CN101678113B - 缓释性的含有带负电荷基团的低分子药物的纳米粒子 - Google Patents

缓释性的含有带负电荷基团的低分子药物的纳米粒子 Download PDF

Info

Publication number
CN101678113B
CN101678113B CN2008800158427A CN200880015842A CN101678113B CN 101678113 B CN101678113 B CN 101678113B CN 2008800158427 A CN2008800158427 A CN 2008800158427A CN 200880015842 A CN200880015842 A CN 200880015842A CN 101678113 B CN101678113 B CN 101678113B
Authority
CN
China
Prior art keywords
low
nanoparticle
molecule drug
lactic acid
electronegative group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN2008800158427A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101678113A (zh
Inventor
石原务
水岛裕
水岛徹
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LTT Bio Pharma Co Ltd
Original Assignee
LTT Bio Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LTT Bio Pharma Co Ltd filed Critical LTT Bio Pharma Co Ltd
Publication of CN101678113A publication Critical patent/CN101678113A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101678113B publication Critical patent/CN101678113B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A61K9/5153Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5192Processes
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明提供含有低分子药物的纳米粒子,该含有低分子药物的纳米粒子能有效地进行寻靶,药物缓释性优异,而且通过降低在肝脏中的蓄积而减轻副作用。所述含有低分子药物的纳米粒子是通过利用金属离子对带负电荷基团的低分子药物进行疏水化,并使其与聚L-乳酸或聚(L-乳酸/乙醇酸)共聚物、和聚DL-或L-乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物或聚(DL-或L-乳酸/乙醇酸)-聚乙二醇嵌段共聚物发生作用而得到的含有带负电荷基团的低分子药物的纳米粒子。

Description

缓释性的含有带负电荷基团的低分子药物的纳米粒子
技术领域
本发明涉及含有药物的纳米粒子,更详细地说,本发明涉及含有带负电荷基团的低分子药物的纳米粒子,其患部靶向性和缓释性优异,而且降低了在肝脏中的蓄积,提高了血中的滞留性。
背景技术
一直以来,进行了各种将药物包封在乳酸/乙醇酸共聚物(以下有时记为“PLGA”)、或乳酸聚合物(以下有时记为“PLA”)的微粒或纳米粒子中的研究。
例如,美国专利第4652441号公报(专利文献1)中公开了含有生物活性多肽的PLGA等的微胶囊及其制造方法。此外,特表平10-511957号公报(专利文献2)中公开了含有多种药物的可血管内给药的PLGA等的纳米粒子。并且,特开平8-217691号公报(专利文献3)中,公开了在PLGA等的微胶囊中包封水溶性肽类生理活性物质的非水溶性或水难溶性多价金属盐的缓释性制剂。
但是,这些现有专利中没有提及将带负电荷基团的低分子药物利用金属离子疏水化后包封在结合了PLA或PLGA与聚乙二醇(以下有时记为“PEG”)的PLA-PEG嵌段共聚物或PLGA-PEG嵌段共聚物中的情况。
本专利申请人的申请专利国际公开WO2003/101493号公报(专利文献4)中记载了在PLGA或PLA的微粒子中包封药物并在该微粒子的表面上吸附有表面活性剂的制剂。此外,同样为本专利申请人的申请专利国际公开WO2004/84871号公报(专利文献5)中记载了在PLGA或PLA纳米粒子中包封经金属离子疏水化的带负电荷基团的低分子药物并在该纳米粒子的表面上吸附有表面活性剂的制剂。
但是,专利文献4中公开的微粒子的药物包封率低,发生初期破裂,因此缓释性不充分,此外,专利文献5中公开的微粒子虽然提高了包封率,初期破裂得到了改善,但在静脉给药时会出现药物滞留在肝脏中的不良情况。
关于由聚乳酸或聚(乳酸/乙醇酸)共聚物与聚乙二醇构成的嵌段共聚物,特开昭58-191714号公报(专利文献6)中记载了亲水性聚合物聚乙二醇和疏水性聚合物聚乳酸的嵌段共聚物,此外,特开平9-157368号公报(专利文献7)中记载了由聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸构成的三元嵌段共聚物的精制方法。
作为将由聚乳酸或聚(乳酸/乙醇酸)共聚物和聚乙二醇构成的嵌段共聚物用作药物组合物的材料的例子,特开平2-78629号公报(专利文献8)中记载了乳酸和/或乙醇酸的共聚物和聚乙二醇的共聚物中包含多肽的药物组合物,特开平9-151136号公报(专利文献9)中记载了含有聚乳酸-聚乙二醇共聚物和蛋白质的溶液。
但是,对于通过利用金属离子对带负电荷基团的低分子药物进行疏水化并使其与聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物、或聚(乳酸/乙醇酸)-聚乙二醇嵌段共聚物发生作用而得到的含有带负电荷基团的低分子药物的纳米粒子,尚未有认知。
于是,本专利申请人申请了关于含有药物的纳米粒子的专利(国际专利申请号PCT/JP2006/323820),其中,利用金属离子对带负电荷基团的低分子药物进行疏水化,将其包封在通过使聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物或聚(乳酸/乙醇酸)-聚乙二醇嵌段共聚物、和聚乳酸或聚(乳酸/乙醇酸)共聚物发生作用而得到的纳米粒子中,从而得到患部靶向性和缓释性优异,而且降低了在肝脏中的蓄积,提高了血中的滞留性。
专利文献1:美国专利第4652441号公报
专利文献2:特表平10-511957号公报
专利文献3:特开平8-217691号公报
专利文献4:国际公开WO2003/101493号公报
专利文献5:国际公开WO2004/84871号公报
专利文献6:特开昭58-191714号公报
专利文献7:特开平9-157368号公报
专利文献8:特开平2-78629号公报
专利文献9:特开平9-151136号公报
发明内容
本发明对上述PCT/JP2006/323820的发明进行了进一步的改良,课题在于提供一种比PCT/JP2006/323820的缓释性优异的含有带负电荷基团的低分子药物的纳米粒子,其有效地将带负电荷基团的低分子药物导向患部,药物缓释性优异,并且降低了在肝脏中的蓄积。
为了解决这一课题,本发明人进行了深入的研究,结果确认到,通过利用金属离子对带负电荷基团的低分子药物进行疏水化并使其与聚L-乳酸或聚(L-乳酸/乙醇酸)共聚物、和聚DL-或L-乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物或聚(DL-或L-乳酸/乙醇酸)-聚乙二醇嵌段共聚物发生作用而得到的含有带负电荷基团的低分子药物的纳米粒子的患部靶向性和缓释性优异,并且降低了肝脏中的蓄积,血中的滞留性优异,尤其是缓释性优异,从而完成了本发明。
本发明的特征在于,尤其是使用L型的聚L-乳酸或聚(L-乳酸/乙醇酸)共聚物来代替聚DL-乳酸或聚(DL-乳酸/乙醇酸)共聚物时,缓释性效果会更优异。
因此,本发明提供含有带负电荷基团的低分子药物的纳米粒子,其患部靶向性和缓释性优异,通过降低在肝脏中的蓄积而减轻副作用,并且血中的滞留性优异。
此外,本发明提供以该纳米粒子作为有效成分的静脉注射用制剂、局部注射用制剂、滴鼻剂、滴眼剂、吸入剂、喷雾剂等非口服给药制剂。
更具体地说,本发明具有以下构成。即,
(1)一种含有带负电荷基团的低分子药物的纳米粒子,其是如下得到的:利用金属离子对带负电荷基团的低分子药物进行疏水化,并使其与聚L-乳酸或聚(L-乳酸/乙醇酸)共聚物、和聚DL-或L-乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物或聚(DL-或L-乳酸/乙醇酸)-聚乙二醇嵌段共聚物发生作用;
(2)如上述1所述的含有带负电荷基团的低分子药物的纳米粒子,其特征在于,该纳米粒子进一步含有碱性低分子化合物;
(3)如上述1或2所述的含有带负电荷基团的低分子药物的纳米粒子,其中,该纳米粒子进一步含有表面活性剂;
(4)如上述1~3任一个所述的含有带负电荷基团的低分子药物的纳米粒子,其中,粒子的直径为20~300nm,优选为50~200nm;
(5)如上述1或2所述的含有带负电荷基团的低分子药物的纳米粒子,其中,所述金属离子为锌离子、铁离子、铜离子、镍离子、铍离子、锰离子或钴离子中的一种或两种以上;
(6)如上述1或2所述的含有带负电荷基团的低分子药物的纳米粒子,其特征在于,所述带负电荷基团的低分子药物具有用于受所述金属离子的作用而疏水化的磷酸基、硫酸基或羧基;
(7)如上述1、2或6所述的含有带负电荷基团的低分子药物的纳米粒子,其中,所述带负电荷基团的低分子药物为抗炎甾体、非甾体抗炎药、***素或其衍生物、抗微生物药或抗癌药;
(8)如上述1或2所述的含有带负电荷基团的低分子药物的纳米粒子,其中,所述聚DL-或L-乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物或者聚(DL-或L-乳酸/乙醇酸)-聚乙二醇嵌段共聚物的重均分子量为3,000~30,000;
(9)如上述2所述的含有带负电荷基团的低分子药物的纳米粒子,其中,所述碱性低分子化合物是从(二甲氨基)吡啶、吡啶、哌啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、喹啉、奎宁环、异喹啉、双(二甲氨基)萘、萘胺、吗啉、金刚烷胺、苯胺、精胺、亚精胺、1,6-己二胺、腐胺、尸胺、苯乙胺、组胺、二氮杂二环辛烷、二异丙基乙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙二胺、二乙三胺、乙二胺、1,3-丙二胺中选择的一种或两种以上;
(10)如上述3所述的含有带负电荷基团的低分子药物的纳米粒子,其中,所述表面活性剂是从磷脂酰胆碱、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单油酸酯、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单棕榈酸酯、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐三油酸酯、聚氧乙烯(80)辛基苯基醚、聚氧乙烯(20)胆固醇酯、脂质-聚乙二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油和脂肪酸-聚乙二醇共聚物中选择的一种或两种以上;
(11)一种非口服给药制剂,其以上述1~10所述的含有带负电荷基团的低分子药物的纳米粒子作为有效成分;
(12)如上述11所述的非口服给药制剂,其中,所述制剂为静脉注射用制剂、局部注射用制剂、滴鼻剂、滴眼剂、吸入剂或喷雾剂;
(13)一种上述1所述的含有带负电荷基团的低分子药物的纳米粒子的制造方法,其特征在于,将带负电荷基团的低分子药物和金属离子在溶剂中混合,制成疏水性药物,在该混合液中加入聚L-乳酸或者聚(L-乳酸/乙醇酸)共聚物、和聚DL-或L-乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物或聚(DL-或L-乳酸/乙醇酸)-聚乙二醇嵌段共聚物,进行混合;
(14)如上述13所述的含有带负电荷基团的低分子药物的纳米粒子的制造方法,其中,在上述13的制造方法中,进一步混合碱性低分子化合物;
(15)如上述14所述的含有带负电荷基团的低分子药物的纳米粒子的制造方法,其中,所述碱性低分子化合物是从(二甲氨基)吡啶、吡啶、哌啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、喹啉、奎宁环、异喹啉、双(二甲氨基)萘、萘胺、吗啉、金刚烷胺、苯胺、精胺、亚精胺、1,6-己二胺、腐胺、尸胺、苯乙胺、组胺、二氮杂二环辛烷、二异丙基乙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙二胺、二乙三胺、乙二胺、1,3-丙二胺中选择的一种或两种以上。
即,本发明特征在于,通过利用金属离子对带负电荷基团的低分子药物进行疏水化,使其与聚L-乳酸或聚(L-乳酸/乙醇酸)共聚物、和聚DL-或L-乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物或聚(DL-或L-乳酸/乙醇酸)-聚乙二醇嵌段共聚物发生作用,来制作包封在纳米粒子中的含有带负电荷基团的低分子药物的纳米粒子。
本发明提供的含有带负电荷基团的低分子药物的纳米粒子将带负电荷基团的低分子药物导向患部,药物的缓释性优异,并且通过降低在肝脏中的蓄积而减轻副作用,并且血中的滞留性优异,特别是缓释性优异。本发明的特征在于,使用L型的聚L-乳酸或聚(L-乳酸/乙醇酸)共聚物来代替聚DL-乳酸或聚(DL-乳酸/乙醇酸)共聚物的情况下,缓释性效果会更优异。
因此,本发明提高了至今尚未充分实现的带负电荷基团的低分子药物的靶向性和缓释性,并且通过降低在肝脏中的蓄积而减轻了副作用,还提高了血中的浓度。
附图说明
图1是实施例4中摄入在细胞内的包封罗丹明的纳米粒子的荧光显微镜照片。图中,照片A)表示仅添加罗丹明时的浓度分布,照片B)表示仅由PLLA制备的包封有罗丹明和PGE1的纳米粒子的浓度分布,照片C)表示由PLLA和PDLLA-PEG制备的包封有罗丹明和PGE1的纳米粒子的浓度分布。此外,比例尺表示50μm。
具体实施方式
本发明的含有带负电荷基团的低分子药物的纳米粒子是如下得到的:利用金属离子对带负电荷基团的低分子药物进行疏水化,并使其与聚L-乳酸或聚(L-乳酸/乙醇酸)共聚物、和聚DL-或L-乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物或聚(DL-或L-乳酸/乙醇酸)-聚乙二醇嵌段共聚物发生作用。此外,其中还可以混合有表面活性剂,通过混合表面活性剂,可以使生成的纳米粒子稳定化。
本发明的含有带负电荷基团的低分子药物的纳米粒子的一个特征在于,作为用于形成纳米粒子的生物降解性高分子,使用L异构体聚L-乳酸或聚(L-乳酸/乙醇酸)共聚物。
与聚-DL-乳酸相比,已知聚-L-乳酸对有机溶剂的溶解性不同,此外结晶性高。本发明通过将聚-L-乳酸与聚DL-或L-乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物或聚(DL-或L-乳酸/乙醇酸)-聚乙二醇嵌段共聚物一同混合形成纳米粒子,能够抑制聚-L-乳酸在水相中的结晶化,能够制备可稳定分散的纳米粒子。
聚-L-乳酸在丙酮中为不溶性,因此为了提高其溶解性,使用丙酮/二氧六环或者丙酮/四氢呋喃的混合液来制备纳米粒子。
上述含有带负电荷基团的低分子药物的纳米粒子中还可以混合有表面活性剂,通过混合表面活性剂,可以使生成的纳米粒子稳定化,抑制粒子间的凝集。
上述提供的本发明的含有带负电荷基团的低分子药物的纳米粒子,可以通过制成静脉注射用制剂、局部注射用制剂、滴鼻剂、滴眼剂、吸入剂、喷雾剂等非口服给药制剂来进行给药。
本发明提供的含有带负电荷基团的低分子药物的纳米粒子可以按照如下制作。
也就是说,将带负电荷基团的低分子药物和金属离子在有机溶剂或含水有机溶剂的溶剂中混合,制成疏水性药物,在该混合液中加入聚L-乳酸或聚(L-乳酸/乙醇酸)共聚物、和聚DL-或L-乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物或聚(DL-或L-乳酸/乙醇酸)-聚乙二醇嵌段共聚物,进行搅拌,将该溶液添加在水中进行扩散,由此进行制备。
此外,也可以通过同时加入在溶剂中溶解有聚L-乳酸或聚(L-乳酸/乙醇酸)共聚物、和聚DL-或L-乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物或聚(DL-或L-乳酸/乙醇酸)-聚乙二醇嵌段共聚物的溶液、带负电荷基团的低分子药物的水溶液和金属离子水溶液并混合来制备同样的纳米粒子。
通过使用聚DL-或L-乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物或聚(DL-或L-乳酸/乙醇酸)-聚乙二醇嵌段共聚物作为纳米粒子的表面改性剂,可以抑制聚L-乳酸或聚(L-乳酸/乙醇酸)共聚物在水相中的结晶化,结果可以得到粒子大小均匀的稳定的纳米粒子。
所使用的金属离子是锌离子、铁离子、铜离子、镍离子、铍离子、锰离子、钴离子中的任意离子,使用它们的水溶性金属盐中的一种或两种以上。其中优选锌离子、铁离子,优选使用氯化锌、氯化铁等。
上述反应中使用的溶液是丙酮、乙腈、乙醇、甲醇、丙醇、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氧六环、四氢呋喃等有机溶剂,或者是这些的含水溶剂,优选丙酮、二甲基甲酰胺、二氧六环、四氢呋喃。
带负电荷基团的低分子药物优选在分子内具有磷酸基、硫酸基或羧基以便易于与上述金属离子结合而疏水化,此外,该低分子药物的分子量为1,000以下是适宜的。
作为这种带负电荷基团的低分子药物,可以举出各种药物,其中适宜的是水溶性的抗炎甾体、非甾体抗炎药、***素或其衍生物、抗微生物药或抗癌药,更具体地说,可以举出磷酸倍他米松、磷酸***、磷酸***龙、磷酸氢化可的松、琥珀酸***龙、琥珀酸氢化可的松等抗炎甾体;洛索洛芬、布洛芬、酮洛芬、双氯芬酸、芬布芬等非甾体抗炎药;***素E1、***素E2或其衍生物;万古霉素、琥珀酸氯霉素、拉氧头孢、头孢匹罗、磷酸克林霉素、卡芦莫南等抗微生物药;长春新碱、长春碱等抗癌药等,但并不受限于此。
聚DL-或L-乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物(有时也将DL-型称为PDLLA-PEG,将L-型称为PLLA-PEG)或聚(DL-或L-乳酸/乙醇酸)-聚乙二醇嵌段共聚物(有时也将DL-型称为PDLLGA-PEG,将L-型称为PLLGA-PEG)可以通过将聚DL-乳酸(有时也称为PDLLA)或聚L-乳酸(有时也称为PLLA)或聚(DL-乳酸/乙醇酸)共聚物(有时也称为PDLLGA)或聚(L-乳酸/乙醇酸)共聚物(有时也称为PLLGA)(将这些聚合物称为嵌段A)与聚乙二醇(有时也称为PEG)(称为嵌段B)在乙烯二甲氨基丙基碳二亚胺等缩合剂的存在下进行反应而生成,但也可以使用市售的相同的嵌段共聚物。
作为嵌段共聚物的构成,A-B型、A-B-A型、B-A-B型中的任一个都可以达到本发明的目的。此外,这些嵌段共聚物的重均分子量优选为3,000~30,000。
此外,对于本发明的含有带负电荷基团的低分子药物的纳米粒子来说,相对于聚DL-或L-乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物或聚(DL-或L-乳酸/乙醇酸)-聚乙二醇嵌段共聚物,提高聚L-乳酸或聚(L-乳酸/乙醇酸)共聚物的混合比时,具有生成大的纳米粒子以及增大药物在纳米粒子中的包封率的倾向。
本发明的含有带负电荷基团的低分子药物的纳米粒子中,通过进一步混合碱性低分子化合物可以增加药物在纳米粒子中的包封率,包封至10%左右。
作为这种碱性低分子化合物,可以举出(二甲氨基)吡啶、吡啶、哌啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、喹啉、奎宁环、异喹啉、双(二甲氨基)萘、萘胺、吗啉、金刚烷胺、苯胺、精胺、亚精胺、1,6-己二胺、腐胺、尸胺、苯乙胺、组胺、二氮杂二环辛烷、二异丙基乙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙二胺、二乙三胺、乙二胺、1,3-丙二胺等,优选为仲胺类或叔胺类,特别优选为二乙醇胺。
如此制备的含有带负电荷基团的低分子药物的纳米粒子中还可以混合有表面活性剂,通过混合表面活性剂,可以使生成的纳米粒子稳定化,并且能够抑制粒子间的凝集。因此,对于含有纳米粒子的制剂的制剂化工序来说是优选的。
作为可使用的表面活性剂,可以举出磷脂酰胆碱、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单油酸酯、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单棕榈酸酯、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐三油酸酯、聚氧乙烯(80)辛基苯基醚、聚氧乙烯(20)胆固醇酯、脂质-聚乙二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油和脂肪酸-聚乙二醇共聚物等,优选使用从这些表面活性剂中选择的一种或两种以上。
本发明提供的含有带负电荷基团的低分子药物的纳米粒子中,其粒子的直径为20~300nm的范围内,优选为50~200nm,可以依据各药物所目的的靶位患部来决定其粒径。
例如,当药物使用在关节炎、癌、闭塞性动脉硬化症等中时,优选静脉注射具有50~200nm粒径的纳米粒子。此粒径可以通过调节溶解PDLLA-PEG或PLLA-PEG或PDLLGA-PEG或PLLGA-PEG的溶剂(优选丙酮或二氧六环)的量来进行调整,可以通过增加丙酮或二氧六环的量来获得小粒径的纳米粒子。此外,存在纳米粒子的粒径越大,药物的包封率越高的倾向。
对于如此制备的本发明的含有带负电荷基团的低分子药物的纳米粒子来说,利用离心分离、超滤、凝胶过滤、过滤器过滤、纤维透析等操作对纳米粒子的溶液或悬浮液进行适当精制后冷冻干燥,由此获取并保存。
此时,优选加入稳定剂和/或分散剂后进行冷冻干燥,以便能够将冷冻干燥的制剂再悬浮并给药,作为这种稳定剂、分散剂,优选使用蔗糖、海藻糖、羧甲基纤维素钠等。
本发明提供的含有带负电荷基团的低分子药物的纳米粒子可以制成静脉注射用制剂、局部注射用制剂、滴鼻剂、滴眼剂、吸入剂、喷雾剂等非口服给药制剂的药物来使用,其中,通过制成静脉注射用制剂,可以更好地发挥该纳米粒子的特性、效果。
作为制备这些非口服给药制剂时使用的主剂及其他添加剂成分,可以举出制剂学上容许使用的各种主剂、成分。具体地说,可以根据剂型适当选择使用生理盐水、单糖类、双糖类、糖醇类、多糖类等糖类;羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素等高分子添加剂;离子型或非离子型表面活性剂;等等。
实施例
以下通过实施例更详细说明本发明,但本发明并不限于这些实施例。
实施例1:聚DL-乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物(PDLLA-PEG)的合成
在二口圆底烧瓶中添加40g甲氧基-PEG(Mw5200、日本油脂社制)、40g D,L-丙交酯(Purac社制)、辛酸锡(400mg),充分混合。用油压泵脱气后,在油浴中于110℃加热、使之溶解。溶解后升温至155℃,反应4小时。冷却反应物(固体物质)后,溶解在250mL程度的二氯甲烷中,缓慢添加在2.5L冰冷却的异丙醇中,再沉淀精制,冷冻干燥,从而合成出聚DL-乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物(PDLLA-PEG)。利用凝胶渗透色谱法(GPC)或者质子NMR对合成物进行评价。
通过GPC确认到与甲氧基-PEG相比分子量的增大,并且通过质子NMR确认到聚乳酸的存在,由此确认合成了PDLLA-PEG。此外,改变D,L-丙交酯的量与上述同样地进行操作,得到了分子量不同的PDLLA-PEG。
此外,除了将D,L-丙交酯改为D,L-丙交酯和乙交酯的混合物之外,进行与上述相同的操作,合成了PDLLGA-PEG。
实施例2:包封有***素E1(PGE1)的由PLLA和PDLLA-PEG构成的纳米粒子的制造方法
称取预定量的PLLA(多木化学社制),溶解在225μL的二氧六环中。称取预定量的实施例1合成的PDLLA-PEG,溶解在175μL丙酮中,并与上述二氧六环溶液一同混合。在该混合液中添加溶解有5mg PGE1的丙酮溶液250μL,接着添加溶解有预定量的二乙醇胺的丙酮溶液100μL。立即添加预定量的500mM的无水氯化铁丙酮溶液,进行混合,在室温下放置10分钟。在50mL的样品瓶中加水25mL,一边用2cm的搅拌子搅拌,一边用带有26G注射针的3mL注射器在其中缓慢滴入上述反应液(搅拌器转速:1000rpm、注射针:26G、注射器:尼普洛3mL、滴加速度:48L/hr)。在得到的悬浮液中添加500mM的EDTA水溶液(pH7)2.5mL和200mg/mL的Tween 80[聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单油酸酯]水溶液12μL。通过超滤(YM-50、Amicon社制)浓缩后,添加50mM的EDTA水溶液(pH7),再次进行浓缩(此操作重复2次)。对得到的浓缩悬浮液超声波照射30秒后,离心(1000rpm、5分钟)除去凝集块,用动态光散射测定装置测定粒径,用HPLC对粒子内PGE1的包封率进行定量。
表1给出氯化铁和二乙醇胺的使用量对PGE1在纳米粒子中的包封率的关系,表2给出氯化铁的添加量对PGE1在纳米粒子中的的包封率的关系,表3给出PDLLA-PEG与PLLA的混合比例与纳米粒子的粒径和PGE1的包封率的关系。
表1:通过使用固定铁量(7.5μmol)、改变二乙醇胺的量所制备的纳米粒子的PGE1包封率
[表1]
  二乙醇胺/铁(摩尔比)   0.0   1.0   2.0   3.0   4.0   6.0   8.0   10.0
  PGE1在粒子内的包封率(重量%)   0.15   0.39   0.52   0.77   1.22   1.23   1.04   0.94
从表1的结果可以确认,PGE1包封率受二乙醇胺量的影响,存在提高包封率的最佳的二乙醇胺量。
表2:通过改变铁的总添加量所制备的纳米粒子的PGE1包封率
[表2]
  使用的铁量(μmol)   0.0   0.5   1.5   3   5   7.5
  PGE1在粒子内的包封率(重量%)   0.20   0.43   0.85   1.01   1.22   1.24
从表2的结果可以确认,PGE1包封率受添加的铁量的影响,铁量越多,包封率越高。
表3:通过改变PDLLA-PEG与和PLLA的混合比所制备的纳米粒子的粒径和PGE1包封率。
[表3]
  PDLLA-PEG和PLLA混合物中PEG的比例(重量%) 5 10 20 30 40 50 64
  粒径(nm)   203   180   158   116   79   46   24
  PGE1在粒子内的包封率(重量%)   2.79   2.09   1.63   1.23   0.70   0.12   0.01
从表3给出的结果可以确认,PDLLA-PEG相对于PLLA的混合比越高,越能够制备出较小的粒子,但PGE1的包封率变低。
此外,上述表1~3中的任一个粒子中,通过利用PDLLA-PEG制备粒子,能够制备出在水中PLLA也不结晶化、可维持粒径的稳定的粒子。
实施例3:包封有***素E1(PGE1)的由PLLA和PDLLA-PEG构成的纳米粒子的缓释性
实施例2中,使用PGE1 5mg、PLLA 13mg、PDLLA-PEG 12mg、二乙醇胺4.7mg和氯化铁7.5μmol,除此以外,利用相同的方法制作包封有PGE1的由PLLA和PDLLA-PEG构成的纳米粒子(称为PLLA粒子)。
作为对照,使用DL-型的聚DL-乳酸(PDLLA)来代替PLLA,制作出包封有PGE1的由PDLLA和PDLLA-PEG构成的纳米粒子(称为PDLLA粒子)。
将制作的PLLA粒子或PDLLA粒子分散在磷酸缓冲液/牛血清(等量混合液)中,在37℃进行培养。为了测定两种粒子的缓释性,利用HPLC经时地对粒子内残留的PGE1量进行定量。
其结果见表4。
表4:由PGE1纳米粒子中的释放(缓释性)
[表4]
  天数   0   0.25   1   2   3   4   5
  PLLA粒子的PGE1残留率%   100   94.0   86.1   82.8   69.1   59.6   50.7
  PDLLA粒子的PGE1残留率%   100   49.5   38.3   27.3   19.7   16.7   11.7
Figure G2008800158427D00131
ND:未检测出
从表4中给出的结果可以确认,与由PDLLA(DL型)制备的纳米粒子相比,由PLLA(L型)制备的纳米粒子更缓慢、长时间地释放PGE1,因此缓释性优异。
实施例4:包封有***素E1(PGE1)的由PLLA和PDLLA-PEG构成的纳米粒子的细胞内摄入
除了在丙酮溶液中添加罗丹明之外,利用与实施例3相同的方法制备包封有荧光色素罗丹明的纳米粒子。此外,作为对照,同样地制备不使用PDLLA-PEG而仅由PLLA构成的包封有罗丹明和PGE1的纳米粒子。将得到的各种纳米粒子添加到RAW细胞(小鼠巨噬细胞状细胞)中,于37℃培养2小时后,利用荧光显微镜观察细胞。
其结果见图1。从图1可以确认,作为对照的仅由PLLA制备的纳米粒子被显著地摄入细胞内,与此相对,由PLLA和PDLLA-PEG制备的纳米粒子的细胞内摄入受到抑制。
图1中,蓝色表示基于DAPI(4′,6-二氨基-2-苯基吲哚)的核染色,红色表示罗丹明的分布。此外,照片A)表示仅添加罗丹明时的浓度分布,照片B)表示仅由PLLA制备的包封有罗丹明和PGE1的纳米粒子的浓度分布,照片C)表示由PLLA和PDLLA-PEG制备的包封有罗丹明和PGE1的纳米粒子的浓度分布。比例尺表示50μm。
实施例5:包封有磷酸倍他米松的由PLLA和PDLLA-PEG构成的纳米粒子的制造方法
称取PLLA(多木化学社制)36mg,溶解在450μL的二氧六环中。称取实施例1合成的14mg PDLLA-PEG和7.5mg二乙醇胺,溶解在1050μL丙酮中,并与上述二氧六环溶液一同混合。在该混合液中添加1M氯化锌水溶液68μL,接着添加350mg/mL的磷酸倍他米松水溶液28μL。在室温下静置30分钟程度。在50mL的样品瓶中加水25mL,一边用2cm的搅拌子搅拌,一边用带有26G注射针的3mL注射器在其中缓慢滴入上述反应液(搅拌器转速:1000rpm、注射针:26G、注射器:尼普洛3mL、滴加速度:48L/hr)。在得到的悬浮液中添加0.5M的柠檬酸钠水溶液(pH7)500μL和Tween 80[聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单油酸酯]水溶液(200mg/mL)125μL。通过超滤(YM-50、Amicon社制)浓缩后,添加水,再次进行浓缩(此操作重复2次)。对得到的浓缩悬浮液超声波照射30秒后,离心(1000rpm、5分钟)除去凝集块。
用动态光散射测定装置测定所得到的纳米粒子的粒径,用HPLC对磷酸倍他米松在纳米粒子内的包封率进行定量。
其结果,制备出了在PLLA和PDLLA-PEG的粒子中包封有磷酸倍他米松的纳米粒子,其中磷酸倍他米松在纳米粒子内的包封率为8.6重量%,粒径约为100nm。
实施例6:包封有磷酸***龙的由PLLA和PDLLA-PEG构成的纳米粒子的制造方法
通过与上述实施例5相同的方法,在丙酮中溶解PLLA(多木化学社制)、实施例1合成的PDLLA-PEG、二乙醇胺,并与PLLA的二氧六环溶液一同混合。在该混合液中添加1M氯化锌水溶液,接着添加磷酸***龙水溶液,然后与实施例5同样地进行处理,得到包封有磷酸***龙的纳米粒子。
用动态光散射测定装置测定所得到的纳米粒子的粒径,用HPLC对磷酸***龙在纳米粒子内的包封率进行定量,其结果,制备出了在PLLA和PDLLA-PEG的粒子中包封有磷酸***龙的纳米粒子,其中包封率为8.5重量%,粒径约为100nm。
工业实用性
如上所述,本发明的含有带负电荷基团的低分子药物的纳米粒子将带负电荷基团的药物导向患部,药物的缓释性优异,并且通过降低在肝脏中的蓄积而减轻了副作用,并且血中的滞留性优异,因此作为药物是有用的,其工业实用性很大。

Claims (15)

1.一种含有带负电荷基团的低分子药物的纳米粒子,其是如下得到的:利用金属离子对带负电荷基团的低分子药物进行疏水化,并使其与聚L-乳酸或聚(L-乳酸/乙醇酸)共聚物、和聚DL-或L-乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物或聚(DL-或L-乳酸/乙醇酸)-聚乙二醇嵌段共聚物发生作用;
所述带负电荷基团的低分子药物具有用于受所述金属离子的作用而疏水化的磷酸基、硫酸基或羧基。
2.如权利要求1所述的含有带负电荷基团的低分子药物的纳米粒子,其特征在于,该纳米粒子进一步含有碱性低分子化合物。
3.如权利要求1或2所述的含有带负电荷基团的低分子药物的纳米粒子,其中,该纳米粒子进一步含有表面活性剂。
4.如权利要求1或2所述的含有带负电荷基团的低分子药物的纳米粒子,其中,粒子的直径为20nm~300nm。
5.如权利要求4所述的含有带负电荷基团的低分子药物的纳米粒子,其中,粒子的直径为50nm~200nm。
6.如权利要求1或2所述的含有带负电荷基团的低分子药物的纳米粒子,其中,所述金属离子为锌离子、铁离子、铜离子、镍离子、铍离子、锰离子或钴离子中的一种或两种以上。
7.如权利要求1或2所述的含有带负电荷基团的低分子药物的纳米粒子,其中,所述带负电荷基团的低分子药物为抗炎甾体、非甾体抗炎药、***素、抗微生物药或抗癌药。
8.如权利要求1或2所述的含有带负电荷基团的低分子药物的纳米粒子,其中,所述聚DL-或L-乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物或者聚(DL-或L-乳酸/乙醇酸)-聚乙二醇嵌段共聚物的重均分子量为3,000~30,000。
9.如权利要求2所述的含有带负电荷基团的低分子药物的纳米粒子,其中,所述碱性低分子化合物是从(二甲氨基)吡啶、吡啶、哌啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、喹啉、奎宁环、异喹啉、双(二甲氨基)萘、萘胺、吗啉、金刚烷胺、苯胺、精胺、亚精胺、1,6-己二胺、腐胺、尸胺、苯乙胺、组胺、二氮杂二环辛烷、二异丙基乙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙二胺、二乙三胺、乙二胺、1,3-丙二胺中选择的一种或两种以上。
10.如权利要求3所述的含有带负电荷基团的低分子药物的纳米粒子,其中,所述表面活性剂是从磷脂酰胆碱、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单油酸酯、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单棕榈酸酯、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐三油酸酯、聚氧乙烯(80)辛基苯基醚、聚氧乙烯(20)胆固醇酯、脂质-聚乙二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油和脂肪酸-聚乙二醇共聚物中选择的一种或两种以上。
11.一种非口服给药制剂,其以权利要求1~10所述的含有带负电荷基团的低分子药物的纳米粒子作为有效成分。
12.如权利要求11所述的非口服给药制剂,其中,所述制剂为静脉注射用制剂、局部注射用制剂、滴鼻剂、滴眼剂、吸入剂或喷雾剂。
13.一种权利要求1所述的含有带负电荷基团的低分子药物的纳米粒子的制造方法,其特征在于,将带负电荷基团的低分子药物和金属离子在溶剂中混合,制成疏水性药物,在该混合液中加入聚L-乳酸或聚(L-乳酸/乙醇酸)共聚物、和聚DL-或L-乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物或聚(DL-或L-乳酸/乙醇酸)-聚乙二醇嵌段共聚物,进行混合。
14.如权利要求13所述的含有带负电荷基团的低分子药物的纳米粒子的制造方法,其中,在权利要求13的制造方法中,进一步混合碱性低分子化合物。
15.如权利要求14所述的含有带负电荷基团的低分子药物的纳米粒子的制造方法,其中,所述碱性低分子化合物是从(二甲氨基)吡啶、吡啶、哌啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、喹啉、奎宁环、异喹啉、双(二甲氨基)萘、萘胺、吗啉、金刚烷胺、苯胺、精胺、亚精胺、1,6-己二胺、腐胺、尸胺、苯乙胺、组胺、二氮杂二环辛烷、二异丙基乙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙二胺、二乙三胺、乙二胺、1,3-丙二胺中选择的一种或两种以上。
CN2008800158427A 2007-05-14 2008-04-11 缓释性的含有带负电荷基团的低分子药物的纳米粒子 Active CN101678113B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP128059/2007 2007-05-14
JP2007128059 2007-05-14
PCT/JP2008/057167 WO2008139804A1 (ja) 2007-05-14 2008-04-11 徐放性の陰荷電基を持つ低分子薬物含有ナノ粒子

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101678113A CN101678113A (zh) 2010-03-24
CN101678113B true CN101678113B (zh) 2012-05-30

Family

ID=40002025

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2008800158427A Active CN101678113B (zh) 2007-05-14 2008-04-11 缓释性的含有带负电荷基团的低分子药物的纳米粒子

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20100129456A1 (zh)
EP (1) EP2156848A4 (zh)
JP (1) JP5248487B2 (zh)
KR (1) KR101513318B1 (zh)
CN (1) CN101678113B (zh)
WO (1) WO2008139804A1 (zh)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007074604A1 (ja) * 2005-12-26 2007-07-05 Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. 水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子
WO2010005721A2 (en) 2008-06-16 2010-01-14 Bind Biosciences, Inc. Drug loaded polymeric nanoparticles and methods of making and using same
ES2721850T3 (es) 2008-06-16 2019-08-05 Pfizer Nanopartículas poliméricas terapéuticas que comprenden alcaloides vinca y procedimientos de fabricación y uso de las mismas
US8613951B2 (en) 2008-06-16 2013-12-24 Bind Therapeutics, Inc. Therapeutic polymeric nanoparticles with mTor inhibitors and methods of making and using same
WO2010068866A2 (en) 2008-12-12 2010-06-17 Bind Biosciences Therapeutic particles suitable for parenteral administration and methods of making and using same
ES2776126T3 (es) 2008-12-15 2020-07-29 Pfizer Nanopartículas de circulación prolongada para la liberación sostenida de agentes terapéuticos
JP2011084541A (ja) * 2009-10-19 2011-04-28 Ltt Bio-Pharma Co Ltd 低分子薬物含有ナノ粒子
JP5891175B2 (ja) 2009-12-11 2016-03-22 バインド セラピューティックス インコーポレイテッド 治療用粒子の凍結乾燥に対する安定製剤
ES2780156T3 (es) 2009-12-15 2020-08-24 Pfizer Composiciones terapéuticas de nanopartículas poliméricas con alta temperatura de transición vítrea o copolímeros de alto peso molecular
EA201290497A1 (ru) * 2009-12-15 2013-01-30 Байнд Байосайенсиз, Инк. Терапевтические полимерные наночастицы, включающие кортикостероиды, и способы получения таковых
WO2012109363A2 (en) 2011-02-08 2012-08-16 The Johns Hopkins University Mucus penetrating gene carriers
JP5780775B2 (ja) * 2011-02-18 2015-09-16 株式会社Lttバイオファーマ プロスタグランジンi2誘導体を含有するナノ粒子
KR101494594B1 (ko) 2011-08-30 2015-02-23 주식회사 종근당 약리학적 활성물질의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
JP2013053103A (ja) * 2011-09-05 2013-03-21 Ltt Bio-Pharma Co Ltd 薬物を封入した肝臓集積性ナノ粒子
TWI641396B (zh) 2011-09-23 2018-11-21 Bvw控股公司 醫療共聚物
EP2790733B1 (en) * 2011-12-14 2019-10-30 The Johns Hopkins University Nanoparticles with enhanced mucosal penetration or decreased inflammation
EP3778696A1 (en) * 2012-04-23 2021-02-17 NanoProteagen Ltd. Polymeric nanoparticles and a process of preparation thereof
CN104812381B (zh) 2012-09-17 2018-01-26 辉瑞大药厂 用于制备治疗性纳米颗粒的方法
KR101586790B1 (ko) * 2012-12-28 2016-01-19 주식회사 종근당 음이온성 약리학적 활성물질의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
JP2016529284A (ja) 2013-08-27 2016-09-23 ノースイースタン ユニバーシティ ナノ粒子薬物デリバリシステムおよび、癌および神経外傷の治療方法
WO2015036792A1 (en) 2013-09-16 2015-03-19 Astrazeneca Ab Therapeutic polymeric nanoparticles and methods of making and using same
ME03435B (me) 2014-03-14 2020-01-20 Pfizer Terapijske nanočestice koje sadrže terapijsko sredstvo,te postupci njihove proizvodnje i upotrebe
US10335500B2 (en) 2014-05-12 2019-07-02 The Johns Hopkins University Highly stable biodegradable gene vector platforms for overcoming biological barriers
EP3193827A1 (en) * 2014-08-13 2017-07-26 The Johns Hopkins University Glucocorticoid-loaded nanoparticles for prevention of corneal allograft rejection and neovascularization
US20180311177A1 (en) * 2015-10-30 2018-11-01 Pfizer Inc. Therapeutic Nanoparticles Comprising A Therapeutic Agent and Methods of Making and Using Same
JP2019537600A (ja) 2016-11-02 2019-12-26 ナノプロティアジェン, リミテッド ポリマーナノ粒子
WO2022154463A1 (ko) * 2021-01-15 2022-07-21 랩인큐브 주식회사 금속유기 복합입자 및 금속유기 복합입자를 포함하는 조성물

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003527413A (ja) * 2000-03-22 2003-09-16 イギリス国 粘膜表面へ投与するための医薬組成物
WO2003101493A1 (fr) * 2002-05-31 2003-12-11 Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. Composition administree par intraveineuse, son procede de production et sa preparation
US20060233883A1 (en) * 2003-03-26 2006-10-19 Tsutomu Ishihara Intravenous nanoparticles for targeting drug delivery and sustained drug release

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2938916A (en) * 1957-07-30 1960-05-31 Merck & Co Inc Zinc salts of steroid phosphates
US3746728A (en) * 1971-09-10 1973-07-17 Smith Kline French Lab Phosphatide derivatives of prostaglandins
DE2629135A1 (de) * 1976-06-29 1978-01-12 Nattermann A & Cie Neue phospholipid-derivate von prostaglandinen und verfahren zu ihrer herstellung
EP0092918B1 (en) 1982-04-22 1988-10-19 Imperial Chemical Industries Plc Continuous release formulations
JPS60100516A (ja) * 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
US5271945A (en) * 1988-07-05 1993-12-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release microcapsule for water soluble drug
JP2827287B2 (ja) * 1988-07-05 1998-11-25 武田薬品工業株式会社 水溶性薬物含有徐放型マイクロカプセル
JPH064540B2 (ja) 1988-09-14 1994-01-19 多木化学株式会社 医用組成物
JP3114245B2 (ja) * 1991-06-03 2000-12-04 藤沢薬品工業株式会社 持続性製剤の製造方法
JP3862304B2 (ja) 1994-09-09 2006-12-27 武田薬品工業株式会社 徐放性製剤
US6143211A (en) * 1995-07-21 2000-11-07 Brown University Foundation Process for preparing microparticles through phase inversion phenomena
TW367324B (en) * 1995-08-16 1999-08-21 Ono Pharmaceutical Co Prostaglandin derivatives
KR100227541B1 (ko) * 1995-08-25 1999-11-01 우에노 도시오 프로스타글란딘 유도체
JPH09151136A (ja) 1995-11-30 1997-06-10 Chemo Sero Therapeut Res Inst 蛋白質徐放性微小球体の製造方法
JPH09208494A (ja) * 1995-11-30 1997-08-12 Kanebo Ltd 微粒子製剤
JPH09157368A (ja) 1995-12-01 1997-06-17 Kanebo Ltd ポリ乳酸−ポリエチレングリコール−ポリ乳酸三元ブロック共重合体の精製方法
US6264970B1 (en) * 1996-06-26 2001-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
JP4317599B2 (ja) * 1996-06-26 2009-08-19 武田薬品工業株式会社 徐放性製剤
JP4900984B2 (ja) * 1997-07-15 2012-03-21 武田薬品工業株式会社 徐放性製剤の製造法
US5989463A (en) * 1997-09-24 1999-11-23 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Methods for fabricating polymer-based controlled release devices
JP4846150B2 (ja) * 1999-08-04 2011-12-28 デューク ユニバーシティ 新規な2−デカルボキシ−2−ホスフィニコプロスタグランジンf類似体
JP2003520210A (ja) * 2000-01-05 2003-07-02 イマレックス セラピューティクス, インコーポレイテッド 低い水溶性を有する薬物の送達のための薬学的処方物
JP5160005B2 (ja) * 2000-12-28 2013-03-13 武田薬品工業株式会社 徐放性製剤
US20030228366A1 (en) * 2002-06-11 2003-12-11 Chung Shih Reconstitutable compositions of biodegradable block copolymers
US20070077286A1 (en) * 2003-12-24 2007-04-05 Tsutomu Ishihara Drug-containing nanoparticle, process for producing the same and parenterally administered preparation from the nanoparticle
CA2560959A1 (en) * 2004-03-23 2005-09-29 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Method of producing coated fine particles
US20050214377A1 (en) * 2004-03-24 2005-09-29 Sanjay Mistry Microparticles for cell delivery
WO2007074604A1 (ja) * 2005-12-26 2007-07-05 Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. 水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子
WO2010058669A1 (ja) * 2008-11-18 2010-05-27 株式会社Lttバイオファーマ 新規プロスタグランジンe1誘導体及びそれを封入するナノ粒子

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003527413A (ja) * 2000-03-22 2003-09-16 イギリス国 粘膜表面へ投与するための医薬組成物
WO2003101493A1 (fr) * 2002-05-31 2003-12-11 Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. Composition administree par intraveineuse, son procede de production et sa preparation
US20060233883A1 (en) * 2003-03-26 2006-10-19 Tsutomu Ishihara Intravenous nanoparticles for targeting drug delivery and sustained drug release

Also Published As

Publication number Publication date
JP5248487B2 (ja) 2013-07-31
JPWO2008139804A1 (ja) 2010-07-29
US20100129456A1 (en) 2010-05-27
CN101678113A (zh) 2010-03-24
KR20100017714A (ko) 2010-02-16
WO2008139804A1 (ja) 2008-11-20
EP2156848A1 (en) 2010-02-24
KR101513318B1 (ko) 2015-04-17
EP2156848A4 (en) 2012-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101678113B (zh) 缓释性的含有带负电荷基团的低分子药物的纳米粒子
JP5131971B2 (ja) 水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子
DK2509634T3 (en) Stable formulations for lyophilization of therapeutic particles
CN103082091B (zh) 一种畜禽专用营养强化液及其制备方法
US8518450B2 (en) Nanoparticle carriers for drug administration and process for producing same
US9161986B2 (en) Nanoparticle containing prostaglandin I2 derivative
Scialabba et al. Amphiphilic polyaspartamide copolymer-based micelles for rivastigmine delivery to neuronal cells
Moraes et al. Initial development and characterization of PLGA nanospheres containing ropivacaine
US20190336922A1 (en) Process for producing a nano resveratrol microemulsion system
CN106456617A (zh) 氯维地平纳米颗粒及其药物组合物
Baviskar et al. Development and evaluation of N-acetyl glucosamine-decorated vitamin-E-based micelles incorporating resveratrol for cancer therapy
CN103338750A (zh) 含有高分子反相胶束的皮肤用组合物及其制造方法
AU2015265874B2 (en) Highly drug-loaded poly(alkyl 2-cyanoacrylate) nanocapsules
CN102940609B (zh) 一种高包封率奥曲肽缓释微球及其制备方法
CN104825399A (zh) 包载康普瑞丁磷酸二钠的反胶束-微球缓释制剂及其制备方法
Chen Assembly of Bortezomib-containing Nanoparticles by a Combined Flash Nanocomplexation and Flash Nanoprecipitation Process
CN110664759A (zh) 一种鬼臼毒素plga纳米粒的制备方法
PL217518B1 (pl) Nanocząstki poli(D,L laktydu) i sposób ich otrzymywania

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant