CN103622962A - 制剂组合物在制备治疗以mmp-2及/或mmp-9为起因的纤维症的药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有选自通式(1)表示的噻唑衍生物及其盐中的至少一种作为唯一有效成分的制剂组合物在制备治疗以MMP-2及/或MMP-9为起因的纤维症的药物中的应用。式中，R1表示在苯环上可以具有1～3个低级烷氧基作为取代基的苯基，R2表示在吡啶环上可以具有1～3个羧基作为取代基的吡啶基。

Description

制剂组合物在制备治疗以MMP-2及/或MMP-9为起因的纤维症的药物中的应用
本申请是申请日为2009年3月13日、申请号为200980108758.4(国际申请号为PCT／JP2009／055545)、发明名称为“MMP-2及/或MMP-9抑制剂”的申请的分案申请。 
技术领域
本发明涉及一种基质金属蛋白酶(以下称作“MMP”)-2及/或MMP-9抑制剂。 
背景技术
基质金属蛋白酶(matrix metalloprotease)是在活性部位含有锌(II)离子的细胞外基质降解酶的总称。细胞外基质代谢主要通过MMP与特异性地作用于MMP的金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)(tissue inhibitor of metalloproteiase)之间的平衡进行调节。 
MMP由10种以上的酶构成，例如胶原酶(MMP-1及MMP-8)，溶基质素(MMP-3)，明胶酶(MMP-2及MMP-9)等，上述酶在多种的细胞中形成。 
上述MMP中，已知明胶酶组(MMP-2及MMP-9)不仅具有明胶降解活性，还能够分解IV型胶原、纤连蛋白、玻连蛋白等。 
然而，尚未开发出能够抑制MMP-2及/或MMP-9、对治疗由上述MMP导致的疾病有用、且安全性高的药剂。 
已知通式(1)表示的噻唑衍生物或其盐具有抑制过氧化物(O2 -)产生的作用，抑制细胞因子产生的作用，抑制细胞粘附的作用及治疗慢性阻塞性肺疾病的作用(例如专利文献1、专利文献2、专利文献3等)。 
Figure BSA0000097064540000011
式中，R1表示在苯环上可以具有1～3个低级烷氧基作为取代基 的苯基，R2表示在吡啶环上可以具有1～3个羧基作为取代基的吡啶基。 
但是，对于上述通式(1)表示的噻唑衍生物或其盐具有与上述药理作用完全不同的MMP-2及/或MMP-9抑制作用，目前尚属未知。 
专利文献1：日本特开平5-51318号公报 
专利文献2：日本特开平10-152437号公报 
专利文献3：日本特开2003-104890号公报 
发明内容
本发明的目的在于提供一种对治疗起因于MMP-2及/或MMP-9的疾病有用、且安全性高的药剂。 
本发明人为了解决上述课题，进行了深入研究，结果发现具有专利文献1～3所述的抑制O2 -产生的作用、抑制细胞因子产生的作用、抑制粘附的作用及治疗慢性阻塞性肺疾病的作用的噻唑类衍生物，还具有本领域技术人员无法从上述药理作用预测到的作用，即MMP-2及/或MMP-9抑制作用。本发明是基于上述发现完成的。 
本发明提供了下述项1～4的MMP-2及/或MMP-9抑制剂。 
项1.一种MMP-2及/或MMP-9抑制剂，含有选自通式(1)表示的噻唑衍生物及其盐中的至少一种作为有效成分。 
[式中，R1表示在苯环上可以具有1～3个低级烷氧基作为取代基的苯基。R2表示在吡啶环上可以具有1～3个羧基作为取代基的吡啶基。] 
项2.如项1所述的MMP-2及/或MMP-9抑制剂，其中，噻唑衍生物为6-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-甲酸或其盐。 
项3.如项1或2所述的MMP-2及/或MMP-9抑制剂，用于治疗纤维症。 
项4.如项1或2所述的MMP-2及/或MMP-9抑制剂，用于治疗肺气肿。 
本发明的通式(1)表示的噻唑衍生物为公知的化合物，可以采用例如日本特开平5-51318号公报中所述的方法等制备。 
通式(1)所示的各基团的具体例分别如下所示。 
作为苯环上可以具有1～3个低级烷氧基作为取代基的苯基，可以举出例如苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-异丙氧基苯基、4-戊氧基苯基、3-乙氧基-4-甲氧基苯基、4-己氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4-二乙氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3-丙氧基-4-甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，4-二戊氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3-甲氧基-4-乙氧基苯基等苯环上可以具有1～3个碳原子数为1～6的直链或支链状烷氧基作为取代基的苯基。 
作为在吡啶环上可以具有1～3个羧基作为取代基的吡啶基，可以举出例如吡啶基、2-羧基吡啶基、3-羧基吡啶基、4-羧基吡啶基、2，3-二羧基吡啶基、3，4-二羧基吡啶基、2，4-二羧基吡啶基、3，5-二羧基吡啶基、3，6-二羧基吡啶基、2，6-二羧基吡啶基、2，4，6-三羧基吡啶基等。 
本发明的通式(1)表示的噻唑衍生物中，具有碱性基团的化合物能够容易地与通常药理学允许的酸反应形成盐。作为上述酸，可以举出硫酸、硝酸、盐酸、磷酸、氢溴酸等无机酸；乙酸、对甲苯磺酸、乙磺酸、草酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、苯甲酸等有机酸。 
本发明的通式(1)表示的噻唑衍生物中，具有酸性基团的化合物通过与药学允许的碱性化合物作用，可以容易地形成盐。作为上述碱性化合物，可以举出例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳 酸钠、碳酸氢钾等。 
本发明的噻唑衍生物包含光学异构体。 
通式(1)表示的化合物通常以常用药物制剂的形式使用。所述药物制剂使用常用的填充剂、增量剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂等稀释剂或赋形剂来制备。 
作为该药物制剂，可以根据治疗目的选择各种形态，作为代表例，可以举出片剂、丸剂、散剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂、注射剂(溶液剂、混悬剂等)、吸入剂等。 
将药物制成片剂时，可以广泛使用本领域中熟知的各种载体。作为上述载体，可以举出乳糖、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、晶态纤维素、硅酸等赋形剂；水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等粘合剂；干淀粉、藻酸钠、琼脂粉末、海带多糖粉末、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、淀粉、乳糖等崩解剂；蔗糖、硬脂、可可脂、氢化油等崩解抑制剂；季铵碱、十二烷基硫酸钠等吸收促进剂；甘油、淀粉等湿润剂；淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、胶体二氧化硅等吸附剂；精制滑石、硬脂酸盐、硼酸粉末、聚乙二醇等润滑剂。片剂可以进一步根据需要用普通的包衣材料包衣，制成例如糖衣片、明胶包衣片、肠溶片、薄膜包衣片、或双层、多层片。 
将药物制成丸剂时，可以广泛使用本领域中熟知的各种载体。作为载体的例子，可以举出葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、高岭土、滑石等赋形剂；***胶粉末、黄蓍胶粉末、明胶、乙醇等粘合剂；海带多糖、琼脂等崩解剂等。 
将药物制成栓剂时，可以广泛使用本领域中熟知的各种载体。作为载体的例子，可以举出例如聚乙二醇、可可脂、高级醇、高级醇的酯类、明胶、半合成甘油酯等。 
胶囊剂可以按照常规方法，通过将通常的有效成分化合物与上 述列举的各种载体混合，将混合物填充到硬胶囊、软胶囊等中来制备。 
将药物制成注射剂时，优选溶液剂、乳剂及混悬剂经过杀菌，并且与血液等渗。在以该形态制备药物制剂时，作为稀释剂可以使用本领域常用的稀释剂。作为稀释剂，可以举出水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、乙氧基化异硬脂醇、聚氧化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类等。在上述情况下，为了使所得的制剂为等渗溶液，可以使药物制剂中含有充分量的食盐、葡萄糖或甘油，也可以进一步添加常用的增溶剂、缓冲剂、镇痛剂等。 
此外，可以根据需要在药物制剂中进一步加入着色剂、防腐剂、香料、调味剂、甜味剂等和其它药品。 
吸入剂可以按照公知的方法制备。即，通过将有效成分化合物制成粉末或液体状，向吸入推进剂及/或载体中加入所得粉末或液体，将混合物填充到适当的吸入容器中，由此制备。另外，有效成分化合物为粉末时，可以使用普通的机械粉末吸入器，有效成分为液体状时，可以使用喷雾器等吸入器。作为吸入推进剂可以使用公知的吸入剂。可以举出例如氟隆(flon)11、氟隆12、氟隆21、氟隆22、氟隆113、氟隆114、氟隆123、氟隆142c、氟隆134a、氟隆227、氟隆C318、1，1，1，2-四氟乙烷等碳氟化合物；丙烷、异丁烷、正丁烷等烃类；***等醚类；氮气、二氧化碳气体等压缩气体等。 
本发明的吸入剂中，可以根据需要进一步加入一直以来使用的表面活性剂、油、调味料、环糊精或其衍生物等。此处作为表面活性剂，可以举出例如油酸、卵磷脂、二甘醇二油酸酯、油酸四氢呋喃甲酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、三油酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、甘油单油酸酯、硬脂酸甘油酯，单蓖麻酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、聚乙二醇400、十六烷基氯化吡啶鎓、失水山梨糖醇三油酸酯(商品名：span85)、失水山梨糖醇单油酸酯(商品名：span80)、失水山梨糖醇单月桂酸酯(商品名：span20)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(商品名：HCO-60)、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单月桂酸酯(商 品名：Tween20)、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单油酸酯(商品名：Tween80)、来自天然资源的卵磷脂(商品名：Epikuron)、聚氧乙烯(2)油醚(商品名：Brij92)、聚氧乙烯(2)硬脂醚(商品名：Brij72)，聚氧乙烯(4)月桂醚(商品名：Brij30)、聚氧乙烯(2)油醚(商品名：Genapol0-020)、氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物(商品名：Synperonic)等。作为油，可以举出例如玉米油、橄榄油、棉籽油、葵花籽油等。 
将本发明的有效成分化合物制成液体状时，例如，活性成分化合物可以溶解在液态载体中。作为液态载体，可以举出例如水、盐水、有机溶剂等，其中，优选水。在溶解时，可以适当添加分子量200～5000的聚乙二醇、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单油酸酯等表面活性剂；羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等。 
将本发明的有效成分化合物制成粉末状时，可以按照公知方法粉碎，例如，将有效成分化合物与乳糖、淀粉等一同粉碎，搅拌使其形成均匀的混合物。 
本发明的治疗药中应含有的有效成分化合物的量，没有特别限定，可以在广泛的范围内适当选择，通常优选制剂组合物中含有约1～70重量％有效成分化合物。 
本发明的治疗药的给药方法没有特别限定，可以根据各种制剂形态、患者年龄、性别及其他条件、疾病的程度等给药。例如为片剂、丸剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂及胶囊剂时可以口服给药。另外，为注射剂时可以单独给药或与葡萄糖、氨基酸等通常的补液混合后静脉内给药，进而根据需要，注射剂可以单独地肌肉内、皮内、皮下或腹腔内给药。为栓剂时可以直肠内给药。为吸入剂时可以口腔内吸入给药。 
本发明的治疗药的给药量，可以根据用法、患者的年龄、性别及其它条件、疾病的程度等适当地选择。通常，有效成分化合物的量为每1日每1kg体重约0.2～200mg左右。 
根据本发明，可以提供一种对治疗由MMP-2及/或MMP-9导致的疾病有用的、且安全性高的药剂。 
本发明的MMP-2及/或MMP-9抑制剂选择性地抑制MMP-2及/或MMP-9。更具体而言，本发明的MMP-2及/或MMP-9抑制剂抑制MMP-2及/或MMP-9的表达。 
作为本发明的MMP-2及/或MMP-9抑制剂有效的适应症，可以举出例如类风湿性关节炎、关节炎、关节病、骨疾病、骨质疏松症、骨损伤、骨关节炎、骨代谢障碍等RA及骨疾病；克隆病(Crohn’s disease)、眼炎症、炎症性肠疾病、过敏症、过敏性肠综合征、细菌感染、牙周疾病、耳炎、溃疡、溃疡性大肠炎、粘膜炎、肺炎、腹部炎症、膀胱炎等炎症；淋巴瘤、胃肿瘤、癌性胸膜腔积液、癌性腹水、实体癌、黑素瘤、骨转移、消化道肿瘤、食道癌、神经胶质瘤、肾细胞癌、星形细胞癌、***肿瘤、多发性骨髓瘤、转移、头颈部肿瘤、肉瘤、乳腺癌、脑肿瘤、肺肿瘤、非小细胞肺癌、眼癌、卵巢肿瘤、成胶质细胞瘤、胰腺肿瘤等癌症；II型糖尿病、胰岛素非依赖性糖尿病、高磷酸血症、骨髓增生异常综合征、糖尿病、白血病等血液及内分泌疾病；充血性心力衰竭、高血压、动脉粥样硬化、急性冠状脉动综合征、血管新生疾病、再狭窄、心肌梗塞、心血管疾病、心脏病、心功能不全、主动脉瘤、糖尿病性肾病、脑血管缺血及脑梗塞等心血管疾病；老年黄斑变性症、角膜损伤、角膜溃疡、眼科领域感染症、眼干燥感、眼疾病、神经学疾病、神经变性疾病、多发性硬化症、糖尿病性视网膜症、视网膜黄斑变性、翼状胬肉、泪腺疾病等眼及神经疾病；HIV感染症、肉毒杆菌感染病、口腔感染、细菌性呼吸道感染症、恶性疟原虫感染、破伤风杆菌传染病，败血症、败血性休克等感染症；哮喘、呼吸***疾病、肺气肿等呼吸道疾病；特应性皮炎、卡波西肉瘤、牛皮癣、痤疮、酒渣鼻、皮肤烧伤、皮肤病、瘢痕组织、慢性皮肤溃疡等皮肤疾病；阿尔茨海默氏症、蛋白尿、癫痫、移植物抗宿主病、化学疗法诱导损伤、肾脏病、纤维症、伤口愈合、糖尿病并发症、毒素中毒、内 毒素性休克、脑损伤、肺损伤、贫血、疼痛等其他疾病。 
发现本发明的MMP-2及/或MMP-9抑制剂特别对肺纤维症、肺气肿有非常高的治疗效果。 
具体实施方式
以下给出制剂例及试验例。以下，“化合物A”，是指6-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-甲酸 
制剂例1
Figure BSA0000097064540000081
将化合物A、Avicel、玉米淀粉及硬脂酸镁混合研磨后，所得混合物用糖衣R10mm的冲进行压片。所得片剂用含有羟丙甲基纤维素、聚乙二醇6000、蓖麻油及乙醇的包衣剂进行包衣，制备薄膜衣片。 
制剂例2
Figure BSA0000097064540000082
Figure BSA0000097064540000091
将化合物A、柠檬酸、乳糖、磷酸氢钙、Pluronic F-68及十二烷基硫酸钠混合。 
将所得混合物通过No.60筛，将经过筛的混合物用含有聚乙烯吡咯烷酮、Carbowax1500及Carbowax6000的乙醇溶液进行湿法制粒。根据需要向所得湿法制粒粉末中加入乙醇，使粉末成为糊状块。接着，向所得糊状块中加入玉米淀粉，继续混合直至形成均匀的粒子。将所得粒子混合物过No.10筛，放在托盘上，在100℃的烘箱中干燥12～14小时。将干燥后的粒子通过No.16筛，向所得过筛后的粒子中加入干燥的十二烷基硫酸钠和干燥的硬脂酸镁，进行混合，然后，将所得混合物用压片机压制成具有所期望形状的芯片。 
将所得芯片用涂剂(varnish)处理，喷上滑石以防吸收湿气。在所得片芯周围被覆底衣层。然后，为了制备内服用片剂，而在底衣层上被覆涂剂且进行足够多次。为了使所得片剂充分地圆且平滑，进一步被覆底衣层和平滑层。之后，被覆着色层直至得到所期望的颜色。干燥后，将包衣片剂抛光，得到具有均匀光泽的片剂。 
制剂例3
Figure BSA0000097064540000092
将上述对羟基苯甲酸酯类、偏亚硫酸氢钠和氯化钠一边搅拌一边在80℃下使其溶解于上述的约一半量的蒸馏水中。将所得溶液冷却至40℃。然后，将化合物A，接着将聚乙二醇及聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯溶解在上述溶液中。在所得溶液中加入另一半体积的注射用蒸馏水，配制成最终体积。使用适当的滤纸，对所得溶液灭菌过滤，由此进行灭菌，制备注射剂。 
试验例(兔弹性蛋白酶肺损伤模型) 
试验方法： 
将兔子分成3组(n=10只/组)。对Vehicle组及化合物A组的动物经气管肺内给与200U／kg猪胰弹性蛋白酶(PPE)，对Sham组的动物经气管肺内给与同样体积的生理盐水代替PPE。给与PPE28天后解剖兔子，将每只兔子的肺组织固定在***中后，制作组织切片。在给与PPE2小时前，对Vehicle组和化合物A组的兔子分别口服给与Vehicle(0.5％黄蓍胶)或化合物A(10mg／kg)，从次日开始，继续一日一次，一周五日口服给与Vehicle或化合物A，直到实验结束。 
使用针对MMP-2或MMP-9的抗体对组织切片进行免疫组织染色。然后，在显微镜下，通过评分来评价MMP-2或MMP-9的表达程度。另外，观察气道上皮下的纤维化程度及肺泡的破坏程度。 
试验结果：
各组动物的肺中MMP的表达如表1所示。与Sham组相比，Vehicle组显示出显著高的MMP-2及MMP-9的表达评分(p均小于0.01)。另外，在Vehicle组的肺中也观察到气道上皮下层增厚及纤维化。另一方面，化合物A组的MMP-2和MMP-9表达评分显著低于Vehicle组(MMP-2：p<0.05；MMP-9：p<0.01)。进而，由于气道上皮下层的纤维化引起的增厚得到缓解，所以肺泡破坏被显著地抑制。表2给出了平均直线截距(Alveolar mean linear intercept)，即肺泡腔扩大的典型参数。上述结果表明，化合物A显著地抑制MMP-2及MMP-9的表达。 
[表1] 
用病理切片评价的MMP的表达评分
根据多重比较检验，对Sham组与Vehicle组之间以及Vechicle组与化合物A组之间进行比较。表1中，**：p<0.01vs.Sham组，#：p<0.05vs.Vehicle组，##：p<0.01vs.Vehicle组。 
[表2] 
肺泡平均直线截距
组名 例数 肺泡平均直线截距(平均值±标准偏差)
Sham组 10 48.7±1.0μm
Vehicle组 10 104.5±6.2μm**
化合物A组 10 72.8±2.6μm##
根据多重比较检验，对Sham组与Vehicle组之间，以及Vechicle组与化合物A组之间的平均直线截距进行比较。表2中，**：p<0.01vs.Sham组，##：p<0.01vs.Vehicle组。 
关于纤维化与MMP表达之间关系的探讨
多种组织的纤维化是一种严重的预后不良疾病。其主要组织学特征为，内皮细胞和上皮细胞的损伤；由嗜中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞的浸润形成的炎症；成纤维细胞的增殖；胶原等细胞外基质(ECM)成分的过量合成和沉积。特别是，一般认为ECM的过量合成和沉积是由选择性分解ECM的酶即MMP与控制体内ECM活性的物质即TIMP(金属蛋白酶组织抑制剂)之间的平衡紊乱引起的。然而，其详细的机制尚不清楚。另一方面，有报道称肺纤维症患者的肺组织和支气管肺泡灌洗液中MMP(特别是MMP-2及MMP-9)的表达水平升高，有报道指出在肺纤维症的动物模型中也有同样 的结果。另有报道指出在由博来霉素或石棉诱导的肺纤维症动物模型中，通过给与巴马司他(batimastat)或GM6001等MMP抑制剂，可以抑制支气管肺泡灌洗液中MMP的活性和浸润白细胞数的上升。结果，抑制了组织学及生物化学方面的肺纤维化。上述结果表明，MMP酶活性或表达量的升高引起组织中肺纤维化的变化。基于以上证据，通过抑制组织中MMP的活性，可能会抑制该组织中的纤维化。 
综上所述，一般认为抑制MMP表达的化合物可以抑制组织纤维化。上述试验结果表明，化合物A抑制肺组织中MMP-2及MMP-9的表达，抑制肺泡破坏及气道上皮下的纤维化变化，表明本发明的通式(1)表示的化合物或其盐，作为纤维症治疗药，特别是作为肺纤维症及／或肺气肿治疗药非常有效。 

Claims (3)

1.含有选自通式(1)表示的噻唑衍生物及其盐中的至少一种作为唯一有效成分的制剂组合物在制备治疗以MMP-2及/或MMP-9为起因的纤维症的药物中的应用：
Figure FSA0000097064530000011
式中，R1表示在苯环上可以具有1～3个低级烷氧基作为取代基的苯基，R2表示在吡啶环上可以具有1～3个羧基作为取代基的吡啶基。
2.如权利要求1所述的制剂组合物的应用，其中，噻唑衍生物为6-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-甲酸或其盐。
3.如权利要求1所述的制剂组合物的应用，其中，所述纤维症为肺纤维症。
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