JP5816626B2 - 糖尿病治療剤 - Google Patents
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Description
骨格筋は、ヒトでは600以上存在して体重に占める割合が最も大きい組織であり、インスリン刺激により糖を消費する。一方、肥満症は脂肪組織量が増加した状態であり、肥満時の脂肪細胞からはアディポネクチンの分泌低下およびTNF-α等の炎症性サイトカイン等の分泌亢進によりインスリン抵抗性等による代謝異常または臓器障害が生じると考えられている。これらのことから、筋量の増加および脂肪細胞の分化抑制は糖脂質代謝の改善に役立つと考えられている。
ステロイドホルモンは、筋量を増加することが知られている。しかしながら、ステロイドホルモンにはさまざまな副作用も知られている。ミオスタチンの抗体およびミオスタチンの受容体であるアクチビンの可溶化受容体により筋量を増加させることも検討されているが、未だ実用化されていない。また、ステロイドホルモン、ミオスタチンの抗体またはアクチビンの可溶化受容体による脂肪細胞分化抑制作用は報告されていない。
糖尿病、肥満症、脂質異常症等の予防・治療薬のニーズは依然として高く、強力かつ副作用の少ない治療薬の開発が切望されている。
一方、本明細書の参考例7から参考例42の化合物は、細胞分化誘導因子増強作用を有し、骨疾患または神経性疾患の予防および治療に用いることができる化合物としてWO01/74823(特許文献1)に記載されている。
また、以下の化合物が報告されている。
(1)一般式:
(2)式:
しかし、これらの化合物が筋細胞または/および脂肪細胞の細胞分化調節作用を有することは知られていない。
[1]式(I)
R1は水素原子またはC1−6アルキル基を示し、
R2は水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよい芳香族複素環基または置換されていてもよいフェニル基を示し、
R3は水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基または置換されていてもよい芳香族複素環基を示し、
R4、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し、
L1は結合手、O、S、SO、SO2またはNR9を示し、
R9は水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し、および
L2は結合手またはC1−6アルキレン基を示す。〕で表される化合物またはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる、糖尿病、肥満症または脂質異常症の予防・治療剤;
[2]式(I)
R1は水素原子またはC1−6アルキル基を示し、
R2は水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよい芳香族複素環基または置換されていてもよいフェニル基を示し、
R3は水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基または置換されていてもよい芳香族複素環基を示し、
R4、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し、
L1は結合手、O、S、SO、SO2またはNR9を示し、
R9は水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し、および
L2は結合手またはC1−6アルキレン基を示す。〕で表される化合物またはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる、筋細胞または/および脂肪細胞分化調節剤;
[3]R2が
(1)(a) C1−6アルコキシ基、および
(b) 5または6員芳香族複素環基、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(2)C3−8シクロアルキル基、
(3)(a)C1−6アルキル基、
(b)(i)C1−6アルコキシ基、
(ii)C1−6アルキル基およびフェニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(iii)オキソ基で置換されていてもよい5または6員非芳香族複素環基、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(c)アミノ基、および
(d)オキシド基(−O-)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし10員芳香族複素環基、または
(4)(a)(i)C1−6アルキル基、および
(ii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(b)C1−6アルキルスルホニル基、
(c)(i)ハロゲン原子、
(ii)5ないし10員芳香族複素環基、および
(iii)カルボキシ基(-COOH)、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、
(e)(i)カルボキシ基、
(ii)オキソ基、
(iii)5または6員非芳香族複素環基、および
(iv)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(f)C1−3アルキレンジオキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
である、[1]または[2]記載の剤;
[4]R3が
(1)水素原子、
(2)1ないし3個の5または6員芳香族複素環基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、または
(3)5または6員芳香族複素環基である、[1]ないし[3]のいずれかに記載の剤;
[5]R1が水素原子またはメチルであり;
R2が
(1)(a) C1−6アルコキシ基、および
(b) 5または6員芳香族複素環基、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(2)C3−8シクロアルキル基、
(3)(a)C1−6アルキル基、
(b)(i)C1−6アルコキシ基、
(ii)C1−6アルキル基およびフェニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(iii)オキソ基で置換されていてもよい5または6員非芳香族複素環基、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(c)アミノ基、および
(d)オキシド基(−O-)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし10員芳香族複素環基、または
(4)(a)(i)C1−6アルキル基、および
(ii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(b)C1−6アルキルスルホニル基、
(c)(i)ハロゲン原子、
(ii)5ないし10員芳香族複素環基、および
(iii)カルボキシ基、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、
(e)(i)カルボキシ基、
(ii)オキソ基、
(iii)5または6員非芳香族複素環基、および
(iv)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(f)C1−3アルキレンジオキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
であり;
R3が
(1)水素原子、
(2)1ないし3個の5または6員芳香族複素環基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、または
(3)5または6員芳香族複素環基であり;
R4が水素原子であり;
R5が水素原子またはメチルであり;
R6が水素原子またはメチルであり;
R7が水素原子であり;
R8が水素原子であり;
L1が結合手、O、S、SO2またはNR9であり;
R9が水素原子またはC1−6アルキル基であり;および
L2が結合手またはメチレンである、[1]ないし[4]のいずれかに記載の剤;
[6]式(I)
R1は水素原子またはC1−6アルキル基を示し、
R2は水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよい芳香族複素環基または置換されていてもよいフェニル基を示し、
R3は水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基または置換されていてもよい芳香族複素環基を示し、
R4、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し、
L1は結合手、O、S、SO、SO2またはNR9を示し、
R9は水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し、および
L2は結合手またはC1−6アルキレン基を示す。〕で表される化合物またはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病、肥満症または脂質異常症の予防・治療方法;
[7]式(I)
R1は水素原子またはC1−6アルキル基を示し、
R2は水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよい芳香族複素環基または置換されていてもよいフェニル基を示し、
R3は水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基または置換されていてもよい芳香族複素環基を示し、
R4、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し、
L1は結合手、O、S、SO、SO2またはNR9を示し、
R9は水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し、および
L2は結合手またはC1−6アルキレン基を示す。〕で表される化合物またはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における筋細胞または/および脂肪細胞分化調節方法;
[8]糖尿病、肥満症または脂質異常症の予防・治療剤を製造するための、
式(I)
R1は水素原子またはC1−6アルキル基を示し、
R2は水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよい芳香族複素環基または置換されていてもよいフェニル基を示し、
R3は水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基または置換されていてもよい芳香族複素環基を示し、
R4、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し、
L1は結合手、O、S、SO、SO2またはNR9を示し、
R9は水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し、および
L2は結合手またはC1−6アルキレン基を示す。〕で表される化合物またはその塩またはそのプロドラッグの使用;
[9]筋細胞または/および脂肪細胞分化調節剤を製造するための、
式(I)
R1は水素原子またはC1−6アルキル基を示し、
R2は水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよい芳香族複素環基または置換されていてもよいフェニル基を示し、
R3は水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基または置換されていてもよい芳香族複素環基を示し、
R4、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し、
L1は結合手、O、S、SO、SO2またはNR9を示し、
R9は水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し、および
L2は結合手またはC1−6アルキレン基を示す。〕で表される化合物またはその塩またはそのプロドラッグの使用;
[10]糖尿病、肥満症または脂質異常症の予防・治療のための、式(I):
R1は水素原子またはC1−6アルキル基を示し、
R2は水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよい芳香族複素環基または置換されていてもよいフェニル基を示し、
R3は水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基または置換されていてもよい芳香族複素環基を示し、
R4、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し、
L1は結合手、O、S、SO、SO2またはNR9を示し、
R9は水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し、および
L2は結合手またはC1−6アルキレン基を示す。〕で表される化合物またはその塩またはそのプロドラッグ;
[11]筋細胞または/および脂肪細胞分化調節のための、式(I):
R1は水素原子またはC1−6アルキル基を示し、
R2は水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよい芳香族複素環基または置換されていてもよいフェニル基を示し、
R3は水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基または置換されていてもよい芳香族複素環基を示し、
R4、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し、
L1は結合手、O、S、SO、SO2またはNR9を示し、
R9は水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し、および
L2は結合手またはC1−6アルキレン基を示す。〕で表される化合物またはその塩またはそのプロドラッグ;等に関する。
以下、式(I)中の各記号の定義について詳述する。
(1)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル);
(2)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル、ナフチル);
(3)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい4ないし7員芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル);
(4)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、および
(e)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい4ないし7員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル);
(5)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、
(d)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(e)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
(f)4ないし7員芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(6)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基;
(7)(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルコキシ基、
(c)C6−14アリール基(例、フェニル)、および
(d)4ないし7員複素環基(好ましくは4ないし7員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル);
(8)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル);
(9)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(10)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基;
(11)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基;
(12)カルボキシ基;
(13)ヒドロキシ基;
(14)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、
(d)1ないし3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C1−6アルキル基およびC1−6アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(f)4ないし7員複素環基(好ましくは4ないし7員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル))、および
(g)C3−10シクロアルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(15)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC2−6アルケニルオキシ基(例、エテニルオキシ);
(16)C7−13アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ);
(17)C6−14アリールオキシ基(例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ);
(18)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ、tert−ブチルカルボニルオキシ);
(19)(a)ハロゲン原子、および
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル基(例、ベンゾイル);
(20)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい4ないし7員非芳香族複素環カルボニル基(例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル);
(21)メルカプト基;
(22)(a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ、エチルチオ);
(23)C7−13アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ);
(24)C6−14アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ);
(25)シアノ基;
(26)ニトロ基;
(27)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子);
(28)C1−3アルキレンジオキシ基;
(29)C1−3アルキレンオキシ基(例、メチレンオキシ、エチレンオキシ);
(30)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい4ないし7員芳香族複素環カルボニル基(例、ピラゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル);
(31)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルコキシ基(例、シクロプロポキシ、シクロペンチルオキシ);
等が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
(1)C1−6アルコキシ基;および
(2)5または6員芳香族複素環基(例、ピリジル);
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基等である。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
フリル(例、2−フリル、3−フリル)、チエニル(例、2−チエニル、3−チエニル)、ピリジル(例、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、ピリミジニル(例、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル)、ピリダジニル(例、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル)、ピラジニル(例、2−ピラジニル)、ピロリル(例、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル)、イミダゾリル(例、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル)、ピラゾリル(例、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル)、チアゾリル(例、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル)、イソチアゾリル(例、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル)、オキサゾリル(例、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル)、イソオキサゾリル(例、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル)、オキサジアゾリル(例、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)、チアジアゾリル(例、1,3,4−チアジアゾール−2−イル)、トリアゾリル(例、1,2,4−トリアゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、1,2,3−トリアゾール−1−イル、1,2,3−トリアゾール−2−イル、1,2,3−トリアゾール−4−イル)、テトラゾリル(例、テトラゾール−1−イル、テトラゾール−5−イル)、トリアジニル(例、1,2,4−トリアジン−1−イル、1,2,4−トリアジン−3−イル)等の単環式芳香族複素環基;
キノリル(例、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、6−キノリル)、イソキノリル(例、3−イソキノリル)、キナゾリル(例、2−キナゾリル、4−キナゾリル)、キノキサリル(例、2−キノキサリル、6−キノキサリル)、ベンゾフラニル(例、2−ベンゾフラニル、3−ベンゾフラニル)、ベンゾチエニル(例、2−ベンゾチエニル、3−ベンゾチエニル)、ベンズオキサゾリル(例、2−ベンズオキサゾリル)、ベンズイソオキサゾリル(例、7−ベンズイソオキサゾリル)、ベンゾチアゾリル(例、2−ベンゾチアゾリル)、ベンズイミダゾリル(例、ベンズイミダゾール−1−イル、ベンズイミダゾール−2−イル、ベンズイミダゾール−5−イル)、ベンゾトリアゾリル(例、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イル)、インドリル(例、インドール−1−イル、インドール−2−イル、インドール−3−イル、インドール−5−イル)、インダゾリル(例、1H−インダゾール−3−イル)、ピロロピラジニル(例、1H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル、1H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−6−イル)、イミダゾピリジル(例、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル、2H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)、チエノピリジル(例、チエノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)、イミダゾピラジニル(例、1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−イル)、ピラゾロピリジル(例、1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)、ピラゾロチエニル(例、2H−ピラゾロ[3,4−b]チオフェン−2−イル)、ピラゾロトリアジニル(例、ピラゾロ[5,1−c][1,2,4]トリアジン−3−イル)、ピリドピリジル(例、ピリド[2,3−b]ピリジン−3−イル)、チエノピリジル(例、チエノ[2,3−b]ピリジン−3−イル)等の縮合芳香族複素環基;
等の5ないし10員芳香族複素環基等が挙げられる。
(1)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル);
(2)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル、ナフチル);
(3)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい4ないし7員芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル);
(4)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、および
(e)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい4ないし7員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル);
(5)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、
(d)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(e)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
(f)4ないし7員芳香族複素環基(例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(6)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基;
(7)(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルコキシ基、
(c)C6−14アリール基(例、フェニル)、および
(d)4ないし7員複素環基(好ましくは4ないし7員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル);
(8)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル);
(9)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(10)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基;
(11)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基;
(12)カルボキシ基;
(13)ヒドロキシ基;
(14)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、
(d)1ないし3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C1−6アルキル基、フェニル基、およびC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(f) 1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい5ないし10員複素環基(例、キノリル、ピリジル、ジヒドロキノリル、ジヒドロピリジル)、および
(g)C3−10シクロアルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(15)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC2−6アルケニルオキシ基(例、エテニルオキシ);
(16)C7−13アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ);
(17)C6−14アリールオキシ基(例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ);
(18)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ、tert−ブチルカルボニルオキシ);
(19)(a)ハロゲン原子、および
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル基(例、ベンゾイル);
(20)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい4ないし7員非芳香族複素環カルボニル基(例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル);
(21)メルカプト基;
(22)(a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ、エチルチオ);
(23)C7−13アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ);
(24)C6−14アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ);
(25)シアノ基;
(26)ニトロ基;
(27)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子);
(28)C1−3アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ);
(29)C1−3アルキレンオキシ基(例、メチレンオキシ、エチレンオキシ);
(30)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい4ないし7員芳香族複素環カルボニル基(例、ピラゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル);
(31)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−10シクロアルコキシ基(例、シクロプロポキシ、シクロペンチルオキシ);
(32)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C1−6アルコキシ基、
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(g)4ないし7員複素環基(好ましくは5または6員非芳香族複素環基(例、モルホリニル))、および
(h)オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(33)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(e)C1−6アルコキシ基、および
(f)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC2−6アルケニル基(例、エテニル、1−プロペニル);
(34)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−6アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−13アラルキル基(例、ベンジル);
(35)オキソ基;
(36)オキシド基(−O-);
等が挙げられる。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
(1)C1−6アルキル基;
(2)(a)C1−6アルコキシ基、
(b)C1−6アルキル基およびフェニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(c)オキソ基で置換されていてもよい5または6員非芳香族複素環基(例、ピロリジニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(3)アミノ基;
(4)オキシド基(−O-);
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし10員芳香族複素環基等である。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
(1)(a)C1−6アルキル基、および
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(2)C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル);
(3)(a)ハロゲン原子、および
(b)5ないし10員芳香族複素環基(例、キノリル、ピリジル)、
(c)カルボキシ基、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(4)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子);
(5)(a)カルボキシ基、
(b)オキソ基、
(c)5または6員非芳香族複素環基(例、モルホリニル)、および
(d)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(6) C1−3アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ);
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基等である。
(1)(a) C1−6アルコキシ基、および
(b) 5または6員芳香族複素環基(例、ピリジル)、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(2)C3−8シクロアルキル基(例、シクロペンチル);
(3)(a)C1−6アルキル基、
(b)(i)C1−6アルコキシ基、
(ii)C1−6アルキル基およびフェニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(iii)オキソ基で置換されていてもよい5または6員非芳香族複素環基(例、ピロリジニル)、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(c)アミノ基、および
(d)オキシド基(−O-)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし10員芳香族複素環基(例、キノリル);
(4)(a)(i)C1−6アルキル基、および
(ii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(b)C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル)、
(c)(i)ハロゲン原子、および
(ii)5ないし10員芳香族複素環基(例、キノリル、ピリジル)
(iii)カルボキシ基、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(e)(i)カルボキシ基、
(ii)オキソ基、
(iii)5または6員非芳香族複素環基(例、モルホリニル)、および
(iv)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(f) C1−3アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基;
等である。置換基が2個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
R3で示される「置換されていてもよいC1−6アルキル基」は、好ましくは、1ないし3個の5または6員芳香族複素環(例、ピリジル)で置換されていてもよいC1−6アルキル基等である。
(1)水素原子、
(2)1ないし3個の5または6員芳香族複素環(例、ピリジル)で置換されていてもよいC1−6アルキル基、または
(3)5または6員芳香族複素環基(例、イソキサゾリル)
等である。
R5は、好ましくは、水素原子またはメチル等である。
R6は、好ましくは、水素原子またはメチル等である。
R7は、好ましくは、水素原子等である。
R8は、好ましくは、水素原子等である。
[化合物A]
R1が、水素原子またはメチルであり;
R2が、
(1)(a) C1−6アルコキシ基、および
(b) 5または6員芳香族複素環基(例、ピリジル)、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(2)C3−8シクロアルキル基、
(3)(a)C1−6アルキル基、
(b)(i)C1−6アルコキシ基、
(ii)C1−6アルキル基およびフェニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(iii)オキソ基で置換されていてもよい5または6員非芳香族複素環基(例、ピロリジニル)、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(c)アミノ基、および
(d)オキシド基(−O-)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし10員芳香族複素環基(例、キノリル)、または
(4)(a)(i)C1−6アルキル基、および
(ii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(b)C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル)、
(c)(i)ハロゲン原子、および
(ii)5ないし10員芳香族複素環基(例、キノリル、ピリジル)、
(iii)カルボキシ基、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(e)(i)カルボキシ基、
(ii)オキソ基、
(iii)5または6員非芳香族複素環基(例、モルホリニル)、および
(iv)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(f)C1−3アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり;
R3が、
(1)水素原子、
(2)1ないし3個の5または6員芳香族複素環基(例、ピリジル)で置換されていてもよいC1−6アルキル基、または
(3)5または6員芳香族複素環基(例、イソキサゾリル)であり;
R4が、水素原子であり、
R5が、水素原子またはメチルであり、
R6が、水素原子またはメチルであり、
R7が、水素原子であり、
R8が、水素原子であり、
L1が、結合手、O、S、SO2またはNR9であり;
R9が、水素原子またはC1−6アルキル基であり;
L2が、結合手またはメチレンである、化合物(I)。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
また、化合物(I)のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような、生理的条件で化合物(I)に変化するものであってもよい。
また、化合物(I)は、無溶媒和物(例えば、無水物)であっても、溶媒和物(例えば、水和物)であってもよい。
さらに、1Hを2H(D)に変換した重水素変換体も、化合物(I)に包含される。
化合物(I)の結晶は、化合物(I)に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器(ヤナコ、MP−500D型またはBuchi、B−545型)またはDSC(示差走査熱量分析)装置(SEIKO、EXSTAR6000)等を用いて測定される融点を意味する。
一般に、融点は、測定機器、測定条件等によって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
化合物(I)は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性(例えば、構造、融点、および融解熱など)を持つ、室温で2種若しくはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法を適用して製造することができる。
化合物(I)の結晶は、物理化学的性質(例、融点、溶解度、安定性)および生物学的性質(例、体内動態(吸収性、分布、代謝、***)、薬効発現)に優れ、医薬として極めて有用である。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
脂肪細胞分化亢進により、または脂肪細胞分化亢進により誘発される因子により発症する疾患または発症が促進される疾患としては、例えば、肥満合併症、睡眠時無呼吸症候群、骨粗鬆症、悪液質(例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質等)、脂肪肝、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、筋ジストロフィー、脳血管障害(例、脳梗塞、脳卒中等)、メタボリックシンドローム(高トリグリセライド(TG)血症、低HDLコレステロール(HDL-C)血症、高血圧、腹部肥満および耐糖能不全から選ばれる3つ以上を保有する病態)、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、腫脹、神経痛、肝炎(非アルコール性脂肪性肝炎を含む)、心疾患(例、心肥大、急性心不全およびうっ血性を含む慢性心不全、心筋症、狭心症、心筋炎、不整脈、頻脈、心筋梗塞等)、心筋虚血、静脈機能不全、心筋梗塞後の心不全移行、高血圧症、肺性心、アテローム性を含む動脈硬化症(例、動脈瘤、冠動脈硬化症、脳動脈硬化症、末梢動脈硬化症等)、血管肥厚、インターベンション(例、経皮的冠動脈形成術、ステント留置、冠動脈内視鏡、血管内超音波、冠注血栓溶解療法等)および心移植後の血管肥厚または閉塞および臓器障害、バイパス手術後の血管再閉塞・再狭窄、呼吸器疾患(例、かぜ症候群、肺炎、喘息、肺高血圧症、肺血栓・肺塞栓等)、骨疾患(例、骨折、再骨折、骨変形・変形脊椎症、骨肉腫、骨髄腫、骨形成不全、側弯症等の非代謝性骨疾患、骨欠損、骨粗鬆症、骨軟化症、くる病、線維性骨炎、腎性骨異栄養症、骨ペーチェット病、硬直性脊髄炎、慢性関節リウマチ、変形性膝関節炎およびそれらの類似疾患における関節組織の破壊等)、炎症性疾患(例、網膜症、腎症、神経障害、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、リウマチ様脊髄炎、骨膜炎等の関節炎、手術・外傷後の炎症、腫脹の緩解、咽頭炎、膀胱炎、アトピー性皮膚炎、クローン病・潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、髄膜炎、炎症性眼疾患、肺炎・珪肺・肺サルコイドーシス・肺結核等の炎症性肺疾患等)、アレルギー疾患(例、アレルギー性鼻炎、結膜炎、消化管アレルギー、花粉症、アナフィラキシー等)、薬物依存、神経変性疾患(例、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、エイズ脳症等)、中枢神経障害(例、脳出血および脳梗塞等の障害およびその後遺症・合併症、頭部外傷、脊椎損傷、脳浮腫等)、痴呆症、記憶障害、意識障害、健忘症、不安症状、緊張症状、不快精神状態、精神疾患(例、うつ病、てんかん、アルコール依存症等)、虚血性末梢循環障害、深部静脈血栓症、閉塞性末梢循環障害、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓性血管炎、糖尿病(例、1型糖尿病、2型糖尿病、1.5型糖尿病(LADA(Latent Autoimmune Diabetes in Adults))、妊娠糖尿病、インスリン分泌不全型糖尿病、肥満型糖尿病、耐糖能不全(IGT(Impaired Glucose Tolerance))、IFG(Impaired Fasting Glucose)、IFG(Impaired Fasting Glycaemia)等)、糖尿病性合併症(例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症(例、呼吸器感染症、***症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症等)、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害等)、尿失禁、代謝・栄養障害(例、肥満症(例、悪性肥満細胞(malignant mastocytosis)、外因性肥満(exogenous obesity)、過インスリン性肥満症(hyperinsulinar obesity)、過血漿性肥満(hyperplasmic obesity)、下垂体性肥満(hypophyseal adiposity)、減血漿性肥満症(hypoplasmic obesity)、甲状腺機能低下肥満症(hypothyroid obesity)、視床下部性肥満(hypothalamic obesity)、症候性肥満症(symptomatic obesity)、小児肥満 (infantile obesity)、上半身肥満(upper body obesity)、食事性肥満症(alimentary obesity)、性機能低下性肥満(hypogonadal obesity)、全身性肥満細胞症(systemic mastocytosis)、単純性肥満(simple obesity)、中心性肥満(central obesity)等)、摂食亢進症(hyperphagia)等)、高脂血症、高コレステロール血症、耐糖能異常等)、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX、内臓肥満症候群、男性または女性の性機能障害、脳血管障害(例、無症候性脳血管障害、一過性脳虚血発作、脳卒中、脳血管性痴呆、高血圧性脳症、脳梗塞等)、脳浮腫、脳循環障害、脳血管障害の再発および後遺症(例、神経症候、精神症候、自覚症状、日常生活動作障害等)、腎疾患(例、腎炎、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎不全、血栓性微小血管症、糖尿病性ネフロパシー、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、透析の合併症、放射線照射による腎症を含む臓器障害等)、眼疾患(例、緑内障、高眼圧症等)、血栓症、多臓器不全、内皮機能障害、その他の循環器系疾患(例、虚血性脳循環障害、レイノー病、バージャー病等)、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺炎、カリニ肺炎、膠原病(例、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発動脈炎等)、肝臓疾患(例、慢性を含む肝炎、肝硬変等)、消化器疾患(例、胃炎、胃潰瘍、胃癌、胃手術後障害、消化不良、食道潰瘍、膵炎、大腸ポリープ、胆石症、痔疾患、食道または胃の静脈瘤破裂等)、血液・造血器疾患(例、赤血球増加症、血管性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、播種性血管内凝固症候群、多発性骨髄症等)、固形腫瘍、腫瘍(例、悪性黒色腫、悪性リンパ腫、消化器(例、胃、腸等)癌等)、癌およびそれに伴う悪液質、癌の転移、内分泌疾患(例、アジソン病、クッシング症候群、褐色細胞種、原発性アルドステロン症等)、泌尿器・男性性器疾患(例、膀胱炎、前立腺肥大症、前立腺癌、性感染症等)、婦人科疾患(例、更年期障害、妊娠中毒、子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾患、乳腺疾患、性感染症等)、感染症(例、サイトメガルウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルス等のウイルス感染症、リケッチア感染症、細菌感染症等)、毒血症(例、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシンショック症候群等)、皮膚疾患(例、ケロイド、血管腫、乾癬等)等が挙げられる。化合物(II)は、特に糖尿病、肥満症、脂質異常症等の予防又は治療に使用することが望ましい。
代謝症候群の判定基準が、1999年にWHOから、2001年にNCEPから発表されている。WHOの判定基準によれば、高インスリン血症または耐糖能異常を基本条件に、内臓肥満、異常脂質血症(高TGまたは低HDL)、高血圧のうち2つ以上を持つ場合に代謝症候群と診断される(World Health Organization: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications. Part I: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, World Health Organization, Geneva, 1999)。米国の虚血性心疾患の管理指標であるNational Cholesterol Education Program のAdult Treatment Panel IIIの判定基準によれば、内臓肥満、高中性脂肪血症、低HDLコレステロール血症、高血圧、耐糖能異常のうち3つ以上を持つ場合に代謝症候群と診断される(National Cholesterol Education Program: Executive Summary of the Third Report of National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adults Treatment Panel III). The Journal of the American Medical Association, Vol. 285, 2486-2497, 2001)。
投与形態としては、特に限定されず、化合物(II)と併用薬剤が組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、
(1)化合物(II)と併用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
(2)化合物(II)と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、
(3)化合物(II)と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
(4)化合物(II)と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
(5)化合物(II)と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、化合物(II)および併用薬剤の順序での投与、または逆の順序での投与)
等が挙げられる。
(1)化合物(II)または併用薬剤を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
(2)化合物(II)と作用機序が異なる併用薬剤を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
(3)化合物(II)と作用機序が異なる併用薬剤を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
(4)化合物(II)と併用薬剤とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。
クロマトグラフィーで用いられる溶媒は体積%を、その他は重量%を示す。
プロトンNMRスペクトルで、OHやNHプロトン等ブロードで確認できないものについてはデータに記載していない。
SDは標準偏差(Standard Deviation)を示す。
s: シングレット(singlet)
d: ダブレット(doublet)
t: トリプレット(triplet)
q: クァルテット(quartet)
m: マルチプレット(multiplet)
br: ブロード(broad)
J: カップリング定数(coupling constant)
Hz: ヘルツ(Hertz)
CDCl3: 重クロロホルム
DMSO-d6: 重ジメチルスルホキシド
1H NMR: プロトン核磁気共鳴
機器: Waters社分取HPLCシステム、カラム: SunFire Prep C18 OBD5 μm 30×50 mm Column、溶媒: A液0.1%トリフルオロ酢酸含有水、B液 0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル、グラジエントサイクル:0.00分(A液/B液 = 90/10)、1.20分(A液/B液 = 90/10)、5.20分(A液/B液 = 0/100)、7.00分(A液/B液 = 0/100)、7.01分(A液/B液 = 90/10)、8.50分(A液/B液 = 90/10)、流速: 70 mL/min、検出法: UV 220 nm。
または、機器: Waters社分取HPLCシステム、カラム: YMC CombiPrep ODS-A(50×20 mm.I.D S-5 μm, 12 nm)、溶媒: A液0.1%トリフルオロ酢酸含有水、B液 0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル、グラジエントサイクル: 0.00分(A液/B液 = 90/10)、0.20分(A液/B液 = 90/10)、4.20分(A液/B液 = 0/100)、6.30分(A液/B液 = 0/100)、6.31分(A液/B液 = 90/10)、流速: 25 mL/min、検出法: UV 220 nm。
1−メチル−8−[(2−メチルピリジン−3−イル)オキシ]−4,5−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−g]インダゾール−6−カルボキサミド
3−ヒロドキシ−2−メチルピリジン(5.64g)をN−メチルピロリドン(160ml)に溶かした溶液にtert−ブトキシカリウム(6.3g)を加え室温で1時間攪拌した。この混合液に4,5−ジヒドロ−1−メチル−8−メチルスルホニル−1H−チエノ[3,4−g]インダゾール−6−カルボン酸エチルエステル(16g)を加え80℃で2時間攪拌した。反応液を冷却した後、水(480ml)で希釈した。酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、10%食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、1−メチル−8−[(2−メチルピリジン−3−イル)オキシ]−4,5−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−g]インダゾール−6−カルボン酸エチルを得た。得られた1−メチル−8−[(2−メチルピリジン−3−イル)オキシ]−4,5−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−g]インダゾール−6−カルボン酸エチルをエタノール(60ml)とTHF(60ml)の混合液に溶解させた。1N水酸化ナトリウム水溶液(60ml)を加え室温で終夜攪拌した。反応液を塩酸で酸性にして析出した析出物を減圧濾取後、水で洗浄しさらに乾燥させ標題化合物(11.64g)を得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ2.50(3H, s), 2.65(2H, t, J=7.0 Hz), 3.17(2H, t, J=7.0 Hz), 4.00(3H, s), 7.36(1H, dd, J=8.4, 4.4 Hz), 7.38(1H, s), 7.77(1H, d, J=8.4Hz), 8.42(1H, d, J=4.4 Hz).
b) 1−メチル−8−[(2−メチルピリジン−3−イル)オキシ]−4,5−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−g]インダゾール−6−カルボキサミド
1−メチル−8−[(2−メチルピリジン−3−イル)オキシ]−4,5−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−g]インダゾール−6−カルボン酸(3.4g)をDMF(30ml)に懸濁させた。この液にWSC(2.3g)とアンモニア−HOBt錯体(1.8g)を加え、室温で1時間攪拌し、反応液を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をエタノール(15ml)と1時間攪拌した後に結晶を濾取し標題化合物(1.44g)を得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ2.51(3H, s), 2.63(2H, t, J=6.8 Hz), 3.08 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.98(3H, s), 7.35(1H, dd, J=8.2, 4.8 Hz), 7.36(1H, s), 7.44(2H, brs), 7.70(1H, dd, J=8.2, 1.2 Hz), 8.38(1H, dd, J=4.8, 1.2 Hz).
8−(4−フルオロフェノキシ)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−g]インダゾール−6−カルボキサミド
4−フルオロフェノール(4.53g)をN−メチルピロリドン(120ml)に溶かした溶液にtert−ブトキシカリウム(4.8g)を加え室温で1時間攪拌した。この混合液に4,5−ジヒドロ−1−メチル−8−メチルスルホニル−1H−チエノ[3,4−g]インダゾール−6−カルボン酸エチルエステル(12.3g)を加え80℃で2時間攪拌した。反応液を冷却した後、水(360ml)で希釈した。酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、10%食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、8−(4−フルオロフェノキシ)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−g]インダゾール−6−カルボン酸エチルを得た。得られた8−(4−フルオロフェノキシ)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−g]インダゾール−6−カルボン酸エチルをエタノール(50ml)とTHF(50ml)の混合液に溶解させた。1N水酸化ナトリウム水溶液(50ml)を加え室温で終夜攪拌した。反応液を塩酸で酸性にして析出した析出物を減圧濾取後、水で洗浄し、さらに乾燥させ、標題化合物(10.17g)を得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ2.63(2H, t, J=7.2 Hz), 3.16(2H, t, J=7.2 Hz), 3.98(3H, s), 7.28-7.54(5H, m).
b) 8−(4−フルオロフェノキシ)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−g]インダゾール−6−カルボキサミド
8−(4−フルオロフェノキシ)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−g]インダゾール−6−カルボン酸(3.4g)をDMF(30ml)に懸濁させた。この液にWSC(2.3g)とアンモニア−HOBt錯体(1.8g)を加え、室温で1時間攪拌し、反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をエタノール(10ml)と80℃で1時間攪拌した後に結晶を濾取し、標題化合物(2.28g)を得た。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ2.61(2H, t, J=7.4 Hz), 3.07(2H, t, J=7.4 Hz), 3.95(3H, s), 7.24-7.42(4H, m), 7.35(1H, s), 7.44(2H, brs).
1−メチル−8−プロポキシ−4,5−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−g]インダゾール−6−カルボキサミド
4,5−ジヒドロ−1−メチル−8−メチルスルホニル−1H−チエノ[3,4−g]インダゾール−6−カルボン酸エチルエステル(1.0g)および1−プロパノール(0.4g)のTHF(20mL)溶液に60 %水素化ナトリウム(0.15g)を氷冷下加えた。反応混合物を氷冷下で1時間さらに室温で40分撹拌した。2N塩酸を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して1−メチル−8−プロポキシ−4,5−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−g]インダゾール−6−カルボン酸エチルおよび1−メチル−8−プロポキシ−4,5−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−g]インダゾール−6−カルボン酸プロピルの混合物(0.55g) を得た。この混合物をメタノール(5ml)およびTHF(15ml)の混合液に溶解した溶液に水酸化カリウム(0.25g)を水(10ml)に溶かした溶液を加え、室温で12時間攪拌した。2N塩酸を加え酢酸エチル−THFの混合溶媒で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をTHF−酢酸エチルから結晶化し標題化合物(0.22g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.01(3H, t, J=7.2 Hz), 1.86(2H, sext, J=7.2 Hz), 2.55(2H, t, J=6.6 Hz), 3.12(2H, t, J=6.6 Hz), 4.00(3H, s), 4.22(2H, t, J=7.0 Hz), 7.30(1H, s).
b) 1−メチル−8−プロポキシ−4,5−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−g]インダゾール−6−カルボキサミド
1−メチル−8−プロポキシ−4,5−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−g]インダゾール−6−カルボン酸(0.198g)およびアンモニア−HOBt錯体(0.127g)をDMF(6ml)に溶かした溶液にWSC(0.16g)を加え、室温で16時間攪拌した。反応溶液を水にあけ、酢酸エチル−THFの混合溶媒で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をTHF−IPEから結晶化させ標題化合物(0.14g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.00(3H, t, J=7.0 Hz), 1.84(2H, sext, J=7.0 Hz), 2.53(2H, t, J=6.6 Hz), 3.00(2H, t, J=6.6 Hz), 3.99(3H, s), 4.17(2H, t, J=7.0 Hz), 7.29(1H, s), 7.33(2H, s).
8−(2−メトキシエトキシ)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−g]インダゾール−6−カルボキサミド
4,5−ジヒドロ−1−メチル−8−メチルスルホニル−1H−チエノ[3,4−g]インダゾール−6−カルボン酸エチルエステル(2.02g)および2−メトキシエタノール(0.7ml)のTHF(30mL)溶液に60%水素化ナトリウム(0.30g)を氷冷下加えた。反応混合物を室温で2時間間撹拌後、水を加え、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.82g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.37(3H, t, J=7.4 Hz), 2.64(2H, t, J=6.6 Hz), 3.21(2H, t, J=6.6 Hz), 3.41(3H, s), 3.76-3.80(2H, m), 4.11(3H, s), 4.32(2H, q, J=7. 4Hz), 4.31-4.36(2H, m), 7.33(1H, s).
b) 8−(2−メトキシエトキシ)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−g]インダゾール−6−カルボン酸
8−(2−メトキシエトキシ)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−g]インダゾール−6−カルボン酸エチル(0.70g)、水酸化カリウム(0.40g)を水(20ml)に溶かした水溶液およびエタノール(20ml)の混合溶液を室温で14時間攪拌した。2N塩酸を加え酢酸エチル−THFの混合溶媒で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(0.39g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.56(2H, t, J=7.0 Hz), 3.11(2H, t, J=7.0 Hz), 3.32(3H, s), 3.74(2H, t, J=4.8 Hz), 3.99(3H, s), 4.37(2H, t, J=4.8 Hz), 7.30(1H, s).
c) 8−(2−メトキシエトキシ)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−g]インダゾール−6−カルボキサミド
8−(2−メトキシエトキシ)−1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−g]インダゾール−6−カルボン酸(0.31g)およびアンモニア−HOBt錯体(0.17g)をDMF(10ml)に溶かした溶液にWSC(0.22g)を加え、室温で15時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させ標題化合物(0.22g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.54(2H, t, J=6.6 Hz), 3.00(2H, t, J=6.6 Hz), 3.73(2H, t, J=4.4 Hz), 3.98(3H, s), 4.31(2H, t, J=4.4 Hz), 7.29(1H, s), 7.34(2H, s).
1−メチル−8−(ピリジン−4−イルメトキシ)−4,5−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−g]インダゾール−6−カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.56(2H, t, J=7.2 Hz), 3.12(2H, t, J=7.4 Hz), 3.95(3H, s), 5.44(2H, s), 7.32(1H, s), 7.52(2H, d, J=5.8 Hz), 7.70(1H, brs), 7.97(1H,brs), 8.64(2H, d, J=6.0 Hz)
N,1−ジメチル−8−フェノキシ−4,5−ジヒドロ−1H−チエノ[3,4−g]インダゾール−6−カルボキサミド
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 2.62 (2 H, t, J=6.7 Hz), 2.70 (3 H, d, J=4.4 Hz), 3.05 (2 H, t, J=6.8 Hz), 3.94 (3 H, s), 7.23 - 7.31 (3 H, m), 7.35 (1 H, s), 7.43 - 7.51 (2 H, m), 7.93-7.96 (1 H, m).
1-メチル-8-(ピリジン-3-イルオキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド
1-メチル-8-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド
8-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルオキシ)-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド
1-メチル-8-[4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェノキシ]-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド
1-メチル-8-(プロピルスルファニル)-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド
1-メチル-8-(フェニルアミノ)-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド
1-メチル-8-(プロピルスルホニル)-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド
8-ブチル-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド
1-メチル-8-(プロピルアミノ)-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド
8-ベンジル-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド
8-(シクロペンチルオキシ)-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド
1-メチル-8-(キノリン-6-イルオキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド
1-メチル-8-[4-(メチルスルホニル)フェノキシ]-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド
8-フェノキシ-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド
8-(3-メトキシフェノキシ)-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド
8-[4-(アセチルアミノ)フェノキシ]-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド
1-メチル-8-[4-(ピリジン-4-イルメトキシ)フェノキシ]-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド
{4-[(6-カルバモイル-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-8-イル)オキシ]フェニル}酢酸
8-{4-[(2S)-2-アミノ-3-モルホリン-4-イル-3-オキソプロピル]フェノキシ}-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド
8-[3-(ジメチルアミノ)フェノキシ]-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド
1-メチル-8-[4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェノキシ]-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド
8-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルオキシ)-1-メチル-N-(ピリジン-4-イルメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド
8-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルオキシ)-1,4,4-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド
1-メチル-8-(キノリン-3-イルオキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド
1-メチル-8-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド
8-[(2-アミノピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド
1-メチル-8-[(1-オキシドピリジン-3-イル)オキシ]-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド
8-[(2-メトキシピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド
8-[(6-メトキシピリジン-3-イル)オキシ]-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド
8-(ジメチルアミノ)-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド
1-メチル-8-(ピリミジン-2-イルオキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド
1-メチル-8-[(6-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド
8-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルスルホニル)-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド
1-メチル-8-({2-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エトキシ]ピリジン-3-イル}オキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド
1-メチル-8-[(2-{2-[メチル(フェニル)アミノ]エトキシ}ピリジン-3-イル)オキシ]-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド
8-{[6-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル]オキシ}-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボキサミド
6-{4-[(6-カルバモイル-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-8-イル)オキシ]フェノキシ}ヘキサン酸
6-[4-(ベンジルオキシ)フェノキシ]ヘキサン酸エチル(8.1g)と10%パラジウム炭素 (2.8g)をTHF(80ml)およびエタノール(80ml)に加えた懸濁液を、水素雰囲気下にて室温で4時間攪拌した。不溶物を濾別した後、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(7.1 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26(3H, t, J=7.0 Hz), 1.40 - 1.83(6H, m), 2.33(2H, t, J=7.2 Hz), 3.89(2H, t, J=6.4 Hz), 4.13(2H, q, J=7.0 Hz), 4.48(1H, s), 6.76(4H, s).
b) 8-{4-[(6-エトキシ-6-オキソヘキシル)オキシ]フェノキシ}-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボン酸 tert-ブチル
6-(4-ヒドロキシフェノキシ)ヘキサン酸 エチル(3.1g)をN−メチルピロリドン(50ml)に溶かした溶液にtert−ブトキシカリウム(1.4g)を加え室温で30分間攪拌した。この混合液に4,5-ジヒドロ-1-メチル-8-メチルスルホニル-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボン酸 tert-ブチル(3.65 g)を加え80℃で5時間攪拌した。反応液を冷却した後、しゅう酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(3.0g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.26(3H, t, J=7.2 Hz), 1.53(9H, s), 1.45 - 1.90(6H, m), 2.35(2H, t, J=7.4 Hz), 2.68(2H, t, J=7.0 Hz), 3.22(2H, t, J=7.0 Hz), 3.96(2H, t, J=6.4 Hz), 4.08(3H, s), 4.14(2H, q, J=7.2 Hz), 6.90(2H, d, J=9.0 Hz), 7.13(2H, d, J=9.0 Hz), 7.35(1H, s).
c) 6-{4-[(6-カルバモイル-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-8-イル)オキシ]フェノキシ}ヘキサン 酸エチル
8-{4-[(6-エトキシ-6-オキソヘキシル)オキシ]フェノキシ}-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボン酸 tert-ブチル(3.1g)および6N塩酸(30ml)をTHF (50ml) およびエタノール (10ml)の混合溶液に加え、50 - 60 ℃で6時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびヘキサンの混合溶液で洗浄することにより8-{4-[(6-エトキシ-6-オキソヘキシル)オキシ]フェノキシ}-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボン酸および8-{4-[(5-カルボキシペンチル)オキシ]フェノキシ}-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-6-カルボン酸の混合物(1.95g)を得た。この混合物とアンモニア−HOBt錯体(1.43g)をDMF(40ml)に溶かした溶液に氷冷下にWSC(1.81g)を加え、室温で20時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣に水と酢酸エチルを加え、不溶物を濾別後、濾液から有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、THF-酢酸エチルより再結晶を行い標題化合物(0.43 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.26(3H, t, J=7.2 Hz), 1.44 - 1.92(6H, m), 2.35(2H, t, J=7.2 Hz), 2.71(2H, t, J=7.0 Hz), 3.18(2H, t, J=7.0 Hz), 3.95(2H, t, J=6.2 Hz), 4.09(3H, s), 4.14(2H, q, J=7.2 Hz), 5.48(2H, s), 6.89(2H, d, J=9.2 Hz), 7.13(2H, d, J=9.2 Hz), 7.36(1H, s).
d) 6-{4-[(6-カルバモイル-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-8-イル)オキシ]フェノキシ}ヘキサン酸
6-{4-[(6-カルバモイル-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-g]インダゾール-8-イル)オキシ]フェノキシ}ヘキサン酸 エチル(0.40g)をTHF(10ml)とメタノール(10ml)の混合液に溶解させ、水酸化カリウム(0.18g)を水(5ml)に溶かした水溶液を加えた。この反応液を室温で18時間攪拌後、酢酸エチルとしゅう酸水溶液に注ぎ、有機層を分取し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチル-ヘキサンで洗浄することで標題化合物(0.38 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 - 1.82(6H, m), 2.24(2H, t, J=7.2 Hz), 2.61(2H, t, J=7.0 Hz), 3.06(2H, t, J=7.0 Hz), 3.96(2H, t, J=6.2 Hz), 3.98(3H, s), 6.99(2H, d, J=9.2 Hz), 7.25(2H, d, J=9.2 Hz), 7.33(1H, s), 7.37(2H, brs).
(1)マウス由来筋芽細胞株C2C12細胞(大日本製薬)を10%仔牛胎児血清(GIBCO)、100ユニット/mLペニシリンおよび100μg/mLストレプトマイシン添加高グルコースイーグル改変ダルベッコ培地(GIBCO)(以下、増殖培地という)で継代し、5000cells/cm2で播種して37℃、5%CO2濃度下で培養した。
(2)細胞が90%以上のコンフルエントに達したときに、(i)2%馬血清(GIBCO)および(ii)ペニシリン、ストレプトマイシンおよび被験化合物を添加した高グルコースイーグル改変ダルベッコ培地(GIBCO)(以下、分化培地という)に培地を交換して2日間培養した。このとき対照群には被験化合物に代わりDMSO溶液を添加した。
(3)細胞をPBSで洗浄後、0.5% NP-40溶液を添加して細胞を凍結融解にて溶解し、細胞抽出液を遠心分離してその上清中のクレアチンキナーゼ活性を筋分化の指標として測定した。クレアチンキナーゼ活性は、CPKIIテストワコー(和光純薬)を用いてキットのマニュアルに従って測定した。
表1に化合物を添加したC2C12細胞におけるクレアチンキナーゼ活性を示す。表1の数値は化合物無添加の場合のクレアチンキナーゼ活性を100%として化合物添加群のクレアチンキナーゼ活性を表した数値を示し、*の場合は化合物を10μM、**の場合は0.01μM、その他の場合は1μM添加して測定した。
(1)実施例1と同様にしてC2C12細胞を増殖培地で培養した。90%以上のコンフルエントに達した後、分化培地に培地を交換して2、3日ごとに培地を交換しながら細胞が分化して筋管形成をするまで7日間ほど培養した。
(2)顕微鏡下で筋管形成を確認した後、被験化合物(1μM)を分化培地に添加して2日間培養した。細胞をクレブス-リンゲル HEPESリン酸バッファー(10mM HEPES, pH7.4, 131mM NaCl, 4.7mM KCl, 2.5mM CaCl2-2H2O, 1.2mM MgSO4-7H2O, 1.2mM KH2PO4)で洗浄後、5mMグルコース、0.2%脂肪酸不含牛血清アルブミンを添加したクレブス-リンゲル HEPESリン酸バッファーに培地を置き換え、37℃で4時間培養した。
(3)培養上清の乳酸濃度をDetarminer LA キット(協和メディックス)を用いて測定した。
表2に化合物を添加したC2C12細胞の培養上清中の乳酸濃度を示す。表2の数値は乳酸濃度を薬剤無添加の場合を100%として表した化合物添加群での濃度を示す。
(1)実施例1と同様にC2C12細胞を培養し、参考例1の化合物(10nM)を添加した。対照群には被験化合物に代わりDMSO溶液を添加した。
(2)被験化合物またはDMSO溶液を添加した1日後に細胞からトータルRNAをRneasy 96キット(Qiagen)を用いてキットのマニュアルに従って抽出し、TaqMan reverse transcription reagent(Applied Biosystems)にてcDNAを調製した。
(3)定量PCRによりMyoD(Mm00440387_m1, TaqMan Gene Expression Assays, Applied Biosystems)、miogenin(Mm00446194_m1, TaqMan Gene Expression Assays, Applied Biosystems)、クレアチンキナーゼ(CKM)(Mm00432556_m1, TaqMan Gene Expression Assays, Applied Biosystems)、EGLN3(Mm00472200_m1, TaqMan Gene Expression Assays, Applied Biosystems)の発現量をABI PRISM 7900(Applied Biosystems)によって測定した。なお、表3、表4、表5および表6に示した各遺伝子の発現量は36B4(武田薬品工業株式会社)の発現量により補正し、増殖培地で培養した対照群の値を1とした相対値で表した。
表3、表4、表5および表6のデータはn=6の平均値±標準偏差を示す(nはサンプル数を示す)。GMは増殖培地、DMは分化培地で培養した細胞を示す。
以下に補正に使用した遺伝子の配列を記載する。
36B4-F: 5’-TGC CAC ACT CCA TCA TCA ATG-3’(配列番号1)
36B4-R: 5’-CGC AAA TGC AGA TGG ATC AG-3’(配列番号2)
5’-VIC- ACC TTC CCA CTT ACT GAA AAG GTC AAG GCC-TAMRA-3’(配列番号3)
(1)NF-kBレポータープラスミドを導入したC2C12細胞(C2C12/NF-kB-luc、Panomics)を20000cells/cm2で播種して100μg/mlハイグロマイシンを添加した増殖培地で実施例1と同様に培養した。
(2)参考例1および参考例7の化合物を添加した分化培地で1時間培養後、TNF-αを10ng/mLになるよう添加し4時間培養した。
(3)培地中のルシフェラーゼ活性をStedy-Glo ルシフェラーゼアッセイシステム(Promega)を用いて測定した。ルシフェラーゼ活性を測定することにより、NF-kB活性を評価した。
表7及び表8にTNF-α無添加時のルシフェラーゼ活性を1としたときの活性を示す。表7及び表8のデータはn=8の平均値±標準偏差を示す(nはサンプル数を示す)。
(1)実施例1と同様にしてC2C12細胞を90%以上のコンフルエントになるまで増殖培地で培養した。
(2)分化培地に培地を交換し、参考例1の化合物と共にTNF-αを添加し、3日間培養した。
(3)細胞をPBSで洗浄後、0.5% NP-40溶液を添加して細胞を凍結融解にて溶解し、細胞抽出液を遠心分離してその上清中のクレアチンキナーゼ活性を筋分化の指標として測定した。クレアチンキナーゼ活性は、CPKIIテストワコー(和光純薬)を用いてキットのマニュアルに従って測定した。
表9のデータはn=3の平均値±標準偏差を示す(nはサンプル数を示す)。
(1)実施例1と同様にしてC2C12細胞を90%以上のコンフルエントになるまで増殖培地で培養した。
(2)分化培地に培地を交換し、顕微鏡下で筋管形成が認められるまで培養した。
(3)参考例1および参考例7の化合物を培地に添加して1晩培養した。
(4)細胞を1%牛血清アルブミンを添加したクレブス-リンゲル HEPESリン酸バッファーで洗浄し、このバッファーで30分間培養した後、2-デオキシグルコース(2DG)(0.1mM、0.8μCi/250μL)を添加して37℃で75分間培養した。
(5)細胞をPBSで4回洗浄し、MicroScint-20(125μL/well、PerkinElmer)を加えて放射活性をシンチレーションカウンターで測定した。対照群はDMSO(ジメチルスルホキシド)のみ添加した。表10の2DG取り込みの数値は対照群を100%としたときの相対値を示す。
表10のデータはn=6の平均値±標準偏差を示す(nはサンプル数を示す)。
雄性FisherF344ラット(日本クレア)に5週令から高脂肪食(45kcal%fat、D12451、リサーチダイエット)を38週間与えたラットを用いた。4週間粉末の高脂肪食(D12451M)で馴化飼育した後、体重、体組成、摂食量、血漿成分を測定し、群間で差がないように1群6匹で3群に分けた。血漿成分である総コレステロール、トリグリセリド、グルコース濃度は日立自動分析装置7070を用いて測定した。体組成は、X線CT装置(LCT-100A、LaTheta)で総体脂肪量、体脂肪率、下肢の除脂肪量、内臓脂肪量を測定した。3群に分けたラットのうち2群には参考例1の化合物をメチルセルロース水溶液に懸濁して0.03mg/kgまたは0.1mg/kg1日1回14日間反復経口投与した。残りの1群には0.5%メチルセルロース水溶液を同様に経口投与し、これを対照群とした。投与終了日に再度尾静脈から採血し、血漿総コレステロール、トリグリセリド、グルコース濃度、インスリン、レプチン、体重および体組成(総体脂肪量、体脂肪率、下肢の除脂肪量、内臓脂肪量)を測定した。また、摂食量は給餌量と残餌量から算出し、試験期間中の総和を計算した。結果を表11および表12に示す。表11および表12の数値はn=5〜6の平均値±標準偏差を示す(nはラット数を示す)。
雌性KKAyマウス(12週齡、日本クレア)を、餌、水ともに自由摂取下で飼育した。化合物投与の2週間前から粉末CE-2(日本クレア)で馴化飼育した。体重、血漿指標を測定し、14週齡時にそれらの測定値が対照群と均一になるように分けた。参考例1、2、7、8、9または22の化合物を2週間混餌投与した(0.01-0.0001%)。最終日に血漿中のグルコース、インスリン、総コレステロールおよび中性脂肪濃度を測定した。表13の数値は対照群の各測定値を100としたときの相対値で、n=5または6の平均値±標準偏差を示し、NTは未実施を示し、nはサンプル数を示す。
以上の結果から、筋細胞分化促進または/および脂肪細胞分化抑制作用を有する化合物が優れた抗糖尿病作用および脂質異常症の改善作用を有することが確認された。
雌性KKAyマウス(12週齡、日本クレア)を、餌、水ともに自由摂取下で飼育した。化合物投与の2週間前から粉末CE-2(日本クレア)で馴化飼育した。体重、血漿指標を測定し、14週齡時にそれらの測定値が均一になるように4群(6匹/群)に分けた。参考例1の化合物を4週間混餌投与した(0.01-0.09mg/kg/day)。一晩絶食後、インスリンを0.5U/kg腹腔内投与して30、60および120分後に採血して血漿グルコース濃度を測定し、血漿グルコース濃度の曲線下面積(AUC)を計算した。nはサンプル数を示す。
C3H10T1/2細胞(大日本製薬)を増殖培地中でコンフルエントになるまで培養した。培地に1μM dexamethasone、0.5mM 3-isobutyl-1-methylxanthineと5μg/mLインスリンを添加し、3日間培養し、増殖培地に4μg/mLインスリンを添加した培地に交換してさらに3日間培養し、増殖培地で3日間培養した。化合物を添加する場合は、コンフルエントに達した後の9日間添加して培養した。細胞を3.7%ホルマリンで固定した後、100nM BODIPY 493/503(Molecular Probes)で脂肪滴を、2μM Hoechst33258(Acros Organics)で核を染色し、IN Cellアナライザー(GE Healthcare)で解析した。表15のデータはn=4の平均値±標準偏差を示す(nはサンプル数を示す)。GMは増殖培地、DMは分化培地で培養した細胞を示す。
実施例10と同様にして細胞を培養し、参考例1の化合物を10μM添加直前及び6日後にRneasy96 キット(Qiagen)を用いて細胞からトータルRNAを抽出した。このトータルRNAからTaqMan reverse trascription reagent(Applied Biosystems)を用いてcDNAを調製し、TaqMan Universal PCR master mix (Applied Biosystems)と市販のプライマーを用いてABI PRISM7000または7000によって定量的PCRを行い、各遺伝子の発現量を求めた。市販のプライマーは以下を用いた。
C/EBPα(Mm00514283_s1, TaqMan Gene Expression Assays, Applied Biosystems)
C/EBPβ(Mm00843434_s1, TaqMan Gene Expression Assays, Applied Biosystems)
KLF15(Mm00517792_m1, TaqMan Gene Expression Assays, Applied Biosystems)
PPARγ(Mm00440945_m1, TaqMan Gene Expression Assays, Applied Biosystems)
発現量は実施例3と同様に36B4(武田薬品工業株式会社)の量で補正し、各遺伝子化合物添加直前の値を1とした相対値で表した結果を表16に示す。表16のデータはn=3-4の平均値±標準偏差を示す(nはサンプル数を示す)。
(1)実施例1と同様にしてC2C12細胞を90%以上のコンフルエントになるまで増殖培地で培養した。
(2)分化培地に培地を交換し、顕微鏡下で筋管形成が認められるまで培養した。
(3)参考例1および参考例7の化合物を培地に添加して2日培養した。
(4)ATP含量はCell Titer-GloTM Luminescense cell viable assay (Promega)を用いて、ミトコンドリアのコハク酸デヒドロゲナーゼ活性はCell Counting Kit-8 (Dojin)をもちいて測定した。表17のデータはn=3-4の平均値±標準偏差を示す(nはサンプル数を示す)。
雄性C57BL/6Jマウス(日本クレア)を5週齢から高脂肪食(D12451、リサーチダイエット)と水ともに自由摂取下で飼育し、肥満マウスを作成した。21週齢から馴化飼育を2週間行った。23週齢時に体重および血漿指標を測定し、それらの値が均一になるように6群(6匹/群)に分け、参考例1(0.01-0.1mg/kg)または参考例7(1-3mg/kg)を5週間経口投与した。14日および28日後に血漿中の総コレステロール、中性脂肪、グルコース、インスリン、レプチンアディポネクチン濃度および糖化ヘモグロビン値を測定した。最終日に解剖して、腸間膜脂肪、副睾丸周囲脂肪、肝臓およびひふく筋重量を測定した。結果を表18に示す。表18のデータはn=5-6の平均値±標準偏差を示す(nはサンプル数を示す)。
正常動物である雄性C57BL/6Jマウス(日本クレア)を、餌、水ともに自由摂取下で飼育した。16週齢から馴化飼育を1週間行った。体重を測定して均一になるように2群(5匹/群)に分け、一群には参考例1の化合物を2週間経口投与した(0.03mg/kg)。最終日に体重、血漿中の総コレステロール、グルコース、乳酸、GOT、GPTおよび中性脂肪濃度を測定した。結果を表19に示す。表19のデータはn=5の平均値±標準偏差を示す(nはサンプル数を示す)。
(1)実施例1と同様にしてC2C12細胞を増殖培地で培養した。90%以上のコンフルエントに達した後、分化培地に培地を交換して2日ごとに培地を交換しながら細胞が分化して筋管形成をするまで4日間ほど培養した。
(2)顕微鏡下で筋管形成を確認した後、被験化合物(0.1-10 nM)を分化培地に添加して3日間培養した。その後、細胞を4%ホルムアルデヒドリン酸緩衝液で10分間固定し、0.1% TritonX-100を含むPBSで4回洗浄した。
(3)Odyssey Blocking Buffer(LI-COR Biosciences)を加え、室温で1時間インキュベートした。その後、1次抗体(ACCα (T-18) (Santacruz)およびPhospho-ACC (Ser79) (Upstate))を添加し、4℃で一晩インキュベートした。
(4)0.1% Tween20を含むPBSで4回洗浄後、2次抗体(Donkey anti-goat IRDye 800CW (LI-COR Biosciences)およびDonkey anti-mouse IRDye 680 (LI-COR Biosciences))を添加し、遮光下、室温で1時間インキュベートした。
(5)0.1% Tween20を含むPBSで4回洗浄後、PBSを添加し、リン酸化ACC量および総ACC量をOdyssey2.1(LI-COR Biosciences)を用いて測定した。
表20に化合物添加を行ったC2C12細胞のリン酸化ACC量を示す。表20の数値はリン酸化ACC量を総ACC量で補正し、化合物無添加の場合を100%として表した。nはサンプル数を示す。
Claims (4)
- 式(I):
R1は水素原子またはC1−6アルキル基を示し、
R2は水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよい芳香族複素環基または置換されていてもよいフェニル基を示し、
R3は水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基または置換されていてもよい芳香族複素環基を示し、
R4、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し、
L1は結合手、O、S、SO、SO2またはNR9を示し、
R9は水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し、および
L2は結合手またはC1−6アルキレン基を示す。〕で表される化合物またはその塩を含有してなる、糖尿病、肥満症または脂質異常症の予防・治療剤。 - R2が
(1)(a) C1−6アルコキシ基、および
(b) 5または6員芳香族複素環基、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(2)C3−8シクロアルキル基、
(3)(a) C1−6アルキル基、
(b)(i)C1−6アルコキシ基、
(ii)C1−6アルキル基およびフェニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(iii)オキソ基で置換されていてもよい5または6員非芳香族複素環基、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(c)アミノ基、および
(d)オキシド基(−O-)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし10員芳香族複素環基、または
(4)(a)(i)C1−6アルキル基、および
(ii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(b)C1−6アルキルスルホニル基、
(c)(i)ハロゲン原子、
(ii)5ないし10員芳香族複素環基、および
(iii)カルボキシ基、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、
(e)(i)カルボキシ基、
(ii)オキソ基、
(iii)5または6員非芳香族複素環基、および
(iv)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(f)C1−3アルキレンジオキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
である、請求項1記載の剤。 - R3が
(1)水素原子、
(2)1ないし3個の5または6員芳香族複素環基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、または
(3)5または6員芳香族複素環基である、請求項1記載の剤。 - R1が水素原子またはメチルであり;
R2が
(1)(a) C1−6アルコキシ基、および
(b) 5または6員芳香族複素環基、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(2)C3−8シクロアルキル基、
(3)(a)C1−6アルキル基、
(b)(i)C1−6アルコキシ基、
(ii)C1−6アルキル基およびフェニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(iii)オキソ基で置換されていてもよい5または6員非芳香族複素環基、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(c)アミノ基、および
(d)オキシド基(−O-)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし10員芳香族複素環基、または
(4)(a)(i)C1−6アルキル基、および
(ii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(b)C1−6アルキルスルホニル基、
(c)(i)ハロゲン原子、
(ii)5ないし10員芳香族複素環基、および
(iii)カルボキシ基、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、
(e)(i)カルボキシ基、
(ii)オキソ基、
(iii)5または6員非芳香族複素環基、および
(iv)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(f)C1−3アルキレンジオキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
であり;
R3が
(1)水素原子、
(2)1ないし3個の5または6員芳香族複素環基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、または
(3)5または6員芳香族複素環基であり;
R4が水素原子であり;
R5が水素原子またはメチルであり;
R6が水素原子またはメチルであり;
R7が水素原子であり;
R8が水素原子であり;
L1が結合手、O、S、SO2またはNR9であり;
R9が水素原子またはC1−6アルキル基であり;および
L2が結合手またはメチレンである、請求項1記載の剤。
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US20030158245A1 (en) * | 2000-03-31 | 2003-08-21 | Tsuneo Yasuma | Fused heterocyclic derivatives, their production and use |
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