KR20100119757A - 바닐로이드 수용체 길항체로서의 신규 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이를 함유하는 약학 조성물 - Google Patents

바닐로이드 수용체 길항체로서의 신규 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이를 함유하는 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 바닐로이드 수용체(Vanilloid Receptor 1; VR1; TRPV1) 길항제로서의 신규 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 통증(pain), 편두통(migraine), 관절통(arthralgia), 신경통(neuralgia), 신경장애(neuropathies), 신경손상(nerve injury), 피부 이상(skin disorder), 방광 과민증(urinary bladder hypersensitiveness), 과민성대장 증후군(irritable bowel syndrome), 급성 배변(fecal urgency), 호흡이상(respiratory disorder), 피부, 눈 또는 점막의 자극(irritation of skin, eye or mucous membrane), 위-십이지장 궤양(stomach-duodenal ulcer), 염증성 질환(inflammatory diseases), 귓병(ear disease), 심장질환(heart disease) 등의 질환들을 예방 또는 치료하는 약학 조성물을 제공한다.

Description

바닐로이드 수용체 길항체로서의 신규 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이를 함유하는 약학 조성물{Novel compounds, isomer thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof as vanilloid receptor antagonist；and pharmaceutical compositions containing the same}
본 발명은 TRPV1 길항체로서의 신규 화합물, 이의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염; 및 이를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
바닐로이드 수용체-1 (VR1, 또는 transient receptor potential vanilloid-1, TRPV1)는 캡사이신 (8-메틸-N-바닐릴-6-노넨아미드)에 대한 수용체로서, 매운 고추의 매콤한 맛을 내는 성분이다. TRPB1의 분자 클로닝은 1997년에 보고(Caterina et al., 1997, Nature, 389, pp816-824)되었으며, 비선택적 양이온 채널의 TRP 채널군에 속한다. TRPV1은 캡사이신, 레시니페라톡신, 열, 산, 아난드아미드 또는 지질 대사산물 등과 같은 자극들에 의해 활성화 또는 민감하며; 그로 인해 포유동물에 대한 유해자극의 분자 통합자로서 중요한 역할을 한다(Tominaga et al., 1998, Neuron, 21 pp531-543; Hwang et al., 2000, PNAS, 97, pp6155-6160). 상기 TRPV1은 일차 구심 감작 뉴런(primary afferent sensory neurons)에서 높게 발현되고, 또한 방광, 신장, 폐, 장, 피부, 중추신경시스템(CNS), 및 비-신경성 조직과 같은 다양한 기관 및 조직에서 발현되는 것으로 보고된 바 있으며(Mezey et al., 2000, PNAS, 97, pp3655-3660; Stander et al., 2004, Exp . Dermatol. 13, pp129-139; Cortright et al., 2001, BBRC, 281, pp1183-1189), 게다가 TRPV1 단백질은 통증이 수반되는 질병들에서 증가된다. 내부/외부 자극에 의한 TRPV1의 활성화는 유해자극의 전달 뿐만 아니라 뉴런에서 물질 P(substance P), CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide)와 같은 뉴로펩타이드의 유리(liberation)을 유도하여, 신경병증적 염증 (neurogenic inflammation)을 야기한다. TRPV1 녹-아웃 마우스는 유해한 기계적 그리고 극심한 열적 자극을 포함하는 넓은 범위의 행동방식 테스트에서 통상적인 반응을 보이지만, 염증 상태에서 열에 대한 과민반응을 거의 나타내지 않는다 (Caterina et al., 2000, Science, 288, pp306-313; Davis et al., 2000, Nature, 405, pp183-187; Karai et al., 2004, J. Clin. Invest., 113, pp1344-1352).
앞서 언급된 바와 같이, TRPV1 녹-아웃 마우스는 열 또는 유해 자극에 대해 저하된 반응성을 나타내며, 이는 통증에 대한 다양한 동물 모델에서 TRPV1 길항제의 효과로 뒷받침된다 (Immke et al., 2006, Semin. Cell . Dev . Biol., 17(5), pp582-91; Ma et al., 2007, Expert Opin. Ther. Targets, 11(3), pp307-20). 널리 알려진 TRPV1 길항제인, 캡사제핀(capsazepine)은, 염증 및 신경병질성 통증의 여러 모델에서 물리적 자극에 의해 야기된 통각과민을 감소시킨다 (Walker et al., 2003, JPET, 304, pp56-62; Garcia-Martinez et al., 2002, PNAS, 99, 2374-2379). 추가로, TRPV1 효능제인 캡사이신 등으로 구심성 감각 뉴런을 초대배양하는 처리는, 신경 기능에 데미지를 주고 나아가 신경 세포의 사멸을 초래한다. 상기 TRPV1 길항제는 신경기능의 손상 및 신경세포의 사멸에 대응하여 방어 작용을 하게 된다 (Holzer P., 1991, Pharmacological Reviews, 43, pp143-201; Mezey et al., 2000, PNAS, 97, 3655-3660). 상기 TRPV1은 위장관(gastrointestinal tract)의 모든 영역에 분선된 이차 뉴런 상에 발현되며, 과민성대장 증후군(irritable bowel syndrome) 및 염증성 장질환(inflammatory bowel disease)과 같은 염증 질환에서 많이 발현된다 (Chan et al., 2003, Lancet, 361, pp385-391 ; Yiangou et al., 2001, Lancet, 357, pp1338-1339). 더불어, TRPV1의 활성은 감각 신경을 자극하여, 결국 위-식도 역류질환(GERD; gastro-esophageal reflux disease)과 위 십이지장 궤양과 같은 위장 질환의 발명에 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 뉴로펩타이드의 방출을 야기한다 (Holzer P., 2004, Eur . J. Pharmacol. 500, pp231-241; Geppetti et al., 2004, Br . J. Pharmacol., 141, pp1313-1320). TRPV-1-발현 구심신경은 기도 점막에 풍부하게 분포되어 있으며, 기관지 과민성은 통각과민과 매우 유사한 메카니즘이다. 양성자와 리폭시제네이즈 생성물은, TRPV1에 대한 내생 리간드로 알려져 있으며, 천식(asthma)과 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease) 발병의 원인이 되는 중요한 요소로 널리 알려져 있다 (Hwang et al., 2002, Curr . Opin . Pharmacol. pp235-242; Spina et al., 2002, Curr . Opin. Pharmacol. pp264-272). 게다가, 천식류를 유발하는 물질인 공기 오염 물질들, 즉 특정 물질은 TRPV1에 대하여 특이적으로 작용하고, 그러한 작용은 캡사제핀(capsazepine)에 의해 억제되는 것으로 보고되어 있다 (Hwang et al., 2002, Curr . Opin . Pharmacol. pp235-242; Spina et al., 2002, Curr . Opin . Pharmacol . pp264-272). 방광 과민증과 요실금은 다양한 중추/말초 신경의 이상 또는 손상에 의해 야기되며, TRPV1은 구심 세포에서 발현되고 상피 세포는 방광 염증에 중요한 역할을 한다 (Birder et al., 2001, PNAS, 98, pp13396-13401). 더욱이, TRPV1 녹-아웃 마우스는 해부학적으로는 정상이지만, 와일드 타입 마우스와 비교하여, 방광이 차는 동안, 낮은-진폭, 비-배뇨방광수축(non-voiding bladder contractions) 및 저하된 반사 배뇨가 더 높은 빈도로 나타나며, 결과적으로 이는 TRPV1이 방광의 기능에 영향을 미치는 것을 나타낸다 (Birder et al., 2002, Nat . Neuroscience, 5, pp856-860). TRPV1은 일차 구심 감작 뉴런(primary afferent sensory neurons) 뿐만 아니라 인간 상피의 케라티노사이트에도 분포하며 (Denda et al., 2001, Biochem . Biophys . Res . Commun ., 285, pp1250-1252; Inoue et al., 2002, Biochem. Biophys . Res . Commun., 291, pp124-129), 피부 자극 및 가려움과 같은 다양한 유해 자극의 전이에도 관여하며, 신경적/비신경적 요인으로 인해, 피부 염증과 같은, 피부 질환 및 장애의 병인과 가까운 관련성이 있다. 이는 TRPV1 길항제인 캡사제핀이 인간 피부 세포의 염증 매개체를 억제한다는 보고에 의해 뒷받침된다 (Southall et al., 2003, J. Pharmacol . Exp . Ther ., 304, pp217-222). 최근 몇 년간, TRPV1의 다른 역할에 대한 증거들이 축적되었다. TRPV1은, 감각성 혈액활성 뉴로펩타이드 방출을 통한 혈액 흐름/압력 조절, 그리고 플라즈마 글루코스 수준의 조절 또는 1종 당뇨병의 발병에 관여할 수 있다 (Inoue et al., Cir . Res., 2006, 99, pp119-31; Razavi et al., 2006, Cell, 127, pp1123-35; Gram et al., 2007, Eur . J. Neurosci., 25, pp213-23). 게다가, TRPV1 녹-아웃 마우스는, 운동능력에 차이가 없는 와일드 타입의 동배 새끼들보다, 불안-관련 행동들이 덜한 것으로 나타났다 (Marsch et al., 2007, J. Neurosci .,27(4), pp832-9).
앞서 언급된 정보를 기초로, 다양한 TRPV1 길항제들의 개발이 진행중이며, 개발된 TRPV1 길항제에 관련된 일부 특허 및 특허출원들이 공개되었다 (Szallasi et al., 2007 , Nat . Rev . Drug Discov ., 6, pp357-72; Appendino et al., 2006, Progress in Medicinal Chemistry, 44, pp145-180 ; Rami et al., 2004, Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies, 1, pp97-104 ; Correll et al., 2006, Expert Opin. Ther. Patents, 16, pp783-795 ; Kyle et al., 2006, Expert Opin. Ther. Patents, 16, pp977-996 ).
본 발명에 따른 화합물들은, TRPV1의 활성에 관련된 질병들의 예방 및 치료에 유용하며 (Nagy et al., 2004, Eur. J. Pharmacol. 500, 351-369), 이러한 질병들은 특별히 제한되는 것은 아니나, 급성 통증(acute pain), 크론 통증(chronic pain), 신경병증 통증(neuropathic pain), 수술후 통증(post-operative pain), 류마티스 관절염성 통증(rheumatic arthritic pain), 골관절염성 통증(osteoarthritic pain), 대상포진후 신경통(postherpetic neuralgia), 신경통(neuralgia), 두통(headache), 치통(dental pain), 골반 통증(pelvic pain), 편두통(migraine), 골암 통증(bone cancer pain), 유방통(mastalgia) 및 내장통(visceral pain)과 같은 통증(pain) (Petersen et al ., 2000, Pain 88, pp125-133; Walker et al., 2003, J. Pharmacol . Exp . Ther., 304, pp56-62; Morgan et al.,2005, J. Orofac . Pain, 19, pp248-60 ; Dinis et al., 2005, Eur . Urol., 48, pp162-7; Akerman et al., 2004, Br . J. Pharmcol., 142, pp1354-1360; Ghilardi et al., 2005, J. Neurosci., 25, 3126-31; Gopinath et al., 2005, BMC Womens Health, 5, 2-9) ; 신경장애(neuropathies), HIV-관련 신경병증(HIV-related neuropathy), 신경손상(nerve injury), 신경퇴행(neurodegeneration), 및 뇌졸중(stroke)과 같은 신경관련 질병 (Park et al ., 1999, Arch . Pharm. Res . 22, pp432-434; Kim et al., 2005, J. Neurosci. 25(3), pp662-671); 당뇨병성 신경병증(diabetic neuropathy) (Kamei et al., 2001, Eur . J. Pharmacol. 422, pp83-86); 긴급배변(fecal urgency); 과민성대장 증후군(irritable bowel syndrome) (Chan et al., 2003, Lancet, 361, pp385-391); 염증성 장질환(inflammatory bowel disease) (Yiangou et al., 2001, Lancet 357, pp1338-1339); 위-식도역류질환(GERD　; gastro-esophageal reflux disease), 위 십이지장 궤양(stomach duodenal ulcer) 및 크론병(Crohn's disease)과 같은 위장장애(gastrointestinal disorder) (Holzer P, 2004, Eur . J. Pharm., 500, pp231-241; Geppetti et al ., 2004, Br . J. Pharmacol ., 141, pp1313-1320); 천식(asthma)와 같은 호흡기 질환(respiratory diseases), 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease), 기침(cough) (Hwang et al., 2002, Curr . Opin . Pharmacol. pp235-242; Spina et al., 2002, Curr . Opin . Pharmacol. pp264-272; Geppetti et al., 2006, Eur . J. Pharmacol., 533, pp207-214　; McLeod et al., 2006, Cough, 2, 10); 요실금(urinary incontinence) (Birder et al., 2002, Nat . Neuroscience 5, pp856-860); 방광 과민증(urinary bladder hypersensitiveness) (Birder et al., 2001, PNAS, 98, pp13396-13401); 건선(psoriasis), 가려움증(pruritus), 양진(prurigo) 및 피부염(dermatitis)과 같은 신경성/알레르기성/염증성 피부질환(neurotic/allergic/inflammatory skin diseases) (Southall et al., 2003, J. Pharmacol . Exp . Ther ., 304, pp217-222); 피부, 눈 또는 점막의 자극(irritation of skin, eye or mucous membrane) (Tominaga et al., 1998, Neuron 21 pp531-543); 청각과민(hyperacusis); 이명(tinnitus); 전정 과민증(vestibular hypersensitiveness) (Balaban et al., 2003, Hear Res. 175, pp165-70); 심근허혈(myocardial ischemia)과 같은 심장병(cardiac diseases) (Scotland et al., 2004, Circ . Res. 95, pp1027-1034; Pan et al., 2004, Circulation 110, pp1826-1831); 출혈성 쇼크(haemorrhagic shock) (Akabori et al., 2007, Ann . Surg., 245(6), pp964-70); 다모증(hirsutism), 탈모(effluvium), 원형탈모(alopecia)와 같은 모발 생장 관련 이상증상(hair growth-related disorders) (Bod
Figure pct00001
et al., 2005, Am . J. Patho. 166, pp985-998; B
Figure pct00002
r
Figure pct00003
et al., 2006, J. Invest . Dermatol. pp1-4); 비염(rhinitis) (Seki et al., 2006, Rhinology, 44, pp128-34) ; 췌장염(pancreatitis) (Hutter et al., 2005, Pancreas, 30, pp260-5) ; 방광염(cystitis) (Dinis et al., 2004, J. Neurosci ., 24, pp11253-63; Sculptoreanu et al., 2005, Neurosci . Lett. 381, pp42-6); 성기통(vulvodynia) (Tympanidis et al., 2004, Eur . J. Pain, 8, pp12-33); 불안 또는 공포와 같은 정신질환(psychiatric disorders) (Marsch et al., 2007, J. Neurosci.,27(4), pp832-9)을 포함한다.
VR1 활성에 관련된 화합물들은, 예를 들어, WO 02/61317, WO 02/090326, WO 02/16318, WO 02/16319, WO 03/053945, WO 03/099284, WO 03/049702, WO 03/049702, WO 03/029199, WO 03/70247, WO 04/07495, WO 04/72068, WO 04/035549, WO 04/014871, WO 04/024154, WO 04/024710, WO 04/029031, WO 04/089877, WO 04/089881, WO 04/072069, WO 04/111009, WO 05/03084, WO 05/073193, WO 05/051390, WO 05/049613, WO 05/049601, WO 05/047280, WO 05/047279, WO 05/044802, WO 05/044786, WO 06/097817, WO 06/098554, WO 06/100520, WO 06/101321, WO 06/102645, WO 06/103503, WO 06/111346, WO 06/101321, WO 06/101318, WO 06/1113769, WO 06/116563, WO 06/120481, WO 06/122250, WO 06/122799, WO 06/129164, WO 06/51378, WO 06/95263, WO 07/42906, WO 07/45462, WO 07/50732, WO 07/54474, WO 07/54480, WO 07/63925, WO 07/65663, WO 07/65888, WO 07/67619, WO 07/67710, WO 07/67711, WO 07/67756, WO 07/67757, WO07/63925, WO07/65662, WO07/65663, WO07/65888, WO07/69773, US20070149517, 또는 US20070149513에서 논의된다.
보다 구체적으로, WO 06/101321 및 WO 06/101318 는 바이페닐 부분구조를 갖는 VR1 모듈레이터에 관한 것이다. 광범위하고 집중적인 연구의 결과, 본 발명의 발명자들은 VR1 길항작용을 갖는 신규 화합물들을 합성하였다. 언급된 신규 화합물들은 바이페닐 구조를 가지며, 여기서 하나의 페닐 고리는 트리플루오로메틸 그룹 또는 플루오로를 포함하는 분자의 나머지에 대한 부착 위치로 파라 위치에 치환되고, 오르토 위치에 하나 이상의 추가적인 치환체를 갖는다(상기 부착 위치에 상대적으로). 이러한 구체적인 결합 형상을 나타내지 않는 WO 06/101321 또는 WO 06/101318에 개시된 구체적인 화합물들과 비교하여, 본 발명에 따른 화합물들은 대사 안정성 또는 약물동력학적 프로파일과 같은 그들의 물리화학적 특성들에 대한 괄목할만한 향상을 보여준다.
따라서, 본 발명의 목적은 TRPV1에 대한 강력한 길항제, 이의 이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서 유용한 신규 화합물; 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 (Ia)의 신규 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 (Ia)]
Figure pct00004
상기 식에서,
A 는 -C=C- 또는 -CH-CH-;
R1 은 수소 또는 C1-C3 알킬;
R2 및 R3 는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로(C1-C3)알킬, (C2-C5)알케닐, 또는 (C2-C5)알키닐;
R4 는 할로(C1-C3)알킬 또는 할로겐;
R5 는 C2-C10 알킬, C2-C10 알콕시, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알콕시, C1-C5 알콕시 (C1-C5) 알킬아미노, C2-C10 알킬아미노, 디(C1-C5 알킬)아미노, C3-C6 시클로알킬아미노, C3-C6 시클로알콕시, 또는 (C3-C6)시클로알킬(C1-C3)알킬옥시; 및
R6 는 수소, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, 또는 C1-C10 알킬아미노임.
본 발명은 또한 하기 화학식 (I)의 신규 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 (I)]
Figure pct00005
상기 식에서,
R1 은 수소, 메틸 또는 에틸;
R2 및 R3 는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 비닐, 또는 아세틸렌일;
R4 는 트리플루오로메틸 또는 플루오로;
R5 는 C2-C5 알킬, C2-C5 알콕시, C1-C2 알콕시 (C1-C3) 알콕시, C1-C2 알콕시 (C1-C3) 알킬아미노, C2-C5 알킬아미노, 디(C1-C3 알킬)아미노, C3-C6 시클로알킬아미노, C3-C6 시클로알콕시, 또는 (C3-C6)시클로알킬(C1-C3)알킬옥시; 및
R6 는 수소, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 또는 C1-C5 알킬아미노임.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기 화학식 (Ia) 또는 (I)에 따른 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로; R5 가 에톡시, 부톡시, 펜톡시, (C3-C6)시클록알콕시, 또는 (C3-C6)시클로알킬(C1-C3)알킬옥시이면, R1 은 메틸이다.
또 다른 일실시예에서, 상기 화학식 (Ia) 또는 (I)의 화합물은, R5 가 에톡시, 부톡시, 또는 펜톡시이고, 동시에 R4 가 플루오로이면, R1 은 메틸이다.
또 다른 일실시예에서, 상기 화학식 (Ia) 또는 (I)의 화합물은, R5 가 에톡시, 부톡시, 또는 펜톡시이면, R4 는 트리플루오로메틸이다. 보다 구체적으로, R1 은 바람직하게는 메틸이다.
본 발명의 또 다른 일측면에서, 상기 화학식 (Ia) 또는 (I)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로; R1 이 수소; R2 는 할로겐; 그리고 R5 는 C2-C4 알킬 또는 C2-C4 알킬아미노이다.
본 발명의 일측면에서, 상기 화학식 (Ia) 또는 (I)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, R1 이 수소; R2 는 플루오로; R3 는 수소, 플루오로, 시아노, 메틸, 비닐, 또는 아세틸렌일; R4 는 트리플루오로메틸; R5 는 C2-C4 알킬 또는 C2-C4 알킬아미노; 그리고 R6 는 수소이다.
본 발명의 또 다른 일측면에서, 상기 화학식 (Ia) 또는 (I)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, R1 이 수소, 메틸, 에틸이며, 바람직하게는 메틸이다.
본 발명의 일측면에서, 상기 화학식 (Ia) 또는 (I)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, R1 이 메틸; R2 는 할로겐; 그리고 R5 는 C2-C4 알킬, C2-C4 알킬옥시, 또는 C2-C4 알킬아미노이다.
본 발명의 또 다른 일측면에서, 상기 화학식 (Ia) 또는 (I)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은;
R1 은 메틸;
R2 는 플루오로;
R3 는 수소, 플루오로, 비닐, 메틸, 또는 아세틸렌일;
R5 는 C2-C4 알킬, C2-C4 알킬옥시, 또는 C2-C4 알킬아미노; 및
R6 는 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
본 발명의 일측면에서, 상기 화학식 (Ia) 또는 (I)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, R2 및 R3 가 독립적으로 수소, 플루오로, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 비닐, 아세틸렌일이며, 바람직하게는 수소, 플루오로, 시아노, 메틸, 비닐, 또는 아세틸렌일이다.
본 발명의 일측면에서, 상기 화학식 (Ia) 또는 (I)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, R2 및 R3 모두 플루오로이다.
본 발명의 일측면에서, 상기 화학식 (Ia) 또는 (I)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, R4가 플루오로이며, 바람직하게는 트리플루오로메틸이다.
본 발명의 일측면에서, 상기 화학식 (Ia) 또는 (I)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, R5 및 R6 모두 C1-C3 알킬이고; 바람직하게는 메틸, 에틸, 또는 프로필이며; 보다 바람직하게는 프로필이다.
본 발명의 일측면에서, 상기 화학식 (Ia) 또는 (I)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, R6가 수소이다.
본 발명의 일측면에서, 상기 화학식 (Ia) 또는 (I)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, R5가 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노, 이소부틸아미노, sec-부틸아미노, 또는 시클로헥실메톡시이며, R5가 에톡시, 부톡시, 펜톡시, 또는 시클로헥실메톡시이면, R1은 메틸이다.
본 발명의 일측면에서, 상기 화학식 (Ia) 또는 (I)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, R1이 메틸 또는 에틸이면, 상기 화합물은 순수 광학 이성질체이거나, 또는 (R) 및 (S)-광학이성질체의 혼합물일 수 있으며; R1에 연결된 C-원자는 바람직하게는 (R)-배열((R)-configuration)이다.
본 발명의 일측면에서, 상기 화학식 (Ia) 또는 (I)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은,
R5는 C2-C5 알킬, (C2-C5)알킬옥시, C1-C4 알킬아미노, 또는 (C3-C6)시클로알킬알콕시옥시이며, 바람직하게는,
R5는 C2-C4 알킬, (C2-C4)알킬옥시, 또는 C2-C4 알킬아미노이고; 보다 바람직하게는,
R5는 C2-C4 알킬, 또는 C1-C3 알킬아미노이고; 보다 바람직하게는,
R5는 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노, 이소부틸아미노, sec-부틸아미노, 또는 시클로헥실메톡시이며, 보다 바람직하게는,
R5는 C2-C4 알킬, 프로폭시, 이소프로폭시, 또는 C2-C4 알킬아미노이고; 보다 더 바람직하게는,
R5는 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소프로필, sec-부틸, 프로폭시, 이소프로폭시, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노, 이소부틸아미노, 또는 sec-부틸아미노이고; 보다 더 바람직하게는,
R5는 n-프로필, n-부틸, 이소부틸, 이소프로폭시, sec-부톡시, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노이고; 보다 바람직하게는,
R5는 n-프로필, n-부틸, 이소부틸, n-프로폭시, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노이고, 보다 더 바람직하게는,
R5는 프로필, 부틸, 이소부틸, 에틸아미노, 프로필아미노, 또는 이소프로필아미노이고, 보다 더 바람직하게는,
R5는 프로필, 부틸, 에틸아미노, 프로필아미노, 또는 이소프로필아미노이다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 예로는, 아래의 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다;
N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로필아미노-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질)-3-(2-프로필아미노-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
(R)-3-(2-부틸아미노-4-트리플루오로메틸-페닐)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아크릴아미드,
(R)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로폭시-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
(R)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-3-(2,6-디프로필-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
(R)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-3-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
(R)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-3-(2-에틸아미노-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-메틸-벤질)-3-(2-프로필아미노-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐-벤질)-3-(2-프로필아미노-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-(3-시아노-5-플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질)-3-(2-프로필아미노-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-(3-에티닐-5-플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질)-3-(2-프로폭시-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
(R)-3-(2,6-디부틸-4-트리플루오로메틸-페닐)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아크릴아미드,
(R)-3-(2,6-디에틸-4-트리플루오로메틸-페닐)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아크릴아미드,
N-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질)-3-(2-에틸아미노-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
3-(2-에틸아미노-4-트리플루오로메틸-페닐)-N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-메틸-벤질)-아크릴아미드,
N-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질)-3-(2-이소프로폭시-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
(R)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로필-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질)-3-(2-프로필-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-메틸-벤질)-3-(2-프로필-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
(R)-3-(2-부틸-4-트리플루오로메틸-페닐)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아크릴아미드,
(R)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-프로필]-3-(2-프로필-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
(R)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-3-(2-이소프로폭시-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
(R)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-3-(4-플루오로-2-프로폭시-페닐)-아크릴아미드,
(R)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-3-(4-플루오로-2-프로필아미노-페닐)-아크릴아미드,
(R)-3-(2-부톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아크릴아미드,
(R)-3-(2-부톡시-4-플루오로-페닐)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아크릴아미드,
N-(3-에티닐-5-플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질)-3-(2-프로필-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
(R)-3-(2-부틸-4-트리플루오로메틸-페닐)-N-[1-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아크릴아미드,
(R)-3-(2-sec-부톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아크릴아미드,
(R)-3-(2-sec-부톡시-4-플루오로-페닐)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아크릴아미드,
(R)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-3-(2-에틸아미노-4-플루오로-페닐)-아크릴아미드,
N-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질)-3-(2-에틸아미노-4-플루오로-페닐)-아크릴아미드,
(R)-N-(2-플루오로-4-{1-[3-(2-프로필-4-트리플루오로메틸-페닐)-알릴아미노]-에틸}-페닐)-메탄설폰아미드,
(R)-3-(2-부틸아미노-4-플루오로-페닐)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아크릴아미드,
3-(2-부틸아미노-4-플루오로-페닐)-N-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질)-아크릴아미드,
(R)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-3-(2-이소부틸-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
(R)-3-(2-시클로헥실메톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-N-[1-(3,5-디플루오로-4메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아크릴아미드,
(R)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-3-(4-플루오로-2-프로필-페닐)-아크릴아미드,
N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐-벤질)-3-(2-이소프로필아미노-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드, 및
(R)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로필아미노-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드.
본 발명에 따른 화합물의 보다 바람직한 예로는, 아래의 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다;
N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로필아미노-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
(R)-3-(2-부틸아미노-4-트리플루오로메틸-페닐)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아크릴아미드,
(R)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로폭시-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
(R)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-3-(2,6-디프로필-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
(R)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-3-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
(R)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-3-(2-에틸아미노-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-메틸-벤질)-3-(2-프로필아미노-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐-벤질)-3-(2-프로필아미노-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-(3-시아노-5-플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질)-3-(2-프로필아미노-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
(R)-3-(2,6-디에틸-4-트리플루오로메틸-페닐)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아크릴아미드,
N-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질)-3-(2-에틸아미노-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질)-3-(2-이소프로폭시-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
(R)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로필-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
(R)-3-(2-부틸-4-트리플루오로메틸-페닐)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아크릴아미드,
(R)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-3-(2-이소프로폭시-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
(R)-3-(2-부톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아크릴아미드,
(R)-3-(2-부톡시-4-플루오로-페닐)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아크릴아미드,
N-(3-에티닐-5-플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질)-3-(2-프로필-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
(R)-3-(2-부틸-4-트리플루오로메틸-페닐)-N-[1-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아크릴아미드,
(R)-3-(2-sec-부톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아크릴아미드,
(R)-3-(2-sec-부톡시-4-플루오로-페닐)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아크릴아미드,
(R)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-3-(2-에틸아미노-4-플루오로-페닐)-아크릴아미드,
(R)-N-(2-플루오로-4-{1-[3-(2-프로필-4-트리플루오로메틸-페닐)-알릴아미노]-에틸}-페닐)-메탄설폰아미드,
(R)-3-(2-부틸아미노-4-플루오로-페닐)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아크릴아미드,
(R)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-3-(2-이소부틸-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드, 및
N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐-벤질)-3-(2-이소프로필아미노-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드.
본 발명의 화학식 (Ia) 또는 (I)의 화합물은 아래의 반응식에 의해 화학적으로 합성될 수 있다. 그러나, 이은 본 발명의 설명을 위한 것으로, 발명의 범주가 이로 제한되는 것은 아니다.
[반응식 1]
Figure pct00006
반응식 1은 다양한 치환체들을 이용하여 아크릴아미드 화합물을 합성하는 반응공정을 나타낸 것이다. DMTMN({4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모폴리니움 클로라이드})을 이용하여 치환된 벤질아민(1)을 페닐아크릴산 (2)과 반응시키면 벤질 페닐아크릴아미드(3)가 생성된다 (Tetrahedron Lett., 1999, 40, 5327).
[반응식 2]
Figure pct00007
반응식 2는 다양한 치환체들을 이용한 아크릴아미드 화합물 (11)을 합성하기 위한 반응 공정을 나타낸다. 4-치환된 2-니트로벤조산 (4)의 수소화(hydrogenation)에 의해 제조된 4-치환된 2-아미노벤조산 (5)은 환원적 아미노화(reductive amination)에 의해 대응되는 알킬아미노 벤조산 (6)으로 전환된다. 치환된 벤조산 (6)은 대응되는 와인랩 아미드(Weinreb amide) (7)로 전환되고, 이는 리튬 알루미늄 수소화물(lithium aluminum hydride)에 의해 환원되어 치환된 벤즈알데히드 (8)를 생성한다. 벤즈알데히드 (8)는 비티히 반응(Wittig reaction)에 의해 메틸 페닐 아크릴산 에스테르 (9)로 전환된다. 메틸 페닐 아크릴산 에스테르 (9)는 수산화리튬에 의해 가수분해되어 페닐 아크릴산 (10)을 생성한다. 페닐 아크릴산 (10)은, 반응식 1에 나타난 바와 같이, 치환된 벤질아민 (1)과 반응하여 벤질 페닐아크릴아미드(11)를 생성한다.
[반응식 3]
Figure pct00008
반응식 3은, 벤질 페닐아크릴아미드 (11)에 대한 중간체인, 알킬아미노 벤조산 (6)을 합성하기 위한 보다 효과적인 공정을 보여준다. 4-치환된 2-니트로벤조산 (4)의 원 포트 수소화 반응은, 알데히드 및 아세트산의 존재하에서, 4의 수소화 및 대응되는 2-아미노벤조산 5의 환원적 아미노화를 포함하는 두 단계 공정을 대체한다.
[반응식 4]
Figure pct00009
반응식 4는, 벤질 페닐아크릴아미드 (11)의 중간체인, 와인랩 아미드 (7)를 합성하기 위한 대체 공정을 보여준다. 4-치환된 2-니트로벤조산 (4)은 대응되는 와인랩 아미드 (12)로 전환된다. 와인랩 아미드(12)에 대한 수소화 및 알데히드를 이용한 환원적 아미노화는 와인랩 아미드 (7)를 생성한다.
[반응식 5]
Figure pct00010
반응식 5는 다양한 치환체들을 이용한 아크릴아미드 화합물 (20)을 합성하기 위한 반응 공정을 나타낸다. 4-치환된 2-하이드록시벤조산 (13)은 알킬 할라이드 및 포타슘 카보네이트와 반응하여 대응되는 알콕시 벤조에이트 (14)를 생성하며, 이는 수산화리튬에 의해 가수분해되어 알콕시 벤조산 (15)를 생성한다. 반응식 2에 나타낸 벤질 페닐아크릴아미드 (11)에 대해 사용된 방법과 유사한 공정에 의해서, 치환된 벤조산 (15)은 벤질 페닐아크릴아미드 (20)로 전환된다.
[반응식 6]
Figure pct00011
반응식 6은, 벤질 페닐아크릴아미드 (20)의 중간체인, 메틸 페닐 아크릴 에스테르 (18)를 합성하는 대체 공정을 나타낸다. 4-치환된 2-하이드록시벤즈알데히드 (21)은 비티히 반응(Wittig reaction)에 의해 대응되는 메틸 페닐 아크릴 에스테르(22)로 전환되고, 알킬 할라이드 및 포타슘 카보네이트와 반응하여 메틸 페닐 아크릴 에스테르 (18)를 생성한다.
[반응식 7]
Figure pct00012
반응식 7은 다양한 치환체들을 이용하여 아크릴아미드 화합물 (25)를 합성하는 반응공정을 나타낸다. 4-트리플루오로메틸 요오드벤젠은, 팔라듐 촉매에 의한 커플링 반응에 의해 치환된 페닐 아크릴산 메틸 에스테르 (23)으로 전환된다. 페닐 아크릴산 메틸 에스테르 (23)는 수산화리튬에 의해 가수분해되어 페닐 아크릴산 (24)를 생성한다. 페닐 아크릴산 (24)는, 반응식 1에서 언급된 바와 같이, 치환된 벤질아민 (1)과 반응하여 벤질 페닐아크릴아미드 (25)를 생성한다.
[반응식 8]
Figure pct00013
반응식 8은 다양한 치환체들을 이용한 아크릴아미드 화합물 (32)을 합성하는 반응 공정을 나타낸다. 치환된 벤조일 클로라이드 (26)는 염기의 존재하에서 2-아미노-2-메틸-1-프로판올과 반응시키고, 생성된 부가물에 티오닐 클로라이드과 수산화나트륨을 순차적으로 처리하여, 디하이드로-옥사졸 화합물 (27)을 제조하였다. 저온에서 n-부틸 리튬으로 처리한 후, 화합물 27을 알킬 할라이드와 반응시켜 두개의 치환기를 갖는 디하이드로-옥사졸 (28)을 제조하였다. 화합물 28은 conc-HCL을 처리하여 대응되는 벤조산으로 가수분해하고, 이는 와인랩 아미드 (29)로 전환된다. 화합물 29를 리튬 알루미늄 수소화물로 처리한 후, 생성된 알데히드는 적절한 비티히 반응조건 하에서 페닐 아크릴 에스테르 (30)로 전환된다. 아크릴 에스테르 (30)를 수산화리튬으로 가수분해하면 대응되는 아크릴산 (31)이 생성된다. 치환된 벤질아민 (1)을 아크릴산(31)과 반응시켜, 반응식 1에 언급된 바와 같이, 벤질 페닐아크릴아미드 (32)를 생성하다.
[반응식 9]
Figure pct00014

반응식 9는 다양한 치환체들을 이용하여 아미드 화합물 (33)을 합성하는 반응 공정을 나타낸다. 치환된 아크릴아미드 (3)는, 수소 압력하에서 Pd/C로 환원되어, 아미드 화합물 (33)을 생성한다.
본 발명은 또한 의약 용도로서의 화학식 (Ia) 또는 (I)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
일실시예에서, 본 발명은 또한 약학적으로 허용가능한 운반체 및 활성성분으로서 화학식 (Ia) 또는 (I)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 일실시예에서, 본 발명은 또한 화학식 (Ia) 또는 (I)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 약학적으로 허용가능한 운반체를 포함하는, 바닐로이드 수용체의 병리학적 자극(pathological stimulation) 및/또는 과도한 발현(aberrant expression)과 연관된 증상들을 예방 또는 치료하기 위한 조성물을 제공한다.
바람직한 일측면에서, 본 발명은, 통증(pain), 관절의 염증질환(inflammatory disease of the joints), 신경장애(neuropathies), HIV 관련 신경장애(HIV-related neuropathy), 신경손상(nerve injury), 신경퇴행(neurodegeneration), 뇌졸중(stroke), 요실금(urinary incontinence), 방광염(cystitis), 위·십이지장 궤양(stomach duodenal ulcer), 과민성대장 증후군(irritable bowel syndrome; IBS) 및 염증성 장질환(inflammatory bowel disease; IBD)를 포함하는 방광 과민증(urinary bladder hypersensitivity), 급성 배변(fecal urgency), 위식도역류질환(gastro-esophageal reflux disease; GERD), 크론병(Crohn´s disease), 천식(asthma), 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease), 기침(cough), 신경성/알레르기성/염증성 피부 질환(neurotic/allergic/inflammatory skin disease), 건선(psoriasis), 가려움증(pruritus), 양진(prurigo), 피부, 눈 또는 점막의 자극(irritation of skin, eye or mucous membrane), 청각과민(hyperacusis), 이명(tinnitus), 전정 과민증(vestibular hypersensitivity), 일시적 어지럼증(episodic vertigo), 심근허혈(myocardial ischemia)을 포함하는 심장병(cardiac diseases), 탈모(effluvium)를 포함하는 모발 생장과 관련된 이상증상(hair growth-related disorders), 원형탈모(alopecia), 비염(rhinitis) 및 췌장염(pancreatitis)으로 구성된 군으로부터 선택되는 증상을 치료하기 위한 화학식 (Ia) 또는 (I)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학조성물을 포함한다.
보다 바람직한 일측면에서, 본 발명은 앞서 언급된 통증(pain)을 치료하기 위한 화학식 (Ia) 또는 (I)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공하며, 상기 통증(pain)은 골관절염(osteoarthritis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 당뇨병성 신경병증 통증(diabetic neuropathic pain), 수술후 통증(post-operative pain), 치통(dental pain), 비염증성 근골격 통증(non-inflammatory musculoskeletal pain) (섬유근육통(fibromyalgia), 근막통증 증후군(myofascial pain syndrome) 및 등통증(back pain) 포함), 내장통(visceral pain), 편두통(migraine) 및 여러 유형의 두통(headaches)으로 구성된 군으로부터 선택된 증상 또는 그러한 증상과 관련된 것이다. 본 발명은 또한, 경구 투여용인 것을 특징으로 하는, 화학식 (Ia) 또는 (I)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
일측면에서, 본 발명은 의약품을 제조하기 위한 화학식 (Ia) 또는 (I)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 일측면에서, 본 발명은 바닐로이드 수용체의 비정상적 발현 및/또는 비정상적 활성화와 관련된 증상의 예방 또는 치료를 위한 의약품을 제조하기 위한 화학식 (Ia) 또는 (I)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
바람직한 일측면에서, 본 발명은 통증(pain), 관절의 염증질환(inflammatory disease of the joints), 신경장애(neuropathies), HIV 관련 신경장애(HIV-related neuropathy), 신경손상(nerve injury), 신경퇴행(neurodegeneration), 뇌졸중(stroke), 요실금(urinary incontinence), 방광염(cystitis), 위·십이지장 궤양(stomach duodenal ulcer), 과민성대장 증후군(irritable bowel syndrome; IBS) 및 염증성 장질환(inflammatory bowel disease; IBD)를 포함하는 방광 과민증(urinary bladder hypersensitivity), 급성 배변(fecal urgency), 위식도역류질환(gastro-esophageal reflux disease; GERD), 크론병(Crohn´s disease), 천식(asthma), 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease), 기침(cough), 신경성/알레르기성/염증성 피부 질환(neurotic/allergic/inflammatory skin disease), 건선(psoriasis), 가려움증(pruritus), 양진(prurigo), 피부, 눈 또는 점막의 자극(irritation of skin, eye or mucous membrane), 청각과민(hyperacusis), 이명(tinnitus), 전정 과민증(vestibular hypersensitivity), 일시적 어지럼증(episodic vertigo), 심근허혈(myocardial ischemia)을 포함하는 심장병(cardiac diseases), 탈모(effluvium)를 포함하는 모발 생장과 관련된 이상증상(hair growth-related disorders), 원형탈모(alopecia), 비염(rhinitis) 및 췌장염(pancreatitis)으로 구성된 군으로부터 선택되는 증상의 예방 또는 치료를 위한 의약품을 제조하기 위한, 화학식 (Ia) 또는 (I)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
보다 바람직한 일측면에서, 본 발명은 상기 언급된 통증(pain)의 예방 또는 치료를 위한 의약품을 제조하기 위한, 화학식 (Ia) 또는 (I)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것으로, 상기 통증(pain)은 골관절염(osteoarthritis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 당뇨병성 신경병증 통증(diabetic neuropathic pain), 수술후 통증(post-operative pain), 치통(dental pain), 비염증성 근골격 통증(non-inflammatory musculoskeletal pain) (섬유근육통(fibromyalgia), 근막통증 증후군(myofascial pain syndrome) 및 등통증(back pain) 포함), 내장통(visceral pain), 편두통(migraine) 및 여러 유형의 두통(headaches)으로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 일측면에서, 본 발명은 화학식 (Ia) 또는 (I)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이용하여, 환자의 바닐로이드 수용체를 발현시키는 세포에 접촉하는 것을 포함하여, 바닐로이드 리간드가 환자의 바닐로이드 수용체에 결합하는 것을 억제하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 일측면에서, 본 발명은 바닐로이드 수용체의 병리적 자극(pathological stimulation) 및/또는 비이상적 발현과 관련된 증상의 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 또한, 통증(pain), 관절의 염증질환(inflammatory disease of the joints), 신경장애(neuropathies), HIV 관련 신경장애(HIV-related neuropathy), 신경손상(nerve injury), 신경퇴행(neurodegeneration), 뇌졸중(stroke), 요실금(urinary incontinence), 방광염(cystitis), 위·십이지장 궤양(stomach duodenal ulcer), 과민성대장 증후군(irritable bowel syndrome; IBS) 및 염증성 장질환(inflammatory bowel disease; IBD)를 포함하는 방광 과민증(urinary bladder hypersensitivity), 급성 배변(fecal urgency), 위식도역류질환(gastro-esophageal reflux disease; GERD), 크론병(Crohn´s disease), 천식(asthma), 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease), 기침(cough), 신경성/알레르기성/염증성 피부 질환(neurotic/allergic/inflammatory skin disease), 건선(psoriasis), 가려움증(pruritus), 양진(prurigo), 피부, 눈 또는 점막의 자극(irritation of skin, eye or mucous membrane), 청각과민(hyperacusis), 이명(tinnitus), 전정 과민증(vestibular hypersensitivity), 일시적 어지럼증(episodic vertigo), 심근허혈(myocardial ischemia)을 포함하는 심장병(cardiac diseases), 탈모(effluvium)를 포함하는 모발 생장과 관련된 이상증상(hair growth-related disorders), 원형탈모(alopecia), 비염(rhinitis) 및 췌장염(pancreatitis)으로 구성된 군으로부터 선택되는 증상을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하며, 이는 화학식 (Ia) 또는 (I)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 치료를 위한 유효함량으로, 필요로 하는 인간을 포함한 포유동물에 투여하는 것을 포함한다.
보다 바람직한 일측면에서, 본 발명은 화학식 (Ia) 또는 (I)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함으로써, 통증(pain)을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 통증(pain)은 골관절염(osteoarthritis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 당뇨병성 신경병증 통증(diabetic neuropathic pain), 수술후 통증(post-operative pain), 치통(dental pain), 비염증성 근골격 통증(non-inflammatory musculoskeletal pain) (섬유근육통(fibromyalgia), 근막통증 증후군(myofascial pain syndrome) 및 등통증(back pain) 포함), 내장통(visceral pain), 편두통(migraine) 및 여러 유형의 두통(headaches)으로 구성된 군으로부터 선택된다.
이하에서는, 제형화 방법 및 첨가제의 종류에 대해서 설명하지만, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 화학식 (Ia) 또는 (I)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 운반체, 보조제 및 희석제 등을 함유하는 약학 조성물로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물은 오일, 프로필렌 글리콜 또는 주사제 제조를 위해 통상적으로 사용되는 다른 용매에 용해될 수 있다. 운반체의 적절한 예로는, 특별히 제한되는 것은 아니나, 생리식염수, 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올, 식물성 오일, 이소프로필 미리스테이트 등을 포함한다. 국소 투여를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 연고 또는 크림의 형태로 제형화될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용될 수 있으며, 단독 또는 다른 약학적으로 허용가능한 활성 화합물들과 화합 또는 혼합의 형태로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은, 살린 및 5% 덱스트로스와 같은 수용성 용매, 또는 식물오일, 합성 지방산 글리세라이드, 고급지방산 에스테르 및 프로필렌 글리콜과 같은 비수용성 용매에, 용해, 서스펜션 또는 에멀젼되어 주사제로 제형화될 수 있다. 상기 제형화는 용해제, 등장화제, 서스펜션화제, 에멀젼화제, 안정제 및 방부제와 같은 일반적인 첨가제들 중 어느 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 발명에 따르 화합물들의 바람직한 투여량은, 환자의 상태 및 중량, 특정 질병의 심각도, 제형, 및 투여 경로 및 기간를 포함하는 다양한 요소에 의해 결정되나, 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 0.001 내지 100 mg/kg/일, 보다 바람직하게는 0.01 내지 30 mg/kg/일의 양으로 투여될 수 있다. 복용량은 분리된 각 기간 동안 하루에 한번 투여되거나, 하루에 여러 차례 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은, 조성물 전체 중량을 기준으로, 0.0001~10 중량%, 보다 바람직하게는 0.001~1 중량%의 함량에서 약학적으로 허용가능한 조성물로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적으로 허용가능한 조성물은 랫, 마우스, 가축, 인간 등과 같은 포유류에게 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 통상적으로 예상되는 투여의 방법으로는, 경구 및 직장 투여; 정맥, 근육, 피하, 자궁내, 경막 및 뇌실내 주사를 포함한다.
개념 정의에 대한 구체적인 설명
화합물, 상기 화합물을 함유하는 약학적으로 허용가능한 조성물, 그러한 화합물 및 조성물을 이용하는 방법, 및 상기 화합물과 조성물의 용도를 설명할 때, 본 발명에서 사용된 모든 용어는 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 적절한 자, 예들 들어, 약학분야의 화학자(medicinal chemists), 약사 또는 의사에 의해서 통상적으로 고려될 수 있는 의미를 가지는 것으로 사용된다. 구체적인 그룹들에 대한 예시적인 일부 정의들은 다음과 같다:
“알케닐”은, 직쇄 또는 분쇄형이며 하나 이상의 이중 결합을 가진 일가의 올레핀계 불포화 하이드로카빌 그룹을 포함한다. “알케닐”은 바람직하게는 2-5 탄소원자(“C1-C5 알케닐”), 2-4 탄소원자(“C2-C4 알케닐”), 또는 단지 2-3 탄소원자(“C2-C3 알케닐”)를 가진다. 구체적으로 알케닐 그룹은 에테닐 (-CH=CH2), n-프로페닐 (-CH2CH=CH2), 및 이소프로페닐 (C(CH3)=CH2) 등을 포함한다. 바람직한 “알케닐” 그룹은 에테닐(비닐)이다.
“알콕시”는 -OR 기를 포함하며, 여기서 R은 앞서 정의된 바와 같은 “알킬”이다. 구체적으로 알콕시 그룹은, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 터트-부톡시, 이소-부톡시, 섹-부톡시, n-펜톡시, 1,2-디메틸부톡시 등을 포함한다.
“알콕시알콕시”는 -OROR’ 그룹을 의미하며, 여기서 R 과 R’는 앞서 정의된 “알킬” 그룹으로 동일하거나 다르다.
“알콕시알킬아미노”는 -NH(RROR’) 그룹을 의미하며, 여기서 R 과 R’는 앞서 정의된 “알킬” 그룹으로 동일하거나 다르다.
“알킬”은 일가의 포화된 지방족 하이드로카빌 그룹을 포함한다. 상기 하이드로카본 체인은 직쇄형 또는 분쇄형일 수 있다. “알킬”은 1-6 탄소원자(“C1-C6 알킬”)를 가지며, 일부 바람직한 예에서 1-5 탄소원자(“C1-C5 알킬”), 1-4 탄소원자(“C1-C4 알킬”), 또는 단지 1-3 탄소원자(“C1-C3 알킬”)를 가진다. 이러한 용어에는, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, 섹-부틱, 터트-부틸, 및 t-아밀 등과 같은 그룹들이 해당된다.
“알키닐”은 아세틸렌계 불포화된 하이드로카빌 그룹을 포함하며, 직쇄 또는 분쇄형으로 하나 이상의 삼중결합을 갖는다. “아키닐”은 바람직하게는 2-6 탄소원자(“C2-C6 알키닐”)를 가지며, 일부 예에서 보다 바람직하게는 2-5 탄소원자(“C5-C5 알키닐”), 2-4 탄소원자(“C1-C4 알키닐”), 또는 단지 2-3 탄소원자(“C2-C3 알키닐”)를 가진다. 바람직한 알키닐 그룹은 에티닐 (아세틸렌일)이다.
“알킬아미노”는 -NHR’ 그룹을 포함하며, 여기서 R’는 여기서 정의된 알킬 그룹이다.
“디알킬아미노”는 -NR’R” 그룹을 포함하며, 여기서 R’ 과 R”는 여기서 정의된 알킬 그룹이다.
“시클로알킬”은 고리형 포화된 지방족 하이드로카빌 그룹을 의미한다. 주어진 시클로알킬 그룹에 연결된 C-원자의 수는, 고리를 형성하는 탄소 원자의 수에 대응되며, 예를 들어, “C3-C6 시클로알킬”은 3 내지 6각 고리를 형성하는 시클로알킬을 의미한다. “시클로알킬”의 예로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 있다. “시클로알킬” 그룹은, 예를 들어, C1-C6 알킬 그룹, 바람직하게는 C1-C3 알킬 그룹, 보다 바람직하게는 메틸 그룹과 같은, 하나 또는 그 이상의 알킬 그룹으로 불포화 또는 포화될 수 있다. 만약 “시클로알킬”이 하나보다 많은 알킬 치환체를 포함하는 경우에는, 세 개의 치환체들이 동일 또는 다른 고리-형성 탄소원자에 부착될 수 있다.
“시클로알콕시”는 -OR 그룹을 의미하며, 여기서 R은 앞서 정의된 “시클로알킬” 그룹이다.
“시클로알킬아민”은 -NHR 그룹을 의미하며, 여기서 R은 앞서 정의된 “시클로알킬” 그룹이다.
“시클로알킬알콕시”은 -OR-R’ 그룹을 의미하며, 여기서 R은 앞서 정의된 “알킬” 그룹이고 R’는 “시클로알킬”그룹이다. “시클로알킬알콕시”의 예로는, 시클로프로필메톡시, 시클로부틸메톡시, 시클로펜틸메톡시, 시클로헥실메톡시, 시클로프로필에톡시 등이 있다.
“시아노”는 -C=N 라디칼을 의미한다.
“에테닐” 또는 “비닐”은 -CH=CH2를 의미하며, 이는 또한 본 발명에서 “비닐”을 지칭한다.
“에티닐” 또는 “아세틸렌일”은 -C=CH를 의미한다.
“할로” 또는 “할로겐”은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 의미한다. 바람직하게는 할로 그룹은 플루오로 또는 클로로이다.
“할로알킬”은, 하나 또는 그 이상의 할로겐으로 치환된, 앞서 정의된 “알킬” 그룹을 포함하며, 상기 할로겐은 예를 들어 트리플루오로메틸 또는 펜타플루오로에틸과 같이 동일하거나 혹은 서로 다를 수 있다.
“이성질체”는 특히 광학 이성질체(예를 드어, 본질적으로 순수한 거울상 이성질체, 본질직으로 순수한 부분입체 이성질체, 및 이들의 혼합)와 함께, 형태 이성질체(즉, 하나 이상의 화학적 결합각이 다른 이성질체), 위치 이성질체(특히 호변체(tautomers)), 및 기하 이성질체 (예를 들어, 시스-트랜스 이성질체)를 의미한다.
“본질적으로 순수한”은, 예를 들어, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체와 관련하여, 약 90% 이상, 바람직하게는 약 95% 이상, 보다 바람직하게는 약 97% 이상 또는 약 98% 이상, 보다 바람직하게는 약 99% 이상, 그리고 구체적으로는 99.5%(w/w)의 특정 화합물, 예를 들어 특정 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체를 의미한다.
“약학적으로 허용가능한”은, 의약적 제형으로 통상적으로 적용되는 용량으로 사용할 경우에 실질적인 독성 효과가 없는 것을 의미하며, 따라서 동물, 보다 구체적으로는 인간에 대한 사용이 허용된 경우 또는 바람직하게는 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인된 경우, 또는 미국 약전 또는 다른 일반적으로 알려진 약전에 리스트된 경우이다.
“약학적으로 허용가능한 염”은 여기에서 정의된 “약학적으로 허용가능한” 본 발명에 따른 화합물의 염으로, 본 발명 화합물의 희망하는 약리학적 활성을 가진 것을 의미한다. 이러한 염에는 다음과 같은 것들이 포함된다: (1) 염산(hydrochloric acid), 브롬화수소산(hydrobromic acid), 황산(sulfuric acid), 질산(nitric acid) 및 인산(phosphoric acid) 등과 같은 무기산으로 형성된; 또는 아세트산(acetic acid), 프로피온산(propionic acid), 헥사노익산(hexanoic acid), 시클로펜탄프로피온산(cyclopentanepropionic acid), 그릴콜산(glycolic acid), 피루브산(pyruvic acid), 락트산(lactic acid), 말론산(malonic acid), 숙신산(succinic acid), 말산(malic acid), 말레산(maleic acid), 푸마르산(fumaric acid), 타르타르산(tartaric acid), 시트르산(citric acid), 벤조산(benzoic acid), 3-(4-하이드록시벤조일) 벤조산(3-(4-hydroxybenzoyl) benzoic acid), 신남산(cinnamic acid), 만델산(mandelic acid), 메탄설폰산(methanesulfonic acid), 에탄설폰산(ethanesulfonic acid), 1,2-에탄-디설폰산(1,2-ethane-disulfonic acid), 2-하이드록시에탄설폰산(2-hydroxyethanesulfonic acid), 벤젠설폰산(benzenesulfonic acid), 4-클로로벤젠설폰산(4-chlorobenzenesulfonic acid), 2나프탈렌설폰산(2naphthalenesulfonic acid), 4-톨루엔설폰산(4-toluenesulfonic acid), 캄포르설폰산(camphorsulfonic acid), 4메틸바이시클로 [2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산(4methylbicyclo [2.2.2]-oct-2-ene-1-carboxylic acid), 글루코헵톤산(glucoheptonic acid), 3-페닐프로피온산(3-phenylpropionic acid), 트리메틸아세트산(trimethylacetic acid), 터트어리 부틸아세트산(tertiary butylacetic acid), 라우릴 설푸르산(lauryl sulfuric acid), 글루콘산(gluconic acid), 글루탐산(glutamic acid), 하이드록시나프토산(hydroxynaphthoic acid), 살리실산(salicylic acid), 스테아르산(stearic acid) 및 무콘산(muconic acid) 등과 같은 유기산으로 형성된 산 첨가 염; 또는 (2) 친화합물에 전재하는 산성 양성자가 대체되어 형성된 염.
“약학적으로 허용가능한 운반체”는 본 발명에 따른 화합물과 함께 투여되는 희석제, 보조제, 첨가제 또는 운반체를 의미하며, “약학적으로 허용가능한”은 여기에서 정의된 바와 같다.
“예방하는” 또는 “예방”은 질병 또는 이상증세가 발생하는 위험성의 감소 (즉, 질병에 노출되거나 취약할 수 있지만 아직 그 질병을 아직 겪지 않거나 증상이 나타나지 않은 대상(subject)으로 하여금 질병의 하나 이상의 증상이 야기되는 것이 일어나지 않도록 하는 것)를 의미한다.
“대상(subject)”은 인간 및 비인간 포유류를 포함한다. “환자”라는 용어는, 특별히 다르게 지칭되지 않는 한, “대상(subject)”과 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 인간 및 비인간 포유류를 포함한다.
“치료적으로 유효한 양”은, 질병을 치료하는 대상에 투여할 때, 질병의 치료와 같은 효과를 나타내기에 충분한, 화합물의 함량을 의미한다. “치료적으로 유효한 양”은 화합물, 질병 및 그 정도, 그리고 치료되는 대상의 나이, 몸무게 등에 따라서 크게 달라질 수 있다.
어떠한 질병 또는 이상증상의 “치료하는” 또는 “치료”는, 일실시예에서, 상기 질병 또는 이상증상을 개선하는 것 (즉, 질병 또는 그것의 하나 이상의 증상이 심해지는 것을 막거나 감소시키는 것)을 말한다. 또 다른 일실시예에서, “치료하는” 또는 “치료”는, 그 대상에 의해서 인식되지 않을 수 있으나, 하나 이상의 신체적 파라미터를 개선시키는 것을 말한다. 또 다른 일실시예에서, “치료하는” 또는 “치료”는 신체적(예, 인식가능한 증상의 안정화), 생리적(예, 신체적 파라미터의 안정화), 또는 양자에 대해서 질병 또는 이상증상을 개선시키는 것을 의미한다. 또 다른 일실시예에서, “치료하는” 또는 “치료”는 질병 또는 이상증상의 발병을 연기하는 것을 포함한다. 또 다른 일실시예에서, “치료하는” 또는 “치료”는, 숨겨진 질병의 원인을 조절하지 않고서, 질병 또는 증상의 하나 또는 그 이상의 이식가능한 증상을 감소, 개선 또는 제거하는 것을 포함한다.
본 발멸의 실시를 위한 예
아래의 실시예 및 실험예를 통해 보다 구체적으로 본 발명을 설명한다. 그러나, 본 발명의 범주가 아래의 실시예 및 실험예로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: (R)- N-[1-(3,5- 디플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 - 페닐 )-에틸]-3-(2- 프로필아민 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure pct00015
공정 1: 2-아미노-4-( 트리플루오로메틸 )-벤조산의 합성
2-니트로-4-트리플루오로메틸-벤조산(3.07 g, 13.0 mmol)을, 수소 대기하에서 2 시간 동안, Pd/C과 함께 교반하였다. 반응혼합물은 셀라이트로 여과하여 Pd/C를 제거하였다. 여과액은 진공상태에서 농축하였다. 나머지는 CH2Cl2 (30 ml x 3)과 H2O (30 ml)로 추출하였다. 결합된 유기층은 MgSO4로 건조하고, 농축하여 표제화합물 (2.66g, 99%)를 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 7.82 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.05(m, 1H), 2.41(br, 1H)
공정 2: 2- 프로필아미노 -4-( 트리플루오로메틸 )-벤조산의 합성
2-아미노-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (714 mg, 3.48 mmol), 프로피닐알데히드 (0.27 ml, 3.74 mmol), 아세트산 (3.49 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (1.12g, 5.25 mmol)를 THF(40 ml)에 첨가하였다. 반응 혼합물은 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 염 NaHCO3 (50 ml)을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 수용성 혼합물은 CH2Cl2 (30ml x 3)으로 추출하였다. 결합된 유기층은 MgSO4로 건조시키고, 진공하에서 농축시킨 후, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(155 mg, 18%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.04 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.89 (s, 1H), 6.79 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.21 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.75 (m, 2H), 1.02 (t, 3H, J = 7.8Hz).
공정 3: N- 메톡시 -N- 메틸 -2- 프로필아미노 -4- 트리플루오로메틸 - 벤즈아미드의 합성
CH2Cl2 내에서 2-프로필아미노-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (147 mg, 0.594 mmol)을, 상온에서 하룻밤 동안, N,O-디메틸하이드록시 아민 (82 mg), NMM (0.2 ml) 및 DMTMM (222 mg)과 반응시켰다. 반응 혼합물에 H2O(3 ml)를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 반응용매는 감압하에서 제거하였다. 잔여물에 물 (30 ml)을 첨가하고, 에틸아세테이트 (30 ml x 3)로 추출하였다. 결합된 유기층은 포화 NaHCO3 용액 (30 ml), 1N HCl 수용액 (30 ml) 및 소금물 (30 ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 여액은 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정재하여 표제 화합물을 얻었다 (98mg, 57%).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.43 (d, 1H, J = 7.8 Hz) 6,85 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 3.56(s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.10 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 1.71 (m, 2H), 1.01 (t, 3H, J =6.9 Hz).
공정 4: 3-(2- 프로필아미노 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아크릴산 메틸 에스테르의 합성
N-메톡시-N-메틸-2-프로필아미노-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드 (98.3 mg, 0.339 mmol)를, THF (20ml)에서 40℃ 1 시간 동안, 1M 리튬 알루미늄 하이드라이드 (0.6 ml)와 반응시켰다. 포화된 포타슘 하이드로젠 설페이트 용액을 첨가하여, 반응을 중단시켰다. 혼합물은 30 분 동안 교반하였다. 반응 용매는 진공하에서 제거하였다. 물 (30 ml)을 잔여물에 첨가하고, CH2Cl2 (30 ml x 3)으로 추출하였다. 화합된 유기층은 MgSO4로 건조시키고, 진공하에서 농축하여 2-프로필아미노-4-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 (78 mg)를 얻었다. 톨루엔 내의 2-프로필아미노-4-트리플루오로메틸-벤즈알데히드를 메틸 (트리페닐포스포르아닐리덴) 아세테이트와 100℃에서 하룻밤 동안 반응시켰다. 반응용매는 진공하에서 제거하였다. 물 (30 ml)을 잔여물에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 ml x 3)로 추출하였다. 결합된 유기층은 MgSO4로 건조하고 여과하였다. 여과액은 진공하에서 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 얻었다 (67 mg, 69%).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.76 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.84 (s, 1H), 6.38 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.04 (t, 3H, J = 7.8 Hz).
공정 5: 3-(2- 프로필아미노 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아크릴산의 합성
3-(2-프로필아미노-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (67.3 mg, 0.234 mmol)를, THF/CH3OH (10ml/5ml)에서 1 시간 동안, 수용성 1N LiOH 용액 (5 ml)과 반응시켰다. 반응용매는 진공하에서 제거하였다. 물 (30 ml)을 잔여물에 첨가하고, 1N HCl 용액으로 중성화한 후, 에틸 아세테이트 (30ml x 3)로 추출하였다. 결합된 유기 용매층은 MgSO4로 건조하고, 진공하에서 농축하여 표제화합물을 얻었다 (55 mg, 0.201 mmol, 86%).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.80 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.82 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.36 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 3.10 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 1.75 (m, 2H), 0.97 (t, 3H, J = 7.5 Hz)
공정 6: (R)- N-[1-(3,5- 디플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 - 페닐 )-에틸]-3-(2- 프로필아미노 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 아크릴아미드의 합성
(R)-N-(4-아미노에틸-2,6-디플루오로-페닐)-메탄설폰아미드, HCl 염 (70 mg, 0.24 mmol)을, THF에서, 3-(2-프로필아미노-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 (55 mg, 0.20 mmol), NMM (0.2 ml) 및 DMTMM (86 mg, 0.34 mmol)과 상온에서 하룻밤동안 반응시켰다. 반응 혼합물에 H2O을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 반응용매는 진공하에서 제거하였다. 물 (30 ml)을 잔여 반응물에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 ml x 3)로 추출하였다. 결합된 유기층은 MgSO4로 건조시켰다. 여과액은 감압하에서 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 여과하여 표제 화합물을 얻었다 (35 mg, 59%).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.79 (d, 1H, J = 15 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.82 (s, 1H), 6.48 (br, 1H), 6.33 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 5.93 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 5.15 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 3.19 (s, 3H), 3.14 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.70 (m, 2H), 0.97 (t, 3H, J = 7.5 Hz)
ESI [M_H]-: 504
실시예 2: N-(3,5- 디플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 -벤질)-3-(2- 프로필아미노 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure pct00016
N-(4-아미노메틸-2,6-디플루오로-페닐)-메탄설폰아미드, HCl 염 (84 mg, 0.308 mmol)을 3-(2-프로필아미노-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 (67 mg, 0.245 mmol), NMM (0.4 ml) 및 DMTMM (121 mg)과 반응시켜 표제 화합물을 얻었다 (62 mg, 52%).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.75 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.79 (s, 1H), 6.30 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 6.03 (br, 1H), 4.59 (br, 1H, J = 6.9 Hz), 4.50 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.16 (s, 3H), 3.12 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.64 (m, 2H), 0.96 (t, 3H, J = 7.5 Hz)
실시예 3: ( R )-3-(2- 부틸아미노 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-N-[1-(3,5- 디플루오로 -4-메 탄설포닐아미 노- 페닐 )-에틸]- 아크릴아미드
Figure pct00017
(R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-디플루오로-페닐]-메탄설폰아미드, HCl 염 (25mg, 0.09mmol)을 3-(2-부틸아미노-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 (25mg, 0.09mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 얻은 후(15mg, 32%), Hex/EtOAc의 결정화에 의해 정제하였다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.75(d, 1H, J =15.3Hz), 7.37(d, 1H, J =8.4Hz), 7.00(m, 2H), 6.90(d, 1H, J =8.4Hz), 6.83(s, 1H), 6.33(d, 1H, J =15.3Hz), 6.12(s, 1H), 5.83(d, 1H, J =7.8Hz), 5.18(m, 1H), 4.18(bs, 1H), 3.21(s, 3H), 3.17(m, 2H), 1.48(m, 5H), 0.97(t, 3H, J =7.5Hz).
ESI [M_H]-: 518
실시예 4: N-(3,5- 디플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 -벤질)-3-(2- 프로폭시 -4- 트리플루오로메틸 )- 아크릴아미드
Figure pct00018
공정 1: 2- 프로폭시 -4- 트리플루오로메틸 -벤조산 프로필 에스테르의 합성
2-하이드록시-4-트리플루오로메틸-벤조산 (673 mg, 3.26 mmol)을, DMF (15 ml)에서, 프로필브로마이드 (0.85 ml) 및 K2CO3 (1.42 g)과 65oC에서 하룻밤 동안 반응시켰다. 반응 혼합물은 10 ml의 H2O을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 혼합물은 에틸아세테이트 (30 ml x 3)로 추출하였다. 결합된 유기층은 H2O (50 ml x 6) 및 소금물 (50 ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 여과액은 진공하에서 농축하여 표제 화합물을 얻었다(908 mg, 99%).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.83 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.15 (s, 1H), 4.28 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 4.03 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.88 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.07 (m, 6H)
공정 2: 2- 프로폭시 -4- 트리플루오로메틸 -벤조산의 합성
2-프로폭시-4-트리플루오로메틸-벤조산 프로필 에스테르 (957 mg, 3.44 mmol)를 1N LiOH (10 ml)와 상온에서 4 시간 동안 반응시켰다. 반응 용매는 진공하에서 제거하였다. 물 (30 ml)을 남은 잔여물에 첨가하고, 1 N 수용성 HCl 용액으로 중화시켰다. 수용성 혼합물은 에틸아세테이트 (30 ml x 3)로 추출하였다. 결합된 유기층은 MgSO4로 건조하였고, 진공하에서 농축하여 정량적으로 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.32 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.16 (s, 1H), 4.28 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 1.98 (m, 2H), 1.26 (m, 3H)
공정 3: N- 메톡시 -N- 메틸 -2- 프로폭시 -4- 트리플루오로메틸 - 벤즈아미드의 합성
2-프로폭시-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (457 mg, 1.93 mmol)을, THF에서, N,O-디메틸하이드록시 아민 (378 mg), NMM (0.65 ml) 및 DMTMM (947mg)과 상온에서 하룻밤 동안 반응시켰다. 반응 용매는 진공하에서 제거하였다. 물 (30 ml)을 반응 잔여물에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 ml x 3)로 추출하였다. 결합된 유기층은 1 M NaHCO3 (30 ml), 1N HCl (30 ml) 및 소금물 (30 ml)로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 여과액은 컬럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc = 4/1)로 여과하여 표제 화합물을 얻었다 (277 mg, 49%).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.36 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.12 (s, 1H), 4.01 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.46 (s, 3H), 3.35 (br, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.03 (t, 3H, J = 6.9 Hz)
공정 4: 2- 프로폭시 -4- 트리플루오로메틸 - 벤즈알데히드의 합성
N-메톡시-N-메틸-2-프로폭시-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드 (277 mg)를, THF에서, 1 M LAH (1 ml)와 -50oC에서 1 시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물에 수용성 포타슘 하이드로젠 설페이트 (5 ml)를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 혼합물은 30 분 동안 교반하였다. 반응 용매는 진공하에서 제거하였다. 물 (30 ml)을 반응 잔여물에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 ml x 3)로 추출하였다. 결합된 유기층은 소금물 (30 ml)로 세척하고 MgSO4로 건조한 후, 진공하에서 농축하여 표제 화합물을 얻었다 (232 mg, 100%).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 10.54 (s, 1H), 7.93 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.21 (s, 1H), 4.10 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 1.91 (m, 2H), 1.10 (t, 3H, J = 7.2 Hz)
공정 5: 3-(2- 프로폭시 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아크릴산 메틸 에스테르의 합성
2-프로폭시-4-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 (232 mg, 1 mmol)를, 톨루엔에서, 메틸 (트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트 (382 mg, 1.14 mmol)와 110oC에서 하룻밤 동안 반응시켰다. 반응 용매는 감압하에서 제거하였다. 물 (30 ml)을 반응 잔여물에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 ml x3)로 추출하였다. 결합된 유기층은 소금물 (30 ml)로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 여과액은 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (198 mg, 69%).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.98 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.21 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.60 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 4.04 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.81 (s, 3H), 1.91 (m, 2H), 1.09 (t, 3H, J = 7.5 Hz).
공정 6: 3-(2- 프로폭시 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아크릴산의 합성
3-(2-프로폭시-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (198 mg)를, THF (10 ml)에서, 1N LiOH (5 ml) 및 CH3OH (5 ml)과 1 시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물은 진공하에서 농축하였다. 물 (30 ml)을 반응 잔여물에 첨가하고, 1N HCl 용액으로 중화시켰다. 혼합물은 에틸 아세테이트 (30 ml x 3)로 추출하였다. 결합된 유기층은 MgSO4로 건조하였다. 여과액을 진공하에서 농축하여, 표제 화합물을 얻었다 (136 mg, 72%).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.93 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.21 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.59 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 4.04 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.78 (m, 2H), 1.06 (t, 3H, J = 7.5 Hz)
공정 7: N-(3,5- 디플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 -벤질)-3-(2- 프로폭시 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 아크릴아미드의 합성
N-(4-아미노메틸-2,6-디플루오로-페닐)-메탄설폰아미드, HCl 염 (78 mg, 0.286 mmol)을, THF에서, 3-(2-프로폭시-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 (67 mg, 0.246 mmol), NMM (0.2 ml) 및 DMTMM (86 mg)과 반응시켜, 컬럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc = 1/1) 이후에, 표제 화합물을 얻었다 (92 mg, 76%).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.90 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.21 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.93 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.55 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 5.96 (br, 1H), 4.51 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.00 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.16 (s, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.04 (t, 3H, J = 7.5 Hz)
ESI [M_H]-: 505
실시예 5: (R)- N-[1-(3,5- 디플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 - 페닐 )-에틸]-3-(2- 프로폭 시-4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure pct00019
(R)-N-(4-아미노에틸-2,6-디플루오로-페닐)-메탄설폰아미드, HCl 염 (81 mg, 0.28 mmol)을 3-(2-프로폭시-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 (68 mg, 0.25 mmol), NMM (0.2 ml) 및 DMTMM (86 mg)와 상온에서 하룻밤 동안 반응시켜, 컬럼 크로마토그래프 (Hex/EtOAc = 1/1) 이후에, 표제화합물을 얻었다 (89 mg, 72%).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.92 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 7.10 (s, 1H), 6.99 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.55 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 5.99 (br, 1H), 5.78 (br, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.03 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.20 (s, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.08 (t, 3H, J = 7.5 Hz)
실시예 6: ( R )-N-[1-(3,5- 디플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 - 페닐 )-에틸]-3-(2,6- 디프로필 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure pct00020
공정 1: 3-(2,6- 디프로필 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아크릴산 메틸 에스테르의 합성
100 ml 플라스크에서, 4-아이오도벤조트리플루오라이드 (1g, 3.68mmol)를 10 ml DMF에 용해시키고, Pd(OAc)2 (165mg, 0.2eq), K2CO3 (2.54g, 5.0eq), KOAc (1.8g, 5.0eq), 노르보닐렌 (692mg, 1.0eq), 메틸 아크릴레이트 (0.33ml, 1.0eq), 및 아이오도프로판 (3.75g, 6.0eq)을 상온에서 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 일 동안 교반하였다. 반응이 완료된 다음, Na2S2O3 용액을 반응 혼합물에 붓고 30 분 동안 교반한 후, EtOAc 50ml (3 times)로 추출하고 무수 MgSO4로 건조시켰다. 유기층은 여과하고, 진공하에서 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피 (Hexane : EtOAc = 8 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.343g, 30%).
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.83(d, 1H, J = 16.2Hz ), 7.31(s, 2H), 6.01(d, 1H, J = 16.2Hz), 3.84(s, 3H), 2.62(m, 4H), 1.58(m, 4H), 0.94(m, 6H).
공정 2: 3-(2,6- 디프로필 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아크릴산의 합성
3-(2,6-디프로필-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (343 mg)를 THF (10 ml)에서 1N LiOH (5 ml) 및 CH3OH (5 ml)과 1 시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물은 진공하에서 농축하였다. 물 (30 ml)을 반응 잔여물에 첨가하고, 1N HCl 용액으로 중화시켰다. 혼합물은 에틸 아세테이트 (30 ml x 3)로 추출하였다. 결합된 유기층은 MgSO4로 건조하였다. 여과액은 진공하에서 농축하여, 표제 화합물을 얻었다 (250 mg, 82%).
공정 3: ( R )-N-[1-(3,5- 디플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 - 페닐 )-에틸]-3-(2,6- 디프로필 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 아크릴아미드
(R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-디플루오로-페닐]-메탄설폰아미드, HCl 염 (250mg, 0.87mmol)을 3-(2,6-디프로필-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 (261mg, 0.87mmol)과 반응시켜, Hex/EtOAc의 결정화에 의한 정제를 거쳐, 표제 화합물을 얻었다 (181mg, 39%).
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.49(s, 1H), 8.70(t, 1H, J = 7.5Hz), 7.56(d, 1H, J =15.9Hz), 7.42(s, 2H), 7.15(m, 2H), 6.23(d, 1H, J =16.2Hz), 5.05(m, 1H), 3.05(s, 3H), 2.61(m, 4H), 1.51(m, 4H), 1.41(d, 3H, J =7.2Hz), 0.88(m, 6H).
ESI [M_H]-: 531
실시예 7: (R)- N-[1-(3,5- 디플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 - 페닐 )-에틸]-3-(2- 에톡시 -4-트 리플루오로메 틸- 페닐 )- 아크릴아미드
Figure pct00021
공정 1: 2- 에톡시 -4- 트리플루오로메틸 -벤조산의 합성
2-하이드록시-4-트리플루오로메틸-벤조산 (1.20 g, 5.82 mmol)을 DMF 용액에서, 에틸아이오다이드 (2.2 eq) 및 K2CO3 (1.69 g)과 반응시켰다. 반응 혼합물에 H2O를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 혼합물은 에틸 아세테이트 (40 ml x 3)로 추출하였다. 결합된 유기층은 포화 NaHCO3 용액 (30 ml), H2O (40 ml x 5), 및 소금물로 세척한 다음, MgSO4로 건조하였다. 여과액은 진공하에서 농축하여 2-에톡시-4-트리플루오로메틸 벤조산 에틸 에스테르를 얻었다. 얻어진 에스테르를 THF에서 1 N LiOH (15 ml)와 반응시키고 CH3OH 보조용매와 2 시간 동안 반응시켜 표제 화합물을 얻었다 (1.20 g, 88%).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.32 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.26 (s, 1H), 4.40 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 1.62 (t, 3H, J = 6.9 Hz)
공정 2: N- 메톡시 -N- 메틸 -2- 에톡시 -4- 트리플루오로메틸 - 벤즈아미드의 합성
2-에톡시-4-트리플루오로메틸-벤조산 (1.20 g, 5.12 mmol)을 앞서 설명한 바와 같이, N,O-디메틸하이드록시 아민 (609 mg), NMM (0.95 ml) 및 DMTMM (1.47 mg)와 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc = 5/1)를 거쳐 표제 화합물을 얻었다 (1.04 g, 73%).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.40 (br, 1H), 7.23 (br, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.13 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.49 (s, 3H), 3.37 (br, 3H), 1.42 (t, 3H, J = 6.9 Hz)
공정 3: 2- 에톡시 -4- 트리플루오로메틸 - 벤즈알데히드의 합성
N-메톡시-N-메틸-2-에톡시-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드 (1.04 g)를 앞서 설명한 바와 같이, 1 M LAH (1 ml)와 -40oC에서 2 시간 동안 반응시켜 표제 화합물을 얻었다 (729 mg, 65%).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 10.52 (s, 1H), 7.93 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.20 (s, 1H), 4.21 (q, 2H, J = 6.6 Hz), 1.52 (t, 3H, J = 6.9 Hz)
공정 4: 3-(2- 에톡시 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아크릴산 메틸 에스테르의 합성
2-에톡시-4-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 (729 mg, 3.34 mmol)를 앞서 설명한 바와 같이, 메틸 (트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트 (1.45 g, 4.34 mmol)와 110oC에서 하룻밤 동안 반응시켜 표제 화합물을 얻었다 (476.5 mg, 52%).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.21 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.60 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 4.14 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 3.82 (s, 3H), 1.58 (t, 3H, J = 7.5 Hz)
공정 5: 3-(2- 에톡시 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아크릴산
3-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (477 mg, 1.74 mmol)를 THF에서 1N LiOH (7.5 ml)과 반응시키고 CH3OH와 1.5 시간 동안, 앞서 설명한 바와 같이, 반응시켜 표제 화합물을 얻었다 (440 mg, 97%).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.07 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.26 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.62 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 4.16 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 1.52 (t, 3H, J = 6.9 Hz)
공정 6: (R)- N-[1-(3,5- 디플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 - 페닐 )-에틸]-3-(2- 에톡시 -4-트리플루오로메틸- 페닐 )- 아크릴아미드의 합성
(R)-N-(4-아미노에틸-2,6-디플루오로-페닐)-메탄설폰아미드, HCl 염 (70 mg, 0.24 mmol)을 3-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 (59 mg, 0.22 mmol), NMM (0.2 ml) 및 DMTMM (73 mg, 0.26 mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc = 1/1)를 거쳐, 표제 화합물을 얻었다 (77 mg, 69%).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.94 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.09 (s, 1H), 6.75 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.57 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 6.08 (br, 1H), 5.87 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 5.20 (t, 1H) 4.13 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 3.20 (s, 3H), 1.52 (t, 3H, J = 7.5 Hz)
ESI [M_H]-: 491
실시예 8: N-(3,5- 디플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 -벤질)-3-(2- 에톡시 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure pct00022
N-(4-아미노메틸-2,6-디플루오로-페닐)-메탄설폰아미드, HCl 염 (60 mg, 0.22 mmol)을 3-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 (52 mg, 0.20 mmol), NMM (0.2 ml) 및 DMTMM (73 mg, 0.25 mmol)과 상온에서 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc = 1/1) 이후에, 표제 화합물을 얻었다 (50 mg, 52%).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.94 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.11 (s, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.77 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 6.03 (br, 1H), 4.56 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.15 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.21 (s, 3H), 1.48 (t, 3H, J = 7.2 Hz)
실시예 9: (R)- N-[1-(3- 플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 - 페닐 )-에틸]-3-(2- 에톡시 -4-트리플루오로메틸- 페닐 )- 아크릴아미드
Figure pct00023
(R)-N-(4-아미노에틸-2-플루오로-페닐)-메탄설폰아미드, HCl 염 (60 mg, 0.22 mmol)을 3-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 (51 mg, 0.19 mmol), NMM (0.2 ml) 및 DMTMM (72 mg)과 상온에서 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc = 1/1) 이후에, 표제 화합물을 얻었다 (62 mg, 0.13 mmol, 68%).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.91 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.55 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.15 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.08 (s, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.55 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 5.95 (br, 1H), 5.87 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 5.21 (t, 1H) 4.14 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 3.02 (s, 3H), 1.53 (t, 3H, J = 7.5 Hz)
실시예 10: (R)- N-[1-(3,5- 디플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 - 페닐 )-에틸]-3-(2- 에틸아미노 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure pct00024
공정 1: N- 메톡시 -N- 메틸 -2-니트로-4- 트리플루오로메틸 - 벤즈아미드의 합성
2-니트로-4-트리플루오로메틸-벤조산 (2.753 mg, 11.7 mmol)을, THF에서, N,O-디메틸하이드록시 아민 (1.277 g, 13.1 mmol), NMM (3 ml) 및 DMTMM (3.34 g)과 상온에서 하룻밤 동안 반응시켰다. 반응 혼합물에 H2O를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 혼합물은 에틸 아세테이트 (50 ml x 3)로 추출하였다. 결합된 유기층은 1M NaHCO3 (50 ml x 2), 3% HCl (50 ml x 2) 및 소금물 (50 ml)로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 여과액은 진공하에서 농축하여 표제 화합물을 얻었다 (2.84 g, 87%).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.43 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 3.39 (s, 6H)
공정 2: 2-아미노-N- 메톡시 -N- 메틸 -4- 트리플루오로메틸 - 벤즈아미드의 합성
N-메톡시-N-메틸-2-니트로-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드 (2.54 g, 9.12 mmol)를 수소 분위기에서 Pd/C (441 mg)과, 앞서 설명한 바와 같이, 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.47(d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.93 (s, 1H), 6.91 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 3.56 (s, 3H), 3.36 (s, 3H).
공정 3: 2- 에틸아미노 -N- 메톡시 -N- 메틸 -4- 트리플루오로메틸 - 벤즈아미드의 합성
2-아미노-N-메톡시-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드 (482 mg, 1.94 mmol)를, CH2Cl2에서, 아세트알데히드 (0.12 ml, 2.14 mmol) 및 소듐 아세톡시보로하이드라이드 (892 mg, 4.20 mmol)와 상온에서, 앞서 설명한 바와 같이, 반응시켜 표제 화합물을 얻었다 (95 mg, 17%).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.44 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.86 (s, 1H), 6.84 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 3.57 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.18 (q, 2H, J =6.9 Hz), 1.28 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
공정 4: 2- 에틸아미노 -4- 트리플루오로메틸 - 벤즈알데히드의 합성
2-에틸아미노-N-메톡시-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드 (95 mg, 0.343 mmol)를, THF에서, LAH과 -40oC에서 1.5 시간 동안, 앞서 설명한 바와 같이, 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피 (hexane/ethylacetate = 20/1) 이후에, 표제 화합물을 얻었다 (22 mg, 29%).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 9.88 (s, 1H), 8.35 (br, 1H), 7.57 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.88 (s, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 3.30 (q, 2H, J =6.9 Hz), 1.35 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
공정 5: 3-(2- 에틸아미노 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아크릴산의 합성
2-에틸아미노-4-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 (22 mg)을 메틸 (트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트 (49 mg, 0.14 mmol)와 110oC에서 하룻밤 동안, 앞서 설명한 바와 같이, 반응시켜 3-(2-에틸아미노-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르를 얻었다. 3-(2-에틸아미노-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르를 1N LiOH (5 ml)과, 앞서 설명한 바와 같이, 반응시켜 표제 화합물을 얻었다 (20.2 mg).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.87 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.86 (s, 1H), 6.39 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 3.27 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.35 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
공정 6: (R)- N-[1-(3,5- 디플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 - 페닐 )-에틸]-3-(2- 에틸아미노 -4-트 리플루오로메 틸- 페닐 )- 아크릴아미드
(R)-N-(4-아미노에틸-2,6-디플루오로-페닐)-메탄설폰아미드, HCl 염 (31 mg, 0.108 mmol)을 3-(2-에틸아미노-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 (20mg, 0.078 mmol), NMM (0.1 ml) 및 DMTMM (27 mg)과 반응시켜 표제 화합물을 얻었다 (11 mg, 29%).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.79 (d, 1H, J = 15 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.62 (s, 1H), 6.48 (br, 1H), 6.33 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 5.52 (d, 1H), 5.18 (t, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.14 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.70 (m, 3H), 1.35 (t, 3H, J = 7.5 Hz)
ESI [M_H]-: 490
실시예 11: N-(3- 플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 -5- 메틸 -벤질)-3-(2- 프로필아미노 -4-트리플루오로메틸- 페닐 )- 아크릴아미드
Figure pct00025
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-6-메틸-페닐)-메탄설폰아미드, HCl 염 (25 mg)을 3-(2-프로필아미노-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 (24 mg, 0.086 mmol), NMM (0.1 ml) 및 DMTMM (27 mg)과 상온에서 하룻밤 동안 반응시켜 표제 화합물을 얻었다 (21 mg, 50%).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.80 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.14 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.80 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 6.15 (t, 1H), 4.56 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.13 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.02 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.70 (m, 2H), 0.96 (t, 3H, J = 7.5 Hz)
ESI [M_H]-: 486
실시예 12: N-(3- 플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 -5-비닐-벤질)-3-(2- 프로필아미노 -4-트리플루오로메틸- 페닐 )- 아크릴아미드
Figure pct00026
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-6-비닐-페닐)-메탄설폰아미드, HCl 염 (36 mg, 0.15 mmol)을 3-(2-프로필아미노-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 (28 mg, 0.10 mmol), NMM (0.1 ml) 및 DMTMM (35 mg)과 상온에서 하룻밤 동안 반응시켜, 컬럼 크로마토그래피 이후에, 표제 화합물을 얻었다 (17 mg, 34%).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.80 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 7.38 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.90 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.83 (s, 1H), 6.34 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 5.95 (br, 2H), 5.81 (d, 1H, J = 17.4 Hz), 5.46 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 4.58 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.16 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.08 (s, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.03 (t, 3H, J = 7.5 Hz)
ESI [M_H]-: 498
실시예 13: N-(3- 시아노 -5- 플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 -벤질)-3-(2- 프로필아미노 -4-트 리플루오로메 틸- 페닐 )- 아크릴아미드
Figure pct00027
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-6-시아노-페닐)-메탄설폰아미드, HCl 염 (26 mg, 0.092 mmol)을 3-(2-프로필아미노-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 (20 mg, 0.073 mmol), NMM (0.1 ml) 및 DMTMM (28 mg)과 상온에서 하룻밤 동안 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피 이후에, 표제 화합물을 얻었다 (8 mg, 22%).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.82 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 7.45 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.90 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.84 (s, 1H), 6.36 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 6.10 (br, 1H), 4.58 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.32 (s, 3H), 3.16 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.69 (m, 2H), 1.03 (t, 3H, J = 7.5 Hz)
ESI [M_H]-: 497
실시예 14: N-(3- 에티닐 -5- 플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 -벤질)-3-(2- 프로폭시 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure pct00028
N-(4-아미노메틸-2-에티닐-6-플루오로-페닐)-메탄설폰아미드, HCl 염 (53 mg, 0.19 mmol)을 3-(2-프로폭시-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 (49 mg, 0.18 mmol), NMM (0.1 ml) 및 DMTMM (60 mg)과 상온에서 하룻밤 동안 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc = 1/1) 이후에, 표제 화합물을 얻었다 (63 mg, 70%).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.96 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.30 (s, 1H), 7.20 (m 1H), 7.11 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.97 (s, 1H), 6.61 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 6.41 (br, 1H), 6.03 (br, 1H), 4.54 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 4.03 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.48 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.06 (t, 3H, J = 7.5 Hz)
실시예 15: 3-(2- 에톡시 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-N-(3- 플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 -5- 트리플루오로메틸 -벤질)- 아크릴아미드
Figure pct00029
N-(4-아미노메틸-2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐)-메탄설폰아미드, HCl 염 (61 mg, 0.19 mmol)을 3-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 (45 mg, 0.17 mmol), NMM (0.1 ml) 및 DMTMM (64 mg, 0.22 mmol)과 상온에서 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc = 1/1) 이후에, 표제 화합물을 얻었다 (63 mg, 0.12 mmol, 69%).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.95 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.40 (m, 1H), 7.19 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.10 (s, 1H), 6.63 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 6.22 (br, 1H), 4.60 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.12 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.28 (s, 3H), 1.50 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
실시예 16: ( R )-3-(2,6- 디부틸 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-N-[1-(3,5- 디플루오로 -4-메탄설포닐아미노- 페닐 )-에틸]- 아크릴아미드
Figure pct00030
(R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-디플루오로-페닐]-메탄설폰아미드, HCl 염 (43mg, 0.15mmol)을 3-(2,6-디부틸-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 (50mg, 0.15mmol)과 반응시키고, Hex/EtOAc의 결정화에 의한 정제 이후에, 표제 화합물을 얻었다 (30mg, 35%).
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.80(d, 1H, J = 15.9Hz), 7.29(s, 1H), 7.26(s, 2H), 7.05(m, 2H), 6.02(s, 1H), 5.95(d, 1H, J =15.9Hz), 5.74(s, 1H), 5.34(s, 1H), 5.21(m, 1H), 3.22(s, 3H), 2.63(m, 4H), 1.32(m, 11H), 0.91(m, 6H).
ESI [M+H]+:
실시예 17: ( R )-3-(2,6- 디에틸 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-N-[1-(3,5- 디플루오로 -4-메탄설포닐아미노- 페닐 )-에틸]- 아크릴아미드 )
Figure pct00031
(R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-디플루오로-페닐]-메탄설폰아미드, HCl 염 (38mg, 0.13mmol)을 3-(2,6-디에틸-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 (36mg, 0.13mmol)과 반응시키고, Hex/EtOAc의 결정화에 의한 정제 이후에, 표제 화합물을 얻었다 (20mg, 30%).
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.84(d, 1H, J = 16.5Hz), 7.29(s, 1H), 7.30(s, 2H), 7.01(m, 2H), 6.06(s, 1H), 6.02(d, 1H, J =16.2Hz), 5.72(s, 1H), 5.30(m, 1H), 5.24(m, 1H), 3.19(s, 3H), 2.69(m, 4H), 1.24(m, 9H).
ESI [M_H]-: 503
실시예 18: N-(3,5- 디플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 -벤질)-3-(2- 에틸아미노 -4-트 리플루오로메 틸- 페닐 )- 아크릴아미드
Figure pct00032
N-(4-아미노메틸-3,5-디플루오로-페닐)-메탄설폰아미드, HCl 염 (42mg, 0.154mmol)을 3-(2-에틸아미노-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 (40mg, 0.154mmol)과 반응시키고, Hex/EtOAc의 결정화에 의한 정제 이후에, 표제 화합물을 얻었다(36mg, 49%).
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.80(d, 1H, J = 15Hz), 7.38(m, 2H), 6.95(m, 2H), 6.84(s, 1H), 6.35(d, 1H, J =15.6Hz), 5.99(s, 1H), 4.55(d, 2H, J =6Hz), 3.26(m, 2H), 3.22(s, 3H), 1.33(m, 3H).
ESI [M_H]-: 476
실시예 19: 3-(2- 에틸아미노 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-N-(3- 플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 -5- 메틸 -벤질)- 아크릴아미드
Figure pct00033

N-(4-아미노메틸-3-플루오로-5-메틸-페닐)-메탄설폰아미드, HCl 염 (28mg, 0.104mmol)을 3-(2-에틸아미노-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 (27mg, 0.104mmol)과 반응시키고, Hex/EtOAc의 결정화에 의한 정제 이후에, 표제 화합물을 얻었다 (29mg, 59%).
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 8.59(bs, 1H), 7.67(d, 1H, J = 15.6Hz), 7.47(m, 2H), 6.88(m, 1H), 6.57(d, 1H, J =15.6Hz), 6.04(s, 1H), 4.40(d, 2H, J =5.4Hz), 3.15(m, 2H), 2.96(s, 3H), 2.20(s, 3H), 1.18(m, 3H).
ESI [M+H]+:
실시예 20: N-(3,5- 디플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 -벤질)-3-(2- 이소프로폭시 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure pct00034
N-(4-아미노메틸-3,5-디플루오로-페닐)-메탄설폰아미드, HCl 염 (14mg, 0.051mmol)을 3-(2-이소프로폭시-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 (14mg, 0.051mmol)과 반응시키고, Hex/EtOAc의 결정화에 의한 정제 이후에, 표제 화합물을 얻었다 (11mg, 40%).
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.50(s, 1H), 8.70(d, 1H, J = 7.8Hz), 7.69(m, 2H), 7.24(m, 4H), 6.78(d, 1H, J =15.9Hz), 4.85(m, 1H), 4.52(d, 2H, J =6.0Hz), 3.02(s, 3H), 1.31(m, 6H).
ESI [M_H]-: 491
실시예 21: N-[1-(3,5- 디플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 - 페닐 )-에틸]-3-(2-프로필-4-트리플루오로메틸- 페닐 )- 아크릴아미드
Figure pct00035

공정 1: 4,4-디메틸-2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-4,5- 디하이드로 - 옥사졸
THF 내의 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 (21.4g, 240mmol)과 트리에틸아민 (16.8mL, 120mmol)의 아이스-냉각된 용액에 4-트리플루오로메틸 벤질 클로라이드 (25.0g, 120mmol)를 적가하였다. 첨가 이후에, 반응 혼합물을 0oC에서 30 분 동안 교반한 다음, 주위 온도에서 8 시간 동안 교반하였다. 여과를 통해 침전물을 제고하고, 감압 하에서 용매를 증발시키면서 여과액을 농축하였다. 반응 잔여물을 0oC에서 격렬히 교반하면서 티오닐 클로라이드를 적가하였다. 첨가가 완료된 후에, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 추가로 교반하였다. 에테르를 반응 혼합물에 붓고, 여과를 통해 침전물을 수거하였다. 침전물을 물에 용해시키고, 그 수용성 용액은 10% (w/v) NaOH에서 가수분해하였다. 수용성 상은 에테르를 이용하여 세번 추출한 후, 결합된 유기층은 소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조한 다음, 감압하에서 농축하였다. 크루드 잔여물은 컬럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc = 5/1)로 정제한 후 표제 화합물을 얻었다 (25.4g, 87%).
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.05(d, 2H, J =7.8Hz), 7.66(d, 2H, J =7.8Hz), 4.14(s, 2H), 1.39(s, 6H).
공정 2: N- 메톡시 -N- 메틸 -2-프로필-4- 트리플루오로메틸 - 벤즈아미드의 합성.
THF 내의 4,4-디메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디하이드로-옥사졸 (2.43g, 10.0mmol) 용액을 아르곤 하에서 -78oC로 냉각하고, n-BuLi (2.5M in hexane, 4.0mL, 10.0mmol) 을 상기 용액에 적가하였다. 결과물인 다크 브라운 용액을 -60oC에서 2 시간 동안 교반하고, 다시 -78oC로 냉각한 다음, 프로필 아이오다이드 (1.88mL, 19.0mmol) 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 따뜻하게 한 후, 하룻밤 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 중지시키고, 수용성 상은 EtOAc로 세번 추출하였다. 결합된 유기층은 소금물로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조한 후, 감압 농축하여 다크 브라운의 잔여물을 얻었다.
위에서 얻어진 크루드 잔여물과 6N HCl (5.0 mL)의 혼합물을 환류하면서 8 시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각한 다음, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 수용성 층은 EtOAc로 세번 추출하였다. 결합된 유기층은 물, 소금물로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조한 후, 감압 농축하였다. THF에 용해시킨 반응 잔여물에 1N LiOH을 처리하고, 반응 혼합물은 주위 온도에서 18 시간, 그리고 70oC에서 18 시간 동안 교반하였다. 냉각후, 반응 혼합물은 2N HCl로 산성화한 다음, 클로로포름으로 세번 추출하였다. 결합된 유기층은 소금물로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조한 후, 감압 농축하여 크루드 벤조산 생성물을 얻었다.
결과물은 크루드 산은 디클로로메탄에 용해시키고, 연속적으로 N,O-디메틸하이드록실아미, HCl (630mg, 6.46mmol), NMM (0.71mL, 6.46mmol), 및 EDC (990mg, 7.75mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 물을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 수용성 층은 EtOAc로 세번 추출하고, 결합된 유기층은 소금물로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조한 다음, 감압 농축하였다. 크루드 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc = 2/1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (230 mg, 8%).
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.50(s, 1H), 7.48(d, 1H, J =7.8Hz), 7.36(d, 1H, J =7.8Hz), 3.43(bs, 3H), 3.36(bs, 3H), 2.65(t, 2H, J =7.8Hz), 1.67(m, 2H), 0.97(t, 3H, J =7.2Hz).
공정 3: 3-(2-프로필-4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아크릴산 메틸 에스테르의 합성.
THF (15mL) 내의 N-메톡시-N-메틸-2-프로필-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드 (230mg, 0.84mmol) 용액에 -78oC 에서 1.0M LiAlH4 (0.42mL, 0.42mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 -20oC까지 따뜻하게 하고 30 분 동안 교반하였다. 소듐 포타슘 타르타르산염 (10% w/v)의 수용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 격렬히 교반한 후, Et2O를 첨가하였다. 두 개의 상으로 분리한 후, 수용성 상은 에테르로 세 번 추출하고, 결합된 유기층은 소금물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조한 후, 여과 및 감압 농축하였다. 생성물을 진공하에서 건조하여 2-프로필-4-트리플루오로메틸-벤즈알데히드를 얻었다.
톨루엔 내의 위에서 얻어진 알데히드에 메틸 (트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트 (285mg, 0.85mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 80oC에서 가열하였다. 반응 혼합물은 EtOAc로 희석한 후, 물과 소금물로 세척하였다. 유기층은 무수 MgSO4로 건조하고 감압 농축하였다. 반응 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc = 4/1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (220mg, 96%).
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.98(d, 1H, J =15.9Hz), 7.63(d, 1H, J =8.4Hz), 7.46(d, 1H, J =8.4Hz), 7.45(s, 1H), 6.42(d, 1H, J =15.9Hz), 3.83(s, 3H), 2.77(t, 2H, J =7.5Hz), 1.63(m, 2H), 0.98(t, 3H, J =7.5Hz).
공정 4: 3-(2-프로필-4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아크릴산의 합성.
THF (3mL) 내에서 3-(2-프로필-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (220mg, 0.81mmol)의 서스펜션에 1N-LiOH (6 ml) 용액을 첨가하고, 혼합물은 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 세척한 후 1N HCl을 이용하여 pH 1~2으로 산성화하였다. 반응 용액을 메틸렌 클로라이드로 세 번 추출한 다음, 무수 MgSO4로 건조하고 진공하에서 농축하여 표제 화합물을 얻었다 (155mg, 74%).
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.09(d, 1H, J =15.9Hz), 7.67(d, 1H, J =7.8Hz), 7.49(d, 1H, J =7.8Hz), 7.47(s, 1H), 6.44(d, 1H, J =15.9Hz), 2.79(t, 2H, J =7.5Hz), 1.64(m, 2H), 0.99(t, 3H, J =7.5Hz).
공정 5: ( R )-N-[1-(3,5- 디플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 - 페닐 )-에틸]-3-(2-프로필-4-트 리플루오로메 틸- 페닐 )- 아크릴아미드의 합성
THF (5mL) 내의 (R)-N-[4-(1-amino-ethyl)-2,6-difluoro-phenyl]-메탄설폰아미드, HCl salt (67mg, 0.23mmol) 서스펜션에 N-메틸모르폴린 (51 l, 0.46mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 5 분 동안 교반하고, 3-(2-프로필-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 (60mg, 0.23mmol) 및 4-(4,6-디메톡시[1,3,5]트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리움 클로라이드 하이드레이트 (DMTMM, 76mg, 0.28mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 교반하고 감압 농축하였다. 잔여물은 EtOAc와 물로 희석하였다. 유기층은 포화 소듐 바이카르보네이트, 1N HCl 및 소금물로 세척하고, 무스 마그네슘 설페이트로 건조한 후, 여과 및 감압 농축하였다. 크루드 잔여물은 n-Hex/EtOAc의 재결정화에 의한 정제를 거쳐 표제 화합물을 얻었다 (83mg, 74%).
1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 7.99 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.60 (bs, 2H), 7.18 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 5.20 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.90 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 1.70 (m, 2 H), 1.61 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.06 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
ESI [M_H]-: 489
실시예 22: N-(3,5- 디플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 -벤질)-3-(2-프로필-4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure pct00036

N-(4-아미노메틸-2,5-디플루오로-페닐)-메탄설폰아미드, HCl 염 (33mg, 0.12mmol)을 3-(2-프로필-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 (25mg, 0.097mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피 (gradient 12% to 100% EtOAc in Hex)에 의한 정제 이후에, 표제 화합물을 얻었다 (30mg, 65%).
1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 8.05 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.62 (bs, 2H), 7.16 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 4.61 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.93 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 1.71 (m, 2 H), 1.09 (t, 3H, J = 7.5 Hz).
ESI [M+H]+:
실시예 23: N-(3- 플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 -5- 메틸 -벤질)-3-(2-프로필-4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure pct00037

N-(4-아미노메틸-2-플루오로-6-메틸-페닐)-메탄설폰아미드, HCl 염 (32mg, 0.12mmol)을 3-(2-프로필-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 (25mg, 0.097mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피 (gradient 12% to 100% EtOAc in Hex)에 의한 정제 이후에, 표제 화합물을 얻었다 (30mg, 63%).
1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 8.05 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.60 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 6.74 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 4.64 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.92 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.38 (d, 3H, J = 2.1 Hz), 1.72 (m, 2 H), 1.08 (t, 3H, J = 7.5 Hz).
ESI [M+H]+:
실시예 24: ( R )-3-(2-부틸-4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-N-[1-(3,5- 디플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 - 페닐 )-에틸]- 아크릴아미드
Figure pct00038

3-(2-부틸-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산을 실시예 21의 방법으로 얻었다.
(R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-디플루오로-페닐]-메탄설폰아미드, HCl 염 (38mg, 0.13mmol)을 3-(2-부틸-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 (30mg, 0.11mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피 (gradient 12% to 100% EtOAc in Hex)에 의한 정제 이후에, 표제 화합물을 얻었다 (29mg, 43%).
1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 7. 90 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.51 (bs, 2H), 7.08 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 5.10 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.82 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 1.55 (m, 2 H), 1.51 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.40 (m, 2 H), 0.94 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
ESI [M_H]-: 503
실시예 25: ( R )-N-[1-(3,5- 디플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 - 페닐 )-프로필]-3-(2-프로필-4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure pct00039

(R)-N-[4-(1-아미노-프로필)-2,6-디플루오로-페닐]-메탄설폰아미드, HCl 염 (15mg, 0.050mmol)을 3-(2-프로필-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 (8mg, 0.031mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피 (gradient 12% to 100% EtOAc in Hex)에 의한 정제 이후에, 표제 화합물을 얻었다 (15mg, 97%).
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 8.65 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.69 (m, 4H), 7.11 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 4.82 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.75 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 1.71 (m, 2 H), 1.52 (m, 2 H), 1.23 (m, 2 H), 0.89 (m, 6H).
ESI [M+H]+:
실시예 26: ( R )-N-[1-(3,5- 디플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 - 페닐 )-에틸]-3-(2- 이소프로폭시 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure pct00040
Figure pct00041

공정 1: 2- 이소프로폭시 -4- 트리플루오로메틸 -벤조산 이소프로필 에스테르의 합성
DMF (5 mL) 내의 2-하이드록시-4-트리플루오로메틸-벤조산 (500 mg, 2.42 mmol) 혼합물에 포타슘 카르보네이트 (837 mg, 6.06 mmol)와 2-브로모프로판 (906 mg, 5.33 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 EtOAc로 희석하고, 1N HCl, 물, 및 소금물로 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과 및 감압 농축하였다. 크루드 잔여물은 크로마토그래피(Hex/EtOAc=5/1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (200 mg, 28 %).
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.73 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.15 (s, 1H), 5.31 - 5.29 (m, 1H), 4.68 - 4.60 (m, 1H), 1.40 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.36 (d, 6H, J = 6.6 Hz).
공정 2: 2- 이소프로폭시 -N- 메톡시 -N- 메틸 -4- 트리플루오로메틸 - 벤즈아미드의 합성.
THF (1 ml) 내의 2-이소프로폭시-4-트리플루오로메틸-벤조산 이소프로필 에스테르 (35 mg, 0.12 mmol) 서스펜션에 0.5 N-LiOH (2 eq) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 1N HCl로 산성화한 다음, EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기층은 물 및 보린으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 다음, 여과 및 감압 농축하였다. 반응 잔여물은 진공하에서 건조하여 2-이소프로폭시-4-트리플루오로메틸-벤조산을 얻었다. CH2Cl2 (1 mL) 내의 2-이소프로폭시-4-트리플루오로메틸-벤조산과 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (13 mg, 0.132 mmol)의 아이스-냉각된 서스펜션에 N-메틸모르폴린 (0.015 ml, 0.132 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5 분 동안 교반한 후, N-(3-디메틸아미노프로필)- N' -에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (26 mg, 0.132 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하였다. 유기층은 1N HCl, 물, 및 소금물로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 후, 여과 및 감압 농축하였다. 크루드 잔여물을 크로마토그래피 (Hex/EtOAc=3/1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (28 mg, 80 %).
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.26 - 7.18 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 4.66 - 4.60 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 1.34 (d, 6H, J = 6.0 Hz).
공정 3: 3-(2- 이소프로폭시 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아크릴산 메틸 에스테르의 합성.
THF (1.5 mL) 내의 2-이소프로폭시-N-메톡시-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드 (28 mg, 0.096 mmol) 서스펜션에 1.0M LiAlH4 (0.048 ml, 0.5 eq)를 -60oC에서 적가하였다. 반응이 완료될 때까지, 혼합물을 -20oC까지 천천히 따뜻하게 하였다. 반응은 포화된 KHSO4 (1 mL)에 의해 천천히 종결시킨 다음, 물 (1 mL)로 희석하였다. 반응 혼합물은 에테르로 추출하고, 결합된 유기층은 무수 MgSO4로 건조한 후, 여과 및 감압 농축하였다. 반응 화합물을 진공 건조하여 2-이소프로폭시-4-트리플루오로메틸-벤즈알데히드를 얻었다. 앞서 제조된 알데히드에 톨루엔 (1 mL)을 첨가한 후, 메틸 (트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트 (32 mg, 0.105 mmol)의 첨가로 포션와이즈 하였다 (exothermic). 톨루엔 (1 mL)을 상기 반응 혼합물에 첨가한 후, 반응 혼합물을 80oC에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 상온으로 냉각한 다음, 쇼트 실리카-겔 컬럼에 직접 로딩하고 용매 (Hex/EtOAc = 20/1)로 희석하여 표제 화합물을 얻었다 (20 mg, 72 %).
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.96 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.11 (s, 1H), 6.57 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 4.71 4.63 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.41 (d, 6H, J = 6.3 Hz).
공정 4: N-[1-(3,5- 디프루오로 -4- 메탄설포닐아미노 - 페닐 )-에틸]-3-(2- 이소프로폭시 -4-트 리플루오로메 틸- 페닐 )- 아크릴아미드의 합성.
Figure pct00042

THF (1 ml) 내 3-(2-이소프로폭시-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (15 mg, 0.052 mmol)의 서스펜션에 0.5 N-LiOH (0.2 ml) 용액을 첨가하하고, 반응 혼합물은 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 1N HCl을 이용하여 pH 1~2로 산성화하였다. 혼합 용액은 메틸렌 클로라이드로 세 번 추출하고, 결합된 유기층은 무수 Na2SO4로 건조한 다음, 진공 농축하여 3-(2-이소프로폭시-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 (14 mg, 98 %)을 얻었다. DMF (2 mL) 내의 3-(2-이소프로폭시-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 (14 mg, 0.051 mmol)과 N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-디플루오로-페닐]-메탄설폰아미드, HCl salt (17.2 mg, 0.060 mmol)의 서스펜션에 N-메틸모르폴린 (0.007 ml, 0.060 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 5 분간 교반하고, N-(3-디메틸아미노프로필)- N' -에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (26 mg, 0.132 mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 상온에서 12 시간 동안 교반한 다음, EtOAc (4 mL)로 희석하였다. 유기층은 1N HCl, 물, 및 보린으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 후, 여과 및 감압 농축하였다. 크루드 잔여물은 크로마토그래피 (Hex/EtOAc = 1/1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (24 mg, 79 %).
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.93 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.10 (s, 1H), 7.01 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.54 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 5.82 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 5.19 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 4.67 4.63 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.56 (d, 6H, J = 6.3 Hz). 1.40 (d, 3H, J = 5.4 Hz).
ESI [M_H]-: 505
실시예 27: (R)- N-[1-(3,5- 디플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 - 페닐 )-에틸]-3-(4- 플루 오로-2- 프로폭시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure pct00043

공정 1: 3-(4- 플루오로 -2- 하이드록시 - 페닐 )-아크릴산 메틸 에스테르의 합성.
2-하이드록시-4-플루오로-벤즈알데히드 (306 mg, 1.99 mmol)를 메틸 (트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트 (681 g, 2.044 mmol)와 110oC에서 하룻밤 동안, 앞서 설명한 바와 같이, 반응시켜 표제 화합물을 얻었다 (334 mg, 85%).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.93 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.45 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.53 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 5.27 (br, 1H), 3.82 (s, 3H).
공정 2: 3-(4- 플루오로 -2- 프로폭시 - 페닐 )-아크릴산 메틸 에스테르의 합성
3-(4-플루오로-2-하이드록시-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (110.5 mg)를 K2CO3 (111 mg) 및 프로판 아이오다이드 (0.1 ml)와 80oC에서 하룻밤 동안, 앞서 설명한 바와 같이, 반응시켜 표제 화합물을 얻었다 (134mg, 100%).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.90 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.45 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.65 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 6.49 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 3.96 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.78 (s, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.07 (t, 3H, J = 7.5 Hz).
공정 3: 3-(4- 플루오로 -2- 프로폭시 - 페닐 )-아크릴산의 합성
3-(4-플루오로-2-프로폭시-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (134 mg, 0.563 mmol)를 수용성 1N LiOH (5 ml)와, 앞서 설명한 바와 같이, 반응시켜 표제 화합물을 얻었다 (117 mg, 92%).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.00 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 7.49 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 6.67 (m, 2H) 6.50 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 3.98 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 1.91 (m, 2H), 1.09 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
공정 4: (R)- N-[1-(3,5- 디플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 - 페닐 )-에틸]-3-(4- 플루오로 -2-프 로폭 시- 페닐 )- 아크릴아미드의 합성
(R)-N-(4-아미노에틸-2,6-디플루오로-페닐)-메탄설폰아미드, HCl 염 (85 mg, 0.29 mmol)를 3-(4-플루오로-2-프로폭시-페닐)-아크릴산 (65 mg, 0.29 mmol), NMM (0.15 ml) 및 DMTMM (98 mg)과 상온에서 하룻밤 동안 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc = 1/1) 이후에, 표제 화합물을 얻었다 (77 mg, 58%).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.84 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.43 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.63 (m, 2H), 6.47 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 5.87 (br, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.11 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 3.19 (s, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.09 (t, 3H, J = 7.5 Hz)
실시예 28: N-(3,5- 디플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 -벤질)-3-(4- 플루오로 -2- 프로폭시 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure pct00044

N-(4-아미노메틸-2,6-디플루오로-페닐)-메탄설폰아미드, HCl 염 (66 mg, 0.24 mmol)을 3-(4-플루오로-2-프로폭시-페닐)-아크릴산 (51 mg, 0.23 mmol), NMM (0.15 ml) 및 DMTMM (78 mg)과 상온에서 하룻밤 동안 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc = 1/1) 이후에, 표제 화합물을 얻었다 (52 mg, 0.12 mmol, 53%).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.90 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.44 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.65 (m, 2H), 6.52 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 5.89 (br, 1H), 4.55 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.98 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.21 (s, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.08 (t, 3H, J = 7.5 Hz).
실시예 29: (R)- N-[1-(3,5- 디플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 - 페닐 )에틸]-3-(4- 플루오로 -2- 프로필아미노페닐 )- 아크릴아미드
Figure pct00045

공정 1. N- 메톡시 -N- 메틸 -4- 플루오로 -2-니트로- 벤즈아미드의 합성
디클로로메탄 (20 mL) 내의 4-플루오로-2-니트로벤조산 (1 g, 5.4 mmol), N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.58 g, 5.95 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (0.65 mL, 5.91 mmol) 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (1.14 g, 5.95 mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 상온에서 80 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 농축한 다음, EtOAc와 물로 희석하였다. 유기층은 3 N HCl, 포화된 수용성 NaHCO3 용액 및 소금물로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 후, 여과 및 감압 농축하여 N-메톡시-N-메틸-4-플루오로-2-니트로-벤즈아미드 (1.15 g, 95%)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.89 ~ 7.85 (m, 1 H), 7.58 ~ 7.54 (m, 1 H), 7.47 ~ 7.41 (m, 1 H), 3.37 (s, 3 H), 3.36 (s, 3 H).
공정 2. N- 메톡시 -N- 메틸 -2-아미노-4- 플루오로 - 벤즈아미드의 합성
EtOH (30 mL) 내의 N-메톡시-N-메틸-4-플루오로-2-니트로-벤즈아미드 (1.15 g, 5.04 mmol)와 5% 팔라듐 차콜 (190 mg)의 혼합물을 수소 대기하(3 atm)에서 하룻밤 동안 흔들어 주었다. 혼합물을 여과하고 감압 농축하여 N-메톡시-N-메틸-2-아미노-4-플루오로-벤즈아미드 (0.9 g, 90%)를 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.44 ~ 7.39 (m, 1 H), 6.40 ~ 6.30 (m, 2 H), 4.90 (bs, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 3.34 (s, 3 H).
공정 3. N- 메톡시 -N- 메틸 -4- 플루오로 -2- 프로필아미노 - 벤즈아미드의 합성
디클로로메탄 (20 mL) 내의 N-메톡시-N-메틸-2-아미노-4-플루오로-벤즈아미드 (0.27 g, 1.36 mmol), 프로피온알데히드 (0.15 mL, 2.08 mmol), 및 AcOH (0.12 mL, 2.1 mmol) 용액에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (576 mg, 2.72 mmol)를 5oC에서 첨가하였다. 혼합물은 동일한 온도에서 90 분간 교반한 다음, 상온에서 40 분간 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 종결하였다. 유기층은 포화된 수용성 NaHCO3 용액과 소금물로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 후, 여과 및 감압 농축하여 N-메톡시-N-메틸-4-플루오로-2-프로필아미노-벤즈아미드를 정량적으로 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.40 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 6.34 ~ 6.25 (m, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.33 (s, 3 H), 3.03 (t, 2 H, J = 6.9 Hz), 1.72 ~ 1.59 (m, 2 H), 1.00 (t, 3 H, J = 7.2 Hz).
공정 4. 3-(4- 플루오로 -2- 프로필아미노 - 페닐 )-아크릴산 메틸 에스테르의 합성
THF (4 mL) 내의 N-메톡시-N-메틸-4-플루오로-2-프로필아미노-벤즈아미드 (0.33 g, 1.37 mmol) 용액에 LiAlH4 (1 M in THF, 0.7 mL)를 -45oC에서 적가하였다. 혼합물을 40 분간 -35oC에서 교반한 다음, 포화 수용성 KHSO4 용액을 첨가하여 반응을 종결하였다. 혼합물은 EtOAc로 희석하고, 3 N HCl 및 소금물로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 후, 여과 및 감압 농축하였다. 반응 잔여물을, 톨루엔 (4 mL) 내에서, 메틸 (트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트 (0.5 g, 1.5 mmol)와 100oC에서 하룻밤 동안 반응시켰다. 혼합물을 물로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 후, 여과 및 감압 농축하여, 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc : hexane = 1 : 10) 이후에, 표제 화합물을 얻었다 (0.23 g, 69%).
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.72 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 7.34 ~ 7.29 (m, 1 H), 6.41 ~ 6.29 (m, 2 H), 6.27 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 4.16 (bs, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.12 ~ 3.07 (m, 2 H), 1.76 ~ 1.63 (m, 2 H), 1.02 (t, 3 H, J = 7.2 Hz).
공정 5. (R)-N-[1-(3,5- 디플루오로 -4- 메탄설포닐아미노페닐 )에틸]-3-(4- 플루오로 -2-프로필아미노- 페닐 )- 아크릴아미드
THF (4 mL) 및 MeOH (2 mL) 내의 3-(4-플루오로-2-프로필아미노-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (0.23 g, 0.95 mmol) 용액에 1 N LiOH (4 mL)을 첨가하였다. 혼합물은 상온에서 2 시간 동안 교반하고, 감압 농축한 다음, 3 N HCl로 산성화하였다. 혼합물은 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 후, 여과 및 감압 농축하여, EtOAc 및 헥산의 결정화에 의한 여과 이후에, 3-(4-플루오로-2-프로필아미노-페닐)-아크릴산 (0.17 g, 79%)을 얻었다. THF (5 mL) 내의 3-(4-플루오로-2-프로필아미노-페닐)-아크릴산 (50 mg, 0.22 mmol), (R)-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노페닐)에틸아민 하이드로클로라이드 (64 mg, 0.22 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (36 μL, 0.33 mmol) 혼합물에 4-(4,6-디메톡시[1,3,5]트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 하이드레이트 (DMTMM, 68 mg, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 감압 농축하였다. 잔여물은 EtOAc과 물로 희석하고, 수용성 층은 2 N HCl과 소금물로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 후, 여과 및 감압 농축하여, EtOAc 및 헥산의 결정화에 의한 여과 이후에, 표제 화합물을 얻었다 (35 mg, 34%).
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.78 (d, 1 H, J = 15 Hz), 7.32 ~ 7.26 (m, 1 H), 6.93 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 6.78 (s, 1 H), 6.37 ~ 6.29 (m, 2 H), 6.22 (d, 1 H, J = 15 Hz), 5.87 (d, 1 H, J = 6.9 Hz), 5.13 (t, 1 H, J = 6.9 Hz), 4.48 (bs, 1 H), 3.18 (s, 3 H), 3.08 (t, 2 H, J = 6.9 Hz), 1.71 ~ 1.58 (m, 2 H), 1.49 (d, 3 H, J = 6.9 Hz), 0.99 (t, 3 H, J = 7.2 Hz).
실시예 30: N-[1-(3,5- 디플루오로 -4- 메탄설포닐아미노벤질 ]-3-(4- 플루오로 -2- n - 프로필아미노 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure pct00046

THF (5 mL) 내의 3-(4-플루오로-2-프로필아미노-페닐)-아크릴산 (50 mg, 0.22 mmol), (3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노)벤질아민 하이드로클로라이드 (61 mg, 0.22 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (36 μL, 0.33 mmol)의 혼합물에 4-(4,6-디메톡시[1,3,5]트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 하이드레이트 (DMTMM, 68 mg, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 감압 농축하였다. 잔여물을 EtOAc과 물로 희석하고, 수용성 층을 2 N HCl 및 소금물로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 후, 여과 및 감압 농축하여, 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc : hexane = 1 : 1)에 의한 정제 이후에, 표제 화합물을 얻었다 (9 mg, 9%).
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.60 (d, 1 H, J = 15 Hz), 7.32 ~ 7.26 (m, 1 H), 6.96 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 6.93 ~ 6.32 (m, 2 H), 6.14 (d, 1 H, J = 15 Hz), 6.13 (br, 1 H), 5.95 (br, 1 H), 4.53 (d, 2 H, J = 5.7 Hz), 4.25 (br, 1 H), 3.21 (s, 3 H), 3.09 (m, 2 H), 1.72 ~ 1.65 (m, 2 H), 1.01 (t, 3 H, J = 7.2 Hz).
실시예 31: (R)- 3-(2- 부톡시 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-N-[1-(3,5- 디플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 - 페닐 )-에틸]- 아크릴아미드
Figure pct00047

공정 1: 2- 부톡시 -4- 트리플루오로메틸 -벤조산 부틸 에스테르의 합성
2-하이드록시-4-트리플루오로메틸-벤조산 (755 mg)을 부틸브로마이드 (0.96 ml) 및 K2CO3 (1.15 g)와 DMF 용액에서, 앞서 설명한 바와 같이, 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.01 (s, 1H), 7.801 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.19 (m, 2H), 4.32 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 4.06 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.82 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 0.98 (m, 6H)
공정 2: 2- 부톡시 -4- 트리플루오로메틸 -벤조산의 합성
2-부톡시-4-트리플루오로메틸-벤조산 부틸 에스테르를 1N LiOH (10 ml)과, 앞서 설명한 바와 같이, 반응시켜 표제 화합물을 얻었다 (687 mg).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.29 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.31 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.94 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.02 (t, 3H, J = 7.5 Hz)
공정 3: 2- 부톡시 -N- 메톡시 -N- 메틸 -4- 트리플루오로메틸 - 벤즈아미드의 합성
2-부톡시-4-트리플루오로메틸-벤조산 (687 mg)을 N,O-디메틸하이드록시 아민 (331 mg), NMM (0.65 ml) 및 DMTMM (911 mg)고, 앞서 설명한 바와 같이, 반응시켜, 컬럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc = 7.5/1) 이후에, 표제 화합물을 얻었다 (825 mg).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.36 (br, 1H), 7.22 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.11 (s, 1H), 4.04 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.45 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 0.99 (t, 3H, J = 7.5 Hz)
공정 4: 2- 부톡시 -4- 트리플루오로메틸 - 벤즈알데히드의 합성
2-부톡시-N-메톡시-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드 (825 mg)를 1 M LAH (31 ml)과 -50oC에서 1 시간 동안, 앞서 설명한 바와 같이, 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc = 20/1) 이후에, 표제 화합물을 얻었다 (423 mg).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 10.53 (s, 1H), 7.92 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.21 (s, 1H), 4.10 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.89 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.01 (t, 3H, J = 7.2 Hz)
공정 5: 3-(2- 부톡시 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아크릴산 메틸 에스테르의 합성
2-부톡시-4-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 (420 mg)를 메틸 (트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트 (679 mg)와 110oC에서 하룻밤 동안, 앞서 설명한 바와 같이, 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc = 20/1) 이후에, 표제 화합물을 얻었다 (464 mg).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.91 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.13 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.54 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 4.03 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.77 (s, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 0.96 (t, 3H, J = 7.5 Hz)
공정 6: 3-(2- 부톡시 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아크릴산의 합성
THF 및 CH3OH 내의 3-(2-부톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (464 mg)를 1N LiOH (10 ml)와 1 시간 동안, 앞서 설명한 바와 같이, 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.20 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.62 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 4.09 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.85 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.04 (t, 3H, J = 7.5 Hz)
공정 7: (R)- 3-(2- 부톡시 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-N-[1-(3,5- 디플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 - 페닐 )-에틸]- 아크릴아미드
(R)-N-(4-아미노에틸-2,6-디플루오로-페닐)-메탄설폰아미드, HCl 염 (75 mg, 0.26 mmol)을 3-(2-부톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 (63 mg, 0.230 mmol), NMM (0.15 ml) 및 DMTMM (75 mg)과 상온에서 하룻밤 동안 반응시켜, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc = 1/1) 이후에, 표제 화합물을 얻었다 (52 mg, 0.10 mmol, 43%).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.93 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.52 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 5.89 (br, 1H), 5.18 (t, 1H), 4.10 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.19 (s, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 0.99 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
ESI [M_H]-: 519
실시예 32: 3-(2- 부톡시 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-N-(3,5- 디플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 -벤질)- 아크릴아미드
Figure pct00048

N-(4-아미노메틸-2,6-디플루오로-페닐)-메탄설폰아미드, HCl 염 (65 mg, 0.24 mmol)을 3-(2-부톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 (57 mg, 0.20 mmol), NMM (0.2 ml) 및 DMTMM (66 mg)과 반응시켜, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc = 1/1) 이후에, 표제 화합물을 얻었다 (62 mg, 012 mmol, 62%).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.96 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.11 (s, 1H), 6.99 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.52 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 6.05 (br, 1H), 4.55 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 4.10 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 3.20 (s, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 0.98 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
실시예 33: (R)- 3-(2- 부톡시 -4- 플루오로 - 페닐 )-N-[1-(3,5- 디플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 - 페닐 )-에틸]- 아크릴아미드
Figure pct00049
공정 1: 3-(2- 부톡시 -4- 플루오로 - 페닐 )-아크릴산 메틸 에스테르의 합성
3-(4-플루오로-2-하이드록시-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (106 mg)을 K2CO3 (125 mg) 및 부틸 아이오다이드 (0.1 ml)와 80oC에서 3 시간 동안, 앞서 설명한 바와 같이, 반응시켜 표제 화합물을 얻었다 (121 mg).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.90 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.45 (m, 1H), 6.64 (m, 2H), 6.47 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 4.00 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.79 (s, 3H), 1.84 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 0.99 (t, 3H, J = 7.2 Hz)
공정 2: 3-(2- 부톡시 -4- 플루오로 - 페닐 )-아크릴산의 합성
THF 및 CH3OH 내에서 3-(2-부톡시-4-플루오로-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (121 mg)를 1N LiOH (5ml)과 2 시간 동안, 앞서 설명한 바와 같이, 반응시켜 표제 화합물을 얻었다 (116 mg).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.99 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.48 (m, 1H), 6.65 (m, 2H), 6.49 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 4.02 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.86 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.00 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
공정 3: (R)- 3-(2- 부톡시 -4- 플루오로 - 페닐 )-N-[1-(3,5- 디플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 - 페닐 )-에틸]- 아크릴아미드의 합성
(R)-N-(4-아미노에틸-2,6-디플루오로-페닐)-메탄설폰아미드, HCl 염 (75 mg, 0.26 mmol)을 3-(2-부톡시-4-플루오로-페닐)-아크릴산 (60 mg, 0.25 mmol), NMM (0.15 ml) 및 DMTMM (82 mg)와 상온에서 하룻밤 동안 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc = 1/1) 이후에, 표제 화합물을 얻었다 (87 mg, 0.19 mmol, 74%).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.85 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.42 (m, 1H), 6.94 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.62 (m, 2H), 6.47 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 6.23 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 5.13 (t, 1H), 4.11 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.17 (s, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.46 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.90 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
ESI [M_H]-: 469
실시예 34: 3-(2- 부톡시 -4- 플루오로 - 페닐 )-N-(3,5- 디플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 -벤질)- 아크릴아미드
Figure pct00050
N-(4-아미노메틸-2,6-디플루오로-페닐)-메탄설폰아미드, HCl 염 (73 mg, 0.26 mmol)을 3-(4-플루오로-2-프로폭시-페닐)-아크릴산 (55 mg, 0.23 mmol), NMM (0.15 ml) 및 DMTMM (73 mg)과 상온에서 하룻밤 동안 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc = 1/1) 이후에, 표제 화합물을 얻었다 (85 mg, 0.19 mmol, 81%).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.89 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.45 (m, 1H), 6.94 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.98 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 6.50 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 6.07 (br, 1H), 4.55 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.13 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.20 (s, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 0.88 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
실시예 35: N-(3- 에티닐 -5- 플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 -벤질)-3-(2-프로필-4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure pct00051
N-(4-아미노메틸-2-에티닐-6-플루오로-페닐)-메탄설폰아미드, HCl 염 (14mg, 0.050mmol)을 3-(2-프로필-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 (8mg, 0.031mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피 (gradient 12% to 100% EtOAc in Hex) 이후에, 표제 화합물을 얻었다 (12mg, 80%).
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 8.79 (t, 1H), 7.69 (m, 4H), 7.74 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 6.72 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 4.45 (s, 1H), 4.38 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 3.01 (s, 3H), 2.70 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.54 (m, 2 H), 1.23 (m, 2 H), 0.91 (m, 3H).
ESI [M+H]+:
실시예 36: ( R )-3-(2-부틸-4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-N-[1-(3- 플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 - 페닐 )-에틸]- 아크릴아미드
Figure pct00052
(R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2-플루오로-페닐]-메탄설폰아미드, HCl salt (20mg, 0.074mmol)을 3-(2-부틸-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 (8mg, 0.031mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피 (gradient 12% to 100% EtOAc in Hex) 이후에, 표제 화합물을 얻었다 (5mg, 35%).
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 8.66 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.66 (m, 3H), 7.51 (bs, 2H), 7.31 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 5.00 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.78 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 1.47 (m, 2 H), 1.40 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.32 (m, 2 H), 0.89 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
ESI [M_H]-: 485
실시예 37: N-[1-(3,5- 디플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 - 페닐 )-프로필]-3-(2- 에톡시 -4-트 리플루오로메 틸- 페닐 )- 아크릴아미드
Figure pct00053
DMF (2 mL) 내에서 3-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 (39 mg, 0.151 mmol) 및 N-[4-(1-아미노-프로필)-2,6-디플루오로-페닐]-메탄설폰아미드, HCl 염 (50 mg, 0.166 mmol)의 서스펜션에 N-메틸모르폴린 (0.02 ml, 0.018 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5 분간 교반하고, N-(3-디메틸아미노프로필)- N' -에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (33 mg, 0.166 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 12 시간 동안 교반한 다음, EtOAc (4 mL)로 희석하였다. 유기층은 1N HCl, 물 및 소금물(brine)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 후, 여과 및 감압 농축하였다. 크루드 잔여물을 크로마토그래피 (Hex/EtOAc = 1/1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (43 mg, 51 %).
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.50 (bs, 1H), 8.65 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.31 (s, 1H), 7.15 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 4.87 - 4.80 (m, 1H), 4.19 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 3.04 (s, 3H), 1.75 - 1.70 (m, 2H), 1.39 (t, 3H, J = 6.9 Hz). 0.88 (t, 3H, J = 6.9 Hz).
실시예 38: 3-(2- 부톡시 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-N-[1-(3,5- 디플루오로 -4- 메탄설 포닐아미노- 페닐 )-프로필]- 아크릴아미드
Figure pct00054
N-[4-(1-아미노-프로필)-2,6-디플루오로-페닐]-메탄설폰아미드, HCl 염 (50 mg, 0.166 mmol)을 3-(2-부톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 (43.5 mg, 0.151 mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피 이후에, 표제 화합물을 얻었다 (43 mg, 54 %).
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.47 (bs, 1H), 8.65 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.33 (s, 1H), 7.15 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.80 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 4.82 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 4.12 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.04 (s, 3H), 1.83 - 1.67 (m, 4H), 1.51 - 1.41 (m, 2H), 0.96 0.86 (m, 6H).
실시예 39: ( R )-3-(2-섹- 부톡시 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-N-[1-(3,5- 디플루오로 -4-메 탄설포닐아미 노- 페닐 )-에틸]- 아크릴아미드
Figure pct00055
Figure pct00056
공정 1: 2-섹- 부톡시 -N- 메톡시 -N- 메틸 -4- 트리플루오로메틸 - 벤즈아미드의 합성
DMF 내에서 2-하이드록시-4-트리플루오로메틸-벤조산 (300 mg, 1.45 mmol)의 혼합물에 포타슘 카르보네이트 (442 mg, 3.20 mmol)를 첨가하고 이후에 2-아이오부탄 (589 mg, 3.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 110℃에서 48 시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하였다. 유기층은 1N HCl, 물 및 소금물(brine)로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 후, 여과 및 감압 농축하였다. 크루드 잔여물은 THF (2 ml)에 용해시킨 다음 0.5 N-LiOH (2 eq) 용액을 첨가하였다. 혼합물은 상온에서 2 시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하였다. 유기층은 1N HCl, 물 및 소금물(brine)로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 후, 여과 및 감압 농축하였다.℃ CH2Cl2 (5 mL) 내의 크루드 잔여물과 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (316 mg, 0.16 mmol)에 N-메틸모르폴린 (0.176 ml, 0.160 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5 분 동안 교반하고, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (316 mg, 0.160 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하고 EtOAc로 희석하였다. 유기층은 1N HCl, 물 및 소금물로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 후, 여과 및 감압 농축하였다. 크루드 잔여물은 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (374 mg, 84 %).
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.23 - 7.19 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 4.40 - 4.37 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.30 (d, 3H, J = 3.0 Hz), 0.97 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
공정 2: 3-(2-섹- 부톡시 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아크릴산 메틸 에스테르의 합성
2-섹-부톡시-N-메톡시-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드 (130 mg, 0.425 mmol)에 대하여 환원 및 위티히(wittig) 반응을, 앞서 설명한 바와 같이, 진행하고, 컬럼 크로마토그래피 이후에, 표제 화합물을 얻었다 (100 mg, 61 %).
1H NMR(300MHz, CDCl3): 7.97 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.09 (s, 1H), 6.57 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 4.48 4.42 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.86 - 1.69 (m, 2H), 1.35 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 1.01 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
공정 3: 3-(2-섹- 부톡시 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-N-[1-(3,5- 디플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 - 페닐 )-에틸]- 아크릴아미드의 합성
N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-디플루오로-페닐]-메탄설폰아미드, HCl 염 (17.7 mg, 0.062 mmol)을 3-(2-섹-부톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 (16.2 mg, 0.056 mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 이후에, 표제 화합물을 얻었다 (15 mg, 52 %).
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.93 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.09 (s, 1H), 6.99 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.53 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 5.96 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 5.23 - 5.14 (m, 1H), 4.43 (q, 1H, J = 6.0 Hz), 3.19 (s, 3H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.73 - 1.62 (m, 1H), 1.52 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.33 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 0.99 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
ESI [M_H]-: 519
실시예 40: ( R )-3-(2-섹- 부톡시 -4- 플루오로 - 페닐 )-N-[1-(3,5- 디플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 - 페닐 )-에틸]- 아크릴아미드
Figure pct00057
공정 1: 3-(2-섹- 부톡시 -4- 플루오로 - 페닐 )-아크릴산 메틸 에스테르의 합성
3-(4-플루오로-2-하이드록시-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (120 mg)를 K2CO3 (165 mg) 및 2-아이오도 부탄 (0.12 ml)과 100oC에서 3 시간 동안, 앞서 설명한 바와 같이, 반응시켜 표제 화합물을 얻었다 (105 mg).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.90 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.45 (m, 1H), 6.63 (m, 2H), 6.45 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 4.33 (m, 1H, J = 6.0 Hz), 3.79 (s, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.33 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 0.99 (t, 3H, J = 7.2 Hz)
공정 2: 3-(2-섹- 부톡시 -4- 플루오로 - 페닐 )-아크릴산의 합성
3-(2-섹-부톡시-4-플루오로-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (105 mg)을 1N LiOH (5 ml)과 THF 및 CH3OH에서 2 시간 동안, 앞서 설명한 바와 같이, 반응시켜 표제 화합물을 얻었다 (82 mg).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.50 (m, 1H), 6.62 (m, 2H), 6.47 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 4.02 (m, 1H, J = 6.0 Hz), 1.86 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.34(d, 3H), 1.00 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
공정 3: (R)- 3-(2-섹- 부톡시 -4- 플루오로 - 페닐 )-N-[1-(3,5- 디플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 - 페닐 )-에틸]- 아크릴아미드의 합성
(R)-N-(4-아미노에틸-2,6-디플루오로-페닐)-메탄설폰아미드, HCl 염 (69 mg, 0.24 mmol)을 3-(2-섹-부톡시-4-플루오로-페닐)-아크릴산 (55 mg, 0.23 mmol), NMM (0.15 ml) 및 DMTMM (75 mg)과 상온에서 하룻밤 동안 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc = 1/1) 이후에, 표제 화합물을 얻었다 (15 mg, 14%).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.87 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.43 (m, 1H), 6.99 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.64 (m, 2H), 6.41 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 6.11 (s, 1H), 5.80 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 5.17 (t, 1H), 4.33 (m, 1H, J = 6.0 Hz), 3.19 (s, 3H), 1.78 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.49 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.32 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 0.98 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
ESI [M_H]-: 469
실시예 41: 3-(2-섹- 부톡시 -4- 플루오로 - 페닐 )-N-(3,5- 디플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 -벤질)- 아크릴아미드
Figure pct00058
N-(4-아미노메틸-2,6-디플루오로-페닐)-메탄설폰아미드, HCl 염 (42 mg, 0.15 mmol)을 3-(4-플루오로-2-프로폭시-페닐)-아크릴산 (34 mg, 0.14 mmol), NMM (0.15 ml) 및 DMTMM (43 mg)과 상온에서 하룻밤 동안 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc = 1/1) 이후에, 표제 화합물을 얻었다 (15 mg, 23%).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.89 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.44 (m, 1H), 6.97 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.65 (s, 1H), 6.60 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 6.47 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 6.08 (s, 1H), 6.00 (s, 1H, J= 7.5 Hz), 4.53 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.34 (m, 1H, J = 6.0 Hz), 3.20 (s, 3H), 1.78 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.49 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.34 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 0.99 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
실시예 42: (R)- N-[1-(3,5- 디플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 - 페닐 )-에틸]-3-(2- 에틸아미노 -4- 플루오로 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure pct00059
공정 1: N- 메톡시 -N- 메틸 -4- 플루오로 -2- 에틸아미노 - 벤즈아미드의 합성
To a solution of N-메톡시-N-메틸-2-아미노-4-플루오로-벤즈아미드 (0.20 g, 1.01 mmol), 아세트알데히드 (86 μL, 1.53 mmol), 및 AcOH (87 μL, 2.1 mmol) 용액에, 디클로로메탄 (20 mL) 내에서, 소듐 트리아세토시보로하이드라이드 (430 mg, 2.03 mmol)를 5oC에서 첨거하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 90 분간, 그리고 상온에서 40 분간 교반하였다. 반응은 물을 첨가하여 종결하였다. 유기층은 포화 수용성 NaHCO3 용액과 소금물로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 후, 여과 및 감압 농축하여 N-메톡시-N-메틸-4-플루오로-2-에틸아미노-벤즈아미드를 정량적으로 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.43 ~ 7.38 (m, 1 H), 6.35 ~ 6.25 (m, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.33 (s, 3 H), 3.16 ~ 3.07 (m, 2 H), 1.27 (t, 3 H, J = 6.9 Hz).
공정 2: 3-(4- 플루오로 -2- 에틸아미노 - 페닐 )-아크릴산 메틸 에스테르의 합성
N-메톡시-N-메틸-4-플루오로-2-에틸아미노-벤즈아미드 (0.23 g, 1.02 mmol) 용액에, THF (4 mL) 내에서, LiAlH4 (1 M in THF, 0.51 mL)을 -45oC에서 적가하였다. 혼합물을 40 분 동안 -35oC에서 교반한 다음 포화 수용성 KHSO4 용액을 첨가하여 반응을 종결하였다. 혼합물은 EtOAc로 희석하고, 3 N HCl 및 소금물로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 후, 여과 및 감압 농축하였다. 잔여물을 메틸 (트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트 (375 mg, 1.12 mmol)와 톨루엔 (4 mL) 내에서, 하룻밤 동안 100oC에서 반응시켰다. 혼합물을 물로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 후, 여과 및 감압 농축하여, 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc : hexane = 1 : 10)에 의한 정제 이후에, 표제 화합물을 얻었다 (0.13 g, 57%).
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.73 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 7.32 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 6.42 ~ 6.32 (m, 2 H), 6.27 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 4.09 (br, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.19 ~ 3.15 (m, 2 H), 1.31 (t, 3 H, J = 7.2 Hz).
공정 3: (R)- N-[1-(3,5- 디플루오로 -4- 메탄설포닐아미노페닐 )에틸]-3-(4- 플루오로 -2-에틸아미노페닐) 아크릴아미드의 합성
3-(4-플루오로-2-에틸아미노-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (128 mg, 0.57 mmol) 용액에, THF (4 mL) 및 MeOH (2 mL) 내에서, 1 N LiOH (4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하고, 감압 농축한 후, 3 N HCl로 산성화하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세적하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 후, 여과 및 감압 농축하여, EtOAc 및 헥산의 결정화에 의한 정제 이후에, 3-(4-플루오로-2-에틸아미노-페닐)-아크릴산 (88 mg, 73%)을 얻었다. 3-(4-플루오로-2-에틸아미노-페닐)-아크릴산 (40 mg, 0.19 mmol), (R)-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드 (55 mg, 0.19 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (31 μL, 0.28 mmol)의 혼합물에, THF (4 mL) 내에서, 4-(4,6-디메톡시[1,3,5]트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 하이드레이트 (DMTMM, 58 mg, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 감압 농축하였다. 잔여물은 EtOAc 및 물로 희석하고, 2 N HCl 및 소금물로 세적하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 후, 여과 및 감압 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc : hexane = 1 : 10 to 2:1)에 의한 정제 이후에, 표제 화합물을 얻었다 (4.9 mg, 6%).
1H NMR(300MHz, CDCl3 + DMSO-d6): δ 9.05 (br, 1 H), 8.00 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.62 (d, 1 H, J = 15.3 Hz), 7.29 (t, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.01 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 6.40 (d, 1 H, J = 15.3 Hz), 6.37 ~ 6.28 (m, 2 H), 5.13 (t, 1 H, J = 6.9 Hz), 4.50 (bs, 1 H), 3.20 ~ 3.10 (m, 2 H), 3.08 (s, 3 H), 1.48 (d, 3 H, J = 6.9 Hz), 1.28 (t, 3 H, J = 7.2 Hz).
ESI [M_H]-: 440
실시예 43: N-(3,5- 디플루오로 -4- 메탄설포닐아미노벤질 )-3-(4- 플루오로 -2- 에틸아미노페닐 ) 아크릴아미드
Figure pct00060
4-플루오로-2-에틸아미노신남산 (40 mg, 0.19 mmol), (3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노)벤질아민 하이드로클로라이드 (52 mg, 0.19 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (31 μL, 0.28 mmol)의 혼합물에, THF (4 mL) 내에서, 4-(4,6-디메톡시[1,3,5]트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 하이드레이트 (DMTMM, 58 mg, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 상온에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 감압 농축하였다. 잔여물은 EtOAc 및 물로 희석하고, 유기층은 2 N HCl 및 소금물로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 후, 여과 및 감압 농축하여, 에틸 에테르로 분말화 이후에, 표제 화합물을 얻었다 (17 mg, 21%).
1H NMR(300MHz, CDCl3 + DMSO-d6): δ 9.07 (bs, 1 H), 8.14 (br, 1 H), 7.66 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 7.31 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 6.98 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 6.40 (d, 1 H, J = 15.3 Hz), 6.37 ~ 6.29(m, 2 H), 4.55 (br, 1 H), 4.47 (d, 2 H, J = 5.7 Hz), 3.18 ~ 3.12 (m, 2 H), 3.09 (s, 3 H), 1.29 (t, 3 H, J = 7.2 Hz).
실시예 44: ( R )-N-(2- 플루오로 -4-{1-[3-(2-프로필-4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 알릴아미노 ]-에틸}- 페닐 )- 메탄설폰아미드
Figure pct00061
(R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2-플루오로-페닐]-메탄설폰아미드, HCl 염 (31mg, 0.12mmol)을 3-(2-프로필-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 (25mg, 0.097mmol)과 반응시키고, Hex/EtOAc의 재결정화에 의한 정제 이후에, 표제 화합물을 얻었다 (32mg, 70%).
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 8.70 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.66 (m, 3H), 7.33 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 5.02 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.75 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 1.50 (m, 2 H), 1.40 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.32 (m, 2 H), 0.89 (t, 3H, J = 7.5 Hz).
실시예 45: (R)- 3-(2- 부틸아미노 -4- 플루오로 - 페닐 )-N-[1-(3,5- 디플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 - 페닐 )-에틸]- 아크릴아미드
Figure pct00062
공정 1: N- 메톡시 -N- 메틸 -4- 플루오로 -2-n- 부틸아미노 - 벤즈아미드의 합성
N-메톡시-N-메틸-2-아미노-4-플루오로벤조산 아미드 (0.35 g, 1.75 mmol), 부티릴알데히드 (0.23 mL, 2.62 mmol), 및 AcOH (0.15 mL, 2.62 mmol)의 용액에, 디클로로메탄 (20 mL) 내에서, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.74 g, 3.49 mmol)를 5oC에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 5 시간 동안, 상온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응을 물을 첨가하여 종결하였다. 유기층은 포화 수용성 NaHCO3 용액과 소금물로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 후, 여과 및 감압 농축하여 표제 화합물을 정량적으로 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.43 ~ 7.38 (m, 1 H), 6.35 ~ 6.24 (m, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.33 (s, 3 H), 3.10 ~ 3.02 (m, 2 H), 1.67 ~ 1.35 (m, 4 H), 0.95 (t, 3 H, J = 7.2 Hz).
공정 2: 3-(4- 플루오로 -2- 부틸아미노 - 페닐 )-아크릴산 메틸 에스테르의 합성
N-메톡시-N-메틸-4-플루오로-2-n-부틸아미노-벤즈아미드 (0.5 g, 1.97 mmol) 용액에, THF (8 mL)에서, LiAlH4 (1 M in THF, 1.0 mL)를 -45oC에서 적가하였다. 혼합물은 40 분간 -35oC에서 교반한 다음, 포화 수용성 KHSO4 용액을 첨가하여 반응을 종결하였다. 혼합물은 EtOAc로 희석하고, 3 N HCl 및 소금물로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 후, 여과 및 감압 농축하였다. 반응 잔여물은, 메틸 (트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트 (725 mg, 2.17 mmol)와 톨루엔 (4 mL)에서 하룻밤 동안 100oC에서 교반하였다. 혼합물은 물로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 후, 여과 및 감압 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc : hexane = 1 : 10)에 의한 정제 이후에, 표제 화합물을 얻었다 (0.15 g, 30%).
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.71 (d, 1 H, J = 15.9 Hz), 7.31 (t, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.42 ~ 6.31 (m, 2 H), 6.26 (d, 1 H, J = 15.9 Hz), 4.13 (br, 1 H), 3.15 ~ 3.09 (m, 2 H), 1.71 ~ 1.61 (m, 2 H), 1.49 ~ 1.41 (m, 2 H), 0.98 (t, 3 H, J = 7.2 Hz).
공정 3: (R)- N-[1-(3,5- 디플루오로 -4- 메탄설포닐아미노페닐 )에틸]-3-(4- 플루오로 -2-n-부 틸아미노페 닐) 아크릴아미드의 합성
3-(4-플루오로-2-부틸아미노-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (145 mg, 0.58 mmol) 용액에, THF (4 mL) 및 MeOH (2 mL)에서, 1 N LiOH (4 mL)를 첨가하였다. 혼합ㅁ루은 상온에서 2 시간 동안 교반하고, 감압 농축한 다음, 3 N HCl로 산성화하였다. 혼합물은 EtOAc로 희석하고, 물로 세척한 다음, 무수 마그네슘 설페이트로 건조 후, 여과 및 감압 농축하여, EtOAc 및 헥산의 재결정화에 의한 정제 이후에, 3-(4-플루오로-2-부틸아미노-페닐)-아크릴산 (120 mg, 88%)을 얻었다. 3-(4-플루오로-2-부틸아미노-페닐)-아크릴산 (52 mg, 0.22 mmol), (R)-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노페닐)에틸아민 하이드로클로라이드 (64 mg, 0.22 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (36 μL, 0.33 mmol)의 혼합물에, THF (5 mL) 내에서, 4-(4,6-디메톡시[1,3,5]트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 하이드레이트 (DMTMM, 68 mg, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 상온에서 하룻밤 동안 교반한 다음 감압 농축하였다. 잔여물은 EtOAc와 물로 희석하고, 2 N HCl 및 소금물로 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과 및 감압 농축하여, 에틸 에테르를 이용한 분말화 이후에, 표제 화합물을 얻었다 (4.5 mg, 4%). 2:1).
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.78 (d, 1 H, J = 14.7 Hz), 7.30 (t, 1 H, J = 6.9 Hz), 6.95 ~ 6.90 (m, 3 H), 6.36 ~ 6.30 (m, 2 H), 6.23 (d, 1 H, J = 14.7 Hz), 5.95 (d, 1 H, J = 6.6 Hz), 5.11 (t, 1 H, J = 6.9 Hz), 4.50 (bs, 1 H), 3.18 (s, 3 H), 3.10 (t, 2 H, J = 6.9 Hz), 1.68 ~ 1.58 (m, 2 H), 1.48 (d, 3 H, J = 6.9 Hz), 1.43 ~ 1.38 (m, 2 H), 0.95 (t, 3 H, J = 7.2 Hz).
ESI [M_H]-: 468
실시예 46: 3-(2- 부틸아미노 -4- 플루오로 - 페닐 )-N-(3,5- 디플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 -벤질)- 아크릴아미드
Figure pct00063
3-(4-플루오로-2-부틸아미노-페닐)-아크릴산 (52 mg, 0.22 mmol), (3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노)벤질아민 하이드로클로라이드 (61 mg, 0.22 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (36 μL, 0.33 mmol)의 혼합물에, THF (5 mL) 내에서, 4-(4,6-디메톡시[1,3,5]트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 하이드레이트 (DMTMM, 68 mg, 0.25mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 상온에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 감압 농축하였다. 잔여물은 EtOAc과 물로 희석하고, 2 N HCl 및 소금물로 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 다음, 여과 및 감압 농축하여, 에틸 에테르로 분말화한 이후에, 표제 화합물을 얻었다 (45 mg, 45%).
1H NMR(300MHz, CDCl3 + DMSO-d6): δ 8.71 (bs, 1 H), 7.73 (br, 1 H), 7.68 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 7.30 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.97 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 6.40 ~ 6.30 (m, 3 H), 4.49 (d, 2 H, J = 6 Hz), 3.14 ~ 3.09 (m, 5 H), 1.69 ~ 1.59 (m, 2 H), 1.50 ~ 1.38 (m, 2 H), 0.96 (t, 3 H, J = 7.5 Hz).
실시예 47: ( R )-N-[1-(3,5- 디플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 - 페닐 )-에틸]-3-(2-이소부틸-4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure pct00064
3-(2-이소프로필-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산을 실시예 21의 방법으로 얻었다.
(R)-N-[4-(1-Amino-ethyl)-2,6-디플루오로-페닐]-메탄설폰아미드, HCl 염 (55mg, 0.20mmol)을 3-(2-이소부틸-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 (40mg, 0.15mmol)과 반응시키고, 에테르의 재결정화에 의한 정제 이후에, 표제화합물을 얻었다 (18mg, 24%).
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 8.74 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.67 (m, 4H), 7.17 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 5.03 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.78 (t, 2H), 2.67 (m, 1H), 1.47 (m, 2 H), 1.41 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.31 (m, 2 H), 0.87 (m, 9H).
실시예 48: ( R )-N-[1-(3,5- 디플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 - 페닐 )-에테르]-2- 메틸 -3-(2-프로필-4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure pct00065
공정 1: 2- 메틸 -3-(2-프로필-4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아크릴산의 합성
N-메톡시-N-메틸-2-프로필-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드 (150mg, 0.58mmol)의 서스펜션에, THF (10mL) 내에서, 1.0M LiAlH4 (0.30mL, 0.30mmol)을 -78oC에서 적가하였다. 혼합물을 -20oC까지 따뜻하게 한 후, 30 분 동안 교반하였다. 소듐 포타슘 타르타르산염 (10% w/v) 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 격렬하게 30 분 동안 교반한 후, Et2O를 첨가하였다. 두 개의 상으로 분리후, 수용성 층은 에테르로 세 번 분리하고, 결합된 유기층은 소금물로 세척한 후, 무수 MgSO4로 건조하고, 여과 및 감압 농축하였다. 생성물은 진공 건조하여 2-프로필-4-트리플루오로메틸-벤즈알데히드를 얻었다.
NaH (60% in mineral oil, 45mg, 1.13mmol)의 아이스-냉각된 서스펜션에, THF (2mL)에서, 트리에틸-2-포스포노프로피오네이트 (0.16mL, 0.75mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 10 분간 교반하였다. THF에서 상기 얻어진 알데히드 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하고, 수용성 층은 EtOAc로 세 번 추출하였다. 결합된 유기층은 무수 MgSO4로 건조하고 감압 농축하였다. 반응 잔여물은 컬럼 크로마토그래피 (gradient 12% to 100% EtOAc in Hex)에 의해 정제하여 2-메틸-3-(2-프로필-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르 (68mg, 39%)를 얻었다.
2-메틸-3-(2-프로필-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르 (68mg, 0.23mmol)의 서스펜션에, THF (1mL)에서, 1N-LiOH (10 ml) 용액을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 잔여물은 H2O에 용해시킨 다음, EtOAc로 세 번 세척하고, 1N HCl를 이용하여 pH 1~2로 산성화하였다. 상기 용액을 메틸렌 클로라이드로 세 번 추출한 다음, 무수 MgSO4로 건조하고, 진공하에서 농축하여 표제 화합물을 얻었다 (60mg, 96%).
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.91(s, 1H), 7.48(bs, 2H), 7.30(d, 1H, J =8.7Hz), 2.63(t, 2H, J =8.1Hz), 1.96(s, 3H), 1.61(m, 2H), 0.95(t, 3H, J =7.2Hz).
공정 2: ( R )-N-[1-(3,5- 디플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 - 페닐 )-에틸]-2- 메틸 -3-(2-프로필-4-트리플루오로메틸- 페닐 )- 아크릴아미드의 합성
(R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-디플루오로-페닐]-메탄설폰아미드, HCl 염 (30mg, 0.11mmol)의 서스펜션에, THF (2mL) 내에서, N-메틸모르폴린 (23 l, 0.21mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 5 분간 교반하고, 2-메틸-3-(2-프로필-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 (22mg, 0.081mmol)과 4-(4,6-디메톡시[1,3,5]트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 하이드레이트 (DMTMM, 27mg, 0.098mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 상온에서 하룻밤 동안 교반하고, 감압 농축하였다. 잔여물은 EtOAc과 물로 희석하였다. 유기층은 포화 소듐 바이카르보네이트, 1N HCl 및 소금물로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 후, 여과 및 감압 농축하였다. 크루드 잔여물은 컬럼 크로마토그래피 (gradient 12% to 100% EtOAc in Hex)로 여과하여 표제 화합물을 얻었다 (18mg, 44%).
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 8.41 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.58 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.13 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 5.04 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.62 (t, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.52 (m, 2 H), 1.43 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.87 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
실시예 49: ( R )-N-[1-(3- 플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 - 페닐 )-에틸]-2- 메틸 -3-(2-프로필-4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure pct00066
(R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2-플루오로-페닐]-메탄설폰아미드, HCl 염 (52mg, 0.19mmol)을 2-메틸-3-(2-프로필-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 (40mg, 0.15mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피 (gradient 12% to 100% EtOAc in Hex)에 의한 정제 이후에, 표제 화합물을 얻었다 (68mg, 93%).
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.51 (bs, 1H), 8.41 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.58 (m, 2H), 7.29 (m, 5H), 5.06 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.60 (t, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.50 (m, 2 H), 1.44 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.87 (t, 3H, J = 7.5 Hz).
실시예 50: ( R )-3-(2- 시클로헥실메톡시 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-N-[1-(3,5- 디플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 - 페닐 )-에틸]- 아크릴아미드
Figure pct00067
Figure pct00068
공정 1: 2- 시클로헥실메톡시 -4- 트리플루오로메틸 -벤조산 시클로헥실메틸 에스테르의 합성
2-하이드록시-4-트리플루오로메틸-벤조산 (246 mg, 1.19 mmol)을 앞서 설명한 톨루엔-4-설폰산 시클로헥실메틸 에스테르 (640 mg, 2.34 mmol)와 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (470 mg, 99 %).
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.83 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.13 (s, 1H), 4.13 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 3.84 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 2.04 - 1.74 (m, 12H), 1.33 - 1.02 (m, 10H).
공정 2: 2- 사이클로헥실메톡시 -N- 메톡시 -N- 메틸 -4- 트리플루오로메틸 - 벤즈아미드의 합성
2-시클로헥실메톡시-4-트리플루오로메틸-벤조산 시클로헥실메틸 에스테르 (528 mg, 1.33 mmol)를 앞서 설명된 1N LiOH (2.65 mg, 2.65 mmol)와 반응시켜 2-시클로헥실메톡시-4-트리플루오로메틸-벤조산 (361 mg, 90 %)을 얻고, 진공하에서 건조하였다.
2-시클로헥실메톡시-4-트리플루오로메틸-벤조산 (361 mg, 1.19 mmol)을, 앞서 설명된, N,O-디메틸하이드록시아민, HCl 염 (128 mg, 1.31 mmol)과 반응시키고, 진공 건조하여, 표제 화합물을 얻었다 (363 mg, 88 %).
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.36 (s, 1H), 7.23 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.10 (s, 1H), 3.83 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 3.42 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 1.84 - 1.73 (m, 6H), 1.49 - 1.05 (m, 5H).
공정 3: 3-(2- 시클로헥실메톡시 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아크릴산 메틸 에스테르의 합성
2-시클로헥실메톡시-N-메톡시-N-메틸-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드 (363 mg, 1.05 mmol)에 대하여, 앞서 설명한 바와 같이, LAH 환원 및 위티그 반응을 거쳐, 컬럼 크로마토그래피(n-Hex/EtOAc=20/1)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (250 mg, 69 %).
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.09 (s, 1H), 6.60 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 3.86 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 3.82 (s, 3H), 1.91 - 1.77 (m, 6H), 1.43 - 1.05 (m, 5H).
공정 4: 3-(2- 시클로헥실메톡시 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-N-[1-(3,5- 디플루오로 -4-메 탄설포닐아미 노- 페닐 )-에틸]- 아크릴아미드의 합성
Figure pct00069
N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-디플루오로-페닐]-메탄설폰아미드, HCl 염 (28.8 mg, 0.101 mmol)을 3-(2-시클로헥실메톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 (30 mg, 0.091 mmol)과 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (33 mg, 65 %).
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.88 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.03 (s, 1H), 6.94 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 6.04 (s, 1H), 5.82 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 5.17 - 5.10 (m, 1H), 3.80 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 3.15 (s, 3H), 1.86 - 1.65 (m, 6H), 1.47 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.28 - 1.02 (m, 5H).
실시예 51: N-(3,5- 디플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 -벤질)-3-(2-피페리딘-1-일-4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure pct00070
N-(4-아미노메틸-3,5-디플루오로-페닐)-메탄설폰아미드, HCl 염 (59mg, 0.217mmol)을 3-(2-피페리드-1-일-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 (65mg, 0.217mmol)과 반응시키고, Hex/EtOAc로부터 결정화에 의해 여과하여, 표제 화합물을 얻었다 (25mg, 22%).
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.98(d, 1H, J = 15.6Hz), 7.60(m, 2H), 6.99(m, 2H), 6.79(d, 1H, J =8.4Hz), 6.46(d, 1H, J =15.6Hz), 6.00(s, 1H), 4.37(d, 2H, J =6.3Hz), 3.21(s, 3H), 2.92(m, 4H), 1.77(m, H), 1.61(m, 4H)
실시예 52: ( R )-N-[1-(3,5- 디플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 - 페닐 )-3-(2-피페리딘-1-일-4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure pct00071
(R)-N-[4-(1-아미노-에틸)-2,6-디플루오로-페닐]-메탄설폰아미드, HCl 염 (129mg, 0.451mmol)을 3-(2-피페리드-1-일-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 (135mg, 0.451mmol)과 반응시키고, Hex/EtOAc로부터 결정화에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (65mg, 27%).
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.94(d, 1H, J = 15.9Hz), 7.55(d, 1H, J =8.4Hz), 7.23(m, 2H), 7.01(m, 2H), 6.43(d, 1H, J =15.6Hz), 5.99(s, 1H), 5.83(s, 1H), 5.20(m, 1H), 3.21(s, 3H), 2.92(m, 4H), 1.76(m, 4H), 1.59(m, 2H), 1.53(d, 3H, J =6.6Hz).
실시예 53: (R)- N-[1-(3,5- 디플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 - 페닐 )-에틸]-3-(4- 플루오로 -2-프로필- 페닐 )- 아크릴아미드
Figure pct00072
3-(4-플루오로-2-프로필-페닐)-아크릴산을 앞서 설명한 바와 같이 제조하였다. (R)-N-(4-아미노에틸-2,6-디플루오로-페닐)-메탄설폰아미드, HCl 염 (28 mg, 0.097 mmol)을 3-(4-플루오로-2-프로필-페닐)-아크릴산 (15 mg, 0.072 mmol), NMM (0.20 ml) 및 DMTMM (36 mg)과 상온에서 하룻밤 동안 반응시키고, 컬럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc = 3/2)를 거쳐, 표제 화합물을 얻었다 (12 mg, 38%).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.91 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.48 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.25 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 6.05 (br, 1H), 5,82 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 5.17 (t, 1H, J= 7.1 Hz), 3.20 (s, 1H), 2.72 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.60 (m, 2H), 0.95 (t, 3H, J = 7.2 Hz)
실시예 54: N-(3- 플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 -5-비닐-벤질)-3-(2- 이소프로필아미노 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 아크릴아미드
Figure pct00073
N-(4-아미노메틸-2,5-디플루오로-페닐)-메탄설폰아미드, HCl 염 (43mg, 0.154mmol)을 3-(2-이소프로필아미노-4-트리플루오로-페닐)-아크릴산 (42mg, 0.154mmol)과 반응시키고, Hex/EtOAc로부터 결정화에 의한 정제를 실시하여, 표제 화합물을 얻었다 (34mg, 42%).
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 8.71(s, 1H), 7.70(d, 1H, J =15.3Hz), 7.50(m, 2H), 7.10(m, 3H), 6.83(s, 1H), 6.57(d, 1H, J =15.3Hz), 5.85(m, 1H), 5.70(m, 1H), 5.42(m, 1H), 4.42(d, 2H, J =5.4Hz), 3.58(m, 1H), 2.98(s, 3H), 1.18(d, 6H, J =6.0Hz).
ESI [M_H]-: 498
실시예 55: (R)- N-[1-(3,5- 디플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 - 페닐 )-에틸]-3-(2- 프로필아미노 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 프로피온아미드
Figure pct00074
(R)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로필아미노-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드 (12 mg)를 수소 분위기에서 Pd/C (15 mg)로 환원시켜 표제 화합물을 얻었다 (7 mg, 60%).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.02 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.87~6.71 (m, 3H), 6.17 (br, 1H), 5.62 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.96 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 3.15 (s, 3H), 3.00 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 1.32 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.96 (t, 3H, J = 7.5 Hz).
실시예 56: N-(3,5- 디플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 -벤질)-3-(2- 프로필아미노 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 프로피온아미드
Figure pct00075
N-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질)-3-(2-프로필아미노-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드 (20 mg, 0.041 mmol)를 수소 분위기에서 Pd/C으로 환원시켜 표제 화합물을 얻었다 (12 mg, 59%).
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.08 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 36.87 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.78 (s, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.93 (t, 1H), 4.36 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.19 (s, 3H), 3.09 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.02 (t, 3H, J = 7.5 Hz)
실험예 : 생물학적 효능 테스트
1. 45 Ca 인플럭스 테스트
1) 갓 태어난 쥐로부터 척수 등배신경절(DRG: dorsal root ganglia)의 분리 및 그것의 일차 배양
갓 태어난 (생후 2-3 일 이하) SD 쥐를 마비시키기 위해 5 분간 얼음에 넣고, 70% 에탄올로 소독하였다. 척수의 모든 부위에서 DRG를 해부 (Wood et al., 1988, J. Neurosci. 8, pp3208-3220)하여 DME/F12 배지에 모으고, 1.2 g/l 소듐 바이카보네이트와 50 mg/l 젠타마이신을 첨가하였다. DRG를 순차적으로 37℃에서 30 분간 200 U/ml 콜라게네이즈와 2.5 mg/ml 트립신에서 개별적으로 배양하였다. 신경절들을 10% 말 혈청이 보충된 DME/F12 배지로 두 번 세척하고, 파이어 폴리쉬 파스퇴르 피펫으로 분말화하고, 니텍스 80 멤브레인으로 여과하여 단일 셀 서스펜션을 얻은 다음, 상기 서스펜션을 한 번 더 세척하였다. 이를 원심분리한 다음, 세포 배양 배지 내에서 특정 세포 밀도 수준에서 재현탁하였다. 세포 배양 배지, 10% 말 혈청을 보충한 DME/F12 배지를, 합류하는 단일층(1:1) 상에서 2 일간 C6 신경교종 세포에 의해 동일한 조건의 배지로 희석하고, NGF (Nerve Growth Factor)를 최종 농도가 200 ng/ml가 되도록 첨가하였다. 분열하는 비신경 세포들을 사멸시키기 위해서 사이토신 아라비노사이드 (Ara-C, 100 μM) 가 첨가된 배지에서 세포가 2 일간 생장한 후에, 배지를 Ara-C가 없는 것으로 바꾸었다. 재현탁된 세포를 poly-D-오르니틴으로 미리 코팅된 테라사키 플레이트에 1500-2000 뉴런/셀의 밀도에서 둘렀다.
2) 45 Ca 인플럭스 실험
2 일간의 일차 배양을 거친 DRG 신경 세포들을 HEPES (10mM, pH 7.4)-버퍼된 Ca 2+, Mg2 +-유리 HBSS (H-HBSS)로 4 번 세척하여 평형을 유지케 하였다. 각 웰 내의 용액을 개별 웰로부터 제거하였다. 테스트 화합물과 더불어 H-HBSS 내의 캡사이신 (최종농도 0.5 μM) 및 45Ca (최종농도 10 μCi/ml)를 함유하는 배지를 각 웰에 첨가하고 상온에서 10 분간 배양하였다. 테라사키 플레이트를 H-HBSS로 5 회 세척하고 상온에서 건조하였다. 각 웰에, 0.3 SDS (10 ㎕)를 첨가하여 45Ca를 용리시켰다. 각 웰에 신틸레이션 칵테일을 혼합한 후에, 방사능을 측정하여 뉴런 내로의 45Ca 인플럭스 양을 측정하였다. 0.5 μM의 농도에서 캡사이신의 최대반응에 대한 억제률 퍼센트로 바닐로이드 수용체에 대한 테스트 화합물의 길항작용을 산출하였다. 그 결과는 아래 표 1에 나타내었다.
[표 1] 칼슘 인플럭스 테스트의 결과
Figure pct00076

2. 통증 억제 활성 테스트: 페닐 -p-퀴논에 의해 유도된 마우스 비틀기 테스트( Mouse writhing test )
수컷 ICR 마우스 (평균 체중 25 g)를 실험을 위해 불빛이 조절된 환경에서 유지시켰다 (12 h on/ 12 h off). 동물들에게 화학적 자극제인 페닐-p-퀴논 0.3 ml를 복강내 주사하고(5% 에탄올을 함유하는 살린에 용해시켜 4.5 mg/kg의 복용량이 되도록 조절) 6 분이 경과한 후, 복부 수축의 수를 6 분간 세었다. 페닐-p-퀴논을 주사하기 30 분 전에, 동물들 (10 동물/그룹)에게 에탄올/Tween 80/살린 (10/10/80)의 비히클에 테스트 화합물 용액 0.2 ml를 복강 내로 투여하였다. 경구 투여의 경우에는, 0.02% 페닐-p-퀴논을 주사하기 54 분 전에, 에탄올/Tween 80/살린 (5/5/90)의 비히클 내의 테스트 화합물 0.2 ml를 투여하였다. 살린 대조군에서의 대응되는 수와 비교하여, 테스트 약물 화합물에 반응하는 비트는 수의 감소는, 진통효과를 나타내는 것으로 파악된다. 진통효과는 % 억제식(%억제=(C-T) /C x 100))으로 계산되며, 여기서 C와 T는 각각대조군과 화합물-처리 그룹에서 비트는 수를 나타낸다. 우수한 인비트로 활성을 갖는 본 발명에 따른 대부분의 실시예들은, 다양한 용량 (0.3 내지 3 mg/kg 범위)에서 테스트하였고, 인비보에서 테스트된 모든 화합물들은 각 복용량에서 8 내지 59% 억제율의 진통효과를 나타냈다.
3. PK 연구
쥐에 있어서 화합물의 약물동력학은 다음의 실험을 통해 분석되었다. 쥐는 투여전부터 투여후 대략 4 시간까지 하룻밤 동안 묶어 두었다. 쥐에게 동일한 양으로 화합물을 일회 경구 투여하였다. 투여량은 10 ml/kg이었다. 이후 7 시간 동안 다양한 시간대에서 레트로-오르비탄 시누스(retro-orbital sinus)를 통해 혈액 샘플을 채취하였다. 각각의 채취 이후 즉시, 원심분리를 통해 혈구로부터 혈장을 분리하고, 분석이 실시될 때까지 -20℃에서 보관하였다. 혈장 샘플을 역상 고성능 크로마토그래피(HPLC) 방법을 이용하여 분석하였다. 분석 결과는 아래의 표 2와 같다.
[표 2] 메타 치환체로 CF-3 페닐을 갖는 화합물에 대한 PK 결과
Figure pct00077

4. 비교예
표 2 및 3에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 PK 특성들은, 예를 들어, 선행문헌 WO 06/101318 또는 WO 06/101321에 부분적으로 개시되어 있는, 페닐 그룹에 다른 치환체가 있거나 없는, 터트-부틸 페닐 부분 구조의 화합물과 비교하여, 놀랍게도 우수한 PK 특성을 갖는다 (또한, 표 3 참조). F-페닐 또는 CF3- 페닐에 의해 터트-페닐을 대체함으로써, 흡수 및 명백한 반감기의 상당한 증가가 관찰되었다 (표 2 vs 3 참조).
[표 3] 터트-부틸-페닐을 갖는 화합물에 대한 PK 결과
Figure pct00078
a WO 06/101318에서의 실시예 번호
b 낮은 혈장 농도로 인해 측정불가 (측정한계: 0.100 mcg/ml).
c WO 06/101321에서의 실시예 번호
표 2 및 4에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은, 예를 들어, 선행문헌 WO 06/101318 또는 WO 06/101321에 부분적으로 개시된, CF3-페닐 부분 구조를 가지지만 페닐 그룹에 추가적인 치환체가 없는 화합물과 비교하여, 우수한 IC50 값을 가지며, 일부 경우에서는 PK 특징이 향상되었다. 놀랍게도, 신나모일 골격에 대해 페닐의 부착 위치의 오르토 위치에 추가적인 치환체의 도입은 그 화합물의 VR1 활성을 향상시키게 된다. 예를 들어, 비교 화합물 “G”는 10 μM 이상의 가지는 데 반해, 페닐 그룹에 대한 추가적인 치환체로서 단지 “G”와 다른, 본 발명에 따른 화합물 1, 3,5-7,10,16-18, 21, 24, 26, 31, 39, 47, 50, 및 52는 0.019 내지 0.34 μM 사이의 범위에서 IC50 값을 갖는다. 더불어, 화합물 “G”는 낮은 PK 특성을 나타내지만, 본 발명에 따른 모든 테스트된 화합물들은 향상된 PK 특성(T max 및 AUC 측면에서)을 나타낸다. 마찬가지로, 화합물 “F”는 0.57 μM의 중간 IC50 값을 갖지만, 실시예 12 (0.15 μM) 및 54 (0.027 μM)의 본 발명의 대응되는 실시예들의 IC50 값은 현저히 향상되었다.
[표 4] CF3-페닐을 갖는 화합물에 대한 PK 결과
Figure pct00079
a WO 06/101318에서의 실시예 번호
b 낮은 혈장 농도로 인해 측정 불가 (측정 한계: 0.100mcg/ml).
요약하면, 본 발명에 개시된 화학식 (I)의 화합물은, 선행기술에서 개시된 화합물들과 비교하여, VR1 활성과 PK 특성들 사이에서 현저히 향상된 “밸런스”를 나타낸다.
산업상 이용가능성
앞서 설명된 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 통증(pain), 관절의 염증질환(inflammatory disease of the joints), 신경장애(neuropathies), HIV 관련 신경장애(HIV-related neuropathy), 신경손상(nerve injury), 신경퇴행(neurodegeneration), 뇌졸중(stroke), 요실금(urinary incontinence), 방광염(cystitis), 위·십이지장 궤양(stomach duodenal ulcer), 과민성대장 증후군(irritable bowel syndrome; IBS) 및 염증성 장질환(inflammatory bowel disease; IBD)를 포함하는 방광 과민증(urinary bladder hypersensitivity), 급성 배변(fecal urgency), 위식도역류질환(gastro-esophageal reflux disease; GERD), 크론병(Crohn’s disease), 천식(asthma), 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease), 기침(cough), 신경성/알레르기성/염증성 피부 질환(neurotic/allergic/inflammatory skin disease), 건선(psoriasis), 가려움증(pruritus), 양진(prurigo), 피부, 눈 또는 점막의 자극(irritation of skin, eye or mucous membrane), 청각과민(hyperacusis), 이명(tinnitus), 전정 과민증(vestibular hypersensitivity), 일시적 어지럼증(episodic vertigo), 심근허혈(myocardial ischemia)을 포함하는 심장병(cardiac diseases), 탈모(effluvium)를 포함하는 모발 생장과 관련된 이상증상(hair growth-related disorders), 원형탈모(alopecia), 비염(rhinitis) 및 췌장염(pancreatitis)을 예방 또는 치료하는 데 유용하다.
보다 구체적으로는, 본 발명에 따른 화합물은 골관절염(osteoarthritis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 당뇨병성 신경병증 통증(diabetic neuropathic pain), 수술후 통증(post-operative pain), 치통(dental pain), 비염증성 근골격 통증(non-inflammatory musculoskeletal pain) (섬유근육통(fibromyalgia), 근막통증 증후군(myofascial pain syndrome) 및 등통증(back pain) 포함), 내장통(visceral pain), 편두통(migraine) 및 여러 유형의 두통(headaches) 구성된 군으로부터 선택된 통증의 예방 및 치료에 유용하다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pct00080

    상기 식에서,
    R1 은 수소, 메틸 또는 에틸;
    R2 및 R3 는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 비닐 또는 아세틸렌일;
    R4 는 트리플루오로메틸 또는 플루오로;
    R5 는 C2-C5 알킬, C2-C5 알콕시, C1-C2 알콕시 (C1-C3) 알콕시, C1-C2 알콕시 (C1-C3) 알킬아미노, C2-C5 알킬아미노, 디(C1-C3 알킬)아미노, C3-C6 시클로알킬아미노, C3-C6 시클로알콕시, 또는 (C3-C6)시클로알킬(C1-C3)알킬옥시; 및
    R6 는 수소, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 또는 C1-C5 알킬아미노임.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R5가 에톡시, 부톡시, 펜톡시, (C3-C6)시클로알콕시 또는 (C3-C6)시클로알킬(C1-C3)알킬옥시인 경우에, R1은 메틸인 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1 은 수소; R2 는 할로겐; 그리고 R5 는 C2-C4 알킬 또는 C2-C4 아킬아미노인 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1 은 수소; R2 는 플루오로; R3 는 수소, 플루오로, 시아노, 메틸, 비닐, 또는 아세틸렌일; R4 는 트리플루오로메틸; R5 는 C2-C4 알킬 또는 C2-C4 알킬아미노; 그리고 R6 는 수소인 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1 은 메틸인 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1 은 메틸; R2 는 할로겐; 그리고 R5 는 C2-C4 알킬, C2-C4 알콕시 또는 C2-C4 알킬아미노인 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R1 은 메틸;
    R2 는 플루오로;
    R3 는 수소, 플루오로, 비닐, 메틸 또는 아세틸렌일;
    R5 는 C2-C4 알킬, C2-C4 알킬옥시 또는 C2-C4 알킬아미노; 그리고
    R6 는 수소 또는 C1-C3 알킬인 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 및 R5 는 플루오로인 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6 는 수소인 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5 는 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노, 이소부틸아미노, sec-부틸아미노, 또는 시클로헥실메톡시이고, R5가 에톡시, 부톡시 또는 시클로헥실메톡시인 경우에 R1은 메틸인 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5 는 프로필, 부틸, 이소부틸, 에틸아미노, 프로필아미노 또는 이소프로필아미노인 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제 1항, 제 2 항 및 제5항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 메틸 또는 에틸이 경우에, R1이 연결된 원자는 (R)-입체배열((R)-configuration)인 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은,
    (R)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로필아미노-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질)-3-(2-프로필아미노-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    (R)-3-(2-부틸아미노-4-트리플루오로메틸-페닐)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아크릴아미드,
    (R)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로폭시-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    (R)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-3-(2,6-디프로필-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    (R)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-3-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    (R)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-3-(2-에틸아미노-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-메틸-벤질)-3-(2-프로필아미노-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐-벤질)-3-(2-프로필아미노-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-(3-시아노-5-플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질)-3-(2-프로필아미노-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-(3-에티닐-5-플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질)-3-(2-프로폭시-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    (R)-3-(2,6-디부틸-4-트리플루오로메틸-페닐)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아크릴아미드,
    (R)-3-(2,6-디에틸-4-트리플루오로메틸-페닐)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아크릴아미드,
    N-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질)-3-(2-에틸아미노-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    3-(2-에틸아미노-4-트리플루오로메틸-페닐)-N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-메틸-벤질)-아크릴아미드,
    N-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질)-3-(2-이소프로폭시-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    (R)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로필-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질)-3-(2-프로필-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-메틸-벤질)-3-(2-프로필-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    (R)-3-(2-부틸-4-트리플루오로메틸-페닐)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아크릴아미드,
    (R)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-프로필]-3-(2-프로필-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    (R)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-3-(2-이소프로폭시-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    (R)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-3-(4-플루오로-2-프로폭시-페닐)-아크릴아미드,
    (R)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-3-(4-플루오로-2-프로필아미노-페닐)-아크릴아미드,
    (R)-3-(2-부톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아크릴아미드,
    (R)-3-(2-부톡시-4-플루오로-페닐)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아크릴아미드,
    N-(3-에티닐-5-플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질)-3-(2-프로필-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    (R)-3-(2-부틸-4-트리플루오로메틸-페닐)-N-[1-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아크릴아미드,
    (R)-3-(2-sec-부톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아크릴아미드,
    (R)-3-(2-sec-부톡시-4-플루오로-페닐)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아크릴아미드,
    (R)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-3-(2-에틸아미노-4-플루오로-페닐)-아크릴아미드,
    N-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질)-3-(2-에틸아미노-4-플루오로-페닐)-아크릴아미드,
    (R)-N-(2-플루오로-4-{1-[3-(2-프로필-4-트리플루오로메틸-페닐)-알릴아미노]-에틸}-페닐)-메탄설폰아미드,
    (R)-3-(2-부틸아미노-4-플루오로-페닐)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아크릴아미드,
    3-(2-부틸아미노-4-플루오로-페닐)-N-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질)-아크릴아미드,
    (R)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-3-(2-이소부틸-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    (R)-3-(2-시클로헥실메톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-N-[1-(3,5-디플루오로-4메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아크릴아미드,
    (R)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-3-(4-플루오로-2-프로필-페닐)-아크릴아미드,
    N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐-벤질)-3-(2-이소프로필아미노-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드, 및
    (R)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로필아미노-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은,
    (R)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로필아미노-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    (R)-3-(2-부틸아미노-4-트리플루오로메틸-페닐)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아크릴아미드,
    (R)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로폭시-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    (R)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-3-(2,6-디프로필-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    (R)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-3-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    (R)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-3-(2-에틸아미노-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-메틸-벤질)-3-(2-프로필아미노-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐-벤질)-3-(2-프로필아미노-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-(3-시아노-5-플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질)-3-(2-프로필아미노-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    (R)-3-(2,6-디에틸-4-트리플루오로메틸-페닐)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아크릴아미드,
    N-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질)-3-(2-에틸아미노-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질)-3-(2-이소프로폭시-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    (R)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-3-(2-프로필-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    (R)-3-(2-부틸-4-트리플루오로메틸-페닐)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아크릴아미드,
    (R)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-3-(2-이소프로폭시-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    (R)-3-(2-부톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아크릴아미드,
    (R)-3-(2-부톡시-4-플루오로-페닐)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아크릴아미드,
    N-(3-에티닐-5-플루오로-4-메탄설포닐아미노-벤질)-3-(2-프로필-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    (R)-3-(2-부틸-4-트리플루오로메틸-페닐)-N-[1-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아크릴아미드,
    (R)-3-(2-sec-부톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아크릴아미드,
    (R)-3-(2-sec-부톡시-4-플루오로-페닐)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아크릴아미드,
    (R)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-3-(2-에틸아미노-4-플루오로-페닐)-아크릴아미드,
    (R)-N-(2-플루오로-4-{1-[3-(2-프로필-4-트리플루오로메틸-페닐)-알릴아미노]-에틸}-페닐)-메탄설폰아미드,
    (R)-3-(2-부틸아미노-4-플루오로-페닐)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아크릴아미드,
    (R)-N-[1-(3,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-3-(2-이소부틸-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드, 및
    N-(3-플루오로-4-메탄설포닐아미노-5-비닐-벤질)-3-(2-이소프로필아미노-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 의약 용도의 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  16. 활성 유효성분 및 약학적으로 허용가능한 운반체로서의 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 조성물은 바닐로이드 수용체의 병리학적 자극(pathological stimulation), 과도한 발현(aberrant expression) 또는 양자 모두와 연관된 증상의 예방 또는 치료를 위한 것인 약학 조성물.
  18. 제 16 항 또는 제 17 항에 있어서,
    상기 조성물은 통증(pain), 관절의 염증질환(inflammatory disease of the joints), 신경장애(neuropathies), HIV 관련 신경장애(HIV-related neuropathy), 신경손상(nerve injury), 신경퇴행(neurodegeneration), 뇌졸중(stroke), 요실금(urinary incontinence), 방광염(cystitis), 위·십이지장 궤양(stomach duodenal ulcer), 과민성대장 증후군(irritable bowel syndrome; IBS) 및 염증성 장질환(inflammatory bowel disease; IBD)를 포함하는 방광 과민증(urinary bladder hypersensitivity), 급성 배변(fecal urgency), 위식도역류질환(gastro-esophageal reflux disease; GERD), 크론병(Crohn´s disease), 천식(asthma), 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease), 기침(cough), 신경성/알레르기성/염증성 피부 질환(neurotic/allergic/inflammatory skin disease), 건선(psoriasis), 가려움증(pruritus), 양진(prurigo), 피부, 눈 또는 점막의 자극(irritation of skin, eye or mucous membrane), 청각과민(hyperacusis), 이명(tinnitus), 전정 과민증(vestibular hypersensitivity), 일시적 어지럼증(episodic vertigo), 심근허혈(myocardial ischemia)을 포함하는 심장병(cardiac diseases), 탈모(effluvium)를 포함하는 모발 생장과 관련된 이상증상(hair growth-related disorders), 원형탈모(alopecia), 비염(rhinitis) 및 췌장염(pancreatitis)으로 구성된 군으로부터 선택되는 증상을 치료하기 위한 것인 약학 조성물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    상기 통증(pain)은 골관절염(osteoarthritis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 당뇨병성 신경병증 통증(diabetic neuropathic pain), 수술후 통증(post-operative pain), 치통(dental pain), 비염증성 근골격 통증(non-inflammatory musculoskeletal pain) (섬유근육통(fibromyalgia), 근막통증 증후군(myofascial pain syndrome) 및 등통증(back pain) 포함), 내장통(visceral pain), 편두통(migraine) 및 여러 유형의 두통(headaches)으로 구성된 군으로부터 선택되는 증상 또는 그와 관련된 것인 약학 조성물.
  20. 의약품 제조를 위한 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  21. 바닐로이드 수용체의 과다발현(aberrant expression) 및/또는 과다활성(aberrant activation)과 관련된 증상을 예방 또는 치료하기 위한 의약품 제조를 위한 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  22. 통증(pain), 관절의 염증질환(inflammatory disease of the joints), 신경장애(neuropathies), HIV 관련 신경장애(HIV-related neuropathy), 신경손상(nerve injury), 신경퇴행(neurodegeneration), 뇌졸중(stroke), 요실금(urinary incontinence), 방광염(cystitis), 위·십이지장 궤양(stomach duodenal ulcer), 과민성대장 증후군(irritable bowel syndrome; IBS) 및 염증성 장질환(inflammatory bowel disease; IBD)를 포함하는 방광 과민증(urinary bladder hypersensitivity), 급성 배변(fecal urgency), 위식도역류질환(gastro-esophageal reflux disease; GERD), 크론병(Crohn´s disease), 천식(asthma), 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease), 기침(cough), 신경성/알레르기성/염증성 피부 질환(neurotic/allergic/inflammatory skin disease), 건선(psoriasis), 가려움증(pruritus), 양진(prurigo), 피부, 눈 또는 점막의 자극(irritation of skin, eye or mucous membrane), 청각과민(hyperacusis), 이명(tinnitus), 전정 과민증(vestibular hypersensitivity), 일시적 어지럼증(episodic vertigo), 심근허혈(myocardial ischemia)을 포함하는 심장병(cardiac diseases), 탈모(effluvium)를 포함하는 모발 생장과 관련된 이상증상(hair growth-related disorders), 원형탈모(alopecia), 비염(rhinitis) 및 췌장염(pancreatitis)으로 구성된 군으로부터 선택된 증상을 예방 또는 치료하기 위한 의약품을 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  23. 제 22 항에 있어서,
    상기 증상은 골관절염(osteoarthritis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 당뇨병성 신경병증 통증(diabetic neuropathic pain), 수술후 통증(post-operative pain), 치통(dental pain), 비염증성 근골격 통증(non-inflammatory musculoskeletal pain) (섬유근육통(fibromyalgia), 근막통증 증후군(myofascial pain syndrome) 및 등통증(back pain) 포함), 내장통(visceral pain), 편두통(migraine) 및 여러 유형의 두통(headaches)으로 구성된 군으로부터 선택되는 증상 또는 그와 관련된 것인 용도.
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