KR100453080B1 - 신규 티오카르밤산 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물 - Google Patents

신규 티오카르밤산 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 바닐로이드 수용체(Vanilloid Receptor; VR)에 대한 길항제 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
바닐로이드 수용체의 활성과 연관된 질환에는 통증, 급성 통증, 만성 통증, 신경병적 통증, 수술후 통증, 편두통, 관절통, 신경병증, 신경손상, 당뇨병성 신경병, 신경변성 질환, 신경성 피부질환, 뇌졸중, 방광과민증, 과민성 장증후군, 천식과 만성폐색성 폐질환등 호흡기 이상, 피부, 눈, 점막의 자극, 발열, 위-십이지장궤양, 염증성 장 질환 및 염증성 질환 등이 포함될 수 있다. 본 발명은 이들 질환의 예방, 치료를 위한 약제학적 조성물을 제공한다.

Description

신규 티오카르밤산 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물{Novel thiocarbamic acid derivatives and the pharmaceutical compositions containing the same}
본 발명은 티오카르밤산 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 특히 바닐로이드 수용체(Vanilloid Receptor; VR)에 대한 길항제로서 신규한 티오카르밤산 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
바닐로이드 수용체의 활성과 연관된 질환에는 통증, 급성 통증, 만성 통증, 신경병적 통증, 수술후 통증, 편두통, 관절통, 신경병증, 신경손상, 당뇨병성 신경병, 신경변성 질환, 신경성 피부질환, 뇌졸중, 방광과민증, 과민성 장증후군, 천식과 만성폐색성 폐질환등 호흡기 이상, 피부, 눈, 점막의 자극, 발열, 위-십이지장궤양, 염증성 장 질환 및 염증성 질환 등이 포함될 수 있다. 본 발명은 이들 질환의 예방, 치료를 위한 약제학적 조성물을 제공한다. 단, 상기 기술된 질환은 예시를 위한 것일 뿐 위의 예로 바닐로이드 수용체 길항제의 임상적용 범위를 한정하는 것은 아니다.
캡사이신 (capsaicin; 8-methyl-N-vanillyl-6-nonenamide)은 고추의 주된 신미성분이다. 고추는 향신료로서뿐만 아니라 전통의약으로서 위장질환뿐 아니라 특히 국소적용으로서 통증, 염증의 치료제로 오랫동안 사용되어 왔다 (Szallasi and Blumberg, 1999, Pharm. Rev. 51, pp159-211). 캡사이신은 아주 다양한 생리활성을 나타내는데 심혈관계, 호흡계에 강력한 자극성을 나타낼 뿐만 아니라 국소적용시 통증과 자극성을 유발한다. 하지만 캡사이신은 이러한 통증유발 후에 탈감작(desensitization)을 유도해 캡사이신 자체 뿐만 아니라 다른 유해자극에 대해서도 통증을 느끼지 못하게 하는데, 이러한 특성을 활용하여 캡사이신, 올바닐(olvanil), 누바닐(nuvanil), DA-5018, SDZ-249482, 레시니페라톡신(resiniferatoxin) 등의 유사체가 진통제, 요실금 치료제 또는 피부질환 치료제로 사용되고 있거나 개발 중에 있다(Wriggleworth and Walpole, 1998, Drugs of the Future 23, pp531-538).
기계적, 열적, 화학적 유해자극에 대한 전도는 주로 가는 무수신경(C-섬유)과 얇은 유수신경(A -섬유)의 일차 구심성 신경섬유가 담당하는데 캡사이신과 바닐로이드(vanilloid)로 통칭되는 그 유사체의 주된 작용점도 바로 이들 유해감각을 전달하는 신경섬유에 존재한다. 캡사이신은 이들 신경에 존재하는 수용체에 작용해 칼슘, 나트륨등 이가, 일가 양이온을 강력하게 유입시킴으로서 초기에 강력한 자극을 일으킨 다음 신경기능을 차단함으로서 강력한 진통효과를 발휘한다(Wood et al., 1988, J. Neurosci. 8, pp3208-3220). 바닐로이드 수용체는(VR-1) 최근에야 클로닝되어 그 존재가 확실해졌는데(Caterina et al., 1997, Nature 389, pp816-824) 이 수용체는 캡사이신류(바닐로이드) 뿐만 아니라 프로톤, 열자극 등 다양한유해자극도 전도함이 밝혀졌다(Tominaga et al., 1998, Neuron 21, pp531-543). 이로부터 바닐로이드 수용체는 다양한 유해자극에 대한 통합적 조절자로서의 역할을 가져 통증 및 유해자극 전달에 핵심적인 기능을 수행할 것으로 판단되고 있다. 최근에는 바닐로이드 수용체의 유전자가 제거된 녹아웃 마우스가 제조되었는데(Caterina et al., 2000, Science 288, pp306-313; Davis et al., 2000, Nature 405, pp183-187), 일반행동에 있어서는 정상 마우스와 차이가 없고 열자극, 열성 통각과민에 대해선 그 반응이 현저히 감약된 것으로 나타나 유해감각 전달에서의 이 수용체의 중요성을 재확인시켜 주었다. 그런데 캡사이신 같은 외인성 리간드가 아닌 실제 바닐로이드 수용체에서 유해자극 전달에 관여하는 내인성 리간드는 프로톤 외에는 잘 알려지지 않았는데, 12-하이드로퍼옥시아이코사테트라노익산(12-HPETE)으로 대표되는 류코트라이엔류 대사체와(Hwang et al., 2000, PNAS 11, pp6155-6160) 아난다마이드 (anandamide) 등의 아라키돈산 유도체가(Zygmunt et al., 2000, Trends Pharmacol. Sci. 21, pp43-44) 이 수용체에 대한 유력한 내인성 리간드로서 작용하고 프로톤은 직접적인 리간드라기보다는 수용체활성 항진작용을 지닌 보조인자로 판단된다.
이와 같이 캡사이신 반응성 감각신경세포 및 그 세포에 존재하는 바닐로이드 수용체는 전신에 분포해 통증과 유해자극을 전달하는 기본적인 기능을 수행할 뿐만 아니라, 신경성 염증의 발현에도 역시 중요인자로 작용하여 신경병증, 신경손상, 뇌졸중, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 방광 과민증, 과민성 장증후군, 염증성 장 질환, 발열, 피부질환 및 염증성 질환의 병인과 밀접한 관련성을 지니며 최근에는 신경변성 질환과의 상관성도 제시되고 있다 (WO 99/00125). 최근에는 위장관 손상에서 캡사이신에 반응성을 나타내는 구심성 감각신경의 역할이 특히 주목받고 있는데, 구심성 신경은 CGRP(calcitonin gene-related peptide)등의 말초 신경펩티드를 유리해 위장 미세혈류를 개선하고 위 손상에 대한 방어작용을 나타낼뿐만 아니라 교감신경계를 자극해 위장손상을 유발하는 이중적 성격을 발휘할 가능성도 제시되었다 (Ren et al., 2000, Dig. Dis. Sci. 45, pp830-836). 바닐로이드 수용체 길항제는 이와 같이 다양한 기능을 수행하는 바닐로이드 수용체를 차단함으로서 상기의 다양한 질환군에 대해 예방 또는 치료 목적으로 사용될 수 있는 가능성이 매우 높다고 판단된다.
이론상 이 수용체에 대한 길항제는 통증 및 신경성 염증에 대해 상당한 억제능을 발휘할 것으로 예상할 수 있으나, 지금까지 거의 유일하게 알려진 이 수용체에 대한 경쟁적 길항제인 캡사제핀(capsazepine)의 경우 별다른 진통, 소염효과를 발휘하지 못한다고 알려졌기 때문에(Perkins and Campbell, 1992, Br. J. Pharmacol. 107, pp329-333) 이에 대한 연구는 답보상태에 있었다. 그러나 최근 캡사제핀의 진통작용에 대한 동물실험결과에서 유효한 결과가 보고된 바 있고 (Kwak et al., 1998, Neurosci. 86, pp619-626; Santos and calixto, 1997, Neurosci. Lett. 235, pp73-76), 특히 본 발명자들은 in vitro 실험에서 밝혀진 바닐로이드 수용체의 강력 길항제에 대한 동물실험을 통해 그 진통작용 및 소염작용을 명확히 밝힘으로서 바닐로이드 수용체 길항제의 진통, 소염제로서의 개발가능성을 유력하게 제시하고 있다. 단, 본 연구에서 도출된 바닐로이드 수용체의 길항제는 주로 그자체의 길항 활성을 통해 작용할 것이나, 체내 흡수된 후, 대사과정을 거쳐 효능제로 변환되어 그 약리작용을 나타낼 가능성도 배제하지는 않는다.
상술한 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명에서는 바닐로이드 수용체에 대하여 선택적으로 길항할 수 있으며, 자극성을 전혀 보이지 않으면서 진통, 소염 효과가 우수한 신규 화합물 및 이를 함유하는 조성물을 제공하고자 하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 다음 화학식(I)의 신규 화합물을 제공한다.
식중,
R1은 Ar'-(CH2)m-(식중 Ar'는 할로겐이나 탄소수 1 내지 5의 저급알킬기가 치환 되거나 비치환된 페닐, 피리딘일, 티오펜일, 나프탈렌일기 또는 트리플루오로메틸페닐기이고, 식중 m 은 1,2,3 또는 4임.)이거나,
또는 -(CH2)n-CHPh2, -CH2CH2CH(Ph)CH2Ph (식중 n은 1 또는 2)이고;
Y 는 S 또는 O 이고;
Z 는 O, -CH2-, NR3, CHR3(식중 R3는 수소, 탄소수 1 내지 5의 저급알킬, 벤질, 또는 펜에틸기)이고;
R2은 수소, 탄소수 1 내지 6의 저급알킬 또는 시클로알킬, 디메틸 또는 Ar"-(CH2)p-(식중 Ar"는 할로겐이나 트리플루오로메틸기로 치환되거나 비치환된 페닐기; 또는 카르복실, 아미노, 메탄설포닐아미노 또는 t-부톡시카보닐기로 치환되거나 비치환된 피리딘일, 이미다졸릴 또는 인돌릴기이고, 식중 p 는 0,1,2,3 또는 4임.)이고;
A는 O 또는 -CH2- 이고;
Ar은
(식중 R4과 R5는 서로 같거나 다른 것으로서, 수소, 히드록시, 메톡시, 니트로, 시아노, 벤질옥시, 아미노, 메탄설포닐아미노, 할로겐, 탄소수 1 내지 5의 저급알킬, -NHCO2CH3, -NHC(=O)CH3, 트리플루오로메틸, 설파모일, 카르복실, -OCH2OCH3, 메톡시카보닐기)이거나,
또는 카르복실, 아미노, 메탄설포닐아미노, 펜에틸아미노카보닐 또는 t-부톡시카보닐기로 치환되거나 비치환된 피리딘일, 인돌릴 또는 이미다졸릴기임.
본 발명은 또한, 상기 화합물(I) 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 하기의 반응식들에 도시된 방법에 의해 화학적으로 합성될 수 있다. 그러나, 이는 단지 예시를 들기 위한 것으로서, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
우선, 본 발명의 화합물(I)의 범위에 속하는 하기 화합물6은 다음 반응식 1과 같은 방법에 의해 합성된다.
반응식 1을 참조하면, 신남알데히드 화합물1의 히드록시기를 실릴기로 보호하고 펜에틸마그네시움 브로마이드를 가해 아릴알콜 화합물3을 얻는다. 이중결합을 접촉환원에 의해 환원하고, 알콜에 소디움 하이드라이드를 가해 알콕사이드로 만든 다음, 다양한 알킬, 아릴알킬 및 아릴이소티오시아네이트와 반응시켜서 티오카바메이트 화합물5를 합성하고 보호기를 제거하여, 본 발명의 화합물(I)의 범위에 속하는 화합물6을 얻는다.
다음으로, 본 발명의 화합물(I)의 범위에 속하는 하기 화합물10은 다음 반응식 2와 같은 방법에 의해 합성된다.
반응식 2를 참조하면, 신남알데히드 화합물2에 그리냐드(Grignard) 시약을 가해 아릴알콜 화합물7을 만들고 접촉환원에 의해 이중결합을 환원시킨다. 알콜에 이소시아네이트를 작용시켜 카바메이트 9를 만들고 보호기를 제거하여, 본 발명의 화합물(I)에 속하는 카바메이트 화합물10을 합성한다.
다음으로, 본 발명의 화합물(I)의 범위에 속하는 하기 화합물14는 다음 반응식 3과 같은 방법에 의해 합성된다.
반응식 3을 참조하면, 케톤 화합물11에 알킬아민 혹은 벤질아민 등을 반응시켜 이민을 경유하는 환원적 아미노화를 행하여 화합물12를 얻는다. 펜에틸이소티오시아네이트를 반응시켜 티오우레아 화합물13을 얻고 보호기를 제거하여, 본 발명의 화합물(I)의 범위에 속하는 화합물14를 얻는다.
다음으로, 본 발명의 화합물(I)의 범위에 속하는 하기 화합물16은 다음 반응식 4와 같은 방법에 의해 합성된다.
반응식 4를 참조하면, 다양한 구조를 지닌 R2기를 가진 알콜 화합물8에 소디움히드라이드를 가하여 해당 알콕시드로 만든 후, 펜에틸이소티오시아네이트와 반응시켜 이소티오카바메이트 화합물15를 합성한다. 보호기를 제거함으로써, 본 발명의 화합물(I)에 속하는 목적 화합물16을 얻는다.
다음으로, 본 발명의 화합물(I)의 범위에 속하는 하기 화합물25는 다음 반응식 5와 같은 방법에 의해 합성된다.
반응식 5를 참조하면, 아세토바닐론 화합물18을 TBS로 보호하고 m-CPBA를 이용하여 바이어-빌리거(Bayer-Villiger) 산화 반응을 시켜 에스테르 화합물20를합성한다. 가수분해하여 얻은 페놀을 에피클로로히드린과 반응시켜 에폭시에테르 화합물22를 얻는다. 접촉환원을 통해 알콜 화합물23을 얻고 펜에틸이소시아네이트와 반응시켜 이소티오카바메이트를 얻고 보호기를 제거함으로써, 본 발명의 화합물(I)에 속하는 목적 화합물25를 얻는다.
다음으로, 본 발명의 화합물(I)의 범위에 속하는 하기 화합물28은 다음 반응식 6과 같은 방법에 의해 합성된다.
반응식 6을 참조하면, 다양한 치환기를 갖고 있는 페놀류를 에폭시뷰테인과염기의 존재하에 반응시켜 화합물27을 얻는다. 알콜에 이소티오시아네이트를 반응시키면, 본 발명의 화합물(I)에 속하는 이소티오카바메이트 화합물28을 얻을 수 있다.
다음으로, 본 발명의 화합물(I)의 범위에 속하는 하기 화합물30혹은31은 다음 반응식 7과 같은 방법에 의해 합성된다.
반응식 7을 참조하면, 화합물27a를 접촉환원시켜 아미노알콜 화합물29를 만들고 알콜기에 선택적으로 반응시켜, 본 발명의 화합물(I)에 속하는 펜에틸티오카바메이트 화합물30을 만든다. 여기에 벤조일 클로라이드, 무수아세트산, 무수메탄술폰산, 메틸 클로로포르메이트 등을 반응시켜, 역시 본 발명의 화합물(I)에 속하는 화합물31을 얻는다.
다음으로, 본 발명의 화합물(I)의 범위에 속하는 하기 화합물37은 다음 반응식 8과 같은 방법에 의해 합성된다.
반응식 8을 참조하면, 케톤 화합물33에 트리알킬 포스포노 알카노에이트를 반응시켜 알파, 베타 불포화 에스테르를 합성한다. 접촉환원을 통해 이중결합을 제거하고, 트리메틸알루미늄을 촉매로 하여 에스테르를 아미드로 전환시킨다. 합성된 아미드를 보호기를 제거하여 본 발명의 화합물(I)에 속하는 화합물37a을 얻거나,또는 로손 시약을 이용하여 화합물 38을 얻은 다음 보호기를 제거하여 본 발명의 화합물(I)에 속하는 티오아미드 화합물37b를 얻는다.
다음으로, 본 발명의 화합물(I)의 범위에 속하는 하기 화합물39는 다음 반응식 9와 같은 방법에 의해 합성된다.
반응식 9를 참조하면, R4와 R5로 치환된 할로벤젠 화합물40을 팔라듐 촉매하에서 펜에틸프로파질알콜 화합물41과 결합시켰다. 중간체 화합물42의 삼중결합을 환원한 화합물43에 펜에틸이소티오시아네이트 등을 반응시켜, 화합물39의 범위에 속하는 화합물44및45계열의 화합물을 합성하였다.
3-브로모페놀로부터 사염화탄소, 수산화나트륨을 이용하여 카르복실산을 얻고, 디아조메탄으로 처리하여 에스테르40c-1(R4=4-메톡시카르보닐, R5=3-히드록시)를 얻었다. 수산기를 메톡시메틸기로 보호하고(40c-2) 반응식 9와 같은 방법으로 화합물43c-1(R4=4-메톡시카르보닐, R5=3-메틸옥시메톡시)을 얻었다. 화합물43c-1을 가수분해하여 화합물43c-2(R4=4-카르복실, R5=3-메틸옥시메톡시)를 얻고 펜에틸이소시아네이트와 반응시켜 화합물44c-1을 합성한 후 트리플루오로아세트산으로 처리하여 화합물44c-2(R4=4-카르복실, R5=3-히드록시)를 합성하였다.
4-브로모-o-자일렌을 과망간산칼륨으로 산화시켜 벤조산을 얻고 디아조메탄으로 처리하여 화합물36을 얻었다. 화합물36을 반응식 5과 같은 방법으로 반응시켜 다이벤조산인 화합물40을 얻었다.
다음으로, 본 발명의 화합물(I)의 범위에 속하는 하기 화합물46,51및53은 반응식 9 혹은 다음 반응식 10과 같은 방법에 의해 합성된다.
화합물 46중 피리딘유도체46a~e은 상기 반응식 9에 의거하여 합성되며, 피롤 유도체46f및 인돌 유도체51,53은 반응식 10에 의거하여 합성된다. 반응식 10을 참조하면, 5-브로모인돌을 부틸옥시카보닐기로 보호하고 팔라듐 촉매를 사용하여 화합물 5-페닐-1-펜틴-3-올과 반응시켜 화합물48을 얻는다. 화합물48의 삼중결합을 접촉환원시켜 얻은 화합물49와 부틸옥시카보닐이 탈보호된 화합물52로부터 반응식 10에서와 같은 방법으로 본 발명의 화합물(I)에 속하는 화합물51과53을 얻는다.
다음으로, 본 발명의 화합물(I)의 범위에 속하는 하기 화합물60은 다음 반응식 11과 같은 방법에 의해 합성된다.
반응식 11을 참조하면, 화합물3의 TBS기 제거, 이중결합 환원 및 메틸기 제거를 순차적으로 행하여 화합물57을 얻는다. 탄산칼륨을 이용해 산성도가 높은 페놀기를 선택적으로 보호하고, 남은 알콜 부위에 이소티오시아네이트를 반응시켜 티오카바메이트를 얻는다. 염산을 이용하여 보호기를 제거함으로써 화합물60을 합성한다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물들은 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 희석액과 함께 약제학적 조성물을 제공할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 주사용액의 제조에 통상적으로 사용되는 오일, 프로필렌글리콜 또는 다른 용매에 용해시킬 수 있다. 적당한 담체로는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 생리식염수, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올, 식물성 오일 및 이소프로필미리스테이트 등이 있다. 국소 적용을 위해서는 본 발명의 화합물을 연고나 크림으로 제형화할 수 있다.
본 발명의 화합물을 활성성분으로 하는 약제학적 조성물은 급성, 만성, 염증성, 신경병적 통증의 치료, 방광과민증 및 과민성 대장증후군의 치료, 천식의 치료, 신경퇴화적 질환의 예방, 치료 또는 신경성 피부질환, 피부, 눈, 점막의 자극에 대한 예방, 치료를 위해 사용될 수 있다.
이하, 제형방법 및 부형제를 설명하지만, 이들 예로만 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물의 약제학적 투여는 이들의 약제학적 허용가능한 염의 형태로 가능하며, 또한 단독으로 또는 다른 약제학적 활성 화합물과 결합 뿐만 아니라 적당한 집합으로도 가능하다.
본 발명의 화합물은 일반적인 식염수, 5% 덱스트로스와 같은 수용성 용매, 또는 식물성 오일, 합성 지방산 글리세라이드, 고급 지방산 에스테르 또는 프로필렌글리콜과 같은 비수용성 용매에 화합물을 용해시키거나, 현탁시키거나 또는 유화시켜 주사제로 제형화될 수 있다. 본 발명의 제형은 용해제, 등장화제(isotonic agents), 현탁화제, 유화제, 안정화제 및 방부제와 같은 종래의 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직하게는, 본 발명의 화합물을 1일 0.001∼100 mg/체중kg으로, 보다 바람직하게는 0.01∼30 mg/체중kg으로 투여한다. 투여는 하루에 한번 이루어질 수 있고, 여러번 나누어 이루어질 수도 있다. 조성물에서 본 발명의 화합물은 전체 조성물 총 중량에 대하여 0.0001∼10중량%, 바람직하게는 0.001∼1중량%의 양으로 존재하여야 한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관(intracerbroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명에 대하여 구체적으로 설명하되, 반드시 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-메톡시 신남알데히드(2)의 합성
신남알데히드1(1.71g, 9.6mmol)을 테트라히드로푸란 15ml에 희석하고 소디움하이드라이드(60% , 1.15g, 28.7mmol)을 가한 후 30분 동안 교반하였다. 0℃로 한 후 t-부틸디메틸실릴 클로라이드를 THF 5ml에 녹여 서서히 첨가하고 7시간 교반한 후 TLC로 반응 완결을 확인하고 포화 염화암모늄수용액을 가하여 반응을 종결하였다. 에틸아세테이트(100ml)로 추출하여 포화 염화암모늄수용액(15ml), 물(15ml x3), 염화나트륨 포화수용액(15ml)으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조한 다음감압농축하여 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피(n-헥산:에틸아세테이트 = 20:1)하여 2.78g(99.3%)의 미색결정의 화합물2를 얻었다.
IR (KBr) 3430, 3007, 2857, 2748, 1674, 1621, 1596, 1511, 1465, 1288, 1128 cm-1;1H NMR (300MHz, CDCl3) : 9.47(1H, d,J=7.7Hz), 7.22(1H, d,J=15.8Hz), 6.89(2H, m), 6.70(1H, d,J=7.9Hz), 6.42(1H, dd,J=15.8Hz, 7.7Hz), 3.67(3H, s), 0.82(9H, s), 0.00(6H, s).
실시예 2: 4-[(E)-3-(t-부틸디메틸실릴옥시)-5-페닐펜트-1-엔일]-2-메톡시페놀(3)의 합성.
화합물2(550mg, 1.88mmol)를 테트라히드로푸란 8ml에 가하여 희석한 다음, -78℃로 하였다. 펜에틸마그네슘브로마이드 (1M 용액, 2.8ml, 2.82mmol)를 서서히 가하고 30분간 교반 후 실온으로 하였다. TLC로 반응완결을 확인한 후 포화 염화암모늄수용액으로 반응을 종결시키고, 에틸아세테이트(50ml)로 추출하고, 포화 염화암모늄수용액 (8ml), 물 (8ml x3), 포화염화나트륨수용액 (8ml)순으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압농축하여 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피(n-헥산:에틸아세테이트 = 15:1, SiO2)하여 미색유상물질 740mg (99.4%)의 화합물3을 얻었다.
IR (neat) 3353, 3026, 2929, 2857, 1601, 1512, 1464, 1281 cm-1;1H NMR (300MHz, CDCl3) : 7.17-7.01(5H, m), 6.74(1H, d,J=1.8), 6.69(1H, dd,J=8.1,1.8), 6.64(1H, d,J=8.1), 6.35(1H, d,J=15.7), 5.95(1H, dd,J=15.9, 7.0), 4.21(1H), 3.67(3H, s), 2.69-2.53(2H, m), 1.86-1.75(2H, m), 1.43-1.40(1H, m), 0.84(9H, s), 0.00(6H, s)
실시예 3: 4-[3-(t-부틸디메틸실릴옥시)-5-페닐펜틸]-2-메톡시페놀(4)의 합성
화합물3(176mg, 0.44mmol)를 에탄올에 희석하고 팔라듐/탄소 30mg을 가한 후 플라스크내를 수소기체로 채우고 교반하였다. TLC로 반응완결을 확인한 후 팔라듐/탄소를 여과시켜 제거하고, 감압농축하여 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피(n-헥산:에틸아세테이트 = 4:1)하여 무색 유상물질인 145mg의 화합물4(82.3%)을 얻었다.
IR (neat) 3374, 3027cm-1;1H NMR (300MHz, CDCl3) 7.18-7.04(5H, m), 6.61(1H, d, J=7.9), 6.53(1H, d, J=1.9), 6.48(1H, dd, J=7.9, 1.9), 3.64(3H, s), 3.56-3.48(1H, m), 2.70-2.40(4H, m), 1.70-1.61(4H, m), 1.32(1H, s), 0.85(9H, s), 0.00(6H, s)
실시예 4: 펜에틸티오카르밤산 O-3-[4-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-3-메톡시페닐]-1-펜에틸프로필 에스테르(5a)의 제조 (R 1 = CH 2 CH 2 Ph)
화합물4(157mg, 0.39mmol)을 THF 5ml에 카눌라(cannular)를 통해 가하여 희석하고, 60% NaH(47mg, 1.17mmol)을 가한 후 30℃정도로 가온하며 1시간 동안 교반하였다. 펜에틸이소티오시아네이트 (0.2ml, 1.37mmol)를 서서히 추가하고 24시간 교반한 후, TLC로 반응 완결을 확인하고 포화 NH4Cl 용액을 가하여 반응을 종결하였다. 에틸 아세테이트(60ml)로 추출하고, 포화 NH4Cl 용액(7ml), 물(7ml x3), 포화염화나트륨수용액(7ml)으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조한 다음 감압농축하여 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피 (n-헥산:에틸아세테이트 = 50:1, SiO2)하여 200mg(90.9%)의 무색유상물질인 화합물5a를 얻었다.
IR (neat) 3363, 3027, 2930, 2857, 1734, 1604, 1584, 1514, 1454, 1398, 1279, 1253, 1233cm-1;1H NMR (300MHz, CDCl3) 7.18-7.03(10H, m), 6.60(1H, d, J=8.0), 6.53(1H, d, J=2.0), 6.46(1H, dd, J=8.0, 2.0), 5.96(1H, t, J=5.9), 5.52-5.41(1H, m), 3.68-3.64(4H, m), 3.31(1H, q, J=6.7), 2.80(1H, t, J=7.0), 2.68(1H, t, J=7.2), 2.53-2.45(4H, m), 1.86-1.79(4H, m), 0.85(9H, s), 0.00(6H, s).
실시예 5: 펜에틸티오카르밤산 O-[3-(4-히드록시-3-메톡시페닐l)-1-펜에틸프로필] 에스테르(6a)의 제조 (R 1 =PhCH 2 CH 2 )
화합물5a(168mg, 0.30mmol)를 테트라히드로푸란 6m에 용해시킨 후, 테트라암모늄 플루오라이드 (1M 용액 0.75ml, 0.75mmol)를 서서히 가하고 20분간 교반한 다음, TLC로 반응완결을 확인하였다. 에틸 아세테이트로 추출하여 물(4mlx2), 염화나트륨 포화수용액(4ml)의 순으로 세척하고 Na2SO4로 건조한 다음, 감압농축하여 얻은 잔사를 칼럼크로마토그래피(n-헥산:에틸아세테이트 = 10:1, SiO2)하여 순수한 무색유상물질 128mg(94.5%)을 얻었다
IR (neat) 3526, 3363, 3026, 2947, 1604, 1515, 1453, 1400, 1270, 1233 cm-1;1H NMR (300MHz, CDCl3) 7.24-7.09(10H, m), 6.75(1H, d, J=8.0), 6.63-6.57(2H, m), 6.04(1H, t, J=5.7), 5.58-5.48(1H, m), 5.40(1H, s), 3.80-3.70(4H, m), 3.37(1H, q, J=6.8), 2.86(1H, t, J=7.0), 2.74(1H, t, J=7.2), 2.62-2.48(4H, m), 1.99=1.83(4H, m); MS (EI) m/e(relative intensity) 449(M+) 416(2) 268(100) 137(73) 91(28)
화합물6b~t에 대한 합성법은 상기의 화합물6a와 유사하며 이에 대한 스펙트럼 데이타의 일부를 아래의 표에 나타내었다
실시예 화합물 R1 스펙트럼 데이타
6 6b 3-페닐-프로필 1H NMR (300MHz, CDCl3) 7.31-7.14 (10H, m), 6.82 (1H, s, J=8.0), 6.70-6.62 (2H, m), 6.55 (2/5H, t, J=5.8), 6.03 (3/5H, t, J=5.8), 5.60-5.54 (1H, m), 5.45 (1H, d, J=3.0), 3.86 (3H, s), 3.57 (6/5H, dd, J=12.8, 7.4),3.20 (4/5H, dd, J=13.1, 7.0), 2.72-2.56 (6H, m), 2.10-1.75(6H, m)
7 6c 4-페닐부틸 1H NMR (300MHz, CDCl3)7.32-7.14 (10H, m), 6.82(1H, d, J=8.1), 6.69 (1H, d, J=1.8), 6.65 (1H, dd, J=8.1, 1.8), 6.51 (2/5H, t, J=5.2), 6.03 (3/5H, t, J=5.4), 5.66-5.51 (1H, m), 5.44 (1H, d, J=2.6), 3.86 (3H, s), 3.55 (6/5H, dd, J=12.6, 7.0), 3.18 (4/5H, dd, J=12.7, 6.7), 2.70-2.56 (6H, m), 2.10-1.86 (4H, m), 1.74-1.54 (4H, m)
8 6d 2-(4-클로로페닐)에틸 1H NMR (300MHz, CDCl3) 7.22-7.01 (9H, m), 6.75 (1H, d, J=8.0), 6.62 (1H, d, J=2.0), 6.58 (1H, dd, J=8.0, 2.0), 6.44 (1/3H, t, J=5.5), 6.00 (2/3H, t, J=5.9), 5.55-5.47 (1H, m), 5.39 (1H, s), 3.81 (2H, s), 3.80(1H, s), 3.70(4/3H, dd, J=13.3, 6.3), 3.32 (2/3H, dd, J=13.7, 6.6), 2.84 (4/3H, t, J=7.0), 2.70 (2/3H, t, J=7.1), 2.64-2.49(4H, m), 2.03-1.75 (4H, m)
9 6e 2-(4-메틸페닐)에틸 1H NMR (300MHz, CDCl3) 7.31-7.04 (9H, m), 6.82 (1h, d, J=7.8), 6.70 (1H, d, J=1.8), 6.65 (1H, dd, J=7.8, 1.8), 6.54 (1/3H, t, J=5.6), 6.10 (2/3H, t,J=5.9), 5.64-5.53 (1H, m), 5.46 (1H, s), 3.87 (2H, s), 3.86 (1H, s), 3.79 (4/3H, dd, J=12.8, 6.8), 3.42 (2/3H, dd, J=12.8, 7.0), 2.89 (4/3H, t, J=6.9), 2.77 (2/3H, t, J=7.2), 2.72-2.55 (4H, m), 2.32 (2H, s), 2.30 (1H, s), 2.05-1.85 (4H, m)
10 6f 2-(4-플루오로페닐)에틸 1H NMR (300MHz, CDCl3) 7.32-6.96 (9H, m), 6.84 (1H, d, J=8.0), 6.71-6.65 (2H, m), 6.54(1/3H, t, J=6.0), 6.09 (2/3H, t, J=6.0), 5.65-5.57 (1H, m), 5.48 (1H, s), 3.89 (2H, s), 3.88 (1H, s), 3.79 (4/3H, dd, J=13.9, 6.9), 3.41 (2/3H, dd, J=13.5, 6.5), 2.92 (4/3H, t, J=7.5), 2.78(2/3H, t, J=7.2), 2.69-2.56 (4H, m), 2.19-1.87 (4H, m)
11 6g 2-(3,4-디클로로페닐)에틸 1H NMR (300MHz, CDCl3) 7.37-7.09 (8H, m), 6.81 (1H, d, J=7.9), 6.68 (1H, d, J=1.9), 6.64 (1H, dd, J=7.9, 1.9), 6.57 (1/3H, t, J=5.8), 6.12 (2/3H, t, J=6.1), 5.56 (1H, m), 5.45 (1H, s), 3.86 (2H, s), 3.86 (1H, s), 3.78 (4/3H, dd, J=13.4, 6.5), 3.41 (2/3H, dd, J=14.0, 6.5), 3.05 (4/3H, t, J=7.0), 2.90 (2/3H, t, J=7.0), 2.69-2.54 (4H, m), 2.11-1.85 (4H, m)
12 6h 2-(2,4-디클로페닐)에틸 1H NMR (300MHz, CDCl3) 7.32-7.08(15H, m) 6.80(1/3H, d, J=8.0) 6.78(2/3H, d, J=8.0) 6.67-6.58(2H, m) 6.41(1/3H, t, J=5.3) 6.04(2/3H, t, J=5.3) 5.60-5.5.1(1H, m) 5.43(1H, s) 4.38(2/3H, t, J=8.0) 4.18-4.07(5/3H, m) 3.84(2H, s) 3.82(1H, s) 3.78-3.74(2/3H, m) 2.68-2.44(4H, m) 2.01-1.83(4H, m)
13 6i 2,2-디페닐에틸 1H NMR (300MHz, CDCl3) 7.43-7.289(15H, m) 6.97(3/5H, d, J=7.9) 6.96(2/3H, d, J=8.0) 6.84-6.75(12/5H, m) 6.15(3/5H, t, J=5.7) 5.77-5.60(1H, m) 5.62(2/5H, s) 5.60(3/5H, s) 4.11(1H, dd, J=15.8, 7.9) 4.01(3H, s) 3.67(6/5H, q, J=6.8) 3.31(4/5H, q, J=6.9) 2.88-2.66(4H, m) 2.54(6/5H, q, J=7.4) 2.46(4/5H, q, J=7.4) 2.21-2.02(4H, m)
14 6j 3,3-디페닐프로 필 1H NMR (300MHz, CDCl3) 7.43-7.289(15H, m) 6.97(3/5H, d, J=7.9) 6.96(2/3H, d, J=8.0) 6.84-6.75(12/5H, m) 6.15(3/5H, t, J=5.7) 5.77-5.60(1H, m) 5.62(2/5H, s) 5.60(3/5H, s) 4.11(1H, dd, J=15.8, 7.9) 4.01(3H, s) 3.67(6/5H, q, J=6.8) 3.31(4/5H, q, J=6.9) 2.88-2.66(4H, m) 2.54(6/5H, q, J=7.4) 2.46(4/5H, q, J=7.4) 2.21-2.02(4H, m)
15 6k 3-벤질-4-페닐부틸 1H NMR (300MHz, CDCl3) 7.32-7.14(15H, m) 6.85(6/11H, d, J=8.0) 67.84(5/11H, d, J=7.9) 6.71-6.63(27/11H, m) 5.83(6/11H, t, J=5.5) 5.61-5.54(1H, m) 5.50(5/11H, s) 5.48(6/11H, s) 3.87(18/11H, s) 3.86(15/11H, s) 3.56(12/11H, t, J=6.1) 3.15(10/11H, t, J=6.2) 2.76-2.51(8H, m) 2.40-2.33(12/11H, m) 2.28-2.21(10/11H, m) 2.05-1.80(4H, m)
16 6l 2-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸 1H NMR (300MHz, CDCl3) 7.59(2H, d, J=8.0) 7.36(2H, d, J=8.0) 7.32-7.16(5H, m) 6.84(1H, d, J=8.0) 6.71(1H, d, J=1.9) 6.67(1H, dd, J=8.0, 1.9) 6.53(1/3H, t, J=4.7) 6.10(2/3H, t, J=5.6) 5.63-5.55(1H, m) 5.48(1H, s) 3.89(2H, s) 3.88(1H, s) 3.83(4/3H, q, J=6.7) 3.43(2/3H, q, J=6.7) 3.03(4/3H, t, J=7.0) 2.88(2/3H, t, j=7.1) 2.73-2.58(4H, m) 2.06-1.95(4H, m)
17 6m 2-피리딘-2-일-에틸 1H NMR (300MHz, CDCl3) 8.49-8.47(1H, m) 7.57-7.52(1H, m) 7.21-7.07(8H, m) 6.75(1/3H, d, J=8.0) 6.74(2/3H, d, J=8.0) 6.63-6.52(2H, m) 5.61-5.47(2H, m) 3.90(4/3H, q, J=6.1) 3.80(3H, s) 3.55(2/3H, q, J=6.3) 3.03(4/3H, t, J=6.3) 2.89(2/3H, t, J=6.5) 2.64-2.49(4H, m) 2.02-1.75(4H, m)
18 6n 2-티오펜-2-일-에틸 1H NMR (300MHz, CDCl3) 7.27-7.15(6H, m) 6.97-6.93(1H, m) 6.86-6.81(2H,m) 6.70-6.63(7/3H,m) 6.22(2/3H, t, J=5.9) 5.64-5.57(1H, m) 5.46(1H, s) 3.88(3H,s) 3.84(4/3H, q, J=6.4) 3.46(2/3H, q, J=6.6) 3.17(4/3H, t, J=6.6) 3.03(2/3H, t, J=6.9) 2.72-2.57(4H, m) 2.10-1.87(4H, m)
19 6o 2-펜타플루오로페닐에틸 1H NMR (300MHz, CDCl3) 7.16-7.02(5H,m) 6.69(1H,d, J=8.0) 6.59-6.51(7/3H, m) 6.04(2/3H, t, J=6.0) 5.50-5.34(1H, m) 5.34(1H, s) 3.75(3H,s) 3.69(4/3H, q, J=6.6) 3.24(2/3H, q, J=6.8) 2.93(4/3H, t, J=6.6) 2.81(2/3H, t, J=7.4) 2.56-2.43(4H, m) 1.92-1.78(4H, m)
20 6p 2-(2-플루오로페닐)에틸 1H NMR (300MHz, CDCl3) 7.19-6.96(9H,m) 6.75(1H, d, J=8.0) 6.64-6.56(7/3H, m) 6.08(2/3H, t, J=5.7) 5.57-5.47(1H, m) 5.38(1H, s) 3.80(3H, s) 3.74(4/3H, q, J=6.7) 3.38(2/3H, q, J=6.7) 2.92(4/3H, t, J=6.8) 2.79(2/3H, t, J=7.0) 2.64-2.48(4H, m) 2.01-1.88(4H, m)
21 6q 2-(3-플루오로페닐)에틸 IR (neat) 3542, 3398, 3023, 2937, 1590; MS(CI) 468(M++1)
22 6r 나프탈렌-2-일 1H NMR (300MHz, CDCl3) 8.38(1H, s), 7.74-7.68(4H, m), 7.43-7.23(3H, m), 7.20-7.08(5H, m), 6.73(1H, d, J=7.8), 6.58(2H, m), 5.69(1H, m), 5.39(1H, s), 3.73(3H, s), 2.67-2.57(4H, m), 2.09-1.92(4H, m)
23 6s 나프탈렌-1일 IR (neat) 3533, 3390, 3025, 2950, 1602; Mass(CI) 486(M++1)
24 6t 4-t-부틸펜에틸 IR (neat) 3532, 3356, 3026, 2950, 1604; Mass(CI) 506(M++1)
실시예 25: 3-[4-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-메톡시-페닐]-1-페닐-프로프-2
-엔-1-올(7a)의 제조 (R 2 =페닐)
화합물2(486mg, 1.66mmol)을 THF 9ml 에 희석한 다음, 아르곤 가스 분위기 하의 플라스크에 카눌라를 통해 가하고 -78℃로 한였다. 페닐 마그네슘 브로마이드(THF에 녹아 있는 1.0M 용액, 3.32ml, 3.32mmol)을 서서히 가하고 30분간 교반 후 실온으로 하여 2시간 교반하였다. TLC로 반응완결을 확인한 후, 포화 NH4Cl 용액으로 반응을 종결시키고, 에틸아세테이트(60ml)로 추출하여 포화 NH4Cl 용액(7ml), H2O(7ml x 3), 브라인(7ml)으로 순착적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조한 다음, 감압농축하여 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=20:1)하여 무색유상물질 254mg(41.2%)을 얻었다.
Rf= 0.27 (n-헥산 : EtOAc = 5:1, SiO2) UV/아니스알데히드; IR (neat) 3368, 3030, 2955, 2930, 2857, 1651, 1601, 1577, 1512, 1416 cm-1
실시예 26: 3-[4-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-메톡시-페닐]-1-페닐-프로판-1-올 (8a)의 제조(R 2 =페닐)
화합물7a(232mg, 0.63mmol)를 에탄올에 용해한 후 팔라듐 (Pd/C, 40mg)을 넣고 플라스크내를 수소 가스로 채우고 교반하였다. 2시간 후 반응완결을 확인하고, Pd/C를 여과하여 제거하고, 감압농축하여 얻은 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=20:1)하여 순수한 무색유상물질 140mg(60.1%)을 얻었다.
IR (neat) 3359, 3029, 2857, 1601, 1577, 1512, 1464, 1281 cm-1;1H NMR (300MHz, CDCl3) 7.22-7.12(5H, m), 6.61(1H, d, J= 7.9), 6.53(1H, d, J=1.9), 6.49(1H, dd, J= 7.9, 1.9), 4.54(1H, dd, J= 7.8, 5,3), 3.64(3H, s), 2.60-2.44(2H, m), 1.99-1.87(2H, m), 1.42(1H, s), 1.85(9H, s), 0.00(6H, s).
실시예 27: 벤질-카바메이트 3-[4-( t -부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-메톡시-페닐]-1-페닐-프로필 에스테르(9a)의 제조 (R 1 =벤질, R 2 =페닐)
질소 가스로 채워진 플라스크에, 화합물8a(140mg, 0.38mmol)을 톨루엔 7ml에 희석해 가하고, 벤질 이소시아네이트(0.13ml, 1.05mmol)를 가한 후 가열환류시킨다. 24시간 후 반응완결을 확인한 후 톨루엔을 감압농축하여 제거하고 에틸아세테이트 50ml로 희석하여 5% 암모니아수(6ml x 2), 포화식염수(6ml x 4)의 순으로 세척하고 무수망초로 건조시켰다. 감압농축하여 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=20:1)하여 무색유상물질 139mg(73.1%)을 얻었다.
IR (neat) 3342, 3033, 2953, 2930, 2857, 1714, 1605, 1585, 1514, 1454, 1253cm-1;1H NMR (300MHz, CDCl3) 7.22-7.12(10H, m), 6.60(1H, d, J= 7.9), 6.48-6.44(2H), 5.58(1H, dd, J= 7.7, 5.9), 4.92-4.90(1H, m), 4.29-4.14(2H, m), 3,63(3H, s), 2.53-2.35(2H, m), 2.15-2.03(1H, m), 1.97-1.85(1H, m), 0.85(9H,s), 0.00(6H, s)
실시예 28: 벤질-카바메이트 3-(4-히드록시-3-메톡시-페닐)-1-페닐-프로필 에스테르(10a)의 제조(R 1 =벤질, R 2 =페닐)
화합물9a(132mg, 0.26mmol)을 THF 6ml에 용해시킨 후, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF에 녹아 있는 1M 용액, 0.65ml, 0.65mmol)를 서서히 가하고 20분간 교반한 다음 TLC로 반응완결을 확인하였다. 에틸 아세테이트로 추출하여 물(4ml x2), 브라인(4ml)으로 순차적으로 세척하고 Na2SO4로 건조한 다음 감압농축하여 얻은 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트= 4:1)하여 순수한 무색유상물질 72mg(70.6%)을 얻었다.
IR (neat) 3531, 3354, 3036, 2938, 1700, 1604, 1516, 1455, 1266cm-1;1H NMR (300MHz, CDCl3) 7.26-7.17(10H, m). 6.74(1H, d, J= 8.5), 6.57-6.55(2H), 5.64(1H, dd, J= 7.8, 5.9), 5.40(1H, s), 4.98(1H, m), 4.35-4.20(2h, m), 3.77(3h, s), 2.54-2.44(2h, m), 2.16-2.11(1H, m), 2.00-1.90(1H, m); MS(EI) m/e(relative intensity) 391(M+) 240(100) 137(39) 91(23)
화합물10b~f에 대한 합성은 상기의 실시예 28과 유사하며 이에 대한 스펙트럼 데이타의 일부를 아래의 표에 나타내었다.
실시예 화합물 R1 R2 스펙트럼 데이타
29 10b 벤질 펜에틸 1H NMR (300MHz, CDCl3) 7.37-7.15(10H, m), 6.84(1H, d, J=8.0), 6.73-6.59(2H, m), 6.35(1H, t, J=5.33), 5.68-5.60(1H, m), 5.49(1H, s), 4.77(1H, d, J= 5.7), 4.36(1H, d, J=5.7), 3.89(3H, s), 2.70-2.56(4H, m), 2.07-1.94(4H, m)
30 10c 벤질 에틸 1H NMR (300MHz, CDCl3) 7.37-7.26(5H, m), 6.82(1H, d, J=8.2), 6.70-6.63(2H, m), 5.47(1H, s), 4.96(1H, b), 4.80(1H, quint, J=6.1), 4.38(2H, d, J=5.8), 3.86(3H, s), 2.63-2.50(2H, m), 1.89-1.77(2H, m), 1.66-1.56(2H, m), 0.94-0.87(3H, m)
31 10d 벤질 메틸 1H NMR (300MHz, CDCl3) 7.30-7.18(5H, m), 6.75(1H, d, J=8.6), 6.60-6.58(2H), 5.41(1H, s), 4.90-4.76(2H, m), 4.32-4.30(2H, m), 3.79(3H, s), 2.53-2.48(2h, m), 1.83-1.67(2H, m) 1.19(3H, d, J= 6.20)
32 10e 펜에틸 펜에틸 1H NMR (300MHz, CDCl3) 7.37-7.16 (10H, m), 6.84 (1H, d, J=8.8), 6.69 (1H, d, J=1.8), 6.67 (1H, dd, J=8.8, 1.8), 5.50 (1H, s), 4.93-4.87 (1H, m), 4.66 (1H, m), 3.88(1H, s), 3.48 (2H, dd, J=13.2, 6.6), 2.85 (2H, t, J=6.9), 2.70-2.54 (4H, m), 1.90-1.82 (4H, m)
33 10f 펜에틸 에틸 1H NMR (300MHz, CDCl3) 7.26-7.11(5H, m), 6.75(H, d, J=8.0), 6.60-6.57(2H, m), 5.44(1H, s), 4.69-4.64(1H, m), 4.58(1H, b), 3.79(3H, s), 3.37(2H, q, J=6.4), 2.74(2H, t, J=6.9), 2.53-2.43(2H, m), 1.72-1.70(2H, m), 1.52-1.47(2H, m), 0.84-0.76(3H, m)
실시예 34: 3-[4- t -부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-메톡시-페닐]-1-펜에틸-프로필-메틸아민(12a)의 제조 (R 2 =펜에틸, R 3 =메틸)
플라스크에 메틸아민 (0.13ml, 0.065mmol, 2M 메탄올용액)을 넣고 메틸아민·HCl (8.84mg, 0.13mmol)을 가한 후, NaBH3CN을 가하여 교반하였다. 여기에, 메탄올에 용해시킨 화합물11(52.2mg, 0.13mmol)을 서서히 가한 후 5일간 교반하였다. TLC로 기질의 소실을 확인 한 후, 감압농축하여 메탄올을 제거하고 에틸아세테이트로 추출하여 물, 염화나트륨 포화수용액으로 순차적으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조한 후 감압농축하여 불순한 상태의 화합물12a인 무색유상물질 52.3mg을 얻었다.
IR(neat) 3300cm-1; MS(CI) 414(M++1)
실시예 35: 1-3-[4-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-메톡시-페닐]-1-펜에틸-프로필-1-메틸-3펜에틸-티오우레아(13a)의 제조(R 2 =펜에틸, R 3 =메틸)
플라스크에, 화합물12a(52.3mg, 0.13mmol)을 톨루엔 6ml에 희석하여 가하고, 펜에틸 이소티오시아네이트(57㎕, 0.38mmol)를 가한 후, 48시간 동안 가열 환류시켰다. 톨루엔을 감압농축하여 제거하고 에틸 아세테이트 40ml로 희석하여 5% 암모니아 수(6ml x2), 염화나트륨 포화수용액(6ml x4)으로 순차적으로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 감압농축하여 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산 : 에틸아세테이트 = 12:1, SiO)하여 무색유상물질 45.5mg (62.4%)을 얻었다.
IR (neat) 3420, 3026, 2931, 1604, 1514, 1386, 1282cm-1;1H NMR (300MHz, CDCl3) 7.16-6.98(10H, m) 6.59(1H, d, J=8.0) 6.52(1H, d, J=1.8) 6.42(1H, dd, J=8.0, 1.8) 4.94(1H, s) 3.77-3.75(2H, m) 3.64(3H, s) 2.77(2H, m) 2.50(3H, s) 2.40-2.22(4H, m) 1.71-1.59(4H, m)
실시예 36: 1-[3-(4-히드록시-3-메톡시-페닐)-1-펜에틸-프로필]-1-메틸-3-펜에틸-티오우레아(14a) 의 제조 (R 2 =펜에틸, R 3 =메틸)
화합물13a(37mg, 0.06mmol)를 THF 6ml에 용해시킨 후, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1M-THF용액, 0.16ml, 0.16mmol)를 서서히 가하고 20분간 교반한 다음, TLC로 반응완결을 확인하였다. 에틸 아세테이트로 추출하여 물 (4ml x2), 염화나트륨포화수용액(4ml)의 순으로 세척하고 Na2SO4로 건조한 다음 감압농축하여 얻은 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 4:1, SiO2)하여 순수한 무색유상물질 14mg (47.6%)의 화합물14a을 얻었다.
IR (neat) 3538, 3417, 3024, 2936, 1604, 1517, 1453, 1331, 1270cm-1;1H NMR (300MHz, CDCl3) 7.17-6.98(10H, m) 6.68(1H, d, J=8.0) 6.57(1H, d, J=1.7) 6.17(1H, dd, J=8.0, 1.7) 5.34(1H, s) 4.94(1H, s) 3.74(5H, m) 2.76(2H, m) 2.54(3H, s) 2.41-2.28(4H, m) 1.77-1.54(4H, m)
화합물14b~d에 대한 합성은 상기의 실시예 36과 유사하며 이에 대한 스펙트럼 데이타의 일부를 아래의 표에 나타내었다.
실시예 화합물 R2 R3 스펙트럼 데이타
37 14b 펜에틸 H IR (neat) 3531, 3265, 3026, 2940, 1604, 1546, 1515, 1453, 1270, 1234 cm-1; MS (CI) 449(M++H) 432(19) 328(100) 286(91) 269(85) 105(74)
38 14c 에틸 펜에틸 IR (neat) 3530; MS (CI) 477(M++H)
39 14d 에틸 벤질 1H NMR (300MHz, CDCl3) 7.34-6.98(10H, m), 6.81(1H, d, J=8.0), 6.65(1H, d, J=1.9), 6.59(1H, dd, J=8.0, 1.9), 5.45(1H, b), 5.32(1H, m), 4.48(2H, q, J=15.5), 3.92-3.87(2H, m), 3.86(3H, s), 2.75(2H, t, J=6.8), 2.68-2.54(2H, m), 1.75(2H, q, J=7.6), 1.61-1.51(2H, m), 0.92(3H, t, J=7.3)
실시예 40: 펜에틸-티오카르밤산 O-3-[4-( t -부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-메톡시-페닐]-1-에틸-프로필에스테르(15c)의 제조 (R 2 = 에틸)
1-[4-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-메톡시-페닐]-펜탄-3-올(8c)(357.3mg, 1.10mmol)를 THF에 녹인 후, 60% NaH(154mg, 3.5당량)를 넣고 60℃에서 1시간 교반하였다. 펜에틸 이소티오시아네이트(0.54㎖, 당량)를 THF로 희석하여 가하고, 상온에서 교반하여 TLC로 반응완결을 확인하고 염화암모늄포화수용액으로 반응을 종결시켰다. 반응혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물, 염화나트륨포화수용액으로 세척하여 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압농축하여 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸아세테이트 =30:1)로 430.9mg(80.3%)의 미색 액상물질을 얻었다.
IR (neat) 3359, 3033, 2931, 2857, 1514, 1464, 1279cm-1;1H NMR (300MHz, CDCl3) 7.21-7.03(m, 5H) 6.61(d, 2/5H, J=8.0), 6.60(d, 3/5H, J=8.0), 6.55-6.54(m, 1H), 6.50-6.45(m, 1H), 6.43(t, 2/5H, J=5.1), 6.01(t, 3/5H, J=5.4), 3.65(s, 9/5H), 3.64(s, 6/5H), 3.71-3.63(m, 6/5H), 3.41-3.32(m, 4/5H), 2.80(t, 6/5H, J=7.0), 2.68(t, 4/5H, J=7.2), 2.51-2.38(m, 2H), 1.92-1.70(m, 2H), 1.64-1.47(m, 2H), 0.85(s, 9H), 0.83-0.73(m, 3H), 0.00(s, 6H)
실시예 41 : 펜에틸-티오카르밤산 O-[1-에틸-3-(4-히드록시-3-메톡시-페닐)-프로필]에스테르(16c)의 제조 (R 2 = 에틸 )
펜에틸-티오카르밤산 O-3-[4-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-메톡시-페닐]-1-에틸-프로필에스테르(15c) (415mg, 0.85mmol)를 THF 10ml에 용해시킨 후, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF에 녹아 있는 1M 용액, 1.5ml, 1.5mmol)를 서서히 가하고 15분간 교반한 다음 TLC로 반응왼결을 확인하였다. 에틸 아세테이트로 추출하여 물(4ml x2), 염화나트륨 포화수용액(4ml)으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 감압농축하여 얻은 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (노르말 헥산:에틸 아세테이트=7:1)하여 순수한 무색유상물질 292.4mg를 얻었다. (수율 : 91.9%)
IR (neat) 3522, 3364, 2937, 1604, 1514, 1454, 1270, 1231cm-1;1H NMR (300MHz, CDCl3) 7.34-7.21(m, 5H) 6.85(d, 2/5H, J=8.0) 6.84(d, 3/5H, J=8.0) 6.6.75-6.67(m, 2H) 6.60(m, 2/5H) 6.17(m, 3/5H) 5.55-5.40(m, 2H) 3.90(s, 9/5H) 3.89(s, 6/5H) 3.88-3.81(m, 6/5H) 3.54-3.46(m, 4/5H) 2.96(t, 6/5H, J=7.0) 2.84(t, 4/5H, J=7.2) 2.67-2.57(m, 2H) 2.07-1.87(m, 2H) 1.78-1.64(m, 2H) 0.99-0.90(m, 3H)
화합물16a~b, 16d~p에 대한 합성은 상기의 실시 예 41과 유사하며 이에 대한 스펙트럼 데이타의 일부를 아래의 표에 나타내었다.
실시예 화합물 R2 스펙트럼 데이타
42 16a H 1H NMR (300MHz, CDCl3) 7.25-7.07 (m, 5H) 6.76-6.71 (m, 1H) 6.59-6.55 (m, 2H) 6.53(s, 3/8H) 6.20(s, 5/8H) 5.38(s, 1H), 4.40 (t, 6/8H, J=6.5) 4.35 (t, 10/8H, J=6.5) 3.77(s, 3H), 3.75-3.68 (m, 10/8H) 3.44-3.37 (m, 6/8H), 2.83 (t, 10/8H, J=7.0) 2.72 (t, 6/8H, J=7.1), 2.58-2.49 (m, 2H) 1.96-1.83 (m, 2H)
43 16b 메틸 1H NMR (300MHz, CDCl3) 7.25-7.11 (m, 5H) 6.76 (d, 3/8H, J=7.9) 6.75(d, 5/8H, J=7.9), 6.63-6.57 (m, 2H) 6.45 (m, 3/8H) 6.04 (m, 5/8H) 5.50-5.41(m, 1H), 5.37 (s, 1H) 3.81 (s, 10/8H) 3.80 (s, 6/8H) 3.78-3.70 (m, 10/8H) ,3.44-3.36 (m, 6/8H) 2.86 (t, 10/8H, J=7.0) 2.74 (t, 6/8H, J=7.2), 2.58-2.48 (m, 2H) 2.01-1.68 (m, 2H) 1.26 (d, 9/8H, J=6.3), 1.21(d, 15/8H, J=6.3).
44 16d 프로필 1H NMR (300MHz, CDCl3) 7.20-7.02(m, 5H) 6.70-6.67(m, 1H) 6.58-6.50(m, 2H) 6.41(m, 2/5H) 5.99(m, 3/5H) 5.43-5.38(m, 1H) 5.32(s, 1H) 3.74(s, 3H), 3.74-3.67(m, 6/5H) 3.39-3.26(m, 4/5H), 2.80(t, 6/5H, J=6.8) 2.70(t, 4/5H, J=7.0) 2.47-2.41(m, 2H) 1.78-1.66(m, 2H), 1.59-1.39(m, 2H) 1.29-1.11(m, 2H) 0.82-0.75(m, 3H)
45 16e 이소-프로필 1H NMR (300MHz, CDCl3) 7.22-7.10(m, 5H) 6.72(d, 1H, J=8.0), 6.63-6.55(m, 2H) 6.47(m, 2/5H) 6.06(m, 3/5H), 5.39-5.29(m, 2H), 3.78(s, 9/5H), 3.77(s,6/5H),3.77-3.66(m, 6/5H) 3.43-3.35(m, 4/5H) 2.85(t, 6/5H, J=6.9), 2.73(t, 4/5H, J=7.1), 2.54-2.45(m, 2H), 1.97-1.72(m, 3H) 0.87-0.79(m, 6H).
46 16f 이소-부틸 1H NMR (300MHz, CDCl3) 7.22-7.10(m, 5H) 6.72(d, 1H, J=8.0), 6.63-6.55(m, 2H) 6.47(m, 2/5H) 6.06(m, 3/5H), 5.39-5.29(m, 2H) 3.78(s, 9/5H) 3.77(s, 6/5H), 3.77-3.66(m, 6/5H) 3.43-3.35(m, 4/5H) 2.85(t, 6/5H, J=6.9), 2.73(t, 4/5H, J=7.1) 2.54-2.45(m, 2H) 1.97-1.72(m, 3H) 0.87-0.79(m, 6H).
47 16g 사이클로-프로필` 1H NMR (300MHz, CDCl3) 7.20-7.03(m, 5H) 6.68(dd, 1H, J=8.1, 2.7), 6.62(d, 1H, J=1.8), .55(d, 1H, J=8.1), 6.34(m, 2/5H) 5.98(m, 3/5H), 3.75(s, 9/5H) 3.73(s, 4/5H) 3.61(q, 6/5H, J=6.6) 3.31(q, 4/5H, J=6.8), 2.78(t, 6/5H, J=7.0) 2.67(t, 4/5H, J=7.2) 2.49-2.42(m, 2H), 2.26-2.18(m, 2H) 1.54(d, J=13.9, 6H).
48 16h 사이클로-부틸 1H NMR (300MHz, CDCl3) 7.20-7.02(m, 5H) 6.70-6.67(m, 1H) 6.58-6.50(m, 2H), 6.41(m, 2/5H) 5.99(m, 3/5H) 5.43-5.38(m, 1H) 5.32(s, 1H), 3.74(s, 3H), 3.74-3.67(m, 6/5H) 3.39-3.26(m, 4/5H), 2.80(t, 6/5H, J=6.8) 2.70(t, 4/5H, J=7.0) 2.47-2.41(m, 2H) 1.78-1.66(m, 2H),1.59-1.39(m, 2H) 1.29-1.11(m, 2H) 0.82-0.75(m, 3H).
49 16i 헥실 1H NMR (300MHz, CDCl3) 7.24-7.09(m, 5H) 6.75(d, 2/5H, J=8.0) 6.75(d, 3/5H, J=8.0), 6.65(d, 2/5H, J=1.9) 6.63(d, 3/5H, J=1.9) 6.61(dd, 2/5H, J=1.9, 8.0), 6.59(dd, 3/5H, J=1.9, 8.0) 6.46(t, 2/5H, J=5.7) 6.04(t, 3/5H, J=5.7), 5.50-5.40(m, 1H) 5.37(s, 1H) 3.80(s, 9/5H) 3.79(s, 6/5H) 3.78-3.71(m, 6/5H) 3.44-3.34(m, 4/5H) 2.86(t, 6/5H, J=7.0), 2.74(t, 4/5H, J=7.1) 2.62-2.45(m, 2H) 1.95-1.70(m, 2H) 1.70-1.45(m, 2H), 1.24-1.21(m, 6H) 0.83-0.78(m, 3H).
50 16j 페닐 1H NMR (300MHz, CDCl3) 7.40-7.18(m, 10H) 6.85(d, 1/3H, J=8.0) 6.84(d, 2/3H, J=8.0) 6.71-6.65(m, 2H) 6.65-6.40(m, 1/3H) 6.48-6.42(m, 1H), 6.30(t, 2/3H, J=5.3) 5.45(s, 1H) 3.89(s, 6/3H) 3.88(s, 3/3H) ,3.81(q, 4/3H, J=6.6) 3.81(q, 2/3H, J=6.8) 2.94(t, 4/3H, J=7.0), 2.94(t, 2/3H, J=7.2) 2.69-2.57(m, 2H) 2.40-2.07(m, 2H)
51 16k 벤질 IR (NaCl/neat) 3517, 3363, 3027, 2936, 1604, 1515
52 16l 3-페닐프로필 1H NMR (300MHz, CDCl3) 7.23-7.07 (m, 10H) 6.74 (dd, 1H, J=1.4, 8.0) 6.63-6.46 (m, 2H) 6.48 (t, 1/3H, J=5.6) 6.04 (t, 2/3H, J=5.6), 5.52-5.48 (m, 1H) 5.37 (s, 1H) 3.79 (d, 3H, J=3.8) 3.76-3.68 (m,4/3H), 3.42-3.35 (m, 2/3H) 2.86 (t, 4/3H, J=7.1) 2.72 (t, 2/3H, J=7.1), 2.61-2.43 (m, 4H) 1.93-1.74 (m, 2H) 1.68-1.53 (m, 4H)
53 16m 4-페닐부틸 1H NMR (300MHz, CDCl3) 7.24-7.07(m, 10H), 6.75(d, 2/5H, J=8.0), 6.75(d, 3/5H, J=8.0), 6.64-6.56(m, 2H) 6.45(t, 2/5H, J=5.8), 6.03(t, 3/5H, J=5.8), 5.49-5.40(m, 1H), 5.37(s, 1H), 3.80(s, 9/5H), 3.79(s, 6/5H), 3.78-3.71(m, 6/5H), 3.40-3.33(m, 4/5H), 2.86(t, 6/5H, J=6.9) 2.71(t, 4/5H, J=7.2) 2.56-2.46(m, 4H), 1.91-1.74(m, 2H), 1.68-1.49(m, 4H) 1.34-1.27(m, 2H).
54 16n 2-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸 1H NMR (300MHz, CDCl3) 7.44(2H, d, J=8.0), 7.28-7.09(7H, m), 6.76(1/3H, d, J=8.0), 6.75(2/3H, d, J=8.0), 6.63-6.56(2H, m), 6.49(1/3H, t, J=5.8), 6.05(2/3H, t, J=5.8), 5.55-5.48(1H, m), 5.41(1/3H, s), 5.40(2/3H, s), 3.79(6/3H, s), 3.78(3/3H, s), 3.74(4/3H, q, J=7.1), 3.36(2/3H, q, J=6.7), 2.87(4/3H, t, J=7.0), 2.73(2/3H, t, J=7.2), 2.68-2.48(4H, m), 2.00-1.76(4H, m)
55 16o 2-(4-브로모페닐)에틸 1H NMR (300MHz, CDCl3) 7.37-7.17(9H, m), 6.86(1/3H, d, J=8.0), 6.85(2/3H, d, J=8.0), 6.73-6.67(2H, m), 6.62(1/3H, t, J=5.6), 6.15(2/3H, t, J=5.6), 5.66-5.60(1H, m), 5.51(1/3H, s), 5.50(2/3H, s), 3.90(6/3H, s), 3.89(3/3H, s), 3.84(4/3H, q,J=6.7), 3.46(2/3H, q, J=6.8), 2.96(4/3H, t, J=7.0), 2.84(2/3H, t, J=7.2), 2.74-2.58(4H, m), 2.13-1.89(4H, m)
56 16p 디메틸 1H NMR (300MHz, CDCl3) 7.20-7.03(m, 5H), 6.68(dd, 1H, J=8.1, 2.7), 6.62(d, 1H, J=1.8) 6.55(d, 1H, J=8.1), 6.34(m, 2/5H) 5.98(m, 3/5H), 3.75(s, 9/5H), 3.73(s, 4/5H) 3.61(q, 6/5H, J=6.6), 3.31(q, 4/5H, J=6.8), 2.78(t, 6/5H, J=7.0), 2.67(t, 4/5H, J=7.2), 2.49-2.42(m, 2H), 2.26-2.18(m, 2H), 1.54(d, J=13.9, 6H).
실시예 57 1-[4-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-메톡시-페닐]-에탄온(19)의 제조
아세토바닐론(18) 1.0306g(6.202mmol)을 THF에 녹인 다음, 아르곤 가스로 채워진 건조 플라스크에 넣었다. 이미다졸 1.056g(15.505mmol)을 가하고, TBSCl 2.337g(15.505mmol)을 THF에 녹여 서서히 가한 후, 60℃에서 16시간 교반하였다. 반응종결 후 에틸 아세테이트로 추출하여 H2O, 브라인으로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 감압증류하여 얻은 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=6:1)하여 1.38g의 화합물19를 미색의 고체로 얻었다.(수율: 79.2%)
IR (neat) 3013, 2956, 2931, 2858, 1676, 1593, 1509, 1287 cm-1;1H NMR (300MHz, CDCl3)δ 7.33(1H, d, J=2.0), 7.31(1H, d.d, J=2.0, 8.1), 6.70(1H, d, J=8.1), 3.68(3H, s), 2.38(3H, s), 0.82(9H, s), 0.00(6H, s)
실시예 58: 아세트산 4-(t-부틸-디메틸-실란옥시)-3-메톡시-페닐 에스테르(20)의 제조
1-[4-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-메톡시-페닐]-에탄온(19) 567.0mg (2.02mmol)를 메틸렌 클로라이드로 녹인 다음, 아르곤 가스로 채워진 건조 플라스크에 넣고m-CPBA 1003.7mg(6.06mmol), 중조 488.9mg(6.06mmol)를 차례로 넣고 가열환류하면서 교반하였다. 세시간후에 흰색의 현탁성 반응액에, 과량의m-CPBA를 분해하기 위해 10% 소디움 바이설페이트 수용액을 가하고, 메틸렌 클로라이드로 유기층을 분취하였다. 포화 탄산칼륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 차례로 세척하고 유기층을 감압 증류하여 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=15:1) 하였다.(수율: 79.4%)
IR(NaCl/neat) 3503, 2955, 2931, 2886, 2857, 1766, 1508, 1209cm-1;1H NMR (300MHz, CDCl3) 6.66(d, 1H, J=8.5), 6.46(d, 1H, J=2.6), 6.41(d.d, 1H, J=2.6, 8.5), 3.63(s, 3H), 2.12(s, 3H), 0.84(s, 9H), 0.00(s, 6H)
실시예 59 4-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-메톡시-페놀(21)의 제조
아세트산 4-(t-부틸-디메틸-실란옥시)-3-메톡시-페닐 에스테르(20) 218.8mg (0.74mmol)를 플라스크에 넣고 메탄올로 녹인 후 중탄산칼륨 147.8mg(1.48mmol)를 넣고 교반하였다. 반응종결 확인 후 감압증류하여 메탄올을 제거한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고 물과 브라인으로 세척하였다. 감압 증류하여 얻은 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=15:1)하였다.(수율: 94.2%)
IR(NaCl/neat): 3391, 2955, 2931, 2894, 2858, 1601, 1510, 1230cm-1;1HNMR (300MHz, CDCl3) 6.57(d, 1H, J=8.5Hz), 6.29(d, 1H, J=2.8Hz), 6.13(dd, 1H, J=2.8Hz, 8.5Hz), 3.64(s, 3H), 0.86(s, 9H), 0.00(s, 6H).
실시예 60 t-부틸-(2-메톡시-4-옥시라닐메톡시-펜옥시)-디메틸-실레인(22)의 제조
60% NaH 56.3mg(1.407mmol)를 건조된 플라스크에 넣고 아르곤 가스를 채운 후, 4-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-메톡시-페놀(21) 102.3mg(0.402mmol)를 THF에 녹여 넣었다. 한시간 교반하면서 가열 환류한 후, 상온으로 하여 에피클로로히드린 111.6mg(0.94ml, 1.206mmol)을 넣고 16시간 교반하면서 가열환류하였다. 포화 염화암모늄 수용액으로 반응종결시키고, 에틸 아세테이트로 추출하여 물과 브린으로 세척하고 감압증류하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=15:1)하였다.(수율: 44.7%)
IR (neat) 3017, 2957, 2930, 2858, 1592, 1508, 1472, 1271, 1228 cm-1
실시예 61 1-[4-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-메톡시-펜옥시]-프로판-2-올 (23)의 제조
t-부틸-(2-메톡시-4-옥시라닐메톡시-펜옥시)-디메틸-실레인(21) 19.6mg (0.063mmol)를 플라스크에 넣고, 메탄올을 넣어 용해시킨 후, Pd-C 3mg을 넣고 수소가스 분위기 하에서 교반하였다. 셀라이트로 감압여과한 후 감압증류하고 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=6:1)하였다.(수율: 92.4%)
IR (NaCl, neat) 3420, 2955,2930, 2879, 2858, 1591, 1510, 1450, 1270,1228 cm-1; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 6.71(1H, d, J=8.8), 6.45(1H, d, J=2.8), 6.30(1H, d.d, J=2.8, 8.8), 3.91-3.87(2H, m), 3.79-3.73(1H, m), 3.75(3H, s), 2.36(1H, s, -OH), 1.00(3H, t, J=7.2), 0.96(9H, s), 0.10(6H, s)
실시예: 62 펜에틸-티오카바메이트 O-2-[4-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-메톡시-펜옥시]-1-메틸-에틸에스테르(24)의 제조
60% NaH 8.2mg(0.203mmol)를 건조된 플라스크에 넣고 아르곤 가스를 채운 후, 1-[4-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-메톡시-펜옥시]-프로판-2-올(23) 18.2mg (0.058mmol)를 THF에 녹여 넣고, 한시간 동안 60℃에서 교반하였다. 상온에서 펜에틸이소티오시아네이트 8.5mg(26㎕, 0.174mmol)를 넣고 상온에서 16시간동안 교반 하였다. 반응종결 후 에틸아세테이트로 추출하고 물과 브라인으로 세척한 후 여액을 감압 증류한 다음, 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=15:1)하였다.(수율: 81.2%)
IR(neat) 3358, 3027, 2931, 2857, 1510, 1450, 1227cm-1
실시예 63 펜에틸-티오카바메이트 O-[2-(4-히드록시-2-메톡시-펜옥시)-1-메틸-에틸]에스테르(25)의 제조 (R 2 = -CH 3 )
건조된 플라스크에 펜에틸-티오카바메이트 O-2-[4-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-메톡시-펜옥시]-1-메틸-에틸에스테르(24) 14.4mg(0.030mmol)넣고 THF로 용해시킨 다음, 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 60㎕(0.060mmol)를 서서히 가하고15분간 교반하였다. 반응종결 후 에틸 아세테이트로 추출하여 물, 브라인으로 세척하고 감압증류하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=6:1)하였다.(수율: 75.9%)
IR(neat): 3537, 3387, 3025, 2937, 1611, 1511, 1228cm-1;1H NMR (300MHz, CDCl3): 7.35-7.15(m, 5H), 6.83(d, 1H, J=8.7), 6.56(m, 1H), 6.44-6.29(m, 1H), 4.10-4.03(m, 2H), 3.88-3.80(m, 4H), 3.55-3.45(m, 1H), 2.95(t, 1.4H, J=7.0), 2.82(t, 0.6H, J=7.2), 1.59(s, 3H).
실시예 64 1-(4-니트로-펜옥시)-부탄-2-올(27a)의 제조 (R 4 = NO 2 , R 5 = H)
4-니트로페놀 1.8103g(13.01mmol)을 1,2-에폭시부테인에 녹여, 아르곤 가스로 채워진 건조 플라스크에 넣었다. 트리에틸아민 544㎕(3.903mmol)을 넣고 가열환류하면서 교반하였다. 반응완료 확인 후 반응액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% 소디움 바이카보네이트 수, 물, 브라인으로 순차적으로 세척한 후 감압 증류하고 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=4:1)하였다.(수율: 100%)
Rf= 0.17 (헥산:에틸 아세테이트=4:1); IR(neat) 3538, 3437, 3113, 3084, 2967, 2935, 2879, 2449, 1913, 1736, 1592 cm-1
실시예 65: 펜에틸-티오카바메이트 O-[1-(4-니트로-펜옥시메틸)-프로필]에스테르 (28a)의 제조(R 4 =4-NO 2 , R 5 = H)
60% NaH 572.2mg을 건조된 플라스크에 넣고 아르곤 가스를 채운 후, 1-(4-니트로-펜옥시)-부탄-2-올(27a) 1.2086g를 THF에 녹여 넣고 두시간 동안 60℃에서 교반하였다. 상온에서 펜에틸이소티오시아네이트 1.7ml를 넣고 상온에서 교반하였다. 반응 종결 확인 후 에틸 아세테이트로 추출하고 물과 브라인으로 세척한 후 감압증류하여 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테트=15:1)하였다.(수율: 24.3%)
Rf= 0.9 / 2.7 = 0.33 (헥산:에틸 아세테이트=4:1); MS (EI) 374(M+)
화합물28b~g에 대한 합성은 상기의 실시 예 65와 유사하며 이에 대한 스펙트럼 데이타의 일부를 아래의 표에 나타내었다.
실시예 화합물 R4 R5 스펙트럼 데이타
66 28b 4-OCH3 H 1H NMR(300MHz, CDCl3): 7.25-7.06(m, 5H), 6.82-6.73(m, 4H), 6.55-6.53(m, 2/5H), 6.23-6.18(m, 3/5H), 5.64-5.56(m, 1H), 4.05-3.94(m, 2H), 3.79-3.71(m, 6/5H), 3.70(s, 6/5H), 3.69(s, 4/5H), 3.46-3.36(m, 4/5H), 2.86(t, 6/5H, J=7.4), 2.73(t, 4/5H), 1.90-1.73(m, 2H), 0.94(t, 6/5H, J=7.4Hz), 0.90(t, 9/5H)
67 28c 4-OBn H 1H NMR(300MHz, CDCl3): 7.46-7.28(m, 5H), 6.95-6.85(m, 4H), 5.04(s, 2H), 3.98-3.92(m, 2H), 3.83-3.77(m, 1H), 1.67-1.58(m, 2H), 1.05(t, 3H, J=7.4Hz)
68 28d 4-CN H 1H NMR(300MHz, CDCl3): 7.35-7.21(m, 9H), 6.60(s, 3/5H), 6.20(s, 2/5H), 3.87-3.81(q, 6/5H, J=7.0Hz), 3.58-3.52(q, 4/5H, J=7.0Hz), 2.97-2.93(t, 6/5H, J=7.0Hz), 2.86-2.81(t, 4/5H, J=7.0Hz), 1.39-1.28(m, 5H)
69 28e 4-OH 3-OCH3 1H NMR(300MHz, CDCl3): 7.30-7.20(m, 5H), 6.79(d.d, 1H, J=2.7, 8.7), 6.54(d, 1H, J=2.7), 6.42-6.37(m, 1H), 5.66(s, 1/3H), 5.31(s, 2/3H), 4.13-4.05(m, 3H), 4.83(m, 10/3H), 3.53-3.45(m, 5/3H), 2.93(t, 4/3H, J=7.0), 2.80(t, 2/3H, J=7.0), 1.96-1.79(m, 2H), 1.04-0.95(m, 3H)
70 28f H 3-NH2 1H NMR(300MHz, CDCl3): 7.29-7.11(5H, m), 7.00(1H, t, J=8.0), 6.59(1/3H, s), 6.32-6.23(3H, m), 6.32-6.23(2/3H, m), 5.67-5.60(1H, m), 4.14-4.00(2H, m), 3.82-3.76(4/3H, m), 3.63(2H, s), 3.50-3.43(2/3H, m), 2.90(4/3H, t, J=7.2), 2.77(2/3H, t, J=7.2), 1.89(2/3H, d.q, J=7.2, 7.2), 1.81(4/3H, d.q, J=7.2, 7.2), 0.98(1H, t, J=7.2), 0.94(2H, t, J=7.2)
71 28g H 3-NHSO2CH3 1H NMR (400MHz, CDCl3) 7.30-7.11(5H, m), 6.83-6.81(1H, m), 6.76-6.70(2H, m), 6.65(1.3H, s), 6.40(1H, s), 6.34(2/3H, s), 5.69-5.65(1H, m), 4.15-4.12(1/3H, m), 4.10-4.08(2/3H, m), 3.86-3.72(4/3H,m), 3.53-3.41(2/3H, m), 2.99(3H, s), 2.96(1H, s), 2.91(4/3H, t, J=7.2), 2.78(2/3H, t, J=7.2), 1.89(2/3H, d.q, J=7.6, 7.6), 1.81(4/3H, d.q, J=7.6, 7.6), 0.99(1H, t, J=7.6), 0.95(2H, t, J=7.6)
실시예 72: 1-(4-아미노-펜옥시)-부탄-2-올(29a)의 제조
1-(4-니트로-펜옥시)-부탄-2-올(27a) 530mg를 플라스크에 넣고 메탄올에 용해시킨 후, Pd-C 53mg을 넣고 수소 가스 하에서 교반하였다. 셀라이트로 여과한 후여액을 감압 증류하고 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=2:1)하였다.
Rf = 0.14 (헥산:에틸 아세테이트=2:1); IR(neat) 3361, 2966, 2933, 2827, 1630, 1511, 1462, 1380, 1356, 1232cm-1
실시예 73 펜에틸-티오카바메이트 O-[1-(4-아미노-펜옥시메틸)-프로필]에스테르 (30a)의 제조(R4= H, R5= H)
1-(4-아미노-펜옥시)-부탄-2-올(29)로부터 상기 실시예 4와 같은 방법으로 합성하였다.
Rf= 0.26 (헥산:에틸아세테이트=2:1); IR(neat) 3356, 3027, 2968, 2934, 2877, 2359, 1868, 1625, 1510, 1455cm-1
화합물30b~e에 대한 합성은 상기의 실시 예 73과 유사하며 이에 대한 스펙트럼 데이타의 일부를 아래의 표에 나타내었다
실시 예 화합물 R5 스펙트럼 데이타
74 30b 3-F 1H NMR (500MHz, CDCl3) 7.35-7.16(5H, m), 6.74-6.58(3H, m), 6.74-6.58(1/3H, m), 6.33-6.31(2/3H, m), 5.69-5.66(1H, m), 4.12-4.02(1H, m), 3.87-3.80(2H, m), 3.47(2H, s), 2.97-2.92(4/3H, m), 2.84-2.82(2/3H, m), 1.92(2/3H, d.q, J=7.3, 7.3), 1.85(4/3H, d.q, J=7.3, 7.3), 1.07-0.96(3H, m)
75 30c 3-CH3 1H NMR (400MHz, CDCl3) 7.30-7.12(5H, m), 6.70-6.61(2H ,m), 6.60-6.53(1H, m), 6.60-6.53(1/3H, m), 6.27(2/3H, d,J=4.0Hz), 3.88-3.69(3H, m), 3.66-3.43(2H, m), 3.31(2H, s), 2.91-2.83(4/3H, m), 2.80-2.74(2/3H, m), 2.11(3H, d, J=3.2), 1.81-1.54(2H, m), 0.94(2H, t, J=7.2), 0.89(1H, d.t, J=2.8, 7.2Hz)
76 30d 3-CF3 1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.00(1H, d.d, J=4.0, 9.2Hz), 7.32(1H, d, J=3.1), 7.13(1H, d, J=3.1, 8.4Hz), 4.08(1H, s), 3.97(2H, s), 1.66-1.62(2H, m), 1.04(3H, d.t, J=4.4, 7.2Hz)
77 30e 3-Cl 1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.30-7.12(5H, m), 6.86(1H, d.d, J=3.2, 6.8), 6.68(2H,s), 5.66-5.61(1H, m),4.03(4/3H, d.d, J=4.1, 10.4), 3.97(2/3H, d.d, J=4.1, 10.4), 3.84-3.77(4/3H, m), 3.50 -3.43 (2/3H, m), 2 .90(4/3H, t, J=7.2), 2.77(2/3H, t, J=7.2), 1.87(2/3H, d.q, J=7.2), 1.80(4/3H, d.q, J=7.2), 0.98(1H, t, J=7.2), 0.94(2H, t, J=7.2)
실시예 78: [4-(2-펜에틸티오카바모일옥시-부톡시)-페닐]-카바메이트 메틸 에스테르(31a)의 제조 (R= OCOCH 3 , R 5 = H)
펜에틸-티오카바메이트 O-[1-(4-아미노-펜옥시메틸)-프로필]에스테르(30) 15.5mg를 메틸렌 클로라이드에 녹인 다음, 아르곤 가스로 채워진 건조 플라스크에 넣고, 메틸클로로포르메이트 5.8㎕과 피리딘 3.6㎕을 넣고 두시간 교반하였다. 반응액을 메틸렌 클로라이드로 희석해서 5% CuSO4, 물, 브린으로 순차적으로 세척한 후 감압증류하고 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=12:1)하였다.(수율: 58.0%)
Rf= 0.61 (헥산:에틸 아세테이트=2:1); IR(neat) 3316, 3027, 2969, 2936,2878, 2360, 1736, 1601, 1512, 1455cm-1
화합물31b~g에 대한 합성은 상기의 실시 예 78과 유사하며 이에 대한 스펙트럼 데이타의 일부를 아래의 표에 나타내었다
실시예 ` 화합물 R R5 스펙트럼 데이타
79 31b SO2CH3 H IR(neat) 3590, 3271, 3061, 3027, 2969, 2934, 2878, 2360, 1884, 1735, 1606, 1508, 1154
80 31c COCH3 3-F 1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.06-7.98(1H , m), 7.28-7.04(5H, m), 6.72-6.67(2H, m), 6.61(1/3H, s), 6.29(2/3H, s), 5.65(1H, m), 4.09-4.01(2H, m), 3.81-3.75(2/3H, m), 3.51-3.45(2/3H, m), 2.91(4/3H, t, J=9.6), 2.17(3H, s), 1.90-1.77(4/3H, m), 1.76-1.65(2/3H, m), 1.00-0.95(3H, m)
81 31d SO2CH3 3-F 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.43(1H,m), 7.32-7.12(5H, m), 6.80-6.75(1/3H, m), 6.30(1H, s), 6.30-6.25(2/3H, m), 5.70(1H, m), 4.17-4.08(2H, m), 3.82(4/3H, d.q, J=7.2Hz), 3.52(2/3H, d.q, J=7.2Hz), 2.98(3H, s), 2.97-2.91(4/3H, t, J=7.2), 2.98(3H, s), 2.97-2.91(4/3H, t, J=7.2Hz), 1.90-1.77(4/3H, t, J=7.2Hz), 2.82(2/3H, t, J=7.2Hz), 1.90-1.77(4/3H, m), 1.77-1.57(2/3H, m), 1.00-0.95(3H, m)
82 31e SO2CH3 3-CH3 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.31-7.11(6H, m), 6.82-6.69(2H, m), 6.65(1/3H, m), 6.30-6.23(2/3H, m), 6.01(1H, d, J=10.0), 5.69-5.63(1/3H, m), 5.52-5.43(2/3H, m), 3.94-3.88(1H, m), 3.85-3.69(2H, m), 3.63-3.51(4/3H, m), 2.95(3H, s), 2.30(3H, d, J=6.0), 1 .91-1.57(2H, m), 1.01-0.89(3H, m)
83 31f SO2CH3 3-CF3 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.68(1H, d.d, J=3.2, 8.8Hz), 7.32-7.07(5H, m), 6.69(1/3H, t, J=6.0), 6.42(1H, s), 6.28(2/3H, t, J=6.0Hz), 5.70-5.65( 1H, m), 4.20-4.07(2H, m), 3.86-3.74(4/3H, m), 3.52-3.47(2/3H, m), 2.92(3H, s), 2.93-2.90(4/3H, m), 2.81-2.77(2/3H, m), 1.89(2/3H, d.q, J=7.2Hz), 1.82(4/3H, d.q, J=7.2Hz), 1.00(1H, t, J=7.2Hz), 0.96(2H, t, J=7.2Hz)
84 31g SO2CH3 3-Cl 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.51(1H, d.d, J=1.6, 8.4), 7.28(2H, d.t, J=0.8, 7.6), 7.24-7.14(3H, m), 7.01-6.99(1H, m), 6.87-6.83(1H, m), 6.72(1/3H, t, J=5.6), 6.49(1H, s), 6.29(2/3H, t, J=5.6), 5.63(1H, m), 4.12-4.03(2H, m), 3.80(4/3H, m), 3.49( 2/3H, m), 2.92(3H, s), 2.92(4/3H, t, J=7.2), 1.87(2/3H, d.q, J=7.2), 1.81(4/3H, d.q, J=7.2), 0.99(1H, t, J=7.6), 0.95(2H, t, J=7.6)
실시예 85 : 5-[4-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-메톡시-페닐]-3 에틸-펜트-2-엔산 에틸 에스테르(34)의 제조
60% NaH(44.4mg, 1.11mmol)를 THF에 용해하고, 트리에틸 포스포노아세테이트(0.22ml, 1.11mmol)를 THF에 희석하여 플라스크에 가한 후, 30분간 교반하였다. 여기에 1-[4-t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-메톡시-페닐]-펜탄-3-온을 THF에 희석하여 가하고, 30시간동안 교반 후 반응이 완결되면 물을 소량 가해서 반응을 종결하고 에틸아세테이트로 추출하여 물, 포화염화나트륨수용액으로 세척한 다음, 감압증류하였다. 남은 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산 : 에틸 아세테이트=100:1)하여 57.1mg의 유상물질을 얻었다.
IR (neat) 2967, 2854, 1715, 1644, 1514, 1464, 1284, 1158 cm-1;1H NMR (300MHz, CDCl3) 6.64-6.44(3H, m), 5.51(2/5H, s), 5.47(3/5H, s), 4.03-3.99(2H, m), 3.66(2/5H, s), 3.65(3/5H, s), 2.76-2.70(4/5H, m), 2.59-2.50(2H, m), (2.50-2.47(4/5H, m), 2.31-2.26(6/5H, m), 2.02-1.95(4/5H, qd, J=7.4, 1.4), 1.16(6/5H, t, J=3.6), 1.12(9/5H,t, J=7.4), 0.95(9/5H, t, J=7.4), 0.91(6/5H, t, J=7.4), 0.85(9H, s) 0.00(6H, s)
실시예 86 : 5-[4-( t -부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-메톡시페닐]-3-에틸-펜탄산 에틸 에스테르(35)의 제조
5-[4-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-메톡시-페닐]-3에틸-펜트-2-엔산 에틸 에스테르(34)(156.7mg, 0.40mmol)을 적당량의 메탄올에 희석하고, 팔라듐/카본을 촉매로 하여 수소기류 하에서 환원시킨다. 격렬하게 교반 후 1시간정도 지난 뒤 TLC로 반응완결을 확인하였다. 반응 완결 후, 감압여과해서 감압농축한 반응혼합물을 칼럼크로마토그래피(n-헥산:에틸아세테이트=15:1)하여 순수한 미색의 액상물질 126mg(81%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) 6.61(1H, d, J=8.0) 6.52(1H, d, J=2.0) 6.47(1H, dd, J=8.0, 2.0) 4.00(2H, q, J=7.1) 3.65(3H, s) 2.40(2H, t, J=8.2) 2.14(2H, d, J=6.5) 1.73(1H, septet, J=6.5) 1.51-1.39(2H, m) 1.32-1.20(2H, m) 1.11(3H, t, J=7.1) 0.85(9H, s) 0.76(3H, t, J=7.4) 0.00(6H, s); IR (neat) 3039, 2932, 2966, 1715, 1644, 1514, 1284, 1158 cm-1.
실시예 87 : 5-[4-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-메톡시-페닐-3-에틸-펜탄산 펜에틸 아미드(36)의 제조
플라스크에서 펜에틸아민(0.16ml, 1.26mmol)을 메틸렌클로라이드에 희석한 후, 트리메틸 알루미늄(2M 용액, 0.63ml)을 상온에서 서서히 주가하고 15분간 교반하였다. 5-[4-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-메톡시페닐]-3-에틸-펜탄산 에틸 에스테르(36)(246.7ml, 0.63mmol)를 메틸렌클로라이드에 희석하여 가한후, 25-41도에서 가열 환류냉각하였다. 반응이 완결된 후, 묽은 염산으로 주의깊게 소량 가하고 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 이를 물, 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 감압증류하여 얻은 잔사를 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸아세테이트=6:1)하여 310mg의 무색액상물질을 얻었다.
IR (neat) 3421, 3297, 2930, 2857, 1643, 1514, 1463, 1283, 1157, 1126 cm-1;1H NMR (300MHz, CDCl3) 7.15-7.01(5H, m), 6.60-6.57(1H, m), 6.52-6.40(2H, m), 3.80(1H, br).
실시예 88 : 3-에틸-5-(4-히드록시-3-메톡시-페닐)-펜탄산 펜에틸아마이드(37a)의 제조
5-[4-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-메톡시-페닐-3-에틸-펜탄산 펜에틸 아미드(36) (149.8mg, 0.32mmol)을 THF에 용해시킨 후, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1M 용액, 0.7ml, 0.7mmol)를 서서히 가하고 15분간 교반한 다음, TLC로 반응완결을 확인하였다. 에틸아세테이트로 추출하여 물, 염화나트륨 포화수용액으로 순차적으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조한 다음, 감압농축하여 얻은 잔사를 컬럼크로마토그래피(n-헥산:에틸아세테이트=7:1 ,SiO2)하여 순수한 무색유상물질 32mg(28%)를 얻었다.
IR (neat) 3536, 3299, 3025, 2934, 2858, 1644, 1516, 1454 cm-1;1H NMR (300MHz, CDCl3) 7.14-6.98(5H, m), 6.64(1H, d, J=7.9), F6.49(1H, d, J=1.7), 6.46(1H, dd, J=7.9, 1.7), 5.42(1H, b), 5.28(1H, b), 3.69(3H, s), 3.34(2H, q, J=6.5), 2.62(2H, t, J=6.9), 2.35(2H, m), 1.91(2H, d, J=6.9), 1.68(1H, quin, J=6.5), 1.42-1.34(2H, m), 1.25-1.14(2H, m), 0.70(3H, t, J=7.4); HR-CI MS Obsd,m/z356.2222 ; Calcd for C22H30NO3,m/z356.2226 (M++H).
실시예 89 : 8-[4-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-메톡시-페닐]-6-에틸-1-페닐-옥탄 -4 -티온(38)의 제조
라베송 시약(Lawesson`s reagent)를 톨루엔에 희석하여 넣고, 3-에틸-5-(4-히드록시-3-메톡시-페닐)-펜탄산 펜에틸 아마이드(36)(160.3mg, 0.34mmol)를 희석하여 가한 후, 80도에서 가열 환류냉각하였다. 반응이 종결된 후, 톨루엔을 감압증류장치로 제거하고 헥산으로 추출하고, 물, 염화나트륨 포화수용액으로 세척한 다음, 감압증류하였다. 남은 반응혼합물을 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸아세테이트=12:1)하여 77.3mg의 미색액상물질을 얻었다.
R f = 0.38 (n-헥산 : 에틸아세테이트 = 6:1); IR (neat) 3357, 3246, 3027, 2929, 2850, 1514, 1455, 1411, 1282, 1151 cm-1;1H NMR (300MHz, CDCl3) 7.27-7.04(5H, m) 6.89(1H, s) 6.59(1H, d, J=8.0) 6.52(1H, d, J=1.8) 6.44(1H, dd, J=8.0, 1.8) 3.80(2H, q, J=6.5) 3.65(3H, s) 2.81(2H, t, J=7.0) 2.45-2.34(4H, m) 1.54-1.38(2H, m) 1.29-1.18(2H, m) 0.85(9H, s) 0.71(3H, t, J=7.3) 0.00(6H, s).
실시예 90 : 3-에틸-5-(4-히드록시-3-메톡시-페닐)-펜탄에티오닉 에시드 펜에틸 아미드(37b)의 제조
8-[4-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-메톡시-페닐]-6-에틸-1-페닐-옥탄-4-티온(38)(77.3mg, 0.16mmol)을 THF에 용해시킨 후, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1M 용액, 0.4ml, 0.4mmol)를 서서히 가하고 15분간 교반한 다음, TLC로 반응왼결을 확인하였다. 에틸 아세테이트로 추출하여 물, 염화나트륨 포화수용액의 순으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조한 다음, 감압농축하여 얻은 잔사를 컬럼크로마토그래피(n-헥산:에틸아세테이트=5:1 ,SiO2)하여 순수한 무색유상물질을 32.7mg(55%)를 얻었다.
IR (neat) 3524, 3307, 3024, 2934, 2858, 1603, 1514, 1455 cm-1;1H NMR (300MHz, CDCl3) 7.34-7.20(5H, m), 7.08(1H, s), 6.83(1H, d, J=8.0), 6.70(1H, d, J=1.9), 6.65(1H, dd, J=8.0, 1.9), 5.49(1H, s), 3.99-3.92(2H, m), 3.89(3H, s), 2.97(2H, t, J=6.9), 2.63-2.47(4H, m), 2.03(1H, qin, J=6.5), 1.57(2H , q, J=6.4), 1.37(2H, qin, J=7.1), 0.87(3H, t, J=7.4); HR-CI MS Obsd,m/z372.2007 Calcd for C22H30NO2S,m/z372.1998 (M++H)
실시예 91 : N-(4-요오도페닐)-메탄술폰아미드(40a)의 제조 (R 4 =4-메탄술폰아미드, R 5 =수소, X=I)
4-요오도아닐린 200mg을 디클로로메탄 2ml에 녹인 후, 피리딘 140㎕, 메탄설포닐클로라이드 0.1ml를 주입하고 실온에서 1시간 교반하였다. 1M 염산으로 반응을 완결시킨 후, 에틸아세테이트 30ml로 희석하고 물과 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후 얻은 잔사를 에틸아세테이트-헥산 1:4의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 화합물 40a를 252mg(85%) 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) :δ7.64(d, 2H,J=8.8Hz), 7.98(d, 2H,J=8.8Hz),6.91(s, 1H), 2.30(s, 3H).
실시예 92: 5-페닐펜틴-3-올(41)의 제조
3-페닐-1-프로판올 1.58g을 디클로로메탄 15ml에 녹인 후, 4Å 몰리큘라시브를 넣고 빙냉하에서 피리디늄디크로메이트 6.1g을 가하였다. 실온에서 3시간 교반한 후 에테르로 희석하여 여과하고, 여액을 감압 농축하여 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피하였다. 여기서 얻은 알데히드를 에테르 10ml에 녹인 후 0.5M 에티닐마그네슘브로마이드 15ml를 적가하고 1시간 동안 교반하였다. 여기에 염화암모늄 수용액을 가해 반응을 완결시킨 후 에틸아세테이드 60ml로 희석하고 물과 염화나트륨 포화수용액으로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조, 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후 얻은 잔사를 에틸아세테이트-헥산 1: 5의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 화합물 41을 879mg(29%) 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) :δ7.19-7.33(m, 5H), 4.38(dt, 1H,J=6.6Hz), 2.82(t, 2H,J=8Hz), 2.51(d, 1H,J=2.2Hz), 2.01-2.09(m, 2H).
실시예 93: N-(3-히드록시-5-페닐펜티닐페닐)메탄 술폰아미드 (42a)의 제조 (R 4 =4-메탄술폰아미드, R 5 =수소)
실시예 91의 방법에 따라 제조한 화합물40(252mg)을 디에틸아민 2ml와 피리딘 1ml에 녹인 후, 실시예 92의 방법에 따라 제조한 펜에틸프로파질알콜41(136mg), 테트라키스트리페닐포스핀 (49mg), 요오드화구리 (16mg), 트리페닐포스핀 (22mg)을 가하고 18시간 환류하였다. 냉각시킨 후 에테르로 희석하고 셀라이트로 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후 얻은 잔사를 에틸아세테이트-헥산 1:3의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 화합물 42a를 200mg(72%) 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) :δ7.34(d, 2H,J=8.8Hz), 7.08-7.25(m, 5H), 6.93(s, 1H), 4.53(q, 1H,J=4.7), 2.96(s, 3H), 2.78(t, 2H,J=8.0Hz), 2.01-2.11(m, 2H).
실시예 94: N-(3-히드록시-5-페닐펜틸페닐)-메탄술폰아미드 (43a)의 제조 (R 4 =4-메탄술폰아미드, R 5 =수소)
실시예 93의 방법에 따라 제조한 화합물42a(200mg)을 무수 메탄올 4ml에 녹인 후, 촉매량의 10% 팔라듐/탄소를 가하고 수소 분위기가 되도록 하였다. 실온에서 2시간 교반한 후 에테르로 희석하고 셀라이트로 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후 얻은 잔사를 에틸 아세테이트-헥산 1:2의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 화합물43a를 206mg(98%) 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) :δ7.04-7.23(m, 9H), 6.66(s, 1H), 3.59(m, 1H), 2.91(s, 3H), 2.48-2.77(m, 4H), 1.70-1.77(m, 4H).
실시예 95: 펜에틸티오카르밤산 (메탄술포닐아미노페닐에틸)프로필에틸에스테르 (44a)의 제조 (R 4 =4-메탄술폰아미드, R 5 =수소)
실시예 94의 방법에 따라 제조한 화합물43a(27mg)을 테트라히드로푸란 2ml에 녹이고 빙냉하에서 95% 소디움하이드라이드 16mg를 가한 후, 펜에틸이소티오시아네이트 40㎕을 주입하고 40℃에서 4시간 교반하였다. 반응액에 염화 암모늄 수용액을 가해 반응을 완결시켰다. 에틸아세테이트 20ml로 희석하고 물과 염화나트륨 포화수용액으로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조, 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후 얻은 잔사를 에틸아세테이트-헥산 1: 3의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 화합물 44a를 27mg(67%) 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) :δ7.12-7.33(m, 14H), 6.69(t, 1/3H), 6.12(t, 2/3H), 6.60(s, 1H), 5.56(m, 1H), 3.80(q, 2H,J=12.7Hz), 2.96(d, 3H,J=2.8Hz), 2.93(t, 4/3H,J=7.0), 2.80(t, 2/3H,J=7.0), 2.59-2.669(m, 4H), 1.86-2.03(m, 4H).
실시예 96: 페닐카르밤산(메탄술폰아미노페닐에틸)페닐프로필에스테르(45a)의 제조
실시예 94의 방법에 따라 제조한 화합물43a(23mg)을 벤젠 1.5ml에 녹이고 펜에틸이소시아네이트 40㎕를 가한 후 4시간 환류하였다. 반응액을 감압 농축한 후 얻은 잔사를 에틸아세테이트-헥산 1:3의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 화합물45a을 27mg(81%) 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) :δ7.07-7.26(m, 14H), 6.74(s, 1H), 4.95(m, 1H), 4.61(t, 1H), 3.30-3.40(m, 2H), 2.89(s, 3H), 2.76(t, 2H,J=6.8), 2.50-2.57(m, 4H), 1.77(m, 4H).
실시예 97: 4-요오도-벤젠술폰아미드 (40b)의 제조
핍실클로라이드 100mg을 28% 암모니아수 4ml에 녹여 실온에서 1시간 교반하였다. 에틸아세테이트 20ml로 추출하고 물과 염화나트륨 포화수용액으로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 여액을 감압 농축한 후 얻은 잔사를 에틸아세테이트-헥산 1: 2의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 화합물40b를 89mg(100%) 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CD3OD) :δ7.91(td, 1H,J=9.0Hz), 7.63(td, 1H,J=9.0Hz).
실시예 98: 펜에틸카르밤산 3-페닐-1-(4-술파모일페닐에틸)프로필 에스테르 (45b)의 제조 (R 4 =아미노술포닐, R 5 =수소)
화합물40b으로부터 반응식 9에 의거 실시예 93, 94 및 96의 방법으로 화합물 45b(8%)를 합성하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) :δ7.75(d, 2H,J=8.3Hz), 7.07-7.26(m, 12H), 4.73(m, 3H), 4.57(t, 1H), 3.31-3.41(m, 2H), 2.69-2.78(m, 2H), 2.52-2.62(m, 4H), 1.80(m, 4H).
실시예 99: 4-브로모-2-히드록시안식향산 메틸에스테르 (40c-1)의 제조 (R 4 =4-메톡시카르보닐, R 5 =3-히드록시)
3-브로모페놀 1g을 50% 수산화나트륨 수용액 5ml에 녹인 후, 구리 분말 30mg과 사염화탄소 0.8ml를 가하고 17시간 환류하였다. 진한 염산으로 산성화하여 에틸아세테이트로 추출하고 염화나트륨 포화수용액으로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조, 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후 얻은 잔사를 에테르에 녹이고 디아조메탄을 가하여 반응을 완결시켰다. 감압 농축한 후 얻은 잔사를 에틸아세테이트-헥산 1:5의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 화합물40c-1을 62mg(5%) 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) :δ10.76(s, 1H), 7.11(d, 1H,J=1.7Hz), 6.95(dd, 1H,J=8.5Hz), 3.88(s, 3H)
실시예 100: 4-브로모-2-메톡시메톡시안식향산 메틸에스테르 (40c-2)의 제조 (R 4 =4-메톡시카르보닐, R 5 =3-메틸옥시메톡시)
실시예 99의 방법에 따라 제조한 화합물 40c-1(62mg)을 테트라히드로푸란 2ml에 녹인 후, 빙냉하에서 60% 소듐 하이드라이드 27mg을 넣고 상온에서 클로로메틸메틸에테르 30㎕를 주입하고 1시간 교반하였다. 염화암모늄 수용액으로 반응을 완결시키고, 에틸아세테이트 30ml로 희석하고, 물과 염화나트륨 포화수용액으로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조, 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후 얻은 잔사를 에틸아세테이트-헥산 1:4의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 화합물40c-2를 63mg(85%) 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) :δ7.30(d, 1H,J=8.3Hz), 7.42(d, 1H,J=2.0Hz), 7.22(dd, 1H,J=8.3Hz), 5.28(s, 2H), 3.92(s, 3H), 3.56(s, 3H).
실시예 101 : 4-(3-히드록시-5-페닐펜틸)-2-메톡시메톡시안식향산 메틸에스테르 (43c-1)의 제조 (R 4 =4-메톡시카르보닐, R 5 =3-메틸옥시메톡시)
화합물40c-2로부터 상기의 실시예 93 및 94의 방법으로 화합물43c-1(61%)을 합성하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) :δ7.65(d, 1H,J=8.0Hz), 7.09-7.24(m, 5H), 6.94(d, 1H,J=1.2Hz), 6.80(dd, 1H,J=8.0Hz), 5.17(s, 2H), 3.81(s, 3H), 3.54-3.62(m, 1H), 3.45(s, 3H), 2.55-2.82(m, 4H), 1.63-1.77(m, 4H).
실시예 102 : 4-(3-히드록시-5-페닐펜틸)-2-메톡시메톡시 안식향산 (43c-2)의 제조 (R 4 =4-카르복실, R 5 =3-메틸옥시메톡시)
실시예 101의 방법에 따라 합성한 화합물43c-1(50mg)을 테트라히드로푸란과 물의 혼합 용액(1:1) 2ml에 녹인 후 수산화리튬 일수화물 30mg을 가하고 실온에서 17시간 교반하였다. 1M 염산으로 산성화한 후 에틸아세테이트로 추출하고 물과 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조, 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후 얻은 잔사를 디클로로메탄-메탄올 20:1의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 화합물43c-2를 28mg(58%) 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) :δ8.10(d, 1H,J=8.0Hz), 7.28-7.33(m, 2H), 7.20-7.23(m, 3H), 7.02(d, 1H,J=8.0Hz), 5,42(s, 2H), 3.67-3.70(m, 1H), 3.58(s, 3H), 2.80-2.85(m, 2H), 2.70-2.75(m, 2H), 1.78-1.87(m, 4H).
실시예 103: 2-메톡시메톡시-4-(3-펜에틸티오카바모일옥시-5-페닐펜틸) 안식향산 (44c-1)의 제조 (R 4 =4-카르복실, R 5 =3-메틸옥시메톡시)
화합물 43c-2로부터 상기의 실시예 95의 방법으로 화합물44c-1(48%)을 합성하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) : δ 8.00(d, 1H,J=8.0Hz), 7.06-7.27(m, 10H), 6.85-7.04(m, 2H), 6.62(t, 1/3H,J=5.9Hz), 6.11(t, 2/3H,J=5.9Hz), 5.46-5.54(m, 1H), 5.24-5.37(m, 2H), 3.68-3.78(m, 2H), 3.50(s, 3H), 2.87(t, 4/3H,J=6.8Hz), 2.74(t, 2/3H,J=6.8Hz), 2.51-2.67(m, 4H), 1.75-2.04(m, 4H)
실시예 104: 2-히드록시-4-(3-펜에틸티오카바모일옥시-5-페닐펜틸)안식향산 (44c-2)의 제조 (R 4 =4-카르복실, R 5 =3-히드록시)
실시예 103의 방법에 따라 제조한 화합물44c-1(20mg)을 디클로로메탄 2ml에 녹인 후, 트리플루오로아세트산 20㎕를 가하고 40분 교반하였다. 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 pH6으로 맞춘 후, 에틸아세테이트로 추출하고 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조, 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후 얻은 잔사를 디클로로메탄-메탄올 15:1의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 화합물 44c-2를 8mg(44%) 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CD3OD) :δ7.73(d, 1H,J=7.8Hz), 7.10-7.28(m, 10H), 6.45-6.68(m, 2H), 5.48-5.54(m, 1H), 3.70(t, 4/3H,J=8.0Hz), 3.37(t, 2/3H,J=8.0Hz), 2.92(t, 4/3H,J=7.1Hz), 2.79(t, 2/3H,J=7.1Hz), 2.61(m, 4H), 1.90(m, 4H).
실시예 105 : 4-브로모프탈산 디메틸에스테르 (40d)의 제조 (R 4 =4-메톡시카르보닐, R 5 =3-메톡시카르보닐)
물 25ml에 수산화나트륨 60mg을 녹인 후, 4-브로모-o-자일렌 350㎕를 넣고 85℃로 가열하였다. 여기에 과망간산칼륨 336mg을 넣고 3시간 환류한 후, 냉각시키고 아황산나트륨 1.13g을 가하고 20분 교반하였다. 여과 후 진한 염산으로 산성화하고 에틸아세테이트로 추출한 다음, 감압 농축하였다. 잔사를 에테르에 녹인 후 디아조메탄을 가하여 반응을 완결시켰다. 감압 농축한 후 얻은 잔사를 에틸아세테이트-헥산 1: 10의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 화합물40d를 172mg(35%) 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) :δ7.80(d, 1H,J=1.7Hz), 7.58-7.66(m, 2H), 3.89(s, 3H), 3.87(s, 3H).
실시예 106: 4-(3-펜에틸카바모일옥시-5-페닐펜틸)-프탈산 (44d)의 제조
화합물40d으로부터 상기의 실시예 93, 94, 95 및 102의 방법으로 화합물44d(53%)를 합성하였다.
1H-NMR(400MHz, THF-d8+D2O) :δ7.15-7.29(m, 13H), 5.67(s, 1H), 3.68-3.74(m, 2H), 2.96(t, 2/3H), 2.86(t, 1/3H), 2.69(m, 4H), 1.96(m, 4H).
실시예 107: 펜에틸카르밤산 1-[2-(3-플루오로-4-메탄술포닐아미노-페닐에틸]-3-페닐프로필 에스테르 (45c)의 제조 (R 4 =4-메탄술포닐아미노, R 5 =3-플루오로)
4-브로모-2-플루오로아닐린으로부터 화합물45a의 제조 방법에 준하여 합성하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) :δ7.43(t, 1H,J=8.0Hz), 7.13-7.32(m, 10H), 6.93(d, 2H, J=9.5Hz), 4.83(m, 1H), 4.64(t, 1H), 3.37-3.48(m, 2H), 2.98(s, 3H), 2.82(t, 2H, J=7.1Hz), 2.58-2.62(m, 4H), 1.81-1.85(m, 4H).
화합물44e~i에 대한 합성은 상기의44a와 유사한 방법으로 이루어졌으며 이에 대한 스펙트럼 데이타의 일부를 아래의 표에 나타내었다.
실시예 화합물 R2 R4 R5 Y 스펙트럼 데이타
108 44e 펜에틸 4-H 3-CO2H S 1H-NMR(300MHz, CDCl3) :δ7.93(d, 2H,J=8.1Hz), 7.09-7.23(m, 11H), 6.58(t, 1/3H), 6.02(t, 2/3H), 3.66-3.78(m, 2H), 2.57-2.89(m, 6H), 1.78-2.06(m, 4H)
109 44f C2H5 4-OH 3-F S IR (neat) 3361, 3027, 2949, 1604, 1519 MS(CI) m/z, 362(M++1),
110 44g C2H5 4-OH 3-Cl S IR (neat) 3350, 3010; MS(CI) m/z, 378(M+)
111 44h C2H5 4-OH 3-NH2 S IR (neat) 3340, 3010; MS(CI) m/z, 358(M+)
112 44i C2H5 4-OH 3-COOCH3 S 1H NMR(400MHz, CDCl3) : δ 10.06(s, 1H,J=2.4Hz, OH), 7.65(dd, 1H,J=2.4, 5.6Hz), 7.34-7.21(m, 5H), 7.19(dd, 1H,J=7.4, 9.0Hz), 6.91(dd, 1H,J=3.6, 8.4Hz), 6.57(s, ⅓H, NH), 6.16(s, ⅔H, NH), 5.48(septet, 1H,J=6.0Hz), 3.94(d, 3H,J=3.6Hz), 3.82(q, 4/3H,J=6.4Hz), 3.55-3.45 (m, ⅔ H), 2.94(t, 4/3H,J=7.2Hz), 2.82(t, ⅔H,J=7.2Hz), 2.64-2.56 (m, 2H), 2.03-1.83(m, 2H), 1.74(quintet, ⅔ H,J=7.4Hz), 1.66(quintet, 4/3H,J=7.4Hz), 0.95(t, 1H,J=7.4Hz), 0.91(t, 2H,J=7.4Hz)
실시 예 113: 2-히드록시-5-(3-펜에틸티오카바모일옥 시펜틸)-벤조일산(44j)의 제조 (R 4 = 4-OH, R 5 = 3-CO 2 H)
화합물44i(13mg)을 메탄올과 물의 혼합 용액(3:1)용액(3ml)으로 완전히 녹인 후, 리튬 하이드록사이드(5mg)을 넣고 실온에서 30 시간 교반하였다. 이를 감압 농축하여 용매를 제거한 후, 에틸아세테이트(20mL)로 추출하고 염화암모늄 수용액(5mL), 물 (5mL), 염화나트 륨 포화수용액으로 세척 한 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 여액을 감압 농축한 후 얻은 잔사를 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 =10:1)하여 화합물44j(5mg, 40%)을 얻었다.
R f = 0.26 ( 디클로로메탄:메탄올=10:1); IR(NaCl) :cm-13363, 3025, 2969, 2933, 2873, 1725, 1556, 1453, 1247, 1167, 830.
화합물46a~f에 대한 합성은 상기의44a와 유사한 방법으로 이루어졌으며 이에 대한 스펙트럼 데이타의 일부를 아래의 표에 나타내었다.
실시예 화합물 Ar R2 Y 스펙트럼 데이타
114 46a 6-카르복시-피리딘-2-일 펜에틸 S 1H-NMR(300MHz, CD3OD) :δ8.87(d, 1H,J=8.3Hz), 7.3(d, 1H,J=7.3Hz), 7.05-7.259(m, 11H), 5.38(m, 1H), 3.64-3.75(m, 2H), 2.74-2.92(m, 4H), 2.26-2.42(m, 2H), 1.35-1.68(m, 4H)
115 46b 6-아미노-피리딘-3-일 에틸 O 1H NMR(400MHz, CDCl3) :δ 7.85(d, 1H,J=6.8Hz), 7.31-7.14(m, 6H), 6.42(dd, 1H,J=3.2, 8.4Hz), 5.44(q, 1H,J=6, 7.2Hz), 4.34(s, 2H, NH2 ), 3.79(q, 1H,J=6.6Hz), 3.52-3.45(m, 1H), 2.92(t, 1H,J=7.0Hz), 2.80(t, 1H,J=7.2Hz), 2.53-2.44(m, 1H), 1.86-1.76(m, 2H), 1.74-1.57(m, 2H), 8.94(dt, 3H,J=7.2, 16.8Hz)
116 46c 5-아미노-피리딘-2-일 에틸 O 1H NMR(400MHz, CDCl3): 0.86(t, 3H,J=7.2Hz), 1.23(s, 1H, NH), 1.55(t, 2H,J=6.8Hz), 1.84-1.86(m, 2H), 2.63-2.7 0(m, 2H), 2.79(t, 2H,J=6.8Hz), 3.40(d, 2H,J=6.8Hz), 3.44(s, 1H), 4.71(s, 2H, NH2), 6.89- 6.91(m 2H), 7.16-7.30(m, 5H), 7.99(s, 1H)
117 46d 5-메탄설포닐아미노-피리딘-2-일 에틸 O 1H NMR(400MHz, CDCl3) : 0.89(t, 3H,J=7.0Hz), 1.27(t, 3H,J=7.2Hz), 1.58(m, 2H), 1.89(m, 2H), 2.05(s, 2H), 2.67-2.74(m, 2H), 2.82(t, 3H,J=6.6z), 3.01(s, 1H), 3.44(d, 2H,J=6.0Hz), 4.70-4.73(m, 2H), 6.93(d, 2H,J=2.4Hz), 7.20-7.33(m, 5H), 8.03(s, 1H)
118 46e 6-메탄설포닐아미노-피리딘-3-일 에틸 O IR(NaCl/neat) : cm-12123, 3026, 2928, 2857, 1734, 1681, 1556, 1496, 1354, 1247, 1173
119 46f 1-t-부톡시-2-카보닐-이미다졸-2-일 에틸 S 1H NMR(400MHz, CDCl3) :δ 8.20(s, 1H) 7.38-7.22(m, 5H), 7.07(s, 1H) 4.70-4.60(m, 1H, NH) 4.03-4.00(m, 1H) 3.74(t, 2H,J=7.2Hz) 3.04(td, 2H,J=6.8Hz, 25.6Hz), 2.78-2.51(m, 2H), 1.94-1.85(m, 2H), 1.62(sextet, 2H,J=7.2Hz), 1.50(d, 9H,J=8.8Hz), 0.92(t, 3H,J=7.6Hz)
실시예 120 : 브로모인돌카본산 티부틸에스테르 (47)의 제조
5-브로모인돌 50mg을 디클로로메탄 1.5ml에 녹인 후 트리에틸아민 70㎕, 디메틸아미노피리딘 31mg, 디부틸디카보네이트 85mg을 가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻은 잔사를 에틸아세테이트-헥산 1: 4의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 화합물 47을 75mg(100%) 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) :δ8.00(d, 1H,J=8.8Hz), 7.66(d, 1H,J=2.0Hz), 7.57(d, 1H,J=3.7Hz), 7.38(dd, 1H,J=8.8Hz), 6.48(d, 1H,J=3.7Hz), 1.65(s, 9H).
실시예 121 : 5-(3-히드록시페닐펜티닐)인돌카본산 티부틸에스테르 (48)의 제조
화합물47으로부터 상기의 실시예 93의 방법으로 화합물 48(72%)을 합성하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) :δ8.07(d, 1H,J=8.3Hz), 7.64(d, 1H), 7.58(d, 1H,J=3.6Hz), 7.36(dd, 1H,J=8,5Hz), 7.18-7.31(m, 5H), 6.52(d, 1H,J=3.7Hz), 4.61(q, 1H), 2.88(t, 2H,J=8.0Hz), 2.09-2.16(m, 2H), 1.88(d, 1H,J=5.6Hz), 1.65(s, 9H).
실시예 122 : 5-(3-히드록시페닐펜틸)인돌카본산 티부틸에스테르 (49)의 제조
화합물 48을 이용하여 상기의 실시예 94의 방법으로 화합물49(84%)를 합성하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) :δ8.02(d, 1H,J=8.0Hz), 7.56(d, 1H,J=3.7Hz), 7.35(d, 1H,J=1.0Hz), 7.08-7.29(m, 6H), 6.49(d, 1H,J=3.7Hz), 3.67(m, 1H),2.56-2.95(m, 4H), 1.74-1.78(m, 4H).
실시예 123 : 5-(3-펜에틸티오카바모일옥시-5-페닐펜틸)인돌카본산 티부틸에스테르 (50)의 제조
화합물49로부터 상기의 실시예 95의 방법으로 화합물50(70%)을 합성하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) :δ8.10(d, 1H,J=8.3Hz), 7.54(d, 1H,J=3.7Hz), 7.06-7.34(m, 12H), 6.49(d, 1H,J=3.9Hz), 6.52(t, 1/3H), 6.07(t, 2/3H), 5.60-5.66(m, 1H), 3.78(q, 4/3H,J=6.5Hz), 3.42(q, 2/3H,J=6.5Hz), 2.90(t, 4/3H,J=7.1Hz), 2,78(t, 2/3H,J=7.1Hz), 2.61-2.76(m, 4H), 1.91-2.12(m, 4H), 1.64(s, 9H).
실시예 124 : 펜에틸티오카르밤산 2-인돌에틸-3-페닐프로필 에스테르 (51)의 제조
실시예 123의 방법에 따라 제조한 화합물50(10mg)을 무수상태에서 130∼140℃로 30분 가열하였다. 이것을 에틸아세테이트-헥산 1: 4의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 화합물51을 4mg(61%) 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) :δ8.01(s, 1H), 7.37(d, 1H,J=4.1Hz), 7.08-7.27(m, 12H), 6.93-6.96(m, 1H), 6.48(t, 1/3H), 6.01(t, 2/3H), 6.42(t, 1H,J=2.2Hz), 5.57(m, 1H), 3.73(q, 4/3H,J=13Hz), 3.37(q, 2/3H,J=13Hz), 2.85(t, 4/3H,J=7.1Hz), 2.75(t, 2/3H,J=7.1Hz), 2.56-2.73(m, 4H), 1.87-2.10(m, 4H).
실시예 125: 1-인돌-5-페닐펜탄-3-올 (52)의 제조
화합물51로부터 상기의 실시예 124의 방법으로 화합물52(72%)를 합성하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) :δ8.03(s, 1H), 7.38(s, 1H), 7.08-7.29(m, 7H), 6.97(dd, 1H,J=8.3Hz), 6.41-6.43(m, 1H), 3.63(m, 1H), 2.54-2.86(m, 4H), 1.69-1.83(m, 4H).
실시예 126 : 펜에틸카르밤산 2-인돌에틸-3-페닐프로필 에스테르(53)
화합물52로부터 상기의 실시예 96의 방법으로 화합물53(59%)과54(24%)을 합성하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) :δ8.02(s, 1H), 7.36(s, 1H), 7.08-7.26(m, 12H), 6.94(dd, 1H,J=8.3Hz), 6.41-6.42(m, 1H), 4.85(m, 1H), 4.56(t, 1H), 3.35-3.44(m, 2H), 2.54-2.78(m, 6H), 1.83(m, 4H).
실시예 127: 4-(3-히드록시-5-페닐-펜-1-엔일)-2-메톡시페놀(55)의 제조
화합물3(115mg, 0.29mmol)를 테트라히드로푸란에 희석한 후 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1M solution in THF, 0.72ml)를 서서히 가하고 20분간 교반시켰다. TLC로 반응완결을 확인하고 에틸 아세테이트로 추출한 후, 물(4ml x2), 포화식염수(4ml)로 순차적으로 세척하였다. 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압농축하여 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 4:1)하여 순수한 무색 유상물질 81.7mg(99.6%)을 얻었다.
IR (neat) 3440, 3025, 2938, 1718, 1674, 1597, 1514, 1454, 1271 cm-1;1H NMR (300MHz, CDCl3) : 7.25-7.07(5H, m), 6.83-6.80(3H), 6.43(1H, d,J=15.8), 6.01(1H, dd,J=15.8, 7.0), 5.58(1H, s), 4.21(1H, q,J=6.5), 3.84(3H, s), 2.72-2.65(2H, m), 1.94-1.84(2H, m), 1.54(1H, s); MS (EI) m/e(relative intensity) 284(M+) 266(47) 175(55) 137(83) 91(100).
실시예 128: 4-(3-히드록시-5-페닐펜틸)-2-메톡시페놀(56)의 제조
화합물55(46.1mg, 0.16mmol)를 에탄올에 희석하고 팔라듐/탄소(Pd/C) 20mg을 가한 후, 반응기내를 수소가스 분위기로 유지한 상태에서 교반하였다. TLC로 반응완결을 확인한 후, Pd/C를 여과하여 제거하고, 감압농축하여 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 4:1)하여 무색 유상물질 44.7mg(96.3%)를 얻었다.
IR (neat) 3414, 3025, 2937, 1708, 1603, 1515, 1454, 1270, 1035 cm-1;1H NMR (300MHz, CDCl3) : 7.33-7.20(5H, m), 6.87-6.84(1H), 6.71-6.68(2H), 5.50(1H, s), 3.89(3H, s), 4.32(1H), 2.79-2.64(4H, m), 1.84-1.77(4H, m), 1.42(1H, d,J=5.2).
실시예 129: 4-(3-히드록시-5-페닐펜틸)-벤젠-1,2-디올(57)의 제조
화합물56(198mg, 0.61mmol)을 디클로로에탄 10ml에 희석한 다음, 질소가스로 채워진 가지달린 플라스크에 카눌라를 통해 가하고, BBr3·S(CH3)2(헥산 2.42ml에 녹아 있는 1M 용액, 2.42mmol)을 주사기로 서서히 가하였다. 2시간 동안 가열환류 후, TLC로 반응 완결을 확인하고 H2O 3ml를 가해 10분간 교반한다. 이 반응액을 에테르 50ml로 희석한 후 H2O (5ml), 5% NaHCO3 (5ml), H2O (5ml X 2), 포화식염수로 순차적으로 세척하고 Na2SO4로 건조한 후, 감압농축하여 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 4:1, SiO2)하여 무색유상물질 187mg(98.8%)을 얻었다.
R f = 0.41 (n-헥산 : EtOAc = 1:1, SiO2); MS(CI) m/e 272(M+)
실시예 130: 1-(3,4-비스-메톡시메톡시페닐)-5-페닐펜탄-3-올(58)의 제조
질소로 채워진 가지달린 프라스크에 K2CO3(1.4g, 10.11mmol)를 가하고 아세톤 10ml로 현탁시켰다. 화합물57(211mg, 0.67mmol)를 아세톤 2ml에 녹여 케뉴라를 통해 가하고, 50℃에서 2시간 동안 교반한 후, MOMCl (0.51ml, 6.74mmol)를 가하고 24시간 교반하였다. TLC로 반응완결을 확인한 후, 감압농축하여 아세톤을 제거하고 남은 잔사를 에틸라세테이트 70ml로 희석한 다음, 물 (8ml X 2), 포화식염수 (8ml)로 순차적으로 세척하였다. 무수망초로 건조하고 감압농축하여 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 12:1, SiO2)하여 무색 유상물질 100mg (37.0%)을 얻었다.
IR (neat) 3446, 3029, 2997, 1589, 1510cm-1;1H NMR (300MHz, CDCl3) 7.23-7.08(5H, m), 6.98(1H, d, J=8.2), 6.91(1H, d, J=2.0), 6.70(1H, dd, J=8.2, 2.0), 5.13(2H, s), 3.65-3.54(1H, m), 3.33(6H, s), 2.65-2.55(4H, m), 1.74-1.65(4H, m)
실시예 131: 펜에틸티오카르밤산 O-[3-(3,4-비스-메톡시메톡시페닐)-1-펜에틸프로필]에스테르(59)의 제조
질소로 채워진 가지달린 프라스크에, 화합물58(100mg, 0.25mmol)를 테프라하이드로퓨란 8ml에 희석하여 카눌라를 통해 가하고 소디움하이드라이드 (광물성 오일에 있는 60% 분산액, 30mg, 0.75mmol)을 가한 후 30℃정도로 가온하며 1시간 동안 교반한다. 펜에틸이소티오시아네이트 (0.11ml, 0.75mmol)를 서서히 주가하고 24시간 교반한 후 TLC로 반응 완결을 확인하고 포화 암모니움 클로라이드 용액을 가하여 반응을 종결하였다. 에틸 아세테이트(60ml)로 추출하여 포화 암모니움 클로라이드 용액(7ml), 물 (7ml x3), 포화식염수 (7ml)으로 세척하고, 무수 망초로 건조한 다음, 감압농축하여 얻어진 잔사를 잔사를 칼럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 10:1, SiO2)하여 72.8mg (51.7%)의 무색 유상물질을 얻었다.
IR (neat) 3310, 3025, 2951, 1589, 1511, 1454, 1259cm-1,;1H NMR (300MHz, CDCl3) 7.27-7.01(10H, m), 6.98(1H, d, J=8.2), 6.90(1H, d, J=2.0), 6.69(1H, dd,J=8.2, 2.0), 6.47(1/3H, t, J=5.6), 6.07(2/3H, t, J=5.8), 5.59-5.48(1H, m),5.17-5.11(4H, m), 3.74(4/3H, q, J=6.7), 3.44(6H, s), 3.38(2/3H, q, J=6.7), 2.87(4/3H, t, J=7.1), 2.74(2/3H, t, J=7.1), 2.65-2.50(4H, m), 2.06-1.81(4H, m).
실시예 132: 펜에틸티오카르밤산 O-[3-(3,4-디히드록시페닐)-1-펜에틸프로필]에스테르(60)의 제조
화합물59(51mg, 0.09mmol)을 테트라히드로푸란 2ml와 이소프로판올 1ml의 혼합혼액에 용해시키고, 여기에 농염산 0.2ml를 서서히 가한 다음 2시간 동안 교반하였다. TLC로 기질의 소실을 확인한 후, 감압농축하여 용매를 제거하고 에틸아세테이트 (20ml)로 추출하여 물 (4ml), 포화중조수 (4ml), 포화식염수 (4ml)의 순으로 세척하고 무수망초로 건조한다. 이를 감압농축하여 얻은 잔사를 칼럼크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 3:1, SiO2)하여 43mg (99.4%)의 무색유상물질을 얻었다.
IR (neat) 3361, 3027, 2949, 1604, 1519cm-1;1H NMR (300MHz, CDCl3) 7.24-7.07(10H, m), 6.69(1/3H, d, J=8.0), 6.68(2/3H, d, J=8.0), 6.62(1/3H, d, J=2.0), 6.60(2/3H, d, J=2.0), 6.53-6.50(4/3H, m), 6.03(2/3H, t, J=5.8), 5.52-5.44(4H, m), 5.35(1/3H, s), 5.26(2/3H, s), 5.11(1H, s), 3.74(4/3H, q, J=6.7), 3.34(2/3H, q, J=6.7), 2.86(4/3H, t, J=7.1), 2.71(2/3H, t, J=7.1), 2.60-2.43(4H, m), 1.97-1.82(4H, m).
이하에서, 본 발명의 화합물들이 바닐로이드 수용체의 길항제임을 칼슘도입(Calcium influx) 검색 및 전기생리학적 실험으로 확인하고, 또한 이들이 진통효과 검색에 있어서도 효능제에서 나타나는 자극성을 전혀 보이지 않으면서 강한 진통효과가 있음을 확인하기로 한다.
실험예. 생물학적 효능 검색
(1)45Ca 도입실험
1) 신생쥐의 척수후근신경절 분리 및 일차배양
생후 2일 이내의 SD 신생쥐를 5분 동안 얼음 속에 두어 저온마취 후 70% 에탄올로 소독하고 해부경하에서 척수 전부위에서 DRG를 분리해내어 (Wood et al., 1988, J. Neurosci. 8, pp3208-3220), 1.2 g/l 중탄산나트륨, 50 mg/l 젠타마이신이 첨가된 DME/F12 배지중에 모았다. 200 U/ml 콜라게네아제, 2.5 mg/mL 트립신을 37℃에서 각 30분씩 DRG에 처리하였다. 10% 말혈청을 함유한 DME/F12 배지로 신경절을 두번 세척하고 열처리한 파스테르 피펫에 여러번 통과시킨 후 니텍스 40 멤브레인(Nitex 40 membrane)으로 여과해 단일세포 현탁액을 얻었다. 이를 원심분리후 세포배양용 배지에 세포농도가 일정수준이 되도록 조절해 재현탁시켰다. 세포배양용 배지로는, 말 혈청이 10% 함유된 DME/F12 배지와 C6-글리오마(C6-glioma)를 이 배지하에서 이틀동안 키운 배지 (C6-glioma-conditioned medium for 2 days on a confluent monolayer)를 1:1로 섞어 사용하였는데, NGF는 최종농도가 200 ng/ml가 되도록 첨가했다. 분열가능한 비신경세포를 죽이기 위해 사이토신 아라비노사이드(cytosine arabinoside) (Ara-C, 100 M)가 포함된 배지에서 이틀간키운 후 Ara-C가 없는 배지로 교환하였다. 재현탁한 세포는 폴리-D-오르니틴(poly-D-ornithine)을 10 g/ml 농도로 코팅한 테라사키 플레이트(Terasaki plate)에 1500-1700 neurons/well의 밀도가 되게 깔았다.
2)45Ca 도입 실험
2 내지 3일간 일차배양한 DRG 신경세포를 HEPES (10 mM, pH 7.4)-buffered Ca2+, Mg2+-free HBSS (H-HBSS)로 4회 세척해 평형이 이뤄지도록 하였다. 각 웰의 액을 제거하고, H-HBSS를 용매로 하여 시험물질과 캡사이신(최종농도 0.5 μM),45Ca (최종농도 10 Ci/ml)를 섞어 조제한 시액을 가하고 실온에 10분간 두었다. 테라사키 플레이트를 H-HBSS로 6회 세척 후 오븐에서 건조시켰다. 각 웰에 10 ㎕의 0.3% SDS를 가해45Ca을 용출시키고 2 ml의 신틸레이션 칵테일(scintillation cocktail)을 가해 방사능을 측정함으로써 각 웰의 신경세포에 도입된45Ca을 정량하였다. 시험물질의 바닐로이드 수용체에 대한 길항효능은 0.5 μM의 캡사이신의 효능을 최대 반응으로 해서 이를 저해하는 시험물질의 효력을 백분율로 계산하였고 결과는 IC50로 표시하였다 (표 1).
(2) 채널 활성 검색
바닐로이드 수용체와 연결된 양이온 채널의 전기적 변화를 통한 시험 화합물의 길항제로서의 활성을 검색하였으며 실험방법은 문헌에 보고된 방법에 의하여(Oh et al., 1996, J. Neuroscience 16, pp1659-1667) 수행하였다 (표 1).
칼슘도입 및 패치클램프 실험 결과
실시예 칼슘도입실험(IC50) 패치클램프법(길항활성효력)
5 19.2 +
37 13.7
39 20.9
41 6.3
43 9.9
44 27.9
51 25.0
54 10.7 +
56 16.1 +
60 4.3
63 9.8
69 10.1
71 17.6
80 25.7
81 25.7
83 3.5 +
96 25.7
108 18.8 +
NR: no response(무응답)
+: 캡사제핀 수준의 길항효력
++: 캡사제핀 10배 수준의 길항효력
(3) 진통실험: 페닐피퀴논 유도성 마우스 라이딩(writhing) 테스트
평균 체중 25g의 웅성 ICR 생쥐를 12 시간 명암 주기로 조절된 환경에서 사육해 실험에 이용하였다. 화학적 자극제인 페닐피퀴논(phenyl-p-quinone, 4.5 mg/kg의 투여용량이 되게 5% 에탄올을 함유하는 생리식염수에 조제) 0.3 mL을 복강 주사로 투여하고 6분 후부터 6분간 복부 수축의 횟수를 측정하였다. 한 군에 10마리의 동물을 사용했으며, 약물은 에탄올/Tween-80/생리식염수(10/10/80)의 용매에 녹여 페닐피퀴논 투여 30분 전 0.2 mL 용량으로 복강 투여하였다. 생리식염수만 투여한 대조군에서의 동물의 뒤틀림 반응과 비교해 약물 투여군에서의 뒤틀림 횟수의감소를 진통 효과의 지표로 활용했다. 진통효력은 % 저해도 식(% 저해도 = (C - T)/C × 100)을 활용해 계산했는데 C와 T는 각각 대조군과 약물처리군에서의 뒤틀림 횟수를 나타낸다 (표 2).
실험 결과에 따르면 본 실험에 사용한 화합물의 진통활성이 강력함을 알 수 있는데, 특히 바닐로이드 수용체 길항제가 이와 같이 강력한 진통 효력을 나타낼 수 있다는 것을 밝힌 것은 큰 의의가 있고, 바닐로이드 길항제의 진통제로서의 개발 가능성을 제시해주는 실험결과로 볼 수 있다.
페닐피퀴논 라이딩(writhing) 진통실험 결과
실시예 용량(mg/kg) 진통효력(% 저해도)
5 10 44
54 10 64
60 1 45
4) 소염실험: 티피에이(TPA) 유도 마우스 귀 부종 테스트
실험군당 10 마리의 웅성 ICR 생쥐의(체중 25∼30 g) 오른쪽 귀에 아세톤에 녹인 2.5㎍의 TPA 30㎕를 처리하고 15분후 아세톤 자체 또는 아세톤에 녹인 약물을 30㎕ 국소 적용하였다. 6시간후 동일한 방법과 용량의 약물을 처리하고 TPA 처리후 24시간째에 동물을 희생시키고 6mm 직경의 펀치를 이용해 귀 조직을 잘라내었다. 0.1mg 단위까지 측정 가능한 전자 저울로 귀 조직의 무게를 측정해 음성 대조군과 비교한 중량의 증가를 염증의 지표로 보았다. % 저해도 식(% 저해도 = (C - T)/C × 100)을 활용해 계산했는데 C와 T는 각각 TPA 처리군, TPA + 약물 처리군에서의 귀 무게의 증가를 나타낸다 (표 3).
본 실험 결과에 의하면 바닐로이드 수용체 길항제는 유의한 소염 효력을 발휘함을 알 수 있다. 이는 바닐로이드 수용체의 신경성 염증에서의 작용과 관련해 이해될 수 있는데, 각종 염증성 질환 특히 신경성 염증질환에 대한 바닐로이드 수용체 길항제의 응용 가능성을 제시해준다고 볼 수 있다.
티피에이(TPA) 유도 마우스 귀 부종실험결과
실시예 용량(mg/ear) 소염효력(% 저해도)
5 1 33
54 1 40
60 1 45
본 발명의 화합물은 통증, 급성 통증, 만성 통증, 신경병적 통증, 수술후 통증, 편두통, 관절통, 신경병증, 신경손상, 당뇨병성 신경병, 신경변성 질환, 신경성 피부질환, 뇌졸중, 방광과민증, 과민성 장증후군, 천식과 만성폐색성 폐질환등 호흡기 이상, 피부, 눈, 점막의 자극, 발열, 위-십이지장 궤양, 염증성 장 질환 및 염증성 질환 등의 예방, 치료에 유용하다.

Claims (3)

  1. 다음 화학식(I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
    식중,
    R1은 Ar'-(CH2)m-(식중 Ar'는 할로겐이나 탄소수 1 내지 5의 저급알킬기가 치환 되거나 비치환된 페닐, 피리딘일, 티오펜일, 나프탈렌일기; 또는 트리플루오로메틸페닐기이고, 식중 m 은 1,2,3 또는 4임.)이거나,
    또는 -(CH2)n-CHPh2, -CH2CH2CH(Ph)CH2Ph (식중 n은 1 또는 2)이고;
    Y 는 S 또는 O 이고;
    Z 는 O, -CH2-, NR3, CHR3(식중 R3는 수소, 탄소수 1 내지 5의 저급알킬, 벤질, 또는 펜에틸기)이고;
    R2은 수소, 탄소수 1 내지 6의 저급알킬 또는 시클로알킬, 디메틸 또는 Ar"-(CH2)p-(식중 Ar"는 할로겐이나 트리플루오로메틸기로 치환되거나 비치환된 페닐기; 또는 카르복실, 아미노, 메탄설포닐아미노 또는 t-부톡시카보닐기로 치환되거나 비치환된 피리딘일, 이미다졸릴 또는 인돌릴기이고, 식중 p 는 0,1,2,3 또는4임.)이고;
    A는 O 또는 -CH2- 이고;
    Ar은
    (식중 R4과 R5는 서로 같거나 다른 것으로서, 수소, 히드록시, 메톡시, 니트로, 시아노, 벤질옥시, 아미노, 메탄설포닐아미노, 할로겐, 탄소수 1 내지 5의 저급알킬, -NHCO2CH3, -NHC(=O)CH3, 트리플루오로메틸, 설파모일, 카르복실, -OCH2OCH3, 메톡시카보닐기)이거나,
    또는 카르복실, 아미노, 메탄설포닐아미노, 펜에틸아미노카보닐 또는 t-부톡시카보닐기로 치환되거나 비치환된 피리딘일, 인돌릴 또는 이미다졸릴기임.
  2. 삭제
  3. 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 활성 성분으로서 제 1항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 통증, 급성 통증, 만성 통증, 신경병적 통증, 수술후 통증, 편두통, 관절통, 신경병증, 신경손상, 당뇨병성 신경병, 신경변성 질환, 신경성 피부질환, 염증성 장 질환 또는 염증성 질환의 예방 또는 치료에 유효한 양으로 함유함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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