JP2011510924A - バニロイド受容体としての新規化合物、その異性体または薬剤学的に許容し得る塩、及びこれを含有する医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
したがって、本発明の目的は、TRPV1に対する強力な拮抗剤、その異性体及びその薬学的に許容し得る塩として有用な新規化合物、及びこれを含有する医薬組成物を提供することである。
R1はメチルであり;
R2はフルオロであり;
R3は水素、フルオロ、ビニル、メチル、またはアセチレニルであり;
R5はC2〜C4アルキル、C2〜C4アルキルオキシ、またはC2〜C4アルキルアミノであり;
R6は水素またはC1〜C3アルキルである。
R5はC2〜C5アルキル、(C2〜C5)アルキルオキシ、C1〜C4アルキルアミノ、または(C3〜C6)シクロアルキルアルコキシオキシであり、好ましくは、
R5はC2〜C4アルキル、(C2〜C4)アルキルオキシ、またはC2〜C4アルキルアミノであり;より好ましくは、
R5はC2〜C4アルキル、またはC1〜C3アルキルアミノであり;より好ましくは、
R5はエチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、sec−ブチルアミノ、またはシクロヘキシルメトキシであり、より好ましくは、
R5はC2〜C4アルキル、プロポキシ、イソプロポキシ、またはC2〜C4アルキルアミノであり;より一層好ましくは、
R5はエチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソプロピル、sec−ブチル、プロポキシ、イソプロポキシ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、またはsec−ブチルアミノであり;より層一層好ましくは、
R5はn−プロピル、n−ブチル、イソブチル、イソプロポキシ、sec−ブトキシ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n−ブチルアミノであり;より好ましくは、
R5はn−プロピル、n−ブチル、イソブチル、n−プロポキシ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n−ブチルアミノで、より一層好ましくは、
R5はプロピル、ブチル、イソブチル、エチルアミノ、プロピルアミノ、またはイソプロピルアミノであり、より一層好ましくは、
R5はプロピル、ブチル、エチルアミノ、プロピルアミノ、またはイソプロピルアミノである。
N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(2−プロピルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
N−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)−3−(2−プロピルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−3−(2−ブチルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アクリルアミド、
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(2−プロポキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(2,6−ジプロピル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(2−エチルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−メチル−ベンジル)−3−(2−プロピルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニル−ベンジル)−3−(2−プロピルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
N−(3−シアノ−5−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)−3−(2−プロピルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−3−(2,6−ジブチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アクリルアミド、
(R)−3−(2,6−ジエチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アクリルアミド、
N−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)−3−(2−エチルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
3−(2−エチルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−メチル−ベンジル)−アクリルアミド、
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(2−プロピル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
N−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)−3−(2−プロピル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−メチル−ベンジル)−3−(2−プロピル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−3−(2−ブチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アクリルアミド、
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(2−イソプロポキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(4−フルオロ−2−プロポキシ−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(4−フルオロ−2−プロピルアミノフェニル)−アクリルアミド、
(R)−3−(2−ブトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アクリルアミド、
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(R)−3−(2−ブチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[1−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アクリルアミド、
(R)−3−(2−sec−ブトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アクリルアミド、
(R)−3−(2−sec−ブトキシ−4−フルオロ−フェニル)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アクリルアミド、
N−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)−3−(2−エチルアミノ−4−フルオロ−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−N−(2−フルオロ−4−{1−[3−(2−プロピル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アリルアミノ]−エチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド、
(R)−3−(2−ブチルアミノ−4−フルオロ−フェニル)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アクリルアミド、
3−(2−ブチルアミノ−4−フルオロ−フェニル)−N−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)−アクリルアミド、
(R)−3−(2−シクロヘキシルメトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アクリルアミド、
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(4−フルオロ−2−プロピル−フェニル)−アクリルアミド、
N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニル−ベンジル)−3−(2−イソプロピルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、及び
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(2−プロピルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオンアミド。
N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(2−プロピルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−3−(2−ブチルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アクリルアミド、
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(2−プロポキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(2,6−ジプロピル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(2−エトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−メチル−ベンジル)−3−(2−プロピルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニル−ベンジル)−3−(2−プロピルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
N−(3−シアノ−5−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)−3−(2−プロピルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−3−(2,6−ジエチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アクリルアミド、
N−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)−3−(2−イソプロポキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(2−プロピル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−3−(2−ブチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アクリルアミド、
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(2−イソプロポキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−3−(2−ブトキシ−4−フルオロ−フェニル)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アクリルアミド、
N−(3−エチニル−5−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)−3−(2−プロピル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−3−(2−ブチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[1−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アクリルアミド、
(R)−3−(2−sec−ブトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アクリルアミド、
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(2−エチルアミノ−4−フルオロ−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−N−(2−フルオロ−4−{1−[3−(2−プロピル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アリルアミノ]−エチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド、
(R)−3−(2−ブチルアミノ−4−フルオロ−フェニル)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アクリルアミド、
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(2−イソブチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、及び
N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニル−ベンジル)−3−(2−イソプロピルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド。
また他の一側面において、本発明は、バニロイド受容体の異常発現及び/または異常活性化に関連した症状の予防または治療のための医薬品を製造するための一般式(Ia)または(I)で示される化合物、その異性体、またはその薬学的に許容し得る塩の用途に関する。
化合物、該化合物を含む薬学的に許容し得る組成物、かかる化合物及び組成物を利用する方法、及び上記化合物と組成物の用途を説明するとき、本発明において使われたすべての用語は、当該技術分野における通常の知識を有する適切な者、例えば、薬学分野の化学者、薬剤師または医師によって通常に考慮され得る意味を有するものであるとする。具体的な基に関する例示的な一部の定義は、次のとおりである。
「アルキル」は、一価の飽和された脂肪族ヒドロカルビル基を含む。上記炭化水素鎖は、直鎖状または分岐鎖状であればよい。「アルキル」は1〜6炭素原子(「C1〜C6アルキル」)を有し、一部の好ましい例として、1〜5炭素原子(「C1〜C5アルキル」)、1〜4炭素原子(「C1〜C4アルキル」)、または単に1〜3炭素原子(「C1〜C3アルキル」)を有する。このような用語には、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、及びt−アミルなどのような基が該当する。
「エテニル」または「ビニル」は、−CH=CH2を意味し、これはまた本発明において「ビニル」を指し示す。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。好ましくは、ハロ基はフルオロまたはクロロである。
「治療的に有効な量」とは、疾病を治療する対象に投与したとき、疾病の治療と同じ効果を示すに十分な、化合物の含量を意味する。「治療的に有効な量」は、化合物、疾病及びその程度、そして治療対象の年、体重などによって大きく変わり得る。
下記の実施例及び実験例を通じより具体的に本発明を説明する。なお、本発明の範疇が下記の実施例及び実験例に限定されるものではない。
2−ニトロ−4−トリフルオロメチル−安息香酸(3.07g、13.0mmol)を、水素大気下で2時間、Pd/Cとともに撹拌した。反応混合物をセライトにてろ過してPd/Cを除去した。ろ液は真空下で濃縮した。残余物はCH2Cl2(30ml×3)とH2O(30ml)で抽出した。結合された有機層はMgSO4で乾燥し、濃縮して表題化合物(2.66g、99%)を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO−d6): δ 7.82 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.05(m, 1H), 2.41(br, 1H)。
2−アミノ−4−(トリフルオロメチル)安息香酸(714mg、3.48mmol)、プロピニルアルデヒド(0.27ml、3.74mmol)、酢酸(3.49mmol)及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(1.12g、5.25mmol)をTHF(40ml)に添加した。反応混合物を一晩中撹拌した。反応混合物に塩NaHCO3(50ml)を添加して反応を中止させた。水溶性混合物はCH2Cl2(30ml×3)で抽出した。結合された有機層はMgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーにて精製して表題化合物(155mg、18%)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.04 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.89 (s, 1H), 6.79 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.21 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.75 (m, 2H), 1.02 (t, 3H, J = 7.8Hz)。
CH2Cl2中において2−プロピルアミノ−4−(トリフルオロメチル)安息香酸(147mg、0.594mmol)を、常温で一晩、N,O−ジメチルヒドロキシアミン(82mg)、NMM(0.2ml)及びDMTMM(222mg)と反応させた。反応混合物にH2O(3ml)を添加して反応を中止させた。反応溶媒は減圧下で除去した。残余物に水(30ml)を添加し、酢酸エチル(30ml×3)で抽出した。結合された有機層は、飽和NaHCO3溶液(30ml)、1N HCl水溶液(30ml)及び塩水(30ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。ろ液は真空下で濃縮させた。残余物をカラムクロマトグラフィーにて精製して表題化合物を得た(98mg、57%)。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.43 (d, 1H, J = 7.8 Hz) 6,85 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 3.56(s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.10 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 1.71 (m, 2H), 1.01 (t, 3H, J =6.9 Hz)。
N−メトキシ−N−メチル−2−プロピルアミノ−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(98.3mg、0.339mmol)を、THF(20ml)において40℃の温度下、1時間にかけて1Mリチウムアルミニウム水素化物(0.6ml)と反応させた。飽和された硫酸水素カリウム溶液を添加して、反応を中止させた。混合物は30分間撹拌した。反応溶媒は真空下で除去した。水(30ml)を残余物に添加し、CH2Cl2(30ml×3)で抽出した。化合した有機層はMgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮して2−プロピルアミノ−4−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド(78mg)を得た。トルエン中の2−プロピルアミノ−4−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドを酢酸メチル(トリフェニルホスホラニリデン)と100℃で一晩反応させた。反応溶媒は真空下で除去した。水(30ml)を残余物に添加し、酢酸エチル(30ml×3)で抽出した。結合された有機層はMgSO4で乾燥しろ過した。ろ液は真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにて精製して表題化合物を得た(67mg、69%)。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.76 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.84 (s, 1H), 6.38 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.04 (t, 3H, J = 7.8 Hz)。
3−(2−プロピルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリル酸メチルエステル(67.3mg、0.234mmol)を、THF/CH3OH(10ml/5ml)で1時間、水溶性1N LiOH溶液(5ml)と反応させた。反応溶媒は真空下で除去した。水(30ml)を残余物に添加し、1N HCl溶液で中性化した後、酢酸エチル(30ml×3)で抽出した。結合された有機溶媒層はMgSO4で乾燥し、真空下で濃縮して表題化合物を得た(55mg、0.201mmol、86%)。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.80 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.82 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.36 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 3.10 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 1.75 (m, 2H), 0.97 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
(R)−N−(4−アミノエチル−2,6−ジフルオロ−フェニル)−メタンスルホンアミド、HCl塩(70mg、0.24mmol)を、THFにおいて、3−(2−プロピルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリル酸(55mg、0.20mmol)、NMM(0.2ml)及びDMTMM(86mg、0.34mmol)と常温で一晩反応させた。反応混合物にH2Oを添加して反応を中止させた。反応溶媒は真空下で除去した。水(30ml)を残余反応物に添加し、酢酸エチル(30ml×3)で抽出した。結合された有機層はMgSO4で乾燥させた。ろ液は減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにてろ過して表題化合物を得た(35mg、59%)。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.79 (d, 1H, J = 15 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.82 (s, 1H), 6.48 (br, 1H), 6.33 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 5.93 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 5.15 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 3.19 (s, 3H), 3.14 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.70 (m, 2H), 0.97 (t, 3H, J = 7.5 Hz)
ESI [M-H]-: 504。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.75 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.79 (s, 1H), 6.30 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 6.03 (br, 1H), 4.59 (br, 1H, J = 6.9 Hz), 4.50 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.16 (s, 3H), 3.12 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.64 (m, 2H), 0.96 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.75(d, 1H, J =15.3Hz), 7.37(d, 1H, J =8.4Hz), 7.00(m, 2H), 6.90(d, 1H, J =8.4Hz), 6.83(s, 1H), 6.33(d, 1H, J =15.3Hz), 6.12(s, 1H), 5.83(d, 1H, J =7.8Hz), 5.18(m, 1H), 4.18(bs, 1H), 3.21(s, 3H), 3.17(m, 2H), 1.48(m, 5H), 0.97(t, 3H, J =7.5Hz)。
ESI [M-H]-: 518
2−ヒドロキシ−4−トリフルオロメチル−安息香酸(673mg、3.26mmol)を、DMF(15ml)において、臭化プロピル(0.85ml)及びK2CO3(1.42g)と65℃で一晩反応させた。反応混合物は10mlのH2Oを添加して反応を中止させた。混合物は酢酸エチル(30ml×3)で抽出した。結合された有機層はH2O(50ml×6)及び塩水(50ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。ろ液は真空下で濃縮して表題化合物を得た(908mg、99%)。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.83 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.15 (s, 1H), 4.28 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 4.03 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.88 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.07 (m, 6H)。
2−プロポキシ−4−トリフルオロメチル−安息香酸プロピルエステル(957mg、3.44mmol)を1N LiOH(10ml)と常温で4時間反応させた。反応溶媒は真空下で除去した。水(30ml)を残余物に添加し、1N水溶性HCl溶液で中和させた。水溶性混合物は酢酸エチル(30ml×3)で抽出した。結合された有機層はMgSO4で乾燥し、真空下で濃縮して定量的に表題化合物を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.32 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.16 (s, 1H), 4.28 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 1.98 (m, 2H), 1.26 (m, 3H)。
2−プロポキシ−4−(トリフルオロメチル)安息香酸(457mg、1.93mmol)を、THFにおいて、N,O−ジメチルヒドロキシアミン(378mg)、NMM(0.65ml)及びDMTMM(947mg)と常温で一晩反応させた。反応溶媒は真空下で除去した。水(30ml)を反応残余物に添加し、酢酸エチル(30ml×3)で抽出した。結合された有機層は1M NaHCO3(30ml)、1N HCl(30ml)及び塩水(30ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。ろ液はカラムクロマトグラフィー(Hex/EtOAc=4/1)にてろ過して表題化合物を得た(277mg、49%)。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.36 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.12 (s, 1H), 4.01 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.46 (s, 3H), 3.35 (br, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.03 (t, 3H, J = 6.9 Hz)。
N−メトキシ−N−メチル−2−プロポキシ−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(277mg)を、THFにおいて、1M LAH(1ml)と−50℃で1時間反応させた。反応混合物に水溶性硫酸水素カリウム(5ml)を添加して反応を中止させた。混合物は30分間撹拌した。反応溶媒は真空下で除去した。水(30ml)を反応残余物に添加し、酢酸エチル(30ml×3)で抽出した。結合された有機層は塩水(30ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥した後、真空下で濃縮して表題化合物を得た(232mg、100%)。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 10.54 (s, 1H), 7.93 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.21 (s, 1H), 4.10 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 1.91 (m, 2H), 1.10 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
2−プロポキシ−4−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド(232mg、1mmol)を、トルエンにおいて、酢酸メチル(トリフェニルホスホラニリデン)(382mg、1.14mmol)と110℃で一晩反応させた。反応溶媒は減圧下で除去した。水(30ml)を反応残余物に添加して、酢酸エチル(30ml×3)で抽出した。結合された有機層は塩水(30ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。ろ液はカラムクロマトグラフィーにて精製して表題化合物を得た(198mg、69%)。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.98 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.21 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.60 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 4.04 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.81 (s, 3H), 1.91 (m, 2H), 1.09 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
3−(2−プロポキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリル酸メチルエステル(198mg)を、THF(10ml)において、1N LiOH(5ml)及びCH3OH(5ml)と1時間反応させた。反応混合物は真空下で濃縮した。水(30ml)を反応残余物に添加し、1N HCl溶液で中和させた。混合物は酢酸エチル(30ml×3)で抽出した。結合された有機層はMgSO4で乾燥した。ろ液を真空下で濃縮して、表題化合物を得た(136mg、72%)。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.93 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.21 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.59 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 4.04 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.78 (m, 2H), 1.06 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
N−(4−アミノメチル−2,6−ジフルオロ−フェニル)−メタンスルホンアミド、HCl塩(78mg、0.286mmol)を、THFにおいて、3−(2−プロポキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリル酸(67mg、0.246mmol)、NMM(0.2ml)及びDMTMM(86mg)と反応させ、カラムクロマトグラフィー(Hex/EtOAc=1/1)の後に、表題化合物を得た(92mg、76%)。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.90 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.21 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.93 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.55 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 5.96 (br, 1H), 4.51 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.00 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.16 (s, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.04 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
ESI [M-H]-: 505
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.92 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 7.10 (s, 1H), 6.99 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.55 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 5.99 (br, 1H), 5.78 (br, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.03 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.20 (s, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.08 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
100mlフラスコにおいて、4−ヨードベンゾトリフルオリド(1g、3.68mmol)を10ml DMFに溶解させ、Pd(OAc)2(165mg、0.2eq)、K2CO3(2.54g、5.0eq)、KOAc(1.8g、5.0eq)、ノルボルニレン(692mg、1.0eq)、アクリル酸メチル(0.33ml、1.0eq)、及びヨードプロパン(3.75g、6.0eq)を常温で順次添加した。反応混合物を3日撹拌した。反応が完了した後、Na2S2O3溶液を反応混合物に入れて30分間撹拌した後、EtOAc 50ml(3times)で抽出して無水MgSO4で乾燥させた。有機層をろ過し、真空下で濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(Hexane:EtOAc=8:1)にて精製して表題化合物を得た(0.343g、30%)。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.83(d, 1H, J = 16.2Hz ), 7.31(s, 2H), 6.01(d, 1H, J = 16.2Hz), 3.84(s, 3H), 2.62(m, 4H), 1.58(m, 4H), 0.94(m, 6H)。
3−(2,6−ジプロピル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリル酸メチルエステル(343mg)を、THF(10ml)において1N LiOH(5ml)及びCH3OH(5ml)と1時間反応させた。反応混合物は真空下で濃縮した。水(30ml)を反応残余物に添加し、1N HCl溶液で中和させた。混合物は酢酸エチル(30ml×3)で抽出した。結合された有機層はMgSO4で乾燥した。ろ液は真空下で濃縮して、表題化合物を得た(250mg、82%)。
(R)−N−[4−(1−アミノ−エチル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−メタンスルホンアミド、HCl塩(250mg、0.87mmol)を3−(2,6−ジプロピル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリル酸(261mg、0.87mmol)と反応させ、Hex/EtOAcの結晶化による精製を施して、表題化合物を得た(181mg、39%)。
1H NMR(300MHz, DMSO−d6): δ 9.49(s, 1H), 8.70(t, 1H, J = 7.5Hz), 7.56(d, 1H, J =15.9Hz), 7.42(s, 2H), 7.15(m, 2H), 6.23(d, 1H, J =16.2Hz), 5.05(m, 1H), 3.05(s, 3H), 2.61(m, 4H), 1.51(m, 4H), 1.41(d, 3H, J =7.2Hz), 0.88(m, 6H)。
ESI [M-H]-: 531
2−ヒドロキシ−4−トリフルオロメチル−安息香酸(1.20g、5.82mmol)をDMF溶液において、ヨウ化エチル(2.2eq)及びK2CO3(1.69g)と反応させた。反応混合物にH2Oを添加して反応を中止させた。混合物は酢酸エチル(40ml×3)で抽出した。結合された有機層は飽和NaHCO3溶液(30ml)、H2O(40ml×5)、及び塩水で洗浄した後、MgSO4で乾燥した。ろ液を真空下で濃縮して2−エトキシ−4−トリフルオロメチル安息香酸エチルエステルを得た。得られたエステルを、THFにおいて1N LiOH(15ml)と反応させ、CH3OH補助溶媒と2時間反応させて表題化合物を得た(1.20g、88%)。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.32 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.26 (s, 1H), 4.40 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 1.62 (t, 3H, J = 6.9 Hz)。
2−エトキシ−4−トリフルオロメチル−安息香酸(1.20g、5.12mmol)を先に説明したところのように、N,O−ジメチルヒドロキシアミン(609mg)、NMM(0.95ml)及びDMTMM(1.47mg)と反応させ、カラムクロマトグラフィー(Hex/EtOAc=5/1)を施して、表題化合物を得た(1.04g、73%)。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.40 (br, 1H), 7.23 (br, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.13 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.49 (s, 3H), 3.37 (br, 3H), 1.42 (t, 3H, J = 6.9 Hz)。
N−メトキシ−N−メチル−2−エトキシ−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(1.04g)を先に説明したところのように、1M LAH(1ml)と−40℃で2時間反応させて表題化合物を得た(729mg、65%)。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 10.52 (s, 1H), 7.93 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.20 (s, 1H), 4.21 (q, 2H, J = 6.6 Hz), 1.52 (t, 3H, J = 6.9 Hz)。
2−エトキシ−4−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド(729mg、3.34mmol)を先に説明したところのように、酢酸メチル(トリフェニルホスホラニリデン)(1.45g、4.34mmol)と110℃で一晩反応させて表題化合物を得た(476.5mg、52%)。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.21 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.60 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 4.14 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 3.82 (s, 3H), 1.58 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
3−(2−エトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリル酸メチルエステル(477mg、1.74mmol)を、THFにおいて、1N LiOH(7.5ml)と反応させ、CH3OHと1.5時間、先に説明したところのように反応させて表題化合物を得た(440mg、97%)。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.07 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.26 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.62 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 4.16 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 1.52 (t, 3H, J = 6.9 Hz)。
(R)−N−(4−アミノエチル−2,6−ジフルオロ−フェニル)−メタンスルホンアミド、HCl塩(70mg、0.24mmol)を、3−(2−エトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリル酸(59mg、0.22mmol)、NMM(0.2ml)及びDMTMM(73mg、0.26mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィー(Hex/EtOAc=1/1)を施して、表題化合物を得た(77mg、69%)。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.94 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.09 (s, 1H), 6.75 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.57 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 6.08 (br, 1H), 5.87 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 5.20 (t, 1H) 4.13 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 3.20 (s, 3H), 1.52 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
ESI [M-H]-: 491
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.94 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.11 (s, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.77 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 6.03 (br, 1H), 4.56 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.15 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.21 (s, 3H), 1.48 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.91 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.55 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.15 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.08 (s, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.55 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 5.95 (br, 1H), 5.87 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 5.21 (t, 1H) 4.14 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 3.02 (s, 3H), 1.53 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
2−ニトロ−4−トリフルオロメチル−安息香酸(2.753mg、11.7mmol)を、THFにおいて、N,O−ジメチルヒドロキシアミン(1.277g、13.1mmol)、NMM(3ml)及びDMTMM(3.34g)と常温で一晩反応させた。反応混合物にH2Oを添加して反応を中止させた。混合物は酢酸エチル(50ml×3)で抽出した。結合された有機層は1M NaHCO3(50ml×2)、3% HCl(50ml×2)及び塩水(50ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。ろ液を真空下で濃縮して表題化合物を得た(2.84g、87%)。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.43 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 3.39 (s, 6H)。
N−メトキシ−N−メチル−2−ニトロ−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(2.54g、9.12mmol)を、水素雰囲気下、Pd/C(441mg)で先に説明したところのように反応させて表題化合物を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.47(d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.93 (s, 1H), 6.91 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 3.56 (s, 3H), 3.36 (s, 3H)。
2−アミノ−N−メトキシ−N−メチル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(482mg、1.94mmol)を、CH2Cl2において、アセトアルデヒド(0.12ml、2.14mmol)及びアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(892mg、4.20mmol)と常温で、先に説明したところのように反応させて表題化合物を得た(95mg、17%)。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.44 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.86 (s, 1H), 6.84 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 3.57 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.18 (q, 2H, J =6.9 Hz), 1.28 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
2−エチルアミノ−N−メトキシ−N−メチル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(95mg、0.343mmol)を、THFにおいて、LAHと−40℃で1.5時間、先に説明したところのように反応させ、カラムクロマトグラフィー(hexane/ethylacetate=20/1)の後に、表題化合物を得た(22mg、29%)。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 9.88 (s, 1H), 8.35 (br, 1H), 7.57 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.88 (s, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 3.30 (q, 2H, J =6.9 Hz), 1.35 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
2−エチルアミノ−4−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド(22mg)を、酢酸メチル(トリフェニルホスホラニリデン)(49mg、0.14mmol)と110℃で一晩、先に説明したところのように反応させて、3−(2−エチルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリル酸メチルエステルを得た。3−(2−エチルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリル酸メチルエステルを1N LiOH(5ml)と、先に説明したところのように反応させて表題化合物を得た(20.2mg)。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.87 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.86 (s, 1H), 6.39 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 3.27 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.35 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
(R)−N−(4−アミノエチル−2,6−ジフルオロ−フェニル)−メタンスルホンアミド、HCl塩(31mg、0.108mmol)を、3−(2−エチルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリル酸(20mg、0.078mmol)、NMM(0.1ml)及びDMTMM(27mg)と反応させて表題化合物を得た(11mg、29%)。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.79 (d, 1H, J = 15 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.62 (s, 1H), 6.48 (br, 1H), 6.33 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 5.52 (d, 1H), 5.18 (t, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.14 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.70 (m, 3H), 1.35 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
ESI [M-H]-: 490
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.80 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.14 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.80 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 6.15 (t, 1H), 4.56 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.13 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.02 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.70 (m, 2H), 0.96 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
ESI [M-H]-: 486
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.80 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 7.38 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.90 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.83 (s, 1H), 6.34 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 5.95 (br, 2H), 5.81 (d, 1H, J = 17.4 Hz), 5.46 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 4.58 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.16 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.08 (s, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.03 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
ESI [M-H]-: 498
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.82 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 7.45 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.90 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.84 (s, 1H), 6.36 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 6.10 (br, 1H), 4.58 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.32 (s, 3H), 3.16 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.69 (m, 2H), 1.03 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
ESI [M-H]-: 497
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.96 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.30 (s, 1H), 7.20 (m 1H), 7.11 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.97 (s, 1H), 6.61 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 6.41 (br, 1H), 6.03 (br, 1H), 4.54 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 4.03 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.48 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.06 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.95 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.40 (m, 1H), 7.19 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.10 (s, 1H), 6.63 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 6.22 (br, 1H), 4.60 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.12 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.28 (s, 3H), 1.50 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.80(d, 1H, J = 15.9Hz), 7.29(s, 1H), 7.26(s, 2H), 7.05(m, 2H), 6.02(s, 1H), 5.95(d, 1H, J =15.9Hz), 5.74(s, 1H), 5.34(s, 1H), 5.21(m, 1H), 3.22(s, 3H), 2.63(m, 4H), 1.32(m, 11H), 0.91(m, 6H)。
ESI [M+H]+:
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.84(d, 1H, J = 16.5Hz), 7.29(s, 1H), 7.30(s, 2H), 7.01(m, 2H), 6.06(s, 1H), 6.02(d, 1H, J =16.2Hz), 5.72(s, 1H), 5.30(m, 1H), 5.24(m, 1H), 3.19(s, 3H), 2.69(m, 4H), 1.24(m, 9H)。
ESI [M-H]-: 503
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.80(d, 1H, J = 15Hz), 7.38(m, 2H), 6.95(m, 2H), 6.84(s, 1H), 6.35(d, 1H, J =15.6Hz), 5.99(s, 1H), 4.55(d, 2H, J =6Hz), 3.26(m, 2H), 3.22(s, 3H), 1.33(m, 3H)。
ESI [M-H]-: 476
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 8.59(bs, 1H), 7.67(d, 1H, J = 15.6Hz), 7.47(m, 2H), 6.88(m, 1H), 6.57(d, 1H, J =15.6Hz), 6.04(s, 1H), 4.40(d, 2H, J =5.4Hz), 3.15(m, 2H), 2.96(s, 3H), 2.20(s, 3H), 1.18(m, 3H)。
ESI [M+H]+:
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.50(s, 1H), 8.70(d, 1H, J = 7.8Hz), 7.69(m, 2H), 7.24(m, 4H), 6.78(d, 1H, J =15.9Hz), 4.85(m, 1H), 4.52(d, 2H, J =6.0Hz), 3.02(s, 3H), 1.31(m, 6H)。
ESI [M-H]-: 491
THF内の2−アミノ−2−メチル−1−プロパノール(21.4g、240mmol)とトリエチルアミン(16.8ml、120mmol)のアイス−冷却した溶液に、4−トリフルオロメチルベンジルクロライド(25.0g、120mmol)を滴加した。しかる後、反応混合物を0℃で30分間撹拌した後、周囲の温度下で8時間撹拌した。ろ過を施して沈殿物を除去し、減圧下で溶媒を蒸発させながらろ液を濃縮した。反応残余物を0℃で激しく撹拌しながら塩化チオニルを滴加した。しかる後、反応混合物を周囲の温度下で1時間さらに撹拌した。エーテルを反応混合物に入れ、ろ過を施して沈殿物を収集した。沈殿物を水に溶解させ、その水溶性溶液は10%(w/v)NaOHで加水分解した。水溶性相は、エーテルを利用して3回抽出した後、結合された有機層は塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した後、減圧下で濃縮した。クルード(crude)残余物をカラムクロマトグラフィー(Hex/EtOAc=5/1)にて精製を施して、表題化合物を得た(25.4g、87%)。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.05(d, 2H, J =7.8Hz), 7.66(d, 2H, J =7.8Hz), 4.14(s, 2H), 1.39(s, 6H)。
THF内の4,4−ジメチル−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール(2.43g、10.0mmol)溶液をアルゴン下、−78℃で冷却し、N−BuLi(2.5M in hexane、4.0ml、10.0mmol)を上記溶液に滴加した。結果物であるダークブラウン溶液を−60℃で2時間撹拌し、再び−78℃で冷却した後、ヨウ化プロピル(1.88ml、19.0mmol)を添加した。反応混合物を常温まで昇温した後、一晩撹拌した。水を添加して反応を中止させ、水溶性相はEtOAcで3回抽出した。結合された有機層は塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した後、減圧濃縮してダークブラウンの残余物を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.50(s, 1H), 7.48(d, 1H, J =7.8Hz), 7.36(d, 1H, J =7.8Hz), 3.43(bs, 3H), 3.36(bs, 3H), 2.65(t, 2H, J =7.8Hz), 1.67(m, 2H), 0.97(t, 3H, J =7.2Hz)。
THF(15ml)内のN−メトキシ−N−メチル−2−プロピル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(230mg、0.84mmol)溶液に、−78℃で1.0M LiAlH4(0.42ml、0.42mmol)を滴加した。上記混合物を−20℃まで昇温して30分間撹拌した。酒石酸ナトリウムカリウム(10%w/v)の水溶液を上記反応混合物に添加し、反応混合物を30分間激しく撹拌した後、Et2Oを添加した。二つの相に分離した後、水溶性相はエーテルで3回抽出し、結合された有機層は塩水で洗浄し無水MgSO4で乾燥した後、ろ過及び減圧濃縮した。生成物を真空下で乾燥して2−プロピル−4−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドを得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.98(d, 1H, J =15.9Hz), 7.63(d, 1H, J =8.4Hz), 7.46(d, 1H, J =8.4Hz), 7.45(s, 1H), 6.42(d, 1H, J =15.9Hz), 3.83(s, 3H), 2.77(t, 2H, J =7.5Hz), 1.63(m, 2H), 0.98(t, 3H, J =7.5Hz)。
THF(3ml)内において3−(2−プロピル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリル酸メチルエステル(220mg、0.81mmol)の懸濁液に1N LiOH(6ml)溶液を添加し、混合物を常温で3時間撹拌した。反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで洗浄した後、1N HClを利用してpH1〜2に酸性化した。反応溶液を塩化メチレンで3回抽出した後、無水MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た(155mg、74%)。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.09(d, 1H, J =15.9Hz), 7.67(d, 1H, J =7.8Hz), 7.49(d, 1H, J =7.8Hz), 7.47(s, 1H), 6.44(d, 1H, J =15.9Hz), 2.79(t, 2H, J =7.5Hz), 1.64(m, 2H), 0.99(t, 3H, J =7.5Hz)。
THF(5ml)内の(R)−N−[4−(1−アミノ−エチル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−メタンスルホンアミド、HCl塩(67mg、0.23mmol)の懸濁液にN−メチルモルホリン(51μl、0.46mmol)を添加した。混合物は5分間撹拌し、3−(2−プロピル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリル酸(60mg、0.23mmol)及び4−(4、6−ジメトキシ[1,3,5]トリアジン−2−イル)−4−塩化メチルモルホリニウム水和物(DMTMM、76mg、0.28mmol)を添加した。混合物を常温で一晩撹拌して減圧濃縮した。残余物をEtOAcと水で希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、1N HCl及び塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過及び減圧濃縮した。クルード残余物をn−Hex/EtOAcの再結晶化による精製を施して、表題化合物を得た(83mg、74%)。
1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 7.99 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.60 (bs, 2H), 7.18 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 5.20 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.90 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 1.70 (m, 2 H), 1.61 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.06 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
ESI [M-H]-: 489
1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 8.05 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.62 (bs, 2H), 7.16 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 4.61 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.93 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 1.71 (m, 2 H), 1.09 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
ESI [M+H]+:
1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 8.05 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.60 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 6.74 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 4.64 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.92 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.38 (d, 3H, J = 2.1 Hz), 1.72 (m, 2 H), 1.08 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
ESI [M+H]+:
(R)−N−[4−(1−アミノ−エチル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−メタンスルホンアミド、HCl塩(38mg、0.13mmol)を、3−(2−ブチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリル酸(30mg、0.11mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィー(gradient 12% to 100% EtOAc in Hex)による精製の後に、表題化合物を得た(29mg、43%)。
1H NMR(300MHz, CD3OD): δ 7. 90 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.51 (bs, 2H), 7.08 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 5.10 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.82 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 1.55 (m, 2 H), 1.51 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.40 (m, 2 H), 0.94 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
ESI [M-H]-: 503
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 8.65 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.69 (m, 4H), 7.11 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 4.82 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.75 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 1.71 (m, 2 H), 1.52 (m, 2 H), 1.23 (m, 2 H), 0.89 (m, 6H)。
ESI [M+H]+:
DMF(5ml)内の2−ヒドロキシ−4−トリフルオロメチル−安息香酸(500mg、2.42mmol)混合物に炭酸カリウム(837mg、6.06mmol)と2−ブロモプロパン(906mg、5.33mmol)を添加した。反応混合物を110℃で48時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl、水、及び塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過及び減圧濃縮した。クルード残余物をクロマトグラフィー(Hex/EtOAc=5/1)にて精製して、表題化合物を得た(200mg、28%)。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.73 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.15 (s, 1H), 5.31 - 5.29 (m, 1H), 4.68 - 4.60 (m, 1H), 1.40 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.36 (d, 6H, J = 6.6 Hz)。
THF(1ml)内の2−イソプロポキシ−4−トリフルオロメチル−安息香酸イソプロピルエステル(35mg、0.12mmol)の懸濁液に0.5N−LiOH(2eq)溶液を添加し、反応混合物を常温で2時間撹拌した。反応混合物は1N HClで酸性化した後、EtOAcで抽出した。結合された有機層は水及び塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過及び減圧濃縮した。反応残余物を真空下で乾燥して2−イソプロポキシ−4−トリフルオロメチル−安息香酸を得た。CH2Cl2(1ml)内の2−イソプロポキシ−4−トリフルオロメチル−安息香酸とN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(13mg、0.132mmol)のアイス−冷却した懸濁液にN−メチルモルホリン(0.015ml、0.132mmol)を添加し、反応混合物を5分間撹拌した後、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N'−エチルカルボジイミド塩酸塩(26mg、0.132mmol)を添加した。反応混合物を常温で2時間撹拌した後、EtOAcで希釈した。有機層を1N HCl、水、及び塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過及び減圧濃縮した。クルード残余物をクロマトグラフィー(Hex/EtOAc=3/1)にて精製して、表題化合物を得た(28mg、80%)。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.26 - 7.18 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 4.66 - 4.60 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 1.34 (d, 6H, J = 6.0 Hz)。
THF(1.5ml)内の2−イソプロポキシ−N−メトキシ−N−メチル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(28mg、0.096mmol)の懸濁液に1.0M LiAlH4(0.048ml、0.5eq)を−60℃で滴加した。反応が完了するまで、混合物を−20℃までゆっくり昇温した。反応を飽和されたKHSO4(1ml)によってゆっくり終結させた後、水(1ml)で希釈した。反応混合物はエーテルで抽出し、結合された有機層は無水MgSO4で乾燥した後、ろ過及び減圧濃縮した。反応化合物を真空乾燥して2−イソプロポキシ−4−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドを得た。先に調製されたアルデヒドにトルエン(1ml)を添加した後、酢酸メチル(トリフェニルホスホラニリデン)(32mg、0.105mmol)の添加にて部分法(portionwise)を施した(exothermic)。トルエン(1ml)を上記反応混合物に添加した後、反応混合物を80℃で3時間加熱した。反応混合物を常温まで冷却した後、ショートシリカゲルカラムに直接装込し、溶媒(Hex/EtOAc=20/1)で希釈して、表題化合物を得た(20mg、72%)。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.96 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.11 (s, 1H), 6.57 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 4.71 - 4.63 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.41 (d, 6H, J = 6.3 Hz)。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ δ 7.93 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.10 (s, 1H), 7.01 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.54 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 5.82 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 5.19 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 4.67 - 4.63 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.56 (d, 6H, J = 6.3 Hz). 1.40 (d, 3H, J = 5.4 Hz)。
ESI [M-H]-: 505
2−ヒドロキシ−4−フルオロ−ベンズアルデヒド(306mg、1.99mmol)を酢酸メチル(トリフェニルホスホラニリデン)(681g、2.044mmol)と110℃で一晩、先に説明したところのように反応させて表題化合物を得た(334mg、85%)。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.93 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.45 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.53 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 5.27 (br, 1H), 3.82 (s, 3H)。
3−(4−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−アクリル酸メチルエステル(110.5mg)を、K2CO3(111mg)及びヨウ化プロパン(0.1ml)と80℃で一晩、先に説明したところのように反応させて表題化合物を得た(134mg、100%)。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.90 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.45 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.65 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 6.49 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 3.96 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.78 (s, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.07 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
3−(4−フルオロ−2−プロポキシ−フェニル)−アクリル酸メチルエステル(134mg、0.563mmol)を水溶性1N LiOH(5ml)と、先に説明したところのように反応させて表題化合物を得た(117mg、92%)。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.00 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 7.49 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 6.67 (m, 2H) 6.50 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 3.98 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 1.91 (m, 2H), 1.09 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
(R)−N−(4−アミノエチル−2,6−ジフルオロ−フェニル)−メタンスルホンアミド、HCl塩(85mg、0.29mmol)を、3−(4−フルオロ−2−プロポキシ−フェニル)−アクリル酸(65mg、0.29mmol)、NMM(0.15ml)及びDMTMM(98mg)と常温で一晩反応させ、カラムクロマトグラフィー(Hex/EtOAc=1/1)の後に、表題化合物を得た(77mg、58%)。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.84 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.43 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.63 (m, 2H), 6.47 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 5.87 (br, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.11 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 3.19 (s, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.09 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.90 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.44 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.65 (m, 2H), 6.52 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 5.89 (br, 1H), 4.55 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.98 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.21 (s, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.08 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
ジクロロメタン(20ml)内の4−フルオロ−2−ニトロ安息香酸(1g、5.4mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.58g、5.95mmol)及びN−メチルモルホリン(0.65ml、5.91mmol)溶液に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.14g、5.95mmol)を添加した。混合物を常温で80分間撹拌した。混合物を減圧濃縮した後、EtOAcと水で希釈した。有機層は3N HCl、飽和された水溶性NaHCO3溶液及び塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過及び減圧濃縮して、N−メトキシ−N−メチル−4−フルオロ−2−ニトロ−ベンズアミド(1.15g、95%)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.89 ~ 7.85 (m, 1 H), 7.58 ~ 7.54 (m, 1 H), 7.47 ~ 7.41 (m, 1 H), 3.37 (s, 3 H), 3.36 (s, 3 H)。
EtOH(30ml)内のN−メトキシ−N−メチル−4−フルオロ−2−ニトロ−ベンズアミド(1.15g、5.04mmol)と5%パラジウムチャコール(190mg)の混合物を水素大気下(3atm)で一晩振った。混合物をろ過し減圧濃縮してN−メトキシ−N−メチル−2−アミノ−4−フルオロ−ベンズアミド(0.9g、90%)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.44 ~ 7.39 (m, 1 H), 6.40 ~ 6.30 (m, 2 H), 4.90 (bs, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 3.34 (s, 3 H)。
ジクロロメタン(20ml)内のN−メトキシ−N−メチル−2−アミノ−4−フルオロ−ベンズアミド(0.27g、1.36mmol)、プロピオンアルデヒド(0.15ml、2.08mmol)、及びAcOH(0.12ml、2.1mmol)溶液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(576mg、2.72mmol)を5℃で添加した。混合物を同じ温度で90分間撹拌した後、常温で40分間撹拌した。水を添加して反応を終結した。有機層を飽和された水溶性NaHCO3溶液と塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過及び減圧濃縮して、N−メトキシ−N−メチル−4−フルオロ−2−プロピルアミノ−ベンズアミドを定量的に得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.40 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 6.34 ~ 6.25 (m, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.33 (s, 3 H), 3.03 (t, 2 H, J = 6.9 Hz), 1.72 ~ 1.59 (m, 2 H), 1.00 (t, 3 H, J = 7.2 Hz)。
THF(4ml)内のN−メトキシ−N−メチル−4−フルオロ−2−プロピルアミノ−ベンズアミド(0.33g、1.37mmol)溶液にLiAlH4(1M in THF、0.7ml)を−45℃で滴加した。混合物を40分間−35℃で撹拌した後、飽和水溶性KHSO4溶液を添加して反応を終結した。混合物をEtOAcで希釈し、3N HCl及び塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過及び減圧濃縮した。反応残余物を、トルエン(4ml)内において、酢酸メチル(トリフェニルホスホラニリデン)(0.5g、1.5mmol)と100℃で一晩反応させた。混合物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過及び減圧濃縮して、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:hexane=1:10)の後に、表題化合物を得た(0.23g、69%)。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.72 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 7.34 ~ 7.29 (m, 1 H), 6.41 ~ 6.29 (m, 2 H), 6.27 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 4.16 (bs, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.12 ~ 3.07 (m, 2 H), 1.76 ~ 1.63 (m, 2 H), 1.02 (t, 3 H, J = 7.2 Hz)。
THF(4ml)及びMeOH(2ml)内の3−(4−フルオロ−2−プロピルアミノ−フェニル)−アクリル酸メチルエステル(0.23g、0.95mmol)溶液に1N LiOH(4ml)を添加した。混合物を常温で2時間撹拌し、減圧濃縮した後、3N HClで酸性化した。混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過及び減圧濃縮して、EtOAc及びヘキサンの結晶化によるろ過の後に、3−(4−フルオロ−2−プロピルアミノ−フェニル)−アクリル酸(0.17g、79%)を得た。THF(5ml)内の3−(4−フルオロ−2−プロピルアミノ−フェニル)−アクリル酸(50mg、0.22mmol)、(R)−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノフェニル)エチルアミン塩酸塩(64mg、0.22mmol)及びN−メチルモルホリン(36μL、0.33mmol)混合物に4−(4,6−ジメトキシ[1,3,5]トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウム塩化物水和物(DMTMM、68mg、0.25mmol)を添加した。混合物を常温で一晩撹拌した後、減圧濃縮した。残余物をEtOAcと水で希釈し、水溶性層を2N HClと塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過及び減圧濃縮して、EtOAc及びヘキサンの結晶化によるろ過の後に、表題化合物を得た(35mg、34%)。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.78 (d, 1 H, J = 15 Hz), 7.32 ~ 7.26 (m, 1 H), 6.93 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 6.78 (s, 1 H), 6.37 ~ 6.29 (m, 2 H), 6.22 (d, 1 H, J = 15 Hz), 5.87 (d, 1 H, J = 6.9 Hz), 5.13 (t, 1 H, J = 6.9 Hz), 4.48 (bs, 1 H), 3.18 (s, 3 H), 3.08 (t, 2 H, J = 6.9 Hz), 1.71 ~ 1.58 (m, 2 H), 1.49 (d, 3 H, J = 6.9 Hz), 0.99 (t, 3 H, J = 7.2 Hz)。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.60 (d, 1 H, J = 15 Hz), 7.32 ~ 7.26 (m, 1 H), 6.96 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 6.93 ~ 6.32 (m, 2 H), 6.14 (d, 1 H, J = 15 Hz), 6.13 (br, 1 H), 5.95 (br, 1 H), 4.53 (d, 2 H, J = 5.7 Hz), 4.25 (br, 1 H), 3.21 (s, 3 H), 3.09 (m, 2 H), 1.72 ~ 1.65 (m, 2 H), 1.01 (t, 3 H, J = 7.2 Hz)。
2−ヒドロキシ−4−トリフルオロメチル−安息香酸(755mg)をブチルブロマイド(0.96ml)及びK2CO3(1.15g)と、DMF溶液において、先に説明したところのように反応させて表題化合物を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.01 (s, 1H), 7.801 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.19 (m, 2H), 4.32 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 4.06 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.82 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 0.98 (m, 6H)。
2−ブトキシ−4−トリフルオロメチル−安息香酸ブチルエステルを1N LiOH(10ml)と、先に説明したところのように反応させて表題化合物を得た(687mg)。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.29 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.31 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.94 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.02 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
2−ブトキシ−4−トリフルオロメチル−安息香酸(687mg)をN,O−ジメチルヒドロキシアミン(331mg)、NMM(0.65ml)及びDMTMM(911mg)と、先に説明したところのように反応させ、カラムクロマトグラフィー(Hex/EtOAc=7.5/1)の後に、表題化合物を得た(825mg)。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.36 (br, 1H), 7.22 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.11 (s, 1H), 4.04 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.45 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 0.99 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
2−ブトキシ−N−メトキシ−N−メチル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(825mg)を1M LAH(31ml)と−50℃で1時間、先に説明したところのように反応させ、カラムクロマトグラフィー(Hex/EtOAc=20/1)の後に、表題化合物を得た(423mg)。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 10.53 (s, 1H), 7.92 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.21 (s, 1H), 4.10 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.89 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.01 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
2−ブトキシ−4−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド(420mg)を酢酸メチル(トリフェニルホスホラニリデン)(679mg)と110℃で一晩、先に説明したところのように反応させ、カラムクロマトグラフィー(Hex/EtOAc=20/1)の後に、表題化合物を得た(464mg)。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.91 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.13 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.54 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 4.03 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.77 (s, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 0.96 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
THF及びCH3OH内の3−(2−ブトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリル酸メチルエステル(464mg)を1N LiOH(10ml)と1時間、先に説明したところのように反応させて表題化合物を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.20 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.62 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 4.09 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.85 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.04 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
(R)−N−(4−アミノエチル−2,6−ジフルオロ−フェニル)−メタンスルホンアミド、HCl塩(75mg、0.26mmol)を3−(2−ブトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリル酸(63mg、0.230mmol)、NMM(0.15ml)及びDMTMM(75mg)と常温で一晩反応させ、カラムクロマトグラフィー(Hex/EtOAc=1/1)の後に、表題化合物を得た(52mg、0.10mmol、43%)。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.93 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.52 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 5.89 (br, 1H), 5.18 (t, 1H), 4.10 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.19 (s, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 0.99 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
ESI [M-H]-: 519
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.96 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.11 (s, 1H), 6.99 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.52 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 6.05 (br, 1H), 4.55 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 4.10 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 3.20 (s, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 0.98 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
3−(4−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−アクリル酸メチルエステル(106mg)をK2CO3(125mg)及びヨウ化ブチル(0.1ml)と80℃で3時間、先に説明したところのように反応させて表題化合物を得た(121mg)。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.90 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.45 (m, 1H), 6.64 (m, 2H), 6.47 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 4.00 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.79 (s, 3H), 1.84 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 0.99 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
THF及びCH3OH内において3−(2−ブトキシ−4−フルオロ−フェニル)−アクリル酸メチルエステル(121mg)を1N LiOH(5ml)と2時間、先に説明したところのように反応させて表題化合物を得た(116mg)。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.99 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.48 (m, 1H), 6.65 (m, 2H), 6.49 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 4.02 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.86 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.00 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
(R)−N−(4−アミノエチル−2,6−ジフルオロ−フェニル)−メタンスルホンアミド、HCl塩(75mg、0.26mmol)を、3−(2−ブトキシ−4−フルオロ−フェニル)−アクリル酸(60mg、0.25mmol)、NMM(0.15ml)及びDMTMM(82mg)と常温で一晩反応させ、カラムクロマトグラフィー(Hex/EtOAc=1/1)の後に、表題化合物を得た(87mg、0.19mmol、74%)。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.85 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.42 (m, 1H), 6.94 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.62 (m, 2H), 6.47 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 6.23 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 5.13 (t, 1H), 4.11 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.17 (s, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.46 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.90 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
ESI [M-H]-: 469
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.89 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.45 (m, 1H), 6.94 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.98 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 6.50 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 6.07 (br, 1H), 4.55 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.13 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.20 (s, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 0.88 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 8.79 (t, 1H), 7.69 (m, 4H), 7.74 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 6.72 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 4.45 (s, 1H), 4.38 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 3.01 (s, 3H), 2.70 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.54 (m, 2 H), 1.23 (m, 2 H), 0.91 (m, 3H)。
ESI [M+H]+:
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 8.66 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.66 (m, 3H), 7.51 (bs, 2H), 7.31 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 5.00 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.78 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 1.47 (m, 2 H), 1.40 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.32 (m, 2 H), 0.89 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
ESI [M-H]-: 485
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.50 (bs, 1H), 8.65 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.31 (s, 1H), 7.15 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 4.87 - 4.80 (m, 1H), 4.19 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 3.04 (s, 3H), 1.75 - 1.70 (m, 2H), 1.39 (t, 3H, J = 6.9 Hz). 0.88 (t, 3H, J = 6.9 Hz)。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.47 (bs, 1H), 8.65 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.33 (s, 1H), 7.15 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.80 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 4.82 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 4.12 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.04 (s, 3H), 1.83 - 1.67 (m, 4H), 1.51 - 1.41 (m, 2H), 0.96 - 0.86 (m, 6H)。
DMF内において2−ヒドロキシ−4−トリフルオロメチル−安息香酸(300mg、1.45mmol)の混合物に炭酸カリウム(442mg、3.20mmol)を添加し、その後に2−ヨードブタン(589mg、3.2mmol)を添加した。混合物を110℃で48時間撹拌した後、EtOAcで希釈した。有機層を1N HCl、水及び塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過及び減圧濃縮した。クルード残余物をTHF(2ml)に溶解させた後、0.5 N−LiOH(2eq)溶液を添加した。混合物を常温で2時間撹拌した後、EtOAcで希釈した。有機層を1N HCl、水及び塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過及び減圧濃縮した。CH2Cl2(5ml)内のクルード残余物とN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(316mg、0.16mmol)にN−メチルモルホリン(0.176ml、0.160mmol)を添加した。混合物を5分間撹拌し、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N'−エチルカルボジイミド塩酸塩(316mg、0.160mmol)を添加した。混合物を常温で2時間撹拌し、EtOAcで希釈した。有機層を1N HCl、水及び塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過及び減圧濃縮した。クルード残余物をクロマトグラフィーにて精製して、表題化合物を得た(374mg、84%)。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.23 - 7.19 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 4.40 - 4.37 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.30 (d, 3H, J = 3.0 Hz), 0.97 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
2−sec−ブトキシ−N−メトキシ−N−メチル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(130mg、0.425mmol)に対して還元及びウィッティヒ反応を、先に説明したところのように施し、カラムクロマトグラフィーの後に、表題化合物を得た(100mg、61%)。
1H NMR(300MHz, CDCl3): 7.97 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.09 (s, 1H), 6.57 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 4.48 - 4.42 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.86 - 1.69 (m, 2H), 1.35 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 1.01 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
N−[4−(1−アミノ−エチル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−メタンスルホンアミド、HCl塩(17.7mg、0.062mmol)を3−(2−sec−ブトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリル酸(16.2mg、0.056mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィーによる精製の後に、表題化合物を得た(15mg、52%)。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.93 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.09 (s, 1H), 6.99 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.53 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 5.96 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 5.23 - 5.14 (m, 1H), 4.43 (q, 1H, J = 6.0 Hz), 3.19 (s, 3H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.73 - 1.62 (m, 1H), 1.52 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.33 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 0.99 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
ESI [M-H]-: 519
3−(4−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−アクリル酸メチルエステル(120mg)をK2CO3(165mg)及び2−ヨードブタン(0.12ml)と100℃で3時間、先に説明したところのように反応させて表題化合物を得た(105mg)。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.90 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.45 (m, 1H), 6.63 (m, 2H), 6.45 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 4.33 (m, 1H, J = 6.0 Hz), 3.79 (s, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.33 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 0.99 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
3−(2−sec−ブトキシ−4−フルオロ−フェニル)−アクリル酸メチルエステル(105mg)を1N LiOH(5ml)とTHF及びCH3OHにおいて、2時間、先に説明したところのように反応させて表題化合物を得た(82mg)。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.50 (m, 1H), 6.62 (m, 2H), 6.47 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 4.02 (m, 1H, J = 6.0 Hz), 1.86 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.34(d, 3H), 1.00 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
(R)−N−(4−アミノエチル−2,6−ジフルオロ−フェニル)−メタンスルホンアミド、HCl塩(69mg、0.24mmol)を3−(2−sec−ブトキシ−4−フルオロ−フェニル)−アクリル酸(55mg、0.23mmol)、NMM(0.15ml)及びDMTMM(75mg)と常温で一晩反応させ、カラムクロマトグラフィー(Hex/EtOAc=1/1)の後に、表題化合物を得た(15mg、14%)。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.87 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.43 (m, 1H), 6.99 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.64 (m, 2H), 6.41 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 6.11 (s, 1H), 5.80 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 5.17 (t, 1H), 4.33 (m, 1H, J = 6.0 Hz), 3.19 (s, 3H), 1.78 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.49 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.32 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 0.98 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
ESI [M-H]-: 469
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.89 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.44 (m, 1H), 6.97 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.65 (s, 1H), 6.60 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 6.47 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 6.08 (s, 1H), 6.00 (s, 1H, J= 7.5 Hz), 4.53 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.34 (m, 1H, J = 6.0 Hz), 3.20 (s, 3H), 1.78 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.49 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.34 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 0.99 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
N−メトキシ−N−メチル−2−アミノ−4−フルオロ−ベンズアミド(0.20g、1.01mmol)、アセトアルデヒド(86μL、1.53mmol)、及びAcOH(87μL、2.1mmol)溶液に、ジクロロメタン(20ml)内において、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(430mg、2.03mmol)を5℃で添加した。混合物を同じ温度で90分間、そして常温で40分間撹拌した。反応は水を添加して終結した。有機層を飽和水溶性NaHCO3溶液と塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過及び減圧濃縮して、N−メトキシ−N−メチル−4−フルオロ−2−エチルアミノ−ベンズアミドを定量的に得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.43 ~ 7.38 (m, 1 H), 6.35 ~ 6.25 (m, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.33 (s, 3 H), 3.16 ~ 3.07 (m, 2 H), 1.27 (t, 3 H, J = 6.9 Hz)。
N−メトキシ−N−メチル−4−フルオロ−2−エチルアミノ−ベンズアミド(0.23g、1.02mmol)溶液に、THF(4ml)内において、LiAlH4(1M in THF、0.51ml)を−45℃で滴加した。混合物を40分間−35℃で撹拌した後、飽和水溶性KHSO4溶液を添加して反応を終結した。混合物をEtOAcで希釈し、3N HCl及び塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過及び減圧濃縮した。残余物を酢酸メチル(トリフェニルホスホラニリデン)(375mg、1.12mmol)とトルエン(4ml)内において、一晩100℃で反応させた。混合物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過及び減圧濃縮して、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:hexane=1:10)による精製の後に、表題化合物を得た(0.13g、57%)。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.73 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 7.32 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 6.42 ~ 6.32 (m, 2 H), 6.27 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 4.09 (br, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.19 ~ 3.15 (m, 2 H), 1.31 (t, 3 H, J = 7.2 Hz)。
3−(4−フルオロ−2−エチルアミノ−フェニル)−アクリル酸メチルエステル(128mg、0.57mmol)溶液に、THF(4ml)及びMeOH(2ml)内において、1N LiOH(4ml)を添加した。混合物を常温で2時間撹拌し、減圧濃縮した後、3N HClで酸性化した。混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過及び減圧濃縮して、EtOAc及びヘキサンの結晶化による精製の後に、3−(4−フルオロ−2−エチルアミノ−フェニル)−アクリル酸(88mg、73%)を得た。3−(4−フルオロ−2−エチルアミノ−フェニル)−アクリル酸(40mg、0.19mmol)、(R)−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチルアミン塩酸塩(55mg、0.19mmol)及びN−メチルモルホリン(31μL、0.28mmol)の混合物に、THF(4ml)内において、4−(4,6−ジメトキシ[1、3、5]トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウム塩化物水和物(DMTMM、58mg、0.21mmol)を添加した。混合物を常温で一晩撹拌した後、減圧濃縮した。残余物はEtOAc及び水で希釈し、2N HCl及び塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過及び減圧濃縮して、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:hexane=1:10 to 2:1)による精製の後に、表題化合物を得た(4.9mg、6%)。
1H NMR(300MHz, CDCl3 + DMSO-d6): δ 9.05 (br, 1 H), 8.00 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.62 (d, 1 H, J = 15.3 Hz), 7.29 (t, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.01 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 6.40 (d, 1 H, J = 15.3 Hz), 6.37 ~ 6.28 (m, 2 H), 5.13 (t, 1 H, J = 6.9 Hz), 4.50 (bs, 1 H), 3.20 ~ 3.10 (m, 2 H), 3.08 (s, 3 H), 1.48 (d, 3 H, J = 6.9 Hz), 1.28 (t, 3 H, J = 7.2 Hz)。
ESI [M-H]-: 440
1H NMR(300MHz, CDCl3 + DMSO-d6): δ 9.07 (bs, 1 H), 8.14 (br, 1 H), 7.66 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 7.31 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 6.98 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 6.40 (d, 1 H, J = 15.3 Hz), 6.37 ~ 6.29(m, 2 H), 4.55 (br, 1 H), 4.47 (d, 2 H, J = 5.7 Hz), 3.18 ~ 3.12 (m, 2 H), 3.09 (s, 3 H), 1.29 (t, 3 H, J = 7.2 Hz)。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 8.70 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.66 (m, 3H), 7.33 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 5.02 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.75 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 1.50 (m, 2 H), 1.40 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.32 (m, 2 H), 0.89 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
N−メトキシ−N−メチル−2−アミノ−4−フルオロ安息香酸アミド(0.35g、1.75mmol)、ブチリルアルデヒド(0.23ml、2.62mmol)、及びAcOH(0.15ml、2.62mmol)の溶液に、ジクロロメタン(20ml)内において、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.74g、3.49mmol)を5℃で添加した。混合物を同じ温度で5時間、常温で一晩撹拌した。反応を水を添加して終結した。有機層は、飽和水溶性NaHCO3溶液と塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過及び減圧濃縮して表題化合物を定量的に得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.43 ~ 7.38 (m, 1 H), 6.35 ~ 6.24 (m, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.33 (s, 3 H), 3.10 ~ 3.02 (m, 2 H), 1.67 ~ 1.35 (m, 4 H), 0.95 (t, 3 H, J = 7.2 Hz)。
N−メトキシ−N−メチル−4−フルオロ−2−N−ブチルアミノ−ベンズアミド(0.5g、1.97mmol)溶液に、THF(8ml)において、LiAlH4(1M in THF、1.0ml)を−45℃で滴加した。混合物を40分間−35℃で撹拌した後、飽和水溶性KHSO4溶液を添加して反応を終結した。混合物をEtOAcで希釈し、3N HCl及び塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過及び減圧濃縮した。反応残余物は、酢酸メチル(トリフェニルホスホラニリデン)(725mg、2.17mmol)とトルエン(4ml)において一晩100℃で撹拌した。混合物は水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過及び減圧濃縮して、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:hexane=1:10)による精製の後に、表題化合物を得た(0.15g、30%)。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.71 (d, 1 H, J = 15.9 Hz), 7.31 (t, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.42 ~ 6.31 (m, 2 H), 6.26 (d, 1 H, J = 15.9 Hz), 4.13 (br, 1 H), 3.15 ~ 3.09 (m, 2 H), 1.71 ~ 1.61 (m, 2 H), 1.49 ~ 1.41 (m, 2 H), 0.98 (t, 3 H, J = 7.2 Hz)。
3−(4−フルオロ−2−ブチルアミノ−フェニル)−アクリル酸メチルエステル(145mg、0.58mmol)溶液に、THF(4ml)及びMeOH(2ml)において、1N LiOH(4ml)を添加した。混合物を常温で2時間撹拌し、減圧濃縮した後、3N HClで酸性化した。混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過及び減圧濃縮し、EtOAc及びヘキサンの再結晶化による精製の後に、3−(4−フルオロ−2−ブチルアミノ−フェニル)−アクリル酸(120mg、88%)を得た。3−(4−フルオロ−2−ブチルアミノ−フェニル)−アクリル酸(52mg、0.22mmol)、(R)−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノフェニル)エチルアミン塩酸塩(64mg、0.22mmol)及びN−メチルモルホリン(36μL、0.33mmol)の混合物に、THF(5ml)内において、4−(4,6−ジメトキシ[1,3,5]トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウム塩化物水和物(DMTMM、68mg、0.25mmol)を添加した。混合物を常温で一晩撹拌してから減圧濃縮した。残余物はEtOAcと水で希釈し、2N HCl及び塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過及び減圧濃縮し、エチルエーテルを利用した粉末化の後に、表題化合物を得た(4.5mg、4%).2:1)。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.78 (d, 1 H, J = 14.7 Hz), 7.30 (t, 1 H, J = 6.9 Hz), 6.95 ~ 6.90 (m, 3 H), 6.36 ~ 6.30 (m, 2 H), 6.23 (d, 1 H, J = 14.7 Hz), 5.95 (d, 1 H, J = 6.6 Hz), 5.11 (t, 1 H, J = 6.9 Hz), 4.50 (bs, 1 H), 3.18 (s, 3 H), 3.10 (t, 2 H, J = 6.9 Hz), 1.68 ~ 1.58 (m, 2 H), 1.48 (d, 3 H, J = 6.9 Hz), 1.43 ~ 1.38 (m, 2 H), 0.95 (t, 3 H, J = 7.2 Hz)。
ESI [M-H]-: 468
1H NMR(300MHz, CDCl3 + DMSO-d6): δ 8.71 (bs, 1 H), 7.73 (br, 1 H), 7.68 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 7.30 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.97 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 6.40 ~ 6.30 (m, 3 H), 4.49 (d, 2 H, J = 6 Hz), 3.14 ~ 3.09 (m, 5 H), 1.69 ~ 1.59 (m, 2 H), 1.50 ~ 1.38 (m, 2 H), 0.96 (t, 3 H, J = 7.5 Hz)。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 8.74 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.67 (m, 4H), 7.17 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 5.03 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.78 (t, 2H), 2.67 (m, 1H), 1.47 (m, 2 H), 1.41 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.31 (m, 2 H), 0.87 (m, 9H)。
N−メトキシ−N−メチル−2−プロピル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(150mg、0.58mmol)の懸濁液に、THF(10ml)内において、1.0M LiAlH4(0.30ml、0.30mmol)を−78℃で滴加した。混合物を−20℃まで昇温した後、30分間撹拌した。酒石酸ナトリウムカリウム(10%w/v)水溶液を反応混合物に添加し、反応混合物を激しく30分間撹拌した後、Et2Oを添加した。二つの相に分離した後、水溶性層はエーテルで3回分離し、結合された有機層は塩水で洗浄した後、無水MgSO4で乾燥し、ろ過及び減圧濃縮した。生成物を真空乾燥して、2−プロピル−4−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドを得た。
2−メチル−3−(2−プロピル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリル酸エチルエステル(68mg、0.23mmol)の懸濁液に、THF(1ml)において、1N−LiOH(10ml)溶液を添加し、混合物を常温で3時間撹拌した。反応残余物はH2Oに溶解させた後、EtOAcで3回洗浄し、1N HClを利用してpH1〜2に酸性化した。該溶液を塩化メチレンで3回抽出した後、無水MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮して表題化合物を得た(60mg、96%)。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.91(s, 1H), 7.48(bs, 2H), 7.30(d, 1H, J =8.7Hz), 2.63(t, 2H, J =8.1Hz), 1.96(s, 3H), 1.61(m, 2H), 0.95(t, 3H, J =7.2Hz)。
(R)−N−[4−(1−アミノ−エチル)−2,6−ジフルオロ−フェニル]−メタンスルホンアミド、HCl塩(30mg、0.11mmol)の懸濁液に、THF(2ml)内において、N−メチルモルホリン(23μl、0.21mmol)を添加した。混合物は5分間撹拌し、2−メチル−3−(2−プロピル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリル酸(22mg、0.081mmol)と4−(4,6−ジメトキシ[1,3,5]トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウム塩化物水和物(DMTMM、27mg、0.098mmol)を添加した。混合物を常温で一晩撹拌し、減圧濃縮した。残余物はEtOAcと水で希釈した。有機層は飽和重炭酸ナトリウム、1N HCl及び塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過及び減圧濃縮した。クルード残余物はカラムクロマトグラフィー(gradient 12% to 100% EtOAc in Hex)にてろ過して表題化合物を得た(18mg、44%)。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 8.41 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.58 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.13 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 5.04 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.62 (t, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.52 (m, 2 H), 1.43 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.87 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 9.51 (bs, 1H), 8.41 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.58 (m, 2H), 7.29 (m, 5H), 5.06 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.60 (t, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.50 (m, 2 H), 1.44 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 0.87 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
2−ヒドロキシ−4−トリフルオロメチル−安息香酸(246mg、1.19mmol)を、先に説明したトルエン−4−スルホン酸シクロヘキシルメチルエステル(640mg、2.34mmol)と反応させ、カラムクロマトグラフィーにて精製して、表題化合物を得た(470mg、99%)。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.83 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.13 (s, 1H), 4.13 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 3.84 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 2.04 - 1.74 (m, 12H), 1.33 - 1.02 (m, 10H)。
2−シクロヘキシルメトキシ−4−トリフルオロメチル−安息香酸シクロヘキシルメチルエステル(528mg、1.33mmol)を、先に説明した1N LiOH(2.65mg、2.65mmol)と反応させて2−シクロヘキシルメトキシ−4−トリフルオロメチル−安息香酸(361mg、90%)を得て、真空下で乾燥した。
2−シクロヘキシルメトキシ−4−トリフルオロメチル−安息香酸(361mg、1.19mmol)を、先に説明したN,O−ジメチルヒドロキシアミン、HCl塩(128mg、1.31mmol)と反応させ、真空乾燥して、表題化合物を得た(363mg、88%)。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.36 (s, 1H), 7.23 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.10 (s, 1H), 3.83 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 3.42 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 1.84 - 1.73 (m, 6H), 1.49 - 1.05 (m, 5H)。
2−シクロヘキシルメトキシ−N−メトキシ−N−メチル−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(363mg、1.05mmol)に対し、先に説明したところのように、LAH還元及びウィッティヒ反応を経て、カラムクロマトグラフィー(N−Hex/EtOAc=20/1)にて精製して、表題化合物を得た(250mg、69%)。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.09 (s, 1H), 6.60 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 3.86 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 3.82 (s, 3H), 1.91 - 1.77 (m, 6H), 1.43 - 1.05 (m, 5H)。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.88 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.03 (s, 1H), 6.94 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 6.04 (s, 1H), 5.82 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 5.17 - 5.10 (m, 1H), 3.80 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 3.15 (s, 3H), 1.86 - 1.65 (m, 6H), 1.47 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.28 - 1.02 (m, 5H)。
v
実施例51:N−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)−3−(2−ピペリジン−1−イル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.98(d, 1H, J = 15.6Hz), 7.60(m, 2H), 6.99(m, 2H), 6.79(d, 1H, J =8.4Hz), 6.46(d, 1H, J =15.6Hz), 6.00(s, 1H), 4.37(d, 2H, J =6.3Hz), 3.21(s, 3H), 2.92(m, 4H), 1.77(m, H), 1.61(m, 4H)。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 7.94(d, 1H, J = 15.9Hz), 7.55(d, 1H, J =8.4Hz), 7.23(m, 2H), 7.01(m, 2H), 6.43(d, 1H, J =15.6Hz), 5.99(s, 1H), 5.83(s, 1H), 5.20(m, 1H), 3.21(s, 3H), 2.92(m, 4H), 1.76(m, 4H), 1.59(m, 2H), 1.53(d, 3H, J =6.6Hz)。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.91 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.48 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.25 (d, 1H, J = 15.3 Hz), 6.05 (br, 1H), 5,82 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 5.17 (t, 1H, J= 7.1 Hz), 3.20 (s, 1H), 2.72 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.60 (m, 2H), 0.95 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 8.71(s, 1H), 7.70(d, 1H, J =15.3Hz), 7.50(m, 2H), 7.10(m, 3H), 6.83(s, 1H), 6.57(d, 1H, J =15.3Hz), 5.85(m, 1H), 5.70(m, 1H), 5.42(m, 1H), 4.42(d, 2H, J =5.4Hz), 3.58(m, 1H), 2.98(s, 3H), 1.18(d, 6H, J =6.0Hz)。
ESI [M-H]-: 498
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.02 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.87~6.71 (m, 3H), 6.17 (br, 1H), 5.62 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.96 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 3.15 (s, 3H), 3.00 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 1.32 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.96 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.08 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 36.87 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.78 (s, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.93 (t, 1H), 4.36 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.19 (s, 3H), 3.09 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.02 (t, 3H, J = 7.5 Hz)。
1.45Caインフラックステスト
1)生まれたばかりの鼠から脊椎後根神経節(DRG:dorsal root ganglia)の分離及びそれの一次培養
生まれたばかりの(生後2〜3日以下)SD鼠を麻痺させるために5分間氷に入れ、70%エタノールで消毒した。脊椎のすべての部位においてDRGを解剖(Wood et al.、1988、J.Neurosci.8、pp3208−3220)してDME/F12倍地に集め、1.2g/l重炭酸ナトリウムと50mg/lゲンタマイシンを添加した。DRGを順次37℃で30分間、200U/mlコラゲナーゼと2.5mg/mlトリプシンで個々に培養した。神経節を10%ウマ血清が補充されたDME/F12培地で2回洗浄し、ファイヤーポリッシュされたパスツール・ピペットを通じて粉体化し、Nitex80メンブレインにてろ過して単一セル懸濁液を得た後、該懸濁液をさらに1回洗浄した。これを遠心分離した後、細胞培養培地内において特定の細胞密度レベルまで再懸濁した。細胞培養培地、10%ウマ血清を補充したDME/F12培地を、合流する単一層(1:1)上で2日間C6神経膠腫細胞によって同じ条件の培地で希釈し、NGF(Nervegrowth Factor)を最終濃度が200ng/mlになるように添加した。***する非神経細胞を死滅させるためにシトシンアラビノシド(Ara−C、100μM)が添加された培地において細胞が2日間生長した後に、培地をAra−Cがないものに取り替えた。再懸濁された細胞を、poly−D−オルニチンで予めコートされたテラサキプレートに、1500〜2000ニューロン/セルの密度でプレートした。
2日間の一次培養を経たDRG神経細胞を、HEPES(10mM、pH7.4)−バッファされたCa2+、Mg2+−遊離HBSS(H−HBSS)で4回洗浄してバランスを保持させた。各ウエル内の溶液を個々にウエルから除去した。テスト化合物と共にH−HBSS内のカプサイシン(最終濃度0.5μM)及び45Ca(最終濃度10μCi/ml)を含有する培地を各ウエルに添加し、常温で10分間培養した。テラサキプレートをH−HBSSで5回洗浄して常温で乾燥した。各ウエルに、0.3SDS(10ul)を添加して45Caを溶離させた。各ウエルにシンチレーションカクテルを混合した後に、放射能を測定してニューロン内への45Caインフラックス量を測定した。0.5μMの濃度でのカプサイシンの最大反応に対する抑制率パーセントにてバニロイド受容体に対するテスト化合物の拮抗作用を算出した。その結果を下表1に表した。
雄ICRマウス(平均体重25g)を実験のために明りが調節された環境下に放置させた(12hオン/12hオフ)。動物に対して化学的刺激剤であるフェニル−p−キノン0.3mlを腹腔内に注射し(5%エタノールを含有する食塩水に溶解させて4.5mg/kgの服用量になるように調節)、6分が経過した後、腹部収縮の数を6分間数えた。フェニル−p−キノンを注射する30分前に、動物(10動物/グループ)に対しエタノール/Tween 80/食塩水(10/10/80)のビヒクル内のテスト化合物溶液0.2mlを腹腔内へ投与した。経口投与の場合には、0.02%フェニル−p−キノンを注射する54分前に、エタノール/Tween 80/食塩水(5/5/90)のビヒクル内のテスト化合物0.2mlを投与した。食塩水対照群での対応する数に比較して、テスト薬物化合物に反応するライジングの数の減少は、鎮痛効果を示すものと把握される。鎮痛効果は、%抑制式(%抑制=(C−T)/C×100))で計算し、ここで、CとTは、それぞれ対照群と化合物−処理グループとでのライジング数を示す。優れた生体内活性を持つ本発明に係る大半の実施例は、多様な容量(0.3ないし3mg/kgの範囲)でテストし、生体内でテストされたすべての化合物は、各服用量において8ないし59%の抑制率の鎮痛効果を示した。
鼠に対する化合物の薬物動力学は、次の実験を通じて分析された。鼠は、投与前から投与後約4時間まで一晩縛っておいた。鼠に対して同量にて化合物を1回経口投与した。投与量は10ml/kgであった。しかる後、7時間にかけて多様な時間帯で眼窩の後部サイナス(retro−orbital sinus)から血液サンプルを採取した。それぞれの採取後即時、遠心分離にて血球から血漿を分離し、分析が実施されるまでは−20℃で保管した。血漿サンプルを逆相高性能クロマトグラフィー(HPLC)法を利用して分析した。分析結果は、下表2のとおりである。
表2及び表3に表したように、本発明に係る一般式(I)で示される化合物のPK特性は、例えば、先行文献WO 06/101318またはWO 06/101321に部分的に開示されている、フェニル基に他の置換体があるか又はない、tert−ブチルフェニル部分構造の化合物に比べて、驚くべきことに優れたPK特性を持つ(表3をも参照)。tert−フェニルをF−フェニルまたはCF3−フェニルで置換することで、吸収及び明白な半減期の相当な増加が観察された(表2 vs 表3参照)。
b低い血漿濃度によって測定不可(測定限界:0.100mcg/ml)
cWO 06/101321での実施例番号
b低い血漿濃度によって測定不可(測定限界:0.100mcg/ml)
Claims (23)
- 下記式1の構造を有する化合物、その異性体またはその薬学的に許容し得る塩。
- R5がエトキシ、ブトキシ、ペントキシ、(C3〜C6)シクロアルコキシ、または(C3〜C6)シクロアルキル(C1〜C3)アルキルオキシである場合に、R1はメチルである、請求項1に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容し得る塩。
- R1は水素であり;R2はハロゲンであり;R5はC2〜C4アルキルまたはC2〜C4アキルアミノである、請求項1に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容し得る塩。
- R1は水素であり;R2はフルオロであり;R3は水素、フルオロ、シアノ、メチル、ビニル、またはアセチレニルであり;R4はトリフルオロメチルであり;R5はC2〜C4アルキルまたはC2〜C4アルキルアミノであり;R6は水素である、請求項1に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容し得る塩。
- R1はメチルである、請求項1に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容し得る塩。
- R1はメチルであり;R2はハロゲンであり;R5はC2〜C4アルキル、C2〜C4アルコキシまたはC2〜C4アルキルアミノである、請求項1に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容し得る塩。
- R1はメチルであり;
R2はフルオロであり;
R3は水素、フルオロ、ビニル、メチルまたはアセチレニルであり;
R5はC2〜C4アルキル、C2〜C4アルキルオキシまたはC2〜C4アルキルアミノであり;
R6は水素またはC1〜C3アルキルである、請求項1に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容し得る塩。 - R2及びR5はフルオロである、請求項1ないし7のいずれかに記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容し得る塩。
- R6は水素である、請求項1ないし8のいずれかに記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容し得る塩。
- R5はエチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、sec−ブチルアミノ、またはシクロヘキシルメトキシであり、R5がエトキシ、ブトキシまたはシクロヘキシルメトキシである場合に、R1はメチルである、請求項1ないし9のいずれかに記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容し得る塩。
- R5はプロピル、ブチル、イソブチル、エチルアミノ、プロピルアミノまたはイソプロピルアミノである、請求項1ないし10のいずれかに記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容し得る塩。
- R1がメチルまたはエチルである場合に、R1に連結された原子は(R)−立体配列である、請求項1、2、5ないし11のいずれかに記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容し得る塩。
- 前記化合物は、
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(2−プロピルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
N−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)−3−(2−プロピルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−3−(2−ブチルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アクリルアミド、
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(2−プロポキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(2,6−ジプロピル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(2−エトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(2−エチルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−メチル−ベンジル)−3−(2−プロピルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニル−ベンジル)−3−(2−プロピルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
N−(3−シアノ−5−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)−3−(2−プロピルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
N−(3−エチニル−5−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)−3−(2−プロポキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−3−(2,6−ジブチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アクリルアミド、
(R)−3−(2,6−ジエチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アクリルアミド、
N−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)−3−(2−エチルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
3−(2−エチルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−メチル−ベンジル)−アクリルアミド、
N−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)−3−(2−イソプロポキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(2−プロピル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
N−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)−3−(2−プロピル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−メチル−ベンジル)−3−(2−プロピル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−3−(2−ブチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アクリルアミド、
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−プロピル]−3−(2−プロピル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(2−イソプロポキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(4−フルオロ−2−プロポキシ−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(4−フルオロ−2−プロピルアミノ−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−3−(2−ブトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アクリルアミド、
(R)−3−(2−ブトキシ−4−フルオロ−フェニル)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アクリルアミド、
N−(3−エチニル−5−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)−3−(2−プロピル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−3−(2−ブチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[1−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アクリルアミド、
(R)−3−(2−sec−ブトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アクリルアミド、
(R)−3−(2−sec−ブトキシ−4−フルオロ−フェニル)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アクリルアミド、
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(2−エチルアミノ−4−フルオロ−フェニル)−アクリルアミド、
N−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)−3−(2−エチルアミノ−4−フルオロ−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−N−(2−フルオロ−4−{1−[3−(2−プロピル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アリルアミノ]−エチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド、
(R)−3−(2−ブチルアミノ−4−フルオロ−フェニル)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アクリルアミド、
3−(2−ブチルアミノ−4−フルオロ−フェニル)−N−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)−アクリルアミド、
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(2−イソブチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−3−(2−シクロヘキシルメトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アクリルアミド、
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(4−フルオロ−2−プロピル−フェニル)−アクリルアミド、
N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニル−ベンジル)−3−(2−イソプロピルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、及び
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(2−プロピルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオンアミドよりなる群から選択されるものである、請求項1に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容し得る塩。 - 前記化合物は、
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(2−プロピルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−3−(2−ブチルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アクリルアミド、
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(2−プロポキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(2,6−ジプロピル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(2−エトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(2−エチルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−メチル−ベンジル)−3−(2−プロピルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニル−ベンジル)−3−(2−プロピルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
N−(3−シアノ−5−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)−3−(2−プロピルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−3−(2,6−ジエチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アクリルアミド、
N−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)−3−(2−エチルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
N−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)−3−(2−イソプロポキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(2−プロピル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−3−(2−ブチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アクリルアミド、
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(2−イソプロポキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−3−(2−ブトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アクリルアミド、
(R)−3−(2−ブトキシ−4−フルオロ−フェニル)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アクリルアミド、
N−(3−エチニル−5−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)−3−(2−プロピル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−3−(2−ブチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[1−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アクリルアミド、
(R)−3−(2−sec−ブトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アクリルアミド、
(R)−3−(2−sec−ブトキシ−4−フルオロ−フェニル)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アクリルアミド、
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(2−エチルアミノ−4−フルオロ−フェニル)−アクリルアミド、
(R)−N−(2−フルオロ−4−{1−[3−(2−プロピル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アリルアミノ]−エチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド、
(R)−3−(2−ブチルアミノ−4−フルオロ−フェニル)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−アクリルアミド、
(R)−N−[1−(3,5−ジフルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチル]−3−(2−イソブチル−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、及び
N−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−5−ビニル−ベンジル)−3−(2−イソプロピルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミドよりなる群から選択されるものである、請求項1に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容し得る塩。 - 医薬用途のための請求項1ないし14のいずれかに記載の化合物。
- 活性有効成分及び薬学的に許容し得る運搬体としての請求項1ないし14のいずれかに記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容し得る塩を含有する医薬組成物。
- 前記組成物は、バニロイド受容体の病理学的刺激と過度な発現の少なくとも一方に連関した症状の予防または治療のためのものである、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記組成物は、痛み、関節の炎症疾患、神経障害、HIV関連神経障害、神経損傷、神経退行、脳卒中、尿失禁、膀胱炎、胃・十二指腸潰瘍、過敏性大腸症侯群(irritable bowel syndrome;IBS)及び炎症性腸疾患(inflammatory bowel disease;IBD)を含む膀胱過敏症、急性排便(fecal urgency)、胃食道逆流疾患(gastro−esophageal reflux disease;GERD)、クローン病(Crohn’s disease)、喘息、慢性閉塞性肺疾患、咳、神経性/アレルギー性/炎症性皮膚疾患、乾癬、掻痒症、痒疹、皮膚、眼または粘膜の刺激、聴覚過敏、耳鳴、前庭過敏症、一時的な目まい、心筋虚血を含む心臓病、脱毛を含む毛髪生長に関連した異常症状、円形脱毛、鼻炎、及び膵炎よりなる群から選択される症状を治療するためのものである、請求項16または17に記載の医薬組成物。
- 前記痛みは、骨関節炎、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、糖尿病性神経病症痛、手術後の痛み、歯痛、非炎症性筋骨格痛(繊維筋肉痛、筋膜痛症侯群、及び背痛を含む)、内臓痛、偏頭痛、及び各種の頭痛よりなる群から選択される症状またはそれに関連したものである、請求項18に記載の医薬組成物。
- 医薬品の製造のための請求項1ないし14のいずれかに記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容し得る塩の用途。
- バニロイド受容体の過多発現及び/または過多活性に関連した症状を予防または治療するための医薬品の製造のための請求項1ないし14のいずれかに記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容し得る塩の用途。
- 痛み、関節の炎症疾患、神経障害、HIV関連神経障害、神経損傷、神経退行、脳卒中、尿失禁、膀胱炎、胃・十二指腸潰瘍、過敏性大腸症侯群及び炎症性腸疾患を含む膀胱過敏症、急性排便、胃食道逆流疾患、クローン病、喘息、慢性閉塞性肺疾患、咳、神経性/アレルギー性/炎症性皮膚疾患、乾癬、掻痒症、痒疹、皮膚、眼または粘膜の刺激、聴覚過敏、耳鳴、前庭過敏症、一時的な目まい、心筋虚血を含む心臓病、脱毛を含む毛髪生長に関連した異常症状、円形脱毛、鼻炎、及び膵炎よりなる群から選択された症状を予防または治療するための医薬品を製造するための請求項1ないし14のいずれかに記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容し得る塩の用途。
- 前記症状は、骨関節炎、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、糖尿病性神経病症痛、手術後の痛み、歯痛、非炎症性筋骨格痛(繊維筋肉痛、筋膜痛症侯群、及び背痛を含む)、内臓痛、偏頭痛、及び各種の頭痛よりなる群から選択される症状またはそれに関連したものである、請求項22に記載の用途。
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