KR20100117097A - 생체 이용율이 개선된 엔타카폰, 레보도파 및 카르비도파의 약학 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 엔타카폰, 레보도파 및 카르비도파, 또는 이들의 염의 배합물을 1 이상의 당 알콜과 함께 포함하는 단일 경구 용량 약학 조성물에 관한 것으로서, 엔타카폰은 1 이상의 당 알콜과 공동 미세화된다. 본 발명의 조성물은 상표명 Stalevo200®으로 시판되는 상업적으로 구입 가능한 엔타카폰, 레보도파 및 카르비도파 배합 제제에 대해 생물학적 등가성을 나타낸다. 본 발명은 또한 이러한 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 엔타카폰, 레보도파 및 카르비도파, 또는 이들의 염의 배합물을 1 이상의 당 알콜과 함께 포함하는 단일 경구 용량 약학 조성물에 관한 것으로서, 엔타카폰은 1 이상의 당 알콜과 공동 미세화(co-micronization)된다. 본 발명의 조성물은 상표명 Stalevo200®으로 시판되는 상업적으로 구입 가능한 엔타카폰, 레보도파 및 카르비도파 배합 제제에 대해 생물학적 등가성을 나타낸다. 본 발명은 또한 이러한 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
카테콜-O-메틸 전이 효소(COMT)의 억제제인 엔타카폰은 레보도파/카르비도파 요법에 대한 보조약으로서 파킨슨병의 치료에 사용되는 니트로-카테콜 구조 화합물이다. 화학적으로, 엔타카폰은 하기 구조식을 갖는 (E)-2-시아노-3-(3,4-디히드록시-5-니트로페닐)-N,N-디에틸-2-프로펜아미드이다:
방향족 아미노산 탈카르복실화의 억제제인 카르비도파는 물에 난용성인 백색 결정질 화합물이다. 화학적으로, 이는 하기 구조식을 갖는 (-)-L-(α-히드라지노-(α-메틸-β-(3,4-디히드록시벤젠)프로판산 일수화물이다:
방향족 아미노산인 레보도파는 물에 난용성인 백색 결정질 화합물이다. 화학적으로, 이는 하기 구조식을 갖는 (-)-L-α-아미노-β-(3,4-디히드록시벤젠)프로판산이다:
엔타카폰은 생물 약제학 분류 시스템 하에서 IV군의 약물이며, 낮은 용해도, 낮은 용출 속도 및 이에 따른 낮은 생체 이용율의 문제가 갖고 있다.
미국 특허 제4,963,590호는 엔타카폰 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
미국 특허 제6,500,867호 및 제6,797,732호는 엔타카폰, 레보도파 및 카르비도파 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 경구 고상 정제 조성물을 개시한다. 이들 특허 모두 카르비도파, 레보도파 및 엔타카폰이 함께 혼합될 경우, 안정성 문제가 생기고 소정의 치료 효과가 달성되지 않는다고 개시한다. 다른 한편, 카르비도파의 실질적 일부가 레보도파 및 엔타카폰으로부터 분리될 경우, 제제는 더 양호한 안정성을 나타내고, 소정 치료 효과도 달성된다.
미국 특허 제6,599,530호는 엔타카폰, 니테카폰, 또는 엔타카폰 또는 니테카폰의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 조성물의 6 중량% 이상의 양의 크로스카멜로오스 나트륨을 포함하는 정제 형태의 경구 압축 조성물을 제공한다.
미국 출원 제20060222703호는 엔타카폰, 카르비도파 및 레보도파의 세 가지 활성 물질 모두를 동시에 혼합하는 것에 의한 엔타카폰, 카르비도파 및 레보도파와 미정질 셀룰로오스 및 전분의 경구 약학 조성물을 개시한다. 조성물은 압축 과립화에 의해 제조된다. 상기 출원은 습식 과립법에서의 물의 사용으로 인한 레보도파, 카르비도파 및 엔타카폰의 용출 감소 및 조성물의 탈안정화를 비롯한 습식 과립 기술과 관련된 단점을 기재한다.
계면 활성제 또는 당의 존재 하의 미세화 또는 물질의 분쇄는 이의 용해도를 증가시킬 수 있는 것으로 공지되어 있지만, 이들 변수가 항상 적당한 것은 아니다. 예컨대, 미세화된 프로게스테론의 생체 이용율은 적당하지 않으며, 예컨대 카나우바 왁스에 분산시켜 개선시켜야 한다. 이러한 기술은 국제 출원 공개(PCT) 제8902742호에 개시되어 있다. 따라서, 미세화 또는 분쇄에 의해 처리된 물질의 특성, 특히 이의 용해도 및 생체 이용율은 예상 가능하지 않으며, 반대 결과가 얻어질 수 있다.
만니톨, 소르비톨 등과 같은 당 알콜을 제제 내 충전제로서 또는 감각적 청량제(sensory cue agent), 즉 경구 붕괴 정제의 경우 입에 청량감을 부여하는 제제로서 사용하는 것을 개시하는 다수의 종래 기술 참조 문헌, 예컨대 국제 출원 공개(PCT) WO 2007080601, 2007001086, 2006057912; 유럽 특허 제589981호B1, 제906089호B1, 제1109534호B1; 미국 특허 제6,328,994호 및 미국 출원 제20070196494호, 제20060240101호 및 제20060057199호가 있다. 만니톨과 같은 당 알콜이 대부분의 경구 붕괴 제제에 사용되며, 경구 붕괴 제제는 통상적인 속방형 정제의 경우와 같이 위장관에서 붕괴되는 대신 입에서 붕괴되기 때문에, 감각 신호제와 같은 통상적인 속방형 제제에서는 사용하지 않는다.
발명의 개요
하나의 일반적인 측면에서, 엔타카폰, 레보도파 및 카르비도파, 또는 이들의 염의 배합물을 1 이상의 당 알콜과 함께 포함하는 단일 경구 용량 약학 조성물이 제공되는데, 여기서 엔타카폰은 1 이상의 당 알콜과 공동 미세화된다.
약학 조성물의 구체예는 하기 특징 중 1 이상을 포함할 수 있다. 예컨대, 약학 조성물은 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 부형제는 1 이상의 결합제, 충전제, 윤활제, 붕괴제, 활택제 등을 포함할 수 있다.
다른 일반적인 측면에서, 엔타카폰, 레보도파 및 카르비도파, 또는 이들의 염의 배합물을 1 이상의 당 알콜과 함께 포함하는 단일 경구 용량 약학 조성물이 제공되는데, 여기서 엔타카폰은 1 이상의 당 알콜과 공동 미세화되고, 조성물은 엔타카폰의 80% 이상이 30 분 내에 방출되는 용출 프로필을 나타내며, 방출 속도는 37℃±0.5℃에서 900 ㎖의 pH 5.5 인산염 완충액을 사용하여 장치 2(USP, 용출, 패들, 50 rpm)로 측정된다.
다른 일반적인 측면에서, (a) 엔타카폰 또는 이의 염을 1 이상의 당 알콜과 공동 미세화하고, 다른 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합 및 과립화하는 단계; (b) 카르비도파 및 레보도파를 다른 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합 및 과립화하는 단계; (c) 단계 (a) 및 단계 (b)의 혼합물을 혼합하는 단계; 및 (d) 단계 (c)의 혼합물을 약학적 제형으로 형성시키는 단계를 포함하는, 약학 조성물의 제조 방법이 제공된다.
약학 조성물의 구체예는 하기 특징 중 1 이상을 포함할 수 있다. 예컨대, 약학적으로 허용 가능한 부형제는 1 이상의 결합제, 충전제, 윤활제, 붕괴제, 활택제 등을 포함할 수 있다.
다른 일반적인 측면에서, 엔타카폰, 레보도파 및 카르비도파, 또는 이들의 염의 배합물을 1 이상의 당 알콜과 함께 포함하는 단일 경구 용량 약학 조성물이 제공되는데, 여기서 엔타카폰은 1 이상의 당 알콜과 공동 미세화되고, 조성물은 엔타카폰의 흡수 속도 및 흡수 정도 중 하나 또는 양쪽에서 상표명 Stalevo200®로 시판되는 종래의 엔타카폰, 레보도파 및 카르비도파 제제에 의해 얻어지는 것보다 유의적인 차이를 나타내지 않는다.
약학 조성물의 구체예는 하기 특징 중 1 이상을 포함할 수 있다. 예컨대, 약학 조성물은 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 부형제는 1 이상의 결합제, 충전제, 윤활제, 붕괴제, 활택제 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 1 이상의 구체예의 상세를 하기 명세서에 기재한다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 명세서 및 청구 범위로부터 명백해질 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명자들은 만니톨 또는 소르비톨과 같은 당 알콜을 물리적 혼합물로서의 또는 착체 형태의 페노피브레이트, 일베사르탄(irbesartan), 아리피프라졸과 같은 다른 공지된 수불용성 약물과 함께 사용시 상기 언급한 난용성 약물의 용해도를 유의적으로 증가시키지 않음을 발견하였다. 이들 약물이 정제 내에 단독으로 존재하던지 또는 당 알콜과 함께 존재하던지, 이들 난용성 약물의 용해도 또는 방출%에는 유의적인 차이가 없음도 관찰하였다.
본 발명자들은 엔타카폰, 레보도파, 카르비도파의 배합 제제에 대해 연구하면서, 엔타카폰이 1 이상의 당 알콜과 공동 미세화될 경우, 엔타카폰이 당 알콜과 공동 미세화되지 않은 제제에 비해 엔타카폰, 레보도파 및 카르비도파 제제의 배합물로부터의 엔타카폰의 용해도 및 엔타카폰의 약물 방출%에 유의적인 증가를 가져옴을 놀랍게도 발견하였다.
Stalevo 200®은 30 분 내에 엔타카폰의 약 70%를 방출하는 반면, 본 발명의 약학 조성물은 30 분 내에 엔타카폰의 약 85%를 방출한다. 엔타카폰의 방출%의 이러한 유의적인 증가는 습윤성, 용해도를 개선시키고, 이에 따라 방출%를 증가시킨다.
본 발명자들은 본 발명의 약학 조성물이 엔타카폰, 카르비도파 및 레보도파의 상업적으로 구입 가능한 배합물(Stalevo 200®)에 대해 생물학적으로 등가임을 더 발견하였다.
"생물학적 등가성"은 USFDA 규제 가이드라인 하에서의 최대 혈장 농도(Cmax) 및 곡선 아래 면적 (AUC) 양쪽에 대한 0.80 내지 1.25의 90% 신뢰 구간(CI) 또는 0.80 내지 1.25의 AUC에 대한 90% CI, 및 유럽 EMEA 규제 가이드라인 하에서의 0.70 내지 1.43의 Cmax에 대한 90% CI에 의해 확립된다.
생물학적 등가성 연구는 Stalevo 200®과 본 발명의 조성물 사이에서 수행되었다. 시험 생성물(본 발명의 조성물) 및 기준 제품(Stalevo 200®)으로 달성된 Cmax, AUC 및 최대 혈장 농도 도달 시간(Tmax)을 기준으로 연구를 모니터링하였다. 하기 표 3은 본 발명의 조성물 및 Stalevo 200®의 생물학적 등가성 데이터를 제공한다. 하기 표 4는 90% 신뢰 구간에서의 시험물 대 기준물 비(T/R 비)에 관한 생물학적 등가성 데이터를 제공한다.
본 발명의 단일 경구 용량 약학 조성물에서, 엔타카폰 또는 이의 염의 실질적 일부가 레보도파 및 카르비도파, 또는 이들의 염의 혼합물로부터 분리될 수 있거나; 또는 카르비도파 또는 이의 염의 실질적 일부가 레보도파 및 엔타카폰, 또는 이들의 염의 혼합물로부터 분리될 수 있거나; 또는 카르비도파, 엔타카폰 또는 레보도파가 혼합물에 동시에 존재할 수 있다.
본 명세서에서 용어 엔타카폰/카르비도파/레보도파 또는 이들의 염의 "실질적 일부"는 엔타카폰, 레보도파 및 카르비도파의 단일 경구 용량 배합물 내 엔타카폰/카르비도파/레보도파 중 임의의 것의 안정성 또는 용출 및 치료 효과 또는 생체 이용율을 방해하지 않는 엔타카폰/카르비도파/레보도파 또는 이들의 염의 양을 지칭한다.
본 발명의 조성물은 약 1.1 ㎍/㎖ 내지 약 2.0 ㎍/㎖의 최대 혈장 농도(Cmax); 약 1.6 시간 내지 약 3.5 시간의 최대 혈장 농도 도달 시간(Tmax); 및 약 1.8 ㎍.h/㎖ 내지 약 3.50 ㎍.h/㎖의 농도 시간 곡선 아래 면적(AUC0 -t 및 AUCφ)을 특징으로 하는 약동학적 프로필을 나타낼 수 있다.
90% 신뢰 구간에서, Stalevo 200®에 의해 얻어진 것에 비해 본 발명의 조성물의 농도 시간 곡선 아래 면적(AUC0 -t 및/또는 AUCφ) 값은 0.70 내지 1.30일 수 있고, 본 발명의 조성물의 최대 혈장 농도(Cmax) 값은 0.60 내지 1.40일 수 있다.
적절한 당 알콜은 만니톨, 말티톨, 말톨, 소르비톨, 락티톨, 크실리톨 등 중 1 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에서, 엔타카폰은 엔타카폰과 당 알콜 사이의 몰 비가 약 1:1 내지 10:1이 되도록 하는 당 알콜에 대한 양으로 존재할 수 있다.
공동 미세화는 나노 밀, 볼 밀, 아트리터 밀(attritor mill), 진동 밀, 샌드 밀, 비드 밀, 제트 밀, 초음파 처리 등 중 1 이상을 포함하나 이에 한정되지 않는 당업계에 공지된 적절한 수단에 의해 수행할 수 있다.
공동 미세화 후 얻어진 엔타카폰 및 당 알콜의 평균 입자 크기는 30 μ 미만일 수 있다.
약학 조성물은 두 부분으로 제조할 수 있다. 제1 부분은 엔타카폰을 1 이상의 적절한 당 알콜과 공동 미세화하는 것, 결합제 용액으로 과립화하는 것 및 과립을 건조하는 것을 포함할 수 있다. 건조된 과립을 분쇄하고 다른 적절한 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합할 수 있다.
제2 부분은 레보도파 및 카르비도파를 1 이상의 적절한 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합하는 것, 및 결합제 용액으로 과립화하는 것을 포함할 수 있다. 과립은 건조시킬 수 있다. 건조된 과립을 분쇄하고, 1 이상의 적절한 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합할 수 있다.
엔타카폰의 과립 및 레보도파 및 카르비도파의 과립을 단층 정제, 이층 정제, 정제 내 정제, 캐플릿, 미니 정제, 캡슐, 캡슐 내 정제, 캡슐 내 과립, 펠렛, 캡슐 내 펠렛, 분말과 같은 적절한 제형으로 제제화할 수 있다. 또한, 분말 또는 과립을 현탁시켜 약학적으로 허용 가능한 경구 현탁액을 얻을 수 있다.
약학 조성물은 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 부형제는 결합제, 윤활제, 붕괴제 및 활택제를 포함할 수 있다.
적절한 결합제는 포비돈, 전분, 스테아르산, 검, 히드록시프로필메틸셀룰로오스등 중 1 이상을 포함할 수 있다.
적절한 충전제는 미정질 셀룰로오스, 락토오스, 만니톨, 인산칼슘, 황산칼슘, 카올린, 건조 전분, 분말화 당 등 중 1 이상을 포함할 수 있다.
적절한 윤활제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산아염, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 스테아릴푸마르산나트륨, 수소화 식물유 등 중 1 이상을 포함할 수 있다.
적절한 활택제는 콜로이드 이산화규소, 탈크 또는 옥수수 전분 등 중 1 이상일 수 있다.
적절한 붕괴제는 전분, 크로스카멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 전분글리콜산나트륨 등 중 1 이상일 수 있다.
실시예 1: 배취의 조성을 하기 표 1에 제공한다. 하기 제제는 본 발명의 바람직한 조성물의 대표예이다. 실시예 1의 제조를 하기에 상세히 설명한다.
표 1
절차: 두 부분으로 약학 조성물을 제조하였다. 제1 부분은 엔타카폰을 만니톨과 혼합하고 1 이상의 주기를 통해 예비 혼합물을 공동 미세화하는 것을 포함하였다. 전분, 크로스카멜로오스 나트륨, 전분글리콜산나트륨을 고속 혼합 과립화기에서 혼합하고, 포비돈 수용액으로 과립화한 후, 과립을 유동층 건조기에서 건조시켰다.
제2 부분은 레보도파, 카르비도파를 전분과 혼합하고, 포비돈 수용액으로 과립화한 후, 유동층 건조기에서 건조시키는 것을 포함하였다. 엔타카폰 및 레보도파, 카르비도파의 건조된 과립을 배합하고, 전분글리콜산나트륨, 만니톨, 미정질 셀룰로오스 및 탈크와 이중 원뿔형 블렌더에서 혼합하고, 스테아르산마그네슘으로 윤활시켰다. 윤활된 과립을 적절한 도구를 이용하여 정제로 압축하고, 오파드라이의 수성 분산액으로 코팅하였다.
표 2: Stalevo 200® 대 실시예 1에 따라 제조된 본 발명의 조성물의 비교 용출 데이터. 약물 방출 속도의 측정을 위해, USP Type 2 장치(rpm 50)을 사용하였는데, 37℃±0.5℃에서 pH 5.5 인산염 완충액 1000 ㎖를 매질로서 사용하였다.
표 3: 약동학적 변수에 관한, Stalevo 200®에 대한 본 발명의 조성물의 생물학적 등가성 데이터
표 4: 90% 신뢰 구간에서의 시험물(본 발명의 조성물) 대 기준물(Stalevo 200®) 비(T/R 비)에 관한 생물학적 등가성 데이터
본 발명을 특정 구체예를 기준으로 설명하였지만, 특정 변경물 및 등가물이 가능함이 당업자에게는 명백하며, 이를 본 발명의 범위에 포함시키고자 한다.
Claims (19)
- 엔타카폰, 레보도파 및 카르비도파, 또는 이들의 염의 배합물을 1 이상의 당 알콜과 함께 포함하는 단일 경구 용량 약학 조성물로서, 엔타카폰이 1 이상의 당 알콜과 공동 미세화(co-micronization)되는 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 엔타카폰 및 당 알콜은 약 1:1 내지 10:1의 몰 비로 존재하는 것인 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 당 알콜은 만니톨, 말티톨, 말톨, 소르비톨, 락티톨 및 크실리톨 중 1 이상을 포함하는 것인 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 공동 미세화된 엔타카폰 및 당 알콜 혼합물은 평균 입자 크기가 30 μ 미만인 것인 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 정제, 캡슐, 분말, 디스크, 캐플릿, 과립, 펠렛, 캡슐 내 과립, 미니 정제, 캡슐 내 미니 정제, 캡슐 내 펠렛 및 사세(sachet) 중 1 이상을 포함하는 것인 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함하는 것인 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 엔타카폰 또는 이의 염의 실질적 일부가 레보도파 및 카르비도파, 또는 이들의 염의 혼합물로부터 분리되는 것인 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 카르비도파 또는 이의 염의 실질적 일부가 엔타카폰 및 레보도파, 또는 이들의 염의 혼합물로부터 분리되는 것인 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 엔타카폰의 80% 이상이 30 분 내에 방출되는 용출 프로필을 나타내며, 여기서 방출 속도는 37℃±0.5℃에서 900 ㎖의 pH 5.5 인산염 완충액을 사용하여 장치 2(USP, 용출, 패들, 50 rpm)로 측정되는 것인 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
(a) 엔타카폰 또는 이의 염을 1 이상의 당 알콜과 공동 미세화하고, 다른 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합 및 과립화하는 단계;
(b) 카르비도파 및 레보도파를 다른 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합 및 과립화하는 단계;
(c) 단계 (a) 및 단계 (b)의 혼합물을 혼합하는 단계; 및
(d) 단계 (c)의 혼합물을 약학적 제형으로 형성시키는 단계
에 의해 제조되는 것인 약학 조성물. - 엔타카폰, 레보도파 및 카르비도파, 또는 이들의 염의 배합물을 1 이상의 당 알콜과 함께 포함하는 단일 경구 용량 약학 조성물로서, 엔타카폰은 1 이상의 당 알콜과 공동 미세화되고, 엔타카폰 또는 이의 염의 흡수 속도 및 흡수 정도 중 하나 또는 양쪽에서 상표명 Stalevo200®로 시판되는 엔타카폰, 레보도파 및 카르비도파 제제에 의해 얻어지는 것보다 유의적인 차이를 나타내지 않는 약학 조성물.
- 제11항에 있어서, 약 1.1 ㎍/㎖ 내지 약 2.0 ㎍/㎖의 최대 혈장 농도(Cmax)를 나타내는 것인 약학 조성물.
- 제11항에 있어서, 약 1.6 시간 내지 약 3.5 시간의 최대 혈장 농도 도달 시간(Tmax)을 나타내는 것인 약학 조성물.
- 제11항에 있어서, 약 1.80 ㎍.h/㎖ 내지 약 3.50 ㎍.h/㎖의 농도 시간 곡선 아래 면적(AUC0 -t 및 AUCφ)을 나타내는 것인 약학 조성물.
- 제11항에 있어서, 엔타카폰 및 당 알콜은 약 1.1 내지 10:1의 몰 비로 존재하는 것인 약학 조성물.
- 제11항에 있어서, 당 알콜은 만니톨, 말티톨, 말톨, 소르비톨, 락티톨 및 크실리톨 중 1 이상을 포함하는 것인 약학 조성물.
- 제11항에 있어서, 공동 미세화된 엔타카폰 및 당 알콜 혼합물은 평균 입자 크기가 30 μ 미만인 것인 약학 조성물.
- 제11항에 있어서, 정제, 캡슐, 분말, 디스크, 캐플릿, 과립, 펠렛, 캡슐 내 과립, 미니 정제, 캡슐 내 미니 정제, 캡슐 내 펠렛 및 사세 중 1 이상을 포함하는 것인 약학 조성물.
- 제11항에 있어서, 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함하는 것인 약학 조성물.
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