MX2010008711A - Composiciones farmaceuticas de entacapona, levopoda y carbidopa, con biodisponibilidad mejorada. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas de entacapona, levopoda y carbidopa, con biodisponibilidad mejorada.

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MX2010008711A MX2010008711A MX2010008711A MX2010008711A MX 2010008711 A MX2010008711 A MX 2010008711A MX 2010008711 A MX2010008711 A MX 2010008711A MX 2010008711 A MX2010008711 A MX 2010008711A MX 2010008711 A MX2010008711 A MX 2010008711A
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levodopa
carbidopa
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Girish Kumar Jain
Ritesh Kapoor
Munish Talwar
Manoj Mashalkar
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Wockhardt Ltd
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Abstract

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas de una sola dosis oral que comprenden una combinación de entacapona, levodopa y carbidopa, o sus sales, junto con uno o más alcoholes de azúcar; donde la entacapona está comicronizada con uno o más alcoholes de azúcar. La composición de la invención exhibe bioequivalencia con la formulación de combinación de entacapona, levodopa y carbidopa, vendida bajo el nombre comercial Stalevo200(r). La invención se refiere también a procesos para formar dichas composiciones.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS DE ENTACAPONA, LEVODOPA Y CARBIDOPA, CON BIODISPONIBILIDAD MEJORADA Campo de la Invención La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas de una sola dosis oral, que ^comprenden una combinación de entacapona, levodopa y carbidopa, o sus sales, junto con uno o mas alcoholes de azúcar; donde la entacapona está comicronizada con uno o más alcoholes de azúcar, La composición de la invención exhibe bioequivalencia con la formulación en combinación de entacapona, levodopa y carbidopa obtenible en el comercio, vendida bajo el nombre comercial Stalevo 200®. La invención se refiere también a procesos para formar dichas composiciones.
Antecedentes de la Invención La entacapona, un inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa, es un compuesto con estructura de nitro-catecol, usado en el tratamiento del mal de Parkinson, como adjunto a la terapia con levodopa / carbidopa. Químicamente, la entacapona es (E) -2-ciano-3- (3, 4-dihidroxi-5-nitrofenil-N,N- dietil-2-propenamida, que tiene la siguiente fórmula estructural: La carbidopa, un inhibidor de la descarboxilación de aminoácidos aromáticos, es un compuesto blanco, cristalino, que es ligeramente soluble en agua. Químicamente es monohidrato de ácido (-) -L- (a-hidrazino- (a-metil-ß- (3,, 4-dihidroxibencen) propanoico que tiene la fórmula estructural siguiente: La levodopa, un aminoácido aromático, es | un compuesto blanco, cristalino, que es ligeramente solúble en agua. Químicamente es el ácido ( - ) -L-oc-amino-ß- ( 3, 4-dihidroxibencen) propanoico que tiene la siguiente fórmula estructural : La entacapona es un fármaco de clase IV de acuerdo con el sistema de clasificación de biofarmacéuticos, y presenta problemas de baja solubilidad, baja velocidad de disolución y, por consiguiente, baja biodisponibilidad.
La patente estadounidense No. 4,963,590 provee una composición farmacéutica que comprende entacapona y un portador aceptable para uso farmacéutico.
Las patentes estadounidenses No. 6,500,867 6,797,732 describen composiciones orales sólidas de tabletas que comprenden entacapona, levodopa y carbidopa, o sus sales o sus hidratos aceptables para uso farmacéutico, un carnauba. Esa técnica está descrita en la publicación internacional de TCP No. O 8902742. Por lo tanto, parece que las propiedades de una sustancia tratada median Ite micronización o molienda, en particular su solubilidad y su biodisponibilidad, no son predecibles y se pueden obtener resultados impredecibles y contradictorios.
Hay numerosas referencias de la técnica anterior que describen el uso de alcoholes de azúcar, como manitol, sorbitol, etc., como cargas en la formulación, o como agentes indicadores sensoriales, es decir, los agentes que imparten la sensación de enfriamiento en la boca, en el caso de las tabletas que se desintegran oralmente. Por ejemplo, las publicaciones internacionales del TCP WO2007/0806pi, 2007/001086 2006/057912; las patentes europeas No. 589981B1, 906089B1, 1109534B1; la patente estadounidense No. 6,328,994 y las solicitudes de patente estadounidenses No. 20070196494, 20060240101 y 20060057199. Los alcoholes de azúcar, como el manitol, son empleados en la mayoría de las formulaciones que se desintegran oralmente y no en las formulaciones convencionales de liberación inmediata, como agentes indicadores sensoriales, debido a que las tabletas que| se desintegran oralmente se desintegran en la boca, en lugar de desintegrarse en el tracto gastrointestinal, como en el caso de las tabletas convencionales de liberación inmediata.
Sumario de la Invención aspecto general, se provee una composición farmacéutica de una sola dosis oral, que incluye una combinación de entacapona, levodopa y carbidopa, o sus sales, junto con uno o más alcoholes de azúcar; donde la entacapona está comicronizada con uno o más alcoholes de azúcar.
Las modalidades de la composición farmacéutica pueden incluir uno o más de los siguientes aspectos. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede incluir adicionalmente uno o más excipientes aceptables para uso farmacéutico. Los excipientes aceptables para uso farmacéutico pueden incluir uno o más de los siguientes: aglutinantes, cargas, lubricante, desintegradores, deslizantes y otros similares.
En otro aspecto general, se provee una composición farmacéutica de una sola dosis oral, que incluye una combinación de entacapona, levodopa y carbidopa, o sus sales, junto con uno o más alcoholes de azúcar; donde la entacapona está comicronizada con uno o más alcoholes de azúcar; donde la composición exhibe un perfil de disolución tal, que por lo menos el 80 por ciento de la entacapona es liberado en el término de 30 minutos; y donde la velocidad de liberación es medida en el aparato 2 (USP, disolución, paleta, 50 rprn) usando 900 mL de regulador fosfato, pH 5.5, a 37 °C ± 0.5 'C.
En otro aspecto general se provee un proceso para preparar una composición farmacéutica; comprendiendo el proceso: a) comicronizar entacapona o sus sales con uno o más alcoholes de azúcar; mezclar y granular con uno 1 o más excipientes aceptables para uso farmacéutico; b). mezcla:: y granular la carbidopa y la levodopa con uno o más excipientes aceptables para uso farmacéutico; c) mezclar la mezcla del paso (a) y la del paso (b) ; y d) formar la mezcla del paso (c) a una forma de dosis farmacéutica.
Las modalidades de la composición farmacéutica pueden incluir uno o más de los siguientes aspectos. Por ejemplo, los excipientes aceptables para uso farmacéutico pueden incluir uno o más de los siguientes: aglutinantes, cargas, lubricantes, desintegradores, deslizantes y otros similares .
En otro aspecto general se provee una composición farmacéutica de una sola dosis oral,' que incluye una combinación de entacapona, levodopa y carbidopa, o sus sales, junto con uno o más alcoholes de azúcar; donde la entacapona está comicronizada con uno o más alcoholes de azúcar; y donde la composición no exhibe diferencia significativa en uno o en ambos de los siguientes: la velocidad y el grado de absorción de entacapona, diferente del obtenido por la formulación convencional de entacapona, levodopa y carbidopa, vendida bajo el nombre comercial Stalevo 200®.
Las modalidades de la composición farmacéutica pueden incluir uno o más de los siguientes aspectos, P Ior ejemplo, la composición farmacéutica puede incluir adicionalmente uno o más excipientes aceptables paira uso farmacéutico. Los excipientes aceptables para uso farmacéutico pueden incluir uno o más de los siguientes: aglutinantes, cargas, lubricantes, desintegradores, deslizantes, y otros similares.
Los detalles de una o más de las modalidades de la invención se exponen en la descripción que sigue. Ot|tos aspectos, objetivos y ventajas de la invención sejrán aparentes de la descripción y de las reivindicaciones.
Descripción Detallara de la Invención Los inventores de la presente han notado que los alcoholes de azúcar, como el manitol o el sorbitol, cuando | se usan junto con otros fármacos conocidos, insolubles en agua, como fenofibrato, irbesartán, aripiprazol, ya sea como mezcla física o en la forma de un complejo, no se obtiene ;ningún incremento significativo ni en la solubilidad de los fármacos escasamente solubles mencionados arriba. También se obser Ivó que no había ninguna diferencia significativa ni én la solubilidad ni en el porcentaje de liberación de esos fármacos escasamente solubles, ya fuera que estos fármac Ios estuvieran presentes solos o en una formulación, o junto con alcoholes de azúcar.
Stalevo 200® libera aproximadamente 70 por ciento de entacapona en 30 minutos; mientras que la composición farmacéutica de la presente invención libera aproximadamente 85 por ciento de la entacapona en 30 minutos. Este incremento significativo en el porcentaje de liberación de la entacapona conduce a humectabilidad mejorada, solubilidad y, por consiguiente, porcentaje de liberación incrementado.
Los inventores han notado adicionalmente que la composición farmacéutica de la invención es bioequivalénte a la combinación obtenible comercialmente de entacapoia, carbidopa y levodopa (Stalevo 200®) .
La "bioequivalencia" está establecida mediante un intervalo de confianza (CI) al 90 por ciento de entre 0.80 y 1.25 tanto para la máxima concentración en plasma (Cma ) como el área debajo de la curva (AUC) , bajo los lineamien¡tos reguladores de la USEDA; o un CI al 90 por ciento para AUC| de entre 0.80 a 1.25 y un CI al 90 por ciento para Cmax de entre 0.70 a 1.43, conforme a los lineamientos reguladores de | la EMEA europea .
Se llevaron a cabo estudios de bioequivalencia entre Stalevo 200® y la composición de la presente invención El estudio fue monitoreado en términos de Cmax , AUC y tiempo para alcanzar la máxima concentración en el plasma (T:max) obtenidos con el producto de prueba (la composición de la presente invención) y el producto de referencia (Stalevo 200®) . La tabla 3 da los datos de bioequivalencia de la composición de la presente invención y Stalevo 200®. La tabla 4 provee los datos de bioequivalencia con respecto a las proporciones de prueba a referencia (proporciones T/R)| a un intervalo de confianza al 90 por ciento.
En la composición farmacéutica de una sola dosis oral de la invención, puede separarse una porción sustancial de entacapona o una sal de ella, de una mezcla de levodopa y carbidopa o sus sales, o se puede separar una porción sustancial 'de carbidopa o una sal de ella, de una mezcla de levodopa y entacapona, o sus sales, o pueden estar presentes simultáneamente en una mezcla la carbidopa, la entacaponJ o la levodopa.
El término "porción sustancial" de entacapona / carbidopa / levodopa, o una sal de ellas, se refiere a la cantidad de entacapona / carbidopa / levodopa o sus sales, que no interfiere con la estabilidad ni con la disolución ni el efecto terapéutico ni su biodisponibilidad, de ninguna de la entacapona / carbidopa / levodopa, en una combinación de una sola dosis oral de entacapona, levodopa y carbidopa.
La composición de la invención puede exhibir un perfil farmacocinético caracterizado por una concentración máxima en el plasma (Cmax) de alrededor de 1.1 a 2.0 g/mL; | un tiempo para alcanzar la concentración máxima en el plasma (Tmax) de alrededor de 1.6 a alrededor de 3.5 horas; un área debajo de la curva de tiempo de concentración / tiempo (AUCo t) y AUCo de alrededor de 1.80 a alrededor de 3.50 g/mL En el intervalo de confianza al 90 por ciento, los valores del área debajo de la curva de concentración / tiempo (AUCo-t y/o AUCo) , para la composición de la invención pueden estar entre 0.70 y 1.30; y los valores de concentración máxima en el plasma (Cmax) de la composición de la invención pueden estar entre 0.60 y 1.40, en comparación con los obtenidos por Stalevo 200®.
Los alcoholes de azúcar adecuados pueden incluir uno o más de manitol, maltitol, maltol, sorbitol, lactitol, xilitol, y otros similares.
En la composición farmacéutica de la invención la entacapona puede estar presente en una cantidad tal, :on respecto al alcohol de azúcar, que la proporción molar entre la entacapona y el alcohol de azúcar sea de alrededor de 1:1 a 10:1.
Se puede llevar a cabo la comicronización por medios adecuados conocidos en la técnica, que incluyen, pero sin limitación a ellos: uno o más de los siguientes: nano molino, molino de bolas, molino reductor de tamaño, mol Iino vibratorio, molino de arena, molino de perlas, molino I de chorro, tratamiento ultrasónico, y similares.
El tamaño medio de partícula de la entacapona y del alcohol de azúcar, obtenido después de la comicronización puede ser de menos de 30 µ.
Se puede preparar la composición farmacéutica |en dos partes. La primera parte puede incluir comicrónizar entacapona con uno o más alcoholes de azúcar adecuados; granular con una solución de aglutinante y secar los gráriulos. Se pueden moler los gránulos secos y se los puede mezclar con otros excipientes adecuados, aceptables para uso farmacéutico .
La segunda parte puede incluir: mezclar levodopa y carbidopa con uno o más excipientes adecuados, aceptabi.es para uso farmacéutico, y granular con una solución de aglutinante. Se pueden secar los gránulos. Se pueden moler los gránulos secos y se los puede mezclar con uno o más excipientes adecuados, aceptables para uso farmacéutico.
Se pueden formular los gránulos de entacapona y los gránulos de levodopa y carbidopa a una forma de dosis adecuada, tal como tabletas de una sola capa, tabletas de doble capa, tableta en tableta, capsuleta, minitabletas, cápsulas, tableta en cápsula, gránulos en cápsula, pellas, pellas en cápsulas, polvo. Adicionalmente se puede suspender el polvo o los gránulos para dar una suspensión oral aceptable para uso farmacéutico.
La composición farmacéutica puede incluir uno o más excipientes aceptables para uso farmacéutico. Los excipientes aceptables para uso farmacéutico pueden incluir: aglutinantes, cargas, lubricantes, desintegradores ¡ y deslizantes .
Los aglutinantes adecuados pueden incluir uno o |más de los siguientes: povidona, almidón, ácido esteárico, gomas, hidroxipropilmetil- celulosa y otros similares.
Las cargas pueden incluir una o más de las siguientes: celulosa microcristalina, lactosa, mariitól, fosfato de calcio, sulfato de calcio, caolín, almidón : seco, azúcar pulverizada, y otros similares.
Los lubricantes adecuados pueden incluir uno o más de los siguientes: estearato de magnesio, estearato de ziric, estearato de calcio, ácido esteárico, esterarilfumarato de sodio, aceite vegetal hidrogenado y otros similares.
Los deslizantes adecuados pueden ser uno o más de dióxido de silicio coloidal, talco o almidón de maíz, y otros similares .
Los desintegradores pueden ser uno o más de los siguientes: almidón, croscarmelosa sódica, crospovidona, glicolato de almidón sódico y otros similares.
EJEMPLO 1 Se provee la composición de las cargas en la ta¿la 1. Las siguientes formulaciones son representativas de . '.as composiciones preferidas de la presente invención. La preparación del ejemplo 1 está detallada a continuación.
TABLA 1: Composición de levodopa, carbidopa y entacapona No. T Ingredientes % de composición £) Gránulos de entacapona D 1 Entacapona 20 - 45 2 Almidón 2 - 15 3 Manitol 2 - 25 4 Polivinil pirrolidona 0.3 - 5 5 Agua purificada C. S. 6 Croscarmelosa sódica 1 - 6 7 Glicolato de almidón 1 - 8 sódico TABLA 1 (continuación) Procedimiento: Se preparó en dos partes | la composición farmacéutica. La primera parte incluyó mezclar entacapona con manitol y comicronizar la premezcla a través de uno o más ciclos. Se mezclaron almidón, croscarmelosa sódica, glicolato de almidón sódico en un granulador de mezcla rápida; se granuló con una solución acuosa de povidona y se secaron los gránulos en un secador de lecho fluidizadoj.
La segunda parte incluyó mezclar levodopa, carbidopa con almidón; granular con solución acuosa de povidona y secar los gránulos en un secador de lecho fluidizado. Se combinaron los gránulos secos de entacapona y levodopa, carbidopa y se los mezcló con glicolato de almidón sódico, manitol, celulosa microcristalina y talco, en un mezclador de doble cono y se los lubricó con estearato de magnesio. Se comprimieron los gránulos lubricados a tabletas, usando herramientas adecuadas, y se revistieron con una dispersión acuosa de Opadry.
Tabla 2 : Datos comparativos de disolución de Stalevo 200® frente a la composición de la presente invención, preparada de acuerdo con el ejemplo 1. Para determinar la velocidad de liberación del fármaco se usó un aparato USP tipo 2 (50 rpm) en el que se usó como medio ?,,??? mL de regulador fosfato, pH 5.5, a 37 °C ± 0.5 °C.
TABLA 2 Tiempo (min) D % de fármaco (entacapo % de fármaco na) iberado (Stalevo (entacapona) liberado 200)® D (ejemplo 1) D 5 T 1 6 10 D 11 13 20 D 44 51 30 O 70 85 450 90 96 60 D 96 100

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. - Una composición farmacéutica de una sola dosis oral, que comprende una combinación de entacapona, levodopa y carbidopa, o sus sales, junto con uno o más alcoholes de azúcar; donde la entacapona está comicronizada con uno o más alcoholes de azúcar.
2. - La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la entacapona y el alcohol de azúcar están presentes en una proporción molar de alrededor de 1:1 a 10:1.
3. - La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que los alcoholes de azúcar comprenden uno o más de los siguientes: manitol, mal •titoIl, maltol, sorbitol, lactitol y xilitol.
4. - La composición farmacéutica de |la reivindicación 1, en la que la mezcla de entacapona micronizada y el alcohol de azúcar tiene un tamaño medio de partícula de menos de 30 µ.
5.- La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la composición comprende una o más de las siguientes: una tableta, una cápsula, polvo, un disco, una capsuleta, gránulos, pellas, gránulos en una cápsula, minitabletas, minitabletas en una cápsula, pellas |en una cápsula y un saquito.
6. - La composición farmacéutica de ¡la reivindicación 1, que comprende uno o más excipientes aceptables para uso farmacéutico.
7. - La composición de la reivindicación 1, en lia que una porción sustancial de entacapona o una sal de ella está separada de una mezcla de levodopa y carbidopa, o sus sales.
8. - La composición de la reivindicación 1, en la que una porción sustancial de carbidopa o una sal de e]la está separada de una mezcla de entacapona y levodopa o sus sales .
9. - La composición de la reivindicación 1, en la que la composición exhibe un perfil de disolución tal, que se libera por lo menos el 80 por ciento de entacapona en el término de 30 minutos; donde la velocidad de liberación se mide en el aparato 2 (USP, disolución, paleta, 50 rpm) , usando 900 mL de regulador fosfato, pH 5.5, a 37 °C ± 0.5 °C.
10. - La composición de la reivindicación 1, en' la que se prepara la composición mediante los siguientes pasos: a) comicronizar entacapona o sus sales con uno o más alcoholes de azúcar; mezclando y granulando con otros excipientes aceptables para uso farmacéutico; b) mezclar y granular carbidopa y levodopa con otros excipientes aceptables para uso farmacéutico; c) mezclar la mezcla del paso (a) y la mezcla del paso (b) ; y d) formar la mezcla del paso (c) a una forma de dosis farmacéutica.
11. - Una composición farmacéutica de una sola dosis oral que comprende una combinación de entacapona, levodopa y carbidopa, o sus sales, junto con uno o más alcoholes de azúcar; donde la entacapona está comicronizada con uno o nás alcoholes de azúcar; y donde la composición no exhibe diferencia significativa en una o ambas de la velocidad y el grado de absorción de la entacapona o una sal de ella, con respecto a las obtenidas por la formulación de entacapona, levodopa y carbidopa vendida bajo el nombre comercial Stalevo 200®. ·
12. - La composición farmacéutica de la reivindicación 11, en la que la composición exhibe una concentración máxima en el plasma (Cmax) de alrededor de 1 µ?/mL a alrededor de 2.0 µ?/???-..
13. - La composición farmacéutica de |la reivindicación 11, en la que la composición exhibe un tiempo para alcanzar la concentración máxima en el plasma (Tmax) de alrededor de 1.6 hora a alrededor de 3.5 horas.
14.- La composición farmacéutica de la reivindicación 11, en la que la composición exhibe un área debajo de la curva de concentración / tiempo (AUCo-t y (AUG<t>) de alrededor de 1.80 µ?/mL a alrededor de 3.50 µ?/mL.
15. - La composición farmacéutica de la reivindicación 11, en la que están presentes la entacaponaj y el alcohol de azúcar en una proporción molar de alrededor de 1:1 a 10:1.
16. - La composición farmacéutica de la reivindicación 11, en la que los alcoholes de azúcar comprenden uno o más de los siguientes: manitol, maltitol, maltol, sorbitol, lactitol y xilitol.
17. - La composición farmacéutica de, la reivindicación 11, en la que la mezcla comicronizada de entacapona y alcohol de azúcar tiene un tamaño medio de partícula de menos de 30 µ.
18. - La composición farmacéutica de la reivindicación 11, en la que la composición comprende ;uná o más de las siguientes: una tableta, una cápsula, polvo, un disco una capsuleta, gránulos, pellas, gránulos en una cápsula, minitabletas, minitabletas en una cápsula, pellas !en una cápsula y un saquito.
19.- La composición farmacéutica de conformidad co: la reivindicación 11, que comprende adicionalmente uno o má excipientes aceptables para uso farmacéutico.
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9289392B2 (en) * 2008-08-22 2016-03-22 Wockhardt Ltd. Extended release pharmaceutical composition of entacapone or salts thereof
MX2011002016A (es) * 2008-08-22 2011-05-19 Wockhardt Research Center Composición farmacéutica de dosis oral en una sola unidad, que comprende levodopa, carbidopa y entacapona, o sales.
TR200806646A2 (tr) * 2008-09-03 2009-06-22 Dr. F. Fri̇k İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. Entakapon, levodopa ve karbidoba içeren farmasötik kombinasyonlar
US9750702B2 (en) 2009-12-25 2017-09-05 Innopharmax, Inc. Pharmaceutical composition for treating parkinson's disease and preparation method thereof
MX2013012429A (es) * 2011-04-26 2013-12-06 Innopharmax Inc Una composicion de entacopone.
TR201204839A2 (tr) * 2012-04-25 2012-12-21 Ali̇ Rai̇f İlaç Sanayi̇ A.Ş. Uzatılmış salım sağlayan levodopa karbıdopa entakapon içeren tablet formülasyonu.
WO2014151742A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Mylan, Inc. Formulation containing carbidopa, levodopa, and entacapone
FI3777833T3 (fi) * 2014-03-13 2024-01-03 Neuroderm Ltd Dopa-dekarboksylaasin estäjän koostumuksia
CA3175785A1 (en) 2014-09-04 2016-03-10 Intrance International Ab Pharmaceutical compositions comprising levodopa, a dopamine decarboxylase inhibitor and a comt inhibitor and method of administration thereof
EP4186510A1 (en) 2014-10-21 2023-05-31 AbbVie Inc. Intermediates and process for preparing l-dopa diphosphate
WO2017039525A1 (en) * 2015-09-04 2017-03-09 Lobsor Pharmaceuticals Aktiebolag Method of treating a dopamine related disorder in a subject by administering levodopa, in combination with a dopamine decarboxylase inhibitor and a catechol-o-methyltransferase inhibitor
CN106880607A (zh) * 2015-12-15 2017-06-23 北大方正集团有限公司 一种含有瑞戈非尼的口腔崩解片及其制备方法
CN109689036A (zh) 2016-07-11 2019-04-26 康特拉医药公司 用于治疗早晨运动不能的脉冲药物输送***
ES2895054T3 (es) 2016-08-18 2022-02-17 Ilko Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Fórmula de comprimido antiparkinson con perfil de disolución mejorado
CN106236720A (zh) * 2016-08-29 2016-12-21 海南通用康力制药有限公司 一种恩他卡朋的药物组合物及其制备方法
EP3768263A1 (en) 2018-03-23 2021-01-27 LobSor Pharmaceuticals Aktiebolag Continuous administration of pharmaceutical composition for treatment of neurodegenerative disorders

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2642486B2 (ja) * 1989-08-04 1997-08-20 田辺製薬株式会社 難溶性薬物の超微粒子化法
EP0437098A3 (en) * 1990-01-11 1991-09-18 Warner-Lambert Company Compressed confectionery tablets with at least two phases and sequential flavour delivery system
US6599530B2 (en) * 1998-09-14 2003-07-29 Orion Corporation Oral compacted composition comprising catechol derivatives
FI109453B (fi) * 1999-06-30 2002-08-15 Orion Yhtymae Oyj Farmaseuttinen koostumus
CA2611114C (en) 2005-06-08 2014-09-23 Orion Corporation An entacapone-containing oral dosage form
CN101636145B (zh) * 2006-05-31 2014-04-23 雅培产品有限公司 长期24小时经肠给予左旋多巴/卡比多巴

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