ES2367193T3 - Composiciones farmacéuticas de entacapona, levodopa y carbidopa con biodisponibilidad mejorada. - Google Patents

Abstract

Composición farmacéutica de dosis oral única que comprende una combinación de entacapona, levodopa y carbidopa, o sales de las mismas junto con uno o más alcoholes de azúcar; en la que la entacapona está comicronizada con uno o más alcoholes de azúcar.

Description

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas de dosis oral única que comprenden una

5 combinación de entacapona, levodopa y carbidopa, o sales de las mismas junto con uno o más alcoholes de azúcar, en las que la entacapona está comicronizada con uno o más alcoholes de azúcar. La composición de la invención muestra bioequivalencia con la formulación de combinación de entacapona, levodopa y carbidopa comercialmente disponible comercializada con el nombre comercial Stalevo200®. La invención también se refiere a procedimientos para preparar tales composiciones.

10 Antecedentes de la invención

La entacapona, un inhibidor de catecol-O-metiltransferasa (COMT), es un compuesto con estructura de nitrocatecol usado en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson como adyuvante para la terapia con levodopa/carbidopa. Químicamente, la entacapona es (E)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-N,N-dietil-2-propenamida que tiene la siguiente fórmula estructural:

imagen1

La carbidopa, un inhibidor de la descarboxilación de aminoácidos aromáticos, es un compuesto cristalino, blanco que es ligeramente soluble en agua. Químicamente, es el ácido (-)-L-(-hidrazino-(-metil--(3,4dihidroxibenceno)propanoico monohidratado que tiene como fórmula estructural la siguiente fórmula estructural:

imagen2

La levodopa, un aminoácido aromático, es un compuesto cristalino, blanco que es ligeramente soluble en agua. Químicamente, es el ácido (-)-L--amino--(3,4-dihidroxibenceno)propanoico que tiene la siguiente fórmula estructural:

imagen2

La entacapona es un fármaco de la clase IV según el sistema de clasificación biofarmacéutica y presenta problemas de baja solubilidad, baja velocidad de disolución y por tanto baja biodisponibilidad.

25 La patente estadounidense nº. 4.963.590 proporciona una composición farmacéutica que comprende entacapona y un portador farmacéuticamente aceptable.

Las patentes estadounidenses nos. 6.500.867 y 6.797.732 dan a conocer composiciones de comprimido sólido oral que comprenden entacapona, levodopa y carbidopa, o sales o hidratos farmacéuticamente aceptables de las mismas, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Ambas de estas patentes dan a conocer que cuando se mezclan

30 carbidopa, levodopa y entacapona entre sí, dan como resultado problemas de estabilidad y no se logra el efecto terapéutico deseado. Por otro lado, cuando se separa una parte sustancial de carbidopa de levodopa y entacapona, la formulación presenta mejor estabilidad y también se logra el efecto terapéutico deseado.

La patente estadounidense nº. 6.599.530 proporciona una composición compactada oral en forma de un comprimido que incluye entacapona, nitecapona, o sal farmacéuticamente aceptable de entacapona o nitecapona, y croscarmelosa sódica en una cantidad de al menos el 6% en peso de la composición.

La solicitud de patente estadounidense nº. 20060222703 describe composiciones farmacéuticas orales de entacapona, carbidopa y levodopa con celulosa microcristalina y almidón mediante mezclado simultáneo de los tres principios activos. La composición se prepara mediante granulación por compactación. La solicitud de patente describe las desventajas asociadas con la técnica de granulación en húmedo que incluye desestabilización de la composición y disminución de la disolución de levodopa, carbidopa y entacapona debido al uso de agua en el método de granulación en húmedo.

Aunque se sabe que la micronización o trituración de una sustancia en presencia de un tensioactivo o azúcar puede aumentar su solubilidad, estos parámetros no siempre son adecuados. Por ejemplo, la biodisponibilidad de progesterona micronizada no es adecuada y debe mejorarse, por ejemplo mediante dispersión en cera de carnauba. Se describe una técnica de este tipo en la publicación internacional nº. (PCT) WO 8902742. Por tanto, parece que las propiedades de una sustancia tratada mediante micronización o trituración, en particular su solubilidad y su biodisponibilidad, no son predecibles y pueden obtenerse resultados contradictorios.

Existen numerosas referencias de la técnica anterior que dan a conocer el uso de alcoholes de azúcar como manitol, sorbitol etc. como cargas en la formulación o como agente de indicación sensorial, es decir los agentes que confieren sensación de enfriamiento en la boca en el caso de comprimidos de disgregación oral. Por ejemplo, las publicaciones internacionales n.os. (PCT) WO 2007080601, 2007001086, 2006057912; las patentes europeas n.os. 589981B1, 906089B1, 1109534B1; la patente estadounidense n.º. 6.328.994 y las solicitudes estadounidenses n.os. 20070196494, 20060240101 y 20060057199. Se emplean alcoholes de azúcar como manitol en la mayoría de las formulaciones de disgregación oral y no en las formulaciones de liberación inmediata convencional como agentes de indicación sensorial porque los comprimidos de disgregación oral se disgregan en la boca en lugar de disgregarse en el tubo digestivo como en el caso de comprimidos de liberación inmediata convencionales.

Sumario de la invención

En un aspecto general, se proporciona una composición farmacéutica de dosis oral única que incluye una combinación de entacapona, levodopa y carbidopa, o sales de las mismas junto con uno o más alcoholes de azúcar, en la que la entacapona está comicronizada con uno o más alcoholes de azúcar.

Las realizaciones de la composición farmacéutica pueden incluir una o más de las siguientes características. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede incluir además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden incluir uno o más aglutinantes, cargas, lubricantes, disgregantes, deslizantes y similares.

En otro aspecto general, se proporciona una composición farmacéutica de dosis oral única que incluye una combinación de entacapona, levodopa y carbidopa, o sales de las mismas junto con uno o más alcoholes de azúcar; en la que la entacapona está comicronizada con uno o más alcoholes de azúcar; presentando la composición un perfil de disolución tal que al menos el 80% de la entacapona se libera en el plazo de 30 minutos; y en la que la velocidad de liberación se mide en un aparato 2 (USP, disolución, paletas, 50 rpm) usando 900 ml de tampón fosfato pH 5,5 a 37ºC  0,5ºC.

En otro aspecto general, se proporciona un procedimiento para preparar una composición farmacéutica, comprendiendo el procedimiento: a) comicronizar entacapona o sales de la misma con uno o más alcoholes de azúcar, mezclar y granular con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; b) mezclar y granular carbidopa y levodopa con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; c) mezclar la mezcla de la etapa (a) y la etapa (b); y d) formar la mezcla de la etapa (c) en una forma de dosificación farmacéutica.

Las realizaciones de la composición farmacéutica pueden incluir uno o más de las siguientes características. Por ejemplo, los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden incluir uno o más aglutinantes, cargas, lubricantes, disgregantes, deslizantes y similares.

En otro aspecto general, se proporciona una composición farmacéutica de dosis oral única que incluye una combinación de entacapona, levodopa y carbidopa, o sales de las mismas junto con uno o más alcoholes de azúcar; en la que la entacapona está comicronizada con uno o más alcoholes de azúcar; y no presentando la composición diferencias significativas en una o ambas de la velocidad y el grado de absorción de entacapona que la obtenida por la formulación de entacapona, levodopa y carbidopa convencional comercializado con el nombre comercial Stalevo200®.

Las realizaciones de la composición farmacéutica pueden incluir uno o más de las siguientes características. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede incluir además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden incluir uno o más aglutinantes, cargas, lubricantes, disgregantes, deslizantes y similares.

Los detalles de una o más realizaciones de las invenciones se exponen en la descripción a continuación. Otras características, objetos y ventajas de las invenciones resultarán evidentes a partir de la descripción y las reivindicaciones.

Descripción detallada de la invención

Los presentes inventores se han dado cuenta de que alcoholes de azúcar como manitol o sorbitol, cuando se usan junto con otros fármacos insolubles en agua conocidos como fenofibrato, irbesartán, aripiprazol, o bien como una mezcla física o bien en forma de un complejo, no dan como resultado un aumento significativo en la solubilidad de los fármacos escasamente solubles mencionados anteriormente. También se observó que no se produce ninguna diferencia significativa o bien en la solubilidad o bien en el porcentaje de la liberación de estos fármacos escasamente solubles, ya estén presentes estos fármacos solos en una formulación o junto con alcoholes de azúcar.

Los presentes inventores, mientras trabajaban en la formulación de combinación de entacapona, levodopa, carbidopa, han encontrado sorprendentemente que cuando se comicroniza entacapona con uno o más alcoholes de azúcar, da como resultado un aumento significativo en la solubilidad de la entacapona y el porcentaje de liberación de fármaco de entacapona de la combinación de formulación de entacapona, levodopa y carbidopa con respecto a la formulación en el que la entacapona no está comicronizada con un alcohol de azúcar.

Stalevo 200® libera aproximadamente el 70% de entacapona en 30 minutos, mientras que la composición farmacéutica de la presente invención libera aproximadamente el 85% de la entacapona en 30 minutos. Este aumento significativo en el porcentaje de liberación de entacapona conduce a una mejora de la humectabilidad, solubilidad y por tanto un aumento del porcentaje de liberación.

Los inventores se han dado cuenta además de que la composición farmacéutica de la invención es bioequivalente a la combinación de entacapona, carbidopa y levodopa comercialmente disponible (Stalevo 200®).

La “bioequivalencia” se establece mediante un intervalo de confianza del 90% (IC) de entre 0,80 y 1,25 tanto para la concentración plasmática máxima (Cmáx.) como el área bajo la curva (AUC) según las directrices reguladoras de la USFDA, o un IC del 90% para el AUC de entre 0,80 y 1,25 y un IC del 90% para la Cmáx. de entre 0,70 y 1,43 según las directrices reguladoras de la EMEA europea.

Los estudios de bioequivalencia se llevaron a cabo entre Stalevo 200® y la composición de la presente invención. Se monitorizó el estudio en cuanto a Cmáx., AUC y tiempo hasta alcanzar la concentración plasmática máxima (Tmáx.) logrados con el producto de prueba (composición de la presente invención) y el producto de referencia (Stalevo 200®). La tabla 3 proporciona los datos de bioequivalencia de la composición de la presente invención y Stalevo 200®. La tabla 4 proporciona los datos de bioequivalencia con respecto a las razones de prueba con respecto a referencia (razones T/R) a un intervalo de confianza del 90%.

En la composición farmacéutica de dosis oral única de la invención, puede separarse una parte sustancial de entacapona o una sal de la misma de una mezcla de levodopa y carbidopa o sales de las mismas; o puede separarse una parte sustancial de carbidopa o una sal de la misma de una mezcla de levodopa y entacapona o sales de las mismas; o pueden estar presentes simultáneamente la carbidopa, entacapona o levodopa en una mezcla.

La expresión “parte sustancial” de entacapona/carbidopa/levodopa o una sal de las mismas en el presente documento se refiere a la cantidad de entacapona/carbidopa/levodopa o sales de las mismas que no interfiere con la estabilidad y o la disolución y el efecto terapéutico o la biodisponibilidad de las mismas de cualquiera de entacapona/carbidopa/levodopa en una combinación de dosis oral única de entacapona, levodopa y carbidopa.

La composición de la invención puede presentar un perfil farmacocinético caracterizado por una concentración plasmática máxima (Cmáx.) de desde aproximadamente 1,1 hasta aproximadamente 2,0 µg/ml; un tiempo hasta alcanzar la concentración plasmática máxima (Tmáx.) de desde aproximadamente 1,6 hasta aproximadamente 3,5 h; un área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC0-t) y (AUC) de desde aproximadamente 1,80 hasta aproximadamente 3,50 µg.h/ml.

A un intervalo de confianza del 90%; los valores de área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC0-t y/o AUC) de la composición de la invención pueden ser de entre 0,70 y 1,30 y los valores de concentración plasmática máxima (Cmáx.) de la composición de la invención pueden ser de entre 0,60 y 1,40 en comparación con los obtenidos mediante un Stalevo 200®.

Los alcoholes de azúcar adecuados pueden incluir uno o más de manitol, maltitol, maltol, sorbitol, lactitol, xilitol y similares.

En la composición farmacéutica de la invención, la entacapona puede estar presente en una cantidad en relación con el alcohol de azúcar tal que una razón molar entre la entacapona y el alcohol de azúcar es de desde aproximadamente 1:1 hasta 10:1.

5

10

15

20

25

30

La comicronización puede llevarse a cabo mediante medios adecuados conocidos en la técnica, que incluyen pero no se limitan a uno o más de molino nano, molino de bolas, molino de atrición, molino vibratorio, molino de arena, molino de perlas, molino de chorro, ultrasonicación y similares.

El tamaño de partícula promedio de entacapona y alcohol de azúcar que se obtiene tras la comicronización puede ser inferior a 30 µ.

La composición farmacéutica puede prepararse en dos partes. La primera parte puede incluir comicronizar la entacapona con uno o más alcoholes de azúcar adecuados, granular con una disolución de aglutinante y secar los gránulos. Los gránulos secados pueden molerse y mezclarse con otros excipientes adecuados farmacéuticamente aceptables.

La segunda parte puede incluir mezclar levodopa y carbidopa con uno o más excipientes adecuados farmacéuticamente aceptables y granular con una disolución de aglutinante. Los gránulos pueden secarse. Los gránulos secados pueden molerse y mezclarse con uno o más excipientes adecuados farmacéuticamente aceptables.

Los gránulos de entacapona y los gránulos de levodopa y carbidopa pueden formularse en una forma farmacéutica adecuada tal como comprimidos monocapa, comprimidos bicapa, comprimido en un comprimido, un comprimido oblongo, minicomprimidos, cápsulas, comprimido en una cápsula, gránulos en una cápsula, grageas, grageas en cápsulas, polvo. Además, el polvo o los gránulos pueden suspenderse para dar una suspensión oral farmacéuticamente aceptable.

La composición farmacéutica puede incluir uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden incluir aglutinantes, cargas, lubricantes, disgregantes y deslizantes.

Los aglutinantes adecuados pueden incluir uno o más de povidona, almidón, ácido esteárico, gomas, hidroxipropilmetilcelulosa y similares.

Las cargas adecuadas pueden incluir uno o más de celulosa microcristalina, lactosa, manitol, fosfato de calcio, sulfato de calcio, caolín, almidón seco, azúcar en polvo y similares.

Los lubricantes adecuados pueden incluir uno o más de estearato de magnesio, estearato de zinc, estearato de calcio, ácido esteárico, estearilfumarato de sodio, aceite vegetal hidrogenado y similares.

Deslizantes adecuados pueden ser uno o más de dióxido de silicio coloidal, talco o almidón de maíz, y similares.

Disgregantes adecuados pueden ser uno o más de almidón, croscarmelosa sódica, crospovidona, glicolato sódico de almidón y similares.

Ejemplo 1: La composición de los lotes se proporciona en la tabla 1. Las siguientes formulaciones son representativas de las composiciones preferidas de la presente invención. La preparación del ejemplo 1 se detalla a continuación.

Tabla 1: Composición de levodopa, carbidopa y entacapona

nº

Componentes % de composición

Gránulos de entacapona

1

Entacapona 20-45

2

Almidón 2-15

3

Manitol 2-25

4

Polivinilpirrolidona 0,3-5

5

Agua purificada c.s.

6

Croscarmelosa sódica 1-6

7

glicolato sódico de almidón 1-8

Gránulos de levodopa, carbidopa

imagen2

8

Levodopa 5-40

9

Carbidopa 1-10,0

10

Almidón 2-15

11

Croscarmelosa sódica 2-5

12

povidona 0,5-5

13

Agua purificada c.s.

Parte extragranular

14

Manitol 3-25

15

Glicolato sódico de almidón 1-8

16

Celulosa microcristalina carboximetilcelulosa de sodio + 4-20

17

Talco 0,1-2

18

Estearato de magnesio 0,1-2

Recubrimiento de películaopadry

usando 1-5%

Procedimiento: Se preparó la composición farmacéutica en dos partes. La primera parte incluyó mezclar entacapona con manitol y comicronizar la premezcla a través de uno o más ciclos. Se mezclaron el almidón, la croscarmelosa sódica, el glicolato sódico de almidón en un granulador de mezcla rápida, se granularon con una

5 disolución de povidona acuosa y se secaron los gránulos en un secador de lecho fluidizado.

La segunda parte incluyó mezclar levodopa, carbidopa con almidón, granular con una disolución de povidona acuosa y secar los gránulos en un secador de lecho fluidizado. Se combinaron los gránulos secados de entacapona y levodopa, carbidopa y se mezclaron con el glicolato sódico de almidón, el manitol, la celulosa microcristalina y el talco en una mezcladora de doble cono y se lubricaron con estearato de magnesio. Se comprimieron los gránulos lubricados

10 para dar comprimidos usando herramientas adecuadas y se recubrieron con una dispersión acuosa de opadry.

Tabla 2: Datos de disolución comparativos de Stalevo 200® frente a la composición de la presente invención preparada según el ejemplo 1. Para la determinación de la velocidad de liberación de fármaco, se usó el aparato tipo 2 de la USP (rpm 50) en el que se usaron 1000 ml de tampón fosfato pH 5,5 a 37ºC  0,5ºC como medio.

[Tabla 2]

Tiempo (min.)

% de fármaco liberado (entacapona) (Stalevo 200)® % de fármaco liberado (entacapona) (Ejemplo 1)

5

1 6

10

11 13

20

44 51

30

70 85

45

90 96

60

96 100

Tabla-3: Datos de bioequivalencia de la composición de la presente invención frente a Stalevo 200® con respecto a los parámetros farmacocinéticos.

Sr. nº

parámetros farmacocinéticos Stalevo 200® (entacapona) Composición de la invención (entacapona)

1

Cmáx (µg/ml) 1,22 1,35

2

Tmáx.(h) 1,70 1,71

3

AUC0-t (gh/ml) 1,83 2,05

4

AUC (gh/ml) 2,01 2,12

Tabla-4: Datos de bioequivalencia con respecto a las razones de prueba (composición de la presente invención) con respecto a referencia (Stalevo 200®) (razones T/R) a un intervalo de confianza del 90%.

Sr.nº

parámetros farmacocinéticos Razón I.C. del 90%. % del VC

inferior

superior

1

Cmáx. 103,99 87,59 123,45 32,95

2

AUC0-t 108,69 102,33 115,45 11,33

3

AUC 98,43 91,03 106,43 13,90

Claims (7)

1. REIVINDICACIONES

   1. Composición farmacéutica de dosis oral única que comprende una combinación de entacapona, levodopa y carbidopa, o sales de las mismas junto con uno o más alcoholes de azúcar; en la que la entacapona está comicronizada con uno o más alcoholes de azúcar.

   5 2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la entacapona y el alcohol de azúcar están presentes en una razón molar de desde aproximadamente 1:1 hasta 10:1.
2. 3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que los alcoholes de azúcar comprenden uno o más de manitol, maltitol, maltol, sorbitol, lactitol y xilitol.

3. 4.

   Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la mezcla de entacapona comicronizada y 10 alcohol de azúcar tiene un tamaño de partícula promedio inferior a 30 µ.

4. 5. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la composición comprende uno o más de un comprimido, una cápsula, polvo, un disco, un comprimido oblongo, gránulos, grageas, gránulos en una cápsula, minicomprimidos, minicomprimidos en una cápsula, grageas en una cápsula y un sobre.

5. 6.

   Composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende además uno o más excipientes 15 farmacéuticamente aceptables.

6. 7.

   Composición según la reivindicación 1, en la que una parte sustancial de entacapona o una sal de la misma se separa de una mezcla de levodopa y carbidopa o sales de las mismas.

7. 8.

   Composición según la reivindicación 1, en la que una parte sustancial de carbidopa o una sal de la misma se separa de una mezcla de entacapona y levodopa o sales de las mismas.

   20 9. Composición según la reivindicación 1, en la que la composición se prepara a) comicronizando la entacapona o sales de la misma con uno o más alcoholes de azúcar, mezclando y granulando con otros excipientes farmacéuticamente aceptables; b) mezclando, granulando la carbidopa y levodopa con otros excipientes farmacéuticamente aceptables; c) mezclando la mezcla de la etapa (a) y la etapa (b); y d) formando la mezcla de la etapa (c) en una forma de dosificación farmacéutica.