KR20100091972A - Ｃｇｒｐ 길항제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 I의 신규한 CGRP 길항제, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물 및 이의 염 및 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염, 이러한 화합물을 포함하는 약제 조성물, 이의 용도 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
U, V, X, Y, R1, R2 및 R3은 하기 언급하는 바와 같이 정의된다.
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
U, V, X, Y, R1, R2 및 R3은 하기 언급하는 바와 같이 정의된다.
Description
본 발명은 화학식 I의 신규한 CGRP 길항제, 이의 호변이성체, 이의 이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물 및 이의 염 및 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염, 이러한 화합물을 함유하는 약제 조성물, 이의 용도 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 I]
상기 화학식 I에서, U, V, X, Y, R1, R2 및 R3은 이하 언급하는 바와 같이 정의된다.
제 1 양태에서, 본 발명은
R1은 화학식 IIa 또는 IIb의 그룹을 나타내고,
[화학식 IIa]
[화학식 IIb]
R2은 H 또는 C1 -3-알킬을 나타내거나,
R1 및 R2은 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 화학식 IIIa 또는 IIIb의 그룹을 나타내고,
[화학식 IIIa]
[화학식 IIIb]
G는 C-R1 .1 또는 N을 나타내고,
T는 N-R1 .2 또는 O를 나타내고,
R1.1은 서로 독립적으로
(a) H,
(b) 할로겐, C1-3-알킬, -OH, -CN, -O-C1-3-알킬, C-(O)-O-C1-3-알킬, C2-4-알케닐, -C2 -4-알키닐, C1 -3-알킬-S, 사이클로프로필, -NH2, -COOH, -NH-C(O)-O-C1 -3-알킬, NH-C(O)-C1 -3-알킬,
(c) C1-3-알킬 그룹 또는 C1-3-알킬-O-그룹(여기서 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다)을 나타내고,
R1.2은 서로 독립적으로
(a) H 또는
(b) C1-3-알킬을 나타내고,
R1.3은
(a) H,
(b) F, -CN, C1 -3-알킬, CO2-R1 .3.1 또는
(c) C1 -3-알킬 그룹(여기서 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환될 수 있고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환될 수 있다)을 나타내고,
R1.3.1은
(a) H,
(b) C1-6-알킬을 나타내고,
R3은 그룹 R3.1, R3.2 및 R3.3에 의해 치환되는 6원 또는 10원 아릴 그룹이거나
탄소 원자를 통해 부착된 R3 .1, R3 .2 및 R3 .3 그룹에 의해 치환되는 6원 헤테로아릴 그룹을 나타내고,
R3.1은
(a) H,
(b) 할로겐, -NH2, C1-4-알킬-NH, (C1-4-알킬)2N, C1-3-알킬-C(O)-NH, C1-3-알킬-S(O2)-NH, -CN, -OH, -O-C(O)-NH-C1-3-알킬,
(c) C1-4-알킬, R3.1.1-C1-3-알킬렌, C2-4-알케닐, C2-4-알키닐, C1-3-알킬-O, C1-3-알킬-S(O)m, 사이클로프로필,
(d) C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬-O-그룹(여기서, 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다),
(e) -C(O)-R3.1.2,
(f) -S(O)2-R3.1.3을 나타내고,
R3.1.1은
(a) H,
(b) C3 -6-사이클로알킬, C5 -6-사이클로알케닐,
(c) (R3 .1.1.1)2N,
(d) 질소 원자가 그룹 R3 .1.1.1로 치환되고 탄소 원자가 1 또는 2개 그룹 R3.1.1.2로 치환된 포화, 일불포화 또는 이불포화 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹, 또는,
(e) 탄소 원자가 그룹 R3 .1.1.2로 치환된 헤테로아릴 그룹을 나타내고,
R3.1.1.1은 서로 독립적으로,
(a) H, C1-4-알킬, C3-6-사이클로알킬,
(b) 헤테로사이클릴,
(c) 아릴-C0-3-알킬렌 또는 헤테로아릴-C0-3-알킬렌을 나타내고,
R3.1.1.2은 서로 독립적으로,
(a) H, F, C1-3-알킬, -CN, -OH, -O-C1-3-알킬, CO(O)R3.1.1.2.1, H2N, (C1-4-알킬)-NH, (C1-4-알킬)2N,
(b) 페닐 또는 페닐-CH2,
(c) C1-3-알킬 또는 -O-C1-3-알킬 그룹(여기서, 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다)을 나타내고,
R3.1.1.2.1은 H, C1-6-알킬, 벤질을 나타내고,
R3.1.2은 -O-C1-3-알킬, -OH, -NR3.1.2.1R3.1.2.2을 나타내고,
R3.1.2.1은 H, C1-3-알킬을 나타내고,
R3.1.2.2은 H, C1-3-알킬을 나타내고,
R3.1.2.1 및 R3.1.2.2은 함께 또한 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로부터 선택된 환을 형성할 수 있고,
R3.1.3은 -O-C1-3-알킬, -NR3.1.3.1R3.1.3.2을 나타내고,
R3 .1.3.1은 H, C1 -3-알킬을 나타내고,
R3.1.3.2은 H, C1-3-알킬을 나타내고,
R3.1.3.1 및 R3.1.3.2은 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로부터 선택된 환을 형성할 수 있고,
R3.2은
(a) H,
(b) 할로겐, -NH2, C1-4-알킬-NH, (C1-4-알킬)2N, C1-3-알킬-C(O)-NH, C1-3-알킬-S(O2)-NH, -CN, -OH, -O-C(O)-NH-C1-3-알킬,
(c) C1-4-알킬, C2-4-알케닐, C2-4-알키닐, C1-3-알킬-O, C1-3-알킬-S(O)m, 사이클로프로필,
(d) C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬-O- 그룹(여기서, 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다),
(e) -C(O)-R3.2.1,
(f) -S(O)2-R3.2.2을 나타내고,
R3.2.1은 -O-C1-3-알킬, -OH, -NR3.2.1.1R3.2.1.2을 나타내고,
R3.2.1.1은 H, C1-3-알킬을 나타내고,
R3.2.1.2은 H, C1-3-알킬을 나타내고,
R3.2.1.1 및 R3.2.1.2은 함께 또한 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로부터 선택된 환을 형성할 수 있고,
R3.2.2은 -NR3.2.2.1R3.2.2.2을 나타내고,
R3.2.2.1은 H, C1-3-알킬을 나타내고,
R3.2.2.2은 H, C1-3-알킬을 나타내고,
R3.2.2.1 및 R3.2.2.2은 함께 또한 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로부터 선택된 환을 형성할 수 있고,
R3.3은
(a) H,
(b) 할로겐, -NH2, C1-4-알킬-NH, (C1-4-알킬)2N, C1-3-알킬-C(O)-NH, C1-3-알킬-S(O2)-NH, -CN, -OH, -O-C(O)-NH-C1-3-알킬,
(c) C1-4-알킬, C2-4-알케닐, C2-4-알키닐, C1-3-알킬-O, C1-3-알킬-S(O)m, 사이클로프로필,
(d) C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬-O- 그룹(여기서, 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다),
(e) -C(O)-R3.3.1,
(f) -S(O)2-R3.3.2을 나타내고,
R3.3.1은 -O-C1-3-알킬, -OH, -NR3.3.1.1R3.3.1.2을 나타내고,
R3.3.1.1은 H, C1-3-알킬을 나타내고,
R3.3.1.2은 H, C1-3-알킬을 나타내고,
R3.3.1.1 및 R3.3.1.2은 함께 또한 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로부터 선택된 환을 형성할 수 있고,
R3.3.2은 -O-C1-3-알킬, -NR3.3.2.1R3.3.2.2을 나타내고,
R3.3.2.1은 H, C1-3-알킬을 나타내고,
R3.3.2.2은 H, C1-3-알킬을 나타내고,
R3.3.2.1 및 R3.3.2.2은 함께 또한 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로부터 선택된 환을 형성할 수 있거나,
R3 .2 및 R3 .3은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 일불포화 5원 또는 일불포화 또는 이불포화 6원 헤테로사이클릭 그룹 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴 그룹을 형성하고, 여기서,
상기 헤테로사이클은 질소 원자에 접한 카보닐, 티오카보닐 또는 시아노이미노 그룹을 함유할 수 있고,
선택적으로 각 경우에 1개 또는 2개의 질소 원자가 그룹 R3.3.3로 추가적으로 치환될 수 있고,
선택적으로 각 경우에 1개 또는 2개의 탄소 원자가 1개 또는 2개의 그룹 R3.3.4로 추가적으로 치환될 수 있고,
R3.3.3은 서로 독립적으로,
(a) C1-4-알킬 또는
(b) C3-6-사이클로알킬을 나타내고,
R3.3.4은 서로 독립적으로,
(a) C1 -4-알킬 또는
(b) C3-6-사이클로알킬,
(c) 할로겐, -CN, -O-C1-3-알킬, -NH2,
(d) C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬-O- 그룹(여기서, 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다)을 나타내고,
U는 N, N-옥사이드 또는 C-R4을 나타내고,
V는 N, N-옥사이드 또는 C-R5을 나타내고,
X는 N, N-옥사이드 또는 C-R6을 나타내고,
Y는 N 또는 C-R7을 나타내고,
한편, 상기 그룹 U, V, X 또는 Y 중 최대 3개는 동시에 질소 원자를 나타내고,
R4은
(a) H,
(b) 각 경우에 그룹 R4.1로 치환된 C1-6-알킬 또는 C1-3-알킬-O- 그룹,
(c) R4.2R4.3N, R4.2R4.3N-C1-3-알킬렌,
(d) 할로겐, -CN, -OH, -COOH, C1-3-알킬-O, C1-3-알킬-O-C1-3-알킬렌, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-4-알킬렌, C1-3-알킬-C(O)-O-C1-3-알킬렌,
(e) C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬-O-그룹(여기서 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다)을 나타내고,
R4.1은 H, OH 또는 -O-CH3을 나타내고,
R4.2은 H 또는 C1-3-알킬을 나타내고,
R4.3은 H 또는 C1-3-알킬을 나타내거나,
R4 .2 및 R4 .3은 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고,
R5은
(a) H,
(b) 각 경우에 그룹 R5.1로 치환된 C1-6-알킬 또는 C1-3-알킬-O- 그룹
(c) -NR5.2R5.3, NR5.2R5.3-C1-3-알킬렌,
(d) 할로겐, -CN, -OH, C1-3-알킬-O-C1-3-알킬렌, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-4-알킬렌, C1-3-알킬-C(O)-O-C1-3-알킬렌,
(e) 아릴-C0 -3-알킬렌-O- 그룹,
(f) C1-3-알킬 그룹 또는 C1-3-알킬-O- 그룹(여기서 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다)을 나타내고,
R5.1은 H, OH 또는 -O-CH3을 나타내고,
R5.2은 H 또는 C1-6-알킬을 나타내고,
R5.3은 H, C1-6-알킬 또는 -SO2-C1-3-알킬을 나타내거나,
R5 .2 및 R5 .3은 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고,
R6은
(a) H,
(b) 각 경우에 그룹 R6.1로 치환된 C1-6-알킬 또는 C1-3-알킬-O- 그룹,
(c) R6.2R6.3N, R6.2R6.3N-C1-3-알킬렌,
(d) 할로겐, -CN, -OH, -COOH, C1-3-알킬-O, C1-3-알킬-O-C1-3-알킬렌, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-4-알킬렌, C1-3-알킬-C(O)-O-C1-3-알킬렌,
(e) C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬-O-그룹(여기서 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다)을 나타내고,
R6.1은 H, OH 또는 -O-CH3을 나타내고,
R6.2은 H 또는 C1-3-알킬을 나타내고,
R6.3은 H 또는 C1-3-알킬을 나타내거나,
R6 .2 및 R6 .3은 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고,
R7은 H, 할로겐 또는 C1-3-알킬을 나타내는, 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물 및 이의 염 및 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
제 2 양태에서, 본 발명은,
U, V, X, Y, R2 및 R3는 본 발명의 제 1 양태에서 정의한 바와 같고,
R1이
로부터 선택된 그룹을 나타내고,
R1.1가
(a) H,
(b) 할로겐, C1-3-알킬, -OH, -CN, -O-C1-3-알킬, C-(O)-O-C1-3-알킬, C2-4-알케닐, -C2-4-알키닐, C1-3-알킬-S, -NH2,
(c) C1-3-알킬 그룹 또는 C1-3-알킬-O-그룹(여기서 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다)을 나타내고,
R1.2가
(a) H 또는
(b) CH3를 나타내는, 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물 및 이의 염 및 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
제 3 양태에서, 본 발명은 U, V, X, Y 및 R3은 본 발명의 제 1 양태에서 정의한 바와 같고,
R1 및 R2이 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께
로부터 선택된 그룹이고,
R1 .1이
(a) H,
(b) 할로겐, C1 -3-알킬, -OH, -CN, -O-C1 -3-알킬, C-(O)-O-C1 -3-알킬, C2 -4-알케닐, -C2 -4-알키닐, C1 -3-알킬-S, -NH2,
(c) C1 -3-알킬 그룹 또는 C1 -3-알킬-O-그룹(여기서 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다)을 나타내는, 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물 및 이의 염 및 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
제 4 양태에서, 본 발명은,
U, V, X, Y, R2 및 R3는 본 발명의 제 1 양태에서 정의한 바와 같고,
R1이
로부터 선택된 그룹을 나타내고,
R1.1이
(a) F, CH3, -OH, -O-CH3 또는
(b) CF3를 나타내는, 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물 및 이의 염 및 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
제 5 양태에서, 본 발명은,
U, V, X, Y 및 R3는 본 발명의 제 1 양태에서 정의한 바와 같고,
R1 및 R2가 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께
으로부터 선택된 그룹을 나타내고,
R1.1이
(a) F, CH3, -OH, -O-CH3 또는 CF3를 나타내는, 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물 및 이의 염 및 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
본 발명의 제 6 양태는,
U, V, X, Y, R2 및 R3은 상기 본 발명의 제 1 양태에서 정의한 바와 같고,
R1이
로부터 선택된 그룹을 나타내는, 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물 및 이의 염 및 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
본 발명의 제 7 양태는,
U, V, X, Y 및 R3은 상기 본 발명의 제 1 양태에서 정의한 바와 같고,
R1 및 R2이 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께
로부터 선택된 그룹을 나타내는, 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물 및 이의 염 및 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
본 발명의 제 8 양태는
U, V, X, Y, R1 및 R2은 본 발명의 제 1 양태, 제 2 양태, 제 4 양태 또는 제 6 양태에서 정의한 바와 같고,
R3가 화학식 IV의 그룹을 나타내는,
화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물 및 이의 염 및 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
[화학식 IV]
상기 화학식 IV에서,
A는 서로 독립적으로 C-H, C-F 또는 N이고,
R3.1은
(a) H
(b) 할로겐, -NH2, C1-4-알킬-NH, (C1-4-알킬)2N, C1-3-알킬-C(O)-NH, C1-3-알킬-S(O2)-NH, -CN, -OH, -O-C(O)-NH-C1-3-알킬,
(c) C1-4-알킬, R3.1.1-C1-3-알킬렌, C2-4-알케닐, C2-4-알키닐, C1-3-알킬-O, C1-3-알킬-S,
(d) C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬-O-그룹(여기서, 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다),
(e) -C(O)-R3.1.2,
(f) -S(O)2-R3.1.3을 나타내고,
R3.1.1은
(a) H,
(b) C3-6-사이클로알킬, C5-6-사이클로알케닐,
(c) (R3.1.1.1)2N,
(d) 질소 원자가 그룹 R3 .1.1.1로 치환되고 탄소 원자가 1개 또는 2개의 그룹 R3 .1.1.2로 치환된 포화, 일불포화 또는 이불포화 5원 또는 6원 헤테로사이클로 그룹, 또는
(e) 탄소 원자가 그룹 R3.1.1.2로 치환된 헤테로아릴 그룹을 나타내고,
R3.1.1.1은 서로 독립적으로,
(a) H, C1-4-알킬, C3-6-사이클로알킬,
(b) 헤테로사이클릴,
(c) 아릴-C0-3-알킬렌 또는 헤테로아릴-C0-3-알킬렌을 나타내고,
R3.1.1.2은 서로 독립적으로,
(a) H, F, C1-3-알킬, -CN, -OH, -O-C1-3-알킬, CO(O)R3.1.1.2.1, H2N, (C1-4-알킬)-NH, (C1-4-알킬)2N,
(b) 페닐 또는 페닐-CH2,
(c) C1-3-알킬 또는 -O-C1-3-알킬 그룹(여기서, 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다)을 나타내거나,
R3.1.1.2.1은 H, C1-6-알킬, 벤질을 나타내고,
R3.1.2은 -O-C1-3-알킬, -OH, -NR3.1.2.1R3.1.2.2을 나타내고,
R3.1.2.1은 H, C1-3-알킬을 나타내고,
R3.1.2.2은 H, C1-3-알킬을 나타내고,
R3.1.3은 -NR3.1.3.1R3.1.3.2을 나타내고,
R3 .1.3.1은 H, C1 -3-알킬을 나타내고,
R3 .1.3. 2은 H, C1 -3-알킬을 나타내고
R3.2은
(a) H,
(b) 할로겐, -NH2, C1-4-알킬-NH, (C1-4-알킬)2N, C1-3-알킬-C(O)-NH, C1-3-알킬-S(O2)-NH, -CN, -OH, -O-C(O)-NH-C1-3-알킬,
(c) C1-4-알킬, C2-4-알케닐, C2-4-알키닐, C1-3-알킬-O, C1-3-알킬-S,
(d) C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬-O- 그룹(여기서, 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다),
(e) -C(O)-R3.2.1,
(f) -S(O)2-R3.2.2을 나타내고,
R3.2.1은 -O-C1-3-알킬, -OH, -NR3.2.1.1R3.2.1.2을 나타내고,
R3.2.1.1은 H, C1-3-알킬을 나타내고,
R3.2.1.2은 H, C1-3-알킬을 나타내고,
R3.2.2은 -NR3.2.2.1R3.2.2.2을 나타내고,
R3.2.2.1은 H, C1-3-알킬을 나타내고,
R3.2.2.2은 H, C1-3-알킬을 나타내고,
R3.3은
(a) H,
(b) 할로겐, -NH2, C1-4-알킬-NH, (C1-4-알킬)2N, C1-3-알킬-C(O)-NH, C1-3-알킬-S(O2)-NH, -CN, -OH, -O-C(O)-NH-C1-3-알킬,
(c) C1-4-알킬, C2-4-알케닐, C2-4-알키닐, C1-3-알킬-O, C1-3-알킬-S,
(d) C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬-O- 그룹(여기서, 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다),
(e) -C(O)-R3.3.1,
(f) -S(O)2-R3.3.2을 나타내고,
R3.3.1은 -O-C1-3-알킬, -OH, -NR3.3.1.1R3.3.1.2을 나타내고,
R3.3.1.1은 H, C1-3-알킬을 나타내고,
R3.3.1.2은 H, C1-3-알킬을 나타내고,
R3.3.2은 -O-C1-3-알킬, -NR3.3.2.1R3.3.2.2을 나타내고,
R3.3.2.1은 H, C1-3-알킬을 나타내고,
R3 .3.2. 2은 H, C1 -3-알킬을 나타내거나,
R3.2 및 R3.3은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 일불포화 5원 또는 일불포화 또는 이불포화 6원 헤테로사이클릭 그룹 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴 그룹을 형성하고, 여기서,
상기 헤테로사이클은 질소 원자에 접한 카보닐, 티오카보닐 또는 시아노이미노 그룹을 함유할 수 있고,
선택적으로 각 경우에 1개 또는 2개의 질소 원자가 그룹 R3.3.3로 추가적으로 치환될 수 있고,
선택적으로 각 경우에 1개 또는 2개의 탄소 원자가 그룹 R3.3.4로 추가적으로 치환될 수 있고,
R3.3.3은 서로 독립적으로
(a) C1-4-알킬 또는
(b) C3-6-사이클로알킬을 나타내고,
R3.3.4은 서로 독립적으로,
(a) C1-4-알킬, C3-6-사이클로알킬,
(b) 할로겐, -CN, C1-3-알킬-O-, -NH2,
(c) C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬-O- 그룹(여기서, 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다)을 나타낸다.
본 발명의 제 9 양태는,
U, V, X, Y, R1 및 R2은 제 1 양태, 제 2 양태, 제 4 양태 또는 제 6 양태에서 정의한 바와 같고,
R3가 화학식 IV의 그룹을 나타내는,
화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물 및 이의 염 및 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
[화학식 IV]
상기 화학식 IV에서,
A는 서로 독립적으로 C-H, C-F 또는 N이고,
R3.1은
(a) H
(b) 할로겐, -NH2, C1-4-알킬-NH, (C1-4-알킬)2N, C1-3-알킬-C(O)-NH, -CN, -OH, -O-C(O)-NH-C1-3-알킬,
(c) C1 -4-알킬, C2 -4-알케닐, C2 -4-알키닐, C1 -3-알킬-O, C1 -3-알킬-S,
(d) C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬-O-그룹(여기서, 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다)을 나타내고,
R3 . 2은
(a) H,
(b) 할로겐, -NH2, C1-4-알킬-NH, (C1-4-알킬)2N, C1-3-알킬-C(O)-NH, -CN, -OH, -O-C(O)-NH-C1-3-알킬,
(c) C1-4-알킬, C2-4-알케닐, C2-4-알키닐, C1-3-알킬-O, C1-3-알킬-S,
(d) C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬-O- 그룹(여기서, 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다),
R3.3은
(a) H,
(b) 할로겐, -NH2, C1-4-알킬-NH, (C1-4-알킬)2N, C1-3-알킬-C(O)-NH, -CN, -OH, -O-C(O)-NH-C1-3-알킬,
(c) C1-4-알킬, C2-4-알케닐, C2-4-알키닐, C1-3-알킬-O, C1-3-알킬-S,
(d) C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬-O- 그룹(여기서, 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다)을 나타내고,
R3.2 및 R3.3은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 일불포화 5원 또는 일불포화 또는 이불포화 6원 헤테로사이클릭 그룹 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴 그룹을 형성하고, 여기서,
상기 헤테로사이클은 질소 원자에 접한 카보닐, 티오카보닐 또는 시아노이미노 그룹을 함유할 수 있고,
선택적으로 각 경우에 1개 또는 2개의 질소 원자가 그룹 R3.3.3로 추가적으로 치환될 수 있고,
선택적으로 각 경우에 1개 또는 2개의 탄소 원자가 그룹 R3.3.4로 추가적으로 치환될 수 있고,
R3.3.3은 서로 독립적으로
(a) C1-4-알킬 또는
(b) C3-6-사이클로알킬을 나타내고,
R3 .3. 4은 서로 독립적으로,
(a) C1-4-알킬, C3-6-사이클로알킬,
(b) 할로겐, -CN, C1-3-알킬-O-, -NH2,
(c) C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬-O- 그룹(여기서, 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다)을 나타낸다.
본 발명의 제 10 양태는,
U, V, X, Y, R1 및 R2은 제 1 양태, 제 2 양태, 제 4 양태 또는 제 6 양태에서 정의한 바와 같고,
R3가 화학식 IVa의 그룹을 나타내는,
화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물 및 이의 염 및 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
[화학식 IVa]
상기 화학식 IVa에서,
R3.1은
(a) H
(b) F, Cl, Br, -NH2, C1-3-알킬-NH, (C1-3-알킬)2N, C1-3-알킬-C(O)-NH, -CN, -OH,
(c) C1 -4-알킬, C2 -4-알케닐, C2 -4-알키닐, C1 -3-알킬-O, C1 -3-알킬-S,
(d) C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬-O-그룹(여기서, 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다)을 나타내고,
R3.2은
(a) H,
(b) F, Cl, Br, H2N, (C1-4-알킬)-NH, (C1-4-알킬)2N, (C1-3-알킬)-C(O)-NH, -OH,
(c) C1-4-알킬,
(d) C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬-O- 그룹(여기서, 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다)을 나타내고,
R3.3은
(a) H,
(b) F, Cl, Br,H2N, (C1-4-알킬)-NH, (C1-4-알킬)2N, (C1-3-알킬)-C(O)-NH, -OH,
(c) C1-4-알킬,
(d) C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬-O- 그룹(여기서, 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다)을 나타내고,
R3 .2 및 R3 .3은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 일불포화 5원 또는 일불포화 또는 이불포화 6원 헤테로사이클릭 그룹 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴 그룹을 형성하고, 여기서,
상기 헤테로사이클은 질소 원자에 접한 카보닐, 티오카보닐 또는 시아노이미노 그룹을 함유할 수 있고,
선택적으로 각 경우에 1개 또는 2개의 질소 원자가 그룹 R3.3.3로 추가적으로 치환될 수 있고,
선택적으로 각 경우에 1개 또는 2개의 탄소 원자가 그룹 R3.3.4로 추가적으로 치환될 수 있고,
R3.3.3은 서로 독립적으로
(a) C1-4-알킬 또는
(b) C3-6-사이클로알킬을 나타내고,
R3.3.4은 서로 독립적으로,
(a) C1-4-알킬, C3-6-사이클로알킬,
(b) 할로겐, -CN, C1-3-알킬-O-, -NH2,
(c) C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬-O- 그룹(여기서, 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다)을 나타내고,
R3 . 4은 H 또는 F를 나타낸다.
본 발명의 제 11 양태는,
U, V, X, Y, R1 및 R2은 제 1 양태, 제 2 양태, 제 4 양태 또는 제 6 양태에서 정의한 바와 같고,
R3가
로부터 선택된 그룹을 나타내는, 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물 및 이의 염 및 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
본 발명의 제 12 양태는, U, V, X, Y, R1 및 R2은 제 1 양태, 제 2 양태, 제 3 양태, 제 4 양태, 제 5 양태, 제 6 양태 또는 제 7 양태에서 정의한 바와 같고,
R3가 화학식 IVb의 그룹을 나타내는,
화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물 및 이의 염 및 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
[화학식 IVb]
상기 화학식 IVb에서,
R3.1은
(a) H
(b) F, Cl, Br, -NH2, C1-3-알킬-NH, (C1-3-알킬)2N, C1-3-알킬-C(O)-NH, -CN, -OH,
(c) C1-4-알킬, C2-4-알케닐, C2-4-알키닐, C1-3-알킬-O, C1-3-알킬-S,
(d) C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬-O-그룹(여기서, 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다)을 나타내고,
R3.2 및 R3.3은 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 일불포화 5원 또는 일불포화 또는 이불포화 6원 헤테로사이클릭 그룹 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴 그룹을 형성하고, 여기서,
상기 헤테로사이클은 질소 원자에 접한 카보닐, 티오카보닐 또는 시아노이미노 그룹을 함유할 수 있고,
선택적으로 각 경우에 1개 또는 2개의 질소 원자가 그룹 R3.3.3로 추가적으로 치환될 수 있고,
선택적으로 각 경우에 1개 또는 2개의 탄소 원자가 그룹 R3.3.4로 추가적으로 치환될 수 있고,
R3.3.3은 서로 독립적으로
(a) C1-4-알킬 또는
(b) C3-6-사이클로알킬을 나타내고,
R3.3.4은 서로 독립적으로,
(a) C1-4-알킬, C3-6-사이클로알킬,
(b) 할로겐, -CN, O-C1-3-알킬, -NH2,
(c) C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬-O- 그룹(여기서, 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다)을 나타낸다.
본 발명의 제 13 양태는, U, V, X, Y, R1 및 R2은 제 1 양태, 제 2 양태, 제 3 양태, 제 4 양태, 제 5 양태, 제 6 양태 또는 제 7 양태에서 정의한 바와 같고,
R3가 화학식 IVb의 그룹을 나타내는,
화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물 및 이의 염 및 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
[화학식 IVb]
상기 화학식 IVb에서,
R3.1은
(a) H
(b) F, Cl, Br, -NH2, C1 -3-알킬-NH, (C1 -3-알킬)2N, C1 -3-알킬-C(O)-NH, -CN, -OH,
(c) C1-4-알킬, C2-4-알케닐, C2-4-알키닐, C1-3-알킬-O, C1-3-알킬-S,
(d) C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬-O- 그룹(여기서, 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다)을 나타내고,
R3 .2 및 R3 .3은 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 일불포화 5원 헤테로사이클릭 그룹 또는 5원 헤테로아릴 그룹을 형성하고, 여기서,
상기 헤테로사이클은 질소 원자에 접한 카보닐, 티오카보닐 또는 시아노이미노 그룹을 함유할 수 있고,
선택적으로 각 경우에 1개 또는 2개의 질소 원자가 그룹 R3.3.3로 추가적으로 치환될 수 있고,
선택적으로 각 경우에 1개 또는 2개의 탄소 원자가 그룹 R3.3.4로 추가적으로 치환될 수 있고,
R3.3.3은 서로 독립적으로
(a) C1-4-알킬 또는
(b) C3-6-사이클로알킬을 나타내고,
R3.3.4은 서로 독립적으로,
(a) C1-4-알킬, C3-6-사이클로알킬,
(b) 할로겐, -CN, O-C1-3-알킬, -NH2,
(c) C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬-O- 그룹(여기서, 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다)을 나타낸다.
본 발명의 제 14 양태는, U, V, X, Y, R1 및 R2 이 제 1 양태, 제 2 양태, 제 3 양태, 제 4 양태, 제 5 양태, 제 6 양태 또는 제 7 양태에서 정의한 바와 같고,
R3가 화학식 IVc의 그룹을 나타내는,
화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물 및 이의 염 및 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
[화학식 IVc]
상기 화학식 IVc에서,
T는 O, S, CH2, NH 또는 N-R3.3.3을 나타내고,
R3.1은
(a) H
(b) F, Cl, Br, -NH2, C1-3-알킬-NH, (C1-3-알킬)2N, C1-3-알킬-C(O)-NH, -CN, -OH,
(c) C1 -4-알킬, C2 -4-알케닐, C2 -4-알키닐, C1 -3-알킬-O, C1 -3-알킬-S,
(d) C1 -3-알킬 또는 C1 -3-알킬-O-그룹(여기서, 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다)을 나타내고,
R3.3.3은 서로 독립적으로
(a) C1-4-알킬 또는
(b) C3 -6-사이클로알킬을 나타낸다.
본 발명의 제 15 양태는, U, V, X, Y, R1 및 R2이 제 1 양태, 제 2 양태, 제 3 양태, 제 4 양태, 제 6 양태 또는 제 7 양태에서 정의한 바와 같고,
R3가
로부터 선택된 그룹을 나타내는, 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물 및 이의 염 및 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
본 발명의 제 16 양태는, Y, R1, R2 및 R3이 제 1 양태, 제 2 양태, 제 3 양태, 제 4 양태, 제 5 양태, 제 6 양태, 제 7 양태, 제 8 양태, 제 9 양태, 제 10 양태, 제 11 양태, 제 12 양태, 제 13 양태, 제 14 양태 또는 제 15 양태에서 정의한 바와 같고,
U-V-X가 -N=N-(C-R6)=, -N=(C-R5)-N=, -N=(C-R5)-(C-R6)=, -(N-옥사이드)=(C-R5)-(CR6)=, -(CR4)=N-N=, -(CR4)=N-(CR6)=, -(C-R4)=N(옥사이드)-(C-R6)=, -(CR4)=(C-R5)-N=, -(CR4)=(C-R5)-(N-옥사이드)=, -(CR4)=(C-R5)-(CR6)=로부터 선택된 그룹을 나타내고,
R4가
(a) H,
(b) 각 경우에 그룹 R4 .1로 치환된 C1 -6-알킬 또는 C1 -3-알킬-O- 그룹,
(c) R4.2R4.3N, R4.2R4.3N-C1-3-알킬렌,
(d) 할로겐, -CN, -OH, -COOH, C1-3-알킬-O, C1-3-알킬-O-C1-3-알킬렌, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-4-알킬렌, C1-3-알킬-C(O)-O-C1-3-알킬렌,
(e) C1-3-알킬 그룹 또는 C1-3-알킬-O-그룹(여기서 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다)을 나타내고,
R4.1은 H, OH 또는 -O-CH3을 나타내고,
R4.2은 H 또는 C1-3-알킬을 나타내고,
R4.3은 H 또는 C1-3-알킬을 나타내거나,
R4 .2 및 R4 .3은 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고,
R5은
(a) H,
(b) 각 경우에 그룹 R5 .1로 치환된 C1 -6-알킬 또는 C1 -3-알킬-O- 그룹,
(c) -NR5.2R5.3, -NR5.2R5.3-C1-3-알킬렌,
(d) 할로겐, -CN, -OH, C1-3-알킬-O-C1-3-알킬렌, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-4-알킬렌, C1-3-알킬-C(O)-O-C1-3-알킬렌,
(e) 아릴-C0 -3-알킬렌-O-그룹,
(f) C1 -3-알킬 또는 C1 -3-알킬-O-그룹(여기서 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다)을 나타내고,
R5.1은 H, OH 또는 -O-CH3을 나타내고,
R5.2은 H 또는 C1-6-알킬을 나타내고,
R5.3은 H, C1-6-알킬 또는 -SO2-C1-3-알킬을 나타내고,
R6은
(a) H,
(b) 각 경우에 그룹 R6 .1로 치환된 C1 -6-알킬 또는 C1 -3-알킬-O- 그룹,
(c) R6.2R6.3N, R6.2R6.3N-C1-3-알킬렌,
(d) 할로겐, -CN, -OH, -COOH, C1-3-알킬-O, C1-3-알킬-O-C1-3-알킬렌, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-4-알킬렌, C1-3-알킬-C(O)-O-C1-3-알킬렌,
(e) C1 -3-알킬 또는 C1 -3-알킬-O- 그룹(여기서 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다)을 나타내고,
R6.1은 H, OH 또는 -O-CH3을 나타내고,
R6.2은 H 또는 C1-3-알킬을 나타내고,
R6.3은 H 또는 C1-3-알킬을 나타내거나,
R6 .2 및 R6 .3은 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 그룹을 나타내는, 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물 및 이의 염 및 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
본 발명의 제 17 양태는, Y, R1, R2 및 R3가 제 1 양태, 제 2 양태, 제 3 양태, 제 4 양태, 제 5 양태, 제 6 양태, 제 7 양태, 제 8 양태, 제 9 양태, 제 10 양태, 제 11 양태, 제 12 양태, 제 13 양태, 제 14 양태 또는 제 15 양태에서 정의한 바와 같고,
상기 환 
이
로부터 선택된 그룹을 나타내는, 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물 및 이의 염 및 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
본 발명의 제 18 양태는 R1이
로부터 선택된 그룹을 나타내고,
R2가 H를 나타내고,
R3가
로부터 선택된 그룹을 나타내고,
상기 환 
이
로부터 선택된 그룹을 나타내는, 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물 및 이의 염 및 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
본 발명의 제 19 양태는 R1 및 R2가 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께
로부터 선택된 그룹을 나타내고,
R3가
로부터 선택된 그룹을 나타내고,
상기 환 
이
로부터 선택된 그룹을 나타내는, 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물 및 이의 염 및 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
하기 화합물들은 화학식 I의 가장 특히 바람직한 화합물, 이의 에난티오머, 이의 부분입체이성체, 이의 수화물, 이의 혼합물 및 이의 염 및 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염의 예로서 언급된다:
사용된 용어 및 정의
본 발명의 명세서는 화학 결합의 규정 및 규칙에 따라 해석될 것이다. 본 발명에 포함된 화합물은 또한 화학적으로 안정한 것들이다.
달리 언급하지 않는 한, 모든 치환체들은 서로 독립적이다. 예를 들어, 하나의 그룹 내에 치환체 C1-4-알킬 그룹이 여러 개, 예컨대 3개의 C1-4-알킬 그룹 치환체가 존재하는 경우, 서로 독립적으로 하나는 메틸, 하나는 에틸이고 나머지 하나는 n-프로필일 수 있다.
가능한 치환체의 정의에서, 이들은 또한 구조식의 형태로 나타낼 수도 있다. 존재하는 경우, 치환체의 구조식의 별표(*)는 분자의 나머지에 대한 연결점인 것으로 이해하여야 한다. 예를 들면 페닐 그룹은 다음과 같이 나타낸다:
또한, 연결점 다음에 오는 치환체의 원자를 1번 위치에 있는 원자로 이해하면 된다.
본 발명의 주제는 또한 하나 이상의 수소 원자, 예를 들면, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 수소 원자가 중수소로 대체된, 본 발명에 따르는 화합물과 이의 염을 포함한다.
용어 "C1-3-알킬"(다른 그룹의 일부인 것들도 포함)은 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진 분지되거나 분지되지 않은 알킬 그룹을 의미하며, 용어 "C1-4-알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진 알킬 그룹을 의미하며, 용어 "C1-6-알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 분지되거나 분지되지 않은 알킬 그룹을 의미한다. 예로는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급 부틸, 3급 부틸, 펜틸, 네오펜틸 또는 n-헥실을 포함한다. 다음 약어가 위에서 언급한 그룹에 대하여 임의로 사용될 수도 있다: Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu 등. 달리 언급하지 않는 한, 프로필 및 부틸에 대한 정의는 그 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 프로필은 n-프로필 및 이소-프로필을, 부틸은 이소-부틸, 2급 부틸 및 3급 부틸 등을 포함한다.
용어 "C1-6-알킬렌"(다른 그룹의 일부인 것들도 포함)은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지되거나 분지되지 않은 알킬렌 그룹을 의미하고, 용어 "C1-3-알킬렌"은 탄소수 1 내지 3의 분지되거나 분지되지 않은 알킬렌 그룹을 의미한다. 예로는, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 1-메틸에틸렌, 부틸렌, 1-메틸프로필렌, 1,1-디메틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 펜틸렌, 1,1-디메틸프로필렌, 2,2-디메틸프로필렌, 1,2-디메틸프로필렌, 1,3-디메틸프로필렌 또는 헥실렌을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 프로필렌에 대한 정의는 동일한 탄소원자를 갖는 모든 가능한 이성질체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 프로필렌은 또한 1-메틸에틸렌을 포함하고, 부틸렌은 1-메틸프로필렌, 1,1-디메틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌을 포함한다. C0-알킬렌의 정의는 결합을 나타낸다.
용어 "C2-6-알케닐"(다른 그룹의 일부인 것들도 포함)은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지되거나 분지되지 않은 알케닐 그룹을 의미하고, "C2-4-알케닐"의 용어는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 분지되거나 분지되지 않은 알케닐 그룹을 의미하며, 이들은 하나 이상의 이중 결합을 갖는다. 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 그룹이 바람직하다. 예로는, 에테닐 또는 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐을 포함한다. 달리 언급하지 않는 한, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐의 정의는 그 그룹의 가능한 모든 이성질체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들어 프로페닐은 1-프로페닐 및 2-프로페닐을 포함하고, 부테닐은 1-, 2- 및 3-부테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐 등을 포함한다.
용어 "C2-6-알키닐"(다른 그룹의 일부인 것들도 포함)은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지되거나 분지되지 않은 알키닐 그룹을 의미하고, "C2-4-알키닐"의 용어는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 분지되거나 분지되지 않은 알키닐 그룹을 의미하며, 이들은 하나 이상의 삼중 결합을 갖는다. 예로는 다음을 포함한다: 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 또는 헥시닐. 달리 언급하지 않는 한, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐의 정의는 그 그룹의 가능한 모든 이성질체 형태들을 포함한다. 따라서, 예를 들어 프로피닐은 1-프로피닐 및 2-프로피닐을 포함하고, 부티닐은 1-, 2- 및 3-부티닐, 1-메틸-1-프로피닐, 1-메틸-2-프로피닐 등을 포함한다.
용어 "C3-6-사이클로알킬"(다른 그룹의 일부인 것들도 포함)은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 알킬 그룹을 의미하며, "C5-6-사이클로알킬"의 용어는 5 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 알킬 그룹을 의미한다. 예로는 다음을 포함한다: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실. 달리 언급하지 않는 한, 사이클릭 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 이소-프로필, 3급-부틸, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있다.
용어 "C5 -6-사이클로알케닐"(다른 그룹의 일부인 것들도 포함)은 5 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 불포화 결합을 함유하는 사이클릭 알킬 그룹을 의미한다. 예로는 다음을 포함한다: 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실. 달리 언급하지 않는 한, 사이클릭 알케닐 그룹은 메틸, 에틸, 이소-프로필, 3급-부틸, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭 그룹"은 달지 정의되지 않는 한, 적어도 한 개의 환에서 방향족 환 시스템을 형성하지 않고, 또한 탄소 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 보유할 수 있는 안정한 5원, 6원, 또는 7원 모노사이클릭 또는 8원, 9원, 10원 또는 11원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환 시스템을 의미한다. 질소 원자 및 황 원자 모두 임의로 산화될 수 있고 질소 원자는 4급화될 수 있다. 헤테로사이클릭 환은 질소 원자에 근접하게 1개 또는 2개의 카보닐, 티오카보닐 또는 시아노이미노 그룹을 함유할 수 있다. 상기 헤테로사이클은 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다.
다른 언급이 없는 한, 헤테로사이클은 다음으로부터 선택된 한 개 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있다:
(a) OH, NO2, CN, OCF3, OCHF2, OCH2F, NH2,
(b) 할로겐, 바람직하게는 불소 또는 염소,
(c) C1-6-알킬, 바람직하게는 C1-3-알킬, 특히 바람직하게는, 에틸, 메틸, 이소-프로필 또는 3급-부틸,
(d) -SO2-O-C1-3-알킬, 바람직하게는 -O-메틸,
(e) -O-C1-3-알킬, 바람직하게는 -O-메틸 또는 -O-에틸,
(f) COOH, COO-C1-3-알킬, 바람직하게는 CO-O-메틸 또는 CO-O-에틸,
한편 상기 그룹들은 동일하거나 상이할 수 있다.
다음 화합물들은 예로서 언급되는 것이나 본 발명이 이에 한정되지는 않는다: 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 티에탄 다이옥사이드, 테트라하이드로푸란, 디하이드로푸란, 디옥소란, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 이미다졸리디논, 디하이드록이미다졸론, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 피롤리디논, 디하이드로피라졸, 피롤리딘, 피롤린, 모르폴린, 테트라하이드로피리딘, 디하이드로피란, 테트라하이드로피란, 디옥산, 피페라진, 피페라딘, 피페라지논, 피페리디논, 피란, 티오모르폴린-S-옥사이드, 티오모르폴린-S-다이옥사이드, 티오모르폴린, 디하이드록사진, 모포린디온, 모포린에티온, 퍼하이드로티아진다이옥사이드, ε-카프롤락탐, 옥사제파논, 디아제파논, 티아제파논, 퍼하이드로아제핀, 디하이드로퀴나졸리논, 디하이드로인돌, 디하이드로이소인돌, 벤조옥사졸론, 벤즈이미다졸론, 크로마논, 테트라하이드로퀴놀린, 테트라하이드로벤조옥사졸, 테트라하이드로벤즈이소옥사졸, 테트라하이드로벤즈티오펜, 테트라하이드로티에노-피리딘, 테트라하이드로벤조푸란, 테트라하이드로-옥사졸로피리딘, 테트라하이드로-이속사졸로피리딘.
본 발명에 있어서 다음 헤테로사이클이 바람직하다:
용어 "아릴"(다른 그룹의 일부인 것들도 포함)은 6개의 탄소 원자를 갖는 모노사이클릭 방향족 환 시스템 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 바이사이클릭 방향족 환 시스템을 의미한다. 예를 들면, 페닐 또는 1-나프틸 또는 2-나프틸이 포함되고, 바람직한 아릴 그룹은 페닐이다. 달리 언급하지 않는 한, 방향족 그룹은 다음으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있다:
(a) OH, NO2, CN, OCF3, OCHF2, OCH2F, NH2,
(b) 할로겐, 바람직하게는 불소 또는 염소,
(c) C1-6-알킬, 바람직하게는 C1-3-알킬, 특히 바람직하게는, 에틸, 메틸, 이소-프로필 또는 3급-부틸,
(d) -SO2-O-C1-3-알킬, 바람직하게는 -O-메틸,
(e) -O-C1-3-알킬, 바람직하게는 -O-메틸 또는 -O-에틸,
(f) COOH, CO-O-C1-3-알킬, 바람직하게는 CO-O-메틸 또는 CO-O-에틸,
한편 상기 그룹들은 동일하거나 상이할 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 각 환에 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 방향족계를 형성할만큼 많은 공액 이중 결합을 함유하는, 5원 또는 6원의 헤테로사이클릭 방향족 그룹 또는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환을 의미한다. 5원 또는 6원의 헤테로사이클릭 방향족 그룹은 다음과 같으나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다:
푸란, 피롤, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 트리아졸, 테트라졸, 푸라잔, 티아디아졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 트리아진.
본 발명에 있어서, 다음의 5원 헤테로사이클릭 방향족 그룹이 바람직하다:
본 발명에 있어서, 다음의 6원 헤테로사이클릭 방향족 그룹이 바람직하다:
9원 또는 10원의 헤테로사이클릭 방향족 그룹은 다음과 같으나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다:
인돌, 이소인돌, 인다졸, 인돌리진, 벤조푸란, 벤즈티오펜, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤조티아졸, 벤조트리아졸, 벤즈이속사졸, 벤즈이소티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 프탈라진, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 피리도피리미딘, 피리도피라진, 피리도피리다진, 피리미도피리미딘, 프테리딘, 푸린, 퀴놀리진, 벤족사졸카보니트릴, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴놀리진, 프테리딘, 푸린, 퀴놀리진, 벤족사졸-카보니트릴.
본 발명에 있어서 다음 바이사이클릭 환이 바람직하다:
다른 언급이 없는 한, 전술한 헤테로아릴은 다음으로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있다:
(a) OH, NO2, CN, OCF3, OCHF2, OCH2F, NH2,
(b) 할로겐, 바람직하게는 불소 또는 염소,
(c) C1-6-알킬, 바람직하게는 C1-3-알킬, 특히 바람직하게는, 에틸, 메틸, 이소-프로필 또는 3급-부틸,
(d) -SO2-O-C1-3-알킬, 바람직하게는 -O-메틸,
(e) -O-C1-3-알킬, 바람직하게는 -O-메틸 또는 -O-에틸,
(f) COOH, CO-O-C1-3-알킬, 바람직하게는 CO-O-메틸 또는 CO-O-에틸,
한편 상기 그룹들은 동일하거나 상이할 수 있다.
바이사이클릭 헤테로아릴 환은 바람직하게는 페닐 그룹에서 치환될 수 있다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.
화학식 I의 화합물은 산 그룹들, 주로, 카복실 그룹, 및/또는 예를 들면, 아미노기와 같은 염기 그룹을 가질 수 있다. 따라서 화학식 I의 화합물은 내부 염으로서, 약제학적으로 사용 가능한 무기산, 예를 들면, 브롬산, 인산, 질산, 염산, 황산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 또는 유기산, 예를 들면, 말산, 석신산, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 만델산, 락트산, 타르타르산, 시트르산과의 염으로서, 또는 약제학적으로 사용 가능한 염기, 예를 들면, 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물과의 염, 예를 들면, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 또는 탄산염, 암모니아, 아연 또는 수산화암모늄 또는 유기 아민, 예를 들면, 특히 디에틸아민, 트리에틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 사이클로헥실아민, 디사이클로헥실아민으로서 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 라세미체로서 존재할 수 있으며, 단 이는 하나의 키랄 원소만을 가질 수 있지만, 또한 순수한 에난티오머, 즉 (R) 또는 (S) 형태로 수득할 수도 있다.
탄소 이중 결합을 갖는 화합물은 E 및 Z형 모두로 존재할 수 있다.
다음 질소-함유 헤테로아릴은 상이한 호변이성체형으로 존재할 수 있다:
이는 각 경우에 제조된는 화합물이 오직 하나의 호변이성체형에 한정되지 않고 모든 호변이성체형을 포함한다는 것을 의미한다.
그러나, 본원은 또한 개별적인 거울상 이성체쌍의 부분입체이성체쌍 또는 그 혼합물도 포함하고, 이는 화학식 I의 화합물에서 하나 이상의 키랄 원소를 가지는 경우에 수득될 수 있고, 뿐만 아니라 전술한 라세미체가 만들어지는 개별적인 광학적 활성 에난티오머들을 포함한다.
본 발명은 임의로 개별적인 광학 이성체, 개별적인 에난티오머 또는 라세미체의 혼합물의 형태, 호변이성체의 형태, 및 유리 염기 또는 약리학적으로 허용되는 산과의 상응하는 산 부가염 형태의 당해 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 소위 전구약물을 포함한다. 용어, 전구약물(prodrug)은 포유동물에 투여한 후에 생체 내에서 화학식 I의 활성 주성분을 방출시키는 분자를 나타내는 데 사용한다. 전구약물은 그 자체로는 약제학적 활성을 거의 갖고 있지 않으나 투여 후에 생체내에서 화학식 I의 활성 주성분을 방출시키고 이는 기재된 활성을 갖는다. 화학식 I의 화합물의 전구약물은 이 분야의 당업자에게 공지된 바와 같이(H. Bundgaard(Editor), Design of Prodrugs.(1986), Elsevier), 화학식 I의 화합물에서 적합한 관능기를 변경하여 제조할 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물로부터 유도되는 대사산물을 포함한다. 용어 대사산물(metabolite)은 본 명세서에서, 투여 후 화학식 I의 화합물로부터 생체 내에서 형성되는 화합물을 의미한다. 대사산물의 예는 다음과 같다:
- 화학식 I의 화합물의 메틸 그룹이 상응하는 하이드록시메틸 그룹으로 전환될 수 있다.(-CH3 -> -CH2OH)
- 화학식 I의 화합물의 알콕시 그룹이 상응하는 하이드록실 그룹으로 전환될수 있다.(-OR -> -OH)
- 화학식 I의 화합물의 2차 아민이 상응하는 1차 아민으로 전환될 수 있다.(-NR1R2 -> -NHR1 또는 -NHR2)
- 화학식 I의 화합물의 질소 원자가 상응하는 질소 산화물로 전환될 수 있다.(=N- -> =N+-(O-)-)
제조 방법
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법(여기서, 치환체는 앞서 언급한 의미를 갖는다)에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법은 이하 합성 과정과 실시예에서 기술된다.
[화학식 I]
상기 화학식 I에서, U, V, X, Y, R1, R2 및 R3은 앞서 정의한 바와 같다.
어떤 경우에는 반응 과정을 실행하는 순서가 반응을 단순화하거나 불필요한 부산물을 방지하기 위하여 달라질 수 있다. 이하의 실시예들은 본 발명을 이해하도록 하기 위하여 제공된다. 실시예들은 발명을 설명하기 위한 것이며 이에 한정되지 않아야 할 것이다.
어떤 경우에는 최종 산물은 예를 들어 치환체를 조정함으로써, 더 유도될 수도 있다. 이러한 조정은 예를 들면, 산화, 환원, 알킬화, 아실화 및 가수분해와 같이 당업자에게 공지된 것일 수 있으나 이에 한정될 필요는 없다.
출발 화합물은 당업계에서 공지되거나 여기서 기술된 방법으로 제조된다. 반응이 실행되기 전에 화합물에서 상응하는 관능기는 통상적인 보호 그룹에 의해 보호될 수 있다. 이러한 보호 그룹은 당업계에서 공지된 방법(P.G.M. Wuts, T.W. Greene "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4th ed., Wiley Interscience)을 이용하여 반응 과정 내의 안정한 단계에서 다시 분리시킬 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물은 공지되고/공지되거나 유용한 출발 물질, 시료 및 통상적인 합성 방법을 이용하여, 제공되는 과정 및 구체적인 실시예 또는 상응하는 변경에 따라 제조될 수 있다. 당업자에게 공지된 이러한 반응에 대한 변경은 여기서 상세히 기재하지 않으나 실행될 수도 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 이하의 방법과 그들의 전구체들은 특별히 적합하다고 입증되었다.
출발 화합물은 시판되고 있거나 문헌에 기재되거나, 당업자에게 공지되거나 여기에 기재된 방법에 의해 준비된다. 반응이 실행되기 전에 화합물 내의 관능기는 통상적인 보호 그룹에 의해 보호될 수 있다. 이러한 보호 그룹은 당업계에서 공지된 방법을 이용하여 반응 과정 내의 적합한 단계에서 다시 분리시킬 수 있다.
전술한 반응에서는, 예를 들어 하이드록시, 카복시, 아미노, 알킬아미노, 아미드 또는 이미노 그룹과 같이 존재하는 반응 그룹이 반응 후에 다시 분리되는 통상적인 보호 그룹에 의해 반응 동안 보호될 수 있다.
예를 들면,
- 하이드록시 그룹에 적합한 보호 그룹은 메톡시, 벤질옥시, 트리메틸실릴, 아세틸, 벤조일, 3급-부틸, 트리틸, 벤질 또는 테트라하이드로피라닐 그룹일 수 있고,
- 카복시 그룹에 적합한 보호 그룹은 트리메틸실릴, 메틸, 에틸, 3급-부틸, 벤질 또는 테트라하이드로피라닐 그룹일 수 있고,
- 아미드 그룹에 적합한 보호 그룹은 N-메톡시메틸-(MOM), N-벤질옥시메틸 (BOM), N-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEM), N-3급-부틸디메틸실옥시메틸, N-3급-부틸디메틸실릴 (TBDMS), N-트리이소프로필실릴- (TIPS), N-벤질, N-4-메톡시벤질 (PMB), N-트리페닐메틸 (Trt), N-3급-부톡시카보닐 (BOC), N-벤질옥시카보닐 (Cbz) 또는 N-트리메틸실릴에틸설포닐(SES)일 수 있고,
- 아미노, 알킬아미노 또는 이미노 그룹에 적합한 보호 그룹은 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일, 에톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 벤질, 메톡시벤질 또는 2,4-디메톡시벤질 그룹일 수 있고 추가적으로 아미노 그룹, 프탈릴 그룹에 적합할 수 있다.
다른 보호 그룹 및 그 분리는 문헌[T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Group in Organic Synthesis", Wiley, 2006]에 기재되어 있다.
사용되는 보호 그룹은 0 내지 100 ℃ 사이의 온도에서 바람직하게는 10 내지 50 ℃ 온도에서 트리플루오로아세트산, 염산 또는 황산과 같은 산의 존재 하에서 또는 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리금속 염기의 존재 하에서 수용액, 예를 들어 물, 이소프로판올/물, 테트라하이드로푸란/물 또는 디옥산/물에서, 예를 들어 가수분해에 의해, 또는 예를 들어 요오드트리메틸실란의 존재 하에서 에테르 분할시킴으로써 임의로 이어서 분리된다.
그러나, 벤질, 메톡시벤질 또는 벤질옥시카보닐 그룹은 수소 함유하에, 예를 들어 메탄올, 에탄올 에틸아세테이트, 디메틸포름아미드, 디메틸포름아미드/아세톤 또는 빙초산과 같은 용매에서 팔라듐/숯과 같은 촉매제 하에, 임의로 0 내지 50 ℃ 사이의 온도, 그러나 바람직하게는 실온에서, 수소 압력이 1 내지 7 bar, 바람직하게는 1 내지 5 bar에서, 염산과 같은 산을 첨가하여 수소로 분리된다.
메톡시벤질 그룹은 0 내지 50 ℃ 사이의 온도, 그러나 바람직하게는 실온에서, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 또는 아세토니트릴/물과 같은 용매에서 세륨(IV)암모늄 니트레이트과 같은 산화제의 존재하에서 분리될 수도 있다.
메톡시 그룹은 -35 내지 -25 ℃ 사이의 온도에서 메틸렌 클로라이드와 같은 용매에서 보론 트리브로마이드의 존재 하에서 편의적으로 분리된다.
2,4-디메톡시벤질 그룹은 아니솔 존재 하에 트리플루오로아세트산에서 바람직하게 분리된다.
3급 부틸 또는 3급 부틸옥시카보닐 그룹은 임의적으로 메틸렌 클로라이드, 디옥산 또는 에테르와 같은 용매를 이용하여, 트리플루오로아세트산 또는 염산과 같은 산으로 처리하여 바람직하게 분리된다.
프탈릴 그룹은 20 내지 50 ℃ 사이의 온도에서 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 톨루엔/물 또는 디옥산과 같은 용매에서 메틸아민, 에틸아민 또는 n-부틸아민과 같은 1차 아민 또는 하이드라진의 존재 하에 바람직하게 분리된다.
메톡시메틸 그룹은 디메톡시에탄과 같은 용매에서 진한 염산과 같은 산의 존재 하에서 분리될 수 있다. 또는 용매 없이 트리플루오로아세트산과 같은 산이 사용될 수도 있다.
N-(트리메틸실릴)에톡시메틸 그룹은 TBAF 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미돈의 존재 하에서 분리될 수 있다. 또는 SEM 보호 그룹은 디옥산 또는 에탄올과 같은 유기 용매에서 염산과 같은 산으로 분리될 수도 있다.
알릴옥시카보닐 그룹은 0 내지 100 ℃ 사이의 온도, 바람직하게는 실온에서 비활성 기체 하에서 모르폴린과 같은 과잉 염기 존재 하에 바람직하게는 테트라푸란과 같은 용매에서 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)의 촉매량으로 처리하거나 20 내지 70 ℃ 사이의 온도에서 수용성 에탄올과 같은 용매에서 그리고 선택적으로 1,4-디아자바이사이클로[2,2,2]옥탄과 같은 염기의 존재 하에 트리스-(트리페닐포스핀)-로듐(I)클로라이드의 촉매량으로 처리하여 분리된다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 및 그 전구체를 제조하는 다음의 방법들은 특히 적합하다고 입증되었다:
화학식 I(여기서 U, V, X, Y, R1, R2 및 R3은 앞서 정의한 바와 같다)의 최종 화합물은 이탈 그룹(LG)를 갖는 화학식 (1-2)의 전자 공핍 화합물과 화학식 (1-1)의 화합물을 반응하여 수득될 수 있다. 할라이드, 바람직하게는 클로라이드 및 브로마이드, -SO2CH3, -OSO2CH3, -OSO2C6H4-CH3 또는 -S-CH3(-S-CH3는 실제 이탈 그룹으로 전환되기 위하여 유기 과산화물로 추가 반응하는 것을 요구한다) 등이 이탈 그룹(LG)로 작용할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 클로라이드의 사용이 특히 가장 바람직하다.
[반응식 1]
반응은 0℃로부터 용매의 환류 온도까지의 온도 범위에서 보조 염기를 이용하여 불활성 용매에서 친핵성 방향족 치환에 의해 수행될 수 있다. 반응은 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 크실렌, 디알킬포름아미드(특히 바람직하게는 디메틸포름아미드), 사이클릭 아미드(특히 바람직하게는 N-메틸-피롤리돈), 1,4-디옥산, 아세토니트릴과 같은 적합한 불활성 용매나 불활성 용매 혼합물에서 수행된다. 적합한 부가 염기는 트리에틸아민 또는 에틸디이소프로필아민과 같은 3차 아민, 탄산 칼륨 또는 탄산 나트륨과 같은 알칼리 금속 탄산염, 수소화나트륨(NaH) 또는 리튬 디이소프로필아미드(LDA)를 포함한다. 사용되는 불활성 용매는 사용되는 염기와 양립할 수 있어야 한다. 반응은 바람직하게는 3차 아민 염기 존재 하에서, 실온과 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 디메틸포름아미드에서 수행된다.
대안으로 반응식 1에 도시된 화학식 (1-3)(여기서, U, V, X, Y, R1, R2 및 R3은 앞서 정의한 바와 같다)의 구조는 전이 금속 촉매 반응에 의해 합성될 수 있다. 화학식 (1-1)의 화합물은 촉매와 부가 염기의 존재 하에서 불활성 용매에서 이탈 그룹(LG)를 갖는 화학식 (1-2)의 화합물과 반응할 수 있다. 또한, 적합한 리간드가 촉매로 사용될 수 있다. 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 트리플루오로아세테이트, 트리플루오로메탄설포네이트, 메탄설포네이트 및 톨루엔설포네이트 등이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 크실렌, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메톡시에탄, 톨루엔, 벤젠, 1,4-디옥산, 아세토니트릴 또는 용매 혼합물이 불활성 용매로 사용될 수 있다. 바람직한 용매는 크실렌이다. 적합한 염기는 특히 예를 들어 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 아민 염기 또는 세슘카보네이트, 세슘아세테이트, 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 인산칼륨과 같은 무기 염기이다. 바람직한 반응 온도는 정상 압력에서 실온으로부터 용매의 환류 온도까지이다. 전형적인 촉매는 예를 들면, 트리스(디벤질이덴아세톤)-디팔라듐(0), 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(0), 팔라듐-(II)-아세테이트, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(CH3CN)2Cl2, Pd(dppf)Cl2 또는 팔라듐(II)-클로라이드 타입과 같은 팔라듐 촉매, 예를 들어 전이 금속 촉매이다. 전형적인 리간드는 예를 들면, 트리페닐포스핀, 트리페닐아르센, BINAP, XPhos, XantPhos 또는 2-(디-3급-부틸포스피노)비페닐이다.
화학식 (2-4)(여기서, U, V, X, Y, R1, R2 및 R3은 앞서 정의한 바와 같다)의 화합물은 반응식 2에서 도시한 바와 같이 제조될 수 있다.
[반응식 2]
반응은 화학식 (2-1)(여기서 Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다)의 화합물로부터 출발한다. 화학식 (2-2)의 그리냐드(Grignard) 또는 리튬화된 화합물은 할로겐-탄소 결합 내에서 소위 할로겐 금속 교환 또는 금속 삽입에 의하여 상응하게 할로겐화된 화학식 (2-1)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 (2-2)의 상응하는 리튬화된 화합물을 합성하기 위하여 할로겐-금속 교환이 예를 들어, n-, 2급-, 또는 3급-부틸리튬과 같은 유기-리튬 화합물로 수행될 수 있다. 상응하는 마그네슘 화합물(그리냐드 화합물)은 또한 금속화 과정을 촉진시킬 수 있는 예를 들어 염화리튬과 같은 염의 존재 하에 또는 염으로 이소프로필- 또는 2급-부틸-마그네슘 브롬 또는 이소프로필- 또는 2급-부틸-마그네슘 클로라이드 또는 디이소프로필- 또는 디-2급-부틸마그네슘과 같은 상응하는 그리냐드 시약으로 할로겐 금속 교환에 의해 수득될 수 있다. 상응하는 전이금속화 유기-마그네슘 화합물은 또한 상응하는 전구체로부터 반응계내에서 합성될 수 있다(예를 들어 Angew. Chem. 2004, 116, 3396-3399 및 Angew. Chem. 2006, 118, 165-169 및 이에 포함된 참조문헌 참조). 또한, 예를 들어 부틸마그네슘 클로라이드 또는 브로마이드 또는 이소프로필-마그네슘 클로라이드 또는 브로마이드 및 부틸리튬의 조합으로부터 얻어진 유기-마그네슘 화합물의 -에이트 착물이 또한 사용될 수 있다(Angew. Chem. 2000, 112, 2594-2596 및 Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4841-4844 및 이에 포함된 참조문헌 참조). 할로겐-금속 교환은 바람직하게는 -100 ℃ 내지 40 ℃ 사이의 온도에서, 특히 가장 바람직하게는 -80 ℃ 내지 10 ℃의 온도 범위에서, 불활성 용매, 바람직하게는 알킬에테르(특히 가장 바람직하게는 디에틸 에테르), 사이클릭 에테르(특히 가장 바람직하게는 1,4-디옥산 또는 테트라하이드로푸란), 톨루엔, 헥산 또는 이들의 용매 혼합물에서 수행된다. 따라서 수득된 마그네슘 또는 유기리튬 화합물은 기재된 반응에 적합한 화학식 (2-2)의 대체 유기금속 화합물을 합성하기 위하여, 예를 들어 세륨 트리클로라이드, 염화아연 또는 브롬화아연, 염화인듐 또는 브롬화인듐과 같은 금속 염으로 임의로 전이금속화시킬 수 있다. 대안으로 유기-금속 화합물 (2-2)은 탄소-할로겐 결합에 금속을 삽입하여 제조할 수도 있다. 리튬 또는 마그네슘은 이러한 변형에 적합한 요소적 금속이다. 삽입 반응은 -80 ℃ 내지 100 ℃ 사이에서 수행되는 것이 바람직하나, 불활성 용매, 바람직하게는 알킬에테르(특히 가장 바람직하게는 디에틸 에테르), 사이클릭 에테르(특히 가장 바람직하게는 1,4-디옥산 또는 테트라하이드로푸란), 톨루엔, 헥산 또는 이들의 용매 혼합물에서 -70 ℃ 내지 40 ℃의 온도 범위가 특히 가장 바람직하다. 어떠한 자발 반응도 일어나지 않는 경우에는 예를 들어 1,2-디브로모에탄, 요오드, 트리메틸실릴 클로라이드, 아세트산, 염화수소 또는 초음파로 금속을 활성화시키는 것이 필요하다. 화합물 (2-3)과 화학식 (2-2)의 유기-금속 화합물의 반응은 -100 ℃ 내지 100 ℃의 온도 범위에서 수행되는 것이 바람직하나, -80 ℃ 내지 50 ℃의 온도 범위가 특히 가장 바람직하다. 반응은 바람직하게는 알킬에테르(특히 가장 바람직하게는 디에틸 에테르, 디메톡시에탄), 사이클릭 에테르(특히 가장 바람직하게는 1,4-디옥산 또는 테트라하이드로푸란), 방향족 탄화수소(특히 가장 바람직하게는 톨루엔 또는 벤젠), 헥산 또는 이들의 용매 혼합물과 같은 용매에서 수행된다. 모든 반응은 공기 중에서 수행될 수 있으나 아르곤이나 질소 같은 보호 가스 환경에서 수행되는 것이 바람직하다. 이는 임시적으로 화합물 (2-3)에서 관능기를 보호하는 데 유리하다.
화학식 (2-2)의 리튬-치환 또는 마그네슘-치환 화합물은 카복실 그룹 또는 에스테르, 니트릴, 염화카복실산 또는 예를 들어 그레이프바인 아미드와 같은 아미드 같은 그 유도체를 함유하는 화학식 (2-3)의 화합물과 목적하는 방법으로 반응할 수 있다. 이러한 반응은 종종 부가 전이 금속 촉매 또는 세륨, 인듐 또는 아연과 같은 다른 금속으로의 전이금속화 없이 수행될 수 있다. 그러나 어떤 경우에는, 언급한 2 개의 변경이 유리하다고 증명될 수 있다. 방향족 붕산, 그로부터 유도된 에스테르, 디알킬아릴보란 또는 아릴트리플루오로보레이트와 촉매로 예를 들어 팔라듐과 같은 전이 금속의 존재 하에 염산 또는 카복실산을 반응시켜서 상응하는 케톤을 수득할 수 있다(V. Polackova, St. Toma, I. Augustinova Iveta; Tetrahedron; 2006; 62; 50; 11675-11678 및 이에 인용된 참조문헌과 R. Kakino, H. Narahashi, I. Shimizu, A. Yamamoto, Bull. Chem. Soc. Jpn., 2002, 75, 1333-1345).
예를 들어 붕산, 디알킬아릴보란 또는 붕산에스테르와 같은 상응하는 붕소-치환 화합물은 붕산에스테르 또는 그 유도체와 같은 붕소 친전자체와 반응함으로써 금속화 종으로부터 합성될 수 있다. 붕소-치환 화합물은 전이 금속 촉매, 바람직하게는 팔라듐과 붕소 또는 보롤란 화합물을 이용하여 할로겐화 또는 유사할로겐화(psuedohalogenated) 전구체로부터 합성될 수도 있다(Tetrahedron Lett. 2003, 4895-4898 및 이에 인용된 참조문헌).
금속화 및/또는 커플링 반응은 마이크로리액터 및/또는 마이크로믹서에서 수행될 수도 있다. 첨가 반응은 더 이상의 첨가 반응 없이 수행될 수 있거나 비반응성 반응제, 예를 들어 BF3 *OEt2과 같은 촉진제가 첨가될 수 있다(참조: M. Schlosser, Organometallics in Sysnthesis, John Wiley & Sons, Chichester/ New York/ Brisbane/ Toronto/ Singapore, 1994 참조).
화학식 (2-1)의 할로겐화 화합물은 시판 중이거나 유기 화학 분야에서 공지된 방법이나 전문적 문헌(예를 들어 J. March, Advanced Organic Reactions, Reactions Mechanism, and Structure, 4th Edition, John Wiley & Sons, Chichester/ New York/ Brisbane/ Toronto/ Singapore, 1992 및 이에 인용된 문헌 참조)에 기술된 방법으로 합성될 수 있다. 합성을 위한 전이 금속과 유기금속 화합물의 사용은 전공 논문(예를 들어, L. Brandsma, S.F. Vasilevsky, H.D. Verkruijsse, Application of Transition Metals Catalysts in Organic Synthesis, Springer-Verlag, Berlin/Heidelberg, 1999; M. Schlosser, Organometallics in Synthesis, John Wiley & Sons, Chichester/ New York/ Brisbane/ Toronto/ Singapore, 1994, P.J. Stang, F. Diederich, Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Wiley-VCH, Weinheim, 1997 및 이에 포함된 참조문헌 참조)에서 상세히 기술되어 있다.
화학식 (3-4)(여기서 U, V, X, Y 및 R3은 앞서 정의한 바와 같다)의 화합물을 합성하는 방법은 반응식 3에 도시되어 있다.
[반응식 3]
화학식 (3-1)의 할로겐화 화합물(특히 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드)로부터 출발하여 상응하는 리튬 또는 마그네슘-치환 화합물은 예를 들어 부틸리튬, 이소프로필마그네슘 할라이드 또는 디이소프로필마그네슘과 할로겐-금속 교환 반응을 하거나 할로겐-탄소 결합에 요소적 금속을 삽입함으로써 합성될 수 있다. 예를 들어 붕산, 디알킬아릴보란 또는 붕산에스테르와 같은 상응하는 붕소-치환 화합물은 붕산에스테르 또는 그 유도체와 같은 붕소 친전자체와 반응함으로써 금속화 종으로부터 합성될 수 있다. 붕소-치환 화합물은 전이 금속 촉매, 바람직하게는 팔라듐과 붕소 또는 보롤란 화합물을 이용하여 할로겐화 또는 유사할로겐화 전구체로부터 합성될 수도 있다(Tetrahedron Lett. 2003, 4895-4898 및 이에 인용된 참조문헌). 화학식 (3-2)의 리튬-치환 또는 마그네슘-치환 화합물은 카복실 그룹 또는 에스테르, 니트릴, 염화카복실산 또는 예를 들어 그레이프바인 아미드와 같은 아미드 같은 그 유도체를 함유하는 화학식 (3-3)의 화합물에 첨가될 수 있다. 이러한 반응은 종종 부가 전이 금속 촉매 또는 세륨, 인듐 또는 아연과 같은 다른 금속으로의 전이금속화 없이 수행될 수 있다. 그러나 어떤 경우에는, 언급한 2 개의 변경이 유리하다고 증명될 수 있다. 방향족 붕산, 그로부터 유도된 에스테르, 디알킬아릴보란 또는 아릴트리플루오로보레이트와 촉매로 예를 들어 팔라듐과 같은 전이 금속의 존재 하에 염산 또는 카복실산을 반응시켜서 상응하는 케톤을 수득할 수 있다(V. Polackova, St. Toma, I. Augustinova Iveta; Tetrahedron; 2006; 62; 50; 11675-11678 및 이에 인용된 참조문헌과 R. Kakino, H. Narahashi, I. Shimizu, A. Yamamoto, Bull. Chem. Soc. Jpn., 2002, 75, 1333-1345).
화학식 (4-3)(여기서 U, V, X, Y 및 R3은 앞서 정의한 바와 같다)의 화합물은 반응식 4에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다.
[반응식 4]
이탈 그룹(LG) 및 산 할라이드 그룹을 갖는 화학식 (4-1)의 화합물을 프리델-크래프트(Friedel-Crafts) 아실화 조건 또는 그 변수 하에 화학식 (4-2)의 방향족 화합물과 반응시킬 수 있다. 프리델-크래프트 반응은 촉매 또는 화학량론적 양을 사용한 촉매의 존재 하에 수행된다. 적합한 촉매는 특히, AlCl3, FeCl3, 요오드, 철, ZnCl2, 황산 또는 트리플루오로메탄설폰산이다. 산 할라이드 대신 상응하는 카복실산, 무수물, 에스테르 또는 니트릴을 사용할 수도 있다. 반응은 바람직하게는 할로겐화 탄화수소에서 수행된다. 디클로로메탄 및 1,2-디클로로에탄이 특히 바람직하다. 프리델-크래프트 반응은 -30 ℃ 내지 120 ℃, 바람직하게는 30 ℃ 내지 100 ℃의 온도 범위에서 수행된다. 그러나, 반응은 용매 없이 수행될 수도 있다. 반응은 마이크로웨이브에서 수행될 수도 있다.
화학식 (5-3)(여기서, U, V, X, Y, R1, R2 및 R3은 앞서 정의한 바와 같다)의 화합물은 반응식 5에서 도시한 바와 같이 제조될 수 있다.
[반응식 5]
T. Ishiyama et al. (J. Org. Chem., 1998, 63, 4726)의 방법과 유사하게 이탈 그룹(LG)를 갖는 화학식 (5-1)이 화합물을 바람직하게는 실온으로부터 용매의 환류 온도까지의 온도 범위에서, 불활성 용매 또는 일산화탄소 분위기에서, 촉매 및 염기의 존재 하에 붕산(R=H), 붕산 에스테르(R=알킬), 디알킬아릴보란과 반응시킬 수 있다. 상승하는 일산화탄소 압력 하에 80 ℃로부터 110 ℃까지 상승하는반응 온도가 사용되는 것이 바람직하다. 적합한 리간드는 부가적으로 촉매로 사용될 수 있다. 요오드화나트륨이나 요오드화칼륨과 같은 알칼리 금속 요오다이드는 첨가물로 첨가될 수 있다. 브로마이드, 요오다이드, 트리플루오로아세테이트, 트리플루오로메탄설포네이트, 메탄설포네이트 및 톨루엔설포네이트는 이탈 그룹(LG)으로 작용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 사용되는 불활성 용매는 크실렌, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메톡시에탄, 톨루엔, 벤젠, 아니솔, 1,4-디옥산, 아세토니트릴 또는 용매 혼합물일 수 있다. 바람직한 용매는 아니솔이다. 적합한 염기는 탄산세슘, 세슘 아세테이트, 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 인산칼륨과 같은 무기 염기이다. 반응은 일산화탄소 압력이 1 내지 50 bar일 수 있는 일산화탄소 분위기에서 수행된다. 전형적인 촉매는 예를 들어, 트리스-(디벤질이덴아세톤)-디팔라듐(0), 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(0), 팔라듐-(II)-아세테이트, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(CH3CN)2Cl2, Pd(dppf)Cl2 또는 팔라듐(II)-클로라이드와 같은 팔라듐 촉매이다. 전형적인 리간드는 예를 들어, 트리페닐포스핀, 트리사이클로헥실포스핀, 트리-3급-부틸포스핀, 트리페닐아르센, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP), 2-디-3급-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(XPhos), 4,5-비스-디페닐포스파닐-9,9-디메틸-9H-크산텐(XantPhos) 또는 2-(디-3급-부틸포스피노)비페닐, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(Dppf), 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄(dppe), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(dppp) 및 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄(dppb)이다.
특히 촉매로 Pd(PPh3)2Cl2, 염기로 탄산칼륨, 일산화탄소 1 bar, 첨가제로 요오드화칼륨 및 용매로 아니솔을 사용하는 것이 바람직하다. 상응하는 붕소-치환 화합물은 시판 중이거나 붕산에스테르 또는 그 유도체와 같은 붕소 친전자체와 반응함으로써 금속화된 화합물로부터 합성될 수 있다. 게다가 붕소-치환 화합물은 예를 들어 팔라듐과 디보롤란 또는 보롤란 화합물과의 전이 금속 촉매 반응에서 할로겐화 또는 유사할로겐화 전구체 분자로부터 제조될 수도 있다(Tetrahedron Lett. 2003, 4895-4898 및 이에 인용된 참조문헌).
화학식 (6-3)(여기서, U, V, X, Y 및 R3은 앞서 정의한 바와 같다)의 화합물은 반응식 6에서 도시한 바와 같이 제조될 수 있다.
[반응식 6]
A. Miyashita et al.(Heterocycles, 1997, Vol. 45, No. 11, 2159-2173)의 방법과 유사하게 이탈 그룹(LG)을 갖는 화학식 (6-1)의 화합물을 불활성 용매 내에서 촉매와 염기의 존재 하에 방향족 알데하이드와 반응시켜 화학식 (6-3)의 화합물을 수득할 수 있다. 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 트리플루오로메탄설포네이트, 메탄설포네이트 및 톨루엔설포네이트가 이탈 그룹(LG)로 작용하나 이에 한정되는 것은 아니다. 특히 클로라이드와 브로마이드가 바람직하다. 사이클릭 에테르(바람직하게는 테트라하이드로푸란)과 디알킬포름아미드(바람직하게는 디메틸포름아미드)가 불활성 용매로 사용될 수 있다. 적합한 촉매는 1,3-디메틸이미다졸륨 요오드 또는 1,3-디메틸벤즈이미다졸륨 요오드과 같은 아졸륨 염이다. 적합한 염기는 금속 하이드라이드이다. 나트륨 하이드라이드가 특히 바람직하다. 반응은 실온으로부터 용매의 환류 온도까지의 온도 범위에서 수행된다. 상승되는 온도가 바람직하다. 반응은 상승하는 온도에서 불활성 용매 내에서 알칼리 금속 시아나이드(바람직하게는 칼륨 시아나이드)의 존재 하에 아졸륨 염 및 염기 대신 나트륨 p-톨일설피네이트과 수행될 수도 있다(A. Miyashita et al ., Heterocycles, 1998, Vol. 47, No. 1, 407-414).
반응식 7에서 도시된 화학식 (7-4)(여기서, U, V, X, Y 및 R3은 앞서 정의한 바와 같다)의 화합물은 A. Miyashita et al.(Heterocycles, 1997, Vol. 45, No. 11, 2159-2173) 및 인용된 문헌의 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
[반응식 7]
이탈 그룹(LG)을 갖는 화학식 (7-1)의 화합물을 불활성 용매 내에서 염기의 존재 하에 2-아릴아세토니트릴 또는 2-헤테로아릴아세토니트릴과 반응시켜 화학식 (7-3)의 화합물을 수득할 수 있다. 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 트리플루오로메탄설포네이트, 메탄설포네이트 및 톨루엔설포네이트가 이탈 그룹(LG)으로 작용할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 특히 클로라이드와 브로마이드가 바람직하다. 불활성 용매는 디알킬포름아미드(바람직하게는 디메틸포름아미드)일 수 있다. 금속 하이드라이드가 염기로 적합하다. 나트륨 하이드라이드가 특히 가장 바람직하다. 반응은 실온으로부터 용매의 환류 온도까지의 온도 범위에서 수행된다. 반응은 바람직하게는 상승되는 온도에서 수행된다. 화학식 (7-4)의 화합물은 화학식 (7-3)의 화합물의 산화 탈시안화에 의해 합성된다. 산화 탈시안화는 염기 존재 하에 산소 가스를 통과시켜 불활성 용매에서 수행된다. 사이클릭 에테르(바람직하게는 테트라하이드로푸란)이 불활성 용매로 사용될 수 있다. 적합한 염기는 금속 하이드라이드이다. 나트륨 하이드라이드가 특히 가장 바람직하다. 반응은 20 ℃에서 용매의 환류 온도까지의 온도 범위에서 수행된다. 반응은 바람직하게는 실온에서 수행된다.
본 발명에 따른 화학식 I의 신규한 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있다. 예를 들어 2개의 키랄 중심이 존재하면, 당해 화합물은 대장체의 2개의 부분입체이성질체 쌍의 형태로 발생할 수 있다. 본 발명은 각각의 이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 상이한 물리화학적 특징을 근거로 하여, 예를 들면, 적합한 용매로부터의 분별 결정화에 의해, 또는 키랄 또는 바람직하게는 비키랄 고정상을 사용하는 고압 액체 또는 칼럼 크로마토그래피에 의해 부분입체이성체를 분리할 수 있다.
화학식 I에 포함된 라세미체는, 예를 들면, 적합한 키랄 고정상(예를 들면, 키랄 AGP, Chiralpak AD)에서의 HPLC에 의해 분리할 수 있다. 염기성 또는 산성 관능기를 함유하는 라세미체는, 광학 활성 산, 예를 들면, (+) 또는 (-)-타르타르산, (+) 또는 (-)-디아세틸 타르타르산, (+) 또는 (-)-모노메틸 타르트레이트 또는 (+) 또는 (-)-캄포설폰산, 또는 광학 활성 염기, 예를 들면, (R)-(+)-1-페닐에틸아민, (S)-(-)-1-페닐에틸아민 또는 (S)-브루신과 반응하여 제조되는 부분입체이성체성 광학 활성 염을 통해 분리될 수 있다.
통상의 이성체 분리 방법에 따라, 화학식 I의 화합물의 라세미체는 용매 중에서 등몰량의 위에서 언급한 광학 활성 산 또는 염기 중의 하나와 반응하며, 생성된 결정질의 부분입체이성체성 광학 활성인 이들의 염은 이들의 상이한 용해도를 사용하여 분리한다. 당해 반응은, 염의 용해도 측면에서 충분히 상이한 임의의 타입의 용매 중에서 수행할 수 있다. 바람직하게는, 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합물, 예를 들면, 용적 비 50:50의 혼합물을 사용한다. 이어서, 각각의 광학 활성 염을 물에 용해시키고, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기로 또는 희석 염산 또는 수성 메탄설폰산과 같은 적합한 산으로 조심스럼게 중화시키고, 이러한 방식으로 상응하는 자유 화합물을 (+) 또는 (-) 형태로 수득한다.
또한, 화학식 I에 포함된 (R) 또는 (S) 에난티오머 단독 또는 광학 활성 부분입체이성체성 화합물 2개의 혼합물을, (R) 또는 (S) 배위에서 위에서 기재한 바와 같이 적합한 반응 성분과 합성함으로써 수득할 수 있다.
화학식 I의 신규한 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 이들의 선택적 CGRP-길항성 특성에 기초한 중요한 약리학적 특성을 갖는다. 본 발명은 추가로 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 이의 용도 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
전술한 신규한 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 CGRP-길항성 특성을 갖고 CGRP 수용체 결합 연구에서 우수한 친화도를 나타낸다. 당해 화합물은 이하 기재될 약리학적인 시험 시스템에서 CGRP-길항성 특성을 나타낸다.
하기의 실험은 인간 CGRP 수용체에 대한 상술한 화합물의 친화도 및 이의 길항성 특성을 증명하기 위해 수행한다:
A. SK-N-MC 세포(인간 CGRP 수용체를 나타냄)와의 결합 연구
SK-N-MC 세포를 "둘베코 개질된 이글 배지(Dulbecco's modified Eagle medium) 속에서 배양한다. 상기 배지를 융합 배양으로부터 제거한다. 세포를 PBS 완충액[깁코(Gibco) 041-04190 M]으로 2회 세척하고, 0.02 % EDTA와 혼합된 PBS 완충액을 첨가하여 떼어내고, 원심분리하여 분리시킨다. 당해 세포를 20 ml "평형 염 용액"[BSS(단위: mM): NaCl 120, KCl 5.4, NaHCO3 16.2, MgSO4 0.8, NaHPO4 1.0, CaCl2 1.8, D-글루코즈 5.5, HEPES 30, pH 7.40] 속에 다시 현탁시킨 후, 세포를 100 x g에서 2회 원심분리하고, BSS 속에 다시 현탁시킨다. 세포의 수를 측정한 후, 세포를 울트라 투락스(Ultra-Turrax)를 사용하여 균질화시키고, 3000 x g에서 10분 동안 원심분리한다. 상청액을 버리고, 펠릿을 소 혈청 알부민 1 % 및 바시트라신 0.1 %가 첨가된 트리스 완충액(10 mM 트리스, 50 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA, pH 7.40) 속에서 다시 원심분리하고, 다시 현탁시킨다(1ml/1,000,000세포). 균질화된 생성물을 -80 ℃에서 냉동시킨다. 제조된 막은 이러한 조건하에서 6주 이상 안정하다.
균질화된 생성물을 해동시킨 후, 분석 완충제(50 mM 트리스, 150 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA, pH 7.40)로 1:10으로 희석하고, 울트라 투락스로 30초 동안 균질화시킨다. 균질화된 생성물 230 ㎕를 50 pM 125I-요오도티로실-칼시토닌-유전자 관련 펩타이드(Amersham)로 총 용적 250㎕에서 시험 물질의 증가된 농도에서 실온에서 180분 동안 배양한다. 세포 수집기를 사용하여 폴리에틸렌이민(0.1 %)으로 처리된 GF/B-유리 섬유 필터를 통해 급속 여과시켜, 배양을 종료한다. 단백질 결합 방사능을 감마 계수기를 사용하여 측정한다. 비특이적 결합은 배양 동안 1 μM의 인간 CGRP-알파의 존재하의 결합 방사능으로 정의한다.
농도 결합 곡선을 컴퓨터를 이용한 비선형 곡선 적합법(non-linear curve fitting)을 사용하여 분석한다.
전술한 화합물은 기재된 시험에서 Ki 값이 ≤ 50μM을 나타낸다.
B. SK-N-MC 세포 내의 CGRP 길항 작용
SK-N-MC 세포(1,000,000 세포)를 250 ㎕ 배양 완충액(Hanks' HEPES, 1 mM 3-이소부틸-1-메틸크산틴, 1 % BSA, pH 7.4)으로 2회 세척하고, 37 ℃에서 15분 동안 예비 배양한다. 작용제로서 CGRP(10 ㎕)를 증가된 농도(10-11 내지 10-6 M)로, 또는 당해 물질을 3개 내지 4개의 상이한 농도로 추가로 첨가한 후, 혼합물을 추가로 15분 동안 배양한다.
이후, 1M HCl 20 ㎕를 첨가하고, 원심분리(2,000 x g, 4 ℃, 15분 동안)하여 세포내 cAMP를 추출한다. 상청액을 액체 질소 속에서 냉동시키고, -20 ℃에서 저장한다.
샘플의 cAMP 함량은 방사 면역 검정(Messrs. Amersham)으로 측정하고, 길항성으로 작용하는 물질의 pA2 값은 그래프 상에서 측정한다.
본원에 따른 화합물은 10-12 내지 10-4 M의 용량 범위에서 상기한 시험관내 시험 모델에서 CGRP-길항성 특성을 나타낸다.
화학식 I의 화합물이 상이한 구조 요소와 매우 우수한 CGRP-길항성 작용을 나타낸다는 것을 증명하기 위하여 다음 표가 전술한 시험 과정에 따라 수득한 Ki 값을 제공한다. 화합물들은 그들의 상이한 구조 요소로 선택되었고 특정한 화합물을 강조하기 위한 것은 아님을 주의하여야 한다.
적용
따라서, 약리학적 특성 측면에서, 본 발명에 따르는 화합물 및 생리학적으로 허용되는 산과의 이의 염은 두통, 특히 편두통 또는 군집성 두통 및 긴장성 두통의 급성 치료 및 예방 치료에 적합하다. 또한, 본 발명에 따르는 화합물은 다음의 질병에 긍정적인 효과가 있다: 인슐린 비의존형 당뇨병(non-insulin-dependent diabetes mellitus: NIDDM), 심혈관 질환, 모르핀 내성, 클로스트리듐(clostridium) 독소로 인한 설사, 피부 질환, 특히 일광화상, 태선, 소양증, 소양증성 톡시더미(pruritic toxidermy) 및 심한 가려움증을 포함하는 열 및 방사선으로 인한 피부 손상, 염증 질환, 예를 들면, 관절의 염증 질환(골관절염, 류머티즘 관절염 또는 신경성 관절염), 일반화된 연조직 류머티즘(섬유근통), 구강 점막의 신경 염증, 염증성 폐 질환, 알러지성 비염, 천식, COPD(만성 폐쇄성 폐 질환); 과도한 혈관 확장 및 그 결과로 조직에 대한 혈액 공급의 감소를 동반하는 질환, 예를 들면, 쇼크 또는 패혈증, 만성 통증, 예를 들면, 당뇨병 신경병증, 화학요법에 의해 유발된 신경병증, HIV(인간 면역 결핍 바이러스)-유발된 신경병증, 대상포진 후 신경병증, 조직 외상에 의해 유발된 신경병증, 삼차 신경통, 악관절 장애, CRPS(complex regional pain syndrome: 복합 국소 통증 증후군), 요통, 및 내장병, 예를 들면, 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome: IBS) 및 염증성 대장 증후군. 또한, 본 발명에 따르는 화합물은 일반적인 통증 완화 효과를 갖는다. 에스트로겐이 부족한 폐경기 여성, 호르몬 치료된 전립선 암종 환자 및 거세된 남성의 혈류 증가 및 혈관 확장으로 인한 열성 홍조(hot flush) 증후군은 예방 치료능 및 급성 치료능에서 본 발명의 CGRP 길항제에 의해 유리하게 작용하며, 당해 치료학적 접근은 부작용의 부재에 의한 호르몬 대체를 특징으로 한다.
상응하는 효과를 수득하는 데 요구되는 투여량은 편리하게는 정맥내 또는 피하 투여하는 경우 체중 1 kg당 0.0001 내지 3 mg, 바람직하게는 0.01 내지 1 mg이고, 경구, 비강 또는 흡입 투여하는 경우 체중 1 kg당 0.01 내지 10 mg, 바람직하게는 0.1 내지 10 mg이며, 각각의 경우 1일 1 내지 3 회 투여한다.
CGRP 길항제 및/또는 CGRP 방출 억제제를 사용하는 치료가 통상의 호르몬 대체를 보충하는 것으로서 제공되는 경우, 위에서 규정된 투여량을 감소시키는 것이 제안되며, 이 경우 투여량은 위에서 언급된 하한선의 1/5에서부터 규정된 상한선의 1/1 이하일 수 있다.
또한 본 발명은, 예를 들면, 적합한 전구체를 삼중수소화시켜, 예를 들면, 삼중수소로 촉매 수소화시키거나 할로겐 원자를 삼중수소로 대체함으로써, 적합한 방사성 라벨링 후에, 항체의 제조 및 (친화도 크로마토그래피에 의한) 정제를 위한 유용한 보조제 및 RIA 및 ELISA 분석에 유용한 보조제로서의 용도, 및 신경전달물질 연구에서 진단학적 또는 분석학적 보조제로서의 본 발명에 따르는 화합물의 용도에 관한 것이다.
배합
배합하여 사용할 수 있는 활성 성분의 범주로는, 예를 들면, 항구토제, 위장운동촉진제(prokinetic), 신경이완제, 항우울제, 뉴로키닌(neurokinin) 길항제, 항경련제, 히스타민-H1-수용체 길항제, β-차단제, α-효능제(agonist) 및 α-길항제, 맥각 알칼로이드, 자극성이 적은 진통제, 비스테로이드성 소염제, 코르티코스테로이드, 칼슘 길항제, 5-HT1B/1D-효능제 또는 다른 항편두통제가 포함되며, 이들은 하나 이상의 통상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께, 예를 들면, 옥수수 전분, 락토오스, 글루코오스, 미세결정질 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 시트르산, 타르타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/소르비톨, 물/폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 세틸스테아릴 알코올, 카복시메틸셀룰로오스, 경질 지방과 같은 지방 물질, 또는 적합한 이들의 혼합물과 함께, 순수 정제, 피복 정제, 캡슐, 분말제, 현탁제, 용액제, 계량된 투여량의 에어로졸 또는 좌제와 같은 통상의 생약 제제로 제형화될 수 있다.
따라서, 위에서 언급한 배합물에 대해 적합할 수 있는 다른 활성 성분으로는, 예를 들면, 비스테로이드성 소염제 아세클로페낙, 아세메타신, 아세틸살리실산, 아세트아미노펜(파라세타몰), 아자티오프린, 디클로페낙, 디플루니살, 펜부펜, 페노프로펜, 플루르바이프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 레플루노미드, 로르녹시캄, 메페남산, 나프록센, 페닐부타존, 피록시캄, 설파살라진, 조메피락 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염; 멜록시캄 및 다른 선택적 COX2-억제제, 예를 들면, 로페콕시브, 발데콕시브, 파레콕시브, 에토리콕시브 및 셀레콕시브; 프로스타글란딘 합성의 전 단계 또는 후 단계를 억제하는 물질; 또는 프로스타글란딘 수용체 길항제, 예를 들면, EP2-수용체 길항제 및 IP-수용체 길항제가 포함된다.
에르고타민, 디하이드로에르고타민, 메토클로프라미드, 돔페리돈, 디펜하이드라민, 사이클리진, 프로메타진, 클로르프로마진, 비가바트린, 티몰롤, 이소메텝텐, 피조티펜, 보톡스, 가바펜틴, 프레가발린, 둘록세틴, 토피라메이트, 리보플라빈, 몬텔루카스트(montelukast), 리시노프릴, 미카르디스, 프로클로로페라진, 덱사메타손, 플루나리진, 덱스트로프로폭시펜, 메페리딘, 메토프롤롤, 프로프라놀롤, 나돌롤, 아테놀롤, 클로니딜, 인도라민, 카르바마제핀, 페니토인, 발프로에이트, 아미트립틸린, 이미프라민, 벤라팍신, 리도카인 또는 딜티아젬 및 기타 5-HT1B/1D-효능제, 예를 들면, 알모트립탄, 아비트립탄, 엘레트립탄, 프로바트립탄, 나라트립탄, 리자트립탄, 수마트립탄 및 졸미트립탄을 사용할 수도 있다.
또한, CGRP 길항제를, 바닐로이드(vanilloid) 수용체 길항제, 예를 들면, VR-1 길항제; 글루타메이트 수용체 길항제, 예를 들면, MGlu5 수용체 길항제, mGlu1 수용체 길항제, iGlu5 수용체 길항제, AMPA 수용체 길항제; 퓨린 수용체 차단제, 예를 들면, P2X3 길항제; NO-신타아제 억제제, 예를 들면, INOS 억제제; 칼슘 채널 차단제, 예를 들면, PQ형 차단제, N형 차단제; 칼륨 채널 개방제, 예를 들면, KCNQ 채널 개방제; 나트륨 채널 차단제, 예를 들면, PN3 채널 차단제, NMDA 수용체 길항제; 산-감지 이온 채널 길항제, 예를 들면, ASIC3 길항제; 브래디키닌 수용체 길항제, 예를 들면, B1 수용체 길항제; 카나비노이드 수용체 효능제, 예를 들면, CB2 효능제, CB1 효능제; 소마토스타틴 수용체 효능제, 예를 들면, Sst2 수용체 효능제와 함께 사용할 수 있다.
이들 활성 성분의 투여랑은 편의상 일반적으로 권고되는 최소 투여량의 1/5 내지 일반적으로 권고되는 투여량의 1/1, 즉, 예를 들면, 수마트립탄 20 내지 100mg이다.
제형
편두통 치료를 위해 본 발명에 따라 제조된 화합물을, 그 자체로 또는 임의로 다른 활성 성분과 배합하여, 정맥내, 피하, 근육내, 관절내, 직장내, 비강내 경로를 통하여 흡입, 국소, 경피 또는 경구 투여할 수 있으며, 에어로졸 제형이 흡입에 특히 적합하다. 당해 배합물은 동시에 투여하거나 연속적으로 투여할 수 있다.
적합한 투여 형태는, 예를 들면, 정제, 캡슐, 용액제, 시럽제, 에멀젼제 또는 흡입성 분말 또는 에어로졸이다. 각각의 경우 약제학적으로 유효한 화합물(들)의 함량은 조성물 총량의 0.1 내지 90 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 50 중량%, 즉 아래에 규정된 투여량 범위를 달성하기에 충분한 양이여야 한다.
당해 제제는 정제 형태로, 분말제로서, 캡슐(예를 들면, 경질 젤라틴 캡슐) 속의 분말로서, 용액제 또는 현탁제로서 경구 투여할 수 있다. 흡입 투여하는 경우 활성 성분 배합물은 분말제, 수성 용액제 또는 수성-에탄올성 용액제로서, 또는 분사 가스 제형을 사용하여 제공될 수 있다.
따라서, 바람직하게는 약제학적 제형은 상기 바람직한 양태에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 함량에 의해 특성화된다.
화학식 I의 화합물을 경구 투여하는 것이 특히 바람직하며, 화학식 I의 화합물을 1일 1 또는 2회 투여하는 것이 특히 바람직하다. 적합한 정제는, 예를 들면, 공지된 부형제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토오스와 같은 불활성 희석제, 옥수수 전분 또는 알긴산과 같은 붕해제, 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 스테아르산마그네슘 또는 활석과 같은 윤활제 및/또는 카복시메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐아세테이트와 같은 방출 지연제를 활성 성분(들)과 혼합함으로써 수득할 수 있다. 또한, 정제는 여려 개의 층을 포함할 수 있다.
정제와 유사하게 제조된 코어를 정제 피복물로 일반적으로 사용되는 물질, 예를 들면, 콜리돈 또는 쉘락, 아라비아 검, 활석, 이산화티탄 또는 당으로 피복하여, 피복 정제를 제조할 수 있다. 지연 방출을 달성하거나 비혼화성을 방지하기 위해, 코어는 다수의 층들로 이루어질 수도 있다. 유사하게, 정제 피복물은 다수의 층으로 이루어질 수 있으며, 가능하면 위에서 언급된 정제용 부형제를 사용한다.
본 발명에 따르는 활성 성분 또는 이의 배합물을 함유한 시럽제는 감미제, 예를 들면, 사카린, 시클라메이트, 글리세롤 또는 당; 및 향미 증진제, 예를 들면, 바닐린 또는 오렌지 추출물과 같은 향미제를 추가로 함유할 수 있다. 또한, 당해 성분은 현탁 보조제 또는 증점제, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스; 습윤제, 예를 들면, 지방 알코올과 에틸렌 옥사이드의 농축 생성물; 또는 보존제, 예를 들면, p-하이드록시벤조에이트를 함유할 수 있다.
하나 이상의 활성 성분 또는 활성 성분의 배합물을 함유한 캡슐은, 예를 들면, 활성 성분을 락토오스 또는 소르비톨과 같은 불활성 담체와 혼합하고 이들을 젤라틴 캡슐 속에 포장하여 제조할 수 있다. 적합한 좌제는, 예를 들면, 좌제를 목적으로 제공되는 담체, 예를 들면, 천연 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이들의 유도체와 혼합하여 제조할 수 있다.
사용할 수 있는 부형제로는, 예를 들면, 물, 약제학적으로 허용되는 유기 용매, 예를 들면, 파라핀(예를 들면, 석유 분획), 식물성유(예를 들면, 땅콩유 또는 참깨유), 일관능성 또는 다관능성 알코올(예를 들면, 에탄올 또는 글리세롤); 담체, 예를 들면, 천연 미네랄 분말(예를 들면, 카올린, 점토, 활석, 쵸크), 합성 미네랄 분말(예를 들면, 고분산된 규산 및 규산염), 당(예를 들면, 사탕수수 당, 락토오스 및 글루코오스), 유화제(예를 들면, 리그닌, 사용필 아황산염 액(spent sulphite liquor), 메틸셀룰로스, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제(예를 들면, 스테아르산마그네슘, 활석, 스테아르산 및 나트륨 라우릴 설페이트)가 포함된다.
경구 투여를 위해, 정제는, 위에서 언급한 담체와는 별도로, 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 인산제2칼슘과 같은 첨가제를 전분, 바람직하게는 감자 전분, 젤라틴 등과 같은 각종 첨가제와 함께 함유할 수 있다. 또한, 스테아르산마그네슘, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제를 정제 제조 공정에서 동시에 사용할 수 있다. 수성 현탁제의 경우, 활성 성분은 위에서 언급된 부형제 이외에도 각종 향미 증진제 또는 착색제와 배합될 수 있다.
화학식 I의 화합물을 흡입 투여하는 경우 또한 바람직하며, 1일 1 또는 2회 투여하는 것이 특히 바람직하다. 이를 위해, 화학식 I의 화합물은 흡입에 적합한 형태로 제조되어야 한다. 흡입성 제제로는 흡입성 분말제, 정량된 투여량의 분사제 함유 에어로졸 또는 분사제가 부재한 흡입 용액제가 포함되며, 임의로 이들은 통상의 생리학적으로 허용되는 부형제와 혼합되어 존재한다.
본 발명의 범주내에서, 분사제가 부재한 흡입 용액제로는 농축물 또는 현장에서 사용 가능한 무균 흡입 용액제 또한 포함된다. 본 발명에 따라 사용할 수 있는 제제는 아래에 더욱 상세하게 기재되어 있다.
실험 부분
제조된 화합물에 대한 일반적인 IR, 1H-NMR 및 질량 스펙트럼을 수득하였다. 별도의 언급이 없는 한, Rf 값은 시판용 TLC 실리카 겔 플레이트 60 F254(E. Merck, Darmstadt, 아이템 번호 1.05714)를 사용하여 챔버 포화(chamber saturation) 없이 측정한다.
용리액에 대해 제공된 비율은, 특정 용매의 용적 단위에 대한 것이다. NH3에 대해 제공된 용적 단위는, 물 중의 NH3의 농축 용액에 관한 것이다.
별도의 언급이 없는 한, 반응 용액의 후처리에 사용되는 산, 염기 및 염 용액은 특정 농도의 수성 시스템이다. 크로마토그래피 정제시 밀리포어(Millipore)에서 제조한 실리카 겔(MATREXTM, 35 내지 70 ㎛)을 사용한다.
제공되는 HPLC 데이터는 아래에 정리된 파라미터하에 언급된 칼럼을 사용하여 측정된다.
사용되는 칼럼:
(칼럼 온도: 30 ℃; 주입 용적: 5μL; 254 nm에서 측정)
사용되는 용매:
용매 A: 물(0.1% 포름산과 함께), 용매 B: 아세토니트릴(0.1% 포름산과 함께), 용매 C: 물(0.1% 암모니아와 함께), 용매 D: 아세토니트릴(0.1% 암모니아와 함께); 퍼센트는 총 용적에 기초한다
구배
:
방법:
분취용 HPLC 정제에서, 분석용 HPLC 데이터를 수득하는 데 사용하는 성분과 일반적으로 동일한 성분을 사용한다. 생성물을 질량 제어하에 수집하며, 생성물을 함유하는 분획들을 합하고 동결건조시킨다.
배열에 관한 임의의 추가의 정보의 부재하에, 순수 에난티오머가 포함되어 있는지의 여부 또는 부분 또는 전체적으로 라세미화가 발생하였는지의 여부는 불분명하다.
본 실험에서는 다음의 약어를 사용한다.
AcOH 아세트산
BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노-)1,1'-비나프틸
BOC 3급-부틸옥시카보닐
CDI 1,1'-카보닐디이미다졸
cyc 사이클로헥산
DCM 디클로로메탄
DIPE 디이소프로필에테르
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
of th. 이론상
d-water 탈염된 물
EI 전자 충돌 이온화(질량분석기(MS)에서)
ESI 전기 분무 이온화(질량분석기(MS)에서)
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
el. 용리액
HCl 염산
HCOOH 포름산
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
HPLC-MS HPLC 결합 질량분석기
HV 고진공
i.vac. 진공 하에 (in vacuo)
conc. 농축된
MeOH 메탄올
MS 질량분석기
MW 분자량 [g/mol]
NaOH 수산화나트륨
NH4OH 수산화암모늄 (수용성 암모니아 용액, 30%)
NMP N-메틸-2-피롤리딘
Pd2dba3 비스(디벤질이덴아세톤) 팔라듐-(0)
PE 석유 에테르
Rf 잔류 지수 (박막크로마토그래피(TLC)에서)
RT 실온
Rt 잔류 시간 (HPLC에서)
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
DC 건조 상자(drying cupboard)
CAD 순환 공기 건조기
출발 화합물의 제조
중간체 1
6-클로로피리미딘-4-카복실산 클로라이드
단계 1: 6-하이드록시피리미딘-4-카복실산
나트륨 디에틸-옥살아세테이트 63.5 g(287 mmol)과 포름아미딘 아세테이트 30.2 g(287 mmol)을 물 3.6L 중의 NaOH 24.1 g(0.597 mol)에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 그리고나서 활성탄을 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. 뜨거운 동안 여과시키고 냉각시킨 후 수성 HCl로 산성화시켰다. 용액을 회전 증발에 의해 농축건조시켰다. 잔여물은 원하는 산물을 함유하여 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
수율: 83.0 g
단계 2: 6-클로로피리미딘-4-카복실산 클로라이드
6-하이드록시피리미딘-4-카복실산 50 g(0.352 mol)를 취하여 옥시염화인 500 mL를 첨가하였다. 그리고나서 오염화인 150 g(0.720 mol)을 배치식으로 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 환류하였다. 오염화인을 증류하고 잔여물을 칼럼을 통하여 진공 증류하여 정제하였다.
수율: 52 (이론치의 83%)
EI-MS: m/z = 176 / 178/ 180 (M)+ 2(Cl)
중간체 2
4-메틸-3H-벤족사졸-2-온
2-아미노-m-크레졸 25.0 g(200 mmol)과 DIPEA 70.4 mL(400 mmol)을 1.0 L DCM에 두고 0 ℃로 냉각하였다. 1,1'-카보닐디이미다졸 38.0 g(227 mmol)을 30분 동안 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하고나서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 그 용적의 절반이 되도록 증발시킨 후 수성상을 물(2 ×250 mL)로 세척하고, 황산수소칼륨 수용액(1×250 mL)으로 세척하고 다시 물(1×250 mL)로 세척하였다. 유기상을 진공하에 증발시켰다. 고체로 잔여하는 미정제된 생성물을 디에틸 에테르와 PE의 혼합물과 함께 분쇄하여(triturate), 침전된 고체를 흡인 여과하여 PE로 세척하고 진공 하에 건조시켰다.
수율: 25.0 g(이론치의 86 %)
ESI-MS: m/z = 150(M+H)+
Rt(HPLC): 2.67 분(방법 C)
중간체 3:
6-(6-클로로피리미딘-4-카보닐)-4-메틸-3H-벤족사졸-2-온
6-디클로피리미딘-4-카보닐 클로라이드 2.34 g(13.2 mmol), 삼염화알루미늄 8.00 g(60.0 mmol) 및 4-메틸-3H-벤족사졸-2-온 1.79 g(12.0 mmol)을 1.5시간 동안 130 ℃로 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후 혼합물을 얼음물과 혼합하고나서, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 황산나트륨에서 건조시키고 진공 하에 증발시켰다. 고체로 남은 미정제된 생성물을 디에틸 에테르와 함께 분쇄하고 흡인 여과시키고 대기에서 건조시켰다.
수율: 2.00 g(이론치의 52 %)
ESI-MS: m/z = 290/292 (M+H)+(Cl)
Rt(HPLC): 3.17 분(방법 C)
중간체 4
6-(6-클로로피리미딘-4-카보닐)-3,4-디메틸-3H-벤족사졸-2-온
수소화나트륨(55%, 무기 오일 중의 현탁액) 0.35 g(8.0 mmol)을 DMF 10 mL 중의 6-(6-클로로피리미딘-4-카보닐)-4-메틸-3H-벤족사졸-2-온 2.2 g(7.6 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그리고나서 요오드메탄 0.95 mL(15.0 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물과 합하고 수성상을 EtOAc로 여러 번 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과시키고 회전 증발에 의해 증발건조시켰다. 잔여물을 디에틸 에테르와 분쇄하고, 흡인 여과시키고 건조시켰다.
수율: 1.6 g(이론치의 69 %)
ESI-MS: m/z = 340/306 (M+H)+
Rt(HPLC): 3.55 분(방법 C)
중간체 5
1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온
당해 화합물 및 그 전구체를 WO2003/104236에 기재된 대로 합성하였다.
ESI-MS: m/z = 218 (M+H)+
Rt: 0.08(실리카 겔, DCM/cyc/MeOH/NH4OH = 70/15/15/2)
중간체 6
스피로[벤조[d][1,3]옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온 하이드로클로라이드
당해 화합물 및 그 전구체를 미국특허 제6,436,962호에 기재된 대로 합성하였다.
ESI-MS: m/z = 219 (M+H)+
Rt: 0.14(실리카 겔, DCM/cyc/MeOH/NH4OH = 70/15/15/2)
중간체 7
스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-d][1,3]옥사진]-2'(1'H)-온 하이드로클로라이드
단계 1: 3급-부틸(6-클로로-피리딘-2-일)-카바메이트
질소 분위기 하에서 THF 100 mL 중의 BOC-무수물 32.7 g(0.150 mol)의 용액을 실온에서 THF 200 mL 중의 6-클로로피리딘-2-일아민 17.4 g(0.135 mol) 및 나트륨 헥사메틸디실라자이드 용액(THF 중의 1M) 300 mL(0.300 mol)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 진공 하에 증발시켰다. 잔여물을 EtOAc와 1N 염산 수용액 사이에서 교반하였다. 유기상을 분리해내고 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 건조시켜서 증발시켰다. 잔여물을 EtOH로부터 재결정화하고, 고체를 흡인 여과시키고 건조시켰다.
수율: 29.2 g(이론치의 95 %)
ESI-MS: m/z = 228 (M+)
Rt(HPLC): 1.70 분(방법 B)
단계 2: 벤질-7'-클로로-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3d][1,3]옥사진]-1-카복실레이트
질소 분위기하에서 THF 180 mL 중의 N,N,N,N-테트라메틸렌-에틸렌디아민 26.0 mL(173 mmol)을 -20 ℃까지 냉각시키고 2.5M 부틸리튬 용액 70.0 mL(175 mmol)과 배합시켰다. 30분 동안 교반시킨 후 반응 혼합물을 -78 ℃까지 냉각시키고, 같은 온도에서 THF 120 mL 중의 3급-부틸(6-클로로-피리딘-2-일)-카바메이트 17.8 g(78.0 mmol)을 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 2.5시간 동안 교반시키고 나서 THF 60 mL 중의 Cbz-보호된 피페리돈 27.2 g(117 mmol)과 합하였다. -78 ℃에서 1 시간 후 혼합물을 실온까지 가열시키고나서 40 ℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액 150 mL의 적가에 의해 분해시켰다. 그리고나서 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 PE/EtOAc (1/1)로 분쇄시키고, 형성된 침전물을 흡인 여과시키고, PE/EtOAc (1/1)로 세척시키고 건조시켰다.
수율: 16.4 g(이론치의 54 %)
ESI-MS: m/z = 388 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.57 분(방법 B)
단계 3: 스피로[피페리딘-4,4'-피리도-[2,3-d][1,3]옥사진]2'(1'H)-온 하이드로클로라이드
EtOH 500 mL 중의 벤질-7'-클로로-2'-옥소-1',2'-디하이드로스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3d][1,3]옥사진]-1-카복실레이트 16.4 g(42.0 mmol) 및 숯(Pd/C 10%) 상의 팔라듐 2.00 g을 수소 분위기내의 실온에서 6시간 동안 수소화하였다. 그리고나서 숯(Pd/C 10%) 상의 팔라듐 1.0 g을 첨가하고 반응 혼합물을 수소 분위기내의 실온에서 추가로 3시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과시킨 후 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔여물을 EtOH로 분쇄하고, 형성된 침전물을 흡인 여과시키고, EtOH로 세척하고 건조시켰다.
수율: 5.40 g(이론치의 50 %)
ESI-MS: m/z = 220 (M+H)+
Rt(HPLC): 0.90 분(방법 C)
중간체 8
6-6(클로로-2-메틸-피리미딘-4-카보닐)-4-메틸-3H-벤족사졸-2-온
단계 1: 6-클로로-2-메틸-피리미딘-4-카복실산 클로라이드
6-하이드록시-2-메틸피리미딘-4-카복실산 2.00 g(13.0 mmol)을 옥시염화인 11.9 mL(130 mmol)과 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 염화인(V) 2.70 g(13.0 mmol)을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 비등시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공 하에 건조 상태로 증발시키고 톨루엔과 함께 2회 공동 증발시켰다. 잔여물을 DCM으로 여러 번 분쇄시키고 과량의 DCM을 제거했다. 합한 DCM 상을 증발시키고 또한 잔여물을 미정제 생성물로서 반응시켰다.
수율: 2.48 g(정량적)
단계 2: 6-(6-클로로-2-메틸-피리미딘-4-카보닐)-4-메틸-3H-벤족사졸-2-온
6-클로로-2-메틸-피리미딘-4-카복실산 클로라이드 2.48 g(13.0 mmol), 4-메틸-3H-벤족사졸-2-온 1.94 g(13.0 mmol) 및 삼염화 알루미늄 6.93 g(52.0 mmol)을 1.5시간 동안 교반하면서 125 ℃까지 가열시켰다. 혼합물을 얼음물과 합하고 형성된 침전물을 흡인 여과시키고 물로 세척하였다. 그리고나서 침전물을 MeOH/DCM에서 용해시키고 실리카 겔을 통하여 흡인 여과시켰다. 여과액을 증발시키고 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하여 증발시켜서 디에틸 에테르로 분쇄시켰다. 침전물을 흡인 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하여 진공 하에 건조시켰다.
수율: 0.600 g(이론치의 15 %)
ESI-MS: m/z = 304 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.42 분(방법 B)
중간체 9
6-(6-클로로-2-메틸-피리미딘-4-카복실)-3,4-디메틸-3H-벤족사졸-2-온
DMF 5.0 mL 중의 수소화나트륨(55%, 무기 오일 중의 현탁액) 59 mg(1.4 mmol)을 실온에서 6-(6-클로로-2-메틸-피리미딘-4-카보닐)-4-메틸-3H-벤족사졸-2-온 0.37 g(1.2 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그리고나서 요오도메탄 0.10 mL(1.60 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그리고나서 추가로 요오도메탄 0.10 mL(1.60 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물로 희석시키고 형성된 침전물을 흡인 여과하였다. 잔여물을 물로 세척하고 진공 하에 건조시켰다.
수율: 0.37 g(이론치의 96 %)
ESI-MS: m/z = 318 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.53 분(방법 B)
중간체 10
(6-클로로-피리미딘-4-일)-(7-메틸-2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-메탄온
단계 1: 7-메틸-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-올
질소 분위기 하에서 트리메틸설폭소늄 클로라이드 0.945 g(7.35 mmol)을 THF 20 mL에 놓고 수소화나트륨(55%, 무기 오일 중의 현탁액) 0.300 g(7.50 mmol)으로 배치식으로 합하였다. 반응 화합물을 2시간 동안 환류시켰다. 그리고나서 THF 20 mL 중의 2-하이드록시-3-메틸벤즈알데히드 1.00 g(7.35 mmol)를 반응 혼합물에 적가하고 밤새 환류시켰다. 그리고나서 PE를 첨가하고 수득한 현탁액을 여과하였다. 여과액을 진공 하에 증발시키고 플래시 크로마토그래피로 정제시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합하여 증발시켰다.
수율: 0.615 g(이론치의 56 %)
ESI-MS: m/z = 133 (M-H2O+H)+
Rt(HPLC): 1.09 분(방법 B)
단계 2: 7-메틸-2,3-디하이드로-벤조푸란
질소 분위기 하에서 아세트산 5 mL 중의 7-메틸-2,3-디하이드로-벤조푸란-3-올 0.610 g(4.06 mmol)을 2시간 동안 아세트산 무수물 770μL(8.16 mmol)과 함께 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 숯 상의 팔라듐(Pd/C 10%) 60 mg을 첨가하고 혼합물을 수소 분위기(3 bar) 하에서 3.5시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과시키고 용매를 증발시켰다.
수율: 0.350 g(이론치의 64 %)
ESI-MS: m/z = 134 (M+)
단계 3: (6-클로로-피리미딘-4-일)-(7-메틸-2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-메탄온
DCM 10 mL 중의 6-클로로피리미딘-4-카복실산 클로라이드 0.396 g(2.24 mmol)과 삼염화 알루미늄 0.328 g(2.46 mmol)을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 그리고나서 DCM 중의 7-메틸-2,3-디하이드로-벤조푸란 0.300 g(2.24 mmol)을 반응 혼합물에 적가하고 이를 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 물과 DCM을 반응 혼합물에 첨가한 후 상들을 분리시키고 수성상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과시키고 진공 하에 증발시켰다.
수율: 0.550 g(이론치의 62%)
순도: 70%
ESI-MS: m/z = 275/277 (Cl) (M+H)+
Rt(HPLC): 1.54 분(방법 B)
중간체 11
5-아미노-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-2'(1'H)-온
당해 화합물을 WO2006/029153에 기재된 대로 합성하였다.
ESI-MS: m/z = 252 (M+H)+
Rt(DC): 0.4 (10% 메탄올/클로로포름)
중간체 12
(6-클로로-피리미딘-4-일)-(2,3-디플루오로-페닐)-메탄온
단계 1: S-페닐-6-클로로-피리미딘-4-카보티오네이트
티오페놀 1.58 mL(15.4 mmol) 및 DIPEA 2.75 mL(16.08 mmol)을 0 ℃에서 DCM 100 mL 중의 6-클로로피리미딘-4-카복실산 클로라이드 3.00 g(16.1 mmol)에 첨가하고 0 ℃에서 1시간 동안 교반하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그리고나서 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고 포화 탄산수소나트륨 용액과 물로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카 겔로 추가로 여과시키고 DCM으로 세척하였다. 그리고나서 여과액을 증발시켰다.
수율: 3.80 g(이론치의 99 %)
ESI-MS: m/z = 250/252 (Cl)(M+)
Rt(HPLC): 2.95 분(방법 F)
단계 2: (6-클로로-피리미딘-4-일)-(2,3-디플루오로-페닐)-메탄온
S-페닐-6-클로로-피리미딘-4-카보티오네이트 0.50 g(2.0 mmol), 2,3-디플루오로페닐붕산 0.38 g(2.4 mmol) 및 구리-티오펜-2-카복실레이트 0.46 g(2.4 mmol)를 통하여 THF 25 mL 중에서 3분 동안 아르곤을 파이핑(pipe)시키고나서 Pd2dba3 46 mg(0.05 mmol) 및 트리에틸포스파이트 35 μL(0.20 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 48시간 동안 교반하고 형성된 침전물을 여과시키고 여과액을 증발시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제시켰다.
수율: 0.47 g(이론치의 83%)
순도: 90%
ESI-MS: m/z = 255/257 (Cl) (M+H)+
Rt(HPLC): 4.23 분(방법 C)
최종 화합물의 제조
실시예 1:
4-메틸-6-(6-(2'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴나졸린]-1-일)피리미딘-4-카보닐)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
6-(6-클로로피리미딘-4-카보닐)-4-메틸-3H-벤족사졸-2-온 144 mg(0.500 mmol), 1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴나졸린'-2'(3'H)-온 108 mg(0.500 mmol) 및 DIPEA 0.174 mL(1.00 mmol)을 DMF 0.5 mL 중에서 합하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고 유기 용매를 진공 하에서 제거하였다. 수성상을 4N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 중화시켰다. 고체로 침전된 생성물을 여과시키고, 물로 세척하여 건조시켰다.
수율: 130 mg(이론치의 55%)
ESI-MS: m/z = 471 (M+H)+
Rt(HPLC)= 2.55 분(방법 C)
실시예 2:
4-메틸-6-(6-(2'-옥소-1,1',2',3-테트라하이드스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일아미노)피리미딘-4-카보닐)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
6-(6-클로로피리미딘-4-카보닐)-4-메틸-3H-벤족사졸-2-온 144 mg(0.500 mmol), 5-아미노-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]2'(1'H)-온 126 mg(0.500 mmol) 및 벤젠설폰산 16.1 mg(0.100 mmol)을 2-펜탄올 5.0 mL 중에서 합하여 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔여물을 PE로 분쇄시키고, 흡인 여과시키고 PE로 세척하였다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제시키고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고 진공 하에서 유기 용매를 제거시켰다. 수성상을 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 중화시켰다. 고체로 침전된 생성물을 여과시키고, 물로 세척하고 건조시켰다.
수율: 85 mg(이론치의 34%)
ESI-MS: m/z = 505 (M+H)+
Rt(HPLC)= 2.88 분(방법 C)
실시예 3:
3,4-디메틸-6-(6-(2'-옥소-2,3'-디하이드로-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴나졸린]-1-일)피리미딘-4-카보닐)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴나졸린]-2'(3'H)-온 87.0 mg(0.400 mmol), 6-(6-클로로피리미딘-4-카보닐)-3,4-디메틸-3H-벤족사졸-2-온 122 mg(0.400 mmol) 및 DIPEA 0.140 mL(0.800 mmol)을 DMF 3.0 mL 중에서 합하여 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석시키고, 침전물을 흡인 여과시키고, 디에틸에테르로 세척하여 건조시켰다.
수율: 184 mg(이론치의 95%)
ESI-MS: m/z = 485 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.14 분(방법 A)
실시예 4:
3,4-디메틸-6-(6-(2'-옥소-1,1',2',3-테트라하이드로스피로(인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-5-일아미노)피리미딘-4-카보닐)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
벤젠설폰산 16.0 mg(0.100 mmol)을 2-펜탄올 5.0 mL 중의 5-아미노-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]2'(1'H)-온 126 mg(0.500 mmol) 및 6-(6-클로로-피리미딘-4-카보닐)-3,4-디메틸-3H-벤족사졸-2-온 152 mg(0.500 mmol)에 첨가하고 4시간 동안 비등시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고 분취용 HPLC로 정제시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 유기 용매를 진공 하에 제거하고 남아있는 수성상을 1M 수산화나트륨 수용액으로 중화시켰다. 고체로 침전된 생성물을 흡인 여과시키고, 물로 세척하여 진공 하에 건조시켰다.
수율: 110 mg(이론치의 42%)
ESI-MS: m/z = 519 (M+H)+
Rt(HPLC)= 1.3 분(방법 B)
실시예 5
1'-(6-(3,4-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-6-카보닐)피리미딘-4-일)스피로[벤조[d][1,3]옥사진-4,4'-피페린]-2(1H)-온
스피로[벤조[d][1,3]옥사진-4,4'-피페린]-2(1H)-온 하이드로클로라이드 102 mg(0.400 mmol), 6-(6-클로로피리미딘-4-카보닐)-4-메틸-3H-벤족사졸-2-온 122 mg(0.400 mmol) 및 DIPEA 0.210 mL(1.20 mmol)을 DMF 3.0 mL 중에서 합하여 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 분취용 HPLC-MS로 정제시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 유기 용매를 진공 하에 제거하고 남아있는 수성상을 4M 수산화나트륨 수용액으로 중화시켰다. 고체로 침전된 생성물을 흡인 여과시키고 물로 세척하여 CAD 중에서 건조시켰다.
수율: 90 mg(이론치의 46%)
ESI-MS: m/z = 486 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.25 분(방법 B)
실시예 6
1-(6-(3,4-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-6-카보닐)피리미딘-4일)스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-d][1,3]옥사진]-2'(1'H)-온
스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-d][1,3]옥사진]-2'(1'H)-온 하이드로클로라이드 55 mg(0.21 mmol), 6-(6-클로로피리미딘-4-카보닐)-3,4-디메틸-3H-벤족사졸-2-온 65 mg(0.21 mmol) 및 DIPEA 0.15 mL(0.84 mmol)을 DMF 1.8 mL 중에서 합하여 실온에서 밤새 교반하였다. 그리고나서 반응 혼합물을 분취용 HPLC-MS로 정제시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합하여 동결건조시켰다.
수율: 73.0 mg(이론치의 70%)
ESI-MS: m/z = 487 (M+H)+
Rt(HPLC): 2.60 분(방법 C)
실시예 7
1-(6-(3,4-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-6-카보닐)-2-메틸피리미딘-4-일)스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-d][1,3]옥사진]-2'(1'H)-온
스피로[피페리딘-4,4'-피리도[2,3-d][1,3]옥사진]-2'(1'H)-온 하이드로클로라이드 77 mg(0.30 mmol), 6-(6-클로로-2-메틸-피리미딘-4-카보닐)-3,4-디메틸-3H-벤족사졸-2-온 88 mg(0.28 mmol) 및 DIPEA 0.17 mL(1.0 mmol)을 DMF 2mL 중에서 합하여 실온에서 밤새 교반시켰다. 그리고나서 반응 화합물을 분취용 HPLC-MS로 정제시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 유기 용매를 증발시켰다. 잔여물을 4N 수산화나트륨 수용액으로 중화시켰다. 형성된 침전물을 흡인 여과시키고, 물로 세척하여 진공 하에 건조시켰다.
수율: 53 mg(이론치의 35%)
ESI-MS: m/z = 501 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.07 분(방법 B)
실시예 8
5-(6-(7-메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-5-카보닐)피리미딘-4-일아미노)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,3'-피롤[2,3-b]피리딘]-2'(1'H)-온
스패튤라 팁(spatula tip)만큼의 벤젠설폰산을 1-펜탄올 2mL 중의 5-아미노-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,3'-피롤[2,3-b]피리딘]-2'(1'H)-온 70 mg(0.28 mmol) 및 (6-클로로-피리미딘-4-일)-(7-메틸-2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-메탄온 0.10 g(0.26 mmol)에 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 85 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, DMF 중에서 취한 다음, 염산 몇 방울로 산성화시키고 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조시켰다.
수율: 60 mg(이론치의 48%)
ESI-MS: m/z = 490 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.39 분(방법 B)
실시예 9
5-(6-(2,3-디플루오로벤조일)피리미딘-4-일아미노)-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-2'(1'H)-온
디메틸설폭사이드 600 μL 중의 5-아미노-1,3-디하이드로스피로[인덴-2,3'-피롤로[2,3-b]피리딘]-2'(1'H)-온 70 mg(0.28 mmol), (6-클로로-피리미딘-4-일)-(2,3-디플루오로-페닐)-메탄온 80 mg(0.28 mmol) 및 DIPEA 60 μL을 80 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각한 후 반응 혼합물을 얼음물 약 10 mL과 합했다. 액체를 기울여 따라버리고 잔여물을 DCM 및 MeOH 중에 용해시켰다. 황산나트륨으로 건조시킨 후, 혼합물을 여과시키고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 에테르로 분쇄시키고, 흡인 여과시켜서 건조시켰다.
수율: 82 mg(이론치의 60%)
ESI-MS: m/z = 470 (M+H)+
Rt(HPLC): 3.97 분(방법 C)
다음 실시예들은 화학식 I의 목적하는 화합물을 활성 물질로서 함유하는 약제학적 제형의 제조 방법을 기재한 것이다.
실시예 I
활성 성분의 1 mg을 함유하는 분말 흡입용 캡슐
조성:
분말 흡입용 캡슐 1 개당 함량:
활성 성분 1.0 mg
락토오스 20.0 mg
경질 젤라틴 캡슐 50.0 mg
71.0 mg
제조 방법:
활성 성분을 흡입 성분용으로 요구되는 입자 크기로 분쇄한다. 분쇄한 활성 성분을 락토오스와 균질하게 혼합한다. 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐 속에 옮겨 담는다.
실시예 II
활성 성분 1
mg
을 함유한
Respimat
®
용 흡입
용액제
조성:
퍼프(puff) 1개당 함량:
활성 성분 1.0 mg
벤즈알코늄 클로라이드 0.002 mg
에데트산제2나트륨 0.0075 mg
정제수 15.0 ㎕가 될 때까지 첨가
제조 방법:
활성 성분 및 벤즈알코늄 클로라이드를 물에 용해시키고 Respimat® 카트리지에 옮겨 담는다.
실시예 III
활성 성분 1
mg
을 함유한 분무기용 흡입
용액제
조성:
바이알 1개당 함량:
활성 성분 0.1 g
염화나트륨 0.18 g
벤즈알코늄 클로라이드 0.002 g
정제수 20.0 ml가 될 때까지 첨가
제조 방법:
활성 성분, 염화나트륨 및 벤즈알코늄 클로라이드를 물에 용해시킨다.
실시예 IV
활성 성분 1
mg
을 함유한 분사 가스로 작동되는 계량 에어로졸
조성:
퍼프(puff) 1개당 함량:
활성 성분 1.0 mg
레시틴 0.1 %
분사 가스 50.0 ㎕가 될 때까지 첨가
제조 방법:
미분화(micronisation) 활성 성분을 레시틴과 분사 가스의 혼합물에 균질하게 현탁시킨다. 당해 현탁액을 계량 벨브가 장착된 가압 용기에 옮겨 담는다.
실시예 V
활성 성분 1 mg을 함유한 비강 스프레이
조성:
활성 성분 1.0 mg
염화나트륨 0.9 mg
벤즈알코늄 클로라이드 0.025 mg
에데트산제2나트륨 0.05 mg
정제수 0.1 ml가 될 때까지 첨가
제조 방법:
활성 성분 및 부형제를 물에 용해시키고 적합한 용기에 옮겨 담는다.
실시예 VI
5 ml당 활성 성분 5 mg을 함유하는 주사 용액제
조성:
활성 성분 5 mg
글루코오스 250 mg
인간 혈청 알부민 10 mg
글리코푸롤(glycofurol) 250 mg
주사용수 5 ml가 될 때까지 첨가
제조 방법:
글리코푸롤 및 글루코오스를 주사용수(WfI)에 용해시키고, 인간 혈청 알부민을 가하고, 활성 성분을 가열하에 용해시키고, WfI를 사용하여 특정 용적으로 만들고, 질소 기체하에 앰플에 옮겨 담는다.
실시예 VII
20 ml당 활성 성분 100mg을 함유한 주사 용액제
조성:
활성 성분 100 mg
인산2수소칼륨(KH2PO4) 12 mg
인산수소2나트륨(Na2HPO4 *2H2O) 2 mg
염화나트륨 180 mg
인간 혈청 알부민 50 mg
폴리소르베이트 80(Polysorbate 80) 20 mg
주사용수 20 ml가 될 때까지 첨가
제조 방법:
폴리소르베이트 80, 염화나트륨, 인산2수소칼륨 및 인산수소2나트륨을 주사용수(WfI)에 용해시키고, 인간 혈청 알부민을 가하고, 활성 성분을 가열하에 용해시키고, WfI를 사용하여 특정 용적으로 만들고, 앰플에 옮겨 담는다.
실시예 VIII
활성 성분 10 mg을 함유한 동결건조제(lyophilisate)
조성:
활성 성분 10 mg
만니톨 300 mg
인간 혈청 알부민 20 mg
주사용수 2 ml 될 때까지 첨가
제조 방법:
만니톨을 주사용수(WfI)에 용해시키고, 인간 혈청 알부민을 가하고, 활성 성분을 가열하에 용해시키고, WfI를 사용하여 특정 용적으로 하고, 바이알에 옮겨담고, 동결건조시킨다.
동결건조제용 용매:
폴리소르베이트 80 = 트윈 80(Tween 80) 20 mg
만니톨 200 mg
주사용수 10 ml가 될 때까지 첨가
제조 방법:
폴리소르베이트 80 및 만니톨을 주사용수(WfI)에 용해시키고, 앰플에 옮겨 담는다.
실시예 IX
활성 성분 20mg을 함유한 정제
조성:
활성 성분 20 mg
락토오스 120 mg
옥수수 전분 40 mg
스테아르산마그네슘 2 mg
포비돈 K 25(Povidone K 25) 18 mg
제조 방법:
활성 성분, 락토오스 및 옥수수 전분을 균질하게 혼합하고, 포비돈 수용액과 과립화하고, 스테아르산마그네슘과 혼합하고, 정제 프레스에서 압착시킨다. 정제의 중량은 200 mg이다.
실시예 X
활성 성분 20mg을 함유한 캡슐
조성:
활성 성분 20 mg
옥수수 전분 80 mg
고분산된 실리카 5 mg
스테아르산마그네슘 2.5 mg
제조 방법:
활성 성분, 옥수수 전분 및 실리카를 균질하게 혼합하고, 스테아르산마그네슘과 혼합하고, 캡슐 충전 기계에서 혼합물을 3 개의 경질 젤라틴 캡슐 정도의 크기로 포장한다.
실시예 XI
활성 성분 50 mg을 함유한 좌제
조성:
활성 성분 50 mg
경질 지방(아뎁스 솔리두스(Adeps solidus)) 1700 mg이 될 때까지 증분량으로 첨가
제조 방법:
경질 지방을 약 38 ℃에서 용융시키고, 분쇄된 활성 성분을 용융된 경질 지방 중에 균질하게 분산시키고, 약 35 ℃로 냉각시킨 후에, 냉각된 주형에 붓는다.
실시예 XII
1 ml당 활성 성분 10 mg을 함유한 주사 용액제
조성:
활성 성분 10 mg
만니톨 50 mg
인간 혈청 알부민 10 mg
주사용수 1 ml가 될 때까지 첨가
제조 방법:
만니톨을 주사용수(WfI)에 용해시키고, 인간 혈청 알부민을 가하고, 활성 성분을 가열하에 용해시키고, WfI를 사용하여 특정 용적으로 만들고, 질소 기체하에 앰플에 옮겨 담는다.
Claims (25)
- 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물 및 이의 염 및 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염.
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
R1은 화학식 IIa 또는 IIb의 그룹을 나타내고,
[화학식 IIa]
[화학식 IIb]
R2은 H 또는 C1 -3-알킬을 나타내거나,
R1 및 R2은 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 화학식 IIIa 또는 IIIb의 그룹을 나타내고,
[화학식 IIIa]
[화학식 IIIb]
G는 C-R1 .1 또는 N을 나타내고,
T는 N-R1.2 또는 O를 나타내고,
R1.1은 서로 독립적으로
(a) H,
(b) 할로겐, C1-3-알킬, -OH, -CN, -O-C1-3-알킬, C-(O)-O-C1-3-알킬, C2-4-알케닐, -C2-4-알키닐, C1-3-알킬-S, 사이클로프로필, -NH2, -COOH, -NH-C(O)-O-C1-3-알킬, NH-C(O)-C1-3-알킬,
(c) C1 -3-알킬 그룹 또는 C1 -3-알킬-O-그룹(여기서 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다)을 나타내고,
R1.2은 서로 독립적으로
(a) H 또는
(b) C1 -3-알킬을 나타내고,
R1.3은
(a) H,
(b) F, -CN, C1 -3-알킬, CO2-R1 .3.1 또는
(c) C1 -3-알킬 그룹(여기서 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환될 수 있고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환될 수 있다)을 나타내고,
R1.3.1은
(a) H,
(b) C1-6-알킬을 나타내고,
R3은 그룹 R3 .1, R3 .2 및 R3 .3에 의해 치환되는 6원 또는 10원 아릴 그룹이거나
탄소 원자를 통해 부착된 R3 .1, R3 .2 및 R3 .3 그룹에 의해 치환되는 6원 헤테로아릴 그룹을 나타내고,
R3.1은
(a) H,
(b) 할로겐, -NH2, C1-4-알킬-NH, (C1-4-알킬)2N, C1-3-알킬-C(O)-NH, C1-3-알킬-S(O2)-NH, -CN, -OH, -O-C(O)-NH-C1-3-알킬,
(c) C1-4-알킬, R3.1.1-C1-3-알킬렌, C2-4-알케닐, C2-4-알키닐, C1-3-알킬-O, C1-3-알킬-S(O)m, 사이클로프로필,
(d) C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬-O-그룹(여기서, 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다),
(e) -C(O)-R3.1.2,
(f) -S(O)2-R3.1.3을 나타내고,
R3.1.1은
(a) H,
(b) C3 -6-사이클로알킬, C5 -6-사이클로알케닐,
(c) (R3 .1.1.1)2N,
(d) 질소 원자가 그룹 R3 .1.1.1로 치환되고 탄소 원자가 1 또는 2개 그룹 R3.1.1.2로 치환된 포화, 일불포화 또는 이불포화 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹, 또는,
(e) 탄소 원자가 그룹 R3 .1.1.2로 치환된 헤테로아릴 그룹을 나타내고,
R3.1.1.1은 서로 독립적으로,
(a) H, C1-4-알킬, C3-6-사이클로알킬,
(b) 헤테로사이클릴,
(c) 아릴-C0-3-알킬렌 또는 헤테로아릴-C0-3-알킬렌을 나타내고,
R3.1.1.2은 서로 독립적으로,
(a) H, F, C1 -3-알킬, -CN, -OH, -O-C1 -3-알킬, CO(O)R3.1.1.2.1, H2N, (C1 -4-알킬)-NH, (C1 -4-알킬)2N,
(b) 페닐 또는 페닐-CH2,
(c) C1-3-알킬 또는 -O-C1-3-알킬 그룹(여기서, 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다)을 나타내거나,
R3.1.1.2.1은 H, C1-6-알킬, 벤질을 나타내고,
R3.1.2은 -O-C1-3-알킬, -OH, -NR3.1.2.1R3.1.2.2을 나타내고,
R3.1.2.1은 H, C1-3-알킬을 나타내고,
R3.1.2.2은 H, C1-3-알킬을 나타내고,
R3.1.2.1 및 R3.1.2.2은 함께 또한 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로부터 선택된 환을 형성할 수 있고,
R3.1.3은 -O-C1-3-알킬, -NR3.1.3.1R3.1.3.2을 나타내고,
R3 .1.3.1은 H, C1 -3-알킬을 나타내고,
R3.1.3.2은 H, C1-3-알킬을 나타내고,
R3.1.3.1 및 R3.1.3.2은 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로부터 선택된 환을 형성할 수 있고,
R3.2은
(a) H,
(b) 할로겐, -NH2, C1-4-알킬-NH, (C1-4-알킬)2N, C1-3-알킬-C(O)-NH, C1-3-알킬-S(O2)-NH, -CN, -OH, -O-C(O)-NH-C1-3-알킬,
(c) C1-4-알킬, C2-4-알케닐, C2-4-알키닐, C1-3-알킬-O, C1-3-알킬-S(O)m, 사이클로프로필,
(d) C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬-O- 그룹(여기서, 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다),
(e) -C(O)-R3.2.1,
(f) -S(O)2-R3.2.2을 나타내고,
R3.2.1은 -O-C1-3-알킬, -OH, -NR3.2.1.1R3.2.1.2을 나타내고,
R3.2.1.1은 H, C1-3-알킬을 나타내고,
R3.2.1.2은 H, C1-3-알킬을 나타내고,
R3.2.1.1 및 R3.2.1.2은 함께 또한 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로부터 선택된 환을 형성할 수 있고,
R3.2.2은 -NR3.2.2.1R3.2.2.2을 나타내고,
R3.2.2.1은 H, C1-3-알킬을 나타내고,
R3.2.2.2은 H, C1-3-알킬을 나타내고,
R3.2.2.1 및 R3.2.2.2은 함께 또한 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로부터 선택된 환을 형성할 수 있고,
R3.3은
(a) H,
(b) 할로겐, -NH2, C1-4-알킬-NH, (C1-4-알킬)2N, C1-3-알킬-C(O)-NH, C1-3-알킬-S(O2)-NH, -CN, -OH, -O-C(O)-NH-C1-3-알킬,
(c) C1-4-알킬, C2-4-알케닐, C2-4-알키닐, C1-3-알킬-O, C1-3-알킬-S(O)m, 사이클로프로필,
(d) C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬-O- 그룹(여기서, 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다),
(e) -C(O)-R3.3.1,
(f) -S(O)2-R3.3.2을 나타내고,
R3.3.1은 -O-C1-3-알킬, -OH, -NR3.3.1.1R3.3.1.2을 나타내고,
R3.3.1.1은 H, C1-3-알킬을 나타내고,
R3.3.1.2은 H, C1-3-알킬을 나타내고,
R3 .3.1.1 및 R3 .3.1. 2은 함께 또한 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로부터 선택된 환을 형성할 수 있고,
R3.3.2은 -O-C1-3-알킬, -NR3.3.2.1R3.3.2.2을 나타내고,
R3.3.2.1은 H, C1-3-알킬을 나타내고,
R3.3.2.2은 H, C1-3-알킬을 나타내고,
R3.3.2.1 및 R3.3.2.2은 함께 또한 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로부터 선택된 환을 형성할 수 있고,,
R3 .2 및 R3 .3은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 일불포화 5원 또는 일불포화 또는 이불포화 6원 헤테로사이클릭 그룹 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴 그룹을 형성하고, 여기서,
상기 헤테로사이클은 질소 원자에 접한 카보닐, 티오카보닐 또는 시아노이미노 그룹을 함유할 수 있고,
선택적으로 각 경우에 1개 또는 2개의 질소 원자가 그룹 R3.3.3로 추가적으로 치환될 수 있고,
선택적으로 각 경우에 1개 또는 2개의 탄소 원자가 1개 또는 2개의 그룹 R3.3.4로 추가적으로 치환될 수 있고,
R3.3.3은 서로 독립적으로,
(a) C1-4-알킬 또는
(b) C3-6-사이클로알킬을 나타내고,
R3.3.4은 서로 독립적으로,
(a) C1-4-알킬이거나,
(b) C3-6-사이클로알킬,
(c) 할로겐, -CN, -O-C1-3-알킬, -NH2,
(d) C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬-O- 그룹(여기서, 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다)을 나타내고,
U는 N, N-옥사이드 또는 C-R4을 나타내고,
V는 N, N-옥사이드 또는 C-R5을 나타내고,
X는 N, N-옥사이드 또는 C-R6을 나타내고,
Y는 N 또는 C-R7을 나타내고,
한편, 상기 그룹 U, V, X 또는 Y 중 최대 3개는 동시에 질소 원자를 나타내고,
R4은
(a) H,
(b) 각 경우에 그룹 R4.1로 치환된 C1-6-알킬 또는 C1-3-알킬-O- 그룹,
(c) R4.2R4.3N, R4.2R4.3N-C1-3-알킬렌,
(d) 할로겐, -CN, -OH, -COOH, C1 -3-알킬-O, C1 -3-알킬-O-C1 -3-알킬렌, C3 -6-사이클로알킬, C3 -6-사이클로알킬-C1 -4-알킬렌, C1 -3-알킬-C(O)-O-C1 -3-알킬렌,
(e) C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬-O-그룹(여기서 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다)을 나타내고,
R4.1은 H, OH 또는 -O-CH3을 나타내고,
R4.2은 H 또는 C1-3-알킬을 나타내고,
R4.3은 H 또는 C1-3-알킬을 나타내거나,
R4 .2 및 R4 .3은 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고,
R5은
(a) H,
(b) 각 경우에 그룹 R5.1로 치환된 C1-6-알킬 또는 C1-3-알킬-O- 그룹
(c) -NR5.2R5.3, NR5.2R5.3-C1-3-알킬렌,
(d) 할로겐, -CN, -OH, C1-3-알킬-O-C1-3-알킬렌, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-4-알킬렌, C1-3-알킬-C(O)-O-C1-3-알킬렌,
(e) 아릴-C0-3-알킬렌-O- 그룹
(f) C1 -3-알킬 또는 C1 -3-알킬-O- 그룹(여기서 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다)을 나타내고,
R5.1은 H, OH 또는 -O-CH3을 나타내고,
R5.2은 H 또는 C1-6-알킬을 나타내고,
R5 .3은 H, C1 -6-알킬 또는 -SO2-C1 -3-알킬을 나타내거나,
R5 .2 및 R5 .3은 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고,
R6은
(a) H,
(b) 각 경우에 그룹 R6.1로 치환된 C1-6-알킬 또는 C1-3-알킬-O- 그룹,
(c) R6.2R6.3N, R6.2R6.3N-C1-3-알킬렌,
(d) 할로겐, -CN, -OH, -COOH, C1-3-알킬-O, C1-3-알킬-O-C1-3-알킬렌, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-4-알킬렌, C1-3-알킬-C(O)-O-C1-3-알킬렌,
(e) C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬-O-그룹(여기서 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다)을 나타내고,
R6.1은 H, OH 또는 -O-CH3을 나타내고,
R6.2은 H 또는 C1-3-알킬을 나타내고,
R6.3은 H 또는 C1-3-알킬을 나타내거나,
R6 .2 및 R6 .3은 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고,
R7은 H, 할로겐 또는 C1-3-알킬을 나타낸다. - 제1항에 있어서, U, V, X, Y, R2 및 R3는 제1항에서 정의한 바와 같고,
R1이
,
및
로부터 선택된 그룹을 나타내고,
R1.1가
(a) H,
(b) 할로겐, C1-3-알킬, -OH, -CN, -O-C1-3-알킬, C-(O)-O-C1-3-알킬, C2-4-알케닐, -C2-4-알키닐, C1-3-알킬-S, -NH2,
(c) C1-3-알킬 그룹 또는 C1-3-알킬-O-그룹(여기서 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다)을 나타내고,
R1.2가
(a) H 또는
(b) CH3를 나타내는,
화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물 및 이의 염 및 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염. - 제1항에 있어서, U, V, X, Y, R2 및 R3은 제1항에서 정의한 바와 같고,
R1 및 R2이 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께
로부터 선택된 그룹을 나타내고,
R1.1이
(a) H,
(b) 할로겐, C1 -3-알킬, -OH, -CN, -O-C1 -3-알킬, C-(O)-O-C1 -3-알킬, C2 -4-알케닐, C2 -4-알키닐, C1 -3-알킬-S, -NH2,
(c) C1 -3-알킬 그룹 또는 C1 -3-알킬-O-그룹(여기서 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다)을 나타내는,
화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물 및 이의 염 및 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염. - 제1항에 있어서, U, V, X, Y 및 R3는 제1항에서 정의한 바와 같고,
R1이
로부터 선택된 그룹을 나타내고,
R1.1이
(a) F, CH3, -OH, -O-CH3 또는
(b) CF3를 나타내는,
화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물 및 이의 염 및 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염. - 제1항에 있어서, U, V, X, Y, R2 및 R3는 제1항에서 정의한 바와 같고,
R1 및 R2가 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께
으로부터 선택된 그룹을 나타내고,
R1.1이
(a) F, CH3, -OH, -O-CH3 또는
(b) CF3를 나타내는,
화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물 및 이의 염 및 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염. - 제1항에 있어서, U, V, X, Y, R2 및 R3은 제1항에서 정의한 바와 같고,
R1이
로부터 선택된 그룹을 나타내는,
화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물 및 이의 염 및 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염. - 제1항에 있어서, U, V, X, Y 및 R3은 제1항에서 정의한 바와 같고,
R1 및 R2이 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께
로부터 선택된 그룹을 나타내는,
화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물 및 이의 염 및 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염. - 제1항에 있어서, U, V, X, Y, R1 및 R2은 제1항, 제2항, 제4항 또는 제6항에서 정의한 바와 같고,
R3가 화학식 IV의 그룹을 나타내는,
화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물 및 이의 염 및 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염.
[화학식 IV]
상기 화학식 IV에서,
A는 서로 독립적으로 C-H, C-F 또는 N을 나타내고,
R3.1은
(a) H
(b) 할로겐, -NH2, C1 -4-알킬-NH, (C1 -4-알킬)2N, C1 -3-알킬-C(O)-NH, C1 -3-알킬-S(O2)-NH, -CN, -OH, -O-C(O)-NH-C1 -3-알킬,
(c) C1 -4-알킬, R3 .1.1-C1 -3-알킬렌, C2 -4-알케닐, C2 -4-알키닐, C1 -3-알킬-O, C1-3-알킬-S,
(d) C1 -3-알킬 또는 C1 -3-알킬-O-그룹(여기서, 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다),
(e) -C(O)-R3 .1.2,
(f) -S(O)2-R3 .1.3을 나타내고,
R3.1.1은
(a) H,
(b) C3 -6-사이클로알킬, C5 -6-사이클로알케닐,
(c) (R3 .1.1.1)2N,
(d) 질소 원자가 그룹 R3 .1.1.1로 치환되고 탄소 원자가 1개 또는 2개 그룹 R3.1.1.2로 치환된 포화, 일불포화 또는 이불포화 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹, 또는,
(e) 탄소 원자가 그룹 R3 .1.1.2로 치환된 헤테로아릴 그룹을 나타내고,
R3.1.1.1은 서로 독립적으로,
(a) H, C1 -4-알킬, C3 -6-사이클로알킬,
(b) 헤테로사이클릴,
(c) 아릴-C0 -3-알킬렌 또는 헤테로아릴-C0 -3-알킬렌을 나타내고,
R3.1.1.2은 서로 독립적으로,
(a) H, F, C1 -3-알킬, -CN, -OH, -O-C1 -3-알킬, -CO(O)R3.1.1.2.1, H2N, (C1 -4-알킬)-NH, (C1 -4-알킬)2N,
(b) 페닐 또는 페닐-CH2,
(c) C1 -3-알킬 또는 -O-C1 -3-알킬 그룹(여기서, 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다)을 나타내고,
R3.1.1.2.1은 H, C1-6-알킬, 벤질을 나타내고,
R3.1.2은 -O-C1-3-알킬, -OH, -NR3.1.2.1R3.1.2.2을 나타내고,
R3.1.2.1은 H, C1-3-알킬을 나타내고,
R3.1.2.2은 H, C1-3-알킬을 나타내고,
R3.1.3은 -NR3.1.3.1R3.1.3.2을 나타내고,
R3.1.3.1은 H, C1-3-알킬을 나타내고,
R3 .1.3. 2은 H, C1 -3-알킬을 나타내고,
R3.2은
(a) H,
(b) 할로겐, -NH2, C1 -4-알킬-NH, (C1 -4-알킬)2N, C1 -3-알킬-C(O)-NH, C1 -3-알킬-S(O)2-NH, -CN, -OH, -O-C(O)-NH-C1 -3-알킬,
(c) C1 -4-알킬, C2 -4-알케닐, C2 -4-알키닐, C1 -3-알킬-O, C1 -3-알킬-S,
(d) C1 -3-알킬 또는 C1 -3-알킬-O- 그룹(여기서, 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다),
(e) -C(O)-R3 .2.1,
(f) -S(O)2-R3 .2. 2을 나타내고,
R3.2.1은 -O-C1-3-알킬, -OH, -NR3.2.1.1R3.2.1.2을 나타내고,
R3.2.1.1은 H, C1-3-알킬을 나타내고,
R3.2.1.2은 H, C1-3-알킬을 나타내고,
R3.2.2은 -NR3.2.2.1R3.2.2.2을 나타내고,
R3.2.2.1은 H, C1-3-알킬을 나타내고,
R3.2.2.2은 H, C1-3-알킬을 나타내고,
R3.3은
(a) H,
(b) 할로겐, -NH2, C1 -4-알킬-NH, (C1 -4-알킬)2N, C1 -3-알킬-C(O)-NH, C1 -3-알킬-S(O)2-NH, -CN, -OH, -O-C(O)-NH-C1 -3-알킬,
(c) C1 -4-알킬, C2 -4-알케닐, C2 -4-알키닐, C1 -3-알킬-O, C1 -3-알킬-S,
(d) C1 -3-알킬 또는 C1 -3-알킬-O- 그룹(여기서, 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다),
(e) -C(O)-R3 .3.1,
(f) -S(O)2-R3 .3. 2을 나타내고,
R3.3.1은 -O-C1-3-알킬, -OH, -NR3.3.1.1R3.3.1.2을 나타내고,
R3.3.1.1은 H, C1-3-알킬을 나타내고,
R3.3.1.2은 H, C1-3-알킬을 나타내고,
R3.3.2은 -O-C1-3-알킬, -NR3.3.2.1R3.3.2.2을 나타내고,
R3.3.2.1은 H, C1-3-알킬을 나타내고,
R3 .3.2. 2은 H, C1 -3-알킬을 나타내거나,
R3.2 및 R3.3은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 일불포화 5원 또는 일불포화 또는 이불포화 6원 헤테로사이클릭 그룹 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴 그룹을 형성하고, 여기서,
상기 헤테로사이클은 질소 원자에 접한 카보닐, 티오카보닐 또는 시아노이미노 그룹을 함유할 수 있고,
선택적으로 각 경우에 1개 또는 2개의 질소 원자가 그룹 R3.3.3로 추가적으로 치환될 수 있고,
선택적으로 각 경우에 1개 또는 2개의 탄소 원자가 그룹 R3.3.4로 추가적으로 치환될 수 있고,
R3.3.3은 서로 독립적으로
(a) C1 -4-알킬 또는
(b) C3 -6-사이클로알킬을 나타내고,
R3.3.4은 서로 독립적으로,
(a) C1 -4-알킬, C3 -6-사이클로알킬,
(b) 할로겐, CN, C1 -3-알킬-O-, -NH2,
(c) C1 -3-알킬 또는 C1 -3-알킬-O- 그룹(여기서, 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다)을 나타낸다. - 제1항에 있어서, U, V, X, Y, R1 및 R2은 제1항, 제2항, 제4항 또는 제6항에서 정의한 바와 같고,
R3가 화학식 IV의 그룹을 나타내는,
화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물 및 이의 염 및 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염.
[화학식 IV]
상기 화학식 IV에서,
A는 서로 독립적으로 C-H, C-F 또는 N을 나타내고,
R3.1은
(a) H
(b) 할로겐, -NH2, C1 -4-알킬-NH, (C1 -4-알킬)2N, C1 -3-알킬-C(O)-NH, -CN, -OH, -O-C(O)-NH-C1 -3-알킬,
(c) C1 -4-알킬, C2 -4-알케닐, C2 -4-알키닐, C1 -3-알킬-O, C1 -3-알킬-S,
(d) C1 -3-알킬 또는 C1 -3-알킬-O- 그룹(여기서, 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다)을 나타내고,
R3.2은
(a) H,
(b) 할로겐, -NH2, C1-4-알킬-NH, (C1-4-알킬)2N, C1-3-알킬-C(O)-NH, -CN, -OH, -O-C(O)-NH-C1-3-알킬,
(c) C1-4-알킬, C2-4-알케닐, C2-4-알키닐, C1-3-알킬-O, C1-3-알킬-S,
(d) C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬-O- 그룹(여기서, 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다)을 나타내고,
R3.3은
(a) H,
(b) 할로겐, -NH2, C1 -4-알킬-NH, (C1 -4-알킬)2N, C1 -3-알킬-C(O)-NH, -CN, -OH, -O-C(O)-NH-C1 -3-알킬,
(c) C1 -4-알킬, C2 -4-알케닐, C2 -4-알키닐, C1 -3-알킬-O, C1 -3-알킬-S,
(d) C1 -3-알킬 또는 C1 -3-알킬-O- 그룹(여기서, 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다)을 나타내고,
R3.2 및 R3.3은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 일불포화 5원 또는 일불포화 또는 이불포화 6원 헤테로사이클릭 그룹 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴 그룹을 형성하고, 여기서,
상기 헤테로사이클은 질소 원자에 접한 카보닐, 티오카보닐 또는 시아노이미노 그룹을 함유할 수 있고,
선택적으로 각 경우에 1개 또는 2개의 질소 원자가 그룹 R3.3.3로 추가적으로 치환될 수 있고,
선택적으로 각 경우에 1개 또는 2개의 탄소 원자가 그룹 R3.3.4로 추가적으로 치환될 수 있고,
R3.3.3은 서로 독립적으로
(a) C1 -4-알킬 또는
(b) C3 -6-사이클로알킬을 나타내고,
R3.3.4은 서로 독립적으로,
(a) C1 -4-알킬, C3 -6-사이클로알킬,
(b) 할로겐, CN, C1 -3-알킬-O-, -NH2,
(c) C1 -3-알킬 또는 C1 -3-알킬-O- 그룹(여기서, 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다)을 나타낸다. - 제1항에 있어서, U, V, X, Y, R1 및 R2은 제1항, 제2항, 제4항 또는 제6항에서 정의한 바와 같고,
R3가 화학식 IVa의 그룹을 나타내는,
화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물 및 이의 염 및 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염.
[화학식 IVa]
상기 화학식 IVa에서,
R3.1은
(a) H
(b) F, Cl, Br, -NH2, C1 -3-알킬-NH, (C1 -3-알킬)2N, C1 -3-알킬-C(O)-NH, -CN, -OH,
(c) C1 -4-알킬, C2 -4-알케닐, C2 -4-알키닐, C1 -3-알킬-O, C1 -3-알킬-S,
(d) C1 -3-알킬 또는 C1 -3-알킬-O-그룹(여기서, 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다)을 나타내고,
R3.2은
(a) H,
(b) F, Cl, Br, H2N, (C1 -4-알킬)-NH, (C1 -4-알킬)2N, (C1 -3-알킬)-C(O)-NH, -OH,
(c) C1 -4-알킬,
(d) C1 -3-알킬 또는 C1 -3-알킬-O- 그룹(여기서, 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다)을 나타내고,
R3.3은
(a) H,
(b) F, Cl, Br, H2N, (C1-4-알킬)-NH, (C1-4-알킬)2N, (C1-3-알킬)-C(O)-NH, -OH,
(c) C1 -4-알킬,
(d) C1 -3-알킬 또는 C1 -3-알킬-O- 그룹(여기서, 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다)을 나타내고,
R3 .2 및 R3 .3은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 일불포화 5원 또는 일불포화 또는 이불포화 6원 헤테로사이클릭 그룹 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴 그룹을 형성하고, 여기서,
상기 헤테로사이클은 질소 원자에 접한 카보닐, 티오카보닐 또는 시아노이미노 그룹을 함유할 수 있고,
선택적으로 각 경우에 1개 또는 2개의 질소 원자가 그룹 R3.3.3로 추가적으로 치환될 수 있고,
선택적으로 각 경우에 1개 또는 2개의 탄소 원자가 그룹 R3.3.4로 추가적으로 치환될 수 있고,
R3.3.3은 서로 독립적으로
(a) C1 -4-알킬 또는
(b) C3 -6-사이클로알킬을 나타내고,
R3.3.4은 서로 독립적으로,
(a) C1 -4-알킬, C3 -6-사이클로알킬,
(b) 할로겐, -CN, C1 -3-알킬-O-, -NH2,
(c) C1 -3-알킬 또는 C1 -3-알킬-O- 그룹(여기서, 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다)을 나타내고,
R3 . 4은 H 또는 F를 나타낸다. - 제1항에 있어서, U, V, X, Y, R1 및 R2은 제1항, 제2항, 제4항 또는 제6항에서 정의한 바와 같고,
R3가
로부터 선택된 그룹을 나타내는,
화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물 및 이의 염 및 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염. - 제1항에 있어서, U, V, X, Y, R1 및 R2은 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항 또는 제7항에서 정의한 바와 같고,
R3가 화학식 IVb의 그룹을 나타내는,
화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물 및 이의 염 및 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염.
[화학식 IVb]
상기 화학식 IVb에서,
R3.1은
(a) H
(b) F, Cl, Br, -NH2, C1 -3-알킬-NH, (C1 -3-알킬)2N, C1 -3-알킬-C(O)-NH, -CN, -OH,
(c) C1 -4-알킬, C2 -4-알케닐, C2 -4-알키닐, C1 -3-알킬-O, C1 -3-알킬-S,
(d) C1 -3-알킬 또는 C1 -3-알킬-O-그룹(여기서, 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다)을 나타내고,
R3 .2 및 R3 .3은 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 일불포화 5원 또는 일불포화 또는 이불포화 6원 헤테로사이클릭 그룹 또는 5원 내지 6원 헤테로아릴 그룹을 형성하고, 여기서,
상기 헤테로사이클은 질소 원자에 접한 카보닐, 티오카보닐 또는 시아노이미노 그룹을 함유할 수 있고,
선택적으로 각 경우에 1개 또는 2개의 질소 원자가 그룹 R3.3.3로 추가적으로 치환될 수 있고,
선택적으로 각 경우에 1개 또는 2개의 탄소 원자가 그룹 R3.3.4로 추가적으로 치환될 수 있고,
R3.3.3은 서로 독립적으로
(a) C1 -4-알킬 또는
(b) C3 -6-사이클로알킬을 나타내고,
R3.3.4은 서로 독립적으로,
(a) C1 -4-알킬, C3 -6-사이클로알킬,
(b) 할로겐, -CN, O-C1 -3-알킬, -NH2,
(c) C1 -3-알킬 또는 C1 -3-알킬-O- 그룹(여기서, 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다)을 나타낸다. - 제1항에 있어서, U, V, X, Y, R1 및 R2은 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항 또는 제7항에서 정의한 바와 같고,
R3가 화학식 IVb의 그룹을 나타내는,
화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물 및 이의 염 및 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염.
[화학식 IVb]
상기 화학식 IVb에서,
R3.1은
(a) H,
(b) F, Cl, Br, -NH2, C1 -3-알킬-NH, (C1 -3-알킬)2N, C1 -3-알킬-C(O)-NH, -CN, -OH,
(c) C1 -4-알킬, C2 -4-알케닐, C2 -4-알키닐, C1 -3-알킬-O, C1 -3-알킬-S,
(d) C1 -3-알킬 또는 C1 -3-알킬-O-그룹(여기서, 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다)을 나타내고,
R3 .2 및 R3 .3은 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 일불포화 5원 헤테로사이클릭 그룹 또는 5원 헤테로아릴 그룹을 형성하고, 여기서,
상기 헤테로사이클은 질소 원자에 접한 카보닐, 티오카보닐 또는 시아노이미노 그룹을 함유하고,
선택적으로 각 경우에 1개 또는 2개의 질소 원자가 그룹 R3.3.3로 추가적으로 치환될 수 있고,
선택적으로 각 경우에 1개 또는 2개의 탄소 원자가 그룹 R3.3.4로 추가적으로 치환될 수 있고,
R3.3.3은 서로 독립적으로
(a) C1-4-알킬 또는
(b) C3-6-사이클로알킬을 나타내고,
R3.3.4은 서로 독립적으로,
(a) C1-4-알킬, C3-6-사이클로알킬,
(b) 할로겐, -CN, O-C1-3-알킬, -NH2,
(c) C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬-O- 그룹(여기서, 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다)을 나타낸다. - 제1항에 있어서, U, V, X, Y, R1 및 R2은 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항 또는 제7항에서 정의한 바와 같고,
R3가 화학식 IVc의 그룹을 나타내는,
화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물 및 이의 염 및 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염.
[화학식 IVc]
상기 화학식 IVc에서,
T는 O, S, CH2, NH 또는 N-R3.3.3을 나타내고,
R3.1은
(a) H,
(b) F, Cl, Br, -NH2, C1-3-알킬-NH, (C1-3-알킬)2N, C1-3-알킬-C(O)-NH, -CN, -OH,
(c) C1-4-알킬, C2-4-알케닐, C2-4-알키닐, C1-3-알킬-O, C1-3-알킬-S,
(d) C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬-O-그룹(여기서, 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다)을 나타내고,
R3.3.3은 서로 독립적으로
(a) C1-4-알킬 또는
(b) C3 -6-사이클로알킬을 나타낸다. - 제1항에 있어서, U, V, X, Y, R1 및 R2은 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항 또는 제7항에서 정의한 바와 같고,
R3가
로부터 선택된 그룹을 나타내는,
화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물 및 이의 염 및 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염. - 제1항에 있어서, Y, R1, R2 및 R3은 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항 또는 제15항에서 정의한 바와 같고,
U-V-X가 -N=N-(C-R6)=, -N=(C-R5)-N=, -N=(C-R5)-(C-R6)=, -(N-옥사이드)=(C-R5)-(CR6)=, -(CR4)=N-N=, -(CR4)=N-(CR6)=, -(C-R4)=N(옥사이드)-(C-R6)=, -(CR4)=(C-R5)-N=, -(CR4)=(C-R5)-(N-옥사이드)=, -(CR4)=(C-R5)-(CR6)=로부터 선택된 그룹을 나타내고,
R4가
(a) H,
(b) 각 경우에 그룹 R4.1로 치환된 C1-6-알킬 또는 C1-3-알킬-O- 그룹
(c) R4.2R4.3N, R4.2R4.3N-C1-3-알킬렌,
(d) 할로겐, -CN, -OH, -COOH, C1-3-알킬-O, C1-3-알킬-O-C1-3-알킬렌, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-4-알킬렌, C1-3-알킬-C(O)-O-C1-3-알킬렌,
(e) C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬-O-그룹(여기서 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다)을 나타내고,
R4.1은 H, OH 또는 -O-CH3을 나타내고,
R4.2은 H 또는 C1-3-알킬을 나타내고,
R4.3은 H 또는 C1-3-알킬을 나타내거나,
R4 .2 및 R4 .3은 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고,
R5은
(a) H,
(b) 각 경우에 그룹 R5.1로 치환된 C1-6-알킬 또는 C1-3-알킬-O- 그룹,
(c) -NR5.2R5.3, -NR5.2R5.3-C1-3-알킬렌,
(d) 할로겐, -CN, -OH, C1-3-알킬-O-C1-3-알킬렌, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-4-알킬렌, C1-3-알킬-C(O)-O-C1-3-알킬렌,
(e) 아릴-C0-3-알킬렌-O- 그룹
(f) C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬-O- 그룹(여기서 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다)을 나타내고,
R5.1은 H, OH 또는 -O-CH3을 나타내고,
R5.2은 H 또는 C1-6-알킬을 나타내고,
R5.3은 H, C1-6-알킬 또는 -SO2-C1-3-알킬을 나타내고,
R6은
(a) H,
(b) 각 경우에 그룹 R6.1로 치환된 C1-6-알킬 또는 C1-3-알킬-O- 그룹,
(c) R6.2R6.3N, R6.2R6.3N-C1-3-알킬렌,
(d) 할로겐, -CN, -OH, -COOH, C1-3-알킬-O, C1-3-알킬-O-C1-3-알킬렌, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-4-알킬렌, C1-3-알킬-C(O)-O-C1-3-알킬렌,
(e) C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬-O-그룹(여기서 각 메틸렌 그룹은 최대 2개의 불소 원자로 치환되고 각 메틸 그룹은 최대 3개의 불소 원자로 치환된다)을 나타내고,
R6.1은 H, OH 또는 -O-CH3을 나타내고,
R6.2은 H 또는 C1-3-알킬을 나타내고,
R6.3은 H 또는 C1-3-알킬을 나타내거나,
R6 .2 및 R6 .3은 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 3원 내지 6원 헤테로사이클릭 그룹을 나타내는,
화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물 및 이의 염 및 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염. - 제1항에 있어서, Y, R1, R2 및 R3은 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항, 제9항, 제10항, 제11항, 제12항, 제13항, 제14항 또는 제15항에서 정의한 바와 같고,
환이
로부터 선택된 그룹을 나타내는,
화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물 및 이의 염 및 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염. - 제1항에 있어서, R1이
로부터 선택된 그룹을 나타내고,
R2가 H를 나타내고,
R3가
로부터 선택된 그룹을 나타내고,
환이
로부터 선택된 그룹을 나타내는,
화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물 및 이의 염 및 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염. - 제1항에 있어서,
R1 및 R2가 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께
로부터 선택된 그룹을 나타내고,
R3가
로부터 선택된 그룹을 나타내고,
환이
로부터 선택된 그룹을 나타내는,
화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물 및 이의 염 및 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염. - 제1항에 있어서, 화학식 I의 하기 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물 및 이의 염 및 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염.
- 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 생리학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 제21항에 따르는 생리학적으로 허용되는 염을 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 함유하는 약제학적 조성물.
- 두통, 특히 편두통 또는 군집성 두통의 급성 치료 및 예방 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
- 인슐린 비의존형 당뇨병(NIDDM: non-insulin-dependent diabetes mellitus), 복합 국소통증 증후군(CRPS1: complex regional pain syndrome), 심혈관 질환, 모르핀 내성, 클로스트리듐(clostridium) 독소로 인한 설사, 피부 질환, 특히 일광화상을 포함하는 열 및 방사선으로 인한 손상, 염증 질환, 예를 들면, 관절의 염증 질환(관절염), 구강 점막의 신경 염증, 염증성 폐 질환, 알러지성 비염, 천식, 과도한 혈관확장 및 그에 따르는 혈관 혈류 감소를 동반하는 질환, 예를 들면, 쇼크 또는 패혈증 치료용; 통증 완화용; 또는 에스트로겐이 부족한 폐경기의 여성 및 호르몬 치료된 전립성 암종 환자의 혈관 확장 및 혈류 증가에 따르는 열성 홍조(hot flush)의 증상의 예방 치료 또는 급성 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
- 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 비화학적 방법으로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제에 혼입하는 것을 특징으로 하는, 제22항에 따르는 약제학적 조성물의 제조 방법.
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