KR20100058660A - 다사티닙 다형체 및 이의 제조 방법 - Google Patents

다사티닙 다형체 및 이의 제조 방법 Download PDF

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주디스 아론하임
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지리 파우스트만
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Abstract

본 발명은 다사티닙, 이의 용매화물 및 이의 결정형, 이들의 제조 방법 및 이의 약학 조성물을 제공한다. 화학식 (I).
Figure pct00017

Description

다사티닙 다형체 및 이의 제조 방법{POLYMORPHS OF DASATINIB AND PROCESS FOR PREPARATION THEREOF}
-관련 출원에 대한 교차 참조-
본 발명은 하기의 미국 가출원들을 우선권으로 주장한다: 2007년 10월 23일 출원된 60/999,998; 2007년 12월 20일 출원된 61/008,699; 2008년 1월 4일 출원된 61/019,106; 2008년 3월 24일 출원된 61/039,011; 2008년 4월 1일 출원된 61/041,384; 2008년 5월 12일 출원된 61/052,513; 2008년 5월 22일 출원된 61/055,309; 2008년 5월 29일 출원된 61/056,876; 2008년 6월 12일 출원된 61/061,054; 2008년 6월 18일 출원된 61/073,628; 2008년 7월 10일 출원된61/079,548; 2008년 7월 14일 출원된 61/080,382; 및 2008년 8월 25일 출원된 61/091,607. 이들 출원의 내용을 참조하여 본 발명에 포함시킨다.
-본 발명의 분야-
본 발명은 다사티닙의 다형체, 이러한 다형체들의 제조 방법 및 이의 약학 조성물에 관한 것이다.
하기 화학 구조를 갖는 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[[6-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]-2-메틸-4-피리미디닐]아미노]-5-티아졸 카르복스아미드 화합물은 다사티닙, 또한 BMS-354825라고도 하며, 상품명 Sprycel®로 Bristol-Myers Squibb에서 제조하고 판매되는 약물이다.
Figure pct00001
다사티닙은 이마티닙 치료 후 만성 골수성 백혈병(CML) 및 필라델피아 염색체-양성 급성 림프아구성 백혈병(Ph+ ALL)을 앓는 환자에 대한 사용이 승인된 경구용 이중 BCR/ABL 및 src 패밀리 티로신 키나제 억제제이다. 이는 또한 전이성 흑색종에 사용가능성을 평가중이다.
다사티닙의 제조 방법은 US 6,596,746 B1에 기술되어 있는데, 여기서 상기 방법은 하기 화학식의 화합물 1과 N-(2-히드록시에틸)피페라진을 80℃에서 반응시켜 수행된다:
Figure pct00002
몇몇 결정형이 상기 문헌에 기술되어 있는데, 이들은 H1-7형, BU-2 형, E2-1 형, N-6형, T1H1-7형 및 T1E2-1형으로 명시되어 있다. 결정성 다사티닙 1수화물(H1-7) 및 부탄올 용매화물(BU-2)이 이들의 제조 방법과 함께 WO2005/077945A2에 기술되어 있다. 또한, WO 2005/077945 A2의 계속 출원인 US2006/0004067A1에도 2종의 에탄올 용매화물(E2-1; T1E2-1) 및 2종의 비정질형(N-6; T1H1-7)이 기술되어 있다.
본 발명은 신규한 다사티닙 형태의 제조 방법을 기술한다.
상이한 결정형 존재인 다형체는 일부 화합물 및 화합물 착체의 특성이다. 다사티닙과 같은 단일 화합물은 독특한 결정 구조와 물리적 특성 예컨대 용융점, x선 회절 패턴, 적외선 흡광 핑거프린트 및 고체상 NMR 스펙트럼을 갖는, 다양한 결정형을 생성시킬 수 있다. 하나의 결정형은 다른 결정형과는 상이한 열적 동태를 초래할 수 있다. 열적 동태는 다형체를 구별하기 위해 사용되는, 결정형 중 용매 함량 측정법을 비롯하여, 모세관 용융점 측정법, 열중량 분석법("TGA") 및 시차 주사 열량분석법("DSC") 등의 기술을 통해 실험실에서 측정할 수 있다.
상이한 결정형들의 물리적 특성 차이는 벌크 고체에서 인접한 분자 또는 착체의 분자간 상호작용 및 배향성으로 인해 야기된다. 따라서, 다형체는 동일한 분자식을 공유하지만 동일 화합물 또는 착체의 다른 결정형에 비하여 독특하고 이로운 물리적 특성을 갖는 별개의 고체이다.
약학 화합물의 가장 중요한 물리적 특성 중 하나는 수용액에 대한 이들의 가용성으로서, 특히 환자 위액 내에서의 가용성이다. 예를 들어, 위장관을 통한 흡수가 느린 경우, 환자의 위 또는 장 내 조건에서 불안정한 약물은 서서히 용해되어 유해한 환경에 축적되지 않도록 하는 것이 바람직하다. 동일한 약학 화합물의 상이한 결정형 또는 다형체는 다양한 수용해성을 가질 수 있고 갖는 것으로 보고되고 있다.
약학적으로 유용한 화합물의 신규 다형체 및 용매화물의 발견으로 약학 제품의 성능 특징을 개선시킬 수 있는 새로운 기회가 제공된다. 또한, 제제 과학자가 예를 들어, 표적화된 방출 프로파일 또는 다른 목적하는 특징을 갖는 약물의 약학 제제를 설계하기 위해 이용가능한 물질 목록이 확대된다. 따라서, 다사티닙의 추가적인 고체상 형태가 요구된다.
일 구체예에서, 본 발명은 다사티닙의 n-프로판올-디메틸설폭시드("DMSO") 용매화물, 다사티닙의 DMSO 용매화물, 다사티닙의 헤미 테트라히드로퓨란("THF") 용매화물, 다사티닙의 2-메틸-테트라히드로퓨란("2-메틸 THF") 용매화물, 다사티닙의 헤미 1,4-디옥산 용매화물, 다사티닙의 피리딘 용매화물, 다사티닙의 톨루엔 용매화물, 다사티닙의 메틸 이소부틸 케톤("MIBK") 용매화물, 다사티닙의 모노 아세톤 용매화물, 다사티닙의 이소프로판올("IPA")-DMSO 용매화물, 다사티닙의 2-부탄올-DMSO 용매화물, 다사티닙의 IPA-DMF 용매화물, 다사티닙의 IPA 용매화물, 다사티닙의 n-프로판올-DMF 용매화물, 다사티닙의 n-프로판올 용매화물, 다사티닙의 2-부탄올-DMF 용매화물, 다사티닙의 2-부탄올 용매화물, 다사티닙의 n-부탄올-DMSO 용매화물, 다사티닙의 DMF-물 용매화물, 다사티닙의 DMF 용매화물, 다사티닙의 메틸 이소프로필 케톤("MIPK") 용매화물, 다사티닙의 디메톡시에탄 용매화물, 다사티닙의 셀로솔브 용매화물, 다사티닙의 메틸아세테이트 용매화물, 다사티닙의 메탄올 용매화물, 다사티닙의 에틸아세테이트 용매화물, 다사티닙의 2-펜탄올 용매화물, 다사티닙의 디메틸 카르보네이트 용매화물, 다사티닙의 이소프로필아세테이트 용매화물, 다사티닙의 에틸렌글리콜 용매화물, 다사티닙의 디클로로메탄 용매화물, 다사티닙의 메틸포르메이트 용매화물, 다사티닙의 tert-부탄올 용매화물, 다사티닙의 디메톡시에탄 용매화물, 다사티닙의 메틸에틸케톤("MEK") 용매화물, 다사티닙의 모노클로로벤젠 용매화물, 다사티닙의 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르("PGME") 용매화물, 다사티닙의 글리세롤 용매화물, 다사티닙의 시클로펜틸 메틸 에테르 용매화물, 다사티닙의 메틸 tert 부틸 에테르("MTBE") 용매화물, 다사티닙의 아밀알콜 용매화물 및 다사티닙의 글리세롤 포말 용매화물로 이루어진 군에서 선택된 다사티닙의 용매화물을 포함한다.
일 구체예에서, 본 발명은 6.0, 11.9, 12.0, 14.9, 17.9, 18.3, 18.8, 21.4, 22.9, 24.2 및 24.7 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 18에 도시된 분말 XRD 패턴; 약 139.2 및 127.6 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 고체상 13C NMR 스펙트럼; 100∼180 ppm의 화학 이동 범위에서 최소 화학 이동을 나타내는 신호와 다른 신호간에 약 14.2 및 2.6 ± 0.1 ppm의 화학 이동 차이를 갖는 고체상 13C NMR 스펙트럼; 대략 하기와 동등한 싱크로트론 분말 회절 데이타를 사용하는 결정 구조 측정법으로 결정된 매개변수를 갖는 단위 셀:
셀 치수:
셀 길이 a 14.9942(5)Å
셀 길이 b 8.45434(22)Å
셀 길이 c 22.6228(16)Å
셀 알파각 90.0o
셀 베타각 95.890(4)o
셀 감마각 90.0o
셀 부피 2852.67(21)Å3
대칭 셀 세팅 단사정계
대칭 공간군 명칭 P 21/c;
도 96에 도시된 바와 같은 PXRD 패턴 및 산출 PXRD 패턴; 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 IPA 용매화물을 포함한다. 이러한 형태는 A3형으로 표시할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 IPA와 물의 혼합물로부터 다사티닙을 결정화하는 것을 포함하는, 6.0, 11.9, 12.0, 14.9, 17.9, 18.3, 18.8, 21.4, 22.9, 24.2 및 24.7 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 18에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴; 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 IPA 용매화물을 제조하는 방법을 포함한다.
일 구체예에서, 본 발명은 6.0, 12.0, 15.0, 18.0, 18.3, 18.9, 21.2, 21.5, 22.9, 24.1 및 24.6± 0.1°2θ로 이루어진 군에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 11에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴; 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 이소프로판올("IPA")-DMSO 용매화물을 포함한다. 상기 피크 위치는 규소 내부 표준물을 통해 조정하였다.
다른 구체예에서, 본 발명은 6.0, 12.0, 15.0, 18.0, 18.3, 18.9, 21.2, 21.5, 22.9, 24.1 및 24.6 ± 0.1°2θ로 이루어진 군에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 11에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴; 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 이소프로판올("IPA")-DMSO 용매화물을 제조하는 방법을 포함하며, 이 방법은 약 76℃∼약 85℃의 온도에 DMSO 중에서 화학식 1의 화합물;
Figure pct00003
하기 화학식의 N-(2-히드록시에틸)피페라진;
Figure pct00004
, 및
하기 화학식의 N-에틸디이소프로필아민
Figure pct00005
을 포함하는 혼합물을 반응시켜 다시티닙을 포함하는 용액을 얻고, IPA를 부가하여 상기 결정형을 포함하는 현탁액을 얻음으로써, 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진 및 N-에틸디이소프로필아민, 및 DMSO와 IPA의 혼합물을 포함하는 혼합물로부터 다사티닙을 결정화하는 것을 포함한다.
일 구체예에서, 본 발명은 6.0, 11.8, 18.2, 20.8, 23.8, 24.3 및 25.5 ± 0.1°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 118에 도시한 바와 같은 분말 XRD 패턴; 약 139.5 및 127.9 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 고체상 13C NMR 스펙트럼; 및 100∼180 ppm의 화학 이동 범위에서 최소 화학 이동을 나타내는 신호와 다른 신호간에 약 14.4 및 2.8 ± 0.1 ppm의 화학 이동 차이를 갖는 고체상 13C NMR 스펙트럼; 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 IPA-DMSO 용매화물을 포함한다. 상기 피크 위치는 규소 내부 표준물을 통해 조정하였다.
다른 구체예에서, 본 발명은 약 6.0, 20.8 및 24.3 ± 0.1°2θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 118에 도시한 바와 같은 분말 XRD 패턴; 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 IPA-DMSO 용매화물을 제조하는 방법을 포함하고, 이 방법은 약 65℃∼약 75℃의 온도에 DMSO 중에서 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진 및 N-에틸디이소프로필아민을 반응시켜 다시티닙을 포함하는 용액을 얻고, IPA를 부가하여 상기 결정형을 포함하는 현탁액을 얻음으로써, 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진, N-에틸디이소프로필아민, 및 DMSO와 IPA의 혼합물을 포함하는 혼합물로부터 다사티닙을 결정화하는 것을 포함한다.
일 구체예에서, 본 발명은 7.2, 11.9, 14.4, 16.5, 17.3, 19.1, 20.8, 22.4, 23.8, 25.3 및 29.1± 0.2°2θ로 이루어진 군에서 선택된 임의의 5 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 2에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 비정질 다사티닙을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 7.2, 11.9, 14.4, 16.5, 17.3, 19.1, 20.8, 22.4, 23.8, 25.3 및 29.1± 0.2°2θ로 이루어진 군에서 선택된 임의의 5 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 2에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 비정질 다사티닙을 제조하는 방법을 포함하고, 이 방법은 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진 N-에틸디이소프로필아민, 및 DMSO, 메탄올 및 물의 혼합물을 포함하는 혼합물로부터 다사티닙을 결정화하는 것을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 7.2, 11.9, 14.4, 16.5, 17.3, 19.1, 20.8, 22.4, 23.8, 25.3 및 29.1± 0.2°2θ로 이루어진 군에서 선택된 임의의 5 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 2에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 비정질 다사티닙을 제조하는 방법을 포함하고, 이 방법은 에탄올 및 물을 포함하는 혼합물로부터 다사티닙을 결정화하는 것을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 7.2, 11.9, 14.4, 16.5, 17.3, 19.1, 20.8, 22.4, 23.8, 25.3 및 29.1± 0.2°2θ로 이루어진 군에서 선택된 임의의 5 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 2에 도시한 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 비정질 다사티닙을 제조하는 방법을 포함하고, 이 방법은 메탄올 중 다사티닙의 유백광색 용액을 제공하고, 상기 결정형을 침전시켜 현탁액을 얻는 것을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 6.0, 11.9, 12.0, 14.9, 17.8, 18.3, 18.7, 21.4, 22.9, 24.2 및 24.7 ± 0.2°2θ로 이루어진 군에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 1에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 n-프로판올-DMSO 용매화물을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 6.1, 11.8, 15.1, 16.6, 18.2, 19.3, 20.8, 21.6, 23.0, 23.8, 24.3, 24.8 및 25.5± 0.2°2θ로 이루어진 군에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 3에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴; 약 139.1 및 128.1 ±0.2 ppm에서 신호를 갖는 고체상 13C NMR 스펙트럼; 100∼180 ppm의 화학 이동 범위에서 최소 화학 이동을 나타내는 신호와 다른 신호간에 약 13.9 및 2.9 ± 0.1 ppm의 화학 이동 차이를 갖는 고체상 13C NMR 스펙트럼; 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 DMSO 용매화물을 포함한다.
다른 구체예에서, 5.9, 11.8, 12.2, 14.8, 18.3, 18.6, 21.5, 21.8, 24.5, 25.0 및 26.1± 0.2°2θ로 이루어진 군에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 4에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 THF 용매화물을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 6.0, 11.7, 12.8, 13.2, 17.5, 18.0, 18.4, 20.2, 22.8, 26.3 및 27.0± 0.2°2θ로 이루어진 군에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 5에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 2-메틸-THF 용매화물을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 6.0, 12.0, 14.9, 17.9, 18.2, 18.8, 20.8, 21.2, 22.8, 24.1, 24.6 및 25.7± 0.2°2θ로 이루어진 군에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 6에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 1,4-디옥산 용매화물을 포함한다.
다른 구체예에서, 5.9, 11.7, 12.3, 14.0, 18.3, 21.4, 22.0, 22.7, 24.7 및 25.2± 0.2°2θ로 이루어진 군에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 7에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 피리딘 용매화물을 포함한다.
다른 구체예에서, 6.0, 12.0, 15.0, 15.4, 16.9, 19.3, 21.3, 21.7, 23.4, 24.1 및 24.8± 0.2°2θ로 이루어진 군에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 8에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 톨루엔 용매화물을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 5.8, 10.2, 11.4, 12.5, 17.3, 17.8, 20.0, 21.9, 22.6, 25.8 및 26.2± 0.2°2θ로 이루어진 군에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 9에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 MIBK 용매화물을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 5.9, 11.7, 12.3, 14.7, 17.6, 18.5, 21.4, 22.1, 22.8, 24.7 및 25.2± 0.2°2θ로 이루어진 군에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 10에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 모노 아세톤 용매화물을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 6.0, 12.0, 14.9, 17.9, 18.2, 18.9, 21.1, 22.8, 24.0, 24.5, 25.6 및 26.1± 0.2°2θ로 이루어진 군에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 12에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 2-부탄올-DMSO 용매화물을 포함한다.
본 발명은 비정질 다사티닙을 포함한다.
본 발명은 도 16에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 도 99에 도시한 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는비정질 다사티닙을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 5.9, 11.8, 12.0, 14.9, 17.8, 18.2, 18.7, 21.4, 22.8, 24.2 및 24.7 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 17에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 IPA-DMF 용매화물을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 5.9, 11.8, 12.2, 14.9, 17.7, 18.3, 18.6, 21.4, 21.7, 24.4 및 24.9 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 19에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 n-프로판올-DMF 용매화물을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 5.9, 11.8, 12.1, 14.9, 17.8, 18.3, 18.7, 21.5, 21.6, 22.8, 24.3 및 24.8 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 20에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 n-프로판올 용매화물을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 5.9, 11.7, 12.0, 14.7, 17.6, 18.1, 18.6, 21.4, 22.6, 24.1, 24.6 및 25.7 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 21에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 2-부탄올-DMF 용매화물을 포함한다.
일 구체예에서, 본 발명은 5.9, 11.8, 12.0, 14.7, 17.7, 18.1, 18.7, 21.3, 22.6, 24.1 및 24.6± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 22에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 2-부탄올 용매화물을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 5.9, 11.9, 12.0, 14.8, 17.8, 18.2, 18.7, 21.3, 22.7, 24.1 및 24.6± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 23에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 n-부탄올-DMSO 용매화물을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 5.4, 10.8, 12.1, 14.8, 16.4, 21.4, 22.1, 24.2, 24.8 및 25.4 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 24에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 DMF-물 용매화물을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 5.8, 11.5, 12.3, 14.6, 17.3, 18.2, 21.2, 22.1, 22.6, 24.7 및 25.2± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 25에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 DMF 용매화물을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 5.7, 12.0, 14.6, 18.0, 18.2, 22.4 및 24.6± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 26에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 MIPK 용매화물을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 5.7, 6.0, 11.4, 16.8, 19.7 및 24.1± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 27에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 디메톡시에탄 용매화물을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 5.5, 11.1, 11.6, 15.7, 16.8 및 23.4± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 28에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 셀로솔브 용매화물을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 5.9, 11.8, 12.1, 14.8, 17.7, 18.2 및 21.6± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 29에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 메틸아세테이트 용매화물을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 7.1, 11.9, 12.7, 14.3, 16.0, 19.1 및 21.6± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 30에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 메탄올 용매화물을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 6.0, 8.9, 11.8, 12.4, 16.1, 22.3 및 25.4± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 31에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 에틸아세테이트 용매화물을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 5.6, 11.3, 17.1, 17.3 및 21.9± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 32에 도시한 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 2-펜탄올 용매화물을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 12.1, 17.3, 18.3, 24.5, 24.7 및 26.5± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 33에 도시한 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 디메틸 카르보네이트 용매화물을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 5.8, 10.3, 12.3, 17.3, 21.9 및 24.4 ± 0.2°2θ로 이루어진 군에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 34에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 이소프로필아세테이트 용매화물을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 5.9, 7.1, 11.8, 14.4, 14.8, 18.3 및 22.9± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 36에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 디클로로메탄 용매화물을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 6.0, 7.1, 11.9, 14.3, 16.0, 24.2 및 25.1± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 37에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 메틸포르메이트 용매화물을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 5.9, 11.8, 12.0, 15.0, 17.7, 18.1 및 26.3± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 38에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 tert-부탄올 용매화물을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 6.1, 12.1, 15.3, 21.0, 23.1 및 24.4± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 39에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 디메톡시에탄 용매화물을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 5.9, 12.2, 14.7, 15.1, 21.7, 24.5 및 24.9± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 40에 도시한 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 MEK 용매화물을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 6.2, 12.4, 15.8, 18.7, 23.6 및 26.8± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 41에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 모노클로로벤젠 용매화물을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 5.7, 11.5, 17.0, 17.4, 22.0, 23.1 및 24.3± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 42에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 PGME 용매화물을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 5.8, 14.6, 17.5, 21.1, 22.4, 23.9 및 24.3 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 44에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 시클로펜틸 메틸 에테르 용매화물을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 5.8, 10.0, 19.2, 19.6, 22.4, 25.7 및 26.1 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 45에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 MTBE 용매화물을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 5.6, 10.4, 11.2, 21.7, 23.1 및 26.1± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 46에 도시한 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 아밀알콜 용매화물을 포함한다.
일 구체예에서, 본 발명은 12.5, 13.6, 16.2, 21.7 및 25.6± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 47에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사타닙의 디메틸 카르보네이트 용매화물을 포함한다.
일 구체예에서, 본 발명은 7.5, 12.3, 14.7 및 16.4± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 48에 도시한 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 에틸렌 글리콜 용매화물을 포함한다.
일 구체예에서, 본 발명은 약 5.1 및 10.2± 0.2°2θ에서의 피크, 및 6.0, 20.3, 20.5, 23.5 및 26.8± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 97에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 비정질형을 포함한다.
일 구체예에서, 본 발명은 5.9, 12.0, 15.3, 17.9, 24.3 및 26.2± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 98에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 모노클로로벤젠 용매화물을 포함한다.
일 구체예에서, 본 발명은 12.0, 16.7, 19.1, 21.0, 21.6, 23.0 및 24.5± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 109에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 디메틸 카르보네이트 용매화물을 포함한다.
일 구체예에서, 본 발명은 10.1, 12.1, 12.7, 17.5, 17.9, 19.9 및 25.9± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 110에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 메틸 이소프로필 케톤("MIPK") 용매화물을 포함한다.
일 구체예에서, 본 발명은 5.6, 10.3, 11.3, 17.3, 22.3 및 26.1± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 111에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 모노클로로벤젠 용매화물을 포함한다.
일 구체예에서, 본 발명은 5.9, 11.8, 17.8, 18.6, 20.5, 23.8 및 24.3± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 125에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 글리세롤 포말 용매화물을 포함한다.
일 구체예에서, 본 발명은 약 6.4 및 14.0± 0.2°2θ에서의 피크 및 6.4, 12.7, 14.0, 19.0, 21.7 및 25.0± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 131에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 결정형을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 기술한 다사티닙의 다형체 중 1 이상, 및 1 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
일 구체예에서, 본 발명은 또한, 본 발명의 방법에 따라 제조된 상기 기술한 다사티닙의 다형체 중 1 이상, 및 1 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 상기 다사티닙의 다형체 중 1 이상, 및 1 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제조하는 방법을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 이마티닙 치료 후 만성 골수성 백혈병, 및 필라델피아 염색체-양성 급성 림프아구성 백혈병을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 상기 다사티닙의 다형체 중 1 이상을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 일 구체예는 약학 조성물의 제조를 위한, 본 발명의 다사티닙의 상기 결정형의 용도를 제공한다.
도 1은 결정성 다사티닙 K2형의 분말 XRD 패턴을 도시한 도면이다.
도 2는 결정성 다사티닙 B형의 분말 XRD 패턴을 도시한 도면이다.
도 3은 결정성 다사티닙 C형의 분말 XRD 패턴을 도시한 도면이다.
도 4는 결정성 다사티닙 D형의 분말 XRD 패턴을 도시한 도면이다.
도 5는 결정성 다사티닙 E형의 분말 XRD 패턴을 도시한 도면이다.
도 6는 결정성 다사티닙 F형의 분말 XRD 패턴을 도시한 도면이다.
도 7은 결정성 다사티닙 G형의 분말 XRD 패턴을 도시한 도면이다.
도 8은 결정성 다사티닙 H형의 분말 XRD 패턴을 도시한 도면이다.
도 9는 결정성 다사티닙 I형의 분말 XRD 패턴을 도시한 도면이다.
도 10은 결정성 다사티닙 J형의 분말 XRD 패턴을 도시한 도면이다.
도 11은 결정성 다사티닙 A2형의 분말 XRD 패턴을 도시한 도면이다.
도 12는 결정성 다사티닙 L2형의 분말 XRD 패턴을 도시한 도면이다.
도 13은 결정성 다사티닙 G형 및 M형의 분말 XRD 패턴을 도시한 도면이다.
도 14는 실시예 21에서 얻은 다사티닙 H1-7형(1수화물)의 분말 XRD 패턴을 도시한 도면이다.
도 15는 실시예 24 및 25에서 얻은 다사티닙 T1E2-1형(헤미-에탄올레이트)의 분말 XRD 패턴을 도시한 도면이다.
도 16는 비정질 다사티닙의 분말 XRD 패턴을 도시한 도면이다.
도 17은 결정성 다사티닙 A1형의 분말 XRD 패턴을 도시한 도면이다.
도 18은 결정성 다사티닙 A3형의 분말 XRD 패턴을 도시한 도면이다.
도 19는 결정성 다사티닙 K1형의 분말 XRD 패턴을 도시한 도면이다.
도 20은 결정성 다사티닙 K3형의 분말 XRD 패턴을 도시한 도면이다.
도 21은 결정성 다사티닙 L1형의 분말 XRD 패턴을 도시한 도면이다.
도 22는 결정성 다사티닙 L3형의 분말 XRD 패턴을 도시한 도면이다.
도 23은 결정성 다사티닙 N2형의 분말 XRD 패턴을 도시한 도면이다.
도 24는 결정성 다사티닙 P형의 분말 XRD 패턴을 도시한 도면이다.
도 25는 결정성 다사티닙 Q형의 분말 XRD 패턴을 도시한 도면이다.
도 26은 결정성 다사티닙 AA형의 분말 XRD 패턴을 도시한 도면이다.
도 27은 결정성 다사티닙 AB형의 분말 XRD 패턴을 도시한 도면이다.
도 28은 결정성 다사티닙 AC형의 분말 XRD 패턴을 도시한 도면이다.
도 29는 결정성 다사티닙 AD형의 분말 XRD 패턴을 도시한 도면이다.
도 30은 결정성 다사티닙 AE형의 분말 XRD 패턴을 도시한 도면이다.
도 31은 결정성 다사티닙 AF형의 분말 XRD 패턴을 도시한 도면이다.
도 32는 결정성 다사티닙 AG형의 분말 XRD 패턴을 도시한 도면이다.
도 33은 결정성 다사티닙 AI형의 분말 XRD 패턴을 도시한 도면이다.
도 34는 결정성 다사티닙 AJ형의 분말 XRD 패턴을 도시한 도면이다.
도 35는 비정질 다사티닙의 분말 XRD 패턴을 도시한 도면이다.
도 36은 결정성 다사티닙 AL형의 분말 XRD 패턴을 도시한 도면이다.
도 37은 결정성 다사티닙 AM형의 분말 XRD 패턴을 도시한 도면이다.
도 38은 결정성 다사티닙 AN형의 분말 XRD 패턴을 도시한 도면이다.
도 39는 결정성 다사티닙 AP형의 분말 XRD 패턴을 도시한 도면이다.
도 40은 결정성 다사티닙 AQ형의 분말 XRD 패턴을 도시한 도면이다.
도 41은 결정성 다사티닙 AR형의 분말 XRD 패턴을 도시한 도면이다.
도 42는 결정성 다사티닙 AS형의 분말 XRD 패턴을 도시한 도면이다.
도 43은 비정질 다사티닙의 분말 XRD 패턴을 도시한 도면이다.
도 44는 결정성 다사티닙 AU형의 분말 XRD 패턴을 도시한 도면이다.
도 45는 결정성 다사티닙 AV형의 분말 XRD 패턴을 도시한 도면이다.
도 46은 결정성 다사티닙 AH형의 분말 XRD 패턴을 도시한 도면이다.
도 47은 결정성 다사티닙 AY형의 분말 XRD 패턴을 도시한 도면이다.
도 48은 결정성 다사티닙 AW형의 분말 XRD 패턴을 도시한 도면이다.
도 49는 결정성 다사티닙 AA형의 TGA 열분석도이다.
도 50은 결정성 다사티닙 AA형의 DSC 열분석도이다.
도 51은 결정성 다사티닙 AB형의 TGA 열분석도이다
도 52는 결정성 다사티닙 AB형의 DSC 열분석도이다.
도 53은 결정성 다사티닙 AC형의 TGA 열분석도이다.
도 54는 결정성 다사티닙 AC형의 DSC 열분석도이다.
도 55는 결정성 다사티닙 AD형의 TGA 열분석도이다.
도 56은 결정성 다사티닙 AD형의 DSC 열분석도이다.
도 57은 결정성 다사티닙 AE형의 TGA 열분석도이다.
도 58은 결정성 다사티닙 AF형의 TGA 열분석도이다.
도 59는 결정성 다사티닙 AF형의 DSC 열분석도이다.
도 60은 결정성 다사티닙 AG형의 TGA 열분석도이다.
도 61은 결정성 다사티닙 AG형의 DSC 열분석도이다.
도 62는 결정성 다사티닙 AI형의 TGA 열분석도이다.
도 63은 결정성 다사티닙 AI형의 DSC 열분석도이다.
도 64는 결정성 다사티닙 AJ형의 TGA 열분석도이다.
도 65는 결정성 다사티닙 AJ형의 DSC 열분석도이다.
도 66은 결정성 다사티닙 AK형의 TGA 열분석도이다.
도 67은 결정성 다사티닙 AK형의 DSC 열분석도이다.
도 68은 결정성 다사티닙 AL형의 TGA 열분석도이다.
도 69는 결정성 다사티닙 AL형의 DSC 열분석도이다.
도 70은 결정성 다사티닙 AM형의 TGA 열분석도이다.
도 71은 결정성 다사티닙 AM형의 DSC 열분석도이다.
도 72는 결정성 다사티닙 AN형의 TGA 열분석도이다.
도 73은 결정성 다사티닙 AN형의 DSC 열분석도이다.
도 74는 결정성 다사티닙 AP형의 TGA 열분석도이다.
도 75는 결정성 다사티닙 AP형의 DSC 열분석도이다.
도 76은 결정성 다사티닙 AQ형의 TGA 열분석도이다.
도 77은 결정성 다사티닙 AQ형의 DSC 열분석도이다.
도 78은 결정성 다사티닙 AR형의 TGA 열분석도이다.
도 79는 결정성 다사티닙 AR형의 DSC 열분석도이다.
도 80은 결정성 다사티닙 AS형의 TGA 열분석도이다.
도 81은 결정성 다사티닙 AS형의 DSC 열분석도이다.
도 82는 결정성 다사티닙 AT 형의 TGA 열분석도이다.
도 83은 결정성 다사티닙 AT 형의 DSC 열분석도이다.
도 84는 결정성 다사티닙 AU형의 TGA 열분석도이다.
도 85는 결정성 다사티닙 AU형의 DSC 열분석도이다.
도 86은 결정성 다사티닙 AV형의 TGA 열분석도이다.
도 87은 결정성 다사티닙 AV형의 DSC 열분석도이다.
도 88은 결정성 다사티닙 AW형의 TGA 열분석도이다.
도 89는 결정성 다사티닙 AW형의 DSC 열분석도이다.
도 90은 결정성 다사티닙 AY형의 TGA 열분석도이다.
도 91은 결정성 다사티닙 AY형의 DSC 열분석도이다.
도 92는 결정성 다사티닙 비정질형의 TGA 열분석도이다.
도 93은 결정성 다사티닙 비정질형의 DSC 열분석도이다.
도 94는 결정성 다사티닙 AH형의 TGA 열분석도이다.
도 95는 결정성 다사티닙 AH형의 TGA 열분석도이다.
도 96은 결정성 다사티닙 IPA 용매화물(A3형)의 산출 및 관찰된 XRPD 회절분석도를 비교한 도면이다.
도 97은 결정성 다사티닙 BA형의 분말 XRD 패턴이다.
도 98은 결정성 다사티닙 BB형의 분말 XRD 패턴이다.
도 99는 비정질 다사티닙의 분말 XRD 패턴이다.
도 100은 결정성 다사티닙 BA형의 TGA 열분석도이다.
도 101은 결정성 다사티닙 BA형의 DSC 열분석도이다.
도 102는 결정성 다사티닙 BB형의 TGA 열분석도이다.
도 103은 결정성 다사티닙 BB형의 DSC 열분석도이다.
도 104는 결정성 다사티닙 BC형의 TGA 열분석도이다.
도 105는 결정성 다사티닙 BC형의 DSC 열분석도이다.
도 106은 실시예 64-71에서 얻은 순수한 결정성 다사티닙 T1E2-1형의 PXRD 패턴이다.
도 107은 습윤성 결정성 다사티닙 AJ형의 PXRD 패턴이다.
도 108은 습윤성 결정성 다사티닙 AL형의 PXRD 패턴이다.
도 109는 결정성 다사티닙 BD형의 PXRD 패턴이다.
도 110은 결정성 다사티닙 BG형의 PXRD 패턴이다.
도 111은 결정성 다사티닙 BJ형의 PXRD 패턴이다.
도 112는 결정성 다사티닙 BD형의 TGA 열분석도이다.
도 113은 결정성 다사티닙 BD형의 DSC 열분석도이다.
도 114는 결정성 다사티닙 BG형의 TGA 열분석도이다.
도 115는 결정성 다사티닙 BG형의 DSC 열분석도이다.
도 116은 결정성 다사티닙 BJ형의 TGA 열분석도이다.
도 117은 결정성 다사티닙 BJ형의 DSC 열분석도이다.
도 118은 결정성 다사티닙 A21형의 분말 XRD 패턴이다.
도 119는 결정성 다사티닙 C형의 전폭 고체상 13C NMR 스펙트럼을 도시한 도면이다.
도 120은 결정성 다사티닙 C형의 구체적인 고체상 13C NMR 스펙트럼을 도시한 도면이다.
도 121은 결정성 다사티닙 A3형의 전폭 고체상 13C NMR 스펙트럼을 도시한 도면이다.
도 122는 결정성 다사티닙 A3형의 구체적인 고체상 13C NMR 스펙트럼을 도시한 도면이다.
도 123은 결정성 다사티닙 A21형의 전폭 고체상 13C NMR 스펙트럼을 도시한 도면이다.
도 124는 결정성 다사티닙 A21형의 구체적인 고체상 13C NMR 스펙트럼을 도시한 도면이다.
도 125는 결정성 다사티닙 BL형의 분말 XRD 패턴이다.
도 126은 결정성 다사티닙 BL형의 TGA 열분석도이다.
도 127은 결정성 다사티닙 BL형의 DSC 열분석도이다.
도 128은 결정성 다사티닙 A3형의 현미경 영상을 도시한 도면이다.
도 129는 결정성 다사티닙 A21형의 현미경 영상을 도시한 도면이다.
도 130은 결정성 다사티닙 N-6형(비정질)의 분말 XRD 패턴이다.
도 131은 결정성 다사티닙 BM형의 분말 XRD 패턴이다.
본 발명은 다사티닙의 다형체, 상기 다형체의 제조 방법, 및 이의 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 사용하는 용어 "실온"은 약 20℃∼약 30℃, 바람직하게는 약 25℃의 온도를 의미한다.
본 발명에서 사용하는 용어 "밤새"는 약 11∼약 13시간, 바람직하게는 약 12시간의 기간을 의미한다.
본 발명에서는 달리 정의하지 않으면, 다사티닙의 결정형에 대해 언급시 사용되는 용어 "N-6형"은 대략 6.9, 12.4, 13.2, 13.8, 16.8, 17.2, 21.1, 24.4, 24.9 및 27.8 ± 0.2°2θ에서 °2θ로 표시되는 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 다사티닙의 무수물 형태를 의미한다.
본 발명에서는 달리 정의하지 않으면, 다사티닙의 결정형에 대해 언급시 사용되는 용어 "H1-7형"은 대략 4.6, 9.2, 11.2, 13.8, 15.2, 17.9, 19.5, 23.1, 23.6, 25.9 및 28.0 ± 0.2°2θ에서 °2θ로 표시되는 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 다사티닙의 1수화물 형태를 의미한다.
본 발명에서 달리 정의하지 않으면, 다사티닙의 결정형에 대해 언급시 사용되는 용어 "BU-2 형"는 대략 5.9, 11.7, 12.0, 14.7, 17.6, 18.1, 18.6, 21.3, 24.1 및 24.6 ± 0.2°2θ에서 °2θ로 표시되는 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 다사티닙의 용매화물을 의미한다.
본 발명에서 달리 정의하지 않으면, 용어 "T1E2-1형"은 대략 7.2, 11.9, 14.3, 16.0, 18.7, 19.1, 20.7, 21.5, 24.2 및 25.0 ± 0.2°2θ에서°2θ로 표현되는 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 다사티닙의 용매화물을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "글리세롤 포말 용매화물"은 5-히드록시-1,3-디옥산 및 4-히드록시메틸-1,3-디옥솔란(60:40)의 혼합물을 의미하며, 이들 둘 모두는 고리 구조에 2개의 산소 원자를 갖고 알콜 기로 치환된 환형 에테르 화합물이다.
일 구체예에서, 본 발명은 다사티닙의 n-프로판올-디메틸설폭시드("DMSO") 용매화물, 다사티닙의 DMSO 용매화물, 다사티닙의 헤미 테트라히드로퓨란("THF") 용매화물, 다사티닙의 2-메틸-테트라히드로퓨란("2-메틸 THF") 용매화물, 다사티닙의 헤미 1,4-디옥산 용매화물, 다사티닙의 피리딘 용매화물, 다사티닙의 톨루엔 용매화물, 다사티닙의 메틸 이소부틸 케톤("MIBK") 용매화물, 다사티닙의 모노 아세톤 용매화물, 다사티닙의 이소프로판올("IPA")-DMSO 용매화물, 다사티닙의 2-부탄올-DMSO 용매화물, 다사티닙의 IPA-DMF 용매화물, 다사티닙의 IPA 용매화물, 다사티닙의 n-프로판올-DMF 용매화물, 다사티닙의 n-프로판올 용매화물, 다사티닙의 2-부탄올-DMF 용매화물, 다사티닙의 2-부탄올 용매화물, 다사티닙의 n-부탄올-DMSO 용매화물, 다사티닙의 DMF-물 용매화물, 다사티닙의 DMF 용매화물, 다사티닙의 메틸 이소프로필 케톤("MIPK") 용매화물, 다사티닙의 디메톡시에탄 용매화물, 다사티닙의 셀로솔브 용매화물, 다사티닙의 메틸아세테이트 용매화물, 다사티닙의 메탄올 용매화물, 다사티닙의 에틸아세테이트 용매화물, 다사티닙의 2-펜탄올 용매화물, 다사티닙의 디메틸 카르보네이트 용매화물, 다사티닙의 이소프로필아세테이트 용매화물, 다사티닙의 에틸렌글리콜 용매화물, 다사티닙의 디클로로메탄 용매화물, 다사티닙의 메틸포르메이트 용매화물, 다사티닙의 tert-부탄올 용매화물, 다사티닙의 디메톡시에탄 용매화물, 다사티닙의 메틸에틸케톤("MEK") 용매화물, 다사티닙의 모노클로로벤젠 용매화물, 다사티닙의 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르("PGME") 용매화물, 다사티닙의 글리세롤 용매화물, 다사티닙의 시클로펜틸 메틸 에테르 용매화물, 다사티닙의 메틸 tert 부틸 에테르("MTBE") 용매화물, 다사티닙의 아밀알콜 용매화물 및 다사티닙의 글리세롤 포말 용매화물로 이루어진 군에서 선택된 다사티닙의 용매화물을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 6.0, 11.9, 12.0, 14.9, 17.9, 18.3, 18.8, 21.4, 22.9, 24.2 및 24.7 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 18에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴; 약 139.2 및 127.6 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 고체상 13C NMR 스펙트럼; 100∼180 ppm의 화학 이동 범위에서 125 ± 1.0 ppm에서 최소 화학 이동을 나타내는 신호와 다른 신호간에 약 14.2 및 2.6 ± 0.1 ppm의 화학 이동 차이를 갖는 고체상 13C NMR 스펙트럼; 대략 하기와 동등한 싱크로트론 분말 회절 데이타를 사용하는 결정 구조 측정법으로 결정된 매개변수를 갖는 단위 셀:
셀 치수:
셀 길이 a 14.9942(5)Å
셀 길이 b 8.45434(22)Å
셀 길이 c 22.6228(16)Å
셀 알파각 90.0o
셀 베타각 95.890(4)o
셀 감마각 90.0o
셀 부피 2852.67(21) Å3
대칭 셀 세팅 단사정계
대칭 공간군 명칭 P 21/c;
도 96에 도시한 바와 같은 PXRD 패턴 및 산출된 PXRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 IPA 용매화물을 포함한다. 100∼180 ppm의 화학 이동 범위에서 최소 화학 이동을 나타내는 신호는 대체로 약 125 ± 1 ppm에 존재한다. 이러한 형태는 A3형이라고 할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 6.0, 11.9, 12.0, 14.9, 17.9, 18.3, 18.8, 21.4, 22.9, 24.2 및 24.7 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 5 피크를 갖는 PXRD 패턴으로 특징되는, A3형이라고 표시하는 다사티닙의 IPA 용매화물을 포함한다.
다사티닙의 IPA 용매화물은 또한, 약 6.0 및 17.9± 0.2°2θ에서 피크, 및 11.9, 14.9, 21.4, 24.2 및 24.7± 0.2°2θ로 이루어진 군에서 선택된 위치에 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴으로 특징될 수 있다. 상기 피크 위치는 규소 내부 표준물을 통해 조정하였다.
상기 A3형으로 표시되는 다사티닙의 IPA 용매화물은 약 6.0, 11.9, 12.0, 14.9, 17.9 및 18.3± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 11.9, 12.0, 21.4, 22.9 및 24.7± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; GC로 측정시 약 9 중량%∼13 중량%의 IPA 함량으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가의 특징으로 할 수 있다. 바람직하게, IPA 함량은 GC로 측정시 약 10 중량%∼12 중량%이다. IPA 용매화물 중 IPA의 이론적 함량은 대체로 약 11 중량%이다.
또한, 결정형 다사티닙 A3형은 결정형 다사티닙 N-6형 및 H1-7형 또는 임의의 다른 형태를 약 15 중량% 보다 적게, 바람직하게는 약 10 중량% 보다 적게, 보다 바람직하게는 약 5 중량% 보다 적게 갖는다.
대체로, A3형 중 N-6형의 양은 6.9, 13.2, 13.8 및 16.8°± 0.2°2θ에서의 피크로 이루어진 군에서 선택된 임의의 피크를 사용하여 PXRD로 측정하였고, A3형 중 H1-7형의 양은 4.6, 9.2, 11.2, 15.2 및 19.5°± 0.2°2θ에서의 피크로 이루어진 군에서 선택된 임의의 피크를 사용하여 PXRD를 통해 측정하였다.
A3형의 장점은 벌크 물질의 여과 또는 주입(pouring) 등과 같은 처리공정이 보다 용이할 수 있는 결정의 크기와 형상이다. 상기 결정은 대체로 판상을 가지며 그 크기는 약 50 ㎛∼약 300 ㎛이다. 대표적인 결정은 도 128에 도시하였다.
다사티닙의 A3형은 IPA와 물의 혼합물로부터 다사티닙을 결정화시키는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
상기 결정화는 IPA와 물의 혼합물 중 다사티닙의 용액을 제공하고, 상기 결정형을 침전시켜 현탁액을 얻는 것을 포함한다.
바람직하게, 상기 용액은 다사티닙, IPA 및 물을 배합하고, 이 배합물을 가열하여 제공된다. 바람직하게, 가열은 대략 환류 온도까지이다.
바람직하게, 침전은 용액을 냉각시켜 수행된다. 바람직하게, 냉각은 약 20℃∼약 0℃의 온도까지, 보다 바람직하게는 약 5℃∼약 0℃의 온도이다.
다사티닙의 A3형을 제조하는 방법은 또한 상기 형태를 회수하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 회수는 예를 들어, 현탁액을 여과하고 건조시켜 수행될 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 6.0, 12.0, 15.0, 18.0, 18.3, 18.9, 21.2, 21.5, 22.9, 24.1 및 24.6± 0.1°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 11에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 IPA-DMSO 용매화물을 포함한다. 상기 피크는 규소 내부 표준물을 통해 조정하였다. 이 형태를 A2형이라 표시하였다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 6.0, 12.0, 15.0, 18.0, 18.3, 18.9, 21.2, 21.5, 22.9, 24.1 및 24.6± 0.1°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 5 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는, A2형이라 표시되는 다사티닙의 IPA-DMSO 용매화물을 포함한다.
상기 A2형이라 표시하는 다사티닙의 IPA-DMSO 용매화물은 약 6.0, 12.0, 15.0, 21.2 및 24.6 ± 0.1°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; GC로 측정시 약 6∼9 중량%의 IPA 함량, 및 GC로 측정시 약 3∼5 중량%의 DMSO 함량으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가 특징으로 할 수 있다.
또한, 결정형 다사티닙 A2형은 결정형 다사티닙 N-6형을 약 15 중량%보다 적게, 바람직하게는 약 10 중량% 보다 적게, 보다 바람직하게는 약 5 중량% 보다 적게 갖는다.
대체로, A2형 중 N-6형의 양은 6.9, 13.2, 13.8 및 16.8°± 0.1°2θ에서의 피크로 이루어진 군에서 선택된 임의의 피크를 사용하여 PXRD에 의해 측정하였다.
A2형은 하기 화학식의 화합물 1;
Figure pct00006
하기 화학식의 N-(2-히드록시에틸)피페라진;
Figure pct00007
하기 화학식의 N-에틸디이소프로필아민;
Figure pct00008
을 약 76℃∼약 85℃에 DMSO 중에서 반응시켜 다사티닙을 포함하는 용액을 얻고, IPA를 부가하여 상기 결정형을 포함하는 현탁액을 얻음으로써, 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진, N-에틸디이소프로필아민, 및 DMSO와 IPA의 혼합물을 포함하는 혼합물로부터 다사티닙을 결정화하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
바람직하게, DMSO 중 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진 및 N-에틸디이소프로필아민의 혼합물의 반응은 약 76℃∼약 85℃의 온도, 보다 바람직하게는 약 80℃∼약 85℃의 온도, 가장 바람직하게는 약 80℃에서 수행된다. 바람직하게, 상기 반응은 교반하면서 수행된다. 바람직하게 교반은 약 1시간 내지 약 2시간 동안 수행된다.
바람직하게, IPA는 약 80℃의 온도에서 부가되어, 현탁액을 제공한다. 대체로, 현탁액은 침전된 결정형의 수율을 증가시키기 위해 냉각시킨다. 바람직하게, 냉각은 약 실온 내지 약 0℃의 온도까지, 보다 바람직하게는 약 20℃∼약 10℃의 온도까지 실시된다.
다사티닙의 A2형을 제조하는 방법은 상기 결정형을 회수하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 회수는 예를 들어, 현탁액을 여과하고 건조하여 수행될 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 6.0, 11.8, 18.2, 20.8, 23.8, 24.3 및 25.5 ± 0.1°2θ로 이루어진 군에서 선택된 위치에 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 118에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴; 약 139.5 및 127.9 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 고체상 13C NMR 스펙트럼; 및 100∼180 ppm의 화학 이동 범위에서 125 ± 1.0 ppm에서 최소 화학 이동을 나타내는 신호와 다른 신호 간에 약 14.4 및 2.8 ± 0.1 ppm의 화학 이동 차이를 갖는 고체상 13C NMR 스펙트럼; 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 IPA-DMSO 용매화물을 포함한다. 100∼180 ppm의 화학 이동 범위에서 최소 화학 이동을 나타내는 신호는 대체로 약 약 125 ± 1 ppm에 존재한다. 상기 피크 위치는 규소 내부 표준물을 통해 조정하였다. 이 형태를 A21형이라 명명할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 약 6.0 및 20.8± 0.1°2θ에서 피크 및 11.8, 18.2, 23.8, 24.3 및 25.5± 0.2°2θ로 이루어진 군에서 선택된 위치에서 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 A21형이라 명명된 다사티닙의 IPA-DMSO 용매화물을 포함한다.
상기 A21형으로 명명된 다사티닙의 IPA-DMSO 용매화물은 약 6.0, 20.8, 23.9, 24.3 및 25.5± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 11.9, 18.2, 20.8, 23.9 및 24.3± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; GC로 측정한 약 5∼7 중량%의 IPA 함량, 및 GC로 측정시 약 5∼7 중량%의 DMSO 함량으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가 특징으로 할 수 있다.
또한, 결정성 다사티닙 A21형은 결정성 다사티닙 N-6형 및 H1-7형 또는 임의의 다른 형태를 약 15 중량% 보다 적게, 바람직하게는 약 10 중량% 보다 적게, 보다 바람직하게는 약 5 중량% 보다 적게 갖는다.
대체로, A21형 중 N-6형의 양은 6.9, 13.2 및 16.8°± 0.2°2θ에서의 피크로 이루어진 군에서 선택된 임의의 피크를 사용하여 PXRD를 통해 측정하고, A21형 중 H1-7형의 양은 4.6, 9.2, 11.2, 15.2 및 19.5°± 0.2°2θ에서의 피크로 이루어진 군에서 선택된 임의의 피크를 사용하여 PXRD를 통해 측정하였다.
A21형의 장점은 벌크 물질의 주입 또는 여과 등과 같은 처리 공정이 보다 용이할 수 있는 이 결정의 형상 및 크기이다. 상기 결정은 전형적으로 장타원형 판상을 가지며 그 크기는 약 50 ㎛∼약 200 ㎛이다. 전형적인 A21형 결정은 도 129에 도시하였다.
A21형은 약 65℃∼약 75℃에서 DMSO 중에 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진 및 N-에틸디이소프로필아민을 반응시켜 다사티닙을 포함하는 용액을 얻고, IPA를 부가하여 상기 결정형을 포함하는 현탁액을 얻음으로써, 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진, N-에틸디이소프로필아민 및 DMSO와 IPA의 혼합물을 포함하는 혼합물로부터 다사티닙을 결정화하는 것을 포함하는 방법을 통해 제조할 수 있다.
바람직하게, DMSO 중 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진 및 N-에틸디이소프로필아민의 혼합물의 반응은 약 65℃∼약 75℃의 온도, 보다 바람직하게는 약 70℃에서수행된다. 바람직하게, 상기 반응은 교반하면서 수행된다. 바람직하게 교반은 약 3시간 동안 수행된다.
바람직하게, IPA는 약 70℃∼약 75℃의 온도, 보다 바람직하게는 약 70℃의 온도에서 부가되어, 현탁액을 제공한다. 대체로, 현탁액은 침전되는 결정형의 수율을 증가시키기 위해 냉각된다. 바람직하게, 냉각은 약 실온 내지 약 0℃의 온도까지, 보다 바람직하게는 약 20℃∼약 10℃의 온도까지 수행된다.
바람직하게, 현탁액은 회수 단계 전에 교반된다. 바람직하게, 교반은 약 0.5시간 내지 약 2시간, 바람직하게는 약 1시간 동안 수행된다.
다사티닙의 A21형을 제조하는 방법은 상기 결정형을 회수하는 것을 더욱 포함할 수 있다. 회수는 예를 들어, 현탁액을 여과하고 건조하여 수행될 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명은 7.2, 11.9, 14.4, 16.5, 17.3, 19.1, 20.8, 22.4, 23.8, 25.3 및 29.1± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 5 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 2에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 비정질형을 포함한다. 이 형태는 B형이라고 명명할 수 있다.
상기 다사티닙의 B형은 또한 약 7.2 및 14.4 ± 0.2°2θ에서의 피크 및 11.9, 16.5, 17.3, 19.1, 22.4 및 25.3± 0.2°2θ로 이루어진 군에서 선택된 위치에서 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴을 또한 특징으로 할 수 있다. 상기 피크 위치는 규소 내부 표준물을 통해 조정된다.
상기 B형으로 명명된 다사티닙의 비정질형은 약 7.2, 11.9, 14.4, 16.5 및 25.3 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 7.5, 14.4, 16.5, 19.1 및 22.4 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 7.2, 14.4, 16.5, 19.1 및 25.3 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; KF로 측정시 약 0.5 중량%의 물 함량; 및 GC로 측정시 약 0.5 중량%의 잔류 용매 함량으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가 특징으로 할 수 있다.
또한, 결정성 다사티닙 B형은 결정성 다사티닙 N-6형 및 H1-7형 또는 이의 혼합물을 약 15 중량% 보다 적게, 바람직하게는 약 10 중량% 보다 적게, 보다 바람직하게는 약 5 중량% 보다 적게 갖는다.
대체로, B형 중 N-6형의 양은 6.9, 12.4, 13.2, 13.8 및 24.4°± 0.2°2θ에서의 피크로 이루어진 군에서 선택된 임의의 피크를 사용하여 PXRD를 통해 측정하였고, B형 중 H1-7형의 양은 4.6, 9.2, 15.2 및 19.6°± 0.2°2θ에서의 피크로 이루어진 군에서 선택된 임의의 피크를 사용하여 PXRD를 통해 측정하였다.
또한, 비정질 B형은 약 20℃ 및 그 이하의 온도에서 비교적 안정하다. 실시예 91 및 92를 예로 들면, N6 형은 2일 동안 약 20℃∼약 0℃의 온도에서 슬러리화시킨 경우에 B형으로 전환된다.
B형은 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진, N-에틸디이소프로필아민, 및 DMSO, 메탄올 및 물의 혼합물을 포함하는 혼합물로부터 다사티닙을 결정화하는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
대체로, 결정화는 DMSO 중에서 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진 및 N-에틸디이소프로필아민을 반응시켜 다사티닙을 포함하는 용액을 얻고, 메탄올과 이후 물을 상기 용액에 부가하여 제2 용액을 얻은 후, 상기 결정형을 침전시켜 현탁액을 얻는 것을 포함한다.
바람직하게, DMSO 중 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진 및 N-에틸디이소프로필아민의 반응은 약 40℃∼약 150℃의 온도, 보다 바람직하게는 약 40℃∼약 100℃의 온도, 가장 바람직하게는 약 60℃∼약 65℃의 온도에서 수행된다. 바람직하게, 반응은 교반하면서 수행된다. 바람직하게, 교반은 약 2시간 동안 수행된다.
바람직하게, 메탄올과 물은 약 60℃∼약 65℃의 온도에서 부가된다.
바람직하게, 침전은 용액을 냉각시켜 수행된다. 바람직하게, 냉각은 약 5℃∼약 0℃의 온도까지 수행된다.
다사티닙의 B형을 제조하는 방법은 결정형을 회수하는 것을 더 포함할 수 있다. 회수는 예를 들어, 현탁액을 여과하고 건조하여 수행될 수 있다.
B형은 또한 에탄올과 물을 포함하는 혼합물로부터 다사티닙을 결정화하는 것을 포함하는 다른 방법을 통해 제조할 수도 있다.
대체로, 결정화는 에탄올와 물의 혼합물 중 다사티닙의 용액을 제공하고, 상기 결정형을 침전시켜 현탁액을 얻는 것을 포함한다.
바람직하게, 상기 용액은 다사티닙, 및 에탄올과 물의 혼합물을 배합하고, 이 배합물을 가열하여 제공된다. 바람직하게, 가열은 약 75℃∼약 80℃의 온도까지 수행된다. 바람직하게, 결정형이 침전되기 전에, 추가량의 물을 부가하여 용액을 제공한다. 바람직하게, 추가량의 물은 약 75℃∼약 80℃의 온도에서 부가되어 용액을 제공한다.
바람직하게, 상기 용액은 결정형을 침전시키기 전에 유지시킬 수 있다. 바람직하게, 상기 용액을 약 70℃의 온도에서 유지시킨다. 바람직하게, 상기 용액을 약 1시간 동안 유지시킨다.
바람직하게, 침전은 제2 용액을 약 5℃∼약 0℃의 온도까지 냉각시켜 수행된다. 바람직하게, 냉각은 약 1.5시간 내지 약 4시간의 기간, 보다 바람직하게는 약 2시간의 기간 동안 수행될 수 있다.
대체로, 현탁액은 침전된 결정형의 수율을 증가시키기 위해 추가로 유지시킬 수 있다. 바람직하게, 현탁액은 약 5℃∼약 0℃의 온도에서 추가로 유지시킬 수 있다.
B형은 또한 메탄올 중 다사티닙의 유백광색 용액을 제공하고, 상기 결정형을 침전시켜 현탁액을 얻는 것을 포함하는 다른 방법을 통해 제조할 수도 있다.
바람직하게, 유백광색 용액은 다사티닙과 메탄올을 배합하고, 상기 배합물을 가열하여 제공된다. 바람직하게, 가열은 약 65℃의 온도까지 수행된다.
바람직하게, 유백광색 용액은 약 65℃의 온도에서 유지시킨다. 바람직하게, 상기 용액은 약 1시간 동안 유지시킨다.
바람직하게, 침전은 상기 유백광색 용액을 약 5℃∼약 0℃의 온도까지 냉각시켜 수행된다. 바람직하게, 냉각은 약 1.5시간 내지 약 4시간, 보다 바람직하게는 약 1시간 동안 수행될 수 있다.
다사티닙 B형을 제조하는 방법은 상기 결정형을 회수하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 회수는 예를 들어, 현택액을 여과하고 건조시켜 수행될 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 6.0, 11.9, 12.0, 14.9, 17.8, 18.3, 18.7, 21.4, 22.9, 24.2 및 24.7 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 1에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 n-프로판올-DMSO 용매화물을 포함한다. 이 형태는 K2형으로 명명할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 6.0, 11.9, 12.0, 14.9, 17.8, 18.3, 18.7, 21.4, 22.9, 24.2 및 24.7 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 5 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 K2형으로 명명된 다사티닙의 n-프로판올-DMSO 용매화물을 포함한다.
K2형으로 명명한 상기 다사티닙의 n-프로판올-DMSO 용매화물은 약 6.0, 12.0, 14.9, 17.8 및 18.3 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 11.9, 12.0, 21.4, 22.9 및 24.7 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; GC로 측정시 대체로 9 중량%의 n-프로판올 함량; 및 GC로 측정시 대체로 5 중량%의 DMSO 함량으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가 특징으로 할 수 있다.
또한, 결정성 다사티닙 K2형은 결정성 다사티닙 N-6형을 약 15 중량% 보다 적게, 바람직하게는 약 10 중량% 보다 적게, 보다 바람직하게는 약 5 중량% 보다 적게 갖는다.
대체로, K2형 중 N-6형의 양은 6.9, 12.4, 13.8 및 16.8°± 0.2°2θ로 이루어진 군에서 선택된 임의의 피크를 사용하여 PXRD를 통해 측정하였다.
K2형은 하기 구조의 화합물 1;
Figure pct00009
N-(2-히드록시에틸)피페라진, N-에틸디이소프로필아민, 및 DMSO와 n-프로필알콜의 혼합물을 포함하는 혼합물로부터 다사티닙을 결정화하는 것을 포함하는 방법을 통해 제조할 수 있다.
대체로, 결정화는 DMSO 중 상기 화학식의 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진 및 N-에틸디이소프로필아민을 반응시켜 다사티닙을 포함하는 용액을 얻고, 상기 용액에 n-프로필알콜을 부가하여 상기 결정형을 포함하는 현탁액을 얻는 것을 포함한다.
바람직하게, DMSO 중 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진 및 N-에틸디이소프로필아민의 혼합물의 반응은 약 40℃∼약 150℃, 보다 바람직하게는 약 40℃∼약 100℃, 가장 바람직하게는 약 60℃∼약 80℃의 온도에서 수행된다.
바람직하게, 반응시간은 약 1시간 내지 약 2시간이다. 바람직하게, 반응을 약 60℃에서 수행할 경우, 반응 시간은 약 2시간이 걸리고, 약 80℃에서 반응을 수행하는 경우, 반응 시간은 약 1시간이 걸린다.
바람직하게, 상기 반응은 교반하면서 수행된다. 바람직하게, 교반은 반응 온도에 따라서 약 1시간∼약 3시간, 보다 바람직하게는 약 2.75시간 동안 수행된다.
바람직하게, n-프로판올은 약 80℃의 온도에서 부가된다.
대체로, 현탁액은 침전된 결정형의 수율을 증가시키기 위해 냉각된다. 바람직하게, 냉각은 약 실온까지 수행된다.
바람직하게, 냉각은 서서히 수행될 수 있고, 보다 바람직하게는 약 90분 동안 수행될 수 있다.
다사티닙의 K2형의 제조 방법은 상기 결정형의 회수를 추가로 포함할 수 있다. 회수는 예를 들어, 현탁액을 여과하고 건조하여 수행될 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 6.1, 11.8, 15.1, 16.6, 18.2, 19.3, 20.8, 21.6, 23.0, 23.8, 24.3, 24.8 및 25.5± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 3에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴; 약 139.1 및 128.1 ±0.2 ppm에서 신호를 갖는 고체상 13C NMR 스펙트럼; 100∼180 ppm의 화학 이동 범위에서 125 ± 1.0 ppm에서 최소 화학 이동을 나타내는 신호와 다른 신호간에 약 13.9 및 2.9 ± 0.1 ppm의 화학 이동 차이를 갖는 고체상 13C NMR 스펙트럼; 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 DMSO 용매화물을 포함한다. 100∼180 ppm의 화학 이동 범위에서 최소 화학 이동을 나타내는 신호는 대체로 약 125 ± 1.0 ppm에 위치한다. 이 형태는 C형으로 명명할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 6.1, 11.8, 15.1, 16.6, 18.2, 19.3, 20.8, 21.6, 23.0, 23.8, 24.3, 24.8 및 25.5± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 5 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 C형으로 명명된 다사티닙의 DMSO 용매화물을 포함한다.
상기 다사티닙의 DMSO 용매화물은 약 6.1 및 20.8± 0.2°2θ에서 피크 및 11.8, 15.1, 18.2, 19.3 및 23.8± 0.2°2θ로 이루어진 군에서 선택된 위치에 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴을 또한 특징으로 할 수 있다. 상기 피크 위치는 규소 내부 표준물을 통해 조정된다.
C형으로 명명된 상기 다사티닙의 DMSO 용매화물은 약 6.1, 11.8, 15.1, 18.2 및 24.3 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 6.1, 15.1, 18.2, 24.3 및 25.5 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 11.8, 15.1, 18.2, 19.3 및 24.3 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 및 GC로 측정시 약 11 중량%∼약 13 중량%, 바람직하게는 약 12 중량%의 DMSO 함량; 및 KF로 측정시 약 1 중량%의 물 함량으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가 특징으로 할 수 있다.
또한, 결정성 다사티닙 C형은 결정성 다사티닙 N-6형 및 H1-7형을 약 15 중량% 보다 적게, 바람직하게는 약 10 중량% 보다 적게, 보다 바람직하게는 약 5 중량% 보다 적게 갖는다.
대체로, C형 중 N-6형의 양은 6.9, 13.3 및 21.2°± 0.2°2θ에서의 피크로 이루어진 군에서 선택된 임의 피크를 사용하여 PXRD를 통해 측정하고, C형 중 H1-7형의 양은 4.6, 9.2, 11.2, 13.8 및 19.6°± 0.2°2θ에서의 피크로 이루어진 군에서 선택된 임의의 피크를 사용하여 PXRD를 통해 측정한다.
C형은 상기 화학식의 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진, N-에틸디이소프로필아민, 및 DMSO와 물의 혼합물을 포함하는 혼합물로부터 다사티닙을 결정화하는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
결정화는 DMSO 중에서 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진 및 N-에틸디이소프로필아민을 반응시켜 다사티닙을 포함하는 용액을 얻고, 물을 후과한 후, 상기 결정형을 침전시켜 현탁액을 얻는 것을 포함한다.
바람직하게, DMSO 중 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진 및 N-에틸디이소프로필아민의 혼합물의 반응은 약 40℃∼약 150℃의 온도, 보다 바람직하게는 약 40℃∼약 100℃의 온도, 가장 바람직하게는 약 40℃∼약 60℃의 온도에서 수행된다. 바람직하게, 상기 반응은 교반하면서 수행된다. 바람직하게, 교반은 약 1시간 내지 약 4시간, 바람직하게는 약 2시간 내지 약 3시간 동안 수행된다.
바람직하게, 물은 약 40℃∼약 60℃의 온도에서 부가되어 제2 용액을 제공한다.
바람직하게, 침전은 제2 용액을 냉각시켜 수행된다. 바람직하게, 냉각은 약 5℃∼약 0℃의 온도까지 수행된다.
경우에 따라서, 제2 용액은 결정형을 침전하기 전에 추가로 유지될 수 있다. 바람직하게, 제2 용액은 약 40℃∼약 60℃의 온도, 바람직하게는 약 50℃∼약 60℃의 온도에서 추가로 유지된다. 바람직하게는, 제2 용액은 약 30분 동안 추가로 유지된다.
다사티닙의 C형을 제조하는 방법은 상기 결정형을 회수하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 회수는 예를 들어, 현탁액을 여과하고 건조하여 수행될 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 5.9, 11.8, 12.2, 14.8, 18.3, 18.6, 21.5, 21.8, 24.5, 25.0 및 26.1± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 4에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 THF 용매화물을 포함한다. 이 형태를 D형이라 명명할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 5.9, 11.8, 12.2, 14.8, 18.3, 18.6, 21.5, 21.8, 24.5, 25.0 및 26.1 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 5 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는, D형으로 명명된 다사티닙의 THF 용매화물을 포함한다.
D형으로 명명된 상기 다사티닙의 THF 용매화물은 약 5.9, 12.2, 14.8, 25.0 및 26.1 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 5.9, 18.3, 21.8, 24.5 및 26.1 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 및 GC로 측정시 약 7 중량%∼약 9 중량%, 바람직하게는 약 8 중량%의 THF 함량으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가 특징으로 할 수 있다.
또한, 결정성 다사티닙 D형은 결정성 다사티닙 N-6형을 약 15 중량% 보다 적게, 바람직하게는 약 10 중량% 보다 적게, 보다 바람직하게는 약 5 중량% 보다 적게 갖는다.
대체로, D형 중 N-6형의 양은 6.9, 13.2, 13.8, 16.8 및 21.1°± 0.2°2θ에서의 피크로 이루어진 군에서 선택된 임의의 피크를 사용하여 PXRD를 통해 측정된다.
D형은 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진, N-에틸디이소프로필아민 및 THF를 포함하는 혼합물로부터 다사티닙을 결정화하는 것을 포함한다.
결정화는 THF 중에서 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진 및 N-에틸디이소프로필아민을 반응시켜 다사티닙을 포함하는 용액을 얻고, 상기 결정형을 침전시켜 현탁액을 얻는 것을 포함한다.
바람직하게, THF 중 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진 및 N-에틸디이소프로필아민의 혼합물의 반응은 환류 온도에서 수행된다. 바람직하게, 반응은 약 8시간 동안 수행된다.
바람직하게, 침전은 용액을 냉각시켜 수행된다. 바람직하게, 냉각은 약 5℃∼약 0℃의 온도까지 수행된다.
다사티닙 D형의 제조 방법은 상기 결정을 회수하는 것을 더 포함할 수 있다. 회수는 예를 들어, 현탁액을 여과하고 건조하여 수행될 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 6.0, 11.7, 12.8, 13.2, 17.5, 18.0, 18.4, 20.2, 22.8, 26.3 및 27.0 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 5에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 2-메틸-THF 용매화물을 포함한다. 이 형태를 E형이라고 명명할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 6.0, 11.7, 12.8, 13.2, 17.5, 18.0, 18.4, 20.2, 22.8, 26.3 및 27.0± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 5 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는, E형이라 명명한 다사티닙의 2-메틸-THF 용매화물을 포함한다.
상기 E형으로 명명한 다사티닙의 2-메틸-THF 용매화물은 약 6.0, 11.7, 17.5, 20.2, 및 26.3 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 6.0, 11.7, 18.0, 20.2 및 22.8 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 및 GC로 측정시 약 3 중량%∼약 5 중량%, 바람직하게는 약 4 중량%의 2-메틸-THF 함량으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가 특징으로 할 수 있다.
또한, 결정성 다사티닙 E형은 결정성 다사티닙 N-6형을 약 15 중량% 보다 적게, 바람직하게는 약 10 중량% 보다 적게, 보다 바람직하게는 약 5 중량% 보다 적게 갖는다.
대체로, E형 중 N-6형의 양은 6.9, 12.4, 16.8, 21.1, 24.4 및 24.9°± 0.2°2θ에서의 피크로 이루어진 군에서 선택된 임의의 피크를 사용하여 PXRD를 통해 측정된다.
E형은 상기 화학식의 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진, N-에틸디이소프로필아민 및 2-메틸-THF를 포함하는 혼합물로부터 다사티닙을 결정화하는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
결정화는 2-메틸-THF 중에서 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진 및 N-에틸디이소프로필아민을 반응시켜 다사티닙을 포함하는 용액을 얻고, 상기 결정형을 침전시켜 현탁액을 얻는 것을 포함한다.
바람직하게, 2-메틸-THF 중 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진 및 N-에틸디이소프로필아민의 반응은 환류 온도에서 수행된다. 바람직하게, 상기 반응은 약 2시간 내지 약 4시간, 보다 바람직하게는 약 3시간 동안 수행된다.
바람직하게, 침전은 용액을 냉각시켜 수행된다. 바람직하게, 냉각은 약 5℃∼약 0℃의 온도까지 수행된다.
다사티닙의 E형을 제조하는 방법은 상기 결정형을 회수하는 것을 더 포함할 수 있다. 회수는 예를 들어, 현탁액을 여과하고 건조하여 수행될 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 6.0, 12.0, 14.9, 17.9, 18.2, 18.8, 20.8, 21.2, 22.8, 24.1 24.1, 24.6 및 25.7 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 6에 도시한 바와 같은 분말 XRD 패턴; 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 1,4-디옥산 용매화물을 포함한다. 이 형태를 F형이라 명명할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 6.0, 12.0, 14.9, 17.9, 18.2, 18.8, 20.8, 21.2, 22.8, 24.1 24.1, 24.6 및 25.7± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 5 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 F형으로 명명된 다사티닙의 1,4-디옥산 용매화물을 포함한다.
상기 F형으로 명명된 다사티닙의 1,4-디옥산 용매화물은 약 6.0, 12.0, 14.9, 24.1 및 24.6 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 6.0, 14.9, 17.9, 18.8 및 21.2 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 및 GC로 측정시 약 10 중량%∼약 12 중량%, 바람직하게는 약 11 중량%의 1,4-디옥산 함량으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가 특징으로 할 수 있다.
또한, 결정성 다사티닙 F형은 결정성 다사티닙 N-6형을 약 15 중량% 보다 적게, 바람직하게는 약 10 중량% 보다 적게, 보다 바람직하게는 약 5 중량% 보다 적게 갖는다.
대체로, F형 중 N-6형의 양은 6.9, 12.4, 13.2, 13.8 및 16.8°± 0.2°2θ에서의 피크로 이루어진 군에서 선택된 임의의 피크를 사용하여 PXRD를 통해 측정한다.
F형은 상기 화학식의 화합물1, N-(2-히드록시에틸)피페라진, N-에틸디이소프로필아민 및 1,4-디옥산을 포함하는 혼합물로부터 다사티닙을 침전시키는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
상기 침전은 1,4-디옥산 중에서 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진, 및 N-에틸디이소프로필아민을 반응시켜 상기 결정성 다사티닙을 포함하는 현탁액을 얻는 것을 포함한다.
바람직하게, 1,4-디옥산 중에서 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진 및 N-에틸디이소프로필아민의 혼합물의 반응은 환류 온도에서 수행된다. 바람직하게, 상기 반응은 약 2시간 내지 약 4시간, 보다 바람직하게는 약 3시간 동안 수행된다.
대체로, 현탁액은 침전된 결정형의 수율을 증가시키기 위해 냉각될 수 있다. 바람직하게, 현탁액은 약 5℃∼약 0℃의 온도로 냉각된다.
다사티닙의 F형을 제조하는 방법은 상기 결정형을 회수하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 회수는 예를 들어, 현탁액을 여과하고 건조하는 것을 통해 수행할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 5.9, 11.7, 12.3, 14.0, 18.3, 21.4, 22.0, 22.7, 24.7 및 25.2 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD; 도 7에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 피리딘 용매화물을 포함한다. 이 형태를 G형이라고 명명할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 5.9, 11.7, 12.3, 14.0, 18.3, 21.4, 22.0, 22.7, 24.7 및 25.2± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 5 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 G형이라 명명된, 다사티닙의 피리딘 용매화물을 포함한다.
상기 G형으로 명명한 다사티닙의 피리딘 용매화물은 약 5.9, 12.3, 14.0, 24.7 및 25.2 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 5.9, 12.3, 14.0, 22.4 및 25.2 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 및 GC로 측정시 약 4 중량%∼약 6 중량%, 바람직하게는 약 5 중량%의 피리딘 함량으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가 특징으로 할 수 있다.
또한, 결정성 다사티닙 G형은 결정성 다사티닙 N-6형을 약 15 중량% 보다 적게, 바람직하게는 약 10 중량% 보다 적게, 보다 바람직하게는 약 5 중량% 보다 적게 갖는다.
대체로, G형 중 N-6형의 양은 6.9, 13.2 및 16.8°± 0.2°2θ에서의 피크로 이루어진 군에서 선택된 임의 피크를 사용하여 PXRD를 통해 측정한다.
G형은 피리딘과 아세톤의 혼합물 및 피리딘과 에틸아세테이트의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 용매, 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진 및 N-에틸디이소프로필아민을 포함하는 혼합물로부터 다사티닙을 결정화하는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
결정화는 피리딘 중에서 상기 화학식의 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진 및 N-에틸디이소프로필아민을 반응시켜 다사티닙을 포함하는 용액을 얻고, 아세톤 또는 에틸아세테이트를 부가하여 상기 결정형을 포함하는 현탁액을 얻는 것을 포함한다.
바람직하게, 피리딘 중 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진 및 N-에틸디이소프로필아민의 혼합물의 반응은 약 80℃∼약 100℃의 온도, 보다 바람직하게는 약 90℃∼약 100℃의 온도에서 수행된다. 바람직하게, 상기 반응은 교반하면서 수행된다. 바람직하게, 교반은 약 2.5∼약 5시간 동안, 보다 바람직하게는, 약 2.5 내지 약 3시간 동안 수행된다.
바람직하게, 아세톤 또는 에틸아세테이트는 약 90℃∼약 100℃의 온도에서 부가되어 현탁액을 제공한다.
대체로, 현탁액은 침전된 결정형의 수율을 증가시키기 위해 냉각될 수 있다. 바람직하게, 현탁액은 실온으로 냉각된다.
다사티닙의 G형을 제조하는 방법은 상기 결정형을 회수하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 회수는 예를 들어, 현탁액을 여과하고 건조하여 수행될 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 6.0, 12.0, 15.0, 15.4, 16.9, 19.3, 21.3, 21.7, 23.4, 24.1 및 24.8± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 8에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴; 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 톨루엔 용매화물을 포함한다. 이 형태는 H형이라 명명할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 6.0, 12.0, 15.0, 15.4, 16.9, 19.3, 21.3, 21.7, 23.4, 24.1 및 24.8± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 5 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 H형이라 명명된 다사티닙의 톨루엔 용매화물을 포함한다.
상기 H형이라 명명된 다사티닙의 톨루엔 용매화물은 약 6.0, 12.0, 15.4, 21.7 및 24.8 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 6.0, 12.0, 15.4, 24.1 및 24.8 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 및 GC로 측정시 약 5 중량%∼약 7 중량%, 바람직하게는 약 6 중량%의 톨루엔 함량으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가 특징으로 할 수 있다.
또한, 결정성 다사티닙의 H형은 결정성 다사티닙 N-6형을 약 15 중량% 보다 적게, 바람직하게는 약 10 중량% 보다 적게, 더욱 바람직하게는 약 5 중량% 보다 적게 갖는다.
대체로, H형 중 N-6형의 양은 6.9 및 13.8°± 0.2°2θ에서의 피크로 이루어진 군에서 선택된 임의의 피크를 사용하여 PXRD 패턴을 통해 측정된다.
H형은 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진, N-에틸디이소프로필아민 및 톨루엔을 포함하는 혼합물로부터 다사티닙을 침전시키는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
상기 침전은 톨루엔 중에서 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진 및 N-에틸디이소프로필아민을 반응시켜 상기 결정성 다사티닙을 포함하는 현탁액을 얻는 것을 포함한다.
바람직하게, 톨루엔 중 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진 및 N-에틸디이소프로필아민의 혼합물의 반응은 환류 온도에서 수행된다. 바람직하게, 환류 온도는 약 110℃∼약 111℃이다. 바람직하게는, 반응은 약 8시간 내지 약 12시간 동안, 보다 바람직하게는 약 9시간 동안 수행된다.
대체로, 현탁액은 침전된 결정형의 수율을 증가시키기 위해 냉각시킬 수 있다. 바람직하게, 현탁액은 약 5℃∼약 0℃의 온도로 냉각된다.
다사티닙의 H형을 제조하는 방법은 상기 결정형을 회수하는 것을 더 포함한다. 회수는 예를 들어, 현탁액을 여과하고 건조하는 것을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 5.8, 10.2, 11.4, 12.5, 17.3, 17.8, 20.0, 21.9, 22.6, 25.8 및 26.2± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 9에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 MIBK 용매화물을 포함한다. 이 형태를 I형이라 명명할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 5.8, 10.2, 11.4, 12.5, 17.3, 17.8, 20.0, 21.9, 22.6, 25.8 및 26.2± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 5 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 I형으로 명명된, 다사티닙의 MIBK 용매화물을 포함한다.
상기 I형으로 명명된 다사티닙의 MIBK 용매화물은 약 5.8, 10.2, 17.3, 20.0 및 25.8 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 5.8, 10.2, 20.0, 22.6 및 25.8 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 및 GC 로 측정시 약 8 중량%∼약 10 중량%, 바람직하게는 약 9 중량%의 MIBK 함량으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가 특징으로 할 수 있다.
또한, 결정성 다사티닙 I형은 결정성 다사티닙 N-6형을 약 15 중량% 보다 적게, 바람직하게는 약 10 중량% 보다 적게, 더욱 바람직하게는 약 5 중량% 보다 적게 갖는다.
대체로, I형 중 N-6형의 양은 6.9, 13.2, 13.8, 16.8, 21.1 및 24.4°± 0.2°2θ에서의 피크로 이루어진 군에서 선택된 임의의 피크를 사용하여 PXRD 패턴을 통해 측정된다.
I형은 상기 화학식의 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진, N-에틸디이소프로필아민, 및 피리딘과 MIBK의 혼합물을 포함하는 혼합물로부터 다사티닙을 결정화하는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
결정화는 피리딘 중에서 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진 및 N-에틸디이소프로필아민을 반응시켜 다사티닙을 포함하는 용액을 얻고, MIBK를 부가하여 상기 결정형을 포함하는 현탁액을 얻는 것을 포함한다.
바람직하게, 피리딘 중 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진 및 N-에틸디이소프로필아민의 혼합물의 반응은 약 80℃∼약 100℃의 온도, 보다 바람직하게는 약 100℃의 온도에서 수행된다. 바람직하게, 상기 반응은 교반하면서 수행된다. 바람직하게, 교반은 반응 온도에 따라서, 약 2.5시간 내지 약 5시간, 보다 바람직하게는 약 2.5시간 동안 수행된다.
바람직하게, MIBK는 약 100℃의 온도에서 부가되어, 현탁액을 제공한다.
대체로, 현탁액은 침전된 결정형의 수율을 증가시키기 위해 냉각된다. 바람직하게, 현탁액은 실온 내지 약 0℃의 온도로, 보다 바람직하게는 대략 실온으로 냉각된다.
다사티닙 I형을 제조하는 방법은 추가로 상기 결정형을 회수하는 것을 포함할 수 있다. 회수는 예를 들어, 현탁액을 여과하고 건조하여 수행될 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 5.9, 11.7, 12.3, 14.7, 17.6, 18.5, 21.4, 22.1, 22.8, 24.7 및 25.2± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 10에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 모노 아세톤 용매화물을 포함한다. 이 형태를 J형이라 명명할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 5.9, 11.7, 12.3, 14.7, 17.6, 18.5, 21.4, 22.1, 22.8, 24.7 및 25.2± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 5 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 J형이라 명명된 다사티닙의 모노 아세톤 용매화물을 포함한다.
상기 J형이라 명명한 다사티닙의 모노 아세톤 용매화물은 약 5.9, 11.7, 12.3, 14.7 및 17.6± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 및 GC로 측정시 약 8 중량%∼약 10 중량%, 바람직하게는 약 9 중량%의 아세톤 함량; 및 칼-피셔법으로 측정시 0.5 중량% 이하의 물 함량으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가 특징으로 할 수 있다.
또한, 결정성 다사티닙 J형은 결정성 다사티닙 N-6형을 약 15 중량% 보다 적게, 바람직하게는 약 10 중량% 보다 적게, 보다 바람직하게는 약 5 중량% 보다 적게 갖는다.
대체로, J형 중 N-6형의 양은 6.9, 13.2, 13.8, 16.8 및 24.4°± 0.2°2θ에서의 피크로 이루어진 군에서 선택된 임의의 피크를 사용하여 PXRD 패턴을 통해 측정된다.
J형은 DMSO와 아세톤의 혼합물 및 DMF와 아세톤의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 용매, 및 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진, N-에틸디이소프로필아민을 포함하는 혼합물로부터 다사티닙을 결정화하는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
결정화는 DMSO 또는 DMF 중에서 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진 및 N-에틸디이소프로필아민을 반응시켜 다사티닙을 포함하는 용액을 얻고, 아세톤을 부가하여 상기 결정형을 포함하는 현탁액을 얻는 것을 포함한다.
바람직하게, DMSO 또는 DMF 중 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진 및 N-에틸디이소프로필아민의 혼합물의 반응은 약 40℃∼약 150℃의 온도에서 수행된다. 바람직하게, DMSO와의 반응은 약 40℃∼약 150℃의 온도, 바람직하게는 약 40℃∼약 100℃의 온도, 보다 바람직하게는 약 60℃∼약 80℃의 온도에서 수행된다. 바람직하게, DMF와의 반응은 약 90℃∼약 100℃의 온도에서 수행된다. 바람직하게, 반응은 교반하면서 수행된다. 바람직하게 교반은 약 1시간 내지 약 3시간 동안 수행된다. 바람직하게, DMSO 중에서 반응은, 약 1시간 내지 약 2시간 동안 교반된다. 바람직하게, DMF와의 반응은 약 2.5시간 내지 약 3시간 동안 교반된다.
바람직하게, 아세톤은 약 60℃∼약 100℃의 온도에서 부가되어, 현탁액이 제공된다.
대체로, 현탁액은 침전된 결정형의 수율을 증가시키기 위해 냉각된다. 바람직하게, 냉각은 대략 실온으로 수행된다.
경우에 따라, 용매 혼합물이 DMSO와 아세톤의 혼합물인 경우, 물이 현탁액에 부가되어 제2 용액이 제공될 수 있다. 바람직하게, 물은 약 60℃∼약 80℃의 온도에서 부가된다. 바람직하게, 제2 용액은 냉각되어 현탁액이 얻어진다. 바람직하게, 냉각은 약 5℃∼약 0℃의 온도로 이루어진다.
다사티닙 J형의 제조 방법은 상기 결정형을 회수하는 것을 더 포함할 수 있다. 회수는 예를 들어, 현탁액을 여과하고 건조하여 수행될 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 6.0, 12.0, 14.9, 17.9, 18.2, 18.9, 21.1, 22.8, 24.0, 24.5, 25.6 및 26.1± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 12에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 2-부탄올-DMSO 용매화물을 포함한다. 이 형태를 L2형이라고 명명할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 6.0, 12.0, 14.9, 17.9, 18.2, 18.9, 21.1, 22.8, 24.0, 24.5, 25.6 및 26.1 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 5 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 L2형으로 명명된 다사티닙의 2-부탄올-DMSO 용매화물을 포함한다. .
상기 L2형으로 명명한 다사티닙의 2-부탄올-DMSO 용매화물은 약 6.0, 12.0, 14.9, 21.1 및 24.5 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 14.9, 17.9, 21.1, 24.0 및 24.9 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; GC로 측정시 대체로 9 중량%∼약 11 중량%, 바람직하게는 약 10 중량%의 2-부탄올 함량; 및 GC로 측정시 약 4 중량%∼약 6 중량%, 바람직하게는 약 5 중량%의 DMSO 함량으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가 특징으로 할 수 있다.
또한, 결정성 다사티닙 L2형은 결정성 다사티닙 N-6형을 약 15 중량% 보다 적게, 바람직하게는 약 10 중량% 보다 적게, 보다 바람직하게는 약 5 중량% 보다 적게 갖는다.
대체로, L2형 중 N-6형의 양은 6.9, 13.2, 13.8 및 16.8°± 0.2°2θ에서의 피크로 이루어진 군에서 선택된 임의의 피크를 사용하여 PXRD 패턴을 통해 측정된다.
L2형은 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진, N-에틸디이소프로필아민 및 DMSO와 2-부탄올의 혼합물을 포함하는 혼합물로부터 다사티닙을 결정화하는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
결정화는 DMSO 중에서 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진 및 N-에틸디이소프로필아민을 반응시켜 다사티닙을 포함하는 용액을 얻고, 2-부탄올을 부가하여 상기 결정형을 포함하는 현탁액을 얻는 것을 포함한다.
바람직하게, DMSO 중 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진 및 N-에틸디이소프로필아민의 혼합물의 반응은 약 40℃∼약 150℃의 온도, 보다 바람직하게는 약 40℃∼약 100℃의 온도, 보다 바람직하게는 약 60℃∼약 80℃의 온도, 가장 바람직하게는 약 80℃∼약 85℃의 온도에서 수행된다. 바람직하게, 반응은 반응 온도에 따라서 약 1시간 내지 약 2시간 동안 수행된다.
바람직하게, 2-부탄올은 약 80℃∼약 85℃의 온도에서 부가되어, 제2 용액이 제공된다.
바람직하게, 상기 제2 용액을 냉각시켜 침전을 유도한다. 바람직하게 냉각은 약 5℃∼약 0℃의 온도로 수행된다.
다사티닙 L2형의 제조 방법은 상기 결정형을 회수하는 것을 더 포함할 수 있다. 회수는 예를 들어, 현탁액을 여과하고 건조하여 수행될 수 있다.
본 발명에서는 또한 5.5, 10.8, 16.0, 22.3, 25.4 및 27.1 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 5 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 M형이라 명명된 다사티닙의 수화물; 및 5.9, 11.7, 12.3, 14.0, 18.3, 21.4, 22.0, 22.7, 24.7 및 25.2± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 5 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 G형이라 명명한 다사티닙의 피리딘 용매화물의 혼합물을 기술한다.
M형이라 명명한 다사티닙의 수화물 형태, 및 G형이라 명명한 다사티닙의 피리딘 용매화물의 혼합물은 도 13에 도시한 바와 같은 분말 XRD 패턴을 특징으로 한다.
M형은 약 5.5, 16.0, 22.3, 25.4 및 27.1± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 추가 특징으로 할 수 있다.
M형이라 명명한 다사티닙의 수화물, 및 G형이라 명명한 다사티닙의 피리딘 용매화물의 혼합물은 KF로 측정시 약 3 중량%의 물 함량, 및 GC로 측정시 약 6 중량%∼약 8 중량%, 바람직하게는 약 7 중량%의 피리딘 함량을 추가 특징으로 할 수 있다.
또한, 결정성 다사티닙 M형은 결정성 다사티닙 N-6형 및 H1-7형을 약 15 중량% 보다 적게, 바람직하게는 약 10 중량% 보다 적게, 보다 바람직하게는 약 5 중량% 보다 적게 갖는다.
대체로, M형 중 N-6형의 양은 6.9, 13.2, 13.8 및 16.8°± 0.2°2θ에서의 피크로 이루어진 군에서 선택된 임의의 피크를 사용하여 PXRD로 측정하였고, M형 중 H1-7형의 양은 4.6, 11.2, 15.2, 18.0 및 19.5°± 0.2°2θ에서의 피크로 이루어진 군에서 선택된 임의의 피크를 사용하여 PXRD를 통해 측정하였다.
G형과 M형의 혼합물은 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진, N-에틸디이소프로필아민, 및 피리딘과 물의 혼합물을 포함하는 혼합물로부터 다사티닙을 결정화하는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
결정화는 피리딘 중에서 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진 및 N-에틸디이소프로필아민을 반응시켜 다사티닙을 포함하는 용액을 얻고, 물을 부가하여 상기 결정형의 혼합물을 포함하는 현탁액을 얻는 것을 포함한다.
바람직하게, 피리딘 중 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진 및 N-에틸디이소프로필아민의 혼합물의 반응은 약 80℃∼약 100℃의 온도, 바람직하게는 약 80℃의 온도에서 수행된다. 바람직하게, 상기 반응은 반응 온도에 따라 약 2.5시간 내지 약 5시간 동안, 보다 바람직하게는 약 3시간 내지 약 4시간 동안 수행된다.
바람직하게, 물은 약 80℃의 온도에서 부가되어 현탁액을 제공한다.
대체로, 현탁액은 침전된 결정형의 수율을 증가시키기 위해 냉각된다. 바람직하게, 냉각은 대략 실온까지 수행된다.
결정성 다사티닙 G형 및 M형의 혼합물의 제조 방법은 상기 결정형의 혼합물을 회수하는 것을 더 포함할 수 있다. 회수는 예를 들어, 현탁액을 여과하고 건조하여 수행될 수 있다.
본 발명은 비정질 다사티닙을 포함한다.
본 발명은 도 16에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴; 도 99에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴; 도 35에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴; 도 43에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴; 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 비정질 다사티닙을 포함한다.
또한, 결정성 다사티닙 비정질형은 결정성 다사티닙 N-6형 및 H1-7형을 약 15 중량% 보다 적게, 약 10 중량% 보다 적게, 보다 바람직하게는 5 중량% 보다 적게 갖는다.
대체로, 비정질형 중 N-6형의 양은 6.9, 12.4, 13.2, 13.8, 16.8, 21.1, 24.4 및 24.9°± 0.2°2θ에서의 피크로 이루어진 군에서 선택된 임의의 피크를 사용하여 PXRD로 측정하였고, 비정질형 중 H1-7형의 양은 4.6, 9.2, 11.2, 15.2, 18.0 및 19.5°± 0.2°2θ에서의 피크로 이루어진 군에서 선택된 임의의 피크를 사용하여 PXRD를 통해 측정하였다.
다사티닙의 비정질형은 DMF 중 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진 및 N-에틸디이소프로필아민을 반응시켜 다사티닙을 포함하는 용액을 얻고, 이 용액을 냉각시킨 후, 물을 부가하여 상기 비정질형을 포함하는 현탁액을 얻는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
바람직하게, DMF 중 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진 및 N-에틸디이소프로필아민의 혼합물의 반응은 약 90℃∼약 100℃의 온도, 바람직하게는 약 90℃의 온도에서 수행된다. 바람직하게, 상기 반응은 약 2.5시간 내지 약 3시간, 보다 바람직하게는 약 2.5시간 동안 수행된다.
바람직하게, 냉각은 약 0℃의 온도까지 수행된다.
바람직하게 물은 약 0℃의 온도에서 부가되어 현탁액이 제공된다.
다사티닙의 비정질형을 제조하는 방법은 상기 형태를 회수하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 회수는 예를 들어, 현탁액을 여과하고 건조하여 수행될 수 있다.
비정질 다사티닙은 또한 1,2-디클로로벤젠, 프로필렌 글리콜 또는 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 용매에 다사티닙 A21형을 현탁시키는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
바람직하게, 현탁액은 약 50℃의 온도로 가열된다. 바람직하게, 현탁액은 상기 온도에서 약 6시간 동안 유지된다.
다음으로, 가열된 현탁액을 냉각시키고 밤새 유지시킨다. 바람직하게, 가열된 현탁액은 냉각되고 약 25℃의 온도에서 유지된다.
상기 비정질형은 용매를 증발시켜 현탁액으로부터 회수될 수 있다. 바람직하게, 용매는 대략 실온에서 제거된다. 바람직하게, 용매는 대기압에서 제거된다.
바람직하게, 비정질형은 대기압에서, 바람직하게는 대략 실온에서, 바람직하게는 밤새 유지된다.
도 35에 도시된 바와 같은 비정질형은 에틸렌글리콜에 다사티닙 A21형을 현탁시키는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
바람직하게, 현탁액은 약 40℃∼약 60℃의 온도까지, 바람직하게는 약 50℃의 온도까지 가열된다. 바람직하게, 현탁액은 이 온도에서 약 4시간 내지 약 12시간 동안, 바람직하게는 약 6시간 동안 유지된다.
가열된 현탁액을 냉각시키고 밤새 유지하였다. 바람직하게, 가열된 현탁액은 냉각되어 약 15℃∼약 30℃의 온도, 바람직하게는 약 25℃의 온도에서 유지된다.
이후 비정질형은 용매를 증발시켜 현탁액으로부터 회수될 수 있다. 바람직하게, 용매는 대략 실온에서 제거된다. 바람직하게, 용매는 대기압에서 제거된다.
바람직하게, 상기 비정질형은 대기압에서, 바람직하게는 대략 실온에서, 바람직하게는 밤새 유지된다.
도 43에 도시된 바와 같은 비정질형은 글리세롤에 다사티닙의 A21형을 현탁시키는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
바람직하게, 상기 방법은 현탁액을 약 40℃∼약 60℃의 온도까지, 바람직하게는 약 50℃의 온도까지 가열하는 것을 더 포함한다. 바람직하게, 현탁액은 이 온도에서 약 4시간 내지 약 12시간 동안, 바람직하게는 약 6시간 동안 유지된다.
가열된 현탁액을 냉각시키고 밤새 유지하였다. 바람직하게, 가열된 현탁액은 냉각되어 약 15℃∼약 30℃의 온도, 바람직하게는 약 25℃의 온도에서 유지된다.
이어서 비정질형은 용매를 증발시켜 현탁액으로부터 회수될 수 있다. 바람직하게, 용매는 대략 실온에서 제거된다. 바람직하게, 용매는 대기압에서 제거된다.
바람직하게, 용매 제거는 비정질형을 대기압에서, 바람직하게는 대략 실온에서, 바람직하게는 밤새 유지하여 수행된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 5.9, 11.8, 12.0, 14.9, 17.8, 18.2, 18.7, 21.4, 22.8, 24.2 및 24.7 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 17에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 IPA-DMF 용매화물을 포함한다. 이 형태를 A1형이라고 명명할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 5.9, 11.8, 12.0, 14.9, 17.8, 18.2, 18.7, 21.4, 22.8, 24.2 및 24.7 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 5 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 A1형이라 명명한 다사티닙의 IPA-DMF 용매화물을 포함한다.
상기 A1형이라 명명한 다사티닙의 IPA-DMF 용매화물은 약 5.9, 11.8, 14.9, 17.8 및 18.2 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 11.8, 11.8, 21.4, 22.8 및 24.7 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; GC로 측정시 약 8 중량%∼약 10 중량%, 바람직하게는 약 9 중량%의 IPA 함량; 및 GC로 측정시 약 2 중량%∼약 4 중량%, 바람직하게는 약 3 중량%의 DMF 함량으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가 특징으로 할 수 있다.
또한, 결정성 다사티닙 A1형은 결정성 다사티닙 N-6형을 15 중량% 보다 적게, 바람직하게는 10 중량% 보다 적게, 더욱 바람직하게는 5 중량% 보다 적게 갖는다.
대체로, A1형 중 N-6형의 양은 6.9, 13.2, 13.8 및 16.8°± 0.2°2θ에서의 피크로 이루어진 군에서 선택된 임의의 피크를 사용하여 PXRD로 측정하였다.
다사티닙의 A1형은 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진, N-에틸디이소프로필아민, 및 DMF와 IPA의 혼합물을 포함하는 혼합물로부터 다사티닙을 결정화하는 것을 포함한다.
결정화는 DMF 중에서 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진 및 N-에틸디이소프로필아민을 반응시켜서 다사티닙을 포함하는 용액을 얻고, IPA를 부가하여 상기 결정형을 포함하는 현탁액을 얻는 것을 포함한다.
바람직하게, DMF 중 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진 및 N-에틸디이소프로필아민의 혼합물의 반응은 약 90℃∼약 100℃의 온도, 바람직하게는 약 90℃의 온도에서 수행된다. 바람직하게, 상기 반응은 약 2.5시간 내지 약 4시간 동안, 보다 바람직하게는 약 2.5시간 동안 수행된다.
바람직하게, IPA는 약 100℃의 온도에서 부가되어, 현탁액을 제공한다.
대체로, 현탁액은 침전된 결정형의 수율을 증가시키기 위해 냉각된다. 바람직하게, 냉각은 대략 실온 내지 약 0℃, 보다 바람직하게는, 약 20℃∼약 0℃까지 수행된다.
다사티닙의 A1형의 제조 방법은 상기 형태를 회수하는 것을 더 포함할 수 있다. 회수는 예를 들어, 현탁액을 여과하고 건조하여 수행될 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 5.9, 11.8, 12.2, 14.9, 17.7, 18.3, 18.6, 21.4, 21.7, 24.4 및 24.9 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 19에 도시한 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 n-프로판올-DMF 용매화물을 포함한다. 이 형태를 K1형이라 명명할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 5.9, 11.8, 12.2, 14.9, 17.7, 18.3, 18.6, 21.4, 21.7, 24.4 및 24.9 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 5 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 K1형이라 명명한 다사티닙의 n-프로판올-DMF 용매화물을 포함한다.
K1형이라 명명한 상기 다사티닙의 n-프로판올-DMF 용매화물은 약 5.9, 11.8, 12.2, 14.9, 17.7 및 18.3± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 11.8, 12.2, 21.4, 22.7 및 24.9± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; GC로 측정시 약 8 중량%∼약 10 중량%, 바람직하게는 약 9 중량%의 n-프로판올 함량; 및 GC로 측정시 약 2 중량%∼약 4 중량%, 바람직하게는 약 3 중량%의 DMF 함량으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가 특징으로 할 수 있다.
또한, 결정성 다사티닙 K1형은 결정성 다사티닙 N-6형을 약 15 중량% 보다 적게, 바람직하게는 약 10 중량% 보다 적게, 보다 바람직하게는 약 5 중량% 보다 적게 갖는다.
대체로, K1형 중 N-6형의 양은 6.9, 13.8 및 21.1°± 0.2°2θ에서의 피크로 이루어진 군에서 선택된 임의의 피크를 사용하여 PXRD로 측정하였다.
다사티닙의 K1형은 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진, N-에틸디이소프로필아민, 및 DMF와 n-프로판올의 혼합물을 포함하는 혼합물로부터 다사티닙을 결정화하는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
결정화는 DMF 중에서 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진 및 N-에틸디이소프로필아민을 반응시켜서 다사티닙을 포함하는 용액을 얻고, n-프로판올을 부가하여 상기 결정형을 포함하는 현탁액을 얻는 것을 포함한다.
바람직하게, DMF 중 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진 및 N-에틸디이소프로필아민의 혼합물의 반응은 약 90℃∼약 100℃의 온도, 바람직하게는 약 100℃의 온도에서 수행된다. 바람직하게, 상기 반응은 약 2.5시간 내지 약 4시간 동안, 보다 바람직하게는 약 2.5시간 동안 수행된다.
바람직하게, n-프로판올은 약 100℃의 온도에서 부가되어, 현탁액을 제공한다.
대체로, 현탁액은 침전된 결정형의 수율을 증가시키기 위해 냉각된다. 바람직하게, 냉각은 약 20℃∼약 0℃까지, 보다 바람직하게는 대략 실온으로 수행된다.
다사티닙의 K1형의 제조 방법은 상기 형태를 회수하는 것을 더 포함할 수 있다. 회수는 예를 들어, 현탁액을 여과하고 건조하여 수행될 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 5.9, 11.8, 12.1, 14.9, 17.8, 18.3, 18.7, 21.5, 21.6, 22.8, 24.3 및 24.8 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 20에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 n-프로판올 용매화물을 포함한다. 이 형태는 K3형이라고 명명할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 5.9, 11.8, 12.1, 14.9, 17.8, 18.3, 18.7, 21.5, 21.6, 22.8, 24.3 및 24.8 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 5 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는, K3으로 명명된 다사티닙의 n-프로판올 용매화물을 포함한다. .
상기 K3형이라 명명된 다사티닙의 n-프로판올 용매화물은 약 5.9, 11.8, 12.1, 14.9, 17.8 및 18.3± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 11.8, 12.1, 21.5, 22.8 및 24.8± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 및 GC로 측정시 약 10 중량%∼약 12 중량%, 바람직하게는 약 11 중량%의 n-프로판올 함량으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가 특징으로 할 수 있다.
또한, 결정형 다사티닙 K3형은 결정형 다사티닙 N-6형 및 H1-7형을 약 15 중량% 보다 적게, 바람직하게는 약 10 중량% 보다 적게, 보다 바람직하게는 약 5 중량% 보다 적게 갖는다.
대체로, K3형 중 N-6형의 양은 6.9, 12.4, 13.8, 16.8 및 21.1°± 0.2°2θ에서의 피크로 이루어진 군에서 선택된 임의의 피크를 사용하여 PXRD로 측정하였고, K3형 중 H1-7형의 양은 4.6, 9.2, 11.2, 15.2 및 19.5°± 0.2°2θ에서의 피크로 이루어진 군에서 선택된 임의의 피크를 사용하여 PXRD를 통해 측정하였다.
다사티닙의 K3형은 n-프로판올과 물의 혼합물로부터 다사티닙을 결정화하는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
결정화는 n-프로판올과 물의 혼합물 중 다사티닙의 용액을 제공하고, 상기 결정형을 침전시켜 현탁액을 얻는 것을 포함한다.
바람직하게, 상기 용액은 다사티닙, n-프로판올 및 물을 배합하고, 이 배합물을 가열하여 제공된다. 바람직하게, 가열은 대략 환류 온도까지이다.
바람직하게, 침전은 상기 용액을 냉각시켜 이루어진다. 바람직하게, 냉각은 약 20℃∼약 0℃의 온도, 보다 바람직하게는 약 5℃∼약 0℃의 온도까지 이루어진다.
다사티닙의 K3형의 제조 방법은 또한 상기 형태를 회수하는 것을 더 포함할 수 있다. 회수는 예를 들어, 현탁액을 여과하고 건조하여 수행될 수 있다.
다사티닙의 K3형은 또한 n-프로판올에 A21형을 현탁시키는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수도 있다.
바람직하게, 현탁액은 약 40℃∼약 60℃, 바람직하게는 약 50℃의 온도까지 가열된다. 바람직하게, 현탁액은 상기 온도에서 약 4시간 내지 약 8시간, 바람직하게는 약 6시간 동안 유지된다.
바람직하게, 가열된 현탁액은 냉각된 후 약 10시간 내지 약 14시간, 바람직하게는 밤새 유지된다. 바람직하게, 가열된 현탁액은 냉각되어 약 20℃∼약 30℃, 바람직하게는 약 25℃에서 유지된다.
이후 K3형은 용매를 증발시켜 현탁액으로부터 회수될 수 있다. 바람직하게, 용매는 대략 실온에서 제거된다. 바람직하게, 용매는 대기압에서 제거된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 5.9, 11.7, 12.0, 14.7, 17.6, 18.1, 18.6, 21.4, 22.6, 24.1, 24.6 및 25.7 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 21에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 2-부탄올-DMF 용매화물을 포함한다. 이 형태를 L1형이라고 명명할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 5.9, 11.7, 12.0, 14.7, 17.6, 18.1, 18.6, 21.4, 22.6, 24.1, 24.6 및 25.7 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 5 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 L1형이라 명명된 다사티닙의 2-부탄올-DMF 용매화물을 포함한다.
L1형이라 명명한 상기 다사티닙의 2-부탄올-DMF 용매화물은 약 5.9, 12.0, 14.7 및 17.6± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 11.7, 12.0, 21.4, 22.6 및 24.6± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; GC로 측정시 10 중량%∼약 12 중량%, 바람직하게는 약 11 중량%의 2-부탄올 함량; 및 GC로 측정시 약 2 중량%∼약 4 중량%, 바람직하게는 약 3 중량%의 DMF 함량으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가 특징으로 할 수 있다.
또한, 결정형 다사티닙 L1형은 결정형 다사티닙 N-6형 및 H1-7형을 약 15 중량% 보다 적게, 바람직하게는 약 10 중량% 보다 적게, 보다 바람직하게는 약 5 중량% 보다 적게 갖는다.
대체로, L1형 중 N-6형의 양은 6.9, 13.3, 13.8 및 16.8°± 0.2°2θ에서의 피크로 이루어진 군에서 선택된 임의의 피크를 사용하여 PXRD로 측정하였다.
다사티닙의 L1형은 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진, N-에틸디이소프로필아민, 및 DMF와 2-부탄올의 혼합물을 포함하는 혼합물로부터 다사티닙을 결정화하는 것을 포함하느 방법으로 제조할 수 있다.
결정화는 DMF 중에서 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진 및 N-에틸디이소프로필아민을 반응시켜 다사티닙을 포함하는 용액을 얻고, 2-부탄올을 부가하여 상기 결정형을 포함하는 현탁액을 얻는 것을 포함한다.
바람직하게, DMF 중 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진 및 N-에틸디이소프로필아민의 혼합물의 반응은 약 90℃∼약 100℃의 온도, 보다 바람직하게는 약 100℃에서 수행된다. 바람직하게, 상기 반응은 약 2.5시간 내지 약 4시간 동안, 보다 바람직하게는, 약 4시간 동안 수행된다.
바람직하게, 2-부탄올은 약 100℃의 온도에서 부가되어 현탁액이 제공된다.
대체로, 현탁액은 침전된 결정형의 수율을 증가시키기 위해 냉각된다. 바람직하게, 냉각은 약 20℃∼약 0℃의 온도까지, 보다 바람직하게는, 약 5℃∼약 0℃의 온도까지 수행된다.
다사티닙의 L1형의 제조 방법은 상기 형태를 회수하는 것을 더 포함할 수 있다. 회수는 예를 들어, 현탁액을 여과하고 건조하여 수행될 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명은 5.9, 11.8, 12.0, 14.7, 17.7, 18.1, 18.7, 21.3, 22.6, 24.1 및 24.6± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 22에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 2-부탄올 용매화물을 포함한다. 이 형태를 L3형이라 한다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 5.9, 11.8, 12.0, 14.7, 17.7, 18.1, 18.7, 21.3, 22.6, 24.1 및 24.6± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 5 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 L3형이라 명명한 다사티닙의 2-부탄올 용매화물을 포함한다.
상기 L3형이라 명명한 다사티닙의 2-부탄올 용매화물은 약 5.9, 12.0, 14.7, 17.7 및 18.7± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 11.8, 12.0, 21.3, 22.6 및 24.6± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; GC로 측정시 약 12 중량%∼약 14 중량%, 바람직하게는 약 13 중량%의 2-부탄올 함량으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가 특징으로 할 수 있다.
또한, 결정형 다사티닙 L3형은 결정형 다사티닙 N-6형 및 H1-7형을 약 15 중량% 보다 적게, 바람직하게는 약 10 중량% 보다 적게, 보다 바람직하게는 약 5 중량% 보다 적게 갖는다.
대체로, L3형 중 N-6형의 양은 6.9, 13.3, 13.8 및 16.8°± 0.2°2θ에서의 피크로 이루어진 군에서 선택된 임의의 피크를 사용하여 PXRD로 측정하였고, L3형 중 H1-7형의 양은 4.6, 11.2, 15.2 및 19.5°± 0.2°2θ에서의 피크로 이루어진 군에서 선택된 임의의 피크를 사용하여 PXRD를 통해 측정하였다.
다사티닙의 L3형은 2-부탄올과 물의 혼합물로부터 다사티닙을 결정화하는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
결정화는 2-부탄올과 물의 혼합물 중 다사티닙의 용액을 제공하고, 상기 결정형을 침전시켜 현탁액을 얻는 것을 포함한다.
바람직하게, 상기 용액은 다사티닙과 2-부탄올을 배합하고, 상기 배합물을 가열한 후 물을 부가하여 제공된다. 바람직하게, 다사티닙과 2-부탄올의 배합은 현탁액을 제공한다. 바람직하게, 현탁액은 대략 환류 온도로 가열된다. 가열된 현탁액에 물을 부가하여 용액을 제공한다.
바람직하게, 상기 용액은 상기 결정형을 침전시키기 전에 추가로 유지된다. 바람직하게, 용액은 대략 환류 온도에서 추가로 유지된다. 바람직하게, 용액은 약 20분 내지 약 60분, 보다 바람직하게는 약 1시간 동안 추가로 유지된다.
바람직하게, 침전은 용액을 냉각시켜 얻는다. 바람직하게, 냉각은 약 20℃∼약 0℃의 온도까지, 보다 바람직하게는 약 5℃∼약 0℃의 온도까지 수행된다.
다사티닙의 L3형을 제조하는 방법은 상기 형태를 회수하는 것을 더 포함할 수 있다. 회수는 예를 들어, 현탁액을 여과하고 건조하여 수행될 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 5.9, 11.9, 12.0, 14.8, 17.8, 18.2, 18.7, 21.3, 22.7, 24.1 및 24.6± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 23에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 n-부탄올-DMSO 용매화물을 포함한다. 이 형태는 N2형이라 명명할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 5.9, 11.9, 12.0, 14.8, 17.8, 18.2, 18.7, 21.3, 22.7, 24.1 및 24.6± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 5 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 N2형이라 명명한 다사티닙의 n-부탄올-DMSO 용매화물을 포함한다.
N2형이라 명명한 다사티닙의 상기 n-부탄올-DMSO 용매화물은 약 5.9, 12.0, 14.8, 17.8 및 18.7± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 11.9, 12.0, 21.3, 22.7 및 24.6± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; GC로 측정시 약 10 중량%의 n-부탄올 함량; 및 GC로 측정시 약 5 중량%[가능하면 범위 제공바람]의 DMSO 함량으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가 특징으로 할 수 있다.
또한, 결정형 다사티닙 N2형은 결정형 다사티닙 N-6형을 약 15 중량% 보다 적게, 바람직하게는 약 10 중량% 보다 적게, 보다 바람직하게는 약 5 중량% 보다 적게 갖는다.
대체로, N2형 중 N-6형의 양은 6.9, 13.3, 13.8 및 16.8°± 0.2°2θ에서의 피크로 이루어진 군에서 선택된 임의의 피크를 사용하여 PXRD로 측정하였다.
다사티닙의 N2형은 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진, N-에틸디이소프로필아민, 및 DMSO와 n-부탄올의 혼합물을 포함하는 혼합물로부터 다사티닙을 결정화하는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
결정화는 DMSO 중에서 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진 및 N-에틸디이소프로필아민을 반응시켜 다사티닙을 포함하는 용액을 얻고, n-부탄올을 부가한 후, 상기 결정형을 침전시켜 현탁액을 얻는 것을 포함한다.
바람직하게, DMSO 중 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진 및 N-에틸디이소프로필아민의 혼합물의 반응은 약 40℃∼약 150℃, 보다 바람직하게는, 약 40℃∼약 100℃, 보다 바람직하게는, 약 60℃∼약 80℃, 가장 바람직하게는, 약 80℃∼약 85℃의 온도에서 수행된다. 바람직하게, 상기 반응은 반응 온도에 따라서 약 1시간 내지 약 2시간 동안 수행된다.
바람직하게, 2-부탄올은 약 80℃∼약 85℃의 온도에서 부가되어 제2 용액을 제공한다.
바람직하게, 침전은 제2 용액을 냉각시켜 수행된다. 바람직하게, 냉각은 약 20℃∼약 0℃의 온도, 보다 바람직하게는 약 5℃∼약 0℃의 온도까지 수행된다.
다사티닙의 N2형을 제조하는 방법은 상기 형태를 회수하는 것을 더 포함한다. 회수는 예를 들어, 현탁액을 여과하고 건조하여 수행될 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 5.4, 10.8, 12.1, 14.8, 16.4, 21.4, 22.1, 24.2, 24.8 및 25.4 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 24에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 DMF-물 용매화물을 포함한다. 이 형태를 P형이라 명명할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 5.4, 10.8, 12.1, 14.8, 16.4, 21.4, 22.1, 24.2, 24.8 및 25.4 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 5 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 P형이라 명명한 다사티닙의 DMF-물 용매화물을 포함한다.
상기 다사티닙의 DMF-물 용매화물은 약 5.4, 10.8, 12.1, 16.4 및 25.4± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 5.4, 12.1, 16.4, 24.2 및 25.4± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; KF로 측정시 약 6∼7 중량%의 물 함량; 및 TGA로 측정시 약 11 중량%∼약 13 중량%, 바람직하게는 약 12 중량%의 DMF 함량으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가 특징으로 할 수 있다.
P형은 DMF에 다사티닙을 용해시키고 이 용액을 물과 혼합하여 상기 결정형을 포함하는 현탁액을 얻는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
바람직하게, 상기 용해는 약 100℃에서 수행된다. 바람직하게, 물을 상기 용액에 부가한다. 바람직하게, 물 부가는 약 100℃에서 수행한다.
대체로, 현탁액은 침전된 결정형의 수율을 증가시키기 위해 냉각된다. 바람직하게, 냉각은 대략 실온까지 수행된다.
P 결정형을 제조하는 방법은 현탁액으로부터 상기 결정형을 회수하는 것을 더 포함할 수 있다. 회수는 예를 들어, 현탁액을 여과하고, 여과된 생성물을 건조하여 수행될 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 5.8, 11.5, 12.3, 14.6, 17.3, 18.2, 21.2, 22.1, 22.6, 24.7 및 25.2± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 25에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 DMF 용매화물을 포함한다. 이 형태를 Q형이라 명명할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 5.8, 11.5, 12.3, 14.6, 17.3, 18.2, 21.2, 22.1, 22.6, 24.7 및 25.2± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 5 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는, Q형이라 명명된 다사티닙의 DMF 용매화물을 포함한다.
Q형이라 명명된 상기 다사티닙의 용매화물은 약 5.8, 12.3, 14.6, 18.2 및 25.2± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 5.8, 12.3, 14.6, 17.3 및 22.6± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; KF로 측정시 약 1 중량%의 물 함량; 및 TGA로 측정시 약 11 중량%∼약 13 중량%, 바람직하게는 약 12 중량%의 DMF 함량으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가 특징으로 할 수 있다.
Q형은 대기압에서 약 70℃의 온도로 다사티닙 P형을 가열하는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 5.7, 12.0, 14.6, 18.0, 18.2, 22.4 및 24.6± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 26에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 MIPK 용매화물을 포함한다. 이 형태는 AA형이라 명명할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 약 14.6 및 24.6± 0.2°2θ에서 피크, 및 5.7, 12.0, 18.0, 18.2 및 22.4± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 AA형이라 명명된 다사티닙의 MIPK 용매화물을 포함한다.
상기 AA형이라 명명한 다사티닙의 MIPK 용매화물은 약 5.7, 12.0, 14.6, 18.0 및 18.2± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 14.6, 18.0, 18.2, 22.4 및 24.6± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 및 TGA로 측정시 약 15 중량%의 건조시 중량 손실로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가 특징으로 할 수 있다.
AA형은 약 6시간 동안 약 50℃의 온도에서 메틸-이소프로필케톤에 다사티닙의 A21형을 현탁하고, 이 현탁액을 대략 밤새 약 25℃의 온도로 냉각시키는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
AA형은 용매를 증발시켜 현탁액으로부터 회수할 수 있다. 바람직하게, 용매는 대략 실온에서 제거된다. 바람직하게, 용매는 대기압에서 제거된다.
바람직하게, AA형은 대기압에서, 바람직하게는 대략 실온에서, 바람직하게는 밤새 유지된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 5.7, 6.0, 11.4, 16.8, 19.7 및 24.1± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 27에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 디메톡시에탄 용매화물을 포함한다. 이 형태를 AB형이라 명명할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 약 5.7 및 11.4± 0.2°2θ에서 피크, 및 6.0, 16.8, 19.7 및 24.1± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 AB형이라 명명된 다사티닙의 디메톡시에탄 용매화물을 포함한다.
AB형이라 명명한 상기 다사티닙의 디메톡시에탄 용매화물은 약 5.7, 6.0, 11.4, 19.7 및 24.1± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 5.7, 11.4, 16.8, 19.7 및 24.1± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; TGA로 측정시 약 14∼약 16 중량%, 바람직하게는 약 15 중량%의 건조시 중량 손실로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가 특징으로 할 수 있다.
AB형은 디메톡시에탄에 다사티닙의 A21형을 현탁시키는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
바람직하게, 현탁액은 약 40℃∼약 60℃, 바람직하게는 약 50℃의 온도로 가열된다. 바람직하게, 현탁액은 이 온도에서 약 4시간 내지 약 12시간, 바람직하게는 약 6시간 동안 유지된다.
가열된 현탁액을 냉각시키고, 밤새 유지시킨다. 바람직하게, 가열된 현탁액은 냉각되고 약 15℃∼약 30℃의 온도, 바람직하게는 약 25℃의 온도에서유지된다.
AB형은 용매를 증발시켜 현탁액으로부터 회수될 수 있다. 바람직하게, 용매는 대략 실온에서 제거된다. 바람직하게, 용매는 대기압에서 제거된다.
바람직하게, AB형은 대기압에서, 바람직하게는 대략 실온에서, 바람직하게는 밤새 유지된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 5.5, 11.1, 11.6, 15.7, 16.8 및 23.4± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 28에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 셀로솔브 용매화물을 포함한다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 약 5.5 및 11.1± 0.2°2θ에서 피크, 및 11.6, 15.7, 16.8 및 23.4± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 AC형이라 명명한 다사티닙의 셀로솔브 용매화물을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 도 28에 도시한 바와 같은 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는, AC형이라 명명한 다사티닙의 셀로솔브 용매화물을 포함한다.
상기 AC형이라 명명한 다사티닙의 셀로솔브 용매화물은 약 5.5, 11.6, 15.7 및 16.8± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 11.1, 11.6, 16.8 및 23.4± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 및 TGA로 측정시 약 40 중량%∼약 50 중량%, 바람직하게는 약 45 중량%의 건조시 중량 손실로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가 특징으로 할 수 있다.
AC형은 셀로솔브에 다사티닙의 A21형을 현탁하는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
바람직하게, 현탁액은 약 40℃∼약 60℃, 바람직하게는 약 50℃의 온도로 가열된다. 바람직하게, 현탁액은 상기 온도에서 약 4시간∼약 12시간, 바람직하게는 약 6시간 동안 유지된다.
가열된 현탁액을 냉각하고 밤새 유지시켰다. 바람직하게, 가열된 현탁액을 냉각하고 약 15℃∼약 30℃의 온도, 바람직하게는 약 25℃의 온도에서 유지시켰다.
AC형은 용매를 증발시켜 현탁액으로부터 회수할 수 있다. 바람직하게, 용매는 대략 실온에서 제거된다. 바람직하게, 용매는 대기압에서 제거된다.
바람직하게, AC형은 대기압에서, 바람직하게는 대략 실온에서, 바람직하게는 밤새 유지된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 5.9, 11.8, 12.1, 14.8, 17.7, 18.2 및 21.6± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 29에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 메틸아세테이트 용매화물을 포함한다. 이 형태는 AD형이라 명명할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 약 12.1 및 21.6± 0.2°2θ에서 피크, 및 5.9, 11.8, 14.8, 17.7 및 18.2± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는, AD형이라 명명한 다사티닙의 메틸아세테이트 용매화물을 포함한다.
상기 AD형이라 명명한 다사티닙의 메틸아세테이트 용매화물은 약 5.9, 12.1, 14.8 및 17.7± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 12.1, 14.8, 18.2 및 21.6± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 및 TGA로 측정시 약 9 중량%∼약 11 중량%, 바람직하게는 약 10 중량%의 건조시 중량 손실로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가 특징으로 할 수 있다.
AD형은 메틸아세테이트에 다사티닙의 A21형을 현탁하는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
바람직하게, 현탁액은 약 40℃∼약 60℃, 바람직하게는 약 50℃의 온도로 가열된다. 바람직하게, 현탁액은 이 온도에서 약 4시간∼약 12시간, 바람직하게는 약 6시간 동안 유지된다.
가열된 현탁액은 냉각되어 밤새 유지된다. 바람직하게, 가열된 현탁액은 냉각되어 약 15℃∼약 30℃, 바람직하게는 약 25℃의 온도에서 유지된다.
AD형은 이후 용매를 증발시켜 현탁액으로부터 회수할 수 있다. 바람직하게, 용매는 대략 실온에서 제거된다. 바람직하게, 용매는 대기압에서 제거된다.
바람직하게, AD형은 대기압에서, 바람직하게는 대략 실온에서, 바람직하게는 밤새 유지된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 7.1, 11.9, 12.7, 14.3, 16.0, 19.1 및 21.6± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크; 도 30에 도시한 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 메탄올 용매화물을 포함한다. 이 형태는 AE형이라 명명할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 약 7.1 및 14.3± 0.2°2θ에서 피크, 및 11.9, 12.7, 16.0, 19.1 및 21.6± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는, AE형이라 명명된 다사티닙의 메탄올 용매화물을 포함한다.
상기 AE형이라 명명한 다사티닙의 메탄올 용매화물은 약 7.1, 11.9, 16.0, 19.1 및 21.6± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 7.1, 12.7, 14.3, 16.0 및 19.1± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; TGA로 측정시 약 2 중량%∼약 4%, 바람직하게는 약 3 중량%의 건조시 중량 손실로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가 특징으로 할 수 있다.
AE형은 메탄올 중 다사티닙의 용액을 제공하고, 약 5℃∼약 0℃의 온도로 냉각하여 결정형을 침전시켜 현탁액을 얻는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
A21형을 메탄올에 용해시키고, 이 용액을 가열한다.
바람직하게, 상기 용액을 약 60℃∼약 70℃, 바람직하게는 약 65℃의 온도로 가열한다. 바람직하게, 상기 용액을 이 온도에서 약 0.5시간∼약 2시간, 바람직하게는 약 1시간 동안 유지시킨다.
다음으로, 가열된 용액을 냉각하고 밤새 유지시킨다. 바람직하게, 가열된 용액을 냉각하고 약 5℃의 온도에서 유지시킨다.
AE형은 이후 침전된 결정형을 여과하고 이를 메탄올로 세척하여 현탁액으로부터 회수할 수 있다.
AE형은 또한 DMSO 중 다사티닙의 용액을 제공하고, 이 용액을 제1 현탁액으로 변환시킨 후, 제1 현탁액을 메탄올과 배합하여 상기 결정형을 포함하는 제2 현탁액을 제공하는 것을 포함하는 방법으로도 제조할 수 있다.
바람직하게, 다사티닙을 약 40℃∼약 60℃, 바람직하게는 약 50℃의 온도에서 DMSO에 용해시켜 용액을 제공한다. 용액을 바람직하게는 약 60℃∼약 70℃, 바람직하게는 약 65℃의 온도로 가열하여, 이 용액을 제1 현탁액으로 변환시킨다.
바람직하게, 메탄올을 제1 현탁액에 부가하여 제2 현탁액을 제공한다.
다음으로, 제2 현탁액을 냉각시킨다. 바람직하게, 냉각은 약 0℃∼약 5℃의 온도까지 수행된다.
AE형은 제2 현탁액을 여과하고 여과된 침전물을 메탄올로 세척하여 회수할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 6.0, 8.9, 11.8, 12.4, 16.1, 22.3 및 25.4± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 31에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 에틸아세테이트 용매화물을 포함한다. 이 형태를 AF형이라 명명할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 약 8.9 및 12.4± 0.2°2θ에서 피크, 및 6.0, 11.8, 16.1, 22.3 및 25.4± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는, AF형이라 명명된 다사티닙의 에틸아세테이트 용매화물을 포함한다.
상기 AF형이라 명명한 다사티닙의 에틸아세테이트 용매화물은 약 6.0, 8.9, 11.8, 16.1 및 25.4± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 8.9, 11.8, 12.4, 16.1 및 22.3± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 XRD 분말 패턴; 및 TGA로 측정시 약 9 중량%∼약 11 중량%, 바람직하게는 약 10 중량%의 건조시 중량 손실로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가 특징으로 할 수 있다.
AF형은 에틸아세테이트에 다사티닙의 A21형을 현탁하는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
바람직하게, 현탁액은 약 40℃∼약 60℃, 바람직하게는 약 50℃의 온도로 가열된다. 바람직하게, 현탁액을 이 온도에서 약 4시간∼약 12시간, 바람직하게는 약 6시간 동안 유지시킨다.
가열된 현탁액을 냉각하고 밤새 유지시킨다. 바람직하게는, 가열된 현탁액을 냉각시키고 약 15℃∼약 30℃, 바람직하게는 약 25℃에서 유지시킨다.
AF형은 용매를 증발시켜 현탁액으로부터 회수할 수 있다. 바람직하게, 용매는 대략 실온에서 제거된다. 바람직하게, 용매는 대기압에서 제거된다.
바람직하게, AF형은 대기압에서, 바람직하게는 대략 실온에서, 바람직하게는 밤새 유지시킨다.
다른 구체예에서, 본 발명은 5.6, 11.3, 17.1, 17.3 및 21.9± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 32에 도시한 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 2-펜탄올 용매화물을 포함한다. 이 형태는 AG형이라 명명할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 약 5.6, 11.3, 17.1, 17.3 및 21.9± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 AG형이라 명명한 다사티닙의 2-펜탄올 용매화물을 포함한다.
상기 AG형이라 명명한 다사티닙의 2-펜탄올 용매화물은 약 5.6, 11.3, 17.1 및 17.3± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 5.6, 11.3, 17.1 및 21.9± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 및 TGA로 측정시 제1 단계에서 약 52 중량%, 및 제2 단계에서 약 6 중량%의 2 단계 건조시 중량 손실로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가 특징으로 할 수 있다.
AG형은 2-펜탄올에 다사티닙의 A21형을 현탁하는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
바람직하게, 현탁액은 약 40℃∼약 60℃, 바람직하게는 약 50℃의 온도로 가열된다. 바람직하게, 현탁액은 이 온도에서 약 4시간∼약 12시간, 바람직하게는 약 6시간 동안 유지된다.
가열된 현탁액을 냉각하고 밤새 유지시켰다. 바람직하게, 가열된 현탁액을 냉각하고 약 15℃∼약 30℃, 바람직하게는 약 25℃의 온도에서 유지시켰다.
다음으로, AG형은 용매를 밤새 증발시켜 현탁액으로부터 회수할 수 있다. 바람직하게, 상기 용매는 대략 실온에서 제거된다. 바람직하게, 용매는 대기압에서 제거된다.
바람직하게, AG형은 대기압에서, 바람직하게는 대략 실온에서, 바람직하게는 밤새 유지시킨다.
다른 구체예에서, 본 발명은 12.1, 17.3, 18.3, 24.5, 24.7 및 26.5± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 33에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 디메틸 카르보네이트 용매화물을 포함한다. 이 형태를 AI형이라고 명명할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 약 18.3 및 24.7± 0.2°2θ에서 피크, 및 12.1, 17.3, 24.5, 및 26.5± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 AI형이라 명명된 다사티닙의 디메틸 카르보네이트 용매화물을 포함한다.
상기 AI형이라 명명된 다사티닙의 디메틸 카르보네이트 용매화물은 약 12.1, 17.3, 18.3 및 26.5± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 24.5 및 24.7± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 및 TGA로 측정시 제1 단계에서 약 66 중량%, 및 제2 단계에서 약 13 중량%의 2 단계 건조시 중량 손실로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가 특징으로 할 수 있다.
AI형은 약 6시간 동안 약 50℃의 온도에서 디메틸 카르보네이트에 다사티닙의 A21형을 현탁시키고, 이 현탁액을 대략 밤새 약 25℃의 온도로 냉각시키는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
AI형은 용매를 증발시켜 현탁액으로부터 회수할 수 있다. 바람직하게, 용매는 대략 실온에서 제거된다. 바람직하게, 용매는 대기압에서 제거된다.
바람직하게, AI형은 대기압에서, 바람직하게는 대략 실온에서, 바람직하게는 밤새 유지된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 5.8, 10.3, 12.3, 17.3, 21.9 및 24.4 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 34에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 이소프로필아세테이트 용매화물을 포함한다. 이 형태를 AJ형이라고 명명할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 약 12.3 및 17.3 ± 0.2°2θ에서 피크, 및 5.8, 10.3, 21.9 및 24.4 ± 0.2°2θ로 이루어진 군에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 AJ형이라 명명한 다사티닙의 이소프로필아세테이트 용매화물을 포함한다.
상기 AJ형이라 명명된 다사티닙의 이소프로필아세테이트 용매화물은 약 10.3, 12.3, 17.3 및 21.9± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 5.8, 12.3, 21.9 및 24.4± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 및 TGA로 측정시 제1 단계에서 약 6 중량%, 제2 단계에서 약 4 중량%의 2 단계 건조시 중량 손실로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가 특징으로 할 수 있다.
AJ형은 이소프로필아세테이트에 다사티닙의 A21형을 현탁시키는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
바람직하게는, 현탁액을 약 40℃∼약 60℃의 온도, 바람직하게는 약 50℃의 온도로 가열시킨다. 바람직하게, 현탁액을 상기 온도에서 약 4시간∼약 12시간, 바람직하게는 약 6시간 동안 유지시킨다.
가열된 현탁액은 냉각시키고 밤새 유지시킨다. 바람직하게, 가열된 현탁액을 냉각시키고 약 15℃∼약 30℃, 바람직하게는 약 25℃의 온도에서 유지시킨다.
AJ형은 용매를 증발시켜 현탁액으로부터 회수할 수 있다. 바람직하게, 용매는 대략 실온에서 제거된다. 바람직하게, 용매는 대기압에서 제거된다.
바람직하게, AJ형은 대기압에서, 바람직하게는 대략 실온에서, 바람직하게는 밤새 유지시킨다.
다른 구체예에서, 본 발명은 5.9, 7.1, 11.8, 14.4, 14.8, 18.3 및 22.9± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 36에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 디클로로메탄 용매화물을 포함한다. 이 형태를 AL형이라 명명할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 약 7.1 및 14.4± 0.2°2θ에서 피크, 및 5.9, 11.8, 14.8, 18.3 및 22.9± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는, AL형이라 명명된 다사티닙의 디클로로메탄 용매화물을 포함한다.
상기 AL형이라 명명된 다사티닙의 디클로로메탄 용매화물은 약 5.9, 7.1, 14.4, 18.3 및 22.9± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 7.1, 11.8, 14.4, 14.8 및 18.3± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 및 TGA로 측정시 약 10 중량%∼약 12 중량%, 바람직하게는 약 11 중량%의 건조시 중량 손실로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가 특징으로 할 수 있다.
AL형은 디클로로메탄에 다사티닙의 A21형을 현탁시키는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
바람직하게, 현탁액은 약 25℃∼약 40℃, 바람직하게는 약 30℃의 온도로 가열된다. 바람직하게, 현탁액은 약 4시간∼약 12시간, 바람직하게는 약 6시간 동안 상기 온도에서 유지된다.
다음으로, 가열된 현탁액을 냉각시키고 밤새 유지시킨다. 바람직하게, 가열된 현탁액을 냉각하고 약 10℃∼약 25℃, 바람직하게는 약 25℃의 온도에서 유지시킨다.
AL형은 용매를 증발시켜 현탁액으로부터 회수할 수 있다. 바람직하게, 용매는 대략 실온에서 제거된다. 바람직하게, 용매는 대기압에서 제거된다.
바람직하게, AL형은 대기압에서, 바람직하게는 대략 실온에서, 밤새 유지시킨다.
다른 구체예에서, 본 발명은 6.0, 7.1, 11.9, 14.3, 16.0, 24.2 및 25.1± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 37에 도시한 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 메틸포르메이트 용매화물을 포함한다. 이 형태를 AM형이라 명명하였다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 약 7.1 및 16.0± 0.2°2θ에서 피크, 및 6.0, 11.9, 14.3, 24.2 및 25.1± 0.2°2θ로 이루어진 군에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 AM형이라 명명된 다사티닙의 메틸포르메이트 용매화물을 포함한다.
상기 AM형이라 명명한 다사티닙의 메틸포르메이트 용매화물은 약 6.1, 7.1, 11.9, 14.3 및 16.0± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 7.1, 14.3, 16.0, 24.2 및 25.1± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 및 TGA로 측정시 제1 단계에서 약 3 중량%, 제2 단계에서 약 8 중량%의 2단계 건조시 중량 손실로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가 특징으로 할 수 있다.
AM형은 메틸포르메이트에 다사티닙의 A21형을 현탁시키는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
바람직하게, 현탁액은 약 25℃∼약 40℃의 온도, 바람직하게는 약 30℃의 온도로 가열된다. 바람직하게, 현탁액은 이 온도에서 약 4시간∼약 12시간, 바람직하게는 약 6시간 동안 유지된다.
가열된 현탁액을 냉각하고 밤새 유지시켰다. 바람직하게, 가열된 현탁액을 냉각시키고 약 10℃∼약 25℃, 바람직하게는 약 25℃의 온도로 유지시켰다.
다음으로, AM형은 용매를 증발시켜 현탁액으로부터 회수할 수 있다. 바람직하게, 용매는 대략 실온에서 제거된다. 바람직하게, 용매는 대기압에서 제거된다.
바람직하게, AM형은 대기압에서, 바람직하게는 대략 실온에서, 밤새 유지된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 5.9, 11.8, 12.0, 15.0, 17.7, 18.1 및 26.3± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 38에 도시한 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 tert-부탄올 용매화물을 포함한다. 이 형태를 AN형이라 명명하였다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 약 11.8 및 18.1± 0.2°2θ에서 피크, 및 5.9, 12.0, 15.0, 17.7 및 26.3± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 AN형이라 명명된 다사티닙의 tert-부탄올 용매화물을 포함한다.
상기 AN형이라 명명된 다사티닙의 tert-부탄올 용매화물은 약 11.8, 12.0, 17.7, 18.1 및 26.3± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 5.9, 12.0, 15.0, 17.7 및 18.1± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 및 TGA로 측정시 약 12 중량%∼약 15 중량%, 바람직하게는 약 13 중량%의 건조시 중량 손실로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가 특징으로 할 수 있다.
AN형은 tert-부탄올에 다사티닙의 A21형을 현탁시키는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
바람직하게, 상기 방법은 현탁액을 약 40℃∼약 60℃, 바람직하게는 약 50℃의 온도로 가열하는 것을 더 포함한다. 바람직하게, 현탁액은 상기 온도에서 약 4시간∼약 12시간, 바람직하게는 약 6시간 동안 유지된다.
다음으로, 가열된 현탁액을 냉각시키고 밤새 유지시킨다. 바람직하게, 가열된 현탁액을 냉각하고 약 15℃∼약 30℃, 바람직하게는 약 25℃의 온도에서 유지시킨다.
다음으로, AN형은 용매를 증발시켜 냉각된 현탁액으로부터 회수할 수 있다. 바람직하게, 용매는 대략 실온에서 제거된다. 바람직하게, 용매는 대기압에서 제거된다.
바람직하게, 용매의 제거는 대기압에서, 바람직하게는 대략 실온에서, 바람직하게는 밤새 AN형을 유지시켜서 수행된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 6.1, 12.1, 15.3, 21.0, 23.1 및 24.4± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 39에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 디메톡시에탄 용매화물을 포함한다. 이 형태를 AP형이라 명명하였다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 약 21.0 및 24.4± 0.2°2θ에서 피크, 및 6.1, 12.1, 15.3 및 23.1± 0.2°2θ로 이루어진 군에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 AP형이라 명명된 다사티닙의 디메톡시에탄 용매화물을 포함한다.
상기 AP형이라 명명한 다사티닙의 디메톡시에탄 용매화물은 약 6.1, 12.1, 15.3, 21.0 및 24.4± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 6.1, 15.3, 21.0, 23.1 및 24.4± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 및 TGA로 측정시 약 10 중량%∼약 12 중량%, 바람직하게는 약 11 중량%의 건조시 중량 손실로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가 특징으로 할 수 있다.
AP형은 결정성 다사티닙 AB형을 건조하는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
바람직하게, 건조는 약 50℃∼약 60℃, 바람직하게는 약 55℃의 온도에서, 바람직하게, 밤새 수행된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 5.9, 12.2, 14.7, 15.1, 21.7, 24.5 및 24.9± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 40에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 MEK 용매화물을 포함한다. 이 형태를 AQ형이라고 명명할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 약 14.7 및 24.9± 0.2°2θ에서의 피크, 및 5.9, 12.2, 15.1, 21.7 및 24.5± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는, AQ형이라 명명한 다사티닙의 MEK 용매화물을 포함한다.
상기 AQ형이라 명명한 다사티닙의 MEK 용매화물은 약 5.9, 12.2, 14.7, 21.7 및 24.5± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 12.2, 15.1, 21.7, 24.5 및 24.9± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 및 TGA로 측정시 약 9 중량%∼약 11 중량%, 바람직하게는 약 10 중량%의 건조시 중량 손실로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가 특징으로 할 수 있다.
AQ형은 MEK에 다사티닙의 A21형을 현탁시키는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
바람직하게, 상기 방법은 현탁액을 약 40℃∼약 60℃, 바람직하게는 약 50℃의 온도로 가열하는 것을 더 포함한다. 바람직하게, 현탁액은 상기 온도에서 약 4시간∼약 12시간, 바람직하게는 약 6시간 동안 유지된다.
다음으로, 가열된 현탁액을 냉각시키고 밤새 유지시킨다. 바람직하게, 가열된 현탁액을 냉각시키고 약 15℃∼약 30℃, 바람직하게는 약 25℃에서 유지시킨다.
이후, AQ형은 용매를 증발시켜 냉각된 현탁액으로부터 회수할 수 있다. 바람직하게, 용매는 약 실온에서 제거된다. 바람직하게, 용매는 대기압에서 제거된다.
바람직하게, 용매의 제거는 AQ형을 대기압에서, 바람직하게는 대략 실온에서, 바람직하게는 밤새 유지시켜서 수행된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 6.2, 12.4, 15.8, 18.7, 23.6 및 26.8± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 41에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 모노클로로벤젠 용매화물을 포함한다. 이 형태를 AR형이라 명명할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 약 12.4 및 15.8± 0.2°2θ에서 피크, 및 6.2, 18.7, 23.6 및 26.8± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로하는, AR형이라 명명된 다사티닙의 모노클로로벤젠 용매화물을 포함한다.
상기 AR형이라 명명된 다사티닙의 모노클로로벤젠 용매화물은 약 6.2, 12.4, 15.8, 18.7 및 23.6± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 12.4, 15.8, 18.7, 23.6 및 26.8± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 및 TGA로 측정시, 제1 단계에서 약 30 중량%, 제2 단계에서 약 6 중량%의 2단계 건조시 중량 손실로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가 특징으로 할 수 있다.
AR형은 약 50℃의 온도에서 약 6시간 동안 모노클로로벤젠에 다사티닙의 A21형을 현탁시키고, 이 현탁액을 대략 밤새 약 25℃의 온도로 냉각시키는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
다음으로, AR형은 용매를 증발시켜 냉각된 현탁액으로부터 회수할 수 있다. 바람직하게, 용매는 대략 실온에서 제거된다. 바람직하게, 용매는 대기압에서 제거된다.
바람직하게, 용매 제거는 AR형을 대기압에서, 바람직하게는 대략 실온에서, 바람직하게는 밤새 유지시켜서 수행된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 5.7, 11.5, 17.0, 17.4, 22.0, 23.1 및 24.3± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 42에 도시한 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 PGME 용매화물을 포함한다. 이 형태를 AS형이라 명명할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 약 11.5 및 23.1± 0.2°2θ에서 피크, 및 5.7, 17.0, 17.4, 22.0 및 24.3± 0.2°2θ로 이루어진 군에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 AS형으로 명명된 다사티닙의 PGME 용매화물을 포함한다.
상기 AS형이라 명명된 다사티닙의 PGME 용매화물은 약 5.7, 11.5, 17.0, 17.4 및 23.1± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 11.5, 17.0, 22.0, 23.1 및 24.4± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 및 TGA로 측정시 약 12 중량%∼약 15 중량%, 바람직하게는 약 14 중량%의 건조시 중량 손실로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가 특징으로 할 수 있다.
AS형은 PGME에 다사티닙의 A21형을 현탁하는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
바람직하게, 상기 방법은 현탁액을 약 40℃∼약 60℃, 바람직하게는 약 50℃의 온도로 가열하는 것을 더 포함한다. 바람직하게, 현탁액을 상기 온도에서 약 4시간∼약 12시간, 바람직하게는 약 6시간 동안 유지시킨다.
가열된 현탁액을 이후 냉각시키고 밤새 유지시킨다. 바람직하게, 가열된 현탁액을 냉각시키고 약 15℃∼약 30℃, 바람직하게는 약 25℃의 온도에서 유지시킨다.
다음으로, AS형은 용매를 증발시켜 현탁액으로부터 회수할 수 있다. 바람직하게, 상기 용매를 대략 실온에서 제거한다. 바람직하게, 용매는 대기압에서 제거된다.
바람직하게, 용매의 제거는 대기압에서, 바람직하게는 대략 실온에서, 바람직하게는 밤새 AS형을 유지시켜서 수행된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 5.8, 14.6, 17.5, 21.1, 22.4, 23.9 및 24.3 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 44에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 시클로펜틸 메틸 에테르 용매화물을 포함한다. 이 형태를 AU형이라 명명할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 약 17.5 및 23.9± 0.2°2θ에서 피크, 및 5.8, 14.6, 21.1, 22.4 및 24.3 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 AU형으로 명명된 다사티닙의 시클로펜틸 메틸 에테르 용매화물을 포함한다.
상기 AU형으로 명명된 다사티닙의 시클로펜틸 메틸 에테르 용매화물은 약 14.6, 17.5, 21.1, 22.4 및 24.3± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 5.8, 14.6, 21.1, 22.4 및 23.9± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 및 TGA로 측정시 약 9 중량%∼약 11 중량%, 바람직하게는 약 10 중량%의 건조시 중량 손실로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가 특징으로 할 수 있다.
AU형은 시클로펜틸 메틸 에테르에 다사티닙의 A21형을 현탁시키는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
바람직하게, 상기 방법은 현탁액을 약 40℃∼약 60℃의 온도, 바람직하게는 약 50℃의 온도로 가열하는 것을 더 포함한다. 바람직하게, 현탁액을 상기 온도에서 약 4시간∼약 12시간, 바람직하게는 약 6시간 동안 유지시킨다.
가열된 현탁액은 이후 냉각시키고 밤새 유지시킨다. 바람직하게, 가열된 현탁액을 냉각시키고 약 15℃∼약 30℃, 바람직하게는 약 25℃의 온도에서 유지시킨다.
다음으로, AU형은 용매를 증발시켜 현탁액으로부터 회수할 수 있다. 바람직하게, 용매는 대략 실온에서 제거된다. 바람직하게, 용매는 대기압에서 제거된다.
바람직하게, 용매의 제거는 AU형을 대기압, 바람직하게는 대략 실온에서, 바람직하게는 밤새 유지시켜 수행된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 5.8, 10.0, 19.2, 19.6, 22.4, 25.7 및 26.1 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 45에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 MTBE 용매화물을 포함한다. 이 형태를 AV형이라 명명할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 약 10.0 및 22.4± 0.2°2θ에서 피크, 및 5.8, 19.2, 19.6, 25.7 및 26.1 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 AV형이라 명명된 다사티닙의 MTBE 용매화물을 포함한다.
상기 AV형이라 명명한 다사티닙의 MTBE 용매화물은 약 5.8, 10.0, 19.6, 25.7 및 26.1± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 10.0, 19.2, 22.4, 25.7 및 26.1± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 및 TGA로 측정시 약 7 중량%∼약 9 중량%, 바람직하게는 약 8 중량%의 건조시 중량 손실로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가 특징으로 할 수 있다.
AV형은 MTBE에 다사티닙의 A21형을 현탁시키는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
바람직하게, 상기 방법은 현탁액을 약 40℃∼약 60℃, 바람직하게는 약 50℃의 온도로 가열하는 것을 더 포함한다. 바람직하게는, 현탁액을 상기 온도에서 약 4시간∼약 12시간, 바람직하게는 약 6시간 동안 유지시킨다.
가열된 현탁액은 이후 냉각시키고 밤새 유지시킨다. 바람직하게는, 가열된 현탁액을 냉각시키고 약 15℃∼약 30℃의 온도, 바람직하게는 약 25℃의 온도에서 유지시킨다.
다음으로, AV형은 용매를 증발시켜 현탁액으로부터 회수할 수 있다. 바람직하게, 용매는 대략 실온에서 제거된다. 바람직하게는, 용매는 대기압에서 제거된다.
바람직하게는, 용매의 제거는 AV형을 대기압에서, 바람직하게는 대략 실온에서, 바람직하게는 밤새 유지시켜서 수행된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 5.6, 10.4, 11.2, 21.7, 23.1 및 26.1± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 46에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 아밀알콜 용매화물을 포함한다. 이 형태를 AH형이라 명명할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 약 10.4 및 11.2± 0.2°2θ에서 피크, 및 5.6, 21.7, 23.1 및 26.1± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 AH형이라 명명된 다사티닙의 아밀알콜 용매화물을 포함한다.
상기 AH형이라 명명한 다사티닙의 아밀알콜 용매화물은 약 5.6, 10.4, 21.7, 23.1 및 26.1± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 16.8 및 17.0± 0.2°2θ에서 이중 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; TGA로 측정시 제1 단계에서 약 72 중량%, 제2 단계에서 약 3 중량%의 2 단계 건조시 중량 손실로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가 특징으로 할 수 있다.
AH형은 아밀알콜에 다사티닙의 A21형을 현탁시키는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
바람직하게, 상기 방법은 현탁액을 약 40℃∼약 60℃, 바람직하게는 약 50℃의 온도로 가열하는 것을 더 포함한다. 바람직하게, 현탁액을 상기 온도에서 약 4시간∼약 12시간, 바람직하게는 약 6시간 동안 유지시킨다.
가열된 현탁액은 이후 냉각되고 밤새 유지된다. 바람직하게는, 가열된 현탁액을 냉각하고 약 15℃∼약 30℃, 바람직하게는 약 25℃의 온도에서 유지시킨다.
다음으로, AH형은 용매를 증발시켜 현탁액으로부터 회수할 수 있다. 바람직하게, 용매는 대략 실온에서 제거된다. 바람직하게, 용매는 대기압에서 제거된다.
바람직하게는, 용매의 제거는 대기압에서, 바람직하게는, 대략 실온에서, 바람직하게는 밤새 AH형을 유지시켜 수행된다.
일 구체예에서, 본 발명은 12.5, 13.6, 16.2, 21.7 및 25.6± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 47에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 디메틸 카르보네이트 용매화물을 포함한다. 이 형태는 AY형이라 명명할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 약 12.5, 13.6, 16.2, 21.7 및 25.6± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 다사티닙의 디메틸 카르보네이트 용매화물을 포함한다.
상기 AY형이라 명명한 다사티닙의 디메틸 카르보네이트 용매화물은 약 13.6, 16.2, 21.7 및 25.6± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 12.5, 13.6, 16.2 및 25.6± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 및 TGA로 측정시 약 8 중량%∼약 10 중량%, 바람직하게는 약 9 중량%의 건조시 중량 손실로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가 특징으로 할 수 있다.
AY형은 다사티닙 AI형을 건조하는 것을 포함하는 방법으로 제조될 수 있다.
바람직하게, 건조는 약 50℃∼약 60℃, 바람직하게는 약 55℃의 온도에서, 바람직하게는 밤새 수행된다.
일 구체예에서, 본 발명은 7.5, 12.3, 14.7 및 16.4± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 48에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 에틸렌 글리콜 용매화물을 포함한다. 이 형태를 AW형이라 명명할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 약 7.5, 12.3, 14.7 및 16.4± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 다사티닙의 에틸렌 글리콜 용매화물을 포함한다.
상기 AW형이라 명명된 다사티닙의 에틸렌 글리콜 용매화물은 약 7.5, 12.3 및 16.4± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 7.5, 14.7 및 16.4± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 및 TGA로 측정시 약 85 중량%∼약 90%, 바람직하게는 약 90 중량%의 건조시 중량 손실로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가 특징으로 할 수 있다.
상기 AW형이라 명명한 다사티닙의 에틸렌 글리콜 용매화물은 미량의 비정질 다사티닙을 함유할 수 있다.
AW형은 다사티닙의 AK형을 건조하는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
바람직하게, 건조는 약 50℃∼약 60℃, 바람직하게는 약 55℃의 온도에서, 바람직하게는 밤새 수행된다.
일 구체예에서, 본 발명은 약 5.1 및 10.2± 0.2°2θ에서 피크, 및 5.1, 6.0, 10.2, 20.3, 20.5, 23.5 및 26.8± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 97에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 비정질형을 포함한다. 이 형태를 BA형이라 명명할 수 있다.
상기 BA형이라 명명한 다사티닙의 비정질형은 약 5.1, 6.0, 10.2, 23.5 및 26.8± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 20.3 및 20.5± 0.2°2θ에서 이중 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 및 TGA로 측정시 약 2 중량% 또는 그 이하의 건조시 중량 손실로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가 특징으로 할 수 있다.
BA형은 다사티닙의 비정질형을 건조시키는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
바람직하게, 건조는 약 50℃∼약 60℃, 바람직하게는 약 55℃의 온도에서, 바람직하게는 밤새 수행된다.
일 구체예에서, 본 발명은 5.9, 12.0, 15.3, 17.9, 24.3 및 26.2± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 98에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 모노클로로벤젠 용매화물을 포함한다. 이 형태를 BB형이라 명명할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 약 15.3 및 26.2± 0.2°2θ에서 피크, 및 5.9, 12.0, 17.9 및 24.3± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD패턴을 특징으로 하고 BB형이라 명명된 다사티닙의 모노클로로벤젠 용매화물을 포함한다.
BB형으로 명명된 상기 다사티닙의 모노클로로벤젠 용매화물은 약 5.9, 12.0, 15.3, 17.9 및 24.3± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 12.0, 15.3, 17.9, 24.3 및 26.2± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 및 TGA로 측정시 약 9 중량%∼약 11 중량%, 바람직하게는 약 10 중량%의 건조시 중량 손실로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가 특징으로 할 수 있다.
BB형은 다사티닙 AR형, 다사티닙 BJ형 또는 이의 혼합물을 건조시키는 것을 포함하는 방법으로 제조된다.
바람직하게, 건조는 약 50℃∼약 60℃, 바람직하게는 약 55℃의 온도에서, 바람직하게는 밤새 수행된다.
일 구체예에서, 본 발명은 12.0, 16.7, 19.1, 21.0, 21.6, 23.0 및 24.5± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 109에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 디메틸 카르보네이트 용매화물을 포함한다. 이 형태를 BD형이라 명명할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 약 16.7 및 21.6± 0.2°2θ에서 피크, 및 12.0, 19.1, 21.0, 23.0 및 24.5± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 BD형이라 명명된 다사티닙의 디메틸 카르보네이트 용매화물을 포함한다.
상기 BD형이라 명명된 다사티닙의 디메틸 카르보네이트 용매화물은 약 16.7, 19.1, 21.0, 23.0 및 24.5± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 12.0, 19.1, 21.0, 21.6 및 24.5± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 및 TGA에서 측정시 약 25℃∼약 67℃의 온도에서 건조시 약 1.3 중량%의 중량 손실로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가 특징으로 할 수 있다.
BD형은 약 50℃의 온도에서 약 4시간 동안 디메틸 카르보네이트에 다사티닙의 A21형을 현탁시키고, 이 현탁액을 약 25℃의 온도로 약 3일간 냉각시키는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
BD형은 용매를 증발시키고 건조시켜 현탁액으로부터 회수할 수 있다. 바람직하게, 용매는 약 2일 동안 제거된다.
바람직하게는, 건조는 약 50℃∼약 60℃, 바람직하게는 약 55℃의 온도에서, 바람직하게는 밤새 수행된다.
일 구체예에서, 본 발명은 10.1, 12.1, 12.7, 17.5, 17.9, 19.9 및 25.9± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 110에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 메틸 이소프로필 케톤("MIPK") 용매화물을 포함한다. 이 형태를 BG형이라 명명할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 약 10.1 및 12.7± 0.2°2θ에서 피크, 및 12.1, 17.5, 17.9, 19.9 및 25.9± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 다사티닙의 메틸 이소프로필 케톤("MIPK")을 포함한다.
상기 BG형이라 명명된 다사티닙의 메틸 이소프로필 케톤 용매화물은 약 12.1, 12.7, 17.9, 19.9 및 25.9± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 10.1, 12.1, 17.5, 19.9 및 25.9± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 및 TGA로 측정시 제1 단계에서 약 2 중량%, 제2 단계에서 약 7 중량%, 제3 단계에서 약 6 중량%의 3 단계 건조시 중량 손실로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가 특징으로 할 수 있다.
BG형은 약 50℃의 온도에서 약 4시간 동안 메틸 이소프로필 케톤("MIPK")에 다사티닙의 A21형을 현탁시키고, 현탁액을 약 25℃의 온도로 약 3일간 냉각시키는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
BG형은 용매를 증발시키고 건조시켜 현탁액으로부터 회수할 수 있다. 바람직하게, 용매는 약 2일 동안 제거된다.
바람직하게는, 건조는 약 50℃∼약 60℃, 바람직하게는 약 55℃의 온도에서, 바람직하게는 밤새 수행된다.
일 구체예에서, 본 발명은 5.6, 10.3, 11.3, 17.3, 22.3 및 26.1± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 111에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 모노클로로벤젠 용매화물을 포함한다. 이 형태를 BJ형이라 명명할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 약 10.3 및 17.3± 0.2°2θ에서 피크, 및 5.6, 11.3, 22.3 및 26.1± 0.2°2θ로 이루어진 군에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 다사티닙의 모노클로로벤젠 용매화물을 포함한다.
상기 BJ형이라 명명한 다사티닙의 모노클로로벤젠 용매화물은 약 5.6, 10.3, 17.3, 22.3 및 26.1± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 5.6, 10.3, 11.3, 17.3 및 26.1± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 및 TGA로 측정시 약 73 중량%의 건조시 중량 손실로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가 특징으로 한다.
BJ형은 약 50℃의 온도에서 약 4시간 동안 모노클로로벤젠에 다사티닙의 A21형을 현탁시키고, 이 현탁액을 약 3일 동안 약 25℃의 온도로 냉각시키는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
BJ형은 용매를 증발시켜 현탁액으로부터 회수할 수 있다. 바람직하게, 용매는 약 2일 동안 제거된다.
일 구체예에서, 본 발명은 5.9, 11.8, 17.8, 18.6, 20.5, 23.8 및 24.3± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 다사티닙의 글리세롤 포말 용매화물을 포함한다.
일 구체예에서, 본 발명은 약 17.8 및 23.8± 0.2°2θ에서 피크, 및 5.9, 11.8, 17.8, 18.6, 20.5, 23.8 및 24.3± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 125에 도시한 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 글리세롤 포말 용매화물을 포함한다. 이 형태를 BL형이라 명명할 수 있다.
상기 BL형이라 명명한 다사티닙의 글리세롤 포말 용매화물은 약 5.9, 17.8, 18.6, 23.8 및 24.3± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 11.8, 17.8, 18.6, 20.5 및 23.8± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 및 TGA로 측정시 100∼210℃의 온도 범위에서 약 15 중량%∼약 17 중량%, 바람직하게는 약 16 중량%의 건조시 중량 손실로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가 특징으로 할 수 있다.
다사티닙의 BL형은 글리세롤 포말로부터 다사티닙을 결정화하는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
결정화는 글리세롤 포말 중 다사티닙의 용액을 제공하고, 상기 결정형을 침전시켜 현탁액을 얻는 것을 포함한다.
바람직하게, 용액은 다사티닙과 글리세롤 포말을 배합하고, 상기 배합물을 가열하여 제공된다. 바람직하게, 가열은 약 120℃∼약 140℃, 바람직하게는 약 130℃의 온도로 수행된다.
바람직하게, 침전은 용액을 냉각시켜 이루어진다. 바람직하게, 냉각은 약 10℃∼약 25℃, 바람직하게는 약 20℃의 온도까지 수행된다.
다사티닙의 BL형의 제조 방법은 상기 형태를 회수하는 것을 더 포함할 수 있다. 회수는 예를 들어, 현탁액을 여과하고, 세척 및 건조하여 수행된다.
일 구체예에서, 본 발명은 약 6.4 및 14.0± 0.2°2θ에서 피크, 및 6.4, 12.7, 14.0, 19.0, 21.7 및 25.0± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 131에 도시한 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙을 포함한다. 이 형태를 BM형이라 명명할 수 있다.
BM형이라 명명된 상기 다사티닙은 약 6.4, 12.7, 14.0, 19.0 및 25.0± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 6.4, 12.7, 14.0, 19.0 및 21.7± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; TGA로 측정시 약 1 중량% 또는 그 이하의 건조시 중량 손실로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가 특징으로 할 수 있다.
또한, 결정형 다사티닙 BM형은 결정형 다사티닙 N-6형 및 H1-7형 또는 이의 혼합물을 약 15 중량% 보다 적게, 바람직하게는 약 10 중량% 보다 적게, 보다 바람직하게는 약 5 중량% 보다 적게 갖는다.
대체로, BM형 중 N-6형의 양은 6.9, 17.3, 21.1 및 24.4°± 0.2°2θ에서의 피크로 이루어진 군에서 선택된 임의의 피크를 사용하여 PXRD로 측정하였고, BM형 중 H1-7형의 양은 4.6, 9.2, 12.3, 15.2, 17.9, 18.4, 19.6 및 21.2°± 0.2°2θ에서의 피크로 이루어진 군에서 선택된 임의의 피크를 사용하여 PXRD를 통해 측정하였다.
다사티닙의 BM형은 메탄올 중 다사티닙의 용액을 제공하고, 약 0℃∼약 -15℃의 온도로 냉각하여 상기 결정형을 침전시켜 현탁액을 얻는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
바람직하게, 용액은 다사티닙 및 메탄올을 배합하고, 이 배합물을 가열하여 제공된다. 바람직하게, 가열은 약 60℃∼약 70℃, 바람직하게는 약 64℃∼65℃의 온도로 수행된다.
바람직하게, 침전은 상기 용액을 냉각시켜 얻어진다. 바람직하게, 냉각은 약 0℃∼약 -15℃의 온도로 수행된다.
다사티닙의 BM형을 제조하는 방법은 상기 형태를 회수하는 것을 더 포함할 수 있다. 회수는 예를 들어, 현탁액을 여과하고, 건조하여 수행할 수 있다.
본 발명은 DMF 중에서 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진 및 N-에틸디이소프로필아민을 반응시켜 다사티닙을 포함하는 용액을 얻고, 물을 부가하여 침전물을 얻은 후, 냉각하여 상기 결정형을 얻는 것을 포함하는 H1-7 결정형을 제조하는 방법을 또한 제공한다.
바람직하게, DMF 중 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진 및 N-에틸디이소프로필아민의 혼합물의 반응은 약 90℃∼약 100℃의 온도, 보다 바람직하게는, 약 100℃의 온도에서 수행된다. 바람직하게, 반응은 약 2.5시간 내지 약 4시간 동안, 보다 바람직하게는 약 2.5시간 동안 수행된다.
바람직하게, 물은 약 100℃의 온도에서 부가된다.
바람직하게, 냉각은 약 25℃∼약 10℃의 온도, 보다 바람직하게는 대략 실온까지 수행된다.
다사티닙의 H1-7형을 제조하는 방법은 상기 형태를 회수하는 것을 더 포함할 수 있다. 회수는 예를 들어, 현탁액을 여과하고 건조하여 수행될 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 도 106에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 다사티닙의 순수 결정형 T1E2-1형을 포함한다.
본 명세서에서, 다사티닙의 T1E2-1 결정형에 대해 사용되는 용어 "순수 결정형"은 결정성 다사티닙 디에탄올레이트를 약 5 중량% 보다 적게, 바람직하게는 2 중량% 보다 적게, 보다 바람직하게는 약 1 중량% 보다 적게 함유하는 다사티닙의 결정형 T1E2-1형을 의미한다.
T1E2-1 결정형 중 결정성 다사티닙 디에탄올레이트의 함량은 약 6.0°± 0.2°2θ-θ에서의 피크를 사용하여 PXRD로 측정하였다.
순수 결정형 T1E2-1는 K2 결정형, A2 결정형, 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 결정성 다사티닙을 에탄올과 혼합하는 것을 포함한다.
바람직하게, 혼합은 대략 실온에서 수행된다. 바람직하게, 얻어진 혼합물을 교반한다. 바람직하게 교반은 약 2시간∼약 6시간 동안, 바람직하게는 약 4시간 동안 수행된다.
순수 결정형 T1E2-1의 제조 방법은 상기 형태를 회수하는 것을 더 포함할 수 있다. 회수는 예를 들어, 현탁액을 여과하여 수행할 수 있다.
본 발명은 또한 에탄올과 물의 혼합물 중 다사티닙의 용액을 제공하고, 상기 결정형을 침전시켜 현탁액을 얻는 것인, 순수 결정형 T1E2-1의 다른 제조 방법을 제공한다.
바람직하게, 용액은 에탄올에 다사티닙을 현탁하고, 이 현탁액을 가열하고, 물을 부가하여 상기 용액을 얻는 것을 통해 제공된다. 바람직하게, 현탁된 다사티닙은 다사티닙의 L2 결정형, 즉 다사티닙 2-부탄올, BU-2 결정형, 즉, n-부탄올 용매화물 또는 결정성 다사티닙 n-프로판올레이트이다.
바람직하게, 가열은 약 70℃∼약 90℃의 온도, 바람직하게는 약 80℃의 온도까지 수행된다.
경우에 따라, 용액은 결정형을 침전시키기 전에 씨딩될 수 있다. 바람직하게는, 출발 물질이 BU-2 형인 경우, 얻어진 용액은 비정질 다사티닙으로 씨딩된다. 바람직하게, 용액은 N-6 비정질 다사티닙으로 씨딩된다.
바람직하게, 침전은 용액을 약 5℃∼약 0℃ 보다 낮은 온도, 보다 바람직하게는, 약 5℃∼약 0℃로 냉각시켜 수행된다.
순수 결정형 T1E2-1의 제조 방법은 상기 형태를 회수하는 것을 더 포함할 수 있다. 회수는 예를 들어, 현탁액을 여과하고 건조하여 수행될 수 있다.
본 발명은 에탄올과 물을 포함하는 혼합물에 다사티닙 A21형을 현탁시키는 것을 포함하는 순수 결정형 T1E2-1의 추가적인 제조 방법을 제공한다.
바람직하게, 다사티닙 A21형을 약 25℃∼약 75℃의 온도, 보다 바람직하게는, 약 75℃의 온도에서 상기 용매 혼합물에 현탁한다.
바람직하게는, 현탁액은 상기 언급한 온도에서 약 0.5시간∼약 2시간, 바람직하게는 약 1시간 동안 유지된다.
순수 결정형 T1E2-1의 제조 방법은 상기 형태를 회수하는 것을 더 포함할 수 있다. 회수는 예를 들어, 가열된 현탁액을 냉각하고, 이 현탁액을 여과하여 수행될 수 있다.
바람직하게, 냉각은 약 5℃∼약 -10℃, 바람직하게는 약 5℃의 온도까지 수행된다.
본 발명은 또한 상기 화학식의 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진, N-에틸디이소프로필아민, 및 DMSO와 에탄올의 혼합물을 포함하는 혼합물로부터 다사티닙을 결정화하는 것을 포함하는 T1E2-1 결정형의 제조 방법을 제공한다.
결정화는 DMSO에서 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진 및 N-에틸디이소프로필아민을 반응시켜 다사티닙을 포함하는 용액을 얻고, 에탄올을 부가한 후, 상기 결정형을 침전시켜 현탁액을 얻는 것을 포함한다.
바람직하게, DMSO 중 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진, 및 N-에틸디이소프로필아민의 혼합물의 반응은 약 40℃∼약 150℃, 보다 바람직하게는 약 40℃∼약 100℃, 가장 바람직하게는 약 60℃∼약 80℃의 온도에서 수행된다. 바람직하게, 상기 반응은 반응 온도에 따라 약 1시간 내지 약 2시간 동안 수행된다.
바람직하게, 에탄올은 약 60℃∼약 80℃의 온도에서 부가되어, 제2 용액을 제공한다. 경우에 따라, 물이 에탄올 부가 이후에 첨가되어 제3 용액을 제공할 수 있다. 바람직하게, 물은 약 60℃∼약 80℃의 온도에서 부가된다.
바람직하게, 냉각은 약 25℃∼약 10℃의 온도로, 보다 바람직하게는 대략 실온까지 수행된다.
다사티닙의 T1E2-1형의 제조 방법은 상기 형태를 회수하는 것을 더 포함할 수 있다. 회수는 예를 들어, 현탁액을 여과하고 건조하여 수행될 수 있다.
본 발명은 또한, 다사티닙의 P형을 건조하여 것을 포함하는 N-6 결정형의 제조 방법을 제공한다.
바람직하게, 건조는 약 200℃의 온도에서 수행된다.
본 발명은 다사티닙의 A3형을 가열하는 것을 포함하는 순수 결정형 N-6형을 제조하는 추가 방법을 제공한다.
바람직하게, 가열은 약 200℃∼약 210℃의 온도까지, 보다 바람직하게는, 208℃에서 수행된다.
바람직하게는, 건조는 약 15분 동안 수행된다.
상기 다사티닙 형태는 약학 조성물을 제조하는데 사용할 수 있다. 바람직하게, 제제화되는 다형체는 결정형 A3형, A21형, B형, C형 및 비정질형, 보다 바람직하게는, A3형, A21형 및 B형으로 이루어진 군에서 선택된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 기술한 다사티닙의 다형체 중 1 이상, 및 1 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
본 발명은 또한, 본 발명의 방법에 따라 제조된 상기 기술한 다사티닙의 다형체 중 1 이상, 및 1 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 상기 기술한 다사티닙의 다형체 중 1 이상, 및 1 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제조하는 방법을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 이마티닙 치료 후 만성 골수성 백혈병, 및 필라델피아 염색체-양성 급성 림프아구성 백혈병을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 상기 기술한 다사티닙의 다형체 중 1 이상을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 일 구체예는 약학 조성물의 제조를 위한 본 발명의 상기 다사티닙 결정형의 용도를 제공한다.
실시예
PXRD
XRD 회절법은 X선 분말 회절분석계; Philips X'pert Pro 분말 회절분석계 상에서 수행하였다: CuKα방사선, λ = 1.5418 Å, X'Celerator 검출기 활성 길이(2θ) = 2.122o, 실험실 온도 22∼25℃. 0 배경값 샘플 홀더. 분석 전에 미분을 얻기 위해 막자와 막자사발을 사용하여 샘플들을 조심스럽게 분쇄하였다. 분쇄한 샘플을 샘플 홀더강에 조절해 넣고 샘플 표면을 커버 글라스를 사용해 평탄하게 만들었다.
규소 내부 표준물을 사용하여 피크 위치를 조정하고 샘플 준비물의 영향을 제거하였다. 내부 표준물은 28.44°2θ의 정해진 위치에서 회절성을 갖는다. 내부 표준물을 샘플과 혼합하고, PXRD를 얻어서 상기 언급한 내부 표준물 회절 피크의 현재 위치를 결정하였다. 현재 회절 위치와 이의 공칭값 간에 28.44°2θ의 차이가 계산되었다. 다음으로 모든 관련 샘플 피크의 현재 위치를 상기 차이를 통해 산출하여 샘플 회절의 진짜 위치를 확보d하였다.
13 C NMR
CP/MAS 13C NMR 측정은 4-mm ZrO2 로터 내 Bruker Avance 500 NMR US/WB 분광계에서 수행하였다. MAS(Magic angle spinning) 속도는 10 kHz로 하였다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "13C NMR 화학 이동"은 상기 특정한 조건 하에서 측정된 이동값을 의미한다. 그러나, 이러한 이동은 장치에 따라서 약간씩 상이할 수 있으며 다양한 장치 셋업 및 사용된 조정법에 따라 업필드 또는 다운필드로 이동할 수 있다. 그럼에도, 개별 피크의 순서는 여전히 동일하다.
DSC
DSC 측정은 시차 주사 열량계 DSC823e(Mettler Toledo) 상에서 수행하였다. PIN이 있는 Al 도가니 40 ㎕를 샘플 준비에 사용하였다. 보통 샘플의 중량은 1.5∼3.5 mg이었다. 프로그램: 온도 범위 25℃∼250℃, 10℃/분.
KF에 의한 물 함량
물함량은 칼 피셔 적정기 TITRANDO 841, 소프트웨어 Tiamo 1.1(Metrohm)를 통해 측정하였다. 측정에 사용된 용액: Hydranal Composite 2(Riedel de Haen). 샘플링: 100 mg, 2회 반복.
TGA
DSC 측정은 시차 주사 열량계 DSC823e(Mettler Toledo) 상에서 수행하였다. 알루미나 도가니 70 ㎕를 사용하여 샘플을 준비하였다. 보통 샘플의 중량은 7∼13 mg이었다. 프로그램: 온도 범위 25℃∼250℃, 10℃/분; 또는 25℃∼350℃, 10℃/분.
GC
잔류 용매는 헤드-스페이스 샘플링을 사용하여 가스 크로마토그래피를 통해 측정하였다. 가스 크로마토그래피와 함께 헤트스페이스 장치 HP7694는 FID 검출기(Agilent technologies)가 장착된 것이다.
결정 구조 측정법
분말 회절 패턴은 파장 0.80809(8)Å에서 싱크로트론 방사선을 사용하여 측정하였다. 데이타는 분당 15°에 4∼41°2θ에서 수집하였으며, 따라서 주사 당 3분, 스텝 크기 0.004°이다. 분말 회절 데이타로부터의 결정 구조 측정 결과는 FOX 프로그램을 사용하여 해석하였다.
MIBK 및 피리딘:
0.5 ㎖의 N-메틸피롤리돈과 50.0 mg 샘플 양을 20-㎖ 헤드스페이스 바이알에서 혼합하고, 헤드스페이스 오븐(80℃)에서 평형화(30분) 후 1 ㎖의 증기층을 GC에 주입하였다. GC 컬럼: Equity-5:30 m x 0.53 mm ID x 5 ㎛(5%-페닐메틸폴리실록산); 주입기 온도: 200℃, 스플릿 1:4; FID 검출기 온도: 250℃; GC 오븐: 40℃(10분)-10℃/분. 120℃까지(0분)-40℃/분. 220℃까지(2분), He: 23 kPa(40℃), 33 cm/초., 일정 유량.
다른 용매:
0.5 ㎖의 N-메틸피롤리돈과 50.0 mg 샘플 양을 20-㎖ 헤드스페이스 바이알에서 혼합하고, 헤드스페이스 오븐(90℃)에서 평형화(20분) 후 1 ㎖의 증기층을 GC에 주입하였다. GC 컬럼: RES-SOLV(급속 GC 용 624-Agilent): 30 m x 0.53 mm ID x 1 ㎛(94%-메틸폴리실록산, 6%-시아노프로필); 주입기 온도: 220℃, 스플릿 1:4; FID 검출기 온도: 250℃; GC 오븐: 40℃(4.2분)-25℃/분. 180℃까지(0분.), He: 24 kPa(40℃), 35 cm/sec., 일정 유량 4.8 ㎖/분.
실시예 1: 다사티닙 K1 형의 제조 방법
DMF(1 ㎖) 중 화합물 1(394.3 mg, 1 mmol), N-(2-히드록시에틸)피페라진(390.6 mg, 3 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(0.348 ㎖, 2 mmol)을 100℃에서 2.75시간 동안 교반하였다. n-프로필 알콜(10 ㎖)을 컨덴서를 통해 서서히 부가하고 온화한 환류 상태를 10분간 유지하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 1시간 후에 여과하고 n-PrOH(2x)로 세척하였으며 필터 상에서 여과시켰다. 수율: 350 mg.
실시예 2: 다사티닙 K2형의 제조 방법
DMSO(1.5 ㎖) 중 화합물 1(591.4 mg, 1.5 mmol), N-(2-히드록시에틸)피페라진(390.6 mg, 3 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(0.525 ㎖, 3 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. n-프로필 알콜을 동일 온도에서 교반 용액에 부가하였다. 약 5 ㎖의 n-프로필 알콜을 부가한 후 생성물이 침전되기 시작하였다. 추가 1 ㎖의 n-프로필 알콜을 부가하고, 현탁액을 80℃에서 5분간 교반하고 서서히 실온으로 냉각시켰다. 실온에서 밤새 교반한 후 생성물을 여과하고 n-프로필 알콜(2x)로 세척한 후 필터 상에서 건조시키고 40℃에서 6시간시간 동안 감압하였다. 수율: 640 mg.
실시예 3: 다사티닙 K2형의 제조 방법
DMSO(15 ㎖) 중 화합물 1(5.91 g, 15 mmol), N-(2-히드록시에틸)피페라진(3.91 g, 30 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(5.25 ㎖, 30 mmol)의 혼합물을 80℃에서 60분 동안 교반하였다. n-프로필 알콜(46 ㎖)을 서서히 부가하고 온도를 80℃로 유지시켰다. 소정량의 n-PrOH를 부가한 후 생성물이 침전되기 시작하였다. 현탁액을 80℃에서 10분간 교반한 후, 90분간 서서히 실온으로 냉각시키고 실온에서 20분간 교반하였다. 이 현탁액을 10℃로 냉각시키고 15분 후 생성물을 여과시키고, 이소프로필 알콜(3x10 ㎖)로 세척하고 필터 상에서 건조하였다. 수율: 5.18 g.
실시예 4: 다사티닙 B형의 제조 방법
DMSO(5 ㎖) 중 화합물 1(0.45 g, 1.14 mmol), N-(2-히드록시에틸)피페라진(0.30 g, 2.30 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(0.30 ㎖, 1.75 mmol)의 혼합물을 60∼65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 온도에서 MeOH(35 ㎖)를 서서히 부가한 후 H2O(55 ㎖)를 부가하였다. 이 용액을 서서히 0∼5℃로 냉각시켰다. 침전된 생성물을 여과하고 MeOH(5.0 ㎖)로 세척하고 필터 상에서 건조하였다. 수율: 0.42 g.
실시예 5: 다사티닙 B형의 제조 방법
다사티닙 부탄올레이트(BU-2 형, 1.00 g, 2,05 mmol)를 에탄올(22 ㎖) 및 물(3 ㎖)의 혼합물 중에 75∼80℃에서 가열하여 완전 용해물을 얻었다. 동일 온도에서 물(8 ㎖)을 부가하였다. 상기 용액을 70℃로 냉각하고 70℃에서 1시간 동안 유지시켰다. 온도를 2시간 동안 70℃에서 5℃로 낮추고, 2시간 동안 0∼5℃의 온도에서 유지시켰다. 생성물을 여과하고 EtOH/H2O(1:1, 2 x 10 ㎖)로 세척한 후 감압 하에 40℃/8시간에서 건조하였다. 수율: 0.61 g.
실시예 6: 다사티닙 C형의 제조 방법
DMSO(1.5 ㎖) 중 화합물 1(0.30 g, 0.76 mmol), N-(2-히드록시에틸)피페라진(0.49 g, 3.76 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(0.26 ㎖, 1.52 mmol)의 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 동일 온도에서 H2O를 서서히 부가하였다. 이 용액을 서서히 0∼5℃로 냉각하였다. 생성물을 여가하고, H2O로 세척한 후, 감압 하에 40℃에서 6시간 동안 건조하였다. 수율: 0.40 g.
실시예 7: 다사티닙 C형의 제조 방법
DMSO(5 ㎖) 중 화합물 1(0.45 g, 1.14 mmol), N-(2-히드록시에틸)피페라진(0.30 g, 2.30 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(0.30 ㎖, 1.75 mmol)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. H2O(4 ㎖)를 서서히 부가하고 용액을 60℃에서 30분간 가열하였다. 이 용액을 서서히 0∼5℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과하고, H2O로 세척한 후, 필터 상에서 건조하였다. 수율: 0.39 g.
실시예 8: 다사티닙 D형의 제조 방법
THF(2.5 ㎖) 중 화합물 1(0.21 g, 0.53 mmol), N-(2-히드록시에틸)피페라진(0.36 g, 2.77 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(0.17 ㎖, 1.0 mmol)의 혼합물을 8시간 동안 환류하였다. 이 용액을 서서히 0∼5℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과하고, THF로 세척한 후, 감압 하에 40℃에서 건조하였다. 수율: 0.29g.
실시예 9: 다사티닙 E 형의 제조 방법
2-메틸-THF(1.0 ㎖) 중 화합물 1(0.30 g, 0.76 mmol), N-(2-히드록시에틸)피페라진(0.52 g, 3.99 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(0.26 ㎖, 1.52 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 이 용액을 서서히 0∼5℃로 냉각하였다. 생성물을 여과하고 2-메틸-THF로 세척한 후, 필터 상에서 건조하였다. 수율: 0.45 g.
실시예 10: 다사티닙 F형의 제조 방법
디옥산(1.0 ㎖) 중 화합물 1(0.30 g, 0.76 mmol), N-(2-히드록시에틸)피페라진(0.49 g, 3.76 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(0.26 ㎖, 1.52 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 현탁액을 서서히 0∼5℃로 냉각하였다. 생성물을 여과하고, 디옥산으로 세척한 후, 필터 상에서 건조하였다. 수율: 0.43 g.
실시예 11: 다사티닙 G형의 제조 방법
피리딘(2 ㎖) 중 화합물 1(394.3 mg, 1 mmol), N-(2-히드록시에틸)피페라진(260.4 mg, 2 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(0.35 ㎖, 2 mmol)의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 온화한 환류를 유지하면서 동일 온도에서 컨덴서를 통해 상기 교반 용액에 아세톤(7 ㎖)을 서서히 부가하였다. 현탁액을 실온으로 냉각시키고 1 시간 후에 생성물을 여과하고, 아세톤(3x)으로 세척한 후, 필터 상에서 건조하였다. 수율: 550 mg.
실시예 12: 다사티닙 G형의 제조 방법
피리딘(2 ㎖) 중 화합물 1(394.3 mg, 1 mmol), N-(2-히드록시에틸)피페라진(260.4 mg, 2 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(0.35 ㎖, 2 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 동일 온도에서 상기 교반 용액에 컨덴서를 통해 에틸 아세테이트(6 ㎖)를 부가하였다. 상기 현탁액을 교반하고 5분간 환류시킨 후, 서서히 실온으로 냉각시켰다. 3시간 후에 생성물을 여과하고 에틸 아세테이트(2x)로 세척한 후, 필터 상에서 건조하였다. 수율: 660 mg.
실시예 13: 다사티닙 H형의 제조 방법
톨루엔(6 ㎖) 중 화합물 1(0.34 g, 0.86 mmol), N-(2-히드록시에틸)피페라진(0.55 g, 4.22 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(0.29 ㎖, 1.7 mmol)의 혼합물을 9시간 동안 환류하였다. 상기 현탁액을 서서히 0∼5℃로 냉각하였다. 생성물을 여과하고, 톨루엔으로 세척한 후, 필터에서 건조하고, 6시간 동안 40℃에 감압하에서 건조하였다. 수율: 0.43 g.
실시예 14: 다사티닙 I형의 제조 방법
피리딘(2 ㎖) 중 화합물 1(394.3 mg, 1 mmol), N-(2-히드록시에틸)피페라진(260.4 mg, 2 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(0.35 ㎖, 2 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 동일 온도에서 교반 용액에 메틸 이소부틸 케톤(7 ㎖)을 부가하였다. 상기 현탁액을 실온으로 서서히 냉각시켰다. 1시간 후, 생성물을 여과하고 메틸 이소부틸 케톤(2x)으로 세척한 후, 필터 상에서 건조하였다. 수율: 660 mg.
실시예 15: 다사티닙 J형의 제조 방법
DMSO(5 ㎖) 중 화합물 1(0.45 g, 1.14 mmol), N-(2-히드록시에틸)피페라진(0.30 g, 2.30 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(0.30 ㎖, 1.75 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 60∼65℃에서 교반하였다. 이 온도에서 아세톤(20 ㎖)을 서서히 부가한 후 H2O(30 ㎖)를 부가하였다. 상기 용액을 서서히 0∼5℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과하고, 아세톤(5 ㎖)으로 세척한 후, 필터 상에서 건조하고 6시간 동안 감압 하에 40℃에서 건조하였다. 수율: 0.44 g.
실시예 16: 다사티닙 J형의 제조 방법
DMSO(1.5 ㎖) 중 화합물 1(591.4 mg, 1.5 mmol), N-(2-히드록시에틸)피페라진(390.6 mg, 3 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(0.525 ㎖, 3 mmol)의 혼합물을 1.5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 동일 온도에서 컨덴서를 통해 교반 용액에 아세톤(15 ㎖)을 부가하고 환류하였다. 생성물은 3분 후에 침전되기 시작하였다. 추가 5분간 계속 환류하였으며 혼합물을 서서히 실온으로 냉각시켰다. 4시간 후에 생성물을 여과하고, 아세톤(3x)으로 세척한 후, 필터 상에서 건조하였다. 수율: 600 mg.
실시예 17: 다사티닙 J형(아세톤 용매화물)의 제조 방법
DMF(1 ㎖) 중 화합물 1(394.3 mg, 1 mmol), N-(2-히드록시에틸)피페라진(390.6 mg, 3 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(0.348 ㎖, 2 mmol)의 혼합물을 2.5시간 동안 100℃에서 교반하였다. 아세톤(15 ㎖)을 컨덴서를 통해 서서히 부가하고, 온화한 환류를 10분간 유지하였다. 현탁액을 실온으로 냉각시켰다. 1시간 후 생성물을 여과하고 아세톤(3x)으로 세척한 후, 필터 상에서 건조하였다. 수율: 360 mg.
실시예 18: 다사티닙 A2형의 제조 방법
DMSO(1.5 ㎖) 중 화합물 1(591.4 mg, 1.5 mmol), N-(2-히드록시에틸)피페라진(390.6 mg, 3 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(0.525 ㎖, 3 mmol)의 혼합물을 1.5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 동일 온도에서 교반 용액에 이소프로필 알콜을 부가하였다. 생성물은 약 5 ㎖의 이소프로필 알콜을 부가한 후 침전되기 시작했다. 추가 1 ㎖의 이소프로필 알콜을 부가하였다. 현탁액을 5분간 80℃에서 교반하고 서서히 실온으로 냉각시켰다. 실온에서 밤새 교반한 후 생성물을 여과하고, 이소프로필 알콜(2x)로 세척한 후, 필터 상에서 건조하였다. 수율: 640 mg.
실시예 19: 다사티닙 A2형의 제조 방법
DMSO(15 ㎖) 중 화합물 1(5.91 g, 15 mmol), N-(2-히드록시에틸)피페라진(3.91 g, 30 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(5.25 ㎖, 30 mmol)의 혼합물에서 60분간 80℃에서 교반하였다. 이소프로필 알콜(46 ㎖)을 서서히 부가하고 온도를 80℃로 유지하였다. 생성물은 1-2분 후에 침전하기 시작했다. 5분간 80℃에서 현탁액을 교반하고 서서히 실온으로 냉각하였다. 실온에서 밤새 교반한 후 생성물을 여과하고, 이소프로필 알콜(2x15 ㎖)로 세척한 후, 필터 상에서 건조하였다. 수율: 6.18 g.
실시예 20: 다사티닙 A1형의 제조 방법
DMF(1 ㎖) 중 화합물 1(394.3 mg, 1 mmol), N-(2-히드록시에틸)피페라진(390.6 mg, 3 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(0.348 ㎖, 2 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이소프로필 알콜(10 ㎖)을 컨덴서를 통해 서서히 부가하고 온화한 환류를 10분간 유지하였다. 현탁액을 실온으로 냉각하였다. 1시간 후에 생성물을 여과하고 i-PrOH(3x)로 세척한 후, 필터 상에서 건조하였다. 수율: 370 mg.
실시예 21: 다사티닙 L2형의 제조 방법
DMSO(1.3 ㎖) 중 화합물 1(0.50 g, 1.27 mmol), N-(2-히드록시에틸)피페라진(0.33 g, 2.54 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(0.43 ㎖, 2.54 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 80∼85℃에서 교반하였다. 이 온도에서 부탄-2-올(7 ㎖)을 서서히 부가하였다. 상기 용액을 서서히 0∼5℃로 냉각하였다. 생성물을 여과하고, 부탄-2-올(10 ㎖)로 세척한 후, 필터 상에서 건조하고, 6시간 동안 감압 하에 40℃에서 건조하였다. 수율: 0.56 g.
실시예 22: 다사티닙 G형 + M형 혼합물의 제조 방법
피리딘(2 ㎖) 중 화합물 1(394.3 mg, 1 mmol), N-(2-히드록시에틸)피페라진(260.4 mg, 2 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(0.35 ㎖, 2 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 동일 온도에서 교반 용액에 H2O를 부가하였다. 5-7분 후 최종 용액으로부터 생성물이 침전되었다. 현탁액을 서서히 실온으로 냉각하였다. 1시간 후 생성물을 여과하고 H2O(4x)로 세척한 후, 필터 상에서 건조하였다. 수율: 470 mg.
실시예 23: 다사티닙 H1-7형( 1수화물 )의 제조 방법
DMF(0.5 ㎖) 중 화합물 1(133.9 mg, 0.5 mmol), N-(2-히드록시에틸)피페라진(260.4 mg, 2 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(0.174 ㎖, 1 mmol)의 혼합물을 2.5시간 동안 100℃에서 교반하였다. 동일 온도에서 H2O(3 ㎖)를 상기 용액에 부가하였다. 점착성 생성물이 침전되었다. 현탁액을 서서히 실온으로 냉각되도록 하였고 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 생성물을 여과하고 H2O(2x)로 세척한 후, 필터 상에서 건조하였다. 수율: 140 mg.
실시예 24: 다사티닙 T1E2-1형( 헤미 - 에탄올레이트 )의 제조 방법
DMSO(1.5 ㎖) 중 화합물 1(591.4 mg, 1.5 mmol), N-(2-히드록시에틸)피페라진(390.6 mg, 3 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(0.525 ㎖, 3 mmol)의 혼합물을 1.5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 동일 온도에서 EtOH(10 ㎖)를 부가하였다. 얻어진 용액을 서서히 냉각시켰다. 생성물은 68℃에서 침전되기 시작했다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 4시간 후 여과하고, EtOH(3x)로 세척한 후, 필터 상에서 건조하였다. 수율: 550 mg.
실시예 25: 다사티닙 T1E2-1형( 헤미 - 에탄올레이트 )의 제조 방법
DMSO(5 ㎖) 중 화합물 1(0.45 g, 1.14 mmol), N-(2-히드록시에틸)피페라진(0.30 g, 2.30 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(0.30 ㎖, 1.75 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 60∼65℃에서 교반하였다. 이 온도에서 EtOH(30 ㎖)를 서서히 부가한 후 H2O(40 ㎖)를 부가하였다. 이 용액을 서서히 0∼5℃로 냉각하였다. 생성물을 여과하고 에탄올(5 ㎖)로 세척한 후, 필터 상에서 건조하였다. 수율: 0.38 g.
실시예 26: 다사티닙 비정질 물질의 제조 방법
DMF(1.5 ㎖) 중 화합물 1(591.4 mg, 1.5 mmol), N-(2-히드록시에틸)피페라진(390.6 mg, 3 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(0.525 ㎖, 3 mmol)의 혼합물을 2.5시간 동안 90℃에서 교반하였다. 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 다음으로, 물(20 ㎖)을 상기 혼합물에 부가하고 이 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 생성물을 여과하고 물(3x)로 세척한 후, 필터 상에서 건조하였다. 수율: 670 mg.
실시예 27: 다사티닙 K1형의 제조 방법
DMF 중 화합물 1(1.5 mmol), N-(2-히드록시에틸)피페라진(3 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(3 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 100℃에서 교반하고, 이 온도에서 n-프로판올을 부가하였다. 현탁액을 서서히 0∼5℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과하고, i-프로판올로 세척한 후, 필터 상에서 건조하였다.
실시예 28: 다사티닙 K3형의 제조 방법
환류 하에서 다사티닙(H1-7형, 1 g)을 n-PrOH(30 ㎖) 및 H2O(5 ㎖)의 혼합물에 용해하였다. 이렇게 얻은 용액을 신속하게 0∼5℃(얼음 배쓰)로 냉각하였다. 이 생성물을 1시간 후에 여과하고, n-PrOH로 세척한 후, 감압 하에 50℃에서 2시간 동안 건조하였다. 수율: 620 mg.
실시예 29: 다사티닙 A1형의 제조 방법
DMF 중 화합물 1(1.5 mmol), N-(2-히드록시에틸)피페라진(3 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(3 mmol)의 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하고, 이 온도에서 i-프로판올을 부가하였다. 현탁액을 서서히 0∼5℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과하고, i-프로판올로 세척한 후, 필터 상에서 건조하였다.
실시예 30: 다사티닙 A3형의 제조 방법
환류 하에서 다사티닙(H1-7형, 1 g)을 이소-PrOH(30 ㎖) 및 H2O(14 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 얻어진 용액을 신속하게 0∼5℃(얼음 배쓰)로 냉각시켰다. 생성물을 1시간 후에 여과하고, 이소-PrOH로 세척한 후, 감압 하에 50℃에서 2시간 동안 건조하였다. 수율: 620 mg.
실시예 31: 다사티닙 A3형의 제조 방법
환류 하에서 다사티닙(H1-7형, 1 g)을 이소-PrOH(30 ㎖) 및 H2O(8 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 얻어진 용액을 신속하게 0∼5℃(얼음 배쓰)로 냉각시켰다. 생성물을 1시간 후에 여과하고, 이소-PrOH로 세척한 후, 감압 하에 50℃에서 2시간 동안 건조하였다. 수율: 620 mg.
실시예 32: 다사티닙 L1형의 제조 방법
DMF 중 화합물 1(1.5 mmol), N-(2-히드록시에틸)피페라진(3 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(3 mmol)의 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하고, 이 온도에서 2-부탄올을 부가하였다. 이 현탁액을 서서히 0∼5℃로 냉각하였다. 생성물을 여과하고, 2-부탄올로 세척하고, 필터 상에서 건조하였다.
실시예 33: 다사티닙 L3형의 제조 방법
다사티닙(L2형, 1.0 g, 2.05 mmol)을 2-BuOH(30 ㎖)에 현탁하고 환류 가열하였다. 이러한 조건에서 물(2.0 ㎖)을 서서히 부가하여 완전 용해물을 얻었다. 이렇게 얻은 용액을 추가 60분간 환류하였다. 최종 용액을 서서히 0∼5℃로 냉각하였다. 생성물을 여과하고, 필터 상에서 건조하였다. 수율: 0.85 g, 85%.
실시예 34: 다사티닙 N2형의 제조 방법
DMSO(1.3 ㎖) 중에 화합물 1(1.5 mmol), N-(2-히드록시에틸)피페라진(3 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(3 mmol)의 혼합물을 80∼85℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 이 온도에서 n-부탄올(7,0 ㎖)을 서서히 부가하였다. 현탁액을 서서히 0∼5℃로 냉각하였다. 생성물을 여과하고, n-부탄올(10.0 ㎖)로 세척한 후 필터 상에서 건조하였다.
실시예 35: 다사티닙 P형의 제조 방법
다사티닙 i-프로판올레이트(A3형, 4.74 g)를 100℃에서 DMF(23.7 ㎖)에 용해시켰다. 100℃에서 물(23.7 ㎖)을 부가한 후에, 현탁액을 실온으로 냉각하였다. 생성물을 여과하고, 물(3x)로 세척한 후, 필터 상에서 건조하였다.
실시예 36: 다사티닙 Q형의 제조 방법
다사티닙 P형을 질소 흐름 하에 70℃에서 2시간 동안 건조하였다.
실시예 37: 다사티닙 AA형의 제조 방법
다사티닙 A21형(40 mg)[이들 및 모든 하기 방법의 구체적인 설명은 C형을 사용하는데, 여기서는 A21형을 사용해야만 하는 것을 확인바람. 또한, 이 방법이 C형 또는 A21형을 사용하여 실시할 수 있는지 명백하게 설명바람]을 1 ㎖ MIPK 중에서 슬러리화하고 0.5℃/분의 가열 속도로 25℃에서 50℃로 가열하였다. 용매와 샘플을 50℃에서 6시간 동안 슬러리화하고, 0.5℃/분의 냉각 속도로 25℃로 냉각시킨 후, 25℃에서 밤새 슬러리화하였다. 샘플을 대기압 및 실온에 후드에서 밤새 유지시켰다. 습윤 샘플을 얻고 XRD로 분석하여 AA형임을 확인하였다. 상기 습윤 샘플을 55℃에 통상의 오븐 내 보틀에서 밤새 건조하였다. 얻어진 샘플을 XRD로 분석하여 AA형임을 확인하였다.
실시예 38: 다사티닙 AB형 의 제조 방법
다사티닙 A21형(40 mg)을 1 ㎖ 디메톡시에탄에 슬러리화하고 0.5℃/분의 가열 속도로 25℃에서 50℃로 가열하였다. 용매와 샘플을 6시간 동안 50℃에서 슬러리화하고 0.5℃/분의 냉각 속도로 25℃로 냉각하고, 밤새 25℃에서 슬러리화하였다. 샘플을 대기압 및 실온에 후드에서 밤새 유지시켰다. 습윤 샘플을 얻고 XRD 분석하여 AB형임을 확인하였다.
실시예 38a: 다사티닙 AP형 의 제조 방법
실시예 38에서 얻은 다사티닙 AB형을 55C 상의 통상적인 오븐 내 보틀에서 밤새 건조하였다. 얻어진 샘플을 XRD로 분석하여 AP형임을 확인하였다.
실시예 39: 다사티닙 AC형 의 제조 방법
다사티닙 A21형(40 mg)을 1 ㎖ 셀로솔브에 슬러리화하고 0.5℃/분의 가열 속도로 25℃에서 50℃로 가열하였다. 상기 샘플과 용매를 50℃에서 6시간 동안 슬러리화하고, 0.5℃/분의 냉각 속도로 25℃로 냉각시킨 후, 25℃에서 밤새 슬러리화하였다. 상기 샘플을 대기압 및 실온의 후드에서 밤새 유지시켰다. 습윤 샘플을 얻고 XRD에서 분석하여 AC형임을 확인하였다. 습윤 샘플을 55℃의 통상적인 오븐 내 보틀에서 밤새 건조하였다. 얻어진 샘플을 XRD로 분석하여 AC형임을 확인하였다.
실시예 40: 다사티닙 AD형 의 제조 방법
다사티닙 A21형(40 mg)을 1 ㎖ 메틸아세테이트에 슬러리화하고 0.5℃/분의 가열 속도로 25℃에서 50℃로 가열하였다. 샘플과 용매를 50℃에서 6시간 동안 슬러리화하고, 0.5℃/분의 냉각 속도로 25℃로 냉각한 후, 25℃에서 밤새 슬러리화하였다. 샘플을 대기압 및 실온의 후드에서 밤새 유지시켰다. 습윤 샘플을 얻고 XRD로 분석하여 AD형임을 확인하였다. 습윤 샘플을 55℃ 상의 통상적인 오븐 내 보틀에서 밤새 건조하였다. 얻어진 샘플을 XRD로 분석하여 AD형임을 확인하였다.
실시예 41: 다사티닙 AE형 의 제조 방법
40 mg 다사티닙 A21형을 1 ㎖ MeOH에 슬러리화하고 완전하게 용해될 때까지 0.1℃/분의 가열 속도로 25℃에서 65℃로 가열하였다. 이를 1시간 동안 65℃에서 혼합하고 0.1℃/분의 냉각 속도로 5℃로 냉각한 후, 여과하고 ∼5 ㎖ MeOH로 세척하였다. 습윤 샘플을 얻어 XRD로 분석하여 AE형임을 확인하였다. 습윤 샘플을 55℃에 통상의 오븐내 보틀에서 밤새 건조하였다. 얻어진 샘플을 XRD로 분석하여 AE형임을 확인하였다.
실시예 42: 다사티닙 AF형 의 제조 방법
다사티닙 A21형(40 mg)을 1 ㎖ 에틸아세테이트에 슬러리화하고 0.5℃/분의 가열 속도로 25℃에서 50℃로 가열하였다. 용매와 샘플을 50℃에서 6시간 동안 슬러리화하고, 0.5℃/분의 냉각 속도로 25℃로 냉각하고, 25℃에서 밤새 슬러리화하였다. 샘플을 대기압 및 실온에 후드에서 밤새 유지시켰다. 습윤 샘플을 얻고 XRD로 분석하여 AF형임을 확인하였다. 습윤 샘플을 55℃에 통상의 오븐 내 보틀에서 밤새 건조하였다. 얻어진 샘플을 XRD로 분석하여 AF형임을 확인하였다.
실시예 43: 다사티닙 AG형 의 제조 방법
다사티닙 A21형(40 mg)을 1 ㎖ 2-펜탄올에 슬러리화하고 0.5℃/분의 가열 속도로 25℃에서 50℃로 가열하였다. 샘플과 용매를 50℃에서 6시간 동안 슬러리화하고, 0.5℃/분의 냉각 속도로 25℃로 냉각하고, 25℃에서 밤새 슬러리화하였다. 샘플을 대기압 및 실온의 후드에 밤새 유지시켰다. 습윤 샘플을 얻고, XRD 분석을 통해 AG형임을 확인하였다. 습윤 샘플을 55℃에 통상의 오븐 내 보틀에서 밤새 건조하였다. 얻어진 샘플을 XRD로 분석하고 AG형임을 확인하였다.
실시예 44: 다사티닙 AI형 의 제조 방법
다사티닙 A21형(40 mg)을 1 ㎖ 디메틸 카르보네이트에 슬러리화하고 0.5℃/분의 가열 속도로 25℃에서 50℃로 가열시켰다. 샘플과 용매를 50℃에서 6시간 슬러리화하고, 0.5℃/분의 냉각 속도로 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 밤새 슬러리화하였다. 샘플을 대기압 및 실온의 후드에서 밤새 유지시켰다. 습윤 샘플을 얻고 XRD로 분석하여 AI형임을 확인하였다.
실시예 44a: 다사티닙 AY형의 제조 방법
실시예 44에서 얻은 다사티닙 AI형을 55℃에 통상의 오븐 내 보틀에서 밤새 건조하였다. 얻은 샘플을 XRD로 분석하여 AY형임을 확인하였다.
실시예 45: 다사티닙 AJ형 의 제조 방법
다사티닙 A21형(40 mg)을 1 ㎖ 이소프로필아세테이트에 슬러리화하고, 0.5℃/분의 가열 속도로 25℃에서 50℃로 가열하였다. 용매와 샘플을 50℃에서 6시간 동안 슬러리화하고, 0.5℃/분의 냉각 속도로 25℃로 냉각한 후, 25℃에서 밤새 슬러리화하였다. 샘플을 대기압 및 실온의 후드에서 밤새 유지시켰다. 습윤 샘플을 얻어 XRD로 분석하여 AJ형임을 확인하였다. 습윤 샘플을 얻고 PXRD로 분석하여 약 5.8, 10.2, 11.5, 12.7, 17.4 및 22.0± 0.2°2θ에서 특징적인 피크 및 도 107에 도시한 바와 같은 PXRD 패턴을 얻었다. 습윤 샘플을 55℃에 통상의 오븐 내 보틀에서 밤새 건조시켰다. 얻어진 샘플을 PXRD로 분석하여 AJ형임을 확인하였다.
실시예 46: 다사티닙 AK형의 제조 방법
다사티닙 A21형(40 mg)을 1 ㎖ 에틸렌글리콜에 슬러리화하고 0.5℃/분의 가열 속도로 25℃에서 50℃로 가열하였다. 이 샘플과 용매를 50℃에서 6시간 동안 슬러리화하고, 0.5℃/분의 냉각 속도로 25℃로 냉각한 후, 25℃에서 밤새 슬러리화하였다. 샘플을 대기압 및 실온의 후드에서 밤새 유지시켰다. 습윤 샘플을 얻고 XRD로 분석하여 AK형임을 확인하였다.
실시예 46a: 다사티닙 AW형의 제조 방법
실시예 46에서 얻은 다사티닙 AK형을 55℃에 통상의 오븐 내 보틀에서 밤새건조하였다. 얻어진 샘플을 XRD로 분석하여 AW형임을 확인하였다.
실시예 47: 다사티닙 AL형의 제조 방법
다사티닙 A21형(40 mg)을 디클로로메탄에 슬러리화하고 0.5℃/분의 가열 속도로 25℃에서 50℃로 가열하였다. 샘플과 용매를 30℃에서 6시간 동안 슬러리화하고, 0.5℃/분의 냉각 속도로 25℃로 냉각한 후, 25℃에서 밤새 슬러리화하였다. 샘플을 대기압 및 실온의 후드에서 밤새 유지시켰다. 습윤 샘플을 얻고 XRD로 분석하여 AL형임을 확인하였다. 습윤 샘플을 PXRD로 분석하여 약 5.9, 12.3, 17.8, 18.4, 18.7, 23.0 및 23.8± 0.2°2θ에서 특징적인 피크 및 도 108에 도시한 바와 같은 PXRD 패턴을 얻었다. 상기 습윤 샘플을 55℃에 통상의 오븐 내 보틀에서 밤새 건조하였다. 얻어진 샘플을 XRD로 분석하여 AL형임을 확인하였다.
실시예 48: 다사티닙 AM형 의 제조 방법
다사티닙 A21형(40 mg)을 1 ㎖ 메틸포르메이트에 슬러리화하고, 0.5℃/분의 가열 속도로 25℃에서 50℃로 가열하였다. 샘플과 용매를 30℃에서 6시간 동안 슬러리화하고, 0.5℃/분의 냉각 속도로 25℃로 냉각한 후, 25℃에서 밤새 슬러리화하였다. 샘플을 대기압 및 실온의 후드에서 밤새 유지시켰다. 습윤 샘플을 얻고 XRD로 분석하여 AM형임을 확인하였다. 상기 습윤 샘플을 55℃에 통상의 오븐 내 보틀에서 밤새 건조하였다. 얻어진 샘플을 XRD로 분석하여 AM형임을 확인하였다.
실시예 49: 다사티닙 AN형의 제조 방법
다사티닙 A21형(40 mg)을 1 ㎖ tert-부탄올에서 슬러리화하고 0.5℃/분의 가열 속도로 25℃에서 50℃로 가열하였다. 샘플과 용매를 50℃에서 6시간 동안 슬러리화하고, 0.5℃/분의 냉각 속도로 25℃로 냉각한 후, 25℃에서 밤새 슬러리화하였다. 샘플을 대기압 및 실온의 후드에서 밤새 유지시켰다. 습윤 샘플을 얻고 XRD로 분석하여 AN형임을 확인하였다. 상기 습윤 샘플을 55℃에 통상의 오븐 내 보틀에서 밤새 건조하였다. 얻어진 샘플을 XRD로 분석하여 AN형임을 확인하였다.
실시예 50: 다사티닙 비정질형의 제조 방법
다사티닙 A21형(40 mg)을 1 ㎖ 1,2-디클로로벤젠에 슬러리화하고, 0.5℃/분의 가열 속도로 25℃에서 50℃로 가열하였다. 샘플과 용매를 50℃에서 6시간 동안 슬러리화하고, 0.5℃/분의 냉각 속도로 25℃로 냉각한 후, 25℃에서 밤새 슬러리화하였다. 샘플을 대기압 및 실온의 후드에서 밤새 유지시켰다. 습윤 샘플을 얻고 XRD로 분석하여 비정질형임을 확인하였다.
실시예 50a: 다사티닙 BA형의 제조 방법
실시예 50에서 얻은 다사티닙 비정질형을 55℃에 통상의 오븐 내 보틀에서 밤새 건조하였다. 얻어진 샘플을 XRD로 분석하여 BA형임을 확인하였다.
실시예 51: 다사티닙 K3형의 제조 방법
다사티닙 A21형(40 mg)을 1 ㎖ n-프로판올에 슬러리화하고 0.5℃/분의 가열 속도로 25℃에서 50℃로 가열하였다. 샘플과 용매를 50℃에서 6시간 동안 슬러리화하고, 0.5℃/분의 냉각 속도로 25℃로 냉각한 후, 25℃에서 밤새 슬러리화하였다. 샘플을 대기압 및 실온의 후드에서 밤새 유지시켰다. 습윤 샘플을 얻고 XRD로 분석하여 K3형임을 확인하였다. 상기 습윤 샘플을 55℃에 통상의 오븐 내 보틀에서 밤새 건조하였다. 얻어진 샘플을 XRD로 분석하여 K3형임을 확인하였다.
실시예 52: 다사티닙 AE형 의 제조 방법
다사티닙 A21형(40 mg)을 200 ㎕ DMSO에 용해하고 0.05℃/분의 가열 속도로 25℃에서 65℃로 가열하였다. 샘플과 용매를 65℃에서 혼합하고, 800 ㎕ MeOH를 시스템에 주입하였다. 다음으로, 1℃/분의 가열 속도로 5℃로 냉각시켰다. 현탁액을 여과하고 ∼5 ㎖ MeOH로 세척하였다. 습윤 샘플을 얻고 XRD로 분석하여 및 AE형임을 확인하였다.
실시예 53: 다사티닙 AE형 의 제조 방법
40 mg 다사티닙 A21형을 1 ㎖ MeOH에 슬러리화하고 전체 용해될 때까지 0.1℃/분의 가열 속도로 25℃에서 65℃로 가열하였다. 이를 1시간 동안 65℃에서 혼합하고 0.1℃/분의 속도로 5℃로 냉각한 후, 여과하고 ∼5 ㎖ MeOH로 세척하였다. 습윤 샘플을 얻고 XRD로 분석하여 AE형임을 확인하였다.
실시예 54: 다사티닙 AE형 의 제조 방법
40 mg 다사티닙 A21형을 200 ㎕ DMSO에 용해시키고, 25℃에서 슬러리화하였다. 25℃에서, 800 ㎕ MeOH를 시스템에 주입한 후, 자발적인 결정화가 관찰되었다. 얻어진 결정을 여과하고, ∼5 ㎖ MeOH로 세척하였다. 습윤 샘플을 얻고 XRD로 분석하여 AE형임을 확인하였다.
실시예 55: 다사티닙 AH형 의 제조 방법
다사티닙 A21형(40 mg)을 1 ㎖ tert-부탄올에서 슬러리화하고 0.5℃/분의 가열 속도로 25℃에서 50℃로 가열하였다. 샘플과 용매를 50℃에서 6시간 동안 슬러리화하고, 0.5℃/분의 냉각 속도로 25℃로 냉각한 후, 25℃에서 밤새 슬러리화하였다. 샘플을 대기압 및 실온의 후드에서 밤새 유지시켰다. 습윤 샘플을 얻고 XRD로 분석하여 AH형임을 확인하였다. 상기 습윤 샘플을 55℃에 통상의 오븐 내 보틀에서 밤새 건조하였다. 얻어진 샘플을 XRD로 분석하여 AH형임을 확인하였다.
실시예 56: 다사티닙 비정질형의 제조 방법
다사티닙 A21형(40 mg)을 1 ㎖ 벤질 알콜에 슬러리화하고 0.5℃/분의 가열 속도로 25℃에서 50℃로 가열하였다. 샘플과 용매를 50℃에서 6시간 동안 슬러리화하고, 0.5℃/분의 냉각 속도로 25℃로 냉각한 후, 25℃에서 밤새 슬러리화하였다. 샘플을 대기압 및 실온의 후드에서 밤새 유지시켰다. 습윤 샘플을 얻고 XRD로 분석하여 비정질형임을 확인하였다.
실시예 57: 다사티닙 AQ형 의 제조 방법
다사티닙 A21형(40 mg)을 1 ㎖ 메틸에틸케톤("MEK")에 슬러리화하고 0.5℃/분의 가열 속도로 25℃에서 50℃로 가열하였다. 샘플과 용매를 50℃에서 6시간 동안 슬러리화하고, 0.5℃/분의 냉각 속도로 25℃로 냉각한 후, 25℃에서 밤새 슬러리화하였다. 샘플을 대기압 및 실온의 후드에서 밤새 유지시켰다. 습윤 샘플을 얻고 XRD로 분석하여 AQ형임을 확인하였다. 상기 습윤 샘플을 55℃에 통상의 오븐 내 보틀에서 밤새 건조하였다. 얻어진 샘플을 XRD로 분석하여 AQ형임을 확인하였다.
실시예 58: 다사티닙 AR형의 제조 방법
다사티닙 A21형(40 mg)을 1 ㎖ 모노클로로벤젠에 슬러리화하고 0.5℃/분의 가열 속도로 25℃에서 50℃로 가열하였다. 샘플과 용매를 50℃에서 6시간 동안 슬러리화하고, 0.5℃/분의 냉각 속도로 25℃로 냉각한 후, 25℃에서 밤새 슬러리화하였다. 샘플을 대기압 및 실온의 후드에서 밤새 유지시켰다. 습윤 샘플을 얻고 XRD로 분석하여 AR형임을 확인하였다.
실시예 58a: 다사티닙 BB형 의 제조 방법
실시예 58에서 얻은 다사티닙 AR형을 55℃에 통상의 오븐 내 보틀에서 밤새 건조하였다. 얻어진 샘플을 XRD로 분석하여 BB형임을 확인하였다.
실시예 59: 다사티닙 AS형의 제조 방법
다사티닙 A21형(40 mg)을 1 ㎖ 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르("PGME")에 슬러리화하고 0.5℃/분의 가열 속도로 25℃에서 50℃로 가열하였다. 샘플과 용매를 50℃에서 6시간 동안 슬러리화하고, 0.5℃/분의 냉각 속도로 25℃로 냉각한 후, 25℃에서 밤새 슬러리화하였다. 샘플을 대기압 및 실온의 후드에서 밤새 유지시켰다. 습윤 샘플을 얻고 XRD로 분석하여 AS형임을 확인하였다. 상기 습윤 샘플을 55℃에 통상의 오븐 내 보틀에서 밤새 건조하였다. 얻어진 샘플을 XRD로 분석하여 AS형임을 확인하였다.
실시예 60: 다사티닙 비정질형의 제조 방법
다사티닙 A21형(40 mg)을 1 ㎖ 프로필렌 글리콜에 슬러리화하고, 0.5℃/분의 가열 속도로 25℃에서 50℃로 가열하였다. 샘플과 용매를 50℃에서 6시간 동안 슬러리화하고, 0.5℃/분의 냉각 속도로 25℃로 냉각한 후, 25℃에서 밤새 슬러리화하였다. 샘플을 대기압 및 실온의 후드에서 밤새 유지시켰다. 습윤 샘플을 얻고 XRD로 분석하여 비정질형임을 확인하였다.
실시예 61: 다사티닙 AT 형의 제조 방법
다사티닙 A21형(40 mg)을 1 ㎖ 글리세롤에 슬러리화하고 0.5℃/분의 가열 속도로 25℃에서 50℃로 가열하였다. 샘플과 용매를 50℃에서 6시간 동안 슬러리화하고, 0.5℃/분의 냉각 속도로 25℃로 냉각한 후, 25℃에서 밤새 슬러리화하였다. 샘플을 대기압 및 실온의 후드에서 밤새 유지시켰다. 습윤 샘플을 얻고 XRD로 분석하여 AT 형임을 확인하였다.
실시예 61a: 다사티닙 BC형 의 제조 방법
실시예 61에서 얻은 다사티닙 AT형을 55℃에 통상의 오븐 내 보틀에서 밤새 건조하였다. 얻어진 샘플을 XRD로 분석하여 BC형임을 확인하였다.
실시예 62: 다사티닙 AU형의 제조 방법
다사티닙 A21형(40 mg)을 1 ㎖ 시클로펜틸 메틸 에테르에 슬러리화하고 0.5℃/분의 가열 속도로 25℃에서 50℃로 가열하였다. 샘플과 용매를 50℃에서 6시간 동안 슬러리화하고, 0.5℃/분의 냉각 속도로 25℃로 냉각한 후, 25℃에서 밤새 슬러리화하였다. 샘플을 대기압 및 실온의 후드에서 밤새 유지시켰다. 습윤 샘플을 얻고 XRD로 분석하여 AU형임을 확인하였다. 상기 습윤 샘플을 55℃에 통상의 오븐 내 보틀에서 밤새 건조하였다. 얻어진 샘플을 XRD로 분석하여 AU형임을 확인하였다.
실시예 63: 다사티닙 AV형의 제조 방법
다사티닙 A21형(40 mg)을 1 ㎖ 메틸 tert 부틸 에테르("MTBE")에 슬러리화하고 0.5℃/분의 가열 속도로 25℃에서 50℃로 가열하였다. 샘플과 용매를 50℃에서 6시간 동안 슬러리화하고, 0.5℃/분의 냉각 속도로 25℃로 냉각한 후, 25℃에서 밤새 슬러리화하였다. 샘플을 대기압 및 실온의 후드에서 밤새 유지시켰다. 습윤 샘플을 얻고 XRD로 분석하여 AV형임을 확인하였다. 상기 습윤 샘플을 55℃에 통상의 오븐 내 보틀에서 밤새 건조하였다. 얻어진 샘플을 XRD로 분석하여 AV형임을 확인하였다.
실시예 64: 순수한 다사티닙 T1E2-1형( 헤미 - 에탄올레이트 )의 제조 방법
다사티닙 K2형(n-프로판올 및 DMSO의 용매화물)(500 mg)을 실온에서 4시간 동안 10 ㎖ EtOH 중에서 교반하였다.
실시예 65: 순수한 다사티닙 T1E2-1형( 헤미 - 에탄올레이트 )의 제조 방법
다사티닙 K2형(n-프로판올레이트 및 DMSO의 용매화물)(500 mg)을 4시간 동안 10 ㎖ EtOH에서 환류시켰다.
실시예 66: 순수한 다사티닙 T1E2-1형( 헤미 - 에탄올레이트 )의 제조 방법
다사티닙 A2형(i-프로판올레이트 및 DMSO의 용매화물) 용매화물(500 mg)을 실온에서 4시간 동안 10 ㎖ EtOH 중에서 교반하였다.
실시예 67: 순수한 다사티닙 T1E2-1형( 헤미 - 에탄올레이트 )의 제조 방법
다사티닙 2-부탄올레이트(L2형, 1.0 g, 2.05 mmol)를 EtOH(8,1 ㎖)에 현탁시켰다. 80℃에서 가열한 후, 다음 양의 EtOH(4.0 ㎖)를 부가하였다. 이후, 물(2.05 ㎖)을 부가하여 완전하게 용해시켰다. 이 용액을 0∼5℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과하고 필터 상에서 건조하였다. 수율: 0.50 g, 71.4%. EtOH-W(6:1).
실시예 68: 순수한 다사티닙 T1E2-1형( 헤미 - 에탄올레이트 )의 제조 방법
다사티닙 n-프로판올레이트(K2형, 0.60 g, 1.23 mmol)를 EtOH(7.0 ㎖)에 현탁시켰다. 80℃에서 가열한 후, 다음 양의 EtOH(3.4 ㎖)를 부가하였다. 이후, 물(1.8 ㎖)을 부가하여 완전하게 용해시켰다. 이 용액을 0∼5℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과하고, 필터 상에서 건조하였다. 수율: 0.43 g, 71.7%. EtOH-W(6:1)
실시예 69: 순수한 다사티닙 T1E2-1형( 헤미 - 에탄올레이트 )의 제조 방법
다사티닙 n-부탄올레이트(BU-2형, 1.0 g)를 EtOH(22 ㎖)에서 환류시켰다. 이러한 조건에서 물(3 ㎖)을 부가하여 완전하게 용해시켰다. 68℃에서 이 용액에 다사티닙 비정질(50 mg)을 부가하였다. 현탁액을 서서히 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 여과하고 필터 상에서 건조하였다.
실시예 70: 순수한 다사티닙 T1E2-1형( 헤미 - 에탄올레이트 )의 제조 방법
40 mg DAS(A21형) +880 ㎕ EtOH +120 ㎕ 물을 0.1℃/분의 가열 속도로 25℃-75℃로 가열하고 1시간 동안 75℃에서 슬러리화한 후, 1℃/분으로 5℃로 냉각하고, 여과한 후, ∼5 ㎖ EtOH로 세척하고, XRD로 분석하였다.
실시예 71: 순수한 다사티닙 T1E2-1형( 헤미 - 에탄올레이트 )의 제조 방법
40 mg DAS(A21형) +880 ㎕ EtOH +120 ㎕ 물을 0.05℃/분의 가열 속도로 25℃-65℃로 가열하고 1시간 동안 65℃에서 슬러리화한 후, 320 ㎕ 물을 주입하고, 1℃/분으로 5℃로 냉각하고, ∼5 ㎖ EtOH로 세척한 후, XRD로 분석하였다.
실시예 72: 다사티닙 A3형의 제조 방법
다사티닙(A3형, 3.50 g)을 환류 하에서 i-PrOH-H2O 30:8(140 ㎖ 중)의 혼합물에 용해하였다. 이 용액을 서서히 약 70℃로 냉각하였다. 생성물은 65-70℃에서 결정화하기 시작했다. 상기 온도로 약 20분간 유지한 후, 온도를 50℃로 낮추고 15분간 유지하였다. 혼합물을 서서히 실온으로 냉각하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, i-PrOH(2x)로 세척한 후, 감압 하에 50℃에서 3시간 동안 건조하였다. 수율: 2.44 g.
실시예 73: 1-g 규모의 미정제 다사티닙 A21형의 제조 방법
화합물 1(1.58 g, 4 mmol) 및 N-(2-히드록시에틸)피페라진(1.56 g, 12 mmol)의 혼합물을 DMSO(4 ㎖) 중에 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 동일 온도에서 i-PrOH(12 ㎖)를 부가하여 생성물을 침전시켰다. 혼합물을 30분간 실온으로 냉각하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, i-PrOH(2x)로 세척한 후, 건조하였다. 수율: 1.37 g, 70%.
실시예 74: 1-g 규모의 다사티닙 A3형의 제조 방법
미정제 다사티닙(A21형, 800 mg, 실시예 73)을 환류하에서 i-PrOH-H2O 30:8(32 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 이 용액을 서서히 약 70℃로 냉각시켰다. 생성물은 65-70℃에서 결정화되기 시작했다. 상기 온도로 약 20분간 유지시킨 후, 50℃로 낮추고 15분간 유지시켰다. 혼합물을 서서히 실온으로 냉각하고 실온에서 1시간 동안 유지하였다. 생성물을 여과하고, i-PrOH(2x)로 세척한 후, 감압 하에 50℃에서 3시간 동안 건조하였다. 수율: 580 mg, 73%.
실시예 75: 1- kg 규모의 미정제 다사티닙 A21형의 제조 방법
화합물 1(1000 g, 2.54 mol) 및 N-(2-히드록시에틸)피페라진(991 g, 7.61 mol)의 혼합물을 DMSO(2.54 ℓ)에서, 질소 하에 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 동일 온도에서 15분간 i-PrOH(7.62 ℓ)를 부가하여 생성물을 침전시켰다. 혼합물을 30분간 20℃로 냉각시키고, 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, i-PrOH(2 x 3.5 ℓ)로 세척한 후, 건조하였다. 수율: 866 g, 70%.
실시예 76: 1- kg 규모의 다사티닙 A3형의 제조 방법
환류 및 질소 하에서 미정제 다사티닙(A21형, 800 g, 실시예 75)을 i-PrOH-H2O 30:8(32 ℓ)의 혼합물에 용해하였다. 이 용액을 약 70℃로 냉각하였다. 생성물은 65-70℃에서 냉각되기 시작했다. 이 온도로 약 20분간 유지한 후, 50℃로 낮추고 15분간 유지하였다. 혼합물을 서서히 실온으로 냉각하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, i-PrOH(2 x 3 ℓ)로 세척한 후, 감압 하에 50℃에서 3시간 동안 건조하였다. 수율: 580 g, 73%.
실시예 77: 다사티닙 BD형 의 제조 방법
40 mg DAS(A21형) +1 ㎖ DiMe카르보네이트를 0.5℃/분의 가열 속도로 50℃ 까지 가열하고, 50℃에서 4시간 동안 슬러리화하였다. 0.1℃/분의 속도로 25℃로 냉각한 후, 25℃에서 3일간 슬러리화하고 후드에서 2일 동안 용매를 증발시켰다. 다음으로, 55℃에 오븐에서 밤새 건조하였다.
실시예 78: 다사티닙 BG형 의 제조 방법
40 mg DAS(A21형) +1 ㎖ MIPK을 0.5℃/분의 가열 속도로 50℃까지 가열하고, 50℃에서 4시간 동안 슬러리화하였다. 0.1℃/분의 속도로 25℃로 냉각한 후, 25℃에서 3일간 슬러리화하고 후드에서 2일 동안 용매를 증발시킨 후, 다음으로, 55℃에 오븐에서 밤새 건조하였다.
실시예 79: 다사티닙 BJ형 의 제조 방법
40 mg DAS(A21형) +1 ㎖ 모노클로로벤젠을 0.5℃/분의 가열 속도로 50℃ 까지 가열하고, 50℃에서 4시간 동안 슬러리화하였다. 0.1℃/분의 냉각 속도로 25℃로 냉각한 후, 25℃에서 3일간 슬러리화하고 후드에서 2일 동안 용매를 증발시켰다.
실시예 79a: 다사티닙 BB형 의 제조 방법
실시예 79에서 얻은 다사티닙 BJ형을 55℃에 통상의 오븐 내 보틀에서 밤새 건조하였다. 얻어진 샘플을 XRD로 분석하여 BB형임을 확인하였다.
실시예 80: 다사티닙 A3형의 약학 제제의 제조
6.0, 11.9, 12.0, 14.9, 17.9, 18.3, 18.8, 21.4, 22.9, 24.2 및 24.7 ±0.2°2θ에서 주요 PXRD 피크를 갖는 다사티닙 A3형, 및 하기 표에 나타낸 모든 성분을 함께 칭량하고 블렌딩하였다.
Figure pct00010
정제를 형성시키기 위해 상기 블렌드를 가압 성형시키고, PXRD로 분석하여 A3형에 해당되는 하기 주요 PXRD 피크를 얻었다: 6.0, 11.9, 14.9, 17.9, 18.3, 24.2 및 24.7 ±0.2.
실시예 81: 다사티닙 B형의 제조 방법
다사티닙 C형(1 g) 및 25 ㎖의 메탄올을 혼합하고, 이 블렌드를 1시간 동안 점진적으로 최대 65℃로 가열하였다. 얻어진 유백광색 용액을 1시간 동안 65℃에서 유지시켰다. 다음으로, 이 용액을 1시간 동안 점진적으로 5℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과하고, 메탄올로 세척한 후, 55℃에서 밤새 유지시켰다.
실시예 82: 다사티닙 비정질의 약학 제제의 제조
비정질 다사티닙 및 하기 표에 나타낸 모든 성분을 함께 칭량하고 블렌딩하였다.
Figure pct00011
정제를 형성시키기 위해 상기 블렌드를 가압 성형하고 PXRD로 분석하여 부형제 피크와 비정질상을 얻었다.
실시예 83: 다사티닙 B형의 약학 제제의 제조
7.2, 11.9, 14.4, 16.5, 17.3, 19.1, 20.8, 22.4, 23.8, 25.3 및 29.1 ±0.2°2θ에서 주요 PXRD 피크를 갖는 다사티닙 B형과, 하기 표에 나타낸 모든 성분을 함께 칭량하고 혼합하였다.
Figure pct00012
상기 블렌드를 가압 성형하여 정제를 형성시키고, PXRD 분석을 통해 주요PXRD 피크 7.2 및 14.4 °2θ를 얻었다.
실시예 84: 다사티닙 C형의 약학 제제의 제조
6.1, 11.8, 15.1, 16.6, 18.2, 19.3, 20.8, 21.6, 23.0, 23.8, 24.3, 24.8 및 25.5± 0.2°2θ에서 주요 PXRD 피크를 갖는 다사티닙 C형, 및 하기 표에 나타낸 모든 성분을 함께 칭량하고 혼합하였다.
Figure pct00013
상기 블렌드를 가압 성형하여 정제를 형성시킨 후 PXRD 분석하여 6.1, 11.8, 15.1, 18.2 및 24.3°2θ에서 주요 PXRD 피크를 얻었다.
실시예 85: 다사티닙 A21형의 약학 제제의 제조
6.0, 11.9, 15.1, 18.2, 20.8, 23.9, 24.3 및 25.5± 0.2°2θ에서 주요 PXRD 피크를 갖는 다사티닙 A21형, 및 하기 표에 나타낸 모든 성분을 함께 칭량하고 블렌딩하였다.
Figure pct00014
상기 블렌드를 가압 성형하여 정제를 형성시키고 PXRD 분석하여 주요 PXRD 피크 6.0, 11.9, 15.1, 18.2 및 24.3°2θ를 얻었다.
실시예 86: 다사티닙 BL형의 제조 방법
1분 동안 130℃로 가열하여 미정제 다사티닙 A21형(240 mg)을 글리세롤 포말(1.25 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 약 20분간 자연적으로 20℃로 냉각되도록 하였고 다음으로, 추가 20분간 샘플을 20℃에 정치시켰다. 형성된 결정을 여과 회수하고 TBME(15 ㎖)로 세척한 후, 공기 중에서 1시간 동안 건조하였다.
실시예 87: 다사티닙 N-6형의 제조 방법
다사티닙(P형)을 질소 하에 2시간 동안 200℃에서 건조하였다.
실시예 88: 다사티닙 N-6형의 제조 방법
다사티닙(200 mg, A3형)을 오일 배쓰 상에서, 약 15분 동안 최종 0.7 Pa에서 점진적으로 최대 208℃로 가열하였다. 어떠한 승화도 관찰되지 않았다. MS로 상기 샘플이 순수한 다사티닙(임의의 화학적 변화 없이)이라는 것을 증명하였다.
실시예 89: 다사티닙 BM형 의 제조 방법
MeOH(1 ㎖) 중 30 mg 다사티닙(C형)의 현탁액을 30분간 64℃에서 가열하여 용해시킨 후, 온도를 1 내지 2분 동안 0℃로 낮추었다. 온도를 낮춘 직후에 결정층이 생성되었다. 이 고체를 여과 분리하고, 필터 상에서 N2 스트림 하에 건조하였다.
실시예 90: 다사티닙 BM형 의 제조 방법
1 ㎖ MeOH 중 40 mg 다사티닙(C형)의 현탁액을 5분 동안 R.T.에서 (-15℃)로 냉각시켰다. 다음으로, 170분 동안 65℃로 가열하고, 10분간 65℃를 유지한 후, 170분간 (-15℃)로 냉각하였다. N2 하에서 여과하였다.
실시예 91: N6 형에서 B형으로 전환
다사티닙(N-6형, 75 mg)을 바이알에 넣고, 1 ㎖ 메탄올을 부가하였다. 다음으로 이 슬러리를 2일 동안 0℃로 유지시켰다. 고체층을 여과하고 공기 중에서 건조되도록 하였다. 샘플을 PXRD로 분석하였고 B형을 약 10% 함유하는 N-6형을 제공하였다.
실시예 92: N6 형에서 B형으로의 전환
다사티닙(N-6형, 75 mg)을 바이알에 넣고, 1 ㎖ 메탄올을 부가하였다. 다음으로, 상기 슬러리를 각각 2일 동안 20℃로 유지시켰다. 고체층을 여과하고 공기 중에서 건조되도록 하였다. 샘플을 PXRD로 분석하였고 B형을 약 1% 함유하는 N-6형을 제공하였다.

Claims (69)

  1. 6.0, 11.9, 12.0, 14.9, 17.9, 18.3, 18.8, 21.4, 22.9, 24.2 및 24.7 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 18에 도시한 분말 XRD 패턴; 약 139.2 및 127.6 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 고체상 13C NMR 스펙트럼; 100∼180 ppm의 화학 이동 범위에서 최저 화학 이동을 나타내는 신호와 다른 신호간에 약 14.2 및 2.6 ± 0.1 ppm의 화학 이동 차이를 갖는 고체상 13C NMR 스펙트럼; 대략 하기와 동등한 싱크로트론 분말 회절 데이타를 사용하는 결정 구조 측정법으로 결정된 매개변수를 갖는 단위 셀:
    셀 치수:
    셀 길이 a 14.9942(5)Å
    셀 길이 b 8.45434(22)Å
    셀 길이 c 22.6228(16)Å
    셀 알파각 90.0o
    셀 베타각 95.890(4)o
    셀 감마각 90.0o
    셀 부피 2852.67(21) Å3
    대칭 셀 세팅 단사정계
    대칭 공간군 명칭 P 21/c;
    도 96에 도시한 바와 같은 PXRD 패턴 및 산출된 PXRD 패턴; 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 IPA 용매화물.
  2. 제1항에 있어서, 6.0, 11.9, 12.0, 14.9, 17.9, 18.3, 18.8, 21.4, 22.9, 24.2 및 24.7 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 다사티닙의 IPA 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 도 18에 도시한 바와 같은 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 다사티닙의 IPA 용매화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 약 139.2 및 127.6 ±0.2 ppm에서 신호를 갖는 고체상 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 하는 다사티닙의 IPA 용매화물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 100∼180 ppm의 화학 이동 범위에서 최소 화학 이동을 나타내는 신호와 다른 신호 간에 약 14.2 및 2.6 ±0.1 ppm의 화학 이동 차이를 갖는 고체상 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 하는 다사티닙의 IPA 용매화물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 6.0, 11.9, 12.0, 14.9, 17.9, 18.3, 18.8, 21.4, 22.9, 24.2 및 24.7 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 5 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 다사티닙의 IPA 용매화물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 약 6.0 및 17.9 ± 0.2°2θ에서 피크, 및 11.9, 14.9, 21.4, 24.2 및 24.7 ± 0.2°2θ로 이루어진 군에서 선택된 위치에서 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하고, 여기서 상기 피크 위치는 규소 내부 표준물을 통해 조정한 것인 다사티닙의 IPA 용매화물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 약 6.0, 11.9, 12.0, 14.9, 17.9 및 18.3 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 11.9, 12.0, 21.4, 22.9 및 24.7 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가의 특징으로 하는 다사티닙의 IPA 용매화물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, GC로 측정한 IPA 함량이 약 9%∼약 13%인 것을 추가의 특징으로 하는 다사티닙의 IPA 용매화물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 약 6.9, 12.4, 13.2, 13.8, 16.8, 17.2, 21.1, 24.4, 24.9 및 27.8 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 N-6형, 및 약 4.6, 9.2, 11.2, 13.8, 15.2, 17.9, 19.5, 23.1, 23.6, 25.9 및 28.0 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴으로 특징되는 H1-7형, 또는 임의의 다른 형태의 결정형 다사티닙이 약 15 중량% 보다 적은 것인 결정형 다사티닙의 IPA 용매화물.
  11. 6.0, 11.9, 12.0, 14.9, 17.9, 18.3, 18.8, 21.4, 22.9, 24.2 및 24.7 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 18에 도시한 분말 XRD 패턴; 약 139.2 및 127.6 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 고체상 13C NMR 스펙트럼; 100∼180 ppm의 화학 이동 범위에서 최소 화학 이동을 나타내는 신호와 다른 신호간에 약 14.2 및 2.6 ± 0.1 ppm의 화학 이동 차이를 갖는 고체상 13C NMR 스펙트럼; 대략 하기와 동등한 싱크로트론 분말 회절 데이타를 사용하는 결정 구조 측정법으로 결정된 매개변수를 갖는 유닛 셀:
    셀 치수:
    셀 길이 a 14.9942(5)Å
    셀 길이 b 8.45434(22)Å
    셀 길이 c 22.6228(16)Å
    셀 알파각 90.0o
    셀 베타각 95.890(4)o
    셀 감마각 90.0o
    셀 부피 2852.67(21) Å3
    대칭 셀 세팅 단사정계
    대칭 공간군 명칭 P 21/c;
    도 96에 도시한 바와 같은 PXRD 패턴 및 산출된 PXRD 패턴; 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 IPA 용매화물을 제조하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 결정화는 IPA 및 물의 혼합물 중 다사티닙의 용액을 제공하고, 상기 결정형을 침전시켜 현탁액을 얻는 것을 포함하는 것인 제조 방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 용액은 다사티닙, IPA 및 물을 배합하고, 이 배합물을 가열하여 제공된 것인 제조 방법.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 가열은 대략 환류 온도까지인 제조 방법.
  15. 제11항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, 침전은 용액을 냉각시켜 얻어지는 것인 제조 방법.
  16. 제11항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서, 냉각은 약 20℃∼약 0℃의 온도까지인 제조 방법.
  17. 제11항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서, 결정형을 회수하는 것을 더 포함하는 것인 제조 방법.
  18. 6.0, 12.0, 15.0, 18.0, 18.3, 18.9, 21.2, 21.5, 22.9, 24.1 및 24.6 ± 0.1°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 11에 도시한 분말 XRD 패턴으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 IPA-DMSO 용매화물.
  19. 제18항에 있어서, 6.0, 12.0, 15.0, 18.0, 18.3, 18.9, 21.2, 21.5, 22.9, 24.1 및 24.6 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 다사티닙의 IPA-DMSO 용매화물.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 6.0, 12.0, 15.0, 18.0, 18.3, 18.9, 21.2, 21.5, 22.9, 24.1 및 24.6 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 5 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 다사티닙의 IPA-DMSO 용매화물.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 도 11에 도시한 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 다사티닙의 IPA-DMSO 용매화물.
  22. 제18항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, 약 6.0, 12.0, 15.0, 21.2 및 24.6 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 추가의 특징으로 하는 다사티닙의 IPA-DMSO 용매화물.
  23. 제18항 내지 제22항 중 어느 하나의 항에 있어서, GC로 측정시 IPA 함량이 약 6∼9 중량%이고, GC로 측정시 DMSO 함량이 약 3∼5 중량%인 것을 추가의 특징으로 하는 다사티닙의 IPA-DMSO 용매화물.
  24. 제18항 내지 제23항 중 어느 하나의 항에 있어서, 약 6.9, 12.4, 13.2, 13.8, 16.8, 17.2, 21.1, 24.4, 24.9 및 27.8 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 결정형 다사티닙 N-6형이 약 15 중량%보다 적고, 바람직하게는 약 10 중량% 보다 적고, 보다 바람직하게는 약 5 중량% 보다 적은 것인 다사티닙의 IPA-DMSO 용매화물.
  25. 6.0, 12.0, 15.0, 18.0, 18.3, 18.9, 21.2, 21.5, 22.9, 24.1 및 24.6 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 11에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하고, 상기 피크 위치는 규소 내부 표준물로 조정한 것인 다사티닙의 IPA-DMSO 용매화물을 제조하는 방법으로서,
    약 76℃∼약 85℃의 온도에 DMSO 중에서 화합물 1, 하기 화학식의 N-(2-히드록시에틸)피페라진,
    Figure pct00015
    , 및
    하기 화학식의 N-에틸디이소프로필아민
    Figure pct00016

    을 반응시켜 다사티닙을 포함하는 용액을 얻고, IPA를 부가하여 상기 결정형을 포함하는 현탁액을 얻음으로써, 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진, N-에틸디이소프로필아민, 및 DMSO와 IPA의 혼합물을 포함하는 혼합물로부터 다사티닙을 결정화시키는 것을 포함하는, 다사티닙의 IPA-DMSO 용매화물의 제조 방법.
  26. 제25항에 있어서, IPA는 약 80℃의 온도에서 부가되어, 현탁액을 제공하는 것인 제조 방법.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 결정형을 회수하는 것을 더 포함하는 것인 제조 방법.
  28. 6.0, 11.8, 18.2, 20.8, 23.8, 24.3 및 25.5 ± 0.2°2θ로 이루어진 군에서 선택된 위치에서 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 118에 도시한 바와 같은 분말 XRD 패턴; 약 139.5 및 127.9 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 고체상 13C NMR 스펙트럼; 및 100∼180 ppm의 화학 이동 범위에서 최소 화학 이동을 나타내는 신호와 다른 신호간에 약 14.4 및 2.8 ± 0.1 ppm의 화학 이동 차이를 갖는 고체상 13C NMR 스펙트럼; 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 IPA-DMSO 용매화물.
  29. 제28항에 있어서, 6.0, 11.8, 18.2, 20.8, 23.8, 24.3 및 25.5 ± 0.2°2θ로 이루어진 군에서 선택된 위치에 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 다사티닙의 IPA-DMSO 용매화물.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 도 118에 도시한 바와 같은 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 다사티닙의 IPA-DMSO 용매화물.
  31. 제28항 내지 제30항 중 어느 하나의 항에 있어서, 약 139.5 및 127.9 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 고체상 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 하는 다사티닙의 IPA-DMSO 용매화물.
  32. 제28항 내지 제31항 중 어느 하나의 항에 있어서, 100∼180 ppm의 화학 이동 범위에서 최소 화학 이동을 나타내는 신호와 다른 신호간에 약 14.4 및 2.8 ± 0.1 ppm의 화학 이동 차이를 갖는 고체상 13C NMR 스펙트럼을 특징으로 하는 다사티닙의 IPA-DMSO 용매화물.
  33. 제28항 내지 제32항 중 어느 하나의 항에 있어서, 약 6.0, 20.8, 23.9, 24.3 및 25.5 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 11.9, 18.2, 20.8, 23.9 및 24.3 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가의 특징으로 하는 다사티닙의 IPA-DMSO 용매화물.
  34. 제28항 내지 제33항 중 어느 하나의 항에 있어서, GC로 측정한 IPA 함량이 약 5∼7 중량%이고, GC로 측정한 DMSO 함량이 약 5∼7 중량%인 것을 추가의 특징으로 하는 다사티닙의 IPA-DMSO 용매화물.
  35. 제28항 내지 제34항 중 어느 하나의 항에 있어서, 약 6.9, 12.4, 13.2, 13.8, 16.8, 17.2, 21.1, 24.4, 24.9 및 27.8 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 N-6형, 및 약 4.6, 9.2, 11.2, 13.8, 15.2, 17.9, 19.5, 23.1, 23.6, 25.9 및 28.0± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 H1-7형, 또는 임의의 다른 형태의 결정형 다사티닙이 약 15 중량% 보다 적고, 바람직하게는 10 중량% 보다 적고, 보다 바람직하게는 약 5 중량% 보다 적은 다사티닙의 IPA-DMSO 용매화물.
  36. 6.0, 11.8, 18.2, 20.8, 23.8, 24.3 및 25.5 ± 0.2°2θ로 이루어진 군에서 선택된 위치에 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 118에 도시한 바와 같은 분말 XRD 패턴; 약 139.5 및 127.9 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 고체상 13C NMR 스펙트럼; 및 100∼180 ppm의 화학 이동 범위에서 최소 화학 이동을 나타내는 신호와 다른 신호간에 약 14.4 및 2.8 ± 0.1 ppm의 화학 이동 차이를 갖는 고체상 13C NMR 스펙트럼; 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 IPA-DMSO 용매화물의 제조 방법으로서,
    약 65℃∼약 75℃의 온도에서 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진 및 N-에틸디이소프로필아민을 반응시켜 다사티닙을 포함하는 용액을 얻고, IPA를 부가하여 상기 결정형을 포함하는 현탁액을 얻음으로써, 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진, N-에틸디이소프로필아민 및 DMSO와 IPA의 혼합물을 포함하는 혼합물로부터 다사티닙을 결정화하는 것을 포함하는 제조 방법.
  37. 제36항에 있어서, IPA는 약 70℃∼약 75℃의 온도에서 부가되어, 현탁액을 제공하는 것인 제조 방법.
  38. 제36항 또는 제37항에 있어서, 결정형을 회수하는 것을 더 포함하는 것인 제조 방법.
  39. 7.2, 11.9, 14.4, 16.5, 17.3, 19.1, 20.8, 22.4, 23.8, 25.3 및 29.1 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 5 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 2에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 비정질형.
  40. 제39항에 있어서, 7.2, 11.9, 14.4, 16.5, 17.3, 19.1, 20.8, 22.4, 23.8, 25.3 및 29.1 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 5 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 다사티닙의 비정질형.
  41. 제39항 또는 제40항에 있어서, 도 2에 도시한 바와 같은 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 다사티닙의 비정질형.
  42. 제38항 내지 제41항 중 어느 하나의 항에 있어서, 약 7.2 및 14.4 ± 0.2°2θ에서 피크, 및 11.9, 16.5, 17.3, 19.1, 22.4 및 25.3 ± 0.2°2θ로 이루어진 군에서 선택된 위치에서 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 다사티닙의 비정질형.
  43. 제39항 내지 제42항 중 어느 하나의 항에 있어서, 약 7.2, 11.9, 14.4, 16.5 및 25.3 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 7.5, 14.4, 16.5, 19.1 및 22.4 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴; 약 7.2, 14.4, 16.5, 19.1 및 25.3 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가의 특징으로 하는 다사티닙의 비정질형.
  44. 제39항 내지 제43항 중 어느 하나의 항에 있어서, KF로 측정시 약 0.5 중량%의 물 함량, 및 GC로 측정시 약 0.5 중량%의 잔류 용매 함량으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 추가의 특징으로 하는 다사티닙의 비정질형.
  45. 제39항 내지 제44항 중 어느 하나의 항에 있어서, 약 6.9, 12.4, 13.2, 13.8, 16.8, 17.2, 21.1, 24.4, 24.9 및 27.8 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 N-6형, 및 약 4.6, 9.2, 11.2, 13.8, 15.2, 17.9, 19.5, 23.1, 23.6, 25.9 및 28.0 ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 H1-7형, 또는 임의의 다른 형태의 결정형 다사티닙이 약 15 중량% 보다 적고, 바람직하게는 10 중량% 보다 적고, 보다 바람직하게는 약 5 중량% 보다 적은 다사티닙의 비정질형.
  46. 7.2, 11.9, 14.4, 16.5, 17.3, 19.1, 20.8, 22.4, 23.8, 25.3 및 29.1 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 5 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 2에 도시한 바와 같은 분말 XRD 패턴; 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 비정질형을 제조하는 방법으로서, 화학식 1의 화합물, N-(2-히드록시에틸)피페라진, N-에틸디이소프로필아민, 및 DMSO, 메탄올 및 물의 혼합물을 포함하는 혼합물로부터 다사티닙을 결정화하는 것을 포함하는 것인 제조 방법.
  47. 제46항에 있어서, 결정화는 DMSO 중에서 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진 및 N-에틸디이소프로필아민을 반응시켜 다사티닙을 포함하는 용액을 얻고, 상기 용액에 메탄올과 다음으로 물을 부가하여 제2 용액을 얻은 후, 상기 결정형을 침전시켜 현탁액을 얻는 것을 포함하는 것인 제조 방법.
  48. 제46항 또는 제47항에 있어서, DMSO 중에서 화합물 1, N-(2-히드록시에틸)피페라진 및 N-에틸디이소프로필아민의 반응은 약 40℃∼약 150℃의 온도에서 수행하는 것인 제조 방법.
  49. 제46항 내지 제48항 중 어느 하나의 항에 있어서, 메탄올 및 물은 약 60℃∼약 65℃의 온도에서 부가하는 것인 제조 방법.
  50. 제46항 내지 제49항 중 어느 하나의 항에 있어서, 침전은 용액을 냉각하여 수행되는 것인 제조 방법.
  51. 제46항에 있어서, 결정형을 회수하는 것을 더 포함하는 것인 제조 방법.
  52. 7.2, 11.9, 14.4, 16.5, 17.3, 19.1, 20.8, 22.4, 23.8, 25.3 및 29.1 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 5 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 2에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴; 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 비정질형을 제조하는 방법으로서,
    에탄올 및 물을 포함하는 혼합물로부터 다사티닙을 결정화하는 것을 포함하는 것인 제조 방법.
  53. 제52항에 있어서, 결정화는 에탄올과 물의 혼합물 중 다사티닙의 용액을 제공하고, 상기 결정형을 침전시켜 현탁액을 얻는 것을 포함하는 것인 제조 방법.
  54. 제52항 또는 제53항에 있어서, 용액은 다사티닙, 및 에탄올과 물의 혼합물을 배합하고, 이 배합물을 가열하여 제공되는 것인 제조 방법.
  55. 제52항 내지 제54항 중 어느 하나의 항에 있어서, 가열은 약 75℃∼약 80℃의 온도까지인 것인 제조 방법.
  56. 제52항 내지 제55항 중 어느 하나의 항에 있어서, 침전은 약 5℃∼약 0℃의 온도로 제2 용액을 냉각시켜 수행되는 것인 제조 방법.
  57. 7.2, 11.9, 14.4, 16.5, 17.3, 19.1, 20.8, 22.4, 23.8, 25.3 및 29.1 ± 0.2°2θ로 이루어진 군에서 선택된 임의의 5 피크를 갖는 PXRD 패턴; 도 2에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴; 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 비정질형을 제조하는 방법으로서,
    메탄올 중 다사티닙의 유백광색 용액을 제공하고, 상기 결정형을 침전시켜 현탁액을 얻는 것을 포함하는 것인 제조 방법.
  58. 제57항에 있어서, 유백광색 용액은 다사티닙과 메탄올을 배합하고, 이 배합물을 가열하여 제공되는 것인 제조 방법.
  59. 제57항 또는 제58항에 있어서, 가열은 약 65℃의 온도까지인 제조 방법.
  60. 제57항 내지 제59항 중 어느 하나의 항에 있어서, 침전은 약 5℃∼약 0℃의 온도로 유백광색 용액을 냉각시켜 수행되는 것인 제조 방법.
  61. 제52항 내지 제60항 중 어느 하나의 항에 있어서, 결정형을 회수하는 것을 더 포함하는 것인 제조 방법.
  62. 비정질 다사티닙.
  63. 제62항에 있어서, 도 16에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 도 99에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 도 35에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 도 43에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는비정질 다사티닙.
  64. n-프로판올-디메틸설폭시드("DMSO") 용매화물, DMSO 용매화물, 헤미 테트라히드로퓨란("THF") 용매화물, 2-메틸-테트라히드로퓨란("2-메틸 THF") 용매화물, 헤미 1,4-디옥산 용매화물, 피리딘 용매화물, 톨루엔 용매화물, 메틸 이소부틸 케톤("MIBK") 용매화물, 모노 아세톤 용매화물, 이소프로판올("IPA")-DMSO 용매화물, 2-부탄올-DMSO 용매화물, IPA-DMF 용매화물, IPA 용매화물, n-프로판올-DMF 용매화물, n-프로판올 용매화물, 2-부탄올-DMF 용매화물, 2-부탄올 용매화물, n-부탄올-DMSO 용매화물, DMF-물 용매화물, DMF 용매화물, 메틸 이소프로필 케톤("MIPK") 용매화물, 디메톡시에탄 용매화물, 셀로솔브 용매화물, 메틸아세테이트 용매화물, 메탄올 용매화물, 에틸아세테이트 용매화물, 2-펜탄올 용매화물, 디메틸 카르보네이트 용매화물, 이소프로필아세테이트 용매화물, 에틸렌글리콜 용매화물, 디클로로메탄 용매화물, 메틸포르메이트 용매화물, tert-부탄올 용매화물, 디메톡시에탄 용매화물, 메틸에틸케톤("MEK") 용매화물, 모노클로로벤젠 용매화물, 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르("PGME") 용매화물, 글리세롤 용매화물, 시클로펜틸 메틸 에테르 용매화물, 메틸 tert 부틸 에테르("MTBE") 용매화물, 아밀알콜 용매화물, 글리세롤 포르말 용매화물로 이루어진 군에서 선택된 다사티닙의 용매화물.
  65. 6.0, 11.9, 12.0, 14.9, 17.8, 18.3, 18.7, 21.4, 22.9, 24.2 및 24.7 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 1에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 n-프로판올-DMSO 용매화물; 6.1, 11.8, 15.1, 16.6, 18.2, 19.3, 20.8, 21.6, 23.0, 23.8, 24.3, 24.8 및 25.5 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 3에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 약 139.1 및 128.1 ± 0.2 ppm에서 신호를 갖는 고체상 13C NMR 스펙트럼, 100∼180 ppm의 화학 이동 범위에서 125 ± 1.0 ppm에서 최소 화학 이동을 나타내는 신호와 다른 신호간에 약 13.9 및 2.9 ± 0.1 ppm의 화학 이동 차이를 갖는 고체상 13C NMR 스펙트럼, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 DMSO 용매화물; 5.9, 11.8, 12.2, 14.8, 18.3, 18.6, 21.5, 21.8, 24.5, 25.0 및 26.1 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 4에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 THF 용매화물; 6.0, 11.7, 12.8, 13.2, 17.5, 18.0, 18.4, 20.2, 22.8, 26.3 및 27.0 ± 0.2°2θ로 이루어진 군에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD, 도 5에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 2-메틸-THF 용매화물; 6.0, 12.0, 14.9, 17.9, 18.2, 18.8, 20.8, 21.2, 22.8, 24.1, 24.6 및 25.7 ± 0.2°2θ로 이루어진 군에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 6에 도시한 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 1,4-디옥산 용매화물; 5.9, 11.7, 12.3, 14.0, 18.3, 21.4, 22.0, 22.7, 24.7 및 25.2 ± 0.2°2θ로 이루어진 군에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 7에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 피리딘 용매화물; 6.0, 12.0, 15.0, 15.4, 16.9, 19.3, 21.3, 21.7, 23.4, 24.1 및 24.8 ± 0.2°2θ로 이루어진 군에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 8에 도시한 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 톨루엔 용매화물; 5.8, 10.2, 11.4, 12.5, 17.3, 17.8, 20.0, 21.9, 22.6, 25.8 및 26.2 ± 0.2°2θ로 이루어진 군에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 9에 도시한 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 MIBK 용매화물; 5.9, 11.7, 12.3, 14.7, 17.6, 18.5, 21.4, 22.1, 22.8, 24.7 및 25.2 ± 0.2°2θ로 이루어진 군에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 10에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 모노아세톤 용매화물; 6.0, 12.0, 14.9, 17.9, 18.2, 18.9, 21.1, 22.8, 24.0, 24.5, 25.6 및 26.1 ± 0.2°2θ로 이루어진 군에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 12에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 2-부탄올-DMSO 용매화물; 비정질 다사티닙; 5.9, 11.8, 12.0, 14.9, 17.8, 18.2, 18.7, 21.4, 22.8, 24.2 및 24.7 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 17에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 IPA-DMF 용매화물; 5.9, 11.8, 12.2, 14.9, 17.7, 18.3, 18.6, 21.4, 21.7, 24.4 및 24.9 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 19에 도시한 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 n-프로판올-DMF 용매화물; 5.9, 11.8, 12.1, 14.9, 17.8, 18.3, 18.7, 21.5, 21.6, 22.8, 24.3 및 24.8 ± 0.2°2θ로 이루어진 군에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 20에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 n-프로판올 용매화물; 5.9, 11.7, 12.0, 14.7, 17.6, 18.1, 18.6, 21.4, 22.6, 24.1, 24.6 및 25.7 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 21에 도시한 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 2-부탄올-DMF 용매화물; 5.9, 11.8, 12.0, 14.7, 17.7, 18.1, 18.7, 21.3, 22.6, 24.1 및 24.6 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 22에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 2-부탄올 용매화물; 5.9, 11.9, 12.0, 14.8, 17.8, 18.2, 18.7, 21.3, 22.7, 24.1 및 24.6 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 23에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 n-부탄올-DMSO 용매화물; 5.4, 10.8, 12.1, 14.8, 16.4, 21.4, 22.1, 24.2, 24.8 및 25.4 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 24에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 DMF-물 용매화물; 5.8, 11.5, 12.3, 14.6, 17.3, 18.2, 21.2, 22.1, 22.6, 24.7 및 25.2 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 25에 도시한 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 DMF 용매화물; 5.7, 12.0, 14.6, 18.0, 18.2, 22.4 및 24.6 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 26에 도시한 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 MIPK 용매화물; 5.7, 6.0, 11.4, 16.8, 19.7 및 24.1 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 27에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 디메톡시에탄 용매화물; 5.5, 11.1, 11.6, 15.7, 16.8 및 23.4 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 28에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 셀로솔브 용매화물; 5.9, 11.8, 12.1, 14.8, 17.7, 18.2 및 21.6 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 29에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 메틸아세테이트 용매화물; 7.1, 11.9, 12.7, 14.3, 16.0, 19.1 및 21.6 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 30에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 메탄올 용매화물; 6.0, 8.9, 11.8, 12.4, 16.1, 22.3 및 25.4 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 31에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 에틸아세테이트 용매화물; 5.6, 11.3, 17.1, 17.3 및 21.9 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 32에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 2-펜탄올 용매화물; 12.1, 17.3, 18.3, 24.5, 24.7 및 26.5 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 33에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 디메틸 카르보네이트 용매화물; 5.8, 10.3, 12.3, 17.3, 21.9 및 24.4 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 34에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 이소프로필아세테이트 용매화물; 5.9, 7.1, 11.8, 14.4, 14.8, 18.3 및 22.9 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 36에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 디클로로메탄 용매화물; 6.0, 7.1, 11.9, 14.3, 16.0, 24.2 및 25.1 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 37에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 메틸포르메이트 용매화물; 5.9, 11.8, 12.0, 15.0, 17.7, 18.1 및 26.3 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 38에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 tert-부탄올 용매화물; 6.1, 12.1, 15.3, 21.0, 23.1 및 24.4 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 39에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 디메톡시에탄 용매화물; 5.9, 12.2, 14.7, 15.1, 21.7, 24.5 및 24.9 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 40에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 MEK 용매화물; 6.2, 12.4, 15.8, 18.7, 23.6 및 26.8 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 41에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 모노클로로벤젠 용매화물; 5.7, 11.5, 17.0, 17.4, 22.0, 23.1 및 24.3 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 42에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 PGME 용매화물; 5.8, 14.6, 17.5, 21.1, 22.4, 23.9 및 24.3 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 44에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 시클로펜틸 메틸 에테르 용매화물; 5.8, 10.0, 19.2, 19.6, 22.4, 25.7 및 26.1 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 45에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 MTBE 용매화물; 5.6, 10.4, 11.2, 21.7, 23.1 및 26.1 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 46에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 아밀알콜 용매화물; 12.5, 13.6, 16.2, 21.7 및 25.6 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 47에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 디메틸 카르보네이트 용매화물; 7.5, 12.3, 14.7 및 16.4 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 48에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 에틸렌 글리콜 용매화물; 약 5.1 및 10.2 ± 0.2°2θ에서 피크, 및 6.0, 20.3, 20.5, 23.5 및 26.8 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 97에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 비정질형; 5.9, 12.0, 15.3, 17.9, 24.3 및 26.2 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 98에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 모노클로로벤젠 용매화물; 12.0, 16.7, 19.1, 21.0, 21.6, 23.0 및 24.5 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 109에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 디메틸 카르보네이트 용매화물; 10.1, 12.1, 12.7, 17.5, 17.9, 19.9 및 25.9 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 110에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 메틸이소프로필케톤("MIPK") 용매화물; 5.6, 10.3, 11.3, 17.3, 22.3 및 26.1 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 111에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 모노클로로벤젠 용매화물; 5.9, 11.8, 17.8, 18.6, 20.5, 23.8 및 24.3 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 125에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 글리세롤 포르말 용매화물; 약 6.4 및 14.0 ± 0.2°2θ에서 피크, 및 6.4, 12.7, 14.0, 19.0, 21.7 및 25.0 ± 0.2°2θ로 이루어진 목록에서 선택된 임의의 3 피크를 갖는 PXRD 패턴, 도 131에 도시된 바와 같은 분말 XRD 패턴, 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 데이타를 특징으로 하는 다사티닙의 결정형
    으로 이루어진 군에서 선택된 결정형 다사티닙.
  66. 제1항 내지 제10항, 제18항 내지 제24항, 제28항 내지 제35항, 제39항 내지 제45항, 또는 제62항 내지 65항 중 어느 하나의 항에 따른 다사티닙의 결정형 중 1 이상, 및 1 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제제.
  67. 제11항 내지 제17항, 제25항 내지 제27항, 제36항 내지 제38항, 또는 제46항 내지 제61항 중 어느 하나의 항에 따라 제조된 다사티닙의 결정형 중 1 이상, 및 1 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  68. 제1항 내지 제10항, 제18항 내지 제24항, 제28항 내지 제35항, 제39항 내지 제45항, 또는 제62항 내지 65항 중 어느 하나의 항에 따른 다사티닙의 결정형 중 1 이상, 및 1 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법.
  69. 약학 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제10항, 제18항 내지 제24항, 제28항 내지 제35항, 제39항 내지 제45항, 또는 제62항 내지 65항 중 어느 하나의 항에 따른 다사티닙의 결정형의 용도.
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