JP2019504090A

JP2019504090A - ダサチニブの固体状態形態およびそれらの調製プロセス

Info

Publication number: JP2019504090A
Application number: JP2018540144A
Authority: JP
Inventors: サテャナラヤナティルナハリ，; グプタ，アニシュアニル; スリビディヤラマクリシュナン，; ソナワネスワップニル，; ラケシュワルバンディッチョル，; シリニバスラレディラッキレディ，
Original assignee: ドクターレディズラボラトリーズリミテッド
Priority date: 2016-02-03
Filing date: 2017-02-03
Publication date: 2019-02-14
Also published as: WO2017134615A1; EP3411372A1; US20190040054A1; BR112018015891A2; US10464933B2; EP3411372A4

Abstract

本発明は、ダサチニブの（Ｒ）−プロピレングリコール溶媒和物の結晶形態を提供する。

Description

緒言
本発明は、ダサチニブのプロピレングリコール溶媒和物およびそれらの調製プロセスを提供する。

発明の背景
一般名「ダサチニブ」を有する薬物化合物は、化学名Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−［［６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−２−メチル−４−ピリジミニル（pyridiminyl）］アミノ］−５−チアゾールカルボキサミドを有し、構造的に式Ｉによって表される。

ダサチニブは、商標名スプリセル（登録商標）で販売されている。ダサチニブは、イマチニブ処置後の慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）患者およびフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病（ａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｊｅｕｋｅｍｉａ）（Ｐｈ＋ＡＬＬ）患者における使用が承認された経口用のＢＣＲ／ＡＢＬおよびＳｒｃファミリーチロシンキナーゼ二重阻害剤である。

ＰＣＴ出願国際公開第２００５０７７９４５号は、一水和物、ブタノール溶媒和物、エタノール溶媒和物、純粋な結晶形態（Ν−６）、および純粋な結晶形態（Ｔ１Ｈ１−７）と指定されたダサチニブのいくつかの結晶形態を開示している。

米国特許第７９７３０４５号は、ダサチニブの無水形態および種々の他の溶媒和物を開示している。米国特許第７９７３０４５号はまた、懸濁液からの溶媒の蒸発による非晶質ダサチニブの調製プロセスを開示している。このプロセスで使用した溶媒は、ジメチルホルムアミド、１，２−ジクロロベンゼン、プロピレングリコール、エチレングリコール、およびグリセロールから選択された。米国特許第７９７３０４５号の実施例６０は、プロピレングリコール中でのスラリー化および加熱による非晶質ダサチニブの調製を開示している。

米国特許出願公開第２０１４０３４３０７３Ａ１号は、粉砕によるダサチニブの非晶質形態の調製プロセスを開示している。

当該分野で公知の方法によって調製されたダサチニブは、関連する物質または不純物を含む。これらの不純物は、未反応の出発物質、反応副生成物、副反応の生成物、または分解生成物であり得る。ダサチニブプロピレングリコール溶媒和物中で遭遇する１つのかかる不純物は、Ｎ酸化物不純物である。プロピレングリコール溶媒中の過酸化物の含有量および環境酸素は、ダサチニブの結晶化中にＮ酸化物不純物が形成されるための２つの原因である。

貯蔵中の一定の有機溶媒の自動酸化および大気中の酸素への曝露により、かかる溶媒中に過酸化物が形成される。容易に酸化される物質のために過酸化物含有溶媒を使用するには、蓄積した過酸化物を事前に除去する必要がある。また、溶媒中の過酸化物濃度を、活性炭、アルミナなどを使用した吸着などの種々の技術の使用または抗酸化剤の使用などの科学的還元によって最小にすることができる（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ１０１，Ｉｓｓｕｅ１，Ｊａｎｕａｒｙ２０１２，Ｐａｇｅｓ１２７−１３９；Ｉｎｄ．Ｅｎｇ．Ｃｈｅｍ．Ａｎａｌ．Ｅｄ．，１９４６，１８（１），ｐｐ５２−５４）。

一般に、不純物を、分光学的方法および／または別の物理学的方法によって同定し、次いで、クロマトグラムなどにおけるピークの位置またはＴＬＣプレート上のスポットと関連付ける。その後、不純物を、例えば、クロマトグラム中のその関連する位置によって同定することができ、ここで、クロマトグラム中の位置は、検出器によるカラム上へのサンプル注入時と特定の成分の溶出時との間の分単位の測定値である。クロマトグラム中の相対的位置は、「保持時間」として公知である。

保持時間は、装置の条件および他の多くの要因に基づいて平均値が変動し得る。不純物を正確に同定する際にこのような変動による影響を軽減するために、当業者は、不純物を同定するために「相対保持時間」（ＲＲＴ）を使用する。不純物のＲＲＴは、その保持時間を基準マーカーの保持時間で割った値である。

プロセスに関連する不純物の管理を、不純物の化学構造および合成経路の理解ならびに最終生成物中の不純物量に影響を及ぼすパラメータの同定によって強化する。

ダサチニブ合成の結果として形成される不純物の同定、定量、および分離のための方法が存在することが望ましい。

本発明の目的は、高純度のダサチニブを調製する方法を提供することである。
化合物が治療薬としての使用に適切であるには、化合物の物理的性質は、配合された有効成分の有効性および費用に悪影響を及ぼさないような性質であるべきである。
本発明者らは、驚くべきことに、ダサチニブの新規の結晶形態およびそれらの調製プロセスを見出した。

国際公開第２００５０７７９４５号米国特許第７９７３０４５号明細書米国特許出願公開第２０１４０３４３０７３Ａ１号明細書

ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ１０１，Ｉｓｓｕｅ１，Ｊａｎｕａｒｙ２０１２，Ｐａｇｅｓ１２７−１３９Ｉｎｄ．Ｅｎｇ．Ｃｈｅｍ．Ａｎａｌ．Ｅｄ．，１９４６，１８（１），ｐｐ５２−５４

発明の概要
１つの態様では、本発明は、ダサチニブの（Ｒ）−プロピレングリコール溶媒和物の結晶形態を提供する。

１つの態様では、本発明は、図１に示すＰＸＲＤパターンによって特徴づけられるダサチニブの（Ｒ）−プロピレングリコール溶媒和物を提供する。

１つの態様では、本発明は、約１５．０２、１７．９３、２１．１９、および２２．９１±０．２０°２−θでのピークを有し、約６．０３、１１．９８、１８．２１、２１．４２、２４．１０、２４．５５、２６．１７、および２８．０５±０．２０°２−θでのピークも有するＰＸＲＤパターンによって特徴づけられるダサチニブの（Ｒ）−プロピレングリコール溶媒和物を提供する。

１つの態様では、本発明は、ダサチニブの（Ｓ）−プロピレングリコール溶媒和物の結晶形態を提供する。

１つの態様では、本発明は、図２に示すＰＸＲＤパターンによって特徴づけられるダサチニブの（Ｓ）−プロピレングリコール溶媒和物を提供する。

１つの態様では、本発明は、約１５．０２、１７．９３、２１．１９、および２２．９１±０．２０°２−θでのピークを有し、約６．０３、１１．９８、１８．２１、２１．４２、２４．１０、２４．５５、２６．１７、および２８．０５±０．２０°２−θでのピークも有するＰＸＲＤパターンによって特徴づけられるダサチニブの（Ｓ）−プロピレングリコール溶媒和物を提供する。

１つの態様では、本発明は、ダサチニブの（Ｒ）−プロピレングリコール溶媒和物およびダサチニブの（Ｓ）−プロピレングリコール溶媒和物の調製プロセスを提供する。

１つの態様では、本発明は、ダサチニブのＮ酸化物不純物を実質的に含まないダサチニブの調製プロセスを提供する。

別の態様では、本発明は、ダサチニブＮ酸化物不純物を実質的に含まない高純度のダサチニブおよび１つまたは複数の薬学的に許容され得る賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。

図１は、ダサチニブの（Ｒ）−プロピレングリコール溶媒和物のＰＸＲＤパターンを示す。

図２は、ダサチニブの（Ｓ）−プロピレングリコール溶媒和物のＰＸＲＤパターンを示す。

図３は、ダサチニブ（Ｓ）−プロピレングリコール溶媒和物のＴＧ解析を示す。

図４は、ダサチニブ（Ｓ）−プロピレングリコール溶媒和物のＤＳＣサーモグラムを示す。

図５は、ＤＭＳＯ−ｄ６中のダサチニブ（Ｓ）−プロピレングリコール溶媒和物の^１ＨＮＭＲスペクトルを示す。

図６は、ＤＭＳＯ−ｄ６中のダサチニブ（Ｓ）−プロピレングリコール溶媒和物の^１３ＣＮＭＲスペクトルを示す。

図７は、ダサチニブ（Ｓ）−プロピレングリコール溶媒和物のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。

詳細な説明
１つの態様では、本発明は、ダサチニブの（Ｒ）−プロピレングリコール溶媒和物の結晶形態を提供する。

１つの態様では、本発明は、ダサチニブの（Ｒ）−プロピレングリコール溶媒和物の調製プロセスであって、
ａ）ダサチニブおよび（Ｒ）−プロピレングリコールを混合する工程；
ｂ）反応混合物を７０〜１５０℃で加熱する工程；
ｃ）反応混合物を３０〜６０℃の間の温度まで冷却する工程；
ｄ）ダサチニブの結晶形態を単離する工程
を含む、プロセスを提供する。

工程ａ）では、約０℃〜約５０℃、好ましくは約１０℃〜約４０℃、より好ましくは約２５℃〜約３５℃の温度で、ダサチニブを（Ｒ）−プロピレングリコールに添加するか、または（Ｒ）−プロピレングリコールをダサチニブに添加する。ダサチニブのプロピレングリコールに対する比は、体積を基準として約１：５から１：２５まで変動し得る。好ましくは、比は、体積を基準として約１：１０〜１：２５である。

工程ｂ）は、反応混合物を７０〜１５０℃で加熱することを含む。１つの実施形態では、工程ａ）の反応混合物を、約７０℃〜約１３０℃、より好ましくは約７０℃〜約１００℃の温度で加熱し、撹拌を約３０分間〜約２４時間の期間で実施した。

工程ｃ）は、反応混合物を３０℃〜７０℃の間に冷却することを含む。１つの好ましい実施形態では、反応混合物を４０〜６０℃まで冷却する。反応混合物を、ダサチニブのＲ−プロピレングリコール溶媒和物が確実に形成されるのに十分な時間維持する。ダサチニブの結晶性（Ｒ）−プロピレングリコール溶媒和物を、本質的に公知の様式（重力もしくは吸引／減圧による濾過、蒸留、遠心分離、または低速蒸発などが含まれるが、これらに限定されない）で単離する。１つの実施形態では、ダサチニブの結晶性（Ｒ）−プロピレングリコール溶媒和物を、真空下での濾過および約３０℃〜約６０℃の温度での真空乾燥によって単離することができる。

１つの態様では、本発明は、ダサチニブの（Ｓ）−プロピレングリコール溶媒和物の調製プロセスであって、
ａ）ダサチニブおよび（Ｓ）−プロピレングリコールを混合する工程；
ｂ）反応混合物を７０〜１５０℃で加熱する工程；
ｃ）反応混合物を３０〜６０℃の間の温度まで冷却する工程；
ｄ）ダサチニブの結晶形態を単離する工程
を含む、プロセスを提供する。

工程ａ）では、約０℃〜約５０℃、好ましくは約１０℃〜約４０℃、より好ましくは約２５℃〜約３５℃の温度で、ダサチニブを（Ｓ）−プロピレングリコールに添加するか、（Ｓ）−プロピレングリコールをダサチニブに添加する。ダサチニブのプロピレングリコールに対する比は、体積を基準として約１：５から１：２５まで変動し得る。好ましくは、比は、体積を基準として約１：１０〜１：２５である。

工程ｃ）は、反応混合物を３０℃〜７０℃の間に冷却することを含む。１つの好ましい実施形態では、反応混合物を４０〜６０℃まで冷却する。反応混合物を、ダサチニブのＳ−プロピレングリコール溶媒和物が確実に形成されるのに十分な時間維持する。ダサチニブの結晶性（Ｓ）−プロピレングリコール溶媒和物を、本質的に公知の様式（重力もしくは吸引／減圧による濾過、蒸留、遠心分離、または低速蒸発などが含まれるが、これらに限定されない）で単離する。１つの実施形態では、ダサチニブの結晶性（Ｓ）−プロピレングリコール溶媒和物を、真空下での濾過および約３０℃〜約６０℃の温度での真空乾燥によって単離することができる。

本明細書中に開示のダサチニブのＮ酸化物不純物は、以下の式ＩＩによって表される。

１つの実施形態では、本発明は、Ｎ酸化物不純物を実質的に含まないダサチニブの調製プロセスであって、
ａ）プロピレングリコール溶媒を抗酸化剤で処理する工程；
ｂ）処理したプロピレングリコール溶媒をダサチニブと接触させる工程；
ｃ）ダサチニブのプロピレングリコール溶媒和物を維持および濾過する工程；
ｄ）任意選択的に、ダサチニブのプロピレングリコール溶媒和物を乾燥させる工程
を含む、プロセスを提供する。

工程ａ）の前に、プロピレングリコール溶媒を、任意選択的に、不活性雰囲気下で活性炭またはアルミナなどの吸着剤で処理する。

工程ａ）で使用される抗酸化剤は、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、またはブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）などまたはその混合物から選択される。

１つの実施形態では、工程（ａ）中の反応を、不活性雰囲気下にて約６０℃からプロピレングリコールのほぼ還流温度まで、具体的には約６０℃〜約１００℃、より具体的には約６０℃〜約８０℃の温度で行う。

別の実施形態では、工程ａ）で使用されるプロピレングリコール溶媒を、ラセミ体のプロピレングリコール、Ｒ−プロピレングリコール、またはＳ−プロピレングリコールから選択することができる。１つの好ましい実施形態では、Ｓ−プロピレングリコール溶媒を使用する。

別の実施形態では、工程（ｂ）中の反応を、約４０℃から溶媒の還流温度まで、より具体的には約６０〜１００℃の温度まで約３０分間〜約１０時間加熱する。

工程ｃ）では、溶媒を濾過によって除去し、この除去を不活性雰囲気下にて約４０〜７０℃の温度で行う。

工程ｄ）の乾燥を、グラビティ・オーブン、トレイ乾燥器、真空オーブン、Ｒｏｔａｖａｐｏｒ（登録商標）、熱風トレイ乾燥器、流動層乾燥器、スピンフラッシュ乾燥器、およびフラッシュ乾燥器などの任意の装置を使用して適切に行うことができる。１つの実施形態では、大気圧下、または減圧下、または不活性雰囲気下で乾燥させることができる。１つの実施形態では、約７０℃の温度、約６０℃の温度、約５０℃の温度、または約４０℃の温度で乾燥させることができる。所望の品質を得るのに必要な任意の期間（約１５分間〜数時間、またはそれより長期間など）で乾燥を実施することができる。

Ｎ酸化物不純物を実質的に含まないダサチニブは、ＨＰＬＣによって測定した場合に約０．２５領域％未満の量のダサチニブＮ酸化物不純物を含む、ダサチニブおよび／または１つもしくは複数の薬学的に許容され得る賦形剤をいう。具体的には、本明細書中に開示のダサチニブは、約０．１５領域％未満、より具体的には約０．０５領域％未満、さらにより具体的には約０．０２領域％未満のダサチニブＮ酸化物不純物を含み、最も具体的には、ダサチニブＮ酸化物不純物を本質的に含まない。

別の実施形態では、ダサチニブまたは１つもしくは複数の薬学的に許容され得る賦形剤を有するダサチニブは、ＨＰＬＣによって測定する場合に純度が約９９％超、具体的には約９９．５％超、より具体的には約９９．９％超、最も具体的には約９９．９５％超である。例えば、ダサチニブまたは１つもしくは複数の薬学的に許容され得る賦形剤を有するダサチニブの純度は、約９９％〜約９９．９５％または約９９．５％〜約９９．９９％である。

本発明の一定の特定の態様および実施形態は、以下の実施例を参照してより具体的に説明される。以下の実施例は例示のみを目的として提供され、いかなる方法によっても本願の範囲を制限すると解釈されるべきではない。

試料濃度：０．５ｍｇ／ｍＬ
移動相−Ａ：緩衝液：１．３ｇのギ酸アンモニウムを１０００ｍＬの水に溶解し、ギ酸でｐＨ３．００に調整した。
移動相−Ｂ：アセトニトリル。

以下の実施例は、本発明をさらに例示するが、本発明の範囲を制限すると決して解釈されるべきではない。

ＰＸＲＤ装置の一般的な説明：
Ｘ線回折を、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌＸ線回折計、モデル：Ｘ’ＰｅｒｔＰＲＯを使用して測定した。システムの説明：ＣｕＫ−α１波長＝１．５４０６０、電圧４５ｋＶ、電流４０ｍＡ、発散スリット＝０．５°；試料ステージ＝反射−透過スピナー。スキャンタイプ：連続；検出器−Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ；測定パラメータ：開始位置［°２θ］：３；終了位置［°２θ］：４０；ステップサイズ［°２θ］：０．０１７０；スキャンステップ時間［秒］：２２．８６。

実施例１：ダサチニブの（Ｒ）−プロピレングリコール溶媒和物の調製

０．２ｇのダサチニブおよび３ｍＬの（Ｒ）−プロピレングリコールを、２５〜３０℃で反応器に充填した。内容物を撹拌し、１２０℃まで加熱し、１〜２時間維持した。次いで、内容物を２０〜３０℃まで冷却した。得られた材料を濾過し、真空トレイ乾燥器中にて６０℃で乾燥させて、図１に示すＰＸＲＤパターンによって特徴づけられるダサチニブの（Ｒ）−プロピレングリコール溶媒和物を得た。

実施例２：ダサチニブの（Ｓ）−プロピレングリコール溶媒和物の調製

０．２ｇのダサチニブおよび３ｍＬのＳ−プロピレングリコールを、２５〜３０℃で反応器に充填した。内容物を撹拌し、１２０℃まで加熱し、１〜２時間維持した。次いで、内容物を２０〜３０℃まで冷却した。得られた材料を濾過し、真空トレイ乾燥器中にて６０℃で乾燥させて、図２に示すＰＸＲＤパターンによって特徴づけられるダサチニブの（Ｓ）−プロピレングリコール溶媒和物を得た。

実施例３：ダサチニブＮ酸化物の調製

５０．０ｇのＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）チアゾール−５−カルボキサミドおよび３６５ｍＬのＮ−メチル−２−ピロリドンをフラスコ中に取り、１３１ｇの３０％過酸化水素をそれに添加した。内容物を一晩維持し、濾過した。内容物を脱塩水で洗浄し、吸引乾燥させた。得られた材料を減圧下にて４０℃で１０〜１２時間乾燥させて、表題化合物を得た。

ＨＰＬＣ：純度９９．９％；保持時間：１７．４
Ｎ酸化物不純物についてのＬＣ／ＭＳ（Ｍ−Ｈ）計算値：５０２．１５；実測値：５０２．０
¹H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.18-7.3(m, 1H), 7.18-7.3(m, 1H), 7.36-7.41(m, 1H), 2.21(s, 3H), 9.80(s, NH-CO), 8.20(s, 1H), 6.13(s, 1H), 2.42(s, 3H), 3.65-4.12(m, 4H), 3.88-4.16(m, 4H), 3.18-3.40(m, 2H), 3.91(t, 2H).

実施例４：ダサチニブＳ−プロピレングリコール溶媒和物の調製

３．０ｇのダサチニブおよび４５ｍＬのＳ−プロピレングリコール溶媒を、反応器に２５℃で充填し、１００℃まで加熱した。内容物を同一温度で撹拌し、６０℃まで冷却し、濾過し、その後に真空トレイ乾燥器中にて６０℃で乾燥させて、表題化合物を得た。

ＨＰＬＣ純度：９９．３１％；Ｎ酸化物不純物：０．６１％（ＲＲＴ：１．１２）。

実施例５：ダサチニブＳ−プロピレングリコール溶媒和物の調製

６０ｍＬのＳ−プロピレングリコールを反応器中に取り、４ｇの活性炭ＳＣ−４０グレードをそれに添加し、６０℃で６０〜７０分間撹拌した。得られた溶液をハイフローベッドで濾過し、得られた溶媒を反応器中に取り、４ｇのダサチニブをそれに添加した。内容物を撹拌し、１００℃まで９０〜１２０分間加熱した。内容物を６０℃まで冷却し、濾過し、その後に真空トレイ乾燥器中にて６０℃で乾燥させて、表題化合物を得た。

ＨＰＬＣ純度：９９．８９％；Ｎ酸化物不純物：０．１％（ＲＲＴ：１．１２）。

実施例６：ダサチニブＳ−プロピレングリコール溶媒和物の調製

４２０ｍＬのＳ−プロピレングリコールを反応器中に取り、０．４２ｇのＢＨＴをそれに添加し、４０〜４５℃まで加熱した。この溶液に３５ｇのダサチニブを添加し、８０〜８５℃まで加熱した。内容物を３〜４時間維持し、６０〜６５℃まで冷却した。反応物を濾過し、真空トレイ乾燥器中にて６０℃で乾燥させて、表題化合物を得た。

ＨＰＬＣ純度：９９．９１％；Ｎ酸化物不純物：０．０３％（ＲＲＴ：１．１２）。

実施例７：ダサチニブ（Ｓ）−プロピレングリコール溶媒和物の調製

（Ｓ）−プロピレングリコール溶媒和物（１２リットル）を、活性炭ＳＣ−４０で７０〜８０℃にて窒素雰囲気下で処理し、新たな反応器に移し、２０〜３０℃まで冷却した。１２．０ｇのブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）をこの反応器に添加し、７５〜８０℃まで加熱した。ダサチニブ（１０００ｇ、２５０×４ロット）をロット単位で上記反応器に７５〜８０℃で添加し、反応が完了するまで維持した。反応物の塊を、撹拌式ヌッチェ濾過乾燥器にて６０±５℃で濾過し、窒素雰囲気下で乾燥させて表題化合物を得た。

ＨＰＬＣ純度：９９．９４％；Ｎ酸化物不純物：０．０２％

Claims

ダサチニブ（Ｓ）−プロピレングリコール溶媒和物の結晶形態。
図２に示すＰＸＲＤパターンによって特徴づけられる、ダサチニブ（Ｓ）−プロピレングリコール溶媒和物の結晶形態。
約１５．０２、１７．９３、２１．１９、および２２．９１±０．２０°２−θでのピークを有し、約６．０３、１１．９８、１８．２１、２１．４２、２４．１０、２４．５５、２６．１７、および２８．０５±０．２０°２−θでのピークも有するＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる、請求項２に記載の結晶形態。
ダサチニブ（Ｓ）−プロピレングリコール溶媒和物を調製するためのプロセスであって、
ａ）任意選択的に、前記（Ｓ）−プロピレングリコール溶媒を抗酸化剤で処理する工程；
ｂ）ダサチニブおよび（Ｓ）−プロピレングリコール溶媒を混合する工程；
ｃ）ダサチニブの前記プロピレングリコール溶媒和物を維持および単離する工程；および
ｄ）任意選択的に、ダサチニブの前記プロピレングリコール溶媒和物を乾燥させる工程
を含む、プロセス。