CN103819469A - 一种达沙替尼的晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种达沙替尼的晶型及其制备方法，达沙替尼晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ值约为6.4°、9.6°、10.4°、13.0°、16.0°、18.5°、18.8°、22.4°、25.3°、26.7°的位置对应有特征衍射峰，以及含有这种新晶型A的药物组合物及其在肿瘤治疗方面的应用。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学领域和药学领域，涉及一种达沙替尼的新晶型及其制备方法，具体涉及达沙替尼晶型A以及含有这种新晶型A的药物组合物及其在肿瘤治疗方面的应用。
背景技术
达沙替尼(Dasatinib)，化学名为化学名：N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，结构如式Ⅰ所示。
达沙替尼是美国BMS公司研发的一种口服的络氨酸激酶抑制剂，主要用于对包括甲磺酸伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的慢性髓细胞样白血病，费城染色体阳性慢性髓细胞性白血病及急性淋巴细胞白血病。
达沙替尼属水难溶性化合物，在制剂中一般以固体形式使用，因此对其晶型的研究具有十分重要的意义。
达沙替尼具有多晶现象且能和大多种溶剂形成溶剂合物。
CN1980909的公开一水合物晶型，其在CuKα源的X-射线粉末衍射图谱中具有4.6º、11.2 º、13.8º、15.2º、17.9º、19.1º、19.6º、23.2º、23.6º等2θ值特征衍射峰；专利CN101891738公开的另一种一水合物晶型（定义为：晶型Ⅰ），其在CuKα源的X-射线粉末衍射图谱中具有9.1º、19.4 º及11.1º、13.7º、15.1º、17.8º、23.0º等2θ值特征衍射峰。
专利CN1980909公开了一种无水合物晶型（定义为：N-6），其在CuKα源的X-射线粉末衍射图谱中具有6.8º、11.1 º、12.3º、13.2º、13.7º、16.7º、21.0º、24.3º、24.8º等2θ值特征衍射峰；该专利还公开了其另一无水合物晶型（定义为：T1H1-7）其在CuKα源的X-射线粉末衍射图谱中具有8.0º、9.7 º、11.2º、13.3º、17.5º、18.9º、21.0º、22.0º等2θ值特征衍射峰；专利CN101891738公开了另一种无水晶型（定义为：晶型Ⅱ），其在CuKα源的X-射线粉末衍射图谱中具有5.7º、14.5 º及11.5º、12.3º、17.2º、18.2º、22.2º、22.6º、24.7º、25.2º等2θ值特征衍射峰； 此外，WO2009053854还公开了另一种无水晶型，其在CuKα源的X-射线粉末衍射图谱中具有7.2º、11.9º、14.4º、16.5º、17.3º、19.1º、20.8º、 22.4º、23.8º、25.3º、29.1º等2θ值特征衍射峰。
公开的达沙替尼溶剂合物较多，CN1980909公开有正丁醇溶剂合物、2分子乙醇溶剂合物；US7491725公开了半乙醇溶剂合物；CN102040596公开了异丙醇溶剂合物、二氯甲烷溶剂合物、N,N-二甲基甲酰胺溶剂合物等，此外WO2009053854还公开了其他溶剂合物。
由于达沙替尼在甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、异丙醚等有机溶媒中较难溶解，所以目前已知达沙替尼的晶型的制备涉及使用大量溶剂进行回流溶解或悬浮，或者使用相对溶解性较好的高沸点溶剂（如二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺等）。以上操作都不利于产品的纯化和工业化生产。
本发明人在研究达沙替尼晶型的过程中，惊奇的制备出达沙替尼的另一种新晶型，它具有明显区别于现有晶型的X-射线粉末衍射图谱特征，而且制备方法简单，化学稳定性优良，适于用于多种制剂，更适于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种达沙替尼的新晶型，该晶型制备工艺简便、化学稳定性优良，适于用于多种制剂，更适于工业化生产，该新晶型在本发明中定义为达沙替尼的晶型A或达沙替尼晶型A。
本发明的达沙替尼晶型A，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱在2θ值约为6.4°、9.6°、10.4°、13.0°、16.0°、18.5°、18.8°、22.4°、25.3°、26.7°的位置对应有特征衍射峰。
上述本发明的达沙替尼晶型A，还进一步包括在2θ值约为13.7°、15.1°、17.3°、17.6°、19.4°、19.8°、20.7°、23.0°、24.0°、28.0°的位置有特征衍射峰。
上述本发明的达沙替尼晶型A，其DSC扫描第一个吸热峰的范围在65～75℃之间，特别是在约72℃达到峰值；第二个吸热峰的范围在190～200℃之间，特别是在约196℃达到峰值。
上述本发明的达沙替尼晶型A，其用KBr压片测得红外吸收图谱，在约：1315cm-1、1291cm-1、1273cm-1、1030cm-1、1007cm-1处有特征吸收峰，此外还在约：3208cm-1、1611 cm-1、1584cm-1、1496cm-1、1452cm-1、1415cm-1、1213cm-1、1192cm-1、1166cm-1、1121cm-1、982cm-1、817cm-1、776cm-1、683cm-1和564
cm-1处有吸收峰。
本发明的达沙替尼晶型A具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
本发明的达沙替尼晶型A具有如图2所示的TG-DSC图谱所代表的特征。
本发明的达沙替尼晶型A具有如图3所示的红外图谱所代表的特征。
本发明的达沙替尼晶型A，其晶型A的含量(质量含量)一般大于70%，优选大于80%，最优选大于90%。
本发明的达沙替尼晶型A含水量约为3.5%～5.0%，为达沙替尼的一水合物。
本发明的达沙替尼晶型A的X-射线粉末衍射分析是在环境温度及环境湿度下，经日本岛津XRD-6000型X-射线衍射仪的CuKα源(α = 1.5406Å)测定完成的。“环境温度”一般是0～40℃；“环境湿度”一般是30%～80%的相对湿度。
本发明的达沙替尼晶型A的代表性的X-射线粉末衍射图谱列于附图1中。“代表性的X-射线粉末衍射图谱”是指本晶型的X-射线粉末衍射特征符合本图谱显示的整体形貌，可以理解的是在测试过程中，由于受到多种因素(如测试样品的粒度、测试时样品的处理方法、仪器、测试参数、测试操作等)的影响，同一种晶型所测得的X-射线粉末衍射图谱的出峰位置或峰强度会有一定的差异。X-射线粉末衍射图谱中衍射峰2θ值的实验误差可为±0.2°。
本发明的达沙替尼晶型A的TG-DSC分析条件是在环境温度及环境湿度下，经瑞士Mettler 1100LF型仪器测试完成。以高纯Ar气以 50ml/min 的流速吹扫，以10℃/min的速度进行程序升温，升温范围为室温至400℃进行测试。“环境温度”一般是0～40℃；“环境湿度”一般是30%～80%的相对湿度。
本发明的达沙替尼晶型A的IR光谱分析是经美国Nicolet公司的傅立叶变换红外光谱仪（Nicolet Atavar
FT-IR330）在相对湿度一般小于80%, 温度一般是15～30℃下测试。测试时用KBr进行压片，分光光度计用聚苯乙烯进行校正（波长）。
本发明提供的达沙替尼晶型A的代表性的IR光谱图谱列于附图3中。“代表性的IR光谱图谱”是指本晶型的IR光谱图谱特征符合本图谱显示的整体形貌，可以理解的是在测试过程中，由于受到多种因素(如研磨的颗粒大小、压片程度、以及空气中的相对湿度等)的影响，同一种晶型所测得的IR光谱图谱的出峰位置或峰强度会有一定的差异。IR光谱图谱中的特征吸收峰值的实验误差可为±2 cm-1。
本发明的目的还提供了一种达沙替尼晶型A的制备方法，该方法包括将达沙替尼从含达沙替尼盐的溶液中用碱调节pH值游离析晶出来。
在一具体实施方案中，达沙替尼晶型A的制备方法包括以下步骤：
1） 将达沙替尼盐(包括干品或湿品)用适宜的溶剂溶解或者达沙替尼(包括干品或湿品)在适宜的溶剂中成盐后溶解，得到达沙替尼盐的溶液，溶解温度为0～80℃，优选10～50℃；
2） 向达沙替尼盐溶液中加入适宜的碱调节pH值，使达沙替尼析晶出来，调节到的pH值为6～9，优选6～8；析晶温度为0～80℃，优选10～50℃；
3）将析出的晶体进行过滤或离心分离；
4）任选的，将分离得到的晶体进行干燥，干燥温度一般为20～60℃，优选30～50℃，可以常压干燥，也可以减压干燥，减压时真空度一般是300～760mmHg，优选600～760mmHg。
在上述实施方案的方法中，步骤1）中所说达沙替尼盐为达沙替尼的有机酸盐和无机酸盐，具体包括但不限于对甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、盐酸盐、硫酸盐、乙酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐等，优选达沙替尼对甲苯磺酸盐、达沙替尼苯甲酸盐、达沙替尼盐酸盐；适宜的溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环、丙酮、水等或它们的混合物，优选甲醇、乙醇、异丙醇/水或它们的混合物；步骤2）中所说的适宜的碱包括三乙胺、二乙胺、苯胺、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或它们的混合物，优选三乙胺、二乙胺、苯胺或它们的混合物。
在上述实施方案的方法中，析晶时可以是静止的，也可是搅拌的。
为了考察本发明的达沙替尼晶型A的稳定性，将实施例得到的达沙替尼晶型A进行影响因素试验，试验结果如下表：
| 试验条件 | 有无明显吸湿 | 晶型是否改变 |
| 在温度25±2℃，湿度RH90%±5%下放置60天 | 无明显吸湿 | 未改变 |
| 在温度40±2℃下放置60天 | 无明显吸湿 | 未改变 |
| 在光照度4500±500LX下放置60天 | 无明显吸湿 | 未改变 |
上述试验结果表明，本发明达沙替尼晶型A具有稳定的物理化学性质稳定，适于长期贮存和应用于制剂。
本发明的另一目的是提供达沙替尼晶型A在制造用于治疗癌症或肿瘤药物中的应用或用途。
所说的癌症包括但不限于对包括甲磺酸伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的慢性髓细胞样白血病，费城染色体阳性慢性髓细胞性白血病及急性淋巴细胞白血病。
本发明的再一目的是提供了一种药物组合物，含有达沙替尼晶型A和药用辅料。
为了实现该目的，本发明提供了一种包含有效治疗量的达沙替尼晶型A和药用辅料的药物组合物。一般是将治疗有效量的达沙替尼晶型A与一种或多种药用辅料制成药物组合物或制剂，该药物组合物或制剂是以制药领域中熟知的方式进行制备的。
所说的制剂包括：胶囊、片剂、糖衣丸、颗粒剂、舌下片、锭剂、乳膏剂、软膏剂、皮肤凝胶、可注射制剂、可饮用混悬剂和可崩解糊剂等适于口服、肠道外(静脉内或皮下)或经鼻使用的剂型。所述的组合物或制剂的剂量根据疾病的性质和严重性、给药途径和患者的年龄、体重等进行调整，在每天10mg至1g之间变化，一次或多次给药。
上述本发明的药物组合物为固体口服制剂时可含有常用的赋形剂，诸如填充剂、助流剂、润滑剂、粘合剂等，必要时可进行不同包衣，所述的填充剂一般包括微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、糖粉、甘露醇、磷酸氢钙、硫酸钙等。它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖，所述的助流剂剂一般包括微粉硅胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠等，它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选为微粉硅胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮，所述的润滑剂一般包括滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、棕榈酸、硅酸铝、硬脂酰胺、滑石粉、固体乙二醇、二氧化硅。它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、镁硬脂酸钙，所述的粘合剂一般包括聚维酮、微晶纤维素、羟丙基纤维素、淀粉浆、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、水、各种浓度的乙醇溶液，它们可以单独使用也可以混合使用。其中优选聚维酮、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素。如果需要的话，还可以向本发明药物组合物中添加其他辅料，如甜味剂、着色剂、掩味剂、稳定剂。
上述本发明的药物组合物可以按照制备口服固体制剂所采用的任何一种常规方法来制备，如：湿法制粒压片、粉末直接压片、制粒后装胶囊。使用常规的包衣装置，可将本药物组合物包膜，制成薄膜衣片剂或糖衣片剂。包衣基质包括纤维素类、丙烯酸树脂类、糖类，如羟丙基甲基纤维素、EudragAt
L、蔗糖。该包衣基质中还可添加增塑剂、抗粘剂、遮光剂。本发明的固体药物组合物可以通过依次进行制粒步骤、包封步骤或制片步骤以及包衣步骤（如果需要的话）以常规剂量形式得到，通常为片剂或表面包衣的片剂、散剂、颗粒剂、表面包衣的颗粒剂或胶囊剂量形式。
上述本发明的药物组合物可以通过药剂学常规技术制备。如胶囊剂可采用粉末直接装胶囊和湿法制粒装胶囊。
经实验证明，本发明提供的达沙替尼晶型A在制剂的制备和贮存中保持良好的稳定性与药物活性。
上述本发明的药物组合物或制剂主要用于治疗但不限于对包括甲磺酸伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的慢性髓细胞样白血病，费城染色体阳性慢性髓细胞性白血病及急性淋巴细胞白血病。
本发明提供的达沙替尼晶型A明显区别于现有晶型，是达沙替尼新的晶体形态。达沙替尼晶型A具有制备方法简便，良好的稳定性和制剂适应性等优点，具有工业化实用性。
附图说明
图1是达沙替尼晶型A的X-射线衍射图。
图2是达沙替尼晶型A的TG-DSC图。
图3是达沙替尼晶型A红外光谱图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明作进一步说明，可以使本领域的技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。
实施例
1
达沙替尼晶型A的制备
在500ml反应瓶中，室温下将20g达沙替尼悬浮于200ml甲醇中，加入17g对甲苯磺酸一水合物搅拌溶清，滴加入三乙胺调pH值为6～7，室温搅拌析晶1h，过滤；滤饼50ml甲醇洗涤，抽干，在40～50℃下干燥得达沙替尼晶型A。熔点：180～183℃。测试X-射线粉末衍射，结果如图1，其2θ值如下表（相对强度取值大于等于6%）。测试TG-DSC，结果如图2，红外光谱测试，结果见图3。
实施例
2
达沙替尼晶型A的制备
在250ml反应瓶中，室温下将5g达沙替尼悬浮于75ml甲醇中，降温至0～10℃，加入4.3g对甲苯磺酸一水合物搅拌溶清，搅拌下滴加入三乙胺溶液调节pH6～7，保持0～10℃静置析晶过夜，过滤；滤饼15ml甲醇洗涤，抽干，在30～40℃下干燥，干燥品做X-射线粉末衍射为达沙替尼晶型A，熔点：179～182℃。
实施例
3
达沙替尼晶型A的制备
在500ml反应瓶中，将50g达沙替尼悬浮于300ml甲醇中，加入对甲苯磺酸一水合物42.5g，加热至40～50℃使溶清，滴加入三乙胺调pH7～8，保持40～50℃搅拌析晶0.5小时，再降温至20～30℃搅拌析晶2小时，过滤；滤饼100ml甲醇洗涤，抽干，在40～50℃下干燥，干燥品做X-射线粉末衍射为达沙替尼晶型A，熔点：180～183℃。
实施例
4
达沙替尼晶型A的制备
在500ml反应瓶中，将50g达沙替尼悬浮于300ml异丙醇与100ml水的混合溶液中，加入对甲苯磺酸一水合物42.5g，加热至70～80℃使溶清，滴加入三乙胺与二乙胺体积比为1：1的混合液调pH7～8，滴加完毕后保持30～40℃搅拌析晶1小时，再降温至0～10℃搅拌析晶3小时，过滤；滤饼100ml异丙醇洗涤，抽干，在40～50℃下干燥，干燥品做X-射线粉末衍射为达沙替尼晶型A，熔点：180～183℃。
实施例
5
达沙替尼晶型A的制备
在1000ml反应瓶中，将80g达沙替尼悬浮于500ml甲醇与200ml异丙醇混合溶液中，加入苯甲酸20g，加热至50～60℃使溶清，溶清后降温至20～30℃，滴加入二乙胺调pH7～8，保持20～30℃搅拌析晶2小时，过滤；滤饼100ml甲醇洗涤，抽干，在40～50℃下干燥，干燥品做X-射线粉末衍射为达沙替尼晶型A，熔点：179～183℃。
实施例
6
达沙替尼晶型A的制备
在1000ml反应瓶中，将70g达沙替尼苯甲酸盐40～50℃下搅拌溶于350ml乙醇中，溶解后内温降至30～40℃，滴加入苯胺溶液调节pH8～9，滴加入完毕后保持内温30～40℃搅拌析晶1.5h；过滤；滤饼200ml乙醇洗涤，抽干，在30～40℃下减压(真空度700～750mmHg)干燥，干燥品做X-射线粉末衍射为达沙替尼晶型A，熔点：180～182℃。
实施例
7
达沙替尼晶型A的制备
在100ml反应瓶中，将10g达沙替尼盐酸盐30～40℃下搅拌溶于100ml水中，滴加入10%碳酸氢钠溶液调pH8～9，保持30～40℃搅拌析晶0.5小时，再降温至15～25℃搅拌析晶5小时，过滤；滤饼30ml水洗涤，抽干，在40～50℃下减压(真空度700～750mmHg)干燥，干燥品做X-射线粉末衍射为达沙替尼晶型A，熔点：181～183℃。
实施例
8
药物组合物
制备1000粒胶囊剂的处方，每片含有50mg的剂量：
达沙替尼晶型 A…………………………………………………………… 50g
微晶纤维素…………………………………………………………………80g
乳糖…………………………………………………………………………50g
微分硅胶…………………………………………………………………… 5g
滑石粉…………………………………………………………………………2g
Claims (10)
1.一种达沙替尼晶型A，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱在2θ值约为6.4°、9.6°、10.4°、13.0°、16.0°、18.5°、18.8°、22.4°、25.3°、26.7°的位置对应有特征衍射峰。
2.如权利要求1所述的晶型A，其X-射线粉末衍射图谱述还进一步包括在2θ值约为13.7°、15.1°、17.3°、17.6°、19.4°、19.8°、20.7°、23.0°、24.0°、28.0°的位置有特征衍射峰。
3.如权利要求1或2所述的晶型A，其DSC扫描约在65～75℃之间，特别是在约72℃有第一吸热峰；在约190～200℃之间，特别是在约196℃有第二吸热峰。
4.如权利要求1或2所述的晶型A，其用KBr压片测得红外吸收图谱在约1315cm-1、1291cm-1、1273cm-1、1030cm-1、1007cm-1处有特征吸收峰。
5.一种制备达沙替尼晶型A的方法，包括将达沙替尼盐在适合的溶剂中用碱调pH值，析晶，分离出达沙替尼晶型A。
6.如权利要求5的方法，包括：
1） 将达沙替尼盐用适宜的溶剂溶解或者达沙替尼在适宜的溶剂中成盐后溶解，得到达沙替尼盐的溶液；
2）
向达沙替尼盐溶液中加入适宜的碱调节pH6～9，析晶，分离晶体；
3）任选的，将分离得到的晶体进行干燥或减压干燥，得到达沙替尼晶型A 。
7.如权利要求6所述的方法，步骤1）的溶解，其溶解温度为0～80℃，优选10～50℃；步骤2）的pH值为6～8，所述析晶，其析晶温度为为0～80℃，优选10～50℃；步骤3）所述的干燥，其干燥温度为20～60℃，优选30～50℃。
8.如权利要求6所述的方法，步骤1）中所述的达沙替尼盐选自对甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、盐酸盐、硫酸盐、乙酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐，所述适宜的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环、丙酮、水和它们的混合物，优选甲醇、乙醇、异丙醇、水或它们的混合物；步骤2）中所说的适宜的碱选自三乙胺、二乙胺、苯胺、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠和它们的混合物，优选三乙胺、二乙胺、苯胺或它们的混合物。
9.一种药物组合物，包含达沙替尼晶型A和药用辅料。
10.达沙替尼晶型A在制备***药物中的运用。
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