CN102030745B - Dasatinib溶剂合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化学合成领域，公开了Dasatinib与异丙醚的结晶型溶剂合物YE，该溶剂合物中Dasatinib∶异丙醚的摩尔比为1∶0.5。所述溶剂合物显示出具有5.9，11.86，14.94，15.72，16.54，17.44，17.84，18.20，18.9，21.42，24，26.12等2θ角度有特征峰的XRPD图谱。本发明还提供Dasatinib结晶型溶剂合物YE的制备方法，即将Dasatinib与甲醇混合，在60℃～80℃溶解后加入异丙醚，冷却至室温，过滤，得到异丙醚溶剂合物。

Description

Dasatinib溶剂合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，更具体的为涉及一种Dasatinib溶剂合物及其制备方法。
背景技术
Dasatinib，化学名称为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基}-5-噻唑甲酰胺，其结构式如式1所示，是美国Bristol-Myers Squibb公司开发的抗肿瘤药，2006年2月在美国上市，商品名为Sprycel，临床用于既往治疗失败或不耐受的成人各阶段慢性髓细胞样白血病，也可用于治疗对其它疗法耐药或不耐受的费城染色体阳性急性淋巴细胞性白血病成年患者。
式1
根据相关文献报道，Dasatinib有许多结晶形式。CN200580011916公布了H1-7、T1H1-7、N-6、BU-2和E2-15种结晶形式，而WO2009053854A2则公布了AA、AB、AC等60多种结晶形式，除此以外，WO2010067374A2公布了Form I结晶形式，WO2010062715A2则公布了BN、BR和BS 3种结晶形式。其中H1-7为一水合物，T1H1-7、Form 1与N-6为非溶剂合物，其余的均为溶剂合物。
发明内容
本发明的目的是提供一种Dasatinib与异丙醚的溶剂合物，即在具体实施方式指定为DasatinibYE晶型的N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基}-5-噻唑甲酰胺与异丙醚的溶剂合物，其中Dasatinib与异丙醚的摩尔比为1∶0.5。
本发明所述溶剂合物使用Cu-Kα辐射，
Figure BDA0000034468720000021
以2θ角度表示的X-射线粉末衍射如图2所示，光谱特征如下：
  2θ   I/I0％   2θ   I/I0％
  5.900   94   24.000   40
  11.860   100   24.520   42
  13.500   11   24.860   15
  14.940   80   25.680   11
  15.720   13   26.120   21
  16.540   21   27.300   14
  17.440   11   27.540   14
  17.840   16   28.100   18
  18.200   19   30.200   8
  18.900   15   31.920   7
  21.120   24   33.600   7
  21.420   44   36.680   7
  22.640   27   38.460   7
其在5.9，11.86，14.94，15.72，16.54，17.44，17.84，18.20，18.9，21.42，24，26.12等2θ角度显示有特征峰。
对所述Dasatinib与异丙醚的溶剂合物进行核磁共振检测，结果为：
1H NMR(d6-DMSO，500MHz)：11.42(s，1H)，9.84(s，1H)，8.21(s，1H)，7.40，7.38(d，J＝10Hz，1H)，7.23-7.29(m，2H)，6.05(s，1H)，4.40(t，J＝5Hz，1H)，3.58(m，1H)，3.51(m，6H)，3.29(s，4H)，2.49(m，3H)，2.43(t，J＝6.3Hz，2H)，2.40(s，3H)，2.24(S，3H)，1.03(d，J＝6Hz，5H)。
从以上结果可知，Dasatinib异丙醚溶剂合物中Dasatinib：异丙醚的比例为1∶0.5。
本发明进一步公开了被指定为YE的N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基}-5-噻唑甲酰胺结晶型溶剂合物的制备方法。
该方法具体方案如下：
将Dasatinib与甲醇混合，在60℃～80℃溶解后加入异丙醚，冷却至室温，过滤，得到Dasatinib与异丙醚结晶型溶剂合物。
更进一步地，溶解温度优选为75℃。
更进一步地，所用甲醇与Dasatinib的质量比值优选为20～30。
更进一步地，所用异丙醚与甲醇的质量比值优选为1～2。
更进一步地，所述制备方法在过滤步骤后还包括20～40℃干燥步骤
更进一步地，干燥是在真空环境下进行。
CN200580011916.6中公开了将Dasatinib一水合物加热脱水制取非溶剂合物T1H1-7，因此对于本发明提到所述Dasatinib与异丙醚的结晶型溶剂合物YE，其包含的溶剂异丙醚沸点为68.5摄氏度，小于水的沸点100摄氏度，因此更容易脱溶剂制备Dasatinib的非溶剂合物。
本发明成功制备出Dasatinib结晶型溶剂合物，所用的溶剂异丙醚沸点低(68.5℃)，易于进行溶剂合物的去溶剂化，对于制取Dasatinib非溶剂合物具有重要的价值；此外，本发明所述制备方法成本低，过程可控，重现性好并且稳定，适合工业化生产，具有重要的经济价值。
附图说明：
图1表示的是本发明所述Dasatinib YE晶型的HNMR图谱；
图2表示的是本发明所述Dasatinib YE晶型的XRPD图谱。
具体实施方式：
本发明公开了一种Dasatinib晶型及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
下面结合实施例，进一步阐述本发明。
实施例1：Dasatinib YE晶型的制备
称取Dasatinib(487mg，1mmol)，然后加入到反应瓶中，加入10mL甲醇，控制温度在75℃，磁力搅拌，溶清后加入10mL异丙醚，缓慢降至室温，过滤，用异丙醚(3×2mL)洗涤，得到Dasatinib YE晶型440mg，收率90.1％。
实施例2：Dasatinib YE晶型的制备
称取Dasatinib(487mg，1mmol)，然后加入到反应瓶中，加入10mL甲醇，控制温度在80℃，磁力搅拌，溶清后加入10mL异丙醚，缓慢降至室温，过滤，用异丙醚(3×2mL)洗涤，40℃真空干燥，得到Dasatinib YE晶型440mg，收率90.5％。
实施例3：Dasatinib YE晶型的制备
称取Dasatinib(487mg，1mmol)，然后加入到反应瓶中，加入10mL甲醇，控制温度在60℃，磁力搅拌，溶清后加入10mL异丙醚，缓慢降至室温，过滤，用异丙醚(3×2mL)洗涤，20℃真空干燥，得到Dasatinib YE晶型440mg，收率90.3％。
实施例4：Dasatinib YE晶型的核磁共振检测
对实施例1-3获得的Dasatinib YE晶型进行核磁共振检测，见图1，结果如下：
1H MR(d6-DMSO，500MHz)：11.42(s，1H)，9.84(s，1H)，8.21(s，1H)，7.40，7.38(d，J＝10Hz，1H)，7.23-7.29(m，2H)，6.05(s，1H)，4.40(t，J＝5Hz，1H)，3.58(m，1H)，3.51(m，6H)，3.29(s，4H)，2.49(m，3H)，2.43(t，J＝6.3Hz，2H)，2.40(s，3H)，2.24(S，3H)，1.03(d，J＝6Hz，5H)。
所制备的Dasatinib YE晶型中Dasatinib：异丙醚的比例为1∶0.5。
实施例5：Dasatinib YE晶型的X-射线粉末衍射分析
对实施例1-3获得的Dasatinib YE晶型进行X-射线粉末衍射分析，使用Cu-Kα辐射，
Figure BDA0000034468720000051
以2θ角度表示的X-射线粉末衍射如图2所示，光谱特征如下：
  2θ   I/I0％   2θ   I/I0％
  5.900   94   24.000   40
  11.860   100   24.520   42
  13.500   11   24.860   15
  14.940   80   25.680   11
  15.720   13   26.120   21
  16.540   21   27.300   14
  17.440   11   27.540   14
  17.840   16   28.100   18
  18.200   19   30.200   8
  18.900   15   31.920   7
  21.120   24   33.600   7
  21.420   44   36.680   7
  22.640   27   38.460   7
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种Dasatinib与异丙醚的溶剂合物，其特征在于：其中Dasatinib与异丙醚的摩尔比为1∶0.5，使用Cu-Kα辐射，
Figure FDA0000111074640000011
以2θ角度表示的X-射线粉末衍射光谱特征如下：
  2θ   I/I0％   2θ   I/I0％   5.900   94   24.000   40   11.860   100   24.520   42   13.500   11   24.860   15   14.940   80   25.680   11   15.720   13   26.120   21   16.540   21   27.300   14   17.440   11   27.540   14   17.840   16   28.100   18   18.200   19   30.200   8   18.900   15   31.920   7   21.120   24   33.600   7   21.420   44   36.680   7   22.640   27   38.460   7
。
2.根据权利要求1所述溶剂合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将Dasatinib与甲醇混合，在60℃～80℃溶解后加入异丙醚，冷却至室温，过滤，得到Dasatinib与异丙醚的溶剂合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，甲醇与Dasatinib的质量比值为20～30∶1。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，异丙醚与甲醇的质量比值为1～2。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，过滤后还包括20～40℃干燥步骤。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述干燥在真空环境下进行。
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