KR20100052544A

KR20100052544A - 인공 신장 투석 시스템

Info

Publication number: KR20100052544A
Application number: KR1020107006335A
Authority: KR
Inventors: 코너 커틴; 벤자민 제이. 립프스; 노르마 제이. 오프스트헌; 해롤드 에프. 샌드포드; 아만다 스텐네트; 데이비드 업다이크
Original assignee: 프레제니우스 메디칼 케어 홀딩스 인코퍼레이티드
Priority date: 2007-08-23
Filing date: 2008-08-20
Publication date: 2010-05-19
Also published as: JP5538225B2; US20080051696A1; CA2696511C; CA2696511A1; US8012118B2; AU2008289499B2; WO2009025807A1; JP2010536473A; EP2178582A1; CN101784292A; ES2524295T3; AU2008289499A1; CN101784292B; EP2178582B1; KR101519050B1

Abstract

본 발명은 착용가능한 투석 시스템, 및 신장병을 앓고 있는 환자로부터 요독성 폐대사물 및 유체를 제거하는 방법에 관한 것이다. 요독성 폐대사물은 용액으로부터 양성으로 하전된 필수적인 이온을 제거하지 않아 결과적으로 환자로부터 양성으로 하전된 필수적인 이온을 제거하지 않고 복막 투석액을 재생시키는 착용가능한 복막 투석 장치(10)에 의해 제거될 수 있다. 유체는 이식가능한 유체 제거 장치(100)에 의해 환자의 혈액으로부터 제거될 수 있다. 유체는 방광으로 전달되고, 바람직하게는 배뇨를 통해 환자의 신체로부터 제거된다. 착용가능한 투석 시스템은 연속적 또는 반연속적으로 작동될 수 있고, 환자가 정상적인 활동을 이행하는 것을 가능케 하면서 환자의 신체에 대해 편안하게 적합화될 수 있다.

Description

인공 신장 투석 시스템{ARTIFICIAL KIDNEY DIALYSIS SYSTEM}

관련 출원

본 출원은 2006년 3월 8일에 출원된 미국 출원 번호 11/371,216호를 우선권으로 주장하는 2007년 3월 8일에 출원된 국제 출원 번호 PCT/US2007/005779호의 일부계속출원인, 2007년 8월 23일에 출원된 미국 출원 번호 11/895,075호를 우선권으로 주장한다. 상기 출원의 전체 내용 및 교시내용은 참조로서 본원에 포함된다.

발명의 배경

신기능장애 또는 신부전, 특히 말기 신장 질환은 인체가 물 및 무기질을 제거하고, 유해 대사물질을 분비하고, 산-염기 균형을 유지하고, 전해질 및 무기질 농도를 생리적 범위내로 조절하는 능력을 잃게 한다. 요소(urea), 크레아티닌 및 요산을 포함하는 독성 요독성 폐대사물(uremic waste metabolite)이 체조직에 축적되며, 이것이 신장의 여과 기능이 대체되지 않을 경우, 사망을 초래한다.

투석은 이러한 폐독소 및 과량의 물을 제거함으로써 신장 기능을 대체하는데 보편적으로 사용된다. 투석 처리의 한 유형인 혈액투석에 있어서, 독소는 혈액투석기에서 환자의 혈액으로부터 외부로 여과된다. 혈액은 환자로부터 다량의 외부적으로 공급된 투석액로부터 반투과성막에 의해 분리된 투석기를 통과한다. 노폐물 및 독소는 혈액으로부터 반투과성 막을 통해 투석액으로 투석되어 나가고, 이후 폐기된다. 혈액투석 치료는 일반적으로 수시간 지속되고, 의학적 관리 하에 일주일에 3회 또는 4회 수행되어야 하며, 이는 환자의 자율성과 삶의 질의 상당한 저하를 요한다. 또한, 혈액투석은 지속적으로가 아니라 주기적으로 수행되기 때문에, 환자의 상태 및 일반적 복리(well-being)가 혈액투석 직전(독소 수준이 높은 경우) 및 혈액투석 후(전해질이 불균형인 경우) 모두 저하되는 경향이 있어, 환자가 구역 및 구토에서부터 부종에 이르는 증상을 갖게 될 수 있다.

복막 투석은 신장 기능을 대체하기 위해 사용되는 투석 처리의 또 다른 유형이며, 복막 투석에서는, 무균의 발열원 비함유 투석액이 환자의 복강에 주입된다. 복막은 천연 투석기로서 작용하고, 독성 요독성 폐대사물 및 여러 이온이 환자의 혈류로부터 삼투압 구배를 통해 막을 거쳐 투석액으로 확산된다. 투석액이 제거되어 폐기되고, 반연속적으로 또는 연속적으로 새로운 투석액이 대체된다. 복막 투석 시스템 전부가 치료 센터에서 의료진의 감독 하에 있을 것을 요하는 것은 아니지만, 복막 투석에 필요한 다량의 투석액을 배출하고, 폐기하고, 대체하는 것은 여전히 불편하고, 다루기 어렵고, 많은 비용이 든다.

이러한 문제점을 해결하기 위해, 혈액투석 및/또는 복막 투석으로부터 사용된 투석액을 폐기하는 것과는 대조적으로 사용된 투석액을 재구성하는 장치가 디자인되었다. 투석액은 투석액으로부터 요소를 제거하는 장치를 사용하는 기기에서 재생될 수 있다. 예를 들어, 최초의 레디(Redy)^®(REcirculating DYalysis) 솔벤트 시스템(Sorbent System)(Blumenkrantz et al ., Artif . Organs 3(3):230-236, 1978)은 5개의 층을 갖는 흡착제 카트리지로 이루어지며, 이를 통해 요독성 폐대사물을 함유하는 투석액이 유동하여 재생된다. 사용된 투석액은, 중금속(즉, 구리 및 납) 및 산화제(즉, 염소 및 클로르아민)을 제거하는 정제층, 투석액 중의 요소를 탄산암모늄으로 분해시키는 소정의 산화알루미늄에 결합된 요소분해효소 함유 산화알루미늄층, 다른 양이온(즉, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘)과 함께 요소 분해로부터 생성된 암모늄 이온을 흡착하는 지르코늄 포스페이트층, 아세테이트에 대한 교환시에 포스페이트 및 그 밖의 음이온(즉, 플루오라이드 및 설페이트)에 결합하는 수화된 산화지르코늄층, 및 그밖의 유기 화합물(즉, 크레아티닌 및 요산)을 흡착하는 활성 탄소층을 통해 유동한다.

통상적으로, 레디^® 솔벤트 시스템과 같은, 장치에 사용되는 이온 교환 수지는 요소 분해 생성물 뿐만 아니라 복막 투석액으로 확산된 칼슘 및 마그네슘과 같은 필수 이온도 흡착한다. 이후, 이들 이온은 환자에게서 빠르게 대체되어야 한다. 그러나, 현시점에서 이를 수행하는 용이하거나 편리한 메카니즘은 존재하지 않는다. 또한, 혈액투석 및 복막 투석 투석액이 재생될 수 있다고 하더라도, 지속적으로 작동하여 요독성 폐대사물을 효과적으로 청소하고, 환자에 의해 실질적으로 편안하게 착용되도록 충분히 소형이고/이거나 중량이 적게 나가는 장치는 아직 고안되지 않았다.

복막 투석 장치는 신장병을 앓고 있는 환자에 의해 착용되도록 디자인될 수 있다. 착용가능한 복막 투석 장치가 요망되는 기능성 및 치료 이점을 여전히 제공하면서 경량이고 작은 크기인 것이 요망된다. 착용가능한 복막 투석 장치의 크기 및 중량의 임의의 감소는 착용가능한 장치가 착용하기에 더욱 편안하고 덜 부담되도록 한다. 보다 작고 보다 경량인 착용가능한 장치는 착용가능한 복막 투석 장치를 착용하는 환자에 대해 삶의 질을 실질적으로 개선시킬 수 있다.

따라서, 현시점의 시스템 및 방법에 비해 안전하고 효과적이며, 환자의 삶의 질을 크게 개선시키는 투석 시스템이 필요하다. 환자가 상당한 기간 동안에도 불편함을 느끼지 않도록 규칙으로 작동하는 투석 시스템과 환자의 시간을 크게 소비하지 않고, 의료진의 감독을 요하지 않으며, 투석액의 양이 너무 커서 환자가 사실상 부동 자세로 있어야 하는 것을 요하지 않고, 환자로부터 필수 이온 및 미네랄을 제거하여 외부에서 대체되어야 하는 것을 요하지 않는 투석 시스템이 필요하다. 또한, 환자가 연속적으로 사용하여 불편함이 거의 없이 정상 활동을 이행하는데 충분히 안정한 시스템, 즉, 혈액 순환계내에서의 기능부전 또는 단절이 쉽게 일어날 수 있어 급속한 혈액 손실과 사망을 초래할 수 있는, 혈액의 체외 여과(예를 들어, 혈액투석)을 포함하지 않는 시스템이 유리하다. 또한, 소형이고 경량이어서 착용가능하게 되는 시스템의 임의의 양태가 이로울 수 있다. 따라서, 환자가 독립적으로 작동할 수 있게 하는 투석 시스템이 매우 유리하다. 또한, 환자로부터 필수 이온을 제거하지 않으면서 투석액을 재구성할 수 있는 복막 투석 장치가 유리하다.

발명의 개요

본 발명은 종래의 혈액투석 또는 복막 투석 치료의 대안으로서 하루 24시간, 일주일에 7일 지속적으로 환자가 편안하게 사용할 수 있는 투석 시스템을 제공한다. 투석 시스템은 환자로부터의 양이온 손실을 최소화하는 교체가능한 카트리지를 사용하여 재생되는 복막 투석액을 재순환시키는 착용가능한 복막 투석 장치를 포함한다. 투석 시스템은 또한 이식된 유체 제거 장치를 통해 환자의 혈액을 순환시킴으로써 환자의 신체로부터 유체를 제거하는 이식가능한 유체 제거 장치를 포함한다. 투석 치료는 연속적 또는 반연속적일 수 있다. 유체 제거 장치는 주로 환자의 신체로부터 유체를 제거하여, 착용가능한 복막 투석 장치에 대한 하중을 감소시켜, 이의 요망되는 크기 및 중량을 감소시키는 것에 관한 것일 수 있다.

따라서, 본 발명은 착용가능한 복막 투석 장치 및 이식가능한 유체 제거 장치를 포함할 수 있는 투석 시스템에 관한 것이다. 한 구체예에서, 착용가능한 복막 투석 장치는 환자의 복강으로 일정 부피의 주입용 복막 투석액을 순환시키고 이를 배출시킴으로써, 복막 투석액으로 확산된 요독성 폐대사물을 환자로부터 제거하는 폐쇄된 유체 시스템 루프를 포함할 수 있다. 폐쇄된 유체 시스템은 착용가능한 복막 투석 장치를 통해 환자로부터 복막 투석액을 순환시키고, 이를 환자로 복귀시킬 수 있다. 환자의 복강으로 복막 투석액을 주입하고, 환자의 복강의 요독성 폐대사물을 함유하는 복막 투석액을 유체 시스템 루프로 배출시키는 하나 이상의 펌프; 요독성 폐대사물을 함유하는 복막 투석액으로부터 미립물질 및 파편(debris)을 제거하는 필터; 및 복막 투석액을 재생시키는 요소 제거 장치가 착용가능한 복막 투석 장치의 유체 시스템 루프에 부착될 수 있다. 필터는 또한 재생된 복막 투석액으로부터 세균 오염물질을 제거할 수 있다.

또 다른 구체예에서, 투석 시스템의 착용가능한 복막 투석 장치의 요소 제거 장치는 교체가능한 카트리지를 추가로 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 교체가능한 카트리지는 복막 투석액으로부터 중금속, 산화제 및 다른 요독성 폐대사물을 제거하는 정제층; 칼슘 및 마그네슘 이온을 거부하는 요소 제거층; 및 복막 투석액으로부터 포스페이트 및 설페이트를 제거하는 이온-교환층을 포함할 수 있다. 이온 교환층은 중합 포스페이트 결합제 또는 무기 흡착제를 포함할 수 있다.

요소 제거층은 양이온은 거부하나 요소는 통과시키는 조성물을 포함할 수 있다. 따라서, 요소는 환자로부터 제거되지만, 칼슘 및 마그네슘과 같은 필수 이온은 환자에게 보유되고, 나트륨 및 칼륨과 같은 그 밖의 양이온이 교체가능한 카트리지에서 축적되는 것이 방지되어, 카트리지의 수명을 연장시킨다. 한 구체예에서, 양이온을 거부하는 조성물은 이온 선택적 나노여과 막으로 이루어진 중공 섬유, 양이온을 거부하는 물질로 된 층을 함유하는 중공 섬유, 이온 교환막, 또는 요소 제거 구성요소를 둘러싸고, 양이온을 거부하는 물질로 이루어진 캡슐화물이다. 양이온 거부 조성물 또는 캡슐화물을 포함하는 이온 거부 물질은 전정기적 반발, 소수성, 크기 배제, 분배(partitioning) 또는 이들의 조합에 의해 양이온을 거부하는 물질일 수 있다.

양이온을 거부하는 조성물 이외에, 한 구체예에서, 요소 제거층은 또한 복막 투석액으로부터 요소를 제거하는 조성물로 이루어진다. 한 구체예에서, 요소 제거층은 염기성 수지(resin)와 함께, 요소를 흡착하는 강산 양이온 교환 수지를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 요소 제거층은 추가로 요소 분해 효소, 및 요소 분해 생성물을 흡착하는 하나 이상의 이온 교환 흡착제로 이루어진다. 한 구체예에서, 요소 분해 효소는 요소분해효소이며, 또 다른 구체예에서, 요소분해효소는 수지 비드, 또는 중공 섬유 또는 솔리드(solid) 섬유의 벽에 부착된다.

또 다른 구체예에서, 투석 시스템의 착용가능한 복막 투석 장치는 유체 시스템 루프의 구성요소와 소통하는 마이크로프로세서를 포함할 수 있다. 마이크로프로세서는 착용가능한 복막 투석 장치의 구성요소의 시간조절(timing) 및 순서조절(sequencing), 펌프 유속을 제어할 수 있다. 마이크로프로세서는 또한 외부적으로 제어되도록 디자인될 수 있다. 투석 시스템은 환자로부터의 유체 제거 속도를 모니터하기 위한 센서를 추가로 포함할 수 있다.

또 다른 구체예에서, 착용가능한 복막 투석 장치는 필요시 요망되는 복막 삼투 유동을 달성하기 위해 추가의 삼투압 제제와 재생된 복막 투석액을 재혼합시키는, 유체 시스템 루프에 부착된 혼합 용기를 포함할 수 있다.

투석 시스템의 한 양태에서, 착용가능한 복막 투석 장치는 환자로부터 요독성 폐대사물을 제거하기 위해 적합화될 수 있다. 투석 시스템의 또 다른 양태에서, 유체 제거 장치는 환자로부터의 유체 제거에 적합화될 수 있다.

본 발명은 또한 착용가능한 복막 투석 장치 및 이식가능한 유체 제거 장치를 포함할 수 있는 통합된 투석 시스템에 관한 것이다. 통합된 투석 시스템의 한 양태에서, 착용가능한 복막 투석 장치는 주로 환자로부터의 요독성 폐대사물의 제거에 적합화될 수 있다. 투석 시스템의 또 다른 양태에서, 이식가능한 유체 제거 장치는 주로 환자로부터의 유체의 제거에 적합화될 수 있다. 한 구체예에서, 통합된 투석 시스템은 환자로부터의 유체 제거 속도를 모니터하기 위한 센서를 추가로 포함할 수 있다.

또 다른 구체예에서, 통합된 투석 시스템의 이식가능한 유체 제거 장치는 제 1 헤더(header); 제 2 헤더; 및 다수의 중공 섬유막을 포함하는 필터를 포함한다. 필터는 제 1 헤더 및 제 2 헤더와 유체 소통될 수 있고, 상기 제 1 헤더, 제 2 헤더 및 필터는 중공 섬유막 각각을 통해 혈액의 실질적으로 균일한 유동을 제공하는 유동 경로(flow path)를 규정하도록 적합화된다. 한 구체예에서, 제 1 헤더는 다수의 출구를 갖고, 제 2 헤더는 다수의 입구를 갖고, 유동 경로는 하나 이상의 다수의 출구 및 하나 이상의 다수의 입구 각각에 인접하여 하나 이상의 넥(neck) 영역을 포함한다.

또 다른 구체예에서, 제 1 및 제 2 헤더는 연장된 막이다. 제 1 헤더, 제 2 헤더 및 필터는 또한 또한 실질적으로 동일 평면상으로 존재할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 필터는 실질적으로 물에 대해 투과성이고, 실질적으로 혈액 세포 및 단백질에 대해 불투과성이다. 제 1 헤더, 제 2 헤더 및 필터는 또한 약 10mm 미만의 두께일 수 있다.

한 구체예에서, 통합된 투과 시스템은 제 1 헤더에 환자의 혈관계를 연결시키기 위한 제 1 이식부(graft); 환자의 혈관계에 제 2 헤더를 연결시키기 위한 제 2 이식부; 필터를 통해 통과하는 유체를 수집하기에 적합화된 하우징(housing); 및 하우징에 연결된 배출 도관(drain conduit)을 포함할 수 있다.

본 발명은 또한 착용가능한 복막 투석 장치 및 이식가능한 유체 제거 장치를 이용하여 환자로부터 요독성 폐대사물 및 유체를 제거하는 방법에 관한 것이다. 한 예시적 방법은 일정 부피의 복막 투석액을 제공하고; 접근 포트(access port)를 통해 환자의 복강으로 복막 투석액을 펌핑함으로써, 환자의 요독성 폐대사물이 복막을 가로질러 복막 투석액에 확산되도록 하고; 요독성 폐대사물을 함유하는 복막 투석액을 환자로부터 장치로 배출시키도록 펌핑하고; 요독성 폐대사물을 함유하는 복막 투석액으로부터 미립물질 및 파편을 여과시키고; 요독성 폐대사물을 함유하는 복막 투석액을 재생시키고; 재생된 복막 투석액을 환자의 복강으로 복귀시키고; 유체 제거 장치를 이용하여 환자로부터 유체를 제거하는 것을 포함할 수 있다. 유체 제거 장치는 바람직하게는 환자에 이식된다.

한 구체예에서, 예시적 방법은 칼슘 및 마그네슘 이온을 거부하는 요소 제거층을 갖는 교체가능한 카트리지를 이용하여 복막 투석액을 재생시키는 것을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 예시적 방법은 마이크로프로세서를 이용하여 장치의 구성요소의 시간조절 및 순서조절, 펌프 유속을 제어하는 것을 포함한다.

현재까지의 투석 시스템과는 다르게, 본원에 개시된 인공 신장 투석 시스템은 환자가 비교적 정상적이고 활동적인 생활방식을 유지하는 것을 허용할 수 잇는 투석 시스템을 제공한다. 본원에 기재된 인공 신장 투석 시스템은 착용가능한 복막 투석 장치가 환자의 혈액으로부터 독소를 충분히 또는 완전히 제거하는 것을 가능케 한다. 복막 유체는 지속적으로 청소되고 재사용될 수 있다. 배출 용기 및 이의 배출 필요성이 실질적으로 감소되거나 배제될 수 있다. 또한, 착용가능한 복막 투석 장치로 혼입되어야 하는 복막 투석 유체의 양이 감소될 수 있다. 상기 결과로서, 착용가능한 복막 투석 장치는 소형 및 경량으로 제조될 수 있고, 이에 따라 착용하기에 보다 편안하고 부담이 덜하게 된다. 본원에 개시된 인공 신장 투석 시스템은 환자의 전체적인 복리 및 삶의 질을 크게 개선시키고, 노동 집약적이고/이거나, 시간 소모적이고/이거나, 작동을 위해 의학적 관리가 필요한 투석 시스템으로부터 환자를 자유롭게 한다.

도면의 간단한 설명

도 1은 본 발명에 따른 착용가능한 복막 투석 시스템의 유체 시스템 루프의개략도이다.

도 2는 본 발명에 따른 착용가능한 복막 투석 시스템의 변형된 유체 시스템 루프의 개략도이다.

도 3은 본 발명에 따른 착용가능한 복막 투석 시스템의 교체가능한 카트리지를 도시한 도면이다.

도 4는 강산 양이온 교환 흡착제 및 염기성 수지를 함유하는 교체가능한 카트리지의 요소 제거층에서의 중공 섬유 장치를 도시한 도면이다.

도 5는 양이온을 거부하는 코팅을 갖는 교체가능한 카트리지에서의 중공 섬유를 도시한 도면이다.

도 6은 요소를 분해하는 요소분해효소 및 요소 분해에 의해 생성된 암모늄을 흡착하는 흡착제를 함유하는 교체가능한 카트리지내 중공 섬유 장치를 도시한 도면이다.

도 7은 착용가능한 복막 투석 시스템의 교체가능한 카트리지를 포함하는 유체 시스템 루프에 대한 명세를 개략적으로 기술한 표이다.

도 8은 이식가능한 유체 제거 장치의 구체예의 개략도이다.

도 9-12는 헤더 및 헤더를 통한 유동 경로의 구체예의 일련의 도면이다.

도 13 및 14는 유동 경로의 네킹(necking)을 예시하는 전체적인 유체 제거 장치의 유동 경로의 도면이다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 일반적으로 요독성 독소의 축적과 관련된 질환(예를 들어, 만성 신부전증)을 앓고 있는 환자로부터 요독성 폐대사물을 제거하는 착용가능한 복막 투석 장치 또는 시스템, 및 환자의 혈액으로부터 유체를 제거하고, 바람직하게는 유체를 방광으로 전달하여 유체가 자연적 배뇨를 통해 제거될 수 있도록 하는 이식가능한 유체 제거 장치를 포함하는 인공 신장 투석 시스템에 관한 것이다. 상기 시스템은 신장 질환, 예를 들어, 조기 신장 질환, 신기능장애, 또는 신부전(예를 들어, 말기 신장 질환)과 같은 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "요독성 폐대사물"은 폐생성물로서 신체에 의해 생성된 질소를 함유하는 것들과 같은 화합물을 나타내며, 요소, 요산, 크레아티닌 및 β2-마이크로글로불린 및 그 밖의 물질과 같은 화합물을 포함한다[참조: Vanholder R. et al., Kidney International 63:1934-1943, 2003]. 신부전 또는 신기능장애는 환자의 요독성 폐대사물의 수준이 정상의 신기능을 갖는 개체의 독소의 수준과 비교하여 상승된 경우에 발생하는 요독성 독성을 유발한다.

따라서, 본 발명은 종래의 시스템 및 장치와 달리, 하루 24시간, 일주일에 7일 환자에 큰 부담 없이 착용될 수 있는 크기로 충분히 소형일 수 있는 착용가능한 복막 투석 장치를 포함하는 인공 신장 투석 시스템에 관한 것이다. 복막 투석은 착용가능한 복막 투석 장치가 착용가능한 복막 투석 장치 내에서 이후에 재순환되는 복막 투석액을 재생시키는 교체가능한 카트리지를 함유함에 따라 연속 또는 반연속적으로 수행될 수 있다. 착용가능한 복막 투석 시스템은 총 용적으로, 예를 들어, 500 내지 1000 입방 센티미터(cc)의 비교적 작은 크기로 고려된다. 인공 신장 투석 시스템은 또한 환자의 혈액으로부터 과량의 유체를 제거하고, 바람직하게는 자연 배뇨에 의한 제거를 위해 환자의 방광으로 유체를 전달하는 이식가능한 유체 제거 장치를 포함한다. 유체 제거 장치는 주로 환자의 신체로부터 유체를 제거하고, 착용가능한 투석 장치에 대한 하중을 감소시켜, 이의 필요한 크기 및 중량을 감소시키는 것에 관한 것일 수 있다. 인공 신장 투석 시스템 내의 유체 제거 장치의 포함은 착용가능한 신장 투석 장치의 크기를 추가로 감소시킬 수 있다. 대안적으로, 복막 투석 시스템의 구성요소는 또한 소형으로 또는 휴대가능한 가정용 장치로서 조립될 수 있다. 이러한 경우, 장치의 각각의 구성요소는 보다 크거나, 가정내 치료법으로서 유용한 방식으로 제조될 수 있다(예를 들어, NxStage^® 또는 Allient^® system).

착용가능한 복막 투석 장치:

착용가능한 복막 투석 장치는 환자의 복강으로의 유입과 복강으로부터의 유출을 제공하는 구성요소에 연결된 하나 이상의 접근 포트로 구성되며, 이러한 구성요소는 의료적으로 적합한 플라스틱 관류(tubing), 이중관 카테터(double lumen catheter), 또는 두개의 단일관(single lumen) 카테터를 포함할 수 있다. 착용가능한 복막 투석 시스템은 또한 환자의 복강으로 주입되고, 환자의 복강으로부터 배출되는 일정 부피의 복막 투석액을 함유하여, 복막 투석액이 복막을 통해 복막 투석액으로 확산되는 요독성 폐대사물을 제거한다. 바람직하게는, 착용가능한 복막 투석 시스템은 주기적인 체류 회수가 유체 제거에 유리할 수 있기는 하지만 복막을 거쳐 요독성 독소를 최대량 운반하기 위해 복막 투석액을 지속적으로 재순환시킨다. 임의의 복막 투석액이 사용될 수 있으며(예를 들어, Delflex), 이들 용액은 시판되고(예를 들어, Fresenius Medical Care North America), 당해 공지되어 있다. 복막 투석액의 약 0.5 내지 3리터의 부피가 착용가능한 복막 투석 시스템에 도입될 수 있으며, 약 2리터의 투석액이 주입되는 것이 바람직하다. 또한, 복막 투석액은 혈청내 단백질에 결합된 요독성 독소를 결합시키는 용액에 첨가되는 물질을 포함할 수 있다. 예를 들어, 알부민이 이러한 단백질 결합된 독소를 제거하는데 있어서 복막 투석액에 첨가될 수 있다.

도 1을 살펴보면, 착용가능한 복막 투석 시스템(10)은 유체 경로(16)를 따라 유체 시스템 루프(12)의 구성요소를 거쳐 접근 포트(14)를 통해 환자로부터의 복막 투석액을 순환시키고, 환자로 복귀시키는 폐쇄형 유체 시스템 루프(12)로 구성된다. 한 구체예에서, 복막 투석액을 환자의 복강에 주입하고, 요독성 폐대사물을 함유하는 복막 투석액을 복강으로부터 유체 시스템 루프(12)로 배출시키는, 유체 시스템 루프에 부착된 하나 이상의 펌프가 존재한다. 복막 투석액의 순환을 보조하기 위해 유체 시스템 루프에 하나 이상의 상기 펌프가 있을 수 있다. 도 1에 도시된 바와 같이, 복막 투석액이 유입 펌프(18)를 거쳐 환자에게 주입되며, 복막을 통해 복막 투석액으로 확산된 요독성 폐대사물 및 그 밖의 이온을 함유하는 복막 투석액이 유출 펌프(20)를 통해 환자로부터 제거된다. 하나 이상의 펌프는 당해 공지된 임의의 소형 및/또는 미니어쳐 펌프일 수 있다(예를 들어, Harvard Shuttle Pump). 한 구체예에서, 복막 투석액은 약 50 내지 500 밀리리터/분(mL/분)의 속도로 유체 루프 시스템을 통해 펌핑된다. 또 다른 구체예에서, 복막 투석액은 하나의 펌프(예를 들어, 펌프(20))로 시스템을 통해 이동된다(참조: 도 2의 착용가능한 복막 투석 시스템(11)).

또한, 유체 시스템 루프(12)에는 환자의 신체로부터의 삼투를 통해 복막 투석액으로 첨가된 과량의 유체(24)를 배출시키는 교체가능한 배출 용기(22)가 부착된다. 착용가능한 복막 투석 시스템(10)은 유체 시스템 루프(12)에 부착되고, 교체가능한 배출 용기(22)에 대한 출구인 3방향 밸브(26), 및 과량의 유체(24)의 배출을 조절하는 온-오프 스위치(28)(3방향 밸브와 교체가능한 배출 용기(22) 사이)가 추가 구성될 수 있다. 과량의 유체의 배출(초여과)은 당업자에 의해 적합한 것으로 결정된 속도로 일어날 수 있으며, 바람직하게는 24시간당 약 0.5 내지 2리터의 속도로 일어난다. 과량의 유체의 배출은 투석이 지속되면서 주기적으로 일어날 수 있으며, 이때 환자는 교체가능한 배출 용기로부터 과량의 유체를 주기적으로 비운다. 대안적으로, 투석은 특정한 기간 동안 수행될 수 있으며, 과량의 유체의 배출은 투석 이후 소정 기간 동안에 일어날 수 있다. 예를 들어, 투석은 하루중 20시간 수행되고, 하루중 4시간은 초여과될 수 있다. 대안적으로, 투석이 하루중 12시간 수행되면서 초여과가 하루중 4시간 일어나, 하루중 8시간은 복강에 복막 투석액이 없는 (즉, "건조한") 상태로 남겨둘 수 있다. 복강을 하루중 수시간 동안 건조 상태로 두게 하는 것은 보고에 따르면 환자 복막의 기능적 수명을 연장시킬 수 있다. 따라서, 보다 짧은 투석 시간(예를 들어, 2시간)을 갖는 본 구체예 및 그 밖의 구체예에서는, 배출 용기가 요구되지 않는다(도 2 참조).

또한, 착용가능한 복막 투석 시스템(10)은 미립물질, 파편 및 경우에 따라 요독성 폐대사물을 함유하는 복막 투석액으로부터 어느 정도의 단백질을 제거하는, 유체 시스템 루프(12)에 부착된 필터(30)를 포함할 수 있다. 적합한 크기 및 분획분자량(MWCO)의 다수의 필터가 사용될 수 있으며, 시판된다(예를 들어, Millipore). 필터(30)는 임의의 효과적인 막 물질로 구성될 수 있으며, 통상적으로 셀룰로오스, 나일론, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 폴리설폰, 폴리에테르설폰 및 폴리프로필렌과 같은 물질로 이루어진다. 바람직하게는, 필터(30)는, 예를 들어, 미립물질 및/또는 파편이 포화되면 교체될 수 있도록 용이하게 교체가능하고/하거나 처분될 수 있다. 본 발명의 한 구체예에서, 필터는 교체가능한 카트리지보다 직경이 크지 않으며, 이에 따라 착용될 수 있고, MWCO가 약 100kDa이다.

유체 시스템 루프(12)를 통해 순환되는 복막 투석액은 유체 시스템 루프에 부착된 교체가능한 카트리지(32)에 의해 지속적으로 재생된다. 교체가능한 카트리지는 세개의 주요 부분으로 이루어진다: 복막 투석액으로부터 중금속, 산화제 및 그밖의 요독성 폐대사물을 제거하는 정제층(34), 투석액으로부터 요소는 제거하나, 양성으로 하전된 이온(예를 들어, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘)은 거부하여, 양이온이 용액중에 보유되도록 하는 요소 제거층(36), 및 복막 투석액으로부터 포스페이트 및 설페이트를 제거하는 이온 교환층(38)(도 3 참조). 본 발명의 교체가능한 카트리지의 구성요소는 현존 장치와 비교하여 크기가 감소되어, 이러한 장치가 환자의 신체에 용이하게 착용되도록 한다. 착용가능하기 위해서, 교체가능한 카트리지의 치수는 최소한으로 돌출된 가능한 소형인 것이 바람직하다. 유리하게는, 카트리지 및 이의 구성요소는 대체될 수 있으며, 이에 따라 여러 층의 내용물이 특정 제제에 의해 포화될 경우, 각 층은 결합되고/되거나 제거되고, 카트리지의 층/섹션 및/또는 전체 카트리지 자체가 제거될 수 있어, 용이하게 대체될 수 있다. 또한, 장치의 이러한 섹션은 재사용을 위해 살균되고/되거나 재생될 수 있다.

따라서, 교체가능한 카트리지에서, 복막 투석액은 먼저 통상적으로 활성 탄소/챠콜(charcoal)로 이루어진 정체층(34)을 통해 유동한다. 이후, 투석액은 요소 제거 구성요소 및 양이온을 거부하는 조성물로 이루어진 요소 제거층(36)을 통해 유동한다. 본원에서 사용되는 용어 "요소 제거 구성요소"는 흡착(예를 들어, 강산 양이온 교환 수지를 통해)에 의해 요소를 제거하거나 요소를 파괴(예를 들어, 요소 분해 효소)하고, 요소 제거 반응의 부산물을 결합 및/또는 제거(예를 들어, 강산 양이온 교환 수지 또는 이온 교환 흡착제를 사용하여)하는 교체가능한 카트리지의 구성요소를 말한다. 요소 제거층(36)은 또한 환자로부터 환자의 복강내 복막 투석액에 농도 구배를 통해 확산된 양이온을 거부할 수 있는 조성물로 이루어진다. 양이온 거부 조성물은 양이온이 복막 투석액으로부터 제거되지 않도록 하는 이온 선택적 구성요소로 이루어질 수 있으며, 이는 이온 선택적 나노여과 막으로 이루어진 중공 섬유 또는 막(예를 들어, 평판형 막(flat membrane)), 이온 거부 물질로 코팅된 중공 섬유 또는 막, 이온 교환 막(예를 들어, Astrom^® Neosepta^® AFX 음이온 교환 막) 또는 요소 제거 구성요소를 둘러싼 캡슐화물을 포함할 수 있다.

따라서, 한 구체예에서, 요소 제거층은 요소를 제거하기 위한 강산 양이온 교환 수지(예를 들어, 스티렌/디비닐벤젠 설폰산 양이온 교환 수지) 및 염기성(알칼리성) 음이온 교환 수지(예를 들어, Dowex 1(OH)) 또는 이중 특성 수지(예를 들어, Bio-Rad AG 51-X8)로 이루어진다(도 4 참조). 본원에서 사용되는 용어 "이중 특성 수지"는 강산 양이온 교환 수지 및 염기성(알칼리성) 음이온 교환 수지 둘 모두로서 작용할 수 있는 이온 교환 수지를 말한다. 강산 및 염기성 수지(들) 이외에, 요소 제거층은 또한 이온 선택적 나노여과 막으로 이루어진 중공 섬유(54)(예를 들어, Amerida, Koch, GE, Hoechst and Dow로부터 입수할 수 있음)로 이루지거나, 복막 투석액으로부터 양이온 확산을 방지하는 양이온 거부 물질(예를 들어, 셀룰로오스 아세테이트)로 된 층을 함유할 수 있다. 대안적으로, 또 다른 구체예에서, 이온 거부 구성요소는 강산 및 염기성 수지 또는 이중 특성 수지를 둘러싸는 이온 선택적 캡슐화물(예를 들어, 셀룰로오스 아세테이트)일 수 있으며, 캡슐화물은 이를 통해 요소는 허용하나 양이온은 거부한다. 또 다른 구체예에서, 요소 제거층은 요소 분해 효소(예를 들어, 요소분해효소) 및 이온 교환 수지(예를 들어, 강산 양이온 교환) 또는 무기 흡착제(예를 들어, 지르코늄 포스페이트)로 이루어질 수 있으며, 이러한 효소 및 흡착제는 양이온 거부 물질(예를 들어, 셀룰로오스 아세테이트)로 캡슐화될 수 있다. 이러한 구체예에서, 양이온을 거부하는 조성물은 또한 이온 선택적 물질로 이루어진 중공 섬유 또는 이온 거부 물질로 된 층을 함유하는 중공 섬유로 이루어질 수 있다. 중공 섬유를 덮고 있거나 요소 제거 구성요소를 둘러싸고 있는 물질은 대부분 양성으로 하전된 것이거나 비교적 극성 분자에 불침투성이여서, 양이온을 거부한다.

복막 투석액의 재생을 종결시키기 위해, 투석액은 이후 이온 교환층(38)을 통해 유동하여 복막 투석액으로부터 포스페이트 및 설페이트를 제거한다. 이온 교환층은 고분자 포스페이트 결합제(예를 들어, Renagel^®) 또는 이온 교환 흡착제(예를 들어, 수화된 산화지르코늄) 중 어느 하나로 이루어질 수 있다. 착용가능한 복막 투석 시스템의 교체가능한 카트리지는 바람직하게는 환자로부터 포스페이트를 약 8 내지 12mL/분의 속도로 제거하고, 환자로부터 요소를 약 10 내지 30mL/분의 속도로 제거한다. 24시간에 20g의 요소를 제거하기 위해, 요소가 10 내지 15mL/분의 속도로 제거되어야 할 것이고, 12시간에 20g의 요소를 제거하는 것은 20 내지 30mL/분의 요소 제거 속도를 요할 것이다. 설페이트는 바람직하게는 환자로부터 24시간당 약 50밀리당량(mEq)의 속도로 제거되며, 유사하게 수소 이온은 환자로부터 24시간당 약 60 내지 70mEq의 속도로 제거된다. 착용가능한 복막 투석 시스템에서 재순환되는 교체가능한 카트리지내 복막 투석액의 재생은 소량의 투석액이 시스템에 사용되게 하여 환자가 용이하게 착용하기에 충분히 경량이고 소형이게 한다.

착용가능한 복막 투석 시스템(10)은 삼투압 제제(예를 들어, 글루코오스, 글루코오스 중합체, 아미노산)가 필요에 따라 복막내 올바른 삼투압 유도된 유동을 유지하기 위해 첨가될 수 있도록 하는, 유체 시스템 루프(12)에 부착된 혼합 용기(42)가 추가 구성될 수 있다. 따라서, 착용가능한 복막 투석 시스템은 혼합 용기(42)에 대한 출구로서 작용하는 유체 시스템 루프(12)에 부착된 3방향 밸브(40); 3방향 밸브(40)와 혼합 용기(42) 사이의, 재생된 복막 투석액의 용기로의 유동을 조절하는 온-오프 유동 스위치(44); 및 삼투압 제제를 포함하는 용액을 함유하는 혼합 용기(42)와 온-오프 스위치(44) 사이의 유량 펌프(46)가 추가 구성될 수 있으며, 상기 펌프는 혼합 용기로부터의 삼투압 제제 용액을 재생된 복막 투석액과 함께 주입하는 역할을 한다. 한 구체예에서, 삼투압 제제는 약 4.25% 이하의 농도를 달성하거나 유지하도록 첨가되는 글루코오스이다. 또한, 착용가능한 복막 투석 시스템은 재혼합되고 재생된 복막 투석액의 유동을 유체 시스템 루프의 초기 프라이밍 지점으로 연결시키는 3방향 밸브(48)를 함유할 수 있고, 여기서 복막 투석액의 외부 공급원(도시되지 않음)이 시스템(10)을 최초로 충전시키거나 보충하기 위해 연결될 수 있다. 그러나, 혼합 용기 구성요소가 요구되는 것은 아니며, 투석 기간이 짧고/짧거나 반연속적인 구체예에서는, 혼합 용기가 생략될 수 있다(도 2 참조).

재생된 복막 투석액으로부터 세균 오염물을 제거할 수 있는 필터(50)가 또한 착용가능한 투석 시스템의 유체 시스템 루프(12)에 부착될 수 있다. 세균을 제거하고/하거나 없애는 필터는 당해 공지되어 있으며, 시판된다(예를 들어, JMC, A-M Systems, Millipore and Direct Med., Inc.). 필터는 세균의 크기 및/또는 화학적 또는 생물학적 특성에 근거하여 투석액으로부터 세균을 배제시키고/거나 격리시키기에 적합한 임의의 물질(예를 들어, 셀룰로오스, 폴리에테르설폰, 나일론, 폴리에스테르 또는 폴리스티렌)으로 구성될 수 있으며, 단지 착용가능한 복막 투석 시스템에서 적합하게 고정되도록 보정된 형태 및 크기일 필요가 있다. 따라서, 필터 직경은 교체가능한 카트리지보다 크지 않고, 여과 분획(cut-off)은 약 0.1 마이크론 이하이도록 고려된다. 세균 필터(50)는 바람직하게는 또한 제거가능, 재생가능 및/또는 교체가능하다.

착용가능한 복막 투석 시스템의 구성요소를 제어하는 수단으로서, 본 발명의 한 구체예에서, 마이크로프로세서(52)가 시스템의 구성요소와 소통될 수 있다(예를 들어, 유입 펌프(18), 유출 유동 펌프(20), 3방향 밸브(26) 및/또는 3방향 밸브(40)). 마이크로프로세서(52)는 숙련된 임상의에 의해 결정되는 환자의 요구조건에 따라 또는 미리 프로그래밍된 지시에 대응하여 착용가능한 복막 투석 시스템의 구성요소의 시간조절 및 순서조절 및 펌프 유속을 제어, 변경 및 조절할 수 있다. 착용가능한 복막 투석 시스템(10)은 또한 요독성 독소 농도를 측정할 수 있는 센서를 포함할 수 있어, 마이크로프로세서(52)가 관련된 생물통계학(예를 들어, 제거된 요독성 폐대사물 또는 흡착된 이온의 수준)을 계산할 수 있고, 이에 따라, 예를 들어, 환자가 가장 효과적인 치료를 받을 수 있도록 하는 펌프 속도를 조절하도록 프로그래밍될 수 있다. 마이크로프로세서(52)는 바람직하게는 착용가능한 복막 투석 시스템(10)을 그 자체로 수용하는 유닛내 위치하여, 투석 시스템의 구성요소를 관리하고 통합한다. 또한, 필요에 따라, 착용가능한 투석 시스템 유닛 그 자체 내에 있는 마이크로프로세서(52)를 통해 착용가능한 복막 투석 시스템을 관리하고, 조절할 수 있는 외부의 무선 제어 시스템(예를 들어, 또 다른 마이크로프로세서)이 존재할 수 있다.

또한, 착용가능한 복막 투석 시스템은 전체 교시 내용이 본원에 참고로 포함되는 문헌(O'Loughline et al ., Tissue Eng . 10:1446-1455, 2004 and O'Loughlin et al. U.S. 2005/0123529)에 기술된 바와 같이 요독성 폐대사물을 분해할 수 있는 하나 이상의 효소 공급원과 함께 사용될 수 있다. 상기 문헌은 일반적으로 캡슐화된 신기능장애 효소, 또는 요독성 독소를 제거하고/하거나 분해할 수 있는 유기체 및/또는 세포를 환자에게 경구적으로 전달함으로써 생체내 요독성 독소의 농도를 감소시키는 방법을 개시하고 있다. 환자는 요독성 폐대사물을 분해할 수 있는 캡슐화된 효소를 경구적으로 섭취할 수 있으며, 이러한 대사물은 위장관에서 상기 효소에 의해 분해된다. 복막 투석 시스템의 사용과 함께 효소의 경구 투여는 착용가능한 복막 투석 시스템에 의해 환자로부터 제거되어야 할 필요가 있는 요독성 폐대사물의 부하를 감소시켜, 시스템이 투석액을 재생하는데 보다 소형의 요소 제거 구성요소를 포함하도록 하여, 결과적으로 보다 용이하게 착용되게 한다. 또한, 경구적으로 섭취된 효소는 요독성 폐대사물을 분해시킴으로써 보다 작은 분해 생성물이 착용가능한 복막 투석 시스템 및/또는 환자의 장에 의해 보다 용이하게 제거되도록 한다. 효소 공급원으로는 요산분해효소, 요소분해효소 또는 크레아티니나아제와 같은 요독성 폐대사물을 분해시키는 것으로 공지된 효소, 또는 당업자에게 공지된 그 밖의 적합한 효소, 또는 하나 이상의 효소의 발현 또는 활성을 조절하는 하나 이상의 분해 효소 또는 단백질의 발현을 통해 요독성 폐대사물을 분해시키는 천연 발생 또는 유전자 조작된 세포가 포함될 수 있다.

효소는 캡슐화물(예를 들어, 캡슐, 서방형 환약 또는 리포솜) 내의 효소의 직접 투여(예를 들어, 적합한 담체 중의 약제 조성물로서), 또는 효소를 발현시키는 세포(예를 들어, 적합한 담체 중의 미생물, 효모, 포유동물 세포)의 직접 투여를 포함하는 임의의 적합한 방법에 의해 투여될 수 있다. 한 특정 구체예에서, 효소는 실리콘, 폴리스티렌, 알기네이트, 그 밖의 중합체, 셀룰로오스, 앞서 언급된 물질의 임의의 조합물, 또는 당업자에게 공지되어 있는 그 밖의 의학적으로 적합한 비독성 물질과 같은 물질로 캡슐화될 수 있다. 흡착제 및/또는 효소를 둘러싸는 캡슐화물은 또한 양이온이 흡착제에 의해 흡착되지 않아 환자의 신체로부터 제거되지 않도록 양이온을 거부할 수 있다. 단일 효소가 캡슐화되거나, 하나 이상의 효소가 캡슐화될 수 있으나, 단, 하나 이상의 효소는 요소를 분해시킬 수 있어야 한다. 분해된 요독성 폐대사물은 장으로 운반되어 장에 의해 제거될 수 있다. 효소는 흡착제(즉, 지르코늄 포스페이트와 같은 이온 교환 흡착제)와 함께 투여되어 요소 분해 생성물을 흡착시킬 수 있다. 한 바람직한 구체예에서, 흡착제는 하나 이상의 효소로 캡슐화되고, 또 다른 구체예에서, 하나 이상의 효소로부터 별개의 캡슐화물로 존재한다. 일반적으로, 흡착제는 또한 경구적으로 투여된다. 요독성 폐대사물이 세포(예를 들어, 미생물)에 의해 분해되는 경우, 세포는 그 자체로 분해 생성물을 격리시킬 수 있으며, 이러한 생성물은 이후 이러한 세포를 지닌 환자의 신체로부터 제거된다.

요독성 폐대사물의 부하를 충분히 감소시키기 위해 환자에게 투여되는 효소 또는 세포의 양은 당업자에 의해 결정될 수 있으며, 환자별로 다를 것이다. 투여량은 신부전 또는 신기능장애의 중증도, 환자의 연령, 체중, 전반전인 복리, 특정 투여 조건 하에서 선택된 특정 제제에 따라 좌우될 것이다. 바람직하게는, 투여량은 환자에게 부정적인 효과를 갖지 않아야 한다. 하나 이상의 효소의 공급원은 24시간 동안 1회 또는 수회 투여될 수 있으며, 투여 스케쥴은 요독성 폐대사물의 특정 수준의 청소율에 부합하기 위한 환자의 요건 및 숙련된 임상의에 의해 결정되고, 실험적 모델 및 임상 결과에 근거하여 환자의 허용치에 의존한다.

또한, 본 발명은 농도 구배를 통해 환자의 신체로부터 복막의 복막 투석액으로 확산된 과량의 양이온(예를 들어, 칼슘, 마그네슘, 나트륨, 칼륨)을 흡착하지 않고, 복막 투석액을 시스템에서 재생시키는, 착용가능한 복막 투석 시스템에 사용하기 위한 교체가능한 카트리지에 관한 것이다. 착용가능한 복막 투석 시스템에 사용하기 위한 교체가능한 카트리지는 정제층, 복막 투석액에서 양이온을 거부하는 요소 제거층 및 이온 교환층을 포함한다. 카트리지 및/또는 이의 구성요소 또는 층은 대체(예를 들어, 막, 요소 분해 효소)되고/되거나, 재생(예를 들어, 수지, 흡착제)되고/되거나, 필요에 따라(예를 들어, 포화, 손상, 고갈) 재사용하기 위해 살균될 수 있다. 또한, 카트리지 전체가 교체될 수 있고, 이에 따라 카트리지의 재생 효율이 감소되거나(예를 들어, 층 포화), 카트리지가 예를 들어, 마모되거나 손상되는 경우, 착용가능한 복막 투석 시스템으로부터 제거될 수 있다. 도 3에 도시된 바와 같이, 복막 투석액은 교체 가능한 카트리지에 유입되어, 먼저 정제층(34)에 접하여, 레디(Redy)^® URS 시스템(Renal Solutions, Inc.)의 장치의 정제층과 같이, 활성 탄소, 통상적으로 챠콜을 사용하여 중금속(예를 들어, 납, 수은, 비소, 카드뮴, 크로뮴 및 탈륨), 산화제(예를 들어, 염소 및 클로르아민) 및 그 밖의 요독성 폐대사물(예를 들어, 크레아티닌 및 요산)을 제거한다. 바람직하게는, 활성 탄소는 부피당 큰 표면적, 여러 크기의 요독성 독소를 흡착하기 위한 광범위 기공 크기 및 고순도 및/또는 USP 등급을 갖는다. 활성 탄소의 고순도는 다수의 산 및/또는 물 세척을 통해 임의의 수용성 불순물을 제거하여 달성될 수 있다. 또한, 요구되는 펌프 파워를 제한하기 위해 탄소가 과립 또는 압착된 형태로 존재하는 것이 유리하다. 적합한 활성 탄소의 예로는, 누카 아쿠아가드(Nuchar Aquaguard) 40, 노리트(Norit) ROX, 및 노리트 E 슈프라(Norit E Supra)가 포함된다.

이후, 복막 투석액은 요소 제거층(36)을 통해 유동하여, 여러 방법으로 투석액으로부터 요소를 제거하면서 양성으로 하전된 이온은 허용하고, 몇몇 경우에는 필수 이온이 그 안에 보유되도록 할 수 있다. 한 구체예에서, 상기 제거층은 강산 양이온 교환 수지, 강 염기 음이온 수지 및 양이온 거부 조성물로 구성된다. 강산 및 염기성 수지는 별개의 수지이거나, 하나의 이중 특성 혼합 비드 수지일 수 있다. 강산 양이온 수지는 당해 널리 공지되어 있으며(예를 들어, Amberlyst™ 36, 131, 15, 31, 35, 39, 40 및 70; DOWEX™ C, C-10, C-350, C-400, 650C(H), 575C NG(H), N406, G-26(H), HCR-S/S, HCR-W2, HGR-W2, MSC, 88, M-31, MP-525C(H), DR-2030, MC-575(H), MSC-1, 88 MB 및 88; Rexyn™ 수지), 시판된다(예를 들어, Rohm and Haas, Dow and Fisher-Scientific). 상대 양이온(예를 들어, 수소 및/또는 나트륨)이 강산 양이온 수지의 이온 교환 공정을 통해 방출될 수 있다. 방출된 수소 이온은 염기성(알칼리성) 수지에 의해 결합되어 요망되는(예를 들어, 생리적) 범위로 복막 투석액의 pH를 유지시킨다. 염기성(알칼리성) 수지는 입수가능한 임의의 적합한 폴리아민 이온(예를 들어, 음이온) 교환 수지 또는 이의 산 염 착물일 수 있으며; DOWEX 66, 77, WBA, WBA-2, WB-500, M-43, XUS 43594.00, 및 XUS 43568.00, 암버라이트(Amberlite) IRA67, IRA743, IRA96 등을 포함하며, 이들 수지는 예를 들어 다우(Dow) 및 롬 앤 하스(Rohm and Haas)로부터 입수할 수 있다. 도 4에 도시된 바와 같이, 강산 및 염기성 수지는 구분되며, 양성으로 하전된 이온을 거부하는 조성물은 중공 섬유이고, 중공 섬유는 양성으로 하전된 이온을 거부하는 물질의 층을 함유하거나 이온 선택적 나노여과 막으로 구성된다. 복막 투석액은 중공 섬유(54)를 통해 이동하여, 요소가 중공 섬유(54)를 통과하여 강산 양이온 수지(56)에 의해 흡착된다. 염기성 이온 교환 수지(58)는 상기 기술된 바와 같이 용액의 적합한 pH(예를 들어, 생리적)가 유지되도록 돕는다. 양이온을 거부함으로써, 중공 섬유는 이들 이온이 환자에게 복귀되는 복막 투석액에 보유되도록 한다. 유리하게는, 요소가 분해되지 않으므로, 요소 분해 생성물(예를 들어, 탄산암모늄)이 형성되지 않고, 이에 따라 복막 투석액으로부터 제거될 필요가 없다.

중공 섬유가 이온 거부 물질로부터 제조되거나 이러한 물질로 코팅되어 있는 구체예가 도 5에 도시되어 있다. 층이 중공 섬유 상에서 요소를 통과시키나 양성으로 하전된 이온을 거부하는 물질로 코팅되거나 중공 섬유를 이러한 물질과 공압출시킴으로써 형성될 수 있다. 중공 섬유를 피복하는 물질은 양이온을 효과적으로 거부하고, 이에 따라 복막 투석액 중에 이러한 이온을 보유할 수 있는 당업자에게 공지된 임의의 것(예를 들어, 지방산 또는 셀룰로오스 아세테이트와 같은 중합체 사슬)일 수 있다. 대안적으로, 상기 물질은 양성으로 하전될 수 있다. 즉, 이러한 물질은 중공 섬유 물질과 공압출되거나, 제조된 후 섬유 상에 코팅되는 중합체 필름에 부착된 양성으로 하전된 기(예를 들어, 4차 암모늄 기)를 다수개 가질 수 있다. 한 구체예에서, 중공 섬유를 피복하는데 사용된 물질은 셀룰로오스 아세테이트, 특히 셀룰로오스 디아세테이트 및/또는 셀룰로오스 트리아세테이트이다. 중공 섬유는 시판되며(예를 들어, Fresenius Medical Care Noth America), 본 발명에 사용하기 위해, 요망되는 양이온 거부 물질로 피복될 수 있는 것만이 요구된다. 대안적으로, 중공 섬유는 많은 공급원(예를 들어, Amerida, Koch, GE, Hoechst 및 Dow)에서 시판되는 것들과 유사한, 이온 선택적 나노여과 막으로 구성될 수 있다. 이들 막은 이온 물질이 막을 통해 확산하는 것을 방지하는 기공 크기를 갖는다. 예를 들어, 1 초과의 양성 전하를 갖는 이온(예를 들어, 칼슘, 마그네슘)은 거부하는 능력을 가지면서, 단일 하전된 이온(예를 들어, 나트륨)은 통과되도록 하는 나노여과 막이 있다. 또 다른 경우, 중공 섬유 장치는 여러 치수로 입수할 수 있으며, 교체가능한 카트리지에 맞도록 충분히 작기만 하면 되고, 이는 가정내 시스템에 사용하기 위해 사이징(sizing)되거나 편안하게 착용되도록 사이징될 수 있다.

또 다른 구체예에서, 양이온 거부 조성물은 상기 기술된 것과 같은 양성으로 하전된 물질로 피복된 평판형 막일 수 있다. 또한, 이러한 막은 양성으로 하전된 이온의 통과를 제한하는 이온 교환(예를 들어, 음이온) 막일 수 있다(예를 들어, Astrom^®Neosepta^® AFX 음이온 교환 막, PCA GmbH PC-SA 음이온 교환막). 유리하게는, 이러한 이온 교환막은 또한 포스페이트 흡착능을 지니며, 교체가능한 카트리지의 이온 교환층에서 포스페이트 제거 조성물의 필요성/수준을 감소시킨다.

또 다른 구체예에서, 강산 및 염기성(알칼리성) 수지 또는 이중 특성 수지(예를 들어, 혼합 베드)는 그 자체로 요소를 통과시킬 수 있으나, 양이온은 통과시킬 수 없는 물질로 캡슐화될 수 있다. 따라서, 복막 투석액이 캡슐화된 수지(들)로 구성된 요소 제거층으로 유동하고, 복막 투석액 중의 요소가 캡슐화물을 통해 확산되어 강산 또는 이중 특성 수지에 의해 흡착된다. 한 특정 구체예에서, 강산 양이온 교환 수지는 양성자화된 수소(H⁺) 형태의 설폰산 기재 수지이다. 생성된 상대 양이온은 캡슐화물에 존재하는 염기성 이온 교환 수지에 의해 또는 이중 특성 수지에 의해 흡착된다. 복막 투석액 중의 양이온은 이온 거부 캡슐화물을 통과하지 못한다. 캡슐화물은 정전기적 반발(예를 들어, 양성으로 하전된 중합체), 소수성(예를 들어, 지방산), 크기 배제(예를 들어, 나노여과), 분배(예를 들어, 셀룰로오스 아세테이트) 또는 이들 특성 조합에 의해 양이온을 거부하는 상기 논의된 물질로 구성될 수 있다.

또한, 요소는 요소를 분해시키는 하나 이상의 효소를 사용하여 복막 투석액으로부터 제거될 수 있다. 따라서, 또 다른 구체예에서, 요소 제거층은 요소를 분해시키는 효소, 요소 분해 생성물을 흡착하는 이온 교환 흡착제, 및 양이온, 특히 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘을 거부하는 조성물로 구성된다. 효소는 요소를 이의 이온성 성분(예를 들어, 암모늄 및 카보네이트 이온)으로 분해시킬 수 있는 당업자에게 공지된 임의의 것일 수 있다. 사용될 수 있는 합당한 특이성 및 활성을 갖는 효소는 자연 발생이거나(예를 들어, 잭콩(jack beans), 그 밖의 종자 또는 세균으로부터의 요소분해효소), 재조합 기술에 의해 생성되거나(예를 들어, 요소 분해 효소를 발현시키고/시키거나 분비하는 세균, 진균, 곤충 또는 포유동물 세포에서), 합성에 의해 생성되는(예를 들어, 합성된) 것들이 있다. 한 구체예에서, 효소는 요소분해효소이다. 한 특정 구체예에서, 요소분해효소는 강산 이온 교환 수지(예를 들어, 흡착제)와 함께 사용된다. 이러한 구체예에서, 요소분해효소 및 강산 수지 둘 모두는, 교체가능한 카트리지의 요소 제거층에 사용되기 전에 불순물/요망되지 않는 화학종을 철저히 세척하는 것이 바람직하다. 요소분해효소 및 강산 양이온 교환 수지 둘 모두는 예를 들어, 이러한 불순물을 제거하기 위해 탈이온수로 세척될 수 있다. 특히, 강산 수지는 수지 제조 공정으로부터 존재하는 오염화 산성 화학종(예를 들어, 강산 양이온 교환 수지의 저분자량 올리고머 잔류물 및 유리 설폰산 또는 황산)을 제거하기 위해 세척된다. 이러한 산성 화학종의 제거는 복막 투석액의 재생 동안에는 누출되지 않도록 하고, 요소분해효소의 불활성화를 억제한다. 또한, 펩티드 단편 또는 그 밖의 양성으로 하전된 불순물(예를 들어, 양이온성 완충 화학종)이 바람직하게는 세척에 의해 요소분해효소로부터 제거되어 강산 양이온 교환 수지에 의해 흡착될 수 있는 불순물이 잔류되지 않도록 하여, 수소 이온의 방출을 초래함으로써 요소분해효소를 불활성화시키는 환경의 pH를 감소시킨다.

효소(예를 들어, 요소분해효소)는 또한 상기 막에 화학적으로 부착되거나, 대안적으로, 다공성 비드 또는 수지에 화학적으로 부착될 수 있다. 이는 둘 모두 연장된 사용 기간 동안 효소를 안정화시키고, 다공성 비드 또는 수지의 경우에는, 요소분해효소가 장치에 충전되고/되거나 교체되도록 한다. 특히, 요소분해효소는 폴리설폰 중공 섬유 막의 외측에, 또는 별개의 섬유 또는 수지에 화학적으로 부착될 수 있다. 부착은 촉매 부위에 영향을 미치지 않을 티올기, 아미노기, 또는 카르복실산기와 같은 효소의 아미노산 부분의 반응성 펜던트 기를 통해 이루어진다. 효소 또는 가교된 효소 결정(CLEC)를 고정시키는데 사용될 수 있는 화학은 당해 널리 공지되어 있다(예를 들어, J.Jegan Roy and T. Emilia Abraham, Strategies in Making Cross-Linked Enzyme Crystals, Chemical Reviews, 104(9):3705-3721). 또한, 요소분해효소는 이의 결정화 형태로 사용될 수 있고, 예를 들어 요소의 분해를 위해 이온 교환 수지 또는 흡착제와 혼합될 수 있다.

효소 분해 효소의 사용을 포함하는 구체예에서, 양이온을 거부하는 조성물은 유사하게는 상기 기술된 바와 같이 이온 거부 물질 또는 평판형 막을 함유하는 평판형 막 또는 중공 섬유, 이온 선택적 나노여과 막으로 구성된 중공 섬유 또는 이온 교환 막일 수 있다. 대안적으로, 양이온은 요소 분해 효소 및 이온 교환 흡착제 또는 수지를 둘러싸는 캡슐화물에 의해 거부될 수 있다. 도 6에 도시된 구체예에서, 요소를 함유하는 복막 투석액은 중공 섬유(60)를 통해 유동한다. 요소가 중공 섬유(60)를 통과하고, 여기서 캡슐화된 효소(62)는 요소를 암모늄 및 카보네이트로 분해하고, 요소 분해 부산물은 이온 교환 흡착제(64)에 의해 흡착된다. 흡착제(예를 들어, 양이온 교환 수지)는 암모늄 이온 또는 유리 암모니아를 흡착한다. 한 바람직한 구체예에서, 이온 교환 흡착제는 양성자 형태의 강산 양이온 교환 수지이나, 요소 분해 생성물을 효과적으로 흡착할 수 있는 임의의 이온 교환 흡착제(예를 들어, 지르코늄 포스페이트)일 수 있다. 강산 및 염기성(알칼리성) 수지를 사용하는 상기 구체예에서와 같이, 중공 섬유(60)는 복막 투석액 중의 요소가 통과하여 확산되게 하고 투석액 중의 양성으로 하전된 이온을 거부하게 한다. 요소 분해 효소 및 이온 교환 흡착제(들)이 이온 선택적 캡슐화물에 의해 둘러싸인 경우(중공 섬유를 함유하는 요소 제거층과는 대조적), 복막 투석액 중의 요소는 캡슐화물을 통해 확산되고, 여기서 효소에 의해 분해되고, 이러한 분해 생성물이 이후 이온 교환 흡착제에 의해 결합된다. 이온 선택적 캡슐화물은 복막 투석액 중의 양이온으르 거부함으로써 용액중에 보유되도록 한다. 중공 섬유를 코팅하거나 효소 및 이온 교환 수지를 둘러싸는 캡슐화물을 포함하는 이온 거부 물질은 통상적으로 정전기적 반발, 소수성, 크기 배제, 분배 또는 이러한 인자의 조합에 의해 상기와 같이 수행한다.

교체가능한 카트리지는 이온 교환층(38)이 추가 구성되며(도 1 및 2 참조), 이는 요소 제거 후 복막 투석액으로부터 포스페이트 및 설페이트를 제거하도록 디자인된다. 이온 교환층은 포스페이트 및/또는 설페이트를 제거할 수 있는 이온 교환 수지, 예를 들어, 강 염기 음이온 교환 수지 및 그 밖의 적용가능한 수지 형태, 예를 들어, 카보네이트, 비카보네이트 또는 클로라이드로 구성될 수 있다. 이러한 수지는 환자의 상태 및 특정 수지 및 수지의 잠재적 독성을 사용하는 생리적 이점을 포함하여, 다수의 인자에 근거하여 본 발명에 사용하기에 가장 유리할 수 있는 수지를 결정할 수 있는 당업자는 알 수 있다. 예를 들어, 이온 교환 수지는 세벨라머(sevelamer) 히드로클로라이드(즉, Renagel^®, Genzyme, Inc.), 폴리(알릴아민) 및/또는 폴리(알릴아민 히드로클로라이드)와 같은 중합체/폴리아민 포스페이트 결합제일 수 있다. 포스페이트를 결합시키는데 유용한 그 밖의 시판되는 이온 교환수지로는 DOWEX M-43(음이온 교환 수지), DOWEX 21 K XLT, DOWEX 1(OH), DOWEX 마라톤(Marathon) MSA 및 DOWEX M4195(구리 형태)가 포함된다. 대안적으로, 이온 교환층은 포스페이트 및 설페이트와 결합할 수 있는 음이온 교환 수지(예를 들어, Amberlite™ 96, Rohm and Haas)로 구성될 수 있으며, 특정 구체예에서 이는 수화된 산화지르코늄(예를 들어, 지르코늄 카보네이트와 결합된 아세테이트 상대 이온 형태의 산화지르코늄)이다.

따라서, 본 발명의 교체가능한 카트리지를 통해 유동한 후, 복막 투석액은 본질적으로, 재사용을 위해 재생된다. 투석액은 대체로 요소, 요산 및 크레아티닌을 함유하지 않으며, 포스페이트 및 설페이트 수준이 보다 낮다. 그 구성요소가 특정 이온을 거부하도록 하는 요소 제거층의 디자인으로 인해, 복막 투석액은 환자에게서 충분한 수준의 칼슘 및 마그네슘을 보유하여, 환자에게서 이러한 이온을 대체하는 메커니즘에 대한 필요성을 배제시킨다. 또한, 나트륨 및 칼륨과 같은 양이온을 거부하는 것은 이들 이온이 교체가능한 카트리지로 유입되는 것을 방지하여 카트리지 구성요소(예를 들어, 요소 제거층의 강산 양이온 교환 수지)에 결합된 이온의 부하, 및 구성요소가 교체/재생되어야 하는 필요 빈도를 감소시킨다. 따라서, 나트륨 및 칼륨의 거부는 교체가능한 카트리지 구성요소의 수명 및/또는 교체가능한 카트리지 자체의 수명을 증가시킨다.

도 7은 요독성 독소의 예 및 요독성 독소를 제거하는데 필요한 것으로 계산된 여러 물질의 양을 나타낸다. 일반적으로, 대부분의 투석 환자의 대사는 일일 기준으로 20g의 요소를 생성한다. 환자가 12시간에 걸쳐 투석 치료되는 한 구체예에서, 20g의 요소를 가수분해하는 데에는 적어도 1000 IU(international unit)의 요소분해효소(1mg)를 필요로 한다. 특정 투석 기간에 대해 사용되는 요소분해효소의 양과 관련된 이러한 계산은 여러 인자, 예를 들어, 환자의 대사 및 요소 수준, 요소분해효소의 순도 및 치료 과정을 통한 요소분해효소의 활성 및 당업자에 의해 최선으로 수행된 소정 환자의 치료에 사용하는 요소분해효소 수준의 결정에 의존한다. 요소분해효소에 의한 20g의 요소의 가수분해는 약 11.4g의 암모니아를 생성한다. 이러한 암모니아는, 예를 들어, 이온 교환 수지로 제거하는 것이 필요하며, 이 경우에는, 230g의 고용량 강산 양이온 교환 수지 또는 1200g의 지르코늄 포스페이트로 제거하는 것이 필요하다. 대부분의 강산 양이온 교환 수지는 이러한 수지가 다른 양이온에 노출되는 경우에 사용될 수 있다. 투석액을 중성 pH로 유지하기 위해, 강산 양이온 교환 수지 및 환자 자신으로부터 생성된 산은 중화되어야 한다. 일반적으로, 알칼리성 음이온 교환 수지가 산을 중화시키는데 사용되며, 도 7에 도시된 바와 같이, 70g의 수지가 사용된다. 당업자에 의해 최상으로 결정된 수준으로 중탄산나트륨을 내포하는 것은 산 중화/중성 pH 달성에 요구되는 음이온 교환 수지의 양을 감소시키는 것을 도와줄 수 있다.

과량의 인(포스페이트) 및 설페이트가 단백질 이화작용 및 음식물 소화로부터 방출된다. 정상의 신기능을 갖는 사람에게 있어서, 임의의 과량의 인 및 설페이트는 신장에 의해 분비되나, 신장 질환/신부전이 있는 환자는 800mg까지의 과량의 인 및/또는 4.5g까지의 과량의 설페이트를 지닐 수 있다. 도 7에 도시된 내용에서는, 대략 25g의 수화된 지르코늄이 800mg의 추정량의 인(2.4g의 포스페이트)을 결합시키는데 사용되고, 57g의 추가의 수화된 산화지르코늄이 4.5g의 설페이트를 결합시키는데 사용된다.

상당수의 그 밖의 요독성 독소, 예를 들어, 크레아티닌이 또한 투석에 의해 제거될 수 있다. 이러한 구체예에서, 55g의 고활성(활성화된) 고표면적 탄소가 1.3g의 크레아티닌을 결합시키는데 사용된다. 이러한 활성 탄소는 또한 요산(400 내지 600mg), β-2 마이크로글로불린(300mg 이하) 및 그 밖의 요독성 독소를 제거할 수 있다.

교체가능한 카트리지에서, 당업자는 요소의 확산을 허용하면서 양이온 화학종(예를 들어, 칼슘, 마그네슘)의 막 통과를 차단하는 요소 제거층에 사용되는 앞서 기술된 적합한 구성요소/물질을 선택할 수 있다. 이러한 교체가능한 카트리지의 설계는 pH에서의 변화를 방지하는데 도움을 주는 수소 이온의 방출을 감소시키는 양이온으로의 노출로부터 양이온 교환 수지를 보호한다. 따라서, 존재하는 암모니아를 결합시키는데 필요한 양의 양이온 교환 수지 만이 요구된다. 상기 구성요소/물질은 또한 환자로부터 이러한 양이온의 소실과 이에 따른 상당히 신속하게 이들을 대체시켜야 하는 필요성을 배제시키고/시키거나 감소시킨다.

추가로, 본 발명은 착용가능한 복막 투석 시스템을 사용하여 환자로부터 요독성 폐대사물을 제거하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 소정량의 복막 투석액을 환자에게 제공하고; 복막 투석액을 하나 이상의 접근 포트를 통해 환자의 복강으로 펌핑시켜 환자의 요독성 폐대사물이 복막을 통해 복막 투석액으로 확산되도록 하고; 과량의 유체를 교체가능한 배출 용기로 배출시키고; 요독성 폐대사물을 함유하는 복막 투석액으로부터 미립물질 및 파편을 여과시키고; 양이온을 거부하는 요소 제거층을 갖는, 교체가능한 카트리지를 사용하여 요독성 폐대사물을 함유하는 복막 투석액을 재생하고; 재생된 복막 투석액을 환자의 복강으로 복귀시키는 것을 포함한다.

복막 투석액이 첨가되고 제거되는 접근 포트(들)는 환자의 복강내 편리하고 적합한 위치에 존재할 수 있으며, 임의의 적합한 의학용 관류인 이중관 카테터 또는 단일관 카테터에 의해 착용가능한 복막 투석 시스템에 연결될 수 있다. 초기에 착용가능한 복막 투석 시스템에 공급되는 복막 투석액의 부피는 어디에서든지 0.5 내지 3리터 일 수 있거나, 당업자에 의해 환자로부터 요독성 폐대사물을 효과적으로 청소하기에 적합한 것으로 간주되는 어떠한 부피일 수 있다. 복막 투석액은 약 50 내지 500mL/분의 속도로 착용가능한 복막 투석 시스템을 통해 펌핑되고, 투석은 연속적으로 또는 반연속적으로 일어날 수 있다. 상기 방법의 한 특정 구체예에서, 환자로부터의 과량의 유체의 배출은 24시간 당 약 0.5 내지 3리터의 속도로 일어난다. 착용가능한 복막 투석 시스템이 연속적으로 작동하는 경우, 본 발명의 한 구체예에서와 같이, 과량의 유체의 배출은 또한 연속적일 수 있고, 과량의 유체는 환자에 의해 주기적으로 교체가능한 배출 용기로부터 제거된다. 대안적으로, 착용가능한 복막 투석 시스템은 특정 시간(예를 들어, 12 내지 20시간) 동안 반연속적으로 작동할 수 있으며, 과량의 유체의 제거는 투석 이후의 시간 동안(예를 들어, 4시간)에 일어난다. 바람직하게는, 일부 새로운 투석액은 착용가능한 복막 투석 시스템에 편한 시간에 일일 1회 첨가된다.

제공된 복막 투석액은 양이온을 거부하는 요소 제거층을 갖는 교체가능한 카트리지에 의해 재생된다. 앞에서와 같이, 복막 투석액의 재생은 투석을 수행하는데 필요한 투석액의 양을 감소시킬 수 있고, 이에 따라 착용가능한 복막 투석 시스템의 크기를 감소시킬 수 있다. 교체가능한 카트리지는 앞서 기술된 바와 같으며, 장치내 일련의 층(이중 하나는 중금속, 산화제 및 그 밖의 요독성 폐대사물을 정체층에서의 투석액으로부터 제거하고, 다른 하나는 요소 제거층에서 필수 이온을 제거하지 않으면서 투석액으로부터 요소를 제거하고, 또 다른 하나는 이온 교환층에서 복막 투석액으로부터 포스페이트 및 설페이트를 제거함)을 통해 복막 투석액을 재생시킨다. 이러한 기능을 수행하는 교체가능한 카트리지 구성요소는 또한 앞서 기술된 것들, 즉, 활성 탄소(정제층내), 고분자 포스페이트 결합제 또는 이온 교환 흡착제(이온 교환층내), 및 요소 제거 구성요소(예를 들어, 강산 양이온 교환 수지 및 염기성(알칼리성) 수지(들) 또는 요소 분해 효소 및 이온 교환 흡착제)와 함께 양이온을 거부하는 조성물(예를 들어, 양이온 거부 조성물의 층을 함유하는 평판형 막/중공 섬유, 이온 선택적 나노여과 막으로 구성된 평판형 막/중공 섬유, 이온 교환막 또는 요소 제거 구성요소를 둘러싸는 캡슐화물)(요소 제거층내)이다. 한 바람직한 구체예에서, 평판형 막 또는 중공 섬유 또는 주위 수지 및/또는 효소의 양이온 거부층은 양성으로 하전되고, 4차 암모늄기와 같은 치환기를 함유하거나, 상기 물질은 셀룰로오스 디아세테이트 또는 셀룰로오스 트리아세테이트, 지방산 또는 그 밖의 적합한 중합체이다.

또한, 상기 방법은 요산분해효소, 요소분해효소 또는 크레아티니나아제와 같은 요독성 폐대사물을 분해시킬 수 있는 하나 이상의 효소의 공급원을 환자에게 경구적으로 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 이와 같이 함으로써, 착용가능한 복막 투석 시스템에 의해 환자로부터 제거될 필요가 있는 요독성 폐대사물의 부하가 양적으로 현저히 감소되거나 제거의 용이성 및/또는 장 제거를 위해 변경될 수 있다. 경구적으로 투여되는 효소 공급원은 허용되는 약제학적 담체 및/또는 적합한 캡슐화물 중의 하나 이상의 효소 그 자체, 또는 앞서 기술된 바와 같은 요독성 폐대사물을 분해시킬 수 있는 천연 발생 또는 유전공학 처리된 세포일 수 있다. 바람직하게는, 흡착제와 함께 효소는 캡슐화된 형태로 투여되며, 몇몇 구체예에서, 이러한 캡슐화물은 또한 칼슘 및 마그네슘 이온을 거부할 수 있다. 환자에게 투여되는 요독성 독소 분해 효소 공급원의 양 및/또는 투여량은 당업자에 의해 적합하게 결정될 수 있으며, 선택된 제형, 환자로부터 특정량의 요독성 폐대사물을 청소하려는 평가된 요건, 및 환자에 대한 상세한 사항(예를 들어, 연령, 체중 및 전반적인 복리)에 의존한다.

본 방법은 바람직하게는 요소가 환자로부터 약 10 내지 30mL/분의 속도로 청소되고, 포스페이트가 약 8 내지 12mL/분의 속도로 청소되게 한다. 설페이트는 바람직하게는 24시간 당 약 50mEq의 속도로 환자로부터 청소되며, 수소 이온은 바람직하게는 환자로부터 24시간 당 60 내지 70mEq의 속도로 청소된다.

본 방법의 또 다른 구체예에서, 환자의 복강으로의 적합한 삼투압에 의해 유도된 유동을 보장하기 위해 적합한 삼투압 제제가 혼합 용기내 재생된 복막 투석액에 첨가된다. 따라서, 본 방법은 농축된 삼투압 제제 용액을, 온-오프 스위치와 혼합 용기 사이에 있으며, 혼합 용기의 재생된 복막 투석액의 유동을 조절하는 유동 펌프를 거쳐 혼합 용기에 주입하고, 재생된 복막 투석액을 혼합 용기에서 삼투압 제제 용액과 혼합하고, 재혼합되고 재생된 복막 투석액을 다시 착용가능한 복막 투석 시스템으로 펌핑하는 것을 추가로 포함한다.

본 방법의 한 추가의 구체예에서, 재혼합되고 재생된 복막 투석액은 이러한 용액으로부터 세균 오염물을 제거하기 위해 여과된다. 또 다른 구체예에서, 재혼합되고 재생된 복막 투석액은 복막 투석액이 환자의 복강으로 복귀되기 전에 3방향 밸브를 통해 착용가능한 복막 투석 시스템의 초기 프라이밍 지점으로 유동한다.

일관되고 효과적으로 환자로부터 요독성 폐대사물을 제거하기 위해, 착용가능한 복막 투석 시스템의 제어 및 특히 펌프 유속 및 투석 시스템의 시간조절 및 순서조절이 전기적으로 제어된다. 바람직한 한 구체예에서, 제어 메카니즘은 그 자체 제어하에 있는 착용가능한 복막 투석 시스템을 포함하는 유닛의 일부인 마이크로프로세서이나, 마이크로프로세서는 또한 무선으로, 통상적으로 또 다른 마이크로프로세서에 의해 제어될 수 있다.

착용가능한 신장 및 이식가능한 유체 제거 장치를 갖는 인공 신장 투석 시스템

본원에 개시된 착용가능한 복막 투석 장치의 특정 구체예는 환자로부터의 유체가 삼투를 통해 환자의 체내로부터 복막 투석액으로 전달되는 것을 초래할 수 있다. 이러한 "과량의 유체"는 복막 투석 유체를 이용하여 환자로부터 제거될 수 있다. 추가로, 이러한 과량의 유체는 교체가능한 배출 용기의 사용에 의해 착용가능한 복막 투석 장치로부터 제거될 수 있다. 그러나, 신체로부터 추가의 유체를 제거하여, 예를 들어, 환자가 유체 흡착을 증가시킬 수 있는 것이 요망될 수 있다.

혈액으로부터 유체를 제거하기 위해 혈액농축기(Hemoconcentrator) 및 다른 유사한 장치가 사용될 수 있다. 이러한 유체 제거 장치의 한 구체예는 본원에 완전히 기재되는 바와 같이 본원에 참조로서 포함되는, 2007년 8월 23일에 출원된 "환자의 혈액으로부터 유체를 제거하는 장치(Device For Removing Fluid From Blood In A Patient)"를 표제로 하는 대리인 도켓 번호 3806.1004-002의 국제 출원 번호 PCT/US2007/018636호 및 WO 2008/024434호에 기재되어 있다. 특히, WO 2008/024434호에는 환자의 신체로부터의 유체(물을 포함함)를 제거하기 위해 사용될 수 있는 유체 제거 장치의 구체예가 기재되어 있다. 일부 요독성 폐대사물이 본 발명의 착용가능한 신장 장치의 사용을 통해 제거될 수 있으며, 상기 장치(예를 들어, 혈액농축기)는 주로 신체로부터의 유체의 제거에 관한 것이다.

유체 제거 장치는 환자의 신체로 이식되도록 적합화될 수 있다. 이러한 유체 제거 장치의 특정 구체예는 WO 2008/024434호(예를 들어, 이의 도 1, 5, 8, 15 및 16 참조)에 기재되어 있다. 유체는 혈류로부터 제거되고, 유체 제거 장치에 의해 방광으로 전달됨으로써, 유체는 일반적인 배뇨를 통해 환자로부터 제거될 수 있다.

인공 신장 투석 시스템은 본원에 개시된 바와 같은 착용가능한 복막 투석 장치, 및 바람직하게는 주로 환자의 신체로부터 유체를 제거하기 위한 것인 이식가능한 장치를 포함할 수 있다. 착용가능한 복막 투석 장치는 만성 신장병 또는 신부전과 같은 질환을 앓고 있는 환자의 신체로부터 요독성 폐대사물을 제거하기 위해 사용될 수 있다. 바람직하게는, 유체 제거 장치는 이식가능하며, 환자의 신체로부터 과량의 유체를 제거하기 위해 사용될 수 있다. 조합시, 요독성 폐대사물 및 유체 둘 모두는 당업자에 의해 결정되는 바에 따라 환자 상태를 고려하여 요망되는 속도 및 양으로 환자의 신체로부터 제거될 수 있다.

본원에 기재된 인공 신장 투석 시스템에는 많은 이점이 존재한다. 복막 투석은 요독성 폐대사물 제거에 효과적이나, 이는 일반적으로 환자로부터의 유체의 제거에 있어서 혈액투석만큼 효과적이지 않다. 표준적인 혈액투석은 혈액으로부터 유체 및 요독성 폐대사물 둘 모두의 제거에 효과적이나, 이는 통상적으로 환자가 고정된 위치에서 치료를 받고, 유의한 양의 항응고제의 투여를 필요로 하는 환자의 신체로부터 혈액을 제거하는 것을 포함한다. 본원에 기재된 인공 신장 투석 시스템은, (ⅰ) 복막 투석의 이로운 특징, 즉, 환자로부터 유체를 효과적으로 제거하는 것을 필요로 하지 않고 요독성 폐대사물을 제거하는 능력을 이용하고, (ⅱ) 혈액투석의 이로운 특징 중 하나인 환자로부터의 유체의 효과적인 제거를 이용한다. 따라서, 인공 신장 투석 시스템은 복막 투석 및 혈액투석의 많은 관련된 위험 및 한계 없이 요독성 폐대사물 및 추가(예를 들어, 과량의) 유체를 제거한다.

본원에 기재된 인공 신장 투석 시스템은 착용가능한 복막 투석 장치가 환자의 혈액으로부터 독소를 충분히 또는 완전히 제거하는 것을 가능케 한다. 복막 유체는 연속적으로 청소되고 재사용될 수 있다. 배출 용기 및 이를 비울 필요성이 실질적으로 감소되거나 배제될 수 있다. 또한, 착용가능한 복막 투석 장치로 혼입되는 복막 투석 유체의 양이 감소될 수 있다. 상기 결과로서, 착용가능한 복막 투석 장치는 보다 소형 및 경량으로 제조될 수 있다. 환자는 배출 용기를 비우는 것에 대한 보다 적은 우려 및 시간 소모, 및 부담이 덜한 착용가능한 복막 투여 장치로 인해, 충분히 증가된 삶의 질을 향유할 수 있다. 환자는 배뇨의 자연적인 행동을 통해 유체를 제거할 수 있다. 본원에 기재된 인공 신장 투석 시스템은 요망되는 치료 이점 및 개선된 환자의 삶의 질을 제공할 수 있다.

인공 신장 투석 시스템에서, 유체 제거 장치의 작동은 착용가능한 복막 투석 장치의 작동과 협조되어, 환자 유체 부피를 포함하는 환자의 건강을 최적화시키기 위해 조정될 수 있다. 예를 들어, 제거되는 유체의 양 및 유체 제거 장치의 제거 속도는 (존재시) 착용가능한 복막 투석 장치의 작동에 의해 제거되는 과량의 유체의 양에 기초하여 조정될 수 있다. 이러한 조정은 장치를 켜거나 끔으로써 이루어질 수 있다. 대안적으로, 착용가능한 복막 투석 장치 작동은 유체 제거 장치의 작동과 협조되어, 환자 유체 부피 및 제거 속도를 포함하는 환자의 건강을 최적화시키기 위해 조정될 수 있다. 예를 들어, 과량의 유체의 제거 속도를 증가시키기 위해 보다 삼투성인 제제가 사용될 수 있다. 또 다른 예로서, 과량의 유체의 제거를 조정하기 위해 착용가능한 신장은 켜거나 꺼질 수 있다. 또 다른 예에서, 복막 투석액이 유체 루프 시스템을 통해 펌핑되는 속도는 과량의 유체의 제거 속도를 조정하기 위해 증가되거나 감소될 수 있다. 상기 및 그밖의 이러한 조정은 본원에 기재된 바와 같이 이루어질 수 있다(WO 2008/024434호 참조).

유체 제거 장치 및/또는 착용가능한 복막 투석 장치의 작동과 관련하여 제거된 유체의 양 및 제거 속도를 측정하기 위해 센서가 사용될 수 있다. 센서로부터의 데이터가 유체 제거 장치 및 착용가능한 복막 투석 장치 중 하나 또는 둘 모두의 작동을 조정하기 위해 사용될 수 있다. 조정은 환자 및/또는 건강관리 전문가에 의해 이루어질 수 있다. 대안적으로, 장치는 자동적으로 변형될 수 있다. 자동적 변형은 유체 제거 장치 및/또는 착용가능한 복막 투석 장치에 근접하여 위치될 수 있는 하나 이상의 제어 시스템, 바람직하게는 미니어처(miniature)(예를 들어, 마이크로프로세서)의 사용에 의해 이루어질 수 있다. 바람직하게는, 적절한 환자의 수화를 보장하기 위해 마이크로프로세서 및 표준 d/A 하드웨어가 유체 제거의 자동적 제어에 대해 프로그래밍된다. 대안적으로, 이러한 제어 시스템(임의의 센서 및 작동기를 제외함)이 데스크탑 컴퓨터와 같이 외부에 위치될 수 있다. 이러한 경우, 센서 데이터가 무선으로 또는 USB 장치의 사용을 통해 제어 시스템으로 전달될 수 있다.

착용가능한 복막 투석 장치가 환자에 대해 이행되는 것과 동일한 시간에 유체 제거 장치가 상기 환자에 대해 이행될 수 있다. 대안적으로, 장치는 다양한 시점에서 이행될 수 있다. 구체예에 따라, 이들은 통합된 장치의 일부일 수 있거나, 별개의 장치를 구성할 수 있다. 인공 신장 투석 시스템은 신장 환자에게 통합된 용액 및 요법을 제공하여, 환자의 삶의 질을 실질적으로 개선시킬 수 있다.

본원에 기재된 인공 신장 투석 시스템과 함께 이용될 수 있는 유체 제거 장치의 한 구체예는 도 8에 도시되어 있으며, 이는 또한 WO 2008/024434호에 개시되고 기재되어 있다. 도 8은 사람의 신체로 이식가능한 초여과 장치(100)의 구체예의 개략도를 예시한다. 구체예는 입구 헤더(110) 및 중공 섬유 초여과 코어(112) 및 출구 헤더(114)를 포함한다. 초여과 코어(112)는 유체 밀봉 방식으로 입구와 출구 헤더 사이에 배치된다. 입구 헤더(110)는 대퇴 동맥(120)으로부터 이식 물질(118)에 대한 부착점을 형성하는 입구 도관(116)을 포함한다. 한 바람직한 형태에서, 혈관 이식부는 6 mm PTFE 이식부이다. 대퇴 동맥이 절단되고, 이식부 물질(118)이 공지된 방식으로 위치(122)에서 대퇴 동맥(120)에 부착된다. 헤더(110 및 114)는 대안적으로 매니폴드(manifold) 또는 홈이 파진 헤더로 언급될 수 있다.

유사하게는, 출구 헤더(114)는 출구 도관(124)을 포함하여, 혈관 이식부(126)가 출구 헤더에 부착될 수 있다. 한 바람직한 형태에서, 혈관 이식부는 6 mm PTFE 이식부이다. 이식부(126)의 다른 측면은 부착 위치(130)에서 대퇴 정맥(128)에 부착된다.

바람직하게는, 초여과 장치(100)가 서혜부 근처 및 서혜부 상의 피하 위치, 예를 들어, 치골뒤공간에 외과적으로 이식된다. 이는 초여과 장치(100)를 대퇴 동맥(120) 및 대퇴 정맥(130)에 연결시키기 위해 혈관 이식부(118 및 126)를 짧게 하는 것을 가능케 한다. 이러한 위치에서, 밸브(152)가 접근될 수 있고, 피부를 관통하지 않고, 체외에서 조정이 이루어질 수 있다(밸브(152)는 하기에서 추가로 논의됨). 외과적 절차가 국소 마취를 이용하여 수행될 수 있다. 초여과 장치(100)는 비교적 간단한 외과적 절차로 제거되거나 교환될 수 있다.

중공 섬유 초여과 코어(112)는 유체 밀봉 방식으로 입구 헤더(110) 및 출구 헤더(114)로부터 연장된 다수의 중공 섬유(140)를 포함한다. 즉, 부착점(122)에서 대퇴 동맥(120)을 떠나 이식 물질(118)을 통해 헤더(110)로 이동하는 혈액은 헤더를 통해 다수의 중공 섬유(140)로 통과할 것이다. 하우징은 중공 섬유를 보호하고, 또한 섬유벽을 통해 통과하는 유체를 수집한다.

중공 섬유는 입구 헤더와 유사한 방식으로 출구 헤더(114)에 연결되고, 섬유를 통해 출구 헤더로 통과하는 유체는 출구 헤더에 수집될 수 있고, 이식 물질(126)을 통해 통과하여, 대퇴 정맥을 통해 혈류로 복귀될 수 있다.

하우징(142)은 밸브(152)를 가진 배출 도관(150)을 포함한다. 밸브는 수동 제어를 이용하여 안전 밸브로 작동하여, 상기 장치가 적절히 조절될 수 있다. 배출 도관의 출구는 방광(154)으로 배출되도록 배열된다. 바람직한 형태의 배출 도관은 쿡 메디컬(Cook Medical)(Bloomington, Indiana)사에서 시판되는 필트레이트 수프라퍼빅 말레콧 블래더 카테터(Filtrate Suprapubic Malecot Bladder Catheter)이다. 말레콧 카테터는 방광 내의 카테터를 안전하게 하기 위해 방사상으로 확장가능한 원단을 포함한다. 물론, 대안적으로 카테터는 장치로부터 유체를 배치하는데 사용될 수 있다. 추가로, 도관은 체외로 유도되고, 오스토미 백(ostomy bag)에 연결될 수 있다. 바람직하게는, 장치(100)는 환자의 체내에 장치의 이식을 촉진하기 위해 도 8에 도시된 바와 같이 사실상 편평하고, 장치의 구성요소는 실질적으로 동일 평면상에 존재한다.

하우징(142) 및 초여과 코어(112)는 가요성 물질로 제작될 수 있다. 이러한 가요성은 환자의 신체에 장치의 이식 및 유지를 추가로 촉진하기 위해 장치(100)가 굽혀지거나 가요되는 것을 가능케 할 것이다. 대안적으로, 하우징(142)은 실질적으로 비가요성 물질로 제작될 수 있다.

WO 2008/024434호에 또한 개시되고 기재된 도 9-12에 도시된 바와 같이, 입구 헤더(110)는 이후에 다수의 별개의 유동 통로(156)로 분할되거나 두개로 분기되는 입구 도관(116)에서 시작하는 유동 경로(153)를 규정한다. 별개의 유동 통로(156)는 중공 섬유(140)에 연결된다. 유사하게, 출구 헤더(114)는 중공 섬유(140)와의 접합점에서 별개의 유동 통로(156)에서 시작하는 유동 경로(153)를 규정하고, 별개의 유동 통로(156)를 단일 출구 도관(124)으로 결합시키거나 집중시킨다. 입구 헤더(110) 및 출구 헤더(114)에 의해 규정된 유동 경로(153)는 유동 경로(153)를 통해 통과하는 유체 상에서 작용하는 유체역학적 힘을 최적화시키기 위해 적합화될 수 있다. 도 12는 유동 경로(153)를 예시하는 부분 단면도를 도시한다.

도 10 및 11은 헤더(110 및 114)에 의해 규정된 유동 경로(153)를 예시한다. 도 10-12에 예시된 바와 같이, 헤더 유동 경로(153)는 평탄하게 분기하고/집중되는 도관을 갖도록 배열된다. 도 10 및 11의 참조 번호 153은 유동 경로(153) 자신의 부피를 예시한다. 헤더(110 및 114)는 유동 경로(153)를 규정한다. 유동 통로(156)는 초여과 코어(112)의 중공 튜브(140)를 적합시키기 위해 적합화된다. 다른 구체예에서, 연결은 바람직하게는 혈액 응고의 가능성을 최소화시키기 위해 가능한 한 평탄(불연속이 없음)하도록 이루어진다.

해당 유동 경로(153)를 포함하는 헤더(110 및 114)는 혈액 유동의 방해를 최소화시키고, 혈액 유동 내에서 임의의 울체 지점을 감소시키거나 배제시키기 위한 방식으로 혈액 경로(153)를 통해 혈액이 통과함에 따라 혈액 상에서 작용하는 유체역학적 힘을 최적화시키기 위해 적합화될 수 있다. 한 바람직한 구체예에서, 헤더(110 및 114)의 각각에서 32개의 유동 통로(156)가 존재한다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 헤더(110 및 114)의 각각에서 16개의 유동 통로(156)가 존재한다. 각각의 유동 통로(156)에 대한 분기 각도 및 경로는 혈액 유동에서 혈전유발성을 최소화시키기 위해 적합화되어, 의도된 용도 전체에 걸쳐 클롯(clot)이 없는 시스템을 유지시키기 위해 사용되는 항응고제의 양을 배제시키거나 최소화시킬 수 있다.

WO 2008/024434호에도 개시되고 기재된 도 13 및 14는 장치의 한 구체예를 통한 유동 경로를 예시한다. 도 13 및 14에 도시된 바와 같이, 유동 경로는 넥 영역 또는 넥, 예를 들어, (170), (172)를 포함한다. 넥 영역은 유동 통로(156)에서 압축 또는 제한으로 도시되어 있다. 대안적으로, 넥 영역 중 하나 이상은 중공 섬유(140)에 위치되고, 바람직하게는 중공 섬유(140)의 말단을 향해 위치될 수 있다. 넥 영역이 헤더 입구 도관(116) 및 헤더 출구 도관(124), 예를 들어 (170)에 근접할수록, 헤더 입구 도관(116) 및 헤더 출구 도관(124)으로부터 더욱 떨어져 있는 영역에서 넥 영역, 예를 들어 (172)보다 협소(즉, 보다 유동 제한적임)해진다. 넥 영역 크기의 변화는 중공 섬유(140)의 각각을 통해 유동하는 혈액의 보다 균일한 부피를 제공하여, 혈액 유동 방해를 최소화시키고, 혈액 유동 내에서의 임의의 울체 지점을 감소시키거나 배제시키기 위해 적합화될 수 있다.

도 13 및 14는 입구 헤더(110) 및 출구 헤더(114)에 위치된 넥 영역, 예를 들어, (170), (172)를 갖는 구체예를 도시한다. 대안적으로, 넥 영역은 입구 헤더(110) 또는 출구 헤더(114)에만 존재할 수 있다. 이러한 배열은 입구 헤더(110) 및 출구 헤더(114) 둘 모두에 위치된 넥 영역을 갖는 구체예에 비해 보다 압축되어 있는 넥 영역을 필요로 한다.

GE Sepa™ 실험실용 교차유동 막 여과 유닛을 역류 확산 형태로 막 시험이 가능하도록 변형시켰다. 상기 유닛에 Neosepta AFX-A0100 막을 장착하였다. 1.5g의 요소로 스파이킹(spiking)된 복막 투석액(1000ml)을 막의 한 측을 가로질러 펌핑하였다. 탈이온수(1000ml)를 막의 다른 측면을 통해, 그리고 FMC-NA F6 투석 카트리지(이안에서 중공 섬유에 세척된 요소분해효소 용액이 주입됨)를 통해 순환시켰다. 또한, 탈이온수를 이온 교환 수지를 함유하는 3개의 작은 카트리지(2개는 Dowex 1(OH)로 충전되고, 하나는 롬 앤 하스(Rohm and Haas)사로부터의 고용량 강산 이온 교환 수지로 충전됨)를 통해 펌핑시켰다. 강산 양이온 교환 수지, 또는 이로부터 비활성화된 요소분해효소를 침출시키는 물질을 철저히 세척하는 것이 필요한 것으로 나타났다. 샘플을 유체 루프 둘 모두로부터 주기적으로 제거하여 칼슘, 마그네슘, 글루코오스, BUN, pH 및 암모니아에 대해 분석하였다.

분석 결과는 요소의 상당부분이 막을 통해 확산되었고, 막을 통한 칼슘, 마그네슘 또는 나트륨의 확산은 최소인 것으로 나타났다. 막을 통해 확산된 요소는 투석기 중공 섬유에서 요소분해효소에 의해 암모니아로 가수분해되었고, 이는 차례로 강산 이온 교환 수지에 의해 결합되었다. 이온 교환 수지의 조합은 용액의 pH를 요소분해효소가 24시간의 기간 동안 활성으로 유지되는 범위내에서 유지시켰다.

PD 회로

RO 회로

본원에 인용된 모든 특허, 공개 출원 및 참고문헌의 교시내용은 전체내용이 참조로서 본원에 포함된다.

본 발명은 특히 예시적 구체예를 참조하여 도시되고, 기술되었으나, 당업자는 첨부되는 청구의 범위에 의해 포함되는 본 발명의 범주로부터 벗어나지 않고 형태 및 세부 사항에 있어서 여러 변경이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.

Claims

a) 일정한 부피의 복막 투석액을 제공하는 단계;
b) 접근 포트를 통해 환자의 복강으로 상기 복막 투석액을 펌핑하여, 복막을 가로질러 상기 복막 투석액으로 환자의 요독성 폐대사물이 확산되도록 하는 단계;
c) 요독성 폐대사물을 함유하는 상기 복막 투석액을 환자로부터 착용가능한 복막 투석 장치로 펌핑하는 단계;
d) 요독성 폐대사물을 함유하는 상기 복막 투석액으로부터 미립물질 및 파편(debris)을 여과시키는 단계;
e) 요독성 폐대사물을 함유하는 상기 복막 투석액을 재생시키는 단계;
f) 상기 환자의 복강으로 상기 재생된 복막 투석액을 복귀시키는 단계; 및
g) 환자에 이식되는 유체 제거 장치를 이용하여 상기 환자로부터 유체를 제거하는 단계를 포함하는,
착용가능한 복막 투석 장치 및 이식가능한 유체 제거 장치를 이용하여 환자로부터 요독성 폐대사물 및 유체를 제거하는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 복막 투석액을 재생시키는 단계가 칼슘 및 마그네슘 이온을 거부하는 요소 제거층을 갖는 교체가능한 카트리지를 이용하여 수행되는 방법.
제 1항에 있어서, 마이크로프로세서를 이용하여 상기 장치의 구성요소의 시간조절(timing) 및 순서조절(sequencing) 및 펌프 유속을 제어하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
a) 하기를 포함하는 착용가능한 복막 투석 장치:
ⅰ) 환자의 복강으로 주입하고 배출시키기 위한 일정한 부피의 복막 투석액으로서, 상기 주입 및 배출에 의해 상기 환자로부터 상기 복막 투석액으로 확산되는 요독성 폐대사물을 제거하는 일정한 부피의 복막 투석액,
ⅱ) 상기 착용가능한 복막 투석 장치를 통해 환자로부터 상기 복막 투석액을 순환시키고, 상기 환자로 복귀시키는 폐쇄된 유체 시스템 루프,
ⅲ) 상기 환자의 복강으로 상기 복막 투석액을 주입하고, 상기 환자의 복강으로부터 상기 유체 시스템 루프로 요독성 폐대사물을 함유하는 상기 복막 투석액을 제거하는 상기 유체 시스템 루프에 부착된 하나 이상의 펌프,
ⅳ) 요독성 폐대사물을 함유하는 상기 복막 투석액으로부터 미립물질 및 파편을 제거하기 위한 상기 유체 시스템 루프에 부착된 필터, 및
ⅴ) 상기 복막 투석액을 재생시키기 위한 상기 유체 시스템 루프에 부착된 요소 제거 장치; 및
b) 이식가능한 유체 제거 장치를 포함하는, 환자용 투석 시스템.
제 4항에 있어서, 상기 요소 제거 장치가 교체가능한 카트리지를 포함하고, 상기 교체가능한 카트리지가 칼슘 및 마그네슘 이온을 거부하는 요소 제거층을 가지는 투석 시스템.
제 5항에 있어서, 상기 교체가능한 카트리지가, a) 상기 복막 투석액으로부터 중금속, 산화제 및 다른 요독성 폐대사물을 제거하기 위한 정제층; b) 칼슘 및 마그네슘 이온을 거부하는 요소 제거층; 및 c) 상기 복막 투석액으로부터 포스페이트 및 설페이트를 제거하기 위한 이온-교환층을 포함하는 투석 시스템.
제 4항에 있어서, 상기 착용가능한 복막 투석 장치가 상기 유체 시스템 루프의 구성요소와 소통하는 마이크로프로세서를 추가로 포함하고, 상기 마이크로프로세서가 상기 착용가능한 복막 투석 장치의 구성요소의 시간조절 및 순서조절 및 펌프 유속을 제어하는 투석 시스템.
제 4항에 있어서, 상기 착용가능한 복막 투석 장치가 상기 환자로부터 요독성 폐대사물을 제거하는 투석 시스템.
제 4항에 있어서, 상기 유체 제거 장치가 상기 환자로부터 유체를 제거하기 위해 적합화된 투석 시스템.
제 4항에 있어서, 환자로부터의 유체 제거 속도를 모니터하기 위한 센서를 추가로 포함하는 투석 시스템.
a) 착용가능한 복막 투석 장치; 및 b) 이식가능한 유체 제거 장치를 포함하는, 환자용 통합 투석 시스템.
제 11항에 있어서, 상기 착용가능한 복막 투석 장치가 상기 환자로부터 요독성 폐대사물을 제거하기 위해 적합화된 투석 시스템.
제 11항에 있어서, 상기 이식가능한 유체 제거 장치가 상기 환자로부터 유체를 제거하기 위해 적합화된 투석 시스템.
제 11항에 있어서, 환자로부터의 유체 제거 속도를 모니터하기 위한 센서를 추가로 포함하는 투석 시스템.
제 11항에 있어서, 상기 이식가능한 유체 제거 장치가, a) 제 1 헤더(header); b) 제 2 헤더; 및 c) 상기 제 1 헤더 및 상기 제 2 헤더와 유체 소통하는, 다수의 중공 섬유막을 포함하는 필터를 포함하며, 상기 제 1 헤더, 상기 제 2 헤더 및 상기 필터가 상기 중공 섬유막 각각을 통해 혈액의 실질적으로 균일한 유동을 제공하는 유동 경로를 규정하도록 적합화된 투석 시스템.
제 15항에 있어서, a) 상기 환자의 혈관계를 상기 제 1 헤더에 연결시키기 위한 제 1 이식부; b) 상기 환자의 혈관계에 상기 제 2 헤더를 연결시키기 위한 제 2 이식부; c) 상기 필터를 통해 통과하는 유체를 수집하도록 적합화된 하우징(housing); 및 d) 상기 하우징에 연결된 배출 도관을 추가로 포함하는 시스템.
제 15항에 있어서, 상기 제 1 헤더 및 상기 제 2 헤더가 연장된 막이고, 상기 제 1 헤더, 상기 제 2 헤더 및 상기 필터가 실질적으로 동일 평면상에 존재하는 시스템.
제 15항에 있어서, 상기 필터가 물에 대해 실질적으로 투과성이고, 혈액 세포 및 단백질에 대해 실질적으로 불투과성인 시스템.
제 15항에 있어서, 상기 제 1 헤더가 다수의 출구를 갖고, 상기 제 2 헤더가 다수의 입구를 갖고, 상기 유동 경로가 상기 다수의 출구 중 하나 이상 및 상기 다수의 입구 중 하나 이상의 각각의 근처에 하나 이상의 넥(neck) 영역을 포함하는 시스템.
제 17항에 있어서, 상기 제 1 헤더, 상기 제 2 헤더 및 상기 필터가 각각 약 10 밀리미터(mm) 미만의 두께인 시스템.