CN101784292A - 人造肾透析*** - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于从患有肾脏疾病的患者体内去除***代谢废物和流体的可佩带透析***和方法。可以通过可佩带腹膜透析装置(10)来去除***代谢废物,该可佩戴腹膜透析装置使腹膜透析液再生的同时并不从透析液以及由此的患者体内去除带正电的基本离子。可以通过可植入流体去除装置(100)来从患者的血液中去除流体。流体被输送至膀胱并且优选地通过排尿从患者体内去除。可佩带透析***可以连续或者半连续地操作,并且能够舒适地适应于患者的身体,同时允许患者进行正常活动。
Description
相关申请
本申请要求于2007年8月23日提交的美国申请No.11/895,075的优先权,该美国申请为于2007年3月8日提交的国际申请No.PCT/US2007/005779的部分继续申请,该国际申请要求于2006年3月8日提交的美国申请No.11/371,216的优先权。上述申请的整体内容和教导均通过引用包含于此。
背景技术
肾功能障碍或肾衰竭,特别是晚期肾脏疾病,导致身体失去排出水份和矿物质、***有害代谢产物、保持酸碱平衡、并将电解质和矿物质浓度控制在生理范围内的能力。有毒的***代谢废物包括在身体组织内积累的尿素、肌酸酐、尿酸,如果不替代肾脏的过滤功能这些代谢废物能够导致患者死亡。
通常使用透析来替代肾脏功能,去除这些废弃毒素和过剩的水。在一种透析处理类型—血液透析中,在血液透析机中外部地将毒素从患者血液中过滤。血液从患者经过透析器,半透膜将该透析器与大量的外部供给的透析液隔开。废物和毒素通过半透膜透析离开血液进入透析液中,然后透析液被废弃。血液透析处理一般持续数小时,并且必须在医疗监督下每周执行三至四次,这大大降低了患者的自主性和生活质量。同时,由于血液透析是周期性而不是连续地执行的,患者状况和整体健康倾向于在紧接血液透析之前(毒素水平高)和之后(电解质不平衡)时不佳,导致患者具有反胃、呕吐到水肿的症状。
腹膜透析是另一种用于替代肾脏功能的透析处理类型,在腹膜透析中,将无菌、无热原的透析液注入患者的腹腔。腹膜用作天然的透析器,有毒的***代谢废物和多种离子通过渗透梯度从患者血流穿过膜扩散进入透析液。将透析液半连续地或连续地去除、废弃并由新鲜的透析液替代。虽然腹膜透析***并不都需要治疗中心的医疗监督,但腹膜透析所需要的大量透析液的排出、废弃和替代仍是不方便、难操作并且昂贵的。
为了解决该问题,已经设计出了将血液透析和/或腹膜透析使用过的透析液还原而不是将其废弃的装置。透析液可以在机器中再生,该机器使用从溶液中去除尿素的装置。例如,原来的Redy(REcirculating DYalysis)Sorbent***(Blumenkrantz等人发表于Artif.Organs 3(3):230-236,1978)包括吸附剂仓,该吸附剂仓具有五个层,含有***代谢废物的透析液流过这些层以再生。用过的透析液流过去除重金属(即铜和铅)和氧化剂(即氯和氯氨)的净化层、将透析液中的尿素降解为碳酸铵的氧化铝层(含有与部分氧化铝结合的尿素酶)、吸收尿素降解产生的铵离子和其他阳离子(即钾离子、镁离子和钙离子)的磷酸锆层、束缚磷酸盐和其他阴离子(即氟离子和硫酸盐)交换醋酸根的水合氧化锆层、以及吸收其他有机化合物(即肌酸酐和尿酸)的活性碳层。
一般来说,诸如RedySorbent***的装置中使用的离子交换树脂不仅吸收尿素降解产物,也吸收扩散进入腹膜透析液中的诸如钙离子和镁离子的基本离子。然后这些离子必须迅速地在患者体内被替换;但是目前并没有简便的机构来实现这一点。此外,虽然血液透析和腹膜透析的透析液可以再生,但目前尚没有设计出既能连续操作并有效地清除***代谢废物,又足够小且/或足够轻能够实际地被患者舒适地佩戴的装置。
腹膜透析装置可以被设计为佩戴在患有肾脏疾病的患者身上。希望可佩戴的腹膜透析装置重量轻、尺寸小并同时仍能提供理想的功能和治疗益处。可佩戴的腹膜透析装置在尺寸和重量上的任何减少都能够使得可佩戴装置佩戴得更舒适并减少麻烦。更小更轻的可佩戴装置能够极大地提高佩戴该可佩带腹膜透析装置的患者的生活质量。
需要一种安全有效并能够在现有***和方法的基础上显著改进患者生活质量的透析***。需要这样一种透析***:其能够充分定期操作使得患者不会在显著的时间周期内感觉不适,并且不会占用患者的大段时间,不需要医疗监督,不需要很大的透析液体积使得患者必须实际地保持静止,也不会从患者体内去除需要接着从外部替代的基本离子和矿物质。有利地,这种***还是足够安全的使得患者能够连续使用并不用担心地进行正常活动;也就是说,***不进行血液的体外过滤(例如血液透析),因为血液循环***可能容易出现故障或失去连接,导致迅速的失血和死亡。此外,有利地,***可佩带的任何方面是小且轻的。因此,真正允许患者独立行动的透析***是很有益的。能够在还原透析液的同时不会将基本粒子也从患者体内去除的腹膜透析装置是进一步有益的。
发明内容
本发明提供一种透析***,作为对传统的血液透析或腹膜透析治疗的替代,患者能够每周7天、每天24小时连续舒适地使用本透析***。本透析***包括使腹膜透析液再循环的可佩带腹膜透析装置,透析液由使患者的阳离子损失最小的可替换仓进行再生。透析***还包括可植入流体去除装置,通过使患者的血液循环通过植入的流体去除装置来从患者体内去除流体。透析治疗可以是连续的或半连续的。流体去除装置可以主要用于从患者体内去除流体,减少可佩带腹膜透析装置的负载以及需要的尺寸和重量。
因此,本发明涉及一种包括可佩带腹膜透析装置和可植入流体去除装置的透析***。在一种实施方式中,可佩带腹膜透析装置可以包括闭合流体***回路,该回路使一定体积的腹膜透析液循环以注入和移出患者腹腔,从而从患者去除扩散入腹膜透析液的患者***代谢废物。闭合流体***可以使腹膜透析液从患者通过可佩带腹膜透析装置循环回到患者。可佩戴腹膜透析装置的流体***回路可以连接有:用于将腹膜透析液注入患者腹腔并且将含有***代谢废物的腹膜透析液移出患者腹腔并移入流体***回路的至少一个泵;用于从含有***代谢废物的腹膜透析液中去除微粒和残渣的过滤器;以及用于使腹膜透析液再生的尿素去除装置。过滤器也可以从再生的腹膜透析液中去除细菌污染。
在另一种实施方式中,透析***的可佩带腹膜透析装置的尿素去除装置可以进一步包括可替换仓。在一种实施方式中,可替换仓可以包括:用于从腹膜透析液中去除重金属、氧化剂和其他***代谢废物的净化层;排斥钙离子和镁离子的尿素去除层;以及用于从腹膜透析液中去除磷酸盐和硫酸盐的离子交换层。离子交换层可以包括聚合物磷酸盐结合剂或无机吸附剂。
尿素去除层可以包括排斥阳离子但允许尿素通过的复合物。由此,将尿素从患者体内去除但是将类似钙离子和镁离子的基本离子保留在患者体内,且防止类似钠离子和钾离子的其他阳离子在可替换仓内积累,从而延长了仓的寿命。在一种实施方式中,排斥阳离子的复合物为由包括离子选择纳滤膜的空心纤维、包含排斥阳离子的材料层的空心纤维、离子交换膜、或包围尿素去除组件的由排斥阳离子的材料制成的封装。包括阳离子排斥复合物或封装的离子排斥材料可以是通过静电排斥、疏水性、分子筛、隔膜或其组合排斥阳离子的材料。
除了排斥阳离子的复合物之外,在一种实施方式中,尿素去除层也包括从腹膜透析液中去除尿素的复合物。在一种实施方式中,尿素去除层包括吸收尿素的强酸性阳离子交换树脂和碱性树脂。在另一种实施方式中,尿素去除层还包括尿素降解酶和吸收尿素降解产物的至少一种离子交换吸附剂。在一种实施方式中,尿素降解酶为尿素酶,且在另一种实施方式中,尿素酶连接到树脂珠或空心或实心纤维的壁。
在另一种实施方式中,透析***的可佩带腹膜透析装置可以包括与流体***回路的组件通信的微处理器。微处理器可以控制泵流流量以及可佩带腹膜透析装置的组件的时序。微处理器也被设计为从外部控制。透析***可以进一步地包括用于监测从患者去除流体的速率的传感器。
在又一种实施方式中,可佩带腹膜透析装置可以包括连接到流体***回路的混合容器,以根据需要将再生的腹膜透析液与添加的渗透剂混合,从而实现需要的腹膜渗透流。
在透析***的一个方面,可佩带腹膜透析装置能够从患者去除***代谢废物。在透析***的另一个方面,流体去除装置能够从患者去除流体。
本发明还涉及集成透析***,其包括可佩戴腹膜透析装置和可植入流体去除装置。在集成透析***的一个方面,可佩带腹膜透析装置可以主要适于从患者去除***代谢废物。在透析***的另一个方面,可植入流体去除装置能够主要适于从患者去除流体。在一种实施方式中,集成透析***能够进一步地包括监测从患者去除流体的速率的传感器。
在另一种实施方式中,集成透析***的可植入流体去除装置包括:第一集管;第二集管;以及包括多个空心纤维膜的过滤器。该过滤器可以与第一集管和第二集管流体连通,且第一集管、第二集管和过滤器能够适于限定流径以提供穿过每个空心纤维膜的基本一致的血流。在一种实施方式中,第一集管具有多个出口且第二集管具有多个入口,且流径包括靠近多个出口的一个或多个和多个入口的一个或多个中的每一个的一个或多个颈部区域。
在又一种实施方式中,第一和第二集管为细长的构件。第一集管、第二集管和过滤器也可以是基本共面的。在另一种实施方式中,过滤器基本允许水通过但基本不允许血细胞和蛋白质通过。第一集管、第二集管和过滤器也可以在厚度上基本小于约10mm。
在一种实施方式中,集成透析***可以包括用于将患者的血管***与第一集管连接的第一移植物(graft);用于将患者的血管***与第二集管连接的第二移植物;适于收集通过过滤器的流体的壳体;以及连接到壳体的排液导管。
本发明还涉及使用可佩带腹膜透析装置和可植入流体去除装置来从患者体内去除***代谢废物和流体的方法。一种示例性的方法可以包括:提供一定体积的腹膜透析液;通过进入端口将腹膜透析液泵送进入患者腹腔,从而使患者的***代谢废物扩散穿过腹膜进入腹膜透析液中;将包含***代谢废物的腹膜透析液泵出患者并送入装置;从包含***代谢废物的腹膜透析液中过滤微粒和残渣;使包含***代谢废物的腹膜透析液再生;将再生的腹膜透析液返回患者腹腔;由流体去除装置从患者去除流体。流体去除装置优选地被植入患者体内。
在一种实施方式中,一种示例性的方法包括使用具有排斥钙离子和镁离子的尿素去除层的可替换仓来使腹膜透析液再生。在另一种实施方式中,示例性的方法包括使用微处理器控制泵送流量和装置组件的时序。
与现有的透析***不同,这里公开的人造肾脏透析***提供一种能够允许患者保持相对正常、活跃的生活的透析***。这里公开的人造肾脏透析***允许可佩带腹膜透析装置用于基本或仅仅从患者血液中去除毒素。腹膜流体能够连续地被净化和重新使用。能够基本减少或消除对排液容器和排空排液容器的需要。此外可以减少必须引入可佩带腹膜透析***的腹膜透析流体的量。由此,可佩带腹膜透析装置可以更小更轻,且由此更舒适且更方便佩戴。这里公开的人造肾脏透析***显著提高了患者的整体健康状况和生活质量,使得患者不再需要劳动密集、耗时的且/或操作时需要医疗监督的透析***。
附图说明
图1为根据本发明的可佩带腹膜透析***的流体***回路的简图。
图2为根据本发明的可佩带腹膜透析***的改变的流体***回路的简图。
图3为根据本发明的可佩带腹膜透析***的可替换仓的示图。
图4为包含强酸性阳离子交换吸附剂和碱性树脂的可替换仓的尿素去除层中的空心纤维装置的示图。
图5为具有排斥阳离子的涂层的可替换仓中的空心纤维的示图。
图6为包含使尿素降解的尿素酶和吸收尿素降解产生的铵基的吸附剂的可替换仓中的空心纤维装置的示图。
图7为列出包括可佩带腹膜透析***的可替换仓的流体***回路的规格的表格。
图8为可植入流体去除装置的一种实施方式的简图。
图9至12为集管和穿过集管的流径的一种实施方式的一系列视图。
图13和14为示出流径颈缩的整个流体去除装置的流径的视图。
具体实施方式
本发明总体涉及人造肾透析***,该***包括从患有与***毒素积累相关联的失调(例如慢性肾衰竭)的患者体内移除***代谢废物的可佩带腹膜透析装置或***,以及从患者血液中移除流体并优选地将流体输送至膀胱使得流体能够通过自然排尿而移除的可植入流体移除装置。该***能够用于治疗类似肾脏疾病,例如包括早期肾脏疾病、肾功能障碍或肾衰竭(例如晚期肾脏疾病)的失调。如这里所使用的,术语“***代谢废物”是指作为废弃产物由身体所产生的化合物(例如含氮化合物)并且包括诸如尿素、尿酸、肌酸酐和β2微球蛋白和其他物质(见Vanholder R等人的KidneyInternational 63:1934-1943,2003)的化合物。肾衰竭或肾功能障碍导致当患者体内的***代谢废物水平与肾功能正常的个体体内的毒素水平相比上升时出现的***毒性。
由此,本发明涉及人造肾透析***,该***包括与现有的***和装置不同的具有足够小的尺寸从而能够在不对患者造成显著负担的情况下可每周7天、每天24小时佩带的可佩戴腹膜透析装置。因为可佩带腹膜透析装置包括使腹膜透析液再生然后在可佩带腹膜透析装置中再循环的可替换仓,因此能够连续或半连续地执行腹膜透析。可佩带腹膜透析装置的尺寸相对较小,例如总体积为500到1000立方厘米(cc)。该人造肾透析***还包括可植入流体移除装置,该装置从患者的血液中移除过剩的流体,并且优选地将流体输送至患者的膀胱以通过自然排尿排出。流体移除装置可以主要用于将流体从患者体内排除,减少可佩带透析装置上的负载以及可佩带透析装置需要的尺寸和重量。在人造肾透析***中包含流体移除装置使得能够进一步地减小可佩带肾透析装置的尺寸。替代地,腹膜透析装置的组件也能够组装为小型或可携带的家用装置。在这种情况下,该装置的每个组件可以更大,或者以在作为家用治疗(例如NxStage或Allient***)时有益的方式进行制造。
可佩带腹膜透析装置
可佩带腹膜透析装置包括联接到一组件以提供流出和流入患者腹腔的一个或多个进入端口,其中所述组件可以包括医疗适合的塑料管、双内腔导管或两个单内腔导管。可佩戴腹膜透析***还包括一定体积的腹膜透析液,腹膜透析液被注入和抽出患者的腹腔使得腹膜透析液去除从腹膜扩散进入腹膜透析液的***代谢废物。虽然周期性的停歇时间能够有利于流体移除,但可佩带腹膜透析装置优选地使腹膜透析液连续地再循环以实现最大量的***毒素跨腹膜运输。可以使用任何腹膜透析液(例如Delflex),这些透析液是可购买到(例如Fresenius Medical Care North America)并且在本领域是公知的。可以将体积为约0.5到3升的腹膜透析液引入可佩带腹膜透析装置,且优选地注入约2升透析液。腹膜透析液也可以包括添加到透析液中的材料以结合附着至血浆中蛋白质的***毒素。例如,可以将白蛋白添加到腹膜透析液中以去除与蛋白质结合的毒素。
如图1,可佩带腹膜透析***10包括闭合的流体***回路12,该闭合的流体***回路使腹膜透析液从患者通过进入端口14,沿着流体通道16遍经流体***回路12的组件并且回到患者。在一种实施方式中,至少一个泵连接到流体***回路,以将腹膜透析液注入患者腹腔,并将含有***代谢废物的腹膜透析液从腹腔中移出并使其进入流体***回路12。流体***回路中可以有至少一个这样的泵以辅助腹膜透析液的循环。如图1所示,腹膜透析液通过流入泵18注入患者,包含通过腹膜扩散进入腹膜透析液的***代谢废物和其他离子的腹膜透析液通过流出泵20被移出患者。一个或多个泵可以是本领域已知的任何小型和/或微型的泵(例如Harvard ShuttlePump)。在一种实施方式中,腹膜透析液以约50到500毫升/分钟(mL/min)的速率被泵送通过流体回路***。在另一种实施方式中,腹膜透析液利用一个泵(例如泵20)遍经***(见图2中的可佩带腹膜透析***11)。
可替换排液容器22也连接到流体***回路12,可替换排液容器22使被添加到腹膜透析液中的过剩流体24通过渗透作用从患者体内排出。可佩带腹膜透析***10可以进一步包括连接到流体***回路12并且作为到可替换排液容器22的出口的三通阀26,以及调节过剩流体24的排出的开关28(在三通阀26和可替换排液容器22之间)。过剩流体的排出(超滤)可以以技术工人确定的适合速率进行,且优选地为约0.5到2升每24小时。当进行连续透析时,过剩流体的排出可以周期性地进行,患者周期性地从可替换排液容器中排出过剩流体。替代地,透析可以在特定的时间段执行,且过剩流体的排出可以在透析之后的时间段进行。例如,可以每天执行20小时的透析,且执行4小时的超滤。替代地,可以每天执行12小时的透析和4小时的超滤,而剩下的8小时腹腔中无腹膜透析液(即“无液”)。据报道,让腹腔每天保持数小时无液状态能够延长患者腹膜的功能寿命。由此,在本实施方式及其他具有更短透析时段(例如2小时)的实施方式中,排液容器22不是必须的(见图2)。
可佩带腹膜透析***10还可以包括连接到流体***回路12的过滤器30,过滤器30从包含***代谢废物的腹膜透析液中去除颗粒、残渣以及如果需要的话一些蛋白质。可以使用并且可以购买到许多具有适合的尺寸以及截留分子量(MWCO)的过滤器(例如Millipore)。过滤器30可以包括任何有效的膜材料,并且一般由类似纤维素、尼龙、聚偏二氟乙烯、聚砜、聚醚砜和聚丙烯的材料制成。优选地,过滤器30可以是容易替换和/或弃置的,使得例如在过滤器充满颗粒和/或残渣时能够被替换。在本发明的一种实施方式中,过滤器直径不大于可替换仓,使得其可以被佩戴,并且具有约100kDa的MWCO。
连续循环通过流体***回路12的腹膜透析液由连接到流体***回路的可替换仓32进行再生。可替换仓由三个主要部分构成:净化层34,其从腹膜透析液中去除重金属、氧化剂和其他***代谢废物;尿素去除层36,其从透析液中去除尿素但是排斥阳离子(例如钠、钾、钙、镁)使得阳离子被保留在透析液中;以及离子交换层38,其从腹膜透析液中去除磷酸盐和硫酸盐(也见图3)。本发明的可替换仓的组件与现有装置相比尺寸减小了,以允许装置容易地佩戴在患者身上。为了便于佩戴,优选使可替换仓的尺寸尽可能的小以最不引人注意。有利地,仓及其组件可以被替换,从而当多个层的容量中通过各层所束缚和/或去除的特定介质变得饱和时,仓的层/部分和/或整个仓本身可以被移除并容易地替换。此外,装置的该部分可以被消毒和/或再生以重复使用。
因此,在可替换仓中,腹膜透析液首先流过一般包括活性碳/炭的净化层34。然后透析液流过由尿素去除组件和排斥阳离子的复合物构成的尿素去除层36。如这里所使用的“尿素去除组件”是指可替换仓的通过吸收(例如通过强酸性阳离子交换树脂)或分解(例如通过尿素降解酶)尿素并且束缚和/或去除(例如使用强酸性阳离子交换树脂或离子交换吸附剂)尿素去除反应的副产品来去除尿素的组件。尿素去除层36也包括能够排斥阳离子的复合物,其中阳离子从患者通过浓度梯度扩散进入患者腹腔内的腹膜透析液中。阳离子排斥复合物可以由防止阳离子被从腹膜透析液中去除的离子选择元件构成,并且可包括由离子选择纳滤膜制成的空心纤维或膜(例如平板膜)、涂覆有离子选择材料的空心纤维或膜、离子交换膜(例如AstromNeoseptaAFX阴离子交换膜)或围绕尿素去除组件的封装。
由此,在一种实施方式中,尿素去除层由强酸性阳离子交换树脂(例如苯乙烯/二乙烯基苯磺酸阳离子交换树脂)和碱性(含碱的)阴离子交换树脂(例如Dowex 1(OH))或双性树脂(例如Bio-Rad AG51-X8)制成以去除尿素(也见图4)。如这里所使用的,术语“双性树脂”是指既能够用作强酸性阳离子交换树脂又能够用作碱性(含碱的)阴离子交换树脂的离子交换树脂。除了强酸性树脂和碱性树脂之外,尿素去除层也可以包括空心纤维54,空心纤维54由离子选择纳滤膜(可从例如Amerida、Koch、GE、Hoechst和Dow购买)制成或者包含防止阳离子从腹膜透析液扩散的阳离子排斥材料(例如醋酸纤维素)层。替代地,在另一种实施方式中,阳离子排斥组件可以为围绕强酸性和碱性树脂或双性树脂的离子选择封装(例如醋酸纤维素)。在又一种实施方式中,尿素去除层可以包括尿素分解酶(例如尿素酶)和离子交换树脂(例如强酸性阳离子交换)或无机吸附剂(例如磷酸锆),酶和吸附剂利用阳离子排斥材料(例如醋酸纤维素)封装。在该实施方式中,排斥阳离子的复合物也可以包括由离子选择材料制成的空心纤维或包含离子排斥材料层的空心纤维。覆盖空心纤维或围绕尿素去除组件的材料最可能是带正电的或相对不透极性分子的材料,从而使其排斥阳离子。
为了完成腹膜透析液的再生,透析液接着流过从腹膜透析液中去除磷酸盐和硫酸盐的离子交换层38。离子交换层可以包括聚合磷酸盐结合剂(例如Renagel)或者离子交换吸附剂(例如水合氧化锆)。可佩带腹膜透析***的可替换仓优选地以约8到12毫升/分钟(mL/min)的速率从患者去除磷酸盐,并且以约10到30mL/min的速率从患者清除尿素。为了在24小时内去除20g尿素,可以以10到15mL/min的速率清除尿素,而对于12小时内去除20g尿素来说则需要20到30mL/min的尿素去除速率。硫酸盐优选地以约50毫当量(mEq)每24小时的速率被清除,类似地,以约60到70mEq每24小时的速率从患者清除氢离子。在可佩带腹膜透析***中进行再循环的腹膜透析液在可替换仓内的再生允许在***中使用少量的透析液,从而使得***足够轻和紧凑便于患者轻松地佩戴。
可佩带腹膜透析***10还可以包括连接到流体***回路12的混合容器42,使得必要时能够添加渗透介质(例如葡萄糖、葡萄糖聚合物、氨基酸)以保持透析液中的正确的渗透引导流。因此,可佩带腹膜透析***可以进一步地包括:用作到混合容器42的出口的连接到流体***回路12的三通阀40;在三通阀40和混合容器42之间调节再生的腹膜透析液到容器的流量的流量开关44;在开关44和混合容器42之间容纳包含渗透介质的溶液的流量泵46,该泵用于向来自混合容器的渗透介质溶液中注入再生的腹膜透析液。在一种实施方式中,渗透介质为葡萄糖,添加葡萄糖以实现或保持高达约百分之4.25的浓度。此外,可佩带腹膜透析***可以包括三通阀48,三通阀48将再混合的且再生的腹膜透析溶液流连接到流体***回路的初始的起始点,腹膜透析液的外部源(未示出)可以连接到该起始点以初始充满或补充***10。但是,混合容器组件不是必须的,且在透析周期短且/或为半连续的实施方式中,混合容器可以省略(见图2)。
能够从再生的腹膜透析液中去除细菌污染的过滤器50也可以连接到可佩带透析***的流体***回路12。去除和/或排除细菌的过滤器是本领域公知的并且可以购买到(例如Millipore and Direct Med.,Inc的JMC、A-M***)。过滤器可以由适于根据细菌的大小和/或化学或生物特性将其从溶液中排除和/或隔离的任何材料(例如纤维素、聚醚砜、尼龙、聚酯、或聚苯乙烯)制成并且仅需要具有适合地装配在可佩带腹膜透析***内的正确的形状和尺寸。由此,过滤器直径不应比可替换仓更大,并且具有约0.1微米或更小的过滤节流尺寸。细菌过滤器50优选地也可以是可去除、可再生且/或可替换的。
作为控制可佩带腹膜透析***的组件的装置,在本发明的一种实施方式中,微处理器52可以与***的组件(例如流入泵18、流出泵20、三通阀26和/或三通阀40)通信。微处理器52可以响应于预先编程的指令或根据熟练医师确定的患者需求来控制、改变和调整泵的流通速率以及可佩带腹膜透析***的组件的时序。可佩带腹膜透析***10还可以包括能够测量***毒素浓度的传感器使得微处理器52能够计算相关的生物统计(例如去除的***代谢废物或吸收的离子的水平)并且被编程成据此调整例如泵速,从而使患者得到最有效地处理。微处理器52优选地位于容纳可佩戴腹膜透析***10本身的单元内以引导并协调透析***的组件。也可以具有外部的无线控制***(例如另一个微处理器),其通过位于可佩带腹膜透析***单元自身内的微处理器52来引导并调整可佩带腹膜透析***。
可佩带腹膜透析***也可以与一个或多个能够如O’Loughlin等人发表于2004年的Tissue Eng.10:1446-1455和O’Loughlin等人的编号为US2005/0123529的美国专利申请中所描述地使***代谢废物降解的一种或多种酶的来源一起使用,上述文献的整体教导通过引用包含于此。O’Loughlin等人公开了通过使患者口服一般为胶囊状的肾功能障碍酶或者通过能够排除和/或降解***毒素的器官和/或细胞来减少有机体内***毒素的浓度的方法。患者可口服能够降解***代谢废物的胶囊状酶,酶在消化道内降解代谢产物。口服酶结合使用腹膜透析***可减少需要通过可佩带腹膜透析***来从患者去除的***代谢废物的负载,从而允许***包含较小的尿素去除组件来再生透析液,并且因此能够更容易佩戴。此外,通过分解***代谢废物,口服酶允许更小的降解产物更容易地由可佩带腹膜透析***和/或患者的消化道去除。酶的来源可以包括已知的降解***代谢废物,例如尿酸酶、尿素酶或肌酸酐的酶、或本领域技术人员已知的任何其他适合的酶、或自然产生或基因工程制造的通过调节一种或多种酶的表达或活性的一种或多种降解酶或蛋白质的表达来降解***代谢废物的细胞。
可以以任何适合的方法来服用酶,所述方法包括直接服用酶(例如作为适合的载体中的药效成分)、通过封装(例如胶囊或缓释片或脂质胶囊)或直接服用释放酶的细胞(例如在适合的载体中的微生物、酵母或哺乳动物细胞)。在一种特定的实施方式中,酶可以被封装在类似硅树脂、聚苯乙烯、褐藻酸盐、其他聚合体、纤维素、前述材料的任意组合或本领域技术人员已知的任何其他医疗适合的无毒材料的材料中。包围着吸附剂和/或酶的封装也能够排斥阳离子使得这些离子不被吸附剂吸收并且不被从患者体内去除。可以封装单种酶,或封装能够分解尿素的一种或多种酶。被降解的***代谢废物可以被输送至肠并被肠排出。酶可以通过能够吸收尿素降解产物的吸附剂(即类似磷酸锆的离子交换吸附剂)来服用。在一种优选的实施方式中,吸附剂与一种或多种酶被封装在一起,并且,在另一种实施方式中,吸附剂与一种或多种酶隔开被单独地封装。一般来说,吸附剂也可是口服的。如果***代谢废物被细胞(例如微生物)降解,细胞本身可以隔离降解产物,将降解产物从患者体内去除。
患者服用的足以减少***代谢废物的负载的酶或细胞的量可以由本领域技术人员确定,并且将根据患者不同而变化。剂量将取决于肾衰竭或肾功能障碍的严重程度、患者年龄、体重、整体健康状况以及在特定的服药状况下所选择的特定媒介。优选地,剂量对患者不造成负面影响。一种或多种酶的来源可以在24小时内一次或多次服用,服用的时间取决于患者满足***毒素清除的特定水平的需要以及熟练医师基于实验模型和临床疗效所确定的患者的耐药量。
本发明还涉及用于在可佩带腹膜透析***中使用的可替换仓,可替换仓使***的腹膜透析流体再生,但不会过量吸收通过浓度梯度从患者体内扩散进入腹腔内的腹膜透析液中的阳离子(例如钙离子、镁离子、钠离子、钾离子)。在可佩带腹膜透析***中使用的可替换仓包括净化层、排斥腹膜透析液中阳离子的尿素去除层、以及离子交换层。必要(例如饱和、损坏、消耗)时,仓和/或其组件或层能够被替换(例如膜、尿素降解酶)、被再生(例如树脂、吸附剂)和/或被杀菌以再次使用。此外,当例如仓的再生效率降低(例如由于层的饱和)或仓被磨损或损坏时,整个仓可以被替换并从而被从可佩带腹膜透析***移除。如图3所示,腹膜透析液进入可替换仓,首先接触使用活性碳,特别是炭来去除重金属(例如铅、汞、砷、镉、铬和铊)、氧化剂(例如氯和氯氨)和其他***代谢废物(例如肌酸酐和尿酸)的净化层34,例如RedyURS***(RenalSolution,Inc.)的装置的净化层。优选地,活性碳可以具有较大的单位体积表面积、适于吸收各种大小的***毒素的大范围的孔尺寸、高的纯度和/或美国药典(USP)等级。可以通过多次酸和/或水洗去除任何水溶杂质来实现高纯度的碳。碳处于颗粒状或受压状以限制需要的泵功率也是有利的。适合的活性碳的示例包括NucharAquaguard 40、Norit ROX、和Norit E Supra。
腹膜透析液接着流过能够以多种方式从溶液中除去尿素同时允许将阳离子以及一些情况下的基本离子保持在溶液中的尿素去除层36。在一种实施方式中,该层包括强酸性阳离子交换树脂、强碱性阴离子树脂和排斥阳离子的复合物。强酸性和碱性树脂可以是不同的树脂或者是一种双性的混合球形树脂。强酸性阳离子树脂是本领域已知的(例如AmberlystTM 36、131、15、31、35、39、40和70;DOWEXTM C、C-10、C-350、C-400、650C(H)、575C NG(H)、N406、G-26(H)、HCR-S/S、HCR-W2、HGR-W2、MSC、88、M-31、MP-525C(H)、DR-2030、MC-575(H)、MSC-1、88 MB和88;RexynTM树脂)并且能够购买到(例如Rohm and Haas、Dow and Fisher-Scientific)。可以通过强酸性阳离子树脂中的离子交换过程释放出抗衡阳离子(例如氢和/或钠)。所释放的氢离子与碱性(含碱的)树脂结合,以将腹膜透析液的pH值保持在希望的(例如生理的)范围内。碱性(含碱的)树脂可以是任何适合的可用的聚氨离子(例如阴离子)交换树脂或其酸盐配合物,包括DOWEX 66、77、WBA、WBA-2、WB-500、M-43、XUS 43594.00和XUS 43568.00、安珀莱特(Amberlite)IRA67、IRA743、IRA96等,这些树脂可以从例如Dow和Rohm and Hass购买。如图4所示,强酸性树脂和碱性树脂是不同的,且排斥阳离子的复合物是空心纤维,空心纤维包含排斥离子的材料的层,或者包括离子选择纳滤膜。腹膜透析液经过空心纤维54,尿素经过空心纤维54并且被强酸性阳离子树脂56吸收。碱性离子交换树脂58如上文所述地帮助保持透析液的适当的(例如生理的)pH值。通过排斥阳离子,空心纤维允许这些离子被保持在返回到患者体内的腹膜透析液中。有利地,因为尿素未被分解,所以未形成尿素降解产物(例如碳酸铵),因此也不需要将其从腹膜透析液中去除。
图5中示出了一种实施方式,其中空心纤维由离子排斥材料制成或者涂覆有离子排斥材料。可以通过由允许尿素通过但是排斥阳离子的材料涂覆空心纤维或与空心纤维共挤压从而在空心纤维上形成一层。覆盖空心纤维的材料可以是能够有效地排斥阳离子并从而将离子保持在腹膜透析液中的本领域技术人员已知的任何材料(例如脂肪酸或类似醋酸纤维素的聚合物链)。替代地,该材料可以带正电;也就是说,该材料可以具有连接到聚合物膜的大量正原子团(例如季铵基),其中聚合物膜与空心纤维材料共挤压或者在空心纤维制造之后涂覆在纤维上。在一种实施方式中,用于覆盖空心纤维的材料为醋酸纤维素,特别地,二乙酸纤维素和/或三乙酸纤维素。空心纤维是可购买到(例如,Fresenius Medical Care North America)且在用于本发明时,仅需要能够被希望的阳离子排斥材料覆盖。替代地,空心纤维可以包括离子选择纳滤膜,与可从多种来源(例如Amerida、Koch、GE、Hoechst和Dow)购买的类似。这些膜具有孔,孔的尺寸防止离子物质穿过膜扩散。例如,有的纳滤膜具有排斥带高于一个正电荷的离子(例如钙离子、镁离子)同时允许带一个正电荷的离子(例如钠离子)通过的能力。在任一种情况下,空心纤维装置可以具有多种尺寸,并且仅需要足够小以装配在可替换仓内,其中可替换仓的尺寸能够舒适地佩戴或者其尺寸适合用于家用***。
在另一种实施方式中,阳离子排斥复合物可以是覆盖有如上文所述的带正电材料的平板膜。此外,膜可以是限制阳离子通过的离子交换(例如阴离子)膜(例如AstromNeoseptaAFX阳离子交换膜、PCA GmbH PC-SA阴离子交换膜)。有利地,离子交换膜也具有吸收磷酸盐的能力,从而不需要可替换仓的离子交换层中的磷酸盐去除复合物或者能够减少其等级。
在又一种实施方式中,强酸性树脂和碱性(含碱的)树脂或双性树脂(例如混合床)自身能够被封装在一种允许尿素通过但不允许阳离子通过的材料内。于是,腹膜透析液流入包括被封装的树脂的尿素去除层,且腹膜透析液中的尿素扩散通过封装并被强酸性树脂或双性树脂吸收。在一种特定的实施方式中,强酸性阳离子交换树脂为氢质子(H+)形式的磺酸盐树脂。产生的抗衡阳离子被双性树脂或者也存在于封装之中的碱性离子交换树脂吸收。腹膜透析液中的阳离子被防止穿过离子排斥封装。该封装可以包括前文所讨论的通过静电排斥(例如带正电的聚合物)、疏水性(例如脂肪酸)、分子筛(例如纳滤)、隔膜(例如醋酸纤维素)或前述特性的结合来排斥阳离子的材料。
也可以通过降解尿素的一种或多种酶从腹膜透析液中去除尿素。由此,在另一种实施方式中,尿素去除层包括降解尿素的酶、吸收尿素降解产物的离子交换吸附剂、以及排斥阳离子,特别是钠离子、钾离子、钙离子和镁离子的复合物。酶可以是本领域技术人员已知的能够将尿素分解为其离子化合物(例如铵离子和碳酸根离子)的任何酶。具有适当的特性和活性的可以使用的酶为自然产生的(例如洋刀豆、其他种子或细菌所产生的尿素酶)、通过重组技术(例如在释放或分泌尿素降解酶的细菌、真菌、昆虫或哺乳类细胞中的)生产的或合成制造(例如合成的)的酶。在一种实施方式中,酶为尿素酶。在一种特定的实施方式中,结合强酸性离子交换树脂(例如,吸附剂)来使用尿素酶。在该实施方式中,尿素酶和强酸性树脂优选在用于可替换仓的尿素去除层之前先彻底地清洗杂质和不希望的种类。尿素和强酸性阳离子交换树脂可以在例如去离子水中清洗以去除这些杂质。特别地,清洗强酸性树脂以去除在树脂的制造过程中残留的污染酸性种类(例如自由的磺酸或硫酸以及强酸性阳离子交换树脂的低摩尔质量的低聚物残渣)。去除这些酸性种类能防止它们在腹膜透析液的再生过程中浸出并使尿素酶失活。此外,优选通过清洗从尿素酶中去除肽片段或其他带正电的杂质(例如阳离子缓冲种类)使得没有残留能够被强酸性阳离子交换树脂吸收而导致氢离子的释放、环境pH值降低从而尿素酶失活的杂质。
酶(例如尿素酶)也可以化学连接到膜,或替代地,连接到多孔珠或树脂。这均可以使酶稳定以进一步使用,并且在多孔珠珠或树脂的情况下,允许尿素酶在装置中被填充和/或替换。特别地,尿素酶可以化学连接到聚砜空心纤维膜的外部或连接到独立的纤维或树脂。连接是通过酶的氨基酸部分的不影响催化部位的化学反应侧基,例如硫醇基、氨基、或羧酸基来进行的。本领域已知可以用于使酶或交联的酶结晶(CLEC)固定的化学过程(参见例如J.Jegan Roy和T.Emilia Abraham发表于Chemical Reviews,104(9):3705-3721的Strategies in Making Cross-Linked Enzyme Crystals)。此外,可以使用结晶形式的尿素酶并且可以将尿素酶与离子交换树脂或吸附剂混合以用于例如使尿素降解。
在使用尿素降解酶的实施方式中,排斥阳离子的复合物可以如上所述地类似地为包括离子排斥材料的平板膜或空心纤维、或者包括离子选择纳滤膜或离子交换膜的平板膜或空心纤维。替代地,阳离子可以被围绕尿素降解酶和离子交换吸附剂或树脂的封装排斥。在图6所示的实施方式中,包含尿素的腹膜透析液流过空心纤维60。尿素流经空心纤维60,被封装的酶62将尿素分解为铵根和碳酸根,这些尿素降解副产物被离子交换吸附剂64吸收。吸附剂(例如阳离子交换树脂)吸收铵根或游离氨。在一种优选的实施方式中,离子交换吸附剂为质子形式的强酸性阳离子交换树脂,但也可以是能够有效地吸附尿素降解产物的任何离子交换吸附剂(例如磷酸锆)。如在具有强酸性树脂和碱性(含碱的)树脂的前面的实施方式中,空心纤维60允许腹膜透析液中的尿素扩散通过并排斥透析液中的阳离子。如果尿素降解酶和离子交换吸附剂被离子选择封装围绕(与包含空心纤维的尿素去除层相反),腹膜透析液中的尿素扩散通过封装并被酶降解,而降解产物接着被离子交换吸附剂束缚。离子选择封装排斥腹膜透析液中的阳离子,使得阳离子被保持在透析液中。涂覆空心纤维或包括围绕酶和离子交换树脂的封装的离子排斥材料一般通过静电排斥、疏水性、分子筛、隔膜或前述因素的组合来实现离子排斥。
可替换仓进一步地包括离子交换层38(见图1和图2),离子交换层38被设计为在去除尿素之后从腹膜透析液中去除磷酸盐和硫酸盐。离子交换层可以包括能够去除磷酸盐和/或硫酸盐的离子交换树脂,例如强碱性阴离子交换树脂或诸如碳酸盐、重碳酸盐或氯化物的树脂的其他可应用形式。这些树脂对于技术工人是已知的,且技术工人能够基于包括患者的状况以及使用特定树脂的生理优点和树脂的潜在毒性的多种因素来确定在本发明中使用的最有利的树脂。例如,离子交换树脂可以是聚合物/聚胺磷酸盐结合剂,类似盐酸司维拉姆(sevelamer hydrochloride,即Genzyme,Inc.的Renagel)、聚酯纤维(烯丙胺)和/或聚酯纤维(盐酸烯丙胺)。其他用于束缚磷酸盐的可购买到的离子交换树脂包括:DOWEX M-43(阴离子交换树脂)、DOWEX 21 K XLT、DOWEX 1(OH)、DOWEX MarathonMSA和DOWEX M4195(铜形式)。替代地,离子交换层可以包括束缚磷酸盐和硫酸盐的阴离子交换树脂(例如,Rohm and Haas的AmberliteTM 96),且在一种特定的实施方式中可以为水合氧化锆(例如,以醋酸抗衡离子的形式与碳酸锆结合的氧化锆)。
由此,在流过本发明的可替换仓之后,腹膜透析液基本被再生以重新使用。透析液中基本不含尿素、尿酸和肌酸酐,且磷酸盐和硫酸盐水平较低。由于尿素去除层的设计使得其组件排斥特定的离子,腹膜透析液保持患者体内足够的钙离子和镁离子水平,从而不需要替代患者体内这些离子的机构。此外,排斥类似钠离子和钾离子的阳离子防止了离子进入可替换仓,减少了束缚于仓组件(例如尿素去除层的强酸性阳离子交换树脂)的离子的负载和组件需要被替换/再生的频率。由此,排斥钠离子和钾离子增加了可替换仓的组件的使用寿命且/或可替换仓自身的使用寿命。
图7示出了***毒素和根据计算去除***毒素所需要的各种材料的量的实例。一般来说,大多数透析患者的代谢每天产生20g的尿素。在患者接受12小时以上的透析治疗的实施方式中,20g尿素的水解需要至少1000国际单位(IU)的尿素酶(1mg)。这一关于在特定时间段的透析中所使用的尿素酶的量的计算取决于几个因素,包括例如患者的代谢和尿素的水平、尿素酶的纯度、治疗过程中尿素酶的活性以及最好由熟练技工确定的对于治疗特定的患者所使用的尿素酶的等级。由尿素酶水解20g尿素产生大约11.4g的氨。由例如离子交换树脂来去除这些氨是必要的,在该情况下需要230g高容量强酸性阳离子交换树脂或1200g磷酸锆。在树脂暴露于其他阳离子的情况下,可以使用更多的强酸性阳离子交换树脂。为了保持透析液的pH值中性,强酸性阳离子交换树脂和患者自身产生的酸必须被中和。一般来说,使用碱性银离子交换树脂来中和酸,并且如图7所示,使用70g树脂。包含最好由本领域技术人员确定的等级的碳酸氢钠能够帮助减少中和酸/达到pH值中性所需要的阴离子交换树脂的量。
蛋白质代谢产物和食物消化中释放出过剩的亚磷酸盐(磷酸盐)和硫酸盐。对于具有正常肾脏功能的人来说,肾脏排出任意过剩的磷酸盐和硫酸盐;但是,患有肾脏疾病/肾功能不全的患者可能具有高达800mg的过剩磷酸盐和/或4.5克的过剩硫酸盐。在图7所示的规格中,使用约25g的水合锆来束缚估计为800mg的亚磷酸盐(2.4g磷酸盐)且使用57g额外的水合氧化锆来束缚4.5g硫酸盐。
透析也可以去除大量的其他***毒素,例如肌酸酐。在该实施方式中,使用55g高活性大表面面积的碳来束缚1.3g肌酸酐。活性碳也能够去除尿酸(400至600mg)、β-2微球蛋白(达300mg)和其他***毒素。
在可替换仓中,本领域技术人员可以选择用于尿素去除层的前述的适合的组件/材料,以在允许尿素扩散的同时排斥阳离子种类(例如钙离子、镁离子)通过膜。可替换仓的这一设计使得阳离子交换树脂不与阳离子接触,从而减少了帮助防止pH值变化的氢离子的释放。由此,仅需要束缚现有的氨的阳离子交换树脂的量。组件/材料也不需要和/或减少患者体内这些离子的损失以及由此的对于快速地替换这些阳离子的需要。
本发明还涉及使用可佩带腹膜透析***从患者体内去除***代谢废物的方法。该方法包括向患者提供一定量的腹膜透析液;通过一个或多个进入端口将腹膜透析液泵入患者腹腔,并允许患者的***代谢废物扩散穿过腹膜进入腹膜透析液;将过剩的流体排入可替换排液容器中;从含有***代谢废物的腹膜透析液中过滤微粒和残渣;使用具有排斥阳离子的尿素去除层的可替换仓使含有***代谢废物的腹膜透析液再生;以及将再生的腹膜透析液返回到患者的腹腔中。
添加和去除腹膜透析液所通过的进入端口可以位于患者腹腔的方便而适合的位置并且可以通过任何适合的医疗管道、双内腔导管或单内腔导管连接到可佩带腹膜透析***。可佩带腹膜透析***中初始提供的初始腹膜透析液的容量可以为0.5到3升范围内的任意值,或者本领域技术人员认为适于有效地从患者体内去除***代谢废物的任何容量。腹膜透析液以约50到500mL/min的速率被泵送通过可佩带腹膜透析***,且透析可以连续或半连续地进行。在本方法的一种特定的实施方式中,以约0.5到3升每24小时的速率从患者体内排除过剩流体。如果可佩带腹膜透析***进行连续操作,如本发明的一种实施方式,过剩流体的排除也可以是连续的,患者周期性地从可替换排液容器中去除过剩的流体。替代地,可佩带腹膜透析***可以在特定的时间段(例如12到20小时)半连续地操作,且在透析后的时间段(例如4小时)进行过剩流体的去除。优选地,每天一次在适当的时间将一些新鲜的透析液添加到可佩带腹膜透析***。
腹膜透析液由具有排斥阳离子的尿素去除层的可替换仓再生。同前面的那样,腹膜透析液的再生可以减少进行透析所需要的透析液的量并由此减小可佩带腹膜透析***的尺寸。可替换仓如前述通过使用装置中的一系列层使腹膜透析液再生,其中净化层从透析液中去除重金属、氧化剂和其他***代谢废物,尿素去除层从透析液中去除尿素的同时不去除基本粒子,且离子交换层从腹膜透析液中去除磷酸盐和硫酸盐。执行这些功能的可替换仓的组件也如前所述,即活性碳(净化层中)、聚合物磷酸盐结合剂或离子交换吸附剂(离子交换层中)、和带有排斥阳离子的复合物(例如包含阳离子排斥复合物层的平板膜/空心纤维、包括离子选择纳滤膜的平板膜/空心纤维、离子交换膜或围绕尿素去除组件的封装)的尿素去除组件(例如强酸性阳离子吸附树脂和碱性树脂或尿素降解酶和离子交换吸附剂)(尿素去除层中)。在一种优选的实施方式中,平板膜或空心纤维或围绕树脂和/或酶的封装的阳离子排斥层带正电,包含诸如季铵基的取代基,或者该材料为二乙酸纤维素或三乙酸纤维素、脂肪酸或其它适合的聚合物。
此外,该方法还可以进一步地包括患者口服能够降解***代谢废物的类似尿酸酶、尿素酶或肌酸酐酶的一种或多种酶的来源。如此一来,需要通过可佩带腹膜透析***从患者体内去除的***代谢废物的负载的量可以显著地减少,或者被改变以便于去除和/或通过肠道排出。口服酶的来源可以为在可接受的药物载体中或在适合的封装中的一种或多种酶,或者能够如前所述地降解***代谢废物的自然产生或基因改良的细胞。优选地,酶连同吸附剂以封装形式口服,且在一些情况下,该封装可以排斥钙离子和镁离子。患者口服的***毒素降解酶的来源的量和/或剂量可以由本领域技术人员适当地确定,并且取决于所选择的制剂、从患者体内清除一定量的***代谢废物的需求估计和患者的状况(例如年龄、体重和整体健康状况)。
该方法优选地导致尿素以约10到30mL/min的速率被从患者去除,且磷酸盐以约8到12mL/min的速率被从患者去除。硫酸盐优选以每24小时约50mEq的速率被从患者清除且氢离子优选以24小时约60到70mEq的速率被从患者清除。
在本发明的又一种实施方式中,在混合容器中将适当的渗透介质添加到再生的腹膜透析液中以保证进入患者腹腔的适当的渗透引导流。因此,该方法还包括:通过在开关和混合容器之间的流量泵将浓缩的渗透介质注入混合容器中,其中泵调节再生的腹膜透析液进入混合容器中的速量;在混合容器中将再生的腹膜透析液与渗透介质溶液进行混合;以及将重新混合和再生的腹膜透析液泵送回到可佩带腹膜透析***中。
在本方法的又一种实施方式中,将重新混合和再生的腹膜透析液过滤以从透析液中去除细菌污染。在又一种实施方式中,重新混合和再生的腹膜透析液在返回患者的腹腔之前经过三通阀流入可佩带腹膜透析***的初始的起始点。
为了一贯高效地从患者体内去除***代谢废物,对可佩带腹膜透析***特别是泵流速率和透析***组件时序的控制采用电子控制。在一种优选的实施方式中,控制机构为微处理器,该微处理器为包含其所控制下的可佩带腹膜透析***的单元的一部分;但是,该微处理器也可以被无线控制,一般通过另一个微处理器。带有可佩带的肾脏和可植入流体去除装置的人造肾脏透析***
这里公开的可佩带腹膜透析装置的一些实施方式可能导致患者的流体被从患者体内通过渗透作用传送至腹膜透析液。这些“过剩流体”可以通过腹膜透析液从体内去除。此外,这些过剩流体可以通过使用可替换排液容器来从可佩带腹膜透析装置中去除。但是可能希望从体内去除额外的流体使得例如患者能够增加他/她的流体摄取。
可以使用血液浓缩器和其他类似的装置来从血液中去除流体。于2007年8月23日提交的代理人卷号为No.3806.1004-002、名称为“Device For Removing Fluid From Blood In A Patient”的国际申请No.PCT/US2007/018636和WO 2008/024434中公开了这类流体去除装置的一种实施方式,该申请整体通过引用如其全文阐述的那样包含于此。具体地,WO 2008/024434描述了能够用于从患者体内去除流体(包括水)的流体去除装置的实施方式。虽然可以通过使用本发明的可佩带肾脏装置来去除一些***代谢废物,但这些装置(例如血液浓缩器)主要用于从体内去除流体。
流体去除装置能够适于植入患者体内。WO 2008/024434中描述了这类流体去除装置的特定实施方式(例如见其图1、图5、图8、图15和图16)。通过流体去除装置,流体被从血液中去除并且被输送至膀胱,然后可以通过自然排尿从患者体内排出。
一种人造肾脏透析***可以包括如这里所公开的可佩带腹膜透析装置以及主要用于从患者体内去除流体的优选为可植入的装置。可佩带腹膜透析装置可以用于从患有诸如慢性肾脏疾病或肾功能衰竭的患者体内去除***代谢废物。优选地,流体去除装置是可植入的并且能够用于从患者体内去除过剩流体。***代谢废物结合流体可以以本领域技术人员考虑到患者状况而确定的理想速率和量被从患者体内去除。
这里所描述的人造肾脏透析***具有很多优点。腹膜透析能高效地去除***代谢废物,但是在从患者体内去除流体方面一般不如血液透析高效。标准的血液透析能从血液中高效地去除流体和***代谢废物,但是一般需要将血液从患者体内移除,需要患者在固定的场所接受治疗并服用大量的抗凝血剂。这里所描述的人造肾脏透析***(i)使用腹膜透析的有利特征,即去除***代谢废物的能力,而不要求其高效地从患者体内去除流体且(ii)使用血液透析的一个有利特征,即从患者体内高效地去除流体。由此,人造肾脏透析***去除***代谢废物和额外的(例如过剩)的流体而且不存在腹膜透析和血液透析的很多相关风险和限制。
这里描述的人造肾脏透析***允许可佩带腹膜透析装置用于基本地或仅将毒素从患者血液中去除。腹膜流体可以被连续地净化和重新使用。可以基本减少或消除对于排液容器和将排液容器排空的需要。此外,可以减小引入到可佩戴腹膜透析装置中的腹膜透析流体的量。由此,可佩带腹膜透析装置可以更小且更轻。患者的生活质量可以得到很大的提高,排空排液容器所花费的精力和时间更少,且可佩带腹膜透析装置更加轻便。患者可以通过自然排尿去除流体。这里描述的人造肾脏透析***能够提供希望的治疗优点和患者更高的生活质量。
在人造肾脏透析***中,可以配合可佩带腹膜透析装置的操作调整流体去除装置的操作以优化患者健康,包括患者流体容量。例如,可以基于可佩带腹膜透析装置的操作所去除的过剩流体(如果有的话)的量来调整流体去除装置的流体去除量和去除速率。这种调整可以通过打开和关闭装置进行。替代地,可以配合流体去除装置的操作来调整可佩带腹膜透析装置的操作以优化患者健康,包括患者流体容量和去除速率。例如,可以使用更多的渗透介质以增加过剩流体的去除速率。又例如,可以打开或关闭可佩带肾脏以调整过剩流体的去除。再例如,可以增加或减少泵送腹膜透析液通过流体回路***的速率以调整过剩流体的去除速率。可以如这里所描述地进行前述和其他这种调整(也见WO 2008/024434)。
可以结合流体去除装置和/或可佩带腹膜透析装置的操作,使用传感器来测量去除流体的量和去除速率。传感器的数据可以用于调整流体去除装置和/或可佩带腹膜透析装置的操作。可以由患者和/或保健专家来进行调整。替代地,该装置也可以自动调整。可以使用能够靠近流体去除装置和/或可佩带腹膜透析装置定位的一种或多种控制***来进行自动调整,优选地使用小型控制器(例如微处理器)。优选地,微处理器和标准D/A硬件被编程以对流体去除进行自动控制以保证患者合适的水合程度。替代地,这种控制***(除了任何传感器和致动器)也可以被定位在外部,例如在台式计算机上。在这种情况下,可以无线地或通过使用USB装置将传感器数据传送至控制***。
流体去除装置可以与可佩带腹膜透析装置同时用于同一个患者。替代地,这些装置可以不同时使用。取决于不同的实施方式,它们可以是集成装置的一部分,或者可以构成独立的装置。人造肾脏透析***可以为肾脏患者提供集成的解决和治疗,极大地提高患者的生活质量。
图8中(也公开和描述在WO2008/024434中)示出了可以与这里所描述的人造肾脏透析***结合使用的流体去除装置的一种实施方式。图8示出了可植入人体的超滤装置100的实施方式的简图。该实施方式包括进入集管110和空心纤维超滤芯112和排出集管114。超滤芯112以流体密封的方式设置在进入集管和排出集管之间。进入集管110包括进入导管116,进入导管116形成股动脉120的移植物材料118的连接点。在一种优选的形式下,血管移植物为6mm的聚四氟乙烯(PTFE)移植物。在股动脉上形成切口并以已知的方式在位置122处将移植物材料118连接到股动脉120。集管110和114能够替代地被称为歧管或带槽集管。
类似地,排出集管114包括排除导管124使得血管移植物126可以连接到排出集管。在一种优选的形式下,血管移植物为6mm的聚四氟乙烯移植物。移植物126的另一侧在连接位置130处连接到股静脉128。
优选地,超滤装置100被外科植入到皮下靠近腹股沟并在腹股沟上方的位置,例如耻骨后间隙。这允许将超滤装置100连接到股动脉120和股静脉130的血管移植物118和126更短。在该位置能够不需要穿透皮肤地,即体外地接近阀门152并进行调整(下文将进一步讨论阀门152)。可以使用局部麻醉来执行该外科程序。可以在相对简单的外科程序中去除或替换超滤装置100。
空心纤维超滤芯112包括以流体密封的方式从进入集管110延伸至排出集管114多个空心纤维140。也就是,在连接点122处离开股动脉120、经过移植物材料118进入集管110的血液将从集管进入多个空心纤维140。壳体保护空心纤维,也收集流过纤维壁的流体。
空心纤维以类似于到进入集管的方式连接到排出集管114,且通过纤维流入排出集管的流体可以在排出集管中被收集并且经过移植物材料126和股静脉流回血管。
壳体142包括具有阀门152的排液导管150。阀门作为安全阀手动控制操作使得装置能够被适当地调节。排液导管的出口能够向膀胱154排液。在一种优选的形式下,排液导管为可以从Indiana州Bloomington市的Cook Medical购买的Filtrate Suprapubic MalecotBladder Catheter。Malecot导管包括可径向扩展的远端以将导管固定在膀胱内。当然,也可以使用替代的导管以将液体从装置中排出。此外,导管可以导向体外并且连接到造瘘袋。优选地,装置100基本是平的并且装置的组件如图8所示基本共面以帮助将装置植入患者体内。
壳体142和超滤芯112可以由柔性材料制成。这一柔韧性可以允许装置100弯曲或挠曲,进一步地帮助装置植入并保持在患者体内。替代地,壳体142可以有基本非柔性的材料制成。
如图9至12所示(同时也在WO 2008/024434中公开并描述),进入集管110限定了流径153,流径153起始于进入导管116,然后分叉进入多个独立流道156。独立流道156连接到空心纤维140。类似地,排出集管114限定了流径153,流径153起始于独立流道156与空心纤维140的接合处并且将独立流道156结合或汇聚成单个排出导管124。由进入集管110和排出集管114限定的流径153能够适于优化作用于穿过流径153的流体的流体动力。图12示出了流径153的部分截面图。
图10和11示出了由集管110和114限定的流径153。如图10至12所示,集管流径153能够具有平滑的分叉/汇聚导管。图10和11中的附图标记153示出了流径153本身的体积。集管110和114限定了流径153。流道156适于与超滤芯的空心纤维140配合。在其他的实施方式中,优选地使连接处尽可能地平滑(没有不连续处)使得凝血的可能性最小化。
包括相应的流径153的集管110和114能够适于优化作用于流经流径153的血液的流体动力,使得血流的扰动最小化并且减少或消除血流中的任何停滞点。在一种优选的实施方式中,每个集管110和114中均具有32个流道156。在另一种优选的实施方式中,每个集管110和114中均具有16个流道156。每个流道156的分叉的角度和路径能够适于使得血流中血栓最少化,从而消除或使用于保持***在其整个使用过程中无凝血的抗凝血剂的量最少化。
图13和14(也公开并描述在WO 2008/024434中)示出了该装置的一种实施方式的流径。如图13和14,流径包括颈部区域或颈部,例如170,172。颈部区域被示出为流道156中的颈缩或约束。替代地,颈部区域中的一个或多个可以位于空心纤维140内,优选地定位为朝向空心纤维140的末端。越靠近集管进入导管116和集管排出导管124的颈部区域例如170比离集管进入导管116和集管排出导管124的颈部区域例如172更窄(即更加限流)。颈部区域尺寸的变化能够适于使得流过每个空心纤维140的血液体积更一致,使得血流扰动最小化并且减少或消除血流中任何停滞点。
图13和14示出了颈部区域例如170,172位于进入集管110和排出集管114中的实施方式。替代地,颈部区域可以仅位于进入集管110或排出集管114中。与颈部区域位于进入集管110和排出集管114中的实施方式相比,这种布置要求颈部区域更加缩减。示例
修改GE SepaTM实验用比例交叉流动膜过滤单元以能够在逆流扩散模式对膜进行测试。该单元装备有Neospeta AFX-A0100膜。将掺有1.5g尿素的腹膜透析液(1000ml)泵送通过膜的一侧。脱离子水(1000ml)循环通过膜的另一侧并且通过FMC-NA F6透析仓(其中空心纤维注有净化的尿素酶溶液)。脱离子水也被泵送通过三个包含离子交换树脂的小仓(其中两个填充有Dowex 1(OH)且一个填充有Rohm and Haas的高容量强酸性离子交换树脂)。彻底地清洗强酸性阳离子交换树脂是有必要的,否则其中浸出的材料会使尿素酶失活。定期将样本从两个流体回路中取出并且对钙离子、镁离子、葡萄糖、尿素氨(BUN)、pH值和氨进行分析。
分析表明,尿素绝大部分扩散穿过膜,而钙离子、镁离子或钠离子很少扩散穿过膜。扩散穿过膜的尿素被透析器空心纤维中的尿素酶水解为氨,氨又被强酸性离子交换树脂束缚。离子交换树脂的束缚在24小时的时间段内将溶液的pH值保持在尿素酶具有活性的范围内。
PD回路
时间(hr) | BUN(mg/dl) | Na(meq/L) | Mg(mg/dl) | Ca(mg/dl) | pH |
0.0 | 60.8 | 125 | 1.5 | 4.7 | 5.2 |
21.0 | 40.1 | 121 | 1.4 | 4.7 | 5.0 |
46.2 | 23.9 | 113 | 1.4 | 4.5 | 5.0 |
RO回路
时间(hr) | BUN(mg/dl) | NH3(μg/dl) | Na(meq/L) | Mg(mg/dl) | Ca(mg/dl) | pH |
0.0 | 0.0 | 0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 6.4 |
21.0 | 0.0 | 0 | 0.0 | 0.1 | 0.0 | 6.3 |
46.2 | 5.1 | 30 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 6.0 |
这里引用的所有专利、专利申请和参考文献的教导其整体均通过引用包含于此。
虽然参照示例实施方式特别地示出并描述了本发明,本领域技术人员将理解,在不脱离由权利要求书所限定的本发明的范围的条件下可对其进行形式和细节上的多种变化。
Claims (20)
1.一种使用可佩带腹膜透析装置和可植入流体去除装置从患者体内去除***代谢废物和流体的方法,包括:
a)提供一定体积的腹膜透析液;
b)泵送所述腹膜透析液使其通过进入端口进入患者腹腔,使患者的***代谢废物扩散穿过腹膜进入所述腹膜透析液;
c)将包含***代谢废物的所述腹膜透析液从患者体内泵出并送入所述装置;
d)将微粒和残渣从包含***代谢废物的所述腹膜透析液中过滤;
e)使包含***代谢废物的所述腹膜透析液再生;
f)使已再生的所述腹膜透析液返回到患者腹腔;以及
g)通过植入患者体内的流体去除装置将流体从该患者去除。
2.如权利要求1所述的方法,其中,使所述腹膜透析液再生是利用具有排斥钙离子和镁离子的尿素去除层的可替换仓来执行的。
3.如权利要求1所述的方法,还包括通过微处理器控制泵送流量和所述装置的组件的时序。
4.一种用于患者的透析***,包括:
a)可佩带腹膜透析装置,该可佩戴腹膜透析装置包括:
i)一定体积的腹膜透析液,其用于注入并移出患者腹腔,从而将已经扩散进入所述腹膜透析液的***代谢废物从患者去除,
ii)闭合的流体***回路,其用于使所述腹膜透析液从患者经过所述可佩带腹膜透析装置循环返回患者,
iii)至少一个泵,其连接到所述流体***回路以将所述腹膜透析液注入患者腹腔并将包含***代谢废物的所述腹膜透析液移出患者腹腔并送入所述流体***回路,
iv)过滤器,其连接到所述流体***回路以从含有***代谢废物的所述腹膜透析液中去除微粒和残渣,以及
v)尿素去除装置,其连接到所述流体***回路以使所述腹膜透析液再生;以及
b)可植入流体去除装置。
5.如权利要求4所述的透析***,其中,所述尿素去除装置包括可替换仓,所述可替换仓具有排斥钙离子和镁离子的尿素去除层。
6.如权利要求5所述的透析***,其中,所述可替换仓包括:
a)净化层,其用于从所述腹膜透析液中去除重金属、氧化剂和其他***代谢废物;
b)排斥钙离子和镁离子的尿素去除层;以及
c)离子交换层,其用于从所述腹膜透析液中去除磷酸盐和硫酸盐。
7.如权利要求4所述的透析***,其中,所述可佩带腹膜透析装置还包括与所述流体***回路的组件通信的微处理器,所述微处理器控制泵送流量和所述可佩带腹膜透析装置的组件的时序。
8.如权利要求4所述的透析***,其中,所述可佩带腹膜透析装置从患者去除***代谢废物。
9.如权利要求4所述的透析***,其中,所述流体去除装置能够从患者去除流体。
10.如权利要求4所述的透析***,还包括用于监测从患者去除流体的速率的传感器。
11.一种用于患者的集成透析***,包括:
a)可佩带腹膜透析装置;以及
b)可植入流体去除装置。
12.如权利要求11所述的透析***,其中,所述可佩带腹膜透析装置能够从患者去除***代谢废物。
13.如权利要求11所述的透析***,其中,所述可植入流体去除装置能够从患者去除流体。
14.如权利要求11所述的透析***,还包括用于监测从患者去除流体的速率的传感器。
15.如权利要求11所述的透析***,其中,所述可植入流体去除装置包括:
a)第一集管;
b)第二集管;以及
c)过滤器,其包括多个空心纤维膜,所述过滤器与所述第一集管和所述第二集管流体连通,且所述第一集管、所述第二集管和所述过滤器能够限定流径,所述流径提供穿过每个所述空心纤维膜的基本一致的血流。
16.如权利要求15所述的***,还包括:
a)第一移植物,其用于将患者的血管***连接到所述第一集管;
b)第二移植物,其用于将所述第二集管连接到患者的血管***;
c)壳体,其能够收集流过所述过滤器的流体;以及
d)排液导管,其连接到所述壳体。
17.如权利要求15所述的***,其中,所述第一集管和所述第二集管为细长的构件,且所述第一集管、所述第二集管和所述过滤器是基本共面的。
18.如权利要求15所述的***,其中,所述过滤器基本允许水通过并且基本不允许血细胞和蛋白质通过。
19.如权利要求15所述的***,其中,所述第一集管具有多个出口且所述第二集管具有多个入口,且所述流径包括靠近所述多个出口的一个或多个和所述多个入口的一个或多个中的每一个的一个或多个颈部区域。
20.如权利要求17所述的***,其中,所述第一集管、所述第二集管和所述过滤器的厚度均小于约10毫米。
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