KR20100039339A

KR20100039339A - Ｇａｂａ 조절제로서 유용한 융합 퀴놀린 유도체

Info

Publication number: KR20100039339A
Application number: KR1020107001091A
Authority: KR
Inventors: 휘-팡 창; 마크 차프델라인; 브루스 토마스 뎀보프스카이; 키쓰 존 허조그; 카레이 호르클러; 리차드 존 쉬미어싱
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2007-06-19
Filing date: 2008-06-18
Publication date: 2010-04-15
Also published as: CN101778849A; US20080318943A1; CA2691237A1; EP2176263A2; WO2008155572A3; AU2008264984A1; AR067027A1; CL2008001838A1; MX2009013885A; BRPI0813379A2; WO2008155572A2; PE20090693A1; TW200904817A; JP2010530405A; UY31159A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 구조를 갖는 신규 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 생체내-가수분해가능한 전구체, 조성물 및 그의 사용 방법에 관한 것이다. 상기 신규 화합물은 불안 장애, 정신분열증, 인지 장애 및/또는 기분 장애의 치료 또는 예방을 제공한다.
<화학식 I>

상기 식에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 명세서에 정의되어 있다.

Description

ＧＡＢＡ 조절제로서 유용한 융합 퀴놀린 유도체 {FUSED QUINOLINE DERIVATIVES USEFUL AS GABA MODULATORS}

본 출원은 35 U.S.C. § 119(e) 하에 2007년 6월 19일에 출원된 미국 가출원 제60/944,879호 (이 거명에 의해 그 전문이 본원에 포함됨)의 이익을 청구한다.

본 발명은 신규 퀴놀린 화합물, 그의 제약 조성물, 상기 화합물의 사용 방법 및 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 불안 장애, 정신분열증, 인지 장애 및/또는 기분 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 치료법에 관한 것이다.

감마-아미노부티르산 (GABA)은 포유동물의 뇌에서 일반적인 억제성 신경전달물질이며, 전체 시냅스 중 약 1/3에 존재하는 것으로 추정된다. GABA가 GABA 수용체에 결합하는 경우, 이는 수용체를 발현하고 있는 뉴런의 신경 흥분 전달 능력에 영향을 미친다. 성숙한 포유동물 신경계에서, GABA는 통상적으로 뉴런의 발화 (탈분극)를 억제한다. 뇌의 뉴런은 3 가지 유형의 주요 GABA 수용체를 발현한다: GABA 유형 A 수용체 (GABAA), GABA 유형 B 수용체 (GABAB) 및 GABA 유형 C 수용체 (GABAC). GABAA 수용체는 리간드-관문 이온 통로로서 작용하여 발작 역치, 골격근 긴장 및 감정 상태와 같은 반응에 관여하는 신경 흥분도를 조절하는 빠른 억제성 시냅스 전달을 매개한다. GABAA 수용체는 다수의 진정성 약물, 예컨대 벤조디아제핀, 바르비투르염 및 신경스테로이드의 표적이다.

GABA의 내인성 억제 신호는 주로 GABAA 수용체에 의해 변환된다. GABAA 수용체는 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 포함하는 리간드-관문 향이온성 (ionotropic) 수용체 상족에 속하는 5량체의 리간드-관문 클로라이드 이온 (Cl^-) 통로이다. GABAA 수용체는 매우 이종적이며, 16개 이상의 상이한 서브유닛을 가져 잠재적으로 수천개의 상이한 수용체 유형을 생성할 수 있다.

GABAA 수용체 서브유닛은 클로라이드 이온 선택적 통로를 형성하고 다양한 약리적 활성 물질과 함께 GABA에 결합하는 부위를 함유하는 복합체 내로 응집된다. GABA가 상기 수용체에 결합하는 경우, 음이온 통로가 활성화되어 열리게 되고 클로라이드 이온 (Cl^-)이 뉴런으로 유입되도록 한다. 이러한 Cl^- 이온의 유입은 뉴런을 과분극화시켜 덜 흥분하게 한다. GABAA 수용체 복합체의 활성화에 따라 야기된 뉴런 활성의 감소는 의식 및 운동 제어가 손상될 수 있을 정도로 뇌 기능을 빠르게 변경시킬 수 있다.

GABAA 수용체 서브유닛의 수많은 가능한 조합, 및 신경계에서 이러한 수용체의 광범위한 분포는 뇌졸중, 두부외상, 간질, 통증, 편두통, 기분 장애, 불안, 외상후 스트레스 장애, 강박 장애, 정신분열증, 발작, 경련, 이명, 신경퇴행성 장애 (알츠하이머병 포함), 근위축성 측삭 경화증, 헌팅톤 무도병, 파킨슨병, 우울증, 양극성 장애, 조증, 삼차 및 기타 신경통, 신경병증성 통증, 고혈압, 뇌허혈증, 심부정맥, 근강직증, 물질 남용, 간대성근경련증, 본태성 떨림, 운동이상증 및 기타 운동 장애, 신생아 뇌출혈 및 경직을 비롯한 다수의 신경계 및 정신과 장애, 및 관련 증상과 관련이 있는 GABAA 수용체의 다양하고 가변성인 생리적 기능에 기여할 것이다. GABAA 수용체는 또한 인지, 의식 및 수면에서 역할을 하는 것으로 여겨진다.

현재 입수가능한 GABAA 수용체 활성을 조절하는 약물로는 펜토바르비탈 및 세코바르비탈과 같은 바르비투르염, 및 디아제팜, 클로르디아제폭시드 및 미다졸람과 같은 벤조디아제핀이 포함된다. 바르비투르염은 직접적으로 GABAA 수용체를 활성화시켜 GABA 그 자체에 의한 추가의 개입 없이 Cl^- 유동을 상당히 증가시킬 수 있으며, 또한 간접적으로 GABA성 신경 전달을 촉진시킬 수 있다. 반면, 벤조디아제핀은 간접적 알로스테릭 (allosteric) 조절제로서 작용하며, GABA의 부재 시에 Cl^- 유동을 크게 증가시킬 수는 없으나 Cl^- 전도도의 GABA-활성화된 증가를 향상시킬 수 있다. 상기 후자의 특성 때문에 범불안 장애, 공황 장애, 발작, 운동 장애, 간질, 정신병, 기분 장애 및 근육 연축을 비롯한 다수의 장애를 치료하는데 벤조디아제핀이 유용할 뿐만 아니라, 바르비투르염과 비교하여 벤조디아제핀이 상대적으로 안전한 것으로 교시되어 있다.

바르비투르염 및 벤조디아제핀 둘 다는 중독성이며, 졸음, 약한 집중력, 운동실조증, 말더듬증, 협동운동부전, 복시, 근무력증, 현기증 및 정신착란을 유발할 수 있다. 이러한 부작용은 운전, 중장비 조작, 또는 치료를 받는 동안 다른 복잡한 운동 과제의 수행과 같은 일상적 활동을 수행하는 개개인의 능력에 지장을 줄 수 있어, 바르비투르염 및 벤조디아제핀이 GABA 및 GABAA 수용체와 관련한 만성 장애를 치료하는데 가장 최적은 아니다.

GABAA 수용체 및 GABA성 신경 전달은 수많은 신경계 및 정신과 장애에서 치료적 시술을 위한 표적으로서 여겨진다. 현재 입수가능한 GABA 및 GABAA 수용체 조절 약물에 대해 나타나는 중독성을 비롯한 부작용은 많은 치료적 환경에서 이러한 약물들을 부적합하게 한다. 따라서, 인간을 비롯한 포유동물 대상체에서 GABA 및 GABA 수용체의 기능 및 활성을 조절하고/거나 GABA성 신경 전달을 표적화하기 위해 광범위한 임상 적용에서 유용할 다른 조성물, 방법 및 수단에 대한 요구가 당업계에서 여전히 중요하고 충족되지 않고 있다. 본 발명의 특정 실시양태는, 특히 이러한 목적에 관한 것이다.

몇몇 퀴놀린 화합물이 미국 특허 제4,975,435호에 개시되어 있다. 그러나, 개선된 약리학적 특성, 개선된 효능 및 부가적 치료 효과를 갖는 신규 퀴놀린에 대한 필요성이 여전히 존재한다.

본원은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 회전장애이성질체 또는 생체내-가수분해가능한 전구체를 제공한다.

<화학식 I>

상기 식에서,

R¹은 C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₂ _- ₅헤테로아릴, C₃ _- ₇시클로알킬, C₂ _- ₅헤테로시클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₅헤테로아릴-C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇시클로알킬-C₁ _- ₄알킬 또는 C₂ _- ₅헤테로시클로알킬-C₁ _- ₄알킬이고, 여기서 각각의 C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₂ _- ₅헤테로아릴, C₃ _- ₇시클로알킬, C₂ _- ₅헤테로시클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₅헤테로아릴-C₁ _- ₄알킬, C₃ _-7시클로알킬-C₁ _- ₄알킬 또는 C₂ _- ₅헤테로시클로알킬-C₁ _- ₄알킬은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R⁷로 임의로 치환되고;

R²는 H, -C(=O)R^b, -C(=O)NR^cR^d, -C(=O)OR^a, -S(=O)₂R^b, C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₂ _-5헤테로아릴, C₃ _- ₇시클로알킬, C₂ _- ₅헤테로시클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₅헤테로아릴-C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇시클로알킬-C₁ _- ₄알킬 또는 C₂ _- ₅헤테로시클로알킬-C₁ _- ₄알킬이고, 여기서 각각의 C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₂ _- ₅헤테로아릴, C₃ _- ₇시클로알킬, C₂ _- ₅헤테로시클로알킬, C_6-10아릴-C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₅헤테로아릴-C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇시클로알킬-C₁ _- ₄알킬 또는 C₂ _- ₅헤테로시클로알킬-C₁ _- ₄알킬은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R⁸로 임의로 치환되고;

R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로, H, 할로, -Si(C₁ _- ₁₀알킬)₃, -CN, -NO₂, -OR^a, -SR^a, -OC(=O)R^a, -OC(=O)OR^b, -OC(=O)NR^cR^d, -C(=O)R^a, -C(=O)OR^b, -C(=O)NR^cR^d, -NR^cR^d, -NR^cC(=O)R^a, -NR^cC(=O)OR^b, -NR^cS(=O)₂R^b, -S(=O)R^a, -S(=O)NR^cR^d, -S(=O)₂R^a, -S(=O)₂NR^cR^d, C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₂ _- ₅헤테로아릴, C₃ _- ₇시클로알킬, C₂ _- ₅헤테로시클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₅헤테로아릴-C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇시클로알킬-C₁ _- ₄알킬 또는 C₂ _- ₅헤테로시클로알킬-C₁ _- ₄알킬이고, 여기서 각각의 C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₂ _- ₅헤테로아릴, C₃ _-7시클로알킬, C₂ _- ₅헤테로시클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₅헤테로아릴-C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇시클로알킬-C₁ _- ₄알킬 또는 C₂ _- ₅헤테로시클로알킬-C₁ _- ₄알킬은 1, 2 또는 3개의 R⁹로 임의로 치환되고;

R⁶은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 A¹로 각각 임의로 치환된 C₆ _- ₁₀아릴, C₆ _- ₁₀아릴옥시, C₂ _- ₅헤테로아릴옥시 또는 C₂ _- ₅헤테로아릴이고;

R⁷, R⁸ 및 R⁹는 각각 독립적으로, 할로, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄할로알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₃ _- ₇시클로알킬, C₂ _- ₅헤테로아릴, C₂ _- ₅헤테로시클로알킬, -CN, -NO₂, -OR^a', -SR^a', -C(=O)R^b', -C(=O)NR^c'R^d', -C(=O)OR^a', -OC(=O)R^b', -OC(=O)NR^c'R^d', -NR^c'R^d', -NR^c'C(=O)R^b', -NR^c'C(=O)OR^a', -NR^c'S(=O)₂R^b', -S(=O)R^b', -S(=O)NR^c'R^d', -S(=O)₂R^b' 또는 -S(=O)₂NR^c'R^d'이고;

A¹은 할로, -CN, -NO₂, -OR^a, -SR^a, -C(=O)R^b, -C(=O)NR^cR^d, -C(=O)OR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^cR^d, -NR^cR^d, -NR^cC(=O)R^d, -NR^cC(=O)OR^a, -NR^cS(=O)R^b, -NR^cS(=O)₂R^b, -S(=O)R^b, -S(=O)NR^cR^d, -S(=O)₂R^b, -S(=O)₂NR^cR^d, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄할로알콕시, 아미노, C₁ _- ₄알킬아미노, C₂ _- ₈디알킬아미노, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C_1-6알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₂ _- ₅헤테로아릴, C₃ _- ₇시클로알킬, C₂ _- ₅헤테로시클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴-C_1-4알킬, C₂ _- ₅헤테로아릴-C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇시클로알킬-C₁ _- ₄알킬 또는 C₂ _- ₅헤테로시클로알킬-C_1-4알킬이고, 여기서 각각의 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C_2-5헤테로아릴, C₃ _- ₇시클로알킬, C₂ _- ₅헤테로시클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₅헤테로아릴-C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇시클로알킬-C₁ _- ₄알킬 또는 C₂ _- ₅헤테로시클로알킬-C₁ _- ₄알킬은, 할로, C_1-6알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₁ _- ₄할로알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₃ _- ₇시클로알킬, C₂ _- ₅헤테로아릴, C₂ _- ₅헤테로시클로알킬, -CN, -NO₂, -OR^a', -SR^a', -C(=O)R^b',-C(=O)NR^c'R^d', -C(=O)OR^a', -OC(=O)R^b', -OC(=O)NR^c'R^d', -NR^c'R^d', -NR^c'C(=O)R^b', -NR^c'C(=O)OR^a', -NR^c'S(=O)R^b', -NR^c'S(=O)₂R^b', -S(=O)R^b', -S(=O)NR^c'R^d', -S(=O)₂R^b' 또는 -S(=O)₂NR^c'R^d'으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되고;

R^a 및 R^a'은 각각 독립적으로, H, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆할로알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₂ _- ₅헤테로아릴, C₃ _- ₇시클로알킬, C₂ _- ₅헤테로시클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₅헤테로아릴-C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇시클로알킬-C₁ _- ₄알킬 또는 C₂ _- ₅헤테로시클로알킬-C₁ _- ₄알킬이고;

R^b 및 R^b'은 각각 독립적으로, H, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆할로알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₂ _- ₅헤테로아릴, C₃ _- ₇시클로알킬, C₂ _- ₅헤테로시클로알킬, C₆ _-10아릴-C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₅헤테로아릴-C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇시클로알킬-C₁ _- ₄알킬 또는 C₂ _- ₅헤테로시클로알킬-C₁ _- ₄알킬이고;

R^c 및 R^d는 각각 독립적으로, H, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆할로알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₂ _- ₅헤테로아릴, C₃ _- ₇시클로알킬, C₂ _- ₅헤테로시클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₅헤테로아릴-C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇시클로알킬-C₁ _- ₄알킬 또는 C₂ _- ₅헤테로시클로알킬-C₁ _- ₄알킬이거나; 또는

R^c 및 R^d는 이들이 부착된 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬기를 형성하고;

R^c' 및 R^d'은 각각 독립적으로, H, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆할로알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₂ _- ₅헤테로아릴, C₃ _- ₇시클로알킬, C₂ _- ₅헤테로시클로알킬, C₆ _-10아릴-C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₅헤테로아릴-C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇시클로알킬-C₁ _- ₄알킬 또는 C₂ _- ₅헤테로시클로알킬-C₁ _- ₄알킬이거나; 또는

R^c' 및 R^d'은 이들이 부착된 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬기를 형성하며;

단, R², R³, R⁴ 및 R⁵가 각각 H인 경우, R⁶은 비치환된 페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-메톡시페닐, 4-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 2-메톡시페닐 및 4-N,N-디메틸아미노페닐로부터 선택되지 않는다.

일부 실시양태에서, R¹이 할로, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄할로알킬, -CN, -NO₂, -OH, C₁ _- ₄알콕시, -O-(CH₂)_n-O-, C₁ _- ₄할로알콕시, 아미노, C₁ _- ₄알킬아미노 및 C₂ _- ₈디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 각각 임의로 치환된 C₁ _-6알킬, C₃ _- ₆시클로알킬, C₃ _- ₆시클로알킬-C₁ _- ₃알킬, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₃알킬 및 C₂ _- ₅헤테로아릴-C_1-3알킬로부터 선택되고, 여기서 n이 1, 2 또는 3이다.

일부 실시양태에서, R¹이 할로겐, 메톡시 및 -O-CH₂-O-로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆시클로알킬 및 벤질로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, R¹이 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 2,5-디메톡시벤질, 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸, 시클로프로필, 에틸, 시클로부틸, 메틸, 1-부틸 및 1-프로필로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, R²가 H, -C(=O)-(C₁ _- ₄알킬), -C(=O)-(아릴-C₁ _- ₃알킬), -C(=O)O-(C_1-4알킬), -C(=O)O-(아릴-C₁ _- ₃알킬), -C(=O)NH₂, -C(=O)NH(C_1- ₄알킬), -C(=O)N(C_1-4알킬)₂ 또는 C₁ _- ₃알킬이다.

일부 실시양태에서, R²가 H이다.

일부 실시양태에서, R³, R⁴ 및 R⁵가 각각 독립적으로, -H, 할로, C₁ _- ₃알킬, C₁ _-3알콕시, -CN, -NO₂, -OH, 할로겐화된 C₁ _- ₃알킬 또는 할로겐화된 C₁ _- ₃알콕시이다.

일부 실시양태에서, R³, R⁴ 및 R⁵가 각각 독립적으로, -H 또는 할로이다.

일부 실시양태에서, R³ 및 R⁴가 각각 -H이고, R⁵가 플루오로이다.

일부 실시양태에서, R⁶이 할로, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄알킬, 할로겐화된 C₁ _- ₄알킬, -OH, 아미노, C₁ _- ₄알킬아미노, C₂ _- ₈디알킬아미노 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 각각 임의로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴이다.

일부 실시양태에서, R⁶이 할로, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄알킬, 할로겐화된 C₁ _- ₄알킬, -OH, 아미노, C₁ _- ₄알킬아미노, C₂ _- ₈디알킬아미노 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 각각 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 퀴놀릴 또는 인돌릴이다.

일부 실시양태에서, R⁶이 할로, -CN, -OH, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄할로알콕시, 아미노, C₁ _- ₄알킬아미노, C₂ _- ₈디알킬아미노, C₁ _- ₆알킬 및 C₁ _- ₆할로알킬로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환기로 각각 임의로 치환된 페닐 또는 페녹시이다..

일부 실시양태에서, R⁶이 플루오로, 클로로, -CN, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환기로 치환된 페닐이다.

일부 실시양태에서, R⁶이 피리딜 및 피리미디닐로부터 선택되고, 여기서 상기 피리딜 및 피리미디닐이 플루오로, 클로로, -CN, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.

일부 실시양태에서, 본 발명은

9-아미노-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2-(4-메톡시벤질)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2,5-디플루오로페닐)-2-(4-메톡시벤질)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-(4-메톡시벤질)-5-(2-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-(2,5-디메톡시벤질)-5-(2-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2-프로필-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2,3-디메틸페닐)-2-프로필-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(3,5-디메틸페닐)-2-프로필-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(6-클로로피리딘-3-일)-2-(3,4-디메톡시벤질)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(6-메틸피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-(3,4-디메톡시벤질)-5-(2,5-디메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로피롤로[3,4b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-5-(2-메톡시-5-메틸페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2-클로로-6-메틸피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로프로필-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-에틸-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-에틸-5-(2-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2-메틸-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로프로필-5-(2,5-디메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로프로필-5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2-클로로-6-메틸피리딘-3-일)-2-(3,4-디메톡시벤질)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)-6-플루오로-2-프로필-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

2-(9-아미노-2-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1h-피롤로[3,4-b]퀴놀린-5-일)-벤조니트릴;

9-아미노-5-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)-2-에틸-6-플루오로-2,3-디히드로피롤로[3,4b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)-2-에틸-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로프로필-5-(2,4-디메톡시페닐)-6-플루오로-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-에틸-5-(3,4-디메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2,5-디메톡시페닐)-2-에틸-6-플루오로-2,3-디히드로-1h-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)-2-메틸-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-에틸-5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-에틸-5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-2-에틸-6-플루오로-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로프로필-6-플루오로-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-에틸-6-플루오로-5-(4-메톡시-피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로프로필-5-(2,5-디메톡시-페닐)-6-플루오로-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로프로필-6-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-(2,5-디메톡시벤질)-5-(4-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-프로필-5-피리딘-3-일-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로프로필-6-플루오로-5-(4-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-5-(2,5-디메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-부틸-5-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로프로필-5-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-6-플루오로-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-에틸-6-플루오로-5-(2-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-에틸-6-플루오로-5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(3,4-디메톡시페닐)-2-에틸-6-플루오로-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-5-(2-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-시클로부틸-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로프로필-5-(3,4-디메톡시페녹시)-2,3-디히드로-1h-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-5-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)-6-플루오로-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-5-(2,4-디메톡시페닐)-2,3-디히드로-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로프로필-5-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)-6-플루오로-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-6-플루오로-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2-프로필-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2,6-디플루오로-페닐)-2-프로필-2,3-디히드로-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-에틸-5-(4-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-에틸-6-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로프로필-5-(2,5-디클로로페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로프로필-5-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로프로필-6-플루오로-5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-5-(4-메톡시-피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-5-(2-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-5-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-(3,4-디메톡시벤질)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2,3-디히드로-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로프로필-5-(2-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-에틸-6-플루오로-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2,4-디메톡시-페닐)-2-에틸-6-플루오로-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2-이소프로필-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-6-플루오로-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2-메틸-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-메틸-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-에틸-5-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-에틸-5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-에틸-5-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-에틸-5-(4-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

2-(9-아미노-2-시클로부틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-5-일)벤조니트릴;

9-아미노-2-시클로부틸-5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-5-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-5-피라진-2-일-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-5-(3-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-5-피리딘-4-일-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-5-피리딘-2-일-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-5-(3,6-디메톡시피리다진-4-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-3-히드록시-5-(6-메틸피리딘-2-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-5-(5-메틸피리딘-2-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

6-(9-아미노-2-시클로부틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-5-일)-니코티노니트릴;

5-(9-아미노-2-시클로부틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-5-일)-니코티노니트릴;

9-아미노-2-시클로부틸-5-(3-메톡시피리다진-4-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-5-(4-메톡시-피리미딘-5-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-5-(3-플루오로피리딘-2-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

2-(9-아미노-2-시클로부틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-5-일)-5-플루오로벤조니트릴;

2-(9-아미노-2-시클로부틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-5-일)-4-플루오로벤조니트릴;

4-(9-아미노-2-시클로부틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-5-일)-6-메톡시니코티노니트릴;

9-아미노-5-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-(R)-테트라히드로-푸란-3-일-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-5-(2,4-디메톡시-페닐)-6-플루오로-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-6-플루오로-5-(6-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-6-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-6-플루오로-5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-6-플루오로-5-피리미딘-5-일-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-6-플루오로-5-(3-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-6-플루오로-5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-6-플루오로-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-6-플루오로-5-(2-비닐페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-(3-클로로-4-메톡시벤질)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

2-(9-아미노-2-시클로프로필-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-5-일)-벤조니트릴;

9-아미노-2-시클로프로필-5-(6-메틸-피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로프로필-5-(2,5-디플루오로-페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로프로필-5-(2-플루오로페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로프로필-5-(2,6-디플루오로-페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2-클로로-5-메톡시페닐)-2-시클로프로필-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로프로필-5-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로프로필-5-(2,3-디플루오로페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로프로필-5-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로프로필-5-(2-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-5-(6-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-5-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-5-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-5-(2-플루오로페닐)-2,3-디히드로-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

5-(9-아미노-2-시클로부틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-5-일)-피리딘-2-카르보니트릴;

9-아미노-2-시클로부틸-5-(6-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-5-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-5-((P)-2-플루오로-6-메톡시페닐)-2,3-디히드로-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-5-((M)-2-플루오로-6-메톡시페닐)-2,3-디히드로-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

2-(9-아미노-2-시클로부틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-5-일)-6-메톡시벤조니트릴;

2-(9-아미노-2-시클로부틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-5-일)-3-메톡시벤조니트릴;

9-아미노-2-시클로부틸-5-(2,6-디플루오로피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2-(3-메틸시클로부틸)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로피롤로 [3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)-2-((1s,3s)-3-메틸시클로부틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2-((1s,3s)-3-메틸시클로부틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-((1s,3s)-3-메틸시클로부틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

2-(9-아미노-2-시클로프로필-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-5-일)-3-메톡시벤조니트릴;

9-아미노-2-시클로프로필-5-((P)2-플루오로-6-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-5-(2-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-5-(6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-5-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-5-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로펜틸-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

2-(9-아미노-2-시클로펜틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-5-일)-벤조니트릴;

9-아미노-2-시클로펜틸-5-(6-메톡시-피리딘-3-일)-2,3-디히드로-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-5-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-5-(4-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-5-(3-플루오로피라진-2-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-5-(5-메톡시-피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로프로필-6-플루오로-5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로프로필-5-(2,6-디플루오로-3-메톡시페닐)-6-플루오로-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로프로필-6-플루오로-5-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-에틸-6-플루오로-5-(4-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-에틸-6-플루오로-5-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-5-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-6-플루오로-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-5-(2,5-디메톡시페닐)-6-플루오로-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-6-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로프로필-6-플루오로-5-(2-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-6-플루오로-5-(2-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-에틸-6-플루오로-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-6-플루오로-5-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-6-플루오로-5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-6-플루오로-5-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-6-플루오로-5-(6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-5-(2,5-디메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-6-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-(R)-테트라히드로푸란-3-일-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-6-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-(S)-테트라히드로푸란-3-일-2,3-디히드로-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-5-(3,4-디메톡시페닐)-6-플루오로-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온

으로부터 선택된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은

9-아미노-2-시클로프로필-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-5-(2,5-디메톡시페닐)-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-6-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-5-(2-플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-5-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-에틸-6-플루오로-5-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-5-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-에틸-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-(3,4-디메톡시벤질)-5-(4-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-에틸-6-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-에틸-6-플루오로-5-(4-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)-5-(4-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2-클로로-6-메톡시페닐)-2-시클로부틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-(3,4-디메톡시벤질)-5-(2-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-(3,4-디메톡시벤질)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로프로필-6-플루오로-5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-(3,4-디메톡시벤질)-5-(2,6-디메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로펜틸-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-5-(2,5-디클로로페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-(4-메톡시벤질)-5-(4-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-에틸-6-플루오로-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로프로필-5-(2,6-디플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2,4-디플루오로페닐)-2-에틸-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-5-(2-메톡시-5-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로프로필-5-(2,6-디플루오로-3-메톡시페닐)-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-5-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-5-(6-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-2-에틸-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-부틸-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-(3,4-디메톡시벤질)-5-(6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로프로필-5-(2-메톡시-5-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2-클로로페닐)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2,4-디메톡시페닐)-2-에틸-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2-클로로-6-메톡시페닐)-2-시클로프로필-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-에틸-6-플루오로-5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-프로필-5-(2-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)-5-(2-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-(4-메톡시벤질)-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2-클로로-5-메틸피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2-플루오로-5-메틸페닐)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-2-(4-메톡시벤질)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로프로필-5-(2,5-디플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-에틸-5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로프로필-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로프로필-6-플루오로-5-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로프로필-6-플루오로-5-(2-메톡시-5-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2-클로로-6-메틸피리딘-3-일)-2-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-(4-메톡시벤질)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2-플루오로-5-메톡시피리딘-4-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로프로필-5-(4-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-6-플루오로-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로프로필-5-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-6-플루오로-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-(3,4-디메톡시벤질)-5-(2-메톡시-5-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2-클로로-5-메톡시피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-(3-클로로-4-메톡시벤질)-5-(2-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(4-메톡시벤질)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-(3-클로로-4-메톡시벤질)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(5-브로모-2-메톡시피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2-메틸피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2,5-디클로로페닐)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(3,4-디메톡시페닐)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로펜틸-5-(2,5-디메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-에틸-5-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-(3,4-디메톡시벤질)-5-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2,4-디메톡시페닐)-6-플루오로-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(3,5-디메틸페닐)-2-에틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2,4-디플루오로페닐)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2-클로로-6-메톡시페닐)-2-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(3,5-디플루오로페닐)-2-(3,4-디메톡시벤질)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

2-(9-아미노-2-시클로프로필-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-5-일)벤조니트릴;

9-아미노-5-(6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-프로필-5-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로프로필-5-(2,3-디플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로프로필-5-(2-플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-프로필-5-(퀴놀린-6-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-부틸-5-(2-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로프로필-5-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(6'-클로로-2,3'-바이피리딘-5-일)-2-(3,4-디메톡시벤질)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

3-(9-아미노-1-옥소-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-5-일)벤조니트릴;

9-아미노-2-부틸-5-(2-메톡시-5-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2,6-디클로로피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(6-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-에틸-5-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로프로필-5-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(6-클로로-2-메틸피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-에틸-5-(4-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로프로필-5-(2,6-디메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-프로필-5-(피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-에틸-5-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-에틸-5-(2-메톡시-5-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(4-메톡시벤질)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(1H-인돌-5-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2-이소프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2,5-디메톡시페닐)-2-(3-메톡시벤질)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(3,5-디메톡시페닐)-2-에틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-에틸-5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-(3-클로로벤질)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(6-클로로-2-메틸피리딘-3-일)-2-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로프로필-5-(6-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)-5-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

2-(9-아미노-1-옥소-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-5-일)벤조니트릴;

9-아미노-2-프로필-5-(티오펜-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(4-메톡시벤질)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로프로필-5-(4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2,4-디메톡시페닐)-2-(4-메톡시벤질)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2-클로로-5-메톡시페닐)-2-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-(4-메톡시벤질)-5-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-에틸-5-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로프로필-5-(2-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로프로필-5-(2,5-디메톡시페닐)-6-(메틸티오)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로프로필-5-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(3-(디메틸아미노)페닐)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(푸란-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(4-메톡시피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-5-(3,5-디플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-에틸-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로프로필-5-(2-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-페닐-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-프로필-5-(3-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-(2-부틸)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(4-메톡시벤질)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(3,5-디메톡시페닐)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2-메톡시-5-메틸페닐)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(3,4-디메톡시페닐)-2-(4-메톡시벤질)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-2-(4-메톡시벤질)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2,4-디메톡시페닐)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-프로필-5-(2,3,4-트리메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2-메톡시-5-(피리딘-4-일)페닐)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

4-(9-아미노-1-옥소-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-5-일)벤조니트릴;

9-아미노-2-시클로프로필-5-(2-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2-메톡시-5-메틸페닐)-2-(4-메톡시벤질)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로프로필-5-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(4-메틸피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2,5-디메틸페닐)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로프로필-5-(2,4-디메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2,5-디메톡시페닐)-2-에틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-(4-메톡시벤질)-5-(6-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)-5-(2,5-디메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(3-메톡시페닐)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

2-(9-아미노-2-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-5-일)벤조니트릴;

9-아미노-2-시클로프로필-5-(피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

5-(9-아미노-1-옥소-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-5-일)니코티노니트릴;

9-아미노-2-메틸-5-(4-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(3,5-디메틸페닐)-2-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2,5-디메톡시페닐)-2-(4-메톡시벤질)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2-메톡시-5-메틸페닐)-2-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-(4-메톡시벤질)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로프로필-5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(3,5-디메톡시페닐)-2-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

5-(9-아미노-1-옥소-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-5-일)-2-플루오로벤조니트릴;

9-아미노-5-(2,6-디플루오로피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

2-(9-아미노-1-옥소-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-5-일)-3-메톡시벤조니트릴;

9-아미노-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(3-클로로페닐)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-에틸-5-(6-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로프로필-5-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(4-플루오로페닐)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2,4-디메톡시페닐)-2-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-2-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-프로필-5-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-에틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2,6-디메톡시페닐)-2-에틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로프로필-5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(6-클로로-5-메틸피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-프로필-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-부틸-5-(6-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-메톡시벤질)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2,4-디메톡시페닐)-2-에틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-(3-메톡시벤질)-5-(4-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로프로필-5-(3,4-디메톡시페닐)-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-5-(2-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(3,4-디메톡시페닐)-6-플루오로-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-5-(3,4-디메톡시페닐)-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로펜틸-5-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로펜틸-5-(2-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-5-(2-클로로-6-메틸피리딘-3-일)-2-시클로부틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

5-(9-아미노-2-시클로부틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-5-일)피콜리노니트릴;

9-아미노-5-(3,4-디메톡시페닐)-2-에틸-6-(메틸티오)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로부틸-5-(피리다진-4-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

2-(9-아미노-2-시클로펜틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-5-일)벤조니트릴;

9-아미노-2-시클로펜틸-5-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로펜틸-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로펜틸-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로펜틸-5-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;

9-아미노-2-시클로펜틸-5-(2-에톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온

본원에 기재된 정의는 본 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 용어를 명확하게 하는 것으로 의도된다. 용어 "본원"은 출원 명세서 전체를 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "임의로 치환된"은 치환이 선택사항이며, 따라서 명시된 원자 또는 잔기가 비치환될 수 있음을 의미한다. 치환이 요망되는 경우, 그러한 치환은 명시된 원자 또는 잔기 상의 특정 개수의 수소가 제시된 군으로부터 선택된 것으로 대체되되, 명시된 원자 또는 잔기의 정상 원자가를 초과하지 않고, 이러한 치환이 안정한 화합물을 생성한다는 것을 의미한다. 예를 들어, 메틸기 (즉, CH₃)가 임의로 치환된 경우, 탄소 원자 상의 3개의 수소가 대체될 수 있다. 적합한 치환기의 예로는 할로겐, CN, NH₂, OH, SO, SO₂, COOH, OC₁ _- ₆알킬, CH₂OH, SO₂H, C₁ _- ₆알킬, OC₁ _- ₆알킬, C(=O)C_1- ₆알킬, C(=O)OC_1- ₆알킬, C(=O)NH₂, C(=O)NHC_1- ₆알킬, C(=O)N(C_1-6알킬)₂, SO₂C₁ _- ₆알킬, SO₂NHC₁ _- ₆알킬, SO₂N(C₁ _- ₆알킬)₂, NH(C₁ _- ₆알킬), N(C₁ _- ₆알킬)₂, NHC(=O)C_1- ₆알킬, NC(=O)(C₁ _- ₆알킬)₂, C₅ _- ₆아릴, OC₅ _- ₆아릴, C(=O)C_5- ₆아릴, C(=O)OC_5-6아릴, C(=O)NHC_5- ₆아릴, C(=O)N(C_5- ₆아릴)₂, SO₂C₅ _- ₆아릴, SO₂NHC₅ _- ₆아릴, SO₂N(C_5-6아릴)₂, NH(C₅ _- ₆아릴), N(C₅ _- ₆아릴)₂, NC(=O)C_5- ₆아릴, NC(=O)(C₅ _- ₆아릴)₂, C₅ _- ₆헤테로시클릴, OC₅ _- ₆헤테로시클릴, C(=O)C_5- ₆헤테로시클릴, C(=O)OC_5- ₆헤테로시클릴, C(=O)NHC_5-6헤테로시클릴, C(=O)N(C_5- ₆헤테로시클릴)₂, SO₂C₅ _- ₆헤테로시클릴, SO₂NHC₅ _- ₆헤테로시클릴, SO₂N(C₅ _- ₆헤테로시클릴)₂, NH(C₅ _- ₆헤테로시클릴), N(C₅ _- ₆헤테로시클릴)₂, NC(=O)C_5-6헤테로시클릴, NC(=O)(C₅ _- ₆헤테로시클릴)₂가 포함되나 이에 제한되지 않는다.

다양한 본 발명의 화합물은 특정 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 시스- 및 트랜스-이성질체, R- 및 S-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 이들의 라세미 혼합물, 및 이들의 다른 혼합물을 비롯한, 본 발명의 범위 내에 포함되는 모든 그러한 화합물을 고려한다. 추가의 비대칭 탄소 원자가 알킬기와 같은 치환기에 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체뿐만 아니라 이들의 혼합물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 본원에 기재된 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있다. 비대칭적으로 치환된 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학 활성 형태 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 또한, 올레핀, C=N 이중 결합 등의 다수의 입체이성질체가 본원에 기재된 화합물에서 나타날 수 있으며, 모든 이러한 안정한 이성질체는 본 발명으로 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스- 및 트랜스-이성질체가 기재되어 있으며, 이는 이성질체들의 혼합물로서 또는 개별적 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 특정 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 제시되지 않는다면, 구조의 모든 키랄 형태, 부분입체이성질체 형태, 라세미 형태 및 모든 입체이성질체 형태가 의도된다. 화합물이 키랄 중심을 함유하는 경우, 모든 개별 광학 형태, 예컨대 거울상이성질체, 에피머, 회전장애이성질체 및 부분입체이성질체 뿐만 아니라, 화합물의 라세미 혼합물이 본 발명의 범위 내에 있다.

화합물은 다수의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 화합물에 대한 언급은 이러한 모든 형태를 포함한다. 불확실함을 피하기 위해, 화합물이 다수의 호변이성질체 형태들 중 하나로 존재할 수 있고, 단지 하나만 구체적으로 기재되거나 도시된 경우에도, 모든 다른 것들은 본 발명의 범위 내에 포함된다.

본 발명의 화합물은 실온의 특정 용매 (예를 들어, 25 내지 35 ％ 메탄올을 함유하는 초임계 CO₂) 중에서 단리할 수 있는 회전장애이성질체를 형성할 수 있다. 화합물의 회전장애이성질체는 키랄 LC를 사용하여 단리할 수 있다. 특정 회전장애이성질체가 구체적으로 제시되지 않는다면, 구조의 모든 회전장애이성질체가 의도된다.

치환기에의 결합이 고리 내 2개의 원자를 연결하는 결합과 교차하는 것으로 제시된 경우, 상기 치환기는 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 주어진 화학식의 화합물의 나머지 부분에 어떤 원자를 통해 결합되는지를 나타내지 않고 치환기가 열거되는 경우, 상기 치환기는 치환기 내 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용될 수 있다.

단독으로 또는 접두사로서 사용되는 용어 "C_m _-n" 또는 "C_m _-n 기"는 m 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 임의의 기를 의미한다.

단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 용어 "알킬"은 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함하는, 포화된 1가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬의 예시적 예로는 C₁ _- ₆알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 헥실, 및 장쇄 알킬기, 예컨대 헵틸 및 옥틸이 포함되나 이에 제한되지 않는다.

단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 용어 "알킬렌"은 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함하는, 2개의 구조를 서로 연결시키는 작용을 하는 2가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다.

본원에서 사용되는 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알킬기를 의미한다. 알케닐기의 예로는 에테닐, 프로페닐, 시클로헥세닐 등이 포함된다. 용어 "알케닐레닐"은 2가 알케닐 연결기를 의미한다.

본원에서 사용되는 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알킬기를 의미한다. 알키닐기의 예로는 에티닐, 프로피닐 등이 포함된다. 용어 "알키닐레닐"은 2가 알키닐 연결기를 의미한다.

본원에서 사용되는 "방향족"은 방향족 특성 (예를 들어, 4n + 2개의 비편재화된 전자)을 가지고 약 14개 이하의 탄소 원자를 포함하는 하나 이상의 다중불포화된 탄소 고리를 갖는 히드로카르빌기를 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 5 내지 14개의 탄소 원자로 구성된 방향족 고리 구조를 의미한다. 5, 6, 7 및 8개의 탄소 원자를 함유하는 고리 구조는 단일-고리 방향족 기, 예를 들어 페닐일 것이다. 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 탄소 원자를 함유하는 고리 구조는 하나 이상의 탄소가 임의의 2개의 인접한 고리에 공통인 (예를 들어, 고리는 "융합된 고리"임) 폴리시클릭 잔기, 예를 들어 나프틸일 것이다. 방향족 고리는 하나 이상의 고리 위치에서 상기 기재된 바와 같은 치환기로 치환될 수 있다. 용어 "아릴"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 (고리는 "융합된 고리"임) 2개 이상의 시클릭 고리를 갖는 폴리시클릭 고리계를 포함하며, 여기서 고리들 중 적어도 하나는 방향족이고, 예를 들어 다른 시클릭 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 시클로알키닐일 수 있다. 용어 "오르토", "메타" 및 "파라"는 각각 1,2-, 1,3- 및 1,4-이치환된 벤젠에 적용된다. 예를 들어, 화학명 1,2-디메틸벤젠과 오르토-디메틸벤젠은 동의어이다.

단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 용어 "시클로알킬"은 3개 이상 내지 약 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는, 포화된 1가 고리-함유 탄화수소 라디칼을 의미한다. 시클로알킬의 예로는 C₃ _-7 시클로알킬기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸, 및 포화된 시클릭 및 바이시클릭 테르펜이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 시클로알킬은 비치환되거나, 또는 1 또는 2개의 적합한 치환기에 의해 치환될 수 있다. 바람직하게는, 시클로알킬은 모노시클릭 고리 또는 바이시클릭 고리이다.

본원에서 사용되는 "시클로알케닐"은 고리 내에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 및 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 고리-함유 히드로카르빌기를 의미한다.

본원에서 사용되는 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.

"반대이온"은 음으로 또는 양으로 하전된 작은 크기의 종, 예컨대 클로라이드 (Cl^-), 브로마이드 (Br^-), 히드록시드 (OH^-), 아세테이트 (CH₃COO^-), 술페이트 (SO₄ ^2-), 토실레이트 (CH₃-페닐-SO₃ ^-), 벤젠술포네이트 (페닐-SO₃ ^-), 나트륨 이온 (Na⁺), 칼륨 (K⁺), 암모늄 (NH₄ ⁺) 등을 나타내는데 사용된다.

단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 용어 "헤테로사이클"은 고리 구조의 일부로서 N, O, P 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 다가 헤테로원자를 갖고 고리(들) 내에 3개 이상 내지 약 20개 이하의 원자를 포함하는 고리-함유 구조 또는 분자를 의미한다. 헤테로사이클은 포화 또는 불포화 (하나 이상의 이중 결합을 함유함)될 수 있으며, 하나 이상의 고리를 함유할 수 있다. 헤테로사이클이 하나 이상의 고리를 함유하는 경우, 고리는 융합되거나 비-융합될 수 있다. 융합된 고리는 일반적으로, 2개의 원자를 공유하는 2개 이상의 고리를 의미한다. 헤테로사이클은 방향족 특성을 가질 수 있거나, 또는 방향족 특성을 갖지 않을 수 있다.

단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 용어 "헤테로방향족"은 고리 구조의 일부로서 N, O, P 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 다가 헤테로원자를 가지고 고리(들) 내에 3개 이상 내지 약 20개 이하의 원자를 포함하는, 방향족 특성 (예를 들어, 4n + 2개의 비편재화된 전자)을 갖는 고리-함유 구조 또는 분자를 의미한다.

단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 용어 "헤테로시클릭기", "헤테로시클릭 잔기", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로"는 하나 이상의 수소를 제거함으로써 헤테로사이클로부터 유도되는 라디칼을 의미한다.

단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 용어 "헤테로시클릴"은 1개의 수소를 제거함으로써 헤테로사이클로부터 유도되는 1가 라디칼을 의미한다.

단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 용어 "헤테로시클릴렌"은 2개의 수소를 제거함으로써 헤테로사이클로부터 유도되는, 2개의 구조를 서로 연결시키는 작용을 하는 2가 라디칼을 의미한다.

단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 방향족 특성을 갖는 헤테로시클릴을 의미한다.

단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 용어 "헤테로시클로알킬"은 탄소 및 수소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고 불포화도를 갖지 않는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 의미한다. 헤테로시클로알킬기의 예로는 피롤리디닐, 피롤리디노, 피페리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 피페라지노, 모르폴리닐, 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리노 및 피라닐이 포함된다. 헤테로시클로알킬기는 비치환되거나, 또는 1 또는 2개의 적합한 치환기로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 헤테로시클로알킬기는 3 내지 6개의 탄소 원자 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 (본원에서 C₃ _- ₆헤테로시클로알킬이라고 지칭됨) 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리, 보다 바람직하게는 모노시클릭 고리이다.

단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 용어 "헤테로아릴렌"은 방향족 특성을 갖는 헤테로시클릴렌을 의미한다.

단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 용어 "헤테로시클로알킬렌"은 방향족 특성을 갖지 않는 헤테로시클릴렌을 의미한다.

접두사로서 사용되는 용어 "6-원"은 6개의 고리 원자를 함유하는 고리를 갖는 기를 의미한다.

접두사로서 사용되는 용어 "5-원"은 5개의 고리 원자를 함유하는 고리를 갖는 기를 의미한다.

5-원 고리 헤테로아릴은 5개의 고리 원자를 가지고 이 중 1, 2 또는 3개의 고리 원자가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 고리를 갖는 헤테로아릴이다.

예시적인 5-원 고리 헤테로아릴은 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴이다.

6-원 고리 헤테로아릴은 6개의 고리 원자를 가지고 이 중 1, 2 또는 3개의 고리 원자가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 고리를 갖는 헤테로아릴이다.

예시적인 6-원 고리 헤테로아릴은 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐 및 피리다지닐이다.

헤테로시클릴의 예로는 1H-인다졸, 2-피롤리도닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 2H-피롤릴, 3H-인돌릴, 4-피페리도닐, 4aH-카르바졸, 4H-퀴놀리지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 아크리디닐, 아자바이시클로, 아제티딘, 아제판, 아지리딘, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조디옥솔, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다잘로닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, b-카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 디아제판, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디옥솔란, 푸릴, 2,3-디히드로푸란, 2,5-디히드로푸란, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 호모피페리디닐, 이미다졸리딘, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥시란, 옥사졸리디닐페리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나르사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 퓨리닐, 피라닐, 피롤리디닐, 피롤린, 피롤리딘, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, N-옥시드-피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리디닐 디온, 피롤리닐, 피롤릴, 피리딘, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 카르볼리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라메틸피페리디닐, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 티오판, 티오테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페네일, 티이란, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 크산테닐이 포함되나 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용되는 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 산소 브릿지를 통해 부착된, 제시된 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 나타낸다. 알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, n-펜톡시, 이소펜톡시, 시클로프로필메톡시, 알릴옥시 및 프로파르길옥시가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 유사하게, "알킬티오" 또는 "티오알콕시"는 황 브릿지를 통해 부착된, 제시된 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 나타낸다.

기의 접두사로서 사용되는 "할로겐화된"은 기에서의 하나 이상의 수소가 하나 이상의 할로겐으로 대체되는 것을 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "카르보닐"은 당업계에서 인정되고, 일반 화학식

(식 중, X는 결합이거나 산소 또는 황을 나타내고, R은 수소, 알킬, 알케닐, -(CH₂)_m-R" 또는 제약상 허용되는 염을 나타내고, R'은 수소, 알킬, 알케닐 또는 -(CH₂)_m-R"을 나타내고, 여기서 m은 10 이하의 정수이고, R"은 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴임)로 나타내어질 수 있는 잔기의 -C(=O) 기를 포함한다. X가 산소이고, R 및 R'이 수소가 아닌 경우, 화학식은 "에스테르"를 나타낸다. X가 산소이고, R이 상기 정의된 바와 같은 경우, 잔기는 본원에서 카르복실기라고 지칭되며, 특히 R'이 수소인 경우에 화학식은 "카르복실산"을 나타낸다. X가 산소이고, R'이 수소인 경우, 화학식은 "포르메이트"를 나타낸다. 일반적으로, 상기 화학식의 산소 원자가 황으로 대체된 경우, 화학식은 "티올카르보닐" 기를 나타낸다. X가 황이고, R 및 R'이 수소가 아닌 경우, 화학식은 "티올에스테르"를 나타낸다. X가 황이고, R이 수소인 경우, 화학식은 "티올카르복실산"을 나타낸다. X가 황이고, R'이 수소인 경우, 화학식은 "티올포르메이트"를 나타낸다. 반면, X가 결합이고, R이 수소가 아닌 경우, 상기 화학식은 "케톤" 기를 나타낸다. X가 결합이고, R이 수소인 경우, 상기 화학식은 "알데히드" 기를 나타낸다.

본원에서 사용되는 용어 "술포닐"은 일반 화학식

(식 중, R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬을 나타내나 이에 제한되지 않음)로 나타내어질 수 있는 잔기의 -S(=O)₂-를 의미한다.

본원에서 사용되는 몇몇 치환기는 2개 이상의 기의 조합으로 기재된다. 예를 들어, "C(=O)C_3- ₉시클로알킬R^d"의 표현은 구조

(식 중, p는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 (즉, C₃ _- ₉시클로알킬)임)를 지칭하는 의미이고, C₃ _- ₉시클로알킬은 R^d에 의해 치환되며, "C(=O)C_3- ₉시클로알킬R^d"의 부착 지점은 상기 표현의 왼쪽에 있는 카르보닐기의 탄소 원자를 통해서이다.

본원에서 사용되는 어구 "보호기"는 잠재적으로 반응성인 관능기를 원치않는 화학적 전환으로부터 보호하는 일시적인 치환기를 의미한다. 이러한 보호기의 예로는 카르복실산의 에스테르, 알콜의 실릴 에테르, 및 알데히드 및 케톤의 각각의 아세탈 및 케탈이 포함된다. 보호기 화학 분야는 검토되어 있다 (문헌 [Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd ed.; Wiley: New York, 1999]).

본원에서 사용되는 "제약상 허용되는"은 안전한 의료 평가 범위 내에 있는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시키는데 사용하기 적합한 합리적인 유익/유해 비율에 상응하는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 의미하기 위해 본원에서 사용된다.

본원에서 사용되는 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염의 생성에 의해 변형된, 개시된 화합물의 유도체를 의미한다 (즉, 또한 반대이온을 포함함). 제약상 허용되는 염의 예로는 아민과 같은 염기성 부분의 무기 또는 유기 산 염; 카르복실산과 같은 산성 부분의 알칼리 또는 유기 염 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 무독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상의 무독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상의 무독성 염은 염산, 인산 등과 같은 무기 산으로부터 유도된 염; 및 락트산, 말레산, 시트르산, 벤조산, 메탄술폰산 등과 같은 유기 산으로부터 제조된 염을 포함한다.

본 발명의 제약상 허용되는 염은 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모 화합물로부터 통상의 화학 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 그러한 염은 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매, 또는 이 둘의 혼합물 중에서 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조할 수 있으며, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매질이 사용될 수 있다.

본원에서 사용되는 "생체 내-가수분해가능한 전구체"는 카르복시기 또는 히드록시기를 함유하는, 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물의 생체 내 가수분해가능한 (또는 분해가능한) 에스테르를 의미한다. 예를 들어, 아미노산 에스테르, 메톡시메틸과 같은 C₁ _- ₆알콕시메틸 에스테르; 피발로일옥시메틸과 같은 C₁ _- ₆알카노일옥시메틸 에스테르; 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸과 같은 C₃ _- ₈시클로알콕시카르보닐옥시 C₁ _- ₆알킬 에스테르, 아세톡시메톡시, 또는 포스포르아미드산 시클릭 에스테르이다.

본원에서 사용되는 "호변이성질체"는 수소 원자의 이동으로부터 야기된, 평형 상태로 존재하는 다른 구조 이성질체를 의미한다. 예를 들어, 케토-엔올 호변이성질체화는 생성된 화합물이 케톤 및 불포화된 알콜 둘 다의 특성을 갖는 경우이다.

본원에서 사용되는 "안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 순도 등급을 위한 단리 및 효과적인 치료제로의 제제화에서 살아남기에 충분히 강한 화합물을 나타내는 의미이다.

본 발명은 동위원소-표지된 본 발명의 화합물을 추가로 포함한다. "동위원소적" 또는 "방사성-표지된" 화합물은 통상적으로 자연에서 발견되는 (즉, 천연) 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 하나 이상의 원자가 대체되거나 치환된 본 발명의 화합물이다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 적합한 방사성 핵종으로는 ²H (중수소로서 D라고도 표기됨), ³H (삼중수소로서 T라고도 표기됨), ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ¹⁸F, ³⁵S, ³⁶Cl, ⁸²Br, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I 및 ¹³¹I가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 방사성-표지된 화합물에 혼입되는 방사성 핵종은 방사성-표지된 화합물의 특정 용도에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 시험관 내 수용체 표지화 및 경쟁 분석에 대해서는, ³H, ¹⁴C, ⁸²Br, ¹²⁵I, ¹³¹I 또는 ³⁵S를 혼입한 화합물이 일반적으로 가장 유용할 것이다. 방사성-영상 용도의 경우, ¹¹C, ¹⁸F, ¹²⁵I, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br 또는 ⁷⁷Br이 일반적으로 가장 유용할 것이다.

"방사성-표지된 화합물"은 하나 이상의 방사성 핵종이 혼입된 화합물인 것으로 이해된다. 일부 실시양태에서, 방사성 핵종은 ³H, ¹⁴C, ¹²⁵I, ³⁵S 및 ⁸²Br로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 화합물은 다양한 방식으로 유도체화될 수 있다. 본원에서 사용되는 화합물의 "유도체"는 염 (예를 들어, 제약상 허용되는 염), 임의의 착물 (예를 들어, 시클로덱스트린과 같은 화합물과의 내포 착물 또는 포접화합물(clathrate), 또는 Mn² ⁺ 및 Zn² ⁺과 같은 금속 이온과의 배위 착물), 에스테르, 예컨대 생체 내-가수분해가능한 에스테르, 유리 산 또는 염기, 화합물의 다형적 형태, 용매화물 (예를 들어, 수화물), 전구약물 또는 지질, 커플링 파트너 및 보호기를 포함한다. "전구약물"은, 예를 들어 생체 내에서 생물학적으로 활성인 화합물로 전환되는 임의의 화합물을 의미한다.

본 발명의 화합물의 염은 바람직하게는 생리적으로 내성이 우수하고 무독성이다. 많은 염의 예가 당업자에게 공지되어 있다. 모든 그러한 염은 본 발명의 범위 내에 있으며, 화합물에 대한 언급은 화합물의 염 형태를 포함한다.

산성 기, 예컨대 카르복실레이트, 포스페이트 또는 술페이트를 갖는 화합물은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 (예컨대, Na, K, Mg 및 Ca), 및 유기 아민 (예컨대, 트리에틸아민 및 트리스(2-히드록시에틸)아민)과 염을 형성할 수 있다. 염은 아민과 같은 염기성 기를 갖는 화합물과, 무기 산 (예컨대, 염산, 인산 또는 황산) 또는 유기 산 (예컨대, 아세트산, 시트르산, 벤조산, 푸마르산 또는 타르타르산) 사이에서 형성될 수 있다. 산성 및 염기성 기 둘 다를 갖는 화합물은 내부 염을 형성할 수 있다.

산 부가염은 광범위한 무기 산 및 유기 산으로 형성될 수 있다. 산 부가염의 예로는 염산, 요오드화수소산, 인산, 질산, 황산, 시트르산, 락트산, 숙신산, 말레산, 말산, 이세티온산, 푸마르산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 나프탈렌술폰산, 발레르산, 아세트산, 프로판산, 부탄산, 말론산, 글루쿠론산 및 락토비온산과 함께 형성된 염이 포함된다.

화합물이 음이온성이거나, 또는 음이온성일 수 있는 관능기를 갖는 경우 (예를 들어, COOH는 COO일 수 있음), 염은 적합한 양이온과 함께 형성될 수 있다. 적합한 무기 양이온의 예로는 알칼리 금속 이온 (예컨대, Na⁺ 및 K⁺), 알칼리 토금속 양이온 (예컨대, Ca² ⁺ 및 Mg² ⁺) 및 다른 양이온 (예컨대, Al³ ⁺)이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 적합한 유기 양이온의 예로는 암모늄 이온 (즉, NH₄ ⁺) 및 치환된 암모늄 이온 (예를 들어, NH₃R⁺, NH₂R₂ ⁺, NHR₃ ⁺, NR₄ ⁺)이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 몇몇 적합한 치환된 암모늄 이온의 예는 에틸아민, 디에틸아민, 디시클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민 및 트로메타민, 및 아미노산, 예컨대 리신 및 아르기닌으로부터 유도된 것이다. 통상의 4급 암모늄 이온의 예는 N(CH₃)₄ ⁺이다.

화합물이 아민 관능기를 함유하는 경우, 이들은, 예를 들어 당업자에게 익히 공지된 방법에 따라 알킬화제와의 반응에 의해 4급 암모늄 염을 형성할 수 있다. 이러한 4급 암모늄 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다.

아민 관능기를 함유하는 화합물은 또한 N-옥시드를 형성할 수 있다. 본원에서 아민 관능기를 함유하는 화합물에 대한 언급은 또한 N-옥시드를 포함한다.

화합물이 여러개의 아민 관능기를 함유하는 경우, 하나 이상의 질소 원자가 산화되어 N-옥시드를 형성할 수 있다. N-옥시드의 특정 예는 3급 아민의 N-옥시드, 또는 질소-함유 헤테로사이클의 질소 원자의 N-옥시드이다.

N-옥시드는 과산화수소 또는 과산 (예를 들어, 퍼옥시카르복실산)과 같은 산화제로 상응하는 아민을 처리함으로써 형성될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4^th Edition, Wiley Interscience] 참조). 보다 구체적으로, N-옥시드는 아민 화합물을 예를 들어, 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중에서 m-클로로퍼옥시벤조산 (MCPBA)과 반응시키는 문헌 [L. W. Deady, Syn. Comm. 1977, 7, 509-514]의 절차에 의해 제조할 수 있다.

에스테르는 당업계에 익히 공지된 기술을 이용하여, 화합물에 존재하는 히드록실 또는 카르복실산 기와 적절한 카르복실산 또는 알콜 반응 파트너 사이에서 형성될 수 있다. 에스테르의 예는 기 C(=O)OR (식 중, R은 에스테르 치환기, 예를 들어 C₁ _- ₇알킬기, C₃ _- ₂₀헤테로시클릴기 또는 C₅ _- ₂₀아릴기, 바람직하게는 C₁ _- ₇알킬기임)을 함유하는 화합물이다. 에스테르기의 특정 예로는 C(=O)OCH₃, C(=O)OCH₂CH₃, C(=O)OC(CH₃)₃ 및 -C(=O)OPh가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 아실옥시기 (역 에스테르)의 예는 OC(=O)R (식 중, R은 아실옥시 치환기, 예를 들어 C₁ _- ₇알킬기, C₃ _- ₂₀헤테로시클릴기 또는 C₅ _- ₂₀아릴기, 바람직하게는 C₁ _- ₇알킬기임)로 나타내어진다. 아실옥시기의 특정 예로는 OC(=O)CH₃ (아세톡시), OC(=O)CH₂CH₃, OC(=O)C(CH₃)₃, OC(=O)Ph 및 OC(=O)CH₂Ph가 포함되나 이에 제한되지 않는다.

화합물의 전구약물인 유도체는 생체 내 또는 시험관 내에서 모 화합물 중 하나로 전환될 수 있다. 통상적으로, 화합물의 생물학적 활성 중 적어도 하나가 화합물의 전구약물 형태에서 감소될 것이고, 전구약물의 전환에 의해 활성화되어 화합물 또는 그의 대사산물을 방출시킬 수 있다. 일부 전구약물은 활성 화합물의 에스테르 (예를 들어, 생리적으로 허용되는 대사적으로 불안정한 에스테르)이다. 대사 동안, 에스테르기 (-C(=O)OR)는 분해되어 활성 약물을 생성한다. 이러한 에스테르는, 예를 들어 적절하다면 모 화합물에 존재하는 임의의 다른 반응성 기를 보호한 후에 모 화합물의 임의의 카르복실산 기 (-C(=O)OH)를 에스테르화시킨 다음, 필요한 경우 탈보호하여 형성할 수 있다.

이러한 대사적으로 불안정한 에스테르의 예로는 화학식 -C(=O)OR [식 중, R은 C₁ _- ₇알킬 (예를 들어, Me, Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, tBu); C₁ _- ₇아미노알킬 (예를 들어, 아미노에틸; 2-(N,N-디에틸아미노)에틸; 2-(4-모르폴리노)에틸); 및 아실옥시-C₁ _- ₇알킬 (예를 들어, 아실옥시메틸; 아실옥시에틸; 피발로일옥시메틸; 아세톡시메틸; 1-아세톡시에틸; 1-(1-메톡시-1-메틸)에틸-카르보닐옥시에틸; 1-(벤조일옥시)에틸; 이소프로폭시-카르보닐옥시메틸; 1-이소프로폭시-카르보닐옥시에틸; 시클로헥실-카르보닐옥시메틸; 1-시클로헥실-카르보닐옥시에틸; 시클로헥실옥시-카르보닐옥시메틸; 1-시클로헥실옥시-카르보닐옥시에틸; (4-테트라히드로피라닐옥시)카르보닐옥시메틸; 1-(4-테트라히드로피라닐옥시)카르보닐옥시에틸; (4-테트라히드로피라닐)카르보닐옥시메틸; 및 1-(4-테트라히드로피라닐)카르보닐옥시에틸)임]의 것이 포함된다.

또한, 일부 전구약물은 효소적으로 활성화되어 활성 화합물, 또는 (예를 들어, ADEPT, GDEPT, LIDEPT 등에서와 같이) 추가의 화학 반응에서 활성 화합물을 생성하는 화합물을 생성한다. 예를 들어, 전구약물은 당 유도체 또는 다른 글리코시드 접합체일 수 있거나, 또는 아미노산 에스테르 유도체일 수 있다.

기타 유도체는 화합물의 커플링 파트너를 포함하며, 여기서 화합물은, 예를 들어, 화합물에 화학적으로 커플링되거나 또는 이와 물리적으로 결합됨으로써 커플링 파트너에 결합된다. 커플링 파트너의 예로는 라벨 또는 수용체 분자, 지지 기질, 담체 또는 수송 분자, 이펙터, 약물, 항체 또는 억제제가 포함된다. 커플링 파트너는 본 발명의 화합물 상의 적절한 관능기, 예컨대 히드록실기, 카르복실기 또는 아미노기를 통해 상기 화합물에 공유 결합될 수 있다. 기타 유도체는 리포솜을 이용한 화합물의 제제화를 포함한다.

본 발명은 추가로 본원에 기재된 화학식들 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 회전장애이성질체 또는 생체 내-가수분해가능한 전구체, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다.

본 발명은 추가로 치료적 유효량의 본원에 기재된 화학식들 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 회전장애이성질체 또는 생체 내-가수분해가능한 전구체를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 불안 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.

본 발명은 추가로 치료적 유효량의 본원에 기재된 화학식들 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 회전장애이성질체 또는 생체 내-가수분해가능한 전구체를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 인지 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.

본 발명은 추가로 치료적 유효량의 본원에 기재된 화학식들 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 회전장애이성질체 또는 생체 내-가수분해가능한 전구체를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 기분 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.

본 발명은 추가로 의약으로서 사용하기 위한, 본원에 기재된 화학식들 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 회전장애이성질체 또는 생체 내-가수분해가능한 전구체를 제공한다.

본 발명은 추가로 의약의 제조를 위한, 본원에 기재된 화학식들 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 회전장애이성질체 또는 생체 내-가수분해가능한 전구체를 제공한다.

본 발명은 추가로 GABAA 수용체를 본원에 기재된 화학식들 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 회전장애이성질체 또는 생체 내-가수분해가능한 전구체와 접촉시키는 것을 포함하는, GABAA 수용체 활성의 조절 방법을 제공한다.

본 발명은 추가로 본원에 기재된 화학식들 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 회전장애이성질체 또는 생체 내-가수분해가능한 전구체의 합성적 제조 방법을 제공한다.

본 발명의 화합물은 또한 본원에 기재된 화학식들 중 어느 하나의 화합물의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 및 생체 내-가수분해가능한 전구체를 포함한다. 본 발명의 화합물은 추가로 수화물 및 용매화물을 포함한다.

본 발명의 화합물은 의약으로서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 의약으로서 유용한, 본원에 기재된 화학식들 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 생체 내-가수분해가능한 전구체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 불안 장애, 인지 장애 또는 기분 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약으로서 유용한 본원에 기재된 화합물을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 불안 장애, 인지 장애 또는 기분 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, 본원에 기재된 화학식들 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 생체 내-가수분해가능한 전구체를 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본원에 기재된 화학식들 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 생체 내-가수분해가능한 전구체를 포유동물 (인간을 포함)에게 투여하는 것을 포함하는, 불안 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 본원에서 사용되는 어구 "불안 장애"로는 공황 장애, 광장공포증을 수반하지 않는 공황 장애, 광장공포증을 수반한 공황 장애, 공황 장애의 병력이 없는 광장공포증, 특정공포증, 사회공포증, 사회적 불안 장애, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 일반적인 의학적 상태로 인한 범불안 장애 등 중 하나 이상이 포함되나 이에 제한되지 않는다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본원에 기재된 화학식들 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 생체 내-가수분해가능한 전구체를 포유동물 (인간을 포함)에게 투여하는 것을 포함하는, 인지 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 본원에서 사용되는 어구 "인지 장애"로는 알츠하이머병, 치매, 알츠하이머병으로 인한 치매, 파킨슨병으로 인한 치매 등 중 하나 이상이 포함되나 이에 제한되지 않는다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본원에 기재된 화학식들 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 생체 내-가수분해가능한 전구체를 포유동물 (인간을 포함)에게 투여하는 것을 포함하는, 기분 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 본원에서 사용되는 어구 "기분 장애"는 주요 우울 장애, 기분저하 장애, 양극성 우울증 및/또는 양극성 조증, 조증성, 우울성 또는 혼합형 에피소드를 수반하거나 수반하지 않는 제I형 양극성, 제II형 양극성, 순환성 기분장애, 일반적인 의학적 상태로 인한 기분 장애, 양극성 장애와 관련된 조증성 에피소드, 양극성 장애와 관련된 혼합형 에피소드 등 중 하나 이상을 포함하나 이에 제한되지 않는 우울 장애이다.

불안 장애, 인지 장애 및 기분 장애는, 예를 들어 미국정신의학회의 문헌 [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision, Washington, DC, American Psychiatric Association, 2000]에 정의되어 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식들 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 생체 내-가수분해가능한 전구체, 및 인지력 및/또는 기억력 향상제를 포유동물 (인간을 포함)에게 투여함으로써 불안 장애, 인지 장애 또는 기분 장애 (예컨대, 임의의 본원에 기재된 것)를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식들 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 생체 내-가수분해가능한 전구체 (여기서, 구성원은 본원에 제공됨), 및 콜린 에스테라제 억제제 또는 항염증제를 포유동물 (인간을 포함)에게 투여함으로써 불안 장애, 인지 장애 또는 기분 장애 (예컨대, 임의의 본원에 기재된 것)를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 비정형 항정신병제를 포유동물 (인간을 포함)에게 투여함으로써 불안 장애, 인지 장애 또는 기분 장애 (예컨대, 임의의 본원에 기재된 것)를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 비정형 항정신병제로는 올란자핀 (Olanzapine) (자이프렉사 (Zyprexa)로서 시판됨), 아리피프라졸 (Aripiprazole) (아빌리파이 (Abilify)로서 시판됨), 리스페리돈 (Risperidone) (리스페르달 (Risperdal)로서 시판됨), 쿠에티아핀 (Quetiapine) (세로쿠엘 (Seroquel)로서 시판됨), 클로자핀 (Clozapine) (클로자릴 (Clozaril)로서 시판됨), 지프라시돈 (Ziprasidone) (게오돈 (Geodon)으로서 시판됨) 및 올란자핀/플루옥세틴 (Fluoxetine) (심비악스 (Symbyax)로서 시판됨)이 포함되나 이에 제한되지 않는다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물로 치료될 포유동물 또는 인간은 본원에 기재된 것과 같은 특정한 질환 또는 장애를 앓는 것으로 진단된다. 이러한 경우, 치료될 포유동물 또는 인간은 상기 치료를 필요로 한다. 그러나, 진단이 미리 수행될 필요는 없다.

본 발명은 또한 활성 성분으로서 1종 이상의 본 발명의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 함유하는 제약 조성물을 포함한다.

본 발명의 화합물이 제약 조성물, 의약, 의약의 제조, 또는 불안 장애, 인지 장애 또는 기분 장애 (예컨대, 임의의 본원에 기재된 것)의 치료 또는 예방에 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 화학식들 중 어느 하나의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 및 생체 내-가수분해가능한 전구체를 포함한다. 본 발명의 화합물은 추가로 수화물 및 용매화물을 포함한다.

본원에서 정의된 항치매 치료는 단독 요법으로서 적용될 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물 이외에 통상의 화학요법을 수반할 수 있다.

이러한 공동 치료는 각각의 치료 성분들의 동시, 순차적 또는 개별적 투여 방식으로 달성될 수 있다. 이러한 조합 생성물은 본 발명의 화합물을 사용한다.

본 발명의 화합물은 경구로, 비경구로, 협측으로, 질내로, 직장으로, 흡입으로, 취입으로, 설하로, 근육내로, 피하로, 국소로, 비강내로, 복강내로, 흉곽내로, 정맥내로, 경막외로, 경막내로, 측뇌실내로 및 관절 안으로의 주입에 의해 투여될 수 있다.

투여량은 투여 경로, 질환의 중증도, 환자의 연령 및 체중, 및 특정 환자에 대해 가장 적절한 바와 같이 개별 요법 및 투여량 수준을 결정할 때 주치의에 의해 통상적으로 고려되는 기타 요인에 따라 달라질 것이다.

치매의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물의 유효량은 온혈 동물, 특히 인간에서 치매의 증상을 징후적으로 경감시키거나, 치매의 진행을 지연시키거나, 또는 치매의 증상을 앓는 환자에서 점점 악화될 위험을 감소시키기에 충분한 양이다.

본 발명의 화합물로부터의 제약 조성물의 제조에 대해, 제약상 허용되는 불활성 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고형 제제는 분말, 정제, 분산가능한 과립, 캡슐, 카세제 및 좌제를 포함한다.

고체 담체는 1종 이상의 물질일 수 있고, 이는 또한 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제 또는 정제 붕해제로서 작용할 수 있으며, 또한 캡슐화 물질일 수 있다.

분말의 경우, 담체는 미분된 고체이며, 이는 미분된 활성 성분과의 혼합물로 존재한다. 정제의 경우, 활성 성분은 필수적인 결합 특성을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고, 목적하는 형상 및 크기로 압축된다.

좌제 조성물을 제조하기 위해, 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세리드 및 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고, 여기에 활성 성분을, 예를 들어 교반에 의해 분산시킨다. 이어서 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 금형 안에 주입하고, 냉각 및 고형화시킨다.

적합한 담체로는 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 락토스, 당, 펙틴, 덱스트린, 전분, 트래거캔스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 포함된다.

일부 본 발명의 화합물은 다양한 무기 및 유기 산 및 염기와 함께 염을 형성할 수 있으며, 그러한 염은 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 예를 들어, 통상의 무독성 염으로는 무기 산, 예컨대 염산, 인산 등으로부터 유도된 염; 및 유기 산, 예컨대 락트산, 말레산, 시트르산, 벤조산, 메탄술폰산, 트리플루오로아세테이트 등으로부터 제조된 염이 포함된다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 인간을 비롯한 포유동물의 치료적 치료 (예방적 치료 포함)를 위한 본원에 기재된 화학식들 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 이는 통상적으로 표준 제약 지침에 따라 제약 조성물로서 제제화된다.

본 발명의 화합물 이외에, 본 발명의 제약 조성물은 또한 본원에 언급된 하나 이상의 질환 증상을 치료하는데 유용한 1종 이상의 약리 제제를 함유할 수 있거나, 또는 이와 (동시에 또는 순차적으로) 공동-투여될 수 있다.

용어 "조성물"은 활성 성분 또는 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체의 제제를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 본 발명은 당업계에 공지된 수단에 의해, 예를 들어 정제, 캡슐, 수성 또는 유성 용액, 현탁액, 에멀젼, 크림, 연고, 겔, 비내 스프레이, 좌제, 미분된 분말 또는 에어로졸, 또는 흡입용 분무기 형태, 및 비경구 사용 (정맥내, 근육내 또는 주입을 포함함)을 위한 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액, 또는 멸균 에멀젼 형태로 제제화될 수 있다.

액체 형태 조성물로는 용액, 현탁액 및 에멀젼이 포함된다. 활성 화합물의 멸균 수용액 또는 물-프로필렌 글리콜 용액이 비경구 투여에 적합한 액체 제제의 예로서 언급될 수 있다. 액체 조성물은 또한 폴리에틸렌 글리콜 수용액 중의 용액으로 제제화될 수 있다. 경구 투여용 수용액은 물 중에 활성 성분을 용해시키고, 적합한 착색제, 향미제, 안정화제, 및 필요한 경우 증점제를 첨가하여 제조할 수 있다. 경구 용도를 위한 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 합성 검, 수지, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 및 제약 분야에 공지된 다른 현탁화제와 함께 물 중에 분산시켜 제조할 수 있다.

제약 조성물은 단위 투여 형태일 수 있다. 그러한 형태에서, 조성물은 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 분할된다. 단위 투여 형태는 개별적 양의 제제를 함유하는 패키지 제제, 예를 들어 패키지 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 안의 분말일 수 있다. 단위 투여 형태는 또한 캡슐, 카세제 또는 정제 그 자체일 수 있거나, 또는 적절한 개수의 임의의 상기 패키지 형태일 수 있다.

조성물은 임의의 적합한 경로 및 투여 수단을 위해 제제화될 수 있다. 제약상 허용되는 담체 또는 희석제로는 경구, 직장, 비내, 국소 (협측 및 설하 포함함), 질내 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 진피내, 경막내 및 경막외 포함함) 투여에 적합한 제제에 사용되는 것이 포함된다. 제제는 편리하게 단위 투여 형태로 제공될 수 있으며, 약학계에 익히 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다.

고상 조성물의 경우, 통상의 무독성 고체 담체, 예를 들어 제약 등급의 만니톨, 락토스, 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 활석, 글루코스, 수크로스, 탄산마그네슘 등이 사용될 수 있다. 제약적으로 투여가능한 액체 조성물은, 예를 들어 상기 정의된 바와 같은 활성 화합물 및 임의의 제약적 아쥬반트를, 예를 들어 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등과 같은 담체 중에 용해시키거나 분산시켜 용액 또는 현탁액을 형성함으로써 제조될 수 있다. 필요한 경우, 투여될 제약 조성물은 또한 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등과 같은 무독성 보조 물질, 예를 들어 나트륨 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 나트륨 아세테이트, 트리에탄올아민 올레에이트 등을 최소량 함유할 수 있다. 이러한 투여 형태의 실제 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있거나 또는 명백할 것이다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15th Edition, 1975] 참조).

투여될 본 발명의 화합물의 양은 치료될 환자에 대해 달라질 것이며, 체중 kg 당 일일 약 100 ng 내지 100 mg, 바람직하게는 체중 kg 당 일일 10 pg 내지 10 mg일 것이다. 예를 들어, 투여량은 상기 개시내용 및 당업계의 지식으로부터 당업자에 의해 손쉽게 확인될 수 있다. 따라서, 당업자는 조성물 중의 화합물 및 임의의 첨가제, 비히클 및/또는 담체의 양, 및 본 발명의 방법에서 투여되는 양을 손쉽게 결정할 수 있다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 중추 신경계 억제제이며, 예를 들어 마우스, 고양이, 래트, 개 및 다른 포유동물 종, 예컨대 인간에서 클로르디아제폭시드와 동일한 방식으로, 불안 및 긴장 상태의 완화를 위한 신경안정제 또는 정신안정제로서 사용될 수 있다. 이러한 목적상, 본원에 기재된 화학식들 중 어느 하나의 화합물 또는 이들의 혼합물, 또는 그의 생리적으로 허용되는 무독성 염, 예컨대 산 부가염은 정제, 환제, 캡슐, 주사액제 등과 같은 통상의 투여 형태로 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다. 포유동물에서 본 발명의 화합물의 투여량 (mg/체중 kg)은 동물의 크기에 따라, 및 구체적으로 뇌/체중 비에 대해 달라질 것이다. 일반적으로, 개와 같은 작은 동물에서의 보다 높은 투여량 (mg/kg)은 성인에서의 보다 낮은 투여량 (mg/kg)과 동일한 효과를 가질 것이다. 화학식 I의 화합물에 대한 최소 유효량은 포유동물의 경우 체중 kg 당 일일 약 0.1 mg 이상일 것이며, 개와 같은 작은 포유동물의 경우 최대 유효량은 체중 kg 당 일일 약 100 mg일 것이다. 인간의 경우, 체중 kg 당 일일 약 0.1 내지 12 mg의 투여량이 효과적일 것이고, 예를 들어 보통 사람의 경우 일일 약 5 내지 600 mg이다. 투여량은 일일 1회, 또는 예를 들어 일일 2 내지 4회의 분할 투여량으로 제공될 수 있으며, 이러한 투여량은 특정 화합물의 활성의 지속기간 및 최고 수준에 따를 것이다. 투여량은 통상적으로, 승인된 제약 지침에 의해 지시된 대로, 예를 들어 미국 특허 제3,755,340호에 기재된 바와 같이 단위 당 약 5 내지 250 mg 양의 통상의 비히클, 부형제, 결합제, 보존제, 안정화제, 향미제 등을 배합하여 경구 또는 비경구 투여 형태로 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 화학식들 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 제약 조성물로 사용될 수 있거나, 또는 1종 이상의 공지된 약물과 함께 상기 제제 중에 함유될 수 있거나 또는 이와 공동-투여될 수 있다.

본 발명의 화합물의 항불안제 활성을 입증하기 위해 수행될 수 있는 몇몇 예시적인 시험은 GABAA 수용체의 결합 시험을 포함한다. 일부 실시양태에서, 결합 시험은 GABAA 수용체 아형, 예컨대 GABAA1 수용체 (즉, α₁ 서브유닛을 함유하는 것), GABAA2 수용체 (즉, α₂ 서브유닛을 함유하는 것), GABAA3 수용체 (즉, α₃ 서브유닛을 함유하는 것) 및 GABAA5 수용체 (즉, α₅ 서브유닛을 함유하는 것)에 관한 것이다.

현재 입수가능한 GABAA 조절제 항불안제는 전형적인 벤조디아제핀 결합 부위에서의 상호작용을 통해 작용한다. 이러한 항불안제는 GABAA 수용체 아형-선택성이 매우 부족하다. 아형-선택적 GABAA 수용체 조절제는 더 많은 이점을 제공할 수 있다. 예를 들어, 바람직한 항불안제 활성은 α₂ 서브유닛을 함유하는 GABAA 수용체와의 상호작용에 의해 주로 추진된다는 것이 점점 더 많은 연구 논문에 제시되고 있다. 모든 시판용 벤조디아제핀에서 공통적 부작용인 진정작용은 α₁ 서브유닛을 함유하는 GABAA 수용체에서의 상호작용에 의해 매개되는 것으로 여겨진다. 다른 서브유닛과의 상호작용으로 인한 불이익을 최소로 하는 항불안제를 개발하기 위해서, 전기생리학적 분석법을 개발하여 제노푸스 (Xenopus) 난모세포에서 이종 발현된 상이한 GABA 서브유닛 조합에 대해 다양한 화합물의 조절 효과를 스크리닝한다.

GABAA 수용체는 GABAA 수용체 유전자 중 인간 α₁, α₂, α₃, α₅, β₂, β₃ 및 γ₂ 서브유닛에 상응하는 cRNA를 주입함으로써 제노푸스 난모세포에서 이종 발현된다. 특정 서브유닛 조합 (아형)은 α₁β₂γ₂, α₂β₃γ₂, α₃β₃γ₂ 및 α₅β₃γ₂이다. GABA의 EC10을 각각의 세포에 대해 추정한다. GABA-매개된 (EC10) 유동의 안정성이 확립된다. 시험 화합물의 조절 효과를 측정하고, 아형에 대해 비교한다. 개발된 분석법은 모든 4개의 아형에 대해 (표준으로 정규화하기 전) 약 25 ％ 증강의 최소 효과로 조절 활성 감소의 식별을 가능케 하는 재현성을 갖는다. 따라서, 이 분석법은 조절 효과의 특성을 나타낼 수 있으며, GABAA 수용체의 주요 아형에 대한 시험 화합물의 아형 선택성을 측정할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물은 하나의 GABAA 수용체 아형에 선택적으로 결합할 수 있다 (GABAA 수용체의 또다른 아형과 비교하여 약 25 ％ 이상의 결합을 나타냄).

항불안제 활성은 벤조디아제핀에 의해 나타나는 것과 같이 플루니트라제팜의 대체에 의해, 또는 카르타졸레이트 및 트라카졸레이트에 의해 제시된 바와 같은 결합의 강화에 의해 GABAA 결합 시험에서 나타난다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 GABAA 수용체에 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 벤조디아제핀 대신에 GABAA 수용체에 결합할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 GABAA 수용체의 활성을 조절하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 GABAA 수용체 아형, 예컨대 GABAA1 수용체 (즉, α₁ 서브유닛을 함유하는 것), GABAA2 수용체 (즉, α₂ 서브유닛을 함유하는 것), GABAA3 수용체 (즉, α₃ 서브유닛을 함유하는 것) 또는 GABAA5 수용체 (즉, α₅ 서브유닛을 함유하는 것)에 선택적으로 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 벤조디아제핀 대신에 GABAA 수용체 아형에 선택적으로 결합할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 GABAA 수용체 아형, 예컨대 GABAA1 수용체, GABAA2 수용체, GABAA3 수용체 또는 GABAA5 수용체의 활성을 선택적으로 조절하는데 사용될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 특정 화합물은 GABAA1 수용체 길항제 및 GABAA2 수용체 효능제이다.

본 발명의 화합물이 GABAA 수용체의 활성을 조절하거나, 또는 GABAA 수용체 아형의 활성을 선택적으로 조절하는데 사용될 수 있기 때문에, 본 발명의 화합물은 GABAA 수용체 또는 GABAA 수용체 아형에 의해 매개되는 질환을 치료 또는 예방하는데 유용한 것으로 예측된다. 이러한 질환으로는 뇌졸중, 두부외상, 간질, 통증, 편두통, 기분 장애, 불안, 외상후 스트레스 장애, 강박 장애, 정신분열증, 발작, 경련, 이명, 신경퇴행성 장애 (알츠하이머병 포함), 근위축성 측삭 경화증, 헌팅톤 무도병, 파킨슨병, 우울증, 양극성 장애, 조증, 삼차 및 기타 신경통, 신경병증성 통증, 고혈압, 뇌허혈증, 심부정맥, 근강직증, 물질 남용, 간대성근경련증, 본태성 떨림, 운동이상증 및 기타 운동 장애, 신생아 뇌출혈, 경직, 인지 장애 및 수면 장애가 포함되나 이에 제한되지 않는다.

멜라토닌 수용체 효능제는 우울증을 치료하는데 효과적인 것으로 알려져 있다. 본 발명의 특정 화합물은 멜라토닌 수용체 아형인 멜라토닌 수용체 1 (MT-1)의 활성을 선택적으로 조절할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 특정 화합물은 MT1 효능제이다. 그 결과, 상기 본 발명의 화합물은 우울증 장애, 예컨대 주요 우울 장애, 기분저하 장애, 양극성 우울증 및/또는 양극성 조증, 조증성, 우울성 또는 혼합형 에피소드를 수반하거나 수반하지 않는 제I형 양극성, 제II형 양극성, 순환성 기분장애, 일반적인 의학적 상태로 인한 기분 장애, 양극성 장애와 관련된 조증성 에피소드, 또는 양극성 장애와 관련된 혼합형 에피소드를 치료하는데 효과적일 수 있다. 우울증 장애를 치료하기 위해, 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물이 우울증 치료가 필요한 환자에게 투여된다.

또다른 실시양태에서, 본 발명의 특정 화합물은 정신분열증의 치료에 유용할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 특정 화합물은 정신분열증과 관련된 인지 장애의 치료에 유용할 수 있다. 현존하는 비-선택적 GABA성 제제는 일반적으로, 과잉 진정 및 기억력 장애와 같은 허용되지 않는 대립되는 부작용으로 인한 정신분열증에서의 정보/인지 과정 결핍의 치료에 적합하지 않다. 본 발명의 특정 화합물은 정신분열 질환 상태에 의해 발생하는 특정 GABA성 시냅스에서의 기능을 선택적으로 변형시킬 수 있다. 따라서, GABAA α2 서브유닛에서 선택적으로 작용하는 본 발명의 이들 특정 화합물은 정신분열증에서의 인지 결핍을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 정신분열증과 관련된 인지 결핍의 치료에서의 본 발명의 특정 화합물의 치료 효과는 방법 JJ (활동하는 래트에서의 자발 뇌전도 (EEG)를 포함하는 주파수의 출력 스펙트럼의 변화 포함)를 이용하여 하나 이상의 이들 화합물을 시험함으로써 입증될 수 있다.

EEG 프로토콜 (방법 JJ)은, 선택적 α2/α3 약리학을 갖는 본 발명의 특정 화합물의 존재하에서 활동하는 동물로부터의 자발 EEG가 고주파 진동 (고 베타 및 감마) 범위에서 투여량 의존적 증가를 나타내며, 저주파에서는 유의한 증가가 없음을 나타낼 수 있다. 반면, α1-선택성 화합물인 졸피뎀 (zolpidem)은 감마 주파수에서 유의한 증가를 나타내지 않고, 비-선택적 GABA 화합물인 로라제팜 (Lorazepam)은 진동 주파수 범위 전반에 걸쳐 자발 EEG에서 폭넓은 변화를 유발한다. 생체내 고주파 EEG에 대한 α2/α3의 선택적 특성은, 이들 화합물이 정신분열증 환자에서 나타나는 고주파 EEG 결핍의 감쇠에 유용할 수 있음을 시사하며, 상기 EEG 결핍이 손상된 인지 기능을 반영하는 정도까지, 본 발명의 특정 GABAA α2/α3 선택적 화합물이 정신분열증에서의 인지 결핍을 치료하기 위해 사용될 수 있음을 입증한다.

다른 실시양태에서, 본 발명의 특정 화합물은 불면증을 치료하는데 효과적일 수 있다.

추가의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생체 내-가수분해가능한 에스테르, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물 또는 제제는 하기로부터 선택되는 1종 이상의 제약 활성 화합물(들)과 함께, 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다:

(i) 아미트립틸린, 아목사핀, 부프로피온, 시탈로프람, 클로미프라민, 데시프라민, 독세핀 둘록세틴, 엘자소난, 에스시탈로프람, 플루복사민, 플루옥세틴, 게피론, 이미프라민, 이프사피론, 마프로틸린, 노르트립틸린, 네파조돈, 파록세틴, 페넬진, 프로트립틸린, 레복세틴, 로발조탄, 세르트랄린, 시부트라민, 티오니속세틴, 트라닐시프로마인, 트라조돈, 트리미프라민, 벤라팍신, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)과 같은 항우울제;

(ii) 예를 들어, 쿠에티아핀 및 이의 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들); 아미술프리드, 아리피프라졸, 아세나핀, 벤즈이속시딜, 비페프루녹스, 카르밤아제핀, 클로자핀, 클로르프로마진, 데벤자핀, 디발프로엑스, 둘록세틴, 에스조피클론, 할로페리돌, 일로페리돈, 라모트리진, 리튬, 록사핀, 메소리다진, 올란자핀, 팔리페리돈, 페를라핀, 페르페나진, 페노티아진, 페닐부틸피페리딘, 피모지드, 프로클로르페라진, 리스페리돈, 쿠에티아핀, 세르틴돌, 술피리드, 수프로클론, 수리클론, 티오리다진, 트리플루오페라진, 트리메토진, 발프로에이트, 발프로산, 조피클론, 조테핀, 지프라시돈, 및 이의 등가물을 비롯한 비정형 항정신병제;

(iii) 예를 들어, 아미술프리드, 아리피프라졸, 아세나핀, 벤즈이속시딜, 비페프루녹스, 카르밤아제핀, 클로자핀, 클로르프로마진, 데벤자핀, 디발프로엑스, 둘록세틴, 에스조피클론, 할로페리돌, 일로페리돈, 라모트리진, 록사핀, 메소리다진, 올란자핀, 팔리페리돈, 페를라핀, 페르페나진, 페노티아진, 페닐부틸피페리딘, 피모지드, 프로클로르페라진, 리스페리돈, 세르틴돌, 술피리드, 수프로클론, 수리클론, 티오리다진, 트리플루오페라진, 트리메토진, 발프로에이트, 발프로산, 조피클론, 조테핀, 지프라시돈, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 비롯한 항정신병제;

(iv) 예를 들어, 알네스피론, 아자피론, 벤조디아제핀, 바르비투르염, 예컨대 아디나졸람, 알프라졸람, 발레제팜, 벤타제팜, 브로마제팜, 브로티졸람, 부스피론, 클로나제팜, 클로라제페이트, 클로르디아제폭시드, 시프라제팜, 디아제팜, 디펜히드라민, 에스타졸람, 페노밤, 플루니트라제팜, 플루라제팜, 포사제팜, 로라제팜, 로르메타제팜, 메프로바메이트, 미다졸람, 니트라제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 쿠아제팜, 레클라제팜, 트라카졸레이트, 트레피팜, 테마제팜, 트리아졸람, 울다제팜, 졸라제팜, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 비롯한 항불안제;

(v) 예를 들어, 카르밤아제핀, 발프로에이트, 라모트로진, 가바펜틴, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 비롯한 항경련제;

(vi) 예를 들어, 도네페질, 메만틴, 타크린, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 비롯한 알츠하이머병 치료제;

(vii) 예를 들어, 데프레닐, L-도파, 레큅 (Requip), 미라펙스 (Mirapex), MAOB 억제제, 예컨대 셀레긴 및 라사길린, comP 억제제, 예컨대 타스마르 (Tasmar), A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 효능제, 도파민 효능제 및 신경세포성 산화질소 합성효소 억제제, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 비롯한 파킨슨병 치료제;

(viii) 예를 들어, 알모트립탄, 아만타딘, 브로모크립틴, 부탈비탈, 카베르골린, 디클로랄페나존, 엘레트립탄, 프로바트립탄, 리수리드, 나라트립탄, 페르골리드, 프라미펙솔, 리자트립탄, 로피니롤, 수마트립탄, 졸미트립탄, 조미트립탄, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 비롯한 편두통 치료제;

(ix) 예를 들어, 압시시마브, 악티바세, NXY-059, 시티콜린, 크로베네틴, 데스모테플라세, 레피노탄, 트락소프로딜, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 비롯한 뇌졸중 치료제;

(x) 예를 들어, 다라페나신, 팔복세이트, 옥시부티닌, 프로피베린, 로발조탄, 솔리페나신, 톨테로딘, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 비롯한 과활동성 방광 요실금 치료제;

(xi) 예를 들어, 가바펜틴, 리도데름, 프레가블린, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 비롯한 신경병증성 통증 치료제;

(xii) 셀레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 디클로페낙, 록소프로펜, 나프록센, 파라세타몰, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)과 같은 침해성 통증 치료제;

(xiii) 예를 들어, 알로바르비탈, 알로니미드, 아모바르비탈, 벤족타민, 부타바르비탈, 카푸리드, 클로랄, 클로페리돈, 클로레타트, 덱스클라몰, 에트클로르비놀, 에토미데이트, 글루테티미드, 할라제팜, 히드록시진, 메클로콸론, 멜라토닌, 메포바르비탈, 메타콸론, 미다플루르, 니소바메이트, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 프로포폴, 롤레타미드, 트리클로포스, 세코바르비탈, 잘레플론, 졸피뎀, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 비롯한 불면증 치료제; 및

(xiv) 예를 들어, 카르밤아제핀, 디발프로엑스, 가바펜틴, 라모트리진, 리튬, 올란자핀, 쿠에티아핀, 발프로에이트, 발프로산, 베라파밀, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 비롯한 기분 안정화제.

이러한 조합물에는 본원에 기재된 투여량 범위 내의 본 발명의 화합물, 및 승인된 투여량 범위 및/또는 공개 문헌에 기재된 투여량 이내의 다른 제약 활성 화합물 또는 화합물들이 사용된다.

합성

본 발명의 특정 화합물은 합성 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법 또는 당업자에 의해 인지된 그에 대한 변형법과 함께 하기 기재된 방법을 이용하여 합성될 수 있다. 본원에 기재된 방법에 사용되는 출발 물질 및 전구체는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 확립된 유기 합성 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 유기 합성 분야의 당업자는 분자의 다양한 위치에 존재하는 관능기가 제시된 시약 및 반응과 상용적이어야 함을 이해한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 촉매 및 염기의 존재하에 화학식 I의 화합물이 형성되기에 충분한 시간 동안, 화학식 I의 화합물이 형성되기에 충분한 조건하에서 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 생체내-가수분해가능한 전구체 제조의 합성 방법을 제공한다.

<화학식 I>

상기 식에서,

R¹은 C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₂ _- ₅헤테로아릴, C₃ _- ₇시클로알킬, C₂ _- ₅헤테로시클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₅헤테로아릴-C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇시클로알킬-C₁ _- ₄알킬 또는 C₂ _- ₅헤테로시클로알킬-C₁ _- ₄알킬이고, 여기서 각각의 C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₂ _- ₅헤테로아릴, C₃ _- ₇시클로알킬, C₂ _- ₅헤테로시클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₅헤테로아릴-C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇시클로알킬-C₁ _- ₄알킬 또는 C₂ _- ₅헤테로시클로알킬-C₁ _- ₄알킬은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R⁷로 임의로 치환되고;

R²는 H, C(=O)R^b, C(=O)NR^cR^d, C(=O)OR^a, S(=O)₂R^b, C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₂ _- ₅헤테로아릴, C₃ _- ₇시클로알킬, C₂ _- ₅헤테로시클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₅헤테로아릴-C_1-4알킬, C₃ _- ₇시클로알킬-C₁ _- ₄알킬 또는 C₂ _- ₅헤테로시클로알킬-C₁ _- ₄알킬이고, 여기서 각각의 C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₂ _- ₅헤테로아릴, C₃ _- ₇시클로알킬, C₂ _- ₅헤테로시클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₅헤테로아릴-C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇시클로알킬-C₁ _- ₄알킬 또는 C₂ _- ₅헤테로시클로알킬-C₁ _- ₄알킬은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R⁸로 임의로 치환되고;

R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로, H, 할로, Si(C₁ _- ₁₀알킬)₃, CN, NO₂, OR^a, SR^a, OC(=O)R^a, OC(=O)OR^b, OC(=O)NR^cR^d, C(=O)R^a, C(=O)OR^b, C(=O)NR^cR^d, NR^cR^d, NR^cC(=O)R^a, NR^cC(=O)OR^b, NR^cS(=O)₂R^b, S(=O)R^a, S(=O)NR^cR^d, S(=O)₂R^a, S(=O)₂NR^cR^d, C_1-6알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₂ _- ₅헤테로아릴, C₃ _- ₇시클로알킬, C₂ _- ₅헤테로시클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴-C_1-4알킬, C₂ _- ₅헤테로아릴-C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇시클로알킬-C₁ _- ₄알킬 또는 C₂ _- ₅헤테로시클로알킬-C_1-4알킬이고, 여기서 각각의 C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₂ _- ₅헤테로아릴, C₃ _- ₇시클로알킬, C_2-5헤테로시클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₅헤테로아릴-C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇시클로알킬-C₁ _- ₄알킬 또는 C₂ _- ₅헤테로시클로알킬-C₁ _- ₄알킬은 1, 2 또는 3개의 R⁹로 임의로 치환되고;

R⁶은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 A¹로 각각 임의로 치환된 C₆ _- ₁₀아릴 또는 C₂ _- ₅헤테로아릴이고;

A¹은 할로, -CN, -NO₂, -OR^a, -SR^a, -C(=O)R^b, -C(=O)NR^cR^d, -C(=O)OR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^cR^d, -NR^cR^d, -NR^cC(=O)R^d, -NR^cC(=O)OR^a, -NR^cS(=O)R^b, -NR^cS(=O)₂R^b, -S(=O)R^b, -S(=O)NR^cR^d, -S(=O)₂R^b, -S(=O)₂NR^cR^d, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄할로알콕시, 아미노, C₁ _- ₄알킬아미노, C₂ _- ₈디알킬아미노, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C_1-6알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₂ _- ₅헤테로아릴, C₃ _- ₇시클로알킬, C₂ _- ₅헤테로시클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴-C_1-4알킬, C₂ _- ₅헤테로아릴-C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇시클로알킬-C₁ _- ₄알킬 또는 C₂ _- ₅헤테로시클로알킬-C_1-4알킬이고, 여기서 각각의 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C_2-5헤테로아릴, C₃ _- ₇시클로알킬, C₂ _- ₅헤테로시클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₅헤테로아릴-C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇시클로알킬-C₁ _- ₄알킬 또는 C₂ _- ₅헤테로시클로알킬-C₁ _- ₄알킬은 할로, C_1-6알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₁ _- ₄할로알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₃ _- ₇시클로알킬, C₂ _- ₅헤테로아릴, C₂ _- ₅헤테로시클로알킬, -CN, -NO₂, -OR^a', -SR^a', -C(=O)R^b',-C(=O)NR^c'R^d', -C(=O)OR^a', -OC(=O)R^b', -OC(=O)NR^c'R^d', -NR^c'R^d', -NR^c'C(=O)R^b', -NR^c'C(=O)OR^a', -NR^c'S(=O)R^b', -NR^c'S(=O)₂R^b', -S(=O)R^b', -S(=O)NR^c'R^d', -S(=O)₂R^b' 또는 -S(=O)₂NR^c'R^d'으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되고;

R^a 및 R^a'은 각각 독립적으로, H, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆할로알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₂ _- ₅헤테로아릴, C₃ _- ₇시클로알킬, C₂ _- ₅헤테로시클로알킬, C₆ _-10아릴-C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₅헤테로아릴-C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇시클로알킬-C₁ _- ₄알킬 또는 C₂ _- ₅헤테로시클로알킬-C₁ _- ₄알킬이고;

R^c 및 R^d는 각각 독립적으로, H, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆할로알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₂ _- ₅헤테로아릴, C₃ _- ₇시클로알킬, C₂ _- ₅헤테로시클로알킬, C₆ _-10아릴-C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₅헤테로아릴-C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇시클로알킬-C₁ _- ₄알킬 또는 C₂ _- ₅헤테로시클로알킬-C₁ _- ₄알킬이거나; 또는

<화학식 II>

상기 식에서,

X¹은 브로모 또는 요오도이다.

<화학식 III>

상기 식에서,

R¹⁰¹ 및 R¹⁰²는 각각 독립적으로, 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이거나; 또는

R¹⁰¹ 및 R¹⁰²는 이들이 부착된 2개의 산소 원자 및 2개의 산소 원자가 부착된 보론 원자와 함께, 고리-형성 원자가 B, O 및 C 원자를 포함하며, 1, 2, 3 또는 4개의 C₁ _- ₆알킬로 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.

또다른 실시양태에서, R¹⁰¹ 및 R¹⁰²가 각각 독립적으로, 수소이다.

또다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물이 하기 화학식 IV의 화합물이다.

<화학식 IV>

또다른 실시양태에서, 촉매가 팔라듐 촉매이다.

또다른 실시양태에서, 팔라듐 촉매가 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드이다.

또다른 실시양태에서, 팔라듐 촉매가 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이다.

또다른 실시양태에서, 염기가 탄산세슘, 탄산나트륨 또는 인산칼륨이다.

또다른 실시양태에서, 반응이 유기 용매를 포함하는 용매 중에서 수행된다.

또다른 실시양태에서, 유기 용매가 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 및 에탄올로부터 선택된다.

또다른 실시양태에서, 용매가 물을 추가로 포함한다.

추가의 실시양태에서, 하기 표 1의 본 발명의 일부 실시예 화합물들이 하기 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.

또한, 하기 화합물은 하기 기재된 하나 이상의 방법 또는 그와 유사한 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 이들 화합물에는

9-아미노-2-시클로펜틸-5-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온; 및

이 포함된다.

실시예에 사용된 화학 약어는 하기 정의된 바와 같다. "DMSO"는 디메틸술폭시드를 나타내고, "THF"는 테트라히드로푸란을 나타내고, "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 나타낸다. 달리 언급하지 않는 한, 반응의 진행을 HPLC, LC-MS 또는 TLC로 모니터링하였다. 오븐-건조된 표준 실험용 유리제품을 사용하였고, 달리 나타내지 않는 한, 통상적인 조작은 상온에서 두터운 질소 하에 수행하였다. 상업적으로 입수가능한 시약 및 무수 용매는 통상적으로 수령하자마자 사용하였다. 증발은 통상적으로 회전 증발기를 이용하여 감압 하에 수행하였다. 분취용 크로마토그래피는 ICN 실리카 겔 60, 32-63 μ 또는 적합한 등가물을 사용하여 수행하였다. 생성물은 40 ℃ 또는 적합한 온도에서 감압하에 건조시켰다.

HPLC-질량 분광학적 데이터를 컬럼 온도가 30 ℃인 애질런트 조박스 5 μ SB-C8 컬럼 (2.1 mm x 5 cm)을 이용하여 수집하였다. 용매: A = 0.1 ％ 포름산이 첨가된 98:2의 물:아세토니트릴, B = 0.05 ％ 포름산이 첨가된 98:2의 아세토니트릴:물. 유속: 1.4 mL/분, 주입 부피: 2.0 ㎕, 초기 조건: 5 ％ B, 0분에서 3분까지 5 → 90 ％ B의 선형 구배로 용리하고 4분까지 90 ％ B로 유지함. 광다이오드 어레이 UV 검출은 210 내지 400 nm의 평균 신호를 사용하였다. 질량 스펙트럼 데이터를, 풀 스캔 (Full Scan) APCI (+) (기준 피크 지수 150.0 내지 900.0 amu., 30 콘 볼트, 프로브 온도 450 ℃)를 이용하여 수집하였다.

0.00 ppm에서 설정된 내부 표준물로서 테트라메틸실란을 사용하여 30 ℃에서 ¹H NMR 데이터 (δ, ppm)를 획득하였다. NMR 스펙트럼 흡수의 다중도는 다음과 같이 줄여 쓸 수 있다: s, 단일선; br, 넓은 피크; bs, 넓은 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 4중선; dd, 2중선의 2중선; dt, 3중선의 2중선; m, 다중선. 다수의 경우, 퀴놀린 4-아미노기 양성자와 관련된 양성자 공명은 클로로포름-d에서 30 ℃에서 기록된 양성자 NMR 스펙트럼에서 쉽사리 관찰할 수 없는데, 이는 기준선 안으로의 확장이 심하기 때문이다. 이러한 양성자는 -20 ℃에서 스펙트럼을 기록함으로써 분명하게 관찰될 수 있다.

반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화합물 1-3은 할로겐화된 퀴놀린 유도체 1-1 (여기서, X¹은 할로, 예컨대 브로모 또는 요오도임)과, R⁶이 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있고 (적합한 치환기는 알킬, CN 등일 수 있음), R¹⁰¹ 및 R¹⁰²가 각각 독립적으로, 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이거나; 또는 R¹⁰¹ 및 R¹⁰²가 이들이 부착된 2개의 산소 원자 및 2개의 산소 원자가 부착된 보론 원자와 함께, 고리-형성 원자가 B, O 및 C 원자를 포함하며, 1, 2, 3 또는 4개의 C₁ _- ₆알킬로 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로시클릭 고리 (즉, t1이 0, 1, 2 또는 3이고; t2가 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R⁴⁰⁰이 각각 독립적으로 C₁ _-6 알킬인 1-2B-R로서 제시된 잔기)를 형성하는 보론 화합물 1-2와의 커플링에 의해 제조할 수 있다. 보론 화합물 1-2의 2가지 예는 1-2A (보론산 유도체) 및 1-2B (4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보롤란 유도체)이다. 커플링 반응은 적합한 촉매, 예컨대 금속 촉매의 존재 하에서 수행될 수 있다. 몇몇 예시적인 금속 촉매에는 팔라듐 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이 포함된다. 커플링 반응은 적합한 염기, 예컨대 무기 염기의 존재 하에서 수행될 수 있다. 몇몇 적합한 무기 염기에는 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 플루오르화칼륨 및 인산칼륨이 포함된다. 커플링 반응은 적합한 용매, 예컨대 유기 용매 중에서 수행될 수 있다. 몇몇 적합한 유기 용매에는 에테르 또는 알콜과 같은 극성 유기 용매가 포함된다. 적합한 에테르에는 1,2-디메톡시에탄 및 테트라히드로푸란이 포함된다. 적합한 알콜에는 에탄올, 프로판올 및 이소프로판올이 포함된다. 또한, 적합한 용매에는 2종 이상의 개별적 용매의 혼합물이 포함된다. 적합한 용매는 추가로 물을 함유할 수 있다. 커플링 반응을 적합한 온도에서 수행하여 화합물 1-3을 수득할 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응 혼합물을 승온 (즉, 실온 초과)으로 가열한다. 일부 실시양태에서, 반응 혼합물을 약 40 ℃, 약 50 ℃, 약 60 ℃, 약 70 ℃, 약 80 ℃, 약 90 ℃, 약 100 ℃, 약 110 ℃, 약 120 ℃, 약 130 ℃, 약 140 ℃, 약 150 ℃, 약 160 ℃의 온도로 가열한다. 반응의 진행은 TLC, LCMS 또는 NMR과 같은 통상의 방법으로 모니터링할 수 있다.

<반응식 1>

별법으로, 반응식 1의 화합물 1-3은, 예를 들어 화합물 1-1을 스틸 (Stille) 반응에 사용되는 전구체를 함유하는 적합한 R⁶과 커플링시켜 제조할 수 있다.

반응식 1의 화합물 1-1은, 예를 들어 하기 나타낸 반응식 2에 용약된 단계에 따라 제조할 수 있다.

<반응식 2>

전구체 1

9-아미노-5- 브로모 -2-(4-메톡시벤질)-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

에탄올 (110 mL) 중 3-브로모-2-[1-(4-메톡시벤질)-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일아미노]-벤조니트릴 (6.50 g, 16.3 mmol)의 용액을 에탄올 중 나트륨 에톡시드 (에탄올 20 mL 중 21 ％ 용액 6.19 g)로 처리하였다. 생성된 용액을 50 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드와 중탄산나트륨 (포화 수용액) 사이에 분배하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 물질을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 중 10 → 100 ％ 에틸 아세테이트의 구배로 용출)로 정제하여, 목적하는 화합물 (3.39 g, 52 ％)을 수득하였다.

중간체 화합물을 하기와 같이 제조하였다.

3- 브로모 -2-[1-(4-메톡시벤질)-5-옥소-2,5- 디히드로 -1H-피롤-3- 일아미노 ]- 벤조니트릴

4-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1,5-디히드로-피롤-2-온 (11.19 g, 48.0 mmol), 2-아미노-3-브로모벤조니트릴 (11.83 g, 60.1 mmol) 및 p-톨루엔 술폰산 (8.22 g, 43.2 mmol)을 함께 혼합하고, 미세 분말로 분쇄하고, 둥근-바닥 플라스크로 옮겼다. 플라스크를 예열된 130 ℃ 오일 배스에 배치하고, 반응물을 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 배스로부터 꺼내고, 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드 중에 용해시켰다. 용액을 중탄산나트륨 (포화 수용액)으로 세척하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, 갈색 고체 (19.5 g)를 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 중 20 → 40 ％ 에틸 아세테이트의 구배로 용출)로 정제하여, 목적하는 화합물 (6.58 g, 34 ％)을 수득하였다.

4- 메톡시 -1-(4-메톡시벤질)-1,5- 디히드로피롤 -2-온

아세토니트릴 (75 mL) 중 4-메톡시벤질 아민 (19.7 mL, 0.151 mol)의 용액을 환류 온도로 가열하였다. 여기에 아세토니트릴 (85 mL) 중 (E)-4-클로로-3-메톡시-부트-2-엔산 메틸 에스테르 (20 g, 0.122 mol)의 용액 및 아세토니트릴 (30 mL) 중 트리에틸아민 (15.28 mL, 0.11 mol)의 용액을 30분에 걸쳐 동시에 첨가하였다. 3시간 후, 반응물을 냉각시키고, 실온에서 밤새 방치하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 모액을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 20 → 100 ％ 에틸 아세테이트의 구배로 용출)로 정제하여, 목적하는 화합물 (17.04 g, 60 ％)을 수득하였다.

2-아미노-3- 브로모벤조니트릴

표제 화합물을 문헌 [Campbell, J. B. Jr.; Davenport, T. W.; Syn. Comm., 19 (13＆14), 2255-2263, 1989]에 기재된 바와 같이 제조하였다. 메틸렌 클로라이드로부터 재결정화시킨 후, 생성물을 반짝이는 백색 고체로서 수득하였다.

전구체 2

9-아미노-5- 브로모 -2-(2,5- 디메톡시벤질 )-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

표제 화합물을 3-브로모-2-[1-(2,5-디메톡시벤질)-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일아미노]-벤조니트릴 (3.38 g, 7.90 mmol)로부터 전구체 1에 대해 기재한 바와 같이 제조하였다 (775 mg, 23 ％).

중간체 화합물을 하기와 같이 제조하였다.

3- 브로모 -2-[1-(2,5- 디메톡시벤질 )-5-옥소-2,5- 디히드로 -1H-피롤-3- 일아미노 ]- 벤조니트릴

표제 화합물을 1-(2,5-디메톡시벤질)-4-메톡시-1,5-디히드로-피롤-2-온 (6.08 g, 23.1 mmol) 및 2-아미노-3-브로모벤조니트릴 (5.69 g, 28.9 mmol)로부터 전구체 1에 대해 기재한 바와 같이 제조하였다 (3.46 g, 35 ％).

1-(2,5- 디메톡시벤질 )-4- 메톡시 -1,5- 디히드로피롤 -2-온

표제 화합물을 2,5-디메톡시벤질 아민 (9.94 mL, 65.9 mmol) 및 (E)-4-클로로-3-메톡시-부트-2-엔산 메틸 에스테르 (8.69 g, 52.8 mmol)로부터 전구체 1에 대해 기재한 바와 같이 제조하였다 (8.69 g, 62 ％).

전구체 3

9-아미노-5- 브로모 -2-프로필-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

표제 화합물을 3-브로모-2-(5-옥소-1-프로필-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일아미노)-벤조니트릴 (12.4 g, 38.73 mmol)로부터 전구체 1에 대해 기재한 바와 같이 제조하였다 (7.6 g, 61 ％).

중간체 화합물을 하기와 같이 제조하였다.

3- 브로모 -2-(5-옥소-1-프로필-2,5- 디히드로 -1H-피롤-3- 일아미노 )- 벤조니트릴

표제 화합물을 2-아미노-3-브로모벤조니트릴 (16.2 g, 82.2 mmol) 및 4-메톡시-1-프로필-1,5-디히드로피롤-2-온 (12.8 g, 82.5 mmol)으로부터 전구체 1에 대해 기재한 바와 같이 제조하였다 (10.5 g, 40 ％).

4- 메톡시 -1-프로필-1,5- 디히드로피롤 -2-온

표제 화합물을 n-프로필 아민 (21 mL, 256.3 mmol) 및 (E)-4-클로로-3-메톡시-부트-2-엔산 메틸 에스테르 (31.4 g, 191.5 mmol)로부터 전구체 1에 대해 기재한 바와 같이 제조하였다 (23.2 g, 78 ％).

전구체 4

9-아미노-5- 브로모 -2-(3,4- 디메톡시벤질 )-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

t-부탄올 (140 mL) 중 3-브로모-2-[1-(3,4-디메톡시벤질)-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일아미노]-벤조니트릴 (4.97 g, 11.61 mmol)의 백색 슬러리를 45 ℃로 가온하고, 나트륨 t-부톡시드 (1.34 g, 13.93 mmol)로 처리하였다. 생성된 녹색 용액을 45 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드, 물 및 포화 수성 중탄산나트륨 (각각 125 mL) 사이에 분배하고, 메틸렌 클로라이드 (175 mL씩 4회)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 밝은 황갈색 고체를 추가의 정제없이 사용하였다 (4.75 g, 95 ％).

중간체 화합물을 하기와 같이 제조하였다.

3- 브로모 -2-[1-(3,4- 디메톡시벤질 )-5-옥소-2,5- 디히드로 -1H-피롤-3- 일아미노 ]- 벤조니트릴

표제 화합물을 1-(3,4-디메톡시벤질)-4-메톡시-1,5-디히드로-피롤-2-온 (5.0 g, 19.0 mmol) 및 2-아미노-3-브로모벤조니트릴 (4.68 g, 23.0 mmol)로부터 전구체 1에 대해 기재한 바와 같이 제조하였다 (2.57 g, 32 ％).

1-(3,4- 디메톡시벤질 )-4- 메톡시 -1,5- 디히드로피롤 -2-온

표제 화합물을 3,4-디메톡시벤질 아민 (25 g, 149.5 mmol) 및 (E)-4-클로로-3-메톡시-부트-2-엔산 메틸 에스테르 (19.69 g, 119.6 mmol)로부터 전구체 1에 대해 기재한 바와 같이 제조하였다 (12.75g, 40 ％).

전구체 5

9-아미노-2- 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 -5- 브로모 -2,3- 디히드로 - 피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

표제 화합물을 2-(1-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일-아미노)-3-브로모벤조니트릴 (5.73 g, 13.9 mmol)로부터 전구체 1에 대해 기재한 바와 같이 제조하였다 (2.59 mg, 45 ％).

중간체 화합물을 하기와 같이 제조하였다.

2-(1- 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일메틸 -5-옥소-2,5- 디히드로 -1H-피롤-3- 일아미노 )-3-브로모- 벤조니트릴

표제 화합물을 1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-메틸-4-메톡시-1,5-디히드로피롤-2-온 (6.68 g, 27.0 mmol) 및 2-아미노-3-브로모벤조니트릴 (6.66 g, 33.5 mmol)로부터 전구체 1에 대해 기재한 바와 같이 제조하였다 (5.86 g, 53 ％).

1- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일- 메틸 -4- 메톡시 -1,5- 디히드로피롤 -2-온

표제 화합물을 C-벤조[1,3]디옥솔-5-일-메틸아민 아민 (8.42 mL, 67.6 mmol) 및 (E)-4-클로로-3-메톡시-부트-2-엔산 메틸 에스테르 (8.9 g, 54.1 mmol)로부터 전구체 1에 대해 기재한 바와 같이 제조하였다 (7.67 g, 57 ％).

전구체 6

9-아미노-5- 브로모 -2- 시클로프로필 -2,3- 디히드로 - 피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

표제 화합물을 3-브로모-2-(1-시클로프로필-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일-아미노)-벤조니트릴 (2.89 g, 9.09 mmol)로부터 전구체 4에 대해 기재한 바와 같이 제조하였다 (1.20 g, 42 ％).

중간체 화합물을 하기와 같이 제조하였다.

3- 브로모 -2-(1- 시클로프로필 -5-옥소-2,5- 디히드로 -1H-피롤-3-일-아미노)- 벤조니트릴

표제 화합물 1-시클로프로필-4-메톡시-1,5-디히드로피롤-2-온 (4.1 g, 26.8 mmol) 및 2-아미노-3-브로모벤조니트릴 (6.66 g, 33.5 mmol)로부터 전구체 1에 대해 기재한 바와 같이 제조하였다 (2.95 g, 35 ％).

1- 시클로프로필 -4- 메톡시 -1,5- 디히드로피롤 -2-온

시클로프로필아민 (12.63 mL, 182.3 mmol) 및 트리에틸아민 (10 mL, 76.3 mmol)을 실온에서 아세토니트릴 (90 mL) 중에 용해시켰다. 아세토니트릴 (90 mL) 중 (E)-4-클로로-3-메톡시-부트-2-엔산 메틸 에스테르 (10.0 g, 60.8 mmol)의 용액을 40분에 걸쳐 적가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물 (백색 침전물을 함유하는 진한 오렌지색 용액)을 3시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 10 ％ 시트르산 (200 mL)으로 희석시켰다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (150 mL씩 3회)로 추출하고, 유기층을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 고진공하에 건조시킨 후, 표제 화합물을 순수한 고체 (4.13 g, 44 ％)로서 수득하였다.

전구체 7

9-아미노-5- 브로모 -2- 시클로부틸 -2,3- 디히드로 - 피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

표제 화합물을 3-브로모-2-(1-시클로부틸-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일-아미노)-벤조니트릴 (4.24 g, 12.8 mmol)로부터 전구체 4에 대해 기재한 바와 같이 제조하였다 (3.52 g, 83 ％).

중간체 화합물을 하기와 같이 제조하였다.

3- 브로모 -2-(1- 시클로부틸 -5-옥소-2,5- 디히드로 -1H-피롤-3-일-아미노)- 벤조니트릴

표제 화합물을 1-시클로부틸-4-메톡시-1,5-디히드로피롤-2-온 (3.58 g, 21.4 mmol) 및 2-아미노-3-브로모벤조니트릴 (5.28 g, 26.8 mmol)로부터 전구체 1에 대해 기재한 바와 같이 제조하여, 백색 고체 (4.24 g, 61 ％)를 수득하였다.

1- 시클로부틸 -4- 메톡시 -1,5- 디히드로피롤 -2-온

표제 화합물을 시클로부틸아민 (10.0 g, 140.6 mmol) 및 (E)-4-클로로-3-메톡시-부트-2-엔산 메틸 에스테르 (10.7 g, 65.0 mmol)로부터 전구체 6에 대해 기재한 바와 같이 제조하여, 회백색 고체 (7.02 g, 65 ％)를 수득하였다.

전구체 8

9-아미노-5- 브로모 -2-에틸-2,3- 디히드로 - 피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

표제 화합물을 3-브로모-2-(1-에틸-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일-아미노)-벤조니트릴 (2.6 g, 7.64 mmol)로부터 전구체 4에 대해 기재한 바와 같이 제조하였다 (2.30 g, 98 ％).

중간체 화합물을 하기와 같이 제조하였다.

3- 브로모 -2-(1-에틸-5-옥소-2,5- 디히드로 -1H-피롤-3-일-아미노)- 벤조니트릴

표제 화합물을 4-메톡시-1-에틸-1,5-디히드로피롤-2-온 (6.0 g, 42.5 mmol) 및 2-아미노-3-브로모벤조니트릴 (6.90 g, 35.0 mmol)로부터 전구체 1에 대해 기재한 바와 같이 제조하였다 (2.70 g, 25 ％).

1-에틸-4- 메톡시 -1,5- 디히드로피롤 -2-온

표제 화합물을 에틸아민 히드로클로라이드 (7.43 g, 91.1 mmol) 및 (E)-4-클로로-3-메톡시-부트-2-엔산 메틸 에스테르 (10.0 g, 60.8 mmol)로부터 전구체 1에 대해 기재한 바와 같이 제조하였다 (6.84 g, 80 ％).

전구체 9

9-아미노-5- 브로모 -2- 메틸 -2,3- 디히드로 - 피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

표제 화합물을 3-브로모-2-(1-메틸-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일-아미노)-벤조니트릴 (2.60 g, 8.93 mmol)로부터 전구체 4에 대해 기재한 바와 같이 제조하였다 (2.44 g, 94 ％).

중간체 화합물을 하기와 같이 제조하였다.

3- 브로모 -2-(1- 메틸 -5-옥소-2,5- 디히드로 -1H-피롤-3-일-아미노)- 벤조니트릴

표제 화합물을 4-메톡시-1-메틸-1,5-디히드로피롤-2-온 (7.4 g, 58.2 mmol) 및 2-아미노-3-브로모벤조니트릴 (9.5 g, 48.5 mmol)로부터 전구체 1에 대해 기재한 바와 같이 제조하였다 (2.63 g, 19 ％).

4- 메톡시 -1- 메틸 -1,5- 디히드로피롤 -2-온

표제 화합물을 메틸아민 (THF 중 2 M 용액 100 mL, 200 mmol) 및 (E)-4-클로로-3-메톡시-부트-2-엔산 메틸 에스테르 (10.0 g, 60.8 mmol)로부터 전구체 1에 대해 기재한 바와 같이 제조하였다 (4.57 g, 59 ％).

전구체 10

9-아미노 -6- 플루오로 -5- 요오도 -2-프로필-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

표제 화합물을 4-플루오로-3-요오도-2-(5-옥소-1-프로필-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일-아미노)-벤조니트릴 (135 mg, 0.35 mmol)로부터 전구체 4에 대해 기재한 바와 같이 황색 고체로서 제조하였다. 물질을 다음 반응에 직접 사용하였다.

중간체 화합물을 하기와 같이 제조하였다.

4- 플루오로 -3- 요오도 -2-(5-옥소-1-프로필-2,5- 디히드로 -1H-피롤-3-일-아미노)- 벤조니트릴

표제 화합물을 4-메톡시-1-프로필-1,5-디히드로피롤-2-온 (180 mg, 1.16 mmol) 및 2-아미노-4-플루오로-3-요오도벤조니트릴 (250 mg, 0.95 mmol)로부터 전구체 1에 대해 기재한 바와 같이 제조하여, 회백색 고체 (138 mg, 38 ％)를 수득하였다.

2-아미노-4- 플루오로 -3- 요오도벤조니트릴

디메틸포름아미드 (200 mL) 중 6-플루오로-7-요오도-1H-인돌-2,3-디온 3-옥심 (2.65 g, 8.66 mmol)의 교반된 용액을 온화한 환류 온도 (185 내지 190 ℃)에서 10시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 동일한 부피의 디에틸 에테르 및 물 사이에 분배하고, 에테르 (3회) 및 에틸 아세테이트 (1회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 반-포화 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 중 0 → 50 ％ 에틸 아세테이트의 구배를 이용하여 실리카 겔 상에서 정제하였다. 최종 생성물을 회백색 고체 (1.70 g, 75 ％)로서 수득하였다.

6- 플루오로 -7- 요오도 -1H-인돌-2,3- 디온 3- 옥심

에탄올 (52 mL) 중 6-플루오로-7-요오도-1H-인돌-2,3-디온 (3.2 g, 11.0 mmol)의 교반된 현탁액에 물 (9 mL) 중 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.2 g, 17.3 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 혼탁한 혼합물을 55 ℃로 가온하였다. 가온함에 따라, 처음에 오렌지색이었던 혼합물이 머스터드 색으로 되었다. 55 ℃에 이른 직후에 열을 제거하고, 반응물을 냉각시키고, 이어서 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기물을 농축시켜, 최종 생성물을 황색 고체 (3.3 g, 98 ％)로서 수득하였다.

6- 플루오로 -7- 요오도 -1H-인돌-2,3- 디온

N-(3-플루오로-2-요오도-페닐)-2-[(Z)-히드록시이미노]-아세트아미드 (3.4 g, 11.0 mmol)를 60 내지 65 ℃로 예열된 잘-교반된 황산 (17 mL)에 10 내지 15분에 걸쳐 분획식으로 첨가하였다. 반응물을 이후 30분에 걸쳐 80 ℃로 가열하고, 추가의 50분 동안 유지하고, 실온으로 냉각시키고, 분쇄된 얼음에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3회)로 추출하였다. 유기물을 세척하고, 건조시키고, 농축시켜, 최종 생성물을 황색빛-오렌지색 고체 (3.2 g, 99 ％)로서 수득하였다.

N-(3- 플루오로 -2- 요오도 - 페닐 )-2-[(Z)- 히드록시이미노 ]- 아세트아미드

실온에서, 물 (9 mL) 및 진한 염산 (0.1 mL) 중 2,2,2-트리클로로-1-에톡시에탄올 (0.75 g, 3.88 mmol)의 교반된 용액-현탁액에 황산나트륨 (4.3 g, 30.3 mol)을 첨가하고, 이어서 수 분 이내에 물 (5 mL) 및 진한 염산 (0.3 mL) 중 3-플루오로-2-요오도-페닐아민 (0.88 g, 3.71 mmol)의 용액-현탁액, 히드록실아민 히드로크롤라이드 (0.83 g, 11.9 mmol) 및 에탄올 (0.8 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80 ℃에서 3시간 동안 가열하였고, 그동안 혼탁도가 증가하였다. 냉각시킨 혼합물을 물과 클로로포름 사이에 분배하고, 클로로포름 (3회)으로 추출하였다. 유기물을 물로 세척하고, 건조시키고, 조 고체로 농축시켰다. 1:1 톨루엔/헥산 중에서 분쇄하여, 순수한 생성물을 연한 황색 고체 (0.6 g, 52 ％)로서 수득하였다.

3- 플루오로 -2- 요오도 - 페닐아민

실온에서, 진한 수성 염산 (360 mL) 중 염화주석 (II) 2수화물 (210 g, 0.93 mol)의 잘 교반된 용액에 2-요오도-3-플루오로-니트로벤젠 (40 g, 0.15 mol)을 1.5시간에 걸쳐 일부분씩 첨가하였다. 42 ℃에 이르는 발열이 관측되었다. 혼합물을 점차로 실온으로 냉각시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물이 강염기가 될 때까지 수산화나트륨 (50 ％ 수용액, 600 mL)을 적가하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (4회)로 추출하고, 합한 유기물을 반-포화 염수로 세척하고, 건조시키고, 황갈색 고체로 농축시켰고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다 (32.0 g, 90 ％).

전구체 11

9-아미노-2- 시클로프로필 -5- 플루오로 -2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

2-(1-시클로프로필-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일아미노)-3-플루오로벤조니트릴 (1.1 g, 4.28 mmol)을 t-BuOH (50 mL) 중에 용해시키고, 45 ℃로 서서히 가열하여, 슬러리가 자유롭게 교반되도록 하였다. 나트륨 tert-부톡시드 (0.776 g, 8.07 mmol)를 상기 온도에서 분획식으로 첨가하였다. 반응물을 100 ℃로 가열하였다. 용액이 간단히 황갈색 슬러리에서 투명한 녹색 용액으로 변화하였다. 용액을 1시간 30분 동안 환류시키자, 용액이 참여물과 함께 불투명한 녹색이 되었다. 이 시점에 LC에서 출발 물질이 완전히 사라진 것으로 나타났으며, 그 위치에 깨끗한 신규 피크 하나가 나타났다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 (50 mL)에 부었다. 물 (50 ml)을 첨가하고, 이어서 메틸렌 클로라이드 (75 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 진탕시키고, 분리하였다. 수성층을 메틸렌 클로라이드 (50 ml)로 2회 더 추출하였다. 유기물을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 황갈색 고체로 증발시켰다. 상기 고체를 메탄올/메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 실리카 겔 상에 흡수시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용출시키는 플래시 컬럼을 통해 정제하였다. 9-아미노-2-시클로프로필-5-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온을 회백색 고체 (1.062 g, 4.13 mmol, 97 ％)로서 단리하였다.

중간체 화합물을 하기와 같이 제조하였다.

2-(1- 시클로프로필 -5-옥소-2,5- 디히드로 -1H-피롤-3- 일아미노 )-3- 플루오로벤조니트릴

2-아미노-3-플루오로벤조니트릴 (1.1 g, 8.08 mmol) 및 1-시클로프로필-4-메톡시-1H-피롤-2(5H)-온 (1.170 g, 7.64 mmol)을 아세트산 (10 mL) 중에서 합하고, 80 ℃로 가열하였다. 메탄술폰산 (1.311 mL, 20.20 mmol)을 아세트산 (2 mL) 중에 용해시키고, 주사기를 통해 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 80 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 55 ℃에서 15분 동안 고진공하의 회전증발기에 배치하여, 아세트산을 제거하였다. 생성된 오일을 메틸렌 클로라이드 (80 mL) 중에 용해시키고, 5 N 수산화나트륨 (20 mL)과 혼합된 포화 수성 중탄산나트륨 (70 mL)의 용액에 20분에 걸쳐 서서히 적가하였다. 이와 같이 생성된 이상계 (biphasic system)를 분리하였다. 수성상을 메틸렌 클로라이드 (60 ml)로 2회 더 추출하고, 모든 유기물을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 빼내어, 황갈색 고체 1.5 g을 수득하였다. 상기 고체를 메틸렌 클로라이드 및 메탄올 중에 용해시켰다. 실리카 겔 (10 g)을 첨가하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드로 용출시키는 플래시 컬럼을 통해 정제하여, 2-(1-시클로프로필-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일아미노)-3-플루오로벤조니트릴을 회백색 고체 (87 ％)로서 수득하였다.

2-아미노-3- 플루오로벤조니트릴

둥근-바닥 플라스크에 디메틸 포름아미드 (150 mL) 중 (Z)-7-플루오로-3-(히드록시이미노)인돌린-2-온 (3.12 g, 17.32 mmol)을 첨가하여, 갈색빛/호박색 용액을 수득하였다. 용액을 180 ℃로 가열하자, 일정한 환류가 제공되었다. 내부 온도가 152 ℃로 모니터링되었다. 반응물을 상기 온도에서 3시간 동안 가열하고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (125 mL), 포화 수성 중탄산나트륨 (125 mL) 및 에틸 아세테이트 (250 mL)로 희석시키고, 진탕시키고, 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 더 추출하였다. 유기물을 합하고, 동일한 부피의 물로 1회 역추출하였다. 이어서, 유기물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 빼내었다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 용출시키는 플래시 컬럼을 통해 정제하여, 2-아미노-3-플루오로벤조니트릴을 녹색빛 백색 고체 (2.36 g, 17.34 mmol, 78 ％)로서 수득하였다.

7- 플루오로 -3-( 히드록시이미노 ) 인돌린 -2-온

7-플루오로인돌린-2,3-디온 (5 g, 30.28 mmol)을 에탄올 (70 mL) 중에 용해시켰다. 히드록실아민 히드로클로라이드 (3.13 g, 45.04 mmol)를 한꺼번에 첨가하고, 상기 혼합물을 150 ℃ 오일 배스 내에서 가열하였다. 상기 온도에서 2.5시간 동안 환류를 계속하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 그의 5배 부피의 물에 부었다. 생성된 황색 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 상기 고체를 진공하에 70 ℃에서 건조시켰다. 회전증발기 내에서 여과액의 부피를 감소시키고, 액체를 실온에서 밤새 방치하여 제2 수확물을 형성시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 상기 제2 샘플을 진공하에 70 ℃에서 건조시켰다. 상기 2개의 수확물을 합하여, 7-플루오로-3-(히드록시이미노)인돌린-2-온을 황색 고체 (4.19 g, 23.26 mmol, 77 ％ 수율)로서 수득하였다.

전구체 12

9-아미노-5- 브로모 -2- 시클로펜틸 -2,3- 디히드로 - 피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

표제 화합물을 3-브로모-2-(1-시클로펜틸-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일-아미노)-벤조니트릴 (4.36 g, 12.6 mmol)로부터 전구체 11에 대해 기재한 바와 같이 제조하고, 100:0 → 0:100 에틸 아세테이트:메틸렌 클로라이드의 구배를 이용하여 실리카 겔 상에서 정제하고, 이어서 메틸렌 클로라이드 중에서 분쇄한 후 회백색 고체로서 수득하였다 (2.35 g, 54 ％).

중간체 화합물을 하기와 같이 제조하였다.

3- 브로모 -2-(1- 시클로펜틸 -5-옥소-2,5- 디히드로 -1H-피롤-3-일-아미노)- 벤조니트릴

환류 온도에서, 아세토니트릴 (50 mL) 중 2-아미노-3-브로모벤조니트릴 (2.48 g, 12.59 mmol) 및 메탄술폰산 (4.1 ml, 63.14 mmol)의 연한 황색 용액에 아세토니트릴 (16 mL) 중 1-시클로펜틸-4-메톡시-1H-피롤-2(5H)-온 (4.56 g, 25.16 mmol)의 진한 황색 용액을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 밝은 금갈색 용액을 추가로 3시간 동안 환류시키고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 밝은 금갈색 용액을 클로로포름 (100 mL), 포화 중탄산나트륨 (100 mL) 및 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 클로로포름 (100 mL씩 3회)으로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 고진공하에 건조시켜, 조 생성물을 갈색 오일로서 수득하였고 (약 3.81 g, 87 ％), 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.

1- 시클로펜틸 -4- 메톡시 -1,5- 디히드로피롤 -2-온

표제 화합물을 시클로펜틸아민 (18.1 ml, 183.2 mmol) 및 (E)-4-클로로-3-메톡시-부트-2-엔산 메틸 에스테르 (10.04 g, 61.0 mmol)로부터, 아세토니트릴 중 시클로프로필아민의 용액에 (E)-4-클로로-3-메톡시-부트-2-엔산 메틸 에스테르를 첨가하기 전에 트리에틸아민을 첨가하고, 크로마토그래피에 100:0 → 0:100 헥산:에틸 아세테이트의 구배를 사용한 것을 제외하고는 전구체 1에 대해 기재한 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 왁스상 고체 (8.46 g, 77 ％)로서 단리하였다.

전구체 13

9-아미노-5- 브로모 -6- 플루오로 -2-에틸-2,3- 디히드로 - 피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

표제 화합물을을 3-브로모-4-플루오로-2-(1-에틸-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일-아미노)-벤조니트릴 (650 mg, 2.01 mmol)로부터 전구체 14에 대해 기재한 바와 같이 제조하였다 (535 mg, 82.3 ％).

중간체 화합물을 하기와 같이 제조하였다.

3- 브로모 -4- 플루오로 -2-(1-에틸-5-옥소-2,5- 디히드로 -1H-피롤-3-일-아미노)- 벤조니트릴

표제 화합물을 4-메톡시-1-에틸-1,5-디히드로피롤-2-온 (637 mg, 4.51 mmol) 및 2-아미노-3-브로모-4-플루오로벤조니트릴 (970 mg, 4.51 mmol)로부터 전구체 1에 대해 기재한 바와 같이 제조하였다 (420 mg, 28.7 ％).

전구체 14

9-아미노-5- 브로모 -2,3- 디히드로 -2- 이소프로필피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

3-브로모-2-(1-이소프로필-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일-아미노)-벤조니트릴 (2.20 g, 6.87 mmol)을 65 ℃에서 t-BuOH (50 mL) 중에 용해시켰다. 나트륨 tert-부톡시드 (1.32 g, 13.74 mmol)를 상기 온도에서 분획식으로 첨가하였다. 반응물을 65 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액이 간단히 투명한 갈색에서 투명한 녹색 용액으로 변화하였고, 이어서 용액을 1시간 30분 동안 환류시키자, 용액이 참여물과 함께 불투명한 녹색이 되었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)로 켄칭하고, 용매 (t-BuOH)를 제거하여, 백색 현탁액을 수득하였다. 백색 현탁액을 4 ℃에서 밤새 방치하고, 여과하여, 회백색 고체를 표제 화합물 (1.89 g, 86 ％)로서 수득하였다.

중간체 화합물을 하기와 같이 제조하였다.

3-브로모-2-(1-이소프로필-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일-아미노)-벤조니트릴

아세트산 (10 mL) 중 2-아미노-3-브로모벤조니트릴 (1.50 g, 7.61 mmol) 및 메탄술폰산 (3.90g, 20.58 mmol)을 80 ℃로 가열하였다. 아세트산 (12.5 mL) 중 1-이소프로필-4-메톡시-1,5-디히드로피롤-2-온 (3.40 g, 21.9 mmol)을 동일 온도에서 적가하였다. 첨가 30분 후, 모든 아세트산을 반응 용액으로부터 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (200 mL)로 희석시키고, 포화 NaHCO₃ (수성)로 세척하고, MgSO₄를 통해 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼에 첨가하고, 헥산 중 15 → 100 ％ 에틸 아세테이트로 용출시켜, 황갈색 고체를 표제 화합물 (2.00 g, 82.1 ％)로서 수득하였다.

4- 메톡시 -1-이소프로필-1,5- 디히드로피롤 -2-온

표제 화합물을 이소프로필 아민 (11.49 g, 194.4 mmol) 및 (E)-4-클로로-3-메톡시-부트-2-엔산 메틸 에스테르 (8.0 g, 48.6 mmol)로부터, 반응을 실온에서 밤새 수행한 것을 제외하고는 전구체 1에 대해 기재한 바와 같이 제조하였다 (7.90 g, 100 ％).

전구체 15

9-아미노-5- 브로모 -6- 플루오로 -2- 메틸 -2,3- 디히드로 - 피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

표제 화합물을 3-브로모-4-플루오로-2-(1-메틸-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일-아미노)-벤조니트릴 (260 mg, 0.84 mmol)로부터 전구체 14에 대해 기재한 바와 같이 제조하였다 (210 mg, 81 ％).

중간체 화합물을 하기와 같이 제조하였다.

3- 브로모 -4- 플루오로 -2-(1- 메틸 -5-옥소-2,5- 디히드로 -1H-피롤-3-일-아미노)- 벤조니트릴

아세트산 (1 mL) 중 1-메틸-4-메톡시-1,5-디히드로피롤-2-온 (106 mg, 0.42 mmol), 2-아미노-3-브로모-4-플루오로벤조니트릴 (90 mg, 0.42 mmol) 및 메탄술폰산 (161 mg, 1.68 mmol)을 80 ℃에서 가열하였다. 20분 후, 모든 아세트산을 반응 용액으로부터 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (100 mL)로 희석시키고, 포화 NaHCO₃ (수성)로 세척하고, MgSO₄를 통해 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼에 첨가하고, 헥산 중 30 → 100 ％ 에틸 아세테이트로 용출시켜, 복숭아색 고체를 표제 화합물 (100 mg, 76.8 ％)로서 수득하였다.

전구체 16 (별법의 절차)

9-아미노-5- 브로모 -2-((1s,3s)-3- 메틸시클로부틸 )-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

표제 화합물을 3-브로모-2-(1-((1s,3s)-3-메틸시클로부틸)-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일아미노)벤조니트릴 (5.15 g, 14.13 mmol)로부터 전구체 14에 대해 기재한 바와 같이 제조하였다 (4.24 g, 86.6 ％).

중간체 화합물을 하기와 같이 제조하였다.

3- 브로모 -2-(1-((1s,3s)-3- 메틸시클로부틸 )-5-옥소-2,5- 디히드로 -1H-피롤-3-일아미노) 벤조니트릴

아세트산 (15 mL) 중 4-메톡시-1-((1s,3s)-3-메틸시클로부틸)-1H-피롤-2(5H)-온 (4.20 g, 22.02 mmol) 및 2-아미노-3-브로모벤조니트릴 (5.94 g, 30.16 mmol)을 80 ℃로 가온하여, 호박색 용액을 수득하였다. 아세트산 (4 mL) 중 메탄술폰산 (3.57 mL, 55.04 mmol)을 반응물에 80 ℃에서 1시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 80 ℃에서 30분 더 교반하여, 반응을 완료시켰다. 모든 아세트산을 50 ℃에서 고진공하에 제거하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (150 mL) 중에 희석시키고, 이어서 0 ℃에서 반-포화 NaHCO₃ 수용액 내로 서서히 적정하였다. 유기층을 MgSO₄를 통해 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼에 첨가하고, 메틸렌 클로라이드 중 0 → 10 ％ 메탄올로 용출시켜, 오렌지빛-황색 고체를 표제 화합물 (5.27 g, 68 ％)로서 수득하였다.

4- 메톡시 -1-((1s,3s)-3- 메틸시클로부틸 )-1H-피롤-2(5H)-온

(1s,3s)-3-메틸시클로부탄아민 히드로클로라이드 (4.98 g, 36.82 mmol) 및 트리에틸아민 (12.83 mL, 92.05 mmol)을 실온에서 30분 동안 아세토니트릴 (50 mL) 중에서 교반하여, 백색 현탁액을 수득하였다. 아세토니트릴 (40 mL) 중 (E)-메틸-4-클로로-3-메톡시부트-2-에노에이트 (5.05 g, 30.68 mmol)를 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 85 ℃에서 4시간 동안 가열하여, 반응을 완료시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 트리에틸아민-HCl 염을 여과하고, 모든 용매를 증발시켰다. 조 물질을 메틸렌 클로라이드 중 0 → 10 ％ 메탄올을 사용하여 실리카 겔 컬럼을 통해 정제하여, 황색 왁스-유사 고체 (4.3 g, 77 ％)를 표제 화합물로서 수득하였다.

(1s,3s)-3- 메틸시클로부탄아민 히드로클로라이드

tert-부틸 (1s,3s)-3-메틸시클로부틸카르바메이트 (10.81 g, 55.41 mmol)를 MeOH (92 mL) 중에 희석시키고, 진한 염화수소 (23.09 mL, 277.06 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 모든 용매를 증발시켜, 갈색 검을 수득하였다. 갈색 검을 에테르로부터 결정화시켜, 회백색 침상 결정을 목적하는 생성물 (5.32 g, 79 ％)로서 수득하였다.

tert -부틸 (1s,3s)-3- 메틸시클로부틸카르바메이트

t-BuOH (35 mL) 중 (1s,3s)-3-메틸시클로부탄카르복실산 (2.99 g, 26.20 mmol), 디페닐 포스포라지데이트 (6.23 mL, 28.81 mmol) 및 트리에틸아민 (4.38 mL, 31.43 mmol)을 85 ℃에서 밤새 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 반 포화 NaHCO₃ (수성)로 켄칭하고, 모든 t-BuOH를 증발시켰다. 잔류물을 에테르 (100 mL씩 3회)로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 물 (100 mL씩 3회)로 세척하고, MgSO₄를 통해 건조시키고, 증발시켜, 왁스-유사 백색 고체 (4.2 g, 91 ％)를 표제 화합물로서 수득하였다.

(1s,3s)-3- 메틸시클로부탄카르복실산

표제 화합물을 (E)-1-(프로프-1-에닐)피페리딘으로부터 문헌 [Liebigs Annalen der Chemie 1990, 5, 411 ＆ J. of Organic Chemistry 1964, 29, 801]에 기재된 바와 같이 4단계를 통해 제조하였다.

(E)-1-( 프로프 -1- 에닐 )피페리딘

표제 화합물을 1-알릴피페리딘으로부터 문헌 [J. of Molecular Catalysis A: Chemical 2005, 237, 17]에 기재된 바와 같이 제조하였다.

전구체 17

표제 화합물을 3-브로모-2-(1-((1s,3s)-3-메틸시클로부틸)-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일아미노)벤조니트릴 (0.774 g, 2.24 mmol)로부터 전구체 11에 대해 기재한 바와 같이 제조하고, 메틸렌 클로라이드 중 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한 후, 회백색 고체로서 수득하였다 (0.442 g, 57.1 ％).

중간체 화합물을 하기와 같이 제조하였다.

3- 브로모 -2-(1-((1s,3s)-3- 메틸시클로부틸 )-5-옥소-2,5- 디히드로 -1H-피롤-3-일 아미 노) 벤조니트릴

2-아미노-3-브로모벤조니트릴 (0.548 g, 2.78 mmol) 및 4-메톡시-1-((1s,3s)-3-메틸시클로부틸)-1H-피롤-2(5H)-온 (0.605 g, 3.34 mmol)을 아세트산 5 ml 중에서 합하고, 80 ℃로 가열하였다. 메탄술폰산 (1.311 mL, 20.20 mmol)을 아세트산 2 ml 중에 용해시키고, 5분에 걸쳐 주사기를 통해 적가하였다. 80 ℃에서 1.5시간 동안 교반을 계속하였다. 실온으로 냉각시켰다. CH₂Cl₂ 50 ml로 희석시키고, 5 N NaOH 20 ml와 함께 포화 NaHCO₃ (수성) 60 ml에 적가하였다. 몇 덩어리의 얼음을 첨가하여, 혼합물을 냉각시켰다. 15분 동안 교반하고, 분리하였다. CH₂Cl₂로 3회 추출하고, 유기 추출물을 합하였다. MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 메틸렌 클로라이드 중 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한 후, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (0.774 g, 80 ％).

4- 메톡시 -1-((1s,3s)-3- 메틸시클로부틸 )-1H-피롤-2(5H)-온

3-메틸시클로부탄아민, HCl (2.000 g, 16.45 mmol)을 아세토니트릴 (22 mL)로 희석시키자, 백색 슬러리가 형성되었다. N,N-디이소프로필에틸아민 (7.18 mL, 41.12 mmol)을 한꺼번에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. (Z)-메틸 4-클로로-3-메톡시부트-2-에노에이트 (2.256 g, 13.71 mmol)를 아세토니트릴 (22 mL)로 희석시키고, 주사기를 통해 20분에 걸쳐 아민 혼합물에 적가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 타이머로 총 10시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 실온에서 밤새 방치하였다. 다음날, 물질을 실리카 겔에 직접 흡수시키고, 정상 상 실리카 겔의 이스코 (Isco) 80 그램 컬럼에 통과시켰다. 에틸 아세테이트 헥산으로 용출시켰다. 상기 조 반-고체를 키랄 SFC 크로마토그래피에 의해 분리하여, 표제 화합물을 백색 고체 (0.656 g, 26 ％)로서 수득하였다.

3- 메틸시클로부탄아민 HCl

고체 첨가 깔대기 및 온도계가 장착된 3-구 플라스크에 3-메틸시클로부탄카르복실산 (14.8 g, 0.13 mol), H₂SO₄ (40 mL) 및 CHCl₃ (150 mL)을 첨가하였다. 용액을 45 내지 50 ℃에서 가열하고, NaN₃ (16.9 g, 0.26 mol)을 낮은 가스 발생이 유지되도록 하는 속도로 일부분씩 첨가하였다 (약 2시간 이내에 첨가를 수행함). 상기 온도에서 약 6시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 상기 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (185 mL)로 켄칭하고, 수성상을 Et₂O로 세척하였다 (주의: HN₃, 안전을 위해 상기 상을 염기성 조건하에 처리함). 산성 수성상을 얼음 배스에서 냉각시키고, 이어서 50 ％ NaOH를 첨가하여 pH 13을 얻었다. 생성물을 Et₂O로 추출하였다. 처음 2 또는 3회 추출 후에 pH를 확인하여, pH를 약 13으로 유지하였다. TLC에서 수성상 (닌히드린)에 더이상의 아민이 존재하지 않는 것으로 나타나면 추출을 중지하였다. 합한 유기상을 Na₂SO₄로 건조시켰다. HCl (이소프로판올 중 5 내지 6 M)을 백색 혼탁물질이 더이상 형성되지 않을 때까지 유기상에 첨가하고, 이어서 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 생성물을 MeOH/Et₂O 중에서 분쇄하여, 암모늄 염 6 (13.0 g, 82 ％)을 백색 고체로서 수득하였다.

3- 메틸시클로부탄카르복실산

표제 화합물을 문헌 [Wu and Grubbs; Organic synthesis, Coll. Vol. 5, p. 273 (1973); Vol. 47, p. 28, (1967)]에 기재된 바와 같이 제조하였다. 감압하에 증류시켜 (bp = 88 내지 92 ℃, 10 Torr), 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.

전구체 18

9-아미노-2-(3- 클로로 -4-메톡시벤질)-5- 브로모 2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

표제 화합물을 3-브로모-2-(3-클로로-4-메톡시벤질)-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일아미노)벤조니트릴 (0.370 g, 0.86 mmol)로부터 전구체 11에 대해 기재한 바와 같이 제조하고, 헥산 중 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한 후, 회백색 고체로서 수득하였다 (0.356 g, 95 ％).

중간체 화합물을 하기와 같이 제조하였다.

3- 브로모 -2-(3- 클로로 -4-메톡시벤질)-5-옥소-2,5- 디히드로 -1H-피롤-3- 일아미노 ) 벤조니트릴

2-아미노-3-브로모벤조니트릴 (0.549 g, 2.79 mmol), 3-클로로-4-메톡시벤질-1H-피롤-2(5H)-온 (0.595 g, 2.23 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (0.339 g, 1.78 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에서 고체로서 합하였다. 125 ℃로 30분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키자, 호박색 유리가 형성되었다. 상기 물질을 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, pH가 계속 7인지 확인하였다. 분리하고, 수성상을 동일한 부피의 메틸렌 클로라이드로 3회 더 세척하였다. 모든 유기물을 합하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 빼내었다. 상기 물질을 메틸렌 클로라이드 중 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하였다 (0.400 g, 33 ％).

3- 클로로 -4-메톡시벤질-1H-피롤-2(5H)-온

표제 화합물을 3-클로로-4-메톡시벤질아민 (2.90 g, 16.90 mmol) 및 (E)-4-클로로-3-메톡시-부트-2-엔산 메틸 에스테르 (2.22 g, 13.5 mmol)로부터, 아세토니트릴 중 3-클로로-4-메톡시벤질아민의 용액에 (E)-4-클로로-3-메톡시-부트-2-엔산 메틸 에스테르를 첨가하기 전에 트리에틸아민을 첨가하고, 크로마토그래피에 100:0 → 0:100 헥산:에틸 아세테이트의 구배를 사용한 것을 제외하고는 전구체 1에 대해 기재한 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 왁스상 고체 (2.09 g, 58 ％)로서 단리하였다.

전구체 19

(R)-9-아미노-5- 브로모 -6- 플루오로 -2-(테트라히드로푸란-3-일)-2,3- 디히드로 -1H-피 롤로[3,4-b]퀴 놀린-1-온

표제 화합물을 (R)-3-브로모-4-플루오로-2-(5-옥소-1-(테트라히드로푸란-3-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일아미노)벤조니트릴 (1.4 g, 3.8 mmol)로부터 전구체 11에 대해 기재한 바와 같이 제조하여, 황갈색 고체 (0.98 g, 70 ％)로서 수득하였다.

중간체 화합물을 하기와 같이 제조하였다.

(R)-3- 브로모 -4- 플루오로 -2-(5-옥소-1-(테트라히드로푸란-3-일)-2,5- 디히드로 -1H-피롤-3- 일아미노 ) 벤조니트릴

표제 화합물을 2-아미노-3-브로모-4-플루오로벤조니트릴 (0.9 g, 4.2 mmol) 및 (R)-4-메톡시-1-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-피롤-2(5H)-온 (1.2 g, 6.7 mmol)으로부터 전구체 11에 대해 기재한 바와 같이 제조하여, 연한 녹색 고체 (1.4 g, 90 ％)로서 수득하였다.

(R)-4- 메톡시 -1-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-피롤-2(5H)-온

표제 화합물을 (E)-메틸 4-클로로-3-메톡시부트-2-에노에이트 (3.0 g, 18.2 mmol) 및 R(+)-3-아미노테트라히드로푸란 톨루엔-4-술포네이트 (6.0 g, 23.1 mmol)로부터, 트리에틸아민을 N,N-디이소프로필아민 (6.5 g, 50 mmol)으로 대체한 것을 제외하고는 전구체 11에 대해 기재한 바와 같이 제조하여, 호박색 시럽 (2.45 g, 73.4 ％)으로서 수득하였다.

전구체 20

(S)-9-아미노-5- 브로모 -6- 플루오로 -2-(테트라히드로푸란-3-일)-2,3- 디히드로 -1H-피 롤로[3,4-b]퀴 놀린-1-온

표제 화합물을 (S)-3-브로모-4-플루오로-2-(5-옥소-1-(테트라히드로푸란-3-일)-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일아미노)벤조니트릴 (1.3 g, 3.5 mmol)로부터 전구체 11에 대해 기재한 바와 같이 제조하여, 황갈색 고체 (0.9 g, 69 ％)로서 수득하였다.

중간체 화합물을 하기와 같이 제조하였다.

(S)-3- 브로모 -4- 플루오로 -2-(5-옥소-1-(테트라히드로푸란-3-일)-2,5- 디히드로 -1H-피롤-3- 일아미노 ) 벤조니트릴

표제 화합물을 2-아미노-3-브로모-4-플루오로벤조니트릴 (0.9 g, 4.2 mmol) 및 (S)-4-메톡시-1-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-피롤-2(5H)-온 (1.2 g, 6.7 mmol)으로부터 전구체 11에 대해 기재한 바와 같이 제조하여, 연한 녹색 고체 (1.3 g, 85 ％)로서 수득하였다.

(S)-4- 메톡시 -1-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-피롤-2(5H)-온

표제 화합물을 (E)-메틸 4-클로로-3-메톡시부트-2-에노에이트 (5.0 g, 30.4 mmol) 및 S(-)-3-아미노테트라히드로푸란 히드로클로라이드 (5.0 g, 40.5 mmol)로부터, 트리에틸아민을 N,N-디이소프로필아민 (11.1 g, 86 mmol)으로 대체한 것을 제외하고는 전구체 11에 대해 기재한 바와 같이 제조하여, 호박색 시럽 (3.7 g, 66.5 ％)으로서 수득하였다.

상세한 합성 방법/절차:

방법 A: 퀴놀린-할라이드, 아릴보론산, 헤테로아릴 보론산 또는 반응식 1의 보론 화합물 1-2 (1 내지 4 몰 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.05 내지 0.15 몰 당량), 및 탄산세슘 또는 탄산칼륨 (2.5 몰 당량)을 상온에서 질소하에 1,2-디메톡시에탄:에탄올:물 (40 mL/mmol 퀴놀린-할라이드)의 7:2:1 혼합물 중에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 환류온도에서 2 내지 24시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 상온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 또는 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 추출물로부터의 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 [헥산 중 점점 더 극성의 에틸 아세테이트 또는 메틸렌 클로라이드 중 점점 더 극성의 메탄올 (보다 극성인 화합물에 대해) 구배로 용출]로 정제하여, 목적하는 순수한 화합물을 수득하였다. 필요한 경우, 화합물을 역상 HPLC [C8 컬럼 및 20 → 90 ％ CH₃CN:H₂O (모두 0.1 ％ TFA 함유)의 구배 이용]를 이용하여 30분에 걸쳐 추가로 정제하였다.

방법 B: 질소하에 상온에서, 1,2-디메톡시에탄 (20 mL/mmol 퀴놀린-할라이드) 및 에탄올 (6 mL/mmol 퀴놀린-할라이드) 중 퀴놀린-할라이드의 용액을 파이버캣 (FibreCat)1032 (0.05 내지 0.15 몰 당량), 및 아릴보론산, 헤테로아릴 보론산 또는 반응식 1의 보론 화합물 1-2 (1 내지 4 몰 당량)이 채워진 둥근-바닥 플라스크에 첨가하였다. 물 (3 mL/mmol 할라이드) 중 탄산칼륨 (3.5 몰 당량)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 온도에서 2 내지 24시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 상온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트 또는 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 추출물로부터의 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 점점 더 극성의 에틸 아세테이트 구배로 용출) 또는 역상 HPLC (C8 컬럼 및 20 → 90 ％ CH₃CN:H₂O (모두 0.1 ％ TFA 함유)의 구배 이용)로 30분에 걸쳐 정제하여, 목적하는 화합물을 수득하였다.

방법 C: 질소하에 상온에서, 퀴놀린-할라이드, 아릴보론산, 헤테로아릴 보론산 또는 반응식 1의 보론 화합물 1-2 (1 내지 4 몰 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.05 내지 0.15 몰 당량)을 테트라히드로푸란 (40 mL/mmol 퀴놀린-할라이드) 중에 용해시키고, 이어서 탄산나트륨 (1 M 수용액, 1 내지 2.5 몰 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 2 내지 24시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 상온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 또는 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 추출물로부터의 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 [헥산 중 점점 더 극성의 에틸 아세테이트 또는 메틸렌 클로라이드 중 점점 더 극성의 메탄올 (보다 극성인 화합물에 대해) 구배로 용출]로 정제하여, 목적하는 순수한 화합물을 수득하였다. 필요한 경우, 화합물을 역상 HPLC [C8 컬럼 및 20 → 90 ％ CH₃CN:H₂O (모두 0.1 ％ TFA 함유)의 구배 이용]를 이용하여 30분에 걸쳐 추가로 정제하였다.

방법 D: 질소하에 상온에서, 퀴놀린-할라이드, 아릴보론산, 헤테로아릴 보론산 또는 반응식 1의 보론 화합물 1-2 (1 내지 4 몰 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.05 내지 0.15 몰 당량) 및 탄산칼륨 (2.5 몰 당량)을 테트라히드로푸란:에탄올:물 (20 mL/mmol 퀴놀린-할라이드)의 1:1:1 혼합물 중에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 환류 온도에서 2 내지 24시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 상온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름으로 추출하였다. 유기 추출물로부터의 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 [메틸렌 클로라이드 중 점점 더 극성의 메탄올 또는 클로로포름 중 점점 더 극성의 암모니아 함유 메탄올 (보다 극성인 화합물에 대해) 구배로 용출]로 정제하여, 목적하는 순수한 화합물을 수득하였다. 필요한 경우, 화합물을 역상 HPLC [C8 컬럼 및 20 → 90 ％ CH₃CN:H₂O (모두 0.1 ％ TFA 함유)의 구배 이용]를 이용하여 30분에 걸쳐 추가로 정제하였다.

방법 E: 퀴놀린-할라이드, 아릴스탄난 또는 헤테로아릴스탄난 (1 내지 4 몰 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.10 내지 0.15 몰 당량), 요오드화구리 (I) (0.10 내지 0.15 몰 당량)을 질소하에 상온에서 DMF (5 mL/mmol 퀴놀린-할라이드) 중에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 100 ℃에서 2 내지 24시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 상온으로 냉각시키고, 잔류물로 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 [메틸렌 클로라이드 중 점점 더 극성의 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드 중 점점 더 극성의 메탄올 또는 클로로포름 중 점점 더 극성의 암모니아 함유 메탄올 (보다 극성인 화합물에 대해) 구배로 용출]로 정제하여, 목적하는 순수한 화합물을 수득하였다. 필요한 경우, 화합물을 역상 HPLC [C8 컬럼 및 20 → 90 ％ CH₃CN:H₂O (모두 0.1 ％ TFA 함유)의 구배 이용, 또는 pH 10 (중탄산암모늄)에서 이동상으로서 아세토니트릴/물을 사용하는 C18 컬럼 이용]를 이용하여 30분에 걸쳐 추가로 정제하였다.

방법 F: 퀴놀린-할라이드, 아릴보론산 (전형적으로, 2 내지 3 몰 당량), 탄산세슘 (2-3 몰 당량) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.05 몰 당량)를 마이크로웨이브 반응 용기에 넣고, 상온에서 7:3:2 (v/v/v) 1,2-디메톡시에탄:물:에탄올 (10 mL/mmol 신놀린-할라이드) 중에 용해시켰다. 반응 용기를 캡핑하고, 상부 공간을 건조 질소로 퍼징하고, 교반 혼합물을 150 ℃의 반응 온도를 유지하는 바이오태그 옵티마이저 (Biotage Optimizer) (300W) 마이크로웨이브 시스템 상에서 20 내지 60분 동안 가열하였으며, 전형적으로 7 bar의 반응 압력이 관측되었다. 이어서, 반응물을 상온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물로부터의 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 점점 더 극성의 에틸 아세테이트 구배로 용출)로 정제하여, 목적하는 화합물을 수득하였다.

방법 G: 퀴놀린-할라이드를 2:1:1 테트라히드로푸란:물:에탄올 (12 mL/mmol 퀴놀린-할라이드) 중에 용해시키고, 아릴보론산, 헤테로아릴 보론산 또는 반응식 1의 보론 화합물 1-2 (1 내지 4 몰 당량), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐 (0.05 내지 0.15 몰 당량), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0.05 내지 0.15 몰 당량) 및 인산칼륨 (3 몰 당량)을 각각 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90 ℃에서 2 내지 24시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 상온으로 냉각시키고, 10 ％ 수성 탄산나트륨으로 희석시키고, 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름으로 추출하였다. 유기 추출물로부터의 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 [메틸렌 클로라이드 중 점점 더 극성의 메탄올 또는 클로로포름 중 점점 더 극성의 암모니아 함유 메탄올 (보다 극성인 화합물에 대해) 구배로 용출]로 정제하여, 목적하는 순수한 화합물을 수득하였다. 필요한 경우, 화합물을 역상 HPLC [C8 컬럼 및 20 → 90 ％ CH₃CN:H₂O (모두 0.1 ％ TFA 함유)의 구배 이용]를 이용하여 30분에 걸쳐 추가로 정제하였다.

방법 H: 피리딜-퀴놀린-플루오라이드를 20 ％ 나트륨 메톡시드 (50 몰 당량) 중에 용해시키고, 메탄올 (1.5 mL/mmol 피리딜-퀴놀린-플루오라이드)로 희석시켰다. 120 ℃의 세팅 온도에서 20분 동안 스미스 (smith) 마이크로웨이브하에 두었다. 실온으로 냉각시켰다. 메틸렌 클로라이드 및 10 ％ 수성 탄산나트륨 중에 용해시켰다. 유기물을 분리하고, 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 유기 추출물로부터의 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 [메틸렌 클로라이드 중 점점 더 극성의 메탄올 또는 클로로포름 중 점점 더 극성의 암모니아 함유 메탄올 (보다 극성인 화합물에 대해) 구배로 용출]로 정제하여, 목적하는 순수한 화합물을 수득하였다. 필요한 경우, 화합물을 역상 HPLC [C8 컬럼 및 20 → 90 ％ CH₃CN:H₂O (모두 0.1 ％ TFA 함유)의 구배 이용]를 이용하여 30분에 걸쳐 추가로 정제하였다.

방법 I: 퀴놀린-할라이드를 THF (10 mL/mmol 퀴놀린-할라이드) 중에 용해시키고, 아릴보론산, 헤테로아릴 보론산 또는 반응식 1의 보론 화합물 1-2 (1 내지 4 몰 당량), 트리-tert-부틸포스핀 테트라플루오로보레이트 (0.05 내지 0.15 몰 당량), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0.05 내지 0.15 몰 당량) 및 플루오르화칼륨 (3 몰 당량)을 각각 첨가하였다. 90 ℃로 2 내지 24시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 상온으로 냉각시키고, 10 ％ 수성 탄산나트륨으로 희석시키고, 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름으로 추출하였다. 유기 추출물로부터의 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 [메틸렌 클로라이드 중 점점 더 극성의 메탄올 또는 클로로포름 중 점점 더 극성의 암모니아 함유 메탄올 (보다 극성인 화합물에 대해) 구배로 용출]로 정제하여, 목적하는 순수한 화합물을 수득하였다. 필요한 경우, 화합물을 역상 HPLC [C8 컬럼 및 20 → 90 ％ CH₃CN:H₂O (모두 0.1 ％ TFA 함유)의 구배 이용]를 이용하여 30분에 걸쳐 추가로 정제하였다.

중간체:

2- 메톡시 -4- 메틸 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보롤란2 -일)-피리딘

디메틸포름아미드 (5 mL) 중 5-브로모-2-메톡시-4-메틸-피리딘 (0.26 g, 1.29 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']바이[[1,3,2]디옥사보롤라닐] (0.36 g, 1.42 mmol), 아세트산칼륨 (0.39 g, 4.0 mmol) 및 아세트산팔라듐 (9.0 mg, 2.8 mol ％)의 혼합물을 90 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과액을 농축 건조시켜, 조 표제 화합물을 수득하였고, 이를 스즈키 (Suzuki) 커플링 반응에 직접 사용하였다.

시약 1

3,6- 디메톡시 -4-( 트리부틸스탄닐) 피리다진

에테르 (100 mL) / THF (25 mL) 중 3,6-디메톡시피리다진 (2.00 g, 12.42 mmol)을 -75 ℃에서 n-BuLi (6.5 mL, 16.14 mmol)로 서서히 처리하였다. 반응물을 -75 ℃에서 20분 동안 교반한 후, 트리부틸클로로스탄난 (4.85 g, 14.90 mmol)을 첨가하고, -75 ℃에서 45분 더 교반하였다. 반응물을 습윤 에테르 (50 mL)/포화 NH₄Cl (50 mL)의 혼합물로 켄칭하고, 실온으로 가온하였다. 반응물을 에테르 (300 mL)로 희석시키고, 반-포화 NH₄Cl로 1회 세척하였다. 유기층을 MgSO₄를 통해 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜, 황색 오일을 수득하였다. 황색 오일을 실리카 겔 컬럼에 첨가하고, 순수한 헥산으로 용출시켜, 연한-황색 액체 (1.96 g, 36.8 ％ 수율)를 표제 화합물로서 수득하였다.

중간체 화합물을 하기와 같이 제조하였다.

3,6- 디메톡시피리다진

메탄올 (39 mL) 중 3,6-디클로로피리다진 (10.0 g, 67.12 mmol) 및 나트륨 메톡시드 (9.79 g, 181.23 mmol)를 70 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드 (200 mL)로 희석시키고, 물 (100 mL씩 2회)로 세척하고, MgSO₄를 통해 건조시키고, 증발 건조시켜, 백색 고체를 표제 화합물 (9.46 g, 101 ％ 수율)로서 수득하였다. 조 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.

시약 2

5- 메틸 -2-( 트리부틸스탄닐)피리딘

에테르 (100 mL) 중 2-브로모-5-메틸피리딘 (2.00 g, 11.63 mmol)을 -75 ℃에서 n-BuLi (6.1 mL, 15.11 mmol)로 서서히 처리하였다. 5분 후, 트리부틸클로로스탄난 (4.54 g, 13.95 mmol)을 첨가하고, -75 ℃에서 45분 더 교반하였다. 반응물을 습윤 에테르 (50 mL)/포화 NH₄Cl (50 mL)의 혼합물로 켄칭하고, 실온으로 가온하고, 에테르 (300 mL)로 희석시키고, 반-포화 NH₄Cl로 1회 세척하였다. 유기층을 MgSO₄를 통해 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜, 황색빛-갈색 오일을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼에 첨가하고, 헥산 중 0 → 20 ％ 에틸 아세테이트로 용출시켜, 황색 오일 (1.93 g, 43.9 ％ 수율, 85 ％ 순도)을 표제 화합물로서 수득하였다.

시약 3

6-( 트리부틸스탄닐)니코티노니트릴

6-브로모니코티노니트릴 (1.00 g, 5.46 mmol), 1,1,1,2,2,2-헥사부틸디스탄난 (4.75 g, 8.20 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (567 mg, 0.49 mmol)을 100 ℃에서 2일 동안 1,2-디메톡시에탄 (5 mL) 중에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드 (100 mL)로 희석시키고, 물 (100 mL씩 3회)로 세척하고, MgSO₄를 통해 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼에 첨가하고, 헥산 중 0 → 20 ％ 에틸 아세테이트로 용출시켜, 황색 액체를 표제 화합물 (220 mg, 10.33 ％ 수율, 90 ％ 순도)로서 수득하였다.

시약 4

5-( 트리메틸스탄닐 ) 니코티노니트릴

1,2-디메톡시에탄 (12 mL) 중 5-브로모니코티노니트릴 (1.70 g, 9.29 mmol) 및 1,1,1,2,2,2-헥사메틸디스탄난 (4.57 g, 13.93 mmol)을 100 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드 (100 mL)로 희석시키고, 물 (100 mL씩 3회)로 세척하고, MgSO₄를 통해 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼에 첨가하고, 헥산 중 0 → 20 ％ 에틸 아세테이트로 용출시켜, 연한-황색 액체를 표제 화합물 (1.89 g, 76 ％ 수율)로서 수득하였다.

시약 5

3- 메톡시 -4-( 트리부틸스탄닐)피리다진

에테르 (125 mL) 중 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (10.4 mL, 61.51 mmol)을 -30 ℃로 냉각시키고, n-BuLi (24.6 mL, 61.51 mmol)로 처리하였다. 반응 용액을 실온으로 30분 동안 가온하고, 이어서 -75 ℃로 냉각시켰다. 에테르 (10 mL) 중 3-메톡시피리다진 (3.10 g, 26.75 mmol)을 -75 ℃에서 서서히 첨가하였다. 10분 후, 트리부틸클로로스탄난 (10.45 g, 32.09 mmol)을 한꺼번에 첨가하고, -75 ℃에서 45분 더 교반하였다. 반응물을 습윤 에테르 (50 mL)/포화 NH₄Cl (50 mL)의 혼합물로 켄칭하고, 실온으로 가온하고, 에테르 (1000 mL)로 희석시키고, 반-포화 NH₄C로 2회 세척하였다. 유기층을 MgSO₄를 통해 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜, 황색 오일을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼에 첨가하고, 헥산 중 0 → 20 ％ 에틸 아세테이트로 용출시켜, 청색 액체 (2.09 g, 19.58 ％ 수율)를 표제 화합물로서 수득하였다.

중간체 화합물을 하기와 같이 제조하였다.

3- 메톡시피리다진

3-클로로-6-메톡시피리다진 (3.60 g, 24.90 mmol), 10 ％ Pd/C (1.590 g, 1.49 mmol) 및 포름산암모늄 (3.14 g, 49.81 mmol)을 실온에서 30분 동안 메탄올 (20 mL) 중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여, Pd/C를 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 물로 1회 세척하고, MgSO₄를 통해 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜, 갈색 액체를 표제 화합물 (2.41 g, 88 ％ 수율, 95 ％ 순도)로서 수득하였다. 조 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.

시약 6

4- 메톡시 -5-( 트리부틸스탄닐) 피리미딘

에테르 (75 mL) 중 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (4.2 mL, 24.52 mmol)을 -30 ℃로 냉각시키고, n-BuLi (9.8 mL, 24.52 mmol)로 처리하였다. 반응 용액을 실온으로 30분 동안 가온하고, 이어서 -75 ℃로 냉각시켰다. 에테르 (10 mL) 중 4-메톡시피리미딘 (1.8 g, 16.35 mmol)을 -75 ℃에서 서서히 첨가하였다. 10분 후, 트리부틸클로로스탄난 (6.39 g, 19.62 mmol)을 한꺼번에 첨가하고, -75 ℃에서 45분 더 교반하였다. 유기층을 수성층으로부터 분리하고, 수성층을 메틸렌 클로라이드 (100 mL씩 3회)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO₄를 통해 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜, 황색 오일/고체 혼합물을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼에 첨가하고, 헥산 중 0 → 100 ％ 에틸 아세테이트로 용출시켜, 갈색빛-황색 액체를 표제 화합물 (1.95 g, 29.9 ％ 수율, 90 ％ 순도)로서 수득하였다.

중간체 화합물을 하기와 같이 제조하였다.

4- 메톡시피리미딘

5-브로모-2-클로로-4-메톡시피리미딘 (5.00 g, 22.38 mmol), 10 ％ Pd/C (2.381 g, 2.24 mmol) 및 포름산암모늄 (8.47 g, 134.26 mmol)을 실온에서 3시간 동안 메탄올 (50 mL) 중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 Pd/C를 제거하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 물로 1회 세척하고, MgSO₄를 통해 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜, 황색 액체를 표제 화합물 (2.25 g, 91.1 ％)로서 수득하였다. 조 물질을 추가의 정제없이 그대로 사용하였다.

시약 7

3- 플루오로 -2-( 트리부틸스탄닐) 피리딘

에테르 (125 mL) 중 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (5.21 mL, 30.90 mmol)을 -30 ℃로 냉각시키고, n-BuLi (12.36 mL, 30.90 mmol)로 처리하였다. 반응 용액을 실온으로 30분 동안 가온하고, 이어서 -75 ℃로 냉각시켰다. 3-플루오로피리딘 (2 g, 20.60 mmol)을 -75 ℃에서 서서히 첨가하였다. 10분 후, 트리부틸클로로스탄난 (8.05 g, 24.72 mmol)을 한꺼번에 첨가하고, -75 ℃에서 45분 더 교반하였다. 반응물을 습윤 에테르 (50 mL)/포화 NH₄Cl (50mL)의 혼합물로 켄칭하고, 실온으로 가온하고, 에테르 (300 mL)로 희석시키고, 반-포화 NH₄Cl로 2회 세척하였다. 유기층을 MgSO₄를 통해 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜, 오렌지색 오일 (10.09 g, NMR을 근거로 약 35 ％ 순도)을 표제 화합물 (원치않는 그의 이성질체와 함께)로서 수득하였다. 조 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다 (부분적으로).

시약 8

5- 플루오로 -2-( 트리부틸스탄닐 ) 벤조니트릴

에테르 (50 mL) 중 2-브로모-5-플루오로벤조니트릴 (1.5 g, 7.50 mmol)을 -75 ℃에서 n-BuLi (4.5 mL, 11.25 mmol)로 서서히 처리하였다. 10분 후, 트리부틸클로로스탄난 (2.93 g, 9.00 mmol)을 첨가하고, -75 ℃에서 45분 더 교반하였다. 반응물을 습윤 에테르 (50 mL)/포화 NH₄Cl (50 mL)의 혼합물로 켄칭하고, 실온으로 가온하고, 에테르 (300 mL)로 희석시키고, 반-포화 NH₄Cl로 1회 세척하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼에 첨가하고, 헥산 중 0 → 20 ％ 에틸 아세테이트로 용출시켜, 밝은-황색 오일 (3.2 g, 104 ％ 수율, 70 ％ 순도)을 표제 화합물로서 수득하였다.

시약 9

4- 플루오로 -2-( 트리부틸스탄닐)벤조니트릴

에테르 (50 mL) 중 2-브로모-5-플루오로벤조니트릴 (1.5 g, 7.50 mmol)을 -75 ℃에서 n-BuLi (4.5 mL, 11.25 mmol)로 서서히 처리하였다. 10분 후, 트리부틸클로로스탄난 (2.93 g, 9.00 mmol)을 첨가하고, -75 ℃에서 45분 더 교반하였다. 반응물을 습윤 에테르 (50 mL)/포화 NH₄Cl (50 mL)의 혼합물로 켄칭하고, 실온으로 가온하고, 에테르 (300 mL)로 희석시키고, 반-포화 NH₄Cl로 1회 세척하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼에 첨가하고, 헥산 중 0 → 20 ％ 에틸 아세테이트로 용출시켜, 밝은-황색 오일 (3.1 g, 101 ％ 수율, 70 ％ 순도)을 표제 화합물로서 수득하였다.

시약 10

5- 플루오로 -2- 메톡시 -4-( 트리부틸스탄닐) 피리딘

에테르 (50 mL) 중 디이소프로필아민 (1.75 g, 17.31 mmol)을 -30 ℃로 냉각시키고, n-BuLi (6.92 mL, 17.31 mmol)로 처리하였다. 반응 용액을 실온으로 30분 동안 가온하고, 이어서 -75 ℃로 냉각시켰다. 5-플루오로-2-메톡시피리딘 (1 g, 7.87 mmol)을 -75 ℃에서 서서히 첨가하였다. 10분 후, 트리부틸클로로스탄난 (8.05 g, 24.72 mmol)을 한꺼번에 첨가하고, -75 ℃에서 45분 더 교반하였다. 반응물을 습윤 에테르 (50 mL)/포화 NH₄Cl (50 mL)의 혼합물로 켄칭하고, 실온으로 가온하고, 에테르 (300 mL)로 희석시키고, 반-포화 NH₄Cl로 2회 세척하였다. 유기층을 MgSO₄를 통해 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜, 오렌지색 오일 (2.18 g, NMR을 근거로 약 35 ％ 순도)을 표제 화합물 (원치않는 그의 이성질체와 함께)로서 수득하였다. 조 물질을 추가의 정제없이 그대로 사용하였다 (부분적으로).

시약 11

6- 메톡시 -4-( 트리부틸스탄닐 ) 니코티노니트릴

시약 5의 방법을 이용하여, 6-메톡시니코티노니트릴 (2.68 g, 20.0 mmol), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (4.23 g, 30.0 mmol), n-부틸 리튬 (18.7 ml, 30.0 mmol) 및 트리부틸클로로스탄난 (7.8 g, 24.0 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물 (1.35 g, 16.0 ％)과 6-메톡시-5-(트리부틸스탄닐)니코티노니트릴 (0.65 g, 7.0 ％)의 혼합물을 무색 오일로서 수득하였고, 이를 실시예 30에서 그대로 사용하였다.

시약 12 135페이지와 동일한 실험

2- 메톡시 -4- 메틸 -5-(4,4,5,5-테트라 메틸 -[1,3,2] 디옥사보롤란2 -일)-피리딘

디메틸포름아미드 (5 mL) 중 5-브로모-2-메톡시-4-메틸-피리딘 (0.26 g, 1.29 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']바이[[1,3,2]디옥사보롤라닐] (0.36 g, 1.42 mmol), 아세트산칼륨 (0.39 g, 4.0 mmol) 및 아세트산팔라듐 (9.0 mg, 2.8 mol ％)의 혼합물을 90 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 스즈키 커플링 반응에 직접 사용하였다.

시약 13

6- 메톡시 -2- 메틸 -3-(4,4,5,5-테트라 메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)피리딘

3-브로모-6-메톡시-2-메틸피리딘 (10 g, 49.49 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (17.60 g, 69.29 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 디클로라이드 (2.51 g, 3.46 mmol) 및 무수 아세트산칼륨 (14.57 g, 148.48 mmol)을 예비혼합된 디옥산 (120 mL) 및 DMSO (20 mL) 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 80 ℃에서 밤새 가열하였다. 처음에 갈색빛 색깔이었던 상기 혼합물이 80 ℃에서 수 분 내에 흑색으로 변하였다. 전체 양을 물 (200 mL)로 희석시켰다. 수성층을 메틸렌 클로라이드 (200 mL씩 3회)로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 고진공하에 건조시켜, 진한 갈색/흑색 조 물질을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 플래시 컬럼을 통해 정제하여, 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다.

시약 14

2- 플루오로 -3-( 트리부틸스탄닐)피라진

테트라히드로푸란 (150 mL) 중 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (4.1 ml, 24.29 mmol)의 투명한 용액을 -30 ℃로 냉각시키고, n-부틸 리튬 (9.0 ml, 22.50 mmol)으로 처리하였다. 내부 온도 (IT)를 -37 내지 -26 ℃로 높였다. 반응 혼합물을 실온 (IT=15 ℃)에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 N₂(l)/MeOH 배스에 넣고, 내부 온도를 -122 ℃로 냉각시켰다. 테트라히드로푸란 (50 ml) 중 2-플루오로피라진 (2.0889 g, 21.30 mmol)의 용액을 캐뉼라를 통해 4분에 걸쳐 첨가하였다 (IT=103). 5분 후, 트리부틸주석 클로라이드 (7 ml, 25.81 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -100 ℃에서 1시간 40분 동안 유지시켰다. 진한 갈색 용액을 1:4:5 35 ％ 수성 HCl:EtOH:THF로 켄칭하고, 35분에 걸쳐 실온으로 가온하고, 중탄산나트륨을 사용하여 약간 염기성으로 만들고, 잔류물로 농축시키고, 이어서 메틸렌 클로라이드와 물 사이에 분배하였다. 수성층을 메틸렌 클로라이드 (150 mL씩 3회)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 조 생성물을 밝은 갈색 오일로서 수득하였고, 이를 100:0 → 60:40 헥산:에틸 아세테이트의 구배를 이용하여 실리카 겔 상에서 35분에 걸쳐 정제하여, 목적하는 생성물을 투명한 오일 (2.26 g, 27 ％)로서 수득하였다.

시약 15

2,5- 디메톡시 -3-( 트리메틸스탄닐)피리딘

표제 화합물을 3-브로모-2,5-디메톡시피리딘 (1.0 g, 4.6 mmol) 및 헥사메틸디주석 (3.0 g, 9.15 mmol)으로부터 시약 4에 대해 기재한 바와 같이 제조하여, 연한 황색 오일 (1.2 g, 87 ％)로서 수득하였다.

중간체 화합물을 하기와 같이 제조하였다.

3- 브로모 -2,5- 디메톡시피리딘

3-브로모-5-플루오로-2-메톡시피리딘 (2.7 g, 13.1 mmol)과 MeOH 중 나트륨 메톡시드의 (6.0 ml, 25 중량 ％) 용액의 교반된 혼합물을 마이크로웨이브 조건하에 50분 동안 130 ℃로 처리하였다. 냉각시킨 혼합물을 농축시키고, 물과 에테르 사이에 분배하고, 에테르로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (1.0 g, 35 ％)로서 수득하였다.

실시예 1: 9-아미노-5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-2-(4-메톡시벤질)-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-(4-메톡시벤질)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (180 mg, 0.45 mmol) 및 2-플루오로-6-메톡시페닐 보론산 (96 mg, 0.57 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (70 mg, 35 ％)로서 수득하였다.

실시예 2: 9-아미노-5-(2,5- 디플루오로페닐 )-2-(4-메톡시벤질)-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-(4-메톡시벤질)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (95 mg, 0.24 mmol) 및 2,5-디플루오로페닐 보론산 (114 mg, 0.72 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (47 mg, 45 ％)로서 수득하였다.

실시예 3: 9-아미노-2-(4-메톡시벤질)-5-(2- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-(4-메톡시벤질)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (200 mg, 0.50 mmol) 및 2-메톡시피리딘-3-보론산 (115 mg, 0.75 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (105 mg, 49 ％)로서 수득하였다.

실시예 4: 9-아미노-2-(2,5- 디메톡시벤질 )-5-(2- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-(2,5-디메톡시벤질)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (125 mg, 0.29 mmol) 및 2-메톡시피리딘-3-보론산 (56 mg, 0.37 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (98 mg, 74 ％)로서 수득하였다.

실시예 5: 9-아미노-5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-2-프로필-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 B를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-프로필-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (84.2 mg, 0.26 mmol) 및 2-플루오로-6-메톡시페닐 보론산 (157.8 mg, 0.93 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (41.1 mg, 43 ％)로서 수득하였다.

실시예 6: 9-아미노-5-(2,3- 디메틸페닐 )-2-프로필-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-프로필-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (53.4 mg, 0.15 mmol) 및 2,3-디메틸페닐 보론산 (57.9 mg, 0.39 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 베이지색 고체 (39.2 mg, 78 ％)로서 수득하였다.

실시예 7: 9-아미노-5-(3,5- 디메틸페닐 )-2-프로필-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 C를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-프로필-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (74.2 mg, 0.20 mmol) 및 3,5-디메틸페닐 보론산 (120.9 mg, 0.81 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 크림색 고체 (54.8 mg, 79 ％)로서 수득하였다.

실시예 8: 9-아미노-5-(6- 클로로피리딘 -3-일)-2-(3,4- 디메톡시벤질 )-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-(3,4-디메톡시벤질)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (125 mg, 0.29 mmol) 및 2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (239 mg, 0.58 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 고체 (40 mg, 30 ％)로서 수득하였다.

실시예 9: 9-아미노-5-(2,6- 디메톡시피리딘 -3-일)-2-프로필-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 D를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-프로필-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (250 mg, 0.78 mmol) 및 2,6-디메톡시피리딘-3-보론산 (0.31 mg, 16.9 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (205.1 mg, 69 ％)로서 수득하였다.

실시예 10: 9-아미노-5-(6- 메틸피리딘 -3-일)-2-프로필-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 D를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-프로필-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (76.0 mg, 0.24 mmol) 및 6-메틸피리딘-3-보론산 1 수화물 (98.0 mg, 0.63 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (71.8 mg, 91 ％)로서 수득하였다.

실시예 11: 9-아미노-2-(3,4- 디메톡시벤질 )-5-(2,5- 디메톡시페닐 )-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-(3,4-디메톡시벤질)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (205 mg, 0.48 mmol) 및 2,5-디메톡시페닐 보론산 (109 mg, 0.60 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 고체 (100 mg, 43 ％)로서 수득하였다.

실시예 12: 9-아미노-5-(6- 메톡시 -4- 메틸피리딘 -3-일)-2-프로필-2,3- 디히드로피롤로[3,4b]퀴놀린 -1-온

방법 D를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-프로필-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (80 mg, 0.25 mmol) 및 2-메톡시-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (160 mg, 0.64 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (47.6 mg, 53 ％)로서 수득하였다.

실시예 13: 9-아미노-5-(2- 플루오로피리딘 -3-일)-2-프로필-2,3- 디히드로피롤로[3,4b]퀴놀린 -1-온

방법 D를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-프로필-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (76 mg, 0.24 mmol) 및 2-플루오로피리딘-3-보론산 (95 mg, 0.67 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (47.4 mg, 60 ％)로서 수득하였다.

실시예 14: 9-아미노-2- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일- 메틸 -5-(2- 메톡시 -5- 메틸페닐 )-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-메틸-5-브로모-2,3-디히드로-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (135 mg, 0.33 mmol) 및 2-메톡시-5-메틸페닐 보론산 (68 mg, 0.41 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 고체 (90 mg, 61 ％)로서 수득하였다.

실시예 15: 9-아미노-5-(2- 클로로 -6- 메틸피리딘 -3-일)-2-프로필-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 D를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-프로필-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (75 mg, 0.23 mmol) 및 2-클로로-6-메틸피리딘-3-보론산 (170 mg, 0.99 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (73.6 mg, 86 ％)로서 수득하였다.

실시예 16: 9-아미노-2- 시클로프로필 -5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로프로필-2,3-디히드로-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (159 mg, 0.50 mmol) 및 2-플루오로-6-메톡시페닐 보론산 (170 mg, 1.0 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (100 mg, 55 ％)로서 수득하였다.

실시예 17: 9-아미노-2-에틸-5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-2,3- 디히드로 - 피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-에틸-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (249 mg, 0.81 mmol) 및 2-플루오로-6-메톡시페닐 보론산 (414 mg, 2.43 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 고체 (174 mg, 61 ％)로서 수득하였다.

실시예 18: 9-아미노-2- 시클로부틸 -5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (200 mg, 0.60 mmol) 및 2-플루오로-6-메톡시페닐 보론산 (204 mg, 1.20 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 고체 (149 mg, 66 ％)로서 수득하였다.

실시예 19: 9-아미노-2-에틸-5-(2- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-에틸-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (200 mg, 0.65 mmol) 및 2-메톡시피리딘-3-보론산 (220 mg, 1.44 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 베이지색 고체 (165 mg, 76 ％)로서 수득하였다.

실시예 20: 9-아미노-5-(2- 플루오로 -6- 메톡시 - 페닐 )-2- 메틸 -2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-메틸-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (250 mg, 0.86 mmol) 및 2-플루오로-6-메톡시페닐 보론산 (436.5 mg, 2.57 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 고체 (185 mg, 64 ％)로서 수득하였다.

실시예 21: 9-아미노-2- 시클로프로필 -5-(2,5- 디메톡시페닐 )-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로프로필-2,3-디히드로-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (200 mg, 0.62 mmol) 및 2,5-디메톡시페닐 보론산 (229 mg, 1.26 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 고체 (125 mg, 53 ％)로서 수득하였다.

실시예 22: 9-아미노-2- 시클로프로필 -5-(2- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로프로필-2,3-디히드로-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (200 mg, 0.63 mmol) 및 2-플루오로-3-메톡시페닐 보론산 (214 mg, 1.26 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 고체 (165 mg, 72 ％)로서 수득하였다.

실시예 23: 9-아미노-5-(2- 클로로 -6- 메틸피리딘 -3-일)-2-(3,4- 디메톡시벤질 )-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-(3,4-디메톡시벤질)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (150 mg, 0.43 mmol) 및 2-클로로-6-메틸피리딘-3-보론산 (111 mg, 0.65 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 고체 (69 mg, 34 ％)로서 수득하였다.

실시예 24: 9-아미노-5-(2,6- 디메톡시피리딘 -3-일)-6- 플루오로 -2-프로필-2,3-디 히 드로- 피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 D를 이용하여, 9-아미노-6-플루오로-5-요오도-2-프로필-2,3-디히드로-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (130 mg, 0.34 mmol) 및 2,6-디메톡시피리딘-3-보론산 (165 mg, 0.90 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (97.0 mg, 72 ％)로서 수득하였다.

실시예 25: 2-(9-아미노-2-에틸-1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-b]퀴놀린 -5-일)- 벤조니트릴

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-에틸-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (250 mg, 0.82 mmol) 및 2-시아노-페닐-보론산 (240 mg, 1.62 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 고체 (65.4 mg, 24.3 ％)로서 수득하였다.

실시예 26: 9-아미노-5-(2,6- 디메톡시피리딘 -3-일)-2-에틸-6- 플루오로 -2,3-디히드로피롤로[ 3,4b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-6-플루오로-2-에틸-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (175 mg, 0.54 mmol) 및 2,6-디메톡시-피리딘-3-보론산 (198 mg, 1.08 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 고체 (95 mg, 46.1 ％)로서 수득하였다.

실시예 27: 9-아미노-5-(2,6- 디메톡시피리딘 -3-일)-2-에틸-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-에틸-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (200 mg, 0.65 mmol) 및 2,6-디메톡시-피리딘-3-보론산 (264 mg, 1.44 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 고체 (142 mg, 59.6 ％)로서 수득하였다.

실시예 28: 9-아미노-2- 시클로프로필 -5-(2,4- 디메톡시페닐 )-6- 플루오로 -2,3-디히드로-1H- 피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 D를 이용하여, 9-아미노-2-시클로프로필-6-플루오로-5-요오도-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (150 mg, 0.39 mmol) 및 2,4-디메톡시페닐보론산 (200 mg, 1.15 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (110.5 mg, 71.7 ％)로서 수득하였다.

실시예 29: 9-아미노-2-에틸-5-(3,4- 디메톡시페닐 )-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-에틸-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (250 mg, 0.82 mmol) 및 3,4-디메톡시-페닐-보론산 (297 mg, 1.63 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (159.2 mg, 53.5 ％)로서 수득하였다.

실시예 30: 9-아미노-5-(2,5- 디메톡시페닐 )-2-에틸-6- 플루오로 -2,3- 디히드로 -1H-피 롤로[3,4-b]퀴 놀린-1-온

방법 D를 이용하여, 9-아미노-2-에틸-6-플루오로-5-요오도-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (150 mg, 0.4 mmol) 및 2,5-디메톡시페닐보론산 (250 mg, 1.37 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (10.3 mg, 6.7 ％)로서 수득하였다.

실시예 31: 9-아미노-5-(2,6- 디메톡시피리딘 -3-일)-2- 메틸 -2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-메틸-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (200 mg, 0.68 mmol) 및 2,6-디메톡시-피리딘-3-보론산 (251 mg, 1.37 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (151 mg, 63.4 ％)로서 수득하였다.

실시예 32: 9-아미노-2-에틸-5-(4- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-에틸-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (250 mg, 0.82 mmol) 및 4-플루오로-2-메톡시-페닐-보론산 (278 mg, 1.83 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 고체 (245 mg, 85.1 ％)로서 수득하였다.

실시예 33: 9-아미노-2-에틸-5-(2- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-에틸-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (250 mg, 0.82 mmol) 및 2-플루오로-3-메톡시-페닐-보론산 (278 mg, 1.63 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 고체 (220 mg, 76.5 ％)로서 수득하였다.

실시예 34: 9-아미노-5-(2,4- 디메톡시피리미딘 -5-일)-2-에틸-6- 플루오로 -2,3-디 히 드로-1H- 피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 D를 이용하여, 9-아미노-2-에틸-6-플루오로-5-요오도-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (150 mg, 0.40 mmol) 및 2,4-디메톡시피리미딘-5-일보론산 (500 mg, 2.72 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (81.1 mg, 52.3 ％)로서 수득하였다.

실시예 35: 9-아미노-2- 시클로프로필 -6- 플루오로 -5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 D를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로프로필-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (180 mg, 0.54 mmol) 및 2-플루오로-6-메톡시페닐보론산 (1.0 g, 5.88 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (45.9 mg, 22.5 ％)로서 수득하였다.

실시예 36: 9-아미노-2-에틸-6- 플루오로 -5-(4- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 D를 이용하여, 9-아미노-2-에틸-6-플루오로-5-요오도-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (150 mg, 0.40 mmol) 및 4-메톡시피리딘-3-일보론산 (750 mg, 4.90 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (76.2 mg, 53.5 ％)로서 수득하였다.

실시예 37: 9-아미노-2- 시클로프로필 -5-(2,5- 디메톡시페닐 )-6- 플루오로 -2,3-디히드로-1H- 피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 D를 이용하여, 9-아미노-2-시클로프로필-6-플루오로-5-요오도-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (150 mg, 0.39 mmol) 및 2,5-디메톡시페닐보론산 (200 mg, 1.10 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (63.1 mg, 41.0 ％)로서 수득하였다.

실시예 38: 9-아미노-2- 시클로프로필 -6- 플루오로 -5-(2- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3-디 히 드로-1H- 피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 D를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로프로필-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (200 mg, 0.59 mmol) 및 2-메톡시피리딘-3-일보론산 (800 mg, 5.23 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 연한 황색 고체 (50.2 mg, 23.2 ％)로서 수득하였다.

실시예 39: 9-아미노-2-(2,5- 디메톡시벤질 )-5-(4- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-(2,5-디메톡시벤질)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (205 mg, 0.48 mmol) 및 4-메톡시피리딘-3-일보론산 보론산 (92 mg, 0.60 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (70 mg, 32 ％)로서 수득하였다.

실시예 40: 9-아미노-2-프로필-5-피리딘-3-일-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-요오도-2-프로필-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (74.6 mg, 0.20 mmol) 및 3-피리딜 보론산 (77.8 mg, 0.63 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (61.4 mg, 95 ％)로서 수득하였다.

실시예 41: 9-아미노-2- 시클로프로필 -6- 플루오로 -5-(4- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3-디 히 드로-1H- 피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 D를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로프로필-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (200 mg, 0.59 mmol) 및 4-메톡시피리딘-3-일보론산 (600 mg, 3.92 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 연한 황색 고체 (45.2 mg, 20.8 ％)로서 수득하였다.

실시예 42: 9-아미노-2- 시클로부틸 -5-(2,5- 디메톡시페닐 )-2,3- 디히드로 -1H-피롤로[ 3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (250 mg, 0.75 mmol) 및 2,5-디메톡시페닐보론산 보론산 (171 mg, 0.94 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (101 mg, 34 ％)로서 수득하였다.

실시예 43: 9-아미노-2-부틸-5-(2,6- 디메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-부틸l-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (200 mg, 0.60 mmol) 및 2,6-디메톡시-피리딘-3-보론산 (242 mg, 1.32 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 고체 (130 mg, 55.3 ％)로서 수득하였다.

실시예 44: 9-아미노-2- 시클로프로필 -5-(2,4- 디메톡시피리미딘 -5-일)-6- 플루오로 -2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온.

방법 D를 이용하여, 9-아미노-2-시클로프로필-6-플루오로-5-요오도-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (150 mg, 0.39 mmol) 및 2,4-디메톡시피리미딘-5-일보론산 (450 mg, 2.45 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (71.1 mg, 46 ％)로서 수득하였다.

실시예 45: 9-아미노-2-에틸-6- 플루오로 -5-(2- 메톡시페닐 )-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온.

방법 D를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-에틸-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (180 mg, 0.56 mmol) 및 2-메톡시페닐보론산 (300 mg, 1.97 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (73.1 mg, 37.5 ％)로서 수득하였다.

실시예 46: 9-아미노-2-에틸-6- 플루오로 -5-(5- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )-2,3-디히드로피롤로[ 3,4-b]퀴놀린 -1-온.

방법 D를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-에틸-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (180 mg, 0.56 mmol) 및 5-플루오로-2-메톡시페닐보론산 (300 mg, 1.77 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 연한 황색 고체 (93.1 mg, 45.4 ％)로서 수득하였다.

실시예 47: 9-아미노-5-(3,4- 디메톡시페닐 )-2-에틸-6- 플루오로 -2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온.

방법 D를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-에틸-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (185 mg, 0.57 mmol) 및 3,4-디메톡시페닐보론산 (350 mg, 1.92 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (96.4 mg, 44.2 ％)로서 수득하였다.

실시예 48: 9-아미노-2- 시클로부틸 -5-(2- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-2,3-디히드로-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (100 mg, 0.30 mmol) 및 2-메톡시-피리딘-3-보론산 (72 mg, 0.47 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 고체 (99.6 mg, 86.5 ％)로서 수득하였다.

실시예 49: 9-아미노-5-(5- 클로로 -2- 메톡시페닐 )-2- 시클로부틸 -2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-2,3-디히드로-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (100 mg, 0.30 mmol) 및 2-메톡시-5-클로로-페닐-보론산 (75 mg, 0.47 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 고체 (92.0 mg, 78.8 ％)로서 수득하였다.

실시예 51: 9-아미노-2- 시클로프로필 -5-(3,4- 디메톡시페녹시 )-2,3- 디히드로 -1H-피 롤로[3,4-b]퀴놀 린-1-온

3,4-디메톡시페놀 (0.539 g, 3.5 mmol)을 디메틸포름아미드 (2 mL) 중에 용해시켰다. 갈색의 교반된 현탁액에 수소화나트륨 (0.96 g, 4.0 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반하였다. 상기 투명한 갈색 용액에 2-(1-시클로프로필-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일아미노)-3-플루오로벤조니트릴 (0.300 g, 1.17 mmol)을 첨가하고, 추가의 DMF 1 mL로 세척하였다. 혼합물을 즉시 160 ℃로 가열하고, 6시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨 (100 mL)으로 희석시키고, 메틸렌 클로라이드 75 mL로 3회 추출하였다. 유기물을 합하고, 고진공하에 빼내어 디메틸포름아미드를 제거하였다. 잔류물을 DMSO 15 ml 및 TFA 0.5 ml 중에 용해시켰다. 분리를 위하여, 상기 용액을 5개의 동일한 주입물로 길슨 (Gilson) 역상 2 인치 C8 컬럼에 주입하였다. 생성물을 함유하는 분획을 모으고, 회전증발기로 부피를 반으로 감소시키고, 5 N 수산화나트륨을 사용하여 pH=12로 염기성화시켰다. 백색 고체가 즉시 용액에서 침전되었다. 상기 점성의 백색 침전물을 여과하고, 고진공하에 건조시켜 샘플 110 mg을 수득하였고, 이를 메틸렌 클로라이드 및 메탄올 중에 용해시키고, 실리카 겔 상에 재흡수시키고, 용리액으로서 10 ％ 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하여 정제함으로써, 9-아미노-5-(3,4-디메톡시페녹시)-2-에틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온을 백색 고체 (14.0 ％)로서 수득하였다.

실시예 52: 9-아미노-2- 시클로부틸 -5-(2,6- 디메톡시피리딘 -3-일)-6- 플루오로 -2,3-디히드로-1H- 피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 D를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (180 mg, 0.51 mmol) 및 2,6-디메톡시피리딘-3-일보론산 (250 mg, 1.37 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (63.0 mg, 28.5 ％)로서 수득하였다.

실시예 53: 9-아미노-2- 시클로부틸 -5-(2,4- 디메톡시페닐 )-2,3- 디히드로 -1H-피롤로[ 3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (83 mg, 0.25 mmol) 및 2,4-디메톡시페닐보론산 (68 mg, 0.375 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (61 mg, 62 ％)로서 수득하였다.

실시예 54: 9-아미노-2- 시클로프로필 -5-(2,6- 디메톡시 -피리딘-3-일)-6- 플루오로 -2,3- 디히드로 - 피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 D를 이용하여, 9-아미노-2-시클로프로필-6-플루오로-5-요오도-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (150 mg, 0.39 mmol) 및 2,6-디메톡시피리딘-3-일보론산 (210 mg, 1.15 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (84.4 mg, 54.8 ％)로서 수득하였다.

실시예 55: 9-아미노-6- 플루오로 -5-(2- 플루오로 -6- 메톡시 - 페닐 )-2-프로필-2,3-디 히 드로- 피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 D를 이용하여, 9-아미노-6-플루오로-5-요오도-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (230 mg, 0.60 mmol) 및 2-플루오로-6-메톡시페닐보론산 (500 mg, 2.94 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (29.4 mg, 12.8 ％)로서 수득하였다.

실시예 56: 9-아미노-5-(2,6- 디플루오로 - 페닐 )-2-프로필-2,3- 디히드로 - 피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 D를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (130 mg, 0.41 mmol) 및 2,6-디플루오로페닐보론산 (240 mg, 1.52 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (27.5 mg, 19.2 ％)로서 수득하였다.

실시예 57: 9-아미노-2-에틸-5-(4- 메톡시 -피리딘-3-일)-2,3- 디히드로 - 피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-에틸-2,3-디히드로-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (250 mg, 0.82 mmol) 및 4-메톡시-피리딘-3-보론산 (429 mg, 2.80 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 고체 (180 mg, 65.7 ％)로서 수득하였다.

실시예 58: 9-아미노-2-에틸-6- 플루오로 -5-(2- 메톡시 -피리딘-3-일)-2,3- 디히드로 - 피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 D를 이용하여, 9-아미노-2-에틸-6-플루오로-5-요오도-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (150 mg, 0.40 mmol) 및 2-메톡시피리딘-3-일보론산 (400 mg, 2.62 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (63.4 mg, 44.6 ％)로서 수득하였다.

실시예 59: 9-아미노-2- 시클로프로필 -5-(2,5- 디클로로페닐 )-2,3- 디히드로 -1H-피 롤로[3,4-b]퀴놀 린-1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (175 mg, 0.55 mmol) 및 2,5-디클로로페닐보론산 (157 mg, 0.875 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (173 mg, 82 ％)로서 수득하였다.

실시예 60: 9-아미노-2- 시클로프로필 -5-(2- 플루오로 -5- 메톡시페닐 )-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (150 mg, 0.47 mmol) 및 2-플루오로-5-메톡시페닐보론산 (120 mg, 0.708 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (119 mg, 70 ％)로서 수득하였다.

실시예 61: 9-아미노-2- 시클로프로필 -6- 플루오로 -5-(5- 플루오로 -2- 메톡시 - 페닐 )-2,3- 디히드로 - 피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 D를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로프로필-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (190 mg, 0.57 mmol) 및 5-플루오로-2-메톡시페닐보론산 (650 mg, 3.82 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (68.3 mg, 31.6 ％)로서 수득하였다.

실시예 62: 9-아미노-2- 시클로부틸 -5-(4- 메톡시 -피리딘-3-일)-2,3- 디히드로 -피롤로[ 3, 4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-2,3-디히드로-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (100 mg, 0.30 mmol) 및 4-메톡시-피리딘-3-보론산 (100 mg, 0.65 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 고체 (85 mg, 73.8 ％)로서 수득하였다.

실시예 63: 9-아미노-2- 시클로부틸 -5-(2- 메톡시 - 페닐 )-2,3- 디히드로 - 피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-2,3-디히드로-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (100 mg, 0.30 mmol) 및 2-메톡시-페닐-보론산 (71 mg, 0.47 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 고체 (113.5 mg, 98.7 ％)로서 수득하였다.

실시예 64: 9-아미노-2- 시클로부틸 -5-(2,6- 디메톡시 -피리딘-3-일)-2,3- 디히드로 - 피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-2,3-디히드로-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (150 mg, 0.45 mmol) 및 2,6-디메톡시-피리딘-3-보론산 (124 mg, 0.68 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 고체 (153 mg, 86.9 ％)로서 수득하였다.

실시예 65: 9-아미노-2-(3,4- 디메톡시벤질 )-5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-2,3-디 히 드로-1H- 피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-(3,4-디메톡시벤질)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (300 mg, 0.70 mmol) 및 2-플루오로-5-메톡시페닐보론산 (357 mg, 2.10 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (98 mg, 30 ％)로서 수득하였다.

실시예 66: 9-아미노-2- 시클로프로필 -5-(2- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로 -1H-피 롤로[3,4-b]퀴 놀린-1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (250 mg, 0.786 mmol) 및 2-메톡시피리딘-3-일보론산 (180 mg, 1.18 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (150 mg, 55 ％)로서 수득하였다.

실시예 67: 9-아미노-2-에틸-6- 플루오로 -5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-2,3-디히드로피롤로[ 3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-에틸-6-플루오로-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (175 mg, 0.54 mmol) 및 2-플루오로-6-메톡시페닐 보론산 (275 mg, 1.62 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (25 mg, 6.8 ％)로서 수득하였다.

실시예 68: 9-아미노-5-(2,4- 디메톡시 - 페닐 )-2-에틸-6- 플루오로 -2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-에틸-6-플루오로-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (175 mg, 0.54 mmol) 및 2,4-디메톡시페닐 보론산 (198 mg, 1.08 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (141 mg, 13.1 ％)로서 수득하였다.

실시예 69: 9-아미노-5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-2-이소프로필-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2- 이소프로필-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (250 mg, 0.78 mmol) 및 2-플루오로-6-메톡시페닐 보론산 (265 mg, 1.56 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (90 mg, 43.5 ％)로서 수득하였다.

실시예 70: 9-아미노-6- 플루오로 -5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-2- 메틸 -2,3-디히드로피롤로[ 3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-메틸-6-플루오로-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (205 mg, 0.66 mmol) 및 2-플루오로-6-메톡시페닐 보론산 (450 mg, 2.64 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (30 mg, 8.5 ％)로서 수득하였다.

실시예 71: 9-아미노-5-(2- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )-2- 메틸 -2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-메틸-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (255 mg, 0.87 mmol) 및 2-플루오로-3-메톡시페닐 보론산 (297 mg, 1.75 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (244 mg, 82.9 ％)로서 수득하였다.

실시예 72: 9-아미노-2-에틸-5-(2- 플루오로 -5- 메톡시페닐 )-2,3- 디히드로피롤로[3,4b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-에틸-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (250 mg, 0.82 mmol) 및 2-플루오로-5-메톡시페닐 보론산 (278 mg, 1.63 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (218.5 mg, 75.9 ％)로서 수득하였다.

실시예 73: 9-아미노-2-에틸-5-(5- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-에틸-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (250 mg, 0.82 mmol) 및 5-플루오로-2-메톡시페닐 보론산 (278 mg, 1.63 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (190 mg, 66.0 ％)로서 수득하였다.

실시예 74: 9-아미노-2-에틸-5-(4- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-에틸-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (250 mg, 0.82 mmol) 및 4-플루오로-3-메톡시페닐 보론산 (278 mg, 1.63 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (145 mg, 50.4 ％)로서 수득하였다.

실시예 75: 9-아미노-2-에틸-5-(4- 메틸피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-에틸-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (250 mg, 0.82 mmol) 및 4-메틸피리딘-3-일-3-보론산 (224 mg, 1.63 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (166 mg, 63.7 ％)로서 수득하였다.

실시예 76: 2-(9-아미노-2- 시클로부틸 -1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-b]퀴놀린 -5-일) 벤조니트릴

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (100 mg, 0.32 mmol) 및 2-시아노페닐보론산 (95 mg, 10.65 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (20.3 mg, 5.7 ％)로서 수득하였다.

실시예 77: 9-아미노-2- 시클로부틸 -5-(4- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (250 mg, 0.75 mmol) 및 4-플루오로-2-메톡시페닐 보론산 (256 mg, 1.51 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (237 mg, 84 ％)로서 수득하였다.

실시예 78: 9-아미노-2- 시클로부틸 -5-(2- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (250 mg, 0.75 mmol) 및 2-플루오로-3-메톡시페닐 보론산 (256 mg, 1.51 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 핑크색 고체 (238 mg, 84 ％)로서 수득하였다.

실시예 79: 9-아미노-2- 시클로부틸 -5-(2- 플루오로 -5- 메톡시페닐 )-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (250 mg, 0.75 mmol) 및 2-플루오로-5-메톡시페닐 보론산 (128 mg, 0.75 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 핑크색 고체 (248 mg, 87 ％)로서 수득하였다.

실시예 80: 9-아미노-2- 시클로부틸 -5-피라진-2-일-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 E를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (350 mg, 1.05 mmol) 및 2-트리부틸스탄닐-피라진 (488 mg, 1.26 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 황색 고체 (220 mg, 63.0 ％)로서 수득하였다.

실시예 81: 9-아미노-2- 시클로부틸 -5-(3- 메톡시피리딘 -4-일)-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (250 mg, 0.75 mmol) 및 3-메톡시-피리딘-4-보론산 (230 mg, 1.51 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 연한-복숭아색 고체 (187 mg, 68.9 ％)로서 수득하였다.

실시예 82: 9-아미노-2- 시클로부틸 -5-피리딘-4-일-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 E를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (350 mg, 1.05 mmol) 및 4-트리부틸스탄닐-피리딘 (500 mg, 1.36 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (193 mg, 55.5 ％)로서 수득하였다.

실시예 83: 9-아미노-2- 시클로부틸 -5-피리딘-2-일-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 E를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (350 mg, 1.05 mmol) 및 2-트리부틸스탄닐-피리딘 (490 mg, 1.33 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (136 mg, 39.2 ％)로서 수득하였다.

실시예 84: 9-아미노-2- 시클로부틸 -5-(3,6- 디메톡시피리다진 -4-일)-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 E를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (350 mg, 1.05 mmol) 및 3,6-디메톡시-4-트리부틸스탄닐-피리다진 (904 mg, 2.11 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (326 mg, 79 ％)로서 수득하였다.

실시예 85: 9-아미노-2- 시클로부틸 -5-(6- 메톡시피리딘 -2-일)-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 E를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (350 mg, 1.05 mmol) 및 6-메톡시-2-트리부틸스탄닐-피리딘 (839 mg, 2.11 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (188 mg, 49.5 ％)로서 수득하였다.

실시예 86: 9-아미노-2- 시클로부틸 -3-히드록시-5-(6- 메틸피리딘 -2-일)-2,3-디히드로피롤로[ 3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 E를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (350 mg, 1.05 mmol) 및 6-메틸-2-트리부틸스탄닐-피리딘 (805 mg, 2.11 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (26 mg, 6.85 ％)로서 수득하였다.

실시예 87: 9-아미노-2- 시클로부틸 -5-(5- 메틸피리딘 -2-일)-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 E를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (350 mg, 1.05 mmol) 및 5-메틸-2-트리부틸스탄닐-피리딘 (805 mg, 2.11 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 연한-황색 고체 (201 mg, 55.4 ％)로서 수득하였다.

실시예 88: 9-아미노-2- 시클로부틸 -5-피리미딘-2-일-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

DMF (5 mL) 중 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (306 mg, 0.92 mmol), CombiPhos-Pd6 (46.1 mg, 0.09 mmol), 2-(트리부틸스탄닐)-피리미딘 (680 mg, 1.84 mmol) 및 N,N-디시클로헥실메틸아민 (252 mg, 1.29 mmol)을 100 ℃에서 48시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드 (100 ml)로 희석시키고, 물로 세척하고, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 3회 (헥산 중 20 → 100 ％ 에틸 아세테이트, 클로로포름 중 0 → 100 ％ CAN 및 메틸렌 클로라이드 중 0 → 5 ％ 메탄올로 용출) 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체 (26 mg, 8.5 ％)로서 수득하였다.

실시예 89: 6-(9-아미노-2- 시클로부틸 -1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-b]퀴놀린 -5-일)- 니코티노니트릴

방법 E를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (186 mg, 0.56 mmol) 및 6-트리부틸스탄닐-니코티노니트릴 (220 mg, 0.56 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (44 mg, 22.1 ％)로서 수득하였다.

실시예 90: 5-(9-아미노-2- 시클로부틸 -1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-b]퀴놀린 -5-일)- 니코티노니트릴

방법 E를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (350 mg, 1.05 mmol) 및 5-트리메틸스탄닐-니코티노니트릴 (562 mg, 2.11 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (228 mg, 60.8 ％)로서 수득하였다.

실시예 91: 9-아미노-2- 시클로부틸 -5-(3- 메톡시피리다진 -4-일)-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 E를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (350 mg, 1.05 mmol) 및 3-메톡시-4-트리부틸스탄닐-피리다진 (841 mg, 2.11 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 복숭아색 고체 (271 mg, 71.2 ％)로서 수득하였다.

실시예 92: 9-아미노-2- 시클로부틸 -5-(4- 메톡시 -피리미딘-5-일)-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 E를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (350 mg, 1.05 mmol) 및 4-메톡시-5-트리부틸스탄닐-피리미딘 (715 mg, 1.79 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 황색 고체 (265 mg, 69.6 ％)로서 수득하였다.

실시예 93: 9-아미노-2- 시클로부틸 -5-(3- 플루오로피리딘 -2-일)-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 E를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (350 mg, 1.05 mmol) 및 3-플루오로-2-트리부틸스탄닐-피리딘 (1.54 g, 50 중량 ％, 1.99 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 복숭아색 고체 (260 mg, 70.8 ％)로서 수득하였다.

실시예 94: 2-(9-아미노-2- 시클로부틸 -1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-b]퀴놀린 -5-일)-5- 플루오로벤조니트릴

방법 E를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (300 mg, 0.90 mmol) 및 5-플루오로-2-트리부틸스탄닐-벤조니트릴 (900 mg, 70 중량 ％, 1.54 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 연한-복숭아색 고체 (196 mg, 58.3 ％)로서 수득하였다.

실시예 95: 2-(9-아미노-2- 시클로부틸 -1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-b]퀴놀린 -5-일)-4- 플루오로벤조니트릴

방법 E를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (350 mg, 1.05 mmol) 및 4-플루오로-2-트리부틸스탄닐-벤조니트릴 (1.24 g, 70 중량 ％, 2.11 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (227 mg, 57.9 ％)로서 수득하였다.

실시예 96: 4-(9-아미노-2- 시클로부틸 -1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-b]퀴놀린 -5-일)-6- 메톡시니코티노니트릴

방법 E를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (500 mg, 1.51 mmol) 및 6-메톡시-4-트리부틸스탄닐-니코티노니트릴 (2.0 g, 71 중량 ％, 3.36 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (188.3 mg, 32.5 ％)로서 수득하였다.

실시예 97: 9-아미노-5-(1,3-디메틸-1H- 피라졸 -4-일)-6- 플루오로 -2-(R)- 테트라히드로 -푸란-3-일-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-6-플루오로-2-[(R)-테트라히드로-푸란-3-일]-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (250 mg, 0.68 mmol) 및 1,3-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란2-일)-1H-피라졸 (354 mg, 2.31 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 복숭아색 고체 (81.3 mg, 31.2 ％)로서 수득하였다.

실시예 98: 9-아미노-2- 시클로부틸 -5-(5- 플루오로 -2- 메톡시피리딘 -4-일)-2,3-디 히드로피롤로[3,4-b]퀴 놀린-1-온

방법 E를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (500 mg, 1.51 mmol) 및 5-플루오로-2-메톡시-4-트리부틸스탄닐-피리딘 (2.1 g, 35 중량 ％, 1.34 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (251.9 mg, 44.2 ％)로서 수득하였다.

실시예 99: 9-아미노-2- 시클로부틸 -5-(5- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (250 mg, 0.75 mmol) 및 5-플루오로-2-메톡시페닐보론산 (256 mg, 1.51 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (251.5 mg, 89 ％)로서 수득하였다.

실시예 100: 9-아미노-2- 시클로부틸 -5-(2,4- 디메톡시페닐 )-6- 플루오로 -2,3-디히드로-1H- 피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 F를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (150 mg, 0.43 mmol) 및 2,4-디메톡시페닐보론산 (234 mg, 1.29 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (104 mg, 60 ％ 수율)로서 수득하였다.

실시예 101: 9-아미노-2- 시클로부틸 -6- 플루오로 -5-(6- 메틸피리딘 -3-일)-2,3-디히드로-1H- 피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 F를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (150 mg, 0.43 mmol) 및 6-메틸피리딘-3-보론산 (176 mg, 1.29 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (109 mg, 70 ％ 수율)로서 수득하였다.

실시예 102: 9-아미노-2- 시클로부틸 -6- 플루오로 -5-(2- 플루오로피리딘 -3-일)-2,3-디 히 드로-1H- 피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

질소하에 25 ℃에서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (74.2 mg, 0.06 mmol)을 격막-캡핑된 마이크로웨이브 반응 바이알 내의 DME (2 mL), 에탄올 (0.571 mL) 및 물 (0.857 mL) 중 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (150 mg, 0.43 mmol), 2-플루오로피리딘-3-보론산 (181 mg, 1.29 mmol) 및 탄산세슘 (517 mg, 1.59 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 110 ℃에서 20분 동안 마이크로웨이브로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기상을 분리하고, 여과하고, 증발시켰다. 유기 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (클로로포름 중 점점 더 극성의 아세토니트릴 (10 → 60 ％)로 용출)로 정제하였다. 생성물을 소량의 아세토니트릴로부터 결정화시켜, 표제 화합물 (50 mg, 32 ％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 103: 9-아미노-2- 시클로부틸 -6- 플루오로 -5-(4- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 F를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (150 mg, 0.43 mmol) 및 4-플루오로-2-메톡시페닐보론산 (182 mg, 1.07 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (78 mg, 46 ％ 수율)로서 수득하였다.

실시예 104: 9-아미노-2- 시클로부틸 -6- 플루오로 -5-(피리미딘-5-일)-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 F를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (150 mg, 0.43 mmol) 및 피리미딘-5-보론산 (212 mg, 1.71 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (25 mg, 13 ％ 수율)로서 수득하였다.

실시예 105: 9-아미노-2- 시클로부틸 -6- 플루오로 -5-(3- 메톡시피리딘 -4-일)-2,3-디 히 드로-1H- 피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 F를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (200 mg, 0.57 mmol) 및 3-메톡시피리딘-4-보론산 (262 mg, 1.71 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (51 mg, 24 ％ 수율)로서 수득하였다.

실시예 106: 9-아미노-2- 시클로부틸 -6- 플루오로 -5-(2- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

아세토니트릴 (2 mL) 및 물 (2 mL) 중 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (150 mg, 0.43 mmol)의 용액에 2-플루오로-3-메톡시페닐보론산 (146 mg, 0.86 mmol), 탄산칼륨 (148 mg, 1.07 mmol) 및 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)-디클로로팔라듐(II) (15.16 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 밀봉된 튜브 내에서 현탁액을 140 ℃에서 20분 동안 마이크로웨이브로 가열하고, 이어서 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기상을 분리하고, 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (클로로포름 중 아세토니트릴 10 → 50 ％ 구배로 용출)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 모으고, 증발시켜, 표제 화합물 (169 mg, 47 ％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 107: 9-아미노-2- 시클로부틸 -6- 플루오로 -5-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3-디 히 드로-1H- 피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 F를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (150 mg, 0.43 mmol) 및 4-메톡시-3-피리디닐 보론산 (164 mg, 1.07 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (65 mg, 40 ％ 수율)로서 수득하였다.

실시예 108: 9-아미노-2- 시클로부틸 -6- 플루오로 -5-(2- 비닐페닐 )-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 F를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (300 mg, 0.86 mmol) 및 2-비닐벤젠보론산 (190 mg, 1.29 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (215 mg, 67 ％ 수율)로서 수득하였다.

실시예 109: 9-아미노-2-(3- 클로로 -4-메톡시벤질)-5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 ) 2, 3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-2-(3-클로로-4-메톡시벤질)-5-브로모 2, 3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (0.175 g, 0.412 mmol) 및 2-플루오로-6-메톡시페닐보론산 (0.212 g, 1.25 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (0.101 g, 51 ％)로서 수득하였다.

실시예 110: 2-(9-아미노-2- 시클로프로필 -1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-b]퀴놀린 -5-일)- 벤조니트릴

방법 A를 이용하여, 9-아미노-2-시클로프로필-5-브로모 2, 3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (0.200 g, 0.629 mmol) 및 2-시아노페닐보론산 (0.073 g, 0.943 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (0.040 g, 19 ％)로서 수득하였다.

실시예 111: 9-아미노-2- 시클로프로필 -5-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-2-시클로프로필-5-브로모 2, 3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (0.200 g, 0.629 mmol) 및 6-메틸피리딘-3-보론산 (0.129 g, 0.943 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (0.148 g, 71 ％)로서 수득하였다.

실시예 112: 9-아미노-2- 시클로프로필 -5-(2,5- 디플루오로 - 페닐 )-2, 3디히드로피롤로 [ 3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-2-시클로프로필-5-브로모 2, 3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (0.150 g, 0.472 mmol) 및 2,5-디플루오로페닐보론산 (0.112 g, 0.708 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (0.128 g, 77 ％)로서 수득하였다.

실시예 113: 9-아미노-2- 시클로프로필 -5-(2- 플루오로페닐 )-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-2-시클로프로필-5-브로모 2, 3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (0.191 g, 0.600 mmol) 및 2-플루오로페닐보론산 (0.126 g, 0.900 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (0.123 g, 61 ％)로서 수득하였다.

실시예 114: 9-아미노-2- 시클로프로필 -5-(2,6- 디플루오로 - 페닐 )-2, 3디히드로피롤로 [ 3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 G를 이용하여, 9-아미노-2-시클로프로필-5-브로모 2, 3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (0.250 g, 0.786 mmol) 및 2,6-디플루오로페닐보론산 (0.493 g, 3.144 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (0.030 g, 11 ％)로서 수득하였다.

실시예 115: 9-아미노-2- 시클로프로필 -5-(2- 플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-2-시클로프로필-5-브로모 2, 3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (0.191 g, 0.600 mmol) 및 2-플루오로-4-메톡시페닐보론산 (0.204 g, 1.200 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (0.128 g, 59 ％)로서 수득하였다.

실시예 116: 9-아미노-5-(2- 클로로 -5- 메톡시페닐 )-2- 시클로프로필 -2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-2-시클로프로필-5-브로모 2, 3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (0.150 g, 0.472 mmol) 및 2-클로로-5-메톡시페닐보론산 (0.132 g, 0.708 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 포말 (0.128 g, 72 ％)로서 수득하였다.

실시예 117: 9-아미노-2- 시클로프로필 -5-(2,6- 디플루오로 -4- 메톡시페닐 )-2,3-디 히드로피롤로[3,4-b]퀴 놀린-1-온

방법 G를 이용하여, 9-아미노-2-시클로프로필-5-브로모 2, 3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (0.250 g, 0.786 mmol) 및 2,6-디플루오로-4-메톡시페닐보론산 (0.443 g, 2.36 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (0.015 g, 5 ％)로서 수득하였다.

실시예 118: 9-아미노-2- 시클로프로필 -5-(2,3- 디플루오로페닐 )-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-2-시클로프로필-5-브로모 2, 3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (0.151 g, 0.470 mmol) 및 2-3-디플루오로페닐보론산 (0.111 g, 0.705 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (0.143 g, 87 ％)로서 수득하였다.

실시예 119: 9-아미노-2- 시클로프로필 -5-(2,4- 디플루오로페닐 )-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-2-시클로프로필-5-브로모 2, 3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (0.162 g, 0.509 mmol) 및 2-4-디플루오로페닐보론산 (0.121 g, 0.764 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (0.150 g, 84 ％)로서 수득하였다.

실시예 120: 9-아미노-2- 시클로프로필 -5-(2- 플루오로 -6- 메틸피리딘 -3-일)-2,3-디 히드로피롤로[3,4-b]퀴 놀린-1-온

방법 G를 이용하여, 9-아미노-2-시클로프로필-5-브로모 2, 3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (0.180 g, 0.566 mmol) 및 2-플루오로-6-메틸피리딘-3-보론산 (0.201 g, 0.0849 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (0.129 g, 65 ％)로서 수득하였다.

실시예 121: 9-아미노-2- 시클로부틸 -5-(6- 메틸피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-2-시클로부틸-5-브로모-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (0.100 g, 0.301 mmol) 및 6-메틸피리딘-3-보론산 (0.062 g, 0.452 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (0.043 g, 41 ％)로서 수득하였다.

실시예 122: 9-아미노-2- 시클로부틸 -5-(2,6- 디플루오로 -4- 메톡시페닐 )-2,3-디히드로피롤로[ 3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 G를 이용하여, 9-아미노-2-시클로부틸-5-브로모-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (0.250 g, 0.753 mmol) 및 2,6-디플루오로-4-메톡시페닐보론산 (0.424 g, 2.26 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (0.007 g, 2 ％)로서 수득하였다.

실시예 123: 9-아미노-2- 시클로부틸 -5-(2,4- 디메톡시 -피리미딘-5-일)-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-2-시클로부틸-5-브로모-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (0.080 g, 0.24 mmol) 및 2,6-디메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘 (0.096 g, 0.361 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (0.052 g, 55 ％)로서 수득하였다.

실시예 124: 9-아미노-2- 시클로부틸 -5-(2- 플루오로페닐 )-2,3- 디히드로 - 피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-2-시클로부틸-5-브로모-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (0.082 g, 0.246 mmol) 및 2-플루오로페닐보론산 (0.043 g, 0.321 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (0.048 g, 56 ％)로서 수득하였다.

실시예 125: 5-(9-아미노-2- 시클로부틸 -1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-b]퀴놀린 -5-일)-피리딘-2- 카르보니트릴

방법 A를 이용하여, 9-아미노-2-시클로부틸-5-브로모-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (0.300 g, 0.90 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피콜리노니트릴 (0.312 g, 1.35 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (0.217 g, 68 ％)로서 수득하였다.

실시예 126: 9-아미노-2- 시클로부틸 -5-(6- 플루오로 -2- 메틸피리딘 -3-일)-2,3-디히드로피롤로[ 3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-2-시클로부틸-5-브로모-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (0.310 g, 0.93 mmol) 및 6-플루오로-2-메틸피리딘-3-일보론산 (0.289 g, 1.87 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (0.267 g, 67 ％)로서 수득하였다.

실시예 127: 9-아미노-2- 시클로부틸 -5-(2- 플루오로피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-2-시클로부틸-5-브로모-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (0.205 g, 0.62 mmol) 및 2-플루오로피리딘-3-일보론산 (0.174 g, 1.23 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (0.156 g, 72.6 ％)로서 수득하였다.

실시예 128: 9-아미노-2- 시클로부틸 -5-(6- 메톡시 -5- 메틸피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

출발시, 9-아미노-2-시클로부틸-5-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온을 방법 A에 의해 제조하였다. 방법 H를 이용하여, 9-아미노-2-시클로부틸-5-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (0.38 g, 1.05 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (0.255 g, 65 ％)로서 수득하였다.

실시예 129: 9-아미노-2- 시클로부틸 -5-((P)2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-2-시클로부틸-5-브로모-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (0.807 g, 2.14 mmol) 및 2-플루오로-6-메톡시페닐보론산 (1.177 g, 6.92 mmol)을 반응시켜, 회전장애이성질체의 혼합물을 수득하였고, 이를 키랄 초임계유체 크로마토그래피에 의해 백색 고체로서 단일 회전장애이성질체 (0.130 g, 16 ％)로 분리하였다. 진동 원편광 이색성 분석법 (VCD)을 이용하여 플러스 (P) 이성질체로서 절대적 축방향 키랄성을 결정하였다.

실시예 130: 9-아미노-2- 시클로부틸 -5-((M)2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-2-시클로부틸-5-브로모-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (0.807 g, 2.14 mmol) 및 2-플루오로-6-메톡시페닐보론산 (1.177 g, 6.92 mmol)을 반응시켜, 회전장애이성질체의 혼합물을 수득하였고, 이를 초임계유체 크로마토그래피에 의해 백색 고체로서 단일 회전장애이성질체 (0.141 g, 17 ％)로 분리하였다. 진동 원편광 이색성 분석법 (VCD)을 이용하여 마이너스 (M) 이성질체로서 절대적 축방향 키랄성을 결정하였다.

실시예 131: 2-(9-아미노-2- 시클로부틸 -1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-b]퀴놀린 5-일)-6- 메톡시벤조니트릴

방법 I를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (0.3 g, 0.90 mmol) 및 2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-6-메톡시벤조니트릴 (0.332 g, 1.35 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (0.228 g, 66 ％)로서 수득하였다.

실시예 132: 2-(9-아미노-2- 시클로부틸 -1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-b]퀴놀린 -5-일)-3- 메톡시벤조니트릴

방법 I를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (0.3 g, 0.90 mmol) 및 2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3-메톡시벤조니트릴 (0.332 g, 1.35 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (0.124 g, 36 ％)로서 수득하였다.

실시예 133: 9-아미노-2- 시클로부틸 -5-(2,6- 디플루오로피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 I를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (0.25 g, 0.75 mmol) 및 2,6-디플루오로피리딘-3-일보론산 (0.239 g, 1.51 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (0.031 g, 11 ％)로서 수득하였다.

실시예 134: 9-아미노-5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-2-(3- 메틸시클로부틸 )-2,3-디 히드로피롤로[3,4-b]퀴 놀린-1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-(3-메틸시클로부틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (0.242 g, 0.70 mmol) 및 2-플루오로-6-메톡시페닐보론산 (0.267 g, 1.57 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (0.209 g, 76 ％)로서 수득하였다.

실시예 135: 9-아미노-2- 시클로부틸 -5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (0.230 g, 0.69 mmol) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.144 g, 0.69 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (0.145 g, 62 ％)로서 수득하였다.

실시예 136: 9-아미노-5-(6- 메톡시 -2- 메틸피리딘 -3-일)-2-((1s,3s)-3- 메틸시클로부틸 )-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-((1s,3s)-3-메틸시클로부틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (0.110 g, 0.32 mmol) 및 6-메톡시-2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (0.119 g, 0.48 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (0.111 g, 90 ％)로서 수득하였다.

실시예 137: 9-아미노-5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-2-((1s,3s)-3- 메틸시클로부틸 )-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-((1s,3s)-3-메틸시클로부틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (0.110 g, 0.32 mmol) 및 2-플루오로-6-메톡시페닐보론산 (0.108 g, 0.64 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (0.102 g, 82 ％)로서 수득하였다.

실시예 138: 9-아미노-5-(2- 메톡시피리딘 -3-일)-2-((1s,3s)-3- 메틸시클로부틸 )-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-((1s,3s)-3-메틸시클로부틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (0.100 g, 0.29 mmol) 및 2-메톡시피리딘-3-일보론산 (0.088 g, 0.58 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (0.095 g, 88 ％)로서 수득하였다.

실시예 139: 2-(9-아미노-2- 시클로프로필 -1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-b]퀴놀린 -5-일)-3- 메톡시벤조니트릴

방법 I를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (0.380 g, 1.19 mmol) 및 2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3-메톡시벤조니트릴 (0.439 g, 1.79 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (0.083 g, 19 ％)로서 수득하였다.

실시예 140: 9-아미노-2- 시클로프로필 -5-(( P )2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-2,3-디히드로피롤로[ 3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-2-시클로프로필-5-브로모-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (0.800 g, 2.52 mmol) 및 2-플루오로-6-메톡시페닐보론산 (0.855 g, 5.03 mmol)을 반응시켜, 회전장애이성질체의 혼합물을 수득하였고, 이를 초임계유체 크로마토그래피에 의해 백색 고체로서 단일 회전장애이성질체 (0.240 g, 52 ％)로 분리하였다. 진동 원편광 이색성 분석법 (VCD)을 이용하여 플러스 (P) 이성질체로서 절대적 축방향 키랄성을 결정하였다.

실시예 141: 9-아미노-2- 시클로부틸 -5-(2- 플루오로 -6- 메틸피리딘 -3-일)-2,3-디히드로피롤로[ 3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 G를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (0.107 g, 0.32 mmol) 및 2-플루오로-6-메틸피리딘-3-일보론산 (0.075 g, 0.48 mmol) (0.144 g, 0.69 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (0.117 g, 56 ％)로서 수득하였다.

실시예 142: 9-아미노-2- 시클로부틸 -5-(6- 메톡시 -2- 메틸피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (8.62 g, 25.94 mmol) 및 6-메톡시-2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (8.4 g, 33.72 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (5.98 g, 62 ％)로서 수득하였다.

실시예 143: 9-아미노-2- 시클로부틸 -5-(1,3-디메틸-1H- 피라졸 -4-일)-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (0.240 g, 0.72 mmol) 및 (2-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4,5,5-트리메틸-1,3,2-디옥사보롤란-4-일)메틸륨 (0.208 g, 0.94 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (0.139 g, 54 ％)로서 수득하였다.

실시예 144: 9-아미노-2- 시클로부틸 -5-(6- 플루오로 -5- 메틸피리딘 -3-일)-2,3-디히드로피롤로[ 3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (0.2655 g, 0.80 mmol) 및 6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일보론산 (0.31176 g, 2.01 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (0.1458 g, 50.3 ％)로서 수득하였다.

실시예 145: 9-아미노-2- 시클로펜틸 -5-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로펜틸-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (213.7 mg, 0.62 mmol) 및 2-플루오로-6-메톡시페닐 보론산 (326.8 mg, 1.92 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (180.5 mg, 75 ％)로서 수득하였다.

실시예 146: 2-(9-아미노-2- 시클로펜틸 -1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 피롤로[3,4-b]퀴놀린 -5-일)- 벤조니트릴

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로펜틸-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (229.0 mg, 0.66 mmol) 및 2-시아노페닐 보론산 (211.3 mg, 1.44 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (91.3 mg, 37 ％)로서 수득하였다.

실시예 147: 9-아미노-2- 시클로펜틸 -5-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로펜틸-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (229.0 mg, 0.66 mmol) 및 6-메톡시피리딘-3-일보론산 (211.0 mg, 1.38 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (140.2 mg, 57 ％)로서 수득하였다.

실시예 148: 9-아미노-2- 시클로부틸 -5-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[ 3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (352.2 mg, 1.06 mmol) 및 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린 (774.2 mg, 2.67 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (310.3 mg, 70.4 ％)로서 수득하였다.

실시예 149: 9-아미노-2- 시클로부틸 -5-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (350.4 mg, 1.05 mmol) 및 6-메톡시피리딘-3-일보론산 (430.3 mg, 2.81 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (253.0 mg, 67 ％)로서 수득하였다.

실시예 150: 9-아미노-2- 시클로부틸 -5-(4- 메틸피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (337.1 mg, 1.01 mmol) 및 (4-메틸-3-피리딜)-보론산 (0.3145 g, 2.30 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (222.7 mg, 64 ％)로서 수득하였다.

실시예 151: 9-아미노-2- 시클로부틸 -5-(3- 플루오로피라진 -2-일)-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 E를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (0.3313 g, 1.00 mmol) 및 2-플루오로-3-(트리부틸스탄닐)피라진 (0.8472 g, 2.19 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (37.9 mg, 11 ％)로서 수득하였다.

실시예 152: 9-아미노-2- 시클로부틸 -5-(5- 메톡시 -피리딘-3-일)-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 A를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (352.3 mg, 1.06 mmol) 및 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (636.8 mg, 2.71 mmol) 을 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (246.8 mg, 65 ％)로서 수득하였다.

실시예 153: 9-아미노-2- 시클로프로필 -6- 플루오로 -5-(2- 플루오로 -3- 메톡시페닐 )-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 D를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로프로필-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (180 mg, 0.54 mmol) 및 2-플루오로-3-메톡시페닐보론산 (0.7 g, 4.12 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 황갈색 고체 (23.5 mg, 11.9 ％)로서 수득하였다.

실시예 154: 9-아미노-2- 시클로프로필 -5-(2,6- 디플루오로 -3- 메톡시페닐 )-6-플루오로-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 D를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로프로필-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (180 mg, 0.54 mmol) 및 2,6-디플루오로-3-메톡시페닐보론산 (0.7 g, 3.7 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (29.4 mg, 13.6 ％)로서 수득하였다.

실시예 155: 9-아미노-2- 시클로프로필 -6- 플루오로 -5-(2- 플루오로 -5- 메톡시페닐 )-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 D를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로프로필-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (180 mg, 0.54 mmol) 및 2-플루오로-5-메톡시페닐보론산 (0.7 g, 4.1 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (135 mg, 68.4 ％)로서 수득하였다.

실시예 156: 9-아미노-2-에틸-6- 플루오로 -5-(4- 메틸피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 D를 이용하여, 9-아미노-2-에틸-6-플루오로-5-브로모-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (185 mg, 0.57 mmol) 및 4-메틸피리딘-3-일보론산 (700 mg, 5.1 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (67.4 mg, 35 ％)로서 수득하였다.

실시예 157: 9-아미노-2-에틸-6- 플루오로 -5-(2- 플루오로 -5- 메톡시페닐 )-2,3-디히드로피롤로[ 3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 D를 이용하여, 9-아미노-2-에틸-6-플루오로-5-브로모-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (190 mg, 0.59 mmol) 및 2-플루오로-5-메톡시페닐보론산 (600 mg, 3.5 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (73 mg, 33.5 ％)로서 수득하였다.

실시예 158: 9-아미노-2- 시클로부틸 -5-(2,4- 디메톡시피리미딘 -5-일)-6- 플루오로 -2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 D를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (180 mg, 0.51 mmol) 및 2,4-디메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘 (850 mg, 3.2 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (101 mg, 48 ％)로서 수득하였다.

실시예 159: 9-아미노-2- 시클로부틸 -5-(2,5- 디메톡시페닐 )-6- 플루오로 -2,3-디히드로피롤로[ 3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 D를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (180 mg, 0.51 mmol) 및 2,5-디메톡시페닐보론산 (350 mg, 1.92 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (113 mg, 54 ％)로서 수득하였다.

실시예 160: 9-아미노-2- 시클로부틸 -6- 플루오로 -5-(2- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3-디 히드로피롤로[3,4-b]퀴 놀린-1-온

방법 D를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (180 mg, 0.51 mmol) 및 2-메톡시피리딘-3-일보론산 (525 mg, 3.1 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (105 mg, 49 ％)로서 수득하였다.

실시예 161: 9-아미노-2- 시클로프로필 -6- 플루오로 -5-(2- 메톡시페닐 )-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 D를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로프로필-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (250 mg, 0.74 mmol) 및 2-메톡시페닐보론산 (0.45 g, 2.96 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (108 mg, 39.8 ％)로서 수득하였다.

실시예 162: 9-아미노-2- 시클로부틸 -6- 플루오로 -5-(2- 메톡시페닐 )-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 D를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (350 mg, 1.0 mmol) 및 2-메톡시페닐보론산 (510 mg, 3.36 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (222 mg, 58.9 ％)로서 수득하였다.

실시예 163: 9-아미노-5-(5- 클로로 -2- 메톡시페닐 )-2-에틸-6- 플루오로 -2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 D를 이용하여, 9-아미노-2-에틸-6-플루오로-5-브로모-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (254 mg, 0.78 mmol) 및 5-클로로-2-메톡시페닐보론산 (480 mg, 2.6 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (128 mg, 42.5 ％)로서 수득하였다.

실시예 164: 9-아미노-2- 시클로부틸 -6- 플루오로 -5-(2- 플루오로 -5- 메톡시페닐 )-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 D를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (350 mg, 1.0 mmol) 및 2-플루오로-5-메톡시페닐보론산 (510 mg, 3.0 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (138 mg, 34.8 ％)로서 수득하였다.

실시예 165: 9-아미노-2- 시클로부틸 -6- 플루오로 -5-(5- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 D를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (350 mg, 1.0 mmol) 및 5-플루오로-2-메톡시페닐보론산 (500 mg, 2.9 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (242 mg, 61.1 ％)로서 수득하였다.

실시예 166: 9-아미노-2- 시클로부틸 -6- 플루오로 -5-(6- 메톡시 -4- 메틸피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 D를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (250 mg, 0.71 mmol) 및 2-메톡시-4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (350 mg, 1.4 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (51.1 mg, 18 ％)로서 수득하였다.

실시예 167: 9-아미노-2- 시클로부틸 -6- 플루오로 -5-(6- 메톡시 -2- 메틸피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 D를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (350 mg, 0.71 mmol) 및 6-메톡시-2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (850 mg, 3.4 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (63.4 mg, 16.2 ％)로서 수득하였다.

실시예 168: 9-아미노-2- 시클로부틸 -5-(2,5- 디메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 E를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (280 mg, 0.84 mmol) 및 2,5-디메톡시-3-(트리메틸스탄닐)피리딘 (500 mg, 1.66 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체 (84 mg, 25.5 ％)로서 수득하였다.

실시예 169: 9-아미노-6- 플루오로 -5-(2- 메톡시피리딘 -3-일)-2-(R)-테트라히드로푸란-3-일-2,3- 디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 D를 이용하여, (R)-9-아미노-5-브로모-6-플루오로-2-(테트라히드로푸란-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (265 mg, 0.72 mmol) 및 2-메톡시피리딘-3-일보론산 (710 mg, 4.6 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 연한 황색 고체 (148 mg, 51.7 ％)로서 수득하였다.

실시예 170: 9-아미노-6- 플루오로 -5-(2- 메톡시피리딘 -3-일)-2-(S)-테트라히드로푸란-3-일-2,3- 디히드로 - 피롤로[3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 D를 이용하여, (S)-9-아미노-5-브로모-6-플루오로-2-(테트라히드로푸란-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (302 mg, 0.82 mmol) 및 2-메톡시피리딘-3-일보론산 (950 mg, 6.1 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (106 mg, 32.5 ％)로서 수득하였다.

실시예 171: 9-아미노-2- 시클로부틸 -5-(3,4- 디메톡시페닐 )-6- 플루오로 -2,3-디히드로피롤로[ 3,4-b]퀴놀린 -1-온

방법 D를 이용하여, 9-아미노-5-브로모-2-시클로부틸-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온 (180 mg, 0.51 mmol) 및 3,4-디메톡시페닐보론산 (250 mg, 1.37 mmol)을 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (147 mg, 70 ％)로서 수득하였다.

방법 AA

제노푸스 난모세포의 제조

제노푸스 레비스 (Xenopus laevis) 개구리 (제노푸스 I, 미시건주 칼라마주)를 0.15 ％ 트리카인을 사용하여 마취시켰다. 수술로 적출한 난소엽을 OR2 용액 (82 mM NaCl, 2.5 mM KCl, 5 mM HEPES, 1.5 mM NaH₂PO₄, 1 mM MgCl₂, 0.1 mM EDTA, pH 7.4) 중에서 현미경으로 보기 위해 얇게 찢었다. 난모세포를 평판 진탕기 상에서 0.2 ％ 콜라게나제 1A (시그마 (SIGMA))를 함유하는 OR2 25 mL 중에서 약 60분 동안 2회 인큐베이션시켜 탈난포화시키고, 레이보비츠 (Leibovitz) L-15 배지 중에 저장하였다. 다음 날, 50 mg/ml의 겐타마이신, 10 유닛/ml의 페니실린 및 10 mg/ml의 스트렙토마이신을 함유하는 0.5 X 레이보비츠 L-15 배지에 난모세포를 주입하였다.

방법 BB

cRNA 의 제조 및 주입

GABAA 수용체 유전자의 인간 α₁, β₂ 및 γ₂ 서브유닛을 함유하는 선형화된 벡터로부터의 캡핑된 cRNA를 1:1:30의 비로 혼합하였다. 난모세포에 α₁, β₂ 및 γ₂에 대해 대략적인 몰 비 1:1:10으로 혼합된 RNA 25-50 nL를 주입하였다. 난모세포 기록은 주입 후 2 내지 10일 행하였다. α, β 및 γ 서브유닛에 대해 1:1:1의 비를 사용한 것을 제외하고는, 동일한 방법을 α₂β₃γ₂, α₃β₃γ₂ 및 α₅β₃γ₂로부터 유도된 아형에 적용하였다.

방법 CC

2-전극 전압-고정 측정

모든 측정은 ND-96 (96 mM NaCl, 2 mM KCl, 1.8 mM CaCl₂·2H₂O, 1 mM MgCl₂·6H₂O, 5 mM HEPES, pH 7.5)을 함유하는 배지에서 이루어졌다. 2-전극 전압-고정 기록은 8개의 난모세포로부터 동시에 기록할 수 있는 오푸스엑스프레스 (OpusXpress) 증폭기 (캘리포니아주 포스터 시티에 소재한 액손 인스트루먼츠 (Axon Instruments))를 이용하여 수행하였다. 3 M KCl로 충전되는 경우, 관입 저항력 (tip resistance)이 1 내지 2 MΩ인 2개의 전극으로 난모세포를 고정시켰다. 막 전위가 -50 내지 -60 mV의 음전위에서 안정해질 때 기록을 시작하였다. 막 전위는 -60 mV로 유지되었다. 전형적인 누설 전류는 0 내지 40 nA였고, 드물게 몇몇 세포가 비교적 높은 누설을 갖는 경우 (> 100 nA) 이들을 사용하지 않았다. GABA EC10의 측정을 위해, GABA의 농도를 증가시키면서 30초의 연속 펄스를 5분마다 세포에 적용하였다. 각각의 난모세포에 대해 GABA의 EC10을 계산한 후, 조절제의 용량을 증가시키면서 30초의 연속 GABA 펄스를 5분 간격으로 적용하였다. GABA의 농도는 각각의 난모세포에 대해 계산된 EC10 값에 상응하였다. 조절제 펄스는 조절제와 함께 예비인큐베이션시킬 수 있도록 GABA 펄스 30초 전에 시작하였다. 조절제 없이 GABA만을 함유한 3 펄스 한 세트를 조절제-함유 펄스 전에 제공하여 기저선 GABA 반응을 정할 수 있었다. GABA 반응에 대한 디아제팜의 효과를 관찰하기 위해 각 실험 당 2개의 난모세포를 제공하여, 복합체에 디아제팜 감수성을 부여하는 GABAA 5량체 복합체 중의 γ₂ 서브유닛의 존재를 확실하게 하였다.

방법 DD

전류 진폭의 계산 및 곡선 적합화

클램프피트 (Clampfit) (캘리포니아주 포스터 시티에 소재한 액손 인스트루먼츠)를 이용하여 전류 진폭 (i)을 기저선에서부터 정점까지 측정하였다. 증강률은 기저선 GABA 전류속으로부터의 변화율로서 계산하였다: 100x((i_mod/i_control)-1) (여기서, i_mod는 조절제+GABA에 의해 매개된 전류이고, i_control은 오로지 GABA에 의해 매개된 전류임). 100 ％ 값의 증강은 조절제가 2배의 대조군 전류를 야기시킨다는 것을 의미한다. 유사하게, -50 ％ 값의 증강은 조절제의 존재가 대조군 전류의 50 ％ 감소를 유발한다는 것을 의미한다. 여기서 제시된 다양한 다른 데이터를 적합화하고, 그래프패드 프리즘 (GraphPad Prism) (캘리포니아주 샌 디에고에 소재한 그래프패드 소프트웨어 인코포레이션 (GraphPad Software, Inc.))을 사용하여 플로팅하였다. 증강률 (％)을 대조군으로서 디아제팜을 이용한 동일한 분석으로부터 획득된 증강률 ％값으로 나누어, 상대적 증강으로 전환시켰다.

방법 EE

GABAA1 결합 방법

시약

분석 및 세척 완충액: 50 mM 트리스-시트레이트, 200 mM NaCl, pH 7.8.

DMSO 중 10 mM의 화합물: 배합 플레이트의 컬럼 1에 75 ㎕를 주입함.

10 mM (NSB의 경우) 플루마제닐.

막 (α1, β2, γ2 수용체 서브유닛을 Sf9 세포 내로 형질감염시키고 수확하고; 셀 트렌즈 (Cell Trends)에 의해 제조하고, -80℃에서 저장함): 막을 브린크만 (Brinkman) 초음파처리기에서 설정 3으로 약 5 내지 10초 동안 초음파 해동시킨 다음, 상기 막을 분석 완충액 중에 1:71로 희석하였다 (조작 농도 = 100 ug/ml 단백질). 얼음 상에 두었다.

[³H]-플루니트라제팜 (카탈로그 번호 NET567): 10x 원액 = 30 nM, 분석에서 [F] = 대략 3 nM으로 제조함.

분석 (자동화 프로그램에 대해서는 하기 참조)

1. 플레이트메이트 (PlateMate) 상에서, 10 μM 내지 170 pM의 최종 분석 농도를 위해 DMSO 중에서 1:3의 연속 희석액 (30 ㎕ + 60 ㎕)을 제조하였다 (자동화 프로그램 1 및 2). 50 ％ 대조군 웰에 대해, 30 uM 플루마제닐 5 ul를 웰 12 D-E에 첨가하였다.

2. 화합물 희석액 2 ㎕를 건조 플레이트에 스폿팅하였다 (자동화 프로그램 3). 비-특이적 대조군에 대해, 10 mM 플루마제닐 2 ㎕를 웰 12 F-H에 수동으로 스폿팅하였다.

3. 분석 완충액 중에서 1:100의 희석액을 제조하고 (2 ㎕에서 200 ㎕로), 화합물 25 ㎕를 분석 플레이트에 분배하였다 (자동화 프로그램 4).

4. 막 200 ㎕를 분석 플레이트에 분배하였다 (자동화 프로그램 5).

5. [³H]-플루니트라제팜 25 ㎕를 첨가하였다 (자동화 프로그램 6). 4 ℃에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다.

6. 막을 GF/B 여과 플레이트 (dH₂O로 예비-습윤시킴) 상의 세포 수확기에서 수집하고, 웰 당 냉각된 분석 완충액 400 ㎕로 5회 세척하였다 (처음 3회 세척은 고온인 것으로 여겨지며, 마지막 2회가 냉각된 것임).

7. 플레이트를 실온에서 2 내지 3시간 동안 건조시켰다.

8. 웰 당 마이크로신트 40 (Microscint 40) 40 ㎕를 첨가하고 (자동화 프로그램 7), 플레이트를 씰링하였다. 탑카운트 (TopCount)에서 계수하였다.

자동화 프로그램

1. 플레이트메이트 희석을 위해 96w에 60 ul의 DMSO 첨가: 96/300 ul 헤드, 컬럼 2-12에서 5516 팁, 왼쪽 스태커 (stacker) A 안의 배합 플레이트, 스테이지 2에서의 DMSO 저장소

2. 플레이트메이트 GABAA를 1/3으로 11pt-희석: 96/300 ul 헤드, 연속 희석액 매거진의 컬럼 1에서 5516 팁, 왼쪽 스태커 A 안의 배합 플레이트

3. 플레이트메이트 2 ul의 화합물 첨가 건조 새롭게 세척: 96/30 ul 헤드, 5506 팁, 왼쪽 스태커 A 안의 배합 플레이트, 오른쪽 스태커 A 안의 희석 플레이트, 스테이지 2에서의 저장소 내 100 ％ DMSO, 4 내지 6개의 플레이트마다 신선한 DMSO로 교체해야 함

4. 플레이트메이트 팁 교체 혼합 및 96w 분석 플레이트에 25 ul 분배: 96/300 ul 헤드, 5516 팁, 왼쪽 스태커 A 안의 희석 플레이트, 오른쪽 스태커 A 안의 분석 플레이트, 스테이지 2에서의 자동 충전 분석 완충액 저장소, 모든 플레이트 후에 팁의 교체를 필요로 함

5. 플레이트메이트 96w에 200 ul의 막 첨가: 96/300 ul 헤드, 5516 팁, 왼쪽 스태커 A 안의 분석 플레이트, 스테이지 2에서의 막 저장소

6. 라피드플레이트 ( RapidPlate ) 고온의 25 ul 첨가 (플레이트 수): 위치 1에서 100 ㎕ (황색 박스) 팁, 위치 2에서 고온의 저장소, 위치 3에서 플레이트 개시

7. 라피드플레이트 40 ul의 마이크로신트 첨가 (플레이트 수): 위치 1에서 200 ㎕ (암적색 박스) 팁, 위치 2에서 마이크로신트 40 저장소, 위치 3에서 플레이트 개시

데이터 분석

XLfit 템플릿에서 대조군 백분율, IC50 및 Ki를 계산하여 데이터를 분석하였다. 하기 수학식이 템플릿에서 사용되었다:

방법 FF

GABAA2 결합 방법

시약

10 mM (NSB의 경우) 플루마제닐.

막 (α2, β3, γ2 수용체 서브유닛을 Sf9 세포 내로 형질감염시키고 수확하고; 12.5 mg/ml의 파라곤(Paragon)에 의해 제조하고, -80℃에서 저장함): 막을 브린크만 초음파처리기에서 설정 3으로 약 5 내지 10초 동안 초음파 해동시킨 다음, 상기 막을 분석 완충액 중에 1:50으로 희석하였다 (조작 농도 = 250 ug/ml 단백질). 얼음 상에 두었다.

[³H]-플루니트라제팜 (카탈로그 번호 NET567): 10x 원액 = 20 nM, 분석에서 [F] = 대략 2 nM으로 제조함.

분석 (자동화 프로그램에 대해서는 하기 참조)

1. 플레이트메이트 상에서, 10 μM 내지 170 pM의 최종 분석 농도를 위해 DMSO 중에서 1:3의 연속 희석액 (30 ㎕ + 60 ㎕)을 제조하였다 (자동화 프로그램 1 및 2). 50 ％ 대조군 웰에 대해, 30 uM 플루마제닐 5 ul를 웰 12 D-E에 첨가하였다.

7. 플레이트를 실온에서 2 내지 3시간 동안 건조시켰다.

8. 웰 당 마이크로신트 40 40 ㎕를 첨가하고 (자동화 프로그램 7), 플레이트를 씰링하였다. 탑카운트에서 계수하였다.

자동화 프로그램

1. 플레이트메이트 희석을 위해 96w에 60 ul의 DMSO 첨가: 96/300 ul 헤드, 컬럼 2-12에서 5516 팁, 왼쪽 스태커 A 안의 배합 플레이트, 스테이지 2에서의 DMSO 저장소

6. 라피드플레이트 고온의 25 ul 첨가 (플레이트 수): 위치 1에서 100 ㎕ (황색 박스) 팁, 위치 2에서 고온의 저장소, 위치 3에서 플레이트 개시

데이터 분석

방법 GG

GABAA3 결합 방법

시약

DMSO 중 10 mM의 화합물: 배합 플레이트의 컬럼 1에 75 ul를 주입함.

10 mM (NSB의 경우) 플루마제닐.

막 (α3, β3, γ2 수용체 서브유닛을 Sf9 세포 내로 형질감염시키고 수확하고; 셀 트렌즈에 의해 제조하고, -80℃에서 저장함): 막을 브린크만 초음파처리기에서 설정 3으로 약 5 내지 10초 동안 초음파 해동시킨 다음, 상기 막을 분석 완충액 중에 1:125로 희석하여 200 ug/mL의 용액을 제조하였다. 얼음 상에 두었다.

분석 (자동화 프로그램에 대해서는 하기 참조)

1. 플레이트메이트 상에서, 10 μM 내지 170 pM의 최종 분석 농도를 위해 DMSO 중에서 1:3의 연속 희석액 (30 ㎕ + 60 ㎕)을 제조하였다 (자동화 프로그램 1 및 2). 50 ％ 대조군 웰에 대해, 30 μM 플루마제닐 5 ㎕를 웰 12 D-E에 첨가하였다.

7. 플레이트를 실온에서 2 내지 3시간 동안 건조시켰다.

자동화 프로그램

1. 플레이트메이트 희석을 위해 96w에 60 ㎕의 DMSO 첨가: 96/300 ㎕ 헤드, 컬럼 2-12에서 5516 팁, 왼쪽 스태커 A 안의 배합 플레이트, 스테이지 2에서의 DMSO 저장소

2. 플레이트메이트 GABAA를 1/3으로 11pt-희석: 96/300 ㎕ 헤드, 연속 희석액 매거진의 컬럼 1에서 5516 팁, 왼쪽 스태커 A 안의 배합 플레이트

3. 플레이트메이트 2 ㎕의 화합물 첨가 건조 새롭게 세척: 96/30 ㎕ 헤드, 5506 팁, 왼쪽 스태커 A 안의 배합 플레이트, 오른쪽 스태커 A 안의 희석 플레이트, 스테이지 2에서의 저장소 내 100 ％ DMSO, 4 내지 6개의 플레이트마다 신선한 DMSO로 교체해야 함

4. 플레이트메이트 팁 교체 혼합 및 96w 분석 플레이트에 25 ㎕ 분배: 96/300 ㎕ 헤드, 5516 팁, 왼쪽 스태커 A 안의 희석 플레이트, 오른쪽 스태커 A 안의 분석 플레이트, 스테이지 2에서의 자동 충전 분석 완충액 저장소, 모든 플레이트 후에 팁의 교체를 필요로 함

5. 플레이트메이트 96w에 200 ㎕의 막 첨가: 96/300 ㎕ 헤드, 5516 팁, 왼쪽 스태커 A 안의 분석 플레이트, 스테이지 2에서의 막 저장소

6. 라피드플레이트 고온의 25 ㎕ 첨가 (플레이트 수): 위치 1에서 100 ㎕ (황색 박스) 팁, 위치 2에서 고온의 저장소, 위치 3에서 플레이트 개시

7. 라피드플레이트 40 ㎕의 마이크로신트 첨가 (플레이트 수): 위치 1에서 200 ㎕ (암적색 박스) 팁, 위치 2에서 마이크로신트 40 저장소, 위치 3에서 플레이트 개시

데이터 분석

방법 HH

GABAA5 결합 방법

시약

10 mM (NSB의 경우) 플루마제닐.

막 (α5, β3, γ2 수용체 서브유닛을 Sf9 세포 내로 형질감염시키고 수확하고; 셀 트렌즈에 의해 제조하고, -80℃에서 저장함): 막을 브린크만 초음파처리기에서 설정 3으로 약 5 내지 10초 동안 초음파 해동시킨 다음, 상기 막을 분석 완충액 중에 1:31로 희석하였다 (조작 농도 = 500 ug/ml 단백질). 얼음 상에 두었다.

분석 (자동화 프로그램에 대해서는 하기 참조)

7. 플레이트를 실온에서 2 내지 3시간 동안 건조시켰다.

자동화 프로그램

데이터 분석

상기 기재된 하나 이상의 분석법을 이용하여 본 발명의 특정 화합물을 시험하였고, 시험 결과를 하기 표 2에 요약하였다.

방법 II

MT1 GTP γ ³⁵ S- SPA 분석

시험 검증 표준물질

분석 동안 공지된 활성을 갖는 2-요오도멜라토닌 및 6-클로로멜라토닌을 검증 표준물질로서 사용하였다. 2-요오도멜라토닌 및 6-클로로멜라토닌의 EC50은 hMT1 재조합 세포막의 GTPγS 분석에서 각각 대략 3E-11 M 및 대략 1.5E-10 M이었다.

세포 및/또는 미생물

HEK293F (인간 배아 신장 293 부유 세포주)는 프리 스타일 (Free Style) 293 발현 배지 중에서 배양된 현탁액이었으며, 이를 자체적으로 확장시키고, 세포 동결 배지 중에서 액화 질소 하에 저장하였다.

완충액, 용액, 세포 배지

시험 화합물의 제조

시험 화합물을 자체적으로 합성하였다. 고체 화합물을 DMSO 중에서 10 mM으로 가용화시킨 다음, 분석날에 플레이트메이트를 사용하여 96-웰 U-바닥 플레이트에서 DMSO 중 1:3으로 추가 희석시켰다. 희석된 화합물 2 ㎕를 옵티 (Opti)-분석-플레이트로 이동시켰다.

참조 화합물의 제조

참조 화합물인 2-요오도멜라토닌을 시험 화합물과 동일한 방식으로 제조하였다.

실험 결과의 정규화에 사용되는 화합물

정규화를 위해, 2-요오도멜라토닌을 50x3 nM의 농도 (이의 EC100 농도는 3 nM임)로 DMSO 중에서 희석시켰다. 이어서 150 nM 2-요오도멜라토닌 2 ㎕를 옵티-분석-플레이트로 이동시켰다.

세포주 및 미생물

일시적으로 HEK293F (인간 배아 신장 293 부유 세포주) 세포 발현된 인간 멜라토닌 수용체 1 (MT1)을 48시간 형질감염후 수확하였다. 폴리트론 (Polytron)을 사용하여 세포 펠릿을 균질화시키고, GTPγS 분석용 세포막을 제조하였다.

표적을 함유하는 단백질/막 제조

폴리트론을 사용하여 세포 펠릿을 빙냉 완충액 (20 mM HEPES, 3 mM MgCl₂, 1 mM EGTA, pH 7.4) 중에서 균질화시켰다 (로슈 (Roche)로부터의 프로테아제 억제제 칵테일 표가 새롭게 첨가됨). 샘플을 소르발 (Sorvall) SS-34 회전자에서 30분 동안 4 ℃에서 18,500 rpm으로 원심분리하였다. 막 펠릿을 수집하고, 빙냉 완충액으로 세척하였다. 샘플을 30분 동안 4 ℃에서 18,500 rpm으로 다시 원심분리하였다. 막을 프로테아제 억제제와 함께 빙냉 완충액에 재현탁시켰다. 막의 단백질 농도를 측정하였다. 막을 등분하고 -80 ℃에서 저장하였다.

시험 방법

플레이트 포맷 (플레이트가 사용되는 경우, 하기 표에 나타낸 바와 같음)

^* 숫자는 "화합물 수, 희석 수, 반복 수"를 나타낸다.

^* 플레이트 방향은 가장 높은 농도에서 가장 낮은 농도로 이동한다.

플레이트 당 화합물 수: 8

화합물 당 반복 수: 1

화합물 당 희석 수: 11

테스트 플레이트: DR96_02_C12[LR.1]

MAX 반응 (100 ％ 효과)은 3 nM의 2-요오도멜라토닌의 효과로서 측정된다.

MIN 반응 (0 ％ 효과)은 비히클 대조군의 효과로서 측정된다.

실험 절차의 설명

인간 MT1/HEK293F 막 (10 μg/웰)을 특정 부피의 라자레노 분석 완충액 (20 mM HEPES, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl₂, pH 7.4) 중에서 WGA-SPA 비드 (300 μg/웰) 및 GDP (10 μM)와 혼합하였다. 막 콤보 (combo)를 30 내지 60분 동안 얼음 상에 두었다. 시험 화합물을 10 mM 원액으로부터 DMSO로 1:3으로 희석시키고, 희석된 화합물 2 ㎕를 플레이트메이트를 사용하여 옵티 분석 플레이트-96으로 이동시켰다. GTPγ³⁵S를 상기 막 혼합물에 첨가한 후, 막 콤보 100 ㎕를 분석 플레이트-96에 분배하였다. GTPγ³⁵S의 최종 농도는 200 pM이었다. 분석 플레이트를 실온에서 1.5시간 동안 플레이트 진탕기 상에서 진탕시켰다. 분석 플레이트를 벤치 탑 (bench top) 원심분리기에서 5분 동안 2000 rpm으로 회전시켰다. 분석 플레이트를 탑카운트에서 측정하여 데이터를 4시간 이내에 수집하였다.

상이한 실험 조건의 요약 (다양한 결과 유형의 역할)

성분들의 최종 농도

10 μg/웰 hMT1/HEK293F 막

300 μg/웰 WGA-SPA 비드

10 μM GDP

200 pM GTPγ³⁵S

10 μM 시험 화합물의 출발 농도

2 ％ DMSO

20 mM HEPES

100 mM NaCl

10 mM MgCl₂

pH 7.4

상이한 실험 조건에서 사용된 처치

시험 화합물이 DMSO 중의 10 mM에서 용해되지 않는 경우에 65 ℃로 가열하였다. 출발 농도는 일반적으로 10 μM이나, 그의 효능을 기준으로 조정될 수 있었다. 막의 모든 단일 배치 (batch)는 그의 최적 분석 조건에 대해 입증되어야 하며, 예를 들어 최적의 GDP 농도, SPA 비드의 양 및 정규화 화합물의 EC100 농도를 정해야 한다.

결과의 계산

화합물을 그의 효능제 능력 (EC50) 및 효능 (Emax)에 대해 평가하였다. 방정식 모델 #205를 사용한 액티비티베이스 (ActivityBase)에 의해 농도-반응 곡선을 분석하여 EC50을 측정하였다. 화합물의 활성 (％)을 샘플 데이터와 동일한 플레이트 상에서 정의된 100 ％ 및 0 ％ 활성에 따라 계산하였다. 웰 A12-C12를 사용하여 100 ％ 활성에 대해, D12-G12를 사용하여 0 ％ 활성에 대해 정의하였다. 보다 상세한 세부사항은 상기 플레이트 포맷으로부터 발견될 수 있었다.

결과 (종속 변수, 종속 측정) 및 그의 계산 방법

최소 대조군 실험 조건에서 반복된 원래 값의 평균을 구하였다. 최대 대조군 실험 조건에서 반복된 원래 값의 평균을 구하였다. 최대 대조군의 평균에서 최소 대조군의 평균을 뺄셈하여 데이터 윈도우 (Data Window)를 생성하였다. 화합물 데이터 실험 조건에서의 각각의 원래 값에서 최소 대조군에 대한 평균을 뺄셈하여 화합물 데이터 조건에서 각각의 데이터 값에 대한 특이적 반응을 생성하였다. 화합물 데이터 조건에서의 각각의 특이적 반응을 데이터 윈도우로 나눈 후 100을 곱하여 반응률 (％)을 생성하였다. XLfit의 모델 205에 억제율 (％) 및 시험 화합물의 농도를 적합화하여 EC50 및 슬로프팩터 (SlopeFactor)를 측정하였다:

y = A + ((B-A)/(1+((C/x)^D))

(여기서, 변수 A는 0으로 제한되고, 변수 B는 100으로 제한됨).

방법 JJ : EEG 프로토콜

대상체 : 수술 시점에 체중이 300 내지 400 g인 스프래그 다울리 (Sprague Dawley) 래트를 대상체로서 사용하였다. 수술 절차 이전에 래트를 아스트라제네카 (AstraZeneca) 동물사육장에 1 주일 초과 동안 유지시켰다. 래트를 단독으로 수용하고, 12:12 명:암 주기를 유지하고, 수술 후 14일 초과의 기간 동안 자유롭게 먹이 및 물을 섭취하도록 했다. 회복 후, 하기 상술한 바와 같은 연구 기간 동안 래트에게 제한된 식이를 투여하였다.

수술 절차 : 먼저 래트를 작은 플렉시유리 챔버 내에서 4 내지 5 ％ 이소플루란/O₂ 혼합물로 마취시켜, 수술을 위해 준비하였다. 수술 부위의 털을 면도하고, 베타딘 및 알콜을 번갈아 투여하여 상기 부위를 세척하였다. 래트를 정위 프레임 (stereotaxic frame) (캘리포니아주 투정가에 소재한 코프 인스트루먼츠 (Koph Instruments))에 고정시키고, 마취 콘 (anesthesia cone) (코프 인스트루먼츠)을 앞니 클램프에 부착하고, 래트의 주둥이 주위에 두어 이소플루란/O₂ 혼합물이 지속적으로 전달되도록 했다. 안과용 윤활제를 눈에 도포하고, 멸균된 불투명한 박엽지로부터 안대를 잘라내어 눈을 덮음으로써, 수술 영역을 조명하는 빛으로부터 눈을 보호하였다. 수술 전반에 걸쳐, 이소플루란 수준을 조정하여 (2 내지 4 ％) 40 내지 55회 호흡/분의 호흡 속도를 유지시키고, 자동 온도 조절식 항온 블랭킷으로 동물의 심부 체온을 약 37℃로 유지시켰다.

수술 영역을 무균술을 이용하여 준비하고, 정중시상을 절개하고, 두피를 안으로 집어 넣어, 브레그마 (bregma) 및 람다 (lamda) 위치 둘다를 포함하고 정중선으로부터 양쪽으로 약 5 mm씩 확장시킨 영역에 걸쳐 두개골을 노출시켰다. 두개골에 원형절제술로 구멍을 뚫어 5 내지 6개의 스테인리스 두개골 나사를 삽입하였다. 상기 나사는 동물의 두개골에 이식물을 만성적으로 고정시키고, 특정 나사는 EEG 획득용 표면 전극으로서 작용하였다. 브레그마에 대해, 전극 나사의 좌표는: 1) 전두 기록 나사: A-P: +2.5 mm, L (좌측): 1.0 mm; 2) 측두 기록 나사: A-P: -4.5 mm, L (좌측): 5.5 mm; 3) 후두 참조 나사: A-P: -10 mm; L: 0 mm; 4) 두정 참조 나사: A-P: -2 mm, L (우측): 2.5 mm이다. 두개골 접촉 영역에서 개별 스테인리스 스틸 도선 (직경 50 um)의 테플론 (Teflon) 절연체를 벗겨내고, 각각의 기록 또는 참조 두개골 전극 주변에 단단하게 둘렀다. 도선의 가장 끝부분을, 40 또는 25핀 수나사 (pin Male) 나노-스트립 단자 (중심간 분리가 0.025"인 2열의 핀; 미네소타주 미니애폴리스 소재의 옴네틱스 코포레이션 (Omnetics Corp.)) 상의 지정된 핀에 미리 납땜하였다. 도선 및 옴네틱스 단자를 수술 영역 위에 압축시키고, 아크릴 치과용 접착제로 두개골 나사를 따라 심었다. 수술 종결 시, 상처 부위를 국소적 항-감염제 (네오스포린 (Neosporin))로 치료하고, 진통을 위해 래트를 부프레넥스 (Buprenex) HCl (0.05 mg/kg, 피하)을 함유하는 멸균 0.9％ NaCl 용액 10 ml로 재수화시키고, 예방용 항생제로서 바이실린 (bicillin) 0.2 ml를 (근육내) 투여한 후, 그의 홈 케이지로 돌려보냈다.

수술후 훈련 : 래트에게 자유롭게 먹이 및 물을 섭취하도록 하는 약 14일간의 회복 기간 후에, 래트를 충분한 먹이 펠릿으로 이루어진 제한된 식이 (약 3개 펠릿/일)하에 두어 회복후 제1일에 도달한 그들의 체중을 유지시켰다. 제한된 먹이제공 3 내지 5일 후, 래트를 적응시키고, 단음 청각 검출 과제에 대해 훈련시켰다. 행동 훈련은, 보다 큰 불투명한 음향 챔버로 둘러싸인 플렉시유리 조작적 조건화 챔버 (11"L x 8.25"W x 13"H, 금속 격자 바닥; 버몬트주 세인트 알반스 소재의 메드 어소시에이츠 (Med Associates)) 내에서 수행하였다. 적외선 광전지 빔 및 검출기를 구비한 노즈포크 (nosepoke) 반응 용기를 플렉시유리 챔버의 한 쪽 측벽의 바닥 격자 1.12" 위에 탑재하고, 오목한 펠릿 용기를 반대쪽 벽에 배치하였다. 래트가 소비하도록 소량의 먹이 펠릿 (45 mg)을 매거진으로부터 상기 용기 내에 제공하였다. 스피커 및 하우스 조명을 조작적 챔버 꼭대기 근처의 벽에 탑재하고, 작은 팬을 이용하여 두 챔버 모두를 환기시켰다. 음향 챔버 내의 비디오카메라로 행동 훈련 기간 및 후속 기록 기간 동안의 래트의 활동을 시각적으로 모니터링하였다.

조작적 조건화 프로토콜을 MED-SYST-8 인터페이스 (메드 어소시에이츠)를 통해 전달되는 컴퓨터-발생 프로토콜에 의해 자동적으로 조절하고 모니터링하였다. 청각 검출 과제를 위해, 1 kHz 톤 (500 ms 지속)을 프로그램가능한 저주파 발진기 (메드 어소시에이츠)를 통하여 챔버 스피커를 통해 무작위 (자극간 간격 28 내지 38초)로 전달하였다. 톤 발생 5초 이내에 반응 (노즈포크가 반응 용기 내의 광전지를 차단함)이 일어나는 경우에만, 먹이 펠릿을 즉시 제공하여 반응에 대해 보상하였다. 톤 및 반응 사이의 초기 기계적 연관성이 확립되면, 동물들이 수행의 안정한 기준 수준 (> 90％ 보정치; 약 10일간 매일 1시간의 훈련 기간 내에 < 3 총 반응/보상된 반응)에 도달했다. 모든 동물들이 기록 개시 전에 기준 수준으로 수행하도록 요구하였다.

기록 프로토콜: 각각의 기록 기간 동안, 이식 단자로부터의 전선이 적절한 채널 (기록 및 참조용 전선은 OP-AMP 또는 FET 완충 증폭기로, 동물 그라운드 (ground)는 비완충 단자로)로 보내지고 다중-도선 테더 (tether)에 부착되도록 정렬된, 단위 이득 HS-27 마이크로 헤드스테이지 예비-증폭기 (애리조나주 투스콘에 소재한 뉴럴링스 코포레이션 (Neuralynx Corp.)) 또는 20x 진(gin) HST/16V-G20 헤드스테이지 (텍사스주 달라스에 소재한 플렉손 코포레이션 (Plexon Corp.)) 중 하나에 동물을 연결하였다. 테더의 반대쪽 끝을 행동 챔버 꼭대기에 부착된 자유롭게 회전하는 정류기에 연결하였다. 정류기로부터의 전선을 프로그램가능 증폭기/필터의 제2 스테이지, 및 뉴럴링스 24 채널 치타 (Cheetah) 데이터 수집 시스템 (뉴럴링스)의 A/D 인터페이스에 보냈다. 지속적인 EEG 데이터를 1 Hz 저역-통과, 325 Hz 고역-통과 필터로 여과하고, 32 kHz에서 디지털화하고, 데스크톱 컴퓨터에 저장하였다. 동시에, 치타 시스템은, 신경 활성 및 행동의 후속 정렬을 위해 조작적 조건화 챔버에 의해 생성되는 관련된 이벤트 플래그 (즉, 톤, 노즈포크)에 상응하는 디지털 TTL 펄스를 포획하고 저장하였다. 각각의 기록 기간 후에, 데이터를 분석용 서버에 업로드하였다.

화합물 시험 기간 동안, 먼저 10 내지 20분 동안 조작적 챔버에 동물을 재-순응시키고, 그후 30-분 기준 기간 동안 수행 및 EEG를 계속 모니터링하였다. 상기 기준 기간에 후에, 동물을 정류기에서 간단히 분리하고, 챔버로부터 꺼내고, 시험 용량의 적절한 화합물 (또는 동부피의 비히클)을 투여하고, 챔버에 재도입하였다. 전체 투여 절차를 동물에게 거의 혼란을 주지 않으면서 2분 이내에 완료하였다. 챔버에 재도입한 후, 전기생리학적 기록을 재정립하고, 30분 더 유지하였다. 전형적 실험에서, 동물에게 3 내지 4 상승 용량의 화합물 또는 비히클을 투여하여 총 기록 시간이 2 내지 2.5시간이 되었다. 기록 기간 후, 동물을 분리하고, 그들의 홈 케이지로 돌려보냈다. 동물을 1주 초과의 세척 기간에 적용한 후에 후속적 기록이 이루어졌으나, 상기 간격 동안 2일 마다 1시간 이상 동안 조작적 패러다임으로 훈련시켜 기준 수행을 지속시켰다. 약물 및 비히클 치료를 모든 동물에게 무작위로 실시하였고, 간혹 기술적 장애로 분석으로부터 기록 기간을 삭제해야할 필요가 있었으나, 각각의 동물은 전형적으로 1 내지 2회 반복으로 주어진 치료 및/또는 비히클 조건에 대한 총 데이터 세트에 기여하였다.

데이터 분석

행동 분석: 메드 어소시에이츠 소프트웨어에 의해 획득된 행동 수행 데이터 (보정 반응률 ％, 보정 반응/비-보상 반응의 비율) 및 뉴럴링스에 의해 획득된 행동 수행 데이터 (반응 잠복기)를 실험 기간 내의 각각의 치료 조건에 대해 정리하고, 기간별 기준에 대하여 투여전 (기준선) 값에 대해 표준화하였다. 주요 효과는 1-원 ANOVA 및 p < 0.05의 유의 수준을 이용한 개별 대응 비교에 의해 측정하였다. 행동 데이터를 분석하고, 오리진 (Origin) 버전 7.5 그래픽 소프트웨어 (메사추세츠주 노스햄튼 소재의 마이크로칼 코포레이션 (Microcal Corp.))를 이용하여 나타냈다.

자발적 EEG: 뉴럴링스에 의해 얻은 지속적인 EEG 데이터를 분석을 위해 뉴로익스플로러 (NeuroExplorer) 버전 3.183 소프트웨어 세트 (플렉손 코포레이션)에 입력하였다. 각 채널로부터 연이은 10초 시간기점의 EEG 데이터를 고속 푸리에 (Fourier) 변환 (FFT)에 적용한 후, 그로부터 EEG 출력 밀도는 0.068 Hz의 해상도로 1 내지 50 Hz로 산출되었다. 연속적인 출력 밀도 스펙트럼을 당해 실험내 각각의 30분 치료 (대조군 및 약물/화합물 치료)에 걸친 시간-주파수 시리즈로서 분광상 포맷으로 플로팅하였다.

약물/화합물 효과의 분석을 위해, 출력 스펙트럼 밀도 데이터를 비히클 또는 화합물 투여 직전 20분 구간 (즉, -20 - 0분) 및 또한 투여후 20분 기간 간격 (+10 - +30분 포함)에 대해 평가하였다. 투여 후 10분 지체는 다른 AZ 연구에서 만들어진 약동학 척도에 근거하여 약역학 효과에 적절히 노출시키기에 충분하다. 각각의 20분 구간에 대해, 연이은 FET으로부터의 출력 밀도 데이터를 하기와 같은 국제 약리학 EG 그룹 (International Pharmacological EG Group; IPEG) 지침에 따라 구성적 EEG 밴드로 분석하였다: 델타 (1-5 Hz), 세타 (6-8 Hz), 알파 (9-12 Hz), 베타 (13-30 Hz) 및 감마 (31-50 Hz). 치료 및 투여 수준의 비교를 위해, 각각의 투여후 20분 구간에서의 각각의 밴드의 평균 EEG 출력 밀도를 투여전 대조군 구간에 대한 비율로서 나타냈다.

과제-관련 EEG: EEG에서의 과제 관련 변화를 시간 및 주파수 도메인에서 분석하여, 톤-이벤트 관련 전위 (ERPS) 및 유도/유발 진동 각각에 대한 약물 효과를 검토하였다. 두 유형의 분석을 위해, 미처리 전압 데이터를 뉴로익스플로러 소프트웨어 환경으로부터 MATLAB v.R2006a (매사추세츠주 나틱 소재의 매스웍스 (MathWorks))로 출력시키고, 각각의 조건으로부터의 데이터는 먼저 시간기점 내의 각각의 톤 제시 부근 ± 10초 전압을 분배하는 시험으로 분리하였다. ERP 분석을 위해, 각 조건의 처음 및 마지막 톤 제시를 제외하고는, 모든 시험에 대한 미처리 전압 기록의 평균을 냈다. 평균 파형을 매끈하게 만들어 고 주파 전압 변동을 제거하고, 톤 제시 후 다양한 시점 (전형적으로: 0-20 ms; 25-55 ms; 55-150 ms; 150-500 ms)에서의 최고 및 최저 (peaks and troughs)의 진폭 및 잠복기를 얻어내고, 약물 및 기준 조건을 비교하였다. 상이한 시간 윈도우 내의 평균 피크 값 및 곡선 아래의 평균 면적을 이용하여 비교를 수행하였다. 톤-유발 ERP의 다양한 요소가 정신분열증 환자 및 다양한 동물 모델에서 지장을 주는 것으로 나타나는 정도까지, 이들 척도는 피질 내 초기 정보 처리과정의 민감성 마커로서 작용하는 듯하며, 다양한 GABA성 화합물의 잠재적인 치료적 가치를 평가하기 위해 사용될 수 있다.

시간 도메인 내의 과제-관련 EEG 평가 이외에도, 진동수 범위 전체에 걸쳐 유도 및 유발 진동의 약물-의존성 변화를 평가하기 위한 프로토콜을 개발하였다. 유도 진동에 대해, 크로넉스 툴박스 (Chronux toolbox) (파르타 미트라 (Partha Mitra), 콜드 스프링 하버 연구소)를 비롯한, 주문제작 및 상업적으로 입수가능한 MATLAB 소프트웨어를 이용하여 톤-고정 전압 변동을 시간-진동수 분광상으로 전환하였다. 분광상을 멀티테이퍼 스펙트럼 지속 과정 (mtspecgramc) 명령어 (크로넉스)를 이용하여, 윈도우 크기 125 ms 및 스텝 크기 10 ms로 15 내지 80 (또는 160) Hz 주파수에 대해 생성하였다. 시험-특이적 분광상을 함께 평균내고, 관심의 대상이 되는 특정 진동수 범위를 측정하고 (즉, 25 내지 55 Hz), 구분되는 진동수 범위의 평균 출력을 시간에 대한 함수로서 측정하고, 톤-이전 기간 동안의 출력 변동의 평균 및 표준 편차를 이용하여 z-스코어로 전환하였다. 톤 제시와 관련된 상이한 시점에서의 연관 곡선 아래의 면적을 약물 주사-이전 기준에 대한 약물 효과를 작성하는데 사용하였다. 유발 진동에 대해, 톤 제시 부근의 미처리 전압 변동을 평균낸 후에 단일 분광상을 생성한 것을 제외하고는 유사한 분석 기술을 이용하였다. 수행되는 비교에 따라 달라지는 대응 비교, 비-지표 검정 및 다변량 ANOVA를 이용하여 통계 분석을 수행하였다. 모든 통계적 비교를 위해, 집단 사이의 통계적으로 유의한 차이에 대한 증거로서 p < 0.05의 p-값을 사용하였다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 회전장애이성질체 또는 생체내-가수분해가능한 전구체.
<화학식 I>

상기 식에서,
R¹은 C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₂ _- ₅헤테로아릴, C₃ _- ₇시클로알킬, C₂ _- ₅헤테로시클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₅헤테로아릴-C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇시클로알킬-C₁ _- ₄알킬 또는 C₂ _- ₅헤테로시클로알킬-C₁ _- ₄알킬이고, 여기서 각각의 C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₂ _- ₅헤테로아릴, C₃ _- ₇시클로알킬, C₂ _- ₅헤테로시클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₅헤테로아릴-C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇시클로알킬-C₁ _- ₄알킬 또는 C₂ _- ₅헤테로시클로알킬-C₁ _- ₄알킬은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R⁷로 임의로 치환되고;
R²는 H, -C(=O)R^b, -C(=O)NR^cR^d, -C(=O)OR^a, -S(=O)₂R^b, C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₂ _-5헤테로아릴, C₃ _- ₇시클로알킬, C₂ _- ₅헤테로시클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₅헤테로아릴-C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇시클로알킬-C₁ _- ₄알킬 또는 C₂ _- ₅헤테로시클로알킬-C₁ _- ₄알킬이고, 여기서 각각의 C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₂ _- ₅헤테로아릴, C₃ _- ₇시클로알킬, C₂ _- ₅헤테로시클로알킬, C_6-10아릴-C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₅헤테로아릴-C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇시클로알킬-C₁ _- ₄알킬 또는 C₂ _- ₅헤테로시클로알킬-C₁ _- ₄알킬은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R⁸로 임의로 치환되고;
R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로, H, 할로, -Si(C₁ _- ₁₀알킬)₃, -CN, -NO₂, -OR^a, -SR^a, -OC(=O)R^a, -OC(=O)OR^b, -OC(=O)NR^cR^d, -C(=O)R^a, -C(=O)OR^b, -C(=O)NR^cR^d, -NR^cR^d, -NR^cC(=O)R^a, -NR^cC(=O)OR^b, -NR^cS(=O)₂R^b, -S(=O)R^a, -S(=O)NR^cR^d, -S(=O)₂R^a, -S(=O)₂NR^cR^d, C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₂ _- ₅헤테로아릴, C₃ _- ₇시클로알킬, C₂ _- ₅헤테로시클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₅헤테로아릴-C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇시클로알킬-C₁ _- ₄알킬 또는 C₂ _- ₅헤테로시클로알킬-C₁ _- ₄알킬이고, 여기서 각각의 C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₂ _- ₅헤테로아릴, C₃ _-7시클로알킬, C₂ _- ₅헤테로시클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₅헤테로아릴-C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇시클로알킬-C₁ _- ₄알킬 또는 C₂ _- ₅헤테로시클로알킬-C₁ _- ₄알킬은 1, 2 또는 3개의 R⁹로 임의로 치환되고;
R⁶은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 A¹로 각각 임의로 치환된 C₆ _- ₁₀아릴, C₆ _- ₁₀아릴옥시, C₂ _- ₅헤테로아릴옥시 또는 C₂ _- ₅헤테로아릴이고;
R⁷, R⁸ 및 R⁹는 각각 독립적으로, 할로, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄할로알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₃ _- ₇시클로알킬, C₂ _- ₅헤테로아릴, C₂ _- ₅헤테로시클로알킬, -CN, -NO₂, -OR^a', -SR^a', -C(=O)R^b', -C(=O)NR^c'R^d', -C(=O)OR^a', -OC(=O)R^b', -OC(=O)NR^c'R^d', -NR^c'R^d', -NR^c'C(=O)R^b', -NR^c'C(=O)OR^a', -NR^c'S(=O)₂R^b', -S(=O)R^b', -S(=O)NR^c'R^d', -S(=O)₂R^b' 또는 -S(=O)₂NR^c'R^d'이고;
A¹은 할로, -CN, -NO₂, -OR^a, -SR^a, -C(=O)R^b, -C(=O)NR^cR^d, -C(=O)OR^a, -OC(=O)R^b, -OC(=O)NR^cR^d, -NR^cR^d, -NR^cC(=O)R^d, -NR^cC(=O)OR^a, -NR^cS(=O)R^b, -NR^cS(=O)₂R^b, -S(=O)R^b, -S(=O)NR^cR^d, -S(=O)₂R^b, -S(=O)₂NR^cR^d, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄할로알콕시, 아미노, C₁ _- ₄알킬아미노, C₂ _- ₈디알킬아미노, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C_1-6알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₂ _- ₅헤테로아릴, C₃ _- ₇시클로알킬, C₂ _- ₅헤테로시클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴-C_1-4알킬, C₂ _- ₅헤테로아릴-C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇시클로알킬-C₁ _- ₄알킬 또는 C₂ _- ₅헤테로시클로알킬-C_1-4알킬이고, 여기서 각각의 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C_2-5헤테로아릴, C₃ _- ₇시클로알킬, C₂ _- ₅헤테로시클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₅헤테로아릴-C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇시클로알킬-C₁ _- ₄알킬 또는 C₂ _- ₅헤테로시클로알킬-C₁ _- ₄알킬은, 할로, C_1-6알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₁ _- ₄할로알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₃ _- ₇시클로알킬, C₂ _- ₅헤테로아릴, C₂ _- ₅헤테로시클로알킬, -CN, -NO₂, -OR^a', -SR^a', -C(=O)R^b',-C(=O)NR^c'R^d', -C(=O)OR^a', -OC(=O)R^b', -OC(=O)NR^c'R^d', -NR^c'R^d', -NR^c'C(=O)R^b', -NR^c'C(=O)OR^a', -NR^c'S(=O)R^b', -NR^c'S(=O)₂R^b', -S(=O)R^b', -S(=O)NR^c'R^d', -S(=O)₂R^b' 또는 -S(=O)₂NR^c'R^d'으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의로 치환되고;
R^a 및 R^a'은 각각 독립적으로, H, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆할로알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₂ _- ₅헤테로아릴, C₃ _- ₇시클로알킬, C₂ _- ₅헤테로시클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₅헤테로아릴-C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇시클로알킬-C₁ _- ₄알킬 또는 C₂ _- ₅헤테로시클로알킬-C₁ _- ₄알킬이고;
R^b 및 R^b'은 각각 독립적으로, H, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆할로알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₂ _- ₅헤테로아릴, C₃ _- ₇시클로알킬, C₂ _- ₅헤테로시클로알킬, C₆ _-10아릴-C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₅헤테로아릴-C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇시클로알킬-C₁ _- ₄알킬 또는 C₂ _- ₅헤테로시클로알킬-C₁ _- ₄알킬이고;
R^c 및 R^d는 각각 독립적으로, H, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆할로알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₂ _- ₅헤테로아릴, C₃ _- ₇시클로알킬, C₂ _- ₅헤테로시클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₅헤테로아릴-C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇시클로알킬-C₁ _- ₄알킬 또는 C₂ _- ₅헤테로시클로알킬-C₁ _- ₄알킬이거나; 또는
R^c 및 R^d는 이들이 부착된 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬기를 형성하고;
R^c' 및 R^d'은 각각 독립적으로, H, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆할로알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₂ _- ₅헤테로아릴, C₃ _- ₇시클로알킬, C₂ _- ₅헤테로시클로알킬, C₆ _-10아릴-C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₅헤테로아릴-C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇시클로알킬-C₁ _- ₄알킬 또는 C₂ _- ₅헤테로시클로알킬-C₁ _- ₄알킬이거나; 또는
R^c' 및 R^d'은 이들이 부착된 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬기를 형성하며;
단, R², R³, R⁴ 및 R⁵가 각각 H인 경우, R⁶은 비치환된 페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-메톡시페닐, 4-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 2-메톡시페닐 및 4-N,N-디메틸아미노페닐로부터 선택되지 않는다.
제1항에 있어서, R¹이 할로, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄할로알킬, -CN, -NO₂, -OH, C₁ _- ₄알콕시, -O-(CH₂)_n-O- (여기서, n은 1, 2 또는 3임), C₁ _- ₄할로알콕시, 아미노, C₁ _- ₄알킬아미노 및 C₂ _-8디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 각각 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆시클로알킬, C₃ _- ₆시클로알킬-C₁ _- ₃알킬, C₆ _- ₁₀아릴-C_1-3알킬 및 C₂ _- ₅헤테로아릴-C₁ _- ₃알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
제1항에 있어서, R¹이 할로겐, 메톡시 및 -O-CH₂-O-로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆시클로알킬 및 벤질로부터 선택되는 것인 화합물.
제1항에 있어서, R¹이 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 2,5-디메톡시벤질, 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸, 시클로프로필, 에틸, 시클로부틸, 메틸, 1-부틸 및 1-프로필로부터 선택되는 것인 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 H, -C(=O)-(C₁ _- ₄알킬), -C(=O)-(아릴-C₁ _- ₃알킬), -C(=O)O-(C₁ _- ₄알킬), -C(=O)O-(아릴-C₁ _- ₃알킬), -C(=O)NH₂, -C(=O)NH(C_1-4알킬), -C(=O)N(C_1- ₄알킬)₂ 또는 C₁ _- ₃알킬인 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 H인 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R³, R⁴ 및 R⁵가 각각 독립적으로 -H, 할로, C₁ _- ₃알킬, C₁ _- ₃알콕시, -CN, -NO₂, -OH, 할로겐화된 C₁ _- ₃알킬 또는 할로겐화된 C₁ _- ₃알콕시인 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R³, R⁴ 및 R⁵가 각각 독립적으로 -H 또는 할로인 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R³ 및 R⁴가 각각 -H이고, R⁵가 플루오로인 화합물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶이 할로, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄알킬, 할로겐화된 C₁ _- ₄알킬, -OH, 아미노, C₁ _- ₄알킬아미노, C₂ _- ₈디알킬아미노 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 각각 임의로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴인 화합물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶이 할로, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄알킬, 할로겐화된 C₁ _- ₄알킬, -OH, 아미노, C₁ _- ₄알킬아미노, C₂ _- ₈디알킬아미노 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 각각 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 퀴놀릴 또는 인돌릴인 화합물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶이 할로, -CN, -OH, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄할로알콕시, 아미노, C₁ _- ₄알킬아미노, C₂ _- ₈디알킬아미노, C₁ _- ₆알킬 및 C₁ _- ₆할로알킬로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환기로 각각 임의로 치환된 페닐 또는 페녹시인 화합물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶이 플루오로, 클로로, -CN, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환기로 치환된 페닐인 화합물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶이 피리딜 및 피리미디닐로부터 선택되고, 여기서 상기 피리딜 및 피리미디닐이 플루오로, 클로로, -CN, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
9-아미노-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2-(4-메톡시벤질)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2,5-디플루오로페닐)-2-(4-메톡시벤질)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-(4-메톡시벤질)-5-(2-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-(2,5-디메톡시벤질)-5-(2-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2-프로필-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2,3-디메틸페닐)-2-프로필-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(3,5-디메틸페닐)-2-프로필-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(6-클로로피리딘-3-일)-2-(3,4-디메톡시벤질)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(6-메틸피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-(3,4-디메톡시벤질)-5-(2,5-디메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로피롤로[3,4b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-5-(2-메톡시-5-메틸페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2-클로로-6-메틸피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로프로필-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-에틸-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-에틸-5-(2-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2-메틸-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로프로필-5-(2,5-디메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로프로필-5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2-클로로-6-메틸피리딘-3-일)-2-(3,4-디메톡시벤질)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)-6-플루오로-2-프로필-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
2-(9-아미노-2-에틸-1-옥소-2,3-디히드로-1h-피롤로[3,4-b]퀴놀린-5-일)-벤조니트릴;
9-아미노-5-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)-2-에틸-6-플루오로-2,3-디히드로피롤로[3,4b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)-2-에틸-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로프로필-5-(2,4-디메톡시페닐)-6-플루오로-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-에틸-5-(3,4-디메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2,5-디메톡시페닐)-2-에틸-6-플루오로-2,3-디히드로-1h-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)-2-메틸-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-에틸-5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-에틸-5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-2-에틸-6-플루오로-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로프로필-6-플루오로-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-에틸-6-플루오로-5-(4-메톡시-피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로프로필-5-(2,5-디메톡시-페닐)-6-플루오로-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로프로필-6-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-(2,5-디메톡시벤질)-5-(4-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-프로필-5-피리딘-3-일-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로프로필-6-플루오로-5-(4-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-5-(2,5-디메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-부틸-5-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로프로필-5-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-6-플루오로-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-에틸-6-플루오로-5-(2-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-에틸-6-플루오로-5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(3,4-디메톡시페닐)-2-에틸-6-플루오로-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-5-(2-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-시클로부틸-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로프로필-5-(3,4-디메톡시페녹시)-2,3-디히드로-1h-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-5-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)-6-플루오로-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-5-(2,4-디메톡시페닐)-2,3-디히드로-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로프로필-5-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)-6-플루오로-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-6-플루오로-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2-프로필-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2,6-디플루오로-페닐)-2-프로필-2,3-디히드로-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-에틸-5-(4-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-에틸-6-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로프로필-5-(2,5-디클로로페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로프로필-5-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로프로필-6-플루오로-5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-5-(4-메톡시-피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-5-(2-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-5-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-(3,4-디메톡시벤질)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2,3-디히드로-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로프로필-5-(2-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-에틸-6-플루오로-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2,4-디메톡시-페닐)-2-에틸-6-플루오로-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2-이소프로필-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-6-플루오로-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2-메틸-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-메틸-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-에틸-5-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-에틸-5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-에틸-5-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-에틸-5-(4-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
2-(9-아미노-2-시클로부틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-5-일)벤조니트릴;
9-아미노-2-시클로부틸-5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-5-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-5-피라진-2-일-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-5-(3-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-5-피리딘-4-일-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-5-피리딘-2-일-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-5-(3,6-디메톡시피리다진-4-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-5-(6-메톡시피리딘-2-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-3-히드록시-5-(6-메틸피리딘-2-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-5-(5-메틸피리딘-2-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-5-피리미딘-2-일-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
6-(9-아미노-2-시클로부틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-5-일)-니코티노니트릴;
5-(9-아미노-2-시클로부틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-5-일)-니코티노니트릴;
9-아미노-2-시클로부틸-5-(3-메톡시피리다진-4-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-5-(4-메톡시-피리미딘-5-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-5-(3-플루오로피리딘-2-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
2-(9-아미노-2-시클로부틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-5-일)-5-플루오로벤조니트릴;
2-(9-아미노-2-시클로부틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-5-일)-4-플루오로벤조니트릴;
4-(9-아미노-2-시클로부틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-5-일)-6-메톡시니코티노니트릴;
9-아미노-5-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-2-(R)-테트라히드로-푸란-3-일-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-5-(2,4-디메톡시-페닐)-6-플루오로-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-6-플루오로-5-(6-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-6-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-6-플루오로-5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-6-플루오로-5-피리미딘-5-일-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-6-플루오로-5-(3-메톡시피리딘-4-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-6-플루오로-5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-6-플루오로-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-6-플루오로-5-(2-비닐페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-(3-클로로-4-메톡시벤질)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
2-(9-아미노-2-시클로프로필-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-5-일)-벤조니트릴;
9-아미노-2-시클로프로필-5-(6-메틸-피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로프로필-5-(2,5-디플루오로-페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로프로필-5-(2-플루오로페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로프로필-5-(2,6-디플루오로-페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2-클로로-5-메톡시페닐)-2-시클로프로필-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로프로필-5-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로프로필-5-(2,3-디플루오로페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로프로필-5-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로프로필-5-(2-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-5-(6-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-5-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-5-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-5-(2-플루오로페닐)-2,3-디히드로-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
5-(9-아미노-2-시클로부틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-5-일)-피리딘-2-카르보니트릴;
9-아미노-2-시클로부틸-5-(6-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-5-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-5-((P)-2-플루오로-6-메톡시페닐)-2,3-디히드로-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-5-((M)-2-플루오로-6-메톡시페닐)-2,3-디히드로-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
2-(9-아미노-2-시클로부틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-5-일)-6-메톡시벤조니트릴;
2-(9-아미노-2-시클로부틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-5-일)-3-메톡시벤조니트릴;
9-아미노-2-시클로부틸-5-(2,6-디플루오로피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2-(3-메틸시클로부틸)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로피롤로 [3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)-2-((1s,3s)-3-메틸시클로부틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2-((1s,3s)-3-메틸시클로부틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-((1s,3s)-3-메틸시클로부틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
2-(9-아미노-2-시클로프로필-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-5-일)-3-메톡시벤조니트릴;
9-아미노-2-시클로프로필-5-((P)2-플루오로-6-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-5-(2-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-5-(6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-5-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-5-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로펜틸-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
2-(9-아미노-2-시클로펜틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-5-일)-벤조니트릴;
9-아미노-2-시클로펜틸-5-(6-메톡시-피리딘-3-일)-2,3-디히드로-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-5-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-5-(4-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-5-(3-플루오로피라진-2-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-5-(5-메톡시-피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로프로필-6-플루오로-5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로프로필-5-(2,6-디플루오로-3-메톡시페닐)-6-플루오로-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로프로필-6-플루오로-5-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-에틸-6-플루오로-5-(4-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-에틸-6-플루오로-5-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-5-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-6-플루오로-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-5-(2,5-디메톡시페닐)-6-플루오로-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-6-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로프로필-6-플루오로-5-(2-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-6-플루오로-5-(2-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-에틸-6-플루오로-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-6-플루오로-5-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-6-플루오로-5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-6-플루오로-5-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-6-플루오로-5-(6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-5-(2,5-디메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-6-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-(R)-테트라히드로푸란-3-일-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-6-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-(S)-테트라히드로푸란-3-일-2,3-디히드로-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-5-(3,4-디메톡시페닐)-6-플루오로-2,3-디히드로피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온
으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
9-아미노-2-시클로프로필-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-5-(2,5-디메톡시페닐)-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-6-플루오로-5-(2-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-5-(2-플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-5-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
2-(9-아미노-2-시클로부틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-5-일)벤조니트릴;
9-아미노-2-에틸-6-플루오로-5-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-5-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-에틸-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-(3,4-디메톡시벤질)-5-(4-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-에틸-6-플루오로-5-(2-플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-에틸-6-플루오로-5-(4-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)-5-(4-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2-클로로-6-메톡시페닐)-2-시클로부틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-(3,4-디메톡시벤질)-5-(2-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-(3,4-디메톡시벤질)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로프로필-6-플루오로-5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-(3,4-디메톡시벤질)-5-(2,6-디메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로펜틸-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-5-(2,5-디클로로페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-(4-메톡시벤질)-5-(4-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-에틸-6-플루오로-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로프로필-5-(2,6-디플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2,4-디플루오로페닐)-2-에틸-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-5-(2-메톡시-5-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로프로필-5-(2,6-디플루오로-3-메톡시페닐)-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-5-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-5-(6-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-2-에틸-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-부틸-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-(3,4-디메톡시벤질)-5-(6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로프로필-5-(2-메톡시-5-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2-클로로페닐)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2,4-디메톡시페닐)-2-에틸-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2-클로로-6-메톡시페닐)-2-시클로프로필-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-에틸-6-플루오로-5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-프로필-5-(2-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)-5-(2-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-(4-메톡시벤질)-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2-클로로-5-메틸피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2-플루오로-5-메틸페닐)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2-플루오로피리딘-3-일)-2-(4-메톡시벤질)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로프로필-5-(2,5-디플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-에틸-5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로프로필-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로프로필-6-플루오로-5-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로프로필-6-플루오로-5-(2-메톡시-5-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2-클로로-6-메틸피리딘-3-일)-2-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-(4-메톡시벤질)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2-플루오로-5-메톡시피리딘-4-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로프로필-5-(4-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-6-플루오로-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로프로필-5-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-6-플루오로-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-(3,4-디메톡시벤질)-5-(2-메톡시-5-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2-클로로-5-메톡시피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-(3-클로로-4-메톡시벤질)-5-(2-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(4-메톡시벤질)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-(3-클로로-4-메톡시벤질)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(5-브로모-2-메톡시피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2-메틸피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2,5-디클로로페닐)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(3,4-디메톡시페닐)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로펜틸-5-(2,5-디메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-에틸-5-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-(3,4-디메톡시벤질)-5-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2,5-디메톡시페닐)-2-에틸-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2,4-디메톡시페닐)-6-플루오로-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(3,5-디메틸페닐)-2-에틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2,4-디플루오로페닐)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2-클로로-6-메톡시페닐)-2-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2-에톡시피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(3,5-디플루오로페닐)-2-(3,4-디메톡시벤질)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
2-(9-아미노-2-시클로프로필-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-5-일)-3-메톡시벤조니트릴;
9-아미노-5-(2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
2-(9-아미노-2-시클로프로필-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-5-일)벤조니트릴;
9-아미노-5-(6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-프로필-5-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로프로필-5-(2,3-디플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로프로필-5-(2-플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-프로필-5-(퀴놀린-6-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-부틸-5-(2-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로프로필-5-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(6'-클로로-2,3'-바이피리딘-5-일)-2-(3,4-디메톡시벤질)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
3-(9-아미노-1-옥소-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-5-일)벤조니트릴;
9-아미노-2-부틸-5-(2-메톡시-5-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2,6-디클로로피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(6-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-에틸-5-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로프로필-5-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(6-클로로-2-메틸피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-에틸-5-(4-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로프로필-5-(2,6-디메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2-메톡시-6-메틸피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-프로필-5-(피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-에틸-5-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-에틸-5-(2-메톡시-5-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(4-메톡시벤질)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(1H-인돌-5-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2-이소프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2,5-디메톡시페닐)-2-(3-메톡시벤질)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(3,5-디메톡시페닐)-2-에틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-에틸-5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-(3-클로로벤질)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(6-클로로-2-메틸피리딘-3-일)-2-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로프로필-5-(6-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)-5-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
2-(9-아미노-1-옥소-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-5-일)벤조니트릴;
9-아미노-2-프로필-5-(티오펜-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(4-메톡시벤질)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로프로필-5-(4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2,4-디메톡시페닐)-2-(4-메톡시벤질)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2-클로로-5-메톡시페닐)-2-시클로프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-(4-메톡시벤질)-5-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-에틸-5-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2,5-디플루오로페닐)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로프로필-5-(2-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로프로필-5-(2,5-디메톡시페닐)-6-(메틸티오)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로프로필-5-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(3-(디메틸아미노)페닐)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(푸란-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(4-메톡시피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-5-(3,5-디플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-에틸-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로프로필-5-(2-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-페닐-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-프로필-5-(3-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-(2-부틸)-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-(4-메톡시벤질)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(3,5-디메톡시페닐)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2-메톡시-5-메틸페닐)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(3,4-디메톡시페닐)-2-(4-메톡시벤질)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-2-(4-메톡시벤질)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2,4-디메톡시페닐)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-프로필-5-(2,3,4-트리메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2-메톡시-5-(피리딘-4-일)페닐)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
4-(9-아미노-1-옥소-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-5-일)벤조니트릴;
9-아미노-2-시클로프로필-5-(2-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2-메톡시-5-메틸페닐)-2-(4-메톡시벤질)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로프로필-5-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(4-메틸피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2,5-디메틸페닐)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로프로필-5-(2,4-디메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2,5-디메톡시페닐)-2-에틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-(4-메톡시벤질)-5-(6-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)-5-(2,5-디메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(3-메톡시페닐)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
2-(9-아미노-2-메틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-5-일)벤조니트릴;
9-아미노-2-시클로프로필-5-(피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
5-(9-아미노-1-옥소-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-5-일)니코티노니트릴;
9-아미노-2-메틸-5-(4-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(3,5-디메틸페닐)-2-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2,5-디메톡시페닐)-2-(4-메톡시벤질)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2-메톡시-5-메틸페닐)-2-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-(4-메톡시벤질)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로프로필-5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(3,5-디메톡시페닐)-2-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
5-(9-아미노-1-옥소-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-5-일)-2-플루오로벤조니트릴;
9-아미노-5-(2,6-디플루오로피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
2-(9-아미노-1-옥소-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-5-일)-3-메톡시벤조니트릴;
9-아미노-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(3-클로로페닐)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-에틸-5-(6-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로프로필-5-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(4-플루오로페닐)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2,4-디메톡시페닐)-2-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-2-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-프로필-5-(4-메틸페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-에틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2,6-디메톡시페닐)-2-에틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로프로필-5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(6-클로로-5-메틸피리딘-3-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-프로필-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-부틸-5-(6-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-메톡시벤질)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2,4-디메톡시페닐)-2-에틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-(3-메톡시벤질)-5-(4-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로프로필-5-(3,4-디메톡시페닐)-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-5-(2-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(3,4-디메톡시페닐)-6-플루오로-2-프로필-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-5-(3,4-디메톡시페닐)-6-플루오로-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로펜틸-5-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로펜틸-5-(2-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-5-(2-클로로-6-메틸피리딘-3-일)-2-시클로부틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
5-(9-아미노-2-시클로부틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-5-일)피콜리노니트릴;
9-아미노-5-(3,4-디메톡시페닐)-2-에틸-6-(메틸티오)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로부틸-5-(피리다진-4-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
2-(9-아미노-2-시클로펜틸-1-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-5-일)벤조니트릴;
9-아미노-2-시클로펜틸-5-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로펜틸-5-(5-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로펜틸-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로펜틸-5-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온;
9-아미노-2-시클로펜틸-5-(2-에톡시피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-1-온
으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
의약으로서 사용하기 위한 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
정신분열증의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
정신분열증과 관련된 인지 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
불안 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
인지 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
제22항에 있어서, 인지 장애가 알츠하이머병, 치매, 알츠하이머병으로 인한 치매 또는 파킨슨병으로 인한 치매인 용도.
기분 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
제24항에 있어서, 기분 장애가 우울 장애인 용도.
GABAA 수용체를 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 GABAA 수용체의 활성을 조절하는 방법.
제26항에 있어서, 상기 GABAA 수용체가 GABAA1 수용체, GABAA2 수용체, GABAA3 수용체 또는 GABAA5 수용체인 방법.
제26항에 있어서, 상기 GABAA 수용체가 GABAA2 수용체인 방법.