KR20200020729A - 치환된 4-아미노인단 유도체의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, HF 중에서의 화학식 (II)의 화합물의 재배열에 의한, 화학식 (I)의 치환된 4-아미노인단 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
여기서, R1, R2, R3, R4, 및 R5는 명세서에 특정된 바와 같은 정의를 갖는다.
여기서, R1, R2, R3, R4, 및 R5는 명세서에 특정된 바와 같은 정의를 갖는다.
Description
본 발명은, 무수 HF 중에서의 화학식 (II)의 화합물의 재배열에 의한, 치환된 아미노인단 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
4-아미노인단 및 유도체는, 구체적으로 작물 보호에서 해로운 미생물의 방제를 위해 사용될 수 있는 생리활성 화합물의 제조를 위한 중요한 중간체이다.
예를 들어, 다양한 피라졸 인다닐 카르복사미드가 살진균 활성을 가짐이 공지되어 있다 (예를 들어 WO 1992/12970, WO 2012/065947, J. Org. Chem. 1995, 60, 1626 및 WO 2012/084812).
또한, 다양한 피리딘 인다닐 카르복사미드가 살진균 활성을 가짐이 공지되어 있다 (예를 들어 EP-A 0256503, JP-A 1117864, J. Pesticide Sci. 1993, 18, 245).
추가로, 일부 벤조일 인다닐 아미드가 살진균 활성을 가짐이 공지되어 있다 (WO 2010/109301).
4-아미노인단 유도체의 화학적 합성은 문헌에 기재되어 있지만, 이는 단지 매우 제한된 치환 패턴으로 4-아미노인단의 제조를 가능하게 한다 (WO 2010/109301, WO 2014/103811, EP 0654464, US 5521317). 예를 들어, WO 2010/109301 및 WO 2014/103811에 기재된 방법은 단지, 아세톤과의 축합에 의해 아닐린으로부터 출발하는 1,1,3-트리메틸-4-아미노인단 유도체의 합성을 가능하게 하고, EP 0654464 및 US 5521317에 기재된 재배열 반응을 이용한다.
추가의 4-아미노인단 유도체의 제조 가능성이 WO 2013/167545 및 WO 2013/167549에 기재되어 있다. 합성은 부흐발트-하르트비히(Buchwald-Hartwig) 아미노화에 기초하고, 따라서 치환된 4-아미노인단으로의 일반적 합성 경로를 가능하게 한다. 이 방법의 단점은, 첫째로는 전이 금속 촉매의 비용-집약적 사용이고, 둘째로는 상응하는 할로-치환된 인단 전구체의 합성 문제이다. 또한, 아미노 관능기는 유리 NH3에 의해 직접 도입될 수 없고, 그보다는 비용-집약적인 보호된 암모니아 유도체의 사용을 필요로 한다.
EP 0654464는, 1-(2-아세톡시프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-2,2,4-트리메틸퀴놀린 (즉, 1-옥소-1-(2,2,4-트리메틸-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)프로판-2-일 아세테이트)을 25-60℃에서 45분에 걸쳐 98% H2SO4에 첨가 (발열)하는 것인, 4-아미노-1,1,3-트리메틸인단의 제조 방법을 개시한다. 60℃에서 추가의 30분 동안 교반한 후, 아세트산을 함유하는 물을 조심스럽게 적가하고, 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 페트롤 (60/80 b.p.)을 첨가하고, 혼합물을 35% 수성 암모니아로 pH 9로 염기성화하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 플래싱하여 요망되는 생성물 4-아미노-1,1,3-트리메틸인단을 69% 수율로 얻었다 (EP 0654464, 실시예 1.B (iii)). 달성된 수율을 고려할 때, 이 선행 기술의 4-아미노-1,1,3-트리메틸인단의 제조 방법은 개선될 필요가 있다. 또한, EP 0654464에 따른 방법은 다량의 액체 폐기물, 즉 황산암모늄의 수용액을 생성한다: 방법 동안 사용된 H2SO4를 암모니아 (상기에 요약된 바와 같이, 35% 수성 암모니아)로 중화시켜 요망되는 아미노인단 유도체를 단리하여야 하는데, 이는 후자가 H2SO4와 수용성 염을 쉽게 형성하기 때문이다. 이러한 폐기물 생성은, 이것이 환경 친화적이 아니기 때문에 불리하다.
문헌 [Cliffe et al., J. Chem. Soc. (C), 1966, 514-517: "The Acid-catalyzed Rearrangement of Tetrahydroquinoline Derivatives"]은, H2SO4 또는 HNO3-H2SO4 또는 폴리인산 중에서의 퀴놀린 화합물 또는 관련 화합물의 재배열에 의한 치환된 아미노인단 유도체의 제조 방법을 개시하며, 여기서는 반응을 100℃에서 1시간에 걸쳐 수행한다. 이 방법은, 생성물을 H2SO4로부터 단리하기 위해, 후자를 아마도 완전히 중화시켜야 하고, 이는 상기에 요약된 것과 유사하게 다량의 액체 폐기물을 생성하기 때문에, 환경 친화적이 아니다.
WO 2014/103811은, N-아세틸-2,2,4-트리메틸테트라히드로퀴놀린의 이성질화를 통한 4-아미노-1,1,3-트리메틸인단의 제조를 기재하고, 하기와 같이 기재되어 있다: "이를 90°로 가열하고, 98 wt.% 황산 (H2SO4)에 적가하고, 60°에서 유지한 후, 반응 혼합물을 고온수 (98℃)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 105°에서 4시간 동안 가열하고, 27 wt.% 수성 수산화나트륨 용액 (NaOH 용액)으로 중화시키고, 톨루엔으로 추출하여, 톨루엔 중의 4-아미노-1,1,3-트리메틸인단의 용액 (39.1 wt.% 4-아미노-1,1,3-트리메틸인단을 함유하는 190.4 g의 톨루엔 용액, 92.6% 순도 및 76.4% 수율)을 얻었다" (WO 2014/103811, 참조예 1-3). 이 방법은, 생성물을 H2SO4로부터 단리하기 위해, 후자를 NaOH의 첨가에 따라 완전히 중화시켜야 하고, 이는 엄청난 양의 폐기물을 생성하기 때문에, 환경 친화적이 아니다.
상기에 요약된 단점과 관련하여, 이용가능한 화학식 (II)의 화합물로부터 치환된 4-아미노인단 유도체의 일반적 제조를 위한 산업적이며 경제적으로 수행될 수 있는 간소화된 방법에 대한 요구가 존재한다. 이러한 요망되는 방법에 의해 수득가능한 치환된 4-아미노인단 유도체는 이 경우에 바람직하게는 고수율 및 고순도로 얻어져야 한다. 특히, 요망되는 방법은, 컬럼 크로마토그래피와 같은 복잡한 정제 방법에 대한 필요성 없이 요망되는 표적 화합물이 얻어질 수 있게 하여야 한다. 특히, 요망되는 방법은, 표적 화합물의 단리 동안 엄청난 양의 폐기물을 생성하지 않으면서, 특히 NaOH의 첨가에 의한 H2SO4의 중화를 거치지 않고 요망되는 표적 화합물이 얻어질 수 있게 하여야 한다.
이제, 무수 플루오린화수소 (HF; CAS 등록 번호: 7664-39-3) 중에서의 화학식 (II)의 화합물의 재배열에 따라 4-아미노인단 유도체가 높은 선택도로, 또한 매우 온화한 조건 하에 제조될 수 있음이 발견되었다. 이러한 반응이 지금까지 기재된 바 없고, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 무수 HF가 예를 들어 H2SO4에 비해 약산이기 때문에 무수 HF로의 노출이 요망되는 4-아미노인단을 제공하지 않을 것이라고 예상하여 왔기 때문에 이는 매우 놀라운 것이다. 추가의 이점은, 방법이 완료된 후, 정상 압력에서 간단한 증류를 사용하여 생성물로부터 과량의 HF를 용이하게 제거할 수 있고, 이를 최종적으로 심지어 회수하고 재순환시킬 수 있다는 점이다. 그 결과, 엄청난 양의 폐기물의 생성이 본 발명의 새로운 제조 방법에 의해 방지된다.
따라서, 본 발명은, 화학식 (II)의 화합물을 무수 HF와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 치환된 4-아미노인단 유도체의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
여기서,
R1은 수소, (C1-C8)-알킬 또는 (C3-C8)-시클로알킬이고,
R2, R3은 각각 서로 독립적으로 수소, (C1-C8)-알킬 또는 (C3-C8)-시클로알킬이고,
R4는 CO-(C1-C4)-알킬이고,
R5는 수소, 할로겐 또는 (C1-C4)-알킬이고,
여기서, 화학식 (II)에 기재된 잔기 R1, R2, R3, R4 및 R5의 정의는 화학식 (I)에서와 동일하다.
본 발명은 또한, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물을 무수 HF와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 치환된 4-아미노인단 유도체의 신규한 제조 방법에 관한 것이며, 여기서
R1이 메틸이고,
R2, R3이 각각 서로 독립적으로 수소, (C1-C8)-알킬 또는 (C3-C8)-시클로알킬이고,
R4가 CO-(C1-C4)-알킬이고,
R5가 수소, 할로겐 또는 (C1-C4)-알킬이고,
여기서, 화학식 (II)에 기재된 잔기 R1, R2, R3, R4 및 R5의 정의는 화학식 (I)에서와 동일하다.
추가로, 본 발명은 또한, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물을 무수 HF와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 치환된 4-아미노인단 유도체의 신규한 제조 방법에 관한 것이며, 여기서
R1이 (C2-C8)-알킬이고,
R2, R3이 각각 서로 독립적으로 수소, (C1-C8)-알킬 또는 (C3-C8)-시클로알킬이고,
R4가 CO-(C1-C4)-알킬이고,
R5가 수소, 할로겐 또는 (C1-C4)-알킬이고,
여기서, 화학식 (II)에 기재된 잔기 R1, R2, R3, R4 및 R5의 정의는 화학식 (I)에서와 동일하다.
상기에 언급된 화학식 (I) 및 (II)에 기재된 잔기 R1, R2, R3, R4 및 R5의 바람직한, 특히 바람직한, 또한 특별히 바람직한 정의를 하기에서 설명한다.
화학식 (I) 및 (II)에 기재된 잔기 R1, R2, R3, R4 및 R5의 바람직한 정의는 하기와 같다:
R1은 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고,
R2 및 R3은 각각 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고,
R4는 CO-(C1-C4-알킬)이고,
R5는 수소 또는 (C1-C4)-알킬이다.
화학식 (I) 및 (II)에 기재된 잔기 R1, R2, R3, R4 및 R5의 또한 바람직한 정의는 하기와 같다:
R1은 메틸이고,
R2 및 R3은 각각 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고,
R4는 CO-(C1-C4-알킬)이고,
R5는 수소 또는 (C1-C4)-알킬이다.
화학식 (I) 및 (II)에 기재된 잔기 R1, R2, R3, R4 및 R5의 또한 바람직한 정의는 하기와 같다:
R1은 (C2-C4)-알킬이고,
R2 및 R3 각각 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고,
R4는 CO-(C1-C4-알킬)이고,
R5는 수소 또는 (C1-C4)-알킬이다.
화학식 (I) 및 (II)에 기재된 잔기 R1, R2, R3, R4 및 R5의 특히 바람직한 정의는 하기와 같다:
R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 n-부틸이고,
R2 및 R3은 각각 서로 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 n-부틸이고,
R4는 CO-CH3 (즉, 아세틸)이고,
R5는 수소 또는 메틸이다.
화학식 (I) 및 (II)에 기재된 잔기 R1, R2, R3, R4 및 R5의 또한 특히 바람직한 정의는 하기와 같다:
R1은 메틸이고,
R2 및 R3은 각각 서로 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 n-부틸이고,
R4는 CO-CH3이고,
R5는 수소 또는 메틸이다.
화학식 (I) 및 (II)에 기재된 잔기 R1, R2, R3, R4 및 R5의 또한 특히 바람직한 정의는 하기와 같다:
R1은 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 n-부틸이고,
R2 및 R3은 각각 서로 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 n-부틸이고,
R4는 CO-CH3이고,
R5는 수소 또는 메틸이다.
화학식 (I) 및 (II)에 기재된 잔기 R1, R2, R3, R4 및 R5의 특별히 바람직한 정의는 하기와 같다:
R1, R2 및 R3은 각각 메틸이고,
R4는 CO-CH3이고,
R5는 수소이다.
화학식 (I) 및 (II)에 기재된 잔기 R1, R2, R3, R4 및 R5의 또한 특별히 바람직한 정의는 하기와 같다:
R1은 n-프로필이고,
R2 및 R3은 각각 메틸이고,
R4는 CO-CH3이고,
R5는 수소이다.
일반적 정의
상기 화학식에 기재된 기호의 정의에서는, 하기 치환기를 일반적으로 나타내는 총체적 용어가 사용되었다:
할로겐: 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘 및 바람직하게는 플루오린, 염소, 브로민 및 보다 바람직하게는 플루오린, 염소.
알킬: 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 6개, 또한 보다 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 포화, 직쇄 또는 분지쇄 히드로카르빌 라디칼, 예를 들어 (그러나 이에 제한되지는 않음) C1-C6-알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필 및 1-에틸-2-메틸프로필. 이 정의는 또한, 다른 부분에서 달리 정의되지 않는 한, 복합 치환기, 예를 들어 시클로알킬알킬, 히드록시알킬 등의 부분으로서의 알킬에도 적용된다. 알킬이 예를 들어 알킬시클로알킬에서와 같이 복합 치환기의 말단에 있는 경우, 개시부의 복합 치환기의 부분, 예를 들어 시클로알킬은, 동일하거나 상이하게 독립적으로 알킬에 의해 단일- 또는 다중치환될 수 있다. 다른 라디칼, 예를 들어 알케닐, 알키닐, 히드록실, 할로겐, 포르밀 등이 말단에 있는 복합 치환기에도 동일하게 적용된다.
시클로알킬: 3 내지 8개, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 고리원을 갖는 모노시클릭, 포화 히드로카르빌 기, 예를 들어 (그러나 이에 제한되지는 않음) 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실. 이 정의는 또한, 다른 부분에서 달리 정의되지 않는 한, 복합 치환기, 예를 들어 시클로알킬알킬 등의 부분으로서의 시클로알킬에도 적용된다.
방법의 상세한 설명
화학식 (II)의 1-아실-트리알킬-3,4-디히드로-1H-퀴놀린은 공지되어 있고, WO 2014/103811 (WO 2014/103811의 참조예 1-1)에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 방법은 일반적으로 -10℃ 내지 80℃ 범위, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃ 범위, 보다 바람직하게는 0℃ 내지 40℃ 범위, 가장 바람직하게는 0℃ 내지 30℃ 범위의 온도, 또한 특별히 바람직하게는 10℃ 내지 20℃ 범위의 온도에서 수행된다.
방법은 일반적으로 정상 압력에서 또는 승압에서 오토클레이브 내에서 수행된다.
무수 HF의 양은 폭넓은 범위에 걸쳐 달라질 수 있지만, 각 경우에 화학식 (II)의 화합물의 총량을 기준으로 하여, 바람직하게는 1 내지 100 몰 당량, 특히 바람직하게는 5 내지 30 몰 당량, 또한 특별히 바람직하게는 5 내지 20 몰 당량의 범위이다.
HF는 무수 형태로, 유기 용매 (에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 (THF)) 중의 용액으로서 또는 수용액으로서 사용될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 방법은 무수 HF 중에서 수행된다.
방법은 바람직하게는, 시약으로서, 또한 용매로서 무수 HF를 사용하여, 추가의 유기 용매 없이 수행된다. 그러나, 무수 HF의 일부를 유기 용매로, 특히 에테르, 예컨대 THF, 디옥산, 디에틸 에테르, 디글라임, 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE), tert-아밀 메틸 에테르 (TAME), 디메틸 에테르, 2-메틸-THF; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴 (ACN) 또는 부티로니트릴; 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸 이소부틸 케톤 (MIBK); 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔, 아니솔, 크실렌, 메시틸렌; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 펜틸 아세테이트; 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 에틸렌 글리콜; 카르보네이트, 예컨대 에틸렌 카르보네이트, 프로필렌 카르보네이트; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸아세트아미드 (DMAc), N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리돈; 할로히드로카본 및 할로겐화 방향족 탄화수소, 특히 클로로히드로카본, 예컨대 테트라클로로에틸렌, 테트라클로로에탄, 디클로로프로판, 메틸렌 클로라이드 (디클로로메탄, DCM), 디클로로부탄, 클로로포름, 사염화탄소, 트리클로로에탄, 트리클로로에틸렌, 펜타클로로에탄, 디플루오로벤젠, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 디클로로벤젠, 특별히 1,2-디클로로벤젠, 클로로톨루엔, 트리클로로벤젠; 플루오린화 지방족 및 방향족 화합물, 예컨대 트리클로로트리플루오로에탄, 벤조트리플루오라이드 또는 4-클로로벤조트리플루오라이드로 대체할 수 있다.
바람직하게는 HF는 무수 형태로, 임의로는 유기 용매 중의 용액으로서 사용되고, 보다 바람직하게는 HF는 20℃의 비점을 갖는 무수 형태로 (즉, 임의의 유기 용매 없이, 또한 물 없이) 사용된다.
무수 HF 중에서의 반응 시간은 중요하지 않고, 이는 일반적으로 1 내지 24시간 (h), 바람직하게는 10 내지 22 h로 달라질 수 있다.
본 발명에 따라, 출발 물질, 즉, 화학식 (II)에 따른 화합물을 무수 HF와 혼합하고, 상기에 정의된 바와 같은 특정 온도 하에 특정 시간 동안 교반한다. 생성물의 단리를 위해, 과량의 무수 HF를 바람직하게는 증류를 사용하여 제거하고, 화학식 (I)의 (침전) 생성물을 얻는다 (여과).
화학식 (II)의 화합물과 무수 HF의 반응 후에 얻어지는 반응 혼합물의 후처리 및 단리 방법에 따라, R4가 CO-(C1-C4-알킬)인 화학식 (I)의 화합물 또는 R4가 수소인 화학식 (III)의 화합물, 즉, 방법 반응식에, 또한 하기 제조예 1 및 2에 나타낸 바와 같은 유리 아민을 얻을 수 있다.
R4가 CO-(C1-C4-알킬)인 화학식 (I)의 화합물을 증류를 통해 HF의 제거에 따라 고체로서 반응 혼합물로부터 단리한다. 고체를 냉수 (5-10℃)로 세척하여 미량의 HF를 제거하고 건조시킨다. R4가 H인 화학식 (III)의 화합물을 제조하기 위해, HF의 제거 후에 물을 침전물에 첨가하고, 이 혼합물을 50℃ 내지 100℃ 범위, 바람직하게는 60℃ 내지 100℃ 범위의 온도, 특히 바람직하게는 80℃ 내지 100℃ 범위의 온도로 6 내지 10 h 동안 가열한다. 변형 후, 매질의 pH를 NaOH의 수용액 첨가에 따라 8로 조정하고, 생성물을 여과하거나 유기 용매로 추출하고, 건조시킨다. 물의 양은 폭넓은 범위에 걸쳐 달라질 수 있지만, 각 경우에 화학식 (I)의 화합물의 총량을 기준으로 하여, 바람직하게는 1 내지 100 몰 당량의 범위, 특히 바람직하게는 5 내지 30 몰 당량의 범위, 또한 특별히 바람직하게는 5 내지 20 몰 당량의 범위이다. 후처리 및 단리는 일반적으로 정상 압력에서 수행된다.
방법 반응식
여기서, 화학식 (I), (II) 및 (III)에서, 치환기 R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각, 화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물의 기재와 관련하여 이들 치환기에 대해 이미 언급된 일반적인, 바람직한, 특히 바람직한 또는 특별히 바람직한 의미를 갖는다.
하기에, 본 발명의 바람직한 실시양태를 기재한다.
제1 바람직한 실시양태는, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물을 0℃ 내지 30℃ 범위의 온도에서 무수 HF와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 치환된 4-아미노인단 유도체의 제조 방법이며, 여기서
R1이 수소, (C1-C8)-알킬 또는 (C3-C8)-시클로알킬이고,
R2, R3이 각각 서로 독립적으로 수소, (C1-C8)-알킬 또는 (C3-C8)-시클로알킬이고,
R4가 CO-(C1-C4)-알킬이고,
R5가 수소, 할로겐 또는 (C1-C4)-알킬이고,
여기서, 화학식 (II)에 기재된 잔기 R1, R2, R3, R4 및 R5의 정의는 화학식 (I)에서와 동일하다.
제2 바람직한 실시양태는, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물을 0℃ 내지 30℃ 범위의 온도에서 무수 HF와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 치환된 4-아미노인단 유도체의 제조 방법이며, 여기서
R1이 메틸이고,
R2, R3이 각각 서로 독립적으로 수소, (C1-C8)-알킬 또는 (C3-C8)-시클로알킬이고,
R4가 CO-(C1-C4)-알킬이고,
R5가 수소, 할로겐 또는 (C1-C4)-알킬이고,
여기서, 화학식 (II)에 기재된 잔기 R1, R2, R3, R4 및 R5의 정의는 화학식 (I)에서와 동일하다.
제3 바람직한 실시양태는, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물을 0℃ 내지 30℃ 범위의 온도에서 무수 HF와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 치환된 4-아미노인단 유도체의 제조 방법이며, 여기서
R1이 (C2-C8)-알킬이고,
R2, R3이 각각 서로 독립적으로 수소, (C1-C8)-알킬 또는 (C3-C8)-시클로알킬이고,
R4가 CO-(C1-C4)-알킬이고,
R5가 수소, 할로겐 또는 (C1-C4)-알킬이고,
여기서, 화학식 (II)에 기재된 잔기 R1, R2, R3, R4 및 R5의 정의는 화학식 (I)에서와 동일하다.
제4 바람직한 실시양태는, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물을 0℃ 내지 30℃ 범위의 온도에서 무수 HF와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 치환된 4-아미노인단 유도체의 제조 방법이며, 여기서
R1이 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고,
R2 및 R3이 각각 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고,R4가 CO-(C1-C4-알킬)이고,
R5가 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고,
여기서, 화학식 (II)에 기재된 잔기 R1, R2, R3, R4 및 R5의 정의는 화학식 (I)에서와 동일하다.
제5 바람직한 실시양태는, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물을 0℃ 내지 30℃ 범위의 온도에서 무수 HF와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 치환된 4-아미노인단 유도체의 제조 방법이며, 여기서
R1이 메틸이고,
R2 및 R3이 각각 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고,
R4가 CO-(C1-C4-알킬)이고,
R5가 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고,
여기서, 화학식 (II)에 기재된 잔기 R1, R2, R3, R4 및 R5의 정의는 화학식 (I)에서와 동일하다.
제6 바람직한 실시양태는, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물을 0℃ 내지 30℃ 범위의 온도에서 무수 HF와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 치환된 4-아미노인단 유도체의 제조 방법이며, 여기서
R1이 (C2-C4)-알킬이고,
R2 및 R3이 각각 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고,
R4가 CO-(C1-C4-알킬)이고,
R5가 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고,
여기서, 화학식 (II)에 기재된 잔기 R1, R2, R3, R4 및 R5의 정의는 화학식 (I)에서와 동일하다.
제7 바람직한 실시양태는, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물을 0℃ 내지 30℃ 범위의 온도에서 무수 HF와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 치환된 4-아미노인단 유도체의 제조 방법이며, 여기서
R1이 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 n-부틸이고,
R2 및 R3이 각각 서로 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 n-부틸이고,
R4가 CO-CH3 (즉, 아세틸)이고,
R5가 수소 또는 메틸이고,
여기서, 화학식 (II)에 기재된 잔기 R1, R2, R3, R4 및 R5의 정의는 화학식 (I)에서와 동일하다.
제8 바람직한 실시양태는, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물을 0℃ 내지 30℃ 범위의 온도에서 무수 HF와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 치환된 4-아미노인단 유도체의 제조 방법이며, 여기서
R1이 메틸이고,
R2 및 R3이 각각 서로 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 n-부틸이고,
R4가 CO-CH3이고,
R5가 수소 또는 메틸이고,
여기서, 화학식 (II)에 기재된 잔기 R1, R2, R3, R4 및 R5의 정의는 화학식 (I)에서와 동일하다.
제9 바람직한 실시양태는, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물을 0℃ 내지 30℃ 범위의 온도에서 무수 HF와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 치환된 4-아미노인단 유도체의 제조 방법이며, 여기서
R1이 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 n-부틸이고,
R2 및 R3이 각각 서로 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 n-부틸이고,
R4가 CO-CH3이고,
R5가 수소 또는 메틸이고,
여기서, 화학식 (II)에 기재된 잔기 R1, R2, R3, R4 및 R5의 정의는 화학식 (I)에서와 동일하다.
제10 바람직한 실시양태는, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물을 0℃ 내지 30℃ 범위의 온도에서 무수 HF와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 치환된 4-아미노인단 유도체의 제조 방법이며, 여기서
R1, R2 및 R3이 각각 메틸이고,
R4가 CO-CH3이고,
R5가 수소이고,
여기서, 화학식 (II)에 기재된 잔기 R1, R2, R3, R4 및 R5의 정의는 화학식 (I)에서와 동일하다.
제11 바람직한 실시양태는, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물을 0℃ 내지 30℃ 범위의 온도에서 무수 HF와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 치환된 4-아미노인단 유도체의 제조 방법이며, 여기서
R1이 n-프로필이고,
R2 및 R3이 각각 메틸이고,
R4가 CO-CH3이고,
R5가 수소이고,
여기서, 화학식 (II)에 기재된 잔기 R1, R2, R3, R4 및 R5의 정의는 화학식 (I)에서와 동일하다.
제조예:
실시예 1: N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)아세트아미드 (화학식 (I)의 화합물)의 합성
80 g의 무수 플루오린화수소 (HF)를 초기에 250 mL 테플론 반응기 내에 충전시키고, 0℃로 냉각시켰다. 21.7 g (0.1 mol)의 1-(2,2,4-트리메틸-3,4-디히드로퀴놀린-1-일)에탄온을 첨가하고, 반응 혼합물을 1 h 내에 15℃로 서서히 가온시켰다. 반응 혼합물을 이 온도에서 20 h 동안 교반하고, 이어서 70-75 g의 HF를 증류시키고 회수하였다. 침전된 고체를 여과하고, 20 ml의 냉수로 3회 세척하고, 건조시켜, 21 g의 N-(1,1,3-트리메틸인단-4-일)아세트아미드 (97% 수율)를 115-116℃의 융점 (m.p.)을 갖는 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO) δ: 9.31 (s,1H), 7,22 (d, 1H), 7, 12 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,13 (dd, 1H) 2, 03 (s, 3H), 1,51 (dd, 1H), 1, 28 (s, 3H), 1,18 (d,3H), 1,15 (s, 3H) ppm.
마찬가지로, R1이 프로필인 화합물 N-(1,1-디메틸-3-프로필인단-4-일)아세트아미드를 이 방법으로 얻을 수 있었다.
EP 0654464 및 문헌 [Cliffe et al., J. Chem. Soc. (C), 1966, 514-517: "The Acid-catalyzed Rearrangement of Tetrahydroquinoline Derivatives"]으로부터 공지된 방법에 비해, 본 발명에 따른 방법은 감소된 양의 폐기물을 생성한다:
EP 0654464에 따라, 55 g의 출발 물질을 50 ml (즉, 90 g)의 농축된 H2SO4와의 반응에서 사용하였다. 생성물 (4-아미노-1,1,3-트리메틸인단)을 단리하기 위해, 50 ml (즉, 50 g)의 물 및 150 ml의 암모니아 (물 중 35% 용액; 즉, 150 g)를 첨가하고 (황산암모니아를 형성함), 추출에 따라 생성물을 단리하였다. 결론적으로, 얻어진 생성물 22 g에 대해, 290 g의 액체 폐기물 (황산암모늄의 수용액)이 생성되었고, 이는 액체 폐기물 13 g 당 요망되는 생성물 1 g과 동등하다.
클리프(Cliffe) 등은, H2SO4와의 가열에 따른 퀴놀린의 아미노인단 유도체로의 재배열을 기재한다. 1 g의 생성물 제조를 위해, 10 g의 H2SO4 (농축)가 필요하고, 이는 후처리 후 적어도 50-100 g의 희석 H2SO4를 생성한다. 문헌에서 명백히 개시하지는 않았지만, H2SO4와 수용성 염을 쉽게 형성하는 요망되는 아미노인단 유도체를 단리하기 위해 이 희석 H2SO4가 완전히 중화되어야 한다. 결론적으로, 또한 클리프 등에 따른 방법은 아마도 단위 생성물 당 보다 많은 양의 액체 폐기물을 생성한다.
이와 달리, 본 발명에 따른 방법은, 사용된 반응물의 총량을 기준으로 하여 최대 1 당량의 무수 HF를 소비하고, 재배열에 사용된 과량의 HF는 완전히 회수될 수 있다.
실시예 2 (참조예): 1,1,3-트리메틸-인단-4-아민 (화학식 (III)의 화합물)의 합성
80 g의 무수 플루오린화수소를 초기에 250 mL 테플론 반응기 내에 충전시키고, 0℃로 냉각시켰다. 21.7 g (0.1 mol)의 1-(2,2,4-트리메틸-3,4-디히드로퀴놀린-1-일)에탄온을 첨가하고, 반응 혼합물을 19℃로 서서히 가온시켰다. 반응 혼합물을 이 온도에서 20 h 동안 교반하고, 이어서 70-75 g의 HF를 증류시켰다. 60 g의 물을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 6 h 동안 가열하였다. 이어서, 용액의 pH를 4-5 ml의 물 중 40% NaOH 용액으로 8로 조정하고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 용매를 증발시켜 15.7 (90%)의 1,1,3-트리메틸-인단-4-아민을 담황색 오일로서 얻었다.
질량 스펙트럼: m/z 175.
마찬가지로, R1이 프로필인 화합물 1,1-디메틸-3-프로필인단-4-아민을 이 방법으로 얻을 수 있었다.
실시예 3 (참조예): HF 회수 하에 1,1,3-트리메틸-인단-4-아민 (화학식 (III)의 화합물)의 합성
80 g의 무수 플루오린화수소를 초기에 250 mL 테플론 반응기 내에 충전시키고, 0℃로 냉각시켰다. 21.7 g (0.1 mol)의 1-(2,2,4-트리메틸-3,4-디히드로퀴놀린-1-일)에탄온을 첨가하고, 반응 혼합물을 19℃로 서서히 가온시켰다. 반응 혼합물을 이 온도에서 20 h 동안 교반하고, 70 ml 톨루엔을 첨가하였다. 이어서, HF를 30-40℃에서 정상 압력 하에 증류시켜 (75-78 g)의 HF를 수집하였다. 60 g의 물을 첨가하고, 두 상 혼합물을 100℃에서 6 h 동안 가열하였다. 이어서, 용액의 pH를 2-3 ml의 물 중 40% NaOH 용액으로 8로 조정하고, 유기 상을 분리하고, 톨루엔을 진공에서 제거하여, 16 g의 1,1,3-트리메틸-인단-4-아민을 담황색 오일로서 얻었다.
질량 스펙트럼: m/z 175.
Claims (12)
- 화학식 (II)의 화합물을 무수 플루오린화수소와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 치환된 4-아미노인단 유도체의 제조 방법.
여기서,
R1은 수소, (C1-C8)-알킬 또는 (C3-C8)-시클로알킬이고,
R2, R3은 각각 서로 독립적으로 수소, (C1-C8)-알킬 또는 (C3-C8)-시클로알킬이고,
R4는 CO-(C1-C4)-알킬이고,
R5는 수소, 할로겐 또는 (C1-C4)-알킬이고,
여기서, 화학식 (II)에 기재된 잔기 R1, R2, R3, R4 및 R5의 정의는 화학식 (I)에서와 동일하다. - 제1항에 있어서,
R1이 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고,
R2 및 R3이 각각 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고,
R4가 CO-(C1-C4-알킬)이고,
R5가 수소 또는 (C1-C4)-알킬인
것을 특징으로 하는 방법. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
R1이 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 n-부틸이고,
R2 및 R3이 각각 서로 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 n-부틸이고,
R4가 CO-CH3이고,
R5가 수소 또는 메틸인
것을 특징으로 하는 방법. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
R1, R2 및 R3이 각각 메틸이고,
R4가 CO-CH3이고,
R5가 수소인
것을 특징으로 하는 방법. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 0℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 수행하는 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 0℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서 수행하는 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 0℃ 내지 30℃ 범위의 온도에서 수행하는 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 10℃ 내지 20℃ 범위의 온도에서 수행하는 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 사용된 플루오린화수소의 양이, 화학식 (II)의 화합물의 총량을 기준으로 하여, 1 내지 100 몰 당량, 바람직하게는 5 내지 30 몰 당량, 특별히 바람직하게는 5 내지 20 몰 당량의 범위인 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 플루오린화수소와 화학식 (II)의 화합물의 반응 시간이 1 내지 24시간, 바람직하게는 10 내지 22시간인 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 방법을 포함하고, 화학식 (I)의 화합물을 물 중에서 가수분해시켜 화학식 (III)의 화합물을 얻는 것을 추가로 포함하는, 화학식 (III)의 화합물의 제조 방법.
여기서, 화학식 (III)에서, 치환기 R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 의미를 갖는다. - 제11항에 있어서, 50℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 수행하는 방법.
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