KR20100039340A

KR20100039340A - 정신분열증 치료에서 사용하기 위한 신놀린 화합물

Info

Publication number: KR20100039340A
Application number: KR1020107001092A
Authority: KR
Inventors: 제프리 루이스 아리자; 마크 채프델레인; 에드워드 크리스찬
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2007-06-19
Filing date: 2008-06-18
Publication date: 2010-04-15
Also published as: CA2691648A1; ECSP109885A; EP2167091A1; AU2008264985A1; TW200911760A; UY31161A1; IL202496A0; BRPI0813253A2; CL2008001837A1; US20100184738A1; AR067028A1; WO2008155573A1; US20080318925A1; PE20090771A1; JP2010530406A

Abstract

본 발명은 정신분열증의 치료에 있어서의 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 및 이들의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 생체내-가수분해가능한 전구물질, 조성물의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

정신분열증 치료에서 사용하기 위한 신놀린 화합물 {CINNOLINE COMPOUNDS FOR USE IN THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA}

본원은 35 U.S.C. § 119(e) 하에 2007년 6월 19일에 출원된 미국 가출원 제60/944,883호 (전체가 본원에 참고로 도입됨)의 이익을 청구한다.

<기술분야>

본 발명은 정신분열증의 치료, 특히 정신분열증과 관련된 인지 장애의 치료에 있어서의 신놀린 화합물의 용도에 관한 것이다.

선택된 4-아미노- 및 4-옥소-신놀린-3-카르복스아미드를 비롯한 몇몇 신놀린 화합물이 동독 특허 제123525호 (Verfahren zur Herstellung von substituierten 4-Aminocinnolinen); 미국 특허 제4,379,929호 (Conrad et al.); 미국 특허 제4,886,800호 및 동 제4,925,844호 (Resch); 문헌 [Daunis et al., "Preparation et proprietes de cinnolones-3 et cinnolones-4," Bull. de la Societe Chimique de France, 8:3198-3202 (1972)]; 문헌 [Lunt et al. "A New Cinnoline Synthesis," J. Chem. Soc. (C), 687-695 (1968)]; 문헌 [Gewald, et al., "Synthese von 4-Aminocinnolinen aus (Arylhydrazono) (cyan)-essigsaurederivaten," Liebigs Ann. Chem., 1390-1394 (1984)]; 및 미국 특허 제3,657,241호 (Kurihara)에 개시되어 있다. 또한, 3-아실-4-치환된 신놀린 유도체를 비롯한 선택된 신놀린 화합물이 문헌 [Liebigs Ann. Chem. 1390-1394 (1984) supra and Sandison, et al., "A New Heterocyclisation Reaction Leading to Cinnolin-4(1H)-one Derivatives," J. Chem. Soc. Chem. Comm., 752-753 (1974)]에 개시되어 있다. 또한, 신놀린 화합물은 EP205272 및 EP 328282에도 개시되어 있다. 그러나, 상기 중 어떤 것에도 본 발명의 신규 화합물이 개시되거나 제시되어 있지 않으며, CNS 억제제로서의 그의 용도도 제시되어 있지 않다.

감마-아미노부티르산 (GABA)은 포유동물의 뇌에서 일반적인 억제성 신경전달물질이며, 전체 시냅스 중 약 1/3에 존재하는 것으로 추정된다. GABA가 GABA 수용체에 결합하는 경우, 이는 수용체를 발현하고 있는 뉴런의 신경 흥분 전달 능력에 영향을 미친다. 성숙한 포유동물 신경계에서, GABA는 통상적으로 뉴런의 발화 (탈분극)를 억제한다. 뇌의 뉴런은 3 가지 유형의 주요 GABA 수용체를 발현한다: GABA 유형 A 수용체 (GABAA), GABA 유형 B 수용체 (GABAB) 및 GABA 유형 C 수용체 (GABAC). GABAA 수용체는 리간드-관문 이온 통로로서 작용하여 발작 역치, 골격근 긴장 및 감정 상태와 같은 반응에 관여하는 신경 흥분도를 조절하는 빠른 억제성 시냅스 전달을 매개한다. GABAA 수용체는 다수의 진정성 약물, 예컨대 벤조디아제핀, 바르비투르염 및 신경스테로이드의 표적이다.

GABA의 내인성 억제 신호는 주로 GABAA 수용체에 의해 변환된다. GABAA 수용체는 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 포함하는 리간드-관문 향이온성(ionotropic) 수용체 상족에 속하는 5량체의 리간드-관문 클로라이드 이온 (Cl^-) 통로이다. GABAA 수용체는 매우 이종적이며, 16개 이상의 상이한 서브유닛을 가져 잠재적으로 수천개의 상이한 수용체 유형을 생성할 수 있다.

GABAA 수용체 서브유닛은 클로라이드 이온 선택적 통로를 형성하고 다양한 약리적 활성 물질과 함께 GABA에 결합하는 부위를 함유하는 복합체 내로 응집된다. GABA가 상기 수용체에 결합하는 경우, 음이온 통로가 활성화되어 열리게 되고 클로라이드 이온 (Cl^-)이 뉴런으로 유입되도록 한다. 이러한 Cl^- 이온의 유입은 뉴런을 과분극화시켜 덜 흥분하게 한다. GABAA 수용체 복합체의 활성화에 따라 야기된 뉴런 활성의 감소는 의식 및 운동 제어가 손상될 수 있을 정도로 뇌 기능을 빠르게 변경시킬 수 있다.

GABAA 수용체 서브유닛의 수많은 가능한 조합, 및 신경계에서 이러한 수용체의 광범위한 분포는 뇌졸중, 두부외상, 간질, 통증, 편두통, 기분 장애, 불안, 외상후 스트레스 장애, 강박 장애, 정신분열증, 발작, 경련, 이명, 신경퇴행성 장애 (알츠하이머병 포함), 근위축성 측삭 경화증, 헌팅톤 무도병, 파킨슨병, 우울증, 양극성 장애, 조증, 삼차 및 기타 신경통, 신경병증성 통증, 고혈압, 뇌허혈증, 심부정맥, 근강직증, 물질 남용, 간대성근경련증, 본태성 떨림, 운동이상증 및 기타 운동 장애, 신생아 뇌출혈 및 경직을 비롯한 다수의 신경계 및 정신과 장애, 및 관련 증상과 관련이 있는 GABAA 수용체의 다양하고 가변성인 생리적 기능에 기여할 것이다. GABAA 수용체는 또한 인지, 의식 및 수면에서 역할을 하는 것으로 여겨진다.

현재 입수가능한 GABAA 수용체 활성을 조절하는 약물로는 펜토바르비탈 및 세코바르비탈과 같은 바르비투르염, 및 디아제팜, 클로르디아제폭시드 및 미다졸람과 같은 벤조디아제핀이 포함된다. 바르비투르염은 직접적으로 GABAA 수용체를 활성화시켜 GABA 그 자체에 의한 추가의 개입 없이 Cl^- 유동을 상당히 증가시킬 수 있으며, 또한 간접적으로 GABA성 신경 전달을 촉진시킬 수 있다. 반면, 벤조디아제핀은 간접적 알로스테릭(allosteric) 조절제로서 작용하며, GABA의 부재 시에 Cl^- 유동을 크게 증가시킬 수는 없으나 Cl^- 전도도의 GABA-활성화된 증가를 향상시킬 수 있다. 상기 후자의 특성 때문에 범불안 장애, 공황 장애, 발작, 운동 장애, 간질, 정신병, 기분 장애 및 근육 연축을 비롯한 다수의 장애를 치료하는데 벤조디아제핀이 유용할 뿐만 아니라, 바르비투르염과 비교하여 벤조디아제핀이 상대적으로 안전한 것으로 교시되어 있다.

바르비투르염 및 벤조디아제핀 둘다는 중독성이며, 졸음, 약한 집중력, 운동실조증, 말더듬증, 협동운동부전, 복시, 근무력증, 현기증 및 정신착란을 유발할 수 있다. 이러한 부작용은 운전, 중장비 조작, 또는 치료를 받는 동안 다른 복잡한 운동 과제의 수행과 같은 일상적 활동을 수행하는 개개인의 능력에 지장을 줄 수 있어, 바르비투르염 및 벤조디아제핀이 GABA 및 GABAA 수용체와 관련한 만성 장애를 치료하는데 가장 최적은 아니다.

GABAA 수용체 및 GABA성 신경 전달은 수많은 신경계 및 정신과 장애에서 치료적 시술을 위한 표적으로서 여겨진다. 현재 입수가능한 GABA 및 GABAA 수용체 조절 약물에 대해 나타나는 중독성을 비롯한 부작용은 많은 치료적 환경에서 이러한 약물들을 부적합하게 한다. 따라서, 인간을 비롯한 포유동물 대상체에서 GABA 및 GABA 수용체의 기능 및 활성을 조절하고/거나 GABA성 신경 전달을 표적화하기 위해 광범위한 임상 적용에서 유용할 다른 조성물, 방법 및 수단에 대한 요구가 당업계에서 여전히 중요하고 충족되지 않고 있다. 본 발명은 또한, 특히 이러한 목적에 관한 것이다.

본원은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 회전장애이성질체 또는 생체내-가수분해가능한 전구체를 제공한다:

<화학식 I>

상기 식에서,

R¹은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R⁷에 의해 각각 임의로 치환된, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이고;

R²는 H, C(=O)R^b, C(=O)NR^cR^d, C(=O)OR^a, S(=O)₂R^b, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬 각각은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R⁸에 의해 임의로 치환되고;

R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 H, 할로, Si(C_1-10 알킬)₃, CN, NO₂, OR^a, SR^a, OC(=O)R^a, OC(=O)OR^b, OC(=O)NR^cR^d, C(=O)R^a, C(=O)OR^b, C(=O)NR^cR^d, NR^cR^d, NR^cC(=O)R^a, NR^cC(=O)OR^b, NR^cS(=O)₂R^b, S(=O)R^a, S(=O)NR^cR^d, S(=O)₂R^a, S(=O)₂NR^cR^d, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬은 1, 2 또는 3개의 R⁹에 의해 임의로 치환되고;

R⁶은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 A¹에 의해 각각 임의로 치환된, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고;

R⁷, R⁸ 및 R⁹는 각각 독립적으로 할로, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, CN, NO₂, OR^a', SR^a', C(=O)R^b', C(=O)NR^c'R^d', C(=O)OR^a', OC(=O)R^b', OC(=O)NR^c'R^d', NR^c'R^d', NR^c'C(=O)R^b', NR^c'C(=O)OR^a', NR^c'S(=O)₂R^b', S(=O)R^b', S(=O)NR^c'R^d', S(=O)₂R^b' 또는 S(=O)₂NR^c'R^d'이고;

A¹은 할로, CN, NO₂, OR^a, SR^a, C(=O)R^b, C(=O)NR^cR^d, C(=O)OR^a, OC(=O)R^b, OC(=O)NR^cR^d, NR^cR^d, NR^cC(=O)R^d, NR^cC(=O)OR^a, NR^cS(=O)R^b, NR^cS(=O)₂R^b, S(=O)R^b, S(=O)NR^cR^d, S(=O)₂R^b, S(=O)₂NR^cR^d, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알콕시, 아미노, C_1-4 알킬아미노, C_2-8 디알킬아미노, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 각각은 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-4 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, CN, NO₂, OR^a', SR^a', C(=O)R^b', C(=O)NR^c'R^d', C(=O)OR^a', OC(=O)R^b', OC(=O)NR^c'R^d', NR^c'R^d', NR^c'C(=O)R^b', NR^c'C(=O)OR^a', NR^c'S(=O)R^b', NR^c'S(=O)₂R^b', S(=O)R^b', S(=O)NR^c'R^d', S(=O)₂R^b' 또는 S(=O)₂NR^c'R^d'로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;

R^a 및 R^a'는 각각 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, 아미노, 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;

R^b 및 R^b'는 각각 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, 아미노, 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;

R^c 및 R^d는 각각 독립적으로 H, C_1-10 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이고, 여기서, 상기 C_1-10 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, 아미노, 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되거나; 또는

R^c 및 R^d는 이들이 부착된 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬기를 형성하고;

R^c' 및 R^d'는 각각 독립적으로 H, C_1-10 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이고, 여기서, 상기 C_1-10 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, 아미노, 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되거나; 또는

R^c' 및 R^d'는 이들이 부착된 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬기를 형성한다.

일부 실시양태에서, R², R³, R⁴ 및 R⁵가 각각 H인 경우, R⁶은 비치환된 페닐 또는 비치환된 시클로알킬이 아니다.

일부 실시양태에서, R¹은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R⁷에 의해 각각 임의로 치환된, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이다.

일부 실시양태에서, R¹은 할로, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, CN, NO₂, OH, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알콕시, 아미노, C_1-4 알킬아미노, C_2-8 디알킬아미노, SR^a', C(=O)R^b', C(=O)NR^c'R^d', C(=O)OR^a', OC(=O)R^b', OC(=O)NR^c'R^d', NR^c'C(=O)R^b', NR^c'C(=O)OR^a', NR^c'S(=O)₂R^b', S(=O)R^b', S(=O)NR^c'R^d', S(=O)₂R^b' 또는 S(=O)₂NR^c'R^d'로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 각각 임의로 치환된, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이다.

일부 실시양태에서, R¹은 할로, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, CN, NO₂, OH, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알콕시, 아미노, C_1-4 알킬아미노, C_2-8 디알킬아미노, SH, -S-(C_1-4 알킬), C(=O)H, C(=O)-(C_1-4 알킬), C(=O)-(아릴알킬), C(=O)NH₂, C(=O)NH(C_1-4 알킬), C(=O)N(C_1-4 알킬)₂, C(=O)OH, C(=O)O-(C_1-4 알킬), C(=O)O-(아릴알킬), OC(=O)H, OC(=O)-(C_1-4 알킬), OC(=O)-(아릴알킬), OC(=O)NH₂, OC(=O)NH(C_1-4 알킬), OC(=O)NH-(아릴알킬), OC(=O)N(C_1-4 알킬)₂, NHC(=O)-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHC(=O)O-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHS(=O)₂-(C_1-4 알킬), NHS(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂-(C_1-4 알킬), S(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂NH(C_1-4 알킬) 및 S(=O)₂NH(아릴알킬)로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 각각 임의로 치환된, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이다.

일부 실시양태에서, R¹은 할로, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, CN, NO₂, OH, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알콕시, 아미노, C_1-4 알킬아미노, C_2-8 디알킬아미노, SH, -S-(C_1-4 알킬), C(=O)H, C(=O)-(C_1-4 알킬), C(=O)-(아릴알킬), C(=O)NH₂, C(=O)NH(C_1-4 알킬), C(=O)N(C_1-4 알킬)₂, C(=O)OH, C(=O)O-(C_1-4 알킬), C(=O)O-(아릴알킬), OC(=O)H, OC(=O)-(C_1-4 알킬), OC(=O)-(아릴알킬), OC(=O)NH₂, OC(=O)NH(C_1-4 알킬), OC(=O)NH-(아릴알킬), OC(=O)N(C_1-4 알킬)₂, NHC(=O)-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHC(=O)O-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHS(=O)₂-(C_1-4 알킬), NHS(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂-(C_1-4 알킬), S(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂NH(C_1-4 알킬) 및 S(=O)₂NH(아릴알킬)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 각각 임의로 치환된, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이다.

일부 실시양태에서, R¹은 할로, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, CN, NO₂, OH, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알콕시, 아미노, C_1-4 알킬아미노, C_2-8 디알킬아미노, C(=O)H, C(=O)-(C_1-4 알킬), C(=O)-(아릴알킬), C(=O)NH₂, C(=O)NH(C_1-4 알킬), C(=O)N(C_1-4 알킬)₂, C(=O)OH, C(=O)O-(C_1-4 알킬), C(=O)O-(아릴알킬), OC(=O)-(C_1-4 알킬), OC(=O)NH₂, OC(=O)NH(C_1-4 알킬), OC(=O)NH-(아릴알킬), OC(=O)N(C_1-4 알킬)₂, NHC(=O)-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHS(=O)₂-(C_1-4 알킬), NHS(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂-(C_1-4 알킬), S(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂NH(C_1-4 알킬) 및 S(=O)₂NH(아릴알킬)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 각각 임의로 치환된, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이다.

일부 실시양태에서, R¹은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이다.

일부 실시양태에서, R¹은 C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬이다.

일부 실시양태에서, R¹은 C_1-6 알킬이다.

일부 실시양태에서, R¹은 n-프로필이다.

일부 실시양태에서, R²는 H, C(=O)-(C_1-4 알킬), C(=O)-(아릴알킬), C(=O)O-(C_1-4 알킬), C(=O)O-(아릴알킬), C(=O)NH₂, C(=O)NH(C_1-4 알킬), C(=O)N(C_1-4 알킬)₂, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬 각각은 할로, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, CN, NO₂, OH, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알콕시, 아미노, C_1-4 알킬아미노, C_2-8 디알킬아미노, SH, -S-(C_1-4 알킬), C(=O)H, C(=O)-(C_1-4 알킬), C(=O)-(아릴알킬), C(=O)NH₂, C(=O)NH(C_1-4 알킬), C(=O)N(C_1-4 알킬)₂, C(=O)OH, C(=O)O-(C_1-4 알킬), C(=O)O-(아릴알킬), OC(=O)H, OC(=O)-(C_1-4 알킬), OC(=O)-(아릴알킬), OC(=O)NH₂, OC(=O)NH(C_1-4 알킬), OC(=O)NH-(아릴알킬), OC(=O)N(C_1-4 알킬)₂, NHC(=O)-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHC(=O)O-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHS(=O)₂-(C_1-4 알킬), NHS(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂-(C_1-4 알킬), S(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂NH(C_1-4 알킬) 및 S(=O)₂NH(아릴알킬)로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.

일부 실시양태에서, R²는 H, C(=O)-(C_1-4 알킬), C(=O)-(아릴알킬), C(=O)O-(C_1-4 알킬), C(=O)O-(아릴알킬), C(=O)NH₂, C(=O)NH(C_1-4 알킬), C(=O)N(C_1-4 알킬)₂, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬 각각은 할로, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, CN, NO₂, OH, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알콕시, 아미노, C_1-4 알킬아미노, C_2-8 디알킬아미노, SH, -S-(C_1-4 알킬), C(=O)H, C(=O)-(C_1-4 알킬), C(=O)-(아릴알킬), C(=O)NH₂, C(=O)NH(C_1-4 알킬), C(=O)N(C_1-4 알킬)₂, C(=O)OH, C(=O)O-(C_1-4 알킬), C(=O)O-(아릴알킬), OC(=O)H, OC(=O)-(C_1-4 알킬), OC(=O)-(아릴알킬), OC(=O)NH₂, OC(=O)NH(C_1-4 알킬), OC(=O)NH-(아릴알킬), OC(=O)N(C_1-4 알킬)₂, NHC(=O)-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHC(=O)O-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHS(=O)₂-(C_1-4 알킬), NHS(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂-(C_1-4 알킬), S(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂NH(C_1-4 알킬) 및 S(=O)₂NH(아릴알킬)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.

일부 실시양태에서, R²는 H, C(=O)-(C_1-4 알킬), C(=O)-(아릴알킬), C(=O)O-(C_1-4 알킬), C(=O)O-(아릴알킬), C(=O)NH₂, C(=O)NH(C_1-4 알킬), C(=O)N(C_1-4 알킬)₂, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이다.

일부 실시양태에서, R²는 H, C(=O)-(C_1-4 알킬), C(=O)-(아릴알킬), C(=O)O-(C_1-4 알킬), C(=O)O-(아릴알킬), C(=O)NH₂, C(=O)NH(C_1-4 알킬), C(=O)N(C_1-4 알킬)₂ 또는 C_1-6 알킬이다.

일부 실시양태에서, R²는 H, C(=O)-(C_1-4 알킬), C(=O)-(아릴알킬), C(=O)O-(C_1-4 알킬), C(=O)O-(아릴알킬), C(=O)NH₂, C(=O)NH(C_1-4 알킬), C(=O)N(C_1-4 알킬)₂ 또는 C_1-3 알킬이다.

일부 실시양태에서, R²는 H이다.

일부 실시양태에서, R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 H, 할로, CN, NO₂, OR^a, SR^a, OC(=O)R^a, OC(=O)OR^b, OC(=O)NR^cR^d, C(=O)R^a, C(=O)OR^b, C(=O)NR^cR^d, NR^cR^d, NR^cC(=O)R^a, NR^cC(=O)OR^b, NR^cS(=O)₂R^b, S(=O)R^a, S(=O)NR^cR^d, S(=O)₂R^a, S(=O)₂NR^cR^d, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬 각각은 할로, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, CN, NO₂, OH, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알콕시, 아미노, C_1-4 알킬아미노, C_2-8 디알킬아미노, SH, -S-(C_1-4 알킬), C(=O)H, C(=O)-(C_1-4 알킬), C(=O)-(아릴알킬), C(=O)NH₂, C(=O)NH(C_1-4 알킬), C(=O)N(C_1-4 알킬)₂, C(=O)OH, C(=O)O-(C_1-4 알킬), C(=O)O-(아릴알킬), OC(=O)H, OC(=O)-(C_1-4 알킬), OC(=O)-(아릴알킬), OC(=O)NH₂, OC(=O)NH(C_1-4 알킬), OC(=O)NH-(아릴알킬), OC(=O)N(C_1-4 알킬)₂, NHC(=O)-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHC(=O)O-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHS(=O)₂-(C_1-4 알킬), NHS(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂-(C_1-4 알킬), S(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂NH(C_1-4 알킬) 및 S(=O)₂NH(아릴알킬)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.

일부 실시양태에서, R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 H, 할로, CN, NO₂, OH, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알콕시, 아미노, C_1-4 알킬아미노, C_2-8 디알킬아미노, SH, -S-(C_1-4 알킬), C(=O)H, C(=O)-(C_1-4 알킬), C(=O)-(아릴알킬), C(=O)NH₂, C(=O)NH(C_1-4 알킬), C(=O)N(C_1-4 알킬)₂, C(=O)OH, C(=O)O-(C_1-4 알킬), C(=O)O-(아릴알킬), OC(=O)H, OC(=O)-(C_1-4 알킬), OC(=O)-(아릴알킬), OC(=O)NH₂, OC(=O)NH(C_1-4 알킬), OC(=O)NH-(아릴알킬), OC(=O)N(C_1-4 알킬)₂, NHC(=O)-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHC(=O)O-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHS(=O)₂-(C_1-4 알킬), NHS(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂-(C_1-4 알킬), S(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂NH(C_1-4 알킬), S(=O)₂NH(아릴알킬), C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬 각각은 할로, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, CN, NO₂, OH, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알콕시, 아미노, C_1-4 알킬아미노, C_2-8 디알킬아미노, SH, -S-(C_1-4 알킬), C(=O)H, C(=O)-(C_1-4 알킬), C(=O)-(아릴알킬), C(=O)NH₂, C(=O)NH(C_1-4 알킬), C(=O)N(C_1-4 알킬)₂, C(=O)OH, C(=O)O-(C_1-4 알킬), C(=O)O-(아릴알킬), OC(=O)H, OC(=O)-(C_1-4 알킬), OC(=O)-(아릴알킬), OC(=O)NH₂, OC(=O)NH(C_1-4 알킬), OC(=O)NH-(아릴알킬), OC(=O)N(C_1-4 알킬)₂, NHC(=O)-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHC(=O)O-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHS(=O)₂-(C_1-4 알킬), NHS(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂-(C_1-4 알킬), S(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂NH(C_1-4 알킬) 및 S(=O)₂NH(아릴알킬)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.

일부 실시양태에서, R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 H, 할로, CN, NO₂, OH, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알콕시, 아미노, C_1-4 알킬아미노, C_2-8 디알킬아미노, C(=O)H, C(=O)-(C_1-4 알킬), C(=O)-(아릴알킬), C(=O)NH₂, C(=O)NH(C_1-4 알킬), C(=O)N(C_1-4 알킬)₂, C(=O)OH, C(=O)O-(C_1-4 알킬), C(=O)O-(아릴알킬), OC(=O)H, OC(=O)-(C_1-4 알킬), NHC(=O)-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHC(=O)O-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHS(=O)₂-(C_1-4 알킬), NHS(=O)₂-(아릴알킬), C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬 각각은 할로, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, CN, NO₂, OH, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알콕시, 아미노, C_1-4 알킬아미노, C_2-8 디알킬아미노, C(=O)H, C(=O)-(C_1-4 알킬), C(=O)-(아릴알킬), C(=O)NH₂, C(=O)NH(C_1-4 알킬), C(=O)N(C_1-4 알킬)₂, C(=O)OH, C(=O)O-(C_1-4 알킬), C(=O)O-(아릴알킬), OC(=O)H, OC(=O)-(C_1-4 알킬), OC(=O)-(아릴알킬), OC(=O)NH₂, OC(=O)NH(C_1-4 알킬), OC(=O)NH-(아릴알킬), OC(=O)N(C_1-4 알킬)₂, NHC(=O)-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHC(=O)O-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHS(=O)₂-(C_1-4 알킬), NHS(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂-(C_1-4 알킬), S(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂NH(C_1-4 알킬) 및 S(=O)₂NH(아릴알킬)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.

일부 실시양태에서, R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 H, C_1-4 알콕시, 할로, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬이다.

일부 실시양태에서, R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 H, C_1-4 알콕시, 할로 또는 C_1-3 할로알킬이다.

일부 실시양태에서, R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 H, C_1-4 알콕시 또는 할로이다.

일부 실시양태에서, R⁶은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 A¹에 의해 각각 임의로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴이다.

일부 실시양태에서, R⁶은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 A¹에 의해 임의로 치환된 아릴이다.

일부 실시양태에서, R⁶은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 A¹에 의해 치환된 아릴이다.

일부 실시양태에서, R⁶은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 A¹에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴이다.

일부 실시양태에서, R⁶은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 A¹에 의해 각각 임의로 치환된, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 퀴놀릴 또는 인돌릴이다.

일부 실시양태에서, R⁶은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 A¹에 의해 각각 임의로 치환된, 페닐, 2-나프틸, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 3-퀴놀릴, 6-퀴놀릴 또는 인돌-5-일이다.

일부 실시양태에서, R⁶은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로, CN, NO₂, OH, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알콕시, 아미노, C_1-4 알킬아미노, C_2-8 디알킬아미노, NR^cR^d, SH, -S-(C_1-4 알킬), C(=O)H, C(=O)-(C_1-4 알킬), C(=O)-(아릴알킬), C(=O)NH₂, C(=O)NH(C_1-4 알킬), C(=O)N(C_1-4 알킬)₂, C(=O)NR^cR^d, C(=O)OH, C(=O)O-(C_1-4 알킬), C(=O)O-(아릴알킬), OC(=O)H, OC(=O)-(C_1-4 알킬), OC(=O)-(아릴알킬), OC(=O)NH₂, OC(=O)NH(C_1-4 알킬), OC(=O)NH-(아릴알킬), OC(=O)N(C_1-4 알킬)₂, NHC(=O)-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHC(=O)O-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHS(=O)₂-(C_1-4 알킬), NHS(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂-(C_1-4 알킬), S(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂NH(C_1-4 알킬), S(=O)₂NH(아릴알킬), S(=O)₂NR^cR^d, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬에 의해 각각 임의로 치환된, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 퀴놀릴 또는 인돌릴이며, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬 각각은 할로, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, CN, NO₂, OH, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알콕시, 아미노, C_1-4 알킬아미노, C_2-8 디알킬아미노, R^c'R^d', SH, -S-(C_1-4 알킬), C(=O)H, C(=O)-(C_1-4 알킬), C(=O)-(아릴알킬), C(=O)NH₂, C(=O)NH(C_1-4 알킬), C(=O)N(C_1-4 알킬)₂, C(=O)R^c'R^d', C(=O)OH, C(=O)O-(C_1-4 알킬), C(=O)O-(아릴알킬), OC(=O)H, OC(=O)-(C_1-4 알킬), OC(=O)-(아릴알킬), OC(=O)NH₂, OC(=O)NH(C_1-4 알킬), OC(=O)NH-(아릴알킬), OC(=O)N(C_1-4 알킬)₂, NHC(=O)-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHC(=O)O-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHS(=O)₂-(C_1-4 알킬), NHS(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂-(C_1-4 알킬), S(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂NH(C_1-4 알킬), S(=O)₂NH(아릴알킬) 및 S(=O)₂NR^c'R^d'로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;

일부 실시양태에서, R⁶은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로, CN, OH, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알콕시, 아미노, C_1-4 알킬아미노, C_2-8 디알킬아미노, NR^cR^d, C(=O)H, C(=O)-(C_1-4 알킬), C(=O)-(아릴알킬), C(=O)NH₂, C(=O)NH(C_1-4 알킬), C(=O)N(C_1-4 알킬)₂, C(=O)NR^cR^d, C(=O)OH, C(=O)O-(C_1-4 알킬), C(=O)O-(아릴알킬), OC(=O)H, OC(=O)-(C_1-4 알킬), OC(=O)-(아릴알킬), OC(=O)NH₂, OC(=O)NH(C_1-4 알킬), OC(=O)NH-(아릴알킬), OC(=O)N(C_1-4 알킬)₂, NHC(=O)-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHC(=O)O-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHS(=O)₂-(C_1-4 알킬), NHS(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂-(C_1-4 알킬), S(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂NH(C_1-4 알킬), S(=O)₂NH(아릴알킬), S(=O)₂NR^cR^d, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬에 의해 각각 임의로 치환된, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 퀴놀릴 또는 인돌릴이고;

R^c 및 R^d는 이들이 부착된 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬기를 형성한다.

일부 실시양태에서, R⁶은 1, 2 또는 3개의 할로, CN, OH, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알콕시, 아미노, C_1-4 알킬아미노, C_2-8 디알킬아미노, NR^cR^d, C(=O)H, C(=O)-(C_1-4 알킬), C(=O)-(아릴알킬), C(=O)NH₂, C(=O)NH(C_1-4 알킬), C(=O)N(C_1-4 알킬)₂, C(=O)NR^cR^d, C(=O)OH, C(=O)O-(C_1-4 알킬), C(=O)O-(아릴알킬), OC(=O)H, OC(=O)-(C_1-4 알킬), OC(=O)-(아릴알킬), OC(=O)NH₂, OC(=O)NH(C_1-4 알킬), OC(=O)NH-(아릴알킬), OC(=O)N(C_1-4 알킬)₂, NHC(=O)-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHC(=O)O-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHS(=O)₂-(C_1-4 알킬), NHS(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂-(C_1-4 알킬), S(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂NH(C_1-4 알킬), S(=O)₂NH(아릴알킬), S(=O)₂NR^cR^d, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬에 의해 각각 임의로 치환된, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 퀴놀릴 또는 인돌릴이고;

일부 실시양태에서, R⁶은 1, 2 또는 3개의 할로, CN, OH, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알콕시, 아미노, C_1-4 알킬아미노, C_2-8 디알킬아미노, NR^cR^d, C(=O)H, C(=O)-(C_1-4 알킬), C(=O)-(아릴알킬), C(=O)NH₂, C(=O)NH(C_1-4 알킬), C(=O)N(C_1-4 알킬)₂, C(=O)NR^cR^d, C(=O)OH, C(=O)O-(C_1-4 알킬), C(=O)O-(아릴알킬), S(=O)₂-(C_1-4 알킬), S(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂NH(C_1-4 알킬), S(=O)₂NH(아릴알킬), S(=O)₂NR^cR^d, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬에 의해 각각 임의로 치환된, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 퀴놀릴 또는 인돌릴이고;

일부 실시양태에서, R⁶은 1, 2 또는 3개의 할로, CN, OH, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알콕시, 아미노, C_1-4 알킬아미노, C_2-8 디알킬아미노, NR^cR^d, C(=O)H, C(=O)-(C_1-4 알킬), C(=O)-(아릴알킬), C(=O)NH₂, C(=O)NH(C_1-4 알킬), C(=O)N(C_1-4 알킬)₂, C(=O)NR^cR^d, C(=O)OH, C(=O)O-(C_1-4 알킬), C(=O)O-(아릴알킬), S(=O)₂-(C_1-4 알킬), S(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂NH(C_1-4 알킬), S(=O)₂NH(아릴알킬), S(=O)₂NR^cR^d, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬에 의해 치환된 페닐이고;

일부 실시양태에서, R⁶은 1, 2 또는 3개의 할로, CN, OH, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알콕시, 아미노, C_1-4 알킬아미노, C_2-8 디알킬아미노, NR^cR^d, C(=O)H, C(=O)-(C_1-4 알킬), C(=O)-(아릴알킬), C(=O)NH₂, C(=O)NH(C_1-4 알킬), C(=O)N(C_1-4 알킬)₂, C(=O)NR^cR^d, C(=O)OH, C(=O)O-(C_1-4 알킬), C(=O)O-(아릴알킬), S(=O)₂-(C_1-4 알킬), S(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂NH(C_1-4 알킬), S(=O)₂NH(아릴알킬), S(=O)₂NR^cR^d, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬에 의해 각각 임의로 치환된, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 퀴놀릴 또는 인돌릴이고;

본원은 또한, 하기 화학식 II의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 회전장애이성질체 또는 생체내-가수분해가능한 전구체를 제공한다:

<화학식 II>

상기 식에서,

R¹은 C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬이고;

R²는 H, C(=O)-(C_1-4 알킬), C(=O)-(아릴알킬), C(=O)O-(C_1-4 알킬), C(=O)O-(아릴알킬), C(=O)NH₂, C(=O)NH(C_1-4 알킬), C(=O)N(C_1-4 알킬)₂ 또는 C_1-6 알킬이고;

R⁵는 H, C_1-4 알콕시, 할로, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬이고;

R⁶은 1, 2 또는 3개의 할로, CN, OH, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알콕시, 아미노, C_1-4 알킬아미노, C_2-8 디알킬아미노, NR^cR^d, C(=O)H, C(=O)-(C_1-4 알킬), C(=O)-(아릴알킬), C(=O)NH₂, C(=O)NH(C_1-4 알킬), C(=O)N(C_1-4 알킬)₂, C(=O)NR^cR^d, C(=O)OH, C(=O)O-(C_1-4 알킬), C(=O)O-(아릴알킬), OC(=O)H, OC(=O)-(C_1-4 알킬), OC(=O)-(아릴알킬), OC(=O)NH₂, OC(=O)NH(C_1-4 알킬), OC(=O)NH-(아릴알킬), OC(=O)N(C_1-4 알킬)₂, NHC(=O)-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHC(=O)O-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHS(=O)₂-(C_1-4 알킬), NHS(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂-(C_1-4 알킬), S(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂NH(C_1-4 알킬), S(=O)₂NH(아릴알킬), S(=O)₂NR^cR^d, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬에 의해 각각 임의로 치환된, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 퀴놀릴 또는 인돌릴이고;

일부 실시양태에서, R² 및 R⁵가 각각 H인 경우, R⁶은 비치환된 페닐이 아니다.

일부 실시양태에서, R¹은 C_1-6 알킬이다.

일부 실시양태에서, R¹은 n-프로필이다.

일부 실시양태에서, R²는 H, C(=O)-(C_1-4 알킬), C(=O)O-(C_1-4 알킬), C(=O)O-(아릴알킬) 또는 C_1-6 알킬이다.

일부 실시양태에서, R²는 H이다.

일부 실시양태에서, R⁵는 H, C_1-4 알콕시 또는 할로이다.

일부 실시양태에서, R⁶은 1, 2 또는 3개의 C_1-4 알콕시 또는 C_1-4 알킬에 의해 각각 치환된, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 퀴놀릴 또는 인돌릴이다.

일부 실시양태에서, R⁶은 2개의 C_1-4 알콕시 또는 C_1-4 알킬에 의해 각각 치환된, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 퀴놀릴 또는 인돌릴이다.

일부 실시양태에서, R¹은 n-프로필이고, R²는 H이다.

본 발명은 추가로 본원에 기재된 화학식들 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 회전장애이성질체 또는 생체내-가수분해가능한 전구체, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다.

본 발명은 추가로 치료적 유효량의 본원에 기재된 화학식들 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 회전장애이성질체 또는 생체내-가수분해가능한 전구체를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 불안 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.

본 발명은 추가로 치료적 유효량의 본원에 기재된 화학식들 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 회전장애이성질체 또는 생체내-가수분해가능한 전구체를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 인지 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.

본 발명은 추가로 치료적 유효량의 본원에 기재된 화학식들 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 회전장애이성질체 또는 생체내-가수분해가능한 전구체를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 기분 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.

본 발명은 추가로 약제로서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식들 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 회전장애이성질체 또는 생체내-가수분해가능한 전구체를 제공한다.

본 발명은 추가로 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식들 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 회전장애이성질체 또는 생체내-가수분해가능한 전구체를 제공한다.

본 발명은 추가로 GABAA 수용체를 본원에 기재된 화학식들 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 회전장애이성질체 또는 생체내-가수분해가능한 전구체과 접촉시키는 것을 포함하는, GABAA 수용체 활성의 조절 방법을 제공한다.

본 발명은 추가로 본원에 기재된 화학식들 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 회전장애이성질체 또는 생체내-가수분해가능한 전구체의 합성적 제조 방법을 제공한다.

<화학식 I>

상기 식에서,

일부 실시양태에서, R¹은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R⁷ 또는 이의 임의의 하위군에 의해 각각 임의로 치환된, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이다. 일부 실시양태에서, R¹은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R⁷에 의해 각각 임의로 치환된, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이다. 일부 실시양태에서, R¹은 할로, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, CN, NO₂, OH, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알콕시, 아미노, C_1-4 알킬아미노, C_2-8 디알킬아미노, SR^a', C(=O)R^b', C(=O)NR^c'R^d', C(=O)OR^a', OC(=O)R^b', OC(=O)NR^c'R^d', NR^c'C(=O)R^b', NR^c'C(=O)OR^a', NR^c'S(=O)₂R^b', S(=O)R^b', S(=O)NR^c'R^d', S(=O)₂R^b' 또는 S(=O)₂NR^c'R^d'로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 각각 임의로 치환된, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이다. 일부 실시양태에서, R¹은 할로, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, CN, NO₂, OH, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알콕시, 아미노, C_1-4 알킬아미노, C_2-8 디알킬아미노, SH, -S-(C_1-4 알킬), C(=O)H, C(=O)-(C_1-4 알킬), C(=O)-(아릴알킬), C(=O)NH₂, C(=O)NH(C_1-4 알킬), C(=O)N(C_1-4 알킬)₂, C(=O)OH, C(=O)O-(C_1-4 알킬), C(=O)O-(아릴알킬), OC(=O)H, OC(=O)-(C_1-4 알킬), OC(=O)-(아릴알킬), OC(=O)NH₂, OC(=O)NH(C_1-4 알킬), OC(=O)NH-(아릴알킬), OC(=O)N(C_1-4 알킬)₂, NHC(=O)-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHC(=O)O-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHS(=O)₂-(C_1-4 알킬), NHS(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂-(C_1-4 알킬), S(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂NH(C_1-4 알킬) 및 S(=O)₂NH(아릴알킬)로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 각각 임의로 치환된, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이다. 일부 실시양태에서, R¹은 할로, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, CN, NO₂, OH, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알콕시, 아미노, C_1-4 알킬아미노, C_2-8 디알킬아미노, SH, -S-(C_1-4 알킬), C(=O)H, C(=O)-(C_1-4 알킬), C(=O)-(아릴알킬), C(=O)NH₂, C(=O)NH(C_1-4 알킬), C(=O)N(C_1-4 알킬)₂, C(=O)OH, C(=O)O-(C_1-4 알킬), C(=O)O-(아릴알킬), OC(=O)H, OC(=O)-(C_1-4 알킬), OC(=O)-(아릴알킬), OC(=O)NH₂, OC(=O)NH(C_1-4 알킬), OC(=O)NH-(아릴알킬), OC(=O)N(C_1-4 알킬)₂, NHC(=O)-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHC(=O)O-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHS(=O)₂-(C_1-4 알킬), NHS(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂-(C_1-4 알킬), S(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂NH(C_1-4 알킬) 및 S(=O)₂NH(아릴알킬)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 각각 임의로 치환된, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이다. 일부 실시양태에서, R¹은 할로, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, CN, NO₂, OH, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알콕시, 아미노, C_1-4 알킬아미노, C_2-8 디알킬아미노, C(=O)H, C(=O)-(C_1-4 알킬), C(=O)-(아릴알킬), C(=O)NH₂, C(=O)NH(C_1-4 알킬), C(=O)N(C_1-4 알킬)₂, C(=O)OH, C(=O)O-(C_1-4 알킬), C(=O)O-(아릴알킬), OC(=O)-(C_1-4 알킬), OC(=O)NH₂, OC(=O)NH(C_1-4 알킬), OC(=O)NH-(아릴알킬), OC(=O)N(C_1-4 알킬)₂, NHC(=O)-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHS(=O)₂-(C_1-4 알킬), NHS(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂-(C_1-4 알킬), S(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂NH(C_1-4 알킬) 및 S(=O)₂NH(아릴알킬)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 각각 임의로 치환된, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이다. 일부 실시양태에서, R¹은 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이다. 일부 실시양태에서, R¹은 C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬이다. 일부 실시양태에서, R¹은 C_1-6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R¹은 n-프로필이다.

일부 실시양태에서, R²는 H, C(=O)R^b, C(=O)NR^cR^d, C(=O)OR^a, S(=O)₂R^b, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬, 또는 이들의 임의의 하위군이고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬 각각은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R⁸ 또는 이의 임의의 하위군에 의해 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R²는 H, C(=O)-(C_1-4 알킬), C(=O)-(아릴알킬), C(=O)O-(C_1-4 알킬), C(=O)O-(아릴알킬), C(=O)NH₂, C(=O)NH(C_1-4 알킬), C(=O)N(C_1-4 알킬)₂, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬 각각은 할로, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, CN, NO₂, OH, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알콕시, 아미노, C_1-4 알킬아미노, C_2-8 디알킬아미노, SH, -S-(C_1-4 알킬), C(=O)H, C(=O)-(C_1-4 알킬), C(=O)-(아릴알킬), C(=O)NH₂, C(=O)NH(C_1-4 알킬), C(=O)N(C_1-4 알킬)₂, C(=O)OH, C(=O)O-(C_1-4 알킬), C(=O)O-(아릴알킬), OC(=O)H, OC(=O)-(C_1-4 알킬), OC(=O)-(아릴알킬), OC(=O)NH₂, OC(=O)NH(C_1-4 알킬), OC(=O)NH-(아릴알킬), OC(=O)N(C_1-4 알킬)₂, NHC(=O)-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHC(=O)O-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHS(=O)₂-(C_1-4 알킬), NHS(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂-(C_1-4 알킬), S(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂NH(C_1-4 알킬) 및 S(=O)₂NH(아릴알킬)로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R²는 H, C(=O)-(C_1-4 알킬), C(=O)-(아릴알킬), C(=O)O-(C_1-4 알킬), C(=O)O-(아릴알킬), C(=O)NH₂, C(=O)NH(C_1-4 알킬), C(=O)N(C_1-4 알킬)₂, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬 각각은 할로, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, CN, NO₂, OH, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알콕시, 아미노, C_1-4 알킬아미노, C_2-8 디알킬아미노, SH, -S-(C_1-4 알킬), C(=O)H, C(=O)-(C_1-4 알킬), C(=O)-(아릴알킬), C(=O)NH₂, C(=O)NH(C_1-4 알킬), C(=O)N(C_1-4 알킬)₂, C(=O)OH, C(=O)O-(C_1-4 알킬), C(=O)O-(아릴알킬), OC(=O)H, OC(=O)-(C_1-4 알킬), OC(=O)-(아릴알킬), OC(=O)NH₂, OC(=O)NH(C_1-4 알킬), OC(=O)NH-(아릴알킬), OC(=O)N(C_1-4 알킬)₂, NHC(=O)-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHC(=O)O-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHS(=O)₂-(C_1-4 알킬), NHS(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂-(C_1-4 알킬), S(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂NH(C_1-4 알킬) 및 S(=O)₂NH(아릴알킬)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R²는 H, C(=O)-(C_1-4 알킬), C(=O)-(아릴알킬), C(=O)O-(C_1-4 알킬), C(=O)O-(아릴알킬), C(=O)NH₂, C(=O)NH(C_1-4 알킬), C(=O)N(C_1-4 알킬)₂, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이다. 일부 실시양태에서, R²는 H, C(=O)-(C_1-4 알킬), C(=O)-(아릴알킬), C(=O)O-(C_1-4 알킬), C(=O)O-(아릴알킬), C(=O)NH₂, C(=O)NH(C_1-4 알킬), C(=O)N(C_1-4 알킬)₂ 또는 C_1-6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R²는 H, C(=O)-(C_1-4 알킬), C(=O)-(아릴알킬), C(=O)O-(C_1-4 알킬), C(=O)O-(아릴알킬), C(=O)NH₂, C(=O)NH(C_1-4 알킬), C(=O)N(C_1-4 알킬)₂ 또는 C_1-3 알킬이다. 일부 실시양태에서, R²는 H이다.

일부 실시양태에서, R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 H, 할로, Si(C_1-10 알킬)₃, CN, NO₂, OR^a, SR^a, OC(=O)R^a, OC(=O)OR^b, OC(=O)NR^cR^d, C(=O)R^a, C(=O)OR^b, C(=O)NR^cR^d, NR^cR^d, NR^cC(=O)R^a, NR^cC(=O)OR^b, NR^cS(=O)₂R^b, S(=O)R^a, S(=O)NR^cR^d, S(=O)₂R^a, S(=O)₂NR^cR^d, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬, 또는 이들의 임의의 하위군이고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬은 1, 2 또는 3개의 R⁹ 또는 이의 임의의 하위군에 의해 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 H, 할로, CN, NO₂, OR^a, SR^a, OC(=O)R^a, OC(=O)OR^b, OC(=O)NR^cR^d, C(=O)R^a, C(=O)OR^b, C(=O)NR^cR^d, NR^cR^d, NR^cC(=O)R^a, NR^cC(=O)OR^b, NR^cS(=O)₂R^b, S(=O)R^a, S(=O)NR^cR^d, S(=O)₂R^a, S(=O)₂NR^cR^d, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬 각각은 할로, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, CN, NO₂, OH, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알콕시, 아미노, C_1-4 알킬아미노, C_2-8 디알킬아미노, SH, -S-(C_1-4 알킬), C(=O)H, C(=O)-(C_1-4 알킬), C(=O)-(아릴알킬), C(=O)NH₂, C(=O)NH(C_1-4 알킬), C(=O)N(C_1-4 알킬)₂, C(=O)OH, C(=O)O-(C_1-4 알킬), C(=O)O-(아릴알킬), OC(=O)H, OC(=O)-(C_1-4 알킬), OC(=O)-(아릴알킬), OC(=O)NH₂, OC(=O)NH(C_1-4 알킬), OC(=O)NH-(아릴알킬), OC(=O)N(C_1-4 알킬)₂, NHC(=O)-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHC(=O)O-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHS(=O)₂-(C_1-4 알킬), NHS(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂-(C_1-4 알킬), S(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂NH(C_1-4 알킬) 및 S(=O)₂NH(아릴알킬)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 H, 할로, CN, NO₂, OH, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알콕시, 아미노, C_1-4 알킬아미노, C_2-8 디알킬아미노, SH, -S-(C_1-4 알킬), C(=O)H, C(=O)-(C_1-4 알킬), C(=O)-(아릴알킬), C(=O)NH₂, C(=O)NH(C_1-4 알킬), C(=O)N(C_1-4 알킬)₂, C(=O)OH, C(=O)O-(C_1-4 알킬), C(=O)O-(아릴알킬), OC(=O)H, OC(=O)-(C_1-4 알킬), OC(=O)-(아릴알킬), OC(=O)NH₂, OC(=O)NH(C_1-4 알킬), OC(=O)NH-(아릴알킬), OC(=O)N(C_1-4 알킬)₂, NHC(=O)-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHC(=O)O-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHS(=O)₂-(C_1-4 알킬), NHS(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂-(C_1-4 알킬), S(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂NH(C_1-4 알킬), S(=O)₂NH(아릴알킬), C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬 각각은 할로, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, CN, NO₂, OH, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알콕시, 아미노, C_1-4 알킬아미노, C_2-8 디알킬아미노, SH, -S-(C_1-4 알킬), C(=O)H, C(=O)-(C_1-4 알킬), C(=O)-(아릴알킬), C(=O)NH₂, C(=O)NH(C_1-4 알킬), C(=O)N(C_1-4 알킬)₂, C(=O)OH, C(=O)O-(C_1-4 알킬), C(=O)O-(아릴알킬), OC(=O)H, OC(=O)-(C_1-4 알킬), OC(=O)-(아릴알킬), OC(=O)NH₂, OC(=O)NH(C_1-4 알킬), OC(=O)NH-(아릴알킬), OC(=O)N(C_1-4 알킬)₂, NHC(=O)-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHC(=O)O-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHS(=O)₂-(C_1-4 알킬), NHS(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂-(C_1-4 알킬), S(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂NH(C_1-4 알킬) 및 S(=O)₂NH(아릴알킬)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 H, 할로, CN, NO₂, OH, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알콕시, 아미노, C_1-4 알킬아미노, C_2-8 디알킬아미노, C(=O)H, C(=O)-(C_1-4 알킬), C(=O)-(아릴알킬), C(=O)NH₂, C(=O)NH(C_1-4 알킬), C(=O)N(C_1-4 알킬)₂, C(=O)OH, C(=O)O-(C_1-4 알킬), C(=O)O-(아릴알킬), OC(=O)H, OC(=O)-(C_1-4 알킬), NHC(=O)-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHC(=O)O-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHS(=O)₂-(C_1-4 알킬), NHS(=O)₂-(아릴알킬), C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬 각각은 할로, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, CN, NO₂, OH, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알콕시, 아미노, C_1-4 알킬아미노, C_2-8 디알킬아미노, C(=O)H, C(=O)-(C_1-4 알킬), C(=O)-(아릴알킬), C(=O)NH₂, C(=O)NH(C_1-4 알킬), C(=O)N(C_1-4 알킬)₂, C(=O)OH, C(=O)O-(C_1-4 알킬), C(=O)O-(아릴알킬), OC(=O)H, OC(=O)-(C_1-4 알킬), OC(=O)-(아릴알킬), OC(=O)NH₂, OC(=O)NH(C_1-4 알킬), OC(=O)NH-(아릴알킬), OC(=O)N(C_1-4 알킬)₂, NHC(=O)-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHC(=O)O-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHS(=O)₂-(C_1-4 알킬), NHS(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂-(C_1-4 알킬), S(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂NH(C_1-4 알킬) 및 S(=O)₂NH(아릴알킬)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 H, C_1-4 알콕시, 할로, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬이다. 일부 실시양태에서, R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 H, C_1-4 알콕시, 할로 또는 C_1-3 할로알킬이다. 일부 실시양태에서, R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 H, C_1-4 알콕시 또는 할로이다.

일부 실시양태에서, R⁶은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 A¹ 또는 이의 임의의 하위군에 의해 각각 임의로 치환된, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬, 또는 이들의 임의의 하위군이다. 일부 실시양태에서, R⁶은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 A¹에 의해 각각 임의로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R⁶은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 A¹에 의해 임의로 치환된 아릴이다. 일부 실시양태에서, R⁶은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 A¹에 의해 치환된 아릴이다. 일부 실시양태에서, R⁶은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 A¹에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R⁶은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 A¹에 의해 각각 임의로 치환된, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 퀴놀릴 또는 인돌릴이다. 일부 실시양태에서, R⁶은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 A¹에 의해 각각 임의로 치환된, 페닐, 2-나프틸, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 3-퀴놀릴, 6-퀴놀릴 또는 인돌-5-일이다. 일부 실시양태에서, R⁶은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로, CN, NO₂, OH, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알콕시, 아미노, C_1-4 알킬아미노, C_2-8 디알킬아미노, NR^cR^d, SH, -S-(C_1-4 알킬), C(=O)H, C(=O)-(C_1-4 알킬), C(=O)-(아릴알킬), C(=O)NH₂, C(=O)NH(C_1-4 알킬), C(=O)N(C_1-4 알킬)₂, C(=O)NR^cR^d, C(=O)OH, C(=O)O-(C_1-4 알킬), C(=O)O-(아릴알킬), OC(=O)H, OC(=O)-(C_1-4 알킬), OC(=O)-(아릴알킬), OC(=O)NH₂, OC(=O)NH(C_1-4 알킬), OC(=O)NH-(아릴알킬), OC(=O)N(C_1-4 알킬)₂, NHC(=O)-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHC(=O)O-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHS(=O)₂-(C_1-4 알킬), NHS(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂-(C_1-4 알킬), S(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂NH(C_1-4 알킬), S(=O)₂NH(아릴알킬), S(=O)₂NR^cR^d, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬에 의해 각각 임의로 치환된, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 퀴놀릴 또는 인돌릴이며, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬 각각은 할로, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, CN, NO₂, OH, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알콕시, 아미노, C_1-4 알킬아미노, C_2-8 디알킬아미노, R^c'R^d', SH, -S-(C_1-4 알킬), C(=O)H, C(=O)-(C_1-4 알킬), C(=O)-(아릴알킬), C(=O)NH₂, C(=O)NH(C_1-4 알킬), C(=O)N(C_1-4 알킬)₂, C(=O)R^c'R^d', C(=O)OH, C(=O)O-(C_1-4 알킬), C(=O)O-(아릴알킬), OC(=O)H, OC(=O)-(C_1-4 알킬), OC(=O)-(아릴알킬), OC(=O)NH₂, OC(=O)NH(C_1-4 알킬), OC(=O)NH-(아릴알킬), OC(=O)N(C_1-4 알킬)₂, NHC(=O)-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHC(=O)O-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHS(=O)₂-(C_1-4 알킬), NHS(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂-(C_1-4 알킬), S(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂NH(C_1-4 알킬), S(=O)₂NH(아릴알킬) 및 S(=O)₂NR^c'R^d'로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R⁶은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로, CN, OH, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알콕시, 아미노, C_1-4 알킬아미노, C_2-8 디알킬아미노, NR^cR^d, C(=O)H, C(=O)-(C_1-4 알킬), C(=O)-(아릴알킬), C(=O)NH₂, C(=O)NH(C_1-4 알킬), C(=O)N(C_1-4 알킬)₂, C(=O)NR^cR^d, C(=O)OH, C(=O)O-(C_1-4 알킬), C(=O)O-(아릴알킬), OC(=O)H, OC(=O)-(C_1-4 알킬), OC(=O)-(아릴알킬), OC(=O)NH₂, OC(=O)NH(C_1-4 알킬), OC(=O)NH-(아릴알킬), OC(=O)N(C_1-4 알킬)₂, NHC(=O)-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHC(=O)O-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHS(=O)₂-(C_1-4 알킬), NHS(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂-(C_1-4 알킬), S(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂NH(C_1-4 알킬), S(=O)₂NH(아릴알킬), S(=O)₂NR^cR^d, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬에 의해 각각 임의로 치환된, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 퀴놀릴 또는 인돌릴이다. 일부 실시양태에서, R⁶은 1, 2 또는 3개의 할로, CN, OH, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알콕시, 아미노, C_1-4 알킬아미노, C_2-8 디알킬아미노, NR^cR^d, C(=O)H, C(=O)-(C_1-4 알킬), C(=O)-(아릴알킬), C(=O)NH₂, C(=O)NH(C_1-4 알킬), C(=O)N(C_1-4 알킬)₂, C(=O)NR^cR^d, C(=O)OH, C(=O)O-(C_1-4 알킬), C(=O)O-(아릴알킬), S(=O)₂-(C_1-4 알킬), S(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂NH(C_1-4 알킬), S(=O)₂NH(아릴알킬), S(=O)₂NR^cR^d, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬에 의해 각각 임의로 치환된, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 퀴놀릴 또는 인돌릴이다. 일부 실시양태에서, R⁶은 1, 2 또는 3개의 할로, CN, OH, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알콕시, 아미노, C_1-4 알킬아미노, C_2-8 디알킬아미노, NR^cR^d, C(=O)H, C(=O)-(C_1-4 알킬), C(=O)-(아릴알킬), C(=O)NH₂, C(=O)NH(C_1-4 알킬), C(=O)N(C_1-4 알킬)₂, C(=O)NR^cR^d, C(=O)OH, C(=O)O-(C_1-4 알킬), C(=O)O-(아릴알킬), S(=O)₂-(C_1-4 알킬), S(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂NH(C_1-4 알킬), S(=O)₂NH(아릴알킬), S(=O)₂NR^cR^d, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬에 의해 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R⁶은 1, 2 또는 3개의 할로, CN, OH, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알콕시, 아미노, C_1-4 알킬아미노, C_2-8 디알킬아미노, NR^cR^d, C(=O)H, C(=O)-(C_1-4 알킬), C(=O)-(아릴알킬), C(=O)NH₂, C(=O)NH(C_1-4 알킬), C(=O)N(C_1-4 알킬)₂, C(=O)NR^cR^d, C(=O)OH, C(=O)O-(C_1-4 알킬), C(=O)O-(아릴알킬), S(=O)₂-(C_1-4 알킬), S(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂NH(C_1-4 알킬), S(=O)₂NH(아릴알킬), S(=O)₂NR^cR^d, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬에 의해 각각 임의로 치환된, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 퀴놀릴 또는 인돌릴이다.

일부 실시양태에서, R⁷, R⁸ 및 R⁹는 각각 독립적으로 할로, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, CN, NO₂, OR^a', SR^a', C(=O)R^b', C(=O)NR^c'R^d', C(=O)OR^a', OC(=O)R^b', OC(=O)NR^c'R^d', NR^c'R^d', NR^c'C(=O)R^b', NR^c'C(=O)OR^a', NR^c'S(=O)₂R^b', S(=O)R^b', S(=O)NR^c'R^d', S(=O)₂R^b' 또는 S(=O)₂NR^c'R^d', 또는 이들의 임의의 하위군이다.

일부 실시양태에서, A¹은 할로, CN, NO₂, OR^a, SR^a, C(=O)R^b, C(=O)NR^cR^d, C(=O)OR^a, OC(=O)R^b, OC(=O)NR^cR^d, NR^cR^d, NR^cC(=O)R^d, NR^cC(=O)OR^a, NR^cS(=O)R^b, NR^cS(=O)₂R^b, S(=O)R^b, S(=O)NR^cR^d, S(=O)₂R^b, S(=O)₂NR^cR^d, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알콕시, 아미노, C_1-4 알킬아미노, C_2-8 디알킬아미노, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬, 또는 이들의 임의의 하위군이며, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 각각은 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-4 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, CN, NO₂, OR^a', SR^a', C(=O)R^b', C(=O)NR^c'R^d', C(=O)OR^a', OC(=O)R^b', OC(=O)NR^c'R^d', NR^c'R^d', NR^c'C(=O)R^b', NR^c'C(=O)OR^a', NR^c'S(=O)R^b', NR^c'S(=O)₂R^b', S(=O)R^b', S(=O)NR^c'R^d', S(=O)₂R^b' 또는 S(=O)₂NR^c'R^d', 또는 이들의 임의의 하위군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.

일부 실시양태에서, R^a 및 R^a'는 각각 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬, 또는 이들의 임의의 하위군이며, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, 아미노, 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 또는 이들의 임의의 하위군으로 임의로 치환된다.

일부 실시양태에서, R^b 및 R^b'는 각각 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬, 또는 이들의 임의의 하위군이며, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, 아미노, 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 또는 이들의 임의의 하위군으로 임의로 치환된다.

일부 실시양태에서, R^c 및 R^d는 각각 독립적으로 H, C_1-10 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬, 또는 이들의 임의의 하위군이며, 여기서, 상기 C_1-10 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, 아미노, 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 또는 이들의 임의의 하위군으로 임의로 치환된다.

일부 실시양태에서, R^c 및 R^d는 이들이 부착된 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬기, 또는 이들의 임의의 하위군을 형성한다.

일부 실시양태에서, R^c' 및 R^d'는 각각 독립적으로 H, C_1-10 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬, 또는 이들의 임의의 하위군이며, 여기서, 상기 C_1-10 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, 아미노, 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 또는 이들의 임의의 하위군으로 임의로 치환된다.

일부 실시양태에서, R^c' 및 R^d'는 이들이 부착된 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬기, 또는 이들의 임의의 하위군을 형성한다.

일부 실시양태에서, R⁶은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로, CN, NO₂, OH, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알콕시, 아미노, C_1-4 알킬아미노, C_2-8 디알킬아미노, NR^cR^d, SH, -S-(C_1-4 알킬), C(=O)H, C(=O)-(C_1-4 알킬), C(=O)-(아릴알킬), C(=O)NH₂, C(=O)NH(C_1-4 알킬), C(=O)N(C_1-4 알킬)₂, C(=O)NR^cR^d, C(=O)OH, C(=O)O-(C_1-4 알킬), C(=O)O-(아릴알킬), OC(=O)H, OC(=O)-(C_1-4 알킬), OC(=O)-(아릴알킬), OC(=O)NH₂, OC(=O)NH(C_1-4 알킬), OC(=O)NH-(아릴알킬), OC(=O)N(C_1-4 알킬)₂, NHC(=O)-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHC(=O)O-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHS(=O)₂-(C_1-4 알킬), NHS(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂-(C_1-4 알킬), S(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂NH(C_1-4 알킬), S(=O)₂NH(아릴알킬), S(=O)₂NR^cR^d, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬에 의해 각각 임의로 치환된, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 퀴놀릴 또는 인돌릴이며, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬 각각은 할로, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, CN, NO₂, OH, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알콕시, 아미노, C_1-4 알킬아미노, C_2-8 디알킬아미노, R^c'R^d', SH, -S-(C_1-4 알킬), C(=O)H, C(=O)-(C_1-4 알킬), C(=O)-(아릴알킬), C(=O)NH₂, C(=O)NH(C_1-4 알킬), C(=O)N(C_1-4 알킬)₂, C(=O)R^c'R^d', C(=O)OH, C(=O)O-(C_1-4 알킬), C(=O)O-(아릴알킬), OC(=O)H, OC(=O)-(C_1-4 알킬), OC(=O)-(아릴알킬), OC(=O)NH₂, OC(=O)NH(C_1-4 알킬), OC(=O)NH-(아릴알킬), OC(=O)N(C_1-4 알킬)₂, NHC(=O)-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHC(=O)O-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHS(=O)₂-(C_1-4 알킬), NHS(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂-(C_1-4 알킬), S(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂NH(C_1-4 알킬), S(=O)₂NH(아릴알킬) 및 S(=O)₂NR^c'R^d'로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고; R^c 및 R^d는 이들이 부착된 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬기를 형성하고; R^c' 및 R^d'는 이들이 부착된 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬기를 형성한다.

일부 실시양태에서, R⁶은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로, CN, OH, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알콕시, 아미노, C_1-4 알킬아미노, C_2-8 디알킬아미노, NR^cR^d, C(=O)H, C(=O)-(C_1-4 알킬), C(=O)-(아릴알킬), C(=O)NH₂, C(=O)NH(C_1-4 알킬), C(=O)N(C_1-4 알킬)₂, C(=O)NR^cR^d, C(=O)OH, C(=O)O-(C_1-4 알킬), C(=O)O-(아릴알킬), OC(=O)H, OC(=O)-(C_1-4 알킬), OC(=O)-(아릴알킬), OC(=O)NH₂, OC(=O)NH(C_1-4 알킬), OC(=O)NH-(아릴알킬), OC(=O)N(C_1-4 알킬)₂, NHC(=O)-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHC(=O)O-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHS(=O)₂-(C_1-4 알킬), NHS(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂-(C_1-4 알킬), S(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂NH(C_1-4 알킬), S(=O)₂NH(아릴알킬), S(=O)₂NR^cR^d, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬에 의해 각각 임의로 치환된, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 퀴놀릴 또는 인돌릴이고; R^c 및 R^d는 이들이 부착된 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬기를 형성한다.

일부 실시양태에서, R⁶은 1, 2 또는 3개의 할로, CN, OH, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알콕시, 아미노, C_1-4 알킬아미노, C_2-8 디알킬아미노, NR^cR^d, C(=O)H, C(=O)-(C_1-4 알킬), C(=O)-(아릴알킬), C(=O)NH₂, C(=O)NH(C_1-4 알킬), C(=O)N(C_1-4 알킬)₂, C(=O)NR^cR^d, C(=O)OH, C(=O)O-(C_1-4 알킬), C(=O)O-(아릴알킬), S(=O)₂-(C_1-4 알킬), S(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂NH(C_1-4 알킬), S(=O)₂NH(아릴알킬), S(=O)₂NR^cR^d, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬에 의해 각각 임의로 치환된, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 퀴놀릴 또는 인돌릴이고; R^c 및 R^d는 이들이 부착된 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬기를 형성한다.

일부 실시양태에서, R⁶은 1, 2 또는 3개의 할로, CN, OH, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알콕시, 아미노, C_1-4 알킬아미노, C_2-8 디알킬아미노, NR^cR^d, C(=O)H, C(=O)-(C_1-4 알킬), C(=O)-(아릴알킬), C(=O)NH₂, C(=O)NH(C_1-4 알킬), C(=O)N(C_1-4 알킬)₂, C(=O)NR^cR^d, C(=O)OH, C(=O)O-(C_1-4 알킬), C(=O)O-(아릴알킬), S(=O)₂-(C_1-4 알킬), S(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂NH(C_1-4 알킬), S(=O)₂NH(아릴알킬), S(=O)₂NR^cR^d, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬에 의해 치환된 페닐이고; R^c 및 R^d는 이들이 부착된 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬기를 형성한다.

일부 실시양태에서, R⁶은 1, 2 또는 3개의 할로, CN, OH, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알콕시, 아미노, C_1-4 알킬아미노, C_2-8 디알킬아미노, NR^cR^d, C(=O)H, C(=O)-(C_1-4 알킬), C(=O)-(아릴알킬), C(=O)NH₂, C(=O)NH(C_1-4 알킬), C(=O)N(C_1-4 알킬)₂, C(=O)NR^cR^d, C(=O)OH, C(=O)O-(C_1-4 알킬), C(=O)O-(아릴알킬), S(=O)₂-(C_1-4 알킬), S(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂NH(C_1-4 알킬), S(=O)₂NH(아릴알킬), S(=O)₂NR^cR^d, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬에 의해 각각 임의로 치환된, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 퀴놀릴 또는 인돌릴이고; R^c 및 R^d는 이들이 부착된 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬기를 형성한다.

본원은 또한, 하기 화학식 II의 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 생체내-가수분해가능한 전구체를 제공한다:

<화학식 II>

상기 식에서,

R¹은 C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬이고;

일부 실시양태에서, R¹은 C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬, 또는 이들의 임의의 하위군이다. 일부 실시양태에서, R¹은 C_1-6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R¹은 n-프로필이다.

일부 실시양태에서, R²는 H, C(=O)-(C_1-4 알킬), C(=O)-(아릴알킬), C(=O)O-(C_1-4 알킬), C(=O)O-(아릴알킬), C(=O)NH₂, C(=O)NH(C_1-4 알킬), C(=O)N(C_1-4 알킬)₂ 또는 C_1-6 알킬, 또는 이들의 임의의 하위군이다. 일부 실시양태에서, R²는 H, C(=O)-(C_1-4 알킬), C(=O)O-(C_1-4 알킬), C(=O)O-(아릴알킬) 또는 C_1-6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R²는 H이다.

일부 실시양태에서, R⁵는 H, C_1-4 알콕시, 할로, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬, 또는 이들의 임의의 하위군이다. 일부 실시양태에서, R⁵는 H, C_1-4 알콕시 또는 할로이다.

일부 실시양태에서, R⁶은 1, 2 또는 3개의 할로, CN, OH, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알콕시, 아미노, C_1-4 알킬아미노, C_2-8 디알킬아미노, NR^cR^d, C(=O)H, C(=O)-(C_1-4 알킬), C(=O)-(아릴알킬), C(=O)NH₂, C(=O)NH(C_1-4 알킬), C(=O)N(C_1-4 알킬)₂, C(=O)NR^cR^d, C(=O)OH, C(=O)O-(C_1-4 알킬), C(=O)O-(아릴알킬), OC(=O)H, OC(=O)-(C_1-4 알킬), OC(=O)-(아릴알킬), OC(=O)NH₂, OC(=O)NH(C_1-4 알킬), OC(=O)NH-(아릴알킬), OC(=O)N(C_1-4 알킬)₂, NHC(=O)-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHC(=O)O-(C_1-4 알킬), NHC(=O)O-(아릴알킬), NHS(=O)₂-(C_1-4 알킬), NHS(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂-(C_1-4 알킬), S(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂NH(C_1-4 알킬), S(=O)₂NH(아릴알킬), S(=O)₂NR^cR^d, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬, 또는 이들의 임의의 하위군에 의해 각각 임의로 치환된, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 퀴놀릴 또는 인돌릴, 또는 이들의 임의의 하위군이다. 일부 실시양태에서, R⁶은 1, 2 또는 3개의 할로, CN, OH, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알콕시, 아미노, C_1-4 알킬아미노, C_2-8 디알킬아미노, NR^cR^d, C(=O)H, C(=O)-(C_1-4 알킬), C(=O)-(아릴알킬), C(=O)NH₂, C(=O)NH(C_1-4 알킬), C(=O)N(C_1-4 알킬)₂, C(=O)NR^cR^d, C(=O)OH, C(=O)O-(C_1-4 알킬), C(=O)O-(아릴알킬), S(=O)₂-(C_1-4 알킬), S(=O)₂-(아릴알킬), S(=O)₂NH(C_1-4 알킬), S(=O)₂NH(아릴알킬), S(=O)₂NR^cR^d, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬에 의해 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R⁶은 1, 2 또는 3개의 C_1-4 알콕시 또는 C_1-4 알킬에 의해 각각 치환된, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 퀴놀릴 또는 인돌릴이다. 일부 실시양태에서, R⁶은 2개의 C_1-4 알콕시 또는 C_1-4 알킬에 의해 각각 치환된, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 퀴놀릴 또는 인돌릴이다.

일부 실시양태에서, R¹은 n-프로필이고, R²는 H이다.

일부 실시양태에서, 본 발명은

4-아미노-7-플루오로-8-페닐-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-7-클로로-8-페닐-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-7-메톡시-8-페닐-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-7-클로로-8-(2,5-디메틸페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(5-메톡시-3-피리딜)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(2-메톡시피리미딘-5-일)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-[4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐]-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(2,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(5-플루오로-6-메톡시-3-피리딜)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(5-클로로-6-메톡시-3-피리딜)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(3,5-디클로로페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(3,5-디플루오로페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(5-아제티딘-1-일카르보닐-3-피리딜)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(2,3-디메톡시페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(4-디메틸아미노페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(3-메톡시페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(3,4-디메톡시페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(2,5-디메톡시페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(3,5-디메톡시페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(2,4-디메톡시페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(2-플루오로-3-피리딜)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(2,3-디플루오로페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(2,3-디클로로페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-N-프로필-8-(6-퀴놀릴)신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-N-프로필-8-(3-퀴놀릴)신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(2-나프틸)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(1H-인돌-5-일)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(4-메톡시-3-피리딜)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(3-디메틸아미노페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-N-프로필-8-(3,4,5-트리메톡시페닐)-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(2,4-디플루오로페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(3,4-디플루오로페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-N-프로필-8-(2,3,4-트리메톡시페닐)-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(2-메톡시-3-피리딜)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(2,6-디메톡시-3-피리딜)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(2,5-디메틸페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

3-[4-아미노-3-(프로필카르바모일)신놀린-8-일]벤조산;

4-아미노-8-(3-아제티딘-1-일카르보닐페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-N-프로필-8-피라진-2-일-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-N-프로필-8-(3-피리딜)신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(3-메틸술포닐페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(3-시아노페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-N-프로필-8-(2-피리딜)신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-N-프로필-8-(1H-피라졸-4-일)신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-N-프로필-8-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-N-프로필-8-(4-피리딜)신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(2,5-디클로로페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(2,5-디플루오로페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(4-메톡시페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(4-플루오로페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-N-프로필-8-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-N-프로필-8-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(6-메톡시-3-피리딜)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(4-메톡시-3,5-디메틸-페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(6-메틸피리딘-3-일)-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(4-메틸피리딘-3-일)-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(5-메톡시-2-메틸페닐)-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드; 및

4-아미노-8-(2,4-디메톡시페닐)-7-플루오로-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드;

또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 임의의 하위군을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 4-아미노-8-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드; 4-아미노-8-(2,5-디메톡시페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드; 4-아미노-8-(4-메톡시-3-피리딜)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드; 및 4-아미노-8-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 임의의 하위군을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 4-아미노-8-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 임의의 하위군을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은

4-아미노-8-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(3,5-디플루오로-2-메톡시페닐)-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-메톡시페닐]-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-N-프로필-8-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-N-프로필-8-(2,4,6-트리플루오로-3-메톡시페닐)신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(2-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(2-플루오로-4,6-디메톡시페닐)-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(4,5-디플루오로-2-메톡시페닐)-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(1,3-벤조디옥솔-4-일)-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-메틸페닐]-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-7-클로로-8-(4-메톡시피리딘-3-일)-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-7-플루오로-8-(4-메톡시피리딘-3-일)-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-7-클로로-8-(2-메톡시-5-메틸페닐)-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-7-플루오로-8-(2-메톡시-5-메틸페닐)-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(2,5-디메톡시페닐)-7-클로로-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(2,5-디메톡시페닐)-7-플루오로-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-7-클로로-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-7-플루오로-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-N-부틸-8-(4-메톡시피리딘-3-일)신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-N-에틸-8-(4-메톡시피리딘-3-일)신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(4-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-N-부틸-8-(2-메톡시-5-메틸페닐)신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-N-에틸-8-(2-메톡시-5-메틸페닐)신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(2-메톡시-5-메틸페닐)-N-메틸신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-N-부틸-8-(2,5-디메톡시페닐)신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(2,5-디메톡시페닐)-N-에틸신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(2,5-디메톡시페닐)-N-메틸신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-N-부틸-8-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-N-에틸신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-N-메틸신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(4-메톡시피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-2-일메틸)신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-N-이소부틸-8-(4-메톡시피리딘-3-일)신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-N-(2-히드록시프로필)-8-(4-메톡시피리딘-3-일)신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(2-메톡시-5-메틸페닐)-N-(테트라히드로푸란-2-일메틸)신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-N-이소부틸-8-(2-메톡시-5-메틸페닐)신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-N-(2-히드록시프로필)-8-(2-메톡시-5-메틸페닐)신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(2,5-디메톡시페닐)-N-(테트라히드로푸란-2-일메틸)신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(2,5-디메톡시페닐)-N-이소부틸신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(2,5-디메톡시페닐)-N-(2-히드록시프로필)신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-N-(테트라히드로푸란-2-일메틸)신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-N-이소부틸신놀린-3-카르복스아미드; 및

4-아미노-8-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-N-(2-히드록시프로필)신놀린-3-카르복스아미드;

일부 실시양태에서, 본 발명은

4-아미노-8-(2,3-디메틸페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(3,5-디메틸페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(2,4-디메틸페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(3,4-디메틸페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-N-(시클로프로필메틸)-8-페닐-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-N-프로필-8-(p-톨릴)신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(3-클로로페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(4-클로로페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(o-톨릴)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-8-(m-톨릴)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

4-아미노-N-프로필-8-(3-티에닐)신놀린-3-카르복스아미드; 및

4-아미노-8-(2,6-디메틸페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;

본 발명의 화합물은 또한 본원에 기재된 화학식들 중 어느 하나의 화합물의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 및 생체내-가수분해가능한 전구체를 포함한다. 본 발명의 화합물은 추가로 수화물 및 용매화물을 포함한다.

본 발명의 화합물은 약제로서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 약제로서 유용한 본원에 기재된 화학식들 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 생체내-가수분해가능한 전구체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 불안 장애, 인지 장애 또는 기분 장애의 치료 또는 예방용 약제로서 유용한 본원에 기재된 화합물을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 불안 장애, 인지 장애 또는 기분 장애의 치료 또는 예방용 약제 제조에 있어서의 본원에 기재된 화학식들 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 생체내-가수분해가능한 전구체를 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본원에 기재된 화학식들 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 생체내-가수분해가능한 전구체를 포유동물 (인간을 포함)에게 투여하는 것을 포함하는, 불안 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 본원에서 사용되는 어구 "불안 장애"로는 공황 장애, 광장공포증을 수반하지 않는 공황 장애, 광장공포증을 수반한 공황 장애, 공황 장애의 병력이 없는 광장공포증, 특정공포증, 사회공포증, 사회적 불안 장애, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 일반적인 의학적 상태로 인한 범불안 장애 등 중 하나 이상이 포함되나 이에 제한되지 않는다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본원에 기재된 화학식들 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 생체내-가수분해가능한 전구체를 포유동물 (인간을 포함)에게 투여하는 것을 포함하는, 인지 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 본원에서 사용되는 어구 "인지 장애"로는 알츠하이머병, 치매, 알츠하이머병으로 인한 치매, 파킨슨병으로 인한 치매 등 중 하나 이상이 포함되나 이에 제한되지 않는다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본원에 기재된 화학식들 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 생체내-가수분해가능한 전구체를 포유동물 (인간을 포함)에게 투여하는 것을 포함하는, 기분 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 본원에서 사용되는 어구 "기분 장애"는 주요 우울 장애, 기분저하 장애, 양극성 우울증 및/또는 양극성 조증, 조증성, 우울성 또는 혼합형 에피소드를 수반하거나 수반하지 않는 제I형 양극성, 제II형 양극성, 순환성 기분장애, 일반적인 의학적 상태로 인한 기분 장애, 양극성 장애와 관련된 조증성 에피소드, 양극성 장애와 관련된 혼합형 에피소드 등 중 하나 이상을 포함하나 이에 제한되지 않는 우울 장애이다.

불안 장애, 인지 장애 및 기분 장애는 예를 들어, 미국정신의학회의 문헌 [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision, Washington, DC, American Psychiatric Association, 2000]에 정의되어 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식들 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 생체내-가수분해가능한 전구체, 및 인지력 및/또는 기억력 향상제를 포유동물 (인간을 포함)에게 투여함으로써 불안 장애, 인지 장애 또는 기분 장애 (예컨대, 임의의 본원에 기재된 것)를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식들 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 생체내-가수분해가능한 전구체 (여기서, 구성원은 본원에 제공됨), 및 콜린 에스테라제 억제제 또는 소염제를 포유동물 (인간을 포함)에게 투여함으로써 불안 장애, 인지 장애 또는 기분 장애 (예컨대, 임의의 본원에 기재된 것)를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 비정형 항정신병제를 포유동물 (인간을 포함)에게 투여함으로써 불안 장애, 인지 장애 또는 기분 장애 (예컨대, 임의의 본원에 기재된 것)를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 비정형 항정신병제로는 올란자핀(Olanzapine) (자이프렉사(Zyprexa)로서 시판됨), 아리피프라졸(Aripiprazole) (아빌리파이(Abilify)로서 시판됨), 리스페리돈(Risperidone) (리스페르달(Risperdal)로서 시판됨), 쿠에티아핀(Quetiapine) (세로쿠엘(Seroquel)로서 시판됨), 클로자핀(Clozapine) (클로자릴(Clozaril)로서 시판됨), 지프라시돈(Ziprasidone) (게오돈(Geodon)으로서 시판됨) 및 올란자핀/플루옥세틴(Fluoxetine) (심비악스(Symbyax)로서 시판됨)이 포함되나 이에 제한되지 않는다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물로 치료될 포유동물 또는 인간은 본원에 기재된 것과 같은 특정한 질환 또는 장애를 앓는 것으로 진단된다. 이러한 경우, 치료될 포유동물 또는 인간은 상기 치료를 필요로 한다. 그러나, 진단이 미리 수행될 필요는 없다.

본 발명은 또한, 활성 성분으로서 1종 이상의 본 발명의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 함유하는 제약 조성물을 포함한다.

본 발명의 화합물이 제약 조성물, 약제, 약제의 제조, 또는 불안 장애, 인지 장애 또는 기분 장애 (예컨대, 임의의 본원에 기재된 것)의 치료 또는 예방에 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 화학식들 중 어느 하나의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 및 생체내-가수분해가능한 전구체를 포함한다. 본 발명의 화합물은 추가로 수화물 및 용매화물을 포함한다.

본원에 기재된 정의는 본 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 용어를 명확하게 하는 것으로 의도된다. 용어 "본원"은 명세서 전체를 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "임의로 치환된"은 치환이 선택사항이며, 따라서 명시된 원자 또는 잔기가 비치환될 수 있음을 의미한다. 치환이 요망되는 경우, 그러한 치환은 명시된 원자 또는 잔기 상의 특정 개수의 수소가 제시된 군으로부터 선택된 것으로 대체되되, 명시된 원자 또는 잔기의 정상 원자가를 초과하지 않고, 이러한 치환이 안정한 화합물을 생성한다는 것을 의미한다. 예를 들어, 메틸기 (즉, CH₃)가 임의로 치환된 경우, 탄소 원자 상의 3개의 수소가 대체될 수 있다. 적합한 치환기의 예로는 할로겐, CN, NH₂, OH, SO, SO₂, COOH, OC_1-6알킬, CH₂OH, SO₂H, C_1-6알킬, OC_1-6알킬, C(=O)C_1-6알킬, C(=O)OC_1-6알킬, C(=O)NH₂, C(=O)NHC_1-6알킬, C(=O)N(C_1-6알킬)₂, SO₂C_1-6알킬, SO₂NHC_1-6알킬, SO₂N(C_1-6알킬)₂, NH(C_1-6알킬), N(C_1-6알킬)₂, NHC(=O)C_1-6알킬, NC(=O)(C_1-6알킬)₂, C_5-6아릴, OC_5-6아릴, C(=O)C_5-6아릴, C(=O)OC_5-6아릴, C(=O)NHC_5-6아릴, C(=O)N(C_5-6아릴)₂, SO₂C_5-6아릴, SO₂NHC_5-6아릴, SO₂N(C_5-6아릴)₂, NH(C_5-6아릴), N(C_5-6아릴)₂, NC(=O)C_5-6아릴, NC(=O)(C_5-6아릴)₂, C_5-6헤테로시클릴, OC_5-6헤테로시클릴, C(=O)C_5-6헤테로시클릴, C(=O)OC_5-6헤테로시클릴, C(=O)NHC_5-6헤테로시클릴, C(=O)N(C_5-6헤테로시클릴)₂, SO₂C_5-6헤테로시클릴, SO₂NHC_5-6헤테로시클릴, SO₂N(C_5-6헤테로시클릴)₂, NH(C_5-6헤테로시클릴), N(C_5-6헤테로시클릴)₂, NC(=O)C_5-6헤테로시클릴, NC(=O)(C_5-6헤테로시클릴)₂가 포함되나 이에 제한되지 않는다.

다양한 본 발명의 화합물은 특정 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 시스- 및 트랜스-이성질체, R- 및 S-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 이들의 라세미 혼합물, 및 이들의 다른 혼합물을 비롯한, 본 발명의 범위 내에 포함되는 모든 그러한 화합물을 고려한다. 추가의 비대칭 탄소 원자가 알킬기와 같은 치환기에 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체뿐만 아니라 이들의 혼합물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 본원에 기재된 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있다. 비대칭적으로 치환된 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학 활성 형태 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학 활성 형태를 제조하는 방법, 예컨대 라세미 형태의 분할에 의하거나 또는 광학적으로 활성인 출발 물질로부터의 합성에 의한 방법이 당업계에 잘 알려져 있다. 필요한 경우, 라세미 물질의 분리는 당업계에 공지된 방법으로 달성될 수 있다. 또한, 올레핀, C=N 이중 결합 등의 다수의 입체이성질체가 본원에 기재된 화합물에서 나타날 수 있으며, 모든 이러한 안정한 이성질체는 본 발명으로 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스- 및 트랜스-이성질체가 기재되어 있으며, 이는 이성질체들의 혼합물로서 또는 개별적 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 특정 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 제시되지 않는다면, 구조의 모든 키랄 형태, 부분입체이성질체 형태, 라세미 형태 및 모든 입체이성질체 형태가 의도된다.

본 발명의 화합물은 실온의 특정 용매 (예를 들어, 25-35％ 메탄올을 함유하는 초임계 CO₂) 중에서 단리할 수 있는 회전장애이성질체를 형성할 수 있다. 화합물의 회전장애이성질체는 키랄 LC를 사용하여 단리할 수 있다. 특정 회전장애이성질체가 구체적으로 제시되지 않는다면, 구조의 모든 회전장애이성질체가 의도된다.

치환기에의 결합이 고리 내 2개의 원자를 연결하는 결합과 교차하는 것으로 제시된 경우, 상기 치환기는 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 주어진 화학식의 화합물의 나머지 부분에 어떤 원자를 통해 결합되는지를 나타내지 않고 치환기가 열거되는 경우, 상기 치환기는 치환기 내 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용될 수 있다.

단독으로 또는 접두사로서 사용되는 용어 "C_m-n" 또는 "C_m-n 기"는 m 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 임의의 기를 의미한다.

단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 용어 "알킬"은 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함하는, 포화된 1가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬의 예시적 예로는 C_1-6 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 헥실, 및 장쇄 알킬기, 예컨대 헵틸 및 옥틸이 포함되나 이에 제한되지 않는다.

단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 용어 "알킬렌"은 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함하는, 2개의 구조를 서로 연결시키는 작용을 하는 2가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다.

본원에서 사용되는 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알킬기를 의미한다. 알케닐기의 예로는 에테닐, 프로페닐, 시클로헥세닐 등이 포함된다. 용어 "알케닐레닐"은 2가 알케닐 연결기를 의미한다.

본원에서 사용되는 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알킬기를 의미한다. 알키닐기의 예로는 에티닐, 프로피닐 등이 포함된다. 용어 "알키닐레닐"은 2가 알키닐 연결기를 의미한다.

본원에서 사용되는 "방향족"은 방향족 특성 (예를 들어, 4n + 2개의 비편재화된 전자)을 가지고 약 14개 이하의 탄소 원자를 포함하는 하나 이상의 다중불포화된 탄소 고리를 갖는 히드로카르빌기를 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 5 내지 14개의 탄소 원자로 구성된 방향족 고리 구조를 의미한다. 5, 6, 7 및 8개의 탄소 원자를 함유하는 고리 구조는 단일-고리 방향족 기, 예를 들어 페닐일 것이다. 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 탄소 원자를 함유하는 고리 구조는 하나 이상의 탄소가 임의의 2개의 인접한 고리에 공통인 (예를 들어, 고리는 "융합된 고리"임) 폴리시클릭 잔기, 예를 들어 나프틸일 것이다. 방향족 고리는 하나 이상의 고리 위치에서 상기 기재된 바와 같은 치환기로 치환될 수 있다. 용어 "아릴"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 (고리는 "융합된 고리"임) 2개 이상의 시클릭 고리를 갖는 폴리시클릭 고리계를 포함하며, 여기서, 고리들 중 적어도 하나는 방향족이고, 예를 들어 다른 시클릭 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 시클로알키닐일 수 있다. 용어 "오르토", "메타" 및 "파라"는 각각 1,2-, 1,3- 및 1,4-이치환된 벤젠에 적용된다. 예를 들어, 화학명 1,2-디메틸벤젠과 오르토-디메틸벤젠은 동의어이다.

단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 용어 "시클로알킬"은 3개 이상 내지 약 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는, 포화된 1가 고리-함유 탄화수소 라디칼을 의미한다. 시클로알킬의 예로는 C_3-7 시클로알킬기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸, 및 포화된 시클릭 및 바이시클릭 테르펜이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 시클로알킬은 비치환되거나, 또는 1 또는 2개의 적합한 치환기에 의해 치환될 수 있다. 바람직하게는, 시클로알킬은 모노시클릭 고리 또는 바이시클릭 고리이다.

본원에서 사용되는 "시클로알케닐"은 고리 내에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 및 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 고리-함유 히드로카르빌기를 의미한다.

본원에서 사용되는 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.

"반대이온"은 음으로 또는 양으로 하전된 작은 크기의 종, 예컨대 클로라이드 (Cl^-), 브로마이드 (Br^-), 히드록시드 (OH^-), 아세테이트 (CH₃COO^-), 술페이트 (SO₄ ^2-), 토실레이트 (CH₃-페닐-SO₃ ^-), 벤젠술포네이트 (페닐-SO₃ ^-), 나트륨 이온 (Na⁺), 칼륨 (K⁺), 암모늄 (NH₄ ⁺) 등을 나타내는데 사용된다.

단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 용어 "헤테로사이클"은 고리 구조의 일부로서 N, O, P 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 다가 헤테로원자를 갖고 고리(들) 내에 3개 이상 내지 약 20개 이하의 원자를 포함하는 고리-함유 구조 또는 분자를 의미한다. 헤테로사이클은 포화 또는 불포화 (하나 이상의 이중 결합을 함유함)될 수 있으며, 하나 이상의 고리를 함유할 수 있다. 헤테로사이클이 하나 이상의 고리를 함유하는 경우, 고리는 융합되거나 비-융합될 수 있다. 융합된 고리는 일반적으로, 2개의 원자를 공유하는 2개 이상의 고리를 의미한다. 헤테로사이클은 방향족 특성을 가질 수 있거나, 또는 방향족 특성을 갖지 않을 수 있다.

단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 용어 "헤테로방향족"은 고리 구조의 일부로서 N, O, P 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 다가 헤테로원자를 가지고 고리(들) 내에 3개 이상 내지 약 20개 이하의 원자를 포함하는, 방향족 특성 (예를 들어, 4n + 2개의 비편재화된 전자)을 갖는 고리-함유 구조 또는 분자를 의미한다.

단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 용어 "헤테로시클릭기", "헤테로시클릭 잔기", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로"는 하나 이상의 수소를 제거함으로써 헤테로사이클로부터 유도되는 라디칼을 의미한다.

단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 용어 "헤테로시클릴"은 1개의 수소를 제거함으로써 헤테로사이클로부터 유도되는 1가 라디칼을 의미한다.

단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 용어 "헤테로시클릴렌"은 2개의 수소를 제거함으로써 헤테로사이클로부터 유도되는, 2개의 구조를 서로 연결시키는 작용을 하는 2가 라디칼을 의미한다.

단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 방향족 특성을 갖는 헤테로시클릴을 의미한다.

단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 용어 "헤테로시클로알킬"은 탄소 및 수소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고 불포화도를 갖지 않는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 의미한다. 헤테로시클로알킬기의 예로는 피롤리디닐, 피롤리디노, 피페리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 피페라지노, 모르폴리닐, 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리노 및 피라닐이 포함된다. 헤테로시클로알킬기는 비치환되거나, 또는 1 또는 2개의 적합한 치환기로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 헤테로시클로알킬기는 3 내지 6개의 탄소 원자 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 (본원에서 C_3-6헤테로시클로알킬이라고 지칭됨) 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리, 보다 바람직하게는 모노시클릭 고리이다.

단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 용어 "헤테로아릴렌"은 방향족 특성을 갖는 헤테로시클릴렌을 의미한다.

단독으로 또는 접미사 또는 접두사로서 사용되는 용어 "헤테로시클로알킬렌"은 방향족 특성을 갖지 않는 헤테로시클릴렌을 의미한다.

접두사로서 사용되는 용어 "6-원"은 6개의 고리 원자를 함유하는 고리를 갖는 기를 의미한다.

접두사로서 사용되는 용어 "5-원"은 5개의 고리 원자를 함유하는 고리를 갖는 기를 의미한다.

5-원 고리 헤테로아릴은 5개의 고리 원자를 갖고 이 중 1, 2 또는 3개의 고리 원자가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 고리를 갖는 헤테로아릴이다.

예시적인 5-원 고리 헤테로아릴은 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴이다.

6-원 고리 헤테로아릴은 6개의 고리 원자를 가지고 이 중 1, 2 또는 3개의 고리 원자가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 고리를 갖는 헤테로아릴이다.

예시적인 6-원 고리 헤테로아릴은 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐 및 피리다지닐이다.

헤테로시클릴의 예로는 1H-인다졸, 2-피롤리도닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 2H-피롤릴, 3H-인돌릴, 4-피페리도닐, 4aH-카르바졸, 4H-퀴놀리지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 아크리디닐, 아자바이시클로, 아제티딘, 아제판, 아지리딘, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조디옥솔, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다잘로닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, b-카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 디아제판, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디옥솔란, 푸릴, 2,3-디히드로푸란, 2,5-디히드로푸란, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 호모피페리디닐, 이미다졸리딘, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥시란, 옥사졸리디닐페리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나르사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 퓨리닐, 피라닐, 피롤리디닐, 피롤린, 피롤리딘, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, N-옥시드-피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리디닐 디온, 피롤리닐, 피롤릴, 피리딘, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 카르볼리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라메틸피페리디닐, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 티오판, 티오테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페네일, 티이란, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 크산테닐이 포함되나 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용되는 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 산소 브릿지를 통해 부착된, 제시된 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 나타낸다. 알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, n-펜톡시, 이소펜톡시, 시클로프로필메톡시, 알릴옥시 및 프로파르길옥시가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 유사하게, "알킬티오" 또는 "티오알콕시"는 황 브릿지를 통해 부착된, 제시된 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 나타낸다.

기의 접두사로서 사용되는 "할로겐화된"은 기에서의 하나 이상의 수소가 하나 이상의 할로겐으로 대체되는 것을 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "카르보닐"은 당업계에서 인정되고, 화학식

또는

(식 중, X는 결합이거나 산소 또는 황을 나타내고, R은 수소, 알킬, 알케닐, -(CH₂)_m-R" 또는 제약상 허용되는 염을 나타내고, R'은 수소, 알킬, 알케닐 또는 -(CH₂)_m-R"을 나타내고, m은 10 이하의 정수이고, R"은 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴임)로 나타내어질 수 있는 잔기의 -C(=O) 기를 포함한다. X가 산소이고, R 및 R'이 수소가 아닌 경우, 화학식은 "에스테르"를 나타낸다. X가 산소이고, R이 상기 정의된 바와 같은 경우, 잔기는 본원에서 카르복실기라고 지칭되며, 특히 R'이 수소인 경우에 화학식은 "카르복실산"을 나타낸다. X가 산소이고, R'이 수소인 경우, 화학식은 "포르메이트"를 나타낸다. 일반적으로, 상기 화학식의 산소 원자가 황으로 대체된 경우, 화학식은 "티올카르보닐" 기를 나타낸다. X가 황이고, R 및 R'이 수소가 아닌 경우, 화학식은 "티올에스테르"를 나타낸다. X가 황이고, R이 수소인 경우, 화학식은 "티올카르복실산"을 나타낸다. X가 황이고, R'이 수소인 경우, 화학식은 "티올포르메이트"를 나타낸다. 반면, X가 결합이고, R이 수소가 아닌 경우, 상기 화학식은 "케톤" 기를 나타낸다. X가 결합이고, R이 수소인 경우, 상기 화학식은 "알데히드" 기를 나타낸다.

본원에서 사용되는 용어 "술포닐"은 화학식

(식 중, R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬을 나타내나 이에 제한되지 않음)로 나타내어질 수 있는 잔기의 -S(=O)₂-를 의미한다.

본원에서 사용되는 몇몇 치환기는 2개 이상의 기의 조합으로 기재된다. 예를 들어, "C(=O)C_3-9시클로알킬R^d"의 표현은 구조

(식 중, p는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 (즉, C_3-9시클로알킬)임)를 의미하고, C_3-9시클로알킬은 R^d에 의해 치환되며, "C(=O)C_3-9시클로알킬R^d"의 부착 지점은 상기 표현의 왼쪽에 있는 카르보닐기의 탄소 원자를 통해서이다.

본원에서 사용되는 어구 "보호기"는 잠재적으로 반응성인 관능기를 원치않는 화학적 전환으로부터 보호하는 일시적인 치환기를 의미한다. 이러한 보호기의 예로는 카르복실산의 에스테르, 알콜의 실릴 에테르, 및 알데히드 및 케톤의 각각의 아세탈 및 케탈이 포함된다. 보호기 화학 분야는 검토되어 있다 (문헌 [Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd ed.; Wiley: New York, 1999]).

본원에서 사용되는 "제약상 허용되는"은 안전한 의료 평가 범위 내에 있는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시키는데 사용하기 적합한 합리적인 유익/유해 비율에 상응하는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 의미하기 위해 본원에서 사용된다.

본원에서 사용되는 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염의 생성에 의해 변형된, 개시된 화합물의 유도체를 의미한다 (즉, 또한 반대이온을 포함함). 제약상 허용되는 염의 예로는 아민과 같은 염기성 부분의 무기 또는 유기 산 염; 카르복실산과 같은 산성 부분의 알칼리 또는 유기 염 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 제약상 허용되는 염은 예를 들어, 무독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상의 무독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상의 무독성 염은 염산, 인산 등과 같은 무기 산으로부터 유도된 염; 및 락트산, 말레산, 시트르산, 벤조산, 메탄술폰산 등과 같은 유기 산으로부터 제조된 염을 포함한다.

본 발명의 제약상 허용되는 염은 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모 화합물로부터 통상의 화학 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 그러한 염은 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매, 또는 이 둘의 혼합물 중에서 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조할 수 있으며, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매질이 사용될 수 있다.

본원에서 사용되는 "생체내-가수분해가능한 전구체"는 카르복시기 또는 히드록시기를 함유하는, 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물의 생체내 가수분해가능한 (또는 분해가능한) 에스테르를 의미한다. 예를 들어, 아미노산 에스테르, 메톡시메틸과 같은 C_1-6알콕시메틸 에스테르; 피발로일옥시메틸과 같은 C_1-6알카노일옥시메틸 에스테르; 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸과 같은 C_3-8시클로알콕시카르보닐옥시 C_1-6알킬 에스테르, 아세톡시메톡시, 또는 포스포르아미드산 시클릭 에스테르이다.

본원에서 사용되는 "호변이성질체"는 수소 원자의 이동으로부터 야기된, 평형 상태로 존재하는 다른 구조 이성질체를 의미한다. 예를 들어, 케토-엔올 호변이성질체화는 생성된 화합물이 케톤 및 불포화된 알콜 둘 다의 특성을 갖는 경우이다.

본원에서 사용되는 "안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 순도 등급을 위한 단리 및 효과적인 치료제로의 제제화에서 살아남기에 충분히 강한 화합물을 나타내는 것으로 한다.

본 발명은 동위원소-표지된 본 발명의 화합물을 추가로 포함한다. "동위원소적" 또는 "방사성-표지된" 화합물은 통상적으로 자연에서 발견되는 (즉, 천연) 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 하나 이상의 원자가 대체되거나 치환된 본 발명의 화합물이다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 적합한 방사성 핵종으로는 ²H (중수소로서 D라고도 표기됨), ³H (삼중수소로서 T라고도 표기됨), ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ¹⁸F, ³⁵S, ³⁶Cl, ⁸²Br, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I 및 ¹³¹I가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 방사성-표지된 화합물에 혼입되는 방사성 핵종은 방사성-표지된 화합물의 특정 용도에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 시험관내 수용체 표지화 및 경쟁 분석에 대해서는, ³H, ¹⁴C, ⁸²Br, ¹²⁵I, ¹³¹I 또는 ³⁵S를 혼입한 화합물이 일반적으로 가장 유용할 것이다. 방사성-영상 용도의 경우, ¹¹C, ¹⁸F, ¹²⁵I, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br 또는 ⁷⁷Br이 일반적으로 가장 유용할 것이다.

"방사성-표지된 화합물"은 하나 이상의 방사성 핵종이 혼입된 화합물인 것으로 이해된다. 일부 실시양태에서, 방사성 핵종은 ³H, ¹⁴C, ¹²⁵I, ³⁵S 및 ⁸²Br로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본원에서 정의된 항-치매 치료는 단독 요법으로서 적용될 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물 이외에 통상의 화학요법을 수반할 수 있다.

이러한 공동 치료는 각각의 치료 성분들의 동시, 순차적 또는 개별적 투여 방식으로 달성될 수 있다. 이러한 조합 생성물은 본 발명의 화합물을 사용한다.

본 발명의 화합물은 경구로, 비경구로, 구강으로, 질내로, 직장으로, 흡입으로, 취입으로, 설하로, 근육내로, 피하로, 국소로, 비강내로, 복강내로, 흉곽내로, 정맥내로, 경막외로, 경막내로, 측뇌실내로 및 관절 안으로의 주입에 의해 투여될 수 있다.

투여량은 투여 경로, 질환의 중증도, 환자의 연령 및 체중, 및 특정 환자에 대해 가장 적절하도록 개개인의 섭생법 및 투여량 수준을 결정할 때 주치의에 의해 통상적으로 고려되는 기타 요인에 따라 달라질 것이다.

치매의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물의 유효량은 온혈 동물, 특히 인간에서 치매의 증상을 징후적으로 경감시키거나, 치매의 진행을 지연시키거나 또는 치매의 증상을 앓는 환자에서 점점 악화될 위험을 감소시키기에 충분한 양이다.

본 발명의 화합물로부터의 제약 조성물의 제조에 대해, 제약상 허용되는 불활성 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고형 제제는 분말제, 정제, 분산가능한 과립제, 캡슐제, 카세제 및 좌제를 포함한다.

고체 담체는 1종 이상의 물질일 수 있고, 이는 또한 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제 또는 정제 붕해제로서 작용할 수 있으며 또한 캡슐화 물질일 수 있다.

분말제의 경우, 담체는 미분된 고체이며, 이는 미분된 활성 성분과의 혼합물로 존재한다. 정제의 경우, 활성 성분은 필수적인 결합 특성을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고, 목적하는 형상 및 크기로 압축된다.

좌제 조성물을 제조하기 위해, 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세리드 및 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고, 여기에 활성 성분을 예를 들어, 교반에 의해 분산시킨다. 이어서 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 금형 안에 주입하고, 냉각 및 고형화시킨다.

적합한 담체로는 탄산마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 락토스, 당, 펙틴, 덱스트린, 전분, 트라가칸트, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 포함된다.

본 발명의 일부 화합물은 다양한 무기 및 유기 산 및 염기와 함께 염을 형성할 수 있으며, 그러한 염은 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 예를 들어, 통상의 무독성 염으로는 무기 산, 예컨대 염산, 인산 등으로부터 유도된 염; 및 유기 산, 예컨대 락트산, 말레산, 시트르산, 벤조산, 메탄술폰산, 트리플루오로아세테이트 등으로부터 제조된 염이 포함된다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 인간을 비롯한 포유동물의 치료적 치료 (예방적 치료 포함)를 위한 본원에 기재된 화학식들 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 이는 통상적으로 표준 제약 지침에 따라 제약 조성물로서 제제화된다.

본 발명의 화합물 이외에, 본 발명의 제약 조성물은 또한, 본원에 언급된 하나 이상의 질환 증상을 치료하는데 유용한 1종 이상의 약리 작용제를 함유할 수 있거나, 또는 이와 (동시에 또는 순차적으로) 공동-투여될 수 있다.

용어 "조성물"은 활성 성분 또는 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체의 제제를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 본 발명은 당업계에 공지된 수단에 의해, 예를 들어 정제, 캡슐제, 수성 또는 유성 용액제, 현탁액제, 유탁액제, 크림, 연고, 겔, 비내 스프레이, 좌제, 미분된 분말제 또는 에어로졸, 또는 흡입용 분무기 형태, 및 비경구 사용 (정맥내, 근육내 또는 주입을 포함함)을 위한 멸균 수성 또는 유성 용액제 또는 현탁액제, 또는 멸균 유탁액제의 형태로 제제화될 수 있다.

액상 형태 조성물로는 용액제, 현탁액제 및 유탁액제가 포함된다. 활성 화합물의 멸균 수용액제 또는 물-프로필렌 글리콜 용액제가 비경구 투여에 적합한 액상 제제의 예로서 언급될 수 있다. 액상 조성물은 또한, 폴리에틸렌 글리콜 수용액 중의 용액제로 제제화될 수 있다. 경구 투여용 수용액제는 물 중에 활성 성분을 용해시키고 적합한 착색제, 향미제, 안정화제, 및 필요한 경우 증점제를 첨가하여 제조할 수 있다. 경구 용도를 위한 수성 현탁액제는 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 합성 고무, 수지, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 및 제약 분야에 공지된 다른 현탁화제와 함께 물 중에 분산시켜 제조할 수 있다.

제약 조성물은 단위 투여 형태일 수 있다. 그러한 형태에서, 조성물은 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 분할된다. 단위 투여 형태는 개별적 양의 제제를 함유하는 패키지 제제, 예를 들어 패키지 정제, 캡슐제, 및 바이알 또는 앰플 내의 분말제일 수 있다. 단위 투여 형태는 또한 캡슐제, 카세제 또는 정제 그 자체일 수 있거나, 또는 적절한 개수의 임의의 상기 패키지 형태일 수 있다.

조성물은 임의의 적합한 경로 및 투여 수단을 위해 제제화될 수 있다. 제약상 허용되는 담체 또는 희석제로는 경구, 직장, 비내, 국소 (구강 및 설하 포함함), 질내 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 진피내, 경막내 및 경막외 포함함) 투여에 적합한 제제에 사용되는 것이 포함된다. 제제는 편리하게 단위 투여 형태로 제공될 수 있으며, 약학계에 익히 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다.

고상 조성물의 경우, 통상의 무독성 고체 담체, 예를 들어, 제약 등급의 만니톨, 락토스, 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 전분, 스테아르산 마그네슘, 나트륨 사카린, 활석, 글루코스, 수크로스, 탄산마그네슘 등이 사용될 수 있다. 제약적으로 투여가능한 액상 조성물은 예를 들어, 상기 정의된 바와 같은 활성 화합물 및 임의의 제약적 아쥬반트를, 예를 들어 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등과 같은 담체 중에 용해시키거나 분산시켜 용액제 또는 현탁액제를 형성함으로써 제조될 수 있다. 필요한 경우, 투여될 제약 조성물은 또한 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등과 같은 무독성 보조 물질, 예를 들어 나트륨 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 나트륨 아세테이트, 트리에탄올아민 올레에이트 등을 최소량으로 함유할 수 있다. 이러한 투여 형태의 실제 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있거나 또는 명백할 것이다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15th Edition, 1975] 참조).

본 발명의 화합물은 다양한 방식으로 유도체화될 수 있다. 본원에서 사용되는 화합물의 "유도체"는 염 (예를 들어, 제약상 허용되는 염), 임의의 착물 (예를 들어, 시클로덱스트린과 같은 화합물과의 내포 착물 또는 포접화합물(clathrate), 또는 Mn²⁺ 및 Zn²⁺과 같은 금속 이온과의 배위 착물), 에스테르, 예컨대 생체내-가수분해가능한 에스테르, 유리 산 또는 염기, 화합물의 다형적 형태, 용매화물 (예를 들어, 수화물), 전구약물 또는 지질, 커플링 파트너 및 보호기를 포함한다. "전구약물"은 예를 들어, 생체내에서 생물학적으로 활성인 화합물로 전환되는 임의의 화합물을 의미한다.

본 발명의 화합물의 염은 바람직하게는 생리적으로 내성이 우수하고 무독성이다. 많은 염의 예가 당업자에게 공지되어 있다. 모든 그러한 염은 본 발명의 범위 내에 있으며, 화합물에 대한 언급은 화합물의 염 형태를 포함한다.

산성 기, 예컨대 카르복실레이트, 포스페이트 또는 술페이트를 갖는 화합물은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 (예컨대, Na, K, Mg 및 Ca), 및 유기 아민 (예컨대, 트리에틸아민 및 트리스(2-히드록시에틸)아민)과 염을 형성할 수 있다. 염은 아민과 같은 염기성 기를 갖는 화합물과, 무기 산 (예컨대, 염산, 인산 또는 황산) 또는 유기 산 (예컨대, 아세트산, 시트르산, 벤조산, 푸마르산 또는 타르타르산) 사이에서 형성될 수 있다. 산성 및 염기성 기 둘 다를 갖는 화합물은 내부 염을 형성할 수 있다.

산 부가염은 광범위한 무기 산 및 유기 산으로 형성될 수 있다. 산 부가염의 예로는 염산, 요오드화수소산, 인산, 질산, 황산, 시트르산, 락트산, 숙신산, 말레산, 말산, 이세티온산, 푸마르산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 나프탈렌술폰산, 발레르산, 아세트산, 프로판산, 부탄산, 말론산, 글루쿠론산 및 락토비온산과 함께 형성된 염이 포함된다.

화합물이 음이온성이거나 또는 음이온성일 수 있는 관능기를 갖는 경우 (예를 들어, COOH는 COO일 수 있음), 염은 적합한 양이온과 함께 형성될 수 있다. 적합한 무기 양이온의 예로는 알칼리 금속 이온 (예컨대, Na⁺ 및 K⁺), 알칼리 토금속 양이온 (예컨대, Ca²⁺ 및 Mg²⁺) 및 다른 양이온 (예컨대, Al³⁺)이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 적합한 유기 양이온의 예로는 암모늄 이온 (즉, NH₄ ⁺) 및 치환된 암모늄 이온 (예를 들어, NH₃R⁺, NH₂R₂ ⁺, NHR₃ ⁺, NR₄ ⁺)이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 몇몇 적합한 치환된 암모늄 이온의 예는 에틸아민, 디에틸아민, 디시클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민 및 트로메타민, 및 아미노산, 예컨대 리신 및 아르기닌으로부터 유도된 것이다. 통상의 4급 암모늄 이온의 예는 N(CH₃)₄ ⁺이다.

화합물이 아민 관능기를 함유하는 경우, 이들은 예를 들어, 당업자에게 익히 공지된 방법에 따라 알킬화제와의 반응에 의해 4급 암모늄 염을 형성할 수 있다. 이러한 4급 암모늄 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다.

아민 관능기를 함유하는 화합물은 또한 N-옥시드를 형성할 수 있다. 본원에서 아민 관능기를 함유하는 화합물에 대한 언급은 또한 N-옥시드를 포함한다.

화합물이 다수개의 아민 관능기를 함유하는 경우, 하나 이상의 질소 원자가 산화되어 N-옥시드를 형성할 수 있다. N-옥시드의 특정 예는 3급 아민의 N-옥시드, 또는 질소-함유 헤테로사이클의 질소 원자의 N-옥시드이다.

N-옥시드는 상응하는 아민을 과산화수소 또는 과산 (예를 들어, 퍼옥시카르복실산)과 같은 산화제로 처리함으로써 형성될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4^th Edition, Wiley Interscience] 참조). 보다 구체적으로, N-옥시드는 아민 화합물을 예를 들어, 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중에서 m-클로로퍼옥시벤조산 (MCPBA)과 반응시키는 문헌 [L. W. Deady, Syn. Comm. 1977, 7, 509-514]의 절차에 의해 제조될 수 있다.

에스테르는 당업계에 익히 공지된 기술을 사용하여, 화합물에 존재하는 히드록실 또는 카르복실산 기와 적절한 카르복실산 또는 알콜 반응 파트너 사이에서 형성될 수 있다. 에스테르의 예는 기 C(=O)OR (식 중, R은 에스테르 치환기, 예를 들어 C_1-7 알킬기, C_3-20 헤테로시클릴기 또는 C_5-20 아릴기, 바람직하게는 C_1-7 알킬기임)을 함유하는 화합물이다. 에스테르기의 특정 예로는 C(=O)OCH₃, C(=O)OCH₂CH₃, C(=O)OC(CH₃)₃ 및 -C(=O)OPh가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 아실옥시기 (역 에스테르)의 예는 OC(=O)R (식 중, R은 아실옥시 치환기, 예를 들어 C_1-7 알킬기, C_3-20 헤테로시클릴기 또는 C_5-20 아릴기, 바람직하게는 C_1-7 알킬기임)로 나타내어진다. 아실옥시기의 특정 예로는 OC(=O)CH₃ (아세톡시), OC(=O)CH₂CH₃, OC(=O)C(CH₃)₃, OC(=O)Ph 및 OC(=O)CH₂Ph가 포함되나 이에 제한되지 않는다.

화합물의 전구약물인 유도체는 생체내 또는 시험관내에서 모 화합물 중 하나로 전환될 수 있다. 통상적으로, 화합물의 생물학적 활성 중 적어도 하나가 화합물의 전구약물 형태에서 감소될 것이고, 전구약물의 전환에 의해 활성화되어 화합물 또는 그의 대사산물을 방출시킬 수 있다. 일부 전구약물은 활성 화합물의 에스테르 (예를 들어, 생리적으로 허용되는 대사적으로 불안정한 에스테르)이다. 대사 동안, 에스테르기 (-C(=O)OR)는 분해되어 활성 약물을 생성한다. 이러한 에스테르는 예를 들어, 적절하다면 모 화합물에 존재하는 임의의 다른 반응성 기를 보호한 후에 모 화합물의 임의의 카르복실산 기 (-C(=O)OH)를 에스테르화시킨 다음, 필요한 경우 탈보호하여 형성할 수 있다.

이러한 대사적으로 불안정한 에스테르의 예로는 화학식 -C(=O)OR [식 중, R은 C_1-7알킬 (예를 들어, Me, Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, tBu); C_1-7아미노알킬 (예를 들어, 아미노에틸; 2-(N,N-디에틸아미노)에틸; 2-(4-모르폴리노)에틸); 및 아실옥시-C_1-7알킬 (예를 들어, 아실옥시메틸; 아실옥시에틸; 피발로일옥시메틸; 아세톡시메틸; 1-아세톡시에틸; 1-(1-메톡시-1-메틸)에틸-카르보닐옥시에틸; 1-(벤조일옥시)에틸; 이소프로폭시-카르보닐옥시메틸; 1-이소프로폭시-카르보닐옥시에틸; 시클로헥실-카르보닐옥시메틸; 1-시클로헥실-카르보닐옥시에틸; 시클로헥실옥시-카르보닐옥시메틸; 1-시클로헥실옥시-카르보닐옥시에틸; (4-테트라히드로피라닐옥시)카르보닐옥시메틸; 1-(4-테트라히드로피라닐옥시)카르보닐옥시에틸; (4-테트라히드로피라닐)카르보닐옥시메틸; 및 1-(4-테트라히드로피라닐)카르보닐옥시에틸)임]의 것이 포함된다.

또한, 일부 전구약물은 효소적으로 활성화되어 활성 화합물, 또는 (예를 들어, ADEPT, GDEPT, LIDEPT 등에서와 같이) 추가의 화학 반응에서 활성 화합물을 생성하는 화합물을 생성한다. 예를 들어, 전구약물은 당 유도체 또는 다른 글리코시드 접합체일 수 있거나, 또는 아미노산 에스테르 유도체일 수 있다.

기타 유도체는 화합물의 커플링 파트너를 포함하며, 여기서, 화합물은 예를 들어, 화합물에 화학적으로 커플링되거나 또는 이와 물리적으로 결합됨으로써 커플링 파트너에 결합된다. 커플링 파트너의 예로는 라벨 또는 수용체 분자, 지지 기질, 담체 또는 수송 분자, 이펙터, 약물, 항체 또는 억제제가 포함된다. 커플링 파트너는 본 발명의 화합물 상의 적절한 관능기, 예컨대 히드록실기, 카르복실기 또는 아미노기를 통해 상기 화합물에 공유 결합될 수 있다. 기타 유도체는 리포솜을 이용한 화합물의 제제화를 포함한다.

본 발명의 화합물이 키랄 중심을 함유하는 경우, 모든 개별적 광학 형태, 예컨대 거울상이성질체, 에피머, 회전장애이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들 화합물의 라세미 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있다.

본 발명의 화합물은 다수의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 화합물에 대한 언급은 모든 이러한 형태를 포함한다. 불확실함을 피하기 위해, 화합물이 다수의 호변이성질체 형태들 중 하나로 존재할 수 있고 단지 하나만 구체적으로 기재되거나 도시된 경우에도, 모든 다른 것들은 본 발명의 범위 내에 포함된다.

투여될 본 발명의 화합물의 양은 치료될 환자에 대해 달라질 것이며, 체중 kg 당 일일 약 100 ng 내지 100 mg, 바람직하게는 체중 kg 당 일일 10 pg 내지 10 mg일 것이다. 예를 들어, 투여량은 상기 개시내용 및 당업계의 지식으로부터 당업자에 의해 손쉽게 확인될 수 있다. 따라서, 당업자는 조성물 중의 화합물 및 임의의 첨가제, 비히클 및/또는 담체의 양, 및 본 발명의 방법에서 투여되는 양을 손쉽게 결정할 수 있다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 중추 신경계 억제제이며, 예를 들어 마우스, 고양이, 래트, 개 및 다른 포유동물 종, 예컨대 인간에서 클로르디아제폭시드와 동일한 방식으로, 불안 및 긴장 상태의 완화를 위한 신경안정제 또는 정신안정제로서 사용될 수 있다. 이러한 목적상, 본원에 기재된 화학식들 중 어느 하나의 화합물 또는 이들의 혼합물, 또는 그의 생리적으로 허용되는 무독성 염, 예컨대 산 부가염은 정제, 환제, 캡슐제, 주사액제 등과 같은 통상의 투여 형태로 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다. 포유동물에서 본 발명의 화합물의 투여량 (mg/체중 kg)은 동물의 크기에 따라, 및 구체적으로 뇌/체중 비에 대해 달라질 것이다. 일반적으로, 개와 같은 작은 동물에서의 보다 높은 투여량 (mg/kg)은 성인에서의 보다 낮은 투여량 (mg/kg)과 동일한 효과를 가질 것이다. 화학식 I의 화합물에 대한 최소 유효 투여량은 포유동물의 경우 체중 kg 당 일일 약 0.1 mg 이상일 것이며, 개와 같은 작은 포유동물의 경우 최대 유효 투여량량은 체중 kg 당 일일 약 100 mg일 것이다. 인간의 경우, 체중 kg 당 일일 약 0.1 내지 12 mg의 투여량이 효과적일 것이고, 예를 들어, 보통 사람의 경우 일일 약 5 내지 600 mg이다. 투여량은 일일 1회, 또는 예를 들어 일일 2 내지 4회의 분할 투여량으로 제공될 수 있으며, 이러한 투여량은 특정 화합물의 활성의 지속기간 및 최고 수준에 따를 것이다. 투여량은 통상적으로, 승인된 제약 지침에 의해 지시된 대로, 예를 들어 미국 특허 제3,755,340호에 기재된 바와 같이 투여 단위 당 약 5 내지 250 mg 양의 통상의 비히클, 부형제, 결합제, 보존제, 안정화제, 향미제 등을 배합하여 경구 또는 비경구 투여 형태로 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 화학식들 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 제약 조성물로 사용될 수 있거나, 또는 1종 이상의 공지된 약물과 함께 상기 제제 중에 함유될 수 있거나 또는 이와 공동-투여될 수 있다.

본 발명의 화합물의 항불안제 활성을 입증하기 위해 수행될 수 있는 몇몇 예시적인 시험은 GABAA 수용체의 결합 시험을 포함한다. 일부 실시양태에서, 결합 시험은 GABAA 수용체 아형, 예컨대 GABAA1 수용체 (즉, α₁ 서브유닛을 함유하는 것), GABAA2 수용체 (즉, α₂ 서브유닛을 함유하는 것), GABAA3 수용체 (즉, α₃ 서브유닛을 함유하는 것) 및 GABAA5 수용체 (즉, α₅ 서브유닛을 함유하는 것)에 관한 것이다.

현재 입수가능한 GABAA 조절제 항불안제는 전형적인 벤조디아제핀 결합 부위에서의 상호작용을 통해 작용한다. 이러한 항불안제는 GABAA 수용체 아형-선택성이 매우 부족하다. 아형-선택적 GABAA 수용체 조절제는 더 많은 이점을 제공할 수 있다. 예를 들어, 바람직한 항불안제 활성은 α₂ 서브유닛을 함유하는 GABAA 수용체와의 상호작용에 의해 주로 추진된다는 것이 점점 더 많은 연구 논문에 제시되고 있다. 모든 시판용 벤조디아제핀에 대한 공통적 부작용인 진정작용은 α₁ 서브유닛을 함유하는 GABAAR에서의 상호작용에 의해 매개되는 것으로 여겨진다. 다른 서브유닛과의 상호작용으로 인한 불이익을 최소로 하는 항불안제를 개발하기 위해서, 전기생리학적 분석법을 개발하여 제노푸스(Xenopus) 난모세포에서 이종 발현되는 상이한 GABA 서브유닛 조합에 대해 다양한 화합물의 조절 효과를 스크리닝하였다.

GABAA 수용체는 GABAA 수용체 유전자 중 인간 α₁, α₂, α₃, α₅, β₂, β₃ 및 γ₂ 서브유닛에 상응하는 cRNA를 주입함으로써 제노푸스 난모세포에서 이종 발현된다. 특정 서브유닛 조합 (아형)은 α₁β₂γ₂, α₂β₃γ₂, α₃β₃γ₂ 및 α₅β₃γ₂이다. GABA의 EC10을 각각의 세포에 대해 추정하였다. GABA-매개된 (EC10) 유동의 안정성이 확립되었다. 시험 화합물의 조절 효과를 측정하고, 아형에 대해 비교하였다. 개발된 분석법은 모든 4개의 아형에 대해 (표준으로 정규화하기 전) 약 25％ 증강의 최소 효과로 조절 활성 감소의 식별을 가능케 하는 재현성을 갖는다. 따라서, 이 분석법은 조절 효과의 특성을 나타낼 수 있으며, GABAA 수용체의 주요 아형에 대한 시험 화합물의 아형 선택성을 측정할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물은 하나의 GABAA 수용체 아형에 선택적으로 결합할 수 있다 (GABAA 수용체의 또다른 아형과 비교하여 약 25％ 이상의 결합을 나타냄).

항불안제 활성은 벤조디아제핀에 의해 나타나는 것과 같이 플루니트라제팜의 대체에 의해, 또는 카르타졸레이트 및 트라카졸레이트에 의해 제시된 바와 같은 결합의 강화에 의해 GABAA 결합 시험에서 나타난다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 GABAA 수용체에 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 벤조디아제핀 대신에 GABAA 수용체에 결합할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 GABAA 수용체의 활성을 조절하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 GABAA 수용체 아형, 예컨대 GABAA1 수용체 (즉, α₁ 서브유닛을 함유하는 것), GABAA2 수용체 (즉, α₂ 서브유닛을 함유하는 것), GABAA3 수용체 (즉, α₃ 서브유닛을 함유하는 것) 또는 GABAA5 수용체 (즉, α₅ 서브유닛을 함유하는 것)에 선택적으로 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 벤조디아제핀 대신에 GABAA 수용체 아형에 선택적으로 결합할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 GABAA 수용체 아형, 예컨대 GABAA1 수용체, GABAA2 수용체, GABAA3 수용체 또는 GABAA5 수용체의 활성을 선택적으로 조절하는데 사용될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 특정 화합물은 GABAA1 수용체 길항제 및 GABAA2 수용체 효능제이다.

본 발명의 화합물이 GABAA 수용체의 활성을 조절하거나 또는 GABAA 수용체 아형의 활성을 선택적으로 조절하는데 사용될 수 있기 때문에, 본 발명의 화합물은 GABAA 수용체 또는 GABAA 수용체 아형에 의해 매개되는 질환을 치료 또는 예방하는데 유용한 것으로 예측된다. 이러한 질환으로는 뇌졸중, 두부외상, 간질, 통증, 편두통, 기분 장애, 불안, 외상후 스트레스 장애, 강박 장애, 정신분열증, 발작, 경련, 이명, 신경퇴행성 장애 (알츠하이머병 포함), 근위축성 측삭 경화증, 헌팅톤 무도병, 파킨슨병, 우울증, 양극성 장애, 조증, 삼차 및 기타 신경통, 신경병증성 통증, 고혈압, 뇌허혈증, 심부정맥, 근강직증, 물질 남용, 간대성근경련증, 본태성 떨림, 운동이상증 및 기타 운동 장애, 신생아 뇌출혈, 경직, 인지 장애 및 수면 장애가 포함되나 이에 제한되지 않는다.

멜라토닌 수용체 효능제는 우울증을 치료하는데 효과적인 것으로 알려져 있다. 본 발명의 화합물이 멜라토닌 수용체 아형인 멜라토닌 수용체 1 (MT-1)의 활성을 선택적으로 조절할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 특정 화합물은 MT1 효능제이다. 그 결과, 본 발명의 화합물은 우울증 장애, 예컨대 주요 우울 장애, 기분저하 장애, 양극성 우울증 및/또는 양극성 조증, 조증성, 우울성 또는 혼합형 에피소드를 수반하거나 수반하지 않는 제I형 양극성, 제II형 양극성, 순환성 기분장애, 일반적인 의학적 상태로 인한 기분 장애, 양극성 장애와 관련된 조증성 에피소드, 또는 양극성 장애와 관련된 혼합형 에피소드를 치료하는데 효과적일 수 있다. 우울증 장애를 치료하기 위해, 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물이 우울증 치료가 필요한 환자에게 투여된다.

또다른 실시양태에서, 본 발명의 특정 화합물은 정신분열증의 치료에 유용할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 특정 화합물은 정신분열증과 관련된 인지 장애의 치료에 유용할 수 있다. 현존하는 비-선택적 GABA성 제제는 일반적으로, 과잉 진정 및 기억력 장애와 같은 허용되지 않는 대립되는 부작용으로 인해 정신분열증에서의 정보/인지 처리 결핍의 치료에 적합하지 않다. 본 발명의 특정 화합물은 정신분열 질환 상태에 의해 영향을 받는 특정 GABA성 시냅스에서의 기능을 선택적으로 변형시킬 수 있다. 따라서, GABAA α2 서브유닛에서 선택적으로 작용하는 본 발명의 이들 특정 화합물은 정신분열증에서의 인지 결핍을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 정신분열증과 관련된 인지 결핍의 치료에서 본 발명의 특정 화합물의 치료 효과는 방법 JJ (활동하는 래트에서의 자발 뇌전도 (EEG)를 포함하는 주파수의 출력 스펙트럼의 변화를 포함함)를 이용하여 하나 이상의 이들 화합물을 시험함으로써 입증될 수 있다.

EEG 프로토콜 (방법 JJ)은, 선택적 α2/α3 약리학을 갖는 본 발명의 특정 화합물의 존재하에서 활동하는 동물로부터의 자발 EEG가 고주파 진동 (고 베타 및 감마 둘다) 범위에서 투여량 의존적 증가를 나타내며, 저주파에서는 유의한 증가가 없음을 나타낼 수 있다. 반면, α1-선택성 화합물인 졸피뎀(zolpidem)은 감마 주파수에서 유의한 증가를 나타내지 않고, 비-선택적 GABA 화합물인 로라제팜 (Lorazepam)은 진동 주파수 범위 전반에 걸쳐 자발 EEG에서 폭넓은 변화를 유발한다. 생체내 고주파 EEG에 대한 α2/α3의 선택적 특성은, 이들 화합물이 정신분열증 환자에서 나타나는 고주파 EEG 결핍의 감쇠에 유용할 수 있음을 시사하며, 상기 EEG 결핍이 손상된 인지 기능을 반영하는 정도까지, 본 발명의 특정 GABAA α2/α3 선택적 화합물이 정신분열증에서의 인지 결핍을 치료하기 위해 사용될 수 있음을 입증한다.

다른 실시양태에서, 본 발명의 특정 화합물은 불면증을 치료하는데 효과적일 수 있다.

추가의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생체내-가수분해가능한 에스테르, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물 또는 제제는 하기로부터 선택되는 1종 이상의 제약 활성 화합물(들)과 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다:

(i) 아미트립틸린, 아목사핀, 부프로피온, 시탈로프람, 클로미프라민, 데시프라민, 독세핀 둘록세틴, 엘자소난, 에스시탈로프람, 플루복사민, 플루옥세틴, 게피론, 이미프라민, 이프사피론, 마프로틸린, 노르트립틸린, 네파조돈, 파록세틴, 페넬진, 프로트립틸린, 레복세틴, 로발조탄, 세르트랄린, 시부트라민, 티오니속세틴, 트라닐시프로마인, 트라조돈, 트리미프라민, 벤라팍신, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)과 같은 항우울제;

(ii) 예를 들어, 쿠에티아핀 및 이의 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들); 아미술프리드, 아리피프라졸, 아세나핀, 벤즈이속시딜, 비페프루녹스, 카르밤아제핀, 클로자핀, 클로르프로마진, 데벤자핀, 디발프로엑스, 둘록세틴, 에스조피클론, 할로페리돌, 일로페리돈, 라모트리진, 리튬, 록사핀, 메소리다진, 올란자핀, 팔리페리돈, 페를라핀, 페르페나진, 페노티아진, 페닐부틸피페리딘, 피모지드, 프로클로르페라진, 리스페리돈, 쿠에티아핀, 세르틴돌, 술피리드, 수프로클론, 수리클론, 티오리다진, 트리플루오페라진, 트리메토진, 발프로에이트, 발프로산, 조피클론, 조테핀, 지프라시돈, 및 이의 등가물을 비롯한 비정형 항정신병제;

(iii) 예를 들어, 아미술프리드, 아리피프라졸, 아세나핀, 벤즈이속시딜, 비페프루녹스, 카르밤아제핀, 클로자핀, 클로르프로마진, 데벤자핀, 디발프로엑스, 둘록세틴, 에스조피클론, 할로페리돌, 일로페리돈, 라모트리진, 록사핀, 메소리다진, 올란자핀, 팔리페리돈, 페를라핀, 페르페나진, 페노티아진, 페닐부틸피페리딘, 피모지드, 프로클로르페라진, 리스페리돈, 세르틴돌, 술피리드, 수프로클론, 수리클론, 티오리다진, 트리플루오페라진, 트리메토진, 발프로에이트, 발프로산, 조피클론, 조테핀, 지프라시돈, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 비롯한 항정신병제;

(iv) 예를 들어, 알네스피론, 아자피론, 벤조디아제핀, 바르비투르염, 예컨대 아디나졸람, 알프라졸람, 발레제팜, 벤타제팜, 브로마제팜, 브로티졸람, 부스피론, 클로나제팜, 클로라제페이트, 클로르디아제폭시드, 시프라제팜, 디아제팜, 디펜히드라민, 에스타졸람, 페노밤, 플루니트라제팜, 플루라제팜, 포사제팜, 로라제팜, 로르메타제팜, 메프로바메이트, 미다졸람, 니트라제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 쿠아제팜, 레클라제팜, 트라카졸레이트, 트레피팜, 테마제팜, 트리아졸람, 울다제팜, 졸라제팜, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 비롯한 항불안제;

(v) 예를 들어, 카르밤아제핀, 발프로에이트, 라모트로진, 가바펜틴, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 비롯한 항경련제;

(vi) 예를 들어, 도네페질, 메만틴, 타크린, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 비롯한 알츠하이머병 치료제;

(vii) 예를 들어, 데프레닐, L-도파, 레큅(Requip), 미라펙스(Mirapex), MAOB 억제제, 예컨대 셀레긴 및 라사길린, comP 억제제, 예컨대 타스마르(Tasmar), A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 효능제, 도파민 효능제 및 신경세포성 산화질소 합성효소 억제제, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 비롯한 파킨슨병 치료제;

(viii) 예를 들어, 알모트립탄, 아만타딘, 브로모크립틴, 부탈비탈, 카베르골린, 디클로랄페나존, 엘레트립탄, 프로바트립탄, 리수리드, 나라트립탄, 페르골리드, 프라미펙솔, 리자트립탄, 로피니롤, 수마트립탄, 졸미트립탄, 조미트립탄, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 비롯한 편두통 치료제;

(ix) 예를 들어, 압시시바브, 악티바세, NXY-059, 시티콜린, 크로베네틴, 데스모테플라세, 레피노탄, 트락소프로딜, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 비롯한 뇌졸중 치료제;

(x) 예를 들어, 다라페나신, 팔복세이트, 옥시부티닌, 프로피베린, 로발조탄, 솔리페나신, 톨테로딘, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 비롯한 과활동성 방광 요실금 치료제;

(xi) 예를 들어, 가바펜틴, 리도데름, 프레가블린, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 비롯한 신경병증성 통증 치료제;

(xii) 셀레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 디클로페낙, 록소프로펜, 나프록센, 파라세타몰, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)과 같은 침해성 통증 치료제;

(xiii) 예를 들어, 알로바르비탈, 알로니미드, 아모바르비탈, 벤족타민, 부타바르비탈, 카푸리드, 클로랄, 클로페리돈, 클로레타트, 덱스클라몰, 에트클로르비놀, 에토미데이트, 글루테티미드, 할라제팜, 히드록시진, 메클로콸론, 멜라토닌, 메포바르비탈, 메타콸론, 미다플루르, 니소바메이트, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 프로포폴, 롤레타미드, 트리클로포스, 세코바르비탈, 잘레플론, 졸피뎀, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 비롯한 불면증 치료제; 및

(xiv) 예를 들어, 카르밤아제핀, 디발프로엑스, 가바펜틴, 라모트리진, 리튬, 올란자핀, 쿠에티아핀, 발프로에이트, 발프로산, 베라파밀, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 비롯한 기분 안정화제.

이러한 조합물에는 본원에 기재된 투여량 범위 내의 본 발명의 화합물, 및 승인된 투여량 범위 및/또는 공개 문헌에 기재된 투여량 범위 내의 다른 제약 활성 화합물(들)이 사용된다.

본 발명의 화합물의 제조를 위한 일반적 절차는 다음과 같다:

본 발명은 이제 달리 언급되지 않는다면 하기 비제한적 실시예에 의해 예시될 것이다:

본원에 개시된 발명이 보다 효과적으로 이해될 수 있도록 하기 위해서, 실시예가 하기에 제공된다. 이들 실시예는 단지 예시 목적을 위한 것이지 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 되는 것으로 이해되어야 한다.

표 1의 본 발명의 몇몇 실시예 화합물을 본원 하기에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

표 2의 화합물을 또한 본원 하기에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.

표 3의 화합물을 또한 본원 하기에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

표 4의 본 발명의 추가 실시예 화합물을 본원 하기에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

합성

본 발명의 화합물은 유기 합성 분야의 숙련자에게 잘 알려진 다수의 방식으로 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법 또는 당업자에 의해 인지된 그에 대한 변형과 함께 하기 기재된 방법을 사용하여 합성할 수 있다. 본원에 기재된 방법에서 사용되는 출발 물질 및 전구약물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 확립된 유기 합성 방법으로 손쉽게 제조하였다. 분자의 다양한 위치에 존재하는 관능기는 제시된 시약 및 반응과 상용적이어야 하는 것으로 유기 합성 분야의 숙련자에 의해 이해된다. 반응 조건과 상용적인 치환기에 대한 이러한 제한은 당업자에게 손쉽게 명백할 것이며 따라서 별도의 방법이 사용되어야 한다.

실시예에서 사용되는 화학적 약어는 하기와 같이 정의된다: "DMSO"는 디메틸술폭시드를 나타내고, "THF"는 테트라히드로푸란을 나타내고, "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 나타낸다. 달리 언급되지 않는다면, 반응의 진행은 HPLC, LC-MS 또는 TLC에 의해 모니터링하였다. 오븐-건조된 표준 실험용 유리제품을 사용하였고, 달리 제시되지 않는다면 통상적인 조작은 질소 블랭킷 하에 주변 온도에서 행하였다. 상업적으로 입수가능한 시약 및 무수 용매는 통상적으로 입수한 그대로 사용하였다. 증발은 통상적으로 회전 증발기를 사용하여 감압 하에 수행하였다. 정제용 크로마토그래피는 ICN 실리카 겔 60, 32-63 μ 또는 적합한 등가물을 사용하여 수행하였다. 생성물은 40℃ 또는 적합한 온도에서 감압 하에서 건조시켰다.

HPLC-질량 분광학적 데이터는 컬럼 온도가 30℃인 아길런트 조르박스(Agilent Zorbax) 5 μ SB-C8 컬럼 (2.1 mm x 5 cm)을 이용하여 수집하였다. 용매: A = 0.1％ 포름산이 첨가된 98:2의 물:아세토니트릴, B = 0.05％ 포름산이 첨가된 98:2의 아세토니트릴:물. 유속: 1.4 mL/분, 주입 부피: 2.0 ㎕, 초기 조건: 5％ B, 0분에서 3분까지 5 → 90％ B의 선형 구배로 용리하고, 4분까지 90％ B로 유지함. 광다이오드 어레이 UV 검출은 210 내지 400 nm의 평균 신호를 사용하였다. 질량 스펙트럼 데이터는, 기준선 값 150.0 내지 900.0 amu., 30 콘 볼트, 프로브 온도 450℃인 풀 스캔(Full Scan) APCI (+)를 사용하여 수집하였다.

0.00 ppm에서 설정된 내부 표준으로서 테트라메틸실란을 이용한 30℃의 브루커(Bruker) 300 MHz 기기 상에서 ¹H NMR 데이터 (δ, ppm)를 획득하였다. NMR 스펙트럼 흡수의 다중도는 다음과 같이 줄여 쓸 수 있다: s, 단일항; br, 넓은 피크; bs, 넓은 단일항; d, 2중항; t, 3중항; q, 4중항; dd, 2중항의 2중항; dt, 3중항의 2중항; m, 다중항. 다수의 경우, 신놀린 4-아미노기 양성자와 관련된 양성자 공명은 클로로포름-d 중 30℃에서 기록된 양성자 NMR 스펙트럼에서 쉽사리 관찰할 수 없는데, 이는 기준선 안으로의 확장이 심하기 때문이다. 이러한 양성자는 -20℃에서 스펙트럼을 기록함으로써 분명하게 관찰될 수 있다.

반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화합물 1-3은 할로겐화된 신놀린 유도체 1-1 (식 중, X¹은 브로모 또는 요오도와 같은 할로임)과, R⁶이 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 (적합한 치환기는 알킬, CN 등일 수 있음)일 수 있고, R¹⁰¹ 및 R¹⁰²가 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이거나; 또는 R¹⁰¹ 및 R¹⁰²가 이들이 부착된 2개의 산소 원자 및 상기 2개의 산소 원자가 부착된 보론 원자와 함께, 고리-형성 원자가 B, O 및 C 원자를 포함하고 1, 2, 3 또는 4개의 C_1-6 알킬에 의해 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로시클릭 고리 (즉, t1이 0, 1, 2 또는 3이고, t2가 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R⁴⁰⁰이 각각 독립적으로 C_1-6 알킬인 1-2B-R로서 제시된 잔기)를 형성하는 보론 화합물 1-2와의 커플링에 의해 제조할 수 있다. 보론 화합물 1-2의 2가지 예는 1-2A (보론산 유도체) 및 1-2B (4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보롤란 유도체)이다. 커플링 반응은 적합한 촉매, 예컨대 금속 촉매의 존재 하에서 수행될 수 있다. 몇몇 예시적인 금속 촉매로는 팔라듐 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이 포함된다. 커플링 반응은 적합한 염기, 예컨대 무기 염기의 존재 하에서 수행될 수 있다. 몇몇 예시적인 적합한 무기 염기로는 탄산세슘, 탄산나트륨 및 인산칼륨이 포함된다. 커플링 반응은 적합한 용매, 예컨대 유기 용매 중에서 수행될 수 있다. 몇몇 적합한 유기 용매로는 에테르 및 알콜과 같은 극성 유기 용매가 포함된다. 적합한 에테르로는 1,2-디메톡시에탄 및 테트라히드로푸란이 포함된다. 적합한 알콜로는 에탄올, 프로판올 및 이소프로판올이 포함된다. 적합한 용매로는 또한 2종 이상의 개별적 용매의 혼합물이 포함된다. 적합한 용매는 추가로 물을 함유할 수 있다. 커플링 반응을 적합한 온도에서 수행하여 화합물 1-3을 수득할 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응 혼합물을 승온 (즉, 실온 초과)으로 가열한다. 일부 실시양태에서, 반응 혼합물을 약 40℃, 약 50℃, 약 60℃, 약 70℃, 약 80℃, 약 90℃, 약 100℃, 약 110℃, 약 120℃, 약 130℃, 약 140℃, 약 150℃, 약 160℃의 온도로 가열한다. 반응의 진행은 TLC 또는 NMR과 같은 통상의 방법으로 모니터링할 수 있다.

<반응식 1>

반응식 2에 나타낸 바와 같이, 화합물 2-3은 할로겐화된 신놀린 유도체 2-1 (식 중, X²는 브로모 또는 요오도와 같은 할로임)과, R⁶이 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 (적합한 치환기는 알킬, CN 등일 수 있음)일 수 있고, R²⁰¹, R²⁰² 및 R²⁰³이 각각 독립적으로 C_1-6 알킬인 주석 화합물 2-2와의 커플링에 의해 제조할 수 있다. 커플링 반응은 적합한 촉매, 예컨대 금속 촉매의 존재 하에서 수행될 수 있다. 몇몇 예시적인 금속 촉매로는 팔라듐 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이 포함된다. 커플링 반응은 적합한 유기 용매 중에서 수행될 수 있다. 몇몇 적합한 유기 용매로는 극성 유기 용매가 포함된다. 몇몇 적합한 유기 용매로는 비양성자성 용매가 포함된다. 몇몇 적합한 유기 용매로는 극성 비양성자성 유기 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드가 포함된다. 커플링 반응은 화합물 2-3을 제공하기에 충분한 시간 동안 적합한 온도에서 수행할 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응 혼합물을 승온 (즉, 실온 초과)으로 가열한다. 일부 실시양태에서, 반응 혼합물을 약 40℃, 약 50℃, 약 60℃, 약 70℃, 약 80℃, 약 90℃, 약 100℃, 약 110℃, 약 120℃, 약 130℃, 약 140℃, 약 150℃, 약 160℃의 온도로 가열한다. 반응의 진행은 TLC 또는 NMR과 같은 통상의 방법으로 모니터링할 수 있다.

<반응식 2>

반응식 3에 나타낸 바와 같이, 화합물 3-3은 트리알킬스탄닐-신놀린 유도체 3-1 (식 중, R³⁰¹, R³⁰² 및 R³⁰³은 각각 독립적으로 C_1-6 알킬임)과, X³이 브로모 또는 요오도와 같은 할로이고, R⁶이 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 (적합한 치환기는 알킬, CN 등일 수 있음)일 수 있는 할로겐화된 화합물 R⁶X³인 3-2와의 커플링에 의해 제조할 수 있다. 커플링 반응은 적합한 촉매, 예컨대 금속 촉매의 존재 하에서 수행될 수 있다. 몇몇 예시적인 금속 촉매로는 팔라듐 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이 포함된다. 커플링 반응은 적합한 유기 용매 중에서 수행될 수 있다. 몇몇 적합한 유기 용매로는 극성 유기 용매가 포함된다. 몇몇 적합한 유기 용매로는 비양성자성 유기 용매가 포함된다. 몇몇 적합한 유기 용매로는 극성 비양성자성 유기 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드가 포함된다. 커플링 반응은 화합물 3-3을 제공하기에 충분한 시간 동안 적합한 온도에서 수행할 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응 혼합물을 승온 (즉, 실온 초과)으로 가열한다. 일부 실시양태에서, 반응 혼합물을 약 40℃, 약 50℃, 약 60℃, 약 70℃, 약 80℃, 약 90℃, 약 100℃, 약 110℃, 약 120℃, 약 130℃, 약 140℃, 약 150℃, 약 160℃의 온도로 가열한다. 반응의 진행은 TLC 또는 NMR과 같은 통상의 방법으로 모니터링할 수 있다.

또한, 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 트리알킬스탄닐-신놀린 유도체 3-1은 팔라듐 촉매와 같은 적합한 촉매의 존재 하에서 할로겐화된 신놀린 유도체 3-0-1 (식 중, X⁴는 브로모 또는 요오도와 같은 할로임)과 디-주석 화합물 3-0-2 (식 중, R³⁰¹, R³⁰² 및 R³⁰³은 각각 독립적으로 C_1-6 알킬임)와의 커플링에 의해 제조할 수 있다. 몇몇 예시적인 팔라듐 촉매로는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이 포함된다.

<반응식 3>

본원에 기재된 모든 반응식에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ 등과 같은 치환기 상에 관능기 (반응성 기)가 존재하는 경우, 추가의 변형이 적절하고/거나 필요한 경우에 일어날 수 있음을 주목해야 한다. 예를 들어, CN 기를 가수분해시켜 아미드기를 수득할 수 있고; 카르복실산을 아미드로 전환시킬 수 있고; 카르복실산을 에스테르로 전환시킬 있고, 이를 다시 알콜로 환원시킬 수 있고, 이를 다시 추가로 변형시킬 수 있다. 또다른 예에서, OH 기를 CN에 의한 것과 같은 친핵성 치환에 적합한 보다 우수한 이탈기, 예컨대 메실레이트로 전환시킬 수 있다. 당업자는 추가의 이러한 변형을 인지할 것이다. 따라서, 관능기를 함유하는 치환기를 갖는 화학식 I의 화합물 (예컨대, 반응식 1의 화합물 1-3, 반응식 2의 화합물 2-3 및 반응식 3의 화합물 3-3)은 상이한 치환기를 갖는 또다른 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "반응성"은 화학적 전환이 일어나 시스템에 초기 도입된 임의의 화합물과는 상이한 화합물을 생성하도록 하는, 명시된 화학 반응물들이 합해지는 것을 의미한다. 반응성은 용매의 존재 또는 부재 하에 일어날 수 있다.

반응식 1 내지 3에 개략된 바와 같은 좀 더 상세한 방법, 절차 및 전구약물, 및 상기 예시된 특정 화합물에 대한 추가의 상세한 절차 및 특성화 데이터가 본원 하기에 추가로 기재된다.

<실시예>

전구체 1

4-아미노-7-플루오로-8-요오도-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

기계적 교반기가 장착된, 무수 톨루엔 (알드리치(Aldrich), 600 mL) 중의 (2E)-2-시아노-2-[(3-플루오로-2-요오도페닐)히드라조노]-N-프로필아세트아미드 (43.9 g, 117 mmol)를 채운 1 L, 3-목 플라스크에 염화알루미늄 (알드리치, 46.8 g, 352 mmol)을 N₂ 하에서 20분에 걸쳐 부분씩 나누어 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃로 가열하고 2시간 동안 격렬하게 교반한 후에 대략 15℃로 냉각시켰다. 내부 온도를 20 내지 25℃로 유지하면서 에틸 아세테이트 (30 mL)를 조심스럽게 첨가하였다. 이어서, 추가의 에틸 아세테이트 (900 mL)를 첨가한 다음, 로셸(Rochelle) 염 (포화 수성 칼륨 나트륨 타르트레이트, 500 mL)을 조심스럽게 첨가하였다. 처음 50 mL를 첨가하였을 때, 온도가 20℃에서 36℃로 상승하였다. 반응물을 30분 동안 60℃에서 교반하면서 가열하였다. 농후한 백색 침전물이 수성 층에 함유되었고, 유기 층에서 갈색 빛이 나는 황색 고체가 서서히 가용화되었다 (주의: 백색이 아닌 (갈색/황색) 고체가 수성/유기 경계면에 여전히 존재하는 경우, 열 추출법을 반복함). 상기 혼합물을 분별 깔때기에 넣고 수성 층을 제거하였다. 유기 층을 로셸 염 (500 mL) 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 생성물 38 g (86.5％)을 제공하였다. 적절한 경우, 에틸 아세테이트/헥산으로의 연화처리에 의한 추가 정제를 수행하였다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 분석적으로 순수한 샘플을 수득하였다.

중간체 화합물을 다음과 같이 제조하였다:

3-플루오로-2-요오도아닐린 히드로클로라이드

기계적 교반기가 장착된 1 L, 3-목 둥근바닥 플라스크에 3-플루오로-2-요오도니트로벤젠 (쓰리비 메디칼(3B Medical), 47.7 g, 179 mmol) 및 무수 에탄올 500 mL를 첨가하였다. 상기 교반 용액에 철 분말 (325 메쉬, 알드리치, 30 g, 537 mmol)을 첨가한 후에 진한 HCl (30 mL, 360 mmol)을 적가하였다. 첨가 동안 내부 온도가 23℃에서 대략 60℃로 상승하였다. 플라스크를 가열 맨틀에 장착하고, 90분 동안 격렬하게 교반하면서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 1 N 탄산나트륨 (300 mL)을 첨가한 후에 에틸 아세테이트 (200 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반한 다음 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트를 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 세척하였다. 여과물을 분별 깔때기에 넣고 물 층을 제거하였다. 유기 층을 대략 200 mL의 부피로 감압 하에 농축시키고, 분별 깔때기에 넣고, 에틸 아세테이트 (400 mL)로 희석하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 에테르 (300 mL)에 녹이고, 2 M 염산/에테르 (알드리치)를 사용하여 pH 1의 산성으로 만들었다. 1시간 후, 여과에 의해 황갈색 고체를 단리하였다 (39.2 g, 80％). 상기 수성 층을 디에틸 에테르 (300 mL)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 첫번째 수확물의 여과물과 합하고, pH 1의 산성으로 만들고, 상기와 같이 단리하여 추가의 황갈색 고체 (9.0 g, 18％)를 제공하였다 (98％의 총 수율).

(2E)-2-시아노-2-[(3-플루오로-2-요오도페닐)히드라조노]-N-프로필아세트아미드

2-요오도아닐린을 3-플루오로-2-요오도아닐린 히드로클로라이드 (8.8 g, 32.5 mmol)로 대체하여 미국 특허 제4,886,800호의 실시예 89b에 개략된 절차를 사용하여, 표제 화합물 (2E)-2-시아노-2-[(3-플루오로-2-요오도페닐)히드라조노]-N-프로필아세트아미드 (8.5 g, 70％ 수율)를 연갈색 고체로서 수득하였다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 분석적으로 순수한 샘플을 황색 결정성 고체로서 수득하였다.

전구체 2

4-아미노-7-클로로-8-요오도-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

4-아미노-7-플루오로-8-요오도-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드의 합성에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, (2E)-2-시아노-2-[(3-클로로-2-요오도페닐)히드라조노]-N-프로필아세트아미드 (4.1 g, 10.5 mmol)로부터 표제 화합물 4-아미노-7-클로로-8-요오도-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (2.75 g, 67％ 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.

중간체 화합물을 다음과 같이 제조하였다:

(2E)-2-시아노-2-[(3-클로로-2-요오도페닐)히드라조노]-N-프로필아세트아미드

2-요오도아닐린을 3-클로로-2-요오도아닐린 (7.1 g, 28.1 mmol)으로 대체하여 미국 특허 제4,886,800호의 실시예 89b에 기재된 방법에 따라 제조하여, 표제 화합물 (2E)-2-시아노-2-[(3-클로로-2-요오도페닐)히드라조노]-N-프로필아세트아미드 (4.2 g, 38％ 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.

3-클로로-2-요오도아닐린

2-플루오로-6-니트로페놀을 2-클로로-6-니트로페놀로 대체하여 미국 특허 제4,822,781호의 방법 1에 기재된 방법에 따라 제조하여, 2-클로로-6-니트로페놀로부터 표제 화합물 3-클로로-2-요오도아닐린 (7.1 g, 3 단계에 걸쳐 55％의 총 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.

전구체 3

4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

기계적 교반기, 온도계, 질소 유입구, 환류 콘덴서 및 첨가 깔때기가 장착된 22 L, 3-목 플라스크에 톨루엔 (4 L) 중의 N-프로필-2-시아노-2-[(2-브로모페닐)히드라조노]아세트아미드 (195.4 g, 0.632 mol)를 채웠다. 염화알루미늄 (295 g, 2.21 mol)을 3번으로 나누어 첨가하였다. 상기 혼합물을 맨틀을 사용하여 대략 30분 동안 90℃로 가열하였다. 2.5시간 후, 열을 제거하고, 반응 혼합물을 밤새 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 빙욕조에서 10℃ 이하로 냉각시키고, 셀라이트를 첨가하였다. 물 (680 mL)을 10℃ 이하에서 1시간에 걸쳐 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드 (8 L)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃ 이하로 냉각시키고, 10％ 수산화나트륨 (5.8 L)을 10℃ 이하에서 45분에 걸쳐 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 (2 L)을 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 층을 제거하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 2:1의 메틸렌 클로라이드:테트라히드로푸란 (4 L)으로 세척하였다 (주의: 신선한 부분의 메틸렌 클로라이드의 첨가는 다소 지루한 여과가 빨라지는 것을 도와줌). 여과물의 상을 분리하고, 유기 상을 분별 깔때기에 옮겼다. 가능한 빨리 수성 염기로부터 유기 상을 분리하는 것이 생성물 중의 프로필 아미드의 과도한 가수분해를 막는 것을 도와준다. 반응 플라스크에 남아있는 고체를 2:1의 테트라히드로푸란:메탄올 (4 L)을 사용하여 용해시킨 다음, 클로로포름 중의 10％ 메탄올 (4 L)을 사용하여 용해시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수 (500 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 암갈색 고체를 얻었다. 상기 고체를 디에틸 에테르 중에서 슬러리로 만들고, 여과에 의해 수집하고 건조시켰다. 이어서, 조 고체 (188 g)를 고온의 메탄올 (6 L) 중에 용해시키고, 활성화된 목탄 (19 g)으로 처리하고, 환류 온도에서 15분 동안 교반하고, 고온을 유지하면서 셀라이트를 통해 여과하고, 대략 3 L로 농축시키고, 밤새 결정화시켰다. 상기 고체를 수집하고, 디에틸 에테르 (400 mL)로 세척하고, 50℃에서 진공 오븐 안에서 건조시켜 백색 결정성 고체를 제공하였다. 여과물을 대략 1 L로 농축시키고, 두번째 수확물을 수득하였다. 모액을 제거하고, 세번째 및 네번째 수확물을 추가의 재결정화로부터 수득하여 목적하는 화합물 총 164.6 g (84％)을 백색 결정성 고체로서 수득하였다.

전구체 4

4-아미노-8-요오도-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

미국 특허 제4,886,800호의 실시예 36a에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

전구체 5

4-아미노-8-플루오로-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

톨루엔 (275 mL) 중 N-프로필-2-시아노-2-[(2-플루오로페닐)히드라조노]아세트아미드 (11.1 g, 44.71 mmol)의 현탁액에 염화알루미늄 (20.90 g, 156.74 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2.5시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후에 클로로포름 (1 L)으로 희석하였다. 소량의 물을 첨가하여 반응물을 0℃에서 켄칭하였다. 수성 수산화나트륨 (750 mL, 20％ w/v 용액)을 상기 혼합물에 0℃에서 천천히 붓고, 상기 혼합물을 1시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 침전물이 서서히 형성되었다. 침전물 전부가 용해될 때까지 상기 혼합물을 클로로포름 (2 L)으로 희석하고, 물로 2회 세척하고, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 대략 200 mL의 부피로 농축시켜 생성물을 함유한 현탁액을 얻었다. 여과에 의해 표제 화합물을 연베이지색 고체 (11.06 g)로서 수집하고, 메틸렌 클로라이드 (50 mL x 2), 메탄올 (50 mL) 및 헥산 (100 mL x 2)으로 세척하였다. 모액을 농축시키고, 헥산 중의 에틸 아세테이트 구배를 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 추가 400 mg을 베이지색 고체로서 제공하였다.

중간체 화합물을 다음과 같이 제조하였다:

N-프로필 2-시아노-2-[(2-플루오로페닐)히드라조노]아세트아미드

용액 A: 아세트산 (50 mL) 중 2-플루오로아닐린 (11.51 g, 100.34 mmol)의 기계적 교반 용액에 주변 온도에서 물 (30 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후에 진한 수성 HCl (25 mL)을 첨가하였다. 진한 HCl이 첨가되자마자 침전물이 형성되었고, 상기 현탁액을 20분 동안 0℃에서 교반하였다. 상기 현탁액에 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 물 (30 mL) 중의 아질산나트륨 (7.72 g, 111.88 mmol) 용액을 적가하였다. 생성된 맑은 오렌지색 용액을 0℃에서 추가 30분 동안 교반하였다.

용액 B: 에탄올 (220 mL) 중 N-프로필-2-시아노아세트아미드 (15.69 g, 124.37 mmol)의 기계적 교반 용액에 물 (600 mL) 중의 아세트산나트륨 (136.00 g, 1.66 mole) 용액을 첨가하고, 0℃ 내지 -5℃로 냉각시켰다.

용액 A를 내부 온도를 0℃ 미만으로 유지하면서 용액 B에 부었다. 10분 후에 오렌지색 침전물이 서서히 형성되었다. 상기 혼합물을 0℃ 미만에서 1시간 더 교반한 후에 물 (500 mL)로 희석하였다. 30분 후, 오렌지색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (100 mL x 3)로 세척하고, 고진공 하에 50℃에서 건조시켜 물을 제거하였다. "E" 이성질체인 오렌지색 고체 (9.50 g)를 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

전구체 6

4-아미노-8-트리메틸스탄닐-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

무수 N,N-디메틸포름아미드 중 4-아미노-8-요오도-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (3.4 g, 9.4 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (800 mg, 0.69 mmol)의 교반 용액에 주변 온도 및 질소 하에서 헥사메틸디주석 (5.0 g, 15.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1 내지 1.5시간 동안 150℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용액을 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 물로 2회 세척하고, MgSO₄를 통해 건조시킨 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 점점 더 극성 구배의 헥산 중의 에틸 아세테이트를 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (2.4 g, 68.4％ 수율)를 제공하였다.

전구체 7

4-아미노-8-브로모-N-에틸-신놀린-3-카르복스아미드

무수 톨루엔 (10 mL) 중 2-[(2-브로모페닐)-히드라조노]-N-에틸-2-시아노아세트아미드 (260 mg, 0.88 mmol)의 교반 용액에 염화알루미늄 (370 mg, 2.78 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1.5시간 동안 90℃에서 격렬하게 교반하면서 가열하고, 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하고, 로셸 염 (포화 수용액)으로 처리하였다. 30분 동안 교반한 후, 유기 층을 분별 깔때기로 옮겨 부었다 (백색 침전물을 에틸 아세테이트로 3회 세정함). 유기 층을 1:1의 염수:로셸 염 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 베이지색 고체를 얻었다. 상기 고체를 에테르 중에서 슬러리로 만들고, 여과하여 표제 화합물을 갈색 고체 (180 mg, 69％)로서 수득하였다.

중간체 화합물을 다음과 같이 제조하였다:

2-[(2-브로모페닐)-히드라조노]-N-에틸-2-시아노아세트아미드

메탄올 (14 mL) 중 [(2-브로모페닐)-히드라조노]-시아노아세트산 에틸 에스테르 (1.0 g, 3.4 mmol)의 용액에 물 중의 70％ 에틸 아민 (16 mL, 20.2 mmol)을 첨가한 다음 트리에틸아민 (468 uL, 3.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하고, 농축시키고, 고진공 하에서 건조시켰다. 상기 물질을 통상적으로는 조 상태로 사용하였다. 헥산 중의 10 → 50％ 에틸 아세테이트 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.

전구체 8

2-(바이페닐-2-일-히드라조노)-2-시아노-N-시클로프로필메틸-아세트아미드

빙초산 (16 mL)과 물 (14 mL) 중 2-아미노바이페닐 (2.95 g, 17.4 mmol)의 교반 용액에 냉각시키면서 진한 염산 (10 mL)을 적가하였다. 교반을 유지하기 위해 추가의 물 (10 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (10 mL) 중의 아질산나트륨 (1.44 g, 20.7 mmol) 용액을 5℃ 미만의 내부 온도를 유지하면서 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 30분 동안 0℃에서 교반하고, 2:1의 물:에탄올 (180 mL) 중 2-시아노-N-시클로프로필메틸아세트아미드 (2.8 g, 20.3 mmol), 아세트산나트륨 (12.0 g, 146 mmol) 및 탄산나트륨 (12.8 g, 121 mmol)의 예비용해된 용액을 채운 기계적으로 교반되는 3-목 둥근바닥 플라스크에 부분씩 나누어 부었다. 격렬한 CO₂ (기체) 발생이 관찰되었다. 0℃에서 1시간 후, 반응물을 물 (200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (400 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터의 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (2.0 g, 36％)로서 수득하였다.

중간체 화합물을 다음과 같이 제조하였다:

2-시아노-N-시클로프로필메틸아세트아미드

시클로프로필 메틸 아민 (4.25 g, 59.8 mmol)을 채운 빙냉 플라스크에 에틸 시아노 아세테이트 (3.17 mL, 29.7 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1.75시간 동안 0℃에서 교반하고, 이 시점에서 침전물이 형성되었고, 1:1의 에테르:헥산 (40 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 15분 동안 교반하고, 여과하고, 상기 고체를 헥산으로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체 (3.44 g, 84％)로서 제공하였다.

전구체 9

4-아미노-8-브로모-N-부틸-신놀린-3-카르복스아미드

무수 톨루엔 (알드리치, 50 mL) 중 2-[(2-브로모페닐)-히드라조노]-N-부틸-2-시아노아세트아미드 (2.5 g, 7.7 mmol)의 용액에 N₂ 하에서 염화알루미늄 (알드리치, 3.1 g, 23.2 mmol)을 5분에 걸쳐 부분씩 나누어 첨가하였다. 상기 혼합물을 1.5시간 동안 격렬하게 교반하면서 90℃로 가열한 후에 대략 0℃로 냉각시켰다. 물 (3 mL)을 적가한 후에 로셸 염 (포화 수성 칼륨 나트륨 타르트레이트, 50 mL)을 조심스럽게 첨가하였다. 반응물을 25분 동안 교반한 후에 분별 깔때기에 부었다. 농후한 백색 침전물이 함유된 수성 층을 재빨리 제거하였다. 유기 층을 로셸 염 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 약간의 조 생성물 2.6 g을 제공하였고, 이를 헥산 중의 20 → 60％ 에틸 아세테이트 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하였다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 (각각 10 mL, 0℃에서 밤새) 표제 화합물을 백색 고체 (650 mg, 26％)로서 수득하였다.

중간체 화합물을 다음과 같이 제조하였다:

2-[(2-브로모페닐)-히드라조노]-N-부틸-2-시아노아세트아미드

[(2-브로모페닐)-히드라조노]-시아노아세트산 에틸 에스테르 (387 mg, 1.31 mmol)를 채운 마이크로웨이브 바이알에 메탄올 (3 mL) 및 n-부틸아민 (520 uL, 5.24 mmol)을 첨가하였다. 반응 온도가 대략 30℃ 상승하였고, 전부 용액으로 되었다. 25분 후, 추가의 n-부틸아민 (260 uL, 2.6 mmol) 및 트리에틸아민 (182 uL, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반한 후에 농축시켜 표제 화합물 (420 mg, 99％)을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.

전구체 10

4-아미노-8-브로모-N-메틸-신놀린-3-카르복스아미드 염산 염

250 mL 둥근바닥 플라스크에 2-[(2-브로모페닐)-히드라조노]-N-메틸-2-시아노아세트아미드 (2.00 g, 7.12 mmol), 염화알루미늄 (3.46 g, 25.97 mmol) 및 무수 톨루엔 (68 mL)을 채웠다. 반응물을 45분 동안 온화하게 환류하고, 실온으로 냉각시키고, 2 N HCl (68 mL)로 천천히 처리하였다. 침전물이 형성되었다. 상기 혼합물을 10분 동안 90℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 상기 고체를 50℃에서 고진공 하에서 건조시켜 표제 화합물 (2.02 g, 90％)을 수득하였다.

중간체 화합물을 다음과 같이 제조하였다:

2-[(2-브로모페닐)-히드라조노]-N-메틸-2-시아노아세트아미드

[(2-브로모페닐)-히드라조노]-시아노아세트산 에틸 에스테르 (15.28 g, 51.60 mmol)를 물 중의 40％ 메틸아민 (67.5 mL) 중에 용해시키고, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 디에틸 에테르 중에서 슬러리로 만들고, 여과하였다. 40℃에서 고진공 하에서 건조시킨 후, 표제 화합물을 황색 고체 (11.16 g, 77％)로서 수득하였다.

전구체 11

4-아미노-8-브로모-신놀린-3-카르복실산 알릴아미드

디메틸포름아미드 (5 mL) 중 4-아미노-8-브로모-신놀린-3-카르복실산 (360 mg, 1.34 mmol)의 빙냉 현탁액에 CDI (370 mg, 2.3 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 교반할 수 있도록 DMF (14 mL)를 더 첨가하였다. 실온에서 추가 1시간 후, 상기 혼합물을 알릴 아민 (120 uL, 91 mg, 1.60 mmol)으로 한번에 처리하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후에 농축시켰다. 헥산 중의 20 → 80％ 에틸 아세테이트 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물 (300 mg, 73％)을 수득하였다.

전구체 12

2,4-디메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘

4 Å 분자체 (대략 1 g)를 채운 100 mL 둥근바닥 플라스크에 2,4-디메톡시피리미딘-5-보론산 (5.34 g, 29.0 mmol) 및 무수 테트라히드로푸란 (25 mL)을 첨가하였다. 피노콜 (2.98 g, 25.3 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 2,4-디메톡시피리미딘-5-보론산 (662.2 mg, 3.6 mmol)을 더 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 분자체 및 2,4-디메톡시피리미딘-5-보론산 (1.53 g, 8.3 mmol)을 첨가하고, 반응물을 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 피나콜 (0.613 g, 5.2 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 분자체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시켰다. 고진공 하에서 건조시킨 후, 표제 화합물을 미세 황색 고체 (8.61 g, 79％)로서 수득하였다.

전구체 13

4-아미노-8-브로모-N-시클로프로필-신놀린-3-카르복스아미드

기계적 교반기, 온도계, 질소 유입구, 환류 콘덴서 및 첨가 깔때기가 장착된 500 mL, 3-목 플라스크에 무수 톨루엔 (0.2 L) 중의 N-시클로프로필-2-시아노-2-[(2-브로모페닐)히드라조노]아세트아미드 (1.7 g, 5.6 mmol)를 채웠다. 반응 혼합물을 빙욕조에서 냉각시키면서 교반하였다. 염화알루미늄 (1.6 g, 12.0 mmol)을 3번으로 나누어 첨가하였다. 빙욕조를 제거하고, 60시간 동안 70 내지 75℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 포화 로셸 염 (100 mL)을 첨가하고, (자주색이 오렌지색/황색으로 변할 때까지) 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 농후한 백색 수성 층으로부터 유기 층을 기울여 따르고, 추가의 로셸 염 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 오렌지색 잔류물을 얻었다. 상기 잔류물을 에테르 (20 mL) 중에서 슬러리로 만들어 표제 화합물 (930 mg, 52％ 수율)을 제공하였다. MS APCI, m/z = 307/309 (M+H).

(2E)-2-시아노-2-[(2-브로모페닐)히드라조노]-N-시클로프로필아세트아미드

2-요오도아닐린을 2-브로모아닐린으로 대체하고 2-시아노-N-프로필아세트아미드를 2-시아노-N-시클로프로필아세트아미드로 대체하여 미국 특허 제4,886,800호의 실시예 89b에 개략된 절차를 사용하여 표제 화합물 11.1 g (85％ 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.

중간체 화합물을 다음과 같이 제조하였다:

2-시아노-N-시클로프로필아세트아미드

시클로프로필아민 (12.3 g, 215.3 mmol)을 채운 플라스크에 에틸 시아노아세테이트 (9.8 g, 86.1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1.5시간 동안 45℃에서 교반하고, 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 10.7 g (대략 100％)을 연황색 고체로서 제공하였다.

전구체 14

4-아미노-7-플루오로-8-요오도-N-시클로프로필-신놀린-3-카르복스아미드

N-시클로프로필-2-시아노-2-[(2-브로모페닐)히드라조노]아세트아미드를 N-시클로프로필-2-시아노-2-[(3-플루오로-2-요오도페닐)히드라조노]아세트아미드 (5.8 g, 15.6 mmol)로 대체하여 4-아미노-8-브로모-N-시클로프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (전구체 13)에 대해 개략된 절차를 사용하여 표제 화합물 (3.3 g, 57％ 수율)을 제공하였다. MS APCI, m/z = 373 (M+H).

(2E)-2-시아노-2-[(3-플루오로-2-요오도페닐)히드라조노]-N-시클로프로필아세트아미드

2-요오도아닐린을 3-플루오로-2-요오도아닐린으로 대체하고 2-시아노-N-프로필아세트아미드를 2-시아노-N-시클로프로필아세트아미드로 대체하여 미국 특허 제4,886,800호의 실시예 89b에 개략된 절차를 사용하여 표제 화합물 8.9 g (94％ 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. MS APCI, m/z = 373 (M+H).

상세한 합성 방법/절차:

방법 A: 신놀린-할라이드, 임의로 치환된 아릴보론산, 헤테로아릴보론산 또는 반응식 2의 보론 화합물 (1-2B) (통상적으로, 2 내지 3 몰 당량), 탄산세슘 (2 몰 당량) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.025 몰 당량)를 마이크로웨이브 반응 용기에 넣고, 주변 온도에서 7:3:2 (v/v/v)의 1,2-디메톡시에탄:물:에탄올 (신놀린-할라이드 mmol 당 5 mL) 중에 용해시켰다. 반응 용기를 캡핑하고, 상부 공간을 무수 질소로 퍼징하고, 교반 혼합물을 150℃의 반응 온도를 유지하는 바이오태그 옵티마이저(Biotage Optimizer) (300W) 마이크로웨이브 시스템 상에서 30-90분 동안 가열하였고, 7 bar의 반응 압력이 통상적으로 관찰되었다. 이어서 반응물을 주변 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물로부터의 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 점점 더 극성 구배로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물을 제공하였다.

방법 B: 1,2-디메톡시에탄 (신놀린-할라이드 mmol 당 10 mL) 중 신놀린-할라이드의 용액에 질소 하에서 주변 온도에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.05 내지 0.15 몰 당량)을 첨가하였다. 10 내지 20분 동안 교반한 후, 아릴보론산, 헤테로아릴보론산 또는 반응식 2의 보론 화합물 (1-2B) (1 내지 4 몰 당량)을 첨가한 다음, 물 (할라이드 mmol 당 3 mL) 중 탄산나트륨 (2.5 몰 당량)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 내지 24시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 이어서 반응물을 주변 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물로부터의 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 점점 더 극성 구배로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물을 제공하였다.

방법 C: 무수 N,N-디메틸포름아미드 (신놀린-할라이드 mmol 당 2 mL) 중 신놀린-할라이드의 교반 용액에 주변 온도에서 임의로 치환된 아릴- 또는 헤테로아릴-주석 시약 (1.2 몰 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.05 몰 당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 8 내지 48시간 동안 100℃에서 가열하였다. 이어서 반응물을 주변 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물로부터의 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 점점 더 극성 구배로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물을 제공하였다.

방법 D: 신놀린-할라이드, 임의로 치환된 아릴- 또는 헤테로아릴-주석 시약 (1.2 내지 3 몰 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.05 내지 0.10 몰 당량)을 마이크로웨이브 반응 용기에 넣고, 주변 온도에서 무수 N,N-디메틸포름아미드 2 내지 4 mL 중에 용해시켰다. 반응 용기를 질소로 퍼징하고, 캡핑하고, 교반 혼합물을 150℃의 반응 온도를 유지하는 바이오태그 옵티마이저 (300W) 마이크로웨이브 시스템 상에서 30분 동안 가열하였다. 반응물을 주변 온도로 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 점점 더 극성 구배로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물을 제공하였다.

방법 E: 무수 N,N-디메틸포름아미드 중 8-트리메틸스탄닐-신놀린 유도체 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.05 내지 0.10 몰 당량)의 교반 용액에 주변 온도에서 질소 하에서 임의로 치환된 아릴- 또는 헤테로아릴 브로마이드 (1.2 내지 3 몰 당량)를 첨가하였다. 반응물을 4 내지 16시간 동안 150℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 물로 2회 세척하고, MgSO₄를 통해 건조시킨 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 점점 더 극성 구배로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물을 제공하였다.

방법 F: 무수 테트라히드로푸란 (신놀린-할라이드 mmol 당 10 mL) 중 신놀린-할라이드의 용액에 질소 하에서 주변 온도에서 (트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.10 몰 당량)를 첨가한 다음, 임의로 치환된 아릴보론산, 헤테로아릴보론산 또는 반응식 2의 보론 화합물 (1-2B) (2 내지 4 몰 당량)을 첨가한 다음 새롭게 분쇄된 인산칼륨 (2.0 몰 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 내지 40시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 이어서 반응물을 주변 온도로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물로부터의 잔류물을 클로로포름 중의 5％ 에테르로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물을 제공하였다.

방법 G: 신놀린-할라이드, 임의로 치환된 아릴보론산, 헤테로아릴보론산 또는 반응식 2의 보론 화합물 (1-2B) (4 내지 5 몰 당량), 탄산세슘 (4 내지 5 몰 당량), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐 (0.24 몰 당량) 및 트리스(디벤질리덴-아세톤)디팔라듐(0) (0.06 몰 당량)을 N₂ 하의 3-목 플라스크에 넣고, 주변 온도에서 7:3:2 (v/v/v)의 THF:물:2-프로판올 (신놀린-할라이드 mmol 당 5 mL) 중에 용해시켰다. 반응 용기에 환류 콘덴서를 장착하고, 캡핑하고, N₂로 재충전시키면서 진공 탈기시키고 (3x), 예비가열된 오일조 (70℃) 안에 넣고, 20시간 동안 가열하였다 (^* 반응이 완료되지 않는 경우, 추가의 가열 시간과 함께 동일한 비율의 보론산 및 탄산세슘을 더 첨가하였음). 이어서 반응물을 주변 온도로 냉각시키고, 유기 층을 옮겨 따르고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 5％ 중탄산나트륨 (수성) 사이에 분배하였다. 유기 추출물로부터의 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 점점 더 극성 구배 (별법으로, 1％ 메탄올/디클로로메탄)로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물을 제공하였다.

방법 H: 신놀린-할라이드, 임의로 치환된 아릴보론산, 헤테로아릴보론산 또는 반응식 2의 보론 화합물 (1-2B) (3 내지 5 몰 당량), 탄산나트륨 (4 내지 5 몰 당량), 디클로로메탄과 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1) (0.075 몰 당량)을 N₂ 하의 3-목 플라스크에 넣고, 주변 온도에서 7:3:2 (v/v/v)의 THF:물:2-프로판올 (신놀린-할라이드 mmol 당 5 mL) 중에 용해시켰다. 반응 용기에 환류 콘덴서를 장착하고, N₂ 하의 예비가열된 오일조 (85℃) 안에 넣고, 2 내지 20시간 동안 환류하였다 (^* 반응이 완료되지 않는 경우, 추가의 가열 시간과 함께 보론산을 더 첨가하였음). 이어서 반응물을 주변 온도로 냉각시키고, 감압 하에 부피를 감소시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 추출물로부터의 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 점점 더 극성 구배로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물을 제공하였다.

실시예 1: 4-아미노-7-플루오로-8-페닐-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 F를 사용하여, 4-아미노-7-플루오로-8-요오도-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (291 mg, 0.78 mmol) 및 페닐보론산 (379 mg, 3.11 mmol)을 반응시켜 (4시간 환류함) 백색 고체로서 표제 화합물 (65 mg, 26％ 수율)을 수득하였다.

실시예 2: 4-아미노-7-클로로-8-페닐-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 F를 사용하여, 4-아미노-7-클로로-8-요오도-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (184 mg, 0.47 mmol) 및 페닐보론산 (229 mg, 1.89 mmol)을 반응시켜 (40시간 환류함) 백색 고체로서 표제 화합물 (90 mg, 56％ 수율)을 수득하였다.

실시예 3: 4-아미노-7-메톡시-8-페닐-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 F를 사용하여, 4-아미노-7-메톡시-8-요오도-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (311 mg, 0.81 mmol) 및 페닐보론산 (394 mg, 3.24 mmol)을 반응시켜 (밤새 환류함) 백색 고체로서 표제 화합물 (140 mg, 52％ 수율)을 수득하였다.

실시예 4: 4-아미노-7-클로로-8-(2,5-디메틸페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-7-클로로-8-요오도-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (78 mg, 0.20 mmol) 및 (2,5-디메틸페닐)보론산 (63 mg, 0.417 mmol)을 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (33 mg, 45％ 수율)을 수득하였다.

실시예 5: 4-아미노-8-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.324 mmol) 및 (2,4-디메톡시피리미딘-5-일)보론산 (125 mg, 0.68 mmol)을 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (33 mg, 28％ 수율)을 수득하였다.

실시예 6: 4-아미노-8-(5-메톡시-3-피리딜)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.324 mmol) 및 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (160 mg, 0.68 mmol)을 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (84 mg, 77％ 수율)을 수득하였다.

실시예 7: 4-아미노-8-(2-메톡시피리미딘-5-일)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.324 mmol) 및 (2-메톡시피리미딘-5-일)보론산 (104 mg, 0.68 mmol)을 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (84 mg, 77％ 수율)을 수득하였다.

실시예 8: 4-아미노-8-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (116 mg, 0.375 mmol) 및 (3-플루오로-2-메톡시페닐)보론산 (127 mg, 0.75 mmol)을 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (117 mg, 88％ 수율)을 수득하였다.

실시예 9: 4-아미노-8-[4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐]-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (116 mg, 0.375 mmol) 및 [4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐]보론산 (164 mg, 0.75 mmol)을 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (124 mg, 82％ 수율)을 수득하였다.

실시예 10: 4-아미노-8-(2,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (116 mg, 0.375 mmol) 및 (2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)보론산 (140 mg, 0.75 mmol)을 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (93 mg, 67％ 수율)을 수득하였다.

실시예 11: 4-아미노-8-(5-플루오로-6-메톡시-3-피리딜)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (126 mg, 0.408 mmol) 및 (5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)보론산 (138 mg, 0.81 mmol)을 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (70 mg, 48％ 수율)을 수득하였다.

실시예 12: 4-아미노-8-(5-클로로-6-메톡시-3-피리딜)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (119 mg, 0.385 mmol) 및 (5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)보론산 (144 mg, 0.77 mmol)을 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (59 mg, 42％ 수율)을 수득하였다.

실시예 13: 4-아미노-8-(3,5-디클로로페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 B를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.33 mmol) 및 3,5-디클로로페닐보론산 (252 mg, 1.32 mmol)을 반응시켜 담황색 고체로서 표제 화합물 (65 mg, 52.5％ 수율)을 수득하였다.

실시예 14: 4-아미노-8-(3,5-디플루오로페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 B를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (200 mg, 0.65 mmol), 3,5-디플루오로페닐보론산 (300 mg, 1.90 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (24 mg, 0.034 mmol)를 반응시켜 회백색 고체로서 표제 화합물 (200 mg, 89.7％ 수율)을 수득하였다.

실시예 15: 4-아미노-8-(5-아제티딘-1-일카르보닐-3-피리딜)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 D를 사용하여, 4-아미노-8-요오도-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.28 mmol) 및 3-트리메틸스탄닐-5-(아제티딘-1-일카르보닐)-피리딘 (182 mg, 80％, 0.45 mmol)을 반응시켜 회백색 고체로서 표제 화합물 (48 mg, 44.0％ 수율)을 수득하였다.

시약 3-트리메틸스탄닐-5-(아제티딘-1-일카르보닐)-피리딘은 하기 방법에 의해 합성하였다:

무수 메틸렌 클로라이드 15 mL 중 5-브로모니코틴산 (1.0 g, 4.95 mmol)의 교반 현탁액에 0℃에서 질소 하에 옥살산 클로라이드 (817 mg, 6.44 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 이어서 트리에틸아민 (1.25 g, 12.38 mmol)을 천천히 첨가한 다음, 0℃에서 아제티딘 (565 mg, 9.90 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주변 온도로 가온하고, 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물로 켄칭하고, 10％ 탄산칼륨 수용액으로 2회 세척하고, 황산마그네슘을 통해 건조시키고, 용매를로 증발 건조시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중의 메탄올 구배를 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 3-브로모-5-(아제티딘-1-일카르보닐)-피리딘 (846 mg, 70.9％ 수율)으로서 황색 액체를 제공하였다. 이어서, 크실렌 40 mL 중 3-브로모-5-(아제티딘-1-일카르보닐)-피리딘 (600 mg, 2.50 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (240 mg, 0.21 mmol)의 교반 용액에 주변 온도에서 질소 하에 헥사메틸이주석 (1.58 g, 4.50 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 150℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 건조시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 물로 2회 세척하고, MgSO₄를 통해 건조시킨 다음 용매를 증발시켰다. 침전물을 헥산 중의 에틸 아세테이트 구배를 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 3-트리메틸스탄닐-5-(아제티딘-1-일카르보닐)-피리딘 (846 mg, 83.0％ 수율)으로서 황색 고체를 제공하였다.

실시예 16: 4-아미노-8-(2,3-디메톡시페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.33 mmol) 및 2,3-디메톡시페닐보론산 (148 mg, 0.97 mmol)을 반응시켜 연황색 고체로서 표제 화합물 (106 mg, 89.5％ 수율)을 수득하였다.

실시예 17: 4-아미노-8-(4-디메틸아미노페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.33 mmol) 및 4-디메틸아미노페닐보론산 (160 mg, 0.97 mmol)을 반응시켜 담황색 고체로서 표제 화합물 (105 mg, 93.0％ 수율)을 수득하였다.

실시예 18: 4-아미노-8-(3-메톡시페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.33 mmol) 및 3-메톡시페닐보론산 (147 mg, 0.97 mmol)을 반응시켜 회백색 결정으로서 표제 화합물 (69 mg, 64.2％ 수율)을 수득하였다.

실시예 19: 4-아미노-8-(3,4-디메톡시페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.33 mmol) 및 3,4-디메톡시페닐보론산 (148 mg, 0.97 mmol)을 반응시켜 담황색 고체로서 표제 화합물 (91 mg, 77.7％ 수율)을 수득하였다.

실시예 20: 4-아미노-8-(2,5-디메톡시페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 B를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (13.0 g, 42.1 mmol), 2,5-디메톡시페닐보론산 (15.4 g, 84.6 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (886 mg, 1.3 mmol)를 반응시켜 회백색 침상체로서 표제 화합물 (13.51 g, 87.7％ 수율)을 수득하였다.

실시예 21: 4-아미노-8-(3,5-디메톡시페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.33 mmol) 및 2-(3,5-디메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-(1,3,2)-디옥사보롤란 (256 mg, 0.97 mmol)을 반응시켜 회백색 고체로서 표제 화합물 (110 mg, 93.9％ 수율)을 수득하였다.

실시예 22: 4-아미노-8-(2,4-디메톡시페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.33 mmol) 및 2,4-디메톡시페닐보론산 (148 mg, 0.97 mmol)을 반응시켜 회백색 고체로서 표제 화합물 (88 mg, 75.1％ 수율)을 수득하였다.

실시예 23: 4-아미노-8-(2-플루오로-3-피리딜)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 E를 사용하여, 4-아미노-8-트리메틸스탄닐-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (90％ 순도, 170 mg, 0.37 mmol) 및 3-브로모-2-플루오로-3-피리딘 (195 mg, 1.11 mmol)을 반응시켜 회백색 고체로서 표제 화합물 (45 mg, 37.7％ 수율)을 수득하였다.

실시예 24: 4-아미노-8-(2,3-디플루오로페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.33 mmol) 및 2,3-디플루오로페닐보론산 (153 mg, 0.97 mmol)을 반응시켜 담황색 고체로서 표제 화합물 (63 mg, 57.6％ 수율)을 수득하였다.

실시예 25: 4-아미노-8-(2,3-디클로로페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.33 mmol) 및 2,3-디클로로페닐보론산 (185 mg, 0.97 mmol)을 반응시켜 담황색 고체로서 표제 화합물 (99.8 mg, 83.1％ 수율)을 수득하였다.

실시예 26: 4-아미노-N-프로필-8-(6-퀴놀릴)신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.33 mmol) 및 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사-보롤란-2-일)퀴놀린 (247 mg, 0.97 mmol)을 반응시켜 담황색 고체로서 표제 화합물 (105 mg, 91.9％ 수율)을 수득하였다.

실시예 27: 4-아미노-N-프로필-8-(3-퀴놀릴)신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.33 mmol) 및 3-퀴놀린보론산 (168 mg, 0.97 mmol)을 반응시켜 담황색 고체로서 표제 화합물 (93 mg, 80.5％ 수율)을 수득하였다.

실시예 28: 4-아미노-8-(2-나프틸)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.33 mmol) 및 2-나프탈렌보론산 (167 mg, 0.97 mmol)을 반응시켜 담황색 고체로서 표제 화합물 (99 mg, 86.9％ 수율)을 수득하였다.

실시예 29: 4-아미노-8-(1H-인돌-5-일)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.33 mmol) 및 5-인돌릴보론산 (156 mg, 0.97 mmol)을 반응시켜 담황색 고체로서 표제 화합물 (105 mg, 95.1％ 수율)을 수득하였다.

실시예 30: 4-아미노-8-(4-메톡시-3-피리딜)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

1,2-디메톡시에탄 (180 mL)/물 (30 mL) 중 4-아미노-8-요오도-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (1.00 g, 2.81 mmol), 중탄산나트륨 (473 mg, 5.62 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (974 mg, 0.84 mmol)의 교반 용액에 85℃에서 질소 하에 4-메톡시-피리딘-3-보론산 수용액 (25 mg/mL)을 80℃ 내지 85℃의 내부 온도를 유지하면서 적가하였다. 반응이 완료될 때까지 HPLC에 의해 모니터링하였다. 완료된 후, 2.42 당량의 4-메톡시-피리딘-3-보론산 (1.16 g, 6.80 mmol)을 적용하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (300 mL)로 희석하고, 물로 2회 세척하고, MgSO₄를 통해 건조시킨 다음 용매를 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중의 메탄올 구배를 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체를 제공하였다. 상기 황색 고체를 메틸렌 클로라이드/메탄올 (2/1)로부터 결정화시켜 표제 화합물로서 회백색 침상체 결정 (570 mg, 60.2％ 수율)을 제공하였다.

실시예 31: 4-아미노-8-(3-디메틸아미노페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.33 mmol) 및 3-디메틸아미노페닐보론산 (160 mg, 0.97 mmol)을 반응시켜 담황색 고체로서 표제 화합물 (99 mg, 88.6％ 수율)을 수득하였다.

실시예 32: 4-아미노-N-프로필-8-(3,4,5-트리메톡시페닐)-신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.33 mmol) 및 3,4,5-트리메톡시페닐보론산 (206 mg, 0.97 mmol)을 반응시켜 담황색 고체로서 표제 화합물 (116 mg, 91.5％ 수율)을 수득하였다.

실시예 33: 4-아미노-8-(2,4-디플루오로페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.33 mmol) 및 2,4-디플루오로페닐보론산 (202 mg, 1.28 mmol)을 반응시켜 연황색 고체로서 표제 화합물 (101 mg, 92.3％ 수율)을 수득하였다.

실시예 34: 4-아미노-8-(3,4-디플루오로페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.33 mmol) 및 3,4-디플루오로페닐보론산 (202 mg, 1.28 mmol)을 반응시켜 담황색 고체로서 표제 화합물 (108 mg, 98.7％ 수율)을 수득하였다.

실시예 35: 4-아미노-N-프로필-8-(2,3,4-트리메톡시페닐)-신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (106 mg, 0.34 mmol) 및 2,3,4-트리메톡시페닐보론산 (206 mg, 0.97 mmol)을 반응시켜 담황색 고체로서 표제 화합물 (124 mg, 92.1％ 수율)을 수득하였다.

실시예 36: 4-아미노-8-(2-메톡시-3-피리딜)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.33 mmol) 및 2-메톡시-피리딜-3-보론산 (148 mg, 0.97 mmol)을 반응시켜 회백색 고체로서 표제 화합물 (92 mg, 85.3％ 수율)을 수득하였다.

실시예 37: 4-아미노-8-(2,6-디메톡시-3-피리딜)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.33 mmol) 및 2,6-디메톡시-피리딜-3-보론산 (120 mg, 0.64 mmol)을 반응시켜 담황색 고체로서 표제 화합물 (110 mg, 92.6％ 수율)을 수득하였다.

실시예 38: 4-아미노-8-(2,5-디메틸페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 B를 사용하여, 4-아미노-8-요오도-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (250 mg, 0.702 mmol) 및 2,5-디메틸페닐보론산 (150 mg, 1.00 mmol)을 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (195 mg, 83％ 수율)을 수득하였다.

실시예 39: 3-[4-아미노-3-(프로필카르바모일)신놀린-8-일]벤조산 히드로클로라이드

방법 B를 사용하여, 4-아미노-8-요오도-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (150 mg, 0.421 mmol) 및 3-(디히드록시보릴)벤조산 (77 mg, 0.464 mmol)을 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (117 mg, 79％ 수율)을 수득하였다.

실시예 40: 4-아미노-8-(3-아제티딘-1-일카르보닐페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

무수 DMF (2 mL) 중에 용해된 3-[4-아미노-3-(프로필카르바모일)신놀린-8-일]벤조산 (67 mg, 0.191 mmol)의 교반 용액에 주변 온도에서 아르곤 하에 아제티딘 (16.4 mg, 0.287 mmol), N-메틸모르폴린 (29 mg, 0.287 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (44 mg, 0.287 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (55 mg, 0.287 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 19시간 동안 주변 온도에서 교반한 후에 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물로부터의 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 점점 더 극성 구배로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (61 mg, 82％ 수율)을 수득하였다.

실시예 41: 4-아미노-N-프로필-8-피라진-2-일-신놀린-3-카르복스아미드

방법 C를 사용하여, 4-아미노-8-요오도-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (178 mg, 0.500 mmol) 및 2-(트리부틸스탄닐)피라진 (219 mg, 0.600 mmol)을 반응시켜 회백색 고체로서 표제 화합물 (70 mg, 45％ 수율)을 수득하였다.

실시예 42: 4-아미노-N-프로필-8-(3-피리딜)신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (200 mg, 0.647 mmol) 및 피리딘-3-일보론산 (160 mg, 1.301 mmol)을 반응시켜 회백색 고체로서 표제 화합물 (153 mg, 74％ 수율)을 수득하였다.

실시예 43: 4-아미노-8-(3-메틸술포닐페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (150 mg, 0.485 mmol) 및 3-(메틸술포닐)페닐보론산 (200 mg, 1.000 mmol)을 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (155 mg, 83％ 수율)을 수득하였다.

실시예 44: 4-아미노-8-(3-시아노페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (150 mg, 0.485 mmol) 및 3-시아노페닐보론산 (147 mg, 1.000 mmol)을 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (138 mg, 86％ 수율)을 수득하였다.

실시예 45: 4-아미노-N-프로필-8-(2-피리딜)신놀린-3-카르복스아미드

방법 C를 사용하여, 4-아미노-8-요오도-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (178 mg, 0.500 mmol) 및 2-(트리부틸스탄닐)피리딘 (220 mg, 0.600 mmol)을 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물 (60 mg, 39％ 수율)을 수득하였다.

실시예 46: 4-아미노-8-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (150 mg, 0.485 mmol) 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐보론산 (258 mg, 1.000 mmol)을 반응시켜 회백색 고체로서 표제 화합물 (200 mg, 94％ 수율)을 수득하였다.

실시예 47: 4-아미노-N-프로필-8-(1H-피라졸-4-일)신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (150 mg, 0.485 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (194 mg, 1.000 mmol)을 반응시켜 회백색 고체로서 표제 화합물 (35 mg, 25％ 수율)을 수득하였다.

실시예 48: 4-아미노-8-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (150 mg, 0.485 mmol) 및 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐보론산 (224 mg, 1.000 mmol)을 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (85 mg, 44％ 수율)을 수득하였다.

실시예 49: 4-아미노-8-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (150 mg, 0.485 mmol) 및 2-메톡시-5-메틸-페닐보론산 (166 mg, 1.000 mmol)을 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (141 mg, 83％ 수율)을 수득하였다.

실시예 50: 4-아미노-N-프로필-8-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (150 mg, 0.485 mmol) 및 2-트리플루오로메틸-페닐보론산 (190 mg, 1.000 mmol)을 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (115 mg, 64％ 수율)을 수득하였다.

실시예 51: 4-아미노-8-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (150 mg, 0.485 mmol) 및 2-메톡시-5-클로로-페닐보론산 (186 mg, 1.000 mmol)을 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (137 mg, 77％ 수율)을 수득하였다.

실시예 52: 4-아미노-N-프로필-8-(4-피리딜)신놀린-3-카르복스아미드

방법 C를 사용하여, 4-아미노-8-요오도-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (178 mg, 0.500 mmol) 및 4-(트리부틸스탄닐)피리딘 (220 mg, 0.600 mmol)을 반응시켜 황색 고체로서 표제 화합물 (47 mg, 30％ 수율)을 수득하였다.

실시예 53: 4-아미노-8-(2,5-디클로로페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (150 mg, 0.485 mmol) 및 2,5-디클로로-페닐보론산 (190 mg, 1.00 mmol)을 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (85 mg, 47％ 수율)을 수득하였다.

실시예 54: 4-아미노-8-(2,5-디플루오로페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (150 mg, 0.485 mmol) 및 2,5-디플루오로-페닐보론산 (160 mg, 1.00 mmol)을 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (116 mg, 70％ 수율)을 수득하였다.

실시예 55: 4-아미노-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (150 mg, 0.485 mmol) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (212 mg, 1.020 mmol)을 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (123 mg, 82％ 수율)을 수득하였다.

실시예 56: 4-아미노-8-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (150 mg, 0.485 mmol) 및 2-플루오로-3-메톡시-페닐보론산 (170 mg, 1.000 mmol)을 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (99 mg, 57％ 수율)을 수득하였다.

실시예 57: 4-아미노-8-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (200 mg, 0.647 mmol) 및 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (288 mg, 1.297 mmol)을 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (45 mg, 21％ 수율)을 수득하였다.

1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸

이 전구체는 문헌 [A.V. Ivanchatchenko as described in the Journal of Heterocyclic Chemistry (2004) vol.41 p. 931]의 방법에 따라 제조하였다.

실시예 58: 4-아미노-8-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (150 mg, 0.485 mmol) 및 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐보론산 (208 mg, 1.000 mmol)을 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (148 mg, 78％ 수율)을 수득하였다.

실시예 59: 4-아미노-8-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (150 mg, 0.485 mmol) 및 2-플루오로-5-메틸-페닐보론산 (154 mg, 1.000 mmol)을 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (127 mg, 77％ 수율)을 수득하였다.

실시예 60: 4-아미노-8-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (150 mg, 0.485 mmol) 및 2-플루오로-4-메틸-페닐보론산 (154 mg, 1.000 mmol)을 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (141 mg, 86％ 수율)을 수득하였다.

실시예 61: 4-아미노-8-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (150 mg, 0.485 mmol) 및 5-플루오로-2-메틸-페닐보론산 (154 mg, 1.000 mmol)을 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (142 mg, 86％ 수율)을 수득하였다.

실시예 62: 4-아미노-8-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (150 mg, 0.485 mmol) 및 4-플루오로-2-메톡시-페닐보론산 (170 mg, 1.000 mmol)을 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (143 mg, 83％ 수율)을 수득하였다.

실시예 63: 4-아미노-8-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (150 mg, 0.485 mmol) 및 3-플루오로-4-메톡시-페닐보론산 (170 mg, 1.000 mmol)을 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (135 mg, 78％ 수율)을 수득하였다.

실시예 64: 4-아미노-8-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (150 mg, 0.485 mmol) 및 2-플루오로-6-메톡시-페닐보론산 (170 mg, 1.000 mmol)을 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (73 mg, 42％ 수율)을 수득하였다.

실시예 64A: 4-아미노-8-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드의 대규모 합성

환류 콘덴서, 기계식 교반기 및 250 mL 첨가 깔때기가 장착된 2 L, 3-목 플라스크에 주변 온도에서 아르곤 하에 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (36.80 g, 119.09 mmol), 2-플루오로-6-메톡시-페닐보론산 (60.70 g, 357.06 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ (7.40 g, 9.06 mmol)를 채웠다. 온화한 진공을 적용하고, 장치를 아르곤으로 2회 재충전하였다. 테트라히드로푸란 (515 mL, 무수) 및 이소프로판올 (147 mL, 무수)을 첨가하고, 생성된 적색 현탁액을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 물 (220 mL) 중 탄산나트륨 (57.0 g, 537.7 mmol)의 용액을 첨가 깔때기를 통해 빠르게 첨가하고, 생성된 혼합물을 즉시 예비가열된 80℃의 오일조 안에 넣었다. 환류 하에 (내부 온도가 65℃로 관찰됨) 90분 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 노리테(Norite) 탈색탄 (30 g)을 위에 얹은 소결된 유리 깔때기 위에 지지된 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 잔류 염 및 필터-케이크를 추가 물질이 TLC (실리카 겔, 1:1 (v/v)의 헥산:에틸 아세테이트, UV 검출, R_f = 0.25)에 의한 용리액에서 더 이상 검출되지 않을 때까지 4:1 (v/v)의 THF:이소프로판올로 세척하였다. 암적색 용액을 감압 하에 소부피로 농축시킨 다음 에틸 아세테이트 (250 mL)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후에 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물질이 더 이상 용리액에서 검출되지 않을 때까지 에틸 아세테이트로 세척하면서 소결된 유리 깔때기 상의 소량의 실리카 겔 패드를 통해 통과시켰다. 상기 용액을 증발시켜 발포성 적갈색 고체로서 조 생성물을 수득하였다. 상기 물질을 헥산 중의 40 → 50％ 에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켰다. 실온에서 헥산을 첨가하여 잔류물을 디클로로메탄으로부터 침전시켰다. 상기 물질을 고온의 1:1 (v/v)의 에탄올:물로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 회백색 결정 (32.78 g, 78％ 수율)으로서 수득하였다. 산-염기 추출 후처리를 통해 결정화 모액으로부터 잔류물을 처리하여 추가의 표제 화합물 (4.30 g, 10％ 수율)을 단리하였다.

4-아미노 양성자는 기준선 안으로의 확장이 심하기 때문에 30℃에서 기록된 보고된 양성자 NMR 스펙트럼에서는 관찰될 수 없다. 이러한 양성자는 -20℃에서 스펙트럼을 기록함으로써 분명하게 관찰될 수 있다. HRMS (C₁₉H₁₉FN₄O₂) 계산치 = 355.1570, 관측치 = 355.1531. HPLC 1.68분.

표제 화합물은 초임계 유체 크로마토그래피를 사용하여 2개의 회전장애이성질체로 분리될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 일반적으로, 메탄올로 개질된 초임계 CO₂에서 이들 회전장애이성질체는 안정하며, 따라서 키랄 지지체 상에서 분리가능하다. 그러나, 특히, 수성 매질 및 산성 수성 매질에서는 회전장애이성질체의 상호전환이 크게 촉진된다.

4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

미국 특허 제4,886,800호의 실시예 35a에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 65: 4-아미노-8-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (150 mg, 0.485 mmol) 및 2-플루오로-5-메톡시-페닐보론산 (170 mg, 1.000 mmol)을 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (142 mg, 83％ 수율)을 수득하였다.

실시예 66: 4-아미노-8-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (150 mg, 0.485 mmol) 및 5-플루오로-2-메톡시-페닐보론산 (170 mg, 1.000 mmol)을 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (140 mg, 81％ 수율)을 수득하였다.

실시예 67: 4-아미노-8-(4-메톡시페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 F를 사용하여, 4-아미노-8-요오도-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (178 mg, 0.50 mmol) 및 4-메톡시페닐보론산 (303 mg, 2.00 mmol)을 반응시켜 (14시간 환류함) 백색 고체로서 표제 화합물 (118 mg, 70％ 수율)을 수득하였다.

실시예 68: 4-아미노-8-(4-플루오로페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 F를 사용하여, 4-아미노-8-요오도-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (178 mg, 0.50 mmol) 및 4-플루오로페닐보론산 (280 mg, 2.00 mmol)을 반응시켜 (24시간 환류함) 백색 고체로서 표제 화합물 (76 mg, 47％ 수율)을 수득하였다.

실시예 69: 4-아미노-N-프로필-8-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-신놀린-3-카르복스아미드

방법 F를 사용하여, 4-아미노-8-요오도-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (178 mg, 0.42 mmol) 및 4-트리플루오로메틸페닐보론산 (347 mg, 1.68 mmol)을 반응시켜 (18시간 환류함) 백색 고체로서 표제 화합물 (119 mg, 73％ 수율)을 수득하였다.

실시예 70: 4-아미노-N-프로필-8-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-신놀린-3-카르복스아미드

방법 F를 사용하여, 4-아미노-8-요오도-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (178 mg, 0.42 mmol) 및 3-트리플루오로메틸페닐보론산 (347 mg, 1.68 mmol)을 반응시켜 (16시간 환류함) 백색 고체로서 표제 화합물 (94 mg, 57％ 수율)을 수득하였다.

실시예 71: 4-아미노-8-(6-메톡시-3-피리딜)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (150 mg, 0.49 mmol) 및 (6-메톡시피리딘-3-일)보론산 (153 mg, 1.00 mmol)을 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (117 mg, 72％ 수율)을 수득하였다.

실시예 72: 4-아미노-8-(4-메톡시-3,5-디메틸-페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (125 mg, 0.40 mmol) 및 (4-메톡시-3,5-디메틸페닐)보론산 (144 mg, 0.80 mmol)을 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (121 mg, 82％ 수율)을 수득하였다.

실시예 73: 4-아미노-8-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (125 mg, 0.40 mmol) 및 (4-메톡시-3-메틸페닐)보론산 (133 mg, 0.80 mmol)을 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (105 mg, 75％ 수율)을 수득하였다.

실시예 74: 4-아미노-8-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (125 mg, 0.40 mmol) 및 (2-플루오로-4-메톡시페닐)보론산 (136 mg, 0.80 mmol)을 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (93 mg, 66％ 수율)을 수득하였다.

실시예 75: 4-아미노-8-(6-메틸피리딘-3-일)-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드

방법 C를 사용하여, 4-아미노-8-요오도-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (178 mg, 0.500 mmol) 및 2-메틸-5-(트리메틸스탄닐)피리딘 (270 mg, 1.058 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 (123 mg, 76％ 수율)을 수득하였다.

2-메틸-5-(트리메틸스탄닐)피리딘

문헌 [Li et. al., J. Med. Chem., 1996, 39, 1846-1856]에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 76: 4-아미노-8-(4-메틸피리딘-3-일)-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (150 mg, 0.485 mmol) 및 (4-메틸피리딘-3-일)보론산 (274 mg, 2.000 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 (134 mg, 86％ 수율)을 수득하였다.

실시예 77: 4-아미노-8-(5-메톡시-2-메틸페닐)-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (150 mg, 0.485 mmol) 및 5-메톡시-2-메틸-페닐보론산 (125 mg, 1.000 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 (125 mg, 73％ 수율)을 수득하였다.

실시예 78: 4-아미노-8-(2,4-디메톡시페닐)-7-플루오로-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드

화합물 78의 제조에 대한 합성 반응식:

기계식 교반기가 장착된 2 L, 3-목 플라스크에 4-아미노-7-플루오로-8-요오도-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드 (40.5 g, 108.2 mmol), DME (700 mL, 무수) 및 에탄올 (200 mL, 무수)을 채웠다. 질소 분산 튜브를 상기 현탁액 속에 장착하고, 용액이 얻어질 때까지 상기 혼합물을 교반하였다. 물 (300 mL) 및 PdCl₂(PPh₃)₂ (7.6 g, 10 mol％)를 첨가하였다. 5분 후, 2,4-디메톡시페닐보론산 (39.4 g, 216.5 mmol)을 첨가한 다음 탄산세슘 (70.3 g, 216.5 mmol)을 첨가하였다. 질소를 상기 현탁액에 5분 동안 버블링하였다. 상기 혼합물을 대략 80℃로 가열하였다. 환류가 시작되었을 때 7:3:2의 DME:H₂O:EtOH (340 mL)를 더 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 환류한 후에 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (1.5 L)로 희석하고, 물 (3 x 500 mL)로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 40 g의 DARCO와 함께 1시간 동안 교반하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 상기 고체를 클로로포름 중의 5％ 메탄올 (3 x 200 mL)로 세척하고, 여과물을 암색의 반고체로 농축시켰다. 이를 클로로포름 중의 1％ 메탄올 200 mL에 녹이고, 가온하여 물질을 가용화시켰다. 상기 용액을 2개의 부분으로 나누었다. 각 부분을 330 g의 실리카 겔 컬럼 상에서 와트만(Whatman) 둥근홈이 있는 여과지를 통해 여과하고, 디클로로메탄 중의 5％ 에틸 아세테이트로 용리하였다 (주의: 일부 고체 촉매는 여과지를 통해 제거될 것처럼 보임). 각 컬럼으로부터 가장 순수한 분획을 디클로로메탄 중의 5-10％ 에틸 아세테이트 중에 합하였다. 상기 용액을 대략 200 mL로 농축시키고, 헥산 (200 mL)으로 희석하고, 실온에서 밤새 그대로 두었다. 생성된 고체를 여과에 의해 단리하고, 에테르 (3회)로 세척하고, 실온에서 진공 하에 건조시켜 목적하는 생성물 (26.4 g, 63％)을 수득하였다.

4-아미노-7-플루오로-8-요오도-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

무수 톨루엔 (알드리치, 600 mL) 중의 (2E)-2-시아노-2-[(3-플루오로-2-요오도페닐)히드라조노]-N-프로필아세트아미드 (43.9 g, 117 mmol)를 채운, 기계적 교반기가 장착된 1 L, 3-목 플라스크에 N₂ 하에서 염화알루미늄 (알드리치, 46.8 g, 352 mmol)을 20분에 걸쳐 부분씩 나누어 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 격렬하게 교반하면서 60℃로 가열한 후에 대략 15℃로 냉각시켰다. 내부 온도를 20 내지 25℃로 유지하면서 에틸 아세테이트 (30 mL)를 조심스럽게 첨가하였다. 이어서, 추가의 에틸 아세테이트 (900 mL)를 첨가한 다음, 로셸 염 (포화 수성 칼륨 나트륨 타르트레이트, 500 mL)을 조심스럽게 첨가하였다. 처음 50 mL를 첨가하였을 때, 온도가 20℃에서 36℃로 상승하였다. 반응물을 30분 동안 60℃에서 교반하면서 가열하였다. 농후한 백색 침전물이 수성 층에 함유되었고, 유기 층에서 갈색빛 황색 고체가 서서히 가용화되었다 (주의: 백색이 아닌 (갈색/황색) 고체가 수성/유기 경계면에 여전히 존재하는 경우, 열 추출법을 반복함). 상기 혼합물을 분별 깔때기에 넣고 수성 층을 제거하였다. 유기 층을 로셸 염 (500 mL)으로 세척하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물 38 g (86.5％)을 제공하였다. 적절한 경우, 에틸 아세테이트/헥산으로의 연화처리에 의한 추가 정제를 수행하였다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 분석적으로 순수한 샘플을 수득하였다.

(2E)-2-시아노-2-[(3-플루오로-2-요오도페닐)히드라조노]-N-프로필아세트아미드

3-플루오로-2-요오도아닐린 히드로클로라이드

기계적 교반기가 장착된 1 L, 3-목 둥근바닥 플라스크에 3-플루오로-2-요오도니트로벤젠 (쓰리비 메디칼, 47.7 g, 179 mmol) 및 무수 에탄올 500 mL를 첨가하였다. 상기 교반 용액에 철 분말 (325 메쉬, 알드리치, 30 g, 537 mmol)을 첨가한 후에 진한 HCl (30 mL, 360 mmol)을 적가하였다. 첨가 동안 내부 온도가 23℃에서 대략 60℃로 상승하였다. 플라스크를 가열 맨틀에 장착하고, 90분 동안 격렬하게 교반하면서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 1 N Na₂CO₃ (300 mL)을 첨가한 후에 EtOAc (200 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반한 다음 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트를 EtOAc (3 x 150 mL)로 세척하였다. 여과물을 분별 깔때기에 넣고 물 층을 제거하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시켜 대략 200 mL의 부피로 감소시키고, 분별 깔때기에 넣고, EtOAc (400 mL)로 희석하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 에테르 (300 mL)에 녹이고, 2 M 염산/에테르 (알드리치)를 사용하여 pH 1의 산성으로 만들었다. 1시간 후, 여과에 의해 황갈색 고체를 단리하였다 (39.2 g, 80％). 상기 수성 층을 디에틸 에테르 (300 mL)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 첫번째 수확물의 여과물과 합하고, pH 1의 산성으로 만들고, 상기와 같이 단리하여 추가의 황갈색 고체 (9.0 g, 18％)를 제공하였다 (총 수율 98％).

표제 화합물은 실온의 특정 유기 용매 (예를 들어, 25-35％ 메탄올) 중에서 단리가능한 회전장애이성질체를 형성할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 표제 화합물의 2개의 회전장애이성질체는 키랄 LC를 사용하여 단리할 수 있다. 그러나, 이들 이성질체는 중성 또는 산성 수용액 하에서 빠르게 라세미화될 것이다.

실시예 79: 4-아미노-8-(2,5-디메톡시페닐)-7-플루오로-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드

표제 화합물은 방법 A에 따라 4-아미노-7-플루오로-8-요오도-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드 (200 mg, 0.535 mmol) 및 2,5-디메톡시페닐보론산 (194 mg, 1.07 mmol)으로부터 제조하였다. 크로마토그래피로부터의 회백색 고체를 에테르 중에서 슬러리로 만들고, 여과하고, 실온에서 진공 하에 건조시켜 목적하는 생성물 (147 mg, 71％)을 수득하였다.

실시예 80: 4-아미노-8-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-7-플루오로-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드

표제 화합물은 방법 B에 따라 4-아미노-7-플루오로-8-요오도-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드 (220 mg, 58.8 mmol) 및 2,4-디메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘 (312 mg, 1.62 mmol)으로부터 제조하여 백색 고체 (123 mg, 54％)를 수득하였다.

실시예 81: 4-아미노-N-에틸-8-(4-메톡시피리딘-3-일)신놀린-3-카르복스아미드

표제 화합물은 추출을 에틸 아세테이트보다는 메틸렌 클로라이드로 수행하고 플래쉬 컬럼을 디클로로메탄 중의 10 → 60％ 메탄올 구배로 용리하는 것을 제외하고는 방법 A에 따라 4-아미노-8-브로모-N-에틸-신놀린-3-카르복스아미드 (70.0 mg, 0.237 mmol) 및 4-메톡시-3-피리딘보론산 (153.0 mg, 0.3439 mmol)으로부터 제조하였다. 이어서 농축된 생성물을 클로로포름 (메탄올 몇 방울 포함) 및 헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 황색 고체 (19.6 mg, 26％ 수율)로서 수득하였다.

실시예 82: 4-아미노-N-부틸-8-(2,5-디메톡시페닐)신놀린-3-카르복스아미드

표제 화합물은 방법 A에 따라 4-아미노-8-브로모-N-부틸-신놀린-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.31 mmol) 및 2,5-디메톡시페닐보론산 (112.6 mg, 0.62 mmol)으로부터 제조하여 백색 고체 (96.3 mg, 82％)를 수득하였다.

실시예 83: 4-아미노-8-(2,5-디메톡시페닐)-N-에틸신놀린-3-카르복스아미드

표제 화합물은 방법 A에 따라 4-아미노-8-브로모-N-에틸-신놀린-3-카르복스아미드 (100.0 mg, 0.339 mmol) 및 2,5-디메톡시페닐보론산 (123.3 mg, 0.678 mmol)으로부터 제조하였다. 크로마토그래피 후에 수득된 고체를 디에틸 에테르로 세척하고, 밤새 40℃에서 건조시켜 표제 화합물을 솜털 모양의 백색 고체 (64.4 mg, 54％ 수율)로서 수득하였다.

실시예 84: 4-아미노-8-(2,5-디메톡시페닐)-N-메틸신놀린-3-카르복스아미드

표제 화합물은 탄산칼륨을 염기로서 사용하고 테트라히드로푸란:에탄올:물 (1:1:1)을 용매계로서 사용하는 것을 제외하고는 방법 B에 따라 4-아미노-8-브로모-N-메틸-신놀린-3-카르복스아미드 (20.0 g, 63.1 mmol) 및 2,5-디메톡시페닐보론산 (22.3 g, 122.4 mmol)으로부터 제조하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 황색 고체를 클로로포름 중의 10％ 메탄올 중에서 슬러리로 만들고 여과하였다. 합한 여과물을 고체로 농축시키고, 고온의 에틸 아세테이트 중에서 슬러리로 만들고, 여과하였다. 합한 고체를 용리액으로서 클로로포름 중의 5％ 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 추가로 정제하였다. 마지막으로 환류 온도의 에틸 아세테이트로부터 결정화시킨 후에 45℃에서 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 연황색 고체 (12.65 g, 59％)로서 수득하였다.

실시예 85: 4-아미노-N-부틸-8-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)신놀린-3-카르복스아미드

표제 화합물은 방법 B에 따라 4-아미노-8-브로모-N-부틸-신놀린-3-카르복스아미드 (200.0 mg, 0.62 mmol) 및 2,4-디메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘 (987.9 mg, 3.72 mmol)으로부터 제조하여 백색 고체 (162.1 mg, 69％)를 수득하였다.

실시예 86: 4-아미노-8-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-N-에틸신놀린-3-카르복스아미드

표제 화합물은 반응물을 90℃에서 가열하여 출발 물질을 완전히 용해시키는 것을 제외하고는 방법 B에 따라 4-아미노-8-브로모-N-에틸-신놀린-3-카르복스아미드 (200.0 mg, 0.678 mmol) 및 2,4-디메톡시피리미딘-5-보론산 피나콜 에스테르 (363.1 mg, 1.362 mmol)로부터 제조하였다. 4시간 후, 추가의 2,4-디메톡시피리미딘-5-보론산 피나콜 에스테르 (363.1 mg, 1.362 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 환류하였다. 3번째 추가분의 2,4-디메톡시피리미딘-5-보론산 피나콜 에스테르 (363.1 mg, 1.362 mmol) 및 추가의 5 mol％ 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이 반응을 빨리 완료하기 위해 필요하였다. 이어서 반응물을 추출을 위해 에틸 아세테이트보다는 디클로로메탄을 사용하여 방법 B에 기재된 바와 같이 후처리하고, 플래쉬 컬럼으로부터 수득된 물질을 클로로포름/헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물을 백색 고체 (89.5 mg, 37％)로서 수득하였다.

실시예 87: 4-아미노-8-(2,5-디메톡시페닐)-신놀린-3-카르복실산 알릴아미드

표제 화합물은 방법 A에 따라 4-아미노-8-브로모-신놀린-3-카르복실산 알릴아미드 (273 mg, 0.89 mmol) 및 2,5-디메톡시페닐보론산 (201.1 mg, 1.11 mmol)으로부터 제조하여 회백색 고체 (105 mg, 32％)를 수득하였다.

실시예 88: 4-아미노-N-(시클로프로필메틸)-8-페닐-신놀린-3-카르복스아미드

무수 톨루엔 (30 mL) 중 2-(바이페닐-2-일-히드라조노)-2-시아노-N-시클로프로필메틸아세트아미드 (1.9 g, 6.0 mmol)의 현탁액에 염화알루미늄 (1.72 g, 13.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 70℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석하였다. 침전물이 더 이상 형성되지 않을 때까지 물을 적가하였다. 수성 10％ 수산화나트륨 (150 mL)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 10％ 수산화나트륨 (100 mL), 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 반고체로 농축시켰다. 상기 물질을 클로로포름 중에 용해시키고, 실리카 겔 상에서 정제하여 500 mg의 물질을 제공하였고, 이어서 이를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시킨 다음 고온의 톨루엔으로부터 재결정화시켜 (2회) 순수 생성물을 고체 (117 mg, 6.2％)로서 수득하였다.

실시예 89: 4-아미노-8-(m-톨릴)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

표제 화합물은 방법 A에 따라 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (450 mg, 1.46 mmol) 및 3-메틸페닐보론산 (408 mg, 3.00 mmol)으로부터 제조하여 회백색 고체 (321 mg, 69％)를 수득하였다.

실시예 90: 4-아미노-8-(2-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-신놀린-3-카르복실산 프로필아미드

표제 화합물은 방법 A에 따라 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (300.0 mg, 0.97 mmol) 및 2-플루오로-6-메틸피리딘-3-보론산 (426.7 mg, 2.75 mmol)으로부터 제조하여 백색 고체 (124.2 mg, 38％)를 수득하였다.

실시예 91: 4-아미노-7-플루오로-8-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-신놀린-3-카르복실산 프로필아미드

표제 화합물은 방법 A에 따라 4-아미노-7-플루오로-8-요오도-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드 (200.0 mg, 0.53 mmol) 및 2-플루오로-5-메톡시페닐보론산 (181.7 mg, 1.07 mmol)으로부터 제조하여 황색 결정성 고체 (111.0 mg, 56％)를 수득하였다.

실시예 92: 4-아미노-8-(2-클로로-5-메톡시페닐)-7-플루오로-신놀린-3-카르복실산 프로필아미드

표제 화합물은 방법 A에 따라 4-아미노-7-플루오로-8-요오도-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드 (250 mg, 0.67 mmol) 및 2-클로로-5-메톡시페닐보론산 (279 mg, 1.50 mmol)으로부터 제조하여 고체 (181 mg, 72％)를 수득하였다.

실시예 93: 4-아미노-N-시클로프로필-8-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-시클로프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (143 mg, 0.47 mmol) 및 2,6-디메톡시피리딘-3-보론산 (170 mg, 0.94 mmol)을 반응시켰다. 정제 후, 백색 고체로서 표제 화합물 (132 mg, 77％ 수율)을 수득하였다.

실시예 94: 4-아미노-N-시클로프로필-8-(2-메톡시-5-메틸-페닐)신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-시클로프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (143 mg, 0.47 mmol) 및 2-메톡시-5-메틸페닐보론산 (155 mg, 0.94 mmol)을 반응시켰다. 정제 후, 백색 고체로서 표제 화합물 (120 mg, 74％ 수율)을 수득하였다.

실시예 95: 4-아미노-N-시클로프로필-8-(2,4-디메톡시페닐)신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-시클로프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (143 mg, 0.47 mmol) 및 2,4-디메톡시페닐보론산 (171 mg, 0.94 mmol)을 반응시켰다. 정제 후, 백색 고체로서 표제 화합물 (136 mg, 80％ 수율)을 수득하였다.

실시예 96: 4-아미노-N-시클로프로필-8-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-시클로프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (143 mg, 0.47 mmol) 및 2,4-디메톡시피리미딘-5-보론산 (171 mg, 0.94 mmol)을 반응시켰다. 정제 후, 백색 고체로서 표제 화합물 (133 mg, 78％ 수율)을 수득하였다.

실시예 97: 4-아미노-N-시클로프로필-8-(2,5-디메톡시페닐)신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-시클로프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.33 mmol) 및 2,5-디메톡시페닐보론산 (118 mg, 0.65 mmol)을 반응시켰다. 정제 후, 백색 고체로서 표제 화합물 (101 mg, 85％ 수율)을 수득하였다.

실시예 98: 4-아미노-N-에틸-8-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-에틸-신놀린-3-카르복스아미드 및 2-플루오로-6-메톡시-페닐보론산을 반응시켜 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 99: 4-아미노-7-플루오로-8-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 G를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-7-플루오로-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 및 2-플루오로-6-메톡시-페닐보론산을 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 100: 4-아미노-7-시아노-8-(2,4-디메톡시페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 G를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-7-시아노-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 및 2,4-디메톡시페닐보론산을 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 101: 4-아미노-N-시클로부틸-8-(2-플루오로-6-메톡시페닐)신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-시클로부틸-신놀린-3-카르복스아미드 (145 mg) 및 2-플루오로-6-메톡시-페닐보론산 (191 mg)을 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (32 mg)을 수득하였다.

실시예 102: 4-아미노-N-시클로프로필-8-(2-플루오로-6-메톡시페닐)신놀린-3-카르복스아미드

방법 H를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-시클로프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (120 mg, 0.39 mmol) 및 2-플루오로-6-메톡시페닐보론산 (250 mg, 1.47 mmol)을 반응시켰다 (2시간 환류함). 정제 후, 백색 고체로서 표제 화합물 (82 mg, 60％ 수율)을 수득하였다.

실시예 103: 4-아미노-8-(2-클로로-6-메톡시-페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 G를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (600 mg) 및 2-클로로-6-메톡시-페닐보론산 (1051 mg)을 반응시켜 회백색 고체로서 표제 화합물 (263 mg)을 수득하였다.

실시예 104: 4-아미노-7-플루오로-8-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-7-플루오로-8-요오도-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (250 mg, 0.67 mmol) 및 (2-플루오로-3-메톡시페닐)보론산 (193.4 mg, 1.136 mmol)을 반응시켜 회백색 고체로서 표제 화합물 (72.0 mg, 29％ 수율)을 수득하였다.

실시예 107: 4-아미노-7-플루오로-8-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-7-플루오로-8-요오도-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (250 mg, 0.67 mmol) 및 (2-메톡시-4-플루오로페닐)보론산 (227.1 mg, 1.336 mmol)을 반응시켜 회백색 고체로서 표제 화합물 (131.7 mg, 53％ 수율)을 수득하였다.

실시예 108: 4-아미노-7-플루오로-8-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-7-플루오로-8-요오도-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (250.0 mg, 0.67 mmol) 및 (2-플루오로-4-메톡시페닐)보론산 (227.1 mg, 1.336 mmol)을 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (165.4 mg, 67％ 수율)을 수득하였다.

실시예 110: 4-아미노-7-플루오로-8-(2-메틸-5-플루오로페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-7-플루오로-8-요오도-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (300 mg, 0.80 mmol) 및 (2-메틸-5-플루오로페닐)보론산 (246.8 mg, 1.60 mmol)을 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (164.7 mg, 58％ 수율)을 수득하였다.

실시예 113: 4-아미노-7-플루오로-8-(2,5-디플루오로페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드

방법 B를 사용하여, 4-아미노-7-플루오로-8-요오도-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (150 mg, 0.40 mmol) 및 (2,5-디플루오로페닐)보론산 (519.0 mg, 3.29 mmol)을 반응시켜 회백색 고체로서 표제 화합물 (50.5 mg, 35％ 수율)을 수득하였다.

실시예 124: 4-아미노-N-시클로부틸-7-플루오로-8-(2-메톡시-5-메틸-페닐)신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-7-플루오로-N-시클로부틸-신놀린-3-카르복스아미드 (175 mg) 및 2-메톡시-5-메틸-페닐보론산 (187 mg)을 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (128 mg)을 수득하였다.

실시예 125: 4-아미노-N-시클로부틸-7-플루오로-8-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-7-플루오로-N-시클로부틸-신놀린-3-카르복스아미드 (175 mg) 및 5-플루오로-2-메톡시-페닐보론산 (191 mg)을 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (141 mg)을 수득하였다.

실시예 128: 4-아미노-N-시클로부틸-8-(2,4-디메톡시페닐)-7-플루오로-신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-7-플루오로-N-시클로부틸-신놀린-3-카르복스아미드 (175 mg) 및 2,4-디메톡시-페닐보론산 (205 mg)을 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (133 mg)을 수득하였다.

실시예 130: 4-아미노-N-시클로부틸-8-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-7-플루오로-신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-7-플루오로-N-시클로부틸-신놀린-3-카르복스아미드 (175 mg) 및 2,4-디메톡시피리미딘-5-일보론산 (207 mg)을 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (88 mg)을 수득하였다.

실시예 131: 4-아미노-N-시클로부틸-8-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)-7-플루오로-신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-7-플루오로-N-시클로부틸-신놀린-3-카르복스아미드 (175 mg) 및 2,6-디메톡시피리딘-3-일보론산 (206 mg)을 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (122 mg)을 수득하였다.

실시예 139: 4-아미노-N-시클로부틸-8-(2-메톡시-5-메틸-페닐)신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-시클로부틸-신놀린-3-카르복스아미드 (145 mg) 및 2-메톡시-5-메틸-페닐보론산 (186 mg)을 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (94 mg)을 수득하였다.

실시예 142: 4-아미노-N-시클로부틸-8-(4-메톡시피리딘-3-일)신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-시클로부틸-신놀린-3-카르복스아미드 (145 mg) 및 4-메톡시피리딘-3-일보론산 (172 mg)을 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (31 mg)을 수득하였다.

실시예 147: 4-아미노-N-시클로부틸-8-(3,5-디메틸페닐)신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-시클로부틸-신놀린-3-카르복스아미드 (145 mg) 및 3,5-디메틸페닐보론산 (169 mg)을 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (59 mg)을 수득하였다.

실시예 154: 4-아미노-8-(4-클로로페닐)-N-시클로부틸-신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-시클로부틸-신놀린-3-카르복스아미드 (145 mg) 및 4-클로로페닐보론산 (176 mg)을 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (112 mg)을 수득하였다.

실시예 156: 4-아미노-N-시클로프로필-8-(2-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-시클로프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (61 mg, 0.20 mmol) 및 2-플루오로-6-메틸피리딘-3-보론산 (62 mg, 0.36 mmol)을 반응시켰다. 정제 후, 백색 고체로서 표제 화합물 (41 mg, 60％ 수율)을 수득하였다.

실시예 157: 4-아미노-N-시클로프로필-7-플루오로-8-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-7-플루오로-8-요오도-N-시클로프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (175 mg, 0.48 mmol) 및 5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-보론산 (162 mg, 0.96 mmol)을 반응시켰다. 정제 후, 백색 고체로서 표제 화합물 (106 mg, 61％ 수율)을 수득하였다.

실시예 158: 4-아미노-N-시클로프로필-7-플루오로-8-(2-메톡시피리딘-3-일)신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-7-플루오로-8-요오도-N-시클로프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (188 mg, 0.50 mmol) 및 2-메톡시피리딘-3-보론산 (155 mg, 1.01 mmol)을 반응시켰다. 정제 후, 백색 고체로서 표제 화합물 (110 mg, 62％ 수율)을 수득하였다.

실시예 159: 4-아미노-N-시클로프로필-8-(4-메틸피리딘-3-일)신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-시클로프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (143 mg, 0.47 mmol) 및 4-메틸피리딘-3-보론산 (128 mg, 0.94 mmol)을 반응시켰다. 정제 후, 백색 고체로서 표제 화합물 (96 mg, 64％ 수율)을 수득하였다.

실시예 160: 4-아미노-N-시클로프로필-7-플루오로-8-(4-메틸피리딘-3-일)신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-7-플루오로-8-요오도-N-시클로프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (178 mg, 0.48 mmol) 및 4-메틸피리딘-3-보론산 (150 mg, 0.96 mmol)을 반응시켰다. 정제 후, 백색 고체로서 표제 화합물 (100 mg, 62％ 수율)을 수득하였다.

실시예 161: 4-아미노-N-시클로프로필-7-플루오로-8-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-7-플루오로-8-요오도-N-시클로프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (178 mg, 0.48 mmol) 및 2,6-디메톡시피리딘-3-보론산 (176 mg, 0.96 mmol)을 반응시켰다. 정제 후, 백색 고체로서 표제 화합물 (124 mg, 67％ 수율)을 수득하였다.

실시예 162: 4-아미노-N-시클로프로필-7-플루오로-8-(6-디메틸피리딘-3-일)신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-7-플루오로-8-요오도-N-시클로프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (178 mg, 0.48 mmol) 및 6-메틸피리딘-3-보론산 (150 mg, 0.96 mmol)을 반응시켰다. 정제 후, 백색 고체로서 표제 화합물 (18 mg, 11％ 수율)을 수득하였다.

실시예 163: 4-아미노-N-시클로프로필-7-플루오로-8-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-7-플루오로-8-요오도-N-시클로프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (178 mg, 0.48 mmol) 및 2,4-디메톡시피리미딘-5-보론산 (176 mg, 0.96 mmol)을 반응시켰다. 정제 후, 백색 고체로서 표제 화합물 (73 mg, 39％ 수율)을 수득하였다.

실시예 164: 4-아미노-N-시클로프로필-7-플루오로-8-(2,5-디메톡시페닐)신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-7-플루오로-8-요오도-N-시클로프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (178 mg, 0.48 mmol) 및 2,5-디메톡시페닐보론산 (174 mg, 0.96 mmol)을 반응시켰다. 정제 후, 백색 고체로서 표제 화합물 (142 mg, 77％ 수율)을 수득하였다.

실시예 165: 4-아미노-N-시클로프로필-7-플루오로-8-(5-플루오로-2-메톡시페닐)신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-7-플루오로-8-요오도-N-시클로프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (178 mg, 0.48 mmol) 및 2,5-디메톡시페닐보론산 (162 mg, 0.96 mmol)을 반응시켰다. 정제 후, 백색 고체로서 표제 화합물 (150 mg, 84％ 수율)을 수득하였다.

실시예 166: 4-아미노-N-시클로프로필-7-플루오로-8-(2-플루오로-6-메톡시페닐)신놀린-3-카르복스아미드

방법 G를 사용하여, 4-아미노-7-플루오로-8-요오도-N-시클로프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (372 mg, 1.00 mmol) 및 2-플루오로-6-메톡시페닐보론산 (1.40 g, 8.24 mmol)을 반응시켰다. 정제 후, 백색 고체로서 표제 화합물 (117 mg, 33％ 수율)을 수득하였다.

실시예 167: 4-아미노-N-시클로프로필-7-플루오로-8-(2-메톡시-5-메틸페닐)신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-7-플루오로-8-요오도-N-시클로프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (178 mg, 0.48 mmol) 및 2-메톡시-5-메틸페닐보론산 (160 mg, 0.96 mmol)을 반응시켰다. 정제 후, 백색 고체로서 표제 화합물 (134 mg, 76％ 수율)을 수득하였다.

실시예 168: 4-아미노-N-시클로프로필-7-플루오로-8-(2,4-디메톡시페닐)신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-7-플루오로-8-요오도-N-시클로프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (178 mg, 0.48 mmol) 및 2,4-디메톡시페닐보론산 (175 mg, 0.96 mmol)을 반응시켰다. 정제 후, 백색 고체로서 표제 화합물 (110 mg, 60％ 수율)을 수득하였다.

실시예 174: 4-아미노-N-시클로프로필-8-(5-플루오로-2-메톡시페닐)신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-시클로프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (143 mg, 0.47 mmol) 및 5-플루오로-2-메톡시페닐보론산 (158 mg, 0.94 mmol)을 반응시켰다. 정제 후, 백색 고체로서 표제 화합물 (125 mg, 76％ 수율)을 수득하였다.

실시예 175: 4-아미노-N-시클로프로필-8-(4-메톡시피리딘-3-일)신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-시클로프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (143 mg, 0.47 mmol) 및 4-메톡시피리딘-3-보론산 (640 mg, 4.20 mmol)을 반응시켰다. 정제 후, 백색 고체로서 표제 화합물 (52 mg, 33％ 수율)을 수득하였다.

실시예 176: 4-아미노-N-시클로프로필-8-(2-메톡시피리딘-3-일)신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-시클로프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (143 mg, 0.47 mmol) 및 2-메톡시피리딘-3-보론산 (142 mg, 0.94 mmol)을 반응시켰다. 정제 후, 백색 고체로서 표제 화합물 (118 mg, 76％ 수율)을 수득하였다.

실시예 180: 4-아미노-N-시클로프로필-8-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-시클로프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (143 mg, 0.47 mmol) 및 5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-보론산 (159 mg, 0.94 mmol)을 반응시켰다. 정제 후, 백색 고체로서 표제 화합물 (146 mg, 88％ 수율)을 수득하였다.

실시예 181: 4-아미노-N-시클로프로필-8-(2-플루오로-3-메톡시페닐)신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-시클로프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (143 mg, 0.47 mmol) 및 2-플루오로-3-메톡시페닐보론산 (158 mg, 0.94 mmol)을 반응시켰다. 정제 후, 백색 고체로서 표제 화합물 (128 mg, 78％ 수율)을 수득하였다.

실시예 182: 4-아미노-N-시클로프로필-8-(6-메틸피리딘-3-일)신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-8-브로모-N-시클로프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (143 mg, 0.47 mmol) 및 6-메틸피리딘-3-보론산 (128 mg, 0.94 mmol)을 반응시켰다. 정제 후, 백색 고체로서 표제 화합물 (119 mg, 80％ 수율)을 수득하였다. MS APCI, m/z = 320.

실시예 185: 4-아미노-N-시클로프로필-7-플루오로-8-(2-플루오로-3-메톡시페닐)신놀린-3-카르복스아미드

방법 A를 사용하여, 4-아미노-7-플루오로-8-요오도-N-시클로프로필-신놀린-3-카르복스아미드 (178 mg, 0.48 mmol) 및 2-플루오로-3-메톡시페닐보론산 (162 mg, 0.96 mmol)을 반응시켰다. 정제 후, 백색 고체로서 표제 화합물 (100 mg, 56％ 수율)을 수득하였다.

방법 AA

제노푸스 난모세포의 제조

제노푸스 레비스(Xenopus laevis) 개구리 (제노푸스 I, 미시건주 칼라마주)를 0.15％ 트리카인을 사용하여 마취시켰다. 수술로 적출한 난소엽을 OR2 용액 (82 mM NaCl, 2.5 mM KCl, 5 mM HEPES, 1.5 mM NaH₂PO₄, 1 mM MgCl₂, 0.1 mM EDTA, pH 7.4) 중에서 현미경으로 보기 위해 얇게 찢었다. 난모세포를 평판 진탕기 상에서 0.2％ 콜라게나제 1A (시그마(SIGMA))를 함유하는 OR2 25 mL 중에서 약 60분 동안 2회 인큐베이션시켜 탈난포화시키고, 레이보비츠(Leibovitz) L-15 배지 중에 저장하였다. 다음 날, 50 mg/ml의 겐타마이신, 10 유닛/ml의 페니실린 및 10 mg/ml의 스트렙토마이신을 함유하는 0.5 X 레이보비츠 L-15 배지에 난모세포를 주입하였다.

방법 BB

cRNA의 제조 및 주입

GABAA 수용체 유전자의 인간 α₁, β₂ 및 γ₂ 서브유닛을 함유하는 선형화된 벡터로부터의 캡핑된 cRNA를 1:1:30의 비로 혼합하였다. 난모세포에 α₁, β₂ 및 γ₂에 대해 대략적인 몰 비 1:1:10으로 혼합된 RNA 25-50 nL를 주입하였다. 난모세포 기록은 주입 후 2 내지 10일 행하였다. α, β 및 γ 서브유닛에 대해 1:1:1의 비를 사용한 것을 제외하고는, 동일한 방법을 α₂β₃γ₂, α₃β₃γ₂ 및 α₅β₃γ₂로부터 유도된 아형에 적용하였다.

방법 CC

2-전극 전압-고정 측정

모든 측정은 ND-96 (96 mM NaCl, 2 mM KCl, 1.8 mM CaCl₂.2H₂O, 1 mM MgCl₂.6H₂O, 5 mM HEPES, pH 7.5)을 함유하는 배지에서 이루어졌다. 2-전극 전압-고정 기록은 8개의 난모세포로부터 동시에 기록할 수 있는 오푸스엑스프레스(OpusXpress) 증폭기 (캘리포니아주 포스터 시티에 소재한 액손 인스트루먼츠(Axon Instruments))를 사용하여 수행하였다. 3 M KCl로 충전되는 경우, 관입 저항력(tip resistance)이 1 내지 2 MΩ인 2개의 전극으로 난모세포를 고정시켰다. 막 전위가 -50 내지 -60 mV의 음전위에서 안정해질 때 기록을 시작하였다. 막 전위는 -60 mV로 유지되었다. 전형적인 누설 전류는 0 내지 40 nA였고, 드물게 몇몇 세포가 비교적 높은 누설을 갖는 경우 (> 100 nA) 이들을 사용하지 않았다. GABA EC10의 측정을 위해, GABA의 농도를 증가시키면서 30초의 연속 펄스를 5분마다 세포에 적용하였다. 각각의 난모세포에 대해 GABA의 EC10을 계산한 후, 조절제의 용량을 증가시키면서 30초의 연속 GABA 펄스를 5분 간격으로 적용하였다. GABA의 농도는 각각의 난모세포에 대해 계산된 EC10 값에 상응하였다. 조절제 펄스는 조절제와 함께 예비인큐베이션시킬 수 있도록 GABA 펄스 30초 전에 시작하였다. 조절제 없이 GABA만을 함유한 3 펄스 한 세트를 조절제-함유 펄스 전에 제공하여 기저선 GABA 반응을 정할 수 있었다. GABA 반응에 대한 디아제팜의 효과를 관찰하기 위해 각 실험 당 2개의 난모세포를 제공하여, 복합체에 디아제팜 감수성을 부여하는 GABAA 5량체 복합체 중의 γ₂ 서브유닛의 존재를 확실하게 하였다.

방법 DD

전류 진폭의 계산 및 곡선 적합화

클램프피트(Clampfit) (캘리포니아주 포스터 시티에 소재한 액손 인스트루먼츠)를 사용하여 전류 진폭 (i)을 기저선에서부터 정점까지 측정하였다. 증강률은 기저선 GABA 전류속으로부터의 변화율로서 계산하였다: 100x((i_mod/i_control)-1) (여기서, i_mod는 조절제+GABA에 의해 매개된 전류이고, i_control은 오로지 GABA에 의해 매개된 전류임). 100％ 값의 증강은 조절제가 2배의 대조군 전류를 야기시킨다는 것을 의미한다. 유사하게, -50％ 값의 증강은 조절제의 존재가 대조군 전류의 50％ 감소를 유발한다는 것을 의미한다. 여기서 제시된 다양한 다른 데이터를 적합화하고, 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) (캘리포니아주 샌 디에고에 소재한 그래프패드 소프트웨어 인크.(GraphPad Software, Inc.))을 사용하여 플롯팅하였다. 증강률(％)을 대조군으로서 디아제팜을 이용한 동일한 분석으로부터 획득된 증강률 ％값으로 나누어, 증강률(％)을 상대적 증강으로 전환시켰다.

방법 EE

GABAA1 결합 방법

시약

분석 및 세척 완충액: 50 mM 트리스-시트레이트, 200 mM NaCl, pH 7.8.

DMSO 중 10 mM의 화합물: 배합 플레이트의 컬럼 1에 75 ㎕를 주입함.

10 mM (NSB의 경우) 플루마제닐.

막 (α1, β2, γ2 수용체 서브유닛을 Sf9 세포 내로 형질감염시키고 수확하고; 셀 트렌즈(Cell Trends)에 의해 제조하고, -80℃에서 저장함): 막을 브린크만(Brinkman) 초음파처리기에서 설정 3으로 약 5 내지 10초 동안 초음파 해동시킨 다음, 상기 막을 분석 완충액 중에 1:71로 희석하였다 (조작 농도 = 100 ug/ml 단백질). 아이스 상에 두었다.

[³H]-플루니트라제팜 (카탈로그 #NET567): 10x 원액 = 30 nM, 분석에서 [F] = 대략 3 nM으로 제조함.

분석 (자동화 프로그램에 대해서는 하기 참조)

1. 플레이트메이트(PlateMate) 상에서, 10 μM 내지 170 pM의 최종 분석 농도를 위해 DMSO 중에서 1:3의 연속 희석액 (30 ㎕ + 60 ㎕)을 제조하였다 (자동화 프로그램 1 및 2). 50％ 대조군 웰에 대해, 30 uM 플루마제닐 5 ul를 웰 12 D-E에 첨가하였다.

2. 화합물 희석액 2 ㎕를 건조 플레이트에 스폿팅하였다 (자동화 프로그램 3). 비-특이적 대조군에 대해, 10 mM 플루마제닐 2 ㎕를 웰 12 F-H에 수동으로 스폿팅하였다.

3. 분석 완충액 중에서 1:100의 희석액을 제조하고 (2 ㎕를 200 ㎕ 내로 희석함), 화합물 25 ㎕를 분석 플레이트에 분배하였다 (자동화 프로그램 4).

4. 막 200 ㎕를 분석 플레이트에 분배하였다 (자동화 프로그램 5).

5. [³H]-플루니트라제팜 25 ㎕를 첨가하였다 (자동화 프로그램 6). 4℃에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다.

6. 막을 GF/B 여과 플레이트 (dH₂O로 예비-습윤시킴) 상의 세포 수확기에서 수집하고, 웰 당 냉각된 분석 완충액 400 ㎕로 5회 세척하였다 (처음 3회 세척은 고온인 것으로 여겨지며, 마지막 2회가 냉각된 것임).

7. 플레이트를 실온에서 2 내지 3시간 동안 건조시켰다.

8. 웰 당 마이크로신트 40(Microscint 40) 40 ㎕를 첨가하고 (자동화 프로그램 7), 플레이트를 씰링하였다. 탑카운트(TopCount)에서 계수하였다.

자동화 프로그램

1. 플레이트메이트 희석을 위해 96w에 60 ul의 DMSO 첨가: 96/300 ul 헤드, 컬럼 2-12에서 5516 팁, 왼쪽 스태커(stacker) A 안의 배합 플레이트, 스테이지 2에서의 DMSO 저장소

2. 플레이트메이트 GABAA를 1/3으로 11pt-희석: 96/300 ul 헤드, 연속 희석액 매거진(magazine)의 컬럼 1에서 5516 팁, 왼쪽 스태커 A 안의 배합 플레이트

3. 플레이트메이트 2 ul의 화합물 첨가 건조 새롭게 세척: 96/30 ul 헤드, 5506 팁, 왼쪽 스태커 A 안의 배합 플레이트, 오른쪽 스태커 A 안의 희석 플레이트, 스테이지 2에서의 100％ DMSO 저장소, 4 내지 6개의 플레이트마다 신선한 DMSO로 교체해야 함

4. 플레이트메이트 팁 교체 혼합 및 96w 분석 플레이트에 25 ul 분배: 96/300 ul 헤드, 5516 팁, 왼쪽 스태커 A 안의 희석 플레이트, 오른쪽 스태커 A 안의 분석 플레이트, 스테이지 2에서의 자동 충전 분석 완충액 저장소, 모든 플레이트 후에 팁의 교체를 필요로 함

5. 플레이트메이트 96w에 200 ul의 막 첨가: 96/300 ul 헤드, 5516 팁, 왼쪽 스태커 A 안의 분석 플레이트, 스테이지 2에서의 막 저장소

6. 라피드플레이트(RapidPlate) 고온의 25 ul 첨가 (플레이트 수): 위치 1에서 100 ㎕ (황색 박스) 팁, 위치 2에서 고온의 저장소, 위치 3에서 플레이트 개시

7. 라피드플레이트 40 ul의 마이크로신트 첨가 (플레이트 수): 위치 1에서 200 ㎕ (암적색 박스) 팁, 위치 2에서 마이크로신트 40 저장소, 위치 3에서 플레이트 개시

데이터 분석

XLfit 템플릿에서 대조군 백분율, IC50 및 Ki를 계산하여 데이터를 분석하였다. 하기 수학식이 템플릿에서 사용되었다:

방법 FF

GABAA2 결합 방법

시약

10 mM (NSB의 경우) 플루마제닐.

막 (α2, β3, γ2 수용체 서브유닛을 Sf9 세포 내로 형질감염시키고 수확하고; 12.5 mg/ml의 파라곤(Paragon)에 의해 제조하고, -80℃에서 저장함): 막을 브린크만 초음파처리기에서 설정 3으로 약 5 내지 10초 동안 초음파 해동시킨 다음, 상기 막을 분석 완충액 중에 1:50으로 희석하였다 (조작 농도 = 250 ug/ml 단백질). 아이스 상에 두었다.

[³H]-플루니트라제팜 (카탈로그 #NET567): 10x 원액 = 20 nM, 분석에서 [F] = 대략 2 nM으로 제조함.

분석 (자동화 프로그램에 대해서는 하기 참조)

1. 플레이트메이트 상에서, 10 μM 내지 170 pM의 최종 분석 농도를 위해 DMSO 중에서 1:3의 연속 희석액 (30 ㎕ + 60 ㎕)을 제조하였다 (자동화 프로그램 1 및 2). 50％ 대조군 웰에 대해, 30 uM 플루마제닐 5 ul를 웰 12 D-E에 첨가하였다.

7. 플레이트를 실온에서 2 내지 3시간 동안 건조시켰다.

8. 웰 당 마이크로신트 40 40 ㎕를 첨가하고 (자동화 프로그램 7), 플레이트를 씰링하였다. 탑카운트에서 계수하였다.

자동화 프로그램

1. 플레이트메이트 희석을 위해 96w에 60 ul의 DMSO 첨가: 96/300 ul 헤드, 컬럼 2-12에서 5516 팁, 왼쪽 스태커 A 안의 배합 플레이트, 스테이지 2에서의 DMSO 저장소

2. 플레이트메이트 GABAA를 1/3으로 11pt-희석: 96/300 ul 헤드, 연속 희석액 매거진의 컬럼 1에서 5516 팁, 왼쪽 스태커 A 안의 배합 플레이트

6. 라피드플레이트 고온의 25 ul 첨가 (플레이트 수): 위치 1에서 100 ㎕ (황색 박스) 팁, 위치 2에서 고온의 저장소, 위치 3에서 플레이트 개시

데이터 분석

방법 GG

GABAA3 결합 방법

시약

DMSO 중 10 mM의 화합물: 배합 플레이트의 컬럼 1에 75 ul를 주입함.

10 mM (NSB의 경우) 플루마제닐.

막 (α3, β3, γ2 수용체 서브유닛을 Sf9 세포 내로 형질감염시키고 수확하고; 셀 트렌즈에 의해 제조하고, -80℃에서 저장함): 막을 브린크만 초음파처리기에서 설정 3으로 약 5 내지 10초 동안 초음파 해동시킨 다음, 상기 막을 분석 완충액 중에 1:125로 희석하여 200 ug/mL의 용액을 제조하였다. 아이스 상에 두었다.

분석 (자동화 프로그램에 대해서는 하기 참조)

1. 플레이트메이트 상에서, 10 μM 내지 170 pM의 최종 분석 농도를 위해 DMSO 중에서 1:3의 연속 희석액 (30 ㎕ + 60 ㎕)을 제조하였다 (자동화 프로그램 1 및 2). 50％ 대조군 웰에 대해, 30 μM 플루마제닐 5 ㎕를 웰 12 D-E에 첨가하였다.

7. 플레이트를 실온에서 2 내지 3시간 동안 건조시켰다.

자동화 프로그램

1. 플레이트메이트 희석을 위해 96w에 60 ㎕의 DMSO 첨가: 96/300 ㎕ 헤드, 컬럼 2-12에서 5516 팁, 왼쪽 스태커 A 안의 배합 플레이트, 스테이지 2에서의 DMSO 저장소

2. 플레이트메이트 GABAA를 1/3으로 11pt-희석: 96/300 ㎕ 헤드, 연속 희석액 매거진의 컬럼 1에서 5516 팁, 왼쪽 스태커 A 안의 배합 플레이트

3. 플레이트메이트 2 ㎕의 화합물 첨가 건조 새롭게 세척: 96/30 ㎕ 헤드, 5506 팁, 왼쪽 스태커 A 안의 배합 플레이트, 오른쪽 스태커 A 안의 희석 플레이트, 스테이지 2에서의 100％ DMSO 저장소, 4 내지 6개의 플레이트마다 신선한 DMSO로 교체해야 함

4. 플레이트메이트 팁 교체 혼합 및 96w 분석 플레이트에 25 ㎕ 분배: 96/300 ㎕ 헤드, 5516 팁, 왼쪽 스태커 A 안의 희석 플레이트, 오른쪽 스태커 A 안의 분석 플레이트, 스테이지 2에서의 자동 충전 분석 완충액 저장소, 모든 플레이트 후에 팁의 교체를 필요로 함

5. 플레이트메이트 96w에 200 ㎕의 막 첨가: 96/300 ㎕ 헤드, 5516 팁, 왼쪽 스태커 A 안의 분석 플레이트, 스테이지 2에서의 막 저장소

6. 라피드플레이트 고온의 25 ㎕ 첨가 (플레이트 수): 위치 1에서 100 ㎕ (황색 박스) 팁, 위치 2에서 고온의 저장소, 위치 3에서 플레이트 개시

7. 라피드플레이트 40 ㎕의 마이크로신트 첨가 (플레이트 수): 위치 1에서 200 ㎕ (암적색 박스) 팁, 위치 2에서 마이크로신트 40 저장소, 위치 3에서 플레이트 개시

데이터 분석

방법 HH

GABAA5 결합 방법

시약

10 mM (NSB의 경우) 플루마제닐.

막 (α5, β3, γ2 수용체 서브유닛을 Sf9 세포 내로 형질감염시키고 수확하고; 셀 트렌즈에 의해 제조하고, -80℃에서 저장함): 막을 브린크만 초음파처리기에서 설정 3으로 약 5 내지 10초 동안 초음파 해동시킨 다음, 상기 막을 분석 완충액 중에 1:31로 희석하였다 (조작 농도 = 500 ug/ml 단백질). 아이스 상에 두었다.

분석 (자동화 프로그램에 대해서는 하기 참조)

7. 플레이트를 실온에서 2 내지 3시간 동안 건조시켰다.

자동화 프로그램

데이터 분석

방법 JJ: EEG 프로토콜

대상체 : 수술 시점에 체중이 300 내지 400 g인 스프래그 다울리(Sprague Dawley) 래트를 대상체로서 사용하였다. 수술 절차 이전에 래트를 아스트라제네카 (AstraZeneca) 동물사육장에 1 주일 초과 동안 유지시켰다. 래트를 단독으로 수용하고, 12:12 명:암 주기를 유지하고, 수술 후 14일 초과의 기간 동안 자유롭게 먹이 및 물을 섭취하도록 했다. 회복 후, 하기 상술한 바와 같은 연구 기간 동안 래트에게 제한된 식이 요법을 투여하였다.

수술 절차 : 먼저 래트를 작은 플렉시유리 챔버 내에서 4 내지 5 ％ 이소플루란/O₂ 혼합물로 마취시켜, 수술을 위해 준비하였다. 수술 부위의 털을 면도하고, 베타딘 및 알콜을 번갈아 투여하여 상기 부위를 세척하였다. 래트를 정위 프레임(stereotaxic frame) (캘리포니아주 투정가에 소재한 코프 인스트루먼츠 (Koph Instruments))에 고정시키고, 마취 콘(anesthesia cone) (코프 인스트루먼츠)을 앞니 클램프에 부착하고, 래트의 주둥이 주위에 두어 이소플루란/O₂ 혼합물이 지속적으로 전달되도록 했다. 안과용 윤활제를 눈에 도포하고, 멸균된 불투명한 박엽지로부터 안대를 잘라내어 눈을 덮음으로써, 수술 영역을 조명하는 빛으로부터 눈을 보호하였다. 수술 전반에 걸쳐, 이소플루란 수준을 조정하여 (2 내지 4 ％) 40 내지 55회 호흡/분의 호흡 속도를 유지시키고, 자동 온도 조절식 항온 블랭킷으로 동물의 심부 체온을 약 37℃로 유지시켰다.

수술 영역을 무균술을 이용하여 준비하고, 정중시상을 절개하고, 두피를 안으로 집어 넣어, 브레그마(bregma) 및 람다(lamda) 위치 둘다를 포함하고 정중선으로부터 양쪽으로 약 5 mm씩 확장시킨 영역에 걸쳐 두개골을 노출시켰다. 두개골에 원형절제술로 구멍을 뚫어 5 내지 6개의 스테인리스 두개골 나사를 삽입하였다. 상기 나사는 동물의 두개골에 이식물을 만성적으로 고정시키고, 특정 나사는 EEG 획득용 표면 전극으로서 작용하였다. 브레그마에 대해, 전극 나사의 좌표는: 1) 전두 기록 나사: A-P: +2.5 mm, L (좌측): 1.0 mm; 2) 측두 기록 나사: A-P: -4.5 mm, L (좌측): 5.5 mm; 3) 후두 참조 나사: A-P: -10 mm; L: 0 mm; 4) 두정 참조 나사: A-P: -2 mm, L (우측): 2.5 mm이다. 두개골 접촉 영역에서 개별 스테인리스 스틸 도선 (직경 50 um)의 테플론(Teflon) 절연체를 벗겨내고, 각각의 기록 또는 참조 두개골 전극 주변에 단단하게 둘렀다. 도선의 가장 끝부분을, 40 또는 25핀 수나사(pin Male) 나노-스트립 단자 (중심간 분리가 0.025"인 2열의 핀; 미네소타주 미니애폴리스 소재의 옴네틱스 코포레이션(Omnetics Corp.)) 상의 지정된 핀에 미리 납땜하였다. 도선 및 옴네틱스 단자를 수술 영역 위에 압축시키고, 아크릴 치과용 접착제로 두개골 나사를 따라 심었다. 수술 종결 시, 상처 부위를 국소적 항-감염제 (네오스포린(Neosporin))로 치료하고, 진통을 위해 래트를 부프레넥스(Buprenex) HCl (0.05 mg/kg, 피하)을 함유하는 멸균 0.9％ NaCl 용액 10 ml로 재수화시키고, 예방용 항생제로서 바이실린(bicillin) 0.2 ml를 (근육내) 투여한 후, 그의 홈 케이지로 돌려보냈다.

수술후 훈련 : 래트에게 자유롭게 먹이 및 물을 섭취하도록 하는 약 14일간의 회복 기간 후에, 래트를 충분한 먹이 펠릿으로 이루어진 제한된 식이 (약 3개 펠릿/일)하에 두어 회복후 제1일에 도달한 그들의 체중을 유지시켰다. 제한된 먹이제공 3 내지 5일 후, 래트를 적응시키고, 단음 청각 검출 과제에 대해 훈련시켰다. 행동 훈련은, 보다 큰 불투명한 음향 챔버로 둘러싸인 플렉시유리 조작적 조건화 챔버 (11"L x 8.25"W x 13"H, 금속 격자 바닥; 버몬트주 세인트 알반스 소재의 메드 어소시에이츠(Med Associates)) 내에서 수행하였다. 적외선 광전지 빔 및 검출기를 구비한 노즈포크(nosepoke) 반응 용기를 플렉시유리 챔버의 한 쪽 측벽의 바닥 격자 1.12" 위에 탑재하고, 오목한 펠릿 용기를 반대쪽 벽에 배치하였다. 래트가 소비하도록 소량의 먹이 펠릿 (45 mg)을 매거진으로부터 상기 용기 내에 제공하였다. 스피커 및 하우스 조명을 조작적 챔버 꼭대기 근처의 벽에 탑재하고, 작은 팬을 이용하여 두 챔버 모두를 환기시켰다. 음향 챔버 내의 비디오카메라로 행동 훈련 기간 및 후속 기록 기간 동안의 래트의 활동을 시각적으로 모니터링하였다.

조작적 조건화 프로토콜을 MED-SYST-8 인터페이스 (메드 어소시에이츠)를 통해 전달되는 컴퓨터-발생 프로토콜에 의해 자동적으로 조절하고 모니터링하였다. 청각 검출 과제를 위해, 1 kHz 톤 (500 ms 지속)을 프로그램가능한 저주파 발진기 (메드 어소시에이츠)를 통하여 챔버 스피커를 통해 무작위 (자극간 간격 28 내지 38초)로 전달하였다. 톤 발생 5초 이내에 반응 (노즈포크가 반응 용기 내의 광전지를 차단함)이 일어나는 경우에만, 먹이 펠릿을 즉시 제공하여 반응에 대해 보상하였다. 톤 및 반응 사이의 초기 기계적 연관성이 확립되면, 동물들이 수행의 안정한 기준 수준 (> 90％ 보정치; 약 10일간 매일 1시간의 훈련 기간 내에 < 3 총 반응/보상된 반응)에 도달했다. 모든 동물들이 기록 개시 전에 기준 수준으로 수행하도록 요구하였다.

기록 프로토콜: 각각의 기록 기간 동안, 이식 단자로부터의 전선이 적절한 채널 (기록 및 참조용 전선은 OP-AMP 또는 FET 완충 증폭기로, 동물 그라운드(ground)는 비완충 단자로)로 보내지고 다중-도선 테더(tether)에 부착되도록 정렬된, 단위 이득 HS-27 마이크로 헤드스테이지 예비-증폭기 (애리조나주 투스콘에 소재한 뉴럴링스 코포레이션(Neuralynx Corp.)) 또는 20x 진(gin) HST/16V-G20 헤드스테이지 (텍사스주 달라스에 소재한 플렉손 코포레이션(Plexon Corp.)) 중 하나에 동물을 연결하였다. 테더의 반대쪽 끝을 행동 챔버 꼭대기에 부착된 자유롭게 회전하는 정류기에 연결하였다. 정류기로부터의 전선을 프로그램가능 증폭기/필터의 제2 스테이지, 및 뉴럴링스 24 채널 치타(Cheetah) 데이터 수집 시스템 (뉴럴링스)의 A/D 인터페이스에 보냈다. 지속적인 EEG 데이터를 1 Hz 저역-통과, 325 Hz 고역-통과 필터로 여과하고, 32 kHz에서 디지털화하고, 데스크톱 컴퓨터에 저장하였다. 동시에, 치타 시스템은, 신경 활성 및 행동의 후속 정렬을 위해 조작적 조건화 챔버에 의해 생성되는 관련된 이벤트 플래그 (즉, 톤, 노즈포크)에 상응하는 디지털 TTL 펄스를 포획하고 저장하였다. 각각의 기록 기간 후에, 데이터를 분석용 서버에 업로드하였다.

화합물 시험 기간 동안, 먼저 10 내지 20분 동안 조작적 챔버에 동물을 재-순응시키고, 그후 30-분 기준 기간 동안 수행 및 EEG를 계속 모니터링하였다. 상기 기준 기간에 후에, 동물을 정류기에서 간단히 분리하고, 챔버로부터 꺼내고, 시험 용량의 적절한 화합물 (또는 동부피의 비히클)을 투여하고, 챔버에 재도입하였다. 전체 투여 절차를 동물에게 거의 혼란을 주지 않으면서 2분 이내에 완료하였다. 챔버에 재도입한 후, 전기생리학적 기록을 재정립하고, 30분 더 유지하였다. 전형적 실험에서, 동물에게 3 내지 4 상승 용량의 화합물 또는 비히클을 투여하여 총 기록 시간이 2 내지 2.5시간이 되었다. 기록 기간 후, 동물을 분리하고, 그들의 홈 케이지로 돌려보냈다. 동물을 1주 초과의 세척 기간에 적용한 후에 후속적 기록이 이루어졌으나, 상기 간격 동안 2일 마다 1시간 이상 동안 조작적 패러다임으로 훈련시켜 기준 수행을 지속시켰다. 약물 및 비히클 치료를 모든 동물에게 무작위로 실시하였고, 간혹 기술적 장애로 분석으로부터 기록 기간을 삭제해야할 필요가 있었으나, 각각의 동물은 전형적으로 1 내지 2회 반복으로 주어진 치료 및/또는 비히클 조건에 대한 총 데이터 세트에 기여하였다.

데이터 분석

행동 분석: 메드 어소시에이츠 소프트웨어에 의해 획득된 행동 수행 데이터 (보정 반응률 ％, 보정 반응/비-보상 반응의 비율) 및 뉴럴링스에 의해 획득된 행동 수행 데이터 (반응 잠복기)를 실험 기간 내의 각각의 치료 조건에 대해 정리하고, 기간별 기준에 대하여 투여전 (기준선) 값에 대해 표준화하였다. 주요 효과는 1-원 ANOVA 및 p < 0.05의 유의 수준을 이용한 개별 대응 비교에 의해 측정하였다. 행동 데이터를 분석하고, 오리진 (Origin) 버전 7.5 그래픽 소프트웨어 (메사추세츠주 노스햄튼 소재의 마이크로칼 코포레이션 (Microcal Corp.))를 이용하여 나타냈다.

자발적 EEG: 뉴럴링스에 의해 얻은 지속적인 EEG 데이터를 분석을 위해 뉴로익스플로러(NeuroExplorer) 버전 3.183 소프트웨어 세트 (플렉손 코포레이션)에 입력하였다. 각 채널로부터 연이은 10초 시간기점의 EEG 데이터를 고속 푸리에 (Fourier) 변환 (FFT)에 적용한 후, 그로부터 EEG 출력 밀도는 0.068 Hz의 해상도로 1 내지 50 Hz로 산출되었다. 연속적인 출력 밀도 스펙트럼을 당해 실험내 각각의 30분 치료 (대조군 및 약물/화합물 치료)에 걸친 시간-주파수 시리즈로서 분광상 포맷으로 플로팅하였다.

약물/화합물 효과의 분석을 위해, 출력 스펙트럼 밀도 데이터를 비히클 또는 화합물 투여 직전 20분 구간 (즉, -20 - 0분) 및 또한 투여후 20분 기간 간격 (+10 - +30분 포함)에 대해 평가하였다. 투여 후 10분 지체는 다른 AZ 연구에서 만들어진 약동학 척도에 근거하여 약역학 효과에 적절히 노출시키기에 충분하다. 각각의 20분 구간에 대해, 연이은 FET으로부터의 출력 밀도 데이터를 하기와 같은 국제 약리학 EG 그룹 (International Pharmacological EG Group; IPEG) 지침에 따라 구성적 EEG 밴드로 분석하였다: 델타 (1-5 Hz), 세타 (6-8 Hz), 알파 (9-12 Hz), 베타 (13-30 Hz) 및 감마 (31-50 Hz). 치료 및 투여 수준의 비교를 위해, 각각의 투여후 20분 구간에서의 각각의 밴드의 평균 EEG 출력 밀도를 투여전 대조군 구간에 대한 비율로서 나타냈다.

과제-관련 EEG: EEG에서의 과제 관련 변화를 시간 및 주파수 도메인에서 분석하여, 톤-이벤트 관련 전위 (ERPS) 및 유도/유발 진동 각각에 대한 약물 효과를 검토하였다. 두 유형의 분석을 위해, 미처리 전압 데이터를 뉴로익스플로러 소프트웨어 환경으로부터 MATLAB v.R2006a (매사추세츠주 나틱 소재의 매스웍스 (MathWorks))로 출력시키고, 각각의 조건으로부터의 데이터는 먼저 시간기점 내의 각각의 톤 제시 부근 ± 10초 전압을 분배하는 시험으로 분리하였다. ERP 분석을 위해, 각 조건의 처음 및 마지막 톤 제시를 제외하고는, 모든 시험에 대한 미처리 전압 기록의 평균을 냈다. 평균 파형을 매끈하게 만들어 고 주파 전압 변동을 제거하고, 톤 제시 후 다양한 시점 (전형적으로: 0-20 ms; 25-55 ms; 55-150 ms; 150-500 ms)에서의 최고 및 최저(peaks and troughs)의 진폭 및 잠복기를 얻어내고, 약물 및 기준 조건을 비교하였다. 상이한 시간 윈도우 내의 평균 피크 값 및 곡선 아래의 평균 면적을 이용하여 비교를 수행하였다. 톤-유발 ERP의 다양한 요소가 정신분열증 환자 및 다양한 동물 모델에서 지장을 주는 것으로 나타나는 정도까지, 이들 척도는 피질 내 초기 정보 처리과정의 민감성 마커로서 작용하는 듯하며, 다양한 GABA성 화합물의 잠재적인 치료적 가치를 평가하기 위해 사용될 수 있다.

시간 도메인 내의 과제-관련 EEG 평가 이외에도, 진동수 범위 전체에 걸쳐 유도 및 유발 진동의 약물-의존성 변화를 평가하기 위한 프로토콜을 개발하였다. 유도 진동에 대해, 크로넉스 툴박스(Chronux toolbox) (파르타 미트라(Partha Mitra), 콜드 스프링 하버 연구소)를 비롯한, 주문제작 및 상업적으로 입수가능한 MATLAB 소프트웨어를 이용하여 톤-고정 전압 변동을 시간-진동수 분광상으로 전환하였다. 분광상을 멀티테이퍼 스펙트럼 지속 과정(mtspecgramc) 명령어 (크로넉스)를 이용하여, 윈도우 크기 125 ms 및 스텝 크기 10 ms로 15 내지 80 (또는 160) Hz 주파수에 대해 생성하였다. 시험-특이적 분광상을 함께 평균내고, 관심의 대상이 되는 특정 진동수 범위를 측정하고 (즉, 25 내지 55 Hz), 구분되는 진동수 범위의 평균 출력을 시간에 대한 함수로서 측정하고, 톤-이전 기간 동안의 출력 변동의 평균 및 표준 편차를 이용하여 z-스코어로 전환하였다. 톤 제시와 관련된 상이한 시점에서의 연관 곡선 아래의 면적을 약물 주사-이전 기준에 대한 약물 효과를 작성하는데 사용하였다. 유발 진동에 대해, 톤 제시 부근의 미처리 전압 변동을 평균낸 후에 단일 분광상을 생성한 것을 제외하고는 유사한 분석 기술을 이용하였다. 수행되는 비교에 따라 달라지는 대응 비교, 비-지표 검정 및 다변량 ANOVA를 이용하여 통계 분석을 수행하였다. 모든 통계적 비교를 위해, 모집단 사이의 통계적으로 유의한 차이에 대한 증거로서 p < 0.05의 p-값을 사용하였다.

본원에 기재된 것 이외에, 본 발명의 다양한 변형은 상기 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 변형은 또한 첨부된 특허청구범위의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본원에서 인용된 각각의 참고문헌 (저널 논문, 미국 및 비-미국 특허, 특허 출원 공개, 국제 특허 출원 공개 등을 포함하나 이에제한되지 않음)은 전체가 본원에 참고로 도입되어 있다.

Claims

정신분열증의 치료를 위한 의약 제조에 있어서의 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체, 회전장애이성질체 또는 생체내-가수분해가능한 전구체의 용도:
<화학식 I>

상기 식에서,
R¹은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R⁷에 의해 각각 임의로 치환된, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이고;
R²는 H, C(=O)R^b, C(=O)NR^cR^d, C(=O)OR^a, S(=O)₂R^b, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬 각각은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R⁸에 의해 임의로 치환되고;
R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 H, 할로, Si(C_1-10 알킬)₃, CN, NO₂, OR^a, SR^a, OC(=O)R^a, OC(=O)OR^b, OC(=O)NR^cR^d, C(=O)R^a, C(=O)OR^b, C(=O)NR^cR^d, NR^cR^d, NR^cC(=O)R^a, NR^cC(=O)OR^b, NR^cS(=O)₂R^b, S(=O)R^a, S(=O)NR^cR^d, S(=O)₂R^a, S(=O)₂NR^cR^d, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬은 1, 2 또는 3개의 R⁹에 의해 임의로 치환되고;
R⁶은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 A¹에 의해 각각 임의로 치환된, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고;
R⁷, R⁸ 및 R⁹는 각각 독립적으로 할로, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, CN, NO₂, OR^a', SR^a', C(=O)R^b', C(=O)NR^c'R^d', C(=O)OR^a', OC(=O)R^b', OC(=O)NR^c'R^d', NR^c'R^d', NR^c'C(=O)R^b', NR^c'C(=O)OR^a', NR^c'S(=O)₂R^b', S(=O)R^b', S(=O)NR^c'R^d', S(=O)₂R^b' 또는 S(=O)₂NR^c'R^d'이고;
A¹은 할로, CN, NO₂, OR^a, SR^a, C(=O)R^b, C(=O)NR^cR^d, C(=O)OR^a, OC(=O)R^b, OC(=O)NR^cR^d, NR^cR^d, NR^cC(=O)R^d, NR^cC(=O)OR^a, NR^cS(=O)R^b, NR^cS(=O)₂R^b, S(=O)R^b, S(=O)NR^cR^d, S(=O)₂R^b, S(=O)₂NR^cR^d, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알콕시, 아미노, C_1-4 알킬아미노, C_2-8 디알킬아미노, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 각각은 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-4 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, CN, NO₂, OR^a', SR^a', C(=O)R^b', C(=O)NR^c'R^d', C(=O)OR^a', OC(=O)R^b', OC(=O)NR^c'R^d', NR^c'R^d', NR^c'C(=O)R^b', NR^c'C(=O)OR^a', NR^c'S(=O)R^b', NR^c'S(=O)₂R^b', S(=O)R^b', S(=O)NR^c'R^d', S(=O)₂R^b' 또는 S(=O)₂NR^c'R^d'로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R^a 및 R^a'는 각각 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, 아미노, 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
R^b 및 R^b'는 각각 독립적으로 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, 아미노, 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되고;
R^c 및 R^d는 각각 독립적으로 H, C_1-10 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이고, 여기서, 상기 C_1-10 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, 아미노, 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되거나; 또는
R^c 및 R^d는 이들이 부착된 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬기를 형성하고;
R^c' 및 R^d'는 각각 독립적으로 H, C_1-10 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이고, 여기서, 상기 C_1-10 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, 아미노, 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환되거나; 또는
R^c' 및 R^d'는 이들이 부착된 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬기를 형성한다.
제1항에 있어서, R¹이 할로, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, CN, NO₂, OH, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알콕시, 아미노, C_1-4 알킬아미노 및 C_2-8 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 각각 임의로 치환된, C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, C_3-6 시클로알킬-C_1-3 알킬, C_3-5 헤테로시클로알킬 또는 C_3-5 헤테로시클로알킬-C_1-3 알킬인 용도.
제1항에 있어서, R¹이 C_1-6 알킬 또는 C_3-6 시클로알킬인 용도.
제1항에 있어서, R¹이 에틸, n-프로필, 시클로프로필 또는 시클로부틸인 용도.
제1항에 있어서, R¹이 n-프로필인 용도.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 H, C(=O)-(C_1-4 알킬), C(=O)-(아릴-C_1-3 알킬), C(=O)O-(C_1-4 알킬), C(=O)O-(아릴-C_1-3 알킬), C(=O)NH₂, C(=O)NH(C_1-4 알킬), C(=O)N(C_1-4 알킬)₂ 또는 C_1-3 알킬인 용도.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 H인 용도.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R³, R⁴ 및 R⁵가 각각 독립적으로 H, 할로, C_1-3 알킬, C_1-3 알콕시, CN, NO₂, OH, 할로겐화된 C_1-3 알킬 또는 할로겐화된 C_1-3 알콕시인 용도.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R³, R⁴ 및 R⁵가 각각 독립적으로 H, C_1-4 알콕시, CN, 할로 또는 C_1-3 할로알킬인 용도.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶이 할로, C_1-4 알콕시, C_1-4 알킬, 할로겐화된 C_1-4 알킬, -OH, 아미노, C_1-4 알킬아미노, C_2-8 디알킬아미노 및 CN으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 각각 임의로 치환된, 페닐 또는 헤테로아릴인 용도.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶이 할로, C_1-4 알콕시, C_1-4 알킬, 할로겐화된 C_1-4 알킬, -OH, 아미노, C_1-4 알킬아미노, C_2-8 디알킬아미노 및 CN으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 각각 임의로 치환된, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 퀴놀릴 또는 인돌릴인 용도.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶이 할로, CN, OH, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알콕시, 아미노, C_1-4 알킬아미노, C_2-8 디알킬아미노, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐인 용도.
제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이
4-아미노-7-플루오로-8-페닐-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-7-클로로-8-페닐-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-7-메톡시-8-페닐-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-7-클로로-8-(2,5-디메틸페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(5-메톡시-3-피리딜)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(2-메톡시피리미딘-5-일)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-[4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐]-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(2,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(5-플루오로-6-메톡시-3-피리딜)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(5-클로로-6-메톡시-3-피리딜)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(3,5-디클로로페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(3,5-디플루오로페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(5-아제티딘-1-일카르보닐-3-피리딜)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(2,3-디메톡시페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(4-디메틸아미노페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(3-메톡시페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(3,4-디메톡시페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(2,5-디메톡시페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(3,5-디메톡시페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(2,4-디메톡시페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(2-플루오로-3-피리딜)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(2,3-디플루오로페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(2,3-디클로로페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-프로필-8-(6-퀴놀릴)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-프로필-8-(3-퀴놀릴)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(2-나프틸)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(1H-인돌-5-일)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(4-메톡시-3-피리딜)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(3-디메틸아미노페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-프로필-8-(3,4,5-트리메톡시페닐)-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(2,4-디플루오로페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(3,4-디플루오로페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-프로필-8-(2,3,4-트리메톡시페닐)-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(2-메톡시-3-피리딜)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(2,6-디메톡시-3-피리딜)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(2,5-디메틸페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
3-[4-아미노-3-(프로필카르바모일)신놀린-8-일]벤조산;
4-아미노-8-(3-아제티딘-1-일카르보닐페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-프로필-8-피라진-2-일-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-프로필-8-(3-피리딜)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(3-메틸술포닐페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(3-시아노페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-프로필-8-(2-피리딜)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-프로필-8-(1H-피라졸-4-일)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-프로필-8-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-프로필-8-(4-피리딜)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(2,5-디클로로페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(2,5-디플루오로페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(4-메톡시페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(4-플루오로페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-프로필-8-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-프로필-8-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(6-메톡시-3-피리딜)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(4-메톡시-3,5-디메틸-페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(6-메틸피리딘-3-일)-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(4-메틸피리딘-3-일)-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(5-메톡시-2-메틸페닐)-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(2,4-디메톡시페닐)-7-플루오로-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(2,5-디메톡시페닐)-7-플루오로-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-7-플루오로-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-에틸-8-(4-메톡시피리딘-3-일)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-부틸-8-(2,5-디메톡시페닐)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(2,5-디메톡시페닐)-N-에틸신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(2,5-디메톡시페닐)-N-메틸신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-부틸-8-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-N-에틸신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(2,5-디메톡시-페닐)-신놀린-3-카르복실산 알릴아미드;
4-아미노-N-(시클로프로필메틸)-8-페닐-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(m-톨릴)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(2-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-신놀린-3-카르복실산 프로필아미드;
4-아미노-7-플루오로-8-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-신놀린-3-카르복실산 프로필아미드;
4-아미노-8-(2-클로로-5-메톡시페닐)-7-플루오로-신놀린-3-카르복실산 프로필아미드;
4-아미노-N-시클로프로필-8-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-시클로프로필-8-(2-메톡시-5-메틸-페닐)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-시클로프로필-8-(2,4-디메톡시페닐)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-시클로프로필-8-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-시클로프로필-8-(2,5-디메톡시페닐)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-에틸-8-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-7-플루오로-8-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-7-시아노-8-(2,4-디메톡시페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-시클로부틸-8-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-시클로프로필-8-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(2-클로로-6-메톡시-페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-7-플루오로-8-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-7-플루오로-8-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(3,5-디플루오로-2-메톡시-페닐)-7-플루오로-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-7-플루오로-8-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-7-플루오로-8-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(4-클로로페닐)-7-플루오로-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-7-플루오로-8-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(2,3-디메틸페닐)-7-플루오로-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(2,5-디메톡시페닐)-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(2,5-디플루오로페닐)-7-플루오로-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
및 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 것인 용도.
제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이
4-아미노-8-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(3,5-디플루오로-2-메톡시페닐)-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-메톡시페닐]-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-프로필-8-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-프로필-8-(2,4,6-트리플루오로-3-메톡시페닐)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(2-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(2-플루오로-4,6-디메톡시페닐)-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(3,5-디플루오로-2-메톡시페닐)-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(4,5-디플루오로-2-메톡시페닐)-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(1,3-벤조디옥솔-4-일)-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-[5-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-메틸페닐]-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-7-클로로-8-(4-메톡시피리딘-3-일)-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-7-플루오로-8-(4-메톡시피리딘-3-일)-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-7-클로로-8-(2-메톡시-5-메틸페닐)-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-7-플루오로-8-(2-메톡시-5-메틸페닐)-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(2,5-디메톡시페닐)-7-클로로-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-7-클로로-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-부틸-8-(4-메톡시피리딘-3-일)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(4-메톡시피리딘-3-일)-N-메틸신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-부틸-8-(2-메톡시-5-메틸페닐)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-에틸-8-(2-메톡시-5-메틸페닐)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(2-메톡시-5-메틸페닐)-N-메틸신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-N-메틸신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(4-메톡시피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-2-일메틸)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-이소부틸-8-(4-메톡시피리딘-3-일)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-(2-히드록시프로필)-8-(4-메톡시피리딘-3-일)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(2-메톡시-5-메틸페닐)-N-(테트라히드로푸란-2-일메틸)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-이소부틸-8-(2-메톡시-5-메틸페닐)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-(2-히드록시프로필)-8-(2-메톡시-5-메틸페닐)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(2,5-디메톡시페닐)-N-(테트라히드로푸란-2-일메틸)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(2,5-디메톡시페닐)-N-이소부틸신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(2,5-디메톡시페닐)-N-(2-히드록시프로필)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-N-(테트라히드로푸란-2-일메틸)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-N-이소부틸신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-N-(2-히드록시프로필)신놀린-3-카르복스아미드;
및 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 것인 용도.
제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이
4-아미노-8-(2,3-디메틸페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(3,5-디메틸페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(2,4-디메틸페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(3,4-디메틸페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-프로필-8-(p-톨릴)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(3-클로로페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(4-클로로페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(o-톨릴)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-프로필-8-(3-티에닐)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(2,6-디메틸페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드;
및 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 것인 용도.
제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 4-아미노-8-(2,5-디메톡시페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.
제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 4-아미노-8-(2,4-디메톡시페닐)-7-플루오로-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.
제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 4-아미노-8-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.
제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 4-아미노-8-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드의 회전장애이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.
제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 4-아미노-8-(2,5-디메톡시페닐)-N-프로필-신놀린-3-카르복스아미드; 4-아미노-8-(2,4-디메톡시페닐)-7-플루오로-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드; 4-아미노-8-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드; 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.
제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 4-아미노-8-(2,4-디메톡시페닐)-7-플루오로-N-프로필신놀린-3-카르복스아미드의 회전장애이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.
제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이
4-아미노-N-시클로부틸-7-플루오로-8-(2-메톡시-5-메틸-페닐)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-시클로부틸-7-플루오로-8-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-시클로부틸-7-플루오로-8-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-시클로부틸-7-플루오로-8-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-시클로부틸-8-(2,4-디메톡시페닐)-7-플루오로-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-시클로부틸-7-플루오로-8-(4-메톡시피리딘-3-일)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-시클로부틸-8-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-7-플루오로-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-시클로부틸-8-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)-7-플루오로-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-시클로부틸-7-플루오로-8-(6-메틸피리딘-3-일)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-시클로부틸-7-플루오로-8-(2-메톡시피리딘-3-일)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-시클로부틸-8-(3,5-디메틸페닐)-7-플루오로-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-시클로부틸-8-(2,5-디플루오로페닐)-7-플루오로-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-시클로부틸-7-플루오로-8-(3-메틸페닐)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-시클로부틸-8-(2,3-디메톡시페닐)-7-플루오로-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-시클로부틸-7-플루오로-8-(2-메톡시페닐)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-시클로부틸-8-(2-메톡시-5-메틸-페닐)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-시클로부틸-8-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-시클로부틸-8-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-시클로부틸-8-(4-메톡시피리딘-3-일)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-시클로부틸-8-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-시클로부틸-8-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-시클로부틸-8-(6-메틸피리딘-3-일)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-시클로부틸-8-(2-메톡시피리딘-3-일)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-시클로부틸-8-(3,5-디메틸페닐)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-시클로부틸-8-(2,5-디플루오로페닐)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-시클로부틸-8-(3-메틸페닐)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-시클로부틸-8-(2,3-디메톡시페닐)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-시클로부틸-8-(2-메톡시페닐)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-시클로부틸-8-(4-메틸피리딘-3-일)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-시클로부틸-8-(2,3,4-트리메톡시페닐)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(4-클로로페닐)-N-시클로부틸-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-시클로부틸-8-(3,4-디메톡시페닐)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-시클로프로필-8-(2-플루오로-6-메틸-피리딘-3-일)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-시클로프로필-7-플루오로-8-(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-시클로프로필-7-플루오로-8-(2-메톡시피리딘-3-일)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-시클로프로필-8-(4-메틸피리딘-3-일)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-시클로프로필-7-플루오로-8-(4-메틸피리딘-3-일)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-시클로프로필-8-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)-7-플루오로-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-시클로프로필-7-플루오로-8-(6-메틸피리딘-3-일)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-시클로프로필-8-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-7-플루오로-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-시클로프로필-8-(2,5-디메톡시페닐)-7-플루오로-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-시클로프로필-7-플루오로-8-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-시클로프로필-7-플루오로-8-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-시클로프로필-7-플루오로-8-(2-메톡시-5-메틸-페닐)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-시클로프로필-8-(2,4-디메톡시페닐)-7-플루오로-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(2,4-디메톡시페닐)-N-에틸-7-플루오로-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-에틸-8-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-에틸-8-(2-메톡시피리딘-3-일)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-에틸-8-(6-메틸피리딘-3-일)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-에틸-8-(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-시클로프로필-8-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-시클로프로필-8-(4-메톡시피리딘-3-일)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-시클로프로필-8-(2-메톡시피리딘-3-일)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-시클로부틸-8-(2-메톡시-5-메틸-페닐)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-시클로부틸-8-(2,4-디메톡시페닐)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)-N-에틸-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-시클로프로필-8-(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-시클로프로필-8-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-시클로프로필-8-(6-메틸피리딘-3-일)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-에틸-8-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(2,4-디메톡시페닐)-N-에틸-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-시클로프로필-7-플루오로-8-(2-플루오로-3-메톡시페닐)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-N-에틸-7-플루오로-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-에틸-8-(4-메틸피리딘-3-일)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-에틸-7-플루오로-8-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)-N-에틸-7-플루오로-신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-에틸-7-플루오로-8-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-에틸-7-플루오로-8-(5-플루오로-6-메톡시-피리딘-3-일)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-에틸-7-플루오로-8-(6-메틸.피리딘-3-일)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-에틸-7-플루오로-8-(2-메톡시피리딘-3-일)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-N-에틸-7-플루오로-8-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)신놀린-3-카르복스아미드;
4-아미노-8-(2,5-디메톡시페닐)-N-에틸-7-플루오로-신놀린-3-카르복스아미드;
및 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 것인 용도.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 정신분열증의 치료가 정신분열증과 관련된 인지 장애의 치료를 포함하는 것인 용도.