CN108863917A - 一种2,5-二甲氧基吡啶的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种2,5‑二甲氧基吡啶的制备方法，属于药物合成技术领域，包括以下步骤：步骤1、在醇溶剂存在下，使式A化合物与甲醇钠接触反应以形成式B化合物；步骤2、在金属催化剂存在下，使步骤1中式B化合物反应得到2,5‑二甲氧基吡啶，后处理、纯化得到产品。该方法路线短，步骤少，不使用昂贵钯金属催化剂和硼酸试剂，降低了制备成本，避免使用易燃易爆的锂试剂及过氧化物，反应条件温和、后处理操作简便，提高了总收率和纯度，且产品质量容易控制，工业放大前景好。

Description

一种2,5-二甲氧基吡啶的制备方法
技术领域
本发明涉及一种制备2,5-二甲氧基吡啶的方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
2,5-二甲氧基吡啶，分子式为C7H9NO2，一种化学合成或者药物合成用中间体或者原料，结构如式I所示。
吡啶及其衍生物是医药、农药的重要基础原料，应用范围很广。目前可知吡啶及其衍生物主要应用于医药中间体、农药中间体、饲料原料以及其它许多领域。例如吡啶可生产医药品头孢立新、强的松、醋酸***、磺胺类硫酸哌酸、氢化可的松、碘苷、***等数十种药物。吡啶还可合成溴代十五烷基吡啶，用于生产青霉素去乳剂和发酵沉淀剂等。
全球药品市场的规模在近些年迅猛增长，并且医药化学品的分子结构一般比较复杂，合成步骤也多。最近在国外开发的一些高效、性能好的医药新品种中，大都引入了杂环结构。尤其是引入吡啶环后，使医药品种的生物活性或性能明显提高。例如，在拜耳最近公开的专利CN105849109中，其公开一系列的氧代吡啶衍生物结构，有抑制因子Xia和血浆激肽释放酶活性，可用于治疗或预防心血管病症，尤其是血栓形成或血栓栓塞病症，在文献中提到还可以用于水肿或者眼科疾病。文献中氧代吡啶衍生物是以2，5-二甲氧基吡啶为原料，合成出系列以甲氧基吡啶为核心结构的新药学结构化合物。
由于吡啶环的特殊化学性质，在二甲氧基吡啶的几个同分异构体中，2,5-二甲氧基吡啶由于含有特殊的5位甲氧基，是较难合成制备的。目前文献报道2,5-二甲氧基吡啶的制备方法，以2,5-二溴吡啶为原料，首先将2位的溴在碱性条件下反应转化为甲氧基，然后将5位溴在超低温下用锂试剂反应转化为硼酸或在较高温度下使用钯催化剂反应转化为硼酸酯，再进一步使用过氧化物使硼酸或硼酸酯基团氧化转化成羟基，最后羟基上的氢被甲基取代得到最终产品2,5-二甲氧基吡啶；或者，以2,5-二溴吡啶为原料，首先将5位的溴在超低温下用锂试剂反应转化为硼酸或在较高温度下使用钯催化剂反应转化为硼酸酯，再进一步使用过氧化物使硼酸或硼酸酯基团氧化转化成羟基，然后再将2位溴在碱性条件下反应转化为甲氧基，最后5位羟基上的氢被甲基取代得到最终产品2,5-二甲氧基吡啶。
他们的合成路线如下所示：
路线一：
路线二：
路线三：
上述现有的2,5-二甲氧基吡啶的制备方法均需要将5位的溴转换成硼酸或硼酸酯基团，再进一步氧化生成羟基，最后羟基的氢被取代得到最终甲氧基团，总路线需要4步得到最终产品2,5-二甲氧基吡啶。因此现有2,5-二甲氧基吡啶制备方法步骤较多，反应条件苛刻，总收率低。并且，制备中使用易燃易爆的锂试剂、或者昂贵的钯催化剂以及硼酸试剂，使现有制备方法成本增高，危险性大，投料及后处理操作繁琐，不利于工业化。
鉴于上述现有合成路线制备的缺陷，对开发一种合成路线短、成本较低、易于工业化的2,5-二甲氧基吡啶制备方法存在需求。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明的目的是提供一种新的2,5-二甲氧基吡啶制备方法。该方法具有路线短，产率高，成本低廉，反应操作简单、安全、绿色环保等特点。
本发明一方面提供了一种2,5-二甲氧基吡啶(式I)化合物的合成方法，
其包含：
在催化剂存在下，使式B化合物反应得到2,5-二甲氧基吡啶(式I)，
所述式B化合物为：
X选自卤素；
进一步地，X选自氟、氯、溴、碘；
优选地，X选自氯、溴、碘；
所述催化剂为金属催化剂，其中金属选自钯金属、铜金属、镍金属；优选为铜金属催化剂；
进一步地，铜金属催化剂选自铜粉、硫酸铜、醋酸铜、氯化铜、氯化亚铜、碘化铜、碘化亚铜、溴化铜、溴化亚铜、氟化铜、氟化亚铜、氧化铜、氧化亚铜；优选碘化铜、碘化亚铜；
所述反应为：反应温度下，将式B化合物溶于有机溶剂中，加入甲氧负离子试剂和上述金属催化剂反应4～24小时，后处理、纯化得到式I化合物。
其中，所述反应中有机溶剂为非质子溶剂与醇溶剂的混合溶剂；
进一步地，非质子溶剂选自DMF、DME、乙腈、甲苯、1，4-二氧六环、DMSO、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮；优选为DMF；醇溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、乙二醇；优选甲醇；甲氧负离子试剂选自甲醇钠、甲醇钾、氢化钠与甲醇配合用试剂、氢化钾与甲醇配合用试剂；优选甲醇钠；
更进一步地，非质子溶剂与醇溶剂的重量(克)比为1:0～1:1；优选为1:0～1:0.66；更优选为1:0.3～1:0.5；
所述甲氧负离子试剂与式B化合物的重量(克)比为1:1～1:4；优选1:1～1:2；
所述金属催化剂与式B化合物的重量(克)比为1:10～1:200，优选为1:40～1:80；
所述反应温度为80～110℃。
在本发明的较佳实施方式中，本发明提供制备2,5-二甲氧基吡啶(式I)关键中间化合物(式B)的合成方法，
其包含将式A化合物暴露于反应条件下以形成所述式B化合物。
所述式A化合物为：
X选自卤素；
进一步地，X选自氟、氯、溴、碘；
优选地，X选自氯、溴、碘；
所述反应条件包含：
在醇溶剂存在下，使式A化合物与甲氧负离子试剂接触反应以形成式B化合物。
其中，甲氧负离子试剂选自甲醇钠、甲醇钾、氢化钠与甲醇配合用试剂、氢化钾与甲醇配合用试剂；优选甲醇钠；
甲氧负离子试剂与式A化合物的重量(克)比为1:1～1：4；优选为1:1.5～1:2；
所述醇溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、乙二醇；优选甲醇；
所述反应为在反应温度下，将式A化合物与甲氧负离子试剂在醇溶剂中反应10～36小时，后处理并纯化得到式B化合物。
其中，反应温度为40～70℃。
另一方面，本发明提供制备2,5-二甲氧基吡啶(式I)化合物的方法，其包含：
步骤1：在醇溶剂存在下，使式A化合物与甲氧负离子试剂接触反应以形成式B化合物；
所述式A化合物为：
所述式B化合物为：
其中，X选自卤素；
进一步地，X选自氟、氯、溴、碘；
优选地，X选自氯、溴、碘；
甲氧负离子试剂选自甲醇钠、甲醇钾、氢化钠与甲醇配合用试剂、氢化钾与甲醇配合用试剂；优选甲醇钠；
甲氧负离子试剂与式A化合物的重量(克)比为1:1.5～1:2；
所述醇溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、乙二醇；优选甲醇；
进一步地，所述反应为在反应温度下，将式A化合物与甲氧负离子试剂在醇溶剂中反应10～36小时，后处理并纯化得到式B化合物；
其中，反应温度为40～70℃；
步骤2：在金属催化剂存在下，使步骤1中式B化合物反应得到2,5-二甲氧基吡啶(式I)；
其中，金属选自钯金属、铜金属、镍金属；金属催化剂优选为铜金属催化剂；
进一步地，铜金属催化剂选自铜粉、硫酸铜、醋酸铜、氯化铜、氯化亚铜、碘化铜、碘化亚铜、溴化铜、溴化亚铜、氟化铜、氟化亚铜、氧化铜、氧化亚铜；优选碘化铜、碘化亚铜；
所述反应为：反应温度下，将式B化合物溶于有机溶剂中，加入甲氧负离子试剂和上述金属催化剂反应4～24小时，后处理、纯化得到式I化合物。
其中，所述反应中有机溶剂为非质子溶剂与醇溶剂的混合溶剂；
进一步地，非质子溶剂选自DMF、DME、乙腈、甲苯、1，4-二氧六环、DMSO、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮；优选为DMF；醇溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、乙二醇；优选甲醇；甲氧负离子试剂选自甲醇钠、甲醇钾、氢化钠与甲醇配合用试剂、氢化钾与甲醇配合用试剂；优选甲醇钠；
更进一步地，非质子溶剂与醇溶剂的重量(克)比为1:0～1:1；优选为1:0～1:0.66；更优选为1:0.3～1:0.5；
所述甲氧负离子试剂与式B化合物的重量(克)比为1:1～1:4；优选1:1～1:2；
所述金属催化剂与式B化合物的重量(克)比为1:10～1:200，优选为1:40～1:80；
所述反应温度为80～110℃。
在上述操作中，后处理、纯化包括但不限于搅拌、液体或固体的转移、水洗、碱洗、酸洗、过滤、超滤、循环超滤、稀释、浓缩、干燥、冻干等操作，或者是搅拌、液体或固体的转移、水洗、碱洗、酸洗、过滤、超滤、循环超滤、稀释、浓缩、干燥、冻干、常压蒸馏、减压蒸馏等操作中的一种或几种的组合。
本发明上述2,5-二甲氧基吡啶(式I)化合物的合成方法中的步骤、溶剂、试剂、后处理、重结晶等所述可以任意组合/拆分，均可实现本发明目的。
与现有技术相比，本发明的2,5-二甲氧基吡啶(式I)化合物的制备方法路线短，步骤少，反应条件温和易操作，降低了成本，提高了总收率。
本发明制备2,5-二甲氧基吡啶(式I)的方法不使用昂贵的钯金属催化剂，和硼酸试剂，不仅大大降低了试剂成本；而且，避免了硼酸试剂在后处理纯化时不宜除去的弊端，使改进后的本制备方法后处理简便，易操作，减少了后处理成本。有利于工业化放大生产。
本发明制备2,5-二甲氧基吡啶(式I)的方法避免合成过程中使用超低温和高温控制反应的条件，使制备方法合成过程易操作，节约能源，降低成本。避免使用易燃易爆的锂试剂及过氧化试剂，在降低催化剂成本的同时，有利于实现工业化放大生产。
综上所述，本发明通过改变2,5-二甲氧基吡啶(式I)的制备方法路线，缩短合成路线的步骤，优化制备方法条件，避免使用昂贵和易燃易爆的试剂，降低原料和试剂的成本的同时，有利于投料以及后处理操作，实现简化制备方法，降低成本，提高了制备2,5-二甲氧基吡啶(式I)方法的总收率，得到的产品2,5-二甲氧基吡啶纯度高，有利于实现工业化。
具体实施方式
如背景技术所论述，式I化合物是2,5-二甲氧基吡啶，是常用于新药结构化合物中的组成单元结构。本发明包括式I化合物的改良合成方法。
1.本发明使用的术语定义
如本说明书和权利要求书中所使用，除非上下文另外明确说明，否则单数形式"一"和"所述"包括多个提及物。
如本文中所使用，术语"包含"指方法包括所列举的要素，但不排除其它要素。
如本文中所使用，术语"接触"是指使两种或两种以上化学分子靠近以使这两种或两种以上化学分子之间可发生反应。举例来说，接触可包含混合和连续混合化学物质。接触可通过将两种或两种以上化学物质完全或部分溶解或悬浮于一种或一种以上溶剂中、将一种于溶剂中的化学物质与另一种固相或气相的化学物质混合或混合两种或两种以上固体化学物质或所属领域的技术人员通常已知的其它方法来进行。
如本文中所使用，术语"反应条件"是指进行化学反应时所处的详细情况。反应条件的实例包括(但不限于)一个或一个以上以下因素:反应温度、溶剂、pH值、压力、反应时间、反应物的摩尔比、碱或酸的存在或催化剂等。反应条件可以按照使用这些条件的特定化学反应命名，诸如偶合条件、氢化条件、酰化条件、还原条件、盐形成条件等。
如本文中所使用，术语"金属催化剂"是指含有金属的可以用于本文技术方案的催化剂，包括但不限于金属单质、金属盐、金属氧化物、金属配合物或金属络合物；其可以是块状，颗粒，粉末，氧化铝或硅藻土负载或其他负载形式等。
例如，当金属催化剂为铜金属催化剂，所述铜金属催化剂是指含有铜的催化剂，包括但不限于铜单质(例如铜粉)、铜盐(例如硫酸铜、醋酸铜、氯化铜、氯化亚铜、碘化铜、碘化亚铜、溴化铜、溴化亚铜、氟化铜、氟化亚铜)、铜氧化物(例如氧化铜、氧化亚铜)、铜配合物或铜络合物(例如硫酸四氨合铜)。
如本文中所使用，术语"甲氧负离子试剂"是指含有甲基氧负离子，或反应过程中能提供甲基氧负离子的试剂，是一种广义上的试剂，其可以是一种化合物(例如甲醇钠、甲醇钾)，也可以是两种或多种化合物或溶剂配合使用(例如氢化钠和甲醇、或者氢化钾和甲醇)。
2.本发明2,5-二甲氧基吡啶化合物(式I)制备方法的详细说明
根据本发明，所述2,5-二甲氧基吡啶化合物(式I)的制备方法，
其包含：
在催化剂存在下，使式B-1化合物反应得到2,5-二甲氧基吡啶(式I)，
所述式B-1化合物为：
所述催化剂为金属催化剂，其中金属选自钯金属、铜金属、镍金属；优选为铜金属催化剂；
进一步地，铜金属催化剂选自铜粉、硫酸铜、醋酸铜、氯化铜、氯化亚铜、碘化铜、碘化亚铜、溴化铜、溴化亚铜、氟化铜、氟化亚铜氧化铜、氧化亚铜；优选碘化铜、碘化亚铜；
所述反应为：反应温度下，将式B-1化合物溶于有机溶剂中，加入甲醇钠和上述催化剂反应4～24小时，后处理、纯化得到式I化合物。
其中，所述反应中有机溶剂为非质子溶剂与醇溶剂的混合溶剂；
进一步地，非质子溶剂选自DMF、DME、乙腈、甲苯、1，4-二氧六环、DMSO、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮；优选为DMF；醇溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、乙二醇；优选甲醇；
更进一步地，非质子溶剂与醇溶剂的重量(克)比为1:0～1:1；优选1:0～1:0.66；更优选为1:0.3～1:0.5；
所述甲醇钠与式B-1化合物的重量(克)比为1:1～1:4；优选1:1～1:2；
所述金属催化剂与式B-1化合物的重量(克)比为1:10～1:200，优选为1:40～1:80；
所述反应温度为80～110℃。
在本发明的较佳实施方式中，本发明提供制备2,5-二甲氧基吡啶(式I)关键中间化合物(式B-1)的合成方法，
其包含将式A-1化合物暴露于反应条件下以形成所述式B-1化合物。
所述式A-1化合物为：
所述反应条件包含：
在醇溶剂存在下，使式A-1化合物与甲醇钠接触反应以形成式B-1化合物。
其中，甲醇钠与式A-1化合物的重量比(克)为1:1～1：4；优选为1:1.5～1:2；
所述醇溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、乙二醇；优选甲醇；
所述反应为在反应温度下，将式A-1化合物与甲醇钠在醇溶剂中反应10～36小时，后处理、纯化得到式B-1化合物。
其中，反应温度为40～70℃。
在本发明的较佳实施方式中，所述2,5-二甲氧基吡啶化合物(式I)的制备方法包括如下步骤，
步骤1：在甲醇溶剂存在下，将甲醇钠与式A-1化合物的重量(克)比为1:1.5～1:2的物料溶解，反应液在反应温度为40～70℃搅拌10～36小时；除去溶剂，减压蒸馏纯化得到式B-1化合物
所述式A-1化合物为：
所述式B-1化合物为：
步骤2：将步骤1中式B-1化合物溶于有机溶剂中，加入甲醇钠的醇溶剂和铜金属催化剂，加热80～110℃反应4～24小时；降温过滤，滤液除去溶剂后减压蒸馏纯化得到2,5-二甲氧基吡啶(式I)；
所述铜金属催化剂选自铜粉、硫酸铜、醋酸铜、氯化铜、氯化亚铜、碘化铜、碘化亚铜、溴化铜、溴化亚铜、氟化铜、氟化亚铜、氧化铜、氧化亚铜；优选碘化铜、碘化亚铜；
所述反应中有机溶剂为非质子溶剂与醇溶剂的混合溶剂；
进一步地，所述金属催化剂与式B化合物的重量(克)比为1:10～1:200，优选为1:40～1:80；
所述非质子溶剂选自DMF、DME、乙腈、甲苯、1，4-二氧六环、DMSO、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮；优选为DMF；醇溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、乙二醇；优选甲醇；
更进一步地，非质子溶剂与醇溶剂的重量(克)比为1:0～1:1；优选1:0～1:0.66；更优选为1:0.3～1:0.5；
所述甲醇钠与式B化合物的重量(克)比为1:1～1:4；优选1:1～1:2；
甲醇钠可以是固体甲醇钠投料或者是甲醇钠的醇溶液进行投料；甲醇钠在醇溶剂的重量(克)百分含量优选为20％～30％。
3.在本发明说明书，常规的合成法以及实施例、中间体合成例中，各缩写的意思如下所示：
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DME 乙二醇二甲醚
DMSO 二甲基亚砜
NaOMe 甲醇钠
EtOH 乙醇
MeOH 甲醇
CuI 碘化亚铜
4.实例
下面将结合具体实施例对本发明的2,5-二甲氧基吡啶化合物(式I)的制备合成方法作进一步说明。
实施例1、2-甲氧基-5-氯吡啶(式B-2)的制备
将式A-2(50克)，甲醇钠的异丙醇溶液(30％，150克)投料于反应容器中，反应液搅拌加热至约70℃，继续搅拌20小时。
反应液降至室温后除去溶剂，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，过滤，滤液除去溶剂，减压蒸馏纯化得式B-2化合物(34克，收率70％)。
实施例2、2-甲氧基-5-溴吡啶(式B-1)的制备
将式A-1(150克)，甲醇钠的甲醇溶液(30％，333克)投料于反应容器中，反应液搅拌加热至约70℃，继续搅拌20小时。
反应液降至室温后除去溶剂，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，过滤，滤液除去溶剂，减压蒸馏纯化得式B-1化合物(102克，收率85.7％)。
实施例3、2-甲氧基-5-溴吡啶(式B-1)的制备
将式A-3(100克)，甲醇钠的甲醇溶液(30％，150克)投料于反应容器中，反应液搅拌加热至约50℃，继续搅拌10小时。
反应液降至室温后除去溶剂，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，过滤，滤液除去溶剂，减压蒸馏纯化得式B-1化合物(57克，收率86.0％)。
实施例4、2-甲氧基-5-碘吡啶(式B-4)的制备
将式A-4(80克)，甲醇钠的甲醇溶液(30％，60克)投料于反应容器中，反应液搅拌加热至约40℃，继续搅拌36小时。
反应液降至室温后除去溶剂，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，过滤，滤液除去溶剂，减压蒸馏纯化得式B-4化合物(47克，收率82.7％)。
实施例5、式I的制备
将式B-2(30克)，DMSO(140克)和甲醇钠的甲醇溶液(30％，100克)投料于反应容器中，抽真空通氩气置换，加入CuI(3克)，反应液搅拌加热至约110℃后继续搅拌24小时。
反应液降至室温后过滤除去固体杂质，将滤液加入水和乙酸乙酯，萃取收集有机相进行水洗，干燥，过滤，滤液除去溶剂，减压蒸馏纯化得到产品式I化合物(25g，收率85.7％)。
实施例6、式I的制备
将式B-2(30克)，甲苯(200克)和固体甲醇钠(30克)投料于反应容器中，抽真空通氩气置换，加入CuI(2克)，反应液搅拌加热至约110℃后继续搅拌24小时。
反应液降至室温后过滤除去固体杂质，将滤液加入水和乙酸乙酯，萃取收集有机相进行水洗，干燥，过滤，滤液除去溶剂，减压蒸馏纯化得到产品式I化合物(25.6g，收率87.8％)。
实施例7、式I的制备
将式B-1(50克)，DMF(145克)和甲醇钠的甲醇溶液(30％，83克)投料于反应容器中，抽真空通氩气置换，加入CuI(1.25克)，反应液搅拌加热至约110℃后继续搅拌6小时。
反应液降至室温后过滤除去固体杂质，将滤液加入水和乙酸乙酯，萃取收集有机相进行水洗，干燥，过滤，滤液除去溶剂，减压蒸馏纯化得到产品式I化合物(26.8g，收率90.6％纯度97.5％)。
实施例8、式I的制备
将式B-1(50克)，DME(350克)和甲醇钠的甲醇溶液(30％，166克)投料于反应容器中，抽真空通氩气置换，加入CuI2(0.62克)，反应液搅拌加热至约80℃后继续搅拌15小时。
反应液降至室温后过滤除去固体杂质，将滤液加入水和乙酸乙酯，萃取收集有机相进行水洗，干燥，过滤，滤液除去溶剂，减压蒸馏纯化得到产品式I化合物(26g，收率87.9％)。
实施例9、式I的制备
将式B-4(20克)，DMF(46克)和甲醇钠的甲醇溶液(30％，44克)投料于反应容器中，抽真空通氩气置换，加入CuBr(0.4克)，反应液搅拌加热至约,80℃后继续搅拌8小时。
反应液降至室温后过滤除去固体杂质，将滤液加入水和乙酸乙酯，萃取收集有机相进行水洗，干燥，过滤，滤液除去溶剂，减压蒸馏纯化得到产品式I化合物(7.5g，收率89.3％)。
实施例10、式I的制备
将式B-4(20克)，N，N-二甲基乙酰胺(20克)和甲醇钾的甲醇溶液(20％，25克)投料于反应容器中，抽真空通氩气置换，加入CuI(0.1克)，反应液搅拌加热至约85℃后继续搅拌4小时。
反应液降至室温后过滤除去固体杂质，将滤液加入水和乙酸乙酯，萃取收集有机相进行水洗，干燥，过滤，滤液除去溶剂，减压蒸馏纯化得到产品式I化合物(7.7g，收率91.6％)。
对上述实施例所获得的化合物式I进行1H-NMR分析，结果如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.75～7.76(d，1H)，7.13～7.16(dd，1H)，6.61～6.64(d，1H)，3.84(s，3H)，3.74(s，3H)。
综上所述，本发明的2,5-二甲氧基吡啶(式I)化合物的合成方法经过两步合成得到目标产品2,5-二甲氧基吡啶，减少了催化剂和溶剂的使用量，减化了后处理操作，降低了生产成本；本发明方法各步骤中间体易纯化，终产品纯度在97％以上，质量容易控制；本发明方法避免使用昂贵的试剂、催化剂，避免使用易燃易爆试剂，降低了生产的操作安全等级，在有效降低总成本的同时，有利于实现工业化放大。
本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。

Claims (10)

1.一种制备式I化合物的方法：
其包含，
在催化剂存在下，使式B化合物反应得到式I化合物，
所述式B化合物为：
X选自卤素；
所述催化剂为金属催化剂，其中金属选自钯金属、铜金属、镍金属。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，X为氯、溴、碘；金属催化剂为铜金属催化剂，选自铜粉、硫酸铜、醋酸铜、氯化铜、氯化亚铜、碘化铜、碘化亚铜、溴化铜、溴化亚铜、氟化铜、氟化亚铜、氧化铜、氧化亚铜；优选碘化铜、碘化亚铜。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述反应为：反应温度下，将式B化合物溶于有机溶剂中，加入甲氧负离子试剂和金属催化剂反应4～24小时，后处理、纯化得到式I化合物；
其中，有机溶剂为非质子溶剂与醇溶剂的混合溶剂。
4.根据权利要求3所述方法，其特征在于，所述非质子溶剂选自DMF、DME、乙腈、甲苯、1，4-二氧六环、DMSO、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮；优选为DMF；醇溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、乙二醇；优选甲醇；甲氧负离子试剂选自甲醇钠、甲醇钾、氢化钠与甲醇配合用试剂、氢化钾与甲醇配合用试剂；优选为甲醇钠。
5.根据权利要求4所述方法，其特征在于，
所述非质子溶剂与醇溶剂的重量比为1:0～1:1；
所述甲氧负离子试剂与式B化合物的重量比为1:1～1:4；
所述金属催化剂与式B化合物的重量比为1:10～1:200。
6.根据权利要求1至5中任一项所述方法，其特征在于，所述式B化合物的合成方法为将式A化合物暴露于反应条件下以形成所述式B化合物；
所述式B化合物为：
所述式A化合物为：
X选自卤素；
优选地，X选自氯、溴、碘；
其中，反应条件包含：
在醇溶剂存在下，使式A化合物与甲氧负离子试剂接触反应以形成式B化合物。
7.一种制备式I化合物的方法，其包含如下步骤：
步骤1：在醇溶剂存在下，使式A化合物与甲氧负离子试剂接触反应以形成式B化合物；
所述式A化合物为：
所述式B化合物为：
其中，X选自卤素；
优选地，X选自氯、溴、碘；
所述反应为在反应温度下，将式A化合物与甲氧负离子试剂在醇溶剂中反应10～36小时，后处理、纯化得到式B化合物；
所述甲氧负离子试剂选自甲醇钠、甲醇钾、氢化钠与甲醇配合用试剂、氢化钾与甲醇配合用试剂；优选为甲醇钠；
甲氧负离子试剂与式A化合物的重量比为1:1.5～1:2；
所述醇溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、乙二醇；优选为甲醇；
步骤2：在金属催化剂存在下，使步骤1中式B化合物反应得到式I化合物；
其中，金属催化剂为铜金属催化剂，选自铜粉、硫酸铜、醋酸铜、氯化铜、氯化亚铜、碘化铜、碘化亚铜、溴化铜、溴化亚铜、氟化铜、氟化亚铜、氧化铜、氧化亚铜；优选碘化铜、碘化亚铜。
8.根据权利要求7所述方法，其特征在于，步骤2中，所述反应为：反应温度下，将式B化合物溶于有机溶剂中，加入甲氧负离子试剂和金属催化剂反应4～24小时，后处理、纯化得到式I化合物；
其中，所述反应中有机溶剂为非质子溶剂与醇溶剂的混合溶剂；
非质子溶剂选自DMF、DME、乙腈、甲苯、1，4-二氧六环、DMSO、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮；优选为DMF；醇溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、乙二醇；优选甲醇；甲氧负离子试剂选自甲醇钠、甲醇钾、氢化钠与甲醇配合用试剂、氢化钾与甲醇配合用试剂；优选甲醇钠。
9.根据权利要求8所述方法，其特征在于，
所述非质子溶剂与醇溶剂的重量比为1:0～1:1；
所述甲氧负离子试剂与式B化合物的重量比为1:1～1:4；
所述金属催化剂与式B化合物的重量比为1:10～1:200。
10.一种制备式I化合物的方法，其包含如下步骤：
步骤1：在甲醇溶剂存在下，将甲醇钠与式A-1化合物的重量比为1:1.5～1:2的物料溶解，反应液在反应温度为40～70℃搅拌10～36小时；除去溶剂，减压蒸馏纯化得到式B-1化合物；
所述式A-1化合物为：
所述式B-1化合物为：
步骤2：将步骤1中式B-1化合物溶于有机溶剂中，加入甲醇钠和铜金属催化剂，加热80～110℃反应4～24小时；降温过滤，滤液除去溶剂后减压蒸馏纯化得到式I化合物；
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