KR101651312B1 - 피라닐 아릴 메틸 벤조퀴나졸리논 ｍ1 수용체 양성 알로스테릭 조절제 - Google Patents

피라닐 아릴 메틸 벤조퀴나졸리논 ｍ1 수용체 양성 알로스테릭 조절제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 M1 수용체 양성 알로스테릭 조절제이며 M1 수용체가 관련된 질환, 예컨대 알츠하이머 질환, 정신분열증, 통증 또는 수면 장애의 치료에 유용한 하기 화학식 I의 피라닐 아릴 메틸 벤조퀴나졸리논 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이고, M1 수용체에 의해 매개되는 질환의 치료에서의 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112012016167053-pct00122

(상기 식에서, X, Y, R1 및 R2는 본원에서 정의된 바와 같음).

Description

피라닐 아릴 메틸 벤조퀴나졸리논 Ｍ1 수용체 양성 알로스테릭 조절제{PYRANYL ARYL METHYL BENZOQUINAZOLINONE M1 RECEPTOR POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS}
본 발명은 피라닐 아릴 메틸 벤조퀴나졸리논 화합물의 유형, 그의 염, 그를 포함하는 제약 조성물 및 사람 신체의 요법에서의 그의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 무스카린성 M1 수용체 양성 알로스테릭 조절제이며, 따라서 알츠하이머 질환 및 무스카린성 M1 수용체에 의해 매개되는 다른 질환의 치료에 유용한 피라닐 아릴 메틸 벤조퀴나졸리논 화합물의 유형에 관한 것이다.
알츠하이머 질환은 노인에게 영향을 미치는 통상의 신경변성 질환으로 진행성 기억 장애, 언어 및 시공간 기능의 손실 및 거동 결함을 야기한다. 상기 질환의 특징으로는 뇌성 피질, 해마, 전뇌 기저부 및 뇌의 다른 영역에서의 콜린성 뉴론의 변성, 신경섬유 얽힘 및 아밀로이드 β펩티드 (Aβ)의 집적을 포함한다. Aβ는 베타-아밀로이드 단백질 절단 효소("베타 세크레타제" 또는 "BACE") 및 감마-세크레타제에 의한 베타-아밀로이드 전구체 단백질(APP)의 프로세싱에 의해 뇌에서 생성되는 39 내지 43개의 아미노산이다. 상기 프로세싱은 뇌에서 Aβ의 축적을 야기한다.
콜린성 신경전달은 니코틴성 아세틸콜린 수용체(nAChR) 또는 무스카린성 아세틸콜린 수용체(mAChR)로의 아세틸콜린의 결합을 포함한다. 콜린성 기능저하가 알츠하이머 질환을 앓고 있는 환자의 인지 결함에 기여한다고 가정되어 왔다. 그 결과, 아세틸콜린 가수분해를 저해하는 아세틸 콜린에스테라제 저해제가 알츠하이머 질환 환자의 인지 손상의 치료용으로 미국에서 승인되어 왔다. 아세틸 콜린에스테라제 저해제가 알츠하이머 질환 환자에게 얼마간의 인지 향상을 제공하는 반면, 이 요법은 근본적인 질환 병리에서 변화를 나타내지 못하였다.
콜린성 기능저하에 대해 반작용하는 제2의 잠재적 약물치료학적 표적은 무스카린성 수용체의 활성화이다. 무스카린성 수용체는 신체에 널리 퍼져있다. 5가지 별개의 무스카린성 수용체(M1-M5)는 포유동물에서 확인되었다. 중추신경계에서, 무스카린성 수용체는 인지, 거동, 지각, 운동(motor) 및 자율 기능에 관여한다. 뇌성 피질, 해마 및 선조체에 널리 퍼져있는 무스카린성 M1 수용체는 인지 프로세싱에서 주요 역할을 하는 것으로 밝혀졌고, 알츠하이머 질환의 병리생리학에서 역할을 하는 것으로 판단된다. 문헌[Eglen et al., TRENDS in Pharmacological Sciences, 2001, 22:8, 409-414]을 참조한다.
또한, 증후성 치료만을 제공하는 것으로 알려진 아세틸 콜린에스테라제 저해제와 달리, M1 효능제는 또한 알츠하이머 질환의 근본적인 질환 메카니즘을 치료하는데 잠재성을 갖는다. 알츠하이머 질환의 콜린성 가설은 β-아밀로이드 및 과인산화 타우(tau) 단백질과 연관되어 있다. β-아밀로이드의 형성은 무스카린성 수용체와 G-단백질의 커플링을 손상시킬 수 있다. M1 무스카린성 수용체의 자극이 신경보호 αAPPs 단편의 형성을 증가시키고, 이에 따라 Aβ 펩티드의 형성을 방지하는 것으로 나타났다. 따라서, M1 효능제는 APP 프로세싱을 변경하고 αAPPs 분비를 강화할 수 있다. 문헌[Fisher, Jpn J Pharmacol, 2000, 84:101-112]를 참조한다. 그러나, 알츠하이머 질환에 대해 개발되고 연구된 M1 리간드는 다른 무스카린성 수용체 리간드에 공통적인 부작용, 예컨대 발한, 구역 및 설사를 나타냈다. 문헌[Spalding et al., Mol Pharmacol, 2002, 61:6, 1297-1302]을 참조한다.
무스카린성 수용체는 하나 이상의 알로스테릭 부위를 함유하는 것으로 알려져 있으며, 이들은 1차 결합 또는 오르토입체 부위에 결합하는 무스카린성 리간드와의 친화도를 변경할 수 있다. 예를 들면, 문헌[S. Lazareno et al., Mol Pharmacol, 2002, 62:6, 1491-1505]; [S. Lazareno et al., Mol Pharmacol, 2000, 58, 194-207]을 참조한다. 또한, 미국 특허 출원 번호 제61/199,740호, 미국 특허 출원 번호 제61/329,690호, 미국 특허 출원 번호 제61/286,122호, 미국 특허 출원 번호 제61/253,629호, 미국 특허 출원 번호 제61/247,705호, 미국 특허 출원 번호 제61/238,457호, 미국 특허 출원 번호 제61/208,331호 및 미국 특허 출원 번호 제61/170,744호를 참조한다.
따라서, 무스카린성 M1 수용체 양성 알로스테릭 조절제인 본 발명의 화합물은 알츠하이머 질환 및 무스카린성 M1 수용체에 의해 매개된 다른 질환의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 I의 피라닐 아릴 메틸 벤조퀴나졸리논 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이고, 이는 M1 수용체 양성 알로스테릭 조절제로서 유용하다.
<화학식 I>
Figure 112012016167053-pct00001
본 발명은 추가로 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 M1 수용체가 관여하는 질환 또는 장애, 예컨대 알츠하이머 질환, 인지 손상, 정신분열증, 통증 장애 및 수면 장애를 갖는 환자(바람직하게는 사람)에게 투여하여 상기 질환 또는 장애를 갖는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물 및 상기 질환의 치료에서의 본 발명의 화합물 및 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 아릴 퀴놀리논-피라졸론 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112012016167053-pct00002
[상기 식에서,
X-Y는
(1) -O-CRARB-,
(2) -CRARB-O-,
(3) -CRARB-SRC-,
(4) -CRARB-NRC- 및
(5) -NRC-CRARB-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
여기서
RA 및 RB는 각각 독립적으로
(a) 수소 및
(b) -C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
RC는
(a) 수소,
(b) -C(=O)-C1-C6 알킬,
(c) -C1-C6 알킬,
(d) -C(=O)-CH2-C6H5,
(e) -S(=O)2-C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R1은
(1) 수소 및
(2) 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되나,
단, X-Y가 -O-CRARB-, -CRARB-O- 또는 -CRARB-SRC-일 때, R1은 이성질체 위치에 있는 히드록시이며:
Figure 112012016167053-pct00003
;
R2는
(1) -C6-C10 아릴 또는
(2) 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는 방향족 시클릭 기이고, 고리 원자는 C, O, N, N→O 또는 S로부터 선택되며, 이들 중 적어도 하나는 O, N, N→O 또는 S인 -헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되며,
여기서 아릴 또는 헤테로아릴 R2 기는 하나 이상의
(a) 할로겐,
(b) 히드록시,
(c) -NR3R4,
(d) -C1-C6 알킬,
(e) -O-C1-C6 알킬,
(f) -C2-C8 알케닐,
(g) -C(=O)-(O)m-R5,
(h) -C(=O)-NR5,
(i) -S(=O)2-R5,
(j) -SR5,
(k) -CN,
(l) -C6-C10 아릴,
(m) 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는 방향족 시클릭 기이며, 고리 원자는 C, O, N, N→O 또는 S로부터 선택되며, 이들 중 적어도 하나는 O, N, N→O 또는 S인 헤테로아릴,
(n) Si(R6)3,
(o) =S
로 임의로 치환되며, 여기서 알킬, 알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의
(a) 할로겐,
(b) 히드록실,
(c) -C1-C6 알킬,
(d) -S-R6,
(e) -NR8R9,
(f) -O-C1-C6 알킬
로 임의로 치환되며, 여기서 알킬 모이어티는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되며,
R3 및 R4 또는 R8 및 R9는
(1) 수소 또는
(2) -C1-C6 알킬
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 알킬은 하나 이상의
(a) 할로겐,
(b) 히드록실,
(c) -O-C1-C6 알킬,
(d) -NR10R11,
(e) -C(=O)-(O)n-C1-C6 알킬
로 임의로 치환되거나, 또는
R3 및 R4 또는 R8 및 R9는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 연결되어 4-6원 카르보시클릭 고리를 형성하며, 여기서 고리 탄소 원자 중 1 또는 2개는 질소, 산소 또는 황으로 임의로 대체되며, 고리는 하나 이상의
(a) 할로겐,
(b) 히드록실,
(c) C1-C6 알킬,
(d) -OC1-C6 알킬,
(e) -C(=O)-(O)n-C1-C6 알킬로 임의로 치환되며;
R5는
(1) 수소,
(2) -C1-C6 알킬,
(3) -C3-C8 시클로알킬,
(4) -C2-C8 알케닐 또는
(5) -C6-C10 아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 시클로알킬, 알케닐 또는 아릴은 하나 이상의
(a) 할로겐,
(b) 히드록실,
(c) -C1-C6 알킬,
(d) -O-C1-C6 알킬,
(e) -C3-C8 시클로알킬 또는
(f) -C6-C10 아릴
로 임의로 치환되며;
R6은
(1) 수소 또는
(2) -C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R10 및 R11은
(1) 수소 또는
(2) -C1-C6 알킬
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 알킬은 하나 이상의
(a) 할로겐,
(b) 히드록실,
(c) -O-C1-C6 알킬,
(d) -C(=O)-(O)n-C1-C6 알킬
로 임의로 치환되거나, 또는
R10 및 R11은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 연결되어 4-6원 카르보시클릭 고리를 형성하며, 여기서 고리 탄소 원자 중 1 또는 2개는 질소, 산소 또는 황으로 임의로 대체되며, 고리는 하나 이상의
(a) 할로겐,
(b) 히드록실,
(c) -C1-C6 알킬,
(d) -O-C1-C6 알킬,
(e) -C(=O)-(O)n-C1-C6 알킬
로 임의로 치환되며;
m은 0 또는 1이며;
n은 0, 1 또는 2임].
화학식 I의 화합물의 특정한 실시양태에서, R1은 히드록시이다. 특정한 실시양태에서, R1 히드록시 기는 이성질체 위치에 있다:
Figure 112012016167053-pct00004
.
화학식 I의 화합물의 특정한 실시양태에서, X-Y는 -O-CRARB- 또는 -CRARB-O-이고, 여기서 RA 및 RB는 각각 수소이다.
화학식 I의 화합물의 기타의 실시양태에서, X-Y는 -CRARB-SRC, CRARB-NRC- 또는 -NRC-CRARB-이고, 여기서 RA 및 RB는 각각 수소이며, RC는
(a) 수소,
(b) -C(=O)-C1-C6 알킬,
(c) -C1-C6 알킬,
(d) -C(=O)-CH2-C6H5 및
(e) -S(=O)2-C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 특정한 실시양태에서, R2는 상기 기재된 바와 같이 치환된 -C6-C10 아릴(예를 들면 페닐)이다.
화학식 I의 화합물의 특정한 실시양태에서, R2는 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는 방향족 시클릭 기인 헤테로아릴이며, 고리 원자는 C, O, N, N→O 또는 S로부터 선택되며, 이들 중 적어도 하나는 O, N, N→O 또는 S이며, 상기 기재된 바와 같이 치환된다.
하나의 예시의 R2 헤테로아릴 기는 5개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴이고, 고리 원자는 C, N, N→O 및 S로부터 선택되며, 여기서 고리 원자 중 1 또는 2개는 N, N→O 또는 S이다(예를 들면 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴).
또 다른 예시의 R2 헤테로아릴 기는 6개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴이며, 고리 원자는 C, N 및 N→O로부터 선택되며, 고리 원자 중 1 또는 2개는 N 또는 N→O이다(예를 들면 피리딜, 피리딜 N-옥시드, 피리미디닐). 예를 들면 특정한 실시양태에서, R2는 피리딜이다.
또 다른 예시의 R2 헤테로아릴 기는 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는 융합된 헤테로아릴이며, 고리 원자는 C, O, N, N→O 및 S로부터 선택되며, 고리 원자 중 1, 2 또는 3개는 O, N, N→O 또는 S이다(예를 들면 퀴놀린, 벤조티아졸, 디옥솔로피리딘, 벤조티아디아졸, 이미다조피리딘, 피롤로피리딘 및 디히드로피롤로피리딘).
화학식 I의 화합물의 특정한 실시양태에서, R2가 -C6-C10 아릴인 경우, 아릴은 하나 이상의
(a) 할로겐,
(b) -NR3R4,
(c) -O-C1-C6 알킬 또는
(d) -C1-C6 알킬,
(e) -C2-C8 알케닐,
(f) -C6-C10 아릴,
(g) 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는 방향족 시클릭 기이며, 고리 원자가 C, O, N, N→O 또는 S로부터 선택되며, 이들 중 적어도 하나는 O, N, N→O 또는 S인 헤테로아릴
로 임의로 치환되며, 여기서 알킬, 알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 하나 이상의
(i) 할로겐,
(ii) -C1-C6 알킬,
(iii) -NR8R9,
(iv) -O-C1-C6 알킬
로 임의로 치환되며, 여기서 알킬 모이어티는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 특정한 실시양태에서, R2가 5개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 기이며, 고리 원자는 C, N, N→O 및 S로부터 선택되며, 고리 원자중 1 또는 2개는 N, N→O 또는 S이며, 헤테로아릴은 하나 이상의
(a) 할로겐,
(b) -O-C1-C6 알킬,
(c) -C1-C6 알킬,
(d) -C6-C10 아릴,
(e) 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는 방향족 시클릭 기이며, 고리 원자는 C, O, N, N→O 또는 S로부터 선택되며, 이들 중 적어도 하나는 O, N, N→O 또는 S인 헤테로아릴
로 임의로 치환되며, 여기서 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의
(i) 할로겐,
(ii) -C1-C6 알킬,
(iii) -NR8R9,
(iv) -O-C1-C6 알킬
로 임의로 치환되며, 여기서 알킬 모이어티는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 특정한 실시양태에서, R2가 6개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 기이고, 고리 원자가 C, N 및 N→O로부터 선택되며, 고리 원자중 1 또는 2개가 N 또는 N→O인 경우, 헤테로아릴은 하나 이상의
(a) 할로겐,
(b) 히드록시,
(c) -NR3R4,
(d) -O-C1-C6 알킬,
(e) -C1-C6 알킬,
(f) -C2-C8 알케닐,
(g) -C(=O)-(O)m-R5,
(h) -C(=O)-NR5,
(i) -S(=O)2-R5,
(j) -SR5,
(k) -CN,
(l) -C6-C10 아릴,
(m) 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는 방향족 시클릭 기이며, 고리 원자는 C, O, N, N→O 또는 S로부터 선택되며, 이들 중 적어도 하나는 O, N, N→O 또는 S인 헤테로아릴,
(n) Si(R6)3 또는
(o) =S
로 임의로 치환되며, 여기서 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의
(i) 할로겐,
(ii) 히드록실,
(iii) -C1-C6 알킬,
(iv) -S-R6,
(v) -NR8R9,
(vi) -O-C1-C6 알킬
로 임의로 치환되며, 여기서 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 특정한 실시양태에서, R2는 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 기이고, 고리 원자가 C, O, N, N→O 및 S로부터 선택되며, 고리 원자중 1, 2 또는 3개가 N, N→O, O 또는 S인 경우, 헤테로아릴은 하나 이상의
(a) 할로겐,
(b) -NR3R4,
(c) -O-C1-C6 알킬,
(d) -C1-C6 알킬,
(e) -C6-C10 아릴,
(f) 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는 방향족 시클릭 기이며, 고리 원자는 C, O, N, N→O 또는 S로부터 선택되며, 이중 1개 이상은 O, N, N→O 또는 S인 헤테로아릴
로 임의로 치환되며, 여기서 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 하나 이상의
(i) 할로겐,
(ii) -C1-C6 알킬,
(iii) -NR8R9,
(iv) -O-C1-C6 알킬
로 임의로 치환되며, 여기서 알킬 모이어티는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에 투여함으로써 M1 수용체가 관련된 질환, 예컨대 알츠하이머 질환, 인지 손상, 정신분열증, 통증 장애 및 수면 장애에 대해 환자(바람직하게는 사람)를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 M1 수용체가 관련된 질환 또는 장애, 예컨대 알츠하이머 질환, 인지 손상, 정신분열증, 통증 장애 및 수면 장애를 치료함에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, M1 수용체가 관련된 질환 또는 장애, 예컨대 알츠하이머 질환, 인지 손상, 정신분열증, 통증 장애 및 수면 장애의 치료를 위한 의약 또는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와 조합하는 것을 포함하는, M1 수용체가 관련된 질환 또는 장애, 예컨대 알츠하이머 질환, 인지 손상, 정신분열증, 통증 장애 및 수면 장애의 치료를 위한 의약 또는 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 부류에서 화학식 II의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 하위-부류가 존재한다.
<화학식 II>
Figure 112012016167053-pct00005
(상기 식에서, X, Y 및 R2는 상기에서 정의된 바와 같음).
화학식 II의 화합물의 특정한 실시양태에서, X-Y는 -O-CRARB- 또는 -CRARB-O-이고, RA 및 RB는 각각 수소이다.
화학식 II의 화합물의 기타의 실시양태에서, X-Y는 -CRARB-SRC, CRARB-NRC- 또는 -NRC-CRARB-이고, RA 및 RB는 각각 수소이고, RC는
(a) 수소,
(b) -C(=0)-C1-C6 알킬,
(c) -C1-C6 알킬,
(d) -C(=O)-CH2-C6H5,
(e) -S(=O)2-C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 II의 화합물의 특정한 실시양태에서, R2는 상기 정의된 바와 같이 치환된 -C6-C10 아릴(예를 들면 페닐)이다.
화학식 II의 화합물의 특정한 실시양태에서, R2는 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는 방향족 시클릭 기인 헤테로아릴이며, 고리 원자는 C, O, N, N→O 또는 S로부터 선택되며, 이들 중 적어도 하나는 O, N, N→O 또는 S이며, 상기 정의된 바와 같이 치환된다.
하나의 예시의 R2 헤테로아릴 기는 5개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴이며, 고리 원자는 C, N, N→O 및 S로부터 선택되며, 고리 원자 중 1 또는 2개는 N, N→O 또는 S이다(예를 들면 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴).
또 다른 예시의 R2 헤테로아릴 기는 6개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴이며, 고리 원자는 C, N 및 N→O로부터 선택되며, 고리 원자 중 1 또는 2개는 N 또는 N→O이다(예를 들면 피리딜, 피리딜 N-옥시드, 피리미디닐). 예를 들면, 특정한 실시양태에서, R2는 피리딜이다.
또 다른 예시의 R2 헤테로아릴 기는 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는 융합된 헤테로아릴이고, 고리 원자는 C, O, N, N→O 및 S로부터 선택되며, 고리 원자 중 1, 2 또는 3개는 N, N→O, O 또는 S이다(예를 들면 퀴놀린, 벤조티아졸 및 피리디닐피롤).
화학식 II의 화합물의 특정한 실시양태에서, R2가 -C6-C10 아릴인 경우, 아릴은 하나 이상의
(a) 할로겐,
(b) -NR3R4,
(c) -O-C1-C6 알킬 또는
(d) -C1-C6 알킬,
(e) -C2-C8 알케닐,
(f) -C6-C10 아릴,
(g) 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는 방향족 시클릭 기이며, 고리 원자는 C, O, N, N→O 또는 S로부터 선택되며, 이들 중 적어도 하나가 O, N, N→O 또는 S인 헤테로아릴
로 임의로 치환되며, 여기서 알킬, 알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의
(i) 할로겐,
(ii) -C1-C6 알킬,
(iii) -NR8R9,
(iv) -O-C1-C6 알킬
로 임의로 치환되며, 여기서 알킬 모이어티는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된다.
화학식 II의 화합물의 특정한 실시양태에서, R2가 5개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 기이며, 고리 원자가 C, N, N→O 및 S로부터 선택되며, 고리 원자중 1 또는 2개가 N, N→O 또는 S인 경우, 헤테로아릴은 하나 이상의
(a) 할로겐,
(b) -O-C1-C6 알킬,
(c) -C1-C6 알킬,
(d) -C6-C10 아릴,
(e) 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는 방향족 시클릭 기이며, 고리 원자는 C, O, N, N→O 또는 S로부터 선택되며, 이들 중 적어도 하나는 O, N, N→O 또는 S인 헤테로아릴
로 임의로 치환되며, 여기서 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의
(i) 할로겐,
(ii) -C1-C6 알킬,
(iii) -NR8R9,
(iv) -O-C1-C6 알킬
로 임의로 치환되며, 여기서 알킬 모이어티는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된다.
화학식 II의 화합물의 특정한 실시양태에서, R2가 6개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 기이며, 고리 원자가 C, N 및 N→O으로부터 선택되며, 고리 원자 중 1 또는 2개가 N 또는 N→O인 경우, 헤테로아릴은 하나 이상의
(a) 할로겐,
(b) 히드록시,
(c) -NR3R4,
(d) -O-C1-C6 알킬,
(e) -C1-C6 알킬,
(f) -C2-C8 알케닐,
(g) -C(=O)-(O)m-R5,
(h) -C(=O)-NR5,
(i) -S(=O)2-R5,
(j) -SR5,
(k) -CN,
(l) -C6-C10 아릴,
(m) 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는 방향족 시클릭 기이며, 고리 원자는 C, O, N, N→O 또는 S로부터 선택되며, 이들 중 적어도 하나는 O, N, N→O 또는 S인 헤테로아릴,
(n) Si(R6)3
으로 임의로 치환되며, 여기서 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의
(i) 할로겐,
(ii) 히드록실,
(iii) -C1-C6 알킬,
(iv) -S-R5,
(v) -NR8R9,
(vi) -O-C1-C6 알킬
로 임의로 치환되며, 여기서 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된다.
화학식 II의 화합물의 특정한 실시양태에서, R2가 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 기이고, 고리 원자는 C, O, N, N→O 및 S로부터 선택되며, 고리 원자 중 1, 2 또는 3개는 N, N→O, O 또는 S인 경우, 헤테로아릴은 하나 이상의
(a) 할로겐,
(b) -NR3R4,
(c) -O-C1-C6 알킬,
(d) -C1-C6 알킬,
(e) -C6-C10 아릴
(f) 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는 방향족 시클릭 기이며, 고리 원자는 C, O, N, N→O 또는 S로부터 선택되며, 이들 중 적어도 하나는 O, N, N→O 또는 S인 헤테로아릴
로 임의로 치환되며, 여기서 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티는 임의로 1종 이상의
(i) -할로겐,
(ii) -C1-C6 알킬,
(iii) -NR8R9,
(iv) -O-C1-C6 알킬
로 임의로 치환되며, 여기서 알킬 모이어티는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 부류에서 하기 화학식 III의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 하위-부류가 존재한다.
<화학식 III>
Figure 112012016167053-pct00006
[상기 식에서, X 및 Y는 상기에서 정의된 바와 같고, R7은
(1) 할로겐,
(2) 히드록시,
(3) -NR3R4,
(4) -C1-C6 알킬,
(5) -O-C1-C6 알킬,
(6) -C2-C8 알케닐,
(7) -C(=O)-(O)m-R5,
(9) -C(=O)-NR5,
(10) -S(=O)2-R5,
(11) -SR5,
(12) -CN,
(13) -C6-C10 아릴,
(14) 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는 방향족 시클릭 기이며, 고리 원자는 C, O, N, N→O 또는 S로부터 선택되며, 이들 중 적어도 하나는 O, N, N→O 또는 S인 헤테로아릴,
(15) Si(R6)3,
(16) =S 또는
(17) 수소
로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의
(a) 할로겐,
(b) -C1-C6 알킬,
(c) -S-R6,
(d) -NR8R9,
(e) -O-C1-C6 알킬
로 임의로 치환되며, 여기서 알킬 모이어티는 하나 이상의 할로겐으로 치환됨].
화학식 III의 화합물의 특정한 실시양태에서, R7은
(1) 할로겐,
(2) 히드록시,
(3) -NR3R4,
(4) -C1-C6 알킬,
(5) -O-C1-C6 알킬,
(6) -S(=O)2=R5 또는
(7) -SR5로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 III의 화합물의 특정한 실시양태에서, X-Y는
(1) -O-CRARB- 또는
(2) -CRARB-O-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물이다.
<화학식 IV>
Figure 112012016167053-pct00007
(상기 식에서, R2는 상기에서 정의된 바와 같음).
화학식 IV의 화합물의 특정한 실시양태에서, R2는 상기 정의된 바와 같이 치환된 -C6-C10 아릴(예를 들면 페닐)이다.
화학식 IV의 화합물의 특정한 실시양태에서, R2는 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는 방향족 시클릭 기인 헤테로아릴이며, 고리 원자는 C, O, N, N→O 또는 S로부터 선택되며, 이들 중 적어도 하나는 O, N, N→O 또는 S이고, 상기 정의된 바와 같이 치환된다.
한 예시의 R2 헤테로아릴 기는 5개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴이며, 고리 원자는 C, N, N→O 및 S로부터 선택되며, 고리 원자 중 1 또는 2개가 N, N→O 또는 S이다(예를 들면 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴).
또 다른 예시의 R2 헤테로아릴 기는 6개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴이며, 고리 원자는 C, N 및 N→O로부터 선택되며, 고리 원자 중 1 또는 2개가 N 또는 N→O이다(예를 들면 피리딜, 피리딜 N-옥시드, 피리미디닐). 예를 들면, 특정한 실시양태에서, R2는 피리딜이다.
또 다른 예시의 R2 헤테로아릴 기는 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는 융합된 헤테로아릴이며, 고리 원자는 C, O, N, N→O 및 S로부터 선택되며, 고리 원자 중 1, 2 또는 3개는 N, N→O, O 또는 S이다(예를 들면 퀴놀린, 벤조티아졸, 디옥솔로피리딘, 벤조티아디아졸, 이미다조피리딘, 피롤로피리딘 및 디히드로피롤로피리딘).
화학식 IV의 화합물의 특정한 실시양태에서, R2가 -C6-C10 아릴인 경우, 아릴은 하나 이상의
(a) 할로겐,
(b) -NR3R4,
(c) -O-C1-C6 알킬 또는
(d) -C1-C6 알킬,
(e) -C2-C8 알케닐,
(f) -C6-C10 아릴,
(g) 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는 방향족 시클릭 기이고, 고리 원자는 C, O, N, N→O 또는 S로부터 선택되며, 이들 중 적어도 하나는 O, N, N→O 또는 S인 헤테로아릴
로 임의로 치환되며, 여기서 알킬, 알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 하나 이상의
(i) 할로겐,
(ii) -C1-C6 알킬,
(iii) -NR8R9,
(iv) -O-C1-C6 알킬
로 임의로 치환되며, 여기서 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된다.
화학식 IV의 화합물의 특정한 실시양태에서, R2가 5개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 기이며, 고리 원자는 C, N, N→O 및 S로부터 선택되며, 고리 원자 중 1 또는 2개가 N, N→O 또는 S인 경우, 헤테로아릴은 하나 이상의
(a) 할로겐,
(b) -O-C1-C6 알킬,
(c) -C1-C6 알킬,
(d) -C6-C10 아릴,
(e) 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는 방향족 시클릭 기이고, 고리 원자는 C, O, N, N→O 또는 S로부터 선택되며, 이들 중 적어도 하나는 O, N, N→O 또는 S인 헤테로아릴
로 임의로 치환되며, 여기서 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의
(i) 할로겐,
(ii) -C1-C6 알킬,
(iii) -NR8R9,
(iv) -O-C1-C6 알킬
로 임의로 치환되며, 여기서 알킬 모이어티는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된다.
화학식 IV의 화합물의 특정한 실시양태에서, R2가 6개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 기이며, 고리 원자는 C, N 및 N→O로부터 선택되며, 고리 원자 중 1 또는 2개가 N 또는 N→O인 경우, 헤테로아릴은 하나 이상의
(a) 할로겐,
(b) 히드록시,
(c) -NR3R4,
(d) -O-C1-C6 알킬,
(e) -C1-C6 알킬,
(f) -C2-C8 알케닐,
(g) -C(=0)-(O)m-R5,
(h) -C(=O)-NR5,
(i) -S(=O)2-R5,
(j) -SR5,
(k) -CN,
(l) -C6-C10 아릴,
(m) 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는 방향족 시클릭 기이며, 고리 원자는 C, O, N, N→O 또는 S로부터 선택되며, 이들 중 적어도 하나는 O, N, N→O 또는 S인 헤테로아릴,
(n) Si(R6)3 또는
(o) =S
로 임의로 치환되며, 여기서 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의
(iii) 할로겐,
(iv) 히드록실,
(v) -C1-C6 알킬,
(vi) -S-R5,
(b) -NR8R9,
(vii) -O-C1-C6 알킬
로 임의로 치환되며, 여기서 알킬 모이어티는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된다.
화학식 II의 화합물의 특정한 실시양태에서, R2가 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 기이고, 고리 원자가 C, O, N, N→O 및 S로부터 선택되며, 고리 원자 중 1, 2 또는 3개가 N, N→O, O 또는 S인 경우, 헤테로아릴은 하나 이상의
(a) 할로겐,
(b) -NR3R4,
(C) -O-C1-C6 알킬,
(d) -C1-C6 알킬,
(e) -C6-C10 아릴,
(f) 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는 방향족 시클릭 기이고, 고리 원자는 C, O, N, N→O 또는 S로부터 선택되며, 이들 중 적어도 하나는 O, N, N→O 또는 S인 헤테로아릴
로 임의로 치환되며, 여기서 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 하나 이상의
(i) 할로겐,
(ii) -C1-C6 알킬,
(iii) -NR8R9,
(iv) -O-C1-C6 알킬
로 임의로 치환되며, 여기서 알킬 모이어티는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된다.
화학식 I의 특정한 실시양태는 본원에서 하기 실시예 1-37을 비롯하여 실시예 1 내지 실시예 163으로 기재되어 있다:
6-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-6-{[(6-메틸티오)피리딘-3-일)메틸]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-6-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-6-{[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]메틸}벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-6-{[6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]메틸}벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-6-(피리딘-3-일메틸)벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-6-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
5-({3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-옥소-3,4-디히드로벤조[h]퀴나졸린-6-일}메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
6-[(6-에틸피리딘-3-일)메틸]-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
6-[(6-아세틸피리딘-3-일)메틸]-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
6-{[6-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]메틸l-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-6-(4-모르폴린-4-일벤질)벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-6-{[6-(1,3-티아졸-4-일)피리딘-3-일]메틸}벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
6-[(6-클로로-1-옥시도피리딘-3-일)메틸]-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
6-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-6-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]메틸}벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-6-{[6-(메틸술피닐)피리딘-3-일]메틸}벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
5-({3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-옥소-3,4-디히드로벤조[h]퀴나졸린-6-일}메틸)피리딘-2-카르복실산;
5-({3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-옥소-3,4-디히드로벤조[h]퀴나졸린-6-일}메틸)-N,N-디메틸피리딘-2-카르복스아미드;
3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-6-{[6-(1-메톡시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]메틸}벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
6-{[6-(히드록시메틸)피리딘-3-일]메틸}-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
6-{[6-(플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
6-{[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
6-[(2-클로로-1-옥시도피리딘-4-일)메틸]-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
6-[(2-플루오로피리딘-4-일)메틸]-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-6-[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
6-[(6-에티옥시피리딘-3-일)메틸]-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
6-[(6-히드록시피리딘-3-일)메틸]-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
6-{[6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
6-{[2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일]메틸}-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
6-[(3-브로모-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)메틸]-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
6-[(1-에틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)메틸]-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
6-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-티오피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
3-[(3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일]-6-[(6'-메틸-2,3-비피리딘-5-일)메틸]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
rac-6-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-[(3R,4R)-3-히드록시피페리딘-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
rac-3-[(3R,4R)-1-아세틸-3-히드록시피페리딘-4-일]-6-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
6-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-피페리딘-4-일벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온 및 그의 제약상 허용되는 염.
또한, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 II 내지 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 환자에 투여함으로써 M1 수용체가 관련된 질환 또는 장애, 예컨대 알츠하이머 질환, 인지 손상, 정신분열증, 통증 장애 및 수면 장애에 대해 환자(바람직하게는 사람)를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 II 내지 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 환자에 투여함으로써 M1 수용체가 관련된 질환 또는 장애, 예컨대 알츠하이머 질환, 인지 손상, 정신분열증, 통증 장애 및 수면 장애의 치료를 위한 화학식 II 내지 화학식 IV의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 II 내지 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 환자(바람직하게는 사람)에서의 M1 수용체가 관련된 질환 또는 장애, 예컨대 알츠하이머 질환, 인지 손상, 정신분열증, 통증 장애 및 수면 장애의 치료를 위한 의약 또는 제약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 II 내지 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체와 조합하는 것을 포함하는, M1 수용체가 관련된 질환, 예컨대 알츠하이머 질환, 인지 손상, 정신분열증, 통증 장애 및 수면 장애의 치료를 위한 의약 또는 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
변수가 임의의 화학식 II 내지 화학식 IV 또는 그의 치환기에서 1회보다 많이 출현하는 경우, 다른 의미로 명시되지 않는 한, 그 변수의 개별적 출현은 서로에 대해 독립적이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 용어 "알킬"은 표기된 탄소 원자수를 갖는 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다(예를 들면, C1-C10 알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미함). 본 발명에서 사용하기에 바람직한 알킬 기는 1 내지 6개의 원자를 갖는 C1-C6 알킬 기이다. 알킬 기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등이 있다. C0 알킬은 결합을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 용어 "알케닐"은 표기된 탄소 원자수를 가지며 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다(예를 들면, C2-C10 알케닐은 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기를 의미함). 본 발명에서 사용하기에 바람직한 알케닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 C2-C6 알케닐 기이다. 알케닐 기의 예로는 에테닐 및 프로페닐이 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 용어 "시클로알킬"은 표기된 탄소 원자수를 갖는 포화 시클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다(예를 들면, C3-C12 시클로알킬은 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 의미함). 본원에서 사용된 용어 시클로알킬로서는 모노-, 바이- 및 트리시클릭 포화 카르보사이클, 스피로사이클 및 가교 및 융합된 고리 카르보사이클이 있다.
본 발명에서 사용하기에 바람직한 시클로알킬 기는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 C3-C8 시클로알킬 기이다. 모노시클릭 시클로알킬 기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 있다. 가교 시클로알킬 기의 예로는 아다만틸 및 노르보르닐이 있다. 융합 시클로알킬 기의 예로는 데카히드로나프탈렌이 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 용어 "아릴"은 방향족 시클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 바람직한 아릴 기는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 용어 "아릴"에는 다중 고리계뿐 아니라, 단일 고리계도 포함된다. 본 발명에서 사용하기에 바람직한 아릴 기로는 페닐 및 나프틸이 있다.
용어 "아릴"에는 또한 부분적으로 방향족인 (즉, 융합된 고리중 하나가 방향족이고 다른 하나는 비-방향족임) 융합 시클릭 탄화수소 고리가 포함된다. 부분적으로 방향족인 아릴 기의 예는 인다닐이 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서의 용어 "헤테로아릴"은, 하나 이상의 고리 헤테로원자가 O, N, N→O 또는 S이고, 구성 고리중 하나 이상이 방향족인, C, N, N→O, O 및 S로부터 선택되는 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는 시클릭 또는 폴리시클릭 기를 의미한다. 본 발명에서 사용되는 헤테로아릴 기의 예로는 카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로메닐, 신놀리닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 이소벤조푸라닐, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸로닐, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 인돌라지닐, 인디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 벤조피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 벤조티오에닐, 벤조티아졸릴, 퀴녹살리닐, 트리아지닐 및 트리아졸릴 및 이의 N-옥시드가 있다.
헤테로아릴 기의 하나의 하위군은 5개의 고리 원자를 가지며, 고리 원자는 C, N, N→O 또는 S로부터 선택되며, 고리 원자 중 1 또는 2개는 N, N→O 또는 S이다. 이러한 실시양태에서 예시의 헤테로아릴 기로는 이미다졸릴, 피라졸릴 및 티아졸릴이 있다.
헤테로아릴 기의 또 다른 하위군은 6개의 고리 원자를 가지며, 고리 원자는 C, N 및 N→O로부터 선택되며, 고리 원자 중 1 또는 2개가 N 또는 N→O이다. 본 실시양태에서의 예시의 헤테로아릴 기로는 피리딜, 피리딜-N-옥시드 및 피리미디닐이 있다.
헤테로아릴 기의 또 다른 하위군은 9 또는 10개의 고리 원자를 가지며, 고리 원자는 C, N, N→O 또는 S로부터 선택되며, 고리 원자 중 1 또는 2개는 N, N→O 또는 S이다. 이러한 실시양태에서 예시의 헤테로아릴 기로는 퀴놀린, 벤조티아졸, 디옥솔로피리딘, 벤조티아디아졸, 이미다조피리딘, 피롤로피리딘 및 디히드로피롤로피리딘이 있다.
용어 "헤테로아릴"은 또한 부분적으로 방향족인 (즉, 융합된 고리중 하나는 방향족이고, 다른 하나는 비-방향족임) 융합 시클릭 헤테로시클릭 고리를 포함한다. 부분적으로 방향족인 헤테로아릴 기의 예는 벤조디옥솔이다.
본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기가 치환되는 경우, 치환기는 헤테로아릴 기의 고리 탄소 원자, 또는 치환을 허용하는 원자가를 갖는 고리 헤테로원자(즉, 질소, 산소 또는 황)에 결합될 수 있다. 바람직하게는, 치환기는 고리 탄소 원자에 결합된다. 유사하게, 헤테로아릴 기가 본원에서 치환기로 정의되는 경우, 결합 지점은 헤테로아릴 기의 고리 탄소 원자 또는 결합을 허용하는 원자가를 갖는 고리 헤테로원자(즉, 질소, 산소 또는 황)에서 일 수 있다. 바람직하게는, 상기 결합은 고리 탄소 원자에서이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로" 또는 "할로겐"으로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드를 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 비대칭 중심을 갖는 화합물은 거울상이성질체(광학 이성질체), 부분입체이성질체(배위 이성질체) 또는 둘 모두를 야기하며, 혼합물 중의 및 순수한 또는 부분적으로 정제한 화합물로서의 가능한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 모두 본 발명의 범주내에 속하는 것으로 의도하고자 한다. 본 발명은 화학식 I 내지 화학식 IV의 화합물의 그러한 모든 이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도하고자 한다.
화학식 I 내지 화학식 IV는 상기에서 명백한 입체화학없이 제시되어 있다. 본 발명은 화학식 I 내지 화학식 IV 및 그의 제약상 허용되는 염의 모든 입체이성질체를 포함한다.
거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 농축된 화합물의 독립적인 합성 또는 이들의 크로마토그래피 분리는 본원에 개시된 방법론을 적절히 변형하여 당업계에 공지되어 있는 바와 같이 수행될 수 있다. 이들의 절대적 입체화학은 공지의 절대 배열의 비대칭 중심을 함유한 시약을 필요에 따라 사용하여 유도체화한 결정성 생성물 또는 결정성 중간체에 대한 x-선 결정학으로 측정할 수 있다.
원하는 경우, 화합물의 라세미 혼합물을 분리하여 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체가 단리되도록 할 수 있다. 이 분리는 당업계에 주지된 방법, 예컨대 화합물의 라세미 혼합물을 거울상이성질체 순수한 화합물에 커플링시켜 부분입체이성질체 혼합물을 형성한 후, 개별 부분입체이성질체를 표준 방법, 예컨대 분별 결정화 또는 크로마토그래피로 분리하는 방법으로 수행될 수 있다. 상기 커플링 반응은 종종 거울상이성질체 순수한 산 또는 염기를 사용하여 염을 형성시키는 것이다. 그후, 부가된 키랄 잔기를 절단하여 부분입체이성질체 유도체를 순수한 거울상이성질체로 전환시킬 수 있다. 화합물의 라세미 혼합물은 또한 키랄 정지상을 사용하는 크로마토그래피 방법으로 직접 분리할 수 있는데, 이 방법은 당업계에 주지되어 있다.
대안으로, 화합물의 임의의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 당업계에 주지된 방법에 의해 공지된 배열의 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 시약을 사용하여 입체선택적 합성으로 얻을 수 있다.
화학식 I의 화합물에서, 원자는 천연 동위원소 존재를 나타낼 수 있거나 또는 원자중 1종 이상은 동일한 원자 번호를 갖지만, 자연에 주로 존재하는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소가 인위적으로 농축될 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 적절한 동위원소 변형을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 수소(H)의 다양한 동위원소 형태로는 경수소(1H) 및 중소수(2H)를 들 수 있다. 경수소는 자연에 존재하는 주요한 수소 동위원소이다. 경수소에 대한 농축은 특정한 치료적 잇점, 예컨대 생체내 반감기의 증가 또는 투약량 필요량의 감소를 제공할 수 있거나 또는 생물학적 샘플의 특성화를 위한 표준으로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 I에서의 동위원소 농축된 화합물은 당업자에게 공지된 통상의 기법에 의하여 또는 적절한 동위원소 농축된 제제 및/또는 중간체를 사용하여 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의하여 과도한 실험 없이 생성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기의 반응식에 의하여 생성될 수 있으며, 변수는 상기에서 정의되거나 또는 용이하게 입수 가능한 출발 물질을 사용하여 제제 및 통상의 합성 절차로부터 유추한다. 또한, 상기에서 보다 구체적으로 언급하지 않았으나, 유리 합성 분야의 당업자에게 그 자체로서 공지된 변형예를 사용할 수도 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조에서 중간체로서 유용한 화합물의 합성을 위한 방법을 제공한다.
<반응식 1>
Figure 112012016167053-pct00008
일반적인 합성은 반응식 1에 나타나 있다. 2-메틸-1-니트로나프탈렌 1을 브레데렉 시약으로 처리하여 화합물 2를 얻는다. 2를 과망간산칼륨과 같은 시약으로 산화시킨 후 HCl로 포화된 무수 메탄올을 사용하여 에스테르화하면 에스테르 3을 얻는다. 니트로 기를 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐을 사용하여 수소 대기하에서 환원시킨 후, 브롬을 사용하여 브롬화하면 4를 얻을 수 있다. 4를 염기, 예컨대 수산화나트륨을 사용하여 가수분해하면 산 5를 얻는다. 커플링 시약, 예컨대 BOP(벤조트리아졸릴옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트)를 사용하여 (3R,4S)-4-아미노테트라히드로-2H-피란-3-올로 아미드 결합을 형성시키면 6을 얻는다. 6을 벤조퀴나졸리논 7로 고리화하는 것은 디메틸포름아미드 디메틸아세탈에 의해 매개된다. 마지막으로, THF와 같은 용매 중에서 촉매, 예컨대 팔라듐 테트라키스 트리페닐포스핀을 사용하여 7을 적절한 아연 시약으로 네기시(Negishi) 교차 커플링시키면, 실시예 1을 얻는다.
<반응식 2>
Figure 112012016167053-pct00009
반응식 2에 나타난 바와 같이, 실시예 1은 수많은 다른 실시예로 변형될 수 있다. 승온하에서 DMSO 또는 DMF와 같은 용매 중에서 클로라이드를 친핵체, 예컨대 나트륨 티오메톡시드로 치환시키면 실시예 2를 얻는다. 팔라듐과 같은 촉매를 사용하여 THF와 같은 적절한 용매 중에서 염화메틸아연과 같은 유기 금속으로 실시예 1의 전이 금속 매개된 교차 커플링으로 실시예 3을 얻는다. 다수의 기타 유기금속, 예컨대 보론산, 보로네이트 에스테르, 칼륨 플루오로보레이트 염 및 주석 제제도 또한 사용할 수 있다.
<반응식 3>
Figure 112012016167053-pct00010
반응식 3에서, DMSO와 같은 용매 중에서 팔라듐과 같은 촉매, 아세트산칼륨과 같은 염기를 사용하여 피나콜 디보론 에스테르로 중간체 7을 보로네이트 에스테르 8로 전환시킬 수 있다. THF와 같은 용매 중에서 팔라듐과 같은 촉매, 탄산세슘과 같은 염기를 사용하여 8을 브로마이드 10으로 교차 커플링시켜 실시예 15를 얻는다. 브로마이드 10은 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 브롬화티오닐과 같은 제제를 사용하여 알콜 9로부터 생성할 수 있다.
<반응식 4>
Figure 112012016167053-pct00011
또한, 생성물은 다른 실시예로 추가로 전환시킬 수 있다. 반응식 4에 도시한 바와 같이, 메타-클로로퍼옥시벤조산과 같은 산화제를 사용한 실시예 2의 산화로 실시예 16을 얻는다.
<반응식 5>
Figure 112012016167053-pct00012
반응식 5에서, 브로마이드 4는 디메틸포름아미드 디메틸아세탈로 처리하여 11을 얻을 수 있다. 아세트산 중의 아세트산암모늄과 같은 암모니아 공급원과 함께 11을 가열하여 벤조퀴나졸리논 12를 얻는다. DMF와 같은 용매 및 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에서 12를 에폭시드 14와 반응시켜 분리 가능한 위치이성질체의 혼합물로서 15를 얻는다. 실시예 1에 기재된 바와 같은 교차 커플링에 의하여 16을 얻는다. tert-부톡시카르보닐 기의 제거는 디옥산과 같은 용매 중에서 HCl과 같은 산을 사용하여 매개하여 실시예 35를 얻을 수 있다.
<반응식 6>
Figure 112012016167053-pct00013
실시예 35는 피페리딘 고리의 화학 처리(chemistry off)에 의하여 추가로 작용화될 수 있다. 예를 들면, 아실화는 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 아세트산 무수물과 같은 제제를 사용하여 실시하여 실시예 36을 얻을 수 있다.
상기 합성 순서중 임의의 순서 도중에 임의의 관심 분자상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하거나 또는 바람직할 수 있다. 이는 통상의 보호기, 예컨대 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W.McOmie, Plenum Press, 1973] 및 [T.W. Greene & P/G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999]에 기재된 보호기를 사용하여 수행할 수 있다. 보호기는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 이후의 편리한 단계에서 제거할 수 있다.
용어 "실질적으로 순수한"이라는 것은 당업계에 공지된 분석 기법으로 분석시 단리된 물질이 90% 이상 순수한, 바람직하게는 95% 순수한, 보다 더 바람직하게는 99% 순수한 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "무스카린성 M1 수용체"는 G-단백질 결합 수용체의 수퍼패밀리로부터인 무스카린성 아세틸콜린 수용체의 5가지 하위유형중 하나를 지칭한다. 무스카린성 수용체 패밀리는 예를 들면 문헌[Pharmacol Ther, 1993, 58:319-379]; [Eur J Pharmacol, 1996, 295:93-102] 및 [Mol Pharmacol, 2002, 61:1297-1302]에 기재되어 있다. 무스카린성 수용체는 하나 이상의 알로스테릭 부위를 함유하는 것으로 공지되어 있으며, 이는 무스카린성 리간드가 1차 결합 또는 오르토스테릭(orthosteric) 부위에 결합하는 친화도를 변경시킬 수 있다. 예를 들면, 문헌[S. Lazareno et al., Mol Pharmacol, 2002, 62:6, 1491-1505]를 참고할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "양성 알로스테릭 조절제" 및 "알로스테릭 강화제(potentiator)"는 상호교환가능하게 사용되며, 수용체의 알로스테릭 부위와 상호작용하여 1차 결합 부위를 활성화하는 리간드를 지칭한다. 본 발명의 화합물은 무스카린성 M1 수용체의 양성 알로스테릭 조절제이다. 예를 들면, 조절제 또는 강화제는 동물, 특히 사람에서 무스카린성 M1 수용체의 오르토스테릭 부위에서 내인성 리간드(예컨대 아세틸콜린 또는 자노멜린(xanomeline))에 의해 생성되는 반응을 직접적으로 또는 간접적으로 증대시킬 수 있다.
알로스테릭 수용체 부위에서의 리간드의 작용은 또한 당업자에 공지된 바와 같이 "알로스테릭 3중 복합체 모델"에 따라 이해될 수 있다. 알로스테릭 3중 복합체 모델은 문헌[Birdsall et al., Life Sciences, 2001, 68:2517-2524]에서 무스카린성 수용체 패밀리와 관련하여 기재되어 있다. 알로스테릭 결합 부위의 역할에 대한 전반적인 설명의 경우, 문헌[Christopoulos, Nature Reviews: Drug Discovery, 2002, 1:198-210]을 참고할 수 있다.
본 발명의 화합물은 무스카린성 M1 수용체의 오르토스테릭 아세틸콜린 부위와는 상이한 알로스테릭 결합 부위에 결합하여 M1 수용체의 오르토스테릭 부위에서 내인성 리간드 아세틸콜린에 의해 생성되는 반응을 증대시키는 것으로 판단된다. 또한, 본 발명의 화합물은 무스카린성 M1 수용체의 자노멜린 부위와 상이한 알로스테릭 부위에 결합하여 M1 수용체의 오르토스테릭 부위에서 내인성 리간드 자노멜린에 의해 생성되는 반응을 증대시키는 것으로 판단된다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 비롯한 제약상 허용되는 비독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물은 화합물의 유리 염기 형태로 존재하는 산 작용기의 수에 따라 모노, 디 또는 트리스 염일 수 있다. 무기 염기로부터 유래한 유리 염기 및 염으로는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 제2망간 염, 제1망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등이 있다.
고체 형태의 염은 1보다 많은 결정 구조로 존재할 수 있으며, 또한 수화물의 형태로 존재할 수 있다. 제약상 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유래한 염으로는, 1차, 2차 및 3차 아민, 천연 발생 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지를 비롯한 치환된 아민, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브롬, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등의 염을 들 수 있다.
본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 염은 무기 및 유기 산을 비롯한 제약상 허용되는 비독성 산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 산으로는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 무스산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 파라-톨루엔술폰산 등이 있다.
본 발명은 유효량의 화학식 I 내지 화학식 III의 화합물의 투여를 포함하는, M1 알로스테릭 조절 활성을 필요로 하는 환자 또는 개체, 예컨대 포유동물에서 본원에 개시된 상기 화합물의 M1 알로스테릭 조절제로서의 용도에 관한 것이다. 사람 외에도, 다양한 기타 포유동물이 본 발명의 방법에 따라 치료 가능하다.
본 발명의 화합물은 알츠하이머 질환의 치료 또는 개선에 유용하다. 상기 화합물은 또한 무스카린성 M1 수용체에 의해 매개되는 다른 질환, 예컨대 정신분열증, 수면 장애, 통증 장애(급성 통증, 염증성 통증 및 신경병 통증 포함) 및 인지 장애(경도 인지 손상 포함)의 치료 또는 개선에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 기타 상태로는 파킨슨 질환, 폐 고혈압증, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 천식, 요실금, 녹내장, 정신분열증, 삼염색체성 21(다운 증후군), 뇌성 아밀로이드 혈관병증, 퇴행성 치매, 네덜란드형의 아밀로이드증을 동반한 유전성 뇌출혈(HCHWA-D), 크로이츠펠트-야콥 질환, 프리온 장애, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상 마비, 두부 외상, 졸중, 췌장염, 봉입체 근염, 기타 말초 아밀로이드증, 당뇨병, 자폐증 및 아테롬성 동맥경화증이 있다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 알츠하이머 질환, 인지 장애, 정신분열증, 통증 장애 및 수면 장애의 치료에 유용하다. 예를 들면, 상기 화합물은 알츠하이머 유형의 치매의 예방뿐 아니라, 알츠하이머 유형의 초기 단계, 중간 단계 또는 후기 단계 치매의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물이 유용할 수 있는 잠재적 정신분열증 상태 또는 장애로는 정신분열증 또는 정신분열증을 비롯한 정신병(편집형, 해체형, 긴장형 또는 미분류), 정신분열형 장애, 분열정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병 장애, 공유 정신병 장애, 일반적인 의학적 상태로 인한 정신병 장애 및 물질-유도성 또는 약물-유도성(펜시클리딘, 케타닌 및 기타 해리성 마취제, 암페타민 및 기타 정신자극제 및 코카인) 정신병 장애, 정동 장애와 관련된 정신병, 단기 반응성 정신병, 분열정동 정신병, "정신분열증-범주" 장애, 예컨대 분열성 또는 분열형 인격 장애 또는, 정신분열증 및 기타 정신병의 양성 및 음성 증상을 모두 포함하는 정신병과 관련된 병(예컨대 주요 우울증, 조울병성 (양극성) 장애, 알츠하이머 질환 및 외상후 스트레스 증후군); 치매(알츠하이머 질환, 허혈, 다발-경색 치매, 외상, 혈관 문제 또는 졸중, HIV 질환, 파킨슨 질환, 헌팅턴 질환, 피크 질환, 크로이츠펠트-야콥 질환, 주산기 저산소증, 기타 일반적인 의학적 상태 또는 물질 남용과 관련된 치매)를 비롯한 인지 장애; 섬망, 기억상실 장애 또는 노화 관련 인지 감퇴와 같은 상태 또는 질환중 하나 이상을 들 수 있다
또 다른 특정 실시양태에서, 본 발명은 정신분열증 또는 정신병의 치료를 요하는 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증 또는 정신병의 치료 방법을 제공한다. 특정 정신분열증 또는 정신병 병리는 편집형, 해체형, 긴장형 또는 미분류 정신분열증 및 물질-유도성 정신병 장애이다. 현재, 문헌[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC)]의 제4판의 개정 본문은 편집형, 해체형, 긴장형 또는 미분류 정신분열증 및 물질-유도성 정신병 장애를 비롯한 진단학적 툴을 제공한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "정신분열증 또는 정신병"에는 DSM-IV-TR에 기재된 정신 장애의 치료가 포함된다. 당업자는 정신 장애에 대한 대안적인 명명법, 질병분류학 및 분류 체계가 존재하며, 이러한 체계는 의학 및 과학의 진보에 따라 진화한다는 것을 인지할 것이다. 따라서, 용어 "정신분열증 또는 정신병"은 다른 진단학적 원천에 기재된 유사한 장애를 포함하는 것으로 의도되었다.
화합물의 조합의 예로는, 정신분열증 치료제와의 조합, 예를 들면 진정제, 수면제, 항불안약, 항정신병약, 항불안증제, 시클로피롤론, 이미다조피리딘, 피라졸로피리미딘, 신경 안정제(minor tranquilizer), 멜라토닌 효능제 및 길항제, 멜라토닌 작용제, 벤조디아제핀, 바르비투르염, 5HT-2 길항제 등과 조합된 것, 예컨대 아디나졸람, 알로바르비탈, 알로니미드, 아이프라졸람, 아미술프라이드, 아미트립틸린, 아모바르비탈, 아목사핀, 아리피프라졸, 벤타제팜, 벤족타민, 브로티졸람, 부프로피온, 부스프리온, 부타바르비탈, 부탈비탈, 카푸라이드, 카르보클로랄, 클로랄 베타인, 클로랄 히드레이트, 클로미프라민, 클로나제팜, 클로페리돈, 클로라제페이트, 클로르디아제폭시드, 클로레테이트, 클로르프로마진, 클로자핀, 시프라제팜, 데시프라민, 덱스클라몰, 디아제팜, 디클로랄페나존, 디발프로엑스, 디펜히드라민, 독세핀, 에스타졸람, 에티클로르비놀, 에토미데이트, 페노밤, 플루니트라제팜, 플루펜틱솔, 플루페나진, 플루라제팜, 플루복사민, 플루옥세틴, 포사제팜, 글루테티미드, 할라제팜, 할로페리돌, 히드록시진, 이미프라민, 리튬, 로라제팜, 로르메타제팜, 마프로틸린, 메클로쿠알론, 멜라토닌, 메포바르비탈, 메프로바메이트, 메타쿠알론, 미다플루르, 미다졸람, 네파조돈, 니소바메이트, 니트라제팜, 노르트립틸린, 올란자핀, 옥사제팜, 파랄데히드, 파록세틴, 펜토바르비탈, 페를라핀, 페르페나진, 페넬진, 페노바르비탈, 프라제팜, 프로메타진, 프로포폴, 프로트립틸린, 쿠아제팜, 쿠에티아핀, 레클라제팜, 리스페리돈, 롤레타미드, 세코바르비탈, 세르트랄린, 수프로엘론, 테마제팜, 티오리다진, 티오틱센, 트라카졸레이트, 트라닐시프로메인, 트라조돈, 트리아졸람, 트레피팜, 트리세타미드, 트리클로포스, 트리플루오페라진, 트리메토진, 트리미프라민, 울다제팜, 벤라팍신, 잘레플론, 지프라시돈, 졸라제팜, 졸피뎀 및 이들의 염 및 이들의 조합 등이 있으며 또는 본 발명의 화합물을 물리적 방법의 사용, 예컨대 광 요법 또는 전기 자극과 함께 투여할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 레보도파(선택적인 뇌외 데카르복실라제 억제제, 예컨대 카르비도파 또는 벤세라지드와 함께 또는 이들 없이), 항콜린작용제, 예컨대 비페리덴(임의로는 그의 염산염 또는 락테이트 염으로서) 및 트리헥시페니딜(벤즈헥솔) 염산염, COMT 억제제, 예컨대 엔타카폰, MOA-B 억제제, 항산화제, A2a 아데노신 수용체 길항제, 콜린성 효능제, NMDA 수용체 길항제, 세로토닌 수용체 길항제 및 도파민 수용체 효능제, 예컨대 알렌테몰, 브로모크립틴, 페놀도팜, 리수라이드, 낙사골리드, 페르골리드 및 프라미펙솔과 조합하여 사용될 수 있다. 도파민 효능제는 제약상 허용되는 염의 형태, 예를 들면, 알렌테몰 브롬화수소산염, 브로모크립틴 메실레이트, 페놀도팜 메실레이트, 낙사골리드 염산염 및 페르골리드 메실레이트일 수 있는 것으로 인식될 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 페노티아진, 티오크산텐, 헤테로시클릭 디벤즈아제핀, 부티로페논, 디페닐부틸피페리딘 및 인돌론 신경이완제 부류로부터의 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 페노티아진의 적합한 예로는 클로르프로마진, 메소리다진, 티오리다진, 아세토페나진, 플루페나진, 페르페나진 및 트리플루오페라진이 있다. 티오크산텐의 적합한 예로는, 클로르프로틱센 및 티오틱센이 있다. 디벤즈아제핀의 예는 클로자핀이다. 부티로페논의 예는 할로페리돌이다. 디페닐부틸피페리딘의 예는 피모지드이다. 인돌론의 예는 몰린돌론이다. 기타 신경이완제로는 록사핀, 술피라이드 및 리스페리돈이 있다. 상기 신경이완제는 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 경우 제약상 허용되는 염의 형태, 예를 들면, 클로르프로마진 염산염, 메소리다진 베실레이트, 티오리다진 염산염, 아세토페나진 말레에이트, 플루페나진 염산염, 플루르페나진 에나테이트, 플루페나진 데카노에이트, 트리플루오페라진 염산염, 티오틱센 염산염, 할로페리돌 데카노에이트, 록사핀 숙시네이트 및 몰린돈 염산염일 수 있는 것으로 인식될 것이다. 페르페나진, 클로르프로틱센, 클로자핀, 할로페리돌, 피모지드 및 리스페리돈은 보통 비-염 형태로 사용된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 아세토페나진, 알렌테몰, 아리피프라졸, 아미수이프라이드, 벤즈헥솔, 브로모크립틴, 비페리덴, 클로르프로마진, 클로르프로틱센, 클로자핀, 디아제팜, 페놀도팜, 플루페나진, 할로페리돌, 레보도파, 레보도파와 벤세라지드, 레보도파와 카르비도파, 리수라이드, 록사핀, 메소리다진, 몰린돌론, 낙사골리드, 올란자핀, 페르골리드, 페르페나진, 피모지드, 프라미펙솔, 쿠에티아핀, 리스페리돈, 술피라이드, 테트라베나진, 트리헥시페니딜, 티오리다진, 티오틱센, 트리플루오페라진 또는 지프라시돈과 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물이 유용할 수 있는 잠재적 수면 상태 또는 장애로는 수면의 질 강화; 수면의 질 개선; 수면 유지 증대; 개체가 수면에 들어간 시간을 개체가 수면을 시도한 시간으로 나눈 것으로부터 산출된 값의 증가; 수면 잠복기 또는 입면(잠이 들 때까지 걸리는 시간) 감소; 잠들기 곤란함의 감소; 수면 연속성의 증가; 수면중 각성 횟수 감소; 야간 각성의 감소; 최초 입면 후 각성에 소요되는 시간 감소; 총 수면 양 증가; 수면의 단절 감소; REM 수면 차례의 시기, 횟수 또는 기간 변경; 서파(즉 3기 또는 4기) 수면 차례의 시기, 횟수 또는 기간 변경; 2기 수면의 양 및 비율 증가; 서파 수면 증진; 수면중 EEG-델타 활성 강화; 주간 각성 증가; 주간 졸음 감소; 과도한 주간 졸림증의 치료 또는 감소; 불면증; 과다수면; 기면증; 단속적 수면; 수면 무호흡증; 각성; 야간 근간대성 경련; REM 수면 중단; 시차증; 교대 근무자의 수면 장애; 수면곤란증; 야경증; 우울증, 감정/기분 장애뿐 아니라, 몽유병 및 야뇨증과 관련된 불면증 및 노화에 따른 수면 장애; 알츠하이머 황혼증후군; 일주기 리듬과 관련된 상태 및 시간대를 거치는 여행 및 순환 교대-근무 일정과 관련된 정신적 및 물리적 장애; REM 수면의 감소를 야기하는 약물로 인한 부작용으로서의 상태; 비-회복성 수면 및 수면중 호흡 곤란과 관련된 근육 통증 또는 수면 무호흡증으로 나타나는 증후군; 및 수면의 질 저하로 야기되는 상태가 있다.
본 발명의 화합물이 유용할 수 있는 통증 장애로는 신경병 통증 (예컨대 대상포진후 신경통, 신경 손상, "다이니아스(dynias)", 예를 들면, 외음부 통증, 환상지 통증, 신경근 발인손상, 통증성 당뇨병성 신경병증, 통증성 외상성 단일신경병증, 통증성 다발신경병증); 중추성 통증 증후군(잠재적으로는 신경계의 임의 수준에서의 사실상 임의의 병변에 의해 유발됨); 수술후 통증 증후군(예컨대 유방절제술후 증후군, 개흉술후 증후군, 절단 통증); 골 및 관절 통증(골관절염), 반복 동작 통증, 치통, 암 통증, 근막 통증(근육 손상, 섬유조직염); 수술기 주위 통증(일반적 수술, 부인과 수술), 만성 통증, 월경통뿐 아니라, 협심증과 관련된 통증 및 다양한 기원의 염증성 통증(예를 들면 골관절염, 류마티스성 관절염, 류마티스성 질환, 건막염 및 통풍), 두통, 편두통 및 군발 두통, 두통, 1차 통각과민증, 2차 통각과민증, 1차 이질통, 2차 이질통 또는 중추 감작에 의한 기타 통증이 있다.
본 발명의 화합물은 또한 이상운동증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 게다가, 본 발명의 화합물은 통증에 대한 아편 치료 내성 및/또는 의존의 감소 및 예를 들면, 알콜, 아편 및 코카인의 금단 증후군의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물이 투여되는 개체 또는 환자는 일반적으로 M1 알로스테릭 조절이 요구되는 남성 또는 여성 사람이지만, 또한 상기 언급한 장애의 치료가 요구되는 기타 포유동물, 예컨대 개, 고양이, 마우스, 래트, 소, 말, 양, 토끼, 원숭이, 침팬지 또는 기타 유인원 또는 영장류를 모두 포함할 수 있다.
약물의 조합이 각각의 약물 단독보다 더 안전하거나 또는 더 효과적일 경우 본 발명의 화합물이 유용한 질환 또는 상태의 치료에서 본 발명의 화합물은 하나 이상의 기타 약물과 조합하여 사용될 수 있다. 부가적으로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 부작용 또는 독성을 치료, 예방, 조절, 개선 또는 이의 위험을 감소시키는 하나 이상의 다른 약물과 조합하여 사용될 수 있다. 그러한 기타 약물은 통상 사용되는 경로 및 양으로 본 발명의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물에는 본 발명의 화합물 이외에, 하나 이상의 기타 활성 성분을 함유하는 조성물이 포함된다. 이 조합은 단위 투여 형태의 조합 생성물의 일부로서 또는 하나 이상의 추가 약물이 치료 계획의 일부로서 별도의 투여 형태로 투여되는 키트 또는 치료 프로토콜로서 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 조합의 예에는 항알츠하이머 질환제, 예를 들면 베타-세크레타제 억제제; 알파 7 니코틴 효능제; ADAM 10 리간드 또는 활성화제; 감마-세크레타제 억제제; 감마 세크레타제 조절제; 타우 인산화 억제제; 글리신 수송 억제제; LXR β 효능제; ApoE4 형태 조절제; NR2B 길항제; 안드로겐 수용체 조절제; Aβ 올리고머 형성 차단제; 5-HT4 효능제; 5-HT6 길항제; 5-HT1a 길항제, 예컨대 레코조탄; p25/CDK5 억제제; NK1/NK3 수용체 길항제; COX-2 억제제; HMG-CoA 리덕타제 억제제; 이부프로펜을 비롯한 NSAID; 비타민 E; 항아밀로이드 항체(항아밀로이드 사람화 모노클로날 항체), 예컨대 바피네우주맙; 항염증성 화합물, 예컨대 (R)-플루르비프로펜, 니트로플루르비프로펜; PPAR 감마 효능제, 예컨대 피오글리타존 및 로시글리타존; CB-1 수용체 길항제 또는 CB-1 수용체 역 효능제; 항생제 예컨대 독시사이클린 및 리팜핀; N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체 길항제, 예컨대 메만틴 및 네라멕산; 콜린에스테라제 억제제, 예컨대 갈란타민, 리바스티그민, 도네페질, 타크린, 펜세린 및 라도스티길; 성장 호르몬 분비촉진제, 예컨대 이부타모렌, 이부타모렌 메실레이트 및 카프로모렐린; 히스타민 H3 수용체 길항제; AMPA 효능제 또는 AMPA 조절제; PDE IV 억제제; PDE10A 억제제; GABAA 역 효능제; GSK3β 억제제; 뉴론 니코틴 효능제; 선택적 M1 효능제; HDAC 억제제; 및 미세소관 친화도 조절 키나제(MARK) 리간드; 또는 본 발명의 화합물의 효능, 안전성, 편의성을 증가시키거나 또는 본 발명의 화합물의 원치않는 부작용 또는 독성을 감소시키는 수용체 또는 효소에 영향을 미치는 기타 약물과의 조합이 있다.
상기 화합물의 조합의 예로는 통증 치료제, 예를 들면 비-스테로이드성 항염증제, 예컨대 아스피린, 디클로페낙, 두플루니살, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 나프록센, 옥사프로진, 피록시캄, 술린닥 및 톨메틴; COX-2 억제제, 예컨대 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브; CB-2 효능제; VR-1 길항제; 브래디키닌 B1 수용체 길항제; 나트륨 채널 차단제 및 길항제; 질산 옥시드 신타제(NOS) 억제제(iNOS 및 nNOS 억제제 포함); 라코사미드를 비롯한 글리신 부위 길항제; 뉴론 니코틴 효능제; NMDA 길항제; 칼륨 채널 개방제; AMPA/카이네이트 수용체 길항제; 칼슘 채널 차단제, 예컨대 지코노티드; GABA-A 수용체 IO 조절제(예를 들면, GABA-A 수용체 효능제); 매트릭스 메탈로프로테아제(MMP) 억제제; 혈전용해제; 아편 진통제, 예컨대 코데인, 펜타닐, 히드로모르폰, 레보르파놀, 메페리딘, 메타돈, 모르핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 펜타조신, 프로폭시펜; 호중구 억제 인자(NIF); 프라미펙솔, 로피니롤; 항콜린작용제; 아만타딘; 모노아민 옥시다제 B15("MAO-B") 억제제; 5HT 수용체 효능제 또는 길항제; mGlu5 길항제; 알파 효능제; 뉴론 니코틴 효능제; NMDA 수용체 효능제 또는 길항제; NKI 길항제; 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제("SSRI") 및/또는 선택적인 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제("SSNRI"), 예컨대 둘록세틴; 트리시클릭 항우울제 약물, 노르에피네프린 조절제; 리튬; 발프로에이트; 가바펜틴; 프레가발린; 리자트립탄; 졸미트립탄; 나라트립탄 및 수마트립탄과의 조합이 있다.
본 발명의 화합물은 예컨대 진정제, 수면제, 항불안약, 항정신병약, 항불안제, 항히스타민, 벤조디아제핀, 바르비투르염, 시클로피롤론, 오렉신 길항제, 알파-1 길항제, GABA 효능제, 5HT-2A 길항제 및 5HT-2A/2C 길항제를 비롯한 5HT-2 길항제, 히스타민 H3 길항제를 비롯한 히스타민 길항제, 히스타민 H3 역 효능제, 이미다조피리딘, 신경 안정제, 멜라토닌 효능제 및 길항제, 멜라토닌 작용제, 기타 오렉신 길항제, 오렉신 효능제, 프로키네티신 효능제 및 길항제, 피라졸로피리미딘, T-형 칼슘 채널 길항제, 트리아졸로피리딘 등, 예컨대 아디나졸람, 알로바르비탈, 알로니미드, 알프라졸람, 아미트립틸린, 아모바르비탈, 아목사핀, 아르모다피닐, APD-125, 벤타제팜, 벤족타민, 브로티졸람, 부프로피온, 부스프리온, 부타바르비탈, 부탈비탈, 카프로모렐린, 카푸라이드, 카르보클로랄, 클로랄 베타인, 클로랄 하이드레이트, 클로르디아제폭시드, 클로미프라민, 클로나제팜, 클로페리돈, 클로라제페이트, 클로레테이트, 클로자핀, 코나제팜, 시프라제팜, 데시프라민, 덱스클라몰, 디아제팜, 디클로랄페나존, 디발프로엑스, 디펜히드라민, 독세핀, EMD-281014, 에플리반세린, 에스타졸람, 에스조피클론, 에트클로리놀, 에토미데이트, 페노밤, 플루니트라제팜, 플루라제팜, 플루복사민, 플루옥세틴, 포사제팜, 가복사돌, 글루테티미드, 할라제팜, 히드록시진, 이부타모렌, 이미프라민, 인디플론, 리튬, 로라제팜, 로르메타제팜, LY-156735, 마프로틸린, MDL-100907, 메클로쿠알론, 멜라토닌, 메포바르비탈, 메프로바메이트, 메타쿠알론, 메티프릴론, 미다플루르, 미다졸람, 모다피닐, 네파조돈, NGD-2-73, 니소바메이트, 니트라제팜, 노르트립틸린, 옥사제팜, 파랄데히드, 파록세틴, 펜토바르비탈, 페를라핀, 페르페나진, 페넬진, 페노바르비탈, 프라제팜, 프로메타진, 프로포폴, 프로트립틸린, 쿠아제팜, 라멜테온, 레클라제팜, 롤레타미드, 세코바르비탈, 세르트랄린, 수프로클론, TAK-375, 테마제팜, 티오리다진, 티아가빈, 트라카졸레이트, 트라닐시프로메인, 트라조돈, 트리아졸람, 트레피팜, 트리세타미드, 트리클로포스, 트리플루오페라진, 트리메토진, 트리미프라민, 울다제팜, 벤라팍신, 잘레플론, 졸라제팜, 조피클론, 졸피뎀 및 이들의 염 및 이들의 조합 등을 비롯한 수면의 질 강화 및 수면 장애 및 수면 방해의 예방 또는 치료에 유용한 화합물과 조합하여 투여되거나 또는 본 발명의 화합물은 물리적 방법의 사용, 예컨대 광 요법 또는 전기 자극과 함께 투여될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 레보도파(선택적인 뇌외 데카르복실라제 억제제, 예컨대 카르비도파 또는 벤세라지드와 함께 또는 이들 없이), 항콜린작용제 예컨대 비페리덴(임의로 그의 염산염 또는 락테이트 염으로서) 및 트리헥시페니딜 (벤즈헥솔) 염산염, COMT 억제제, 예컨대 엔타카폰, MOA-B 억제제, 항산화제, A2a 아데노신 수용체 길항제, 콜린성 효능제 및 도파민 수용체 효능제, 예컨대 알렌테몰, 브로모크립틴, 페놀도팜, 리수라이드, 낙사골리드, 페르골리드 및 프라미펙솔과 조합하여 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "조성물"은 상술된 성분을 소정의 양 또는 비율로 포함하는 생성물뿐 아니라, 상술된 양의 상술된 성분의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 모두 포함하도록 의도되었다. 제약 조성물과 관련하여 이 용어는 하나 이상의 활성 성분 및, 불활성 성분을 포함하는 임의의 담체를 포함하는 생성물뿐 아니라, 성분중 임의의 둘 이상의 결합, 복합체화 또는 응집 또는 성분중 하나 이상의 해리 또는 성분중 하나 이상의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 모두 포함하도록 의도되었다.
일반적으로, 제약 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 모두와 함께 균일하게 및 치밀하게 회합시킨 후, 필요에 따라 생성물을 원하는 제형으로 성형하여 제조한다. 제약 조성물에서 화학식 I 내지 VIII의 화합물인 활성 화합물은, 질환의 과정 또는 상태에 따라 원하는 효과를 생성하기에 충분한 양으로 포함된다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 부가혼합하여 제조되는 임의의 조성물을 모두 포함한다.
담체는 투여, 예를 들면, 경구 또는 비경구 투여(정맥내 투여 포함)에 요구되는 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 경구 투여에 적합한 분리된 단위, 예컨대 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카세제 또는 정제로 제공될 수 있다. 나아가, 상기 조성물은 분말, 과립, 용액, 수성 액체 중의 현탁액, 비-수성 액체, 수중유 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로 제공될 수 있다. 상기 명시된 통상의 투여 형태 이외에도, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 제어 방출 수단 및/또는 전달 장치에 의해 투여될 수도 있다.
경구 사용을 목적으로 의도된 제약 조성물은 제약 조성물의 제조 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조할 수 있으며, 그러한 조성물은 제약상으로 세련되고 구미에 맞는 제제를 제공하기 위해 감미제, 향신제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 물질을 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 제약상 허용되는 비독성 부형제와 부가혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다. 이러한 부형제는 예를 들면 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들면 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들면 전분, 젤라틴 또는 아카시아 및 윤활제, 예를 들면 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 코팅되지 않거나 또는 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜 장기간에 걸친 지속적 작용을 제공하도록 하기 위해 공지된 기법으로 코팅될 수도 있다.
본 발명의 조성물을 함유하는 정제는 임의로는 하나 이상의 보조 성분 또는 아주번트와 함께 압축 또는 성형되어 제조될 수 있다. 압축 정제는 자유-유동 형태, 예컨대 분말 또는 과립 형태의 활성 성분을 적합한 기계내에서 임의로는 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 표면 활성 또는 분산제와 혼합하여 압축하여 제조할 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 축여진 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기계내에서 성형하여 제조할 수 있다. 각각의 정제는 바람직하게는 약 0.1 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 활성 성분을 함유하며, 각각의 카세제 또는 캡슐은 바람직하게는 약 0.1 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 활성 성분을 함유한다.
경구적 사용을 위한 조성물은 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들면 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
기타 제약 조성물로는 수성 현탁액이 있으며, 이는 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 부가혼합된 활성 물질을 함유한다. 또한, 오일성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예를 들면 낙화생유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛 오일 중에 또는 광유, 예컨대 액체 파라핀 중에 현탁시켜 제제화될 수 있다. 오일성 현탁액은 또한 다양한 부형제를 함유할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태로 존재할 수 있는데, 이 역시 감미제 및 향신제와 같은 부형제를 함유할 수 있다.
제약 조성물은 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태 또는 상기와 같은 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말의 형태로 존재할 수 있다. 모든 경우에, 최종 주사가능한 형태는 멸균성이어야 하며, 용이한 주사를 위해 효과적인 유체이어야 한다. 상기 제약 조성물은 제조 및 저장 조건 하에서 안정적이어야 하며; 따라서 바람직하게는 미생물, 예컨대 박테리아 및 진균의 오염 작용에 대항하여 보존되어야 한다.
본 발명의 제약 조성물은 국소적 사용에 적합한 형태, 예를 들면, 에어로졸, 크림, 연고, 로션, 살포성 분말 등의 형태일 수 있다. 추가로, 상기 조성물은 경피 장치에 사용하기에 적합한 형태일 수 있다. 이들 제제는 통상의 가공 방법을 통해 제조할 수 있다. 예로서, 크림 또는 연고는 친수성 물질 및 물을 약 5 중량% 내지 약 10 중량%의 상기 화합물과 함께 혼합하여 원하는 점조도의 크림 또는 연고를 생성하도록 하여 제조한다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 직장 투여에 적합한 형태일 수 있는데, 여기서 담체는 고체이다. 혼합물이 단위 투여량의 좌제를 형성하는 것이 바람직하다. 적합한 담체로는 코코아 버터 및 당업계에 통상 사용되는 기타 물질이 있다.
"제약상 허용되는"이라는 것은 담체, 희석제 또는 부형제가 제형물의 다른 성분과 상용성이 있어야 하며, 그의 수용자에게 유해하지 않아야 함을 의미한다.
용어 화합물의 "투여" 또는 화합물을 "투여한다"라는 것은 본 발명의 화합물을 경구 투여 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 시럽, 현탁액 등; 주사가능한 투여 형태, 예컨대 IV, IM 또는 IP 등; 크림, 젤리, 분말 또는 패치를 비롯한 경피 투여 형태; 협측 투여 형태; 흡입 분말, 스프레이, 현탁액 등; 및 직장 좌제를 비롯한(이에 한정되지 않음) 치료적으로 유용한 형태 및 치료적으로 유용한 양으로 개체의 신체 내로 투입될 수 있는 형태로 치료를 요하는 개체에 제공하는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는 바 조직, 계, 동물 또는 사람의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출해 내는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료" 또는 "치료하는"이라는 것은 본 발명의 화합물의 임의의 투여를 의미하며, (1) 질환의 병리 또는 증상을 겪거나 또는 나타내는 동물에서 질환을 억제하는 것(즉, 병리 및/또는 증상의 더 이상의 발달을 정지시키는 것) 또는 (2) 질환의 병리 또는 증상을 겪거나 또는 나타내는 동물에서 질환을 개선하는 것(즉, 병리 및/또는 증상을 역전시킴)을 포함한다.
본 발명의 화합물을 함유한 조성물은 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있으며, 약학 업계에 주지된 방법중 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 용어 "단위 투여 형태"는, 환자 또는 약물을 환자에 투여하는 사람이 전체 투여량이 함유된 단일 용기 또는 패키지를 개봉할 수 있고 둘 이상의 용기 또는 패키지로부터의 임의의 성분을 함께 혼합할 필요가 없도록 모든 활성 및 비활성 성분이 적합한 시스템에서 조합된 단일 투여량을 의미한다. 단위 투여 형태의 전형적 예는 경구 투여를 위한 정제 또는 캡슐, 주사용의 단일 투여량 바이알 또는 직장 투여용 좌제이다. 이 단위 투여 형태 목록은 어떠한 방식으로든 제한하는 것으로 의도한 것이 아니며, 단지 단위 투여 형태의 전형적 예를 제시하기 위함이다.
본 발명의 화합물을 함유하는 조성물은 활성 또는 비활성 성분, 담체, 희석제 등일 수 있는 둘 이상의 성분이 환자 또는 약물을 환자에 투여하는 사람에 의한 실제 투여 형태의 제조를 위한 설명서와 함께 제공되는 키트로서 편리하게 제공될 수 있다. 이러한 키트는 모든 필요한 물질 및 성분이 그에 포함되어 제공되거나 또는 환자 또는 약물을 환자에 투여하는 사람에 의해 독립적으로 얻어야 하는 물질 또는 성분을 사용 또는 제조하는 설명서를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물이 나타내는 장애 또는 질환의 치료 또는 개선시, 일반적으로 만족스러운 결과는 본 발명의 화합물이 동물 체중 1 ㎏당 약 0.1 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 일일 투여량으로 투여될 때 얻으며, 이는 바람직하게는 단일 일일 투여량으로 또는 1일 2회 내지 6회의 분할 투여량으로 또는 지속 방출 형태로 제공된다. 총 일일 투여량은 체중 1 ㎏ 당 약 1.0 ㎎ 내지 약 2,000 ㎎, 바람직하게는 약 0.1 ㎎ 내지 약 20 ㎎이다. 70 ㎏ 성인 사람의 경우, 총 일일 투여량은 일반적으로 약 7 ㎎ 내지 약 1,400 ㎎일 것이다. 이 투여량 섭생은 최적의 치료학적 반응을 제공하도록 조절될 수 있다. 상기 화합물은 1일 1 내지 4회, 바람직하게는 1일 1회 또는 2회의 섭생으로 투여될 수 있다.
담체 물질과 조합시켜 단일 투여 형태를 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 대상 및 특정 투여 방식에 따라 다를 것이다. 예를 들면, 사람에의 경구 투여를 목적으로 의도된 제형물은 편리하게는, 적절한 및 편리한 양의 담체 물질과 배합된 약 0.005 ㎎ 내지 약 2.5 g의 활성 물질을 함유할 수 있다. 단위 투여 형태는 일반적으로 약 0.005 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎의 활성 성분, 전형적으로 0.005 ㎎, 0.01 ㎎, 0.05 ㎎, 0.25 ㎎, 1 ㎎, 5 ㎎, 25 ㎎, 50 ㎎, 100 ㎎, 200 ㎎, 300 ㎎, 400 ㎎, 500 ㎎, 600 ㎎, 800 ㎎ 또는 1,000 ㎎을 함유할 것이며, 이는 1일 1회, 2회 또는 3회 투여된다.
그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 투여 수준 및 투여 횟수는 다양할 수 있으며, 사용되는 특정 화합물의 활성, 상기 화합물의 대사적 안정성 및 작용 시간, 연령, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배출 속도, 약물 조합, 특정 상태의 경중도 및 개체가 받고 있는 요법을 비롯한 다양한 요인에 의존한다는 것은 이해될 것이다.
본 발명의 화합물을 제조하는 몇몇 방법이 본원의 반응식 및 실시예에 설명되어 있다. 출발 물질은 당업계에 공지되어 있거나 또는 본원에 설명된 절차에 따라 제조된다. 하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 이해할 수 있도록 제공한다.
실시예 1
6-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-[( 3R , 4S )-3-히드록시테트라히드로- 2H -피란-4-일]벤조[ h ]퀴나졸린-4( 3H )-온
Figure 112012016167053-pct00014
10 ㎖의 톨루엔 중의 2-메틸-1-니트로나프탈란(5.00 g, 26.7 mmol) 및 tert-부톡시비스(디메틸아미노)메탄(브레데렉 시약, 8.27 g, 40.1 mmol)의 용액을 120℃에서 15 시간 동안 환류시켰다. 추가의 tert-부톡시비스(디메틸아미노)메탄(3.76 g, 13.4 mmol)을 첨가하고, 반응을 120℃에서 또 다른 24 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 50 ㎖의 헥산을 첨가하였다. 30 분 동안 격렬히 교반한 후, 붉은 벽돌색의 고체를 수집하고, 추가의 헥산으로 세정하고, 건조시켜 (E)-N,N-디메틸-2-(1-니트로-2-나프틸)에틸렌아민을 얻고, 이는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼을 얻었다.
300 ㎖의 1:1 t-BuOH:H2O 중의 상기 화합물(10.0 g, 41.3 mmol) 및 탄산칼륨(13.7 g, 99.0 mmol)의 용액에 과망간산칼륨(15.7 g, 99.0 mmol)을 서서히 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하고, 검정색 침전물을 여과하고, 100 ㎖의 물로 2회 세정하였다. 여과액을 200 ㎖ 부피로 농축시키고, 6 N HCl로 pH 약 2로 산성으로 만들었다. 베이지색 침전물을 수집하고, 100 ㎖의 물로 2회 세정하고, 건조시켜 1-니트로-2-나프토산을 얻고, 이는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼 및 [M+H]+에 대한 질량 이온 (ES+) 218.1을 얻었다.
150 ㎖의 MeOH 중의 상기 화합물(32.5 g, 150 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 기체 HCl로 포화시켰다. 용액을 실온으로 가온시킨 후, 90℃에서 22 시간 동안 환류시켰다. 용액을 다시 HCl(g)로 포화시키고, 90℃에서 20 시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 베이지색 침전물을 수집하고, 물 및 MeOH로 세정하고, 건조시켜 메틸 1-니트로-2-나프토에이트를 얻고, 이는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼을 얻었다.
250 ㎖의 MeOH 및 3 ㎖의 THF 중의 상기 화합물(10.0 g, 43.3 mmol)의 용액에 탄소상 팔라듐(0.100 g, 0.940 mmol)을 첨가하였다. 반응을 수소(1 atm) 대기하에서 14 시간 동안 두었다. 혼합물을 여과하고, 고형물을 추가의 MeOH로 세정하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔으로 2회 농축시키고, 진공하에서 건조시켜 메틸 1-아미노-2-나프토에이트를 얻고, 이는 [M+H]+에 대한 질량 이온(ES+) 202.1을 얻었다.
1:1 디옥산:CCl4의 혼합물 200 ㎖ 중의 상기 화합물(8.70 g, 43.2 mmol)의 용액에 0℃에서 40 ㎖의 1:1 디옥산:CCl4 중의 브롬(2.23 ㎖, 43.2 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, 여과하고, Et2O로 세정하고, 건조시켜 메틸 1-아미노-4-브로모-2-나프토에이트 히드로브로마이드를 얻고, 이는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼을 얻었다.
20 ㎖의 THF 중의 메틸 1-아미노-4-브로모-2-나프토에이트 히드로브로마이드(2.00 g, 5.54 mmol)의 용액에 수산화나트륨(11.1 ㎖, 20% 수성, 55.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 20 시간 동안 교반한 후, 90℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 염산(1 N 수성)을 pH 약 2가 될 때까지 첨가하였다. 베이지색 고체를 여과로 수집하고, 물로 2회 세정하고, 건조시켜 1-아미노-4-브로모-2-나프토산을 얻고, 이는 [M+H]+에 대한 질량 이온(ES+) 266.0(79Br)을 얻었다.
( 3R , 4S )-4-아미노테트라히드로- 2H -피란-3-올의 합성
Figure 112012016167053-pct00015
오버헤드 교반기 및 열전쌍이 장착된 자켓 플라스크에 23.0 ℓ의 MeOH를 넣고, 5℃로 냉각시켰다. 수산화칼륨(1.574 ㎏, 28.05 mol)을 플라스크에 첨가하고, 생성된 용액이 균질해질 때까지 숙성시키고, 다시 5℃로 냉각시켰다. 그후, 테트라히드로-4H-피란-4-온(1.00 ㎏, 10.0 mol)을 일정한 속도로 20 분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 용액을 20 내지 30 분 동안 숙성시켰다. 18.5 ℓ의 MeOH 중의 요오드(2.778 ㎏, 10.95 mol)의 용액을 기계 펌프에 의하여 일정한 속도로 90-100 분에 걸쳐 첨가하였다. 추가의 30 분후, 용액을 실온으로 가온시키고, 톨루엔(42.0 ℓ)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 진공하에서 약 8.4 ℓ의 부피로 농축시켰다. 추가의 톨루엔(8.4 ℓ)을 첨가하고, 생성된 용액을 8.4 ℓ의 부피로 2회 농축시켰다. 그후, 생성된 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 톨루엔(4.0 ℓ)으로 2회 헹구었다. 합한 톨루엔 스트림을 약 6 ℓ로 농축시키고, 생성물을 물(3.0 ℓ)로 2회 추출하여 4,4-디메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올을 얻었다.
5 ℓ의 물 중의 상기 화합물(1.00 ㎏, 6.17 mol)의 용액에 아세트산을 pH 5.2-5.4로 첨가하였다. 혼합물을 아세토니트릴(4.0 ℓ)로 희석하고, 삼염화루테늄 수화물(6.4 g, 0.028 mol)을 첨가하고, 추가의 아세토니트릴(1.0 ℓ)로 헹구었다. 플라스크를 실온의 수조에 넣고, 물(1.95 ℓ) 중의 브롬산나트륨(650 g, 4.31 mol)의 용액을 서서히 약 30 분에 걸쳐 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 첨가하였다. 2 시간 후, 중탄산칼륨(430 g, 4.30 mol), 티오황산나트륨(1.07 ㎏, 4.31 mol), 염화칼륨(500 g, 6.71 mol) 및 아세토니트릴(5 ℓ)을 순차적으로 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 아세토니트릴(10 ℓ)로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 약 4 ℓ로 농축시켰다. 톨루엔(5 ℓ)을 첨가한 후, 혼합물을 4 ℓ로 4회 재구성하였다. 혼합물을 톨루엔(7 ℓ)으로 희석하고, 여과하여 고체를 제거하였다. 필터케이크를 톨루엔(2 ℓ)으로 3회 세정하고, 합한 여과액 및 세정액을 3 ℓ의 총 부피로 농축시켜 4,4-디메톡시디히드로-2H-피란-3(4H)-온의 유기 용액을 얻었다.
오버헤드 교반기, 열전쌍 및 가열 맨틀이 장착된 3 ℓ 3목 RB 플라스크에 1.6 ℓ의 물 중의 인산이수소나트륨(96.0 g, 800 mmol)을 첨가하였다. 수산화나트륨(29 ㎖, 50 중량%)을 pH 7.13으로 첨가한 후, 염산(5 ㎖, 6 N)을 pH 7.02로 첨가하였다.
4,4-디메톡시디히드로-2H-피란-3(4H)-온의 유기 용액을 인산염 완충수(0.55 ℓ)로 3회 추출하였다. 합한 수성 추출물에 D-글루코스(180 g, 100 mmol)를 첨가하고, 용액을 30℃로 가열하였다. 가열시 용액이 27℃를 넘으면 B-NADP+(1.60 g, 499 mmol), GDH-103(1.60 g, 499 mmol) 및 KRED-130(1.60 g, 499 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 17 시간 동안 30℃에서 교반하였다. 염화칼륨(200 g, 2.68 mol) 및 아세토니트릴(1.3 ℓ)을 첨가하였다. 30 분후, 반응 혼합물을 6 ℓ 분별 깔때기로 옮기고, 추가의 MeCN(0.67 ℓ) 및 톨루엔(0.87 ℓ)을 첨가하였다. 수성층을 다시 아세토니트릴(1.95 ℓ) 및 톨루엔(0.65 ℓ)의 혼합물로 1회 추출하고, 아세토니트릴(1.5 ℓ)로 1회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공하에서 농축시켜 (3S)-4,4-디메톡시테트라히드로-2H-피란-3-올을 얻었다.
오버헤드 교반기, 열전쌍, 가열 맨틀 및 N2 투입구가 장착된 2 ℓ RB 플라스크에 750 ㎖의 THF 중의 상기 화합물(72.0 g, 0.444 mol)의 용액을 첨가하였다. 15 시간 후, 나트륨 tert-부톡시드(48.3 g, 492 mmol)를 한번에 첨가하고, 혼합물을 35℃로 1 시간 동안 가열한 후, 22℃에서 1 시간 동안 숙성시켰다. 요오드화테트라부틸암모늄(8.19 g, 22.2 mmol) 및 브롬화벤질(56.5 ㎖, 466 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃로 2 시간 동안 가열하였다. 용액을 25℃로 냉각시키고, 물(750 ㎖) 및 MtBE(2.25 ℓ)를 첨가하였다. 유기층을 수용액으로부터 분리하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 갈색 오일을 헥산 중의 0-15% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (3S)-3-(벤질옥시)-4,4-디메톡시테트라히드로-2H-피란을 얻었다.
300 ㎖의 THF 중의 상기 화합물(61.1 g, 225 mmol)의 용액에 2 N HCl(300 ㎖, 0.600 mol)을 첨가하였다. 1.5 시간 후, 포화 수성 탄산칼륨(60 ㎖)을 첨가 깔때기를 통하여 pH 7.4로 첨가하였다. 수성층을 MtBE(300 ㎖)로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 진공하에서 농축시켜 미정제 (3S)-3-(벤질옥시)테트라히드로-4H-피란-4-온을 얻었다.
pH 7.5로 조절한 2.25 ℓ의 물 중의 L-알라닌(200 g, 2.24 mol), 포름산나트륨(76.0 g, 1.12 mmol) 및 인산나트륨 2염기성(28.7 g, 202 mmol)의 용액에 NAD(2.2 g, 3.21 mmol), 피리독살-5-포스페이트(2.2 g, 8.90 mmol), LDH(0.45 g, 0.22 mol), FDH(4.5 g, 0.20 mol) 및 TA P1G5(4.5 g, 0.22 mol)를 첨가하였다. 모든 성분을 완전하게 용해시킨 후, (3S)-3-(벤질옥시)테트라히드로-4H-피란-4-온(45 g, 0.22 mol)을 첨가하고, pH를 6 N HCl로 pH 7.25로 조절하고, 30℃에서 숙성시켰다. 15 시간 후, 탄산칼륨(700 g, 5.06 mol)을 서서히 첨가한 후, 에틸 아세테이트(2.2 ℓ)를 첨가하였다. 혼합물을 솔카-플록(Solka-Floc)을 통하여 여과하고, 케이크를 에틸 아세테이트(250 ㎖)로 세정하였다. 합한 여과액을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2 ℓ)로 2차 추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공하에서 농축시켜 미정제 (3R,4S)-3-(벤질옥시)테트라히드로-2H-피란-4-아민을 얻었다.
730 ㎖의 메탄올 중의 상기 화합물(38.8 g, 0.187 mol)의 용액에 진한 염산(23.3 ㎖)을 첨가하였다. 용액을 40 psi H2에서 25℃에서 5.8 g의 10% Pd/C(5.8 g)상에서 수소화시켰다. 15 시간 후, 혼합물을 솔카-플록으로 여과하고, 필터 케이크를 메탄올(100 ㎖)로 5회 세정하였다. 합한 여과액 및 세정액을 진공하에서 농축시켜 (3R,4S)-4-아미노테트라히드로-2H-피란-3-올을 얻고, 이는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼을 얻었다.
0℃로 냉각시킨 10 ㎖의 아세토니트릴 중의 1-아미노-4-브로모-2-나프토산(0.644 g, 2.42 mmol)의 용액에 (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리스(디메틸아미노)]-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(1.82 g, 4.12 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N,N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.921 g, 2.42 mmol), 염화(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-아미늄(0.310 g, 2.02 mmol) 및 트리에틸아민(0.84 ㎖, 6.1 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온시키고, 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 묽은 수성 중탄산나트륨으로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 미정제 1-아미노-4-브로모-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-2-나프트아미드를 얻고, 이는 [M+H]+에 대한 질량 이온 (ES+) 366.9(81Br)를 얻었다.
N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈(2.70 ㎖, 20.2 mmol) 중의 상기 화합물(0.737 g, 2.02 mmol)의 용액을 85℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 농축시키고, 건조시켜 6-브로모-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온을 얻고, 이는 [M+H]+에 대한 질량 이온 (ES+) 376.8(81Br)을 얻었다.
20 ㎖의 THF 중의 상기 화합물(3.65 g, 9.73 mmol)의 용액을 포함하는 둥근 바닥 플라스크에 0℃에서 질소 대기하에서 염화(2-클로로-5-피리딜)메틸아연(24.3 ㎖, THF 중의 0.5 M, 12.2 mmol) 및 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0)(3 몰%)을 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온시키고, 15 분 동안 교반한 후, 0℃로 다시 냉각시키고, 물(50 ㎖)로 종결시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 및 물로 희석시키고, 베이지색 고체를 여과로 제거하였다. 여과액을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 분획을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 분쇄하고, 생성된 백색 고체를 여과로 수집하고, 디클로로메탄으로 세정하고, 건조시켜 표제 화합물을 얻고, 이는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼 및 [M+H]+에 대한 질량 이온 (ES+) 422.1265를 얻었다.
Figure 112012016167053-pct00016
실시예 2
3-[( 3R , 4S )-3-히드록시테트라히드로- 2H -피란-4-일]-6-{[(6-메틸티오)피리딘-3-일)메틸]벤조[ h ]퀴나졸린-4( 3H )-온
Figure 112012016167053-pct00017
2 ㎖의 MeOH 중의 6-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온(실시예 1, 0.065 g, 0.15 mmol)의 용액에 나트륨 티오메톡시드(21.6 ㎎, 0.308 mmol) 및 1 ㎖의 DMF를 첨가하였다. 혼합물을 밀폐된 시험관내에서 100℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 추가의 나트륨 티오메톡시드(0.100 g, 1.43 mmol)를 첨가하고, 반응을 밀폐된 시험관내에서 140℃에서 8 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 및 물로 희석하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 합한 유기 분획을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 0-5% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻고, 이는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼 및 [M+H]+에 대한 질량 이온 (ES+) 434.1529를 얻었다.
Figure 112012016167053-pct00018
실시예 3
3-[( 3R , 4S )-3-히드록시테트라히드로- 2H -피란-4-일]-6-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]벤조[ h ]퀴나졸린-4( 3H )-온
Figure 112012016167053-pct00019
질소 대기하의 1 ㎖의 THF 중의 6-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온(실시예 1, 0.040 g, 0.095 mmol)의 용액에 염화메틸 아연(0.095 ㎖, THF 중의 2 M, 1.90 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), DCM과의 1:1 착체(3 몰%)를 첨가하였다. 반응을 50℃에서 18 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물(2 ㎖)로 종결시켰다. 혼합물을 셀라이트에 여과하고, 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 분획을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 10-60% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻고, 이는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼 및 [M+H]+에 대한 질량 이온 (ES+) 401.46을 얻었다.
Figure 112012016167053-pct00020
실시예 4
3-[( 3R , 4S )-3-히드록시테트라히드로- 2H -피란-4-일]-6-{[6-(1-메틸- 1H- 피라졸-4-일)피리딘-3-일]메틸}벤조[ h ]퀴나졸린-4( 3H )-온
Figure 112012016167053-pct00021
질소 대기하에서의 1 ㎖의 THF 중의 6-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-[(3R, 4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온(실시예 1, 0.040 g, 0.095 mmol)의 용액에 탄산세슘(0.19 ㎖, 1 N 수성, 0.19 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.040 g, 0.19 mmol) 및 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0)(10 몰%)을 첨가하였다. 반응을 85℃에서 20 시간 동안 가열하고, 추가의 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.040 g, 0.19 mmol) 및 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0)(10 몰%)을 첨가하였다. 24 시간 후, 반응을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세정하였다. 용액을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 0-5% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻고, 이는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼 및 [M+H]+에 대한 질량 이온 (ES+) 467.53을 얻었다.
Figure 112012016167053-pct00022
실시예 5
3-[( 3R , 4S )-3-히드록시테트라히드로- 2H -피란-4-일]-6-{[6-( 1H -피라졸-1-일)피리딘-3-일]메틸}벤조[ h ]퀴나졸린-4( 3H )-온
Figure 112012016167053-pct00023
질소 대기하에서의 2 ㎖의 DMSO 중의 6-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온(실시예 1, 0.080 g, 0.19 mmol) 및 피라졸(0.052 g, 0.15 mmol)의 용액에 탄산칼륨(0.57 ㎖, 1 N 수성, 0.57 mmol), 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(21.6 ㎎, 0.152 mmol) 및 요오드화구리(I)(0.014 g, 0.076 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 20 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 추가의 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(21.6 ㎎, 0.152 mmol) 및 요오드화구리(I)(0.014 g, 0.076 mmol)를 첨가하였다. 반응을 150℃에서 24 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기 분획을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 0-5% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻고, 이는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼 및 [M+H]+에 대한 질량 이온 (ES+) 453.51을 얻었다.
Figure 112012016167053-pct00024
실시예 6
3-[( 3R , 4S )-3-히드록시테트라히드로- 2H -피란-4-일]-6-(피리딘-3-일메틸)벤조[ h ]퀴나졸린-4( 3H )-온
Figure 112012016167053-pct00025
1 ㎖의 메탄올 및 1 ㎖의 디클로로메탄 중의 6-[(6-클로로피리딘-3-일]메틸]-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온(실시예 1, 0.050 g, 0.12 mmol)의 용액에 탄소상 팔라듐(10 ㎎, 0.094 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 수소(1 atm) 대기하에서 8 시간 동안 두고, 셀라이트 패드로 여과하고, MeOH로 세정하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켜 표제 화합물을 얻고, 이는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼 및 [M+H]+에 대한 질량 이온 (ES+) 388.1657을 얻었다.
Figure 112012016167053-pct00026
실시예 7
3-[( 3R , 4S )-3-히드록시테트라히드로- 2H -피란-4-일]-6-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]벤조[ h ]퀴나졸린-4( 3H )-온
Figure 112012016167053-pct00027
질소 대기하에서 0.5 ㎖의 THF 중의 5-(클로로메틸)-2-메톡시 피리딘(0.158 g, 0.999 mmol)의 용액에 리에케(Rieke) Zn(1.3 ㎖, 1.0 mmol, THF 중의 0.76 M)을 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 환류 가열한 후, 0℃로 냉각시켰다. 0.5 ㎖의 THF 중의 6-브로모-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온(실시예 1 참조, 0.125 g, 0.333 mmol)의 용액을 첨가한 후, 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0)(5.1 ㎎, 0.010 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 2 시간 후, 반응을 디클로로메탄 및 물로 희석하고, 수성층을 추가의 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 0-3% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻고, 이는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼 및 [M+H]+에 대한 질량 이온 (ES+) 418.0을 얻었다.
Figure 112012016167053-pct00028
실시예 8
5-({3-[( 3R , 4S )-3-히드록시테트라히드로- 2H -피란-4-일]-4-옥소-3,4-디히드로벤조[ h ]퀴나졸린-6-일}메틸)피리딘-2-카르보니트릴
Figure 112012016167053-pct00029
질소 대기하에서의 1 ㎖의 DMF 중의 6-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온(0.100 g, 0.237 mmol)의 용액에 시안화아연(실시예 1, 0.084 g, 0.71 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(13.7 ㎎, 0.012 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 8 시간 동안 가열한 후, 140℃에서 또 다른 15 시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 3회 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻고, 이는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼 및 [M+H]+에 대한 질량 이온 (ES+) 413.1603을 얻었다.
Figure 112012016167053-pct00030
실시예 9
6-[(6-에틸피리딘-3-일)메틸]-3-[( 3R , 4S )-3-히드록시테트라히드로- 2H -피란-4-일]벤조[ h ]퀴나졸린-4( 3H )-온
Figure 112012016167053-pct00031
3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-6-[(6-비닐피리딘-3-일)메틸]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온은 실시예 4에서의 3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-6-{[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]메틸}벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온의 합성에 대하여 기재된 절차에 의하여 칼륨 비닐트리플루오로보레이트를 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 사용하여 생성하였다.
2 ㎖의 메탄올 중의 3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-6-[(6-비닐피리딘-3-일)메틸)벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온(0.040 g, 0.097 mmol)의 용액에 탄소상 팔라듐(8.0 ㎎, 0.075 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 대기(1 atm)하에서 15 시간 동안 두고 나서, 셀라이트 패드로 여과하고, MeOH로 세정하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켜 표제 화합물을 얻고, 이는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼 및 [M+H]+에 대한 질량 이온 (ES+) 416.1960을 얻었다.
Figure 112012016167053-pct00032
실시예 10
6-[(6-아세틸피리딘-3-일)메틸]-3-[( 3R , 4S )-3-히드록시테트라히드로- 2H -피란-4-일]벤조[ h ]퀴나졸린-4( 3H )-온
Figure 112012016167053-pct00033
3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-6-[(6-이소프로페닐피리딘-3-일)메틸]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온은 실시예 4에서의 3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-6-{[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]메틸}벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온의 합성에 대하여 기재된 절차에 의하여, 이소프로페닐보론산 피나콜 에스테르를 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 사용하여 생성하였다.
1 ㎖의 아세톤, 1 ㎖의 THF 및 1 ㎖의 물의 혼합물 중의 3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-6-[(6-이소프로페닐피리딘-3-일)메틸]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온(0.042 g, 0.098 mmol)의 용액에 염화루테늄(II) 수화물(5.5 ㎎, 0.025 mmol) 및 과요오드산나트륨(0.084 g, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 1.5 시간후, 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 분획을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 0-5% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻고, 이는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼 및 [M+H]+에 대한 질량 이온 (ES+) 460.1763을 얻었다.
Figure 112012016167053-pct00034
실시예 11
6-{[6-(1-히드록시-1- 메틸에틸 )피리딘-3-일] 메틸 }-3-[( 3R , 4S )-3- 히드록시테트라히드로 - 2H -피란-4-일] 벤조 [ h ] 퀴나졸린 -4( 3H )-온
Figure 112012016167053-pct00035
1 ㎖의 THF 중의 6-[(6-아세틸피리딘-3-일)메틸]-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온(실시예 10, 0.018 g, 0.042 mmol)의 용액에 0℃에서 브롬화메틸마그네슘(0.035 ㎖, 3.0 M 디에틸 에테르 용액, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 30 분 후, 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 처리하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 분획을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 0-5% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻고, 이는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼 및 [M+H]+에 대한 질량 이온 (ES+) 446.2067을 얻었다.
Figure 112012016167053-pct00036
실시예 12
3-[( 3R , 4S )-3-히드록시테트라히드로- 2H -피란-4-일]-6-(4-모르폴린-4-일벤질)벤조[ h ]퀴나졸린-4( 3H )-온
Figure 112012016167053-pct00037
6-(4-클로로벤질)-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온은 실시예 1에서의 6-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온의 합성에 대하여 기재된 절차에 의하여 염화4-클로로벤질아연을 염화(2-클로로-5-피리딜)메틸아연 대신에 사용하여 생성하였다.
질소 대기하에서의 2 ㎖의 DMF 중의 6-(4-클로로벤질)-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온(0.100 g, 0.238 mmol)의 용액에 모르폴린(0.083 g, 0.95 mmol), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0)(0.012 g, 0.024 mmol), 탄산세슘(0.232 g, 0.713 mmol) 및 0.2 ㎖의 물을 첨가하였다. 혼합물을 65℃로 5 분 동안 가온시키고, 질소로 세정하고, 극초단파 반응기내에서 130℃에서 25 분 동안 조사하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 물 및 디클로로메탄으로 희석하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 다시 추출하고, 합한 유기 분획을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 0-4% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻고, 이는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼 및 [M+H]+에 대한 질량 이온 (ES+) 471.9를 얻었다.
Figure 112012016167053-pct00038
실시예 13
3-[( 3R , 4S )-3-히드록시테트라히드로- 2H -피란-4-일]-6-{[6-(1,3-티아졸-4-일)피리딘-3-일]메틸}벤조[ h ]퀴나졸린-4( 3H )-온
Figure 112012016167053-pct00039
질소 대기하에서의 1 ㎖의 DMF 중에서 6-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온(실시예 1, 0.100 g, 0.237 mmol)의 용액에 4-(트리부틸스타닐)-1,3-티아졸(0.111 g, 0.296 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.055 g, 0.047 mmol) 및 요오드화구리(I)(0.018 g, 0.095 mmol)를 첨가하였다. 반응을 50℃에서 15 시간 동안 가열한 후, 140℃에서 추가의 6 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수 및 물로 세정하였다. 용액을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻고, 이는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼 및 [M+H]+에 대한 질량 이온 (ES+) 471.1478을 얻었다.
Figure 112012016167053-pct00040
실시예 14
6-[(6-클로로-1-옥시도피리딘-3-일)메틸]-3-[( 3R , 4S )-3-히드록시테트라히드로- 2H -피란-4-일]벤조[ h ]퀴나졸린-4( 3H )-온
Figure 112012016167053-pct00041
2 ㎖의 디클로로메탄 중의 6-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온(실시예 1, 0.100 g, 0.237 mmol)의 용액에 m-클로로퍼벤조산(0.205 g, 1.18 mmol)을 첨가하였다. 14 일 후, 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻고, 이는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼 및 [M+H]+에 대한 질량 이온 (ES+) 438.1220을 얻었다.
Figure 112012016167053-pct00042
실시예 15
6-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸-3-[( 3R , 4S )-3-히드록시테트라히드로- 2H -피란-4-일]벤조[ h ]퀴나졸린-4( 3H )-온
Figure 112012016167053-pct00043
4-(브로모메틸)-2-클로로피리딘의 합성
15 ㎖의 디클로로메탄 중의 2-클로로피리딘-4-메탄올(1.02 g, 7.10 mmol)의 용액에 브롬화티오닐(1.77 g, 8.53 mmol)을 적가하였다. 15 분 후, 반응을 포화 수성 염화암모늄으로 종결시켰다. 유기 용액을 물로 2회 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 4-(브로모메틸)-2-클로로피리딘을 얻고, 이는 [M+H]+에 대한 질량 이온 (ES+) 208.0을 얻었다.
질소 대기하에서의 10 ㎖의 DMSO 중에서 1-아미노-4-브로모-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-2-나프타미드(0.800 g, 2.13 mmol)의 용액에 아세트산칼륨(0.628 g, 6.40 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(0.596 g, 2.34 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로-팔라듐(II), 디클로로메탄과의 1:1 착체(0.174 g, 0.213 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 용액을 염수로 3회 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 0-3% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온을 얻고, 이는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼을 얻었다.
질소 대기하에서의 7 ㎖의 THF 중의 상기 화합물(0.604 g, 1.43 mmol)의 용액에 4-(브로모메틸)-2-클로로피리딘(0.443 g, 2.14 mmol), 수성 탄산세슘(2 M, 2.14 ㎖, 4.29 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로-팔라듐(II), 디클로로메탄과의 1:1 착체(0.117 g, 0.143 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 용액을 물로 3회 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 슬러리를 여과하고, 디클로로메탄으로 세정하여 표제 화합물을 얻고, 이는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼 및 [M+H]+에 대한 질량 이온 (ES+) 422.1264를 얻었다.
Figure 112012016167053-pct00044
실시예 16
3-[( 3R , 4S )-3-히드록시테트라히드로- 2H -피란-4-일]-6-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]메틸}벤조[ h ]퀴나졸린-4( 3H )-온
Figure 112012016167053-pct00045
1 ㎖의 디클로로메탄 중의 3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-6-{[(6-메틸티오)피리딘-3-일)메틸]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온(실시예 2, 0.025 g, 0.058 mmol)의 용액에 m-클로로퍼벤조산(0.030 g, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 15 시간 후, 혼합물을 10% 수성 탄산나트륨으로 3회 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 0-5% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻고, 이는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼 및 [M+H]+에 대한 질량 이온 (ES+) 466.1446을 얻었다.
Figure 112012016167053-pct00046
실시예 17
3-[( 3R , 4S )-3-히드록시테트라히드로- 2H -피란-4-일]-6-{[6-메틸술피닐)피리딘-3-일]메틸}벤조[ h ]퀴나졸린-4( 3H )-온
Figure 112012016167053-pct00047
1 ㎖의 디클로로메탄 중의 3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-6-{[(6-메틸티오)피리딘-3-일)메틸]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온(실시예 2, 0.025 g, 0.058 mmol)의 용액에 m-클로로퍼벤조산(0.014 g, 0.058 mmol)을 첨가하였다. 2 시간 후, 혼합물을 10% 수성 탄산나트륨으로 3회 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 0-3% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻고, 이는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼 및 [M+H]+에 대한 질량 이온 (ES+) 450.1495를 얻었다.
Figure 112012016167053-pct00048
실시예 18
5-({3-[( 3R , 4S )-3-히드록시테트라히드로- 2H -피란-4-일]-4-옥소-3,4-디히드로벤조[ h ]퀴나졸린-6-일}메틸)피리딘-2-카르복실산
Figure 112012016167053-pct00049
메틸 5-({3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-옥소-3,4-디히드로벤조[h]퀴나졸린-6-일}메틸)피리딘-2-카르복실레이트는 실시예 15에서 6-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온의 합성에 대하여 기재된 절차에 의하여 메틸 5-(브로모메틸)피리딘-2-카르복실레이트를 4-(브로모메틸)-2-클로로피리딘 대신에 사용하여 생성하였다,
2 ㎖의 물 및 2 ㎖의 THF 중의 메틸 5-({3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-옥소-3,4-디히드로벤조[h]퀴나졸린-6-일}메틸)피리딘-2-카르복실레이트(0.150 g, 0.337 mmol)의 용액에 수산화리륨(0.016 g, 0.67 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 2 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 인산칼륨으로 pH 5로 종결시켰다. 수용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기 분획을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 표제 화합물을 얻고, 이는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼 및 [M+H]+에 대한 질량 이온 (ES+) 432.1560을 얻었다.
Figure 112012016167053-pct00050
실시예 19
5-({3-[( 3R , 4S )-3-히드록시테트라히드로- 2H -피란-4-일]-4-옥소-3,4-디히드로벤조[ h ]퀴나졸린-6-일}메틸)- N , N -디메틸피리딘-2-카르복스아미드
Figure 112012016167053-pct00051
1 ㎖의 DMF 중의 5-({3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-옥소-3,4-디히드로벤조[h]퀴나졸린-6-일}메틸)피리딘-2-카르복실산(실시예 18, 0.030 g, 0.070 mmol)의 용액에 디메틸아민(0.087 ㎖, 0.17 mmol), 트리에틸아민(0.019 ㎖, 0.14 mmol) 및 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(0.046 g, 0.10 mmol)를 첨가하였다. 1 시간 후, 추가의 디메틸아민(0.17 ㎖, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 2 시간 후, 혼합물을 물 및 디클로로메탄으로 희석하고, 유기 용액을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 0-5% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻고, 이는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼 및 [M+H]+에 대한 질량 이온 (ES+) 459.2039를 얻었다.
Figure 112012016167053-pct00052
실시예 20
3-[( 3R , 4S )-3-히드록시테트라히드로- 2H -피란-4-일]-6-{[6-(1-메톡시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]메틸}벤조[ h ]퀴나졸린-4( 3H )-온
Figure 112012016167053-pct00053
메틸 5-({3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-옥소-3,4-디히드로벤조[h]퀴나졸린-6-일}메틸)피리딘-2-카르복실레이트는 실시예 15에서의 6-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온의 합성에 대하여 기재된 절차에 의하여 메틸 5-(브로모메틸)피리딘-2-카르복실레이트를 4-(브로모메틸)-2-클로로피리딘 대신에 사용하여 생성하였다.
6 ㎖의 디클로로메탄 중의 메틸 5-({3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-옥소-3,4-디히드로벤조[h]퀴나졸린-6-일}메틸)피리딘-2-카르복실레이트(0.255 g, 0.572 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.087 g, 0.86 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트(0.166 g, 0.630 mmol)를 첨가하였다. 2 시간 후, 반응을 포화 수성 염화암모늄으로 종결시키고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 메틸 5-{[3-((3R,4S)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}테트라히드로-2H-피란-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로벤조[h]퀴나졸린-6-일]메틸}피리딘-2-카르복실레이트 표제 화합물을 얻고, 이를 [M+H]+에 대한 질량 이온 (ES+) 560.0을 얻었다.
1 ㎖의 THF 중의 상기 화합물(0.050 g, 0.089 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 대기하에서 브롬화메틸마그네슘(0.089 ㎖, 3.0 M 디에틸 에테르 용액, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 후, 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 처리하고, 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기 분획을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 3-((3R,4S)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}테트라히드로-2H-피란-4-일)-6-{[6-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]메틸)벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온을 얻고, 이는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼을 얻었다.
1 ㎖의 THF 중의 상기 화합물(0.050 g, 0.089 mmol)의 용액에 수소화나트륨(0.0071 g, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 20 분후, 요오도메탄(0.056 ㎖, 0.89 mmol)을 첨가하였다. 15 시간 후, 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 처리하고, 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기 분획을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 3-((3R,4S)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}테트라히드로-2H-피란-4-일)-6-{[6-(1-메톡시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]메틸}벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온을 얻었으며, 이는 [M+H]+에 대한 질량 이온 (ES+) 574.0을 얻었다.
1 ㎖의 THF 중의 상기 화합물(0.051 g, 0.089 mmol)의 용액에 불소화테트라부틸암모늄(0.223 ㎖, 0.223 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 후, 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 처리하고, 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기 분획을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 0-4% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻고, 이는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼 및 [M+H]+에 대한 질량 이온 (ES+) 460.2246을 얻었다.
Figure 112012016167053-pct00054
실시예 21
6-{[6-(히드록시메틸)피리딘-3-일]메틸}-3-[( 3R , 4S )-3-히드록시테트라히드로- 2H -피란-4-일]벤조[ h ]퀴나졸린-4( 3H )-온
Figure 112012016167053-pct00055
5 ㎖의 에탄올 중의 메틸 5-{[3-((3R,4S)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시} 테트라히드로-2H-피란-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로벤조[h]퀴나졸린-6-일]메틸}피리딘-2-카르복실레이트(실시예 20 참조, 0.250 g, 0.447 mmol)의 용액에 붕수소화나트륨(0.034 g, 0.89 mmol)을 첨가하였다. 15 시간 후, 추가의 붕수소화나트륨(0.050 g, 1.32 mmol)을 첨가하였다. 24 시간 후, 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 처리하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 분획을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 3 ㎖의 클로로포름 중의 잔류물 용액에 2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논(0.101 g, 0.447 mmol)을 첨가하였다. 15 분 후, 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중의 0-5% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3-((3R,4S)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}테트라히드로-2H-피란-4-일)-6-{[6-(히드록시메틸)피리딘-3-일]메틸}벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온을 얻고, 이는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼 및 [M+H]+에 대한 질량 이온 (ES+) 532.0을 얻었다.
1 ㎖의 THF 중의 상기 화합물(0.015 g, 0.028 mmol)의 용액에 불소화테트라부틸암모늄(0.070 ㎖, 0.071 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 후, 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중의 0-5% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻고, 이는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼 및 [M+H]+에 대한 질량 이온 (ES+) 460.2246을 얻었다.
Figure 112012016167053-pct00056
실시예 22
6-{[6-(플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-3-[( 3R , 4S )-3-히드록시테트라히드로- 2H -피란-4-일]벤조[ h ]퀴나졸린-4( 3H )-온
Figure 112012016167053-pct00057
1 ㎖의 디클로로메탄 중의 3-((3R,4S)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}테트라히드로-2H-피란-4-일)-6-{[6-(히드록시메틸)피리딘-3-일]메틸}벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온(실시예 21, 0.035 g, 0.066 mmol)의 용액에 -78℃에서 삼불소화[비스(2-메톡시에틸)아미노]황(0.015 ㎖, 0.079 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온시키고, 3 시간 후, 용액을 디클로로메탄 중의 0-3% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3-((3R,4S)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}테트라히드로-2H-피란-4-일)-6-{[6-(플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온을 얻고, 이는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼 및 [M+H]+에 대한 질량 이온 (ES+) 534.0을 얻었다.
1 ㎖의 THF 중의 상기 화합물(0.019 g, 0.035 mmol)의 용액에 불소화테트라부틸암모늄(0.089 ㎖, 0.089 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 후, 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중의 0-5% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻고, 이는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼 및 [M+H]+에 대한 질량 이온 (ES+) 420.1736을 얻었다.
Figure 112012016167053-pct00058
실시예 23
6-{[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-3-[( 3R , 4S )-3-히드록시테트라히드로- 2H -피란-4-일]벤조[ h ]퀴나졸린-4( 3H )-온
Figure 112012016167053-pct00059
2 ㎖의 디클로로메탄 중의 디메틸술폭시드(0.040 ㎖, 0.56 mmol)의 용액에 -78℃에서 옥살릴 클로라이드(0.025 ㎖, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 30 분 후, 1 ㎖의 디클로로메탄 중의 3-((3R,4S)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}테트라히드로-2H-피란-4-일)-6-{[6-(히드록시메틸)피리딘-3-일]메틸}벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온(실시예 21, 0.075 g, 0.14 mmol)의 용액을 첨가하였다. 30 분 후, 트리에틸아민(0.157 ㎖, 1.13 mmol)을 첨가하고, 반응을 실온으로 가온시켰다. 30 분 후, 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 처리하고, 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기 분획을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 5-{[3-((3R,4S)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}테트라히드로-2H-피란-4-일)-4-옥소-3,4-디히드로벤조[h]퀴나졸린-6-일]메틸}피리딘-2-카르브알데히드를 얻고, 이를 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼을 얻었다.
1 ㎖의 디클로로메탄 중의 상기 화합물(0.050 g, 0.094 mmol)의 용액에 -78℃에서 삼불소화[비스(2-메톡시에틸)아미노]황(0.052 ㎖, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온시키고, 4 시간 후 용액을 물로 처리하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 분획을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 3-((3R,4S)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시)테트라히드로-2H-피란-4-일)-6-{[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온을 얻고, 이를 [M+H]+에 대한 질량 이온 (ES+) 552.0을 얻었다.
1 ㎖의 THF 중의 상기 화합물(0.052 g, 0.094 mmol)의 용액에 불소화테트라부틸암모늄(0.235 ㎖, 0.235 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 후, 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 처리하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 분획을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 0-5% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻고, 이는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼 및 [M+H]+에 대한 질량 이온 (ES+) 438.1642를 얻었다.
Figure 112012016167053-pct00060
실시예 24
6-[(2-클로로-1-옥시도피리딘-4-일)메틸]-3-[( 3R , 4S )-3-히드록시테트라히드로- 2H -피란-4-일]벤조[ h ]퀴나졸린-4( 3H )-온
Figure 112012016167053-pct00061
2 ㎖의 디클로로메탄 중의 6-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온(실시예 15, 54.5 ㎎, 0.129 mmol)의 용액에 우레아 과산화수소(60.8 ㎎, 0.646 mmol), 트리에틸아민(0.090 ㎖, 0.65 mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물(0.036 ㎖, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 30 분 후, 추가의 우레아 과산화수소(36.5 ㎎, 0.388 mmol) 및 트리에틸아민(0.18 ㎖, 1.3 mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물(0.146 ㎖, 1.03 mmol)을 첨가하였다. 3 시간 후, 반응을 -78℃로 냉각시키고, 10% 수성 탄산나트륨으로 처리하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올에 현탁시키고, 슬러리를 여과하고, 추가의 메탄올로 세정하고, 표제 화합물을 얻고, 이는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼 및 [M+H]+에 대한 질량 이온 (ES+) 438.1214를 얻었다.
Figure 112012016167053-pct00062
실시예 25
6-[(2-플루오로피리딘-4-일)메틸]-3-[( 3R , 4S )-3-히드록시테트라히드로- 2H -피란-4-일]벤조[ h ]퀴나졸린-4( 3H )-온
Figure 112012016167053-pct00063
4-(브로모메틸)-2-플루오로피리딘의 합성
20 ㎖의 사염화탄소 중의 2-플루오로-4-메틸피리딘(0.510 g, 4.59 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드(0.899 g, 5.05 mmol) 및 벤조일 퍼옥시드(0.148 g, 0.459 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 1 시간 동안 가열한 후, 추가의 벤조일 퍼옥시드(0.074 g, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 20 시간 후, 반응을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 3회 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 0-10% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4-(브로모메틸)-2-플루오로피리딘을 얻고, 이는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼 및 [M+H]+에 대한 질량 이온 (ES+) 191.9(81Br)를 얻었다.
표제 화합물은 실시예 15에서의 6-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온의 합성에 대하여 기재된 절차에 의하여 4-(브로모메틸)-2-플루오로피리딘을 4-(브로모메틸)-2-클로로피리딘 대신에 사용하여 생성하였다. 생성된 오렌지색 고체는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼 및 [M+H]+에 대한 질량 이온 (ES+) 405.9를 생성하였다.
Figure 112012016167053-pct00064
실시예 26
3-[( 3R , 4S )-3-히드록시테트라히드로- 2H -피란-4-일]-6-[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸]벤조[ h ]퀴나졸린-4( 3H )-온
Figure 112012016167053-pct00065
(2-메톡시피리딘-4-일)메탄올의 합성
7 ㎖의 DMF 중의 2-히드록시이소니코틴산(1.05 g, 7.55 mmol) 및 탄산칼륨(3.23 g, 23.4 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 대기하에서 요오도메탄(0.991 ㎖, 15.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 14 시간 후, 40℃로 가온시켰다. 3 시간 후, 추가의 요오도메탄(0.28 ㎖, 4.5 mmol)을 첨가하였다. 20 시간 후, 반응을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 3회 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 메틸 2-메톡시이소니코티네이트를 얻고, 이는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼 및 [M+H]+에 대한 질량 이온 (ES+) 168.1을 얻었다.
2 ㎖의 THF 중의 상기 화합물(0.425 g, 2.54 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 대기하에서 붕수소화리튬(0.089 g, 4.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 20 시간 후, 여과하고, 디클로로메탄으로 세정하였다. 유기 여과액을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중의 0-5% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (2-메톡시피리딘-4-일)메탄올을 얻고, 이는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼을 얻었다.
표제 화합물은 실시예 15에서의 6-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온의 합성에 대하여 기재된 절차에 의하여 (2-메톡시피리딘-4-일)메탄올을 2-클로로피리딘-4-메탄올 대신에 사용하여 생성하였다. 생성된 오렌지색 고체로부터 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼 및 [M+H]+에 대한 질량 이온 (ES+) 418.1779를 얻었다.
Figure 112012016167053-pct00066
실시예 27
6-[(6-에톡시피리딘-3-일)메틸]-3-[( 3R , 4S )-3-히드록시테트라히드로- 2H -피란-4-일]벤조[ h ]퀴나졸린-4( 3H )-온
Figure 112012016167053-pct00067
6-[(6-플루오로피리딘-3-일)메틸]-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온은 실시예 15에서의 6-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온의 합성에 대하여 기재된 절차에 의하여 5-(브로모메틸)-2-플루오로피리딘을 4-(브로모메틸)-2-클로로피리딘 대신에 사용하여 생성하였다.
1 ㎖의 DMSO 중의 수소화나트륨(0.012 g, 0.31 mmol)의 용액에 에탄올(0.022 ㎖, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 5 분후, 6-[(6-플루오로피리딘-3-일)메틸]-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온(0.050 g, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 4 시간 후, 반응을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 25-75% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻고, 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼 및 [M+H]+에 대한 질량 이온 (ES+) 432.1916을 얻었다.
Figure 112012016167053-pct00068
실시예 28
6-[(6-히드록시피리딘-3-일)메틸]-3-[( 3R , 4S )-3-히드록시테트라히드로- 2H -피란-4-일]벤조[ h ]퀴나졸린-4( 3H )-온
Figure 112012016167053-pct00069
6-[(6-플루오로피리딘-3-일)메틸]-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온은 실시예 15에서의 6-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온의 합성에 대하여 기재된 절차에 의하여 5-(브로모메틸)-2-플루오로피리딘을 4-(브로모메틸)-2-클로로피리딘 대신에 사용하여 생성하였다.
2 ㎖의 염산 중의 6-[(6-플루오로피리딘-3-일)메틸]-3-[(3R,4S)-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온(0.100 g, 0.247 mmol)의 용액을 100℃로 4 시간 동안 가열하였다. 추가의 염산(1.5 ㎖)을 첨가하고, 2 시간 후, 반응을 진공하에서 농축시켜 표제 화합물을 얻고, 이는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼 및 [M+H]+에 대한 질량 이온 (ES+) 404.1604를 얻었다.
Figure 112012016167053-pct00070
실시예 29
6-{[6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}-3-[( 3R , 4S )-3-히드록시테트라히드로- 2H -피란-4-일]벤조[ h ]퀴나졸린-4( 3H )-온
Figure 112012016167053-pct00071
1 ㎖의 아세토니트릴 중의 6-[(6-히드록시피리딘-3-일)메틸]-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온(실시예 29, 0.025 g, 0.062 mmol)의 용액에 나트륨 클로로디플루오로아세테이트(0.010 g, 0.068 mmol)를 첨가하였다. 반응을 질소 대기하에서 4 시간 동안 환류 가열한 후, DMF(0.310 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 1 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 용액을 물로 3회 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 0-5% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻고, 이는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼 및 [M+H]+에 대한 질량 이온 (ES+) 454.1573을 얻었다.
Figure 112012016167053-pct00072
실시예 30
6-{[2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일]메틸}-3-[( 3R , 4S )-3-히드록시테트라히드로- 2H -피란-4-일]벤조[ h ]퀴나졸린-4( 3H )-온
Figure 112012016167053-pct00073
[2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일]메탄올의 합성
25 ㎖의 아세토니트릴 중의 2-히드록시이소니코틴알데히드(1.00 g, 8.12 mmol)의 용액에 나트륨 클로로디플루오로아세테이트(1.86 g, 12.2 mmol)를 첨가하였다. 반응을 20 시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 용액을 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 20 ㎖의 메탄올에 다시 용해시키고, 질소 대기하에서 두었다. 붕수소화나트륨(0.307 g, 3.12 mmol)을 3 부분으로 첨가하고, 2 시간 후, 반응을 염수로 처리하고, 희석하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 분획을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일]메탄올을 얻고, 이는 [M+H]+에 대한 질량 이온 (ES+) 176.1을 얻었다.
표제 화합물은 실시예 15에서의 6-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온의 합성에 대하여 기재된 절차에 의하여 [2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일)메탄올을 2-클로로피리딘-4-메탄올 대신에 사용하여 생성하였다. 생성된 백색 고체는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼 및 [M+H]+에 대한 질량 이온 (ES+) 454.1587을 생성하였다.
Figure 112012016167053-pct00074
실시예 31
6-[(3-브로모-1-메틸- 1H- 피롤로[2,3- b ]피리딘-4-일)메틸]-3-[( 3R , 4S )-3-히드록시테트라히드로- 2H -피란-4-일]벤조[ h ]퀴나졸린-4( 3H )-온
Figure 112012016167053-pct00075
3-브로모-4-(브로모메틸)-1-메틸- 1H- 피롤로[2,3- b ]피리딘의 합성
질소 대기하에서의 1 ㎖의 DMF 중의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데히드(0.252 g, 1.72 mmol)의 용액에 수소화나트륨(45.5 ㎎, 1.90 mmol)을 첨가하였다. 5 분 후, 요오도메탄(0.13 ㎖, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 30 분 후, 반응을 포화 수성 염화암모늄으로 처리하고, 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 용액을 물로 3회 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 0-40% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데히드를 얻고, 이는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼 및 질량 이온 (ES+) 161.2를 얻었다.
5 ㎖의 메탄올 중의 상기 화합물(0.136 g, 0.849 mmol)의 용액에 붕수소화나트륨(9.6 ㎎, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 2 시간 후, 반응을 포화 수성 염화암모늄으로 처리하고, 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 분획을 물로 3회 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 헥산 중의 0-40% 에틸 아세테이트로 용출시키는 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)메탄올을 얻고, 이는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼 및 질량 이온 (ES+) 163.2를 얻었다.
5 ㎖의 디클로로메탄 중의 상기 화합물(0.131 g, 0.808 mmol)의 용액에 0℃에서 브롬화티오닐(0.336 g, 1.62 mmol)을 적가하였다. 30 분 후, 반응을 실온으로 가온시키고, 포화 수성 탄산나트륨으로 종결시켰다. 유기 용액을 물로 2회 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 3-브로모-4-(브로모메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 얻고, 이는 [M+H]+에 대한 질량 이온 (ES+) 304.9를 얻었다.
표제 화합물은 실시예 15에서의 6-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온의 합성에 대하여 기재된 절차에 의하여 3-브로모-4-(브로모메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 4-(브로모메틸)-2-클로로피리딘 대신에 사용하여 생성하였다. 생성된 황색 고체는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼 및 [M+H]+에 대한 질량 이온 (ES+) 520.9(81Br)를 얻었다.
Figure 112012016167053-pct00076
실시예 32
6-[(1-에틸- 1H- 피롤로[2,3- b ]피리딘-4-일)메틸]-3-[( 3R , 4S )-3-히드록시테트라히드로- 2H -피란-4-일]벤조[ h ]퀴나졸린-4( 3H )-온
Figure 112012016167053-pct00077
4-(브로모메틸)-에틸- 1H- 피롤로[2,3- b ]피리딘의 합성
5 ㎖의 DMF 중의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데히드(0.413 g, 2.83 mmol)의 용액에 질소 대기하에서 수소화나트륨(74.6 ㎎, 3.11 mmol)을 첨가하였다. 5 분 후, 요오도에탄(0.529 g, 3.39 mmol)을 첨가하였다. 30 분 후, 반응을 포화 수성 염화암모늄으로 처리하고, 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 용액을 물로 3회 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 0-25% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1-에틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르브알데히드를 얻고, 이는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼 및 질량 이온 (ES+) 175.2를 얻었다.
10 ㎖의 메탄올 중의 상기 화합물(0.343 g, 1.97 mmol)의 용액에 붕수소화나트륨(0.022 g, 0.59 mmol)을 첨가하였다. 30 분 후, 반응을 포화 수성 염화암모늄으로 처리하고, 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 분획을 물로 3회 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 (1-에틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)메탄올을 얻고, 이는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼 및 질량 이온 (ES+) 177.2를 얻었다.
3 ㎖의 디클로로메탄 중의 상기 화합물(0.109 g, 0.619 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀(0.162 g, 0.619 mmol), 이미다졸(0.084 g, 1.3 mmol) 및 사브롬화탄소(0.226 g, 0.680 mmol)를 첨가하였다. 30 분 후, 반응을 포화 수성 탄산나트륨으로 처리하였다. 유기 용액을 물로 2회 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 0-25% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4-(브로모메틸)-1-에틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 얻고, 이는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼 및 질량 이온 (ES+) 241.1(81Br)을 얻었다.
표제 화합물은 실시예 15에서 6-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온의 합성에 대하여 기재된 절차에 의하여 4-(브로모메틸)-1-에틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 4-(브로모메틸)-2-클로로피리딘 대신에 사용하여 생성하였다. 생성된 오렌지색 고체는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼 및 [M+H]+에 대한 질량 이온 (ES+) 455.2087을 얻었다.
Figure 112012016167053-pct00078
실시예 33
6-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-[( 3R , 4S )-3-히드록시테트라히드로- 2H -티오피란-4-일]벤조[ h ]퀴나졸린-4( 3H )-온
Figure 112012016167053-pct00079
( 3R , 4S )-4-아미노테트라히드로- 2H -티오피란-3-올 염산염의 합성
200 ㎖의 디클로로메탄 중의 테트라히드로티오피란-4-온(5.00 g, 43.0 mmol)의 용액에 D-프롤린(0.991 g, 8.61 mmoL) 및 니트로소벤젠(13.8 g, 0.129 mol)을 첨가하였다. 15 시간 후, 반응을 물로 처리하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 0-40% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (3R)-3-히드록시테트라히드로-4H-티오피란-4-온을 얻었다.
25 ㎖의 디클로로메탄 중의 상기 화합물(0.700 g, 5.30 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(1.85 ㎖, 10.6 mmol) 및 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(1.13 ㎖, 6.35 mmol)를 첨가하였다. 15 시간 후, 반응을 물로 처리하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 0-15% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (3R)-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시)테트라히드로-4H-티오피란-4-온을 얻었다.
10 ㎖의 THF 중의 상기 화합물(0.504 g, 1.92 mmol)의 용액에 -78℃에서 1-셀렉트리드(THF 중의 1.0 M, 2.11 ㎖, 2.11 mmol)를 첨가하였다. 1 시간 후, 반응을 10% 수성 탄산나트륨으로 처리하고, 실온으로 가온시키고, 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 0-25% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (3R,4R)-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}테트라히드로-2H-티오피란-4-올을 얻고, 이는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼을 얻었다.
20 ㎖의 디클로로메탄 중의 상기 화합물(0.500 g, 1.89 mmol)의 용액에 0℃에서 N,N-디이소프로필에틸아민(0.726 ㎖, 4.16 mmol) 및 염화메탄술포닐(0.18 ㎖, 2.3 mmol)을 첨가하였다. 30 분 후, 반응을 물로 처리하고, 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 (3R,4S)-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}테트라히드로-2H-티오피란-4-일 메탄술포네이트를 얻고, 이는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼을 얻었다.
10 ㎖의 DMF 중의 상기 화합물(0.648 g, 1.89 mmol)의 용액에 나트륨 아지드(0.369 g, 5.67 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃로 15 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르로 희석하였다. 유기 용액을 물로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 0-10% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 [2-({[(3R,4S)-4-아지도테트라히드로-2H-티오피란-3-일]옥시}메톡시)에틸](트리메틸)실란을 얻고, 이는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼을 얻었다.
3 ㎖의 THF 및 3 ㎖의 물 중의 상기 화합물(0.150 g, 0.518 mmol)의 용액에 트리메틸포스핀(THF 중의 1.0 M, 1.30 ㎖, 1.30 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 15 시간 동안 가열하고, 추가의 트리메틸포스핀을 첨가하였다(THF 중의 1.0 M, 1.30 ㎖, 1.30 mmol). 24 시간 후, 반응을 실온으로 냉각시키고, 물로 처리하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 용액을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 0-10% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (3R,4S)-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메톡시}테트라히드로-2H-티오피란-4-아민을 얻고, 이는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼을 얻었다.
5 ㎖의 메탄올 중의 상기 화합물(0.135 g, 0.512 mmol)의 용액에 3 N HCl(0.85 ㎖, 2.55 mmol)을 첨가하였다. 2 시간 후, 반응을 진공하에서 농축시켜 (3R,4S)-4-아미노테트라히드로-2H-티오피란-3-올 염산염을 얻고, 이는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼을 얻었다.
10 ㎖의 THF 중의 메틸 1-아미노-4-브로모-2-나프토에이트 히드로브로마이드(1.94 g, 5.37 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 대기하에서 염화(2-클로로-5-피리딜)메틸아연(41.6 ㎖, THF 중의 0.5 M, 83.2 mmol) 및 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0)(0.177 g, 0.346 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온시키고, 16 시간 후, 물(10 ㎖)로 처리하였다. 혼합물을 디클로로메탄 및 물로 희석하고, 베이지색 고체를 여과로 제거하였다. 여과액을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 분획을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 0-20% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 1-아미노-4-(4-클로로벤질)-2-나프토에이트를 얻고, 이는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼 및 [M+H]+에 대한 질량 이온 (ES+) 326.1을 얻었다.
N,N-디메틸포름아미드 중의 상기 화합물(1.10 g, 3.37 mmol)의 용액에 디메틸아세탈(1.35 ㎖, 10.1 mmol)을 첨가하고, 100℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 농축시키고, 건조시켜 메틸 4-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-1-{[(1E)-(디메틸아미노)메틸렌]아미노}-2-나프토에이트를 얻고, 이는 [M+H]+에 대한 질량 이온 (ES+) 381.9를 얻었다.
1 ㎖의 톨루엔 중의 상기 화합물(0.025 g, 0.065 mmol)의 용액에 (3R,4S)-4-아미노테트라히드로-2H-티오피란-3-올 염산염(0.013 g, 0.079 mmol) 및 트리에틸아민(0.011 ㎖, 0.082 mmol)을 첨가하였다. 5 분 후, 아세트산(0.038 ㎖, 0.66 mmol)을 첨가하고, 반응을 105℃로 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중의 0-4% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻고, 이는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼 및 [M+H]+에 대한 질량 이온 (ES+) 438.1039를 얻었다.
Figure 112012016167053-pct00080
실시예 34
3-[( 3S , 4S )-4-히드록시테트라히드로- 2H -피란-3-일]-6-[(6'-메틸-2,3-비피리딘-5-일)메틸]벤조[ h ]퀴나졸린-4( 3H )-온
Figure 112012016167053-pct00081
( 3S , 4S )-3-아미노테트라히드로- 2H -피란-4-올의 합성
Figure 112012016167053-pct00082
310 ㎖의 톨루엔 중의 4,4-디메톡시디히드로-2H-피란-3(4H)-온(172 g, 1.07 mol, 실시예 1 참조)의 용액을 톨루엔 중에서 30 분 동안 교반한 후, 물(270 ㎖)로 3회 추출하였다. 수용액에 인산이수소칼륨(14.1 g, 0.104 mol), 포름산나트륨 (55.1 g, 0.810 mol) 및 L-알라닌(72.2 g, 0.810 mol)을 첨가하였다. pH는 5N NaOH로 7.8로 조절하고, NAD(0.810 g), PLP(0.810 g), LDH(0.162 g), FDH(1.62 g) 및 코덱시스 TA P1G5(4.05 g)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃로 12 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 탄산칼륨(324 g, 2.34 mol)을 첨가하고, 30 분 후, 혼합물을 아세토니트릴(810 ㎖)로 희석하였다. 30 분 후, 반응을 솔카-플록 패드로 여과하였다. 여과액을 분배하고, 수성층을 추가의 아세토니트릴(810 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 진공하에서 농축시켜 미정제 (3S)-4,4-디메톡시테트라히드로-2H-피란-3-아민을 얻었다.
상기 잔류물을 700 ㎖의 THF 및 254 ㎖의 물에 다시 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 수산화나트륨(5 N, 96 ㎖, 0.48 mol)을 첨가하고, 반응을 다시 -5℃로 냉각시켰다. 벤질 클로로포르메이트(68.0 ㎖, 0.476 mol)를 주사기 펌프로 30 분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. HCl(6 N, 250 ㎖, 1.50 mol)을 pH =0.40로 첨가하고, 혼합물을 오버헤드 교반기로 교반하였다. 2 시간 후, 3 M 탄산칼륨을 pH=7.4로 첨가하고, 반응을 THF(700 ㎖)로 희석하였다. 백색 고체를 여과로 제거하고, 추가의 THF(100 ㎖)로 새정하였다. 합한 유기 분획을 진공하에서 농축시켜 미정제 벤질 [(3S)-4-옥소테트라히드로-2H-피란-3-일]카르바메이트를 얻었다.
3.6 ℓ의 물 중의 인산이수소칼륨(62.7 g, 0.461 mol)의 용액에 인산을 pH=7.0까지 첨가하였다. 이 용액에 글루코스(112 g, 0.622 mol), NADP(3.6 g), GDH-103(1.8 g), KRED 119(3.6 g) 및 미정제 벤질 [(3S)-4-옥소테트라히드로-2H-피란-3-일]카르바메이트(103.4 g, 0.4148 mol)를 첨가하였다. 17 시간 후, 반응을 5 N NaOH를 사용하여 pH=6.5로 조절하였다. 백색 고체를 여과로 수집하고, 물(200 ㎖)로 2회 세정하였다. 고체를 600 ㎖의 톨루엔에 현탁시키고, 오버헤드 교반기로 105℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 백색 고체를 여과로 수집하고, 톨루엔(200 ㎖)으로 세정하여 벤질 [(3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일]카르바메이트를 얻었다.
1.8 ℓ의 메탄올 중의 상기 화합물(90.5 g, 0.360 mol)의 용액에 탄소상 수산화팔라듐(9 g)을 첨가하였다. 혼합물을 40 psi의 수소로 25℃에서 15 시간 동안 처리한 후, 솔카-플록으로 여과하였다. 필터 케이크를 메탄올(200 ㎖)로 3회 세정하고, 합한 여과액을 진공하에서 농축시켜 미정제 (3S,4S)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-4-올을 얻고, 이는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼을 얻었다.
6-브로모-3-[(3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온은 실시예 1에서 1-아미노-4-브로모-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-2-나프타미드의 합성에 대하여 기재된 절차에 의하여 (3S,4S)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-4-올을 염화(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-아미늄 대신에 사용하여 생성하였다.
(6'-메틸-2,3'-비피리딘-5-일)메탄올의 합성
10 ㎖의 THF 중의 (6-브로모-피리딘-3-일)-메탄올(0.614 g, 3.27 mmol)의 용액에 질소 대기하에서 탄산세슘(3.27 ㎖, 2 N 수성, 6.53 mmol), 2-피콜린-5-보론산 피나콜 에스테르(0.477 g, 2.18 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로-팔라듐(II), 디클로로메탄과의 1:1 착체(0.178 g, 0.218 mmol)를 첨가하였다. 반응을 85℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 용액을 물로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 수성 분획을 진공하에서 농축시키고, 디클로로메탄 중의 20% 메탄올로 3회 분쇄하고, 여과로 수집하였다. 합한 고체를 100% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (6'-메틸-2,3'-비피리딘-5-일)메탄올을 얻었으며, 이는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼 및 [M+H]+에 대한 질량 이온 (ES+) 201.1을 얻었다.
표제 화합물은 실시예 15에서 6-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온의 합성에 대하여 기재된 절차에 의하여 6-브로모-3-[(3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온을 1-아미노-4-브로모-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-2-나프타미드 대신에 그리고 (6'-메틸-2,3'-비피리딘-5-일)메탄올을 2-클로로피리딘-4-메탄올 대신에 사용하여 생성하였다. 생성된 황갈색 고체를 얻었으며, 이는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼 및 [M+H]+에 대한 질량 이온 (ES+) 479.2073을 얻었다.
Figure 112012016167053-pct00083
실시예 35
rac -6-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-[( 3R , 4R )-3-히드록시피페리딘-4-일]벤조[ h ]퀴나졸린-4( 3H )-온
Figure 112012016167053-pct00084
40 ㎖의 디클로로메탄 중의 N-boc-1,2,3,6-테트라히드로피리딘(3.63 g, 21.0 mmol)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(2.75 g, 15.0 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 포화 수성 탄산칼륨으로 3회 그리고 염수로 1회 세정하였다. 용액을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 미정제 tert-부틸 7-옥사-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트를 얻었으며, 이는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼을 얻었다.
N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈(3.56 ㎖, 26.6 mmol) 중의 메틸 1-아미노-4-브로모-2-나프토에이트 히드로브로마이드(실시예 1 참조, 3.20 g, 8.86 mmol)의 용액을 100℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 추가의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈(1.19 ㎖, 8.9 mmol)을 첨가하고, 용액을 100℃에서 추가의 3 시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 건조시켜 미정제 메틸 4-브로모-1-{[(1E)-(디메틸아미노)메틸렌]아미노}-2-나프토에이트를 얻었으며, 이는 [M+H]+에 대한 질량 이온 (ES+) 337.1(81Br)을 얻었다.
10 ㎖의 아세트산 중의 상기 화합물(2.20 g, 6.56 mmol) 및 아세트산암모늄(0.607 g, 7.88 mmol)의 용액을 140℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 50 ㎖의 물로 희석하고, 여과하고, 물 및 Et2O로 세정하고, 고 진공하에서 건조시켜 6-브로모벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온을 얻었으며, 이는 [M+H]+에 대한 질량 이온 (ES+) 276.9(81Br)을 얻었다.
3 ㎖의 DMF 중의 상기 화합물(0.400 g, 1.45 mmol)의 용액에 tert-부틸 7-옥사-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트(0.579 g, 2.91 mmol) 및 탄산칼륨(0.402 g, 2.91 mmol)을 첨가하였다. 반응을 100℃에서 15 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 베이지색 고체를 여과로 제거하고, 유기 분획을 물 및 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 중의 0-50% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼 및 M+H+에 대한 질량 이온 (ES+) 475.8(81Br)을 산출하는 tert-부틸 rac-(3R,4R)-4-(6-브로모-4-옥소벤조[h]퀴나졸린-3(4H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및, 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼 및 M+H+에 대한 질량 이온 (ES+) 475.8(81Br)을 산출하는 tert-부틸 rac-(3R,4R)-3-(6-브로모-4-옥소벤조[h]퀴나졸린-3(4H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 얻었다.
N2(g)하에서의 tert-부틸 rac-(3R,4R)-4-(6-브로모-4-옥소벤조[h]퀴나졸린-3(4H)-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(0.163 g, 0.344 mmol)를 포함하는 무수 25 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 염화(2-클로로-5-피리딜)메틸아연(THF 중의 0.5 M, 2.06 ㎖, 1.03 mmol) 및 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐(0)(10 몰%)을 첨가하였다. 반응을 90℃에서 20 시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 헥산을 용액에 첨가하고, 생성된 베이지색 침전물을 여과로 수집하고, 디클로로메탄 및 헥산으로 세정하고, 고 진공하에서 건조시켜 미정제 tert-부틸 rac-{(3R,4R)-4-{6-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-4-옥소벤조[h]퀴나졸린-3(4H)-일]-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 얻고, 이는 M+H+에 대한 질량 이온 (ES+) 520.9를 얻었다.
5 ㎖의 디클로로메탄 중의 상기 화합물(0.180 g, 0.345 mmol)의 용액에 디옥산 중의 4 N HCl(0.43 ㎖, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 4 시간 후, 디옥산 중의 추가의 4 N HCl(0.081 ㎖, 0.34 mmol) 및 5 ㎖의 MeOH를 첨가하였다. 16 시간 후, 반응을 진공하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트를 생성된 갈색 오일에 첨가하였다. 담황색 고체를 여과로 수집하고, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻고, 이는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼 및 M+H+에 대한 질량 이온 (ES+) 420.9를 얻었다.
Figure 112012016167053-pct00085
실시예 36
rac -3-[( 3R , 4R )-1-아세틸-3-히드록시피페리딘-4-일]-6-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]벤조[ h ]퀴나졸린-4( 3H )-온
Figure 112012016167053-pct00086
2 ㎖의 디클로로메탄 중의 rac-6-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-[(3R,4R)-3-히드록시피페리딘-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온(실시예 35, 0.050 g, 0.11 mmol)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민(0.023 ㎖, 0.16 mmol) 및 아세트산 무수물(0.013 ㎖, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 반응을 0℃에서 5 시간 동안 교반하고, 물로 종결시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻고, 이는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼 및 M+H+에 대한 질량 이온 (ES+) 462.9를 얻었다.
Figure 112012016167053-pct00087
실시예 37
6-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-피페리딘-4-일벤조[ h ]퀴나졸린-4( 3H )-온
Figure 112012016167053-pct00088
벤질 4-[6-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-4-옥소벤조[h]퀴나졸린-3(4H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트는 실시예 1에서 6-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온에 대하여 기재된 절차에 의하여 4-아미노-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르를 염화(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-아미늄 대신에 사용하여 생성하였다.
3 ㎖의 HBr/아세트산 용액(48.0 중량%, 264 mmol) 중의 벤질 4-[6-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-4-옥소벤조[h]퀴나졸린-3(4H)-일]피페리딘-1-카르복실레이트(0.130 g, 0.241 mmol)의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 톨루엔으로 3회 공비증류시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻고, 이는 이론치와 일치하는 양성자 NMR 스펙트럼 및 M+H+에 대한 질량 이온 (ES+) 404.9를 얻었다.
Figure 112012016167053-pct00089
하기 표 1의 화합물은 상기 기재한 일반적인 절차("합성 방법" 컬럼에서 언급한 특정한 실시예 포함)에 의하여 생성하였다. 합성에 사용한 임의의 추가의 시약은 시판중이거나 또는 당업계에 공지된 통상의 반응을 사용하여 시판중인 시약으로부터 생성할 수 있다.
<표 1>
Figure 112012016167053-pct00090
Figure 112012016167053-pct00091
Figure 112012016167053-pct00092
Figure 112012016167053-pct00093
Figure 112012016167053-pct00094
Figure 112012016167053-pct00095
Figure 112012016167053-pct00096
Figure 112012016167053-pct00097
Figure 112012016167053-pct00098
Figure 112012016167053-pct00099
Figure 112012016167053-pct00100
Figure 112012016167053-pct00101
Figure 112012016167053-pct00102
Figure 112012016167053-pct00103
Figure 112012016167053-pct00104
Figure 112012016167053-pct00105
생물학적 유용성
M1 수용체의 양성 알로스테릭 조절제로서 화합물의 유용성은 하기에 기재된 분석을 비롯하여 당업계에 공지된 방법으로 입증될 수 있다. 세포내 칼슘을 FLIPR384 플루오로메트릭 이미징 플레이트 리더 시스템(Fluorometric Imaging Plate Reader System)으로 측정함으로써 아세틸콜린 무스카린 M1 수용체 또는 CHOnfat 세포에서 발현되는 기타의 무스카린 수용체에서 조절제 활성을 갖는 화합물을 선택하도록 분석을 설계하였다. 분석은 FLIPR을 사용하여 하나의 또는 여러가지 농도의 시험 화합물이 기저 또는 아세틸콜린-자극된 Ca2+ 수준에 미치는 영향에 관하여 연구한다.
화합물을 제조하여 4 분의 예비인큐베이션 시간을 갖도록 하였다. 그 후에, 각각의 웰에 단일 EC20 농도의 아세틸콜린을 첨가하였다(최종 3 nM). 각각의 샘플의 세포내 Ca2+ 수준을 측정하고, 아세틸콜린 대조군과 비교하여 임의의 조절 활성을 결정하였다.
세포: CHOnfat/hM1, hM2, hM3 또는 hM4 세포를 384 웰 평판에 18,000 세포/웰(100 ㎕)의 밀도로 분석 24 시간 전에 플레이팅하였다. CHOnfat/hM1 및 CHOnfat/hM3 성장 배지: 90% DMEM(고 글루코스); 10% HI FBS; 2 mM L-글루타민; 0.1 mM NEAA; 펜-스트렙(Pen-Strep); 및 1 ㎎/㎖ 제네티신(Geneticin)을 첨가하였다. M2Gqi5CHOnfat 및 M4Gqi5CHOnfat 세포에는 추가의 600 ㎍/㎖ 히그로마이신을 첨가하였다.
장비: 384 웰 평판, 120 ㎕ 추가 평판; 96-웰 왓맨(Whatman) 2 ㎖ 유니플레이트 인큐베이터(Uniplate Incubator), 37℃, 5% CO2; 스카트론(Skatron) EMBLA-384 플레이트 워셔(Plate Washer); 멀티멕 파이페팅(Multimek Pipetting) 시스템; 제네시스 프리덤(Genesis Freedom) 200 시스템; 모스퀴토(Mosquito) 시스템; 테모 나노리터 파이페팅(Temo Nanolitre Pipetting) 시스템; 및 FLIPR384 플루오로메트릭 이미징 평판 리더 시스템을 사용하였다.
완충액. 분석 완충제: 먼저 1 N NaOH에 용해된 20 mM 헤페스(Hepes), 2.5 mM 프로베네시드(Probenecid)(시그마(Sigma) P-8761) 함유 행크스 평형 염액(Hanks Balanced Salt Solution), 1% 소 혈청 알부민[시그마(Sigma) A-9647]. 염료 로딩 완충제(Dye Loading Buffer): 분석 완충제(Assay Buffer) + 1% 소 태아 혈청 및 플루오(Fluo)-4AM/플루론산 혼합물(Pluronic Acid Mixture). 분석에서 최종 농도 1 μM을 위한 완충제에서 농도 2 μM인 DMSO[몰레큘러 프로브스(Molecular Probes) F-14202] 중의 2 mM 플루오-4AM 에스테르 원액. 완충제에서 농도 0.04% 및 분석에서 0.02%인 20% 플루론산 용액 원액.
2 mM 플루오-4AM 65 ㎕를 20% 플루론산 130 ㎕와 혼합하였다. 생성된 용액 및 650 ㎕ FBS를 분석 완충제에 첨가하여 최종 부피 65 ㎖가 되었다. 양성 대조군: 4-Br-A23187: DMSO중 10 mM; 최종 농도 10 μM. 아세틸콜린: 물중 10 mM, 분석 완충제중 20 μM 및 30 μM 모두에서의 처리 원액, 최종 농도 10 μM. 이를 사용하여 CHOK1/hM1 세포의 최대 자극을 확인하였다. 분석의 예비인큐베이션 단계에서 20 μM(2×) 아세틸콜린을 첨가하고, 30 μM(3×) 원액을 두번째 단계에서 첨가한다. (EC20) 아세틸콜린: 물중 10 mM, 9 nM(3×)의 처리 원액 및 분석에서 최종 농도가 3 nM이었다. 이는 시험 화합물과의 예비인큐베이션후 사용하였다. 시험 화합물과 함께 각각의 웰에 EC20 아세틸콜린을 첨가하여 임의의 조절 활성을 확인한다. 24 웰은 대조군으로서 3 nM 아세틸콜린만을 함유하였다.
추정되는 화합물의 활성 결정:
스크리닝 평판: 화합물을 농도 15 mM(150× 원액 농도)에서 시작하여 96-웰 평판(컬럼 2-11), 100% DMSO에서 적정하고, 제네시스 프리덤 200 시스템을 사용하여 3배 연속 희석하였다. 모스퀴토 나노리터 파이페팅 시스템을 사용하여 단계 희석한 화합물 1 ㎕를 각각의 웰에 옮겨 96-웰 평판 4개를 384-웰 평판과 합하고, 1 mM 아세틸콜린(100×원액 농도)을 대조군으로서 첨가하였다. 테모를 사용하여, 분석 바로 전에 384-웰 평판의 각각의 웰에 49 ㎕ 분석 완충제를 첨가하였다.
96-웰 와트맨 2 ㎖ 유니플레이트에서, 스크리닝 화합물에 상응하는 웰 및 대조군 웰에 9 nM 아세틸콜린(3×)을 파이펫으로 첨가하였다. 30 μM 아세틸콜린 대조군(3×)을 대조군 웰에 첨가하고, 3× 효능제 평판을 384 웰 평판에 옮겼다.
세포를 완충제 100 ㎕로 3회 세척하여, 각각의 웰에 완충제 30 ㎕를 남겼다. 멀티멕(Multimek)을 사용하여 각각의 웰에 염료 로딩 완충제 30 ㎕를 첨가하고 37℃, 5% CO2에서 최대 1 시간 동안 인큐베이션하였다.
60 분 후에, 세포를 완충제 100 ㎕로 3회 세척하여 각각의 웰에 완충제 30 ㎕를 남겼다. 세포 평판, 스크리닝 평판 및 효능제 첨가 평판을 FLIPR의 플랫폼에 놓고 문을 닫았다. 배경 형광 및 기저 형광 신호를 확인하는 신호 시험을 수행하였다. 필요한 경우에 레이저 강도를 조절하였다.
1 mM 아세틸콜린 대조군과 비교하여 M1 수용체에 대한 임의의 효능제 활성을 결정하기 위해 시험 화합물과의 4 분의 예비인큐베이션이 제공되었다. 예비인큐베이션 후에, 아세틸콜린(최종 3 nM)의 EC20 값을 더하여 임의의 조절제 활성을 결정한다.
무스카린 FLIPR 분석에 대한 추가의 설명은 국제 특허 출원 WO2004/073639에서 찾을 수 있다.
특히, 하기 실시예의 화합물은 전술한 분석에서 일반적으로 10 μM(10,000 nM) 또는 그보다 작은 IP(굴절 지점)를 갖는 활성을 보였다. 굴절 지점은 FLIPR 값으로부터 계산되고, 활성의 측정치이다. 이러한 결과는 M1 알로스테릭 조절제로서 사용되는 이들 화합물의 내인성 활성을 보여준다.
본 발명의 대표적인 예시적인 화합물(본원에 기재된)에 대한 상기 분석의 IP값을 하기 표 1에 제공한다.
<표 1>
Figure 112012016167053-pct00106
하기 약어를 본문 전반에 사용하였다.
Me: 메틸
Et: 에틸
Bu: 부틸
t-Bu: tert-부틸
Ar: 아릴
Ph: 페닐
Bn: 벤질
Ac: 아세틸
RB: 둥근 바닥
DMF: 디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸술폭시드
DMEM: 둘베코(Dulbecco) 변형 이글 배지(고 글루코스)
FBS: 소 태아 혈청
dppa: 디페닐포스포릴 아지드
dppf: (디페닐포스피노)페로센
THF: 테트라히드로푸란
mCPBA: 메타-클로로퍼옥시벤조산
TEA: 트리에틸아민
THF: 테트라히드로푸란
BOP: 벤조트리아졸일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트
SEM: β-(트리메틸실릴)에톡시]메틸
DMFDMA: N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈
TBAF: 불소화테트라-n-부틸암모늄
NBS: N-브로모숙신이미드
TFAA: 트리플루오로아세트산 무수물
TBSO: tert-부틸-디메틸실릴옥시
DDQ: 2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논
NAD: 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드
TBAI: 요오드화테트라부틸암모늄
KRED: 케토리덕타제
NADP: 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트
LDH: 락테이트 데히드로게나제
FDH: 포르메이트 데히드로게나제
PLP: 피리독살 포스페이트
rt: 실온
aq: 수성
HPLC: 고 성능 액체 크로마토그래피
MS: 질량 스펙트럼
CDX TA P1G5: 코덱스 트랜스아미나제 패널 효소 P1G5[코덱스(미국 캘리포니아주 레드우드 소재) 시판] 패널 제품.
본 발명이 그의 특정한 실시양태를 인용하여 기재 및 설명되고 있지만, 당업자라면 본 발명의 사상 및 범위로부터 벗어나지 않는 선에서 절차 및 프로토콜에 다양한 적용, 변화, 변형, 치환, 결실 또는 첨가를 수행할 수 있음을 인정할 것이다. 따라서, 본 발명은 하기 청구범위에 의해 정의되며 이러한 청구범위는 합리적인 선에서 가능한 넓게 해석되어야 함을 의도한다.

Claims (31)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    <화학식 I>
    Figure 112016033151868-pct00137

    [상기 식에서,
    X-Y는
    (1) -O-CRARB-,
    (2) -CRARB-O-,
    (3) -CRARB-SRC-,
    (4) -CRARB-NRC- 및
    (5) -NRC-CRARB-
    로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서
    RA 및 RB는 각각 독립적으로
    (a) 수소 및
    (b) -C1-C6 알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    RC는
    (a) 수소,
    (b) -C(=O)-C1-C6 알킬,
    (c) -C1-C6 알킬,
    (d) -C(=O)-CH2-C6H5,
    (e) -S(=O)2-C1-C6 알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R1은
    (1) 수소 및
    (2) 히드록시
    로 이루어진 군으로부터 선택되나,
    단, X-Y가 -O-CRARB-, -CRARB-O- 또는 -CRARB-SRC-일 때, R1은 하기 이성질체 위치에 있는 히드록시이며:
    Figure 112016033151868-pct00138
    ;
    R2는
    (1) -C6-C10 아릴 또는
    (2) 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는 방향족 시클릭 기이고, 고리 원자는 C, O, N, N→O 또는 S로부터 선택되며, 이들 중 적어도 하나는 O, N, N→O 또는 S인 -헤테로아릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴 R2 기는 1 내지 2개의
    (a) 할로겐,
    (b) 히드록시,
    (c) -NR3R4,
    (d) -C1-C6 알킬,
    (e) -O-C1-C6 알킬,
    (f) -C2-C8 알케닐,
    (g) -C(=O)-(O)m-R5,
    (h) -C(=O)-NR5,
    (i) -S(=O)2-R5,
    (j) -SR5,
    (k) -CN,
    (l) -C6-C10 아릴,
    (m) 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는 방향족 시클릭 기이며, 고리 원자는 C, O, N, N→O 또는 S로부터 선택되며, 이들 중 적어도 하나는 O, N, N→O 또는 S인 헤테로아릴,
    (n) Si(R6)3,
    (o) =S
    로 치환되거나 또는 치환되지 않으며, 여기서 알킬, 알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티는 1 내지 2개의
    (a) 할로겐,
    (b) 히드록실,
    (c) -C1-C6 알킬,
    (d) -S-R6,
    (e) -NR8R9,
    (f) -O-C1-C6 알킬
    로 치환되거나 또는 치환되지 않으며, 여기서 알킬 모이어티는 1 내지 2개의 할로겐으로 치환되거나 또는 치환되지 않으며,
    R3 및 R4 또는 R8 및 R9는
    (1) 수소 또는
    (2) -C1-C6 알킬
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 알킬은 1 내지 2개의
    (a) 할로겐,
    (b) 히드록실,
    (c) -O-C1-C6 알킬,
    (d) -NR10R11,
    (e) -C(=O)-(O)n-C1-C6 알킬
    로 치환되거나 또는 치환되지 않거나, 또는
    R3 및 R4 또는 R8 및 R9는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 연결되어 4-6원 카르보시클릭 고리를 형성하며, 여기서 고리 탄소 원자 중 1 또는 2개는 질소, 산소 또는 황으로 대체되거나 또는 대체되지 않으며, 고리는 1 내지 2개의
    (a) 할로겐,
    (b) 히드록실,
    (c) C1-C6 알킬,
    (d) -O-C1-C6 알킬,
    (e) -C(=O)-(O)n-C1-C6 알킬
    로 치환되거나 또는 치환되지 않으며;
    R5는
    (1) 수소,
    (2) -C1-C6 알킬,
    (3) -C3-C8 시클로알킬,
    (4) -C2-C8 알케닐 또는
    (5) -C6-C10 아릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 시클로알킬, 알케닐 또는 아릴은 1 내지 2개의
    (a) 할로겐,
    (b) 히드록실,
    (c) -C1-C6 알킬,
    (d) -O-C1-C6 알킬,
    (e) -C3-C8 시클로알킬 또는
    (f) -C6-C10 아릴
    로 치환되거나 또는 치환되지 않으며;
    R6은
    (1) 수소 또는
    (2) -C1-C6 알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R10 및 R11은
    (1) 수소 또는
    (2) -C1-C6 알킬
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 알킬은 1 내지 2개의
    (a) 할로겐,
    (b) 히드록실,
    (c) -O-C1-C6 알킬,
    (d) -C(=O)-(O)n-C1-C6 알킬
    로 치환되거나 또는 치환되지 않거나, 또는
    R10 및 R11은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 연결되어 4-6원 카르보시클릭 고리를 형성하며, 여기서 고리 탄소 원자 중 1 또는 2개는 질소, 산소 또는 황으로 대체되거나 또는 대체되지 않으며, 고리는 1 내지 2개의
    (a) 할로겐,
    (b) 히드록실,
    (c) -C1-C6 알킬,
    (d) -O-C1-C6 알킬,
    (e) -C(=O)-(O)n-C1-C6 알킬
    로 치환되거나 또는 치환되지 않으며;
    m은 0 또는 1이며;
    n은 0, 1 또는 2임].
  2. 제1항에 있어서, R1이 히드록시인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1 히드록시 기가 하기 이성질체 위치에 있는 화합물:
    Figure 112014081635912-pct00139
    .
  4. 제1항에 있어서, X-Y가 -O-CRARB- 또는 -CRARB-O-이고, 여기서 RA 및 RB가 각각 수소인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R2가 -C6-C10 아릴인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R2가 헤테로아릴이고, 헤테로아릴 기가 5개의 고리 원자를 갖고, 고리 원자는 C, N, N→O 및 S로부터 선택되며, 고리 원자 중 1 또는 2개는 N, N→O 또는 S인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R2가 헤테로아릴이고, 헤테로아릴 기가 6개의 고리 원자를 갖고, 고리 원자는 C, N 및 N→O로부터 선택되며, 고리 원자 중 1 또는 2개는 N 또는 N→O인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R2가 헤테로아릴이고, 헤테로아릴 기가 9 또는 10개의 고리 원자를 갖고, 고리 원자는 C, O, N, N→O 및 S로부터 선택되며, 고리 원자 중 1, 2 또는 3개는 N, N→O, O 또는 S인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 II의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    <화학식 II>
    Figure 112012027634447-pct00126

    (상기 식에서, X, Y 및 R2는 제1항에서 정의된 바와 같음).
  10. 제9항에 있어서, X-Y가 -O-CRARB- 또는 -CRARB-O-이고, 여기서 RA 및 RB는 각각 수소인 화합물.
  11. 제9항에 있어서, R2가 -C6-C10 아릴인 화합물.
  12. 제9항에 있어서, R2가 헤테로아릴이고, 헤테로아릴 기가 5개의 고리 원자를 갖고, 고리 원자는 C, N, N→O 및 S로부터 선택되며, 고리 원자 중 1 또는 2개는 N, N→O 또는 S인 화합물.
  13. 제9항에 있어서, R2가 헤테로아릴이고, 헤테로아릴 기는 6개의 고리 원자를 갖고, 고리 원자는 C, N 및 N→O로부터 선택되며, 고리 원자 중 1 또는 2개는 N 또는 N→O인 화합물.
  14. 제9항에 있어서, R2가 헤테로아릴이고, 헤테로아릴 기가 9 또는 10개의 고리 원자를 갖고, 고리 원자는 C, O, N, N→O 및 S로부터 선택되며, 고리 원자 중 1, 2 또는 3개는 N, N→O, O 또는 S인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 III의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    <화학식 III>
    Figure 112016033151868-pct00127

    [상기 식에서, X, Y 및 R2는 제1항에서 정의된 바와 같고,
    R7은
    (1) 할로겐,
    (2) 히드록시,
    (3) -NR3R4,
    (4) -C1-C6 알킬,
    (5) -O-C1-C6 알킬,
    (6) -C2-C8 알케닐,
    (7) -C(=O)-(O)m-R5,
    (9) -C(=O)-NR5,
    (10) -S(=O)2-R5,
    (11) -SR5,
    (12) -CN,
    (13) -C6-C10 아릴,
    (14) 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는 방향족 시클릭 기이며, 고리 원자가 C, O, N, N→O 또는 S로부터 선택되며, 이들 중 적어도 하나는 O, N, N→O 또는 S인 헤테로아릴,
    (15) Si(R6)3,
    (16) =S 또는
    (17) 수소
    로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 알킬, 알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티는 1 내지 2개의
    (a) 할로겐,
    (b) -C1-C6 알킬,
    (c) -S-R6,
    (d) -NR8R9,
    (e) -O-C1-C6 알킬
    로 치환되거나 또는 치환되지 않으며, 여기서 알킬 모이어티는 1 내지 2개의 할로겐으로 치환되거나 또는 치환되지 않음].
  16. 제15항에 있어서, R7이
    (1) 할로겐,
    (2) 히드록시,
    (3) -NR3R4,
    (4) -C1-C6 알킬,
    (5) -O-C1-C6 알킬,
    (6) -S(=O)2-R5 또는
    (7) -SR5
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  17. 제15항에 있어서, X-Y가
    (1) -O-CRARB- 또는
    (2) -CRARB-O-
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 IV의 화합물인 화합물:
    <화학식 IV>
    Figure 112012027634447-pct00128

    (상기 식에서, R2는 제1항에서 정의된 바와 같음).
  19. 제9항에 있어서, R2가 -C6-C10 아릴인 화합물.
  20. 제18항에 있어서, R2가 헤테로아릴이고, 헤테로아릴 기가 5개의 고리 원자를 갖고, 고리 원자는 C, N, N→O 및 S로부터 선택되며, 고리 원자 중 1 또는 2개는 N, N→O 또는 S인 화합물.
  21. 제18항에 있어서, R2가 헤테로아릴이고, 헤테로아릴 기가 6개의 고리 원자를 갖고, 고리 원자는 C, N 및 N→O로부터 선택되며, 고리 원자 중 1 또는 2개는 N 또는 N→O인 화합물.
  22. 제18항에 있어서, R2가 헤테로아릴이고, 헤테로아릴 기가 9 또는 10개의 고리 원자를 갖고, 고리 원자는 C, O, N, N→O 및 S로부터 선택되며, 고리 원자 중 1, 2 또는 3개는 N, N→O, O 또는 S인 화합물.
  23. 제1항에 있어서,
    6-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
    3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-6-{[(6-메틸티오)피리딘-3-일)메틸]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
    3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-6-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
    3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-6-{[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]메틸}벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
    3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-6-{[6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]메틸}벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
    3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-6-(피리딘-3-일메틸)벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
    3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-6-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-({3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-옥소-3,4-디히드로벤조[h]퀴나졸린-6-일}메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
    6-[(6-에틸피리딘-3-일)메틸]-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
    6-[(6-아세틸피리딘-3-일)메틸]-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
    6-{[6-(1-히드록시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]메틸l-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
    3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-6-(4-모르폴린-4-일벤질)벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
    3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-6-{[6-(1,3-티아졸-4-일)피리딘-3-일]메틸}벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
    6-[(6-클로로-1-옥시도피리딘-3-일)메틸]-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
    6-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
    3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-6-{[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]메틸}벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
    3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-6-{[6-(메틸술피닐)피리딘-3-일]메틸}벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
    5-({3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-옥소-3,4-디히드로벤조[h]퀴나졸린-6-일}메틸)피리딘-2-카르복실산;
    5-({3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-옥소-3,4-디히드로벤조[h]퀴나졸린-6-일}메틸)-N,N-디메틸피리딘-2-카르복스아미드;
    3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-6-{[6-(1-메톡시-1-메틸에틸)피리딘-3-일]메틸}벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
    6-{[6-(히드록시메틸)피리딘-3-일]메틸}-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
    6-{[6-(플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
    6-{[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
    6-[(2-클로로-1-옥시도피리딘-4-일)메틸]-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
    6-[(2-플루오로피리딘-4-일)메틸]-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
    3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-6-[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
    6-[(6-에티옥시피리딘-3-일)메틸]-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
    6-[(6-히드록시피리딘-3-일)메틸]-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
    6-{[6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
    6-{[2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일]메틸}-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
    6-[(3-브로모-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)메틸]-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
    6-[(1-에틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)메틸]-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
    6-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-티오피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
    3-[(3S,4S)-4-히드록시테트라히드로-2H-피란-3-일]-6-[(6'-메틸-2,3-비피리딘-5-일)메틸]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
    rac-6-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-[(3R,4R)-3-히드록시피페리딘-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
    rac-3-[(3R,4R)-1-아세틸-3-히드록시피페리딘-4-일]-6-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온;
    6-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-피페리딘-4-일벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  24. 6-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  25. 3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-6-{[(6-메틸티오)피리딘-3-일)메틸]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  26. 3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-6-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  27. 3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-6-{[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]메틸}벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  28. 3-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일]-6-{[6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]메틸}벤조[h]퀴나졸린-4(3H)-온인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  29. 제1항에 있어서,
    Figure 112014081635912-pct00140

    Figure 112014081635912-pct00141

    Figure 112014081635912-pct00142

    Figure 112014081635912-pct00143

    Figure 112014081635912-pct00144

    Figure 112014081635912-pct00145

    Figure 112014081635912-pct00146

    Figure 112014081635912-pct00147

    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  30. 치료 유효량의 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 알츠하이머 질환 또는 정신분열증을 치료하기 위한 제약 조성물.
  31. 치료 유효량의 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 알츠하이머 질환, 정신분열증, 통증 또는 수면 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 무스카린성 M1 수용체 매개 질환 또는 장애의 치료용 제약 조성물.
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