KR20100038111A - 디펩토이드 전구약물 및 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 출원은 2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}티오)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴의 전구약물 유도체, 그의 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방에 있어서의 그의 용도, 및 질환, 특히 심혈관 장애의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

디펩토이드 전구약물 및 그의 용도 {DIPEPTOID PRODRUGS AND THE USE THEREOF}
본 출원은 2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}티오)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴의 전구약물 유도체, 그의 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방에 있어서의 그의 용도, 및 질환, 특히 심혈관 장애의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.
전구약물은 활성 성분의 유도체로서 1개 이상의 단계로 생체내 효소적 및/또는 화학적 생체내변환이 일어난 후에 실제 활성 성분이 유리된다. 전구약물 잔기는 통상적으로 이것이 기초가 되는 활성 성분의 특성 프로파일을 개선시키는데 사용된다 [P. Ettmayer et al., J. Med. Chem. 47, 2393-2404 (2004)]. 최적의 효과 프로파일을 달성하기 위해서는, 이와 관련하여 전구약물 잔기 및 또한 원하는 유리 메카니즘이 개개의 활성 성분, 적응증, 작용 부위 및 투여 경로와 매우 정확하게 일치하도록 디자인하는 것이 필요하다. 많은 의약들이, 기초가 되는 활성 성분과 비교할 때 예를 들어 물리화학적 프로파일, 구체적으로는 용해도, 능동적 또는 수동적 흡수 특성 또는 조직-특이적 분포가 개선되어 달성되는 개선된 생체이용률을 나타내는 전구약물로서 투여된다. 전구약물에 관한 예는 다양한 문헌으로부터 언급될 수 있다: [H. Bundgaard (Ed.), Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities, Elsevier Science Publishers B.V., 1985].
퓨린 뉴클레오시드인 아데노신은 모든 세포에 존재하고 수많은 생리적 및 병태생리적 자극하에 방출된다. 아데노신은 아데노신 5'-모노포스페이트 (AMP) 및 S-아데노실호모시스테인의 분해시에 세포 내부에서 중간체로서 생성되지만, 세포로부터 방출된 후에 특이적 수용체에 결합하여 호르몬-유사 물질 또는 신경전달물질로서의 효과를 발휘할 수 있다. 다양한 조직 중의 특히 흥분가능하고/하거나 작동하는 세포에서의 본질적인 기능은 아데노신 A1 수용체의 영향을 받는다 (문헌 [K. A. Jacobson and Z.-G. Gao, Nat. Rev. Drug Discover. 5, 247-264 (2006)] 참조).
화합물 2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}티오)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴 [화합물 A]은 경구 활성 아데노신 A1 수용체 효능제이고, 현재 특히 심혈관 장애의 예방 및 치료법에 가능한 신규 활성 제약 성분으로서 면밀한 임상 시험 중에 있다 [WHO Drug Information Vol. 20, No. 2 (2006)] (제조법 및 용도에 관해서는 WO 03/053441의 실시예 6 참조).
Figure pct00001
그러나, 화합물 A는 물, 생리적 매질 및 유기 용매 중에서의 용해도가 매우 제한적이고 결정질 물질의 현탁액을 경구 투여한 후의 생체이용률이 매우 낮다. 한편, 이것은 활성 성분을 단지 매우 낮은 투여량으로 정맥내 투여하는 것은 허용한다. 생리 염수 용액을 기재로 하는 주입 용액은 통상의 가용화제를 사용하여 매우 어렵게 제조될 수 있다. 다른 한편, 정제 형태의 제제화는 어렵다. 따라서, 본 발명의 목적은 상기 언급한 매질 중에서 개선된 용해도를 갖고/갖거나 경구 투여 후에 개선된 생체이용률을 갖는 동시에 투여 후에 환자의 신체에서 활성 성분 (A)의 유리를 제어할 수 있게 하는 화합물 A의 유도체 또는 전구약물을 찾아내는 것이다. 또한, 정맥내 투여 가능성의 개선으로 인해 상기 활성 성분의 치료 용도에 있어서의 추가의 분야가 개발될 수 있다.
카르복실 에스테르를 기재로 하는 전구약물 유도체 및 이러한 화합물의 가능한 특성에 관한 검토는 예를 들어 문헌 [K. Beaumont et al., Curr. Drug Metab. 4, 461-485 (2003)]에 기재되어 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure pct00002
상기 식에서,
RA는 화학식
Figure pct00003
의 기이고,
여기서,
*는 O 원자에 대한 연결 지점을 나타내고,
L1 및 L2는 서로 독립적으로 결합 또는 -CH2-이고,
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이고,
R4 및 R6은 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소 또는 천연 α-아미노산 또는 그의 동족체 또는 이성질체의 측기이고,
R5 및 R7은 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이고,
L3은 아미노로 추가로 치환된 직쇄 또는 분지형 (C2-C4)-알칸디일이고,
R8, R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이고,
m은 2, 3, 4, 5 또는 6의 수이고,
L4는 카르복실로 추가로 치환된 직쇄 또는 분지형 (C2-C4)-알칸디일이고,
R11은 수소 또는 메틸이며,
n은 1, 2, 3 또는 4의 수이다.
화학식 I에 포함되고 이하에서 언급되는 화합물이 이미 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 아닌 한, 본 발명에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물, 화학식 I에 포함되고 이하에서 언급되는 화학식을 갖는 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물, 및 화학식 I에 포함되고 이하에서 예시적인 실시양태로 언급되는 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이다.
본 발명에 따른 화합물은 그의 구조에 따라 입체이성질체 형태 (거울상이성질체, 부분입체이성질체)로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 및 이들의 각각의 혼합물에 관한 것이다. 입체이성질체적으로 순수한 성분은 거울상이성질체들 및/또는 부분입체이성질체들의 이러한 혼합물로부터 공지된 방식으로 단리될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 경우, 본 발명은 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.
본 발명의 목적상 바람직한 염은 본 발명에 따른 화합물의 생리적으로 허용가능한 염이다. 그러나, 그 자체는 제약적 용도에 부적합하지만 예를 들어 본 발명에 따른 화합물을 단리하거나 정제하는데 사용될 수 있는 염도 포함된다.
또한, 본 발명은 모노염 뿐만이 아니라 적절한 가능한 폴리염, 예컨대 디염 또는 트리염도 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 생리적으로 허용가능한 염은 무기 산, 카르복실산 및 술폰산의 산 부가 염, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌디술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산의 염을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 생리적으로 허용가능한 염은 또한 통상의 염기의 염, 예를 들어 바람직하게는 알칼리 금속 염 (예를 들어 나트륨염 및 칼륨염), 알칼리 토금속 염 (예를 들어 칼슘염 및 마그네슘염) 및 암모니아 또는 1개 내지 16개의 C 원자를 갖는 유기 아민, 예를 들어 바람직하게는 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 콜린, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민, 피페리딘 및 N-메틸피페리딘으로부터 유래한 암모늄염을 포함한다.
본 발명의 목적상, 용매화물은 본 발명에 따른 화합물이 용매 분자와의 배위를 통해 고체 또는 액체 상태의 착체를 형성한 형태를 지칭한다. 수화물은 배위가 물과 일어나는, 특수한 형태의 용매화물이다. 본 발명의 내용상 바람직한 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 내용상, 달리 명시하지 않는다면 치환기는 하기하는 의미를 갖는다:
본 발명의 내용상, (C2-C4)-알칸디일은 2개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형의 2가 알킬 라디칼이다. 2개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 알칸디일 라디칼이 바람직하다. 바람직한 것으로 언급될 수 있는 예는 에탄-1,2-디일 (1,2-에틸렌), 에탄-1,1-디일, 프로판-1,3-디일 (1,3-프로필렌), 프로판-1,1-디일, 프로판 1,2-디일, 프로판-2,2-디일, 부탄-1,4-디일 (1,4-부틸렌), 부탄-1,2-디일, 부탄-1,3-디일, 부탄-2,3-디일이다. 알칸디일 라디칼은, L3기의 경우에는 아미노기로 추가로 치환되고, L4기의 경우에는 카르복실기로 추가로 치환된다.
R4 및 R6의 의미 중 α-아미노산의 측기는 천연 발생 α-아미노산의 측기와 이러한 α-아미노산의 동족체 및 이성질체의 측기 둘다를 포함한다. 이와 관련하여, α-아미노산은 L과 D 형태 둘다를 갖거나 L 형태와 D 형태의 혼합물일 수 있다. 언급될 수 있는 측기의 예는 메틸 (알라닌), 프로판-2-일 (발린), 프로판-1-일 (노르발린), 2-메틸프로판-1-일 (류신), 1-메틸프로판-1-일 (이소류신), 부탄-1-일 (노르류신), tert-부틸(2-tert-부틸글리신), 페닐 (2-페닐글리신), 벤질 (페닐알라닌), p-히드록시벤질 (티로신), 인돌-3-일메틸 (트립토판), 이미다졸-4-일메틸 (히스티딘), 히드록시메틸 (세린), 2-히드록시에틸 (호모세린), 1-히드록시에틸 (트레오닌), 머캅토메틸 (시스테인), 메틸티오메틸 (S-메틸시스테인), 2-머캅토에틸 (호모시스테인), 2-메틸티오에틸 (메티오닌), 카르바모일메틸 (아스파라진), 2-카르바모일에틸 (글루타민), 카르복시메틸 (아스파르트산), 2-카르복시에틸 (글루탐산), 4-아미노부탄-1-일 (리신), 4-아미노-3-히드록시부탄-1-일 (히드록시리신), 3-아미노프로판-1-일 (오르니틴), 3-구아니디노프로판-1-일 (아르기닌), 3-우레이도프로판-1-일 (시트룰린)이다. R4의 의미에서 바람직한 α-아미노산 측기는 메틸 (알라닌), 프로판-2-일 (발린), 프로판-1-일 (노르발린), 2-메틸프로판-1-일 (류신), 1-메틸프로판-1-일 (이소류신), 부탄-1-일 (노르류신), 벤질 (페닐알라닌), p-히드록시벤질 (티로신), 이미다졸-4-일메틸 (히스티딘), 히드록시메틸 (세린), 1-히드록시에틸 (트레오닌), 카르바모일메틸 (아스파라진), 2-카르바모일에틸 (글루타민)이다. R6의 의미에서 바람직한 α-아미노산 측기는 이미다졸-4-일메틸 (히스티딘), 4-아미노부탄-1-일 (리신), 3-아미노프로판-1-일 (오르니틴), 2-아미노에틸 (2,4-디아미노부티르산), 아미노메틸 (2,3-디아미노프로피온산), 3-구아니디노프로판-1-일 (아르기닌)이다. 각 경우에서, L 형태가 바람직하다.
바람직한 것은,
RA가 화학식
Figure pct00004
의 기이고,
여기서,
*는 O 원자에 대한 연결 지점을 나타내고,
L1은 결합이고,
L2는 결합 또는 -CH2-이고,
R1 및 R3은 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이고,
R4는 수소, 메틸, 프로판-2-일, 프로판-1-일, 2-메틸프로판-1-일, 1-메틸프로판-1-일, 부탄-1-일, 벤질, p-히드록시벤질, 이미다졸-4-일메틸, 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 카르바모일메틸 또는 2-카르바모일에틸이고,
R6은 수소, 이미다졸-4-일메틸, 4-아미노부탄-1-일, 3-아미노프로판-1-일, 2-아미노에틸, 아미노메틸 또는 3-구아니디노프로판-1-일이고,
L3은 아미노로 추가로 치환된 직쇄 (C2-C4)-알칸디일이고,
R8 및 R10은 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이고,
m은 2, 3 또는 4의 수이고,
L4는 카르복실로 추가로 치환된 직쇄 (C2-C4)-알칸디일이고,
R11은 수소 또는 메틸이며,
n은 2, 3 또는 4의 수인
화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이다.
특히 바람직한 것은,
RA가 화학식
Figure pct00005
의 기이고,
여기서,
*는 O 원자에 대한 연결 지점을 나타내고,
L1 및 L2는 각각 결합이고,
R4는 수소, 메틸, 프로판-2-일, 프로판-1-일, 2-메틸프로판-1-일, 1-메틸프로판-1-일, 부탄-1-일, 벤질, p-히드록시벤질, 이미다졸-4-일메틸, 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 카르바모일메틸 또는 2-카르바모일에틸이고,
R6은 이미다졸-4-일메틸, 4-아미노부탄-1-일, 3-아미노프로판-1-일, 2-아미노에틸, 아미노메틸 또는 3-구아니디노프로판-1-일이고,
L3은 화학식 -CH(NH2)-CH2-, -CH2-CH(NH2)-, -CH2-CH(NH2)-CH2-, -CH(NH2)-CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH(NH2)-의 기이고,
m은 2, 3 또는 4의 수이고,
L4는 화학식 **-CH2-CH(COOH)- 또는 **-CH2-CH2-CH(COOH)-의 기 (이때, **는 인접한 카르보닐기에 대한 연결 지점을 나타냄)이며,
n은 2 또는 3의 수인
화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이다.
매우 특히 바람직한 것은,
RA가 화학식
Figure pct00006
의 기이고,
여기서,
*는 O 원자에 대한 연결 지점을 나타내고,
L1 및 L2는 각각 결합이고,
R4는 수소, 메틸, 프로판-2-일, 2-메틸프로판-1-일, 벤질, 히드록시메틸 또는 1-히드록시에틸이며,
R6은 이미다졸-4-일메틸, 4-아미노부탄-1-일, 3-아미노프로판-1-일, 2-아미노에틸, 아미노메틸 또는 3-구아니디노프로판-1-일인
화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이다.
또한, 매우 특히 바람직한 것은,
RA가 화학식
Figure pct00007
의 기이고,
여기서,
*는 O 원자에 대한 연결 지점을 나타내고,
L3은 화학식 -CH(NH2)-CH2-, -CH2-CH(NH2)-, -CH(NH2)-CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH(NH2)-의 기이며,
m은 2 또는 3의 수인
화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이다.
추가로, 본 발명은 하기 화합물 A를
[A] 불활성 용매 중에서 축합제의 존재하에 처음에는 하기 화학식 II, III 또는 IV의 카르복실산으로 에스테르화하여 하기 화학식 V, VI 또는 VII의 화합물을 수득한 후,
보호기 PG1 또는 PG2의 제거 후에 불활성 용매 중에서 축합제의 존재하에 화합물 V의 경우에는 하기 화학식 VIII의 화합물과 커플링하고, 화합물 VI의 경우에는 하기 화학식 IX의 화합물과 커플링하며, 화합물 VII의 경우에는 하기 화학식 X의 화합물과 커플링하고,
이후에 적절하다면 존재하는 보호기를 다시 제거하거나, 또는
[B] 불활성 용매 중에서 축합제의 존재하에 하기 화학식 XI, XII 또는 XIII의 화합물과 커플링하고,
이후에 적절하다면 존재하는 보호기를 다시 제거하고,
적절하다면, 생성된 화학식 I의 화합물을 적절한 (i) 용매 및/또는 (ii) 산 또는 염기를 사용하여 그의 용매화물, 염 및/또는 염의 용매화물로 전환시키는
것을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00008
Figure pct00009
(여기서,
L1, L3, L4, R1, R4, R5 및 R11 각각은 상기 나타낸 의미를 갖고,
PG1은 일시적인 아미노 보호기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐이며,
PG2는 일시적인 카르복실 보호기, 예컨대 tert-부틸임)
Figure pct00010
(여기서, L1, L3, L4, R1, R4, R5, R11, PG1 및 PG2 각각은 상기 나타낸 의미를 가짐)
Figure pct00011
(여기서,
L2, R6, R7, R8, PG2, m 및 n 각각은 상기 나타낸 의미를 가지며,
R2a와 R3a 및 R9a와 R10a는 각 경우에 동일하거나 상이하고, 상기 나타낸 R2, R3, R9 및 R10 각각의 의미를 갖거나, 또는 일시적인 아미노 보호기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐임)
Figure pct00012
(여기서,
L1, L2, L3, L4, R1, R4, R5, R6, R7, R8, R11, m 및 n 각각은 상기 나타낸 의미를 갖고,
R2a와 R3a 및 R9a와 R10a는 각 경우에 동일하거나 상이하고, 상기 나타낸 R2, R3, R9 및 R10 각각의 의미를 갖거나, 또는 일시적인 아미노 보호기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐이며,
PG2는 일시적인 카르복실 보호기, 예컨대 tert-부틸임).
따라서, 전환 (A)→(I)는 적절하다면 적합하게 보호된 개개의 카르복실산 또는 아민 성분의 순차적인 커플링 (방법 변형형태 [A]) 또는 적합하게 보호된 디펩토이드 유도체를 사용한 직접적인 아실화 (방법 변형형태 [B])로 수행된다. 이 경우, 커플링 반응 (에스테르 또는 아미드 형성)은 펩티드 화학의 공지된 방법으로 수행된다 (예를 들어, [M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1993], [H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, Aminosaeuren, Peptide, Proteine, Verlag Chemie, Weinheim, 1982] 참조).
커플링 반응을 위한 불활성 용매의 예는 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 석유 분획물, 할로겐화탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 또는 다른 용매, 예컨대 아세톤, 에틸 아세테이트, 피리딘, 디메틸 술폭시드, 디메틸포름아미드, N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU), N-메틸피롤리돈 (NMP) 또는 아세토니트릴이다. 유사하게, 상기 언급한 용매들의 혼합물을 사용하는 것도 가능하다. 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 또는 이들 2가지 용매의 혼합물이 바람직하다.
이러한 커플링 반응에 적합한 축합제의 예는 카르보디이미드, 예컨대 N,N'-디에틸-, N,N'-디프로필-, N,N'-디이소프로필, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 또는 N-(3-디메틸아미노이소프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC), 포스겐 유도체 예컨대 N,N'-카르보닐디이미다졸 (CDI), 1,2-옥사졸륨 화합물, 예컨대 2-에틸-5-페닐-1,2-옥사졸륨 3-술페이트 또는 2-tert-부틸-5-메틸이속사졸륨 퍼클로레이트, 아실아미노 화합물, 예컨대 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린, 또는 이소부틸 클로로포르메이트, 프로판포스폰산 무수물, 디에틸 시아노포스포네이트, 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포릴 클로라이드, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 2-(2-옥소-1-(2H)-피리딜)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TPTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 또는 O-(1H-6-클로로벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TCTU)이고, 적절하다면 추가의 보조제, 예컨대 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 또는 N-히드록시숙신이미드 (HOSu)와 조합되며, 염기로는 알칼리 금속 카르보네이트, 예를 들어 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 4-N,N-디메틸아미노피리딘이 있다. 4-N,N-디메틸아미노피리딘과 조합된 N-(3-디메틸아미노이소프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC)가 에스테르 변형에 바람직하게 사용된다. 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 또는 N-히드록시숙신이미드 (HOSu)와 조합된 N-(3-디메틸아미노이소프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) 및 적절하다면 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민이 아미드 형성에 바람직하게 사용된다.
커플링은 일반적으로 0℃ 내지 +60℃의 온도 범위, 바람직하게는 +20℃ 내지 +40℃에서 수행된다. 상기 반응은 통상의 압력하에, 승압하에 또는 감압하에 수행될 수 있다 (예를 들어 0.5 내지 5 bar). 상기 반응은 일반적으로 대기압하에 수행된다.
화학식 I의 화합물은 상기한 방법에 의한 제조시에 그의 염 형태로 바로 생성될 수도 있다. 이들 염은 적절하다면 불활성 용매 중에서의 염기 또는 산 처리, 크로마토그래피 방법 또는 이온 교환 수지에 의해 각각의 유리 염기 또는 산으로 전환될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화합물의 추가의 염은 적절하다면 예를 들어 암버라이트(Amberlite)® 수지를 사용한 이온 교환 크로마토그래피를 통해 반대이온을 교환하여 제조될 수도 있다.
적절하다면 라디칼 R4, R6, L3 및/또는 L4에 존재하는 관능기 (예를 들어, 특히 아미노, 구아니딘, 히드록시, 머캅토 및 카르복실의 기)는 편의 또는 필요에 따라 상기한 일련의 반응에서 일시적으로 보호된 형태일 수도 있다. 이와 관련하여, 이러한 보호기의 도입 및 제거는 펩티드 화학에서 공지된 통상의 방법으로 수행된다 (예를 들어, [T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999], [M. Bodanszky and A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1984] 참조).
바람직하게 사용되는 아미노 및 구아니딘 보호기는 tert-부톡시카르보닐 (Boc) 또는 벤질옥시카르보닐 (Z)이다. 히드록시 또는 카르복실 관능기에 바람직하게 사용되는 보호기는 바람직하게는 tert-부틸 또는 벤질이다. 이들 보호기의 제거는 통상의 방법, 바람직하게는 불활성 용매, 예컨대 디옥산, 디클로로메탄 또는 아세트산 중에서 강산, 예컨대 염산, 브롬화수소산 또는 트리플루오로아세트산과 반응시켜 수행된다. 또한, 이러한 제거는 적절하다면 추가의 불활성 용매 없이 수행될 수도 있다. 보호기로서의 벤질 및 벤질옥시카르보닐의 경우, 이것들은 또한 팔라듐 촉매 존재하의 가수소분해에 의해 제거될 수도 잇다. 상기 언급한 보호기의 제거는 적절하다면 원-포트(one-pot) 반응으로 동시에 수행되거나 별개의 반응 단계에서 수행될 수 있다.
화학식 II, III, IV, VIII, IX, X, XI, XII 및 XIII의 화합물은 문헌에서 공지된 시판되는 것이거나, 또는 문헌에서의 통상의 방법에 따라 제조될 수 있다. 따라서, 예를 들어 L1 또는 L2가 -CH2-인 화학식 II 및 VIII의 화합물은 카르복실산의 쇄 연장에 관한 공지의 방법, 예컨대 아른트-아이스터트(Arndt-Eistert) 반응 [Eistert et al., Ber. Dtsch. Chem. Ges. 60, 1364-1370 (1927)], [Ye et al., Chem. Rev. 94, 1091-1160 (1994)], [Cesar et al., Tetrahedron Lett. 42, 7099-7102 (2001)]) 또는 N-히드록시-2-티오피리돈과의 반응 ([Barton et al., Tetrahedron Lett. 32, 3309-3312 (1991)] 참조)을 통해 L1 또는 L2가 결합인 상응하는 화합물로부터 출발하여 수득할 수 있다.
화합물 A인 2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}티오)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴의 제조법은 WO 03/053441의 실시예 6에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 화합물의 제조는 하기 합성 반응식으로 예시될 수 있다:
<반응식 1>
Figure pct00013
<반응식 2>
Figure pct00014
<반응식 3>
Figure pct00015
본 발명에 따른 화합물 및 그의 염은 활성 성분 화합물 A의 유용한 전구약물이다. 한편으로는 이것들이 다양한 pH 값에서 양호한 안정성을 나타내고, 다른 한편으로는 이것들이 생리적 pH 및 특히 생체내에서 활성 성분 화합물 A로의 효율적인 전환율을 나타낸다. 추가로, 본 발명에 따른 화합물은 수성 또는 다른 생리적으로 허용되는 매질 중에서 개선된 용해도를 나타내어, 치료적 사용, 특히 정맥내 투여에 적합하다. 또한, 경구 투여된 현탁액으로부터의 생체이용률이 모 물질 (A)에 비해 개선된다.
화학식 I의 화합물은 다양한 장애, 예를 들어 특히 심혈관계 장애 (심혈관 장애)의 예방 및/또는 치료, 심장 병변후의 심장 보호, 및 대사 장애의 예방 및/또는 치료를 위해서 단독으로 사용되거나 1종 이상의 다른 활성 성분과 조합되어 사용되기에 적합하다.
본 발명의 내용상, 심혈관계 장애 또는 심혈관 장애는 예를 들어 하기 장애를 의미한다: 고혈압 (높은 혈압), 말초 및 심장 혈관 장애, 관상 심장 질환, 관상 재협착증, 예컨대 말초 혈관 벌룬 확장술(balloon dilatation) 후의 재협착증, 심근경색, 급성 관상 증후군, ST 상승을 동반하는 급성 관상 증후군, ST 상승을 동반하지 않는 급성 관상 증후군, 안정형 및 불안정형 협심증, 심근 기능부전, 프린스메탈(princemetal) 협심증, 지속적인 허혈성 기능장애 ("동면 심근(hibernating myocardium)"), 일과성 허혈후 기능장애 ("기절 심근(stunned myocardium)"), 심부전, 빈맥, 심방 빈맥, 부정맥, 심방 및 심실 세동, 지속성 심방 세동, 영구적 심방 세동, 정상적인 좌심실 기능을 갖는 심방 세동, 손상된 좌심실 기능을 갖는 심방 세동, 월프-파킨슨-화이트(Wolff-Parkinson-White) 증후군, 말초 혈류 장애, 피브리노겐의 수준 상승, 저밀도 LDL의 수준 상승, 플라스미노겐 활성자 억제제 1 (PAI-1)의 농도 상승, 특히 고혈압, 관상 심장 질환, 급성 관상 증후군, 협심증, 심부전, 심근경색 및 심방 세동.
본 발명의 내용상, 용어 '심부전'은 심부전의 급성 및 만성 증상 둘다 및 또한 더욱 특이적이거나 관련이 있는 유형의 질환, 예컨대 급성 비대상성 심부전, 우심부전, 좌심부전, 글로벌 부전증(global failure), 허혈성 심근병증, 확장 심근병증, 선천성 심장 결함, 심장 판막 결함, 심장 판막 결함이 있는 심부전, 승모판 협착증, 승모판 기능부전, 대동맥 협착증, 대동맥 기능부전, 삼첨판 협착증, 삼첨판 기능부전, 폐 협착증, 폐동맥판 기능부전, 복합 심장 판막 결함, 심근 염증 (심근염), 만성 심근염, 급성 심근염, 바이러스성 심근염, 당뇨성 심부전, 알콜성 심근병증, 심장 축적 장애, 및 확장기 및 수축기 심부전을 포함한다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 특히 경색으로 인해 영향을 받는 심근 영역을 감소시키고 2차 경색을 예방하는데 추가로 적합하다.
추가로, 본 발명에 따른 화합물은 특히 혈전색전성 장애, 허혈후의 재관류 손상, 미세근육 및 거대근육 병변 (혈관염), 동맥 및 정맥 혈전증, 부종, 허혈, 예컨대 심근경색, 졸중 및 일과성 허혈 발작의 예방 및/또는 치료, 관상 동맥 우회술 (CABG), 1차 경피 경관 관상 혈관성형술 (PTCA), 혈전용해 후의 PTCA, 구조 PTCA, 심장 이식술 및 개심술과 관련한 심장 보호, 및 이식술, 우회술, 카테터 연구 및 다른 수술 절차와 관련이 있는 장기 보호에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물이 사용될 수 있는 추가의 적응증은 예를 들어 비뇨생식 영역의 장애, 예컨대 급성 신부전증, 불안정 방광, 비뇨생식계 실금, 발기 기능장애 및 여성 성 기능장애의 예방 및/또는 치료, 및 또한 염증성 장애, 예컨대 염증성 피부병 및 관절염, 특히 류마티스성 관절염의 예방 및/또는 치료, 중추신경계 장애 및 신경변성 장애 (졸중후 상태, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 치매, 헌팅턴 무도병, 간질, 우울증, 다발성 경화증)의 예방 및/또는 치료, 통증 상태 및 편두통, 간 섬유증 및 간 경변증의 예방 및/또는 치료, 암의 예방 및/또는 치료 및 암 요법과 관련이 있는 구역 및 구토의 예방 및/또는 치료, 및 창상 치유이다.
추가의 적응증 영역은 예를 들어 호흡 장애, 예컨대 천식, 만성 폐쇄성 호흡 장애 (COPD, 만성 기관지염), 폐기종, 기관지확장증, 낭포성 섬유증 (점액성점착증) 및 폐 고혈압, 특히 폐 동맥 고혈압의 예방 및/또는 치료이다.
마지막으로, 본 발명에 따른 화합물은 또한 대사 장애, 예컨대 당뇨병, 특히 진성 당뇨병, 임신성 당뇨병, 인슐린-의존성 당뇨병 및 비-인슐린-의존성 당뇨병, 당뇨성 후유증, 예컨대 망막증, 신장병증 및 신경병증, 대사 장애, 예컨대 대사 증후군, 과혈당증, 과인슐린혈증, 인슐린 내성, 글루코스 불내성 및 비만 (지방과다), 및 동맥경화증 및 이상지혈증 (콜레스테롤과잉혈증, 과트리글리세리드혈증, 식후 혈장 트리글리세리드의 농도 상승, 저알파지단백질혈증, 복합 고지혈증)의 예방 및/또는 치료, 특히 당뇨병, 대사 증후군 및 이상지혈증의 예방 및/또는 치료에도 적합하다.
본 발명은 또한 장애의 치료 및/또는 예방, 특히 상기 언급한 장애의 치료 및/또는 예방에 있어서 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 장애의 치료 및/또는 예방, 특히 상기 언급한 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 본 발명에 따른 1종 이상의 화합물을 사용하여 장애를 치료 및/또는 예방, 특히 상기 언급한 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 단독으로 사용될 수도 있고, 필요한 경우에는 다른 활성 성분과 조합하여 사용될 수도 있다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 1종 이상의 화합물 및 1종 이상의 추가의 활성 성분을 포함하는 의약, 특히 상기 언급한 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약에 관한 것이다.
언급될 수 있는 적합한 조합 활성 성분은 예를 들어 바람직하게는 지질 대사-변경 활성 성분, 항-당뇨병제, 혈압-저하제, 혈류를 촉진시키고/시키거나 항-혈전 효과를 갖는 작용제, 항-부정맥제, 항-산화제, 케모카인 수용체 길항제, p38 키나제 억제제, NPY 효능제, 오렉신 효능제, 식욕감퇴제, PAF-AH 억제제, 소염제 (COX 억제제, LTB4 수용체 길항제), 및 진통제, 예컨대 아스피린이다.
특히, 본 발명은 본 발명에 따른 1종 이상의 화합물 및 지질 대사-변경 활성 성분, 항-당뇨병제, 혈압-저하 활성 성분, 항-부정맥제 및/또는 항-혈전 효과를 갖는 작용제 중 1종 이상의 조합물에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물은 1종 이상의 하기 물질과 조합될 수 있다:
● 지질 대사-변경 활성 성분, 예를 들어 바람직하게는 HMG-CoA 리덕타제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 발현의 억제제, 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, LDL 수용체 유도제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 중합체 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제, MTP 억제제, 리파제 억제제, LPL 활성화제, 피브레이트, 니아신, CETP 억제제, PPAR-α, PPAR-γ 및/또는 PPAR-δ 효능제, RXR 조정제, FXR 조정제, LXR 조정제, 갑상선 호르몬 및/또는 갑상선 모방체, ATP-시트레이트 라이아제 억제제, Lp(a) 길항제, 칸나비노이드 수용체 1 길항제, 렙틴 수용체 효능제, 봄베신 수용체 효능제, 히스타민 수용체 효능제, 및 항-산화제/라디칼 제거제의 군에서 선택된 것,
● 문헌 [Rote Liste 2004/II]의 제12장에서 언급된 항-당뇨병제, 및 예를 들어 바람직하게는 술포닐우레아, 비구아니드, 메글리티니드 유도체, 글루코시다제 억제제, 디펩티딜-펩티다제 IV의 억제제 (DPP-IV 억제제), 옥사디아졸리디논, 티아졸리딘디온, GLP 1 수용체 효능제, 글루카곤 길항제, 인슐린 증감제, CCK 1 수용체 효능제, 렙틴 수용체 효능제, 글루코스신합성 및/또는 글리코겐분해의 자극에 관여하는 간 효소의 억제제, 글루코스 흡수의 조정제, 및 칼륨 채널 개방제, 예컨대 WO 97/26265 및 WO 99/03861에 개시된 것의 군에서 선택된 것,
● 혈압-저하 활성 성분, 예를 들어 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 렌닌 억제제, 베타-아드레날린수용체 길항제, 알파-아드레날린수용체 길항제, 이뇨제, 알도스테론 길항제, 염류코르티코이드 수용체 길항제, ECE 억제제, 및 바소펩티다제 억제제의 군에서 선택된 것,
● 항-혈전 효과를 갖는 작용제, 예를 들어 바람직하게는 혈소판 응집 억제제 또는 항-응혈제의 군에서 선택된 것,
● 항-부정맥제, 특히 심실상성 부정맥 및 빈맥의 치료를 위한 것,
● 허혈성 및 재관류 손상의 예방 및 치료를 위한 물질,
● 바소프레신 수용체 길항제,
● 유기 니트레이트 및 NO 공여자,
● 양성 근수축 활성을 갖는 화합물,
● 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP) 및/또는 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP)의 분해를 억제하는 화합물, 예컨대 포스포디에스테라제 (PDE) 1, 2, 3, 4 및/또는 5의 억제제, 특히 PDE 5 억제제, 예컨대 실데나필, 바르데나필 및 타달라필, 및 PDE 3 억제제, 예컨대 밀리논,
● 나트륨배설증가 펩티드, 예컨대 심방 나트륨배설증가 펩티드 (ANP, 아나리티드), B형 나트륨배설증가 펩티드 또는 뇌 나트륨배설증가 펩티드 (BNP, 네시리티드), C형 나트륨배설증가 펩티드 (CNP) 및 유로딜라틴,
● 프로스타사이클린 수용체 (IP 수용체)의 효능제, 예컨대 일로프로스트, 베라프로스트 및 시카프로스트,
● 칼슘 증감제, 예를 들어 바람직하게는 레보시멘단,
● 칼륨 보충제,
● 구아닐레이트 사이클라제의 NO 및 헴-독립적 활성화제, 예컨대 특히 WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 및 WO 02/070510에 기재된 화합물,
● 구아닐레이트 사이클라제의 NO-독립적이나 헴-의존적인 자극제, 예컨대 특히 WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 및 WO 03/095451에 기재된 화합물,
● 인간 호중구 엘라스타제 (HNE)의 억제제, 예컨대 시벨레스타트 및 DX-890 (렐트란),
● 신호 도입 캐스케이드를 억제하는 화합물, 예컨대 티로신 키나제 억제제, 특히 소라페닙, 이마티닙, 게피티닙 및 에를로티닙,
● 심장의 에너지 대사에 영향을 주는 화합물, 예컨대 에토목시르, 디클로로아세테이트, 라놀라진 및 트리메타지딘,
● 진통제, 및/또는
● 구역 및 구토를 예방 및 치료하기 위한 물질.
지질 대사-변경 활성 성분은 바람직하게는 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, MTP 억제제, 리파제 억제제, 갑상선 호르몬 및/또는 갑상선 모방체, 니아신 수용체 효능제, CETP 억제제, PPAR-α 효능제, PPAR-γ 효능제, PPAR-δ 효능제, 중합체 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제, 항-산화제/라디칼 제거제, 및 칸나비노이드 수용체 1 길항제의 군에서 선택된 화합물을 의미한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 스타틴 부류로부터의 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예를 들어 바람직하게는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 세리바스타틴 또는 피타바스타틴과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 스쿠알렌 합성 억제제, 예를 들어 바람직하게는 BMS-188494 또는 TAK-475와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 ACAT 억제제, 예를 들어 바람직하게는 아바시미브, 멜리나미드, 파크티미브, 에플루시미브 또는 SMP-797과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 콜레스테롤 흡수 억제제, 예를 들어 바람직하게는 에제티미브, 티퀘시드 또는 파마퀘시드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 MTP 억제제, 예를 들어 바람직하게는 임플리타피드, BMS-201038, R-103757 또는 JTT-130과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 리파제 억제제, 예를 들어 바람직하게는 오를리스타트와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 갑상선 호르몬 및/또는 갑상선 모방체, 예를 들어 바람직하게는 D-티록신 또는 3,5,3'-트리요오도티로닌 (T3)과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 니아신 수용체의 효능제, 예를 들어 바람직하게는 니아신, 아시피목스, 아시프란 또는 라데콜과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 CETP 억제제, 예를 들어 바람직하게는 토르세트라핍, JTT-705, BAY 60-5521, BAY 78-7499 또는 CETP 백신 (아반트(Avant))과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 PPAR-γ 효능제, 예를 들어 바람직하게는 피오글리타존 또는 로시글리타존과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 PPAR-δ 효능제, 예를 들어 바람직하게는 GW-501516 또는 BAY 68-5042와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 중합체 담즙산 흡착제, 예를 들어 바람직하게는 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레솔밤, 콜레스타겔(CholestaGel) 또는 콜레스티미드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 담즙산 재흡수 억제제, 예를 들어 바람직하게는 ASBT (= IBAT) 억제제, 예컨대 AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 또는 SC-635와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 항-산화제/라디칼 제거제, 예를 들어 바람직하게는 프로부콜, AGI-1067, BO-653 또는 AEOL-10150과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 칸나비노이드 수용체 1 길항제, 예를 들어 바람직하게는 리모나반트 또는 SR-147778과 조합되어 투여된다.
항-당뇨병제는 바람직하게는 인슐린 및 인슐린 유도체, 및 경구 활성 혈당저하 활성 성분을 의미한다. 이와 관련하여, 인슐린 및 인슐린 유도체는 동물, 인간 또는 생물공학적 장기의 인슐린 및 이들의 혼합물 모두를 포함한다. 경구 활성 혈당저하 활성 성분은 바람직하게는 술포닐우레아, 비구아니드, 메글리티니드 유도체, 글루코시다제 억제제, DPP-IV 억제제 및 PPAR-γ 효능제를 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 인슐린과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 술포닐우레아, 예를 들어 바람직하게는 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리메피리드, 글리피지드 또는 글리클라지드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 비구아니드, 예를 들어 바람직하게는 메트포르민과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 메글리티니드 유도체, 예를 들어 바람직하게는 레파글리니드 또는 나테글리니드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 글루코시다제 억제제, 예를 들어 바람직하게는 미글리톨 또는 아카르보스와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 DPP-IV 억제제, 예를 들어 바람직하게는 시타글리프틴 또는 빌다글리프틴과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 예를 들어 티아졸리딘디온 부류의 PPAR-γ 효능제, 예를 들어 바람직하게는 피오글리타존 또는 로시글리타존과 조합되어 투여된다.
혈압-저하제는 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 레닌 억제제, 베타-아드레날린수용체 길항제, 알파-아드레날린수용체 길항제 및 이뇨제의 군으로부터 선택된 화합물을 의미한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 칼슘 길항제, 예를 들어 바람직하게는 니페디핀, 암로디핀, 베라파밀 또는 딜티아젬과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 안지오텐신 AII 길항제, 예를 들어 바람직하게는 로사르탄, 발사르탄, 칸데사르탄, 엠부사르탄, 올메사르탄 또는 텔미사르탄과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 ACE 억제제, 예를 들어 바람직하게는 에날라프릴, 카프토프릴, 리시노프릴, 라미프릴, 델라프릴, 포시노프릴, 퀴노프릴, 페린도프릴 또는 트란도프릴과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 레닌 억제제, 예를 들어 바람직하게는 알리스키렌, SPP-600 또는 SPP-800과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 베타-아드레날린수용체 길항제, 예를 들어 바람직하게는 프로프라놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 알프레놀롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 부프라놀롤, 메티프라놀롤, 나돌롤, 메핀돌롤, 카라잘롤, 소탈롤, 메토프롤롤, 베탁솔롤, 셀리프롤롤, 비소프롤롤, 카르테올롤, 에스몰롤, 라베탈롤, 카르베딜롤, 아다프롤롤, 란디올롤, 네비볼롤, 에파놀롤 또는 부신돌롤과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 알파-아드레날린수용체 길항제, 예를 들어 바람직하게는 프라조신과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 이뇨제, 예를 들어 바람직하게는 푸로세미드, 부메타니드, 토르세미드, 벤드로플루메티아지드, 클로르티아지드, 히드로클로르티아지드, 히드로플루메티아지드, 메티클로티아지드, 폴리티아지드, 트리클로르메티아지드, 클로르탈리돈, 인다파미드, 메톨라존, 퀴네타존, 아세타졸라미드, 디클로르페나미드, 메타졸라미드, 글리세롤, 이소소르비드, 만니톨, 아밀로리드 또는 트리암테렌과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 알도스테론 또는 염류코르티코이드 수용체 길항제, 예를 들어 바람직하게는 스피로놀락톤 또는 에플레레논과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 바소프레신 수용체 길항제, 예를 들어 바람직하게는 코니바프탄, 톨바프탄, 릭시바프탄 또는 SR-121463과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 유기 니트레이트 또는 NO 공여자, 예를 들어 바람직하게는 나트륨 니트로프루씨드, 글리세롤 니트레이트, 이소소르비드 모노니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 몰시도민 또는 SIN-1과 조합되어 투여되거나, 또는 흡입된 NO와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 양성 근수축 활성을 갖는 화합물, 예를 들어 바람직하게는 심장 글리코시드 (디곡신) 및 베타-아드레날린성 및 도파민작용성 효능제, 예컨대 이소프로테레놀, 아드레날린, 노르아드레날린, 도파민 또는 도부타민과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 항-교감신경긴장제, 예컨대 레세르핀, 클로니딘 또는 알파-메틸-도파와 조합되어 투여되거나, 또는 칼륨 채널 효능제, 예컨대 미녹시딜, 디아족시드, 디히드랄라진 또는 히드랄라진과 조합되어 투여된다.
항-혈전 효과를 갖는 작용제는 바람직하게는 혈소판 응집 억제제 또는 항-응혈제의 군에서 선택된 화합물을 의미한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 혈소판 응집 억제제, 예를 들어 바람직하게는 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘 또는 디피리다몰과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 트롬빈 억제제, 예를 들어 바람직하게는 크시멜라가트란, 멜라가트란, 비발리루딘 또는 크렉산과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 GPIIb/IIIa 길항제, 예를 들어 바람직하게는 티로피반 또는 아브시크시맙과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 인자 Xa 억제제, 예를 들어 바람직하게는 리바로크사반 (BAY 59-7939), DU-176b, 아피크사반, 오타미크사반, 피데크사반, 라자크사반, 폰다파리눅스, 이드라파리눅스, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 또는 SSR-128428과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 헤파린 또는 저분자량 (LMW) 헤파린 유도체와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 비타민 K 길항제, 예를 들어 바람직하게는 쿠마린과 조합되어 투여된다.
항-부정맥제는 바람직하게는 클래스 Ia 항-부정맥제 (예를 들어 퀴니딘), 클래스 Ic 항-부정맥제 (예를 들어 플레카이니드, 프로파페논), 클래스 II 항-부정맥제 (예를 들어 메토프롤롤, 아테놀롤, 소탈롤, 옥스프레놀롤 및 다른 베타-수용체 차단제), 클래스 III 항-부정맥제 (예를 들어 소탈롤, 아미오다론) 및 클래스 IV 항-부정맥제 (예를 들어 디곡신, 및 베라파밀, 딜티아젬 및 다른 칼슘 길항제)의 군으로부터 선택된 물질을 의미한다.
본 발명의 내용상 특히 바람직한 것은, 본 발명에 따른 1종 이상의 화합물, 및 HMG-CoA 리덕타제 억제제 (스타틴), 이뇨제, 베타-아드레날린수용체 길항제, 알파-아드레날린수용체 길항제, 유기 니트레이트 및 NO 공여자, 칼슘 길항제, ACE 억제제, 안지오텐신 AII 길항제, 알도스테론 및 염류코르티코이드 수용체 길항제, 바소프레신 수용체 길항제, 혈소판 응집 억제제, 항-응혈제 및 항-부정맥제로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 활성 성분을 포함하는 조합물, 및 상기 언급한 장애의 치료 및/또는 예방에 있어서의 그의 용도이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 1종 이상의 화합물을 통상적으로는 1종 이상의 불활성, 비독성의 제약상 적합한 부형제와 함께 포함하는 의약, 및 상기 언급한 목적에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 전신적 및/또는 국소적으로 작용할 수 있다. 이러한 목적상, 이것들은 예를 들어 경구, 비경구, 폐, 비측, 설하, 설측, 협측, 직장, 피부, 경피, 결막 또는 귀 경로와 같은 적합한 방식으로 투여되거나 이식물 또는 스텐트로서 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 이러한 투여 경로에 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여에 적합한 것은, 종래 기술에 따라 기능하고 본 발명에 따른 화합물을 신속하게 전달하고/하거나 변형된 방식으로 전달하며, 본 발명에 따른 화합물을 결정질 및/또는 무정질 및/또는 용해된 형태로 함유하는 투여 형태, 예를 들어 정제 (피복되지 않은 정제 또는 피복된 정제, 예를 들어 장용피를 갖는 것, 또는 불용성이거나 본 발명에 따른 화합물의 방출을 지연시키거나 제어하며 용해되는 피복물을 갖는 것), 구강 내에서 신속하게 붕해되는 정제, 또는 필름/웨이퍼제, 필름/동결건조 제제, 캡슐제 (예를 들어 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제), 당의정, 과립제, 펠렛제, 산제, 유화액제, 현탁액제, 에어로졸제 또는 용액제이다.
비경구 투여는 흡수 단계 없이 수행될 수도 있고 (예를 들어 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내(intralumbar)), 또는 흡수를 포함할 수도 있다 (예를 들어 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복강내). 비경구 투여에 적합한 투여 형태는 특히 용액제, 현탁액제, 유화액제, 동결건조 제제 또는 멸균 산제 형태의 주사 및 주입용 제제이다.
다른 투여 경로에 적합한 것은, 예를 들어 흡입용 제약 형태 (특히 분말 흡입제, 연무제), 점비제, 용액제 또는 분무제, 설측, 설하 또는 협측 투여용 정제, 필름/웨이퍼제 또는 캡슐제, 좌제, 눈 또는 귀를 위한 제제, 질 캡슐제, 수성 현탁액제 (로션제, 진탕 혼합물), 친지성 현탁액제, 연고제, 크림제, 경피 치료 시스템 (예를 들어 패치제), 밀크제, 페이스트제, 발포제, 살포용 산제, 이식물 또는 스텐트이다.
경구 또는 비경구 투여가 바람직하고, 특히 경구 및 정맥내 투여가 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 상기 언급된 투여 형태로 전환될 수 있다. 이것은 불활성, 비-독성의 제약상 적합한 부형제와 혼합하여 공지된 방식으로 수행될 수 있다. 이들 부형제는 특히 담체 (예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨), 용매 (예를 들어 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤제 (예를 들어 나트륨 도데실 술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들어 알부민), 안정화제 (예를 들어 항-산화제, 예를 들어 아스코르브산), 착색제 (예를 들어 무기 안료, 예컨대 산화철) 및 향 및/또는 냄새 차폐제를 포함한다.
비경구 투여시에는 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 1 mg, 바람직하게는 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 0.5 mg의 양으로 투여하는 것이 효과적인 결과를 달성하는데 유리하다는 것이 일반적으로 입증되었고, 경구 투여시의 투여량은 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 100 mg, 바람직하게는 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 20 mg, 매우 특히 바람직하게는 체중 1 kg 당 0.1 내지 10 mg이다.
그럼에도 불구하고, 적절하다면 특히 체중, 투여 경로, 활성 성분에 대한 개인의 반응, 제제의 성질 및 투여가 실시되는 시간 또는 간격의 함수로서 상기 언급된 양으로부터 벗어나는 것이 필요할 수 있다. 따라서, 일부 경우에서는 상기 언급한 최소량 미만으로 실시하는 것으로 충분할 수도 있고, 다른 경우에서는 상기 언급한 상한값을 초과해야 한다. 더 많은 양을 투여하는 경우에는 이것을 하루에 걸쳐서 복수개의 개별 투여량으로 나누는 것이 바람직할 수 있다.
하기하는 예시적인 실시양태는 본 발명을 예시한다. 본 발명은 하기 실시예로 제한되지 않는다.
달리 언급하지 않는다면, 하기 시험 및 실시예에서의 백분율(％) 데이타는 중량％이고, 부는 중량부이다. 액체/액체 용액에 대한 용매 비율, 희석률 및 농도 데이타는 각 경우에 부피를 기초로 한다.
A. 실시예
약어 및 두문자어:
Boc tert-부톡시카르보닐
DIEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP 4-N,N-디메틸아미노피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
EDC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
ESI 전기분무 이온화 (MS에서)
h 시간
HOBt 1-히드록시벤조트리아졸
HPLC 고압, 고성능 액체 크로마토그래피
LC-MS 커플링된 액체 크로마토그래피-질량 분광법
min 분
MS 질량 분광법
NMR 핵 자기 공명 분광법
p 파라
Pd/C 활성탄상 팔라듐
Ph 페닐
quant. 정량적 (수율에 대한 것)
RT 실온
Rt 체류 시간 (HPLC에서)
tert. 3급
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
UV 자외선 분광법
v/v 부피:부피 비율 (용액에 대한 것)
Z 벤질옥시카르보닐
LC - MS 및 HPLC 방법 :
방법 1 ( LC - MS ):
MS 기기 유형: 마이크로매스(Micromass) ZQ; HPLC 기기 유형: 워터스 얼라이언스(Waters Alliance) 2795; 컬럼: 페노메넥스(Phenomenex) 시너지(Synergi) 2μ 히드로-RP 수은 20 mm×4 mm; 용출액 A: 1 L 물 + 0.5 mL 50％ 포름산, 용출액 B: 1 L 아세토니트릴 + 0.5 mL 50％ 포름산; 구배: 0.0분 90％ A→2.5분 30％ A→3.0분 5％ A→4.5분 5％ A; 유속: 0.0분 1 mL/분→2.5분/3.0분/4.5분 2 mL/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 2 ( LC - MS ):
기기: HPLC 아질런트(Agilent) 시리즈 1100이 장착된 마이크로매스 콰트로(Quattro) LCZ; 컬럼: 페노메넥스 시너지 2μ 히드로-RP 수은 20 mm×4 mm; 용출액 A: 1 L 물 + 0.5 mL 50％ 포름산, 용출액 B: 1 L 아세토니트릴 + 0.5 mL 50％ 포름산; 구배: 0.0분 90％ A→2.5분 30％ A→3.0분 5％ A→4.5분 5％ A; 유속: 0.0분 1 mL/분→2.5분/3.0분/4.5분 2 mL/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 208 내지 400 nm.
방법 3 ( LC - MS ):
MS 기기 유형: 마이크로매스 ZQ; HPLC 기기 유형: HP 1100 시리즈; UV DAD; 컬럼: 페노메넥스 시너지 2μ 히드로-RP 수은 20 mm×4 mm; 용출액 A: 1 L 물 + 0.5 mL 50％ 포름산, 용출액 B: 1 L 아세토니트릴 + 0.5 mL 50％ 포름산; 구배: 0.0분 90％ A→2.5분 30％ A→3.0분 5％ A→4.5분 5％ A; 유속: 0.0분 1 mL/분→2.5분/3.0분/4.5분 2 mL/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 4 ( LC - MS ):
MS 기기 유형: 마이크로매스 ZQ; HPLC 기기 유형: HP 1100 시리즈; UV DAD; 컬럼: 페노메넥스 제미니(Gemini) 3μ 30 mm×3.00 mm; 용출액 A: 1 L 물 + 0.5 mL 50％ 포름산, 용출액 B: 1 L 아세토니트릴 + 0.5 mL 50％ 포름산; 구배: 0.0분 90％ A→2.5분 30％ A→3.0분 5％ A→4.5분 5％ A; 유속: 0.0분 1 mL/분→2.5분/3.0분/4.5분 2 mL/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 5 (정제용 HPLC ):
HPLC 기기 유형: 아비메드/길슨(Abimed/Gilson) 펌프 305/306; 마노미터 모듈 806; UV 크나우어 가변 파장 모니터(UV Knauer Variable Wavelength Monitor); 컬럼: 그롬실(Gromsil) C18, 10 nm, 250 mm×30 mm; 용출액 A: 1 L 물 + 0.5 mL 99％ 트리플루오로아세트산, 용출액 B: 1 L 아세토니트릴; 구배: 0.0분 2％ B→10분 2％ B→50분 90％ B; 유속: 20 mL/분; 부피: 628 mL A 및 372 mL B.
방법 6a (정제용 HPLC ):
컬럼: VP 250/21 누클레오두르(Nukleodur) 100-5 C18 에크(ec), 마체레이 앤드 나겔 번호(Macherey ＆ Nagel Nr.) 762002; 용출액 A: 물/0.01％ 트리플루오로아세트산, 용출액 B: 아세토니트릴/0.01％ 트리플루오로아세트산; 구배: 0분 0％ B→20분 20％ B→40분 20％ B→60분 30％ B→80분 30％ B→90분 100％ B→132분 100％ B; 유속: 5 mL/분; 온도: 실온; UV 검출: 210 nm.
방법 6b (정제용 HPLC ):
컬럼: VP 250/21 누클레오두르 100-5 C18 에크, 마체레이 앤드 나겔 번호 762002; 용출액 A: 1 리터 물/1 mL 99％ 트리플루오로아세트산, 용출액 B: 1 리터 아세토니트릴/1 mL 99％ 트리플루오로아세트산; 구배: 0분 30％ B→20분 50％ B→40분 80％ B→60분 100％ B; 유속: 5 mL/분; 온도: 실온; UV 검출: 210 nm.
방법 7 (분석용 HPLC ):
컬럼: 엑스테라(XTerra) 3.9×150 WAT 186000478; 용출액 A: 2.5 리터 물 중 10 mL 70％ 과염소산, 용출액 B: 아세토니트릴; 구배: 0.0분 20％ B→1분 20％ B→4분 90％ B→9분 90％ B; 온도: 실온; 유속: 1 mL/분.
방법 8 ( LC - MS ):
기기: HPLC 아질런트 시리즈 1100이 장착된 마이크로매스 콰트로 LCZ; 컬럼: 페노메넥스 오닉스 모노리틱(Onyx Monolithic) C18, 100 mm×3 mm; 용출액 A: 1 L 물 + 0.5 mL 50％ 포름산, 용출액 B: 1 L 아세토니트릴 + 0.5 mL 50％ 포름산; 구배: 0.0분 90％ A→2분 65％ A→4.5분 5％ A→6분 5％ A; 유속: 2 mL/분; 오븐: 40℃; UV 검출: 208 내지 400 nm.
방법 9 ( LC - MS ):
기기: HPLC 아질런트 시리즈 1100이 장착된 마이크로매스 플랫폼(Platform) LCZ; 컬럼: 써모 하이퍼실 골드(Thermo Hypersil GOLD) 3μ, 20 mm×4 mm; 용출액 A: 1 L 물 + 0.5 mL 50％ 포름산, 용출액 B: 1 L 아세토니트릴 + 0.5 mL 50％ 포름산; 구배: 0.0분 100％ A→0.2분 100％ A→2.9분 30％ A→3.1분 10％ A→5.5분 10％ A; 오븐: 50℃; 유속: 0.8 mL/분; UV 검출: 210 nm.
방법 10 ( LC - MS ):
MS 기기 유형: 마이크로매스 ZQ; HPLC 기기 유형: HP 1100 시리즈; UV DAD; 컬럼: 페노메넥스 제미니 3μ 30 mm×3.00 mm; 용출액 A: 1 L 물 + 0.5 mL 50％ 포름산, 용출액 B: 1 L 아세토니트릴 + 0.5 mL 50％ 포름산; 구배: 0.0분 90％ A→2.5분 30％ A→3.0분 5％ A→4.5분 5％ A; 유속: 0.0분 1 mL/분→2.5분/3.0분/4.5분 2 mL/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 11 ( LC - MS ):
MS 기기 유형: 마이크로매스 ZQ; HPLC 기기 유형: 워터스 얼라이언스 2795; 컬럼: 페노메넥스 시너지 2.5 μ MAX-RP 100A 수은 20 mm×4 mm; 용출액 A: 1 L 물 + 0.5 mL 50％ 포름산, 용출액 B: 1 L 아세토니트릴 + 0.5 mL 50％ 포름산; 구배: 0.0분 90％ A→0.1분 90％ A→3.0분 5％ A→4.0분 5％ A→4.01분 90％ A; 유속: 2 mL/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 12 ( LC - MS ):
기기: HPLC 아질런트 시리즈 1100이 장착된 마이크로매스 콰트로 LCZ; 컬럼: 페노메넥스 시너지 2.5 μ MAX-RP 100A 수은 20 mm×4 mm; 용출액 A: 1 L 물 + 0.5 mL 50％ 포름산, 용출액 B: 1 L 아세토니트릴 + 0.5 mL 50％ 포름산; 구배: 0.0분 90％ A→0.1분 90％ A→3.0분 5％ A→4.0분 5％ A→4.1분 90％ A; 유속: 2 mL/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 208 내지 400 nm.
방법 13 ( LC - MS ):
기기: 워터스 UPLC 어퀴티(Waters UPLC Acquity)가 장착된 마이크로매스 콰트로프리미어(QuattroPremier); 컬럼: 써모 하이퍼실 골드 1.9μ, 50 mm×1 mm; 용출액 A: 1 L 물 + 0.5 mL 50％ 포름산, 용출액 B: 1 L 아세토니트릴 + 0.5 mL 50％ 포름산; 구배: 0.0분 100％ A→0.1분 100％ A→1.5분 10％ A→2.2분 10％ A; 오븐: 50℃; 유속: 0.33 mL/분; UV 검출: 210 nm.
출발 화합물 및 중간체:
실시예 1A
2-{4-[2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}티오)-3,5-디시아노피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-발리네이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00016
2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}티오)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴 [WO 03/053441, 실시예 6] 1 g (1.92 mmol), N-Boc-L-발린 0.460 g (2.11 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 0.442 g (2.31 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 0.023 g (0.19 mmol)을 디클로로메탄 40 mL 및 DMF 10 mL 중에서 혼합하고 실온에서 밤새 교반하였다. 투명한 용액이 생성되었다. 이어서, 상기 혼합물을 반-포화 염화암모늄 용액 및 디클로로메탄의 혼합물에 부었다. 유기 상을 분리해 내고, 물, 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하여 황산마그네슘에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트 (구배 10:1→7:1→5:1)를 용출액으로서 사용한 실리카겔에서의 플래쉬(flash) 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획물들을 합하고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 고진공하에 건조시킨 후, Boc-보호된 중간체 0.85 g (이론치의 62％)이 남았다.
잔류물을 디클로로메탄 5 mL 및 무수 트리플루오로아세트산 5 mL 중에 취하고, 상기 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 건조될 때까지 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 함께 교반하였다. 분리한 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척한 후에 고진공하에 건조시켰다. 표제 화합물 935 mg (정량적)을 무색 결정으로서 수득하였다.
HPLC (방법 7): Rt = 5.5분,
LC-MS (방법 10): Rt = 2.06분, MS (ESIpos): m/z = 619 (M+H)+.
실시예 2A
2-{4-[2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}티오)-3,5-디시아노피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-알라니네이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00017
2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}티오)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴 1.5 g (2.88 mmol), N-Boc-L-알라닌 1.64 g (8.66 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 0.719 g (3.75 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 0.176 g (1.44 mmol)을 디클로로메탄 25 mL 및 DMF 25 mL 중에서 혼합하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 취하였다. 상기 용액을 5％ 농도의 시트르산으로 2회 추출하고 중탄산나트륨 용액으로 2회 추출하였다. 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 50 mL 및 펜탄 50 mL와 함께 교반하였다. 침전물을 흡입으로 여과하고 펜탄으로 세척하였다. 잔류물을 고진공하에 건조시킨 후, Boc-보호된 중간체 1.23 g (이론치의 62％)이 남았다.
잔류물을 디클로로메탄 18 mL 및 무수 트리플루오로아세트산 2 mL 중에 취하고, 상기 용액을 실온에서 1시간 동안 초음파 조에서 처리하였다. 이어서, 상기 혼합물을 건조될 때까지 농축시키고, 남아있는 잔류물을 디에틸 에테르와 함께 교반하였다. 분리한 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척한 후에 고진공하에 건조시켰다. 표제 화합물 1200 mg (이론치의 96％)을 무색 결정으로서 수득하였다.
HPLC (방법 7): Rt = 5.3분,
LC-MS (방법 12): Rt = 1.73분, MS (ESIpos): m/z = 591 (M+H)+.
실시예 3A
2-{4-[2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}티오)-3,5-디시아노피리딘-4-일]페녹시}에틸 O-tert-부틸-L-세리네이트
Figure pct00018
2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}티오)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴 1 g (1.92 mmol), N-(tert-부톡시카르보닐)-O-tert-L-세린 0.612 g (2.12 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 0.442 g (2.31 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 0.024 g (0.192 mmol)을 디클로로메탄 40 mL 및 DMF 10 mL 중에서 혼합하고 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 반-포화 염화암모늄 용액 및 디클로로메탄의 혼합물에 부었다. 유기 상을 분리해 내고, 물, 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하여 황산마그네슘에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 취하고, 디에틸 에테르와 혼합하였다. 분리한 침전물을 흡입으로 여과하고 디에틸 에테르로 세척하였다. 고진공하에 건조시킨 후에, 보호된 중간체 1.25 g (이론치의 85％)이 남았다.
잔류물을 디클로로메탄 100 mL 및 무수 트리플루오로아세트산 10 mL 중에 취하고 상기 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 반-포화 중탄산나트륨 용액 및 디클로로메탄의 혼합물에 부었다. 유기 상을 분리해 내고, 황산마그네슘에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 고진공하에 건조시켜 표제 화합물 1020 mg (이론치의 95％)을 무색 분말로서 수득하였다.
HPLC (방법 7): Rt = 5.4분,
LC-MS (방법 11): Rt = 1.65분, MS (ESIpos): m/z = 663 (M+H)+.
실시예 4A
N2-(tert-부톡시카르보닐)-N-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}-L-α-글루타민
Figure pct00019
(2S)-5-(벤질옥시)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-옥소펜탄산 1.5 g (4.45 mmol), tert-부틸 (2-아미노에틸)카르바메이트 783 mg (4.89 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 938 mg (4.89 mmol) 및 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 749 mg (0.489 mmol)을 DMF 140 mL 중에서 혼합하고 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 반-포화 염화암모늄 용액 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 부었다. 유기 상을 분리해 내고, 물, 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하여 황산마그네슘에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르와 함께 교반하였다. 분리한 침전물을 흡입으로 여과하여 디에틸 에테르로 세척하고 고진공하에 건조시켰다. 보호된 중간체 1.9 g (이론치의 89％)이 남았다.
LC-MS (방법 12): Rt = 2.19분, MS (ESIpos): m/z = 480 (M+H)+.
생성된 중간체 1.9 g (3.96 mmol)을 메탄올 125 mL 중에 용해하고, 활성탄상 10％ 팔라듐 250 mg을 첨가한 후에 대기압하에 실온에서 2시간 동안 수소화하였다. 이어서, 촉매를 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 표제 화합물 1500 mg (이론치의 97％)을 무색 발포체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 10): Rt = 1.94분, MS (ESIpos): m/z = 390 (M+H)+.
실시예 5A
N2-(tert-부톡시카르보닐)-N-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}-L-글루타민
Figure pct00020
(4S)-5-(벤질옥시)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-옥소펜탄산 1.5 g (4.45 mmol), tert-부틸 (2-아미노에틸)카르바메이트 783 mg (4.89 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 938 mg (4.89 mmol) 및 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 749 mg (0.489 mmol)을 DMF 140 mL 중에서 혼합하고 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 반-포화 염화암모늄 용액 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 부었다. 유기 상을 분리해 내고, 물, 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하여 황산마그네슘에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르와 함께 교반하였다. 분리한 침전물을 흡입으로 여과하여 디에틸 에테르로 세척하고 고진공하에 건조시켰다. 보호된 중간체 2.1 g (이론치의 98％)이 남았다.
LC-MS (방법 10): Rt = 2.47분, MS (ESIpos): m/z = 480 (M+H)+.
생성된 중간체 2.1 g (4.38 mmol)을 메탄올 140 mL 중에 용해하고, 활성탄상 10％ 팔라듐 250 mg을 첨가한 후에 대기압하에 실온에서 2시간 동안 수소화하였다. 이어서, 촉매를 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 표제 화합물 1540 mg (이론치의 90％)을 무색 발포체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 11): Rt = 1.35분, MS (ESIpos): m/z = 390 (M+H)+.
실시예 6A
N2-(tert-부톡시카르보닐)-N-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}-L-아스파라진
Figure pct00021
(3S)-4-(벤질옥시)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-옥소부티르산 1.5 g (4.64 mmol), tert-부틸-(2-아미노에틸)카르바메이트 818 mg (5.1 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 978 mg (5.1 mmol) 및 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 781 mg (5.1 mmol)을 DMF 75 mL 중에서 혼합하고 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 반-포화 염화암모늄 용액 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 부었다. 유기 상을 분리해 내고, 물, 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하여 황산마그네슘에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르와 함께 교반하였다. 분리한 침전물을 흡입으로 여과하여 디에틸 에테르로 세척하고 고진공하에 건조시켰다. 보호된 중간체 2.1 g (이론치의 81％)이 남았다.
LC-MS (방법 10): Rt = 2.47분, MS (ESIpos): m/z = 466 (M+H)+.
생성된 중간체 2.1 g (4.51 mmol)을 메탄올 140 mL 중에 용해하고, 활성탄상 10％ 팔라듐 250 mg을 첨가한 후에 대기압하에 실온에서 2시간 동안 수소화하였다. 이어서, 촉매를 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 표제 화합물 1690 mg (이론치의 99％)을 무색 발포체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 11): Rt = 1.35분, MS (ESIpos): m/z = 376 (M+H)+.
실시예 7A
5-(2-{4-[2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}티오)-3,5-디시아노피리딘-4-일]페녹시}에틸) 1-tert-부틸 L-글루타메이트
Figure pct00022
2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}티오)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴 3.117 g (6 mmol), (4S)-5-tert-부톡시-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-옥소펜타노에이트 2 g (6.59 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 1.38 g (7.19 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 0.073 g (0.6 mmol)을 디클로로메탄 80 mL 및 DMF 20 mL 중에서 혼합하고 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 반-포화 염화암모늄 용액 및 디클로로메탄의 혼합물에 부었다. 유기 상을 분리해 내고, 물, 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하여 황산마그네슘에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 석유 에테르를 사용하여 잔류물을 디클로로메탄으로부터 침전시켰다. 생성물을 흡입으로 여과하여 디에틸 에테르로 세척하고 고진공하에 건조시켰다. 보호된 중간체 4.44 g (이론치의 92％)이 남았다.
LC-MS (방법 10): Rt = 3.38분, MS (ESIpos): m/z = 805 (M+H)+.
생성된 중간체 57 mg (0.07 mmol)을 디클로로메탄 6 mL 및 무수 트리플루오로아세트산 0.6 mL 중에 취하고, 상기 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 반-포화 중탄산나트륨 용액 및 디클로로메탄의 혼합물에 부었다. 유기 상을 분리해 내고, 황산마그네슘에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 고진공하에 건조시켜 표제 화합물 50 mg (정량적)을 무색 분말로서 수득하였다.
HPLC (방법 7): Rt = 5.4분,
LC-MS (방법 11): Rt = 1.72분, MS (ESIpos): m/z = 705 (M+H)+.
실시예 8A
2-{4-[2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-류시네이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00023
실시예 1A와 유사하게 하고 2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}티오)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴 및 Boc-L-류신으로부터 출발하여 표제 화합물을 제조하였다.
HPLC (방법 7): Rt = 5.5분,
LC-MS (방법 12): Rt = 1.75분, MS (ESIpos): m/z = 633 (M+H)+.
실시예 9A
2-{4-[2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노피리딘-4-일]페녹시}에틸 D-알라니네이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00024
실시예 2A와 유사하게 하고 2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}티오)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴 및 Boc-D-알라닌으로부터 출발하여 표제 화합물을 제조하였다.
HPLC (방법 7): Rt = 5.2분,
LC-MS (방법 13): Rt = 1.15분, MS (ESIpos): m/z = 591 (M+H)+.
실시예 10A
N2-(tert-부톡시카르보닐)-N-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}-D-α-글루타민
Figure pct00025
실시예 4A와 유사하게 하고 (2R)-5-(벤질옥시)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-옥소펜탄산으로부터 출발하여 표제 화합물을 제조하였다.
HPLC (방법 7): Rt = 4.4분,
LC-MS (방법 11): Rt = 1.37분, MS (ESIpos): m/z = 390 (M+H)+.
실시예 11A
2-{4-[2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노피리딘-4-일]페녹시}에틸 글리시네이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00026
실시예 2A와 유사하게 하고 2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}티오)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴 및 Boc-글리신으로부터 출발하여 표제 화합물을 제조하였다.
HPLC (방법 7): Rt = 5.1분,
LC-MS (방법 13): Rt = 1.13분, MS (ESIpos): m/z = 577 (M+H)+.
실시예 12A
2-{4-[2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-페닐알라니네이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00027
실시예 2A와 유사하게 하고 2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}티오)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴 및 Boc-L-페닐알라닌으로부터 출발하여 표제 화합물을 제조하였다.
HPLC (방법 7): Rt = 5.1분,
LC-MS (방법 13): Rt = 1.13분, MS (ESIpos): m/z = 577 (M+H)+.
예시적인 실시양태:
실시예 1
2-{4-[2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}티오)-3,5-디시아노피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-리실-L-발리네이트 디히드로클로라이드
Figure pct00028
실시예 1A의 화합물 1.5 g (1.77 mmol), 2,5-디옥소피롤리딘-1-일-N2,N6-비스(tert-부톡시카르보닐)-L-리시네이트 2.36 g (5.31 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 1.5 mL를 DMF 20 mL 중에 혼합하고 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트 (구배 3:1→2:1)를 용출액으로서 사용한 실리카겔에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획물들을 합하고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 고진공하에 건조시킨 후, 보호된 중간체 1.2 g (이론치의 66％)이 남았다.
HPLC (방법 7): Rt = 6.7분.
생성된 중간체 1.2 g (1.27 mmol)을 디클로로메탄 3 mL 중에 취하고, 교반하면서 디클로로메탄 중 염화수소 포화 용액 50 mL를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였고, 이 동안에 표적 생성물이 침전되었다. 용매를 증발시키고, 남아있는 잔류물을 디에틸 에테르 70 mL와 함께 교반하였다. 이것을 여과하고, 필터상의 잔류물을 디에틸 에테르로 세척한 후에 고진공하에 건조시켰다. 표제 화합물 893 mg (이론치의 86％)을 무색 결정으로서 수득하였다.
HPLC (방법 7): Rt = 5.1분,
LC-MS (방법 12): Rt = 1.47분, MS (ESIpos): m/z = 747 (M+H)+,
Figure pct00029
실시예 2
2-{4-[2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}티오)-3,5-디시아노피리딘-4-일]페녹시}에틸-β-알라닐-L-발리네이트 히드로클로라이드
Figure pct00030
실시예 1A의 화합물 0.1 g (0.12 mmol), 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 N-(tert-부톡시카르보닐)-β-알라니네이트 0.051 g (0.18 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 82 ㎕를 DMF 6 mL 중에 혼합하고 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트 (구배 4:1→3:1→2:1)를 용출액으로서 사용한 실리카겔에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획물들을 합하고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 고진공하에 건조시킨 후, 보호된 중간체 0.052 g (이론치의 56％)이 남았다.
HPLC (방법 7): Rt = 6.3분.
생성된 중간체 0.05 g (0.063 mmol)을 디클로로메탄 1 mL 중에 취하고, 교반하면서 디클로로메탄 중 염화수소 포화 용액 15 mL를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였고, 이 동안에 표적 생성물이 침전되었다. 용매를 증발시키고, 남아있는 잔류물을 디에틸 에테르 10 mL와 함께 교반하였다. 이것을 여과하고, 필터상의 잔류물을 디에틸 에테르로 세척한 후에 고진공하에 건조시켰다. 표제 화합물 41 mg (이론치의 85％)을 무색 결정으로서 수득하였다.
HPLC (방법 7): Rt = 5.2분,
LC-MS (방법 12): Rt = 2.1분, MS (ESIpos): m/z = 690 (M+H)+,
Figure pct00031
실시예 3
2-{4-[2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}티오)-3,5-디시아노피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-아르기닐-L-발리네이트 디히드로클로라이드
Figure pct00032
N2,N5-비스(tert-부톡시카르보닐)-N5-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노](이미노)메틸}-L-오르니틴 2.24 g (4.72 mmol), 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 0.96 g (7.08 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 1.09 g (5.66 mmol)을 DMF 200 mL 중에서 혼합하였다. 30분 동안 교반한 후, 실시예 1A의 화합물 2 g (2.36 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 1.65 mL를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 이것을 농축시키고 남아있는 잔류물을 물과 함께 교반하였다. 이것을 흡입으로 여과하고, 잔류물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트 (구배 4:1→3:1)를 용출액으로서 사용한 실리카겔에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획물들을 합하고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 고진공하에 건조시킨 후, 보호된 중간체 1.12 g (이론치의 44％)이 남았다.
HPLC (방법 7): Rt = 6.1분.
상기 중간체 1.12 g (1.04 mmol)을 디클로로메탄 10 mL 중에 취하여 무수 트리플루오로아세트산 10 mL과 혼합하고 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 THF로 2회 스트리핑하였다. 이것을 여과하고, 필터상의 잔류물을 THF 25 mL 및 메탄올 5 mL의 혼합물 중에 취하였다. 교반하면서 디에틸 에테르 중 2 M 염화수소 용액 20 mL를 첨가하였다. 잠시 추가로 교반한 후, 분리된 침전물을 흡입으로 여과하고 필터상의 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하였다. 고진공하에 건조시킨 후에, 표제 화합물 920 mg (이론치의 99％)이 무색 결정으로서 남았다.
HPLC (방법 7): Rt = 5.1분,
LC-MS (방법 10): Rt = 1.7분, MS (ESIpos): m/z = 775 (M+H)+,
Figure pct00033
실시예 4
2-{4-[2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}티오)-3,5-디시아노피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-리실-L-알라니네이트 디히드로클로라이드
Figure pct00034
실시예 2A의 화합물 1.2 g (1.7 mmol), 2,5-디옥소피롤리딘-1-일-N2,N6-비스(tert-부톡시카르보닐)-L-리시네이트 1.13 g (2.55 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 1.5 mL를 DMF 40 mL 중에서 혼합하고 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 5％ 농도의 시트르산 2회 및 5％ 농도의 중탄산나트륨 용액 2회로 하여 연속적으로 추출하였다. 이어서, 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트 (구배 3:1→2:1)를 용출액으로서 사용한 실리카겔에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획물들을 합하고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 50 mL 및 펜탄 50 mL와 함께 교반하고 흡입으로 여과하였다. 잔류물을 고진공하에 건조시킨 후, 보호된 중간체 1.14 g (이론치의 73％)이 남았다.
HPLC (방법 7): Rt = 6.4분,
LC-MS (방법 11): Rt = 2.64분, MS (ESIpos): m/z = 919 (M+H)+.
상기 중간체 1.14 g (1.24 mmol)을 디클로로메탄 10 mL 중에 취하고, 교반하면서 디클로로메탄 중 염화수소 포화 용액 60 mL를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고, 이 동안에 표적 화합물이 침전되었다. 용매를 상기 부피의 약 1/3로 농축시키고, 생성된 현탁액을 디에틸 에테르 200 mL와 혼합하였다. 고체를 여과하고, 필터상의 잔류물을 디에틸 에테르로 세척한 후에 고진공하에 건조시켰다. 표제 화합물 1.0 g (정량적)을 무색 결정으로서 수득하였다.
HPLC (방법 7): Rt = 5.0분,
LC-MS (방법 10): Rt = 1.67분, MS (ESIpos): m/z = 719 (M+H)+,
Figure pct00035
실시예 5
2-{4-[2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}티오)-3,5-디시아노피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-리실-L-세리네이트 디히드로클로라이드
Figure pct00036
N2,N6-비스(tert-부톡시카르보닐)-L-리신 0.58 g (1.675 mmol), 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 0.28 g (1.83 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 0.35 g (1.83 mmol)을 DMF 40 mL 중에서 혼합한 후에 실시예 3A의 화합물 1.01 g (1.52 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에 반-포화 염화암모늄 용액 및 디클로로메탄의 혼합물에 부었다. 유기 상을 분리해 내고, 물, 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하여 황산마그네슘에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 처음에는 디클로로메탄/에틸 아세테이트 (구배 3:1→2:1)를 용출액으로서 사용하고, 이후의 용출은 디클로로메탄/에틸 아세테이트/메탄올 (150:50:5)을 사용한 실리카겔에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획물들을 합하고 농축시켰다. 잔류물을 고진공하에 건조시킨 후, 보호된 중간체 1.23 g (이론치의 81％)이 남았다.
HPLC (방법 7): Rt = 6.5분,
LC-MS (방법 12): Rt = 2.99분, MS (ESIpos): m/z = 991 (M+H)+.
상기 중간체 1.216 g (1.48 mmol)을 디클로로메탄 6 mL 중에 취하여 무수 트리플루오로아세트산 6 mL와 혼합하고 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로 다시 스트리핑하였다. 이것을 여과하고, 필터상의 잔류물을 디클로로메탄 25 mL 및 에틸 아세테이트 25 mL의 혼합물 중에 취하였다. 교반하면서 디에틸 에테르 중 2 M 염화수소 용액 20 mL를 첨가하였다. 잠시 추가로 교반한 후, 분리된 침전물을 흡입으로 여과하여 디에틸 에테르로 세척하고 고진공하에 건조시켰다. 이어서, 잔류물을 메탄올 20 mL 및 에틸 아세테이트 20 mL로부터 재결정화하였다. 침전물을 다시 흡입으로 여과하여 에틸 아세테이트로 세척하고, 고진공하에 건조시켰다. 표제 화합물 845 mg (이론치의 70％)을 무색 결정으로서 수득하였다.
HPLC (방법 7): Rt = 4.9분,
LC-MS (방법 10): Rt = 1.62분, MS (ESIpos): m/z = 735 (M+H)+.
실시예 6
2-{4-[2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}티오)-3,5-디시아노피리딘-4-일]페녹시}에틸 N-(2-아미노에틸)-L-α-글루타미네이트 디히드로클로라이드
Figure pct00037
2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}티오)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴 1 g (1.92 mmol), 실시예 4A의 화합물 0.824 g (2.11 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 0.442 g (2.31 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 0.024 g (0.19 mmol)을 디클로로메탄 40 mL 및 DMF 10 mL 중에서 혼합하고 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 반-포화 염화암모늄 용액 및 디클로로메탄의 혼합물에 부었다. 유기 상을 분리해 내고, 물, 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하여 황산마그네슘에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 처음에는 디클로로메탄/에틸 아세테이트 (3:1)를 용출액으로서 사용하고, 이후의 용출은 디클로로메탄/에틸 아세테이트/메탄올 (구배 300:100:5→300:100:10)을 사용한 실리카겔에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획물들을 합하고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 고진공하에 건조시킨 후, 보호된 중간체 1.52 g (이론치의 89％)이 남았다.
HPLC (방법 7): Rt = 6.0분,
LC-MS (방법 11): Rt = 2.54분, MS (ESIpos): m/z = 891 (M+H)+.
상기 중간체 1.518 g (1.7 mmol)을 디클로로메탄 5 mL 중에 취하여 무수 트리플루오로아세트산 5 mL와 혼합하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로 다시 스트리핑하였다. 이어서, 잔류물을 에틸 아세테이트 20 mL 중에 용해하였다. 교반하면서 디에틸 에테르 중 2 M 염화수소 용액 20 mL를 첨가하였다. 이후, 잠시 교반한 후에 흡입으로 여과하고, 필터상의 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켰다. 표제 화합물 1300 mg (이론치의 99％)을 수득하였다. 이후, 이것을 메탄올 25 mL 및 에틸 아세테이트 25 mL로부터 재결정화하였다. 침전물을 다시 흡입으로 여과하여 에틸 아세테이트로 세척한 후에 고진공하에 건조시켰다. 표제 화합물 1080 mg (이론치의 83％)이 남았다.
HPLC (방법 7): Rt = 4.9분,
LC-MS (방법 10): Rt = 1.59분, MS (ESIpos): m/z = 691 (M+H)+,
Figure pct00038
실시예 7
2-{4-[2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}티오)-3,5-디시아노피리딘-4-일]페녹시}에틸 N-(2-아미노에틸)-L-글루타미네이트 디히드로클로라이드
Figure pct00039
2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}티오)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴 1 g (1.92 mmol), 실시예 5A의 화합물 0.824 g (2.11 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 0.442 g (2.31 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 0.024 g (0.192 mmol)을 디클로로메탄 40 mL 및 DMF 10 mL 중에서 혼합하고 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 반-포화 염화암모늄 용액 및 디클로로메탄의 혼합물에 부었다. 유기 상을 분리해 내고, 물, 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하여 황산마그네슘에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 디에틸 에테르를 사용하여 잔류물을 디클로로메탄으로부터 침전시켰다. 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고 고진공하에 건조시켰다. 보호된 중간체 1.5 g (이론치의 87％)이 남았다.
HPLC (방법 7): Rt = 6.0분,
LC-MS (방법 10): Rt = 3.12분, MS (ESIpos): m/z = 891 (M+H)+.
상기 중간체 1.5 g (1.7 mmol)을 디클로로메탄 20 mL 중에 취하여 무수 트리플루오로아세트산 5 mL와 혼합하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 톨루엔으로 여러회 스트리핑하였다. 이어서, 잔류물을 디클로로메탄 15 mL, 에틸 아세테이트 5 mL 및 메탄올 1 mL 중에 취하였다. 교반하면서 디에틸 에테르 중 2 M 염화수소 용액 20 mL를 첨가하였다. 이후, 잠시 교반한 후에 흡입으로 여과하고, 필터상의 잔류물을 디에틸 에테르로 2회 세척하고 건조시켰다. 이어서, 잔류물을 묽은 염산 (pH 3) 50 mL 중에 용해하고 동결건조시켰다. 표제 화합물 1265 mg (이론치의 98％)이 남았다.
HPLC (방법 7): Rt = 4.9분,
LC-MS (방법 11): Rt = 1.19분, MS (ESIpos): m/z = 691 (M+H)+.
실시예 8
2-{4-[2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}티오)-3,5-디시아노피리딘-4-일]페녹시}에틸 N-(2-아미노에틸)-L-아스파라지네이트 디히드로클로라이드
Figure pct00040
2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}티오)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴 1 g (1.92 mmol), 실시예 6A의 화합물 0.794 g (2.12 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 0.442 g (2.31 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 0.024 g (0.192 mmol)을 디클로로메탄 40 mL 및 DMF 10 mL 중에서 혼합하고 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 반-포화 염화암모늄 용액 및 디클로로메탄의 혼합물에 부었다. 유기 상을 분리해 내고, 물, 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하여 황산마그네슘에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 디에틸 에테르를 사용하여 잔류물을 디클로로메탄으로부터 침전시켰다. 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고 고진공하에 건조시켰다. 보호된 중간체 1.28 g (이론치의 74％)이 남았다.
HPLC (방법 7): Rt = 6.0분,
LC-MS (방법 10): Rt = 3.13분, MS (ESIpos): m/z = 877 (M+H)+.
상기 중간체 1.28 g (1.46 mmol)을 디클로로메탄 20 mL 중에 취하고, 무수 트리플루오로아세트산 5 mL과 혼합하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 톨루엔으로 여러회 스트리핑하였다. 이어서, 잔류물을 디클로로메탄 15 mL, 에틸 아세테이트 5 mL 및 메탄올 1 mL 중에 취하였다. 교반하면서 디에틸 에테르 중 2 M 염화수소 용액 5 mL를 첨가하였다. 이후, 잠시 교반한 후에 흡입으로 여과하고, 필터상의 잔류물을 디에틸 에테르로 2회 세척하고 건조시켰다. 표제 화합물 1096 mg (정량적)이 남았다.
HPLC (방법 7): Rt = 4.9분,
LC-MS (방법 10): Rt = 1.58분, MS (ESIpos): m/z = 677 (M+H)+.
실시예 9
(2S)-5-(2-{4-[2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}티오)-3,5-디시아노피리딘-4-일]페녹시}에톡시)-2-[(3-카르복시프로파노일)아미노]-5-옥소펜탄산
Figure pct00041
4-tert-부톡시-4-옥소부티르산 0.432 g (2.48 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 0.475 g (2.48 mmol), 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 0.380 g (2.48 mmol) 및 실시예 7A의 화합물 1.59 g (2.254 mmol)을 DMF 70 mL 중에서 혼합하고 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 반-포화 염화암모늄 용액 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 부었다. 유기 상을 분리해 내고, 물, 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하여 황산마그네슘에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트 (구배 10:1→5:1→3:1)를 용출액으로서 사용한 실리카겔에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획물들을 합하고 용매를 진공하에 제거하였다. 이어서, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 6b)로 다시 조금씩 정제하였다. 적절한 분획물들을 합하고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 고진공하에 건조시킨 후, 보호된 중간체 1.63 g (이론치의 84％)이 남았다.
HPLC (방법 7): Rt = 6.3분,
LC-MS (방법 11): Rt = 2.71분, MS (ESIpos): m/z = 861 (M+H)+.
상기 중간체 1.285 g (1.49 mmol)을 디클로로메탄 10 mL 중에 취하여 무수 트리플루오로아세트산 10 mL와 혼합하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 톨루엔으로 여러회 스트리핑하였다. 남아있는 잔류물을 디에틸 에테르와 함께 교반하고, 침전된 고체를 흡입으로 여과하고 디에틸 에테르로 세척하였다. 고진공하에 건조시킨 후에, 표제 화합물 1.06 g (이론치의 95％)이 남았다.
HPLC (방법 7): Rt = 5.4분,
LC-MS (방법 10): Rt = 2.23분, MS (ESIpos): m/z = 749 (M+H)+.
실시예 10
(2S)-5-(2-{4-[2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}티오)-3,5-디시아노피리딘-4-일]페녹시}에톡시)-2-[(3-카르복시프로파노일)아미노]-5-옥소펜탄산 이나트륨 염
Figure pct00042
실시예 9의 화합물 0.5 g (0.667 mmol)을 아세토니트릴 12.5 mL 및 물 62.5 mL 중에 용해하고, 0.1 N 수산화나트륨 용액 13 mL를 첨가하였다. 잠시 교반한 후, 혼합물을 동결건조시켰다. 고진공하에 건조시킨 후에, 표제 화합물 0.53 g (정량적)이 남았다.
HPLC (방법 7): Rt = 5.4분,
LC-MS (방법 11): Rt = 2.06분, MS (ESIpos): m/z = 749 (M+H)+.
실시예 11
2-{4-[2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-리실-L-류시네이트 디히드로클로라이드
Figure pct00043
N2,N6-비스(tert-부톡시카르보닐)-L-리신 0.928 g (2.68 mmol), 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 0.362 g (2.68 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 0.411 g (2.144 mmol)을 DMF 200 mL 중에서 혼합하였다. 이어서, 실시예 8A의 화합물 1.335 g (1.787 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 935 ㎕를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 이것을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 취하여 물, 5％ 농도의 시트르산 및 5％ 농도의 중탄산나트륨 용액 (2회)으로 연속적으로 추출하였다. 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트 (구배 3:1→2:1)를 용출액으로서 사용한 실리카겔에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획물들을 합하고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 고진공하에 건조시킨 후, 보호된 중간체 1.39 g (이론치의 81％)이 남았다.
HPLC (방법 7): Rt = 6.8분
생성된 중간체 1.385 g (1.44 mmol)을 디클로로메탄 20 mL 중에 취하고, 교반하면서 디클로로메탄 중 염화수소 포화 용액 50 mL를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였고, 이 동안에 표적 생성물이 침전되었다. 용매를 증발시키고, 남아있는 잔류물을 펜탄 70 mL와 혼합하고 잠시 교반한 후에 흡입으로 여과하였다. 고진공하에 건조시켜 표제 화합물 1.17 g (이론치의 97％)을 수득하였다.
HPLC (방법 7): Rt = 5.17분,
LC-MS (방법 10): Rt = 1.76분, MS (ESIpos): m/z = 761 (M+H)+.
실시예 12
2-{4-[2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-리실-D-알라니네이트 디히드로클로라이드
Figure pct00044
N2,N6-비스(tert-부톡시카르보닐)-L-리신 0.59 g (1.702 mmol), 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 0.345 g (2.553 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 0.391 g (2.042 mmol)을 DMF 24 mL 중에서 혼합하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후, 실시예 9A의 화합물 1.2 g (1.702 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 1.5 mL를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 이것을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 500 mL와 물 500 mL 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 5％ 농도의 시트르산 3회 및 10％ 농도의 중탄산나트륨 용액 3회로 하여 연속적으로 추출하였다. 이어서, 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트 (구배 2:1→1:1)를 용출액으로서 사용한 실리카겔에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획물들을 합하고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 30 mL와 함께 교반한 후에 디에틸 에테르 100 mL와 혼합하였다. 생성물을 흡입으로 여과하고 남아있는 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하였다. 고진공하에 건조시킨 후에, 보호된 중간체 0.773 g (이론치의 49％)이 남았다.
HPLC (방법 7): Rt = 6.1분
생성된 중간체 0.74 g (0.805 mmol)을 디클로로메탄 200 mL 중에 취하였다. 교반하면서 염화수소 기체를 상기 용액에 통과시켰다. 이 동안에 탈보호된 표제 화합물이 침전되었다. 실온에서 계속 교반하고, 1시간 후에 반응이 완료되었다. 상기 혼합물을 진공하에 절반 부피로 농축시키고 침전물을 여과하였다. 필터상의 잔류물을 디에틸 에테르로 세척한 후에 고진공하에 100℃에서 건조시켰다. 이러한 방법으로 표제 화합물 539 mg (이론치의 85％)을 무색 결정으로서 수득하였다.
HPLC (방법 7): Rt = 5.0분,
LC-MS (방법 13): Rt = 1.04분, MS (ESIpos): m/z = 719 (M+H)+,
Figure pct00045
실시예 13
2-{4-[2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노피리딘-4-일]페녹시}에틸 N-(2-아미노에틸)-D-α-글루타미네이트 디히드로클로라이드
Figure pct00046
2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}티오)-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴 0.522 g (1.0 mmol), 실시예 10A의 화합물 0.430 g (1.104 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 0.231 g (1.204 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 0.012 g (0.1 mmol)을 디클로로메탄 20 mL 및 DMF 5 mL 중에서 혼합하고 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 반-포화 염화암모늄 용액 및 디클로로메탄의 혼합물에 부었다. 유기 상을 분리해 내고, 물, 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하여 황산마그네슘에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 처음에는 디클로로메탄/에틸 아세테이트 (3:1)를 용출액으로서 사용하고, 이후의 용출은 디클로로메탄/에틸 아세테이트/메탄올 (구배 300:100:5→300:100:10)을 사용한 실리카겔에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획물들을 합하고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 고진공하에 건조시킨 후, 보호된 중간체 0.711 g (이론치의 79％)이 남았다.
HPLC (방법 7): Rt = 6.0분,
LC-MS (방법 13): Rt = 1.54분, MS (ESIpos): m/z = 891 (M+H)+.
생성된 중간체 0.711 g (0.798 mmol)을 디클로로메탄 4 mL 중에 취하여 무수 트리플루오로아세트산 4 mL와 혼합하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로 다시 스트리핑하였다. 이어서, 잔류물을 에틸 아세테이트 50 mL 중에 용해하였다. 교반하면서 디에틸 에테르 중 2 M 염화수소 용액 20 mL를 첨가하였다. 이후, 잠시 교반한 후에 흡입으로 여과하고, 필터상의 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켰다. 표제 화합물 590 mg (이론치의 97％)을 수득하였다.
HPLC (방법 7): Rt = 4.9분,
LC-MS (방법 11): Rt = 1.22분, MS (ESIpos): m/z = 691 (M+H)+,
Figure pct00047
실시예 14
2-{4-[2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-아르기닐-L-알라니네이트 디히드로클로라이드
Figure pct00048
N5-[N,N'-비스(tert-부톡시카르보닐)카르바미도일]-N2-(tert-부톡시카르보닐)-L-오르니틴 0.269 g (0.567 mmol), 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 0.115 g (0.851 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 0.131 g (0.681 mmol)을 DMF 20 mL 중에서 혼합하였다. 30분 동안 교반한 후, 실시예 2A의 화합물 0.2 g (0.284 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 200 ㎕를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 이것을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 취하고, 5％ 농도의 시트르산, 5％ 농도의 중탄산나트륨 용액 및 물로 연속적으로 추출하였다. 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트 (3:1)를 용출액으로서 사용한 실리카겔에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획물들을 합하고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 고진공하에 건조시킨 후, 보호된 중간체 0.179 g (이론치의 60％)이 남았다.
HPLC (방법 7): Rt = 5.8분
생성된 중간체 0.178 g (0.17 mmol)을 디클로로메탄 중 염화수소 포화 용액 30 mL 중에 취하고 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 진공하에 절반 부피로 농축시키고 생성된 침전물을 여과하였다. 필터상의 잔류물을 디에틸 에테르로 세척한 후에 고진공하에 건조시켰다. 이러한 방법으로 표제 화합물 119 mg (이론치의 82％)을 무색 결정으로서 수득하였다.
HPLC (방법 7): Rt = 4.9분,
LC-MS (방법 10): Rt = 1.58분, MS (ESIpos): m/z = 747 (M+H)+,
Figure pct00049
실시예 15
2-{4-[2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-히스티딜-L-알라니네이트 디히드로클로라이드
Figure pct00050
N-(tert-부톡시카르보닐)-L-히스티딘 0.145 g (0.567 mmol), 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 0.115 g (0.851 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 0.131 g (0.681 mmol)을 DMF 20 mL 중에서 혼합하였다. 30분 동안 교반한 후, 실시예 2A의 화합물 0.2 g (0.284 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 200 ㎕를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 이것을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 취하고, 5％ 농도의 시트르산, 5％ 농도의 중탄산나트륨 용액 및 물로 연속적으로 추출하였다. 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 톨루엔/에탄올 (3:1)을 용출액으로서 사용한 실리카겔에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획물들을 합하고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 고진공하에 건조시킨 후, 보호된 중간체 0.206 g (이론치의 88％)이 남았다.
HPLC (방법 7): Rt = 5.3분
생성된 중간체 0.206 g (0.249 mmol)을 디클로로메탄 중 염화수소 포화 용액 30 mL 중에 취하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공하에 절반 부피로 농축시키고 생성된 침전물을 여과하였다. 필터상의 잔류물을 디에틸 에테르로 세척한 후에 고진공하에 건조시켰다. 이러한 방법으로 표제 화합물 171 mg (이론치의 90％)을 무색 결정으로서 수득하였다.
HPLC (방법 7): Rt = 4.8분,
LC-MS (방법 10): Rt = 1.59분, MS (ESIpos): m/z = 728 (M+H)+,
Figure pct00051
실시예 16
2-{4-[2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노피리딘-4-일]페녹시}에틸 N-[(2S)-2,4-디아미노부타노일]-L-알라니네이트 디히드로클로라이드
Figure pct00052
(2S)-2,4-비스[(tert-부톡시카르보닐)아미노]부티르산 0.181 g (0.567 mmol), 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 0.115 g (0.851 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 0.131 g (0.681 mmol)을 DMF 20 mL 중에서 혼합하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 실시예 2A의 화합물 0.2 g (0.284 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 200 ㎕를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 이것을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 취하고, 5％ 농도의 시트르산, 5％ 농도의 중탄산나트륨 용액 및 물로 연속적으로 추출하였다. 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 톨루엔/에탄올 (10:1)을 용출액으로서 사용한 실리카겔에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획물들을 합하고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 고진공하에 건조시킨 후, 보호된 중간체 0.217 g (이론치의 86％)이 남았다.
HPLC (방법 7): Rt = 6.3분
생성된 중간체 0.212 g (0.238 mmol)을 디클로로메탄 중 염화수소 포화 용액 25 mL 중에 취하고 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공하에 절반 부피로 농축시키고 생성된 침전물을 여과하였다. 필터상의 잔류물을 디에틸 에테르로 세척한 후에 고진공하에 건조시켰다. 이러한 방법으로 표제 화합물 171 mg (이론치의 94％)을 무색 결정으로서 수득하였다.
HPLC (방법 7): Rt = 4.8분,
LC-MS (방법 10): Rt = 1.56분, MS (ESIpos): m/z = 691 (M+H)+.
실시예 17
2-{4-[2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-리실글리시네이트 디히드로클로라이드
Figure pct00053
N2,N6-비스(tert-부톡시카르보닐)-L-리신 0.185 g (0.535 mmol), 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 0.108 g (0.803 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 0.123 g (0.642 mmol)을 DMF 15 mL 중에서 혼합하고 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 실시예 11A의 화합물 0.37 g (0.535 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 466 ㎕를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 이것을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 500 mL와 물 200 mL 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리해 내고, 5％ 농도의 시트르산 3회 및 5％ 농도의 중탄산나트륨 용액 3회로 하여 연속적으로 추출하고 황산마그네슘에서 건조시켰다. 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 50 mL와 함께 10분 동안 교반하였다. 이어서, 디에틸 에테르 100 mL를 서서히 첨가하고, 침전물을 흡입으로 여과하였다. 고진공하에 건조시킨 후에, 보호된 중간체 0.303 g (이론치의 63％)이 남았다.
HPLC (방법 7): Rt = 6.1분.
생성된 중간체 0.279 g (0.308 mmol)을 디클로로메탄 120 mL 중에 취하였다. 교반하면서 염화수소 기체를 상기 용액에 통과시켰고, 이 동안에 탈보호된 표제 화합물이 침전되었다. 이어서, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 이것을 진공하에 절반 부피로 농축시키고 무수 THF 30 mL를 서서히 첨가하였다. 15분 더 교반한 후, 침전물을 여과하였다. 필터상의 잔류물을 디에틸 에테르로 세척한 후에 고진공하에 건조시켰다. 이러한 방법으로 표제 화합물 212 mg (이론치의 88％)을 무색 결정으로서 수득하였다.
HPLC (방법 7): Rt = 4.8분,
LC-MS (방법 10): Rt = 1.52분, MS (ESIpos): m/z = 705 (M+H)+.
실시예 18
2-{4-[2-아미노-6-({[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}술파닐)-3,5-디시아노피리딘-4-일]페녹시}에틸 L-리실-L-페닐알라니네이트 디히드로클로라이드
Figure pct00054
N2,N6-비스(tert-부톡시카르보닐)-L-리신 0.166 g (0.48 mmol), 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 0.097 g (0.72 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 0.110 g (0.576 mmol)을 DMF 7 mL 중에서 혼합하고 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 실시예 12A의 화합물 0.375 g (0.48 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 418 ㎕를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 이것을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 200 mL 중에 취하여 10％ 농도의 시트르산 2회 및 10％ 농도의 중탄산나트륨 용액 2회로 하여 연속적으로 추출하고 황산마그네슘에서 건조시켰다. 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 10 mL 중에 취하고, 생성물을 디에틸 에테르 첨가로 침전시켰다. 침전물을 흡입으로 여과하고 고진공하에 건조시켰다. 보호된 중간체 0.338 g (이론치의 71％)이 남았다.
HPLC (방법 7): Rt = 6.7분.
생성된 중간체 0.32 g (0.321 mmol)을 디클로로메탄 100 mL 중에 취하였다. 교반하면서 염화수소 기체를 상기 용액에 통과시켰고, 이 동안에 탈보호된 표제 화합물이 침전되었다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 더 교반한 후에 진공하에 절반 부피로 농축시키고, 무수 THF 10 mL를 서서히 첨가하였다. 15분 더 교반한 후에 침전물을 여과하였다. 필터상의 잔류물을 디에틸 에테르로 세척한 후에 고진공하에 건조시켰다. 이러한 방법으로 표제 화합물 188 mg (이론치의 67％)을 무색 결정으로서 수득하였다.
HPLC (방법 7): Rt = 5.0분,
LC-MS (방법 11): Rt = 1.33분, MS (ESIpos): m/z = 795 (M+H)+.
B. 용해도, 안정성 및 유리 거동의 결정
a) 용해도의 결정:
시험 물질을 5％ 농도의 수성 덱스트로스 용액 중에 현탁하였다. 상기 현탁액을 실온에서 24시간 동안 진탕시켰다. 224,000 g에서 30분 동안 초원심분리한 후, 상등액을 DMSO로 희석하고 HPLC로 분석하였다. DMSO 중 시험 화합물의 2-점 보정 플롯을 사용하여 정량하였다.
산의 경우의 HPLC 방법:
DAD (G1315A), 4원 펌프 (G1311A), 오토샘플러 CTC HTS PAL, 탈기장치 (G1322A) 및 컬럼 온도조절기 (G1316A)가 장착된 아질런트 1100; 컬럼: 페노메넥스 제미니 C18, 5 ㎛, 50 mm×2 mm; 온도: 40℃; 용출액 A: 물/인산 (pH 2), 용출액 B: 아세토니트릴; 유속: 0.7 mL/분; 구배: 0분 내지 0.5분 85％ A, 15％ B; 램프(ramp) 0.5분 내지 3분 10％ A, 90％ B; 3분 내지 3.5분 10％ A, 90％ B; 램프 3.5분 내지 4분 85％ A, 15％ B; 4분 내지 5분 85％ A, 15％ B.
염기의 경우의 HPLC 방법:
DAD (G1315A), 4원 펌프 (G1311A), 오토샘플러 CTC HTS PAL, 탈기장치 (G1322A) 및 컬럼 온도조절기 (G1316A)가 장착된 아질런트 1100; 컬럼: VDSoptilab 크로마실(Kromasil) 100 C18, 3.5 ㎛, 60 mm×2.1 mm; 온도: 30℃; 용출액 A: 물 + 과염소산 5 mL/리터, 용출액 B: 아세토니트릴; 유속: 0.75 mL/분; 구배: 0분 내지 0.5분 98％ A, 2％ B; 램프 0.5분 내지 4.5분 10％ A, 90％ B; 4.5분 내지 6분 10％ A, 90％ B; 램프 6.5분 내지 6.7분 98％ A, 2％ B; 6.7분 내지 7.5분 98％ A, 2％ B.
5％ 농도의 수성 덱스트로스 용액 중 대표적인 예시적인 실시양태의 용해도를 하기 표 1에 나타냈다:
Figure pct00055
상기 용액 중에서 예시적인 화합물의 분해는 관찰되지 않았다.
본 시험에서, 5％ 농도의 수성 덱스트로스 용액 중 기본이 되는 활성 물질 [화합물 A]의 용해도는 < 0.1 mg/리터인 것으로 결정되었다.
b) 다양한 pH 값의 완충제 중에서의 안정성:
시험 물질 0.3 mg을 2 mL HPLC 바이알에 칭량해 넣고, 아세토니트릴 또는 아세토니트릴/DMSO (9:1) 0.5 mL를 첨가하였다. 샘플 용기를 초음파 조에 약 10초 동안 넣어 두어 상기 물질을 용해하였다. 이어서, 각각의 완충제 용액 0.5 mL를 첨가하고, 상기 샘플을 다시 초음파 조에서 처리하였다.
사용된 (완충제) 용액:
pH 2: 0.03 mol 시트르산, 0.061 mol 염화나트륨 및 0.0082 mol 염산을 물 1 리터에 첨가함.
pH 4: 1 N 염산을 사용하여 밀리포어 물 1 리터를 pH 4.0로 조정함.
pH 5: 0.096 mol 시트르산 및 0.2 mol 수산화나트륨을 물 1 리터에 첨가함.
pH 6: 0.06 mol 시트르산 및 0.16 mol 수산화나트륨을 물 1 리터에 첨가함.
pH 7.4: 염화나트륨 90.0 g, 인산이수소칼륨 13.61 g 및 1 N 수산화나트륨 용액 83.35 g에 1 리터가 되도록 물을 첨가하여 구성하고, 이후에 상기 용액을 밀리포어 물로 1:10으로 추가로 희석함.
pH 8: 0.013 mol 붕사 및 0.021 mol 염산을 물 1 리터에 첨가함.
시험 용액 중 5 ㎕를 취하여 HPLC로 그의 미변화 시험 물질 및 생성된 모 물질 (A)의 함량에 대해 24시간의 기간에 걸쳐 37℃에서 매시간 마다 분석하였다. 적절한 피크의 면적 백분율(％)을 사용하여 정량하였다.
HPLC 방법:
DAD (G1314A), 2원 펌프 (G1312A), 오토샘플러 (G1329A), 컬럼 오븐 (G1316A), 온도조절기 (G1330A)가 장착된 아질런트 1100; 컬럼: 크로마실 100 C18, 125 mm×4.6 mm, 5 ㎛; 컬럼 온도: 30℃; 용출액 A: 물 + 과염소산 5 mL/리터, 용출액 B: 아세토니트릴; 구배: 0분 내지 2.0분 90％ A, 10％ B; 2.0분 내지 18.0분 64％ A, 36％ B; 18.0분 내지 20.0분 64％ A, 36％ B; 20.0분 내지 21.0분 10％ A, 90％ B; 21.0분 내지 23.0분 90％ A, 10％ B; 23.0분 내지 26.0분 90％ A, 10％ B; 유속: 2.0 mL/분; UV 검출: 294 nm.
대표적인 예시적인 실시양태에 대해, 출발 시간에서의 피크 면적에 대한 각 시점에서의 피크 면적의 비율 (F)을 하기 표 2에서 나타냈다:
Figure pct00056
Figure pct00057
본 시험에서는, 활성 성분 화합물 A가 증가하는 것과 동시에 시험 물질의 함량은 감소되었다.
c) 래트 및 인간 혈장에서의 시험관내 안정성:
시험 물질 1 mg을 2 mL HPLC 바이알에 칭량해 넣고, DMSO 1.5 mL 및 물 1 mL를 첨가하였다. 샘플 용기를 초음파 조에 약 10초 동안 넣어 두어 상기 물질을 용해하였다. 래트 또는 인간 혈장 0.5 mL를 37℃에서 상기 용액 0.5 mL에 첨가하였다. 샘플을 진탕시키고, 약 10 ㎕를 취하여 첫번째 분석을 실시하였다 (시점 t0). 인큐베이션 시작 후 2시간까지의 기간 동안 4개 내지 6개의 추가의 분취액을 취하여 정량하였다. 시험 시간 동안에 샘플은 37℃로 유지시켰다. HPLC로 특징규명 및 정량화를 실시하였다.
HPLC 방법:
DAD (G1314A), 2원 펌프 (G1312A), 오토샘플러 (G1329A), 컬럼 오븐 (G1316A), 온도조절기 (G1330A)가 장착된 아질런트 1100; 컬럼: 크로마실 100 C18, 250 mm×4 mm, 5 ㎛; 컬럼 온도: 30℃; 용출액 A: 물 + 과염소산 5 mL/리터, 용출액 B: 아세토니트릴; 구배: 0분 내지 8.0분 53％ A, 47％ B; 8.0분 내지 18.0분 53％ A, 47％ B; 18.0분 내지 20.0분 90％ A, 10％ B; 20.0분 내지 21.0분 90％ A, 10％ B; 21.0분 내지 22.5분 98％ A, 2％ B; 22.5분 내지 25.0분 98％ A, 2％ B; 유속: 2 mL/분; UV 검출: 294 nm.
하기 표 3에는, 대표적인 예시적인 실시양태 각각에 대하여 래트 혈장과 함께 인큐베이션한 후에 활성 성분 화합물 A의 최대 가능한 양의 50％가 생성되는 시간 (t50 ％A)을 나타냈다. 평가를 위해서, 각 경우에 출발 시점에서의 피크 면적에 대한 개개의 시점에서의 피크 면적의 비율을 사용하였다:
Figure pct00058
d) 위스타 ( Wistar ) 래트에서의 i.v. 약력학 :
물질을 투여하기 하루 전날, 혈액 채취를 위한 카테터를 실험 동물 (수컷 위스타 래트, 체중 200 내지 250 g)의 경정맥에 이소플루란(Isofluran)® 마취하에 이식하였다.
실험 당일에, 정해진 용량의 시험 물질을 해밀톤(Hamilton)® 유리 시린지를 사용하여 꼬리 정맥에 용액으로서 투여하였다 (볼루스(bolus) 투여, 투여 기간 < 10초). 상기 물질의 투여 후 24시간의 기간에 걸쳐서 카테터로 혈액 샘플 (8개 내지 12개 시점)을 순차적으로 채취하였다. 샘플을 헤파린 첨가된 튜브에서 원심분리하여 혈장을 수득하였다. 매 시점마다 정해진 혈장 부피에 아세토니트릴을 첨가하여 단백질을 침전시켰다. 원심분리한 후, 상등액 중에서 시험 물질 및 적절하다면 시험 물질의 공지된 절단 생성물을 적합한 LC/MS-MS 방법으로 정량적으로 측정하였다.
측정된 혈장 농도를 이용하여 시험 물질 및 그로부터 유리된 활성 성분 화합물 A의 약력학 파라미터, 예를 들어 AUC, Cmax, T1 /2 (반감기) 및 CL (제거율)을 산출하였다.
실시예 4의 화합물, 실시예 5의 화합물, 실시예 6의 화합물 및 실시예 7의 화합물의 i.v. 투여 후, 이들 물질은 첫번째 측정 시점에서도 혈장 중에서 더이상 검출가능하지 않았다. 또한, 24-시간 시점까지 오직 활성 성분 (A)만이 검출가능하였다.
e) 위스타 래트에서의 경구 약력학 :
물질을 투여하기 하루 전날, 혈액 채취를 위한 카테터를 실험 동물 (수컷 위스타 래트, 체중 200 내지 250 g)의 경정맥에 이소플루란® 마취하에 이식하였다.
실험 당일에, 정해진 용량의 시험 물질을 위관영양법을 통해 위에 용액으로서 투여하였다. 상기 물질의 투여 후 24시간의 기간에 걸쳐서 카테터로 혈액 샘플 (8개 내지 12개 시점)을 순차적으로 채취하였다. 샘플을 헤파린 첨가된 튜브에서 원심분리하여 혈장을 수득하였다. 매 시점마다 정해진 혈장 부피에 아세토니트릴을 첨가하여 단백질을 침전시켰다. 원심분리한 후, 상등액 중에서 시험 물질 및 적절하다면 시험 물질의 공지된 절단 생성물을 적합한 LC/MS-MS 방법으로 정량적으로 측정하였다.
측정된 혈장 농도를 이용하여 시험 물질 및 그로부터 유리된 활성 성분 화합물 A의 약력학 파라미터, 예를 들어 AUC, Cmax 및 T1 /2 (반감기)를 산출하였다.
실시예 4의 화합물, 실시예 5의 화합물 및 실시예 6의 화합물의 경구 투여 후, 이들 물질은 첫번째 측정 시점에서도 혈장 중에서 더이상 검출가능하지 않았다. 또한, 24-시간 시점까지 오직 활성 성분 (A)만이 검출가능하였다.
f) 마취된 래트의 심박수에 미치는 영향의 결정:
체중 250 g 초과의 수컷 위스타 래트를 사용하였다. 실험 전날 밤에, 상기 동물에게 먹이는 제공하지 않았지만 식수에는 자유롭게 접근가능하게 하였다. 준비 및 조사는 트라파날(Trapanal)® 마취 (100 mg/kg i.p.)하에 수행하였다. 주사 및 주입은 경정맥 중의 카테터를 통해 수행하였고, 혈압은 대퇴 동맥 중의 카테터를 통해 기록하였다 (변환기: 브라운(Braun), 멜순겐(Melsungen)). 준비 후에, 상기 동물에 생리 염수 용액이 연속 주입되도록 연결하여 유체 손실이 보상되도록 하였다. 약 1시간의 평형화 시간 후에 시험 물질 또는 위약 용액을 볼루스로서 투여하였다. 심박수 및 동맥 혈압은 평형화 동안 및 볼루스 주사후 최소 30분의 기간에 걸쳐서 디지탈 평가 프로그램으로 기록하였다.
하기 표 4는 100 ㎍/kg의 활성 물질 (A) 또는 동등한 투여량의 대표적인 예시적인 실시양태의 i.v. 볼루스 투여 후 최초 30분 동안의 최대 심박수 감소율을 나타낸다:
Figure pct00059
C. 제약 조성물의 예시적인 실시양태
본 발명의 화합물은 하기와 같은 방식으로 제약 제제로 전환시킬 수 있다.
정제 :
조성:
본 발명에 따른 화합물 100 mg, 락토스 (일수화물) 50 mg, 옥수수 전분 (천연) 50 mg, 폴리비닐피롤리돈 (PVP 25) (독일 루드빅샤펜 소재의 바스프(BASF)) 10 mg 및 스테아르산마그네슘 2 mg.
정제 중량 212 mg, 직경 8 mm, 곡률 반경 12 mm.
제조:
본 발명의 화합물, 락토스 및 전분의 혼합물을 물 중 5％ 농도의 PVP 용액 (m/m)으로 과립화하였다. 과립을 건조시킨 후에 스테아르산마그네슘과 5분 동안 혼합하였다. 상기 혼합물을 통상의 정제 프레스를 이용하여 압착시켰다 (정제의 형태에 대하여는 상기 참조). 압착에는 권장 압착력 15 kN을 사용하였다.
경구용 현탁액제 :
조성:
본 발명의 화합물 1000 mg, 에탄올 (96％) 1000 mg, 로디겔(Rhodigel)® (미국 펜실바니아주 소재 에프엠씨(FMC)의 크산탄 고무) 400 mg 및 물 99 g.
경구 현탁액 10 mL는 본 발명의 화합물 100 mg의 단일 용량에 상응한다.
제조:
로디겔을 에탄올 중에 현탁하고, 상기 현탁액에 본 발명의 화합물을 첨가하였다. 교반하면서 물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 로디겔의 팽윤이 완료될 때까지 약 6시간 동안 교반하였다.
경구용 용액제 :
조성:
본 발명의 화합물 500 mg, 폴리소르베이트 2.5 g 및 폴리에틸렌 글리콜 400 97 g. 경구 용액 20 g은 본 발명의 화합물 100 mg의 단일 용량에 상응한다.
제조:
본 발명의 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리소르베이트의 혼합물 중에 교반시키며 현탁하였다. 본 발명의 화합물이 완전하게 용해될 때까지 교반을 계속하였다.
i.v. 투여용 용액제 :
본 발명의 화합물을 생리적으로 허용되는 용매 (예를 들어 등장성 염수 용액, 5％ 글루코스 용액 및/또는 30％ PEG 400 용액. 각 경우에 pH 3 내지 5로 조정함) 중에 포화 용해도 미만의 농도로 용해시켰다. 상기 용액을 임의로 여과 멸균시키고/시키거나 멸균되고 발열원이 없는 주사 용기에 분배하였다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물:
    <화학식 I>
    Figure pct00060

    상기 식에서,
    RA는 화학식
    Figure pct00061
    의 기이고,
    여기서,
    *는 O 원자에 대한 연결 지점을 나타내고,
    L1 및 L2는 서로 독립적으로 결합 또는 -CH2-이고,
    R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이고,
    R4 및 R6은 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소 또는 천연 α-아미노산 또는 그의 동족체 또는 이성질체의 측기이고,
    R5 및 R7은 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이고,
    L3은 아미노로 추가로 치환된 직쇄 또는 분지형 (C2-C4)-알칸디일이고,
    R8, R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이고,
    m은 2, 3, 4, 5 또는 6의 수이고,
    L4는 카르복실로 추가로 치환된 직쇄 또는 분지형 (C2-C4)-알칸디일이고,
    R11은 수소 또는 메틸이며,
    n은 1, 2, 3 또는 4의 수이다.
  2. 제1항에 있어서,
    RA가 화학식
    Figure pct00062
    의 기이고,
    여기서,
    *는 O 원자에 대한 연결 지점을 나타내고,
    L1은 결합이고,
    L2는 결합 또는 -CH2-이고,
    R1 및 R3은 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이고,
    R4는 수소, 메틸, 프로판-2-일, 프로판-1-일, 2-메틸프로판-1-일, 1-메틸프로판-1-일, 부탄-1-일, 벤질, p-히드록시벤질, 이미다졸-4-일메틸, 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 카르바모일메틸 또는 2-카르바모일에틸이고,
    R6은 수소, 이미다졸-4-일메틸, 4-아미노부탄-1-일, 3-아미노프로판-1-일, 2-아미노에틸, 아미노메틸 또는 3-구아니디노프로판-1-일이고,
    L3은 아미노로 추가로 치환된 직쇄 (C2-C4)-알칸디일이고,
    R8 및 R10은 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이고,
    m은 2, 3 또는 4의 수이고,
    L4는 카르복실로 추가로 치환된 직쇄 (C2-C4)-알칸디일이고,
    R11은 수소 또는 메틸이며,
    n은 2, 3 또는 4의 수인
    화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    RA가 화학식
    Figure pct00063
    의 기이고,
    여기서,
    *는 O 원자에 대한 연결 지점을 나타내고,
    L1 및 L2는 각각 결합이고,
    R4는 수소, 메틸, 프로판-2-일, 프로판-1-일, 2-메틸프로판-1-일, 1-메틸프로판-1-일, 부탄-1-일, 벤질, p-히드록시벤질, 이미다졸-4-일메틸, 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 카르바모일메틸 또는 2-카르바모일에틸이고,
    R6은 이미다졸-4-일메틸, 4-아미노부탄-1-일, 3-아미노프로판-1-일, 2-아미노에틸, 아미노메틸 또는 3-구아니디노프로판-1-일이고,
    L3은 화학식 -CH(NH2)-CH2-, -CH2-CH(NH2)-, -CH2-CH(NH2)-CH2-, -CH(NH2)-CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH(NH2)-의 기이고,
    m은 2, 3 또는 4의 수이고,
    L4는 화학식 **-CH2-CH(COOH)- 또는 **-CH2-CH2-CH(COOH)-의 기 (이때, **는 인접한 카르보닐기에 대한 연결 지점을 나타냄)이며,
    n은 2 또는 3의 수인
    화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    RA가 화학식
    Figure pct00064
    의 기이고,
    여기서,
    *는 O 원자에 대한 연결 지점을 나타내고,
    L1 및 L2는 각각 결합이고,
    R4는 수소, 메틸, 프로판-2-일, 2-메틸프로판-1-일, 벤질, 히드록시메틸 또는 1-히드록시에틸이며,
    R6은 이미다졸-4-일메틸, 4-아미노부탄-1-일, 3-아미노프로판-1-일, 2-아미노에틸, 아미노메틸 또는 3-구아니디노프로판-1-일인
    화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    RA가 화학식
    Figure pct00065
    의 기이고,
    여기서,
    *는 O 원자에 대한 연결 지점을 나타내고,
    L3은 화학식 -CH(NH2)-CH2-, -CH2-CH(NH2)-, -CH(NH2)-CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH(NH2)-의 기이며,
    m은 2 또는 3의 수인
    화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물.
  6. 하기 화합물 A를
    [A] 불활성 용매 중에서 축합제의 존재하에 처음에는 하기 화학식 II, III 또는 IV의 카르복실산으로 에스테르화하여 하기 화학식 V, VI 또는 VII의 화합물을 수득한 후,
    보호기 PG1 또는 PG2의 제거 후에 불활성 용매 중에서 축합제의 존재하에 화합물 V의 경우에는 하기 화학식 VIII의 화합물과 커플링하고, 화합물 VI의 경우에는 하기 화학식 IX의 화합물과 커플링하며, 화합물 VII의 경우에는 하기 화학식 X의 화합물과 커플링하고,
    이후에 적절하다면 존재하는 보호기를 다시 제거하거나, 또는
    [B] 불활성 용매 중에서 축합제의 존재하에 하기 화학식 XI, XII 또는 XIII의 화합물과 커플링하고,
    이후에 적절하다면 존재하는 보호기를 다시 제거하고,
    적절하다면, 생성된 화학식 I의 화합물을 적절한 (i) 용매 및/또는 (ii) 산 또는 염기를 사용하여 그의 용매화물, 염 및/또는 염의 용매화물로 전환시키는
    것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure pct00066

    Figure pct00067

    (여기서,
    L1, L3, L4, R1, R4, R5 및 R11 각각은 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 나타낸 의미를 갖고,
    PG1은 일시적인 아미노 보호기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐이며,
    PG2는 일시적인 카르복실 보호기, 예컨대 tert-부틸임)
    Figure pct00068

    (여기서, L1, L3, L4, R1, R4, R5, R11, PG1 및 PG2 각각은 상기 나타낸 의미를 가짐)
    Figure pct00069

    (여기서,
    L2, R6, R7, R8, PG2, m 및 n 각각은 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 나타낸 의미를 가지며,
    R2a와 R3a 및 R9a와 R10a는 각 경우에 동일하거나 상이하고, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 나타낸 R2, R3, R9 및 R10 각각의 의미를 갖거나, 또는 일시적인 아미노 보호기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐임)
    Figure pct00070

    (여기서,
    L1, L2, L3, L4, R1, R4, R5, R6, R7, R8, R11, m 및 n 각각은 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 나타낸 의미를 갖고,
    R2a와 R3a 및 R9a와 R10a는 각 경우에 동일하거나 상이하고, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 나타낸 R2, R3, R9 및 R10 각각의 의미를 갖거나, 또는 일시적인 아미노 보호기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐이며,
    PG2는 일시적인 카르복실 보호기, 예컨대 tert-부틸임).
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 화합물.
  8. 심혈관 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 화합물의 용도.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 화합물을 적절하다면 1종 이상의 불활성, 비독성의 제약상 적합한 부형제와 함께 포함하는 의약.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 화합물을 1종 이상의 추가의 활성 성분과 함께 포함하는 의약.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 심혈관 장애의 치료 및/또는 예방용인 의약.
  12. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 1종 이상의 화합물 또는 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 의약을 사용하여 인간 및 동물에서 심혈관 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법.
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