KR20100014271A - 7-substituted purine derivatives for immunosuppression - Google Patents

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KR20100014271A
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마이클 올메이어
아돌프 본스테드트
셀리아 킹스버리
콕-칸 호
조지 퀸테로
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파마코페이아, 엘엘씨.
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Abstract

The present invention provides novel purinone and related derivatives useful for the prevention and treatment of autoimmune diseases, inflammatory disease, mast cell mediated disease and transplant rejection. The compounds are of the general formula (III).

Description

면역 억제를 위한 7-치환된 퓨린 유도체{7-SUBSTITUTED PURINE DERIVATIVES FOR IMMUNOSUPPRESSION}7-Substituted Purine Derivatives for Immunosuppression {7-SUBSTITUTED PURINE DERIVATIVES FOR IMMUNOSUPPRESSION}

본 발명은 면역 억제제로서 유용한 퓨리논 유도체에 관한 것이다.The present invention relates to purinone derivatives useful as immunosuppressive agents.

면역 억제는 자가면역 질환의 치료와 기관 및 조직의 거부를 예방하는데 있어 중요한 임상적 접근법이다. 아자티오프린, 시클로스포린 및 타크로리무스를 포함하는, 임상적으로 사용 가능한 면역 억제제는 그 효과에도 불구하고, 신독성, 고혈압, 위장 장애 및 잇몸 염증을 포함하는 바람직하지 않은 부작용을 종종 유발한다. 티로신 키나제 Jak3의 억제제는 면역 억제제로서 유용한 것으로 알려져 있다(미국 특허 제6,313,129호 참조).Immune suppression is an important clinical approach in the treatment of autoimmune diseases and in preventing rejection of organs and tissues. Clinically available immunosuppressants, including azathioprine, cyclosporin and tacrolimus, despite their effects, often cause undesirable side effects including nephrotoxicity, hypertension, gastrointestinal disorders and gum inflammation. Inhibitors of tyrosine kinase Jak3 are known to be useful as immunosuppressive agents (see US Pat. No. 6,313,129).

세포내 티로신 키나제 비-수용체의 야누스 키나제 (Jak) 군의 일원들은 사이토카인 신호 전달의 구성 요소이다. 4개의 군 일원들은 현재까지 Jak1, Jak2, Jak3 및 Tyk2로 동정되었다. Jaks는 사이토카인 수용체를 통해서 매개되는 세포내 신호전달에 있어 핵심적인 역할을 한다. 이들 수용체에 대한 사이토카인의 결합 하에, Jaks는 활성화되고 수용체를 인산화하여, 다른 신호 전달 분자, 특별히 신호 변화체와 전사 활성체 군(signal transducer and activator of transcription(STAT) family)의 일원을 위한 결합 부위를 생성시킨다. Jak1, Jak2 및 Tyk2의 발현은 비 교적 편재(ubiquitous)하는 반면, Jak3의 발현은 일시적으로 그리고 공간적으로 제어된다. Jak3는 조혈 계통의 세포에서 우세하게 발현된다; 자연살해(NK) 세포 및 흉선 세포 내에서 구조적으로 발현되고 T 세포, B 세포 및 골수 세포 내에서 유도 가능하다(Ortmann, et al., 1999 및 Yamaoka, et al, 2004 참조). Jak3는 또한 비만 세포 내에서 발현되고, 이의 효소적 활성은 IgE 수용체/FcεRI 상호 결합에 의해 증대된다(Malaviya and Uckun, 1999).Members of the Janus kinase (Jak) family of intracellular tyrosine kinase non-receptors are components of cytokine signal transduction. Four military members have been identified to date as Jak1, Jak2, Jak3 and Tyk2. Jaks play a key role in intracellular signaling mediated through cytokine receptors. Under the binding of cytokines to these receptors, Jaks are activated and phosphorylate the receptors, thereby allowing other signal transduction molecules, in particular s ignal t ransducer and a ctivator of t ranscription (STAT) family, to Create binding sites for members. Expression of Jak1, Jak2 and Tyk2 is ubiquitous, whereas expression of Jak3 is transiently and spatially controlled. Jak3 is predominantly expressed in cells of the hematopoietic lineage; It is structurally expressed in natural killer (NK) cells and thymic cells and is inducible in T cells, B cells and bone marrow cells (see Ortmann, et al., 1999 and Yamaoka, et al, 2004). Jak3 is also expressed in mast cells and its enzymatic activity is enhanced by IgE receptor / FcεRI cross-linking (Malaviya and Uckun, 1999).

특이적인, 경구적으로 활성인 Jak3 억제제, CP-690,550은 효과적인 면역 억제제로서 작용하며 심장 이식의 쥐과 모델 및 신장 이식의 포유류 모델에서 동물의 수명을 연장시켰다(Changelian, et al., 2003).The specific, orally active Jak3 inhibitor, CP-690,550, acts as an effective immunosuppressive agent and prolongs animal life in a murine model of heart transplantation and a mammalian model of kidney transplantation (Changelian, et al., 2003).

더 나아가, 변종 Jak3 활성은 소아암의 가장 흔한 형태인, 피부 T-세포 림프종의 백혈병성 형태(세자리 증후군) 및 소아 급성 림프구성 백혈병(ALL)과 관련이 있다. Jak3 억제제의 동정은 백혈병과 림프종을 치료하는데 있어 새로운 임상적 접근을 위한 기초를 제공했다(Uckun, et al, 2005 참조). 2개의 디메톡시퀴나졸린 유도체, WHI-P131(JANEX-1) 및 WHI-P154(JANEX-2)는 백혈병 세포 내의 Jak3의 선택적 억제제인 것으로 보고되었다(Sudbeck et al., 1999).Furthermore, variant Jak3 activity is associated with the leukemia form of cutaneous T-cell lymphoma (Cercis syndrome) and childhood acute lymphocytic leukemia (ALL), the most common form of childhood cancer. The identification of Jak3 inhibitors provided the basis for a new clinical approach in the treatment of leukemia and lymphoma (see Uckun, et al, 2005). Two dimethoxyquinazoline derivatives, WHI-P131 (JANEX-1) and WHI-P154 (JANEX-2), have been reported to be selective inhibitors of Jak3 in leukemia cells (Sudbeck et al., 1999).

Jak3는 또한 비만-세포 매개 알러지 반응 및 염증성 질환에서 역할을 하는 것으로 나타났으며, 천식 및 아나필락시스와 같은 증후에서 표적으로서의 역할을 한다.Jak3 has also been shown to play a role in mast-cell mediated allergic reactions and inflammatory diseases, and serves as a target in symptoms such as asthma and anaphylaxis.

그러므로, Jak3을 억제하는 화합물은 백혈병 및 림프종과 같은 증후, 기관 및 골수 이식 거부, 비만 세포-매개 알러지성 반응 및 염증성 질병 및 질환에 유용 하다.Therefore, compounds that inhibit Jak3 are useful for symptoms such as leukemia and lymphoma, organ and bone marrow transplant rejection, mast cell-mediated allergic reactions and inflammatory diseases and disorders.

발명의 요약Summary of the Invention

하기 화학식 III의 화합물이 Jak3의 강력하고 선택적인 억제제인 것이 발견되었다:It has been found that the compound of formula III is a potent and selective inhibitor of Jak3:

[화학식 III][Formula III]

Figure 112009036442697-PCT00001
Figure 112009036442697-PCT00001

상기 식에서,Where

Q1 및 Q2는 독립적으로 CX1, CX2 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택되며 이때 Q1 및 Q2 모두가 질소는 아니고;Q 1 and Q 2 are independently selected from the group consisting of CX 1 , CX 2 and nitrogen, wherein Q 1 and Q 2 All are not nitrogen;

Q3는 N 또는 CH이며;Q 3 is N or CH;

X1 및 X2는 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로, 할로(C1-C6)알킬, 히드록실, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되고;X 1 and X 2 are independently hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, cyano, halo, halo (C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, halo (C 1 -C 6 ) alkoxy and nitro;

R1은 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;R 1 is selected from the group consisting of hydrogen and (C 1 -C 6 ) alkyl;

y는 0 또는 1, 2 및 3으로부터 선택되는 정수이고;y is 0 or an integer selected from 1, 2 and 3;

R2 및 R3는 각각 (CR2R3)를 생성하도록 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;R 2 and R 3 are each independently selected from the group consisting of hydrogen and (C 1 -C 6 ) alkyl to produce (CR 2 R 3 );

R4는 알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 알킬, 치환된 헤테로시클릭, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및R 4 is selected from the group consisting of alkyl, heterocyclic, aryl, heteroaryl, substituted alkyl, substituted heterocyclic, substituted aryl, substituted heteroaryl; And

R5는 알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며R 5 is selected from the group consisting of alkyl, heterocyclic, heterocyclic and C 1 -C 6 alkyl;

여기에서, From here,

(a) 하나 또는 2개의 CH2는 NH 및 N(알킬)로부터 선택되는 기로 대체되거나;(a) one or two CH 2 is replaced with a group selected from NH and N (alkyl);

(b) 하나 또는 2개의 CH2는 O로 대체되거나;(b) one or two CH 2 is replaced with O;

(c) 하나 또는 2개의 CH2는 (C=O)로 대체되거나;(c) one or two CH 2 is replaced with (C═O);

(d) 2개의 CH2는 CH=CH 또는 C≡C로 대체되거나; 또는(d) two CH 2 are replaced with CH═CH or C≡C; or

(e) (a), (b), (c) 및 (d)의 어떠한 화학적으로 안정한 조합으로 되고;(e) any chemically stable combination of (a), (b), (c) and (d);

이때 0 내지 3개의 수소는 하기로부터 선택되는 치환기로 대체된다:Wherein 0 to 3 hydrogens are replaced with a substituent selected from:

(a) 할로겐, 히드록시, 시아노, 저급알킬설포닐, 저급알킬설포닐옥시, 아미노, 저급알킬아미노, 디저급알킬아미노, 알콕시아미노, 설포닐아미노, 아실아미노, 아릴아미노, 저급알콕시;(a) halogen, hydroxy, cyano, lower alkylsulfonyl, lower alkylsulfonyloxy, amino, lower alkylamino, dilower alkylamino, alkoxyamino, sulfonylamino, acylamino, arylamino, lower alkoxy;

(b) 헤테로시클릭, 및 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬 및 알콕시카보닐로부터 선택되는 하나 또는 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭;(b) heterocyclic and heterocyclic substituted with one or three substituents selected from halogen, hydroxy, alkoxy, alkyl and alkoxycarbonyl;

(c) 페닐, 및 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬, 아실아미노, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 할로알킬 및 헤테로시클릭으로부터 선택되는 하나 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐; 및(c) phenyl and phenyl substituted with one or three substituents selected from halogen, hydroxy, alkoxy, alkyl, acylamino, cyano, carboxy, alkoxycarbonyl, haloalkyl and heterocyclic; And

(d) 헤테로아릴, 및 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬 및 알콕시카르보닐로부터 선택되는 하나 또는 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴.(d) heteroaryl and heteroaryl substituted with one or three substituents selected from halogen, hydroxy, alkoxy, alkyl and alkoxycarbonyl.

이러한 부류의 화합물들은 Jak3 활성을 억제하는데 유용하며, 그 자체로 임상적 면역억제가 요구되는 증후들, 및 혈액학적 암의 치료에 유용하다. 상기 화합물들은 R5가 수소인 해당 화합물에 비해, 아우로라 에이 키나제(Aurora A kinases)보다 Jak3에 대해 더욱 선택적이다.Compounds of this class are useful for inhibiting Jak3 activity, and are themselves useful for the treatment of symptoms that require clinical immunosuppression, and hematological cancer. These compounds are more selective for Jak3 than Aurora A kinases compared to those compounds where R 5 is hydrogen.

다른 양태에서, 본 발명은 적어도 하나의 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적으로 유효한 양과; 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.In another aspect, the invention provides a therapeutically effective amount of at least one compound of Formula III or a pharmaceutically acceptable salt thereof; It relates to a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier.

다른 양태에서, 본 발명은 Jak3 티로신 키나제에 의해 매개되는 반응을 변경함으로써 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 적어도 하나의 화학식 III의 화합물을 Jak3와 접촉시키는 것을 포함한다.In another aspect, the invention relates to a method of treating a disease by altering a response mediated by Jak3 tyrosine kinase. The method comprises contacting at least one compound of Formula III with Jak3.

또 다른 양태에서, 본 발명은 적어도 하나의 화학식 III의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 이를 필요로 하는 환자의 면역 시스템을 억제하는 방법에 관한 것이다.In another aspect, the present invention relates to a method for inhibiting the immune system of a patient in need thereof comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of at least one compound of formula III.

또 다른 양태에서, 본 발명은 적어도 하나의 화학식 III의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 이를 필요로 하는 환자의 자가면역 질환, 염증성 질환, 비만세포 매개 질환, 혈액암 및 기관 이식 거부로부터 선택되는 질병 또는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.In another embodiment, the present invention provides an autoimmune disease, inflammatory disease, mast cell mediated disease, hematological cancer in a patient in need thereof comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of at least one compound of formula III A method of treating a disease or condition selected from organ transplant rejection.

면역 시스템 활성의 억제는 이식 수술에 따른 조직 또는 기관 거부의 예방 또는 치료, 및 면역 시스템의 비정상적 활성으로부터 유발되는 질병 및 질환, 특별히 자가면역 질환 및 질병의 예방 및 치료에 바람직하다. 자가면역 질환의 예로는 이식편대숙주병(GVHD), 인슐린-의존성 당뇨병(타입 I), 하시모토 갑상선염 및 그레이브스병, 악성빈혈, 아디손병, 만성 활동성 간염, 크론병, 궤양성 대장염, 류머티스 관절염, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 건선, 경피증 및 중증근무력증이 포함된다.Inhibition of immune system activity is desirable for the prevention or treatment of tissue or organ rejection following transplantation, and for the prevention and treatment of diseases and disorders resulting from abnormal activity of the immune system, especially autoimmune diseases and disorders. Examples of autoimmune diseases include graft-versus-host disease (GVHD), insulin-dependent diabetes mellitus (type I), Hashimoto's thyroiditis and Graves' disease, pernicious anemia, Adison's disease, chronic active hepatitis, Crohn's disease, ulcerative colitis, rheumatoid arthritis, multiple Sclerosis, systemic lupus erythematosus, psoriasis, scleroderma and myasthenia gravis.

본 발명의 화합물은 비만 세포-매개 알러지성 반응 및 건성 각결막염과 같은 염증에 관련된 질병 및 질환의 예방 및 치료에 유용하다.The compounds of the present invention are useful for the prevention and treatment of diseases and conditions associated with inflammation, such as mast cell-mediated allergic reactions and dry keratoconjunctivitis.

Jak3 억제제가 유용한 다른 증후들로는 백혈병 및 림프종이 포함된다.Other symptoms in which Jak3 inhibitors are useful include leukemia and lymphoma.

발명의 상세한 설명Detailed description of the invention

본 명세서에서, 치환기는 그 내용이 도입될 때 정의되며 이들의 정의는 계속 유지된다.In this specification, substituents are defined when their contents are introduced and their definitions are retained.

첫 번째 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III을 가지는 퓨리논 및 이미다조피리디논에 관한 것이다:In a first aspect, the present invention relates to purinone and imidazopyridinone having the formula III:

Figure 112009036442697-PCT00002
Figure 112009036442697-PCT00002

상기 화학식 III의 부류의 일원들은 편리하게는 Q의 값에 근거하여 하위부류로 나뉠 수 있다. Q1이 질소이고 Q2가 탄소이면, 퓨리논의 하위부류와 이미다조[4,5-c]피리딘이 결합된 이미다조[4,5-b]피리디논이 생긴다. Q1이 탄소이고 Q2가 질소이면, 퓨리논의 하위부류와 이미다조[5,4-c]피리딘이 결합된 이미다조[4,5-b]피리디논이 생긴다. Q1과 Q2가 모두 탄소이면, 퓨리논의 하위부류와 벤지미다졸이 결합된 이미다조[4,5-b]피리디논이 생긴다. 상기 부류는 Q3를 근거로 유사하게 나뉠 수 있다. Q3가 질소이면, 이미다조[4,5-c]피리딘, 이미다조[5,4-c]피리딘 또는 벤지미다졸이 결합된 퓨리논의 하위부류가 생긴다. Q3가 탄소이면, 이미다조[4,5-c]피리딘, 이미다조[5,4-c]피리딘 또는 벤지미다졸이 결합된 이미다조[4,5-b]피리디논의 하위부류가 생긴다. 이러한 하위부류의 구조들을 하기에 나타내었다:Members of the class III can be conveniently divided into subclasses based on the value of Q. If Q 1 is nitrogen and Q 2 is carbon, an imidazo [4,5-b] pyridinone is formed in which a subclass of purinone and imidazo [4,5-c] pyridine are bonded. If Q 1 is carbon and Q 2 is nitrogen, an imidazo [4,5-b] pyridinone with a subclass of purinone and imidazo [5,4-c] pyridine is formed. If both Q 1 and Q 2 are carbons, an imidazo [4,5-b] pyridinone with a subclass of purinone and benzimidazole is formed. The classes can be similarly divided based on Q 3 . If Q 3 is nitrogen, there is a subclass of purinone bound to imidazo [4,5-c] pyridine, imidazo [5,4-c] pyridine or benzimidazole. If Q 3 is carbon, then a subclass of imidazo [4,5-b] pyridinone bound with imidazo [4,5-c] pyridine, imidazo [5,4-c] pyridine or benzimidazole is formed. . These subclass structures are shown below:

Figure 112009036442697-PCT00003
Figure 112009036442697-PCT00003

일정한 구현예에서, X1 및 X2는 수소, 시아노, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 메틸로부터 선택되고; 다른 구현예에서 R1은 H이다. 하나의 일구분에서, y는 0이고; 다른 일구분에서 y는 1 또는 2이며 R2 및 R3는 수소 또는 메틸이다. R4의 예로는 하기가 포함된다: 시클로펜틸, 시클로헥실, 피페리딘, 옥세판, 벤즈옥세판, 디히드로시클로펜타피리딘, 페닐, 벤질, 테트라린, 인단, 테트라히드로피란, 테트라히드로퓨란, 테트라히드로인돌, 이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 크로만, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 디히드로피란, 디히드로벤조퓨란, 테트라히드로벤조퓨란, 테트라히드로벤조티오펜, 퓨란, 디히드로피라노[2,3-b]피리딘(하기 실시예 참조), 테트라히드로퀴녹살린, 테트라히드로티오피란(티안), 티오크로만(디히드로벤조티인), 또는 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 시아노, 히드록시, 옥소, 옥사이드 및 아세틸과 같은 1-3 추가적 치환기를 가진 상기 고리기. R4가 알킬 또는 치환된 알킬인 추가적인 예로는 R4가 옥사알킬(알콕시알킬)인 하위부류가 포함된다.In certain embodiments, X 1 and X 2 are selected from hydrogen, cyano, chloro, fluoro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and methyl; In other embodiments R 1 is H. In one division, y is 0; In another embodiment y is 1 or 2 and R 2 and R 3 are hydrogen or methyl. Examples of R 4 include: cyclopentyl, cyclohexyl, piperidine, oxane, benzoxane, dihydrocyclopentapyridine, phenyl, benzyl, tetralin, indane, tetrahydropyran, tetrahydrofuran, Tetrahydroindole, isoquinoline, tetrahydroisoquinoline, quinoline, tetrahydroquinoline, chroman, pyridine, pyrimidine, pyrazine, dihydropyran, dihydrobenzofuran, tetrahydrobenzofuran, tetrahydrobenzothiophene, furan, Dihydropyrano [2,3-b] pyridine (see Examples below), tetrahydroquinoxaline, tetrahydrothiopyran (thiane), thiochroman (dihydrobenzothiine), or halogen, methyl, methoxy , Said ring group having 1-3 additional substituents such as trifluoromethyl, cyano, hydroxy, oxo, oxide and acetyl. Additional examples where R 4 is alkyl or substituted alkyl include subclasses wherein R 4 is oxaalkyl (alkoxyalkyl).

III의 부류의 일정한 구현예에서, y는 1 또는 2이고; R2 및 R3는 수소 또는 메틸이며 R4는 페닐, 퀴놀린, 피리딘, 피라진 또는 치환된 페닐, 퀴놀린, 피리딘 또는 피라진이다. III의 부류의 다른 구현예에서, y는 0이고 R4는 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 인단, 피페리딘, 옥세판, 벤즈옥세판, 디히드로시클로펜타피리딘, 테트라린, 테트라히드로피란, 테트라히드로퓨란, 테트라히드로인돌, 이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 크로만, 피리딘, 피리미딘, 디히드로피란, 디히드로벤조퓨란, 테트라히드로벤조퓨란, 테트라히드로벤조티오펜, 퓨란, 디히드로피라노[2,3-b]피리딘, 테트라히드로퀴녹살린, 테트라히드로티오피란(티안), 티오크로만(디히드로벤조티인), 또는 상기 유래의 치환된 고리기. 추가적인 구현예에서, (a) y는 0이고 R4는 시클로헥실, 옥세판, 테트라린, 인단, 디히드로시클로펜타피리딘, 테트라히드로피란, 테트라히드로퀴놀린, 크로만, 디히드로벤조퓨란, 테트라히드로벤조퓨란, 디히드로피라노[2,3-b]피리딘 및 테트라히드로퀴녹살린으로부터 선택되며, 각각은 히드록시, 옥소, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고; 또는 (b) y는 1 또는 2이고, R2 및 R3는 수소 또는 메틸이며 R4는 페닐, 피리딘 및 피라진으로부터 선택되고, 각각은 할로겐으로 선택적으로 치환된다. y가 0일때, R4는 테트라히드로피란-4-일, 4-히드록시시클로헥실, 4-옥소시클로헥실, 옥세판-4-일, 크로만-4-일; 3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온-4-일; 2,3-디히드로인덴-1-온-4-일 및 이들의 플루오로 치환된 대응물일 수 있다. 비록 둘 모두의 거울상체가 활성일지라도, 크로만의 4번 탄소가 (R) 배열인 화합물이 더 높은 효과를 가지는 것으로 보인다. y가 0인 특정한 상기 하위부류는 또한 R4가 하기 구조로 표시되는 것일 수 있다:In certain embodiments of the class III, y is 1 or 2; R 2 and R 3 are hydrogen or methyl and R 4 is phenyl, quinoline, pyridine, pyrazine or substituted phenyl, quinoline, pyridine or pyrazine. In another embodiment of the class III, y is 0 and R 4 is cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, indan, piperidine, oxepan, benzoxane, dihydrocyclopentapyridine, tetralin, tetrahydropyran, Tetrahydrofuran, tetrahydroindole, isoquinoline, tetrahydroisoquinoline, quinoline, tetrahydroquinoline, chroman, pyridine, pyrimidine, dihydropyran, dihydrobenzofuran, tetrahydrobenzofuran, tetrahydrobenzothiophene, Furan, dihydropyrano [2,3-b] pyridine, tetrahydroquinoxaline, tetrahydrothiopyran (thiane), thiochroman (dihydrobenzothiine), or a substituted ring group derived from the above. In a further embodiment, (a) y is 0 and R 4 is cyclohexyl, oxepan, tetralin, indane, dihydrocyclopentapyridine, tetrahydropyran, tetrahydroquinoline, chroman, dihydrobenzofuran, tetrahydro Benzofuran, dihydropyrano [2,3-b] pyridine and tetrahydroquinoxaline, each optionally substituted with hydroxy, oxo, or halogen; Or (b) y is 1 or 2, R 2 and R 3 are hydrogen or methyl and R 4 is selected from phenyl, pyridine and pyrazine, each optionally substituted with halogen. when y is 0, R 4 is tetrahydropyran-4-yl, 4-hydroxycyclohexyl, 4-oxocyclohexyl, oxepan-4-yl, chroman-4-yl; 3,4-dihydronaphthalen-1 ( 2H ) -one-4-yl; 2,3-dihydroinden-1-one-4-yl and their fluoro substituted counterparts. Although both enantiomers are active, it appears that compounds in which the C4 carbon (R) configuration is higher have an effect. Certain subclasses where y is 0 may also be one in which R 4 is represented by the following structure:

Figure 112009036442697-PCT00004
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이러한 표시에 따르면, W는 CH2, C=O 또는 O이고; p는 1, 2 또는 3이며; A는 1 또는 2개의 질소를 포함하는 6-원 헤테로방향족 고리 또는 선택적으로 하나 또는 2개의 플루오린으로 치환된 벤젠 고리이다. 상기 물결 모양의 선은 퓨리논에 부착되는 지점을 의미한다. 하기 별표로 표시된 탄소가 (R) 배열인 화합물이 이들의 대응하는 (S) 거울상체보다 더욱 효과적인 것으로 여겨진다. According to this indication, W is CH 2 , C═O or O; p is 1, 2 or 3; A is a 6-membered heteroaromatic ring containing one or two nitrogens or a benzene ring optionally substituted with one or two fluorines. The wavy line means the point where it is attached to the purinone. It is believed that compounds in which the carbons represented by the asterisks in the (R) configuration are more effective than their corresponding (S) enantiomers.

Figure 112009036442697-PCT00005
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다른 구현예로는 y가 1이고 R4가 디플루오로페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 클로로플루오로페닐, 피리딘-3-일 및 피라진-3-일로부터 선택되는 화합물이 포함된다. III 부류의 일정한 구현예에서, X1 및 X2는 수소, 시아노, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 메틸로부터 선택된다. 더 한정된 구현예에서, X1는 수소, 시아노 및 플루오로로부터 선택되고; Q1 및 Q2는 CX1이며; Q3는 N이고 R1은 H이다. 몇몇의 구현예에서, y는 0이고 R4는 시클로헥실, 테트라린, 인단, 옥세판, 디히드로시클로펜타피리딘, 테트라히드로피란, 테트라히드로퀴놀린, 크로만, 디히드로벤조퓨란, 테트라히드로벤조퓨란, 디히드로피라노[2,3-b]피리딘 및 테트라히드로퀴녹살린으로부터 선택되며, 각각은 선택적으로 히드록시, 옥소, 또는 할로겐으로 치환된다. 다른 구현예에서, y는 1 또는 2이고, R2 및 R3는 수소 또는 메틸이며 R4는 페닐, 피리딘 및 피라진으로부터 선택되며, 각각은 선택적으로 할로겐으로 치환된다.Other embodiments include compounds wherein y is 1 and R 4 is selected from difluorophenyl, fluorophenyl, chlorophenyl, chlorofluorophenyl, pyridin-3-yl and pyrazin-3-yl. In certain embodiments of the class III, X 1 and X 2 are selected from hydrogen, cyano, chloro, fluoro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and methyl. In a more limited embodiment, X 1 is selected from hydrogen, cyano and fluoro; Q 1 and Q 2 are CX 1 ; Q 3 is N and R 1 is H. In some embodiments, y is 0 and R 4 is cyclohexyl, tetralin, indane, oxane, dihydrocyclopentapyridine, tetrahydropyran, tetrahydroquinoline, chroman, dihydrobenzofuran, tetrahydrobenzofuran , Dihydropyrano [2,3-b] pyridine and tetrahydroquinoxaline, each of which is optionally substituted with hydroxy, oxo, or halogen. In other embodiments, y is 1 or 2, R 2 and R 3 are hydrogen or methyl and R 4 is selected from phenyl, pyridine and pyrazine, each optionally substituted with halogen.

일정한 구현예에서, R5는 일정한 대체 및 치환이 이루어진 C1-C6 알킬이다. 하나의 구현예에서, (a), 하나 또는 2개의 CH2는 NH 또는 N(알킬)로 대체될 수 있다. 이러한 잔기는 또한 아자알킬로서 언급된다. 이러한 R5의 예는 -CH2CH2CH2N(CH3)CH2CN이며, 이는 하나의 CH2가 N(CH3)에 의해 대체되어진 5-시아노펜탄으로 고려될 수 있다. 하나의 구현예에서, (b), 하나 또는 2개의 CH2는 O로 대체될 수 있다. 이러한 잔기는 또한 옥사알킬로서 언급된다. 하나의 구현예에서, (c), 하나 또는 2개의 CH2는 (C=O)로 대체될 수 있다. 이러한 R5의 예는 In certain embodiments, R 5 is C 1 -C 6 alkyl, which is made with certain substitutions and substitutions. In one embodiment, (a), one or two CH 2 may be replaced with NH or N (alkyl). Such moieties are also referred to as azaalkyls. An example of such R 5 is —CH 2 CH 2 CH 2 N (CH 3) CH 2 CN, which can be considered as 5-cyanopentane in which one CH 2 has been replaced by N (CH 3 ). In one embodiment, (b), one or two CH 2 may be replaced with O. Such residues are also referred to as oxaalkyl. In one embodiment, (c), one or two CH 2 may be replaced with (C═O). An example of such R 5 is

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이고, 이는 하나의 CH2가 C=O로 대체되어진 2-(4-모르폴리닐)에틸로 고려될 수 있다. 하나의 구현예에서, (d), 2개의 CH2는 CH=CH 또는 C≡C로 대체된다. 이러한 R5의 예는 3-메틸부트-2-엔-1-일[-CH2CH=C(CH3)2]이다. 추가적인 구현예로는 (e), (a), (b), (c) 및 (d)의 어떠한 화학적으로 안정한 조합이 포함된다. 이러한 R5의 예는 -CH2CH2CH2NHC(=O)CH2CN이며, 이는 하나의 CH2가 NH로 대체되고 하나의 CH2는 C=O로 대체되어진 6-시아노헥산으로 고려될 수 있다. 용어 "화학적으로 안정한"은 화학 분야의 당업자에 의해 쉽게 이해된다. 분리 및 정제될 수 있는 화합물, 및 수용액 중 생리학적 pH에서 현저하게 분해되지 않거나 또는 대기 온도에서 1 시간 후에 >99% 잔존하는 화합물이 포함된다. 이러한 모든 화합물들에서, 0 내지 3개의 수소는 하기로부터 선택되는 치환기에 의해 대체될 수 있다:Which can be considered as 2- (4-morpholinyl) ethyl where one CH 2 is replaced by C═O. In one embodiment (d), two CH 2 are replaced with CH═CH or C≡C. An example of such R 5 is 3-methylbut-2-en-1-yl [-CH 2 CH = C (CH 3 ) 2 ]. Additional embodiments include any chemically stable combination of (e), (a), (b), (c) and (d). Examples of such R 5 is a -CH 2 CH 2 CH 2 NHC ( = O) , and CH 2 CN, which 6-cyano-hexane a CH 2 is replaced by NH been being replaced with a CH 2 is C = O May be considered. The term "chemically stable" is easily understood by those skilled in the chemical arts. Compounds that can be isolated and purified, and compounds that do not significantly degrade at physiological pH in aqueous solution or which remain> 99% after 1 hour at ambient temperature. In all these compounds, 0 to 3 hydrogens can be replaced by substituents selected from:

(a) 할로겐, 히드록시, 시아노, 저급알킬설포닐, 저급알킬설포닐옥시, 아미노, 저급알킬아미노, 디저급알킬아미노, 알콕시아미노, 설포닐아미노, 아실아미노, 아릴아미노, 저급알콕시;(a) halogen, hydroxy, cyano, lower alkylsulfonyl, lower alkylsulfonyloxy, amino, lower alkylamino, dilower alkylamino, alkoxyamino, sulfonylamino, acylamino, arylamino, lower alkoxy;

(b) 헤테로시클릭, 및 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬 및 알콕시카보닐로부터 선택되는 하나 또는 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭;(b) heterocyclic and heterocyclic substituted with one or three substituents selected from halogen, hydroxy, alkoxy, alkyl and alkoxycarbonyl;

(c) 페닐, 및 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬, 아실아미노, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 할로알킬 및 헤테로시클릭으로부터 선택되는 하나 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐.(c) phenyl and phenyl substituted with one or three substituents selected from halogen, hydroxy, alkoxy, alkyl, acylamino, cyano, carboxy, alkoxycarbonyl, haloalkyl and heterocyclic.

C1-C6 알킬을 위한 전술한 치환기의 몇몇 예로는 하기가 포함되나 이에 제한되지는 않는다:Some examples of the foregoing substituents for C 1 -C 6 alkyl include, but are not limited to:

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III 부류의 일정한 구현예에서, Q1은 CX1이고, Q2는 CX2이며, X1은 수소이고, X2는 벤지미다졸의 6번 위치 치환기이며, X2는 수소, 플루오로 및 시아노로부터 선택된다.In certain embodiments of the class III, Q 1 is CX 1 , Q 2 is CX 2 , X 1 is hydrogen, X 2 is a 6-position substituent of benzimidazole, and X 2 is hydrogen, fluoro and cyan Selected from the furnace.

상기 모부류 및 이들의 하위부류에 포함되는 모든 화합물은 Jak3 억제제로서 유용하다.All compounds included in this parent class and subclasses thereof are useful as Jak3 inhibitors.

정의Justice

편의 및 명확함을 위하여, 명세서, 실시예 및 청구항 내에 사용된 일정한 용어를 여기에서 설명한다.For convenience and clarity, certain terms used in the specification, examples, and claims are described herein.

알킬은 선형, 분지형, 또는 환형 탄화수소 구조 및 이의 조합을 포함하는 것으로 한다. 저급 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자의 알킬기를 말한다. 저급 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s- 및 t-부틸 등이 포함된다. 바람직한 알킬기는 C20 또는 그 미만의 알킬기; 더욱 바람직하기로는 C1-C8 알킬이다. 시클로알킬은 알킬의 하위부류이고 3 내지 8개의 탄소 원자의 시클릭 탄화수소기를 포함한다. 시클로알킬기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 노르보르닐 등이 포함된다.Alkyl is intended to include linear, branched, or cyclic hydrocarbon structures and combinations thereof. Lower alkyl refers to alkyl groups of 1 to 6 carbon atoms. Examples of lower alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, s- and t-butyl and the like. Preferred alkyl groups are C 20 or less alkyl groups; More preferably C 1 -C 8 alkyl. Cycloalkyls are a subclass of alkyl and include cyclic hydrocarbon groups of 3 to 8 carbon atoms. Examples of cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, norbornyl, and the like.

C1 내지 C20 탄화수소는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 이들의 조합을 포함한다. 예로는 페네틸, 시클로헥실메틸, 캄포릴 및 나프틸에틸이 포함된다.C 1 to C 20 hydrocarbons include alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl and combinations thereof. Examples include phenethyl, cyclohexylmethyl, camphoryl and naphthylethyl.

알콕시 또는 알콕실은 산소를 통해 모 구조에 부착된, 직선형, 분지형, 환형 배열 및 이들의 조합의 1 내지 8개의 탄소 원자의 기를 말한다. 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필옥시, 시클로헥실옥시 등이 포함된다. 저급-알콕시는 1 내지 4개의 탄소를 포함하는 기를 말한다. 용어 옥사알킬은 당업계에서 이해되어지는 바를 의미한다[미국화학회(the American Chemical Society)에 의해서 출간된 Naming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts 참조, ¶196, 그러나 ¶127(a)의 제한없이], 즉, 산소가 그것의 인접하는 원자에 단일 결합으로 결합되는(에테르 결합 형성) 화합물을 말하며; 카보닐기에서 발견되어지는 바와 같이, 이중으로 결합된 산소를 말하지 않는다.Alkoxy or alkoxyl refers to a group of 1 to 8 carbon atoms in a straight, branched, cyclic arrangement, and combinations thereof, attached to the parent structure via oxygen. Examples include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, cyclopropyloxy, cyclohexyloxy and the like. Lower-alkoxy refers to a group comprising from 1 to 4 carbons. The term oxaalkyl refers to what is understood in the art [ Naming, published by the American Chemical Society] and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts , ¶ 196, but without limitation of ¶ 127 (a)], ie, compounds in which oxygen is bonded to its adjacent atoms in a single bond (ether bond formation); As found in carbonyl groups, it does not refer to oxygen that is double bonded.

아실은 카보닐 기능기를 통해 모 구조에 부착된, 직선형, 분지형, 환형 배열, 포화, 불포화 및 방향족 및 이들의 조합의 1 내지 8개의 탄소 원자의 기를 말한다. 아실 잔기 내 하나 또는 그 이상의 탄소는 모 구조에 대한 부착 지점이 카보닐로 유지되는 한 질소, 산소 또는 황으로 대체될 수 있다. 예로는 아세틸, 벤조일, 프로피오닐, 이소부티릴, t-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 등이 포함된다. 저급-아실은 1개 내지 4개의 탄소를 포함하는 기를 말한다.Acyl refers to groups of 1 to 8 carbon atoms in a straight, branched, cyclic arrangement, saturated, unsaturated and aromatic and combinations thereof, attached to the parent structure via a carbonyl functional group. One or more carbons in the acyl moiety may be replaced with nitrogen, oxygen or sulfur as long as the point of attachment to the parent structure is maintained with carbonyl. Examples include acetyl, benzoyl, propionyl, isobutyryl, t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl and the like. Lower-acyl refers to a group comprising from 1 to 4 carbons.

아릴 및 헤테로아릴은 O, N, 또는 S로부터 선택되는 0-3 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리; O, N, 또는 S로부터 선택되는 0-3 헤테로원자를 포함하는 바이시클릭 9- 또는 10-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리 시스템; 또는 O, N, 또는 S로부터 선택되는 0-3 헤테로원자를 포함하는 트리시클릭 13- 또는 14-원 방향족 또는 헤테로방향족 고리 시스템을 의미한다. 방향족 6- 내지 14-원 카보시클릭 고리로는 예를 들어 벤젠 및 나프탈렌이 포함되며, 본 발명의 목적을 위하여, 하나 또는 그 이상의 고리가 방향족이나, 모두가 그럴 필요는 없는, 테트라히드로나프탈렌(테트라린), 인단 및 플루오린과 같은 축합 모이에티가 포함된다. 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릭 고리로는 예를 들어 이미다졸, 피리딘, 인돌, 티오펜, 벤조피라논, 티아졸, 퓨란, 벤지미다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 피리미딘, 피라진, 테트라졸 및 피라졸이 포함된다.Aryl and heteroaryl are 5- or 6-membered aromatic or heteroaromatic rings comprising 0-3 heteroatoms selected from O, N, or S; Bicyclic 9- or 10-membered aromatic or heteroaromatic ring systems comprising 0-3 heteroatoms selected from O, N, or S; Or a tricyclic 13- or 14-membered aromatic or heteroaromatic ring system comprising 0-3 heteroatoms selected from O, N, or S. Aromatic 6- to 14-membered carbocyclic rings include, for example, benzene and naphthalene, and for the purposes of the present invention, one or more rings are aromatic, but not all of them, tetrahydronaphthalene ( Condensation moieties such as tetralin), indane and fluorine. 5- to 10-membered aromatic heterocyclic rings include, for example, imidazole, pyridine, indole, thiophene, benzopyranone, thiazole, furan, benzimidazole, quinoline, isoquinoline, quinoxaline, pyrimidine, Pyrazine, tetrazole and pyrazole.

아릴알킬은 아릴 잔기가 알킬을 통해서 모 구조에 부착된 치환기를 말한다. 예로는 벤질, 페네틸 등이 있다. 헤테로아릴알킬은 헤테로아릴 잔기가 알킬을 통해서 모 구조에 부착된 치환기를 말한다. 예로는 예를 들어 피리디닐메틸, 피리미디닐에틸 등이 포함된다.Arylalkyl refers to a substituent in which an aryl moiety is attached to the parent structure through alkyl. Examples are benzyl, phenethyl and the like. Heteroarylalkyl refers to a substituent wherein a heteroaryl moiety is attached to the parent structure through alkyl. Examples include, for example, pyridinylmethyl, pyrimidinylethyl and the like.

헤테로고리는 1개 내지 3개의 탄소가 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자에 의해서 대체된 시클로알킬을 의미한다. 질소 및 황의 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있다. 몇몇의 문맥에서(본원 이외의) 용어 헤테로고리는 헤테로아릴을 포함하는 것으로 해석될 수 있으나; 본원의 목적을 위하여 헤테로고리는 포화 헤테로고리이며 헤테로아릴을 포함하지 않는다. 헤테로아릴을 의미할 때는 명백히 명명된다. 헤테로고리의 예로는 피롤리딘, 모르폴린, 디옥산, 테트라히도로퓨란 등이 포함된다. 헤테로시클릴 잔기의 예로는 추가적으로 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 4-피페리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 퀴누클리디닐, 테트리히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐설폭사이드, 및 티아모르폴리닐설폰이 포함된다. 질소의 헤테로고리는 고리에 적어도 하나의 질소를 함유하는 헤테로고리이며; 이는 추가적인 질소는 물론 다른 헤테로원자도 포함할 수 있다.Heterocyclic refers to cycloalkyl wherein 1 to 3 carbons are replaced by heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S. Heteroatoms of nitrogen and sulfur may be optionally oxidized. In some contexts (other than herein) the term heterocycle may be interpreted to include heteroaryl; For the purposes of this application, the heterocycle is saturated heterocycle and does not include heteroaryl. When referring to heteroaryl, it is explicitly named. Examples of heterocycles include pyrrolidine, morpholine, dioxane, tetrahydrodofuran and the like. Examples of heterocyclyl moieties are additionally piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, 4-piperidinyl, pyrazolidinyl, oxazolidinyl, isoxazolidiyl Nil, thiazolidinyl, quinuclidinyl, tetrihydrofuryl, tetrahydropyranyl, thiamorpholinyl, thiamorpholinylsulfoxide, and thiamorpholinylsulfone. Heterocycles of nitrogen are heterocycles containing at least one nitrogen in the ring; It may contain additional nitrogen as well as other heteroatoms.

치환된 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 등은 각각의 잔기 내의 3개의 H 원자까지 할로겐, 할로알킬, 히드록시, 저급알콕시, 히드록시저급알킬, 카르복시, 카보알콕시(알콕시카보닐로도 언급됨), 카복스아미도(알킬아미노카보닐로도 언급됨), 헤테로시클릴카보닐, 시아노, 카보닐, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 저급알콕시아미노, 아릴아미노카보닐, 머캡토, 알킬티오, 설폭사이드, 설폭사이드 아미노, 설폰, 아실아미노, 아미디노, 알케닐, 시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질, 치환된 벤질, 헤테로아릴, 페녹시, 벤젠설포닐, 벤질옥시, 또는 헤테로아릴옥시로 대체된, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴을 의미한다. 모 작용기가 이러한 치환이 가능한 헤테로고리일 때, 상기 용어는 또한 예를 들어 피리딘-N-옥사이드, 티오피란 설폭사이드 및 티오피란-S,S-디옥사이드와 같은 옥사이드를 포함한다. 상기에서 언급하였듯이, 단일 탄소 상의 2개의 수소는 옥소 유도체를 형성하기 위하여 카보닐에 의해서 대체될 수 있다. 주목할만한 옥소-치환된 아릴 잔기로는 테트라론(3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온) 및 인다논(2,3-디히드로인덴-1-온)이 포함된다.Substituted alkyl, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl and the like can be halogen, haloalkyl, hydroxy, lower alkoxy, hydroxy lower alkyl, carboxy, carbonalkoxy (alkoxycarbonyl) up to three H atoms in each residue. Carboxamido (also referred to as alkylaminocarbonyl), heterocyclylcarbonyl, cyano, carbonyl, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, lower alkoxyamino, arylamino Carbonyl, mercapto, alkylthio, sulfoxide, sulfoxide amino, sulfone, acylamino, amidino, alkenyl, cycloalkyl, phenyl, substituted phenyl, benzyl, substituted benzyl, heteroaryl, phenoxy, benzenesul Alkyl, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, or heteroaryl, substituted with phenyl, benzyloxy, or heteroaryloxy. When the parent functional group is such a substituted heterocycle, the term also includes oxides such as, for example, pyridine-N-oxide, thiopyran sulfoxide and thiopyran-S, S-dioxide. As mentioned above, two hydrogens on a single carbon may be replaced by carbonyl to form an oxo derivative. Notable oxo-substituted aryl moieties include tetraron (3,4-dihydronaphthalene-1 ( 2H ) -one) and indanone (2,3-dihydroinden-1-one).

용어 "할로겐" 및 "할로"는 플루오린, 클로린, 브로민 또는 아이오딘을 의미한다.The terms "halogen" and "halo" mean fluorine, chlorine, bromine or iodine.

여기에 기재된 몇몇의 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 이에 따라 절대 입체화학에 의하여 (R)- 또는 (S)-로서 정의될 수 있는 거울상체, 디아스테레오머, 및 다른 입체이성질체 형태를 발생시킬 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 가능한 이성질체뿐만 아니라 이들의 라세믹 형태 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것으로 한다. 광학적 활성의 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 반응물을 이용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상적인 기술을 이용하여 용해될 수 있다. 여기에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 기하학적 비대칭의 다른 중심을 포함하고 달리 언급되지 않는다면, E 및 Z 기하학적 이성질체 모두를 포함하는 화합물을 나타내고자 한다. 마찬가지로, 모든 토토머 형태가 또한 포함되는 것으로 한다. 여기에서 나타내는 탄소-탄소 이중 결합의 배열은 오직 편의상 선택되는 것이며 특별한 배열을 지정하고자 함은 아니고; 이에 따라 여기에서 트랜스로서 임의로 기술된 탄소-탄소 이중 결합은 Z, E 또는 상기 2개의 어떠한 비율로의 혼합일 수 있다.Some of the compounds described herein may include one or more asymmetric centers, and thus enantiomers, diastereomers, and other stereosteres, which may be defined as (R)-or (S)-by absolute stereochemistry. It is possible to generate isomeric forms. The present invention is intended to include all such possible isomers as well as their racemic and optically pure forms. Optically active (R)-and (S) -isomers may be prepared using chiral syntheses or chiral reactants, or may be dissolved using conventional techniques. Compounds described herein include olefinic double bonds or other centers of geometric asymmetry and unless otherwise stated, are intended to represent compounds comprising both E and Z geometric isomers. Likewise, all tautomeric forms are intended to be included. The arrangement of carbon-carbon double bonds shown here is chosen for convenience only and is not intended to designate a particular arrangement; The carbon-carbon double bond, optionally described herein as trans, can thus be Z, E or a mixture of any of the two above.

여기에서 사용된 라세믹, 암비스칼레믹 및 스칼레믹의 시각적 표현물들 또는 거울상체적으로 순수한 화합물은 Maehr J. Chem. Ed. 62, 114-120 (1985)로부터 얻어지며; 실선 및 파선의 V 모양이 키랄 성분의 절대 배열을 표시하기 위하여 사용되고; 물결 모양의 선은 그 결합이 나타내는 어떠한 입체화학적 함축의 생략이 일어날 수 있음을 의미하며; 굵은 실선 및 파선은 보여지는 상대 배열을 나타내지만 라세믹 특성을 표시하는 기하학적 기술이고; V 모양의 외곽선과 점선 또는 파선은 불확실한 절대 배열의 거울상체적으로 순수한 화합물을 의미한다.Visual representations of racemic, ambiscalemic and scalmic or enantiomerically pure compounds used herein are described in Maehr J. Chem. Ed. 62, 114-120 (1985); Solid and dashed V shapes are used to indicate the absolute arrangement of chiral components; The wavy line means that any stereochemical implications indicated by the bond may occur; Solid and dashed lines represent geometrical arrangements shown but are geometric techniques indicating racemic properties; V-shaped outlines and dashed or dashed lines refer to enantiomerically pure compounds of uncertain absolute arrangement.

본 발명의 화합물이 방사선 표지된 형태로 존재할 수 있다는, 즉 원자량 또는 질량수가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와 다른 것을 함유하는 하나 또는 그 이상의 원자를 포함할 수 있다는 점을 알게 될 것이다. 수소, 탄소, 인, 플루오린, 클로린 및 아이오딘의 방사성동위원소는 각각 3H, 14C, 35S, 18F, 36Cl 및 125I를 포함한다. 이들 방사성동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 방사성동위원소를 포함하는 화합물은 본 발명의 범위에 포함된다. 삼중 수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C의 방사성동위원소는 이들이 제조 및 검출하기 쉽기 때문에 특히 바람직하다. 본 발명의 방사성표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 편리하게는, 이러한 방사성표지된 화합물은 비-방사성표지된 반응물을 쉽게 입수가능한 방사성표지된 반응물로 대체하여 실시예에서 기술된 방법을 수행함으로써 제조될 수 있다. JAK3 효소 활성 부위에 대한 높은 친화력 때문에, 본 발명의 방사성표지된 화합물은 JAK3 분석에 유용하다.It will be appreciated that the compounds of the present invention may exist in radiolabeled form, i.e., may contain one or more atoms containing an atomic weight or mass number that differs from the atomic weight or mass number generally found in nature. Radioisotopes of hydrogen, carbon, phosphorus, fluorine, chlorine and iodine include 3 H, 14 C, 35 S, 18 F, 36 Cl and 125 I, respectively. Compounds comprising these radioisotopes and / or other radioisotopes of other atoms are included within the scope of the present invention. Radioactive isotopes of tritium, ie 3 H, and carbon-14, ie 14 C, are particularly preferred because they are easy to manufacture and detect. Radiolabelled compounds of the invention can generally be prepared by methods well known to those skilled in the art. Conveniently, such radiolabeled compounds can be prepared by performing the methods described in the Examples by replacing non-radiolabeled reactants with readily available radiolabeled reactants. Because of the high affinity for the JAK3 enzyme active site, radiolabeled compounds of the invention are useful for JAK3 assays.

하나의 구현예에서, R4는 헤테로고리이다. 실시예에 나타낸 헤테로고리는 단일고리 및 이중고리의 헤테로고리, 또는 하나 또는 2개의 치환기로 치환된 단일고리 및 이중고리의 헤테로고리이다. y가 0이 아닐때, 헤테로아릴은 R4를 위한 헤테로시클릴의 바람직한 하위부류이다. 질소 헤테로고리의 예로는 하기와 같은 피페리딘, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 및 이들의 다양하게 치환된 유도체가 포함된다:In one embodiment, R 4 is heterocycle. The heterocycles shown in the examples are monocyclic and bicyclic heterocycles, or monocyclic and bicyclic heterocycles substituted with one or two substituents. When y is not zero, heteroaryl is the preferred subclass of heterocyclyl for R 4 . Examples of nitrogen heterocycles include piperidine, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridine, quinoline, isoquinoline, tetrahydroquinoline, tetrahydroisoquinoline, and various substituted derivatives thereof:

Figure 112009036442697-PCT00008
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산소 헤테로고리는 고리에 적어도 하나의 산소를 포함하는 헤테로고리이며; 이는 추가적인 산소뿐만 아니라 다른 헤테로원자도 포함할 수 있다. 산소 헤테로고리의 예로는 하기와 같은 테트라히드로피란, 크로만 및 이들의 다양하게 치환된 유도체가 포함된다:An oxygen heterocycle is a heterocycle containing at least one oxygen in the ring; It may contain additional oxygen as well as other heteroatoms. Examples of oxygen heterocycles include the following tetrahydropyrans, chromans and their various substituted derivatives:

Figure 112009036442697-PCT00009
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화학적 합성Chemical synthesis

"보호하는", "탈보호하는" 및 "보호된" 기능기와 관련된 용어가 본원 전체에서 발견된다. 이러한 용어는 당업자에 의해 잘 이해되며, 일련의 시약을 이용한 순차적인 처리를 포함하는 과정의 맥락에서 사용된다. 그러한 맥락에서, 보호하는 기(protecting group)는 다른 방법으로 반응하나 그 반응이 바람직하지 못한, 공정 단계 중 기능기를 엄폐하기 위해 사용되는 기를 말한다. 보호기는 그 단계에서 반응이 방지되지만, 원래의 기능기를 노출시키기 위해 이어서 제거될 수 있다. 제거 또는 "탈보호"는 그 기능기가 방해되는 반응 또는 반응들이 완료된 후에 일어난다. 따라서, 본 발명의 과정에 있듯이, 일련의 시약들이 명기될 때, 당업자는 "보호하는 기(protecting group)"로서 적합한 이들의 기를 용이하게 구상할 수 있다. 이러한 목적을 위한 적합한 기는 참고문헌으로서 여기에 포함되는, Protective Groups in Organic Synthesis by T.W. Greene [John Wiley & Sons, New York, 1991]와 같은, 화학 분야 표준 교과서에 논의되어 있다.Terms relating to “protecting”, “deprotecting” and “protected” functional groups are found throughout this application. Such terms are well understood by those skilled in the art and are used in the context of processes involving sequential treatment with a series of reagents. In that context, a protecting group refers to a group that is used to cover a functional group during a process step, which reacts in another way but the reaction is undesirable. The protecting group is prevented at that stage but can then be removed to expose the original functional group. Removal or "deprotection" occurs after the reaction or reactions that disrupt the functional group are completed. Thus, as in the course of the present invention, when a series of reagents are specified, those skilled in the art can readily envision these groups suitable as "protecting groups". Suitable groups for this purpose include Protective Groups in Organic Synthesis by T.W. It is discussed in standard textbooks for chemistry, such as Greene [John Wiley & Sons, New York, 1991].

유기화학자에 의해서 이용되는 약어의 종합적인 목록이 Journal of Organic Chemistry의 각 권(volume)의 첫 번째 호(issue)에 나타나 있다. "약어의 표준 목록(Standard List of Abbreviations)"이라는 제목으로 전형적으로 표에 제시된 목록은 참조로서 여기에 포함된다.A comprehensive list of abbreviations utilized by organic chemists Journal of This is shown in the first issue of each volume of Organic Chemistry . The list typically presented in the table entitled "Standard List of Abbreviations" is hereby incorporated by reference.

일반적으로, 본 발명의 화합물은, 용이하게 입수가능한 출발 물질, 시약 및 통상적인 합성 과정을 사용하여, 예를 들어 하기에 묘사된 일반적인 반응식에 도시된 방법, 또는 이의 변형에 의하여 제조될 수 있다. 이러한 반응에서, 그들 자체로 알려져 있으나, 여기에 언급되지 않은 변형체의 사용이 또한 가능하다. 예를 들어 적합하게 치환된 벤지미다졸 고리 화합물의 경우에 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 실시예에 기재된 바와 같이 합성되거나, 또는 당업자에게 잘 알려져 있는 방법으로 얻을 수 있다.In general, the compounds of the present invention can be prepared using readily available starting materials, reagents and conventional synthetic procedures, for example by the methods shown in the general schemes described below, or variations thereof. In this reaction, the use of variants known per se, but not mentioned here, is also possible. For example, in the case of suitably substituted benzimidazole ring compounds, the starting materials can be obtained commercially available, synthesized as described in the examples, or by methods well known to those skilled in the art.

본 발명은 또한 활성제로서 여기에 기재된 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.The present invention also provides pharmaceutical compositions comprising the compounds described herein as active agents.

여기에서 사용된 바와 같이, "약학적 조성물"은 여기에 기재된 하나 또는 그 이상의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물과, 생리학적으로 적합한 담체 및 첨가제와 같은 다른 화학성분과 조제한 것을 의미한다.As used herein, a "pharmaceutical composition" refers to a formulation of one or more compounds described herein, or physiologically acceptable salts or solvates thereof, with other chemical components such as physiologically compatible carriers and additives. it means.

따라서 본 발명에 따른 용도를 위한 약학적 조성물은 활성 화합물을 조제물로 가공하는 것을 촉진하고 약학적으로 사용될 수 있는, 첨가제 및 보조제를 포함하는 하나 또는 그 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체를 이용하여 통상적인 방식으로 조제될 수 있다. 적절한 조제는 선택된 투여 경로에 의존한다.Pharmaceutical compositions for use according to the present invention are therefore conventionally prepared using one or more physiologically acceptable carriers comprising additives and auxiliaries, which may facilitate the processing of the active compounds into preparations and which can be used pharmaceutically. It can be formulated in a phosphorous manner. Proper formulation is dependent upon the route of administration chosen.

Jak-3를 억제하는 화합물은 약학적 조성물로서 조제되어, 선택된 투여 경로, 즉 경구적으로 또는 비경구적으로, 정맥 내, 근육 내, 국부로, 경피 내 또는 피하 내 경로에 적합한 다양한 형태로 사람 환자와 같은 포유류 환자에게 투여될 수 있다.Compounds that inhibit Jak-3 can be formulated as pharmaceutical compositions to provide human patients with a variety of forms suitable for the route of administration chosen, ie orally or parenterally, intravenously, intramuscularly, locally, transdermally or subcutaneously. It may be administered to a mammalian patient such as.

경구 투여를 위하여, 상기 화합물은 상기 활성 화합물과 당업계에 공지된 약학적으로 허용가능한 담체를 함께 혼합시킴으로써 용이하게 조제될 수 있다. 이러한 담체는 환자에 의한 경구적 섭취를 위하여 본 발명의 화합물이 정제, 알약, 당의정, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로서 조제될 수 있게 한다. 경구 용도를 위한 약리학적 조제는 고형의 첨가제를 사용하고, 선택적으로 얻어진 혼합물을 분쇄하고, 원한다면 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정을 얻음으로써 수행될 수 있다. 적합한 첨가제는 특히, 락토즈, 수크로즈, 만니톨, 또는 소르비톨을 포함하는 당과 같은 충진제; 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트라가칸트, 메틸 셀룰로즈, 히드록시프로필메틸-셀룰로즈, 소듐 카보메틸셀룰로즈와 같은 셀룰로즈 조제물; 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)와 같은 생리학적으로 허용가능한 고분자이다. 또는, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 소듐 알지네이트와 같은 이의 염 등의 붕해제가 첨가될 수 있다.For oral administration, the compound can be readily prepared by mixing the active compound with a pharmaceutically acceptable carrier known in the art. Such carriers allow the compounds of the invention to be formulated as tablets, pills, dragees, capsules, solutions, gels, syrups, slurries, suspensions, and the like, for oral ingestion by a patient. Pharmacological preparations for oral use can be carried out by using solid additives, optionally grinding the obtained mixture, optionally adding auxiliaries and then processing the granule mixture to obtain tablets or dragees. Suitable additives include, in particular, fillers such as sugars, including lactose, sucrose, mannitol, or sorbitol; Cellulose preparations such as corn starch, wheat starch, rice starch, potato starch, gelatin, gum tragacanth, methyl cellulose, hydroxypropylmethyl-cellulose, sodium carbomethylcellulose; And / or physiologically acceptable polymers such as polyvinylpyrrolidone (PVP). Alternatively, disintegrants such as crosslinked polyvinyl pyrrolidone, agar or salts thereof such as alginic acid or sodium alginate can be added.

또한, 장 코팅이, 본 발명의 화합물이 장 환경에 노출되는 것을 방지하기 위해 바람직할 수 있으므로 유용할 수 있다.In addition, enteric coatings may be useful as they may be desirable to prevent exposure of the compounds of the present invention to the enteric environment.

경구적으로 사용될 수 있는 약학적 조성물은, 젤라틴으로 제조된 푸시-피트(push-fit) 캡슐뿐만 아니라, 젤라틴, 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 제조된 연성의 실드 캡슐을 포함한다. 푸시-피트 캡슐은 활성 성분과, 락토즈와 같은 충진제, 전분과 같은 결합제, 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤환제 및 선택적으로 안정화제의 혼합물을 포함할 수 있다.Pharmaceutical compositions that can be used orally include push-fit capsules made of gelatin, as well as soft shield capsules made of gelatin and plasticizers such as glycerol or sorbitol. Push-fit capsules may comprise a mixture of the active ingredient and a filler such as lactose, a binder such as starch, a lubricating agent such as talc or magnesium stearate and optionally a stabilizer.

연성 캡슐에서, 활성 화합물은 지방유, 액상 파라핀, 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체 내에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다. 경구 투여용 모든 조제물은 선택된 투여 경로에 적합한 투여량이어야 한다.In soft capsules, the active compounds may be dissolved or suspended in suitable liquids, such as fatty oils, liquid paraffin, or liquid polyethylene glycols. In addition, stabilizers may be added. All preparations for oral administration should be in dosages suitable for the route of administration chosen.

주사를 위하여, 본 발명의 화합물은 수용액, 바람직하기로는 행크스(Hank's) 또는 린저스(Ringer's) 용액 또는 생리 식염수 완충액과 같은 생리학적 친화성 완충액 내에서 조제될 수 있다. 경피 또는 피하 투여를 위하여, 장벽을 투과하기에 적합한 침투제가 조성물에 사용될 수 있다. 예를 들어 DMSO 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 이러한 침투제가 당업계에 알려져 있다.For injection, the compounds of the invention can be formulated in aqueous solutions, preferably in physiological affinity buffers such as Hanks' or Ringer's solutions or physiological saline buffers. For transdermal or subcutaneous administration, penetrants suitable for penetrating the barrier can be used in the composition. Such penetrants are known in the art, including for example DMSO or polyethylene glycol.

흡입에 의한 투여를 위하여, 본 발명에 따른 용도를 위한 화합물은 편리하게는, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로-테트라플루오로에탄 또는 이산화탄소와 같은 적합한 추진제를 사용하여 가압 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 제공의 형태로 전달된다. 가압 에어로졸의 경우, 투약 단위는 계량된 양을 전달하기 위해 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 예를 들어 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 젤라틴의, 캡슐 및 카트리지는 본 발명의 화합물과 락토즈 또는 전분과 같은 적합한 분말 기제의 혼합 분말을 포함하여 조제될 수 있다.For administration by inhalation, the compounds for use according to the invention are conveniently used, for example, using a suitable propellant such as, for example, dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane, dichloro-tetrafluoroethane or carbon dioxide. It is delivered in the form of an aerosol spray delivery from a pressurized pack or a nebulizer. In the case of a pressurized aerosol, the dosage unit can be determined by providing a valve to deliver a metered amount. Capsules and cartridges of gelatin, for example for use in an inhaler or insufflator, can be prepared comprising a mixed powder of a compound of the invention with a suitable powder base such as lactose or starch.

비경구적 투여를 위한 약학적 조성물은 수용성 형태의 활성 성분의 수용액을 포함한다. 추가적으로, 활성 화합물의 현탁액이 적절한 유성의 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 운반체로는 참기름과 같은 지방유, 또는 에틸 올레이트, 트리글리세라이드 또는 리포좀과 같은 합성 지방산 에스테르가 포함된다. 수성 주사 현탁액은 소듐 카복시메틸 셀룰로즈, 소르비톨 또는 덱스트란과 같은 현탁액의 점성을 증가시키는 물질을 포함할 수 있다. 선택적으로, 상기 현탁액은 고도로 농축된 용액의 제조를 가능하게 하기 위하여, 화합물의 용해도를 증가시키는 적합한 안정화제 또는 작용제를 또한 포함할 수 있다.Pharmaceutical compositions for parenteral administration include aqueous solutions of the active ingredient in water-soluble form. In addition, suspensions of the active compounds can be prepared as suitable oily injection suspensions. Suitable lipophilic solvents or carriers include fatty oils such as sesame oil or synthetic fatty acid esters such as ethyl oleate, triglycerides or liposomes. Aqueous injection suspensions may include substances that increase the viscosity of the suspension, such as sodium carboxymethyl cellulose, sorbitol or dextran. Optionally, the suspension may also contain suitable stabilizers or agents that increase the solubility of the compounds in order to enable the preparation of highly concentrated solutions.

본 발명의 화합물은 또한 예를 들어 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 기제를 사용하여 좌약 또는 정체 관장과 같은 직장 조성물로 조제될 수 있다.The compounds of the present invention may also be formulated in rectal compositions such as suppositories or retention enemas using, for example, conventional suppository bases such as cocoa butter or other glycerides.

또한, 치료되기 위한 상태의 심한 정도 및 민감한 정도에 따라, 수일 내지 수주간 지속되는 치료 경과와 함께, 또는 치료가 이루어지거나 질병 상태의 경감이 이루어질 때까지 지연 방출 조성물을 단회 투여할 수 있다. 물론 투여되는 조성물의 양은 치료되는 환자, 고통의 심한 정도, 투여 방식, 처방하는 의사의 판단을 포함하는 다양한 요인에 의존한다. 본 발명의 화합물은 일일 0.001 내지 2500 mg/kg의 투여량으로 경구적으로 또는 주사로 투여될 수 있다. 성인을 위한 투여 범위는 일반적으로 일일 0.005 mg 내지 10g이다. 개별 단위로 제공되는 정제 또는 다른 제공 형태는 편리하게는 이러한 투여량으로 또는 예를 들어 5 mg 내지 500 mg, 일반적으로 대략 10 mg 내지 200 mg을 함유하는 다수개의 동일한 단위로서 효과가 있는 본 발명의 화합물의 양을 포함할 수 있다. 환자에게 투여되는 화합물의 정확한 양은 담당 의사의 부담일 것이다. 그러나, 사용되는 투여량은 환자의 연령 및 성별, 치료되는 정확한 질병, 및 이의 심각도를 포함하는 다수의 요인에 의존할 것이다. 또한, 투여 경로는 상태 및 이의 심각도에 의존하여 변화될 수 있다.In addition, depending on the severity and sensitivity of the condition to be treated, the delayed release composition may be administered once, with the course of treatment lasting from several days to weeks, or until treatment or alleviation of the disease state is achieved. The amount of composition administered will, of course, depend on a variety of factors including the patient being treated, the severity of the pain, the mode of administration and the judgment of the prescribing physician. The compounds of the present invention can be administered orally or by injection at a dosage of 0.001 to 2500 mg / kg per day. Dosage range for adults is generally from 0.005 mg to 10 g per day. Tablets or other forms of administration provided in separate units are conveniently carried out at these dosages or as a plurality of identical units containing, for example, 5 mg to 500 mg, generally approximately 10 mg to 200 mg. Amounts of compounds. The exact amount of compound administered to the patient will be the burden of the attending physician. However, the dosage used will depend on a number of factors, including the age and sex of the patient, the exact disease to be treated, and its severity. In addition, the route of administration may vary depending on the condition and its severity.

여기에서 사용되는 바와 같이, 그리고 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, "화합물"은 염, 용매화물 및 그 화합물의 포접 화합물(inclusion complex)을 포함하는 것을 의미한다. 용어 "용매화물"은 적합한 용매 분자가 결정 격자 내에 편입된, 고체 상태의 화학식 I 또는 II의 화합물을 나타낸다. 치료적 투여를 위한 적합한 용매는 투여되는 투약량에서 생리학적으로 허용가능하다. 치료적 투여를 위한 적합한 용매의 예는 에탄올 및 물이다. 물이 용매일 때, 용매화물은 수화물로서 언급된다. 일반적으로, 용매화물은 화합물을 적합한 용매에 용해시키고, 냉각하거나 반용매를 사용하여 용매화물을 분리시킴으로써 형성된다. 용매화물은 전형적으로 대기 조건하에서 건조되거나 공비된다. 포접 화합물은 Remington: The Science and Practice of Pharmacy 19th Ed. (1995) volume 1, page 176-177에 기재되어 있으며, 이는 여기에 참고 문헌으로서 포함된다. 가장 흔하게 사용되는 포접 화합물은, 조(crude)의 및 합성의, 시클로덱스트린, 및 모든 시클로덱스트린 복합체와의 포접 화합물이며, 이들은 특별히 청구범위에 포함된다.As used herein and as understood by one of ordinary skill in the art, "compound" means to include salts, solvates and inclusion complexes of the compounds. The term “solvate” denotes a compound of formula I or II in the solid state in which suitable solvent molecules are incorporated into the crystal lattice. Suitable solvents for therapeutic administration are physiologically acceptable at the dosage administered. Examples of suitable solvents for therapeutic administration are ethanol and water. When water is a solvent, solvates are referred to as hydrates. In general, solvates are formed by dissolving the compound in a suitable solvent and cooling or separating the solvate using an antisolvent. Solvates are typically dried or azeotropic under atmospheric conditions. Inclusion compounds are described in Remington: The Science and Practice of Pharmacy 19th Ed. (1995) volume 1, pages 176-177, which is incorporated herein by reference. The clathrate compounds most commonly used are clathrates and synthetic, cyclodextrins, and clathrates with all cyclodextrin complexes, which are specifically included in the claims.

용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 무기 산 및 염기와 유기 산 및 염기를 포함하는 약학적으로 허용가능한 비-독성 산 또는 염기로부터 제조된 염을 말한다. 본 발명의 화합물이 염기성일 때, 염은 무기 및 유기 산을 포함하는 약학적으로 허용가능한 비-독성 산으로부터 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물을 위한 적합한 약학적으로 허용가능한 산부가염으로는 아세트산염, 벤젠술폰산염(베실레이트), 벤조산염, 캄포설폰산염, 시트르산염, 에텐설폰산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 글루탐산염, 브롬화수소산염, 염화수소산염, 이세티온산염, 젖산염, 말레인산염, 말산염, 만델산염, 메탄술폰산염, 점액산염, 질산염, 파모익산염, 판토테닉산염, 인산염, 숙신산염, 황산염, 타르타르산염, p-톨루엔설폰산염 등이 포함된다. 화합물이 산성 측쇄를 포함할 때, 본 발명의 화합물을 위한 적합한 약학적으로 허용가능한 염부가염으로는 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조된 금속염, 또는 라이신, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조된 유기염이 포함된다.The term "pharmaceutically acceptable salts" refers to salts prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic acids or bases comprising inorganic acids and bases and organic acids and bases. When the compounds of the present invention are basic, salts can be prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic acids, including inorganic and organic acids. Suitable pharmaceutically acceptable acid addition salts for the compounds of the present invention include acetate, benzenesulfonate (besylate), benzoate, camphorsulfonate, citrate, ethenesulfonate, fumarate, gluconate, glutamate Hydrobromide, hydrochloride, isethionate, lactate, maleate, malate, mandelate, methanesulfonate, mucin, nitrate, pamoic acid, pantothenic acid, phosphate, succinate, sulfate, tartarate, p-toluenesulfonate salt and the like. When the compound comprises an acidic side chain, suitable pharmaceutically acceptable salt addition salts for the compounds of the invention include metal salts prepared from aluminum, calcium, lithium, magnesium, potassium, sodium and zinc, or lysine, N, N '. Organic salts prepared from dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, meglumine (N-methylglucamine) and procaine.

여기에서 사용되는 용어 "예방"은 발병을 손쓰거나 완화시키기 위하여 미리 약제를 투여하는 것을 의미한다. 의약업계(본 방법 청구범위가 가리키는)의 당업자라면 용어 "예방"이 절대적인 용어가 아니라는 점을 이해한다. 의약업계에서, 약을 예방적으로 투여하는 것은 병의 발병가능성 또는 심각함을 실질적으로 감소시키기 위한 것을 의미하는 것으로 이해되며, 이는 여기에서 의도하고자 하는 의미이다.As used herein, the term "prevention" means the administration of a medicament in advance in order to alleviate or alleviate the onset. Those skilled in the pharmaceutical arts (which the method claims point to) understand that the term "prevention" is not an absolute term. In the pharmaceutical industry, prophylactic administration of a medicine is understood to mean to substantially reduce the likelihood or severity of the disease, which is intended to be intended here.

상기에서 특별히 언급된 성분 이외에, 본 발명의 조제물이 문제의 조제물의 타입에 관한 당업계의 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있는 것으로, 예를 들어 경구 투여를 위해 적합한 것으로 향미료가 포함될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.In addition to the components specifically mentioned above, the preparations of the present invention may include other agents conventional in the art relating to the type of preparation in question, which may include, for example, flavors suitable for oral administration. It must be understood.

조성물은, 활성 성분을 포함하는 하나 또는 그 이상의 단위 투약 형태를 포함할 수 있는, 포장 용품 또는 기구 내에 제공될 수 있다. 포장 용품의 예로는 블리스터 팩과 같은 금속 또는 플라스틱 포일 및 흡입용 분무기가 포함된다. 포장 용품 또는 기구는 투여 지시사항을 동반할 수 있다. 친화성의 약학적 담체와 조제된 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 또한 적절한 용기 내에 있을 수 있으며 지시된 조건으로 처리되기 위해 라벨링될 수 있다.The composition may be provided in a packaged article or instrument, which may comprise one or more unit dosage forms comprising the active ingredient. Examples of packaging articles include metal or plastic foils such as blister packs and inhalation nebulizers. The packaging article or utensil may be accompanied by instructions for administration. Compositions comprising a compound of the invention formulated with an affinity pharmaceutical carrier may also be in a suitable container and labeled for processing under the indicated conditions.

지시 (Indication)Indication

본 발명의 화합물은 Jak3의 활성을 억제하거나 Jak3 매개의 활성을 억제하는 데 유용하며, 골수이식을 포함하는 조직 및 기관의 이식을 위한 면역억제제로서 그리고 자가면역과 염증성 질환 및 이로부터 유발하는 합병증의 치료에 유용하다.The compounds of the present invention are useful for inhibiting Jak3 activity or for inhibiting Jak3 mediated activity, as immunosuppressive agents for the transplantation of tissues and organs, including bone marrow transplantation, and for the treatment of autoimmune and inflammatory diseases and the complications resulting therefrom. It is useful for treatment.

초급성, 급성 및 만성 기관 이식 거부가 치료될 수 있다. 초급성 거부는 이식 후 수분 내에 일어난다. 급성 거부는 일반적으로 이식 후 6 내지 12 개월 이내에 일어난다. 초급성 및 급성 거부는 전형적으로 면역억제제로 치료되는 가역적인 반응이다. 기관 기능이 점진적으로 손실되는 것을 특징으로 하는 만성 거부는 그것이 이식 후 어느 때건 일어날 수 있기 때문에 이식 수용체에게 진행중인 관심사이다.Superacute, acute and chronic organ transplant rejection can be treated. Superacute rejection occurs within minutes of transplantation. Acute rejection generally occurs within 6-12 months after transplantation. Superacute and acute rejection are typically reversible responses treated with immunosuppressants. Chronic rejection, characterized by a gradual loss of organ function, is an ongoing concern for transplant recipients because it can occur at any time after transplantation.

기관-특이적(하나의 기관에 주로 유도되는) 및 비-기관-특이적(다수의 기관에 영향을 미치는)의 2 가지 타입으로 분류될 수 있는 공지의 대략 75가지 다른 자가면역 질환이 있다.There are approximately 75 different autoimmune diseases known that can be classified into two types: organ-specific (primarily induced in one organ) and non-organ-specific (affecting multiple organs).

기관-특이적 자가면역 질환의 예로는 췌장에 영향을 미치는 인슐린-의존성 당뇨병(타입 I), 갑상선에 영향을 미치는 하시모토스 갑상선염 및 그레이브스병, 위에 영향을 미치는 악성 빈혈, 부신에 영향을 미치는 쿠싱병 및 아디손병, 간에 영향을 미치는 만성활동간염, 다낭성난소증후군(PCOS), 소아지방변증, 건선, 염증성 장질환(IBD), 강직성 척추염이 있다.Examples of organ-specific autoimmune diseases include insulin-dependent diabetes mellitus (type I) affecting the pancreas, Hashimoto's thyroiditis and Graves' disease affecting the thyroid gland, pernicious anemia affecting the stomach, and Cushing's disease affecting the adrenal gland. And Adison disease, chronic active hepatitis affecting the liver, polycystic ovary syndrome (PCOS), celiac disease, psoriasis, inflammatory bowel disease (IBD), ankylosing spondylitis.

비-기관-특이적 자가면역 질환의 예로는 류머티스 관절염, 다발성 경화증, 루푸스 및 중증근무력증이 있다.Examples of non-organ-specific autoimmune diseases include rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, lupus and myasthenia gravis.

타입 I 당뇨병은 랑게르한스섬의 β 세포를 분비하는 인슐린에 대한 자가반응 T 세포의 선택적 공격의 결과로서 일어난다. 이러한 질병에서 Jak3를 표적으로 하는 것은 Jak 경로를 통해 시그널을 보내는 다수의 사이토카인이 β 세포의 T-세포 매개 자가면역 파괴에 관여하는 것으로 알려져 있다는 소견에 근거한다. 사실상, Jak3 억제제, JANEX-1은 타입 I 당뇨병의 NOD 마우스 모델에서 자발적인 자가면역 당뇨병의 진전을 방지하는 것으로 나타났다.Type I diabetes occurs as a result of selective attack of autoreactive T cells against insulin secreting β cells of Langerhans. Targeting Jak3 in these diseases is based on the finding that many cytokines that signal through the Jak pathway are known to be involved in T-cell mediated autoimmune destruction of β cells. In fact, the Jak3 inhibitor, JANEX-1, has been shown to prevent the development of spontaneous autoimmune diabetes in NOD mouse models of type I diabetes.

이식편대숙주병(GVHD)은 종종 동종이계의 골수 이식(BMT)에 뒤따르는, 공여체 T-세포 개시의 병리학적 상태이다. 상당한 실험 및 임상적 연구를 통해 공여체 T-세포가 GVHD의 주요한 매개체 및 작동체임이 증명되었다. Jak3는 GVHD의 유도에 있어 핵심적인 역할을 하며, Jak3 억제제, JANEX-1을 이용한 치료는 GVHD의 중증 정도를 감소시키는 것으로 나타났다(Cetkovic-Cvrlje and Ucken, 2004 참조).Graft-versus-host disease (GVHD) is a pathological condition of donor T-cell initiation, often following allogeneic bone marrow transplantation (BMT). Considerable experimental and clinical studies have demonstrated that donor T-cells are the major mediators and agonists of GVHD. Jak3 plays a key role in the induction of GVHD, and treatment with the Jak3 inhibitor, JANEX-1, has been shown to reduce the severity of GVHD (see Cetkovic-Cvrlje and Ucken, 2004).

비만 세포는 Jak3를 발현하고 Jak3는 염증 매개자의 방출을 포함하는 IgE 매개 비만 세포 반응의 핵심적인 조절자이다. Jak3는 비만 세포 매개의 알러지성 반응의 치료에 있어 유효한 표적인 것으로 나타났다.Mast cells express Jak3 and Jak3 is a key regulator of IgE mediated mast cell responses, including the release of inflammatory mediators. Jak3 has been shown to be an effective target for the treatment of mast cell mediated allergic reactions.

비만 세포 활성화와 관련된 알러지성 질환으로는 알레르기성 비염(건초열), 알레르기성 두드러기(두드러기), 혈관부종, 알레르기성 천식 및 아나필락시스, 즉 "아나필락시스 쇼크"와 같은 타입 I 급성형 과민 반응이 포함된다. 이러한 질환은 예를 들어 본 발명에 따른 Jak3 억제제를 투여하여 Jak3 활성을 억제함으로써 치료되거나 예방된다.Allergic diseases associated with mast cell activation include allergic rhinitis (hay fever), allergic urticaria (Urticaria), angioedema, allergic asthma and anaphylaxis, type I acute type hypersensitivity reactions such as "anaphylactic shock". Such diseases are treated or prevented by, for example, inhibiting Jak3 activity by administering a Jak3 inhibitor according to the invention.

본 발명에 따라, Jak3 억제제는 예방적으로 즉, 급성 알러지성 반응의 발병 전에 투여될 수 있거나, 또는 이들은 상기 반응의 발병 후, 또는 두 가지 모두의 시기에 투여될 수 있다.According to the invention, Jak3 inhibitors can be administered prophylactically, ie before the onset of an acute allergic reaction, or they can be administered after the onset of the reaction or at both times.

조직 및 기관의 염증은 광범위한 질환 및 질병과 특정 변종에서 발생하며, 수용체의 사이토카인 군의 활성으로부터 유래한다. Jak3의 활성화와 관련된 염증성 질환의 예로는 방사선 노출에 의한 피부 염증, 천식, 알러지성 염증 및 만성 염증이 포함되며, 이에 제한되지는 않는다.Inflammation of tissues and organs occurs in a wide variety of diseases and disorders and in certain varieties and stems from the activity of the cytokine family of receptors. Examples of inflammatory diseases associated with activation of Jak3 include, but are not limited to, skin inflammation, asthma, allergic inflammation and chronic inflammation by radiation exposure.

본 발명의 Jak3 억제제는 또한 피부암을 포함하는 특정 악성종양과, 림프종 및 백혈병과 같은 혈액학적 악성종양을 치료하는데 유용하다.Jak3 inhibitors of the invention are also useful for treating certain malignancies, including skin cancer, and hematologic malignancies such as lymphomas and leukemias.

하기 실시예는 본 발명을 추가로 설명할 것이며, 단지 예시의 목적만을 위해 사용되고, 본 발명을 개시된 대로 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.The following examples will further illustrate the invention and are used for illustrative purposes only and should not be construed as limiting the invention as disclosed.

다음의 약어 및 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다.The following abbreviations and terms have the following meanings.

Ac= 아세틸Ac = Acetyl

Bu= 부틸Bu = Butyl

DCM = 디클로로메탄 = 메틸렌 클로라이드 = CH2Cl2 DCM = dichloromethane = methylene chloride = CH 2 Cl 2

DEAD = 디에틸 아조디카르복실레이트DEAD = diethyl azodicarboxylate

DIC = 디이소프로필카보디이미드DIC = diisopropylcarbodiimide

DIEA = N,N-디이소프로필에틸 아민DIEA = N, N-diisopropylethyl amine

DMF = N,N-디메틸포름아미드DMF = N, N-dimethylformamide

DMSO = 디메틸 설폭사이드DMSO = dimethyl sulfoxide

EA(EtOAc) = 에틸 아세테이트EA (EtOAc) = ethyl acetate

GC = 기체 크로마토그래피GC = gas chromatography

h = 시간h = hours

HOAc = 아세트산HOAc = acetic acid

HOBt = 히드록시벤조트리아졸HOBt = hydroxybenzotriazole

Me = 메틸Me = methyl

Pd(dppf)2Cl2 = 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노페로신)]팔라듐Pd (dppf) 2 Cl 2 = dichloro [1,1'-bis (diphenylphosphinoferrocine)] palladium

Ph = 페닐Ph = phenyl

PhOH = 페놀PhOH = phenol

RT = 실온RT = room temperature

sat'd = 포화된sat'd = saturated

s- = 이차의s- = secondary

t- = 삼차의t- = tertiary

TBDMS = 터트-부틸디메틸실릴TBDMS = tert-butyldimethylsilyl

TFA = 트리플루오로아세트산TFA = trifluoroacetic acid

THF = 테트라히드로퓨란THF = tetrahydrofuran

TMOF = 트리메틸 오르토포르메이트TMOF = trimethyl orthoformate

TMS = 트리메틸릴릴 토실TMS = trimethylyltosyl

tosyl = p-톨루엔설포닐tosyl = p-toluenesulfonyl

Trt = 트리페닐메틸Trt = triphenylmethyl

실시예 1 내지 15는 발명의 특정 전구체 및 중간체의 합성에 대해 기재하고 있다. Examples 1-15 describe the synthesis of certain precursors and intermediates of the invention.

실시예 1. 3,4-디아미노벤조니트릴의 합성Example 1 Synthesis of 3,4-Diaminobenzonitrile

Figure 112009036442697-PCT00010
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에탄올(80 ㎖) 내에 있는 4-아미노-3-니트로벤조니트릴(1)(3.0 g) 용액에 질소를 5분간 뿌렸다. 팔라듐/탄소(10%, 300 ㎎)(palladium on carbon)를 첨가하였고, 그 혼합물을 수소로 포화 시켰다. 그 혼합물을 7 시간 동안 수소기구(hydrogen balloon) 하에서 교반하였다. 그 혼합물에 질소를 뿌리고 셀라이트를 통하여 여과시켰다.To a solution of 4-amino-3-nitrobenzonitrile ( 1 ) (3.0 g) in ethanol (80 mL) was sprinkled with nitrogen for 5 minutes. Palladium / carbon (10%, 300 mg) was added and the mixture was saturated with hydrogen. The mixture was stirred for 7 hours under a hydrogen balloon. The mixture was sprinkled with nitrogen and filtered through celite.

표제 화합물인 3,4-디아미노벤조니트릴(2)을 제공하기 위하여 여과액을 진공에서 축합시켰다.The filtrate was condensed in vacuo to give the title compound 3,4-diaminobenzonitrile ( 2 ).

실시예 2. 3H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴의 합성Example 2. Synthesis of 3H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile

3,4-디아미노벤조니트릴(2)(1.0 g) 및 (에톡시메틸렌)말로노니트릴(1.4 g)의 혼합물을 50 ㎖의 이소프로필 알코올 내에서 16 시간 동안 환류시켰다. 표제 화합물인 3H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴(3)을 제공하기 위하여 그 혼합물을 진공에서 축합시켰다.A mixture of 3,4-diaminobenzonitrile ( 2 ) (1.0 g) and (ethoxymethylene) malononitrile (1.4 g) was refluxed in 50 ml of isopropyl alcohol for 16 hours. The mixture was condensed in vacuo to give the title compound 3H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile ( 3 ).

실시예 3. 6-(트리플루오로메톡시)-lH-벤조[d]이미다졸의 합성Example 3. Synthesis of 6- (trifluoromethoxy) -lH-benzo [d] imidazole

Figure 112009036442697-PCT00011
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4-아미노-3-니트로벤조니트릴(1, examples 1, 2)로부터 3H-벤조[d]이미다졸- 5-카보니트릴(3)을 제조하기 위하여 사용된 것과 동일한 과정을 사용하여 2-니트로-4-(트리플루오로메톡시)아닐린(5)로부터 두 단계로 6-(트리플루오로메톡시-lH-벤조[d]이미다졸(4)를 제조하였다.2-nitro- using the same procedure used to prepare 3H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile ( 3 ) from 4-amino-3-nitrobenzonitrile ( 1 , examples 1, 2) 6- (trifluoromethoxy-lH-benzo [d] imidazole ( 4 ) was prepared in two steps from 4- (trifluoromethoxy) aniline ( 5 ).

실시예 4. 5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸의 합성Example 4. Synthesis of 5,6-difluoro-1H-benzo [d] imidazole

Figure 112009036442697-PCT00012
Figure 112009036442697-PCT00012

THF 30 ㎖ 내에 있는 4,5-디플루오로-2-니트로아닐린(6)(1.0 g) 용액을 물 30 ㎖ 안에 6 g의 Na2S2O4 및 3 g의 NaHCO3를 포함하는 용액으로 처리하였다. 수용액의 첨가가 있은 후 메탄올(10 ㎖)을 첨가하여 그 혼합물은 균일하게 하였다. 그 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 그 다음 100 ㎖의 에틸 아세테이트와 100 ㎖의 물로 희석하였다. 유기층을 분리하고 수성층은 다시 100 ㎖의 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 조(crude) 중간체인 4,5-디플루오로벤젠-1,2-디아민(7)을 제공하기 위하여 화합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과, 및 축합시켰다. 중간체는 (에톡시메틸렌)말로노니트릴(1.1 g)로 25 ㎖의 이소프로필 알코올 내에서 16시간 동안 환류시켰다. 그 혼합물을 진공에서 축합시켜 생성된 조생성물(crude product)을 물속에 현탁 및 여과시켰다. 380 ㎎의 5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸(8)을 제공하기 위하여 그 침전물을 물로 세척하고 공기건조시켰다.A solution of 4,5-difluoro-2-nitroaniline ( 6 ) (1.0 g) in 30 mL of THF was added to a solution containing 6 g of Na 2 S 2 O 4 and 3 g of NaHCO 3 in 30 mL of water. Treated. After addition of the aqueous solution, methanol (10 mL) was added to make the mixture homogeneous. The mixture was stirred for 2 hours and then diluted with 100 ml of ethyl acetate and 100 ml of water. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted again with 100 ml of methylene chloride. The combined organic layer was dried over sodium sulphate, filtered, and condensed to give crude intermediate 4,5-difluorobenzene-1,2-diamine ( 7 ). The intermediate was refluxed with (ethoxymethylene) malononitrile (1.1 g) in 25 ml of isopropyl alcohol for 16 hours. The mixture was condensed in vacuo and the resulting crude product was suspended and filtered in water. The precipitate was washed with water and air dried to give 380 mg of 5,6-difluoro-1H-benzo [d] imidazole ( 8 ).

실시예 5. 5,6-디메톡시-lH-벤조[d]이미다졸의 합성Example 5. Synthesis of 5,6-dimethoxy-lH-benzo [d] imidazole

Figure 112009036442697-PCT00013
Figure 112009036442697-PCT00013

표제 화합물인 5,6-디메톡시-lH-벤조[d]이미다졸(10)은 4,5-디메톡시-l,2-페닐렌디아민 디히드로클로라이드(9)를 포름산 내에서 전자레인지 내에서 220 ℃로 가열시키고 뒤이어 진공에서 축합시켜 제조하였다. The title compound, 5,6-dimethoxy-lH-benzo [d] imidazole ( 10 ), was prepared with 4,5-dimethoxy-l, 2-phenylenediamine dihydrochloride ( 9 ) in formic acid in a microwave. Prepared by heating to 220 ° C. followed by condensation in vacuo.

실시예 6. 6-플루오로-lH-벤조[d]이미다졸(11) 및 6-(트리플루오로메틸)-lH-벤조[d]이미다졸(12)의 합성Example 6. Synthesis of 6-fluoro-lH-benzo [d] imidazole (11) and 6- (trifluoromethyl) -H-benzo [d] imidazole (12)

표제 화합물은 본 발명의 발명자 일부가 포함된 US 출원공보 제2004/0087601의 기재된 바와 같이 제조하였다.The title compound was prepared as described in US Application Publication No. 2004/0087601, which included some of the inventors of the present invention.

Figure 112009036442697-PCT00014
Figure 112009036442697-PCT00014

실시예 7. 벤즈이미다졸(13), 5-아자벤즈이미다졸(14), 6-클로로-5-플루오로벤즈이미다졸(15), 및 5-메틸벤즈이미다졸(16).Example 7. Benzimidazole (13), 5-azabenzimidazole (14), 6-chloro-5-fluorobenzimidazole (15), and 5-methylbenzimidazole (16).

표제 화합물은 상업적으로 입수 가능하다.The title compound is commercially available.

Figure 112009036442697-PCT00015
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실시예 8. 일차 아민, 피라진-2-일메탄아민의 합성Example 8 Synthesis of Primary Amine, Pyrazin-2-ylmethanamine

Figure 112009036442697-PCT00016
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라니 니켈 촉매를 THF와 메탄올로 주의하여 세척하고 촉매가 습하게 유지되도록 확실히 하였다. 세척 후에 습한 촉매의 중량은 2.5 g이었다. 이 물질을 7N 메타놀릭 암모니아(120 ㎖) 내에 있는 피라진카보니트릴(17)(3.0 g) 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 50 p.s.i.의 수소 환경 하에 1.5 시간 동안 흔들었다. 조(crude) 표제 화합물을 제공하기 위하여 그 혼합물을 여과시키고 여과액을 진공에서 축합시켰다. 정제는 메틸렌 클로라이드 내의 과량의 디-터트-부틸 디카보네이트를 가지고 조(crude) 아민에서 터트-부틸-카바메이트로의 전환에 의해 수행한다. 컬럼 크로마토그래피(70:27:3 헥산:에틸 아세테이트:메탄올)에 의하여 0.50 g의 순수한 터트-부틸 피라진-2-일메틸카바메이트를 수득하였다. 순수한 피라진-2-일메탄아민(18)은 카바메이트와 1:1의 TFA/CH2Cl2의 탈보호화로부터 TFA 염으로서 얻어졌다.The Raney nickel catalyst was carefully washed with THF and methanol and the catalyst was kept moist. The weight of the wet catalyst after washing was 2.5 g. This material was added to a solution of pyrazinecarbonitrile ( 17 ) (3.0 g) in 7N methanolic ammonia (120 mL). The mixture was shaken for 1.5 h under a 50 psi hydrogen environment. The mixture was filtered to give the crude title compound and the filtrate was condensed in vacuo. Purification is carried out by conversion of crude amine to tert-butyl-carbamate with excess di-tert-butyl dicarbonate in methylene chloride. Column chromatography (70: 27: 3 hexanes: ethyl acetate: methanol) gave 0.50 g of pure tert-butyl pyrazin-2-ylmethylcarbamate. Pure pyrazin-2-ylmethanamine ( 18 ) was obtained as the TFA salt from the deprotection of carbamate with TFA / CH 2 Cl 2 in 1: 1.

실시예 9. 3-아미노메틸-2-플루오로피리딘의 합성Example 9. Synthesis of 3-Aminomethyl-2-fluoropyridine

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둥근 바닥 플라스크를 0.3 g(2.46 mM)의 3-시아노-2-플루오로피리딘(19)으로 가득 채운 다음 20 ㎖의 에탄올로 희석하였다. 용액을 아르곤으로 가득 채운 다음, 아르곤층의 밑에 있는 동안에, 60 ㎎의 10 % Pd/C(중량의 20 %)를 첨가하였다. 그 다음 계(system)를 격막으로 밀봉하여 진공 하에 두었다. 수소 기구를 첨가하였고, 3시간 동안 반응을 시켰다(뒤이어 TLC). 그 다음 반응을 다시 진공 하에 두었고, 그 다음에는 공기 중에 노출시켜, 여과시켰다(촉매는 습하게 유지시킴). 0.28 g(90%)의 표제 화합물인 3-아미노메틸-2-플루오로피리딘(20)을 얻기 위하여 상기 결과물인 용액을 건조 및 증발시켰다.The round bottom flask was filled with 0.3 g (2.46 mM) of 3-cyano-2-fluoropyridine ( 19 ) and then diluted with 20 mL of ethanol. The solution was filled with argon and then while under the argon layer, 60 mg of 10% Pd / C (20% by weight) was added. The system was then sealed with a septum and placed under vacuum. The hydrogen apparatus was added and reacted for 3 hours (followed by TLC). The reaction was then put back in vacuo and then exposed to air and filtered (catalyst was kept wet). The resulting solution was dried and evaporated to afford 0.28 g (90%) of the title compound, 3-aminomethyl-2-fluoropyridine ( 20 ).

실시예 10. 3-아미노메틸-6-메톡시피리딘(21), 3-아미노메틸-6-메틸피리딘(22), 및 3-아미노메틸퀴놀린(23)의 합성Example 10. Synthesis of 3-aminomethyl-6-methoxypyridine (21), 3-aminomethyl-6-methylpyridine (22), and 3-aminomethylquinoline (23)

표제의 아민은 3-시아노-2-플루오로피리딘으로부터 3-아미노메틸-2-플루오로피리딘(20)을 얻기 위해 사용한 것과 동일한 과정을 사용하여 상응하는 니트릴로부터 얻었다(실시예 9 참조).The title amine was obtained from the corresponding nitrile using the same procedure used to obtain 3-aminomethyl-2-fluoropyridine ( 20 ) from 3-cyano-2-fluoropyridine (see Example 9).

Figure 112009036442697-PCT00018
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실시예 11. 3-아미노메틸-2-메톡시피리딘의 합성Example 11. Synthesis of 3-Aminomethyl-2-methoxypyridine

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둥근 바닥 플라스크를 0.44 g(3.23 mM)의 2-메톡시-3-피리딘 카르복스알데히드(24), 1.24 g(16.15 mM)의 암모늄 아세테이트, 및 0.61 g(19.69 mM)의 소듐 시아노보로히드라이드로 가득 채웠다. 그 다음 플라스크를 아르곤으로 가득 채운 다음, 주사기로 5O ㎖의 건조한 메탄올을 첨가하였다. 이틀 동안 반응을 시켰고, 이때에 메탄올이 증발되었다. 물 25 ㎖를 첨가하였으며, 진한 HCl(conc. HCl)로 그 혼합물을 pH 2가 되게 하였다. 알코올 부생성물을 제거하기 위하여 이를 EtOAc로 2번 추출하였다. 그 혼합물은 소듐 히드록사이드 펠릿(pellet)의 사용으로 pH 10이 되었으며, 염화 나트륨으로 포화시켰으며, DCM으로 2번 그리고 EtOAc로 1번 추출시켰다. 0.31 g(69 %)의 3-아미노메틸-2-메톡시피리딘(25)을 얻기 위하여 화합된 유기물을 건조 및 증발시켰다. The round bottom flask was charged with 0.44 g (3.23 mM) 2-methoxy-3-pyridine carboxaldehyde ( 24 ), 1.24 g (16.15 mM) ammonium acetate, and 0.61 g (19.69 mM) sodium cyanoborohydride. Filled up. The flask was then filled with argon and then 50 mL of dry methanol was added with a syringe. The reaction was carried out for two days, at which time the methanol was evaporated. 25 mL of water was added and the mixture was brought to pH 2 with concentrated HCl (conc. HCl). It was extracted twice with EtOAc to remove alcohol byproducts. The mixture was brought to pH 10 by the use of sodium hydroxide pellets, saturated with sodium chloride, extracted twice with DCM and once with EtOAc. The combined organics were dried and evaporated to yield 0.31 g (69%) of 3-aminomethyl-2-methoxypyridine ( 25 ).

실시예 12. 3-(α-아미노에틸)-2-클로로피리딘(26)의 합성Example 12. Synthesis of 3- (α-aminoethyl) -2-chloropyridine (26)

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표제의 아민은 2-메톡시-3-피리딘카복스알데히드(24, 실시예 11)로부터 3-아미노메틸-2-메톡시피리딘을 얻기 위해 사용한 것과 동일한 과정을 사용하여 상응하는 케톤으로부터 얻었다. The title amine was obtained from the corresponding ketone using the same procedure used to obtain 3-aminomethyl-2-methoxypyridine from 2-methoxy-3-pyridinecarboxaldehyde ( 24 , Example 11).

실시예 13. 3-아미노메틸-4-메틸피리딘의 합성Example 13. Synthesis of 3-Aminomethyl-4-methylpyridine

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둥근 바닥 플라스크를 0.45 g(3.3O mM)의 4-메틸니코틴아미드(27)로 가득 채웠다. 플라스크에 아르곤을 가득 채워, 주사기로 50 ㎖의 건조한 THF를 첨가하였다. 그 결과물인 용액은 0 ℃로 냉각시키고, 2.5 ㎖(4.96 mM)의 2 M 용액 보란-디메틸설파이드 복합체를(THF 내에 있음) 첨가하였다. 버블러(bubbler)를 달고, 용액은 밤새 실온으로 따뜻하게 하였다. 0.38 g(95 %)의 3-아미노메틸-4-메틸피리딘(28)을 얻기 위하여 용액을 메탄올로 식혔으며, 건조 및 증발시켰다.The round bottom flask was filled with 0.45 g (3.3 mM) of 4-methylnicotinamide ( 27 ). The flask was filled with argon and 50 ml of dry THF was added by syringe. The resulting solution was cooled to 0 ° C. and 2.5 mL (4.96 mM) of 2 M solution borane-dimethylsulfide complex (in THF) was added. A bubbler was attached and the solution was allowed to warm to room temperature overnight. The solution was cooled with methanol, dried and evaporated to yield 0.38 g (95%) of 3-aminomethyl-4-methylpyridine ( 28 ).

실시예 14. 5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-아민의 합성Example 14 Synthesis of 5-Fluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine

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메틸 4-(2-플루오로페닐)부타노에이트(2-(4-메틸부타노에이트)플루오로벤젠, 30). 둥근 바닥 플라스크를 고무 격막으로 밀봉하고, 아르곤으로 가득 채운 다음, 5.32 ㎖의 메틸 3-부테노에이트(29) 및 THF 내에 있는 100 ㎖의 0.5M 9-BBN 용액으로 가득 채웠다. 그 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 2-목 둥근 바닥 플라스크에 콘덴서를 갖추고 아르곤을 가득 채운 다음, 7.36 g의 소듐 메톡사이드 및 1.11 g의 Pd(dppf)2Cl2로 가득 채웠다. 이 혼합물을 20 ㎖의 건조한 THF 및 5.22 ㎖의 1-플루오로-2-아이오도벤젠에 첨가하였다. 하이드로보레이션 용액을 캐뉼러(canula)를 통해 첨가하고, 결과물인 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 용액은 실온으로 냉각시켰고, 150 ㎖의 물로 희석되었으며, 에테르로 3번 추출하였다. 화합된 유기층은 식염수로 세척하여, 건조 및 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(5 % EtOAc/Hexanes)로 1.79 g의 메틸 4-(2-플루오로페닐)부타노에이트(30)를 얻었다. Methyl 4- (2-fluorophenyl) butanoate (2- (4-methylbutanoate) fluorobenzene, 30 ). The round bottom flask was sealed with a rubber septum and filled with argon, followed by 5.32 mL of methyl 3-butenoate ( 29 ) and 100 mL of 0.5M 9-BBN solution in THF. The solution was stirred at rt for 3 h. The two-neck round bottom flask was equipped with a condenser and filled with argon, followed by 7.36 g of sodium methoxide and 1.11 g of Pd (dppf) 2 Cl 2 . This mixture was added to 20 mL dry THF and 5.22 mL 1-fluoro-2-iodobenzene. Hydroboration solution was added via canula and the resulting mixture was refluxed for 16 hours. The solution was cooled to rt, diluted with 150 mL of water and extracted three times with ether. The combined organic layers were washed with brine, dried and evaporated. Column chromatography (5% EtOAc / Hexanes) gave 1.79 g of methyl 4- (2-fluorophenyl) butanoate ( 30 ).

4-(2-플루오로페닐)부탄산(31). 둥근 바닥 플라스크를 1.79 g의 2-(4-메틸부타노에이트)플루오로벤젠으로 가득 채우고, 17 ㎖의 메탄올에 용해시켰다. 이 용액을 1 g의 소듐 히드록사이드 용액에 첨가하였다. 그 결과물인 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매는 증발시켰으며, 조(crude) 물질은 15 ㎖의 0.5 M HCl로 희석하였다. DCM으로 3번 추출하여 1.17 g(92 %)의 4-(2-플루오로페닐)부탄산(31)을 얻었다. 4- (2-fluorophenyl) butanoic acid (31). The round bottom flask was filled with 1.79 g of 2- (4-methylbutanoate) fluorobenzene and dissolved in 17 mL of methanol. This solution was added to 1 g of sodium hydroxide solution. The resulting mixture was stirred for 20 hours at room temperature. The solvent was evaporated and the crude was diluted with 15 mL of 0.5 M HCl. Extraction with DCM three times gave 1.17 g (92%) of 4- (2-fluorophenyl) butanoic acid ( 31 ).

5-플루오로-3,4-디히드로나프탈렌-l(2H)-온(32). 둥근 바닥 플라스크을 0.15 g의 4-(2-플루오로페닐)부탄산으로 가득 채우고, 20 ㎖의 DCM에 용해시켜 0 ℃로 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드(0.15 ㎖)을 첨가하고, 뒤이어 1 방울의 DMF를 첨가하였다. 건조 튜브를 달고, 용액을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 알루미늄 클로라이드(0.121 g)를 첨가하고 용액을 밤새 실온으로 천천히 따뜻하게 하였다. 그 혼합물을 얼음물에 부었으며, DCM으로 3번 추출하였다. 화합된 유기층을 0.5 M의 NaOH 및 식염수로 세척하였다. 0.07 g(53 %)의 5-플루오로-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온(32)을 얻기 위하여 유기 상(phase)을 건조, 증발, 및 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(20 % EtOAc/Hexanes으로 용출). 5-Fluoro-3,4-dihydronaphthalene-1 (2H) -one (32). The round bottom flask was filled with 0.15 g of 4- (2-fluorophenyl) butanoic acid, dissolved in 20 mL of DCM and cooled to 0 ° C. Oxalyl chloride (0.15 mL) was added followed by one drop of DMF. The drying tube was weighed and the solution was stirred at 0 ° C. for 2 hours. Aluminum chloride (0.121 g) was added and the solution was slowly warmed to room temperature overnight. The mixture was poured into ice water and extracted three times with DCM. The combined organic layers were washed with 0.5 M NaOH and brine. The organic phase was purified by drying, evaporation and column chromatography to yield 0.07 g (53%) of 5-fluoro-3,4-dihydronaphthalene-1 (2H) -one ( 32 ). Eluted with 20% EtOAc / Hexanes).

5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-아민(34). 둥근 바닥 플라스크를 0.5 g의 5-플루오로-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온, 0.28 g의 히드록실아민 히 드로클로라이드, 및 0.34 g의 소듐 아세테이트로 가득 채웠다. 콘덴서를 달고, 그 플라스크를 아르곤으로 깨끗하게 하였다. 20 ㎖의 건조한 에탄올을 첨가하고, 그 혼합물을 환류기에서 18시간 동안 교반하였다. 용액은 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하여 물로 세척하였다. 0.5 g의 중간체 5-플루오로-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 옥심(33)을 얻기 위하여 유기 상을 소듐 설페이트로 건조시키고 증발시켰으며, 0.43 g(86 %)의 5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-아민(34)를 얻기 위하여 이를 에탄올 내에서 수소(50 psi)와 함께 Pd/C로 환원시켰다. 5-fluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine (34). The round bottom flask was filled with 0.5 g of 5-fluoro-3,4-dihydronaphthalene-1 (2H) -one, 0.28 g of hydroxylamine hydrochloride, and 0.34 g of sodium acetate. A condenser was attached and the flask was cleaned with argon. 20 mL of dry ethanol was added and the mixture was stirred at reflux for 18 h. The solution was cooled to rt, diluted with EtOAc and washed with water. The organic phase was dried over sodium sulfate and evaporated to obtain 0.5 g of intermediate 5-fluoro-3,4-dihydronaphthalene-1 (2H) -one oxime ( 33 ), 0.43 g (86%) of 5 To obtain -Fluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine ( 34 ) it was reduced to Pd / C with hydrogen (50 psi) in ethanol.

실시예 15. 8-플루오로크로만-4-아민의 합성 Example 15 Synthesis of 8-fluorochroman-4-amine

Figure 112009036442697-PCT00023
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3-(2-플루오로페녹시)프로판산(36). 2-플루오로페놀(35)(15 g), 3-브로모프로판산(20 g) 및 NaOH(11 g)의 혼합물을 50 ㎖의 물 내에서 환류시켰다. 그 용액을 실온으로 냉각시켜 3 M의 HCl로 pH 2로 산성화시켰다. 9.27 g의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하기 위하여 그 결과물인 침전물을 여과에 의하여 분리시켰다. 2.5 g의 덜 순수한 화합물(36)을 수득하기 위하여 여과액을 EtOAc로 3번 추출하였다. 3- (2-fluorophenoxy) propanoic acid (36). A mixture of 2-fluorophenol ( 35 ) (15 g), 3-bromopropanoic acid (20 g) and NaOH (11 g) was refluxed in 50 mL of water. The solution was cooled to room temperature and acidified to pH 2 with 3 M HCl. The resulting precipitate was separated by filtration to yield 9.27 g of the title compound as a white solid. The filtrate was extracted three times with EtOAc to afford 2.5 g less pure compound ( 36 ).

8-플루오로크로만-4-온(37). 옥살릴 클로라이드(8.79 ㎖) 및 DMF 한 방울을 DCM(50 ㎖)내에 있는 3-(2-플루오로페녹시)프로판산(9.27 g)의 차가운 얼음 용액에 첨가하였다. 그 용액을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하여 알루미늄 클로라이드(7.39 g, 55.42 ㎖)를 첨가하였으며, 그 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 얼음물에 부어 DCM으로 3번 추출하였다. 8-플루오로크로만-4-온(37)(8.20 g, 98 %)을 얻기 위하여 화합된 유기물을 0.5 M의 NaOH 및 식염수로 세척하였으며, 건조, 증발, 및 컬럼 크로마토그래피(20 % EtOAc/Hex으로 용출)로 정제하였다. 8-fluorochroman-4-one (37). Oxalyl chloride (8.79 mL) and a drop of DMF were added to a cold ice solution of 3- (2-fluorophenoxy) propanoic acid (9.27 g) in DCM (50 mL). The solution was stirred at 0 ° C. for 2 hours to add aluminum chloride (7.39 g, 55.42 mL) and the solution was stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was poured into iced water and extracted three times with DCM. The combined organics were washed with 0.5 M NaOH and brine to give 8-fluorochroman-4-one ( 37 ) (8.20 g, 98%), dried, evaporated, and column chromatography (20% EtOAc / Eluting with Hex).

8-플루오로크로만-4-아민(39). 둥근 바닥 플라스크를 8-플루오로크로만-4-온(8.2 g), 히드록실아민 히드로클로라이드(3.78 g) 및 소듐 아세테이트(4.46 g)로 가득 채웠다. 환류 콘덴서를 달고, 그 플라스크를 아르곤으로 깨끗하게 하고, 건조한 에탄올(20 ㎖)을 첨가하고, 그 혼합물을 환류기에서 18시간 동안 교반하였다. 그 용액을 실온으로 냉각하여, EtOAc로 희석하였으며, 물로 세척하였다. 중간체 8-플루오로크로만-4-온 옥심(38)을 얻기 위하여 유기 상을 건조 및 증발시켰으며, 표제 아민(39)(4.69 g, 57 %)를 수득하기 위하여 이를 50 psi에서 에탄올 내에서 라니 니켈로 환원시켰다. 8-fluorochroman-4-amine (39). The round bottom flask was filled with 8-fluorochroman-4-one (8.2 g), hydroxylamine hydrochloride (3.78 g) and sodium acetate (4.46 g). A reflux condenser was attached, the flask was cleared with argon, dry ethanol (20 mL) was added, and the mixture was stirred at reflux for 18 h. The solution was cooled to rt, diluted with EtOAc and washed with water. The organic phase was dried and evaporated to obtain intermediate 8-fluorochroman-4-one oxime ( 38 ), which was obtained in ethanol at 50 psi in order to obtain the title amine ( 39 ) (4.69 g, 57%). Reduced to Raney nickel.

8-플루오로크로만-4-아민의 분리.Isolation of 8-fluorochroman-4-amine.

Figure 112009036442697-PCT00024
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간단히 말해, 무수 터트-부틸메틸 에테르(75 ㎖) 내에 있는 8-플루오로크로만-4-아민(3.40 g), 메틸 2-메톡시아세테이트(2.44 g) 및 노보자임 435(알드리치, 0.68 g)의 혼합물을 아르곤 하에서 2시간 동안 환류기에서 가열시켰다(이때 아실화된 생성물의 비아실화된 생성물에 대한 비율은 HPLC에 의하여 1:1이었다.). 냉각 형성된 고체를 여과를 통해 모아서, EtOAc에 용해시켰다. 생촉매를 제거하기 위하여 그 혼합물을 여과시켰고, 어떠한 잔여 (S)-아민도 제거하기 위하여 0.5 M의 HCl로 세척하였다. (R)-N-(8-플루오로크로만-4-일)-2-메톡시아세트아미드(0.78 g)를 수득하기 위하여 용매를 증발시키고 생성물은 터트-부틸메틸 에테르로부터 재결정시켰다. 추가적인 (R)-N-(8-플루오로크로만-4-일)-2-메톡시아세트아미드(0.83 g)를 수득하기 위하여 반응 용매와 재결정 모액(mother liquor)을 0.5 M의 HCl로 세 번 세척하고 축합시켰다. (5)-8-플루오로크로만-4-아민(39a)(1.6 g)을 수득하기 위하여 화합된 산성 수성층을 NaOH을 이용하여 염기성으로 제조하였으며, DCM으로 추출 하였다. 에탄올(50 ㎖) 내에 있는 8 M의 HCl에 들어 있는 (R)-N-(8-플루오로크로만-4-일)-2-메톡시아세트아미드(0.78 g) 용액을 환류기에서 4시간 동안 가열하였다. (R)-8-플루오로크로만-4-아민(0.48 g)(87 %)(39b)을 수득하기 위하여 그 용매를 냉각된 반응 혼합물로부터 제거하였으며, 그 결과물인 고체를 50 ㎖을 0.5 M NaOH에 녹여, 염화나트륨(5)으로 염석시키고, DCM으로 4번 추출하였다. % ee는 키랄성 HPLC을 통해서 체크하였다: Chiralcel OD-H(Daicel Chemical Industries사의 0.46×25 ㎝ 분석용 컬럼)을 이용함: isocratic 5 %(0.05 % TFA/EtOH) 95 %(0.05 % TFA/Hex), Rt=7.2 min(S)-거울상체, Rt=9.2 min(R)-거울상체. In short, 8-fluorochroman-4-amine (3.40 g), methyl 2-methoxyacetate (2.44 g) and Novozyme 435 (Aldrich, 0.68 g) in anhydrous tert-butylmethyl ether (75 mL) The mixture of was heated at reflux for 2 hours under argon (where the ratio of acylated product to bisylated product was 1: 1 by HPLC). The cold formed solid was collected via filtration and dissolved in EtOAc. The mixture was filtered to remove the biocatalyst and washed with 0.5 M HCl to remove any residual (S) -amine. The solvent was evaporated to yield (R) -N- (8-fluorochroman-4-yl) -2-methoxyacetamide (0.78 g) and the product was recrystallized from tert-butylmethyl ether. To obtain additional (R) -N- (8-fluorochroman-4-yl) -2-methoxyacetamide (0.83 g), the reaction solvent and mother liquor were washed with 0.5 M HCl. Washed once and condensed. To give (5) -8-fluorochroman-4-amine ( 39a ) (1.6 g), the combined acidic aqueous layer was prepared basic with NaOH and extracted with DCM. A solution of (R) -N- (8-fluorochroman-4-yl) -2-methoxyacetamide (0.78 g) in 8 M HCl in ethanol (50 mL) was refluxed for 4 hours. Heated. The solvent was removed from the cooled reaction mixture to yield (R) -8-fluorochroman-4-amine (0.48 g) (87%) ( 39b ), and the resulting solid was 50 mL of 0.5 M. It was dissolved in NaOH, salted with sodium chloride (5) and extracted four times with DCM. % ee was checked via chiral HPLC: using Chiralcel OD-H (0.46 × 25 cm analytical column from Daicel Chemical Industries): isocratic 5% (0.05% TFA / EtOH) 95% (0.05% TFA / Hex), Rt = 7.2 min (S) -enantiomer, Rt = 9.2 min (R) -enantiomer.

실시예 16. 2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-((R)-8-플루오로크로만-4-일)-7H-퓨린-8(9H)-온.Example 16. 2- (1H-Benzo [d] imidazol-1-yl) -9-((R) -8-fluorochroman-4-yl) -7H-purin-8 (9H) -one .

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2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-((R)-8-플루오로크로만-4-일)-5-니트로피리 미딘-4-아민. (R)-8-플루오로크로만-4-아민(60 ㎎, 실시예 15)을 -78 ℃에서 THF(5 ㎖) 내에 있는 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘(70 ㎎) 및 DIEA(0.14 ㎖) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 추가로 15분 더 저은 다음, 차가운 배쓰에서 꺼내어 실온으로 따뜻하게 하였다. 벤즈이미다졸의 소듐염 1 몰 용액(0.7 ㎖, THF 내에 있는 벤즈이미다졸 용액에 소듐 히드라이드의 첨가를 통해 준비한 스톡용액)을 반응 중간체((R)-2-클로로-N-(8-플루오로크로만-4-일)-5-니트로피리미딘-4-아민)에 첨가하고, 그 결과물인 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 컬럼 크로마토그래피(1MeOH/DCM으로 용출)를 통한 정제로 표제 화합물(120 ㎎)(MH+=407)을 얻었다. 2- (1H-Benzo [d] imidazol-1-yl) -N-((R) -8-fluorochroman-4-yl) -5-nitropyrimidin-4-amine. (R) -8-fluorochroman-4-amine (60 mg, Example 15) in 2,4-dichloro-5-nitropyrimidine (70 mg) in THF (5 mL) at -78 ° C. And DIEA (0.14 mL) solution. The reaction mixture was stirred an additional 15 minutes at −78 ° C., then taken out in a cold bath and warmed to room temperature. A 1 mol solution of sodium salt of benzimidazole (0.7 ml, a stock solution prepared by the addition of sodium hydride to a benzimidazole solution in THF) was added to the reaction intermediate ((R) -2-chloro-N- (8-fluor Lochroman-4-yl) -5-nitropyrimidin-4-amine) and the resulting mixture was stirred overnight at room temperature. Purification via column chromatography (eluted with 1MeOH / DCM) afforded the title compound (120 mg) (MH + = 407).

2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-((R)-8-플루오로크로만-4-일)-7H-퓨린-8(9H)-온. 물(5 ㎖)내에 있는 소듐 히드로설파이트(tech, 0.5 g) 및 소듐 비카보네이트(0.25 g)의 새롭게 제조한 용액을 THF(10 ㎖) 내에 있는 상기 니트로 화합물(120 ㎎) 용액에 첨가하였다. 다음 단계에서와 같이 사용되는 중간체 2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N4-((R)-8-플루오로크로만-4-일)피리미딘-4,5-디아민을 수득하기 위하여 그 혼합물을 30분간 강하게 교반한 다음 EtOAc(2×) 및 DCM(2×)으로 추출하였고, 화합된 유기물을 식염수로 세척하고, 건조, 여과 및 축합시켰다. 2- (1H-Benzo [d] imidazol-1-yl) -9-((R) -8-fluorochroman-4-yl) -7H-purin-8 (9H) -one. A freshly prepared solution of sodium hydrosulfite (tech, 0.5 g) and sodium bicarbonate (0.25 g) in water (5 mL) was added to the nitro compound (120 mg) solution in THF (10 mL). Intermediate 2- (1H-benzo [d] imidazol-1-yl) -N 4 -((R) -8-fluorochroman-4-yl) pyrimidine-4,5 used as in the next step The mixture was stirred vigorously for 30 min to yield diamine and then extracted with EtOAc (2 ×) and DCM (2 ×) and the combined organics were washed with brine, dried, filtered and condensed.

카보닐디이미다졸(0.2 g)을 THF(10 ㎖) 내에 있는 상기 아민 용액에 첨가하 였다. 표제 생성물(28 ㎎)(MH+=403, 1H NMR(CDCl3)δ10.6(s, 1H), 8.9(s, 1H), 8.3(s, 1H), 7.8(m, 2H), 7.3(m, 2H), 7.0(m, 1H), 6.7(m, 1H), 5.9(dd, 1H), 4.7(m, 1H), 4.4(t, 1H), 2.7(m, 1H), 2.3(m, 1H)ppm, 19F NMRδ-135.7(m))을 수득하기 위하여, 그 결과물인 혼합물을 실온에서 밤새 저었고, 실리카겔을 첨가한 다음 감압 하에 용매를 제거하고 컬럼 크로마토그래피(5 % MeOΗ/DCM으로 용출)를 통해 정제하였다. 키랄성 HPLC-다른 거울상체라는 증거는 없음, Chiralcel OD-H(Daicel Chemical Industries사의 0.46×25 ㎝ 분석용 컬럼)을 이용함: isocratic 15 %(0.05 % TFA/EtOH) 85 %(0.05 % TFA/Hex), Rt=19.5 min(R)-거울상체, Rt=22.4 min(S)-거울상체. Carbonyldiimidazole (0.2 g) was added to the amine solution in THF (10 mL). Title product (28 mg) (MH + = 403, 1 H NMR (CDCl 3 ) δ10.6 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.0 (m, 1H), 6.7 (m, 1H), 5.9 (dd, 1H), 4.7 (m, 1H), 4.4 (t, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.3 ( m, 1H) ppm, 19 F NMRδ-135.7 (m)), the resulting mixture was stirred overnight at room temperature, silica gel was added, the solvent was removed under reduced pressure and column chromatography (5% MeOΗ / Eluting with DCM). No evidence of chiral HPLC-other enantiomers, using Chiralcel OD-H (0.46 × 25 cm analytical column from Daicel Chemical Industries): isocratic 15% (0.05% TFA / EtOH) 85% (0.05% TFA / Hex) , Rt = 19.5 min (R) -enantiomer, Rt = 22.4 min (S) -enantiomer.

실시예 17. 벤즈이미다졸 퓨리논 유도체의 비-위치선택적 합성: 5-니트로-N-(피리딘-3-일메틸)-2-(6-(트리플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-4-아민(42) 및 5-니트로-N-(피리딘-3-일메틸)-2-(5-(트리플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-4-아민(44)의 합성.Example 17 Non-Regioselective Synthesis of Benzimidazole Purinone Derivatives: 5-nitro-N- (pyridin-3-ylmethyl) -2- (6- (trifluoromethoxy) -1H-benzo [d] Imidazol-1-yl) pyrimidin-4-amine (42) and 5-nitro-N- (pyridin-3-ylmethyl) -2- (5- (trifluoromethoxy) -1H-benzo [d] Synthesis of Imidazol-1-yl) pyrimidin-4-amine (44).

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2-클로로-5-니트로-N-(피리딘-3-일메틸)피리미딘-4-아민(41). 메틸렌 클로라이드(60 ㎖) 내에 있는 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘(40)(5 g) 용액을 -78 ℃로 냉각시키고 3-(아미노메틸)피리딘(2.8 g)으로 처리하였다. 조(crude) 2-클로로-5-니트로-N-(피리딘-3-일메틸)피리미딘-4-아민(41)을 제공하기 위하여 그 혼합물을 -78℃에서 6시간 동안 저었고, 실온에서 진공에서 축합시켰으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다. 2-chloro-5-nitro-N- (pyridin-3-ylmethyl) pyrimidin-4-amine (41). A solution of 2,4-dichloro-5-nitropyrimidine ( 40 ) (5 g) in methylene chloride (60 mL) was cooled to -78 ° C and treated with 3- (aminomethyl) pyridine (2.8 g). The mixture was stirred at −78 ° C. for 6 hours to give crude 2-chloro-5-nitro-N- (pyridin-3-ylmethyl) pyrimidin-4-amine ( 41 ) and at room temperature It was condensed in vacuo, which was used without further purification.

5-니트로-N-(피리딘-3-일메틸)-2-(6-(트리플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-4-아민(42) 및 5-니트로-N-(피리딘-3-일메틸)2-(5-(트리플루오로메톡 시 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)피리미딘-4-아민(44). 아세토니트릴(10 ㎖) 내에 있는 조(crude) 2-클로로-5-니트로-N-(피리딘-3-일메틸)피리미딘-4-아민(52 ㎎) 현탁액을 6-(트리플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸(40 ㎎), 포타슘 카보네이트(0.5 g)로 처리하고, 80 ℃에서 네 시간 동안 가열하였다. 그 혼합물을 물로 희석하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 소듐 설페이트로 건조시키고, 진공에서 축합시켰다. 컬럼 크로마토크래피(70:22:8 메틸렌 클로라이드:에틸 아세테이트:메탄올)를 통해 첫 번째 용출 이성질체로 12 ㎎의 5-니트로-N-(피리딘-3-일메틸)-2-(5-(트리플루오로메톡시)1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-4-아민을 제공하였으며, 두 번째 용출 이성질체로 15 ㎎의 5-니트로-N-(피리딘-3-일메틸)2-(6-(트리플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-4-아민을 제공하였다. 5-nitro-N- (pyridin-3-ylmethyl) -2- (6- (trifluoromethoxy) -1H-benzo [d] imidazol-1-yl) pyrimidin-4-amine (42) and 5-nitro -N- (pyridin-3-ylmethyl) 2- (5- (trifluoromethoxy Messenger when) -1H- benzo [d] imidazol-1-yl) pyrimidin-4-amine (44). Crude 2-chloro-5-nitro-N- (pyridin-3-ylmethyl) pyrimidin-4-amine (52 mg) suspension in acetonitrile (10 mL) was added with 6- (trifluoromethoxy) Treated with -1H-benzo [d] imidazole (40 mg), potassium carbonate (0.5 g) and heated at 80 ° C. for four hours. The mixture was diluted with water and extracted with methylene chloride. The organic layer was separated, dried over sodium sulfate and condensed in vacuo. 12 mg of 5-nitro-N- (pyridin-3-ylmethyl) -2- (5- (tri) as the first eluting isomer through column chromatography (70: 22: 8 methylene chloride: ethyl acetate: methanol) Fluoromethoxy) 1H-benzo [d] imidazol-1-yl) pyrimidin-4-amine was provided, with 15 mg of 5-nitro-N- (pyridin-3-ylmethyl) 2 as the second eluting isomer. -(6- (trifluoromethoxy) -1H-benzo [d] imidazol-1-yl) pyrimidin-4-amine was provided.

높은 Rf 이성질체: 1H-NMR (CDCl3)δ9.2(s, 1H), 8.9(s, 1H), 8.8(m, 1H), 8.6(s, 1H), 8.5(d, 1H), 8.2(d, 1H, 어사인: 벤즈이미다졸 고리의 H-7), 7.6(d, 1H), 7.6(s, 1H, 어사인: 벤즈이미다졸 고리의 H-4), 7.2(dd, 1H), 4.9(d, 2H).High R f isomers: 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ9.2 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.8 (m, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.2 (d, 1H, assignable: H-7 of benzimidazole ring), 7.6 (d, 1H), 7.6 (s, 1H, assignable: H-4 of benzimidazole ring), 7.2 (dd, 1H ), 4.9 (d, 2 H).

낮은 Rf 이성질체: 1H-NMR (CDCl3)δ9.2(s, 1H), 8.9(s, 1H), 8.8(m, 1H), 8.6(s, 1H), 8.5(d, 1H), 8.2(s, 1H, 어사인: 벤즈이미다졸 고리의 H-7), 7.7(d, 1H, ㅇ어어사인: 벤즈이미다졸 고리의 H-4), 7.6(d, 1H), 7.2(dd, 1H), 7.1(d, 1H), 4.9(d, 2H).Low R f isomers: 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ9.2 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.8 (m, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.2 (s, 1H, assignable: H-7 of benzimidazole ring), 7.7 (d, 1H, assignable: H-4 of benzimidazole ring), 7.6 (d, 1H), 7.2 (dd, 1H), 7.1 (d, 1H), 4.9 (d, 2H).

실시예 18. 벤즈이미다졸 퓨리논 유도체의 비-위치선택적 합성: 9-(피리딘-3-일메틸-2-(6-(트리플루오로메톡시)-lH-벤조[d]이미다졸-l-일)-7H-퓨린-8(9H)-온(43) 및 9-(피리딘-3-Example 18 Non-Regioselective Synthesis of Benzimidazole Purinone Derivatives: 9- (pyridin-3-ylmethyl-2- (6- (trifluoromethoxy) -lH-benzo [d] imidazole-1- Yl) -7H-purin-8 (9H) -one (43) and 9- (pyridine-3- 일메틸Methyl -2-(5-(-2- (5- ( 트리플루오로메톡시Trifluoromethoxy )-)- lHlH -- 벤조[d]이미다졸Benzo [d] imidazole -l-일)-7H-퓨린-8(9H)-온(45)의 합성.Synthesis of -l-yl) -7H-purin-8 (9H) -one (45).

표제 화합물은 (R)-터트-부틸 2,4-디메톡시벤질(5-니트로-6-(l-(피리딘-3-일)에틸아미노)피리딘-2-일)카바메이트를 (R)-터트-부틸-2,4-디메톡시벤질(2-옥소-3-(1-(피리딘-3-일)이틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-4-일)카바메이트(67; 하기의 실시예 22)로 전환하기 위해 사용되었던 것과 동일한 과정을 사용하여, 5-니트로-N-(피리딘-3-일메틸)2-(6-(트리플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-4-아민(42) 및 5-니트로-N-(피리딘-3-일메틸)-2-(5-(트리플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리미딘-4-아민(44)으로부터 합성하였다.The title compound is (R) -tert-butyl 2,4-dimethoxybenzyl (5-nitro-6- (l- (pyridin-3-yl) ethylamino) pyridin-2-yl) carbamate (R)- Tert-butyl-2,4-dimethoxybenzyl (2-oxo-3- (1- (pyridin-3-yl) yl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [4,5-b] pyridine 5-nitro-N- (pyridin-3-ylmethyl) 2- (6- (tri) using the same procedure as was used to convert 4--4-yl) carbamate ( 67 ; Example 22 below) Fluoromethoxy) -1H-benzo [d] imidazol-1-yl) pyrimidin-4-amine ( 42 ) and 5-nitro-N- (pyridin-3-ylmethyl) -2- (5- (tri Synthesized from fluoromethoxy) -1H-benzo [d] imidazol-1-yl) pyrimidin-4-amine ( 44 ).

6-트리플루오로메톡시 이성질체(염이 아님): 1Η-NMR (CD3OD)δ9.3(s, 1H), 8.8(br s, 1H), 8.6(s, 1H, 어사인: 벤즈이미다졸 고리의 H-7), 8.6(m, 1H), 8.4(s, 1H), 8.1(d, 1H), 7.9(d, 1H, 어사인: 벤즈이미다졸 고리의 H-4), 7.5(dd, 1H), 7.4(dd, 1H), 5.4(s, 2H).6-trifluoromethoxy isomer (not salt): 1 Η-NMR (CD 3 OD) δ9.3 (s, 1H), 8.8 (br s, 1H), 8.6 (s, 1H, assignable: benzimi H-7), 8.6 (m, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.9 (d, 1H, assignable: H-4 of benzimidazole ring), 7.5 ( dd, 1H), 7.4 (dd, 1H), 5.4 (s, 2H).

5-트리플루오로메톡시 이성질체(염이 아님): 1H-NMR (CD3OD)δ9.3(s, 1H), 8.8(s, 1H), 8.7(d, 1H, 어사인: 벤즈이미다졸 고리의 H-7), 8.5(d, 1H), 8. (s, 1H), 7.9(d, 1H), 7.6(s, 1H, 어사인: 벤즈이미다졸 고리의 H-4), 7.4(dd, 1H), 7.3(dd, 1H), 5.3(s, 2H).5-trifluoromethoxy isomer (not salt): 1 H-NMR (CD 3 OD) δ 9.3 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.7 (d, 1H, assignable: benzimidazole H-7), 8.5 (d, 1H), 8. (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.6 (s, 1H, Assign: H-4 of benzimidazole ring), 7.4 ( dd, 1H), 7.3 (dd, 1H), 5.3 (s, 2H).

실시예 19. 옥소이미다조피리딘 및 이미다조피리딘 유도체의 비-위치선택적 합성: 5-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-(피리딘-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온(50)의 합성.Example 19 Non-Regioselective Synthesis of Oxoimidazopyridine and Imidazopyridine Derivatives: 5- (1H-Benzo [d] imidazol-1-yl) -3- (pyridin-3-ylmethyl) -1H- Synthesis of Imidazo [4,5-b] pyridin-2 (3H) -one (50).

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6-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-니트로-N-(피리딘-3-일메틸)피리딘-2-아민(48). 아세토니트릴(20 ㎖) 내에 있는 2,6-디클로로-3-니트로피리딘(46)(0.5 g) 용액을 0 ℃로 냉각시켜 트리에틸아민(0.36 ㎖)으로 처리하고, 뒤이어 3-(아미노메틸)피리딘(0.26 ㎖)로 처리하였다. 그 혼합물을 0 ℃에서 30분간, 그리고 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 그 결과물인 중간체 6-클로로-3-니트로-N-(피리딘-3-일메틸)피리딘-2-아민(47)을 포함하는 용액을, 벤즈이미다졸(0.84 g) 및 포타슘 카보네이트(3 g)를 포함하는 밀봉된 튜브로 옮겼으며, 70 ℃에서 16시간 동안 가열하였 다. 그 혼합물을 냉각시켜 여과하였다. 239 ㎎의 표제 화합물(48)을 제공하기 위하여 그 침전물을 물로 세척하여 공기건조시켰다. 6- (1H-Benzo [d] imidazol-1-yl) -3-nitro-N- (pyridin-3-ylmethyl) pyridin-2-amine (48). A solution of 2,6-dichloro-3-nitropyridine ( 46 ) (0.5 g) in acetonitrile (20 mL) was cooled to 0 ° C. and treated with triethylamine (0.36 mL) followed by 3- (aminomethyl) Treated with pyridine (0.26 mL). The mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes and at room temperature for 8 hours. A solution containing the resulting intermediate 6-chloro-3-nitro-N- (pyridin-3-ylmethyl) pyridin-2-amine ( 47 ) was added to benzimidazole (0.84 g) and potassium carbonate (3 g). It was transferred to a sealed tube containing and heated at 70 ° C. for 16 hours. The mixture was cooled and filtered. The precipitate was washed with water and air dried to give 239 mg of the title compound ( 48 ).

5-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-(피리딘-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온(50) 및 5-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3(피리딘-3-일메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(51). 1 ㎖의 DMSO 내에 있는 6-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-니트로-N-(피리딘-3-일메틸)피리딘-2-아민(48)(50 ㎎) 용액을 1 ㎖의 물내에 있는 Na2S204(300 ㎎) 용액으로 처리하였다. 그 혼합물을 2시간 동안 교반하여 50 ㎖의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 중간체 6-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N2-(피리딘-3-일메틸)피리딘-2,3-디아민(49)를 제공하기 위하여 그 혼합물을 50 ㎖의 포화된 소듐 클로라이드 용액의 분취액으로 세 번 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과, 및 진공에서 축합시켰다. 중간체의 절반을 메틸렌 클로라이드(2 ㎖)로 용해시키고, 1,1'-카보닐디이미다졸(46 ㎎)로 실온에서 16시간 동안 처리하였다. 7.1 ㎎의 5-(lH-벤조[d]이미다졸-l-일)-3-(피리딘-3-일메틸)-lH-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온(50)(1H-NMR (CDCl3)δ10.0(br s, 1H), 8.9(s, 1H), 8.6(d, 1H), 8.5(s, 1H), 7.9(m, 2H), 7.8(m, 1H), 7.6(d, 1H), 7.4(m, 2H), 7.4(m, 1H), 7.3(d, 1H), 5.2(s, 2H))을 제공하기 위하여 그 결과물인 조(crude) 혼합물을 예비 TLC(1000 마이크론, 5 % MeOH/CH2Cl2)로 정제하였다. 5- (1H-Benzo [d] imidazol-1-yl) -3- (pyridin-3-ylmethyl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2 (3H) -one (50) And 5- (1H-Benzo [d] imidazol-1-yl) -3 (pyridin-3-ylmethyl) -3H-imidazo [4,5-b] pyridine (51). A solution of 6- (1H-benzo [d] imidazol-1-yl) -3-nitro-N- (pyridin-3-ylmethyl) pyridin-2-amine (48) (50 mg) in 1 ml of DMSO Was treated with Na 2 S 2 04 (300 mg) solution in 1 mL water. The mixture was stirred for 2 hours and diluted with 50 ml of ethyl acetate. The mixture was 50 mL of saturated to give intermediate 6- (1H-benzo [d] imidazol-1-yl) -N2- (pyridin-3-ylmethyl) pyridine-2,3-diamine ( 49 ). Washed three times with an aliquot of sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered, and condensed in vacuo. Half of the intermediate was dissolved in methylene chloride (2 mL) and treated with 1,1′-carbonyldiimidazole (46 mg) at room temperature for 16 hours. 7.1 mg of 5- (lH-benzo [d] imidazol-l-yl) -3- (pyridin-3-ylmethyl) -H-imidazo [4,5-b] pyridin-2 (3H) -one ( 50 ) ( 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ10.0 (br s, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 7.9 (m, 2H), The resulting bath to provide 7.8 (m, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.3 (d, 1H), 5.2 (s, 2H)). The crude mixture was purified by preparative TLC (1000 micron, 5% MeOH / CH 2 Cl 2 ).

실시예 20. 위치선택적 합성: 3-(9-(2,6-디플루오로벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)-3H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴.Example 20. Regioselective Synthesis: 3- (9- (2,6-Difluorobenzyl) -8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl) -3H-benzo [d] Imidazole-5-carbonitrile.

Figure 112009036442697-PCT00028
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N 2 -(2,4-디메톡시벤질)-N 4 -(2,6-디플루오로벤질)-5-니트로피리미딘-2,4-디아 민(53). 2,6-디플루오로벤질아민(0.24 ㎖)을 -78 ℃의 냉배쓰(cold bath)에서 THF 내에 있는 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘(4)(0.388 g) 및 DIEA(0.77 ㎖) 용액에 1분 이상 한방울씩(dropwise) 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 추가로 15분 더 저은 후, 냉배쓰에서 꺼내어 실온으로 따뜻하게 하였다. 추가적인 DIEA(0.77 ㎖)를 반응 중간체(N-(2,6-디플루오로벤질)-2-클로로-5-니트로피리미딘-4-아민)(52)에 첨가하였고, 뒤이어 2,4-디메톡시벤질아민(0.30 ㎖)을 첨가하고, 그 결과물인 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 컬럼 크로마토그래피(1 및 2.5% MeOH/DCM로 용출)를 통한 정제로 N2-(2,4-디메톡시벤질)-N4-(2,6-디플루오로벤질)-5-니트로피리미딘-2,4-디아민(53)(0.80 g), MH+=432를 얻었다. N 2- (2,4-dimethoxybenzyl) -N 4- (2,6-difluorobenzyl) -5-nitropyrimidine-2,4-diamine (53). 2,4-dichlorobenzylamine (0.24 mL) was added to 2,4-dichloro-5-nitropyrimidine (4) (0.388 g) and DIEA in THF in a cold bath at -78 ° C. 0.77 mL) was added dropwise to the solution for at least 1 minute. The reaction mixture was stirred an additional 15 minutes at -78 ° C, then taken out in a cold bath and warmed to room temperature. Additional DIEA (0.77 mL) was added to the reaction intermediate (N- (2,6-difluorobenzyl) -2-chloro-5-nitropyrimidin-4-amine) 52 followed by 2,4- Dimethoxybenzylamine (0.30 mL) was added and the resulting mixture was stirred at rt overnight. Purification via column chromatography (eluted with 1 and 2.5% MeOH / DCM) to N 2- (2,4-dimethoxybenzyl) -N 4- (2,6-difluorobenzyl) -5-nitropyrimi Dean-2,4-diamine (53) (0.80 g) and MH + = 432 were obtained.

2-(2,4-디메톡시벤질아미노)-9-(2,6-디플루오로벤질)-7H-퓨린-8(9H)-온(55). 라니 니켈을 아르곤이 넘치는 조건 하에 THF(50 ㎖) 내에 있는 N2-(2,4-디메톡시벤질)-N4-(2,6-디플루오로벤질)-5-니트로피리미딘-2,4-디아민(0.80 g) 용액에 첨가하였다. 현탁액을 빼내고 수소(기구)로 가득 채워 16시간 동안 교반하였다. 다음 반응에서와 같이 사용되는 N2-(2,4-디메톡시벤질)-N4-(2,6-디플루오로벤질)피리미딘-2,4,5-트리아민(54)을 수득하기 위하여 그 결과물인 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과시켜 완전하게 THF와 MeOH로 씻어냈다. 2- (2,4-dimethoxybenzylamino) -9- (2,6-difluorobenzyl) -7H-purin-8 (9H) -one (55). ranee N 2- (2,4-dimethoxybenzyl) -N 4- (2,6-difluorobenzyl) -5-nitropyrimidine-2 in nickel THF (50 mL) under argon overflow conditions, It was added to a 4-diamine (0.80 g) solution. The suspension was removed and filled with hydrogen (apparatus) and stirred for 16 hours. To obtain N 2- (2,4-dimethoxybenzyl) -N 4- (2,6-difluorobenzyl) pyrimidine-2,4,5-triamine ( 54 ) used as in the following reaction The resulting mixture was filtered through a plug of celite and washed thoroughly with THF and MeOH.

카보닐디이미다졸(0.93 g)을 THF(20 ㎖) 내에 있는 N2-(2,4-디메톡시벤질)-N4-(2,6-디플루오로벤질)피리미딘-2,4,5-트리아민(54) 용액에 첨가하고, 그 결과인 혼합물을 밤새 실온에서 저은 다음, 감압 하에 용매를 제거하고 EtOAc에 넣고 물로 두 번 세척하였다. 2-(2,4-디메톡시벤질아미노-9-(2,6-디플루오로벤질)-7H-퓨린-8(9H)-온(55)(0.58 g)(MH+=428)을 수득하기 위하여 유기물을 건조, 여과 및 증발시키고 컬럼 크로마토그래피(2.5 및 4 % MeOH/DCM으로 용출)를 통해 정제하였다. Carbonyldiimidazole (0.93 g) was added to N 2- (2,4-dimethoxybenzyl) -N 4- (2,6-difluorobenzyl) pyrimidine-2,4,5 in THF (20 mL). -Triamine ( 54 ) solution was added and the resulting mixture was stirred overnight at room temperature, then the solvent was removed under reduced pressure and placed in EtOAc and washed twice with water. Obtain 2- (2,4-dimethoxybenzylamino-9- (2,6-difluorobenzyl) -7H-purin-8 (9H) -one ( 55 ) (0.58 g) (MH + = 428) The organics were dried, filtered and evaporated to purify through column chromatography (eluted with 2.5 and 4% MeOH / DCM).

터트-부틸9-(2,6-디플루오로벤질)-2-아미노-8-옥소-8,9-디히드로퓨린-7-카복실레이트(57). TFA/DCM (10 ㎖)의 1:1 용액을 2-(2,4-디메톡시벤질아미노-9-(2,6-디플루오로벤질)-7H-퓨린-8(9H)-온(55)(0.58 g)에 첨가하여 30분간 저었고, 그 후에 트리에틸실란(2 ㎖)을 첨가하고, 그 혼합물을 추가적으로 4시간 동안 교반하였다. 연어살색 고체로서, 9-(2,6-디플루오로벤질)-2-아미노-7H-퓨린-8(9H)-온(56)(0.55 g), MH+ = 278의 TFA 염을 수득하기 위하여 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 최소한의 MeOH에 넣어 Et2O와 함께 가루로 빻았다. Tert-butyl 9- (2,6-difluorobenzyl) -2-amino-8-oxo-8,9-dihydropurine-7-carboxylate (57). A 1: 1 solution of TFA / DCM (10 mL) was added to 2- (2,4-dimethoxybenzylamino-9- (2,6-difluorobenzyl) -7H-purin-8 (9H) -one ( 55 ) (0.58 g) and stirred for 30 minutes, after which triethylsilane (2 mL) was added and the mixture was stirred for an additional 4 hours as a salmon flesh solid, 9- (2,6-difluoro). The solvent was removed in vacuo to give a TFA salt of lovenzyl) -2-amino-7H-purin-8 (9H) -one ( 56 ) (0.55 g), MH + = 278, and the residue was washed with minimal MeOH. It was ground to flour with Et 2 O.

9-(2,6-디플루오로벤질)-2-아미노-7H-퓨린-8(9H)-온(0.55 g)을 MeOH/ACN/DCM(40 ㎖)의 혼합물로 용해시키고, Et3N (2 ㎖) 및 디-터트-부틸 디카보네이트(0.61 g)을 첨가하여 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용매를 제거하고, 조(crude) 물질을 DCM에 옮겨 물로 세척하고, 증발시켰으며, 컬럼 크로마토그래피(elution with 2 and 3 % MeOH/DCM)를 통해 정제하여 표제 생성물(57)(0.36 g)을 얻었으며, MH+ = 378, MH+-BoC = 278 이 주(major)였으며, (M+Na)+ = 400 및 (2M+Na)+ = 777 역시 관찰되었다. 9- (2,6-difluorobenzyl) -2-amino-7H-purin-8 (9H) -one (0.55 g) was dissolved in a mixture of MeOH / ACN / DCM (40 mL) and Et 3 N (2 mL) and di-tert-butyl dicarbonate (0.61 g) were added and the mixture was stirred at rt overnight. The reaction solvent was removed, the crude was transferred to DCM, washed with water, evaporated and purified via column chromatography (elution with 2 and 3% MeOH / DCM) to give the title product ( 57 ) (0.36 g). MH + = 378, MH + -BoC = 278 was the major, and (M + Na) + = 400 and (2M + Na) + = 777 were also observed.

터트-부틸9-(2,6-디플루오로벤질)-2-(5-시아노-2-니트로페닐아미노)-8-옥소-8,9-디히드로퓨린-7-카복실레이트(58). 소듐 히드라이드(88 g, 95 %)를, 아르곤이 넘칠 정도의 조건 하에, -40 ℃에서 DMF(5 ㎖) 내에 있는 터트-부틸9-(2,6-디플루오로벤질)-2-아미노-8-옥소-8,9-디히드로퓨린-7-카복실레이트(57)(191 ㎎) 및 3-플루오로-4-니트로벤조니트릴(415 ㎎) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 이상 -20 ℃로 따뜻하게 한 다음, 포화된 수용성 NH4Cl를 첨가하여 식히고, 곧바로 실온에서 그 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 분리하였다. 터트-부틸9-(2,6-디플루오로벤질)-2-(5-시아노-2-니트로페닐아미노)-8-옥소-8,9-디히드로퓨린-7-카복실레이트(58)(288 ㎎), MH+ = 524를 수득하기 위하여 유기물을 식염수(3×)로 세척하고, 건조, 여과 및 증발시켜, 컬럼 크로마토그래피(DCM, 1 및 2.5 % MeOH/DCM으로 용출)를 통해 정제하였다. Tert-butyl 9- (2,6-difluorobenzyl) -2- (5-cyano-2-nitrophenylamino) -8-oxo-8,9-dihydropurine-7-carboxylate (58) . Sodium hydride (88 g, 95%) was dissolved in tert-butyl 9- (2,6-difluorobenzyl) -2-amino in DMF (5 mL) at -40 ° C under conditions of excess argon. To a solution of -8-oxo-8,9-dihydropurin-7-carboxylate ( 57 ) (191 mg) and 3-fluoro-4-nitrobenzonitrile (415 mg) was added. The reaction mixture was warmed to −20 ° C. for at least 3 hours, then cooled by addition of saturated aqueous NH 4 Cl, and immediately at room temperature the mixture was diluted with EtOAc and separated. Tert-butyl 9- (2,6-difluorobenzyl) -2- (5-cyano-2-nitrophenylamino) -8-oxo-8,9-dihydropurine-7-carboxylate ( 58 ) (288 mg), MH + = 524, organics were washed with brine (3 ×), dried, filtered and evaporated to purify via column chromatography (DCM, eluting with 1 and 2.5% MeOH / DCM). It was.

터트-부틸9-(2,6-디플루오로벤질)-2-(6-시아노-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-8- 옥소-8,9-디히드로퓨린-7-카복실레이트(60). 물(10 ㎖) 내에 있는 소듐 히드로설파이트(tech, 1 g) 및 소듐 비카보네이트(0.5 g)의 새롭게 제조한 용매를 THF(10 ㎖) 내에 있는 상기 니트로 화합물(58)(288 g) 용액에 첨가하였다. 다음 단계에서와 같이 사용되는 중간체 터트-부틸(2,6-디플루오로벤질)-2-(2-아미노-5-시아노페닐아미노)-8-옥소-8,9-디히드로퓨린-7-카복실레이트(59)를 수득하기 위하여 그 혼합물을 5분간 강하게 교반하고, DCM(3×)으로 추출하였으며, 화합된 유기물을 식염수로 세척하여, 건조, 여과 및 축합시켰다. Tert-butyl 9- (2,6-difluorobenzyl) -2- (6-cyano-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) -8-oxo-8,9-dihydropurine- 7-carboxylate (60). A freshly prepared solvent of sodium hydrosulfite (tech, 1 g) and sodium bicarbonate (0.5 g) in water (10 mL) was added to the solution of the nitro compound ( 58 ) (288 g) in THF (10 mL). Added. Intermediate tert-butyl (2,6-difluorobenzyl) -2- (2-amino-5-cyanophenylamino) -8-oxo-8,9-dihydropurine-7 used as in the next step The mixture was stirred vigorously for 5 minutes to obtain carboxylate ( 59 ), extracted with DCM (3 ×), and the combined organics were washed with brine, dried, filtered and condensed.

촉매량의 파라-톨루엔 설폰산 모노히드레이트를 MeOH(10 ㎖) 내에 있는 상기 아민 중간체 및 트리메틸 오르토포르메이트(3 ㎖) 용액에 첨가하였다. 1시간 후에, 터트-부틸9-(2,6-디플루오로벤질)-2-(6-시아노-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-8-옥소-8,9-디히드로퓨린-7-카복실레이트(60)(164 ㎎)(MH+ = 504 및 MH+-BOC = 404)를 수득하기 위하여 조(crude) 물질을 실리카겔에 흡착시키고 컬럼 크로마토그래피(1 및 2 % MeOH/DCM로 용출)로 정제하였다.A catalytic amount of para-toluene sulfonic acid monohydrate was added to the above amine intermediate and trimethyl orthoformate (3 mL) solution in MeOH (10 mL). After 1 hour, tert-butyl 9- (2,6-difluorobenzyl) -2- (6-cyano-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) -8-oxo-8,9- Dihydropurin-7-carboxylate ( 60 ) (164 mg) (MH + = 504 and MH + -BOC = 404) To obtain the crude material was adsorbed onto silica gel and purified by column chromatography (eluted with 1 and 2% MeOH / DCM).

3-(9-(2,6-디플루오로벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)-3H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴(61). TFA/DCM (10 ㎖)의 1:1 용액을 터트-부틸9-(2,6-디플루오로벤질)-2-(6-시아노-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-8-옥소-8,9-디히드로퓨린-7-카복실레이트(60)에 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 그 결과인 고체를 Et2O와 함께 가루로 빻았고, 6 M의 HCl 안에 현탁시켰다. 용매의 제거 및 그 결과물인 고체의 Et2O와의 분쇄로 표제 화합물(61)(68 ㎎)을 HCl 염으로서 얻었다(MH+ = 404, 1H NMR(d6-DMSO)δ11.8(s, 1H), 9.2(s, 1H), 8.8(s, 1H), 8.0(s, 1H), 7.9(d, 1H), 7.8(broad s, 1H), 7.4(d, 1H), 7.4(quintet, 1H), 7.1(m, 2H), 5.2(s, 2H)ppm, 19F NMRδ-114.3(m)). 3- (9- (2,6-difluorobenzyl) -8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl) -3H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile ( 61). A 1: 1 solution of TFA / DCM (10 mL) was added to tert-butyl 9- (2,6-difluorobenzyl) -2- (6-cyano-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) -8-oxo-8,9-dihydropurine-7-carboxylate ( 60 ) was added and stirred for 1 hour. The solvent was removed in vacuo and the resulting solid was ground with Et 2 O and suspended in 6 M HCl. Removal of the solvent and trituration of the resulting solid with Et 2 O gave the title compound (61) (68 mg) as an HCl salt (MH + = 404, 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ 11.8 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.8 (broad s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.4 (quintet, 1H), 7.1 (m, 2H), 5.2 (s, 2H) ppm, 19 F NMRδ-114.3 (m).

실시예 21. 3-(8-옥소-9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)-3H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴(62).Example 21. 3- (8-oxo-9- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -8,9-dihydro-7H-purin-2-yl) -3H-benzo [d] imidazole -5-carbonitrile (62).

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표제 화합물은 3-(9-(2,6-디플루오로벤질)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)-3H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴(61, 실시예 20)의 합성을 위해 기재된 것과 동일한 과정을 사용하여 합성할 수 있다. The title compound is 3- (9- (2,6-difluorobenzyl) -8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl) -3H-benzo [d] imidazol-5- Synthesis can be carried out using the same procedure as described for the synthesis of carbonitrile (61, Example 20).

1H NMR(d6-DMSO) 11.71(s, 1H), 9.34(s, 1H), 8.94(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.38(s, 1H), 8.00(d, J = 8.1 Hz5 1H), 7.79(dd, J = 8.1, 1.5 Hz5 1H), 4.57(m, 1H), 4.04(m, 2H), 3.50(m, 2H), 2.59(m, 2H), 1.79(m, 2H); Mass(MH+)362.1. 1 H NMR (d 6 -DMSO) 11.71 (s, 1 H), 9.34 (s, 1 H), 8.94 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 8.1 Hz 5 1H), 7.79 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz5 1H), 4.57 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 1.79 (m, 2H) ; Mass (MH + ) 362.1.

실시예 22. 옥소이미다조피리딘 유도체의 위치 선택적 합성: 3-(2-옥소-3-((R)-l-(피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-lH-이미다조[4,5-b]피리딘-5-yl)-3H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴의 합성.Example 22. Site-Selective Synthesis of Oxoimidazopyridine Derivatives: 3- (2-oxo-3-((R) -l- (pyridin-3-yl) ethyl) -2,3-dihydro-lH-imi Synthesis of Dazo [4,5-b] pyridine-5-yl) -3H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile.

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(R)-N6-(2,4-디메톡시벤질)-3-니트로-N2-(1-(피리딘-3-일)에틸)피리딘-2,6-디아민(64). THF(20 ㎖) 내에 있는 2,6-디클로로-5-니트로피리딘(46)(0.5 g)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고 1.6 ㎖의 트리에틸아민으로 처리하고, 뒤이어 (R)-1-피리 딘-3-일-에틸아민(300 ㎕)으로 처리하였다. 그 혼합물을 1.5시간 동안 저은 다음 실온으로 따뜻하게 하였으며, 20시간을 더 교반하였다. 2,4-디메톡시벤질아민(0.8 ㎖)을 첨가하고 그 혼합물을 50 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하여 포화된 소듐 클로라이드 용액으로 두 번 세척하였다. 유기층을 분리하여, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과, 및 축합시켰다. 컬럼 크로마토그래피(헥산에 있는 50 → 100 %의 에틸 아세테이트)를 통해 761 ㎎의 (R)-N6-(2,4-디메톡시벤질)-3-니트로-N2-(1-(피리딘-3-일)에틸)피리딘-2,6-디아민(64)를 수득하였다. (R) -N6- (2,4-dimethoxybenzyl) -3-nitro-N2- (1- (pyridin-3-yl) ethyl) pyridine-2,6-diamine (64). A solution of 2,6-dichloro-5-nitropyridine ( 46 ) (0.5 g) in THF (20 mL) was cooled to 0 ° C. and treated with 1.6 mL of triethylamine, followed by (R) -1-pyridine Treated with din-3-yl-ethylamine (300 μl). The mixture was stirred for 1.5 h and then warmed to rt and stirred for 20 h more. 2,4-dimethoxybenzylamine (0.8 mL) was added and the mixture was heated at 50 ° C for 4 h. The mixture was diluted with ethyl acetate and washed twice with saturated sodium chloride solution. The organic layer was separated, dried over sodium sulfate, filtered and condensed. 761 mg of (R) -N6- (2,4-dimethoxybenzyl) -3-nitro-N2- (1- (pyridine-3-) via column chromatography (50 → 100% ethyl acetate in hexane) Il) ethyl) pyridine-2,6-diamine ( 64 ) was obtained.

(R)-터트-부틸2,4-디메톡시벤질(5-니트로-6-(1-(피리딘-3-일)에틸아미노)피리딘-2-일)카바메이트(65). 메틸렌 클로라이드(20 ㎖) 내에 있는 (R)-N6-(2,4-디메톡시벤질)-3-니트로-N2-(1-(피리딘-3-일)에틸)피리딘-2,6-디아민(64)(367 ㎎) 용액을 디-터트-부틸 디카보네이트(1.0 g) 및 4-디메틸아미노피리딘(22 ㎎)으로 처리하였다. 그 혼합물을 16시간 동안 교반하여 진공에서 축합시켰다. 컬럼 크로마토그래피(헥산에 있는 50 → 100 %의 에틸 아세테이트)는 500 ㎎의 (R)-터트-부틸2,4-디메톡시벤질(5-니트로-6-(1-(피리딘-3-일)에틸아미노)피리딘-2-일)카바메이트(65)를 제공하였다. (R) -tert-butyl2,4-dimethoxybenzyl (5-nitro-6- (1- (pyridin-3-yl) ethylamino) pyridin-2-yl) carbamate (65). (R) -N6- (2,4-dimethoxybenzyl) -3-nitro-N2- (1- (pyridin-3-yl) ethyl) pyridine-2,6-diamine in methylene chloride (20 mL) ( 64) (367 mg) solution was treated with di-tert-butyl dicarbonate (1.0 g) and 4-dimethylaminopyridine (22 mg). The mixture was stirred for 16 hours to condense in vacuo. Column chromatography (50 → 100% ethyl acetate in hexane) was followed by 500 mg of (R) -tert-butyl2,4-dimethoxybenzyl (5-nitro-6- (1- (pyridin-3-yl) Ethylamino) pyridin-2-yl) carbamate ( 65 ) was provided.

(R)-터트-부틸2,4-디메톡시벤질(2-옥소-3-(l-(피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-lH-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)카바메이트(67). THF(25 ㎖) 내에 있는 (R)-터 트-부틸2,4-디메톡시벤질(5-니트로-6-(l-(피리딘-3-일)에틸아미노)피리딘-2-일)카바메이트(500 ㎎) 용액을 20 ㎖의 물내에 있는 2 g의 Na2S2O4 및 1 g의 NaHCO3를 포함하는 수용성 용액으로 처리하고, 뒤이어 1 ㎖의 메탄올로 처리하였다. 그 혼합물을 30분간 저은 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고 포화된 소듐 클로라이드 용액으로 세척하였다. 중간체 (R)-터트-부틸2,4-디메톡시벤질(5-아미노-6-(1-(피리딘-3-일)에틸아미노)피리딘-2-일)카바메이트(66)을 제공하기 위하여 유기층을 분리하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과, 및 축합시켰다. 중간체를 THF(50 ㎖)에 용해시키고 50 ℃에서 20시간 동안 1,1'-카보닐디이미다졸(0.5 g)로 처리하였다. 413 ㎎의 (R)-터트-부틸2,4-디메톡시벤질(2-옥소-3-(l-(피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-lH-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)카바메이트(67)을 제공하기 위하여 그 혼합물을 축합시키고 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드에 있는 2 → 5 %의 MeOH)로 정제하였다. (R) -tert-butyl2,4-dimethoxybenzyl (2-oxo-3- (l- (pyridin-3-yl) ethyl) -2,3-dihydro-lH-imidazo [4,5- b] pyridin-5-yl) carbamate (67). (R) -tert-butyl2,4-dimethoxybenzyl (5-nitro-6- (l- (pyridin-3-yl) ethylamino) pyridin-2-yl) carbamate in THF (25 mL) The (500 mg) solution was treated with an aqueous solution containing 2 g of Na 2 S 2 O 4 and 1 g of NaHCO 3 in 20 ml of water followed by 1 ml of methanol. The mixture was stirred for 30 minutes, then diluted with ethyl acetate and washed with saturated sodium chloride solution. To provide Intermediate (R) -tert-butyl2,4-dimethoxybenzyl (5-amino-6- (1- (pyridin-3-yl) ethylamino) pyridin-2-yl) carbamate ( 66 ) The organic layer was separated, dried over sodium sulfate, filtered and condensed. The intermediate was dissolved in THF (50 mL) and treated with 1,1′-carbonyldiimidazole (0.5 g) at 50 ° C. for 20 hours. 413 mg of (R) -tert-butyl2,4-dimethoxybenzyl (2-oxo-3- (l- (pyridin-3-yl) ethyl) -2,3-dihydro-lH-imidazo [4 , 5-b] pyridin-5-yl) carbamate ( 67 ) to provide The mixture was condensed and purified by column chromatography (2 → 5% MeOH in methylene chloride).

(R)-터트-부틸5-아미노-2-옥소-3-(l-(피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로이미다조[4,5-b]피리딘-l-카복실레이트(69). 메틸렌 클로라이드(15 ㎖) 안에 있는 (R)-터트-부틸2,4-디메톡시벤질(2-옥소-3-(1-(피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)카바메이트 용액을 TFA(15 ㎖) 및 트리에틸실란(1.0 ㎖)으로 한 시간 동안 처리하였다. 중간체 (R)-5-아미노-3-(1-(피리딘-3-일)에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온(68)을 제공하기 위하여 그 혼합물을 축합시키고, 이를 아세토니트릴(50 ㎖)에 용해시키고 디-터트-부틸 디카보네이트(1.0 g) 및 포타슘 카보네이트(3.0 g)와 함께 2시간 동안 강하게 교반하였다. 메틸 클로라이드(200 ㎖) 및 물(100 ㎖)을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 다른 100 ㎖의 메틸 클로라이드로 추출하였다. 화합된 유기층을 분리하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과, 및 축합시켰다. 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드에 있는 2→ 3→ 4의MeOH)는 235 ㎎의 (R)-터트-부틸5-아미노-2-옥소-3-(l-(피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로이미다조[4,5-b]피리딘-l-카복실레이트(69)를 제공하였다. (R) -tert-butyl5-amino-2-oxo-3- (l- (pyridin-3-yl) ethyl) -2,3-dihydroimidazo [4,5-b] pyridine-l-carboxyl Rate 69. (R) -tert-butyl2,4-dimethoxybenzyl (2-oxo-3- (1- (pyridin-3-yl) -2,3-dihydro-1H-imide in methylene chloride (15 mL) The dazo [4,5-b] pyridin-5-yl) carbamate solution was treated with TFA (15 mL) and triethylsilane (1.0 mL) for one hour.Intermediate (R) -5-amino-3- ( The mixture is condensed to give 1- (pyridin-3-yl) ethyl) -1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2 (3H) -one ( 68 ), which is acetonitrile (50 mL). ) Was stirred vigorously with di-tert-butyl dicarbonate (1.0 g) and potassium carbonate (3.0 g) for 2 h.Methyl chloride (200 mL) and water (100 mL) were added and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with another 100 mL of methyl chloride The combined organic layers were separated, dried over sodium sulfate, filtered and condensed.Column chromatography (MeOH in 2 → 3 → 4 in methylene chloride) 235 mg of (R) -tert-butyl5-amino-2-oxo-3- (l- (pyridin-3-yl) ethyl) -2,3-dihydroimidazo [4,5-b] pyridine- l-carboxylate (69) was provided.

(R)-터트-뷰틸5-(5-시아노-2-니트로페닐아미노)-2-옥소-3-(l-(피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로이미다조[4,5-b]피리딘-l-카복실레이트(70). DMF(6 ㎖) 내에 있는 (R)-터트-부틸5-아미노-2-옥소-3-(1-(피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로이미다조[4,5-b]피리딘-1-카복실레이트(94 ㎎) 및 30플루오로-4-니트로벤조니트릴(225 ㎎) 용액을 -25 ℃로 냉각시키고 NaH(미네랄 오일 내 60 % w/w, 75 ㎎)로 처리하고, 천천히 -15 ℃로 따뜻하게 하였다. 그 혼합물을 -20 ℃와 -15℃ 사이에서 4시간 동안 저은 다음, EtOAc로 희석시키고 포화된 암모늄 클로라이드 용액으로 식혔다. 유기 상을 식염수로 세 번 세척하고, 분리하여, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과, 및 축합시켰다. 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드에 있는 MeOH 2%)는 100 ㎎의 (R)-터트-뷰틸5-(5-시아노-2-니트로페닐아미노)-2-옥소-3-(l-(피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로이미다조[4,5-b]피리딘-l-카복실레이트(70)를 제공하였다. (R) -tert-butyl5- (5-cyano-2-nitrophenylamino) -2-oxo-3- (l- (pyridin-3-yl) ethyl) -2,3-dihydroimidazo [ 4,5-b] pyridine-l-carboxylate (70). (R) -tert-butyl5-amino-2-oxo-3- (1- (pyridin-3-yl) ethyl) -2,3-dihydroimidazo [4,5- in DMF (6 mL) b] Pyridine-1-carboxylate (94 mg) and 30fluoro-4-nitrobenzonitrile (225 mg) solutions were cooled to -25 ° C and treated with NaH (60% w / w in mineral oil, 75 mg) And warmed slowly to -15 ° C. The mixture was stirred for 4 h between -20 ° C and -15 ° C, then diluted with EtOAc and cooled to saturated ammonium chloride solution. The organic phase was washed three times with brine, separated, dried over sodium sulfate, filtered, and condensed. Column chromatography (2% MeOH in methylene chloride) gave 100 mg of (R) -tert-butyl5- (5-cyano-2-nitrophenylamino) -2-oxo-3- (l- (pyridine- 3-yl) ethyl) -2,3-dihydroimidazo [4,5-b] pyridine-l-carboxylate ( 70 ) was provided.

터트-부틸5-(6-시아노-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2-옥소-3-((R)-1-(피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로이미다조[4,5-b]피리딘-1-카복실레이트(72). THF(5 ㎖) 내에 있는 (R)-터트-뷰틸5-(5-시아노-2-니트로페닐아미노)-2-옥소-3-(l-(피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로이미다조[4,5-b]피리딘-l-카복실레이트(70)(100 ㎎)을 5 ㎖의 물내에 있는 0.5 g의 Na2S2O4 및 0.25 g의 NaHCO3을 포함하는 수용성 용액으로 처리하였다. 그 혼합물은 붉은색에서 약간 황색으로 빠르게 변했으며, 이는 니트로 그룹의 환원을 나타낸다. 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 포화된 소듐 클로라이드 용액으로 세척하였다. 중간체 (R)-터트-부틸5-(2-아미노-5-시아노페닐아미노)-2-옥소-3-(l-(피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로이미다조[4,5-b]피리딘-l-카복실레이트(71)를 제공하기 위하여 유기층을 분리하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과 및 축합시켰다. 중간체를 THF(5 ㎖), DMF(1 ㎖), 및 트리메틸오르토포르메이트(2 ㎖)에 용해시켰다. 그 혼합물을 10 ㎎의 p-톨루엔설폰산으로 처리하여 20시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하여, 포화된 소듐 비카보네이트로 한 번 세척하고 포화된 염화나트륨 용액으로 두 번 세척하였다. 유기층을 분리하여, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과, 및 축합시켰다. 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드에 있는 2%의 MeOH)는 57 ㎎의 터트-부틸5-(6-시아노-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2-옥소-3-((R)-1-(피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로이미다조[4,5-b]피리딘-1-카복실레이트(72)을 제공하였다. Tert-butyl5- (6-cyano-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) -2-oxo-3-((R) -1- (pyridin-3-yl) ethyl) -2, 3-dihydroimidazo [4,5-b] pyridine-1-carboxylate (72). (R) -tert-butyl5- (5-cyano-2-nitrophenylamino) -2-oxo-3- (l- (pyridin-3-yl) ethyl) -2 in THF (5 mL), 3-dihydroimidazo [4,5-b] pyridine-l-carboxylate ( 70 ) (100 mg) comprises 0.5 g of Na 2 S 2 O 4 and 0.25 g of NaHCO 3 in 5 ml of water. Treated with an aqueous solution. The mixture quickly changed from red to slightly yellow, indicating reduction of the nitro group. The mixture was diluted with ethyl acetate and washed with saturated sodium chloride solution. Intermediate (R) -tert-butyl5- (2-amino-5-cyanophenylamino) -2-oxo-3- (l- (pyridin-3-yl) ethyl) -2,3-dihydroimidazo The organic layer was separated, dried over sodium sulphate, filtered and condensed to provide [4,5-b] pyridine-l-carboxylate (71). The intermediate was dissolved in THF (5 mL), DMF (1 mL), and trimethylorthoformate (2 mL). The mixture was treated with 10 mg of p-toluenesulfonic acid and stirred for 20 hours. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed once with saturated sodium bicarbonate and twice with saturated sodium chloride solution. The organic layer was separated, dried over sodium sulfate, filtered and condensed. Column chromatography (2% MeOH in methylene chloride) yielded 57 mg tert-butyl5- (6-cyano-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) -2-oxo-3-(( R) -1- (pyridin-3-yl) ethyl) -2,3-dihydroimidazo [4,5-b] pyridine-1-carboxylate ( 72 ) was provided.

3-(2-옥소-3-((R)-1-(피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)-3H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴(73). 메틸렌 클로라이드(1 ㎖) 내에 있는 터트-부틸5-(6-시아노-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2-옥소-3-((R)-1-(피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로이미다조[4,5-b]피리딘-1-카복실레이트(72)(57 ㎎) 용액을 TFA(1 ㎖)로 1시간 동안 처리하였다. 그 혼합물을 축합시키고 그 결과물인 TFA 염을 5 ㎖의 EtOH로 용해하고 0.5 ㎖의 축합된 HCl를 첨가하여 HCl 염으로 전환시킨 다음, 진공에서 그 용액을 축합시켰다. 그 공정을 반복하였고, 그 결과물인 잔여물을 최소량의 메탄올로 용해하고 에틸 에테르를 첨가하여 가루로 분쇄하였다. 3번의 분쇄 후에, 3-(2-옥소-3-((R)-1-(피리딘-3-일)에틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)-3H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴(73) HCl 염(39 ㎎)은 그을린 색의 고체로 분리되었다(1H-NMR (CD3OD)δ9.9(br s, 1H), 9.2(s, 1H), 9.0(m, 2H), 8.5(s, 1H), 8.3(m, 1H), 8.2(m, 1H), 8.1(d, 1H), 7.9(d, 1H), 7.8(d, 1H), 6.3(q, 1H), 2.3(d, 3H)). 3- (2-oxo-3-((R) -1- (pyridin-3-yl) ethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [4,5-b] pyridin-5-yl) -3H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (73). Tert-butyl5- (6-cyano-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) -2-oxo-3-((R) -1- (pyridine-3) in methylene chloride (1 mL) -Yl) ethyl) -2,3-dihydroimidazo [4,5-b] pyridine-1-carboxylate ( 72 ) (57 mg) solution was treated with TFA (1 mL) for 1 hour. The mixture was condensed and the resulting TFA salt was dissolved in 5 ml of EtOH and converted to HCl salt by addition of 0.5 ml of condensed HCl, followed by condensation of the solution in vacuo. The process was repeated and the resulting residue was dissolved in a minimum amount of methanol and triturated to powder by addition of ethyl ether. After three millings, 3- (2-oxo-3-((R) -1- (pyridin-3-yl) ethyl) -2,3-dihydro-1H-imidazo [4,5-b] pyridine -5-yl) -3H-benzo [d] imidazol-5-carbonitrile ( 73 ) HCl salt (39 mg) was isolated as a tanned solid ( 1 H-NMR (CD 3 OD) δ9.9 ( br s, 1H), 9.2 (s, 1H), 9.0 (m, 2H), 8.5 (s, 1H), 8.3 (m, 1H), 8.2 (m, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.9 ( d, 1H), 7.8 (d, 1H), 6.3 (q, 1H), 2.3 (d, 3H)).

실시예 24. 2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-(시스-3-메틸-테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-퓨린-8(9H)-온의 합성.Example 24. 2- (1H-Benzo [d] imidazol-1-yl) -9- (cis-3-methyl-tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -7H-purin-8 (9H) Synthesis of -one.

Figure 112009036442697-PCT00031
Figure 112009036442697-PCT00031

2-클로로-N-(시스 - 3-메틸-테트라히드로-2H-피란-4-일)-5-니트로피리미딘-4-아민. THF(10 ㎖) 내에 있는 시스-3-메틸-테트라히드로-2H-피란-4-아민의 히드로클로라이드염 0.24 g의 현탁액(WO 2004/041161) 및 DIEA (1.5 ㎖)을 -78℃에서 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘(0.72 g)에 첨가하였다. 그 혼합물을 천천히 실온에 도달하도록 하고 16시간동안 교반하였다. 그 혼합물을 EtOAc로 희석하여 식염수로 세 번 세척하였다. 유기층을 분리하여, 소듐 설페이트로 건조시키고, 진공에서 축합시켰다. 컬럼 크로마토그래피(EtOAc / hexanes 20 → 40 %)는 289 ㎎의 표제 화합물을 제공하였다. 2-Chloro-N- (cis - 3-methyl-tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5-nitropyrimidin-4-amine. A suspension of 0.24 g of hydrochloride salt of cis-3-methyl-tetrahydro-2H-pyran-4-amine in THF (10 mL) (WO 2004/041161) and DIEA (1.5 mL) were added at 2, To 4-dichloro-5-nitropyrimidine (0.72 g) was added. The mixture was allowed to slowly reach room temperature and stirred for 16 hours. The mixture was diluted with EtOAc and washed three times with brine. The organic layer was separated, dried over sodium sulfate and condensed in vacuo. Column chromatography (EtOAc / hexanes 20-40%) gave 289 mg of the title compound.

2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(시스-3-메틸-테트라히드로-2H-피란-4-일)-5-니트로피리미딘-4-아민. 아세토니트릴(5 ㎖) 내에 있는 2-클로로-N-(시스-3-메틸-테트라히드로-2H-피란-4-일)-5-니트로피리미딘-4-아민(115 mg)을 포타슘 카보네 이트(300 ㎎) 및 벤즈이미다졸(150 ㎎)에 첨가하였다. 그 혼합물을 70 ℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 70 ㎖의 EtOAc로 희석한 후에, 그 혼합물을 식염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시켜, 진공에서 축합시켰다. 컬럼 크로마토그래피(EtOAc / hexanes 50 → 100 %)는 99 ㎎의 표제 화합물을 제공하였다. 2- (1H-Benzo [d] imidazol-1-yl) -N- (cis-3-methyl-tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5-nitropyrimidin-4-amine. Potassium carbohydrate was added 2-chloro-N- (cis-3-methyl-tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5-nitropyrimidin-4-amine (115 mg) in acetonitrile (5 mL). Added to bonate (300 mg) and benzimidazole (150 mg). The mixture was stirred at 70 ° C for 2.5 h. After dilution with 70 mL of EtOAc, the mixture was washed with brine, dried over sodium sulfate and condensed in vacuo. Column chromatography (EtOAc / hexanes 50 → 100%) gave 99 mg of the title compound.

2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-(시스-3-메틸-테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-퓨린-8(9H)-온. THF(10 ㎖) 내에 있는 2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(시스-3-메틸-테트라히드로-2H-피란-4-일)-5-니트로피리미딘-4-아민(51 ㎎)을 물(10 ㎖) 내에 있는 소듐 히드로설파이트(300 ㎎) 및 소듐 비카보네이트(150 ㎎) 용액에 첨가하였다. 그 혼합물은 잠시 푸른색이 되었다가 곧바로 무색이 되었다. 그 용액의 균일성을 유지하기 위하여 메탄올(1 ㎖)을 첨가하였다. 그 혼합물을 70 ㎖의 EtOAc로 희석하고 식염수로 두 번 세척하였다. 2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N4-(시스-3-메틸-테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4,5-디아민을 제공하기 위하여 수용성 세척액을 다른 50 ㎖의 EtOAc로 추출한 다음, 화합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고 진공에서 축합시켰다. 디아민 중간체를 THF(5 ㎖)로 용해하고 1,1'-카보닐디이미다졸(80 ㎎)로 50 ℃에서 16시간 동안 처리하였다. 그 혼합물을 50 ㎖의 EtOAc로 희석하여 식염수로 세 번 세척하였다. 유기층을 분리하여 소듐 설페이트로 건조시키고, 진공에서 축합시켰다. 컬럼 크로마토그래피(MeOH / DCM 2 → 4 %)은 19.3 ㎎의 표제 화합물을 제공하였다(1H-NMR (300 MHz, 5 % CD3OD in CDCl3) δ 8.9(s, 1H), 8.5(d, 1H), 8.2(s, 1H), 7.8(d, 1H), 7.4(t, 1H), 7.3(t, 1H), 4.7(m, 1H), 4.2(d(br), 1H), 3.9(d, 1H), 3.7(d, 1H), 3.5(m, 2H), 2.3(t(br), 1H), 1.8(d(br), 1H), 1.2(d, 3H)). 2- (1H-Benzo [d] imidazol-1-yl) -9- (cis-3-methyl-tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -7H-purin-8 (9H) -one. 2- (1H-Benzo [d] imidazol-1-yl) -N- (cis-3-methyl-tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5-nitropyrimi in THF (10 mL) Dean-4-amine (51 mg) was added to a solution of sodium hydrosulfite (300 mg) and sodium bicarbonate (150 mg) in water (10 mL). The mixture became blue for a while and then colorless. Methanol (1 mL) was added to maintain uniformity of the solution. The mixture was diluted with 70 mL of EtOAc and washed twice with brine. Water-soluble to provide 2- (1H-benzo [d] imidazol-1-yl) -N4- (cis-3-methyl-tetrahydro-2H-pyran-4-yl) pyrimidine-4,5-diamine The wash was extracted with another 50 mL of EtOAc, then the combined organic layers were dried over sodium sulfate and condensed in vacuo. The diamine intermediate was dissolved in THF (5 mL) and treated with 1,1′-carbonyldiimidazole (80 mg) at 50 ° C. for 16 h. The mixture was diluted with 50 mL of EtOAc and washed three times with brine. The organic layer was separated, dried over sodium sulfate and condensed in vacuo. Column chromatography (MeOH / DCM 2 → 4%) gave 19.3 mg of the title compound ( 1 H-NMR (300 MHz, 5% CD 3 OD in CDCl 3 ) δ 8.9 (s, 1H), 8.5 (d , 1H), 8.2 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.3 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 4.2 (d (br), 1H), 3.9 (d, 1H), 3.7 (d, 1H), 3.5 (m, 2H), 2.3 (t (br), 1H), 1.8 (d (br), 1H), 1.2 (d, 3H)).

실시예 25.Example 25.

Figure 112009036442697-PCT00032
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2-(5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-((R)-8-플루오로크로만-4-일)-7H-퓨린-8(9H)-온. 아세토니트릴 내에 있는 (R)-2-클로로-N-(8-플루오로크로만-4-일)-5-니트로피리미딘-4-아민을 5,6-디클로로벤즈이미다졸 및 포타슘 카보네이트로 처리하였다. 그 혼합물을 환류기에서 6시간 동안 교반하여, 실온으로 냉각시켰고, 150 ㎖의 EtOAc로 희석하고, 30 ㎖ 분량의 물로 두 번 세척하였다. 유기층을 분리하여 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과, 및 진공에서 축합시켰다. 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM 2 %)에 의한 정제로 중간체 니트로피리미딘아민을 얻었다. 표제 화합물은 실시예 24에 기재된 과정을 통해 중간체 니트로피리미딘아민으로부터 합성하였다(1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.7(s, 1H), 8.3(s, 1H), 8.2(s, 1H), 7.8(t, 1H), 7.0(t, 1H), 6.6(m, 2H), 5.9(t, 1H), 4.6(m, 1H), 4.4(m, 1H), 3.0(m, 1H), 2.3(m, 1H)). 2- (5,6-dichloro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) -9-((R) -8-fluorochroman-4-yl) -7H-purin-8 (9H) -On. (R) -2-chloro-N- (8-fluorochroman-4-yl) -5-nitropyrimidin-4-amine in acetonitrile with 5,6-dichlorobenzimidazole and potassium carbonate Treated. The mixture was stirred at reflux for 6 hours, cooled to room temperature, diluted with 150 mL of EtOAc and washed twice with 30 mL portions of water. The organic layer was separated, dried over magnesium sulfate, filtered, and condensed in vacuo. Purification by column chromatography (MeOH / DCM 2%) gave intermediate nitropyrimidinamine. The title compound was synthesized from the intermediate nitropyrimidinamine via the procedure described in Example 24 ( 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.7 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.2 (s , 1H), 7.8 (t, 1H), 7.0 (t, 1H), 6.6 (m, 2H), 5.9 (t, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.3 (m, 1H)).

Figure 112009036442697-PCT00033
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2-(5,6-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-((R)-8-플루오로크로만-4-yl)-7H-퓨린-8(9H)-온. 표제 화합물은 실시예 25에 기재된 과정을 통해 5,6-디클로로벤즈이미다졸로부터 합성하였다(1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.6(s, 1H), 8.8(s, 1H), 8.3(s, 1H), 8.0(s, 1H), 7.6(s, 1H), 7.0(t, 1H), 6.7(m, 1H), 5.9(t, 1H), 4.7(m, 1H), 4.5(m, 1H), 3.2(m, 2H), 2.4(d, 6H)). 2- (5,6-dimethyl-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) -9-((R) -8-fluorochroman-4-yl) -7H-purin-8 (9H) -On. The title compound was synthesized from 5,6-dichlorobenzimidazole through the procedure described in Example 25 ( 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 9.6 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.0 (t, 1H), 6.7 (m, 1H), 5.9 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 4.5 ( m, 1H), 3.2 (m, 2H), 2.4 (d, 6H)).

Figure 112009036442697-PCT00034
Figure 112009036442697-PCT00034

9-((R)-8-플루오로크로만-4-일)-2-(6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-7H-퓨린-8(9H)-온 및 9-((R)-8-플루오로크로만-4-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-7H-퓨린-8(9H)-온. 표제 화합물은 실시예 25에 기 재된 과정을 통해 5-트리플루오로메틸벤즈이미다졸(US 2004/0087601)로부터 합성하였다. 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM 2 %)에 의한 정제로 우선 6-트리플루오로메틸 이성질체(1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.8(d, 2H), 8.4(s, 1H), 7.9(d, 1H), 7.6(d, 2H), 7.0(t, 1H), 6.7(m, 2H), 5.9(t, 1H), 4.7((m, 1H), 4.4(m, 1H), 3.0(m, 1H), 2.4(m, 1H)), 뒤이어 5-트리플루오로메틸 이성질체(1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.0(s, 1H), 8.4(s, 1H), 8.1(s, 1H), 8.0(d, 1H), 7.6(d, 2H), 7.0(m, 1H), 6.8(m, 2H), 5.9(t, 1H), 4.7(m, 1H), 4.4(m, 1H), 2.9(m, 1H), 2.4(m, 1H)를 용출하였다. 9-((R) -8-fluorochroman-4-yl) -2- (6- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-1-yl) -7H-purin-8 (9H) -one and 9-((R) -8-fluorochroman-4-yl) -2- (5- (trifluoromethyl) -1H-benzo [d] imidazol-1-yl) -7H-purin-8 (9H) -on . The title compound was synthesized from 5-trifluoromethylbenzimidazole (US 2004/0087601) via the procedure described in Example 25. Purification by column chromatography (MeOH / DCM 2%) gave 6-trifluoromethyl isomers ( 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.8 (d, 2H), 8.4 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.6 (d, 2H), 7.0 (t, 1H), 6.7 (m, 2H), 5.9 (t, 1H), 4.7 ((m, 1H), 4.4 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.4 (m, 1H)), followed by the 5-trifluoromethyl isomer ( 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 9.0 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.6 (d, 2H), 7.0 (m, 1H), 6.8 (m, 2H), 5.9 (t, 1H), 4.7 (m, 1H), 4.4 ( m, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.4 (m, 1H) were eluted.

Figure 112009036442697-PCT00035
Figure 112009036442697-PCT00035

N-((R)-8-플루오로크로만-4-일)-2-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-5-니트로피리미딘-4-아민 및 N-((R)-8-플루오로크로만-4-일)-2-(1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-5-니트로피리미딘-4-아민. 표제 화합물은 실시예 25에 기재된 과정을 통해 5-아자벤즈이미다졸로부터 합성하였다. 컬럼 크로마토그래피(1% MeOH/DCM)에 의한 정제는 첫번째 용출 이성질체로 N-((R)-8-플루오로크로만-4-일)-2-(3H-이미다 조[4,5-c]피리딘-3-일)-5-니트로피리미딘-4-아민(1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.8(s, 1H), 9.4(s, 1H), 9.2(s, 1H), 8.9(d, 1H), 8.6(d, 1H), 7.8(d, 1H), 7.1(m, 2H), 6.9(m, 1H), 5.8(q, 1H), 4.6(m, 1H), 4.4(m, 1H), 2.6(m, 1H), 2.4(m, 1H)), 두번째 용출 이성질체로 N-((R)-8-플루오로크로만-4-일)-2-(1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-5-니트로피리미딘-4-아민을 제공하였다(1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.4(s, 1H), 9.2(s, 1H), 9.1(s, 1H), 8.9(d, 1H), 8.6(d, 1H), 8.4(d, 1H), 7.1(m, 2H), 6.9(m, 1H), 5.7(q, 1H), 4.5(m, 1H), 4.4(m, 1H), 2.6(m, 1H), 2.4(m, 1H)). N-((R) -8-fluorochroman-4-yl) -2- (3H-imidazo [4,5-c] pyridin-3-yl) -5-nitropyrimidin-4-amine And N-((R) -8-fluorochroman-4-yl) -2- (1H-imidazo [4,5-c] pyridin-1-yl) -5-nitropyrimidine-4- Amines. The title compound was synthesized from 5-azabenzimidazole through the procedure described in Example 25. Purification by column chromatography (1% MeOH / DCM) gave N-((R) -8-fluorochroman-4-yl) -2- (3H-imidazo [4,5- as the first eluting isomer. c] pyridin-3-yl) -5-nitropyrimidin-4-amine ( 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 9.8 (s, 1H), 9.4 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 8.9 (d, 1H), 8.6 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.1 (m, 2H), 6.9 (m, 1H), 5.8 (q, 1H), 4.6 (m, 1H ), 4.4 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.4 (m, 1H)), N-((R) -8-fluorochroman-4-yl) -2- (as the second eluting isomer 1H-imidazo [4,5-c] pyridin-1-yl) -5-nitropyrimidin-4-amine was provided ( 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 9.4 (s, 1H) , 9.2 (s, 1H), 9.1 (s, 1H), 8.9 (d, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.1 (m, 2H), 6.9 (m, 1H), 5.7 (q, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.4 (m, 1H)).

Figure 112009036442697-PCT00036
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9-((R)-8-플루오로크로만-4-일)-2-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-7H-퓨린-8(9H)-온. 표제 화합물은 실시예 24에 기재된 과정을 통하여 N-((R)-8-플루오로크로만-4-일)-2-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-5-니트로피리미딘-4-아민으로부터 합성하였다(1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.8(s, 1H), 9.4(s, 1H), 8.6(d, 1H), 8.3(m, 2H), 7.0(t, 1H), 6.7(m, 2H), 5.9(t, 1H), 4.6(m, 1H), 4.4(m, 1H), 2.8(m, 1H), 2.4(m, 1H)). 9-((R) -8-fluorochroman-4-yl) -2- (3H-imidazo [4,5-c] pyridin-3-yl) -7H-purin-8 (9H) -one . The title compound was purified via N-((R) -8-fluorochroman-4-yl) -2- (3H-imidazo [4,5-c] pyridin-3-yl) via the procedure described in Example 24. Synthesized from -5-nitropyrimidin-4-amine ( 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 9.8 (s, 1H), 9.4 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.3 ( m, 2H), 7.0 (t, 1H), 6.7 (m, 2H), 5.9 (t, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.4 (m , 1H)).

Figure 112009036442697-PCT00037
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9-((R)-8-플루오로크로만-4-일)-2-(1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-7H-퓨린-8(9H)-온. 표제 화합물은 실시예 24에 기재된 과정을 통해 N-((R)-8-플루오로크로만-4-일)-2-(1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-5-니트로피리미딘-4-아민으로부터 합성하였다(1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.3(d, 2H), 8.4(d, 1H), 8.3(d, 2H), 7.0(t, 1H), 6.7(m, 2H), 5.9(t, 1H), 4.6(m, 1H), 4.4(m, 1H), 2.8(m, 1H), 2.4(m, 1H)). 9-((R) -8-fluorochroman-4-yl) -2- (1H-imidazo [4,5-c] pyridin-1-yl) -7H-purin-8 (9H) -one . The title compound was prepared via the procedure described in Example 24. N-((R) -8-fluorochroman-4-yl) -2- (1H-imidazo [4,5-c] pyridin-1-yl) -5-nitropyrimidin-4-amine 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 9.3 (d, 2H), 8.4 (d, 1H), 8.3 (d, 2H), 7.0 (t, 1H), 6.7 (m, 2H) , 5.9 (t, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.4 (m, 1H)).

실시예 26. 3-(9-((R)-6,8-디플루오로크로만-4-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)-3H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴의 합성Example 26. 3- (9-((R) -6,8-Difluorochroman-4-yl) -8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl) -3H Synthesis of -benzo [d] imidazole-5-carbonitrile

Figure 112009036442697-PCT00038
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4-(2,4-디메톡시벤질아미노)-3-니트로벤조니트릴. THF(100 ㎖) 내에 있는 4- 플루오로-3-니트로벤조니트릴(5.0 g) 용액을 DIEA(6.3 ㎖) 및 2,4-디메톡시벤질아민(5.0 ㎖)로 처리한 다음, 24시간 동안 교반하였다. 그 용매를 증발시키고 조(crude) 혼합물을 EtOAc(100 ㎖)로 용해하였다. 그 용액을 1 M HCl로 한 번 세척하고 포화된 수용성 NaCl(100 ㎖)으로 두 번 세척하였다. 유기층을 분리하여 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 축합시켰다. 컬럼 크로마토그래피(EtOAc / DCM 20 %)는 9.25 g의 표제 화합물을 제공하였다. 4- (2,4-dimethoxybenzylamino) -3-nitrobenzonitrile. The solution of 4-fluoro-3-nitrobenzonitrile (5.0 g) in THF (100 mL) was treated with DIEA (6.3 mL) and 2,4-dimethoxybenzylamine (5.0 mL) and then stirred for 24 hours. It was. The solvent was evaporated and the crude mixture was dissolved in EtOAc (100 mL). The solution was washed once with 1 M HCl and twice with saturated aqueous NaCl (100 mL). The organic layer was separated, dried over Na 2 SO 4 and condensed in vacuo. Column chromatography (EtOAc / DCM 20%) gave 9.25 g of the title compound.

Figure 112009036442697-PCT00039
Figure 112009036442697-PCT00039

4-(2,4-디메톡시벤질아미노)-3-아미노벤조니트릴. THF(400 ㎖) 내에 있는 4-(2,4-디메톡시벤질아미노)-3-니트로벤조니트릴(4.54 g)을 증류수(350 ㎖) 내에 있는 소듐 히드로설파이트(20 g) 및 소듐 비카보네이트(10 g) 용액으로 처리하였다. 균일한 용액을 유지하기 위하여 충분한 량의 메탄올(50 ㎖)을 즉시 첨가하였다. 15분 후에, EtOAc(500 ㎖) 및 포화된 수용성 NaCl(500 ㎖)을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 400 ㎖의 EtOAc로 다시 추출하였다. 화합된 유기층을 포화된 수용성 NaCl(500 ㎖)로 세척하고 분리하였다. 4.33 g의 표제 화합물을 제공하기 위하여 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과, 및 진공에서 축합시켰다. 4- (2,4-dimethoxybenzylamino) -3-aminobenzonitrile. 4- (2,4-dimethoxybenzylamino) -3-nitrobenzonitrile (4.54 g) in THF (400 mL) was added to sodium hydrosulfite (20 g) and sodium bicarbonate in distilled water (350 mL). 10 g) solution. Sufficient amount of methanol (50 mL) was added immediately to maintain a uniform solution. After 15 minutes, EtOAc (500 mL) and saturated aqueous NaCl (500 mL) were added and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted again with 400 ml EtOAc. The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl (500 mL) and separated. The organic phase was dried over Na 2 SO 4 , filtration, and condensed in vacuo to give 4.33 g of the title compound.

Figure 112009036442697-PCT00040
Figure 112009036442697-PCT00040

4-(2,4-디메톡시벤질아미노)-3-(5-니트로-4-티오시아나토피리미딘-2-일아미노)벤조니트릴. 아세토니트릴(100 ㎖) 내에 있는 4-(2,4-디메톡시벤질아미노)-3-아미노벤조니트릴(3.9 g)을 0 ℃로 냉각시키고 포타슘 카보네이트(6.3 g)으로 처리하고, 뒤이어 아세토니트릴(50 ㎖) 내에 있는 3 g의 2-클로로-5-니트로-4-티오시아나토피리미딘(WO 2003/032994)을 포함하는 용액으로 처리하였다. 그 혼합물을 0 ℃에서 30분간, 그리고 실온에서 30분간 교반하여 그 결과 침전물이 형성되었다. 그 혼합물을 0 ℃에서 4 %의 아세트산(150 ㎖)을 첨가하여 식히고 여과하였다. 침전물을 100 ㎖ 아세토니트릴 내에서 빙빙 돌려(swirled in), 다시 여과시켰다. 침전물을 아세토니트릴로 세척하였고, 이는 생성물의 여과액으로의 느린 용해를 초래하였다. 공기건조 후, 1.5 g의 표제 화합물이 침전물 덩어리로 남아있었다. 여과액을 EtOAc로 추출하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 진공에서 축합시켰다. 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/DCM 0 → 20 %) 및 아세토니트릴로부터의 재결정으로 0.415 g의 추가적인 표제 화합물을 수득하였다. 4- (2,4-dimethoxybenzylamino) -3- (5-nitro-4-thiocyanatopyrimidin-2-ylamino) benzonitrile. 4- (2,4-dimethoxybenzylamino) -3-aminobenzonitrile (3.9 g) in acetonitrile (100 mL) was cooled to 0 ° C. and treated with potassium carbonate (6.3 g) followed by acetonitrile ( 50 g) was treated with a solution containing 3 g of 2-chloro-5-nitro-4-thiocyanatopyrimidine (WO 2003/032994). The mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes and at room temperature for 30 minutes, resulting in a precipitate. The mixture was cooled and added 4% acetic acid (150 mL) at 0 ° C. The precipitate was swirled in 100 ml acetonitrile and filtered again. The precipitate was washed with acetonitrile, which resulted in slow dissolution of the product into the filtrate. After air drying, 1.5 g of the title compound remained as a precipitate mass. The filtrate was extracted with EtOAc, dried over Na 2 SO 4, filtered and condensed in vacuo. Column chromatography (EtOAc / DCM 0 → 20%) and recrystallization from acetonitrile gave 0.415 g of additional title compound.

Figure 112009036442697-PCT00041
Figure 112009036442697-PCT00041

(R)-4-(2,4-디메톡시벤질아미노)-3-(4-(6,8-디플루오로크로만-4-일아미노)-5-트로피리미딘-2-일아미노)벤조니트릴. 40 ㎖의 아세토니트릴 내에 있는 4-(2,4-디메톡시벤질아미노)-3-(5-니트로-4-티오시아나토피리미딘-2-일아미노)벤조니트릴(415 ㎎)의 현탁액 일부를 DMSO(10 ㎖) 내에 있는 (R)-6,8-디플루오로크로만-4-아민 HCl 염(320 ㎎) 용액으로 처리하고, 뒤이어 포타슘 카보네이트(1.0 g)로 처리하였다. 그 혼합물을 24시간 동안 저은 다음 EtOAc(200 ㎖)로 희석하였다. 그 혼합물을 포화된 수용성 암모늄 클로라이드(200 ㎖)로 한 번, 그리고 포화된 수용성 NaCl(각각 200 ㎖)으로 세 번 세척하였다. 유기층을 분리하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과, 및 진공에서 축합시켰다. 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/hexanes 20 → 40 %)는 358 ㎎의 표제 화합물을 제공하였다. (R) -4- (2,4-dimethoxybenzylamino) -3- (4- (6,8-difluorochroman-4-ylamino) -5-tropyrimidin-2-ylamino) Benzonitrile. Part of a suspension of 4- (2,4-dimethoxybenzylamino) -3- (5-nitro-4-thiocyanatopyrimidin-2-ylamino) benzonitrile (415 mg) in 40 ml of acetonitrile Was treated with a solution of (R) -6,8-difluorochroman-4-amine HCl salt (320 mg) in DMSO (10 mL) followed by potassium carbonate (1.0 g). The mixture was stirred for 24 h and then diluted with EtOAc (200 mL). The mixture was washed once with saturated water soluble ammonium chloride (200 mL) and three times with saturated water soluble NaCl (200 mL each). The organic layer was separated, dried over Na 2 SO 4 , filtered, and condensed in vacuo. Column chromatography (EtOAc / hexanes 20 → 40%) gave 358 mg of the title compound.

Figure 112009036442697-PCT00042
Figure 112009036442697-PCT00042

(R)-4-(2,4-디메톡시벤질아미노)-3-(9-(6,8-디플루오로크로만-4-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일아미노)벤조니트릴. THF(25 ㎖) 내에 있는 (R)-4-(2,4-디메톡시벤질아미노)-3-(4-(6,8-디플루오로크로만-4-일아미노)-5-니트로피리미딘-2-일아미노)벤조니트릴(358 ㎎) 용액을 20 ㎖의 증류수 내에 있는 소듐 히드로설파이트(1.5 g) 및 소듐 비카보네이트(1.5 g) 용액으로 처리하였다. 용액의 균일성을 유지하기 위하여 메탄올(5 ㎖)을 첨가하였다. 15분 후에, 그 혼합물을 EtOAc(100 ㎖)로 희석하고 포화된 수용성 NaCl(2×100 ㎖)으로 세척하였다. 중간체 (R)-4-(2,4-디메톡시벤질아미노)-3-(5-아미노-4-(6,8-디플루오로크로만-4-일아미노)피리미딘-2-일아미노)벤조니트릴을 제공하기 위하여 유기층을 분리하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과, 및 진공에서 축합시켰다. 그 중간체를 THF(5 ㎖)로 용해하고 16시간 동안 카보닐디이미다졸(0.55 g)으로 처리하였다. 그 혼합물을 EtOAc(100 ㎖)로 희석하고 포화된 수용성 NaCl(2×100 ㎖)으로 두 번 세척하였다. 유기층을 분리하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과, 및 진공에서 축합시켰다. 컬럼 크로마토그래 피(MeOH/DCM 2 → 3 %)는 230 ㎎의 표제 화합물을 제공하였다. (R) -4- (2,4-dimethoxybenzylamino) -3- (9- (6,8-difluorochroman-4-yl) -8-oxo-8,9-dihydro-7H -Purin-2-ylamino) benzonitrile. (R) -4- (2,4-dimethoxybenzylamino) -3- (4- (6,8-difluorochroman-4-ylamino) -5-nitropy in THF (25 mL) The solution of rimidin-2-ylamino) benzonitrile (358 mg) was treated with a solution of sodium hydrosulfite (1.5 g) and sodium bicarbonate (1.5 g) in 20 ml of distilled water. Methanol (5 mL) was added to maintain uniformity of the solution. After 15 minutes, the mixture was diluted with EtOAc (100 mL) and washed with saturated aqueous NaCl (2 x 100 mL). Intermediate (R) -4- (2,4-dimethoxybenzylamino) -3- (5-amino-4- (6,8-difluorochroman-4-ylamino) pyrimidin-2-ylamino The organic layer was separated to give benzonitrile, dried over Na 2 SO 4 , filtered, and condensed in vacuo. The intermediate was dissolved in THF (5 mL) and treated with carbonyldiimidazole (0.55 g) for 16 hours. The mixture was diluted with EtOAc (100 mL) and washed twice with saturated aqueous NaCl (2 x 100 mL). The organic layer was separated, dried over Na 2 SO 4 , filtered, and condensed in vacuo. Column chromatography (MeOH / DCM 2 → 3%) gave 230 mg of the title compound.

Figure 112009036442697-PCT00043
Figure 112009036442697-PCT00043

3-(9-((R)-6,8-디플루오로크로만-4-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)-3H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴. DCM(5 ㎖) 내에 있는 (R)-4-(2,4-디베톡시벤질아미노)-3-(9-(6,8-디플루오로크로만-4-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일아미노)벤조니트릴(230 ㎎) 용액을 TFA(5 ㎖) 및 트리에틸실란(1 ㎖)으로 16시간 동안 처리하였다. 중간체 (R)-4-아미노-3-(9-(6,8-디플루오로크로만-4-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일아미노)벤조니트릴을 제공하기 위하여 그 혼합물을 진공에서 축합시켰다. 그 중간체를 5 ㎖의 THF로 용해하고 3 ㎖의 트리메틸오르토포르메이트로 처리하고 뒤이어 p-톨루엔설폰산(3 ㎎)으로 처리하였다. 1시간 후에, 그 혼합물을 EtOAc(100 ㎖)로 희석하고 포화된 수용성 소듐 비카보네이트(100 ㎖)로 한 번 세척하였다. 유기층을 분리하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 진공에서 축합시켰다. 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/hexanes 50 → 100 %)는 78 ㎎의 표제 화합물을 제공하였다(1H-NMR (300 MHz, 5 % CD3OD in CDCl3) δ 8.8(s, 1H), 8.7(s, 1H), 8.2(s, 1H), 7.8(d, 1H), 7.6(dd, 1H), 6.8(td, 1H), 6.4(dd, 1H), 5.8(dd, 1H), 4.6(m, 1H), 4.4(td, 1H), 2.9(m, 1H), 2.3(m, 1H)). 3- (9-((R) -6,8-difluorochroman-4-yl) -8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl) -3H-benzo [d ] Imidazole-5-carbonitrile. (R) -4- (2,4-dimethoxybenzylamino) -3- (9- (6,8-difluorochroman-4-yl) -8-oxo-8 in DCM (5 mL) A, 9-dihydro-7H-purin-2-ylamino) benzonitrile (230 mg) solution was treated with TFA (5 mL) and triethylsilane (1 mL) for 16 h. Intermediate (R) -4-amino-3- (9- (6,8-difluorochroman-4-yl) -8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-ylamino) The mixture was condensed in vacuo to give benzonitrile. The intermediate was dissolved in 5 ml of THF and treated with 3 ml of trimethylorthoformate followed by p-toluenesulfonic acid (3 mg). After 1 h, the mixture was diluted with EtOAc (100 mL) and washed once with saturated aqueous sodium bicarbonate (100 mL). The organic layer was separated, dried over Na 2 SO 4 , filtered and condensed in vacuo. Column chromatography (EtOAc / hexanes 50 → 100%) gave 78 mg of the title compound ( 1 H-NMR (300 MHz, 5% CD 3 OD in CDCl 3 ) δ 8.8 (s, 1H), 8.7 (s , 1H), 8.2 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.6 (dd, 1H), 6.8 (td, 1H), 6.4 (dd, 1H), 5.8 (dd, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.4 (td, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.3 (m, 1H)).

Figure 112009036442697-PCT00044
Figure 112009036442697-PCT00044

3-(9-((R)-크로만-4-yl)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)-3H-벤조[d]-5-이미다졸-5-카보니트릴. 표제 화합물은 실시예 26에 기재된 과정을 통해 (R)-크로만-4-아민으로부터 합성하였다(1H-NMR (300 MHz, 5 % CD3OD in CDCl3) δ 8.8(s, 1H), 8.5(s, 1H), 8.2(s, 1H), 7.8(d, 1H), 7.5(dd, 1H), 7.1(m, 2H), 6.8(d, 1H), 6.7(td, 1H), 5.8(dd, 1H), 4.5(m, 1H), 4.3(td, 1H), 2.8(m, 1H), 2.3(m, 1H)). 3- (9-((R) -Chroman-4-yl) -8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl) -3H-benzo [d] -5-imidazole- 5-carbonitrile. The title compound was synthesized from (R) -chroman-4-amine via the procedure described in Example 26 ( 1 H-NMR (300 MHz, 5% CD 3 OD in CDCl 3 ) δ 8.8 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.5 (dd, 1H), 7.1 (m, 2H), 6.8 (d, 1H), 6.7 (td, 1H), 5.8 (dd, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.3 (td, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.3 (m, 1H)).

Figure 112009036442697-PCT00045
Figure 112009036442697-PCT00045

3-[9-(8-플루오로-크로만-4-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일]-3H-벤조이미다졸-5-카모니트릴. 표제 화합물은 실시예 26번에 기재된 과정을 통해 (R)-8- 플루오로크로만-4-아민으로부터 합성하였다(1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.8(s, 1H), 8.6(s, 1H), 8.2(s, 1H), 7.8(d, 1H), 7.6(d, 1H), 7.0(t, 1H), 6.6(m, 2H), 5.8(t, 1H), 4.6(m, 1H), 4.4(m, 1H), 2.8(m, 1H), 2.4(m, 1H)). 3- [9- (8-fluoro-chroman-4-yl) -8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl] -3H-benzoimidazole-5-camonitrile. The title compound was synthesized from (R) -8-fluorochroman-4-amine via the procedure described in Example 26 ( 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.8 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.0 (t, 1H), 6.6 (m, 2H), 5.8 (t, 1H), 4.6 ( m, 1H), 4.4 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.4 (m, 1H)).

Figure 112009036442697-PCT00046
Figure 112009036442697-PCT00046

3-(9-((R)-6-플루오로크로만-4-yl)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)-3H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴. 표제 화합물을 실시예 26에 기재된 과정을 통해 (R)-6-플루오로크로만-4-아민으로부터 합성하였다(1H NMR (300 MHz, CDCl3 + 5 % CD3OD): δ 8.86(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.18(s, 1H), 7.72(d, 1H), 7.51(d, 1H), 7.0-7.1(m, 1H), 6.8-6.9(m, 1H), 6.49(dd, 1H), 5.76(br t, 1H), 4.4-4.5(m, 1H), 4.24(br t, 1H), 2.7-2.9(m, 1H), 2.2-2.3(m, 1H)). 하기에 기재된 바와 같이 크로마닐 아민의 도입 조건을 개선하였다. 3- (9-((R) -6-fluorochroman-4-yl) -8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl) -3H-benzo [d] imidazole -5-carbonitrile. The title compound was synthesized from (R) -6-fluorochroman-4-amine via the procedure described in Example 26 ( 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 + 5% CD 3 OD): δ 8.86 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.0-7.1 (m, 1H), 6.8-6.9 (m, 1H), 6.49 (dd, 1H), 5.76 (br t, 1H), 4.4-4.5 (m, 1H), 4.24 (br t, 1H), 2.7-2.9 (m, 1H), 2.2-2.3 (m, 1H)). The conditions for introducing chromatin amines were improved as described below.

Figure 112009036442697-PCT00047
Figure 112009036442697-PCT00047

(R)-4-(2,4-디메톡시벤질아미노)-3-(4-(6-플루오로크로만-4-일아미노)-5-니트로피리미딘-2-일아미노)벤조니트릴. 무수 DMSO(3 ㎖) 내에 있는 4-(2,4-디메톡시벤질아미노)-3-(5-니트로-4-티오시아나토피리미딘-2-일아미노)벤조니트릴(139 ㎎) 용액을 무수 DMSO(3 ㎖) 및 DIEA(0.21 ㎖) 내에 있는 (R)-6-플루오로크로만-4-아민 히드로클로라이드(79 ㎎) 용액에 첨가하여, 그 결과물인 검붉은 용액을 실온에서 아르곤 조건 하에 저었고 이때, 용액은 황색으로 밝아졌다. 반응이 완결되자마자, 그 혼합물을 아이스 배쓰에서 0 ℃로 냉각시키고, 물(25 ㎖)을 첨가하였다(발열). 표제 화합물(양)을 수득하기 위하여 그 결과물인 황색 고체를 여과를 통해 모아, 추가적인 물로 세척하고, 공기건조를 시킨 다음, CH2Cl2로 용해하였으며, 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과 및 증발시켰다(NMR CDCl3 1H δ 9.0(s, 1H), 8.6(d, 1H), 7.7(br s, 1H), 7.4(dd, 1H), 7.1(d, 1H), 7.0-6.8(m, 4H), 6.5-6.4(m, 2H), 5.2(br s, 1H), 4.3(s, 2H), 4.2(br s, 2H), 3.8(s, 6H), 2.2(br s, 1H), 1.8(br s, 1H); 19F δ-123 ppm; MH+ = 572). (R) -4- (2,4-dimethoxybenzylamino) -3- (4- (6-fluorochroman-4-ylamino) -5-nitropyrimidin-2-ylamino) benzonitrile . A solution of 4- (2,4-dimethoxybenzylamino) -3- (5-nitro-4-thiocyanatopyrimidin-2-ylamino) benzonitrile (139 mg) in anhydrous DMSO (3 mL) was prepared. To the (R) -6-fluorochroman-4-amine hydrochloride (79 mg) solution in anhydrous DMSO (3 mL) and DIEA (0.21 mL) was added, the resulting dark red solution at room temperature under argon conditions. Stirring at that time, the solution turned yellow. As soon as the reaction was complete, the mixture was cooled to 0 ° C. in an ice bath and water (25 mL) was added (exotherm). The resulting yellow solid was collected by filtration to afford the title compound (amount), washed with additional water, air dried, dissolved with CH 2 Cl 2 , the organic solution was dried (MgSO 4 ) and filtered And evaporated (NMR CDCl 3 1 H δ 9.0 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 7.7 (br s, 1H), 7.4 (dd, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.0-6.8 ( m, 4H), 6.5-6.4 (m, 2H), 5.2 (br s, 1H), 4.3 (s, 2H), 4.2 (br s, 2H), 3.8 (s, 6H), 2.2 (br s, 1H ), 1.8 (br s, 1 H); 19 F δ-123 ppm; MH + = 572).

이 물질은 3-(9-((R)-6-플루오로크로만-4-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)-3H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴을 얻기 위하여 실시예 26에서 약술된 것과 동일한 과정에 사용하였다. This material is 3- (9-((R) -6-fluorochroman-4-yl) -8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl) -3H-benzo [d ] Used in the same procedure as outlined in Example 26 to obtain imidazole-5-carbonitrile.

Figure 112009036442697-PCT00048
Figure 112009036442697-PCT00048

3-(9-((R)-7-플루오로크로만-4-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)-3H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴. 표제 화합물은 실시예 26에 기재된 과정을 통해 (R)-7-플루오로크로만-4-아민으로부터 합성하였다(1H NMR (300 MHz, CDCl3 + 5 % CD3OD): δ 8.86(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.19(s, 1H), 7.79(d, 1H), 7.56(d, 1H), 6.7-6.9(m, 2H), 6.4-6.5(m, 1H), 5.78(br t, 1H), 4.5-4.6(m, 1H), 4.32(br t, 1H), 2.7-2.9(m, 1H), 2.2-2.4(m, 1H)). 3- (9-((R) -7-fluorochroman-4-yl) -8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl) -3H-benzo [d] imidazole -5-carbonitrile. The title compound was synthesized from (R) -7-fluorochroman-4-amine via the procedure described in Example 26 ( 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 + 5% CD 3 OD): δ 8.86 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 6.7-6.9 (m, 2H), 6.4-6.5 (m, 1H), 5.78 (br t, 1H), 4.5-4.6 (m, 1H), 4.32 (br t, 1H), 2.7-2.9 (m, 1H), 2.2-2.4 ( m, 1 H)).

Figure 112009036442697-PCT00049
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3-[9-(5,8-디플루오로-크로만-4-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일]-3H-벤조이미다졸-5-카보니트릴. 표제 화합물은 실시예 26에 기재된 과정을 통해 (R)- 5,8-디플루오로크로만-4-아민으로부터 합성하였다(1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.8(s, 1H), 8.7(s, 1H), 8.2(s, 1H), 7.8(d, 1H), 7.6(d, 1H), 7.0(m, 1H), 6.4(m, 1H), 5.9(t, 1H), 4.6(m, 1H), 4.4(m, 1H), 2.5(m, 2H)). 3- [9- (5,8-difluoro-chroman-4-yl) -8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl] -3H-benzoimidazole-5- Carbonitrile. The title compound was synthesized from (R) -5,8-difluorochroman-4-amine via the procedure described in Example 26 ( 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.8 (s, 1H) , 8.7 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.0 (m, 1H), 6.4 (m, 1H), 5.9 (t, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 2.5 (m, 2H)).

실시예 27. 2-(6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-((R)-8-플루오로-크로만-4-일)-7H-퓨린-8(9H)-온의 합성.Example 27. 2- (6-Fluoro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) -9-((R) -8-fluoro-chroman-4-yl) -7H-purine- Synthesis of 8 (9H) -one.

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4-플루오로-2-니트로-페닐 디-터트-부틸 이미도디카보네이트. 촉매량의 DMAP를 DCM(20 ㎖) 내에 있는 4-플루오로-2-니트로벤젠아민(0.78 g) 및 디-터트-부틸 디카보네이트(2.18 g) 혼합물에 첨가하고 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 비스-BOC 물질(양)을 수득하기 위하여 그 혼합물을 물로 희석하여 DCM으로 두 번 추출하였으며, 화합된 유기물을 건조, 여과 및 증발시켰다(1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.8(dd, 1H), 7.3(m, 2H), 1.4(s, 18H)). 4-fluoro-2-nitro-phenyl di-tert-butyl imidodicarbonate. A catalytic amount of DMAP was added to a mixture of 4-fluoro-2-nitrobenzeneamine (0.78 g) and di-tert-butyl dicarbonate (2.18 g) in DCM (20 mL) and stirred at room temperature for 15 hours. To obtain the bis-BOC material (quantity), the mixture was diluted with water and extracted twice with DCM, and the combined organics were dried, filtered and evaporated ( 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.8 (dd). , 1H), 7.3 (m, 2H), 1.4 (s, 18H)).

터트-부틸 4-플루오로-2-니트로페닐카바메이트. (과정: Connell, R. D.; Rein, T.; Akermark, B.; Helquist, P. J. J. Org. Chem. 1988, 53, 3845) DCM(20 ㎖) 내에 있는 비스-BOC 물질을 교반된 용액을 TFA(0.58 ㎖)에 첨가하였다. 3시간 후에, 그 반응을 수용성 NaHCO3(5 ㎖)로 식히고, 식염수를 첨가하여, 그 혼합물을 분리하여 추가적인 DCM으로 추출하였다. 표제 생성물(1.12 g)을 얻기 위하여 화합된 유기물을 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피(7.5 % EtOAc/Hex)를 통해 정제하였다(1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.5(br 1H), 8.5(dd, 1H), 7.9(dd, 1H), 7.3(m, 1H), 1.5(s, 9H)). Tert-butyl 4-fluoro-2-nitrophenylcarbamate. (Process: Connell, RD; Rein, T .; Akermark, B .; Helquist, PJ J. Org. Chem. 1988 , 53 , 3845) Bis-BOC material in DCM (20 mL) was stirred with a solution of TFA ( 0.58 mL). After 3 hours, the reaction was cooled with aqueous NaHCO 3 (5 mL), brine was added and the mixture was separated and extracted with additional DCM. The combined organics were evaporated and purified via column chromatography (7.5% EtOAc / Hex) to give the title product (1.12 g) ( 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 9.5 (br 1H), 8.5 (dd, 1H), 7.9 (dd, 1H), 7.3 (m, 1H), 1.5 (s, 9H)).

터트-부틸 2-아미노-4-플루오로페닐카바메이트. THF(30 ㎖) 내에 있는 터트-부틸 4-플루오로-2-니트로페닐카바메이트(0.34 g) 용액을 미리 혼합해둔 물(50 ㎖) 내에 있는 소듐 피드로설파이트(2 g) 및 소듐 비카보네이트(1 g) 용액에 첨가하였다. 그 혼합물의 용액을 보조하기 위하여 MeOH(10 ㎖)를 또한 첨가하고, 이를 실온에서 30분간 저었으며, 이때 용액을 포화시키기 위하여 소듐 클로라이드를 첨가하였다. 그 결과인 혼합물을 EtOAc(2×)로 추출하였다. 다음 단계에서와 같이 사용되는 표제 화합물(양)을 수득하기 위하여 화합된 유기물을 건조시키고, 여과 및 증발시켰다(1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.5(dd, 1H), 6.6(dd, 1H), 6.5(m, 1H), 6.4(br 1H), 4.7(br 2H), 1.5(s, 9H); MH+ = 227(minor) 127(-BOC), 171(-tBu)). Tert-butyl 2-amino-4-fluorophenylcarbamate . Sodium bisulfite (2 g) and sodium bicarbonate in water (50 mL) premixed with a solution of tert-butyl 4-fluoro-2-nitrophenylcarbamate (0.34 g) in THF (30 mL) (1 g) was added to the solution. MeOH (10 mL) was also added to aid the solution of the mixture, which was stirred for 30 minutes at room temperature, at which time sodium chloride was added to saturate the solution. The resulting mixture was extracted with EtOAc (2 ×). Obtain the title compound (amount) used as in the next step The combined organics were dried, filtered and evaporated ( 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.5 (dd, 1H), 6.6 (dd, 1H), 6.5 (m, 1H), 6.4 (br 1H). ), 4.7 (br 2H), 1.5 (s, 9H); MH + = 227 (minor) 127 (-BOC), 171 ( -t Bu)).

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2-클로로-5-니트로-4-티오시아나토피리미딘.(알려진 화합물, 예로 WO 2003/032994)포타슘 티오시아네이트(0.97 g, 10 mM)를 EtOH(40 ㎖) 내에 있는 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘(1.94 g, 10 mM) 용액에 첨가하고 얼음배쓰를 이용하여 0 ℃로 냉각시켰다. 그 용액을 0 ℃에서 30분간 저은 다음, 배쓰를 제거하고 그 결과물인 현탁액을 60분에 걸쳐 실온이 되도록 하였으며, 이때 물(100 ㎖)을 첨가하였다. 표제 화합물(1.7 g)을 수득하기 위하여 침전물을 여과를 통해 모으고, 차가운 얼음물로 세척하고, DCM으로 용해하여, 건조시키고(MgSO4), 여과 및 증발시켰다(1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.4(s, 1H)). 2-Chloro-5-nitro-4-thiocyanatopyrimidine (known compound, eg WO 2003/032994) Potassium thiocyanate (0.97 g, 10 mM) in 2,4- in EtOH (40 mL) It was added to a dichloro-5-nitropyrimidine (1.94 g, 10 mM) solution and cooled to 0 ° C. using an ice bath. The solution was stirred at 0 ° C. for 30 minutes, then the bath was removed and the resulting suspension was allowed to come to room temperature over 60 minutes, at which time water (100 mL) was added. The precipitate was collected via filtration to afford the title compound (1.7 g), washed with ice cold water, dissolved in DCM, dried (MgSO 4 ), filtered and evaporated ( 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3). δ 9.4 (s, 1H)).

터트-부틸 4-플루오로-2-(5-니트로-4-티오시아나토피리미딘-2-일아미노)페닐카바메이트. 포타슘 카보네이트(207 ㎎)을 ACN(5 ㎖) 내에 있는 2-클로로-5-니트로-4-티오시아나토피리미딘(108 ㎎) 및 터트-부틸 4-플루오로-2-니트로페닐카바메이트(113 ㎎)을 교반된 용액에 첨가하고, 15시간 동안 교반하였다. 그 용액을 식염수 로 희석하여 EtOAc(2×)으로 추출하였다. 화합된 유기물을 증발시키고 컬럼 크로마토그래피(30 % EtOAc/Hex으로 분출)를 통해 정제하여, 표제 화합물(144 ㎎, 71 % 수율)을 얻었다(1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.5(br s, 1H), 9.3(br s, 1H), 8.9(br s, 1H), 7.7-7.4(m, 2H), 7.1(br s, 1H), 1.5(s, 9H), 1.5(s, 9H); MH+ =407, 307(-BOC), 351(-tBu). Tert-butyl 4-fluoro-2- (5-nitro-4-thiocyanatopyrimidin-2-ylamino) phenylcarbamate. Potassium carbonate (207 mg) was added 2-chloro-5-nitro-4-thiocyanatopyrimidine (108 mg) and tert-butyl 4-fluoro-2-nitrophenylcarbamate in ACN (5 mL). 113 mg) was added to the stirred solution and stirred for 15 hours. The solution was diluted with brine and extracted with EtOAc (2 ×). The combined organics were evaporated and purified via column chromatography (erupted with 30% EtOAc / Hex) to give the title compound (144 mg, 71% yield) ( 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.5 (br s, 1H), 9.3 (br s, 1H), 8.9 (br s, 1H), 7.7-7.4 (m, 2H), 7.1 (br s, 1H), 1.5 (s, 9H), 1.5 (s 9H); MH + = 407, 307 (-BOC), 351 ( -t Bu).

Figure 112009036442697-PCT00052
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(R)-터트-부틸 4-플루오로-2-(4-(8-플루오로크로만-4-일아미노)-5-니트로피리미딘-2-일아미노)페닐카바메이트. DMSO(2 ㎖) 내에 있는 (R)-8-플루오로크로만-4-아민 히드로클로라이드(104 ㎎) 및 포타슘 카보네이트(141 ㎎)를 ACN(10 ㎖) 내에 있는 터트-부틸 4-플루오로-2-(5-니트로-4-티오시아나토피리미딘-2-일아미노)페닐카바메이트(140 ㎎)를 교반된 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 15시간 동안 실온에서 저은 다음, 식염수와 EtOAc 사이에 분배하여 분리하였다. 수성층을 추가적인 EtOAc로 세척하고, 화합된 유기물을 증발시키고 컬럼 크로마토그래피( 20-30 % EtOAc/H으로 분출)를 통해 정제하여 표제 생성물을 83 %의 수율로 얻었다( 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.1(s, 1H), 8.7(m, 1H), 8.2(br s, 1H), 7.7(m, 1H), 7.3(m, 1H), 7.3-6.8(m, 4H), 6.5(s, 1H), 5.5(br s,1H), 4.4(m 2H), 2.4(m, 1H), 2.2(m, 1H), 1.5(s, 9H); MH+ = 515, 459(-tBu)). (R) -tert-butyl 4-fluoro-2- (4- (8-fluorochroman-4-ylamino) -5-nitropyrimidin-2-ylamino) phenylcarbamate . (R) -8-fluorochroman-4-amine hydrochloride (104 mg) and potassium carbonate (141 mg) in DMSO (2 mL) were dissolved in tert-butyl 4-fluoro- in ACN (10 mL). 2- (5-nitro-4-thiocyanatopyrimidin-2-ylamino) phenylcarbamate (140 mg) was added to the stirred solution. The mixture was stirred for 15 h at room temperature and then partitioned between brine and EtOAc to separate. The aqueous layer was washed with additional EtOAc, the combined organics were evaporated and purified via column chromatography (erupted with 20-30% EtOAc / H) to give the title product in 83% yield ( 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 9.1 (s, 1H), 8.7 (m, 1H), 8.2 (br s, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.3-6.8 (m, 4H), 6.5 (s, 1H), 5.5 (br s, 1H), 4.4 (m 2H), 2.4 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 1.5 (s, 9H); MH + = 515, 459 ( -t Bu)).

(R)-터트-부틸 4-플루오로-2-(9-(8-플루오로크로만-4-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일아미노)페닐카바메이트. THF(20 ㎖) 내에 있는 (R)-터트-부틸 4-플루오로-2-(4-(8-플루오로크로만-4-일아미노)-5-니트로피리미딘-2-일아미노)페닐카바메이트(141 ㎎) 용액을 미리 혼합해둔 물(50 ㎖) 내에 있는 소듐 히드로설파이트(0.6 g) 및 소듐 비카보네이트(0.3 g) 용액에 첨가하였다. 그 혼합물의 용액을 보조하기 위하여 MeOH(5 ㎖)을 또한 첨가하고, 이를 실온에서 30분간 저었고, 이때 용액을 포화시키기 위하여 소듐 클로라이드를 첨가하였다. 다음 단계에서와 같이 사용되는 (R)-터트-부틸 2-(5-아미노-4-(8-플루오로크로만-4-일아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-플루오로페닐카바메이트(MH+ = 485)를 수득하기 위하여 그 결과인 혼합물을 EtOAc(2×)로 추출하고, 화합된 유기물을 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 상기 물질을 THF(5 ㎖)에서 교반된 용액을 CDI(131 ㎎)에 첨가하였다. 15시간 후에, 식염수와 EtOAc를 첨가하고 그 혼합물을 분리하였다. 표제 생성물(86 ㎎, 2 단계 동안 62 %의 수율)을 수득하기 위하여 수성층을 추가적인 EtOAc로 세척하고 화 합된 유기물을 증발시키고 컬럼 크로마토그래피(3 % MeOH/DCM으로 용출됨)로 정제하였다(1H-NMR (300 MHz, 5% CD3OD in CDCl3) δ 7.9(s, 1H), 7.4(dd, 1H), 7.3(m, 1H), 6.9(dd, 1H), 6.7-6.5(m, 3H), 5.7(dd,1H), 4.6(m 1H), 4.3(td, 1H), 2.9(m, 1H), 2.2(m, 1H), 1.5(s, 9H); MH+ = 511, 411(-BOC), 455(-tBu)). (R) -tert-butyl 4-fluoro-2- (9- (8-fluorochroman-4-yl) -8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-ylamino) Phenyl carbamate . (R) -tert-butyl 4-fluoro-2- (4- (8-fluorochroman-4-ylamino) -5-nitropyrimidin-2-ylamino) in THF (20 mL) A solution of phenylcarbamate (141 mg) was added to a solution of sodium hydrosulfite (0.6 g) and sodium bicarbonate (0.3 g) in premixed water (50 mL). MeOH (5 mL) was also added to aid the solution of the mixture, which was stirred for 30 minutes at room temperature, at which time sodium chloride was added to saturate the solution. (R) -tert-butyl 2- (5-amino-4- (8-fluorochroman-4-ylamino) pyrimidin-2-ylamino) -4-fluorophenyl used as in the next step The resulting mixture was extracted with EtOAc (2 ×) to give carbamate (MH + = 485), the combined organics were dried, filtered and evaporated. The material was added to CDI (131 mg) with a stirred solution in THF (5 mL). After 15 hours, brine and EtOAc were added and the mixture was separated. The aqueous layer was washed with additional EtOAc to afford the title product (86 mg, 62% yield during 2 steps), the combined organics were evaporated and purified by column chromatography (eluted with 3% MeOH / DCM) ( 1 H). -NMR (300 MHz, 5% CD 3 OD in CDCl 3 ) δ 7.9 (s, 1H), 7.4 (dd, 1H), 7.3 (m, 1H), 6.9 (dd, 1H), 6.7-6.5 (m, 3H), 5.7 (dd, 1H), 4.6 (m 1H), 4.3 (td, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 1.5 (s, 9H); MH + = 511, 411 (-BOC), 455 ( -t Bu)).

2-(6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-((R)-8-플루오로크로만-4-일)-7H-퓨린-8(9H)-온. MH+ = 411과 같이 사용되는 (R)-2-(2-아미노-5-플루오로페닐아미노)-9-(8-플루오로크로만-4-일)-7H-퓨린-8(9H)-온을 수득하기 위하여, 새롭게 제조한 30 % TFA/DCM(5 ㎖) 용액을 (R)-터트-부틸 4-플루오로-2-(9-(8-플루오로크로만-4-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일아미노)페닐카바메이트에 첨가하고 그 용액을 실온에서 60분간 저은 다음, 용매를 진공에서 제거하였다. 2- (6-Fluoro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) -9-((R) -8-fluorochroman-4-yl) -7H-purin-8 (9H)- Come on . (R) -2- (2-amino-5-fluorophenylamino) -9- (8-fluorochroman-4-yl) -7H-purin-8 (9H) used with MH + = 411 In order to obtain a warm, a freshly prepared 30% TFA / DCM (5 mL) solution was added. (R) -tert-butyl 4-fluoro-2- (9- (8-fluorochroman-4-yl) -8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-ylamino) It was added to phenylcarbamate and the solution was stirred for 60 minutes at room temperature, then the solvent was removed in vacuo.

상기 디-아민을 MeOH(2 ㎖), 트리메틸오르토포르메이트(2 ㎖) 및 p-TsOH(cat)에 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 60분간 저은 다음, 용매를 환원시키고 그 결과인 물질을 DCM과 식염수 사이에 분배하여 분리하였다. 표제 화합물(46 ㎎)을 수득하기 위하여 조(crude) 생성물을 컬럼 크로마토그래피(4 % MeOH/DCM으로 용출)를 통해 정제하였다(1H-NMR (300 MHz, 5% CD3OD in CDCl3) δ 8.7(s, 1H), 8.1(s, 1H), 7.5(m, 2H), 6.9(m, 2H), 6.6(m, 2H), 5.8(dd, 1H), 4.6(m 1H), 4.3(td, 1H), 2.8(m, 1H), 2.3(m, 1H); MH+ = 421).The di-amine was added to MeOH (2 mL), trimethylorthoformate (2 mL) and p-TsOH (cat). The mixture was stirred at room temperature for 60 minutes, then the solvent was reduced and the resulting material was partitioned between DCM and saline to separate. The crude product was purified via column chromatography (eluted with 4% MeOH / DCM) to give the title compound (46 mg) ( 1 H-NMR (300 MHz, 5% CD 3 OD in CDCl 3 ). δ 8.7 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.5 (m, 2H), 6.9 (m, 2H), 6.6 (m, 2H), 5.8 (dd, 1H), 4.6 (m 1H), 4.3 (td, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.3 (m, 1H); MH + = 421).

Figure 112009036442697-PCT00053
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2-(6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-((R)-6-플루오로크로만-4-일)-7H-퓨린-8(9H)-온. 표제 화합물을 실시예 27에 기재된 과정을 통해 (R)-6-플루오로크로만-4-아민으로부터 합성하였다(1H NMR (300 MHz, CDCl3 + 5 % CD3OD): δ 8.72(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.5-7.7(m, 2H), 6.9-7.0(m, 2H), 6.8-6.9(m, 1H), 6.54(dd, 1H), 5.78(br t, 1H), 4.4-4.5(m, 1H), 4.26(m, 1H), 2.7-2.8(m, 1H), 2.2-2.3(m, 1H)). 2- (6-Fluoro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) -9-((R) -6-fluorochroman-4-yl) -7H-purin-8 (9H)- On. The title compound was synthesized from (R) -6-fluorochroman-4-amine via the procedure described in Example 27 ( 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 + 5% CD 3 OD): δ 8.72 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.5-7.7 (m, 2H), 6.9-7.0 (m, 2H), 6.8-6.9 (m, 1H), 6.54 (dd, 1H), 5.78 (br t, 1H), 4.4-4.5 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 2.7-2.8 (m, 1H), 2.2-2.3 (m, 1H)).

Figure 112009036442697-PCT00054
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2-(6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-퓨린-8(9H)-온. 표제 화합물은 실시예 27에 기제된 과정을 통하여 4-아미노테트 라히드로피란으로부터 합성하였다(1H NMR (d6-DMSO) δ 11.65(s, 1H), 9.13(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.28(m, 1H), 7.82(m, 1H), 7.25(td, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.56(m, 1H), 4.03(dd, J = 11.1, 3.9 Hz, 2H), 3.50(t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.59(m, 2H), 1.78(m, 2H)). 2- (6-Fluoro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) -9- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -7H-purin-8 (9H) -one. The title compound was synthesized from 4-aminotetrahydropyran via the procedure described in Example 27 ( 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ 11.65 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.25 (td, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.03 (dd, J = 11.1, 3.9 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.59 (m, 2H), 1.78 (m, 2H).

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2-(6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-((R)-8-플루오로크로만-4-일)-7H-퓨린-8(9H)-온. 표제 화합물은 실시예 27에 기재된 과정을 통해 (R)-8-플루오로크로만-4-아민 및 40클로로-2-니트로벤젠아민으로부터 합성하였다(1H NMR (300 MHz, CDCl3 + 5 % CD3OD): δ 8.7(s, 1H), 8.2(s, 1H), 8.1(s, 1H), 7.6(d, 1H), 7.2(dd, 1H), 6.9(td, 1H), 6.7-6.5(m, 2H). 5.8(dd, 1H), 4.6(m 1H), 4.4(td, 1H), 2.9(m, 1H), 2.3(m, 1H)). 2- (6-Chloro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) -9-((R) -8-fluorochroman-4-yl) -7H-purin-8 (9H) -one . The title compound was synthesized from (R) -8-fluorochroman-4-amine and 40chloro-2-nitrobenzeneamine via the procedure described in Example 27 ( 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 + 5%). CD 3 OD): δ 8.7 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.2 (dd, 1H), 6.9 (td, 1H), 6.7- 6.5 (m, 2H), 5.8 (dd, 1H), 4.6 (m 1H), 4.4 (td, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.3 (m, 1H)).

실시예 28. 2-(5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-((R)-8-플루오로크로만-4-일-7H-퓨린-8(9H)-온의 합성.Example 28. 2- (5-Fluoro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) -9-((R) -8-fluorochroman-4-yl-7H-purin-8 ( 9H) -one synthesis.

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N-(2,4-디메톡시벤질)-5-플루오로-2-니트로벤젠아민. 표제 생성물을 황색 고체(3.14 g)로 수득하기 위하여, THF(40 ㎖) 내에 있는 2,4-디플루오로-1-니트로벤젠(1.1 ㎖), 2,4-디메톡시 벤질아민(1.5 ㎖) 및 DIEA(5.2 ㎖)를 60 ℃에서 60분간 가열하고 실온으로 냉각시켜, EtOAc와 물 사이에 분배하여, 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과 및 증발시켰다(1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.5(br s, 1H), 7.2(dd, 1H), 7.2(d, 1H), 6.6-6.4(m, 3H), 6.3(m, 1H), 4.3(d, 2H), 3.9(s, 3H), 3.8(s, 3H)). N- (2,4-dimethoxybenzyl) -5-fluoro-2-nitrobenzeneamine . To afford the title product as a yellow solid (3.14 g), 2,4-difluoro-1-nitrobenzene (1.1 mL), 2,4-dimethoxy benzylamine (1.5 mL) in THF (40 mL). And DIEA (5.2 mL) were heated at 60 ° C. for 60 min and cooled to rt, partitioned between EtOAc and water, separated, dried (MgSO 4 ), filtered and evaporated ( 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.5 (br s, 1H), 7.2 (dd, 1H), 7.2 (d, 1H), 6.6-6.4 (m, 3H), 6.3 (m, 1H), 4.3 (d, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.8 (s, 3H)).

N 1 -(2,4-디메톡시벤질)-5-플루오로벤젠-1,2-디아민. 아르곤이 가득찬 조건 하에, 물 내에 있는 촉매량의 라니 니켈 용액을 THF(20 ㎖) 내에 있는 N-(2,4-디메톡시벤질)-5-플루오로-2-니트로벤젠아민(0.5 g) 용액에 첨가하였다. 플라스크를 격막으로 차단시켜, 하우스 진공 조건 하에 증발시키고 기구를 통해 수소를 첨가하였다. 그 자체로 사용되는 표제 디아민을 수득하기 위하여, 그 결과물인 현탁액을 실온에서 16시간 동안 저었으며, 이때 H2 기구를 제거하고, 혼합물을 증발시켜 셀라이트의 플러그를 통해 여과시켰으며, THF 및 MeOH로 완전하게 씻어냈다. N 1- (2,4-dimethoxybenzyl) -5-fluorobenzene-1,2-diamine. Under argon-filled conditions, a catalytic amount of Raney nickel solution in water was added to a solution of N- (2,4-dimethoxybenzyl) -5-fluoro-2-nitrobenzeneamine (0.5 g) in THF (20 mL). Was added. The flask was blocked with a septum, evaporated under house vacuum conditions and hydrogen added through the instrument. To afford the title diamine used by itself, the resulting suspension was stirred for 16 hours at room temperature, at which time the H 2 apparatus was removed, the mixture was evaporated and filtered through a plug of celite, THF and MeOH Washed off completely.

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(R)-2-클로로-N-(8-플루오로크로만-4-일)-5-니트로피리미딘-4-아민. DCM(10 ㎖) 내에 있는 (R)-8-플루오로크로만-4-아민 히드로클로라이드(1.02 g) 및 DIEA(2.6 ㎖) 용액을 -78 ℃에서 THF(25 ㎖) 내에 있는 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘(0.97 g) 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분간 -78 ℃에서 저은 다음, 밤새 실온으로 따뜻하게 하였다. 포화된 NH4Cl(1 ㎖)의 첨가로 반응을 식히고, 진공에서 용매의 부피를 줄였으며, 그 결과물인 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배한 다음 분리하였다. 조(crude) 물질을 컬럼 크로마토그래피(30 % EtOAc/Hex으로 용출)를 통해 정제하여 표제 생성물(1.43 g)을 얻었다(1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.1(s, 1H), 8.6(br d, 1H), 7.1-6.8(m, 3H), 5.6(dd,1H), 4.4(m 1H), 4.3(m, 1H), 2.4(m, 1H), 2.2(m, 1H)). (R) -2-chloro-N- (8-fluorochroman-4-yl) -5-nitropyrimidin-4-amine . A solution of (R) -8-fluorochroman-4-amine hydrochloride (1.02 g) and DIEA (2.6 mL) in DCM (10 mL) was added 2,4- in THF (25 mL) at -78 ° C. It was added slowly to the dichloro-5-nitropyrimidine (0.97 g) solution. The reaction mixture was stirred for 30 min at -78 ° C and then warmed to room temperature overnight. The reaction was cooled by addition of saturated NH 4 Cl (1 mL) and the volume of solvent was reduced in vacuo and the resulting mixture was partitioned between EtOAc and water and then separated. The crude material was purified via column chromatography (eluted with 30% EtOAc / Hex) to give the title product (1.43 g) ( 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 9.1 (s, 1H), 8.6 (br d, 1H), 7.1-6.8 (m, 3H), 5.6 (dd, 1H), 4.4 (m 1H), 4.3 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.2 (m, 1H) ).

(R)-N 2 -(2-(2,4-디메톡시벤질아미노)-4-플루오로페닐)-N 4 -(8-플루오로크로만-4-일)-5-니트로피리미딘-2,4-디아민. ACN 내에 있는 (R)-2-클로로-N-(8-플루오로크로만-4-일)-5-니트로피리미딘-4-아민(32 ㎎), N1-(2,4-디메톡시벤질)-5-플루오로벤젠-1,2-디아민(28 ㎎) 및 KCO3(41 ㎎)의 혼합물을 65 ℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하여, 식염수로 희석하고 EtOAc(2×)로 추출하였다. 표제 생성물(21 ㎎)을 수득하기 위하여, 화합된 유기물을 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피(30 % EtOAc/Hex으로 용출)를 통해 정제하였다(1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.0(s, 1H), 8.6(br d, 1H), 7.2-6.8(m, 6H), 6.5-6.3(m,4H), 4.4-4.2(m, 4H), 3.8(s, 6H), 2.3-2.2(m, 2H)). (R) -N 2 - (2- (2,4- dimethoxy-benzyl) -4-fluoro-phenyl) -N 4 - -5- you trophy limiter Dean (chroman-4-one 8-Fluoro) -2,4-diamine. (R) -2-chloro-N- (8-fluorochroman-4-yl) -5-nitropyrimidin-4-amine (32 mg), N 1- (2,4-dime in ACN A mixture of oxybenzyl) -5-fluorobenzene-1,2-diamine (28 mg) and KCO 3 (41 mg) was heated at 65 ° C. for 3 hours, cooled to room temperature, diluted with brine and EtOAc (2 X). To give the title product (21 mg), the combined organics were evaporated and purified via column chromatography (eluted with 30% EtOAc / Hex) ( 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 9.0 (s , 1H), 8.6 (br d, 1H), 7.2-6.8 (m, 6H), 6.5-6.3 (m, 4H), 4.4-4.2 (m, 4H), 3.8 (s, 6H), 2.3-2.2 ( m, 2H)).

(R)-2-(2-(2,4-디메톡시벤질아미노)-4-플루오로페닐아미노)-9-(8-플루오로크로만-4-일)-7H-퓨린-8(9H)-온. 아르곤 환경 하에, 물 내에 있는 촉매량의 라니 니켈 용액을 THF 내에 있는 (R)-N2-(2-(2,4-디메톡시벤질아미노)-4-플루오로페닐)-N4-(8-플루오로크로만-4-일)-5-니트로피리미딘-2,4-디아민(21 ㎎) 용액에 첨가하였다. 플라스크를 격막으로 차단시켜, 하우스 진공 조건 하에 증발시키고 기구를 통해 수소를 첨가하였다. 직접적으로 사용되는 (R)-N2-(2-(2,4-디메톡시벤질아미노)-4-플루 오로페닐)-N4-(8-플루오로크로만-4-일)피리미딘-2,4,5-트리아민을 수득하기 위하여 그 결과물인 현탁액을 실온에서 2시간 동안 저었으며, 이 때 H2기구를 제거하고, 그 혼합물을 증발시키고 셀라이트 플러그를 통해 여과하였으며, THF 및 MeOH로 완전하게 씻어냈다. (R) -2- (2- (2,4-dimethoxybenzylamino) -4-fluorophenylamino) -9- (8-fluorochroman-4-yl) -7H-purin-8 (9H ) -On . Under an argon environment, with a catalytic amount of Raney nickel in solution in the water in the THF (R) -N 2 - (2- (2,4-dimethoxybenzyl) -4-fluorophenyl) -N 4 - (8- To fluorochroman-4-yl) -5-nitropyrimidine-2,4-diamine (21 mg) solution. The flask was blocked with a septum, evaporated under house vacuum conditions and hydrogen added through the instrument. Directly (R) is used as -N 2 - (2- (2,4- dimethoxy-benzyl) -4-flu oro-phenyl) -N 4 - (8-Fluoro-chroman-4-yl) pyrimidin- The resulting suspension was stirred for 2 hours at room temperature to obtain 2,4,5-triamine, at which time the H 2 apparatus was removed, the mixture was evaporated and filtered through a plug of celite, THF and MeOH Washed off completely.

THF(5 ㎖) 내에 있는 상기 물질을 교반된 용액을 CDI(12 ㎎)에 첨가하였다. 18시간 후에 식염수와 EtOAc를 첨가하고, 그 혼합물을 분리하였다. 표제 생성물(14 ㎎)을 수득하기 위하여 유기층을 증발시키고 컬럼 크로마토그래피(4 % MeOH/DCM으로 용출)를 통해 정제하였다(1H NMR (300 MHz, CDCl3 + 5 % CD3OD): δ 7.8(s, 1H), 7.3(s, 1H), 7.1(d, 1H), 6.9(m, 2H), 6.7-6.2(m, 6H), 5.7(dd, 1H), 4.5(m 1H), 4.2(m, 1H), 4.1(s, 2H), 3.8(s, 3H), 3.7(s, 3H), 2.8(m, 1H), 2.2(m, 1H)).The material in THF (5 mL) was added to the stirred solution in CDI (12 mg). After 18 hours, brine and EtOAc were added and the mixture was separated. The organic layer was evaporated and purified via column chromatography (eluted with 4% MeOH / DCM) to give the title product (14 mg) ( 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 + 5% CD 3 OD): δ 7.8 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.1 (d, 1H), 6.9 (m, 2H), 6.7-6.2 (m, 6H), 5.7 (dd, 1H), 4.5 (m 1H), 4.2 (m, 1H), 4.1 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 2.8 (m, 1H), 2.2 (m, 1H)).

2-(5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-((R)-8-플루오로크로만-4-일)-7H-퓨린-8(9H)-온. 2- (5-Fluoro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) -9-((R) -8-fluorochroman-4-yl) -7H-purin-8 (9H)- On.

(R)-2-(2-(2,4-디메톡시벤질아미노)-4-플루오로페닐아미노)-9-(8-플루오로크로만-4-일)-7H-퓨린-8(9H)-온(14 ㎎) 및 TFA(1 ㎖)의 혼합물을 60분간 저었으며, 이때 트리에틸 실란(0.5 ㎖)을 첨가하였다. 그 자체로 사용되는 (R)-2-(2-아미노- 4-플루오로페닐아미노)-9-(8-플루오로크로만-4-일)-7H-퓨린-8(9H)-온을 수득하기 위하여 그 결과인 용액을 실온에서 16시간 동안 저은 다음, 그 용매를 진공에서 환원시켰다. (R) -2- (2- (2,4-dimethoxybenzylamino) -4-fluorophenylamino) -9- (8-fluorochroman-4-yl) -7H-purin-8 (9H The mixture of) -one (14 mg) and TFA (1 mL) was stirred for 60 minutes, at which time triethyl silane (0.5 mL) was added. (R) -2- (2-amino-4-fluorophenylamino) -9- (8-fluorochroman-4-yl) -7H-purin-8 (9H) -one used by itself The resulting solution was stirred for 16 hours at room temperature and then the solvent was reduced in vacuo.

촉매량의 p-TsOH를 트리메틸오르토포르메이트(2 ㎖) 내에 있는 상기 아민 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 15시간 동안 저은 다음, 용매를 환원시키고 그 결과인 물질을 DCM과 식염수 사이에 분배하고 분리하였다. 표제 화합물(9 ㎎)을 수득하기 위하여 조(crude) 생성물을 컬럼 크로마토그래피(5 % MeOH/DCM으로 용출)를 통해 정제하였다(1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.0(s, 1H), 8.9(s, 1H), 8.3(s, 1H), 7.8(dd, 1H), 7.4(d, 1H), 7.1(m, 2H), 6.8(m, 2H), 5.9(dd, 1H), 4.7(m 1H), 4.4(td, 1H), 2.9(m, 1H), 2.4(m, 1H)).A catalytic amount of p-TsOH was added to the amine solution in trimethylorthoformate (2 mL). The mixture was stirred at room temperature for 15 hours, then the solvent was reduced and the resulting material was partitioned between DCM and brine and separated. The crude product was purified via column chromatography (eluted with 5% MeOH / DCM) to give the title compound (9 mg). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 10.0 (s, 1H ), 8.9 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.8 (dd, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.1 (m, 2H), 6.8 (m, 2H), 5.9 (dd, 1H) , 4.7 (m 1H), 4.4 (td, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.4 (m, 1H)).

실시예 29. 8-플루오로크로만-4-아민의 합성과 분리.Example 29. Synthesis and Separation of 8-fluorochroman-4-amine.

Figure 112009036442697-PCT00058
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3-(2-플루오로페녹시)프로판산. 2-플루오로페놀(15 g), 3-브로모프로판산(20 g) 및 NaOH(11 g)의 혼합물을 50 ㎖의 물에서 환류시켰다. 그 용액을 실온으로 냉각시키고 3 M의 HCl로 pH 2로 산성화하였다. 9.27 g의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하기 위하여 그 결과물인 침전물을 여과를 통해 분리시켰다. 2.5 g의 덜 순수한 화합물을 수득하기 위하여 그 여과액을 EtOAc으로 3 번 추출하였다. 3- (2-fluorophenoxy) propanoic acid. A mixture of 2-fluorophenol (15 g), 3-bromopropanoic acid (20 g) and NaOH (11 g) was refluxed in 50 mL of water. The solution was cooled to room temperature and acidified to pH 2 with 3 M HCl. The resulting precipitate was separated via filtration to yield 9.27 g of the title compound as a white solid. The filtrate was extracted three times with EtOAc to yield 2.5 g of less pure compound.

8-플루오로크로만-4-온. 옥살릴 클로라이드(8.79 ㎖) 및 한 방울의 DMF를 DCM(50 ㎖) 내에 있는 3-(2-플루오로페녹시)프로판산(9.27 g)의 차가운 얼음 용액에 첨가하였다. 그 용액을 0 ℃에서 2시간 동안 저은 다음, 알루미늄 클로라이드(7.39 g, 55.42 mM)를 첨가하고, 그 용액을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 혼합물을 얼음물에 부었으며, DCM으로 세 번 추출하였다. 표제 화합물(8.20 g, 98 %)을 얻기 위하여 화합된 유기물을 0.5 M NaOH와 식염수로 세척한 다음, 건조, 증발, 및 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 8-fluorochroman-4-one. Oxalyl chloride (8.79 mL) and a drop of DMF were added to a cold ice solution of 3- (2-fluorophenoxy) propanoic acid (9.27 g) in DCM (50 mL). The solution was stirred at 0 ° C. for 2 hours, then aluminum chloride (7.39 g, 55.42 mM) was added and the solution was stirred for 16 hours at room temperature. The mixture was poured into ice water and extracted three times with DCM. The combined organics were washed with 0.5 M NaOH and brine to afford the title compound (8.20 g, 98%) and then purified by drying, evaporation and column chromatography.

8-플루오로크로만-4-아민. 둥근 바닥 플라스크를 8-플루오로크로만-4-온(8.2 g), 히드록실아민 히드로클로라이드(3.78 g) 및 소듐 아세테이트(4.46 g)로 가득 채웠다. 환류 콘덴서를 첨가하고, 플라스크를 아르곤으로 깨끗하게 하고, 건조한 EtOH(20 ㎖)를 첨가하여, 그 혼합물을 환류기에서 18시간 동안 교반하였다. 중간체 8-플루오로크로만-4-온 옥심을 얻기 위하여 그 용액을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 로 희석하여, 물로 세척하였다. 유기상을 건조, 및 증발시켰으며, 표제 아민(4.69 g, 57 %)을 수득하기 위하여 이를 EtOH에서 50 psi에서 라니 니켈로 환원시켰다. 8-fluorochroman-4-amine. The round bottom flask was filled with 8-fluorochroman-4-one (8.2 g), hydroxylamine hydrochloride (3.78 g) and sodium acetate (4.46 g). A reflux condenser was added, the flask was cleared with argon and dry EtOH (20 mL) was added and the mixture was stirred at reflux for 18 h. The solution was cooled to room temperature, diluted with EtOAc and washed with water to obtain intermediate 8-fluorochroman-4-one oxime. The organic phase was dried and evaporated and the title amine (4.69 g, To obtain 57%) This was reduced to Raney nickel at 50 psi in EtOH.

Figure 112009036442697-PCT00059
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8-플루오로크로만-4-아민의 분리. (과정은 US0157739에 기초함) 무수 터트-부틸 메틸 에테르(75 ㎖) 내에 있는 8-플루오로크로만-4-아민(3.40 g), 메틸 2-메톡시아세테이트(2.44 g) 및 노보자임 435(알드리치, 0.68 g)의 혼합물을 환류기에서 아르곤 하에 2시간 동안 가열하였다(이때에 비아실화 생성물에 대한 아실화 생성물의 비율은 HPLC에 의해 1:1이었다). 냉각하자마자 형성된 고체를 여과를 통해 모으고, EtOAc로 용해하였다. 생촉매를 제거하기 위하여 그 혼합물을 여과시키고, 어떠한 잔여 (S)-아민도 제거하기 위하여 0.5 M HCl로 한 번 세척하였다. (R)-N-(8-플루오로크로만-4-일)-2-메톡시아세트아미드(0.78 g)을 수득하기 위하여 용매를 증발시키고, 그 생성물을 터트-부틸 메틸 에테르로부터 재결정하였다. 추가적인 (R)-N-(8-플루오로크로만-4-일)-2-메톡시아세트아미드(0.83 g)를 수득하기 위하여 반응 용매 및 재결정 모액을 0.5 M HCl로 3 번 세척하고 축합시켰다. (S)-8-플루오로크로만-4-아민(1.6 g)을 수득하기 위하여, 화합된 산성 수성층을 NaOH에 의해 염기성이 되도록 하고 DCM으로 추출하였다. EtOH(50 ㎖) 내의 8M HCl 내에 있는 (R)-N-(8-플루오로크로만-4-일)-2-메톡시아세트아미드(0.78g)용액을 환류기에서 4시간 동안 가열하였다. (R)-8-플루오로크로만-4-아민(0.48 g, 87 %)을 수득하기 위하여 그 용매를 냉각된 반응 혼합물로부터 제거하고, 그 결과물인 고체를 50 ㎖의 0.5M NaOH에 넣고, NaCl(s)로 염석하였으며, DCM으로 4번 추출하였다. % ee는 키랄성 HPLC를 통해 체크하였다: Chiralcel OD-H( Daicel Chemical Industries사의 0.46 × 25 cm 분석용 컬럼)을 이용함: isocratic 5 %(0.05 % TFA/EtOH) 95 %(0.05 % TFA/Hex), Rt = 7.2 min (S)-거울상체, Rt = 9.2 min (R)-거울상체. Isolation of 8-fluorochroman-4-amine. (Process is based on US0157739) 8-fluorochroman-4-amine (3.40 g), methyl 2-methoxyacetate (2.44 g) and novozyme 435 in anhydrous tert-butyl methyl ether (75 mL) Aldrich, 0.68 g) was heated at reflux for 2 h under argon (the ratio of acylation product to bisylation product was 1: 1 by HPLC). Upon cooling the solid formed was collected via filtration and dissolved in EtOAc. The mixture was filtered to remove the biocatalyst and washed once with 0.5 M HCl to remove any residual (S) -amine. The solvent was evaporated to yield (R) -N- (8-fluorochroman-4-yl) -2-methoxyacetamide (0.78 g) and the product was recrystallized from tert-butyl methyl ether. The reaction solvent and recrystallized mother liquor were washed three times with 0.5 M HCl and condensed to obtain additional (R) -N- (8-fluorochroman-4-yl) -2-methoxyacetamide (0.83 g). . To obtain (S) -8-fluorochroman-4-amine (1.6 g), the combined acidic aqueous layer was made basic with NaOH and extracted with DCM. The (R) -N- (8-fluorochroman-4-yl) -2-methoxyacetamide (0.78 g) solution in 8 M HCl in EtOH (50 mL) was heated at reflux for 4 h. The solvent was removed from the cooled reaction mixture to obtain (R) -8-fluorochroman-4-amine (0.48 g, 87%), and the resulting solid was placed in 50 mL of 0.5 M NaOH, Salted with NaCl (s) and extracted four times with DCM. % ee was checked via chiral HPLC: using Chiralcel OD-H (0.46 × 25 cm analytical column from Daicel Chemical Industries): isocratic 5% (0.05% TFA / EtOH) 95% (0.05% TFA / Hex), Rt = 7.2 min (S) -enantiomer, Rt = 9.2 min (R) -enantiomer.

실시예 30. 크로만-4-아민, 5-플루오로크로만-4-아민, 6-플루오로크로만-4-아민, 6-클로로크로만-4-아민, 6-메틸크로만-4-아민, 6-메톡시크로만-4-아민, 7-플루오로크로만-4-아민, 5,8-디플루오로크로만-4-아민, 및 6,8-디플루오로크로만-4-아민.Example 30 Chromman-4-amine, 5-fluorochroman-4-amine, 6-fluorochroman-4-amine, 6-chlorochroman-4-amine, 6-methylchroman-4 Amines, 6-methoxychroman-4-amines, 7-fluorochroman-4-amines, 5,8-difluorochroman-4-amines, and 6,8-difluorochromans 4-amine.

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이들 아민은 실시예 29의 8-플루오로크로만-4-아민의 합성을 위해 기재된 과정을 통하여 준비하였다. 상응하는 크로만-4-온은 크로만-4-아민, 6-플루오로크로만-4-아민, 6-클로로크로만-4-아민, 6-메틸크로만-4-아민, 및 6-메톡시크로만-4-아민의 합성을 위한 진보된 중간체로서 통상적으로 입수할 수 있다. 5-플루오로크로만-4-아민의 합성을 위하여, GB 2355264에 있는 과정을 사용하여 중간체인 5-플루오로크로만-4-온을 얻었으며, 이는 7-플루오로크로만-4-온 또한 제공하였다. 7-플루오로크로만-4-온은 7-플루오로크로만-4-아민의 합성에 사용될 수 있다. 크로만-4-아민, 5-플루오로크로만-4-아민, 6-플루오로크로만-4-아민, 7-플루오로크로만-4-아민, 5,8-디플루오로크로만-4-아민, 및 6,8-디플루오로크로만-4-아민은 실시예 29에 8-플루오로크로만-4-아민의 분리를 위해 기재된 과정을 통하여 분리하였다. These amines were prepared through the procedures described for the synthesis of the 8-fluorochroman-4-amine of Example 29. Corresponding chroman-4-ones are chroman-4-amine, 6-fluorochroman-4-amine, 6-chlorochroman-4-amine, 6-methylchroman-4-amine, and 6- Commercially available as advanced intermediates for the synthesis of methoxychroman-4-amines. For the synthesis of 5-fluorochroman-4-amine, the procedure in GB 2355264 was used to obtain the intermediate 5-fluorochroman-4-one, which was 7-fluorochroman-4-one. Also provided. 7-fluorochroman-4-one can be used for the synthesis of 7-fluorochroman-4-amine. Chroman-4-amine, 5-fluorochroman-4-amine, 6-fluorochroman-4-amine, 7-fluorochroman-4-amine, 5,8-difluorochroman- 4-amine, and 6,8-difluorochroman-4-amine were separated through the procedure described for the separation of 8-fluorochroman-4-amine in Example 29.

실시예 31. 1-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-아민.Example 31. 1-Methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-4-amine.

Figure 112009036442697-PCT00061
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표제 화합물을 실시예 29에 기재된 8-플루오로크로만-4-온으로부터 8-플루오로크로만-4-아민을 얻기 위한 과정을 통하여 1-메틸-6,7-디히드로-1H-인돌-4(5H)-온(Heterocycles(1984), 22, 2313)로부터 얻었다.The title compound was subjected to 1-methyl-6,7-dihydro-1H-indole- via a process for obtaining 8-fluorochroman-4-amine from 8-fluorochroman-4-one described in Example 29. 4 (5H) -one (Heterocycles (1984), 22, 2313).

실시예 32: 5,6-디플루오로크로만-4-아민의 합성.Example 32: Synthesis of 5,6-difluorochroman-4-amine.

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3-(2-브로모-4,5-디플로오로페녹시)프로판산.3- (2-Bromo-4,5-difluorophenoxy) propanoic acid.

물 5㎖에 NaOH(42 mmol) 1.68 g을 용해시킨 것을 2.29 ㎖(20 mmol) 2-브로모-4,5-디플로오로페놀 및 3.07 g(20 mmol) 3-브로모프로피온산 현탁액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 오일배쓰(oil bath) 속에서 100 ℃에서 가열하였고 실온에서 냉각시켰다. 고체물질이 완전히 용해되도록 물을 첨가하고 반응 혼합물을 농축된 염산으로 산화시켰다. 산물을 에테르로 추출하고(3번), 결합 유기물층은 Na2SO4으로 건조시키고 밝은 갈색 고체로서 주 화합물의 3.7 g(66%)가 되도록 증발시켰다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.4 (t, 1H), 6.8 (q, 1H), 4.3 (t, 2H), 2.9 (t, 2H).1.68 g of NaOH (42 mmol) in 5 mL of water was slowly added to a suspension of 2.29 mL (20 mmol) 2-bromo-4,5-difluorophenol and 3.07 g (20 mmol) 3-bromopropionic acid. It was. The mixture was heated at 100 ° C. in an oil bath for 5 hours and cooled at room temperature. Water was added to completely dissolve the solid and the reaction mixture was oxidized with concentrated hydrochloric acid. The product was extracted with ether (3 times), the combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 and evaporated to 3.7 g (66%) of the main compound as a light brown solid. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 7.4 (t, 1H), 6.8 (q, 1H), 4.3 (t, 2H), 2.9 (t, 2H).

8-브로모-5,6-디플로오로-2,3-디히드로크로멘-4-온.8-bromo-5,6-difluoro-2,3-dihydrochromen-4-one.

옥살릴 클로라이드(1.7 ㎖, 20 mmol)를 무수의 DCM 40 ㎖ 내 2.8 g(10 mmol) 의 3-(2-브로모-4,5-디플루오로페녹시)-프로판산 용액에 첨가하고 DMF 한 방울을 첨가하였다. 1.5 시간 후에 건조 튜브를 달고 용액을 얼음-물 배쓰에서 냉각시켰다. AlCl3(1.5 g, 11 mmol)로 첨가하고 16시간 혼합하는 동안 검붉은 용액은 천천히 실온이 되었다. 혼합물을 얼음에 넣고 유기물층을 분리하였다. 수성층은 DCM으로 2번 추출하였다. 결합 유기물층을 0.5 N NaOH 및 식염수로 세척하고 Na2SO4으로 건조시킨 후 농축하였다. 핵산(hexane)과 EtOAc으로 잔여물의 컬럼 크로마토그래피를 한 결과 오프-화이트 고체(off-white solid)(73%)와 같은 표제화합물 1.9 g를 만들어냈다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.6 (t, 1H), 4.65 (t, 2H), 2.85 (t, 2H). Oxalyl chloride (1.7 mL, 20 mmol) was added to a solution of 2.8 g (10 mmol) of 3- (2-bromo-4,5-difluorophenoxy) -propanoic acid in 40 mL of dry DCM and DMF One drop was added. After 1.5 hours the drying tube was weighed and the solution cooled in an ice-water bath. The dark red solution slowly became room temperature while adding with AlCl 3 (1.5 g, 11 mmol) and mixing for 16 hours. The mixture was put on ice and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted twice with DCM. The combined organic layer was washed with 0.5 N NaOH and brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. Column chromatography of the residue with hexane and EtOAc gave 1.9 g of the title compound as an off-white solid (73%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 7.6 (t, 1H), 4.65 (t, 2H), 2.85 (t, 2H).

8-브로모-5,6-디플루오로-2,3-디히드로크로멘-4-온 옥심.8-bromo-5,6-difluoro-2,3-dihydrochromen-4-one oxime.

에탄올 40 ㎖ 내 8-브로모-5,6-디플루오로-2,3-디히드로크로멘-4-온(7.2 mmol) 용액을 히드록실아민 히드로클로라이드(0.55 g, 7.9 mmol) 및 소듐 아세테이트(0.65 g, 7.9 mmol)에 첨가하였다. 혼합물은 20시간 동안 환류에서 가열했다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc으로 희석하고, 물 및 식염수로 세척하였으며, 그 후 Na2SO4으로 건조하였다. 용매의 농축으로 하얀 고체물질인(1.9 g) 표제 화합물을 만들었다. 1H NMR (300 MHz, 10% CD3OD in CDCl3): δ 7.3 (t, 1H), 4.2 (t, 2H), 2.9 (t, 2H).A solution of 8-bromo-5,6-difluoro-2,3-dihydrochromen-4-one (7.2 mmol) in 40 ml of ethanol was added to hydroxylamine hydrochloride (0.55 g, 7.9 mmol) and sodium acetate (0.65 g, 7.9 mmol). The mixture was heated at reflux for 20 hours. The mixture was cooled, diluted with EtOAc, washed with water and brine, then dried over Na 2 S0 4 . Concentration of the solvent gave the title compound as a white solid (1.9 g). 1 H NMR (300 MHz, 10% CD 3 OD in CDCl 3 ): δ 7.3 (t, 1H), 4.2 (t, 2H), 2.9 (t, 2H).

5,6-디플루오로-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-아민.5,6-difluoro-3,4-dihydro-2H-chromen-4-amine.

라니-니켈(물 내에 5 ㎖ 슬러리)을 200 ㎖ MeOH 내에 8-브로모-5,6-디플루오로-2,3-디히드로크로멘-4-온 옥심(1.9 g) 용액에 첨가하였다. 혼합물은 8-브로모-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-2H-크로멘-4-아민을 만들기 위해 24시간 동안 50 psi 에서 수소화되었다. Pd/C(0.3 g)은 혼합물에 첨가되고 수소화는 4시간 동안 50 psi에서 재개하였다. 표제화합물은 여과 및 진공 속에서의 농축 후 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 10% CD3OD in CDCl3): δ 7.15 (q, 1H), 6.6 (m, 1H), 4.6 (bm, 1H), 4.25 (bm, 2H), 2.2-2.4 (m, 2H).Raney-nickel (5 ml slurry in water) was added to a 8-bromo-5,6-difluoro-2,3-dihydrochromen-4-one oxime (1.9 g) solution in 200 ml MeOH. The mixture was hydrogenated at 50 psi for 24 hours to make 8-bromo-5,6-difluoro-3,4-dihydro-2H-chromen-4-amine. Pd / C (0.3 g) was added to the mixture and hydrogenation resumed at 50 psi for 4 hours. The title compound was obtained after filtration and concentration in vacuo. 1 H NMR (300 MHz, 10% CD 3 OD in CDCl 3 ): δ 7.15 (q, 1H), 6.6 (m, 1H), 4.6 (bm, 1H), 4.25 (bm, 2H), 2.2-2.4 ( m, 2H).

실시예 33. 4-아미노-3,4-디히드로-2H-크로멘-8-카보니트릴의 합성: Example 33. Synthesis of 4-amino-3,4-dihydro-2H-chromen-8-carbonitrile :

Figure 112009036442697-PCT00063
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4-아미노-3,4-디히드로-2H-크로멘-8-카보니트릴.4-amino-3,4-dihydro-2H-chromen-8-carbonitrile.

메탄올 10㎖ 내에 4-옥소-3,4-디히드로-2H-크로멘-8-카보니트릴(실시예 29에서 기재된 절차를 통해 2-히드록시벤조니트릴으로부터 만들어진), 암모늄 아세테이트(1.2 g), 및 3A 몰레큘러시브(1.5 g)의 260 ㎎ 혼합물을 5일 동안 혼합하였다. 혼합물을 셀라이트(celite)를 통해 여과시켰고 여과물은 진공 속에서 농축되었다. 가공 전 잔여물은 100 ㎖의 1 M HCl로 처리하였고 에틸에테르로 추출하였다(3 × 100 ㎖). 수성 층은 포화된 수산화나트륨으로 pH10이 기본이 되도록 하고 DCM으로 추출하였다(3 × 100 ㎖). 결합 DCM층은 식염수로 세척되었고, 마그네슘 설페이트로 건조되고, 진공 속에서 농축되어 150 ㎎의 표제화합물로 만들었다. 4-oxo-3,4-dihydro-2H-chromen-8-carbonitrile (made from 2-hydroxybenzonitrile through the procedure described in Example 29) in 10 ml of methanol, ammonium acetate (1.2 g), And a 260 mg mixture of 3A molecular weight (1.5 g) was mixed for 5 days. The mixture was filtered through celite and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue before processing was treated with 100 mL of 1 M HCl and extracted with ethyl ether (3 × 100 mL). The aqueous layer was based on pH10 with saturated sodium hydroxide and extracted with DCM (3 × 100 mL). The combined DCM layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo to give 150 mg of the title compound.

Figure 112009036442697-PCT00064
Figure 112009036442697-PCT00064

4-아미노-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-카보니트릴.4-amino-3,4-dihydro-2H-chromen-6-carbonitrile.

표제화합물은 실시예 33에 기재된 바와 동일한 절차를 통해 6-시아노-4-크로마논(Syntech)으로부터 만들었다. The title compound was made from 6-cyano-4-chromanon (Syntech) through the same procedure as described in Example 33.

Figure 112009036442697-PCT00065
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4-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일 아세테이트.4-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl acetate.

표제화합물은 실시예 33에 기재된 바와 동일한 절차를 통해 4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일 아세테이트(테트라헤드론: Asymmetry 2001, 12, 2283)로 만들었다. The title compound was subjected to the same procedure as described in Example 33. 4-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl acetate (tetraheadon: Asymmetry 2001, 12, 2283).

Figure 112009036442697-PCT00066
Figure 112009036442697-PCT00066

6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-5-아민.6,7-dihydro-5H-cyclopenta [b] pyridin-5-amine.

표제화합물은 WO 03/045924에 기재된 바와 같이 만들었다. The title compound was made as described in WO 03/045924.

실시예 34. (R)-5,6,7,8-테트라히드로퀴녹살린-5-아민의 합성: Example 34. Synthesis of (R) -5,6,7,8-tetrahydroquinoxalin-5-amine

Figure 112009036442697-PCT00067
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(R)-터트-부틸 아세틸(5,6,7,8-테트라히드로퀴녹살린-5-일)카바메이트.(R) -tert-butyl acetyl (5,6,7,8-tetrahydroquinoxalin-5-yl) carbamate.

아세토니트릴(20 ㎖) 내에 483 ㎎의 (R)-N-(5,6,7,8-테트라히드로퀴녹살린-5-일)아세트아미드(J. Org. Chem. (2003), 68, 3546)을 함유하는 용액을 Boc2O(3 g) 및 DMAP(5 ㎎)으로 처리하였다. 혼합물은 1.5시간 동안 60 ℃에서 가열하고 진공 속에서 농축되었다. 컬럼 크로마토그래피(50 % EtOAc / hexanes)로 표제화합물 293 ㎎을 만들어내었다. 483 mg of (R) -N- (5,6,7,8-tetrahydroquinoxalin-5-yl) acetamide (J. Org. Chem. (2003), 68, 3546 in acetonitrile (20 mL) ) Was treated with Boc 2 O (3 g) and DMAP (5 mg). The mixture was heated at 60 ° C. for 1.5 h and concentrated in vacuo. Column chromatography (50% EtOAc / hexanes) gave 293 mg of the title compound.

(R)-터트-부틸 5,6,7,8-테트라히드로퀴녹살린-5-일카바메이트.(R) -tert-butyl 5,6,7,8-tetrahydroquinoxalin-5-ylcarbamate.

메탄올(10 ㎖) 내에 (R)-터트-부틸 아세틸(5,6,7,8-테트라히드로퀴녹살린-5-일)카바메이트(293 ㎎) 용액은 1.5시간 동안 히드라진 히드레이트(0.5 ㎖)로 처리했다. 혼합물은 EtOAc으로 희석시켰고 포화된 수성 소듐 클로라이드로 2번 세척하였다. 유기물층을 분리하였고, 소듐 설페이트로 건조하고, 진공 내에서 농축시켜 표제화합물 238 ㎎을 만들어냈다. A solution of (R) -tert-butyl acetyl (5,6,7,8-tetrahydroquinoxalin-5-yl) carbamate (293 mg) in methanol (10 mL) was hydrazine hydrate (0.5 mL) for 1.5 h. Dealt with. The mixture was diluted with EtOAc and washed twice with saturated aqueous sodium chloride. The organic layer was separated, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to yield 238 mg of the title compound.

(R)-5,6,7,8-테트라히드로퀴녹살린-5-아민. 10 ㎖ 1:1 TFA / DCM 내 (R)-터트-부틸 5,6,7,8-테트라히드로퀴녹살린-5-일카바메이트(238 ㎎) 용액을 30분 동안 혼합했다. 혼합물은 진공 속에서 농축하여 TFA 염과 같은 표제화합물을 만들어냈다. (R) -5,6,7,8-tetrahydroquinoxalin-5-amine. A solution of (R) -tert-butyl 5,6,7,8-tetrahydroquinoxalin-5-ylcarbamate (238 mg) in 10 mL 1: 1 TFA / DCM was mixed for 30 minutes. The mixture was concentrated in vacuo to yield the title compound as a TFA salt.

실시예 35. 2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-일)-7H-퓨린-8(9H)-온의 합성: Example 35. 2- (1H-Benzo [d] imidazol-1-yl) -9- (4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-4-yl) -7H-purin-8 ( Synthesis of 9H) -one :

Figure 112009036442697-PCT00068
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1-(페닐설포닐)-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌.1- (phenylsulfonyl) -4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindole.

1,2-디클로로에탄(250 ㎖) 내 NaOH(4.44 g)의 현탁액에 4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌(5.0 g)을 첨가하였다. 그리고 나서 혼합물은 0 ℃로 냉각되었고 30분 동안 혼합하였으며, 그 다음 1,2-디클로로에탄(50 ㎖) 내 페닐설포닐 클로라이드(5.7 ㎖)의 용액은 30분을 초과하여 한 방울씩 첨가되었다. 30분 동안 혼합한 이후에, 반응 혼합물을 실온으로 옮겨 밤새 혼합했다. 이 반응을 증류수(100 ㎖)를 넣어 식혔다. 유기물층은 분리되고, 수성층은 디클로로메탄(3 × 50 ㎖)로 추출되었다. 결합 유기물 추출물은 증류수로 중성이 될 때까지 세척하였고, MgSO4로 건조하고 진공 속에서 표제 화합물이 7.0 g이 될 때까지 농축하였다. To a suspension of NaOH (4.44 g) in 1,2-dichloroethane (250 mL) was added 4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindole (5.0 g). The mixture was then cooled to 0 ° C. and mixed for 30 minutes, then a solution of phenylsulfonyl chloride (5.7 mL) in 1,2-dichloroethane (50 mL) was added dropwise over 30 minutes. After mixing for 30 minutes, the reaction mixture was transferred to room temperature and mixed overnight. The reaction was cooled with distilled water (100 mL). The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with dichloromethane (3 × 50 mL). The combined organic extract was washed with distilled water until neutral, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo until the title compound was 7.0 g.

1-(페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-아민.1- (phenylsulfonyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-4-amine.

표제화합물은 8-플루오로크로만-4-온으로부터 8-플루오로크로만-4-아민을 수득하기 위해 사용된 실시예 29에 기재된 절차를 통해 1-(페닐설포닐)-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로인돌로부터 수득하였다. The title compound was prepared via the procedure described in Example 29, which was used to obtain 8-fluorochroman-4-amine from 8-fluorochroman-4-one. Obtained from 4,5,6,7-tetrahydroindole.

2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-(1-(페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-일)-7H-퓨린-8(9H)-온.2- (1H-benzo [d] imidazol-1-yl) -9- (1- (phenylsulfonyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-4-yl) -7H- Purin-8 (9H) -on.

표제화합물은 실시예 24에 기재된 절차를 통해 1-(페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-아민으로부터 수득하였다. The title compound was obtained from 1- (phenylsulfonyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-4-amine via the procedure described in Example 24.

2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-일)-7H-퓨린-8(9H)-온.2- (1H-benzo [d] imidazol-1-yl) -9- (4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-4-yl) -7H-purin-8 (9H) -one .

MeOH(1 ㎖) 내 2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-(1-(페닐설포닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-4-일)-7H-퓨린-8(9H)-온(50 ㎎) 용액을 4 N NaOH(1 ㎖)에 첨가하였고, 혼합물을 밤새 환류하고 냉각하였다. 휘발성 성분들은 감소된 압력하에서 제거되었고, 그 결과물은 4 N HCl으로 중성화되었다. 하얀 침전물은 여과되었고, 적은 양의 물로 세척되었으며, 진공 속에서 건조하여 표제화합물 36 ㎎을 산출하였다. 1H NMR (d6-DMSO) δ 11.6 (s, 1H), 10.7 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (m, 2H), 6.53 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 5.64 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 5.54 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.07 (m, 2H), 1.84 (m, 1H).2- (1H-benzo [d] imidazol-1-yl) -9- (1- (phenylsulfonyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-4 in MeOH (1 mL) -Yl) -7H-purin-8 (9H) -one (50 mg) solution was added to 4 N NaOH (1 mL) and the mixture was refluxed overnight and cooled. Volatile components were removed under reduced pressure and the result was neutralized with 4 N HCl. The white precipitate was filtered off, washed with a small amount of water and dried in vacuo to yield 36 mg of the title compound. 1 H NMR (d 6 -DMSO) δ 11.6 (s, 1H), 10.7 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (m, 2H), 6.53 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 5.64 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 5.54 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.07 (m, 2H), 1.84 (m, 1H).

실시예 36 및 37 (디히드로벤조퓨란). 2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-(2,3-디히드로벤조퓨란-3-일)-7H-퓨린-8(9H)-온 및 2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-(4-플루오로-2,3-디히드로벤조퓨란-3-일)-7H-퓨린-8(9H)-온.Examples 36 and 37 (dihydrobenzofuran). 2- (1H-benzo [d] imidazol-1-yl) -9- (2,3-dihydrobenzofuran-3-yl) -7H-purin-8 (9H) -one and 2- (1H- Benzo [d] imidazol-1-yl) -9- (4-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl) -7H-purin-8 (9H) -one.

Figure 112009036442697-PCT00069
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2-플루오로-6-메톡시벤조일 클로라이드. 2-fluoro-6-methoxybenzoyl chloride .

옥살릴 클로라이드(0.56 ㎖, 6.4 mmol)는 5㎖ 무수의 CH2Cl2 내 1.0 g(5.9 mmol)의 2-플루오로-6-메톡시벤조산 용액에 첨가되었다. 그리고 나서 DMF 한 방울이 첨가되었다. 한시간 경과 후 느린 버블링이 멈추면 감소된 압력하에서 휘발성 물질들이 제거되어 연노랑 액체로써 1.1 g(95 %)의 산 클로라이드를 산출하였다. Oxalyl chloride (0.56 mL, 6.4 mmol) was added to a 1.0 g (5.9 mmol) 2-fluoro-6-methoxybenzoic acid solution in 5 mL anhydrous CH 2 Cl 2 . Then a drop of DMF was added. After one hour of slow bubbling stopped, volatiles were removed under reduced pressure, yielding 1.1 g (95%) of acid chloride as a light yellow liquid.

1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.45 (q, 1H), 6.7-6.8 (m, 2H), 3.9 (s, 3H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 7.45 (q, 1H), 6.7-6.8 (m, 2H), 3.9 (s, 3H).

4-플루오로벤조퓨란-3(2H)-온. 4-fluorobenzofuran-3 (2H) -one .

노란색 (트리메틸실릴)디아조메탄 에테르 용액(2.0 M, 3.7 ㎖)은 교반으로 0.57 g(3.0 mmol) 이상 산 클로라이드에 첨가되었다. 3시간 경과 후, 용매가 증발되었다. 노란 잔여물은 3 ㎖ 아세트산 내에서 용해되고(강한 기체 및 열 방출, 1분 동안 플라스크를 냉각시키기 위해 물 배쓰를 사용), 실온에서 15분 동안 혼합되었다. 용매는 진공하에서 제거되고 붉은 잔여물은 2 ㎖ CH2Cl2로 판단되었고, 물로 2번 세척하였으며, 그리고 나서 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 가공 전 산물은 컬럼 크로마토그래피(hexanes 내 10 % EtOAc 로 희석)로 정제되어 하얀 고체물질로 0.24 g(53 %) 4-플루오로벤조퓨란-3(2H)-온을 만들어내었다. A yellow (trimethylsilyl) diazomethane ether solution (2.0 M, 3.7 mL) was added to at least 0.57 g (3.0 mmol) acid chloride with stirring. After 3 hours, the solvent was evaporated. The yellow residue was dissolved in 3 ml acetic acid (strong gas and heat release, using a water bath to cool the flask for 1 minute) and mixed for 15 minutes at room temperature. The solvent was removed in vacuo and the red residue was determined to be 2 mL CH 2 Cl 2 , washed twice with water, then washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The product before processing was purified by column chromatography (diluted with 10% EtOAc in hexanes) to yield 0.24 g (53%) 4-fluorobenzofuran-3 (2H) -one as a white solid.

1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.58 (m, 1H), 6.92 (br d, 1H), 6.71 (t, 1H), 4.65 (s, 2H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 7.58 (m, 1 H), 6.92 (br d, 1 H), 6.71 (t, 1 H), 4.65 (s, 2H).

(Z)-4-플루오로벤조퓨란-3(2H)-온 옥심. (Z) -4-fluorobenzofuran-3 (2H) -one oxime .

상기 케톤(0.70 g, 4.6 mmol)은 5 ㎖ 에틸 알코올 내에서 용해되었고, 0.64 g(9.2 mmol) 히드록실아민 히드로클로라이드 및 0.75 g(9.2 mmol) 소듐 아세테이트가 첨가되었다. 이 현탁액을 1시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰고 초과 시약을 용해시키기 위해 4 ㎖ 물을 첨가하였다. 흡입 여과(suction filtration) 후 하얀 니들 크리스탈을 이용한 적은 양의 냉수로의 고체 침전물 세척은 0.48 g(63 %)의 기대했던 옥심을 생산해냈다. The ketone (0.70 g, 4.6 mmol) was dissolved in 5 mL ethyl alcohol and 0.64 g (9.2 mmol) hydroxylamine hydrochloride and 0.75 g (9.2 mmol) sodium acetate were added. This suspension was refluxed for 1 hour. The mixture was cooled to room temperature and 4 mL water was added to dissolve excess reagents. Washing the solid precipitate with a small amount of cold water using white needle crystals after suction filtration produced 0.48 g (63%) of the expected oxime.

1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 7.38 (q, 1H), 6.6-6.8 (m, 2H), 5.21 (s, 2H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 8.38 (s, 1H), 7.38 (q, 1H), 6.6-6.8 (m, 2H), 5.21 (s, 2H).

4-플루오로-2,3-디히드로벤조퓨란-3-아민. 4-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-3-amine .

상기 옥심(0.48 g)은 아르곤에서 40 ㎖ 무수성 THF 내에서 용해되었다. 새롭게 제조한 알루미늄 아말감(마멸된 알루미늄 포일을 차례대로 2 % HgCl2 수용성 ㅇ용액, 물, 마지막으로 THF 내에서 파냄으로써) 을 빠른 속도로 첨가시켰고 그 혼합물을 아르곤 아래서 24시간 동안 환류 처리하였다. 빛나는 수성 방울들이 플라스크의 바닥에서 나타났다. 혼합물은 실온에서 냉각되었고 셀라이트의 패드를 통해 여과되었다. 플라스크 및 고체 침전물은 THF로 3번 세척되었고, 그리고 메탄올로 3번 세척되었다. 결합 여과액은 80 % 출발(starting) 옥심을 이용하여 대략 (NMR에 의해 결정된 바에 따르면) 20 % 바람직한 아민 혼합물로서 0.41 g 노란색 고체를 만들어내기 위해서 회전하면서 증발시켰다. 이러한 혼합물은 정제 없이 다음 과정을 위해 사용되었다. The oxime (0.48 g) was dissolved in 40 mL anhydrous THF in argon. Freshly prepared aluminum amalgam (by diluting the abraded aluminum foil in turn with 2% HgCl 2 aqueous solution, water, and finally THF) was added at high speed and the mixture was refluxed under argon for 24 hours. Glowing aqueous drops appeared at the bottom of the flask. The mixture was cooled to room temperature and filtered through a pad of celite. The flask and solid precipitate were washed three times with THF and three times with methanol. The combined filtrate was evaporated using a 80% starting oxime to rotate to produce 0.41 g yellow solid as approximately 20% preferred amine mixture (as determined by NMR). This mixture was used for the next procedure without purification.

1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.18 (q, 1H), 6.5-6.7 (m, 2H), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.69 (t, 1H), 4.2-4.3 (m, 1H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 7.18 (q, 1H), 6.5-6.7 (m, 2H), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.69 (t, 1H), 4.2-4.3 (m, 1H).

Figure 112009036442697-PCT00070
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상기 라세믹 2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-(2,3-디히드로벤조퓨란-3-일)-7H-퓨린-8(9H)-온은 85:15 헥산:에탄올(0.1 % 디에틸아민도 함께)을 이용하여 용출시키는 카이랄 CHIRALCEL OD-H column (5 ㎛ 셀리카-겔 기질 위의 셀룰로스 트리스(3,5-디메틸페닐카바메이트)) 위에서 분리될 수 있다. 한 거울상이성질체는 25분 걸리고 다른 하나는 33.5분 걸렸다. The racemic 2- (1H-benzo [d] imidazol-1-yl) -9- (2,3-dihydrobenzofuran-3-yl) -7H-purin-8 (9H) -one is 85: Isolate on chiral CHIRALCEL OD-H column (cellulose tris (3,5-dimethylphenylcarbamate) on 5 μm celica-gel substrate) eluted with 15 hexanes: ethanol (also with 0.1% diethylamine). Can be. One enantiomer took 25 minutes and the other took 33.5 minutes.

7-알킬환된 퓨리논 유사체의 제조방법 및 NMR 데이터.Methods for the preparation of 7-alkyl substituted purinone analogs and NMR data.

Figure 112009036442697-PCT00071
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실시예 38. 2-(6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-((R)-8-플루오로크로만-4-일)-7-메틸-7H-퓨린-8(9H)-온. Example 38. 2- (6-Fluoro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) -9-((R) -8-fluorochroman-4-yl) -7-methyl-7H Purin-8 (9H) -on.

ACN(1 ㎖) 내 폴리스티렌(30 ㎎, 2.2 mM/g) 및 아이오도메탄(5 ㎖) 위에 2-(6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-((R)-8-플루오로크로만-4-일)-7H-퓨린-8(9H)-온(5 ㎎), 2-터트-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸-퍼히드로-1,3,2-디아자포스포린의 현탁액은 실온에서 1시간 동안 혼합되었고, 그 후 MeOH로 완전히 세척된, 셀라이트의 짧은 플러그를 통해 여과되었다. 용매 및 실리카겔 크로마토그래피의 증발(4 % MeOH/DCM를 이용한 용출)은 표제화합물(4 ㎎)을 산출했다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.7 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 6.7 (m, 2H), 5.9 (dd, 1H), 4.7 (m 1H), 4.4 (td, 1H), 3.6 (s, 3H), 2.9 (m, 1H), 2.4 (m, 1H).2- (6-fluoro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) -9- (over polystyrene (30 mg, 2.2 mM / g) and iodomethane (5 mL) in ACN (1 mL) (R) -8-fluorochroman-4-yl) -7H-purin-8 (9H) -one (5 mg), 2-tert-butylimino-2-diethylamino-1,3-dimethyl The suspension of perhydro-1,3,2-diazaphosphorin was mixed for 1 hour at room temperature and then filtered through a short plug of celite, thoroughly washed with MeOH. Evaporation of solvent and silica gel chromatography (eluting with 4% MeOH / DCM) yielded the title compound (4 mg). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.7 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 6.7 (m, 2H), 5.9 (dd , 1H), 4.7 (m 1H), 4.4 (td, 1H), 3.6 (s, 3H), 2.9 (m, 1H), 2.4 (m, 1H).

Figure 112009036442697-PCT00072
Figure 112009036442697-PCT00072

실시예 39. 3-[9-크로만-4-일-7-(2-메톡시-에틸)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일]-3H-벤조이미다졸-5-카보니트릴. Example 39. 3- [9-Chroman-4-yl-7- (2-methoxy-ethyl) -8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl] -3H-benzo Imidazole-5-carbonitrile .

아세토니트릴(10 ㎖) 내 3-(9-((R)-크로만-4-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)-3H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴(10 ㎎)의 용해액은 폴리스티렌(500 , 2.2 mmol base/g) 위에서 2-브로모에틸메틸 에테르(23 ㎖) 및 2-터트-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸-퍼히드로-1,3,2-디아자포스포린으로 처리하였다. 혼합물은 16시간 동안 실온에서 혼합되었고 셀라이트를 통해 여과되었다. 셀라이트는 아세토니트릴 및 메탄올로 세척되었고 모아진 여과액은 마그네슘 설페이트로 건조되고 진공 속에서 농축되었다. 컬럼 크로마토그래피(1 % MeOH/DCM) 에 의한 정제를 통해 표제화합물 4 ㎎을 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.8 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.2 (m, 2H), 6.9 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 5.9 (t, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.2 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 3.4 (s, 3H), 2.8 (m, 1H), 2.4 (m, 1H). 3- (9-((R) -chroman-4-yl) -8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl) -3H-benzo [d in acetonitrile (10 mL) ] A solution of imidazole-5-carbonitrile (10 mg) was diluted with 2-bromoethylmethyl ether (23 mL) and 2-tert-butylimino-2-di on polystyrene (500, 2.2 mmol base / g). Treatment with ethylamino-1,3-dimethyl-perhydro-1,3,2-diazaphosphorin. The mixture was mixed for 16 hours at room temperature and filtered through celite. Celite was washed with acetonitrile and methanol and the combined filtrates were dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. Purification by column chromatography (1% MeOH / DCM) gave 4 mg of the title compound. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.8 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.2 (m , 2H), 6.9 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 5.9 (t, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.2 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 3.4 (s, 3H), 2.8 (m, 1H), 2.4 (m, 1H).

Figure 112009036442697-PCT00073
Figure 112009036442697-PCT00073

실시예 40. 2-(6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-((R)-6-플루오로크로만-4-일)-7-(2-히드록시에틸)-7H-퓨린-8(9H)-온. Example 40. 2- (6-Fluoro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) -9-((R) -6-fluorochroman-4-yl) -7- (2- Hydroxyethyl) -7H-purin-8 (9H) -one.

1 ㎖ 무수성의 아세토니트릴 내 5 ㎎의 2-(6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-((R)-6-플루오로크로만-4-일)-7H-퓨린-8(9H)-온의 용해액에 50 ㎎(초과)의 2-터트-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸-퍼히드로-1,3,2-디아자포스포린을, 그리고 나서는 10 ㎕(초과)의 2-아이오도에탄올을 폴리스티렌(2.2 mmol base/g, Fluka)위에서 첨가하였다, CH2Cl2 내에서 3 % MeOH 을 이용한 컬럼 크로마토그래피 후, 준비된 HPLC는 TFA 염과 같은 기대했던 산물 3 ㎎을 산출하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.14 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.7-7.9 (m, 2H), 7.1-7.2 (m, 1H), 7.0-7.1 (m, 1H), 6.9-7.0 (m, 1H), 6.59 (dd, 1H), 5.88 (br t, 1H), 4.5-4.6 (m, 1H), 4.32 (t, 1H), 4.0-4.2 (m, 4H), 2.7-2.9 (bs+m, 2H), 2.2-2.3 (m, 1H).5 mg 2- (6-fluoro-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) -9-((R) -6-fluorochroman-4-yl) in 1 ml anhydrous acetonitrile 50 mg (excess) 2-tert-butylimino-2-diethylamino-1,3-dimethyl-perhydro-1,3,2- in a solution of -7H-purin-8 (9H) -one Diazaphosphorin, and then 10 μl (excess) of 2-iodoethanol After addition on polystyrene (2.2 mmol base / g, Fluka), after column chromatography with 3% MeOH in CH 2 Cl 2 , the prepared HPLC gave 3 mg of the expected product as the TFA salt. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 9.14 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.7-7.9 (m, 2H), 7.1-7.2 (m, 1H), 7.0-7.1 (m, 1H), 6.9-7.0 (m, 1H), 6.59 (dd, 1H), 5.88 (br t, 1H), 4.5-4.6 (m, 1H), 4.32 (t, 1H), 4.0-4.2 (m, 4H ), 2.7-2.9 (bs + m, 2H), 2.2-2.3 (m, 1H).

Figure 112009036442697-PCT00074
Figure 112009036442697-PCT00074

실시예 41. 3-[9-크로만-4-일-7-(2-디메틸아미노-에틸)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일]-3H-벤조이미다졸-5-카보니트릴.Example 41. 3- [9-Chroman-4-yl-7- (2-dimethylamino-ethyl) -8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl] -3H-benzo Imidazole-5-carbonitrile.

아세토니트릴(10 ㎖) 내 3-(9-((R)-크로만-4-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)-3H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴(65 ㎎)의 용해액은 폴리스티렌(325 ㎎, 2.2 mmol base/g)위에서 2-클로로-N,N-디메틸에틸아민 히드로클로라이드(25 ㎎) 및 2-터트-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸-퍼히드로-1,3,2-디아자포스포린(325 ㎎, 2.2 mmol base/g)로 처리되었다. 혼합물은 16시간 동안 실온에서 혼합되었고 셀라이트를 통해 여과되었다. 셀라이트는 아세토니트릴 및 메탄올로 세척되었고, 모아진 여과물은 마그네슘 설페이트로 건조된 후 진공 속에서 농축되었다. 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 (2 % MeOH/DCM)를 통해 표제화합물 21 ㎎을 산출하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.9 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.2 (m, 2H), 6.9 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 5.9 (t, 1H), 4.4 (m, 4H), 3.6 (m, 3H), 3.0 (s, 6H), 2.2 (m, 1H).3- (9-((R) -chroman-4-yl) -8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl) -3H-benzo [d in acetonitrile (10 mL) ] The solution of imidazole-5-carbonitrile (65 mg) was 2-chloro-N, N-dimethylethylamine hydrochloride (25 mg) and 2-tert- on polystyrene (325 mg, 2.2 mmol base / g). Treated with butylimino-2-diethylamino-1,3-dimethyl-perhydro-1,3,2-diazaphosphorine (325 mg, 2.2 mmol base / g). The mixture was mixed for 16 hours at room temperature and filtered through celite. Celite was washed with acetonitrile and methanol, and the combined filtrates were dried over magnesium sulfate and then concentrated in vacuo. Purification by column chromatography (2% MeOH / DCM) yielded 21 mg of the title compound. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.9 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.2 (m , 2H), 6.9 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 5.9 (t, 1H), 4.4 (m, 4H), 3.6 (m, 3H), 3.0 (s, 6H), 2.2 (m, 1H).

Figure 112009036442697-PCT00075
Figure 112009036442697-PCT00075

실시예 42. 3-(9-크로만-4-일-7-시아노메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)-3H-벤조이미다졸-5-카보니트릴.Example 42. 3- (9-Chroman-4-yl-7-cyanomethyl-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl) -3H-benzoimidazole-5- Carbonitrile.

아세토니트릴(10 ㎖) 내 3-(9-((R)-크로만-4-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)-3H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴(10 ㎎)의 용해액은 폴리스티렌(500 ㎎, 2.2 mmol base/g) 위에서 브로모아세토니트릴(17 ㎖) 및 2-터트-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸-퍼히드로-1,3,2-디아자포스포린으로 처리되었다. 혼합물은 16 시간 동안 실온에서 혼합되었고 셀라이트를 통해 여과되었다. 셀라이트는 아세토니트릴 및 메탄올로 세척되었고, 모아진 여과물은 마그네슘 설페이트로 건조된 후 진공 속에서 농축되었다. 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 (1 % MeOH/DCM) 를 통해 표제화합물 11 ㎎을 산출하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.8 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.2 (m, 2H), 6.8 (m, 2H), 5.9 (t, 1H), 5.0 (s, 2H), 4.6 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.4 (m, 1H).3- (9-((R) -chroman-4-yl) -8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl) -3H-benzo [d in acetonitrile (10 mL) ] Solution of imidazole-5-carbonitrile (10 mg) was treated with bromoacetonitrile (17 mL) and 2-tert-butylimino-2-diethylamino on polystyrene (500 mg, 2.2 mmol base / g). Treated with -1,3-dimethyl-perhydro-1,3,2-diazaphosphorin. The mixture was mixed at room temperature for 16 hours and filtered through celite. Celite was washed with acetonitrile and methanol, and the combined filtrates were dried over magnesium sulfate and then concentrated in vacuo. Purification by column chromatography (1% MeOH / DCM) yielded 11 mg of the title compound. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.8 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.2 (m , 2H), 6.8 (m, 2H), 5.9 (t, 1H), 5.0 (s, 2H), 4.6 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.4 (m, 1H).

Figure 112009036442697-PCT00076
Figure 112009036442697-PCT00076

실시예 43. 메틸 2-(2-(6-시아노-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-((R)-6,8-디플루오로크로만-4-일)-8-옥소-8,9-디히드로퓨린-7-yl)아세테이트. Example 43. Methyl 2- (2- (6-cyano-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) -9-((R) -6,8-difluorochroman-4-yl ) -8-oxo-8,9-dihydropurine-7-yl) acetate .

아세토니트릴(2 ㎖) 내 3-(9-((R)-6,8-디플루오로크로만-4-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-퓨린-2-일)-3H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴(10 ㎎)의 용해액은 폴리스티렌(100 ㎎, 2.2 mmol base/g) 위에서 메틸 브로모아세테이트(90 ㎎) 및 2-터트-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸-퍼히드로-1,3,2-디아자포스포린으로 처리되었다. 혼합물은 48시간 동안 실온에서 혼합되었고 그 후 여과되었다. 모아진 여과물은 진공 속에서 농축되었다. 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 (1 % MeOH/DCM) 를 통해 표제화합물 11mg을 산출하였다. 준비된 TLC (5% MeOH/DCM)로의 정제 후 컬럼 크로마토그래피를 통해 표제화합물 6 ㎎을 산출하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.94 (s, 1H), 8.78 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 5.89 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.68 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.98 (m, 1H), 2.40 (m, 1H).3- (9-((R) -6,8-difluorochroman-4-yl) -8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl in acetonitrile (2 mL) A solution of) -3H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile (10 mg) was diluted with methyl bromoacetate (90 mg) and 2-tert-butyl on polystyrene (100 mg, 2.2 mmol base / g). Treated with mino-2-diethylamino-1,3-dimethyl-perhydro-1,3,2-diazaphosphorin. The mixture was mixed for 48 hours at room temperature and then filtered. The collected filtrate was concentrated in vacuo. Purification by column chromatography (1% MeOH / DCM) yielded 11 mg of the title compound. ready After purification with TLC (5% MeOH / DCM), column chromatography yielded 6 mg of the title compound. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.94 (s, 1H), 8.78 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 5.89 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.68 (m, 1H), 4.41 (m, 1H) , 3.87 (s, 3 H), 2.98 (m, 1 H), 2.40 (m, 1 H).

Figure 112009036442697-PCT00077
Figure 112009036442697-PCT00077

실시예 44. 2-(2-(6-시아노-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-((R)-6,8-디플루오로크로만-4-일)-8-옥소-8,9-디히드로퓨린-7-일)아세트산.Example 44. 2- (2- (6-cyano-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) -9-((R) -6,8-difluorochroman-4-yl) -8-oxo-8,9-dihydropurin-7-yl) acetic acid.

MeOH(0.75 ㎖) 및 THF(0.25 ㎖) 내 메틸 2-(2(6-시아노-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-((R)-6,8-디플루오로크로만-4-일)-8-옥소-8,9-디히드로퓨린-7-일)아세테이트(4 ㎎) 용해액을 0 ℃에서 물 내 리튬 히드록사이드(2 ㎎)의 용해액에 첨가하였다. 그 반응은 실온까지 온도 상승하게 하고 2시간 동안 혼합하였다. 감압 하에서의 농축 이후에, 잔여물은 물로 희석되고, 2 N HCl로 pH4에 이르기까지 산화되었다. 침전된 고체는 여과되고, 적은 양의 찬물로 세척되고, MeOH(0.5 ㎖) 내에서 1 N HCl으로 처리되었으며 진공 속에서 농축되어 2 ㎎의 표제화합물을 산출하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.75 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 5.97 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.63 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.42 (m, 1H).Methyl 2- (2 (6-cyano-1H-benzo [d] imidazol-1-yl) -9-((R) -6,8-difluoro in MeOH (0.75 mL) and THF (0.25 mL) Lochroman-4-yl) -8-oxo-8,9-dihydropurin-7-yl) acetate (4 mg) was dissolved in a solution of lithium hydroxide (2 mg) in water at 0 ° C. Added. The reaction was allowed to rise to room temperature and mixed for 2 hours. After concentration under reduced pressure, the residue was diluted with water and oxidized to 2 with HCl. The precipitated solid was filtered off, washed with a little cold water, treated with 1 N HCl in MeOH (0.5 mL) and concentrated in vacuo to yield 2 mg of the title compound. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 9.04 (s, 1H), 8.75 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 5.97 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.63 (m, 1H), 4.44 (m, 1H) , 2.91 (m, 1 H), 2.42 (m, 1 H).

실시예 45. 2-(6-플루오로-1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-일)-7-(피페리딘-4-일)-9-(테트라히드로-2 H -피란-4-일)-7 H -푸린-8(9 H )-온의 합성. Example 45. 2- (6-Fluoro- 1H -benzo [ d ] imidazol-1-yl) -7- (piperidin-4-yl) -9- (tetrahydro-2 H -pyran- 4-yl) -7 H - purine -8 (9 H) - synthesis of-one.

Figure 112009036442697-PCT00078
Figure 112009036442697-PCT00078

레진(Resin)이 결합된 트리페닐포스핀 (264 mg, 2.15 mM/g, Argonaut) 및 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카복실레이트 6 (24 mg)를 디클로로에탄 (6 mL) 내 2-(6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7H-푸린-8(9H)-온에 첨가하고, 상기 혼합물을 디이소프로필 아조디카복실레이트 (64 mL)를 첨가하면서 10분 동안 혼합하였다. Resin bound triphenylphosphine (264 mg, 2.15 mM / g, Argonaut) and tert -butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate 6 (24 mg) were added to dichloroethane (6 mL). 2- (6-fluoro-1 H -benzo [ d ] imidazol-1-yl) -9- (tetrahydro-2 H -pyran-4-yl) -7 H -purin-8 (9 H ) Add to -one and mix the mixture for 10 minutes with addition of diisopropyl azodicarboxylate (64 mL).

TFA 염 (16 mg)과 같은 표제 화합물을 생산해내기 위하여 18시간 후에 그 물질은 여과하고 레진은 ACN 및 MeOH으로 완전히 헹궈냈으며, 결합 유기물들은 증발시키고 RP-HPLC(TFA은 증발을 통해 Boc을 제거하였다)를 통해 정제하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3 +5% CD3OD) d 9.0 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.3 (dd, 1H), 7.7 (dd, 1H), 7.1 (td, 1H), 4.7-4.4 (m, 2H), 4.2 (dd, 2H), 3.6 (t,2H), 3.3 (br d, 2H), 2.9-2.7 (m, 4H), 2.4-2.2 (m, 4H), 2.9 (m, 1H), 1.9 (d, 2H), 1.8 (d, 2H); 19F d -76, -117 ppm; MH+ = 438; IR (CDCl3) 1726 (C=O stretch).After 18 hours the material was filtered and the resin was rinsed thoroughly with ACN and MeOH to produce the title compound, such as TFA salt (16 mg), the combined organics were evaporated and RP-HPLC (TFA evaporated to remove Boc). Purified). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 + 5% CD 3 OD) d 9.0 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.3 (dd, 1H), 7.7 (dd, 1H), 7.1 (td, 1H), 4.7-4.4 (m, 2H), 4.2 (dd, 2H), 3.6 (t, 2H), 3.3 (br d, 2H), 2.9-2.7 (m, 4H), 2.4-2.2 (m, 4H ), 2.9 (m, 1H), 1.9 (d, 2H), 1.8 (d, 2H); 19 F d -76, -117 ppm; MH + = 438; IR (CDCl 3 ) 1726 (C = O stretch).

Figure 112009036442697-PCT00079
Figure 112009036442697-PCT00079

2-(1 H -벤조[ d ]이미다졸-1-일)-9-(( R )-8-플루오로크로만-4-일)-7-메틸-7 H -푸린-8(9 H )-온. 이 화합물은 실시예 38에서 기재된 방법으로 합성하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.8 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.1 (m, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.0 (m, 1H), 6.7 (m, 2H), 5.9 (t, 1H), 4.7 (m 1H), 4.4 (td, 1H), 3.6 (s, 3H), 2.9 (m, 1H), 2.4 (m, 1H). 2- (1 H - benzo [d] imidazol-1-yl) -9 - ((R) -8-fluoro only chroman-4-yl) -7-methyl -7 H - purine -8 (9 H )-On. This compound was synthesized by the method described in Example 38. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) d 8.8 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.1 (m, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.0 (m , 1H), 6.7 (m, 2H), 5.9 (t, 1H), 4.7 (m 1H), 4.4 (td, 1H), 3.6 (s, 3H), 2.9 (m, 1H), 2.4 (m, 1H ).

Figure 112009036442697-PCT00080
Figure 112009036442697-PCT00080

2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-(6-플루오로크로만-4-일)-7-메틸-7H-푸린-8(9H)-온. 이 화합물은 실시예 38에서 기재된 방법으로 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 8.80 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.2-7.4 (m, 2H), 6.8-7.1 (m, 2H), 6.61 (dd, 1H), 5.88 (br t, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 2.30 (m, 1H). 2- (1H-Benzo [d] imidazol-1-yl) -9- (6-fluorochroman-4-yl) -7-methyl-7H-purin-8 (9H) -one. This compound was synthesized by the method described in Example 38. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): d 8.80 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.2-7.4 (m, 2H), 6.8 -7.1 (m, 2H), 6.61 (dd, 1H), 5.88 (br t, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.84 (m, 1H) , 2.30 (m, 1 H).

Figure 112009036442697-PCT00081
Figure 112009036442697-PCT00081

2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-((R)-5,8-디플루오로크로만-4-일)-7-메틸-7H-푸린-8(9H)-온.2- (1H-Benzo [d] imidazol-1-yl) -9-((R) -5,8-difluorochroman-4-yl) -7-methyl-7H-purin-8 (9H )-On.

이 화합물은 실시예 38에서 기재된 방법으로 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 8.7 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.0 (t-d, 1H), 6.5 (t-d, 1H), 6.0 (t, 1H), 4.6 (m, 1H),4.4 (m, 1H), 3.5 (s, 3H), 2.6 (m, 1H), 2.5 (m, 1H).This compound was synthesized by the method described in Example 38. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): d 8.7 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.0 (td , 1H), 6.5 (td, 1H), 6.0 (t, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 3.5 (s, 3H), 2.6 (m, 1H), 2.5 (m, 1H).

Figure 112009036442697-PCT00082
Figure 112009036442697-PCT00082

2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-((R)-5,8-디플루오로크로만-4-일)-7-에틸-7H-푸린-8(9H)-온.2- (1H-Benzo [d] imidazol-1-yl) -9-((R) -5,8-difluorochroman-4-yl) -7-ethyl-7H-purin-8 (9H )-On.

이 화합물은 아이오도에탄을 사용하여 실시예 38에서 기재된 방법으로 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 8.8 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.0 (t-d, 1H), 6.5 (t-d, 1H), 6.0 (t, 1H), 4.6 (m, 1H),4.4 (m, 1H), 4.0 (m, 2H), 2.6 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 1.5 (t, 3H).This compound was synthesized by the method described in Example 38 using iodoethane. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): d 8.8 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.0 (td , 1H), 6.5 (td, 1H), 6.0 (t, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.0 (m, 2H), 2.6 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 1.5 (t, 3H).

Figure 112009036442697-PCT00083
Figure 112009036442697-PCT00083

2-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-9-((R)-5,8-디플루오로크로만-4-일)-7-프로필-7H-푸린-8(9H)-온.2- (1H-benzo [d] imidazol-1-yl) -9-((R) -5,8-difluorochroman-4-yl) -7-propyl-7H-purin-8 (9H )-On.

이 화합물은 아이오도프로판을 사용하여 실시예 38에 기재된 방법으로 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 9.8 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.0 (t-d, 1H), 6.5 (t-d, 1H), 6.0 (t, 1H), 4.6 (m, 1H),4.4 (m, 1H), 4.0 (m, 2H), 2.6 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 1.9 (m, 2H), 1.0 (t, 3H).This compound was synthesized by the method described in Example 38 using iodopropane. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): d 9.8 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.0 (td , 1H), 6.5 (td, 1H), 6.0 (t, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.0 (m, 2H), 2.6 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 1.9 (m, 2H), 1.0 (t, 3H).

Figure 112009036442697-PCT00084
Figure 112009036442697-PCT00084

9-((9-(( RR )-5,8-디플루오로크로만-4-일)-2-(6-플루오로-1) -5,8-difluorochroman-4-yl) -2- (6-fluoro-1 HH -벤조[-Benzo [ dd ]이미다졸-1-일)-7-메틸-7Imidazol-1-yl) -7-methyl-7 HH -푸린-8(9Furin-8 (9 HH )-온.)-On.

이 화합물은 실시예 38에서 기재된 방법으로 합성하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.7 (s, 1H), 8.0 (m, 1H), 7.7 (dd, 1H), 7.1 (m, 2H), 6.5 (td, 1H), 5.9 (dd, 1H), 4.6 (m 1H), 4.5 (m, 1H), 3.5 (s, 3H), 2.6 (m, 1H), 2.5 (m, 1H).This compound was synthesized by the method described in Example 38. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) d 8.7 (s, 1H), 8.0 (m, 1H), 7.7 (dd, 1H), 7.1 (m, 2H), 6.5 (td, 1H), 5.9 (dd , 1H), 4.6 (m 1H), 4.5 (m, 1H), 3.5 (s, 3H), 2.6 (m, 1H), 2.5 (m, 1H).

Figure 112009036442697-PCT00085
Figure 112009036442697-PCT00085

9-((9-(( RR )-5,8-디플루오로크로만-4-일)-2-(6-플루오로-1) -5,8-difluorochroman-4-yl) -2- (6-fluoro-1 HH -벤조[-Benzo [ dd ]이미다졸-1-일)-7-(2-메톡시에틸)-7Imidazol-1-yl) -7- (2-methoxyethyl) -7 HH -푸린-8(9Furin-8 (9 HH )-온.)-On.

이 화합물은 실시예 39에서 기재된 방법으로 합성하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.7 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.0 (m, 1H), 7.8 (dd, 1H), 7.2-7.0 (m, 2H), 6.5 (td, 1H), 6.0 (t, 1H), 4.6 (m 1H), 4.5 (m, 1H), 4.1 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.4 (s, 3H), 2.7 (m, 1H), 2.4 (m, 1H).This compound was synthesized by the method described in Example 39. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) d 8.7 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.0 (m, 1H), 7.8 (dd, 1H), 7.2-7.0 (m, 2H), 6.5 (td, 1H), 6.0 (t, 1H), 4.6 (m 1H), 4.5 (m, 1H), 4.1 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.4 (s, 3H), 2.7 (m , 1H), 2.4 (m, 1H).

Figure 112009036442697-PCT00086
Figure 112009036442697-PCT00086

9-((9-(( RR )-5,8-디플루오로크로만-4-일)-7-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-(6-플루오로-1) -5,8-difluorochroman-4-yl) -7- (2- (dimethylamino) ethyl) -2- (6-fluoro-1 HH -벤조[-Benzo [ dd ]이미다졸-1-일)-7Imidazol-1-yl) -7 HH -푸린-8(9Furin-8 (9 HH )-온.)-On.

이 화합물은 실시예 41에서 기재된 방법으로 합성하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 9.2 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.8 (dd, 1H), 7.2 (td, 1H), 7.1 (td, 1H), 6.5 (td, 1H), 5.9 (t, 1H), 4.6 (m 1H), 4.5 (m, 3H), 3.6 (m, 2H), 3.0 (s, 6H), 2.7 (m, 1H), 2.5 (m, 1H).This compound was synthesized by the method described in Example 41. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) d 9.2 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.8 (dd, 1H), 7.2 (td, 1H), 7.1 (td , 1H), 6.5 (td, 1H), 5.9 (t, 1H), 4.6 (m 1H), 4.5 (m, 3H), 3.6 (m, 2H), 3.0 (s, 6H), 2.7 (m, 1H ), 2.5 (m, 1H).

Figure 112009036442697-PCT00087
Figure 112009036442697-PCT00087

2-(6-클로로-12- (6-chloro-1 HH -벤조[-Benzo [ dd ]이미다졸-1-일)-9-((Imidazol-1-yl) -9-(( RR )-8-플루오로크로만-4-일)-7-메틸-7) -8-fluorochroman-4-yl) -7-methyl-7 HH -푸린-8(9Furin-8 (9 HH )-온.)-On.

이 화합물은 실시예 38에서 기재된 방법으로 합성하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.7 (s, 1H), 8.3 (m, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.3 (dd, 1H), 7.0 (td, 1H), 6.8-6.6 (m, 2H), 5.9 (dd, 1H), 4.7 (m 1H), 4.5 (td, 1H), 3.6 (s, 3H), 3.0 (m, 1H), 2.4 (m, 1H).This compound was synthesized by the method described in Example 38. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) d 8.7 (s, 1H), 8.3 (m, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.3 (dd, 1H), 7.0 (td , 1H), 6.8-6.6 (m, 2H), 5.9 (dd, 1H), 4.7 (m 1H), 4.5 (td, 1H), 3.6 (s, 3H), 3.0 (m, 1H), 2.4 (m , 1H).

Figure 112009036442697-PCT00088
Figure 112009036442697-PCT00088

3-(7-메틸-8-옥소-9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)-3H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴.3- (7-methyl-8-oxo-9- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -8,9-dihydro-7H-purin-2-yl) -3H-benzo [d] imidazole -5-carbonitrile.

이 화합물은 실시예 38에서 기재된 방법으로 합성하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 9.37 (s, 1H), 8.90 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.58 (m, 2H), 1.80 (m, 2H).This compound was synthesized by the method described in Example 38. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) d 9.37 (s, 1H), 8.90 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.58 (m, 2H), 1.80 (m, 2H) .

Figure 112009036442697-PCT00089
Figure 112009036442697-PCT00089

3-(9-크로만-4-일-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)-3H-벤조이미다졸-5-카보니트릴.3- (9-Chroman-4-yl-7-methyl-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl) -3H-benzoimidazole-5-carbonitrile.

이 화합물은 실시예 38에서 기재된 방법으로 합성하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.8 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.2 (m, 2H), 6.9 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 5.9 (t, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.4(m, 1H), 3.6 (s, 3H), 2.8 (m, 1H), 2.4 (m, 1H). This compound was synthesized by the method described in Example 38. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) d 8.8 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.2 (m , 2H), 6.9 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 5.9 (t, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 3.6 (s, 3H), 2.8 (m, 1H), 2.4 (m, 1H).

Figure 112009036442697-PCT00090
Figure 112009036442697-PCT00090

3-[9-(8-플루오로-크로만-4-일)-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일]-3H-벤조이미다졸-5-카보니트릴.3- [9- (8-fluoro-chroman-4-yl) -7-methyl-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl] -3H-benzoimidazole-5 Carbonitrile.

이 화합물은 실시예 38에서 기재된 방법으로 합성하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.8 (d, 2H), 8.2 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.0 (t, 1H), 6.6 (m, 2H), 5.9 (t, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 3.6 (s, 3H), 2.8 (m, 1H), 2.4 (m, 1H). This compound was synthesized by the method described in Example 38. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) d 8.8 (d, 2H), 8.2 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.0 (t, 1H), 6.6 (m , 2H), 5.9 (t, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 3.6 (s, 3H), 2.8 (m, 1H), 2.4 (m, 1H).

Figure 112009036442697-PCT00091
Figure 112009036442697-PCT00091

3-(9-((R)-6-플루오로크로만-4-일)-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)-3H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴. 3- (9-((R) -6-fluorochroman-4-yl) -7-methyl-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl) -3H-benzo [ d] imidazole-5-carbonitrile.

이 화합물은 실시예 38에서 기재된 방법으로 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 8.90 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.1-7.2 (m, 1H), 6.9-7.0 (m, 1H), 6.59 (dd, 1H), 5.89 (br t, 1H), 4.5-4.6 (m, 1H), 4.34 (br t, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.8-2.9 (m, 1H), 2.3-2.4 (m, 1H).This compound was synthesized by the method described in Example 38. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): d 8.90 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.1-7.2 (m, 1H), 6.9-7.0 (m, 1H), 6.59 (dd, 1H), 5.89 (br t, 1H), 4.5-4.6 (m, 1H), 4.34 (br t, 1H), 3.59 (s , 3H), 2.8-2.9 (m, 1H), 2.3-2.4 (m, 1H).

Figure 112009036442697-PCT00092
Figure 112009036442697-PCT00092

3-(9-((R)-7-플루오로크로만-4-일)-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)-3H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴. 3- (9-((R) -7-fluorochroman-4-yl) -7-methyl-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl) -3H-benzo [ d] imidazole-5-carbonitrile.

이 화합물은 실시에 38에서 기재된 방법으로 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 8.90 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 6.8-7.0 (m, 2H), 6.4-6.6 (m, 1H), 5.86 (br t, 1H), 4.5-4.6 (m, 1H), 4.36 (br t, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.8-2.9 (m, 1H), 2.3-2.4 (m, 1H).This compound was synthesized by the method described in Example 38. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): d 8.90 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 6.8-7.0 (m, 2H), 6.4-6.6 (m, 1H), 5.86 (br t, 1H), 4.5-4.6 (m, 1H), 4.36 (br t, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.8-2.9 (m, 1 H), 2.3-2.4 (m, 1 H).

Figure 112009036442697-PCT00093
Figure 112009036442697-PCT00093

3-(9-((R)-6,8-디플루오로크로만-4-일)-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)-3H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴.3- (9-((R) -6,8-difluorochroman-4-yl) -7-methyl-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl) -3H -Benzo [d] imidazole-5-carbonitrile.

이 화합물은 실시예 38에서 기재된 방법으로 합성하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.9 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.6 (dd, 1H), 6.8 (td, 1H), 6.4 (dd, 1H), 5.9 (dd, 1H), 4.7 (m, 1H), 4.4 (td, 1H), 3.6 (s, 3H), 3.0 (m, 1H), 2.4 (m, 1H).This compound was synthesized by the method described in Example 38. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) d 8.9 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.6 (dd, 1H), 6.8 (td , 1H), 6.4 (dd, 1H), 5.9 (dd, 1H), 4.7 (m, 1H), 4.4 (td, 1H), 3.6 (s, 3H), 3.0 (m, 1H), 2.4 (m, 1H).

Figure 112009036442697-PCT00094
Figure 112009036442697-PCT00094

3-[9-(5,8-디플루오로-크로만-4-일)-7-메틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2- 일]-3H-벤조이미다졸-5-카보니트릴.3- [9- (5,8-difluoro-chroman-4-yl) -7-methyl-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl] -3H-benzoimimi Dozol-5-carbonitrile.

이 화합물은 실시예 38에서 기재된 방법으로 합성하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.8 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.0 (m, 1H), 6.5 (m, 1H), 5.9 (t, 1H), 4.5 (m, 2H), 3.5 (s, 3H), 2.5(m, 2H).This compound was synthesized by the method described in Example 38. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) d 8.8 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.0 (m , 1H), 6.5 (m, 1H), 5.9 (t, 1H), 4.5 (m, 2H), 3.5 (s, 3H), 2.5 (m, 2H).

Figure 112009036442697-PCT00095
Figure 112009036442697-PCT00095

3-[7-에틸-9-(8-플루오로-크로만-4-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일]-3H-벤조이미다졸-5-카보니트릴.3- [7-ethyl-9- (8-fluoro-chroman-4-yl) -8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl] -3H-benzoimidazole-5 Carbonitrile.

이 화합물은 아이오도에탄을 사용하여 실시예 38에서 기재된 방법으로 합성하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.8 (s, 2H), 8.2 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.0 (t, 1H), 6.7 (m, 2H), 5.9 (t, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.4(m, 1H), 4.0 (q, 2H), 2.9 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 1.4 (t, 3H).This compound was synthesized by the method described in Example 38 using iodoethane. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) d 8.8 (s, 2H), 8.2 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.0 (t, 1H), 6.7 (m , 2H), 5.9 (t, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.0 (q, 2H), 2.9 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 1.4 (t, 3H).

Figure 112009036442697-PCT00096
Figure 112009036442697-PCT00096

3-(7-에틸-9-((R)-7-플루오로크로만-4-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)-3H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴. 3- (7-ethyl-9-((R) -7-fluorochroman-4-yl) -8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl) -3H-benzo [ d] imidazole-5-carbonitrile.

이 화합물은 아이오도에탄을 사용하여 실시예 38에서 기재된 방법으로 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 8.88 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 6.8-7.0 (m, 2H), 6.4-6.6 (m, 1H), 5.86 (br t, 1H), 4.5-4.6 (m, 1H), 4.36 (br t, 1H), 4.0-4.1 (m, 2H), 2.8-2.9 (m, 1H), 2.3-2.4 (m, 1H), 1.48 (t, 3H).This compound was synthesized by the method described in Example 38 using iodoethane. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): d 8.88 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 6.8-7.0 (m, 2H), 6.4-6.6 (m, 1H), 5.86 (br t, 1H), 4.5-4.6 (m, 1H), 4.36 (br t, 1H), 4.0-4.1 (m, 2H), 2.8 -2.9 (m, 1H), 2.3-2.4 (m, 1H), 1.48 (t, 3H).

Figure 112009036442697-PCT00097
Figure 112009036442697-PCT00097

3-(9-((R)-6,8-디플루오로크로만-4-일)-7-에틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)-3H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴.3- (9-((R) -6,8-difluorochroman-4-yl) -7-ethyl-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl) -3H -Benzo [d] imidazole-5-carbonitrile.

이 화합물은 아이오도에탄을 사용하여 실시예 38에서 기재된 방법으로 합성하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.9 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.6 (dd, 1H), 6.8 (td, 1H), 6.4 (dd, 1H), 5.9 (dd, 1H), 4.7 (m, 1H), 4.4 (td, 1H), 4.1 (q, 2H), 3.0 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 1.5 (t, 3H).This compound was synthesized by the method described in Example 38 using iodoethane. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) d 8.9 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.6 (dd, 1H), 6.8 (td , 1H), 6.4 (dd, 1H), 5.9 (dd, 1H), 4.7 (m, 1H), 4.4 (td, 1H), 4.1 (q, 2H), 3.0 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 1.5 (t, 3H).

Figure 112009036442697-PCT00098
Figure 112009036442697-PCT00098

3-[9-(5,8-디플루오로-크로만-4-일)-7-에틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일]-3H-벤조이미다졸-5-카보니트릴.3- [9- (5,8-difluoro-chroman-4-yl) -7-ethyl-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl] -3H-benzoimimi Dozol-5-carbonitrile.

이 화합물은 아이오도에탄을 사용하여 실시예 38에서 기재된 방법으로 합성하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.8 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.0 (m, 1H), 6.4 (m, 1H), 5.9 (t, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.4(m, 1H), 4.0 (q, 2H), 2.5(m, 2H), 1.4 (t, 3H).This compound was synthesized by the method described in Example 38 using iodoethane. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) d 8.8 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.0 (m , 1H), 6.4 (m, 1H), 5.9 (t, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.0 (q, 2H), 2.5 (m, 2H), 1.4 (t, 3H).

Figure 112009036442697-PCT00099
Figure 112009036442697-PCT00099

3-[9-(5,8-디플루오로-크로만-4-일)-7-이소부틸-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일]-3H-벤조이미다졸-5-카보니트릴.3- [9- (5,8-difluoro-chroman-4-yl) -7-isobutyl-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl] -3H-benzo Imidazole-5-carbonitrile.

이 화합물은 이소-부틸 아이오다이드를 사용하여 실시예 38에서 기재된 방법으로 합성하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.9 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.1 (m, 1H), 6.5 (m, 1H), 5.9 (t, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.4(m, 1H), 3.8 (q, 2H), 2.7 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.3 (q, 1H), 1.0 (s, 6H). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.9 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.1 (m, 1H), 6.5 (m, 1H), 5.9 (t, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.4(m, 1H), 3.8 (q, 2H), 2.7 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.3 (q, 1H), 1.0 (s, 6H).This compound was synthesized by the method described in Example 38 using iso -butyl iodide. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) d 8.9 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.1 (m , 1H), 6.5 (m, 1H), 5.9 (t, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 3.8 (q, 2H), 2.7 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.3 (q, 1H), 1.0 (s, 6H). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) d 8.9 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.1 (m , 1H), 6.5 (m, 1H), 5.9 (t, 1H), 4.6 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 3.8 (q, 2H), 2.7 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.3 (q, 1H), 1.0 (s, 6H).

Figure 112009036442697-PCT00100
Figure 112009036442697-PCT00100

3-(7-벤질-8-옥소-9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)-3H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴.3- (7-benzyl-8-oxo-9- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -8,9-dihydro-7H-purin-2-yl) -3H-benzo [d] imidazole -5-carbonitrile.

이 화합물은 벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 38에 기재된 방법으로 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 9.30 (s, 1H), 9.01 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 5H), 5.16 (s, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 1.90 (m, 2H).This compound was synthesized by the method described in Example 38 using benzyl bromide. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): d 9.30 (s, 1H), 9.01 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 5H) , 5.16 (s, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 1.90 (m, 2H).

Figure 112009036442697-PCT00101
Figure 112009036442697-PCT00101

3-(9-(6,8-디플루오로크로만-4-일)-7-(3-히드록시프로필)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)-3H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴.3- (9- (6,8-difluorochroman-4-yl) -7- (3-hydroxypropyl) -8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl) -3H-benzo [d] imidazole-5-carbonitrile.

이 화합물은 3-아이오도프로판올을 사용하여 실시예 40에 기재된 방법으로 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 8.92 (s, 1H), 8.77 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 5.88 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.19 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.08 (m, 2H).This compound was synthesized by the method described in Example 40 using 3-iodopropanol. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): d 8.92 (s, 1 H), 8.77 (m, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 5.88 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.19 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.08 (m, 2H).

Figure 112009036442697-PCT00102
Figure 112009036442697-PCT00102

3-(7-(2-(디에틸아미노)에틸)-9-((R)-7-플루오로크로만-4-일)-8-옥소-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)-3H-벤조[d]이미다졸-5-카보니트릴.3- (7- (2- (diethylamino) ethyl) -9-((R) -7-fluorochroman-4-yl) -8-oxo-8,9-dihydro-7H-purine- 2-yl) -3H-benzo [d] imidazol-5-carbonitrile.

이 화합물은 2-클로로-N,N-디에틸에틸아민 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 41에 기재된 방법으로 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 8.91 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 6.8-7.0 (m, 2H), 6.4- 6.6 (m, 1H), 5.86 (br t, 1H), 4.5-4.7 (m, 1H), 4.3-4.4 (m, 1H), 4.0-4.1 (m, 2H), 2.8-3.0 (m, 3H), 2.58 (q, 4H), 2.3-2.4 (m, 1H), 0.96 (t, 6H).This compound was synthesized by the method described in Example 41 using 2-chloro-N, N-diethylethylamine hydrochloride. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): d 8.91 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 6.8-7.0 (m, 2H), 6.4- 6.6 (m, 1H), 5.86 (br t, 1H), 4.5-4.7 (m, 1H), 4.3-4.4 (m, 1H), 4.0-4.1 (m, 2H), 2.8-3.0 (m, 3H), 2.58 (q, 4H), 2.3-2.4 (m, 1H), 0.96 (t, 6H).

Jak3Jak3 카이네이즈Kinase 분석 analysis

인간 Jak3 cDNA은 PCR에 의해 증폭하였다. Jak3의 촉매 도메인(508aa 내지 1124aa)을 인코딩하는 부분은 5' 말단에서 GST와 연결하였다. 융합된 GST-Jak3 DNA 부분은 공여 플라스미드 pFastBac 1 (Life Technologies #10359-016)의 EcoRI 부위에 클로닝하였다. 곤충 세포들(Sf9)에의 트랜스포메이션, 전위, 트랜스펙션은 사용자의 사용지침서에 따라 수행하였다. 재조합 GST-Jak3을 포함하는 세포 용해물은 카이네이즈 분석(kinase assay)에 사용하였다. 항-GST 항체 (10 mg/ml, Sigma #G1417)를 384-웰 플레이트 위에서 코팅하고 밤새 4 ℃에서 두었다. GST-Jak3 (1:100 희석)을 포함하는 세포 용해물을 항-GST 코팅된 플레이트에 첨가하였고 GST-Jak3는 고정된 항-GST 항체에 의해 포획되었다. 시험 화합물 및 기질 혼합체(50 mM HEPES, pH 7, 0.5 mM Na3VO4, 25 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.005% BSA, 1 mM ATP, 및 4.5 mg/ml biotinyl poly-Glu,Ala,Tyr)는 반응을 시작하기 위해서 플레이트에 첨가하였다. 60분간의 배양 후, 반응은 4 mM EDTA에 의해 중단하였고, 비오틴화된 폴리-Glu,Ala,Tyr의 인산화는 17 mg/ml Cy5-스트렙타비딘(Amersham, #PA92005)를 사용하여 탐지되었고, 2.7 mg/ml 유로피움(Europium)-접합된 항-포스포티로신 항체 (PerkinElmer #AD0069)는 균일 시간-분해 형광 (HTRF) 기술을 이용 하여 탐지하였다. Human Jak3 cDNA was amplified by PCR. The portion encoding the catalytic domains (508aa-1124aa) of Jak3 was linked with GST at the 5 'end. The fused GST-Jak3 DNA portion was cloned into the EcoRI site of the donor plasmid pFastBac 1 (Life Technologies # 10359-016). Transformation, translocation, and transfection into insect cells (Sf9) were performed according to the user's instructions. Cell lysates comprising recombinant GST-Jak3 were used for kinase assay. Anti-GST antibody (10 mg / ml, Sigma # G1417) was coated onto 384-well plates and placed at 4 ° C. overnight. Cell lysates containing GST-Jak3 (1: 100 dilution) were added to anti-GST coated plates and GST-Jak3 was captured by immobilized anti-GST antibody. Test compound and substrate mixture (50 mM HEPES, pH 7, 0.5 mM Na 3 VO 4 , 25 mM MgCl 2 , 1 mM DTT, 0.005% BSA, 1 mM ATP, and 4.5 mg / ml biotinyl poly-Glu, Ala, Tyr ) Was added to the plate to start the reaction. After 60 minutes of incubation, the reaction was stopped by 4 mM EDTA, and phosphorylation of biotinylated poly-Glu, Ala, Tyr was detected using 17 mg / ml Cy5-streptavidin (Amersham, # PA92005), 2.7 mg / ml Europium-conjugated anti-phosphotyrosine antibody (PerkinElmer # AD0069) was detected using uniform time-resolved fluorescence (HTRF) technology.

Jak3 세포 분석Jak3 Cell Analysis

마우스 F7 pre-B 림포사이트 셀 라인(lymphocyte cell line)은 세포 분석을 위해 사용하였다. 인간 IL-2Rbc cDNA는 F7 세포 (Kawahara et al., 1995) 내에서 안정적으로 발현된다. F7세포들은 10% 우태아혈청 및 IL-3으로 보충된 RPMI 1640 배지 내에서 보존하였다. 무혈청 배지 내 세포들은 (30,000 cells/well) 세포 증식 분석을 위해 96--웰 플레이트에 접종하였다. 시험 화합물은 세포에 첨가하고, 그 후 IL-2 (final 20 ng/ml)을 추가하였다. 24시간 동안의 배양 후, 생존 가능한 세포들의 숫자는 사용자의 사용 지침서에 따라 the CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay kit (Promega, #G7573)을 통해 결정하였다. Mouse F7 pre-B lymphocyte site was used for cell analysis. Human IL-2Rbc cDNA is stably expressed in F7 cells (Kawahara et al., 1995). F7 cells were preserved in RPMI 1640 medium supplemented with 10% fetal bovine serum and IL-3. Cells in serum-free medium (30,000 cells / well) were seeded in 96-well plates for cell proliferation analysis. Test compounds were added to the cells, after which IL-2 (final 20 ng / ml) was added. After 24 hours of incubation, the number of viable cells was determined via the CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay kit (Promega, # G7573) according to the user's instructions.

대표적인 종들의 테스트 결과는 하기에서 기술하는 바와 같다. 표 1에서의 화합물들은 100nM보다 적은 IC50을 나타냈다. 표 2에서의 화합물은 101 nM 및 1 ㎛ 사이의 IC50을 나타냈다. Test results of representative species are as described below. The compounds in Table 1 showed an IC 50 of less than 100 nM. The compound in Table 2 showed an IC 50 between 101 nM and 1 μm.

합성 실시예Synthetic Example 참고번호Reference number 표 1Table 1 501501

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502502
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 실시예 42Example 42 503503
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 504504
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 505505
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 506506
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 507507
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 508508
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 509509
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 510510
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 511511
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 512512
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 실시예 44 Example 44 513513
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 514514
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 실시예 43Example 43 515515
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 516516
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 517517
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 518518
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 519519
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 520520
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 521521
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 실시예 40 Example 40 522522
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 523523
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 실시예 39Example 39 524524
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 525525
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 실시예 41Example 41 526526
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 527527
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 528528
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 529529
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 530530
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 531531
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 532532
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 533533
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 534534
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 535535
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 536536
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 실시예 Example 540540
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 541541
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 실시예 Example 542542
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 543543
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 544544
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 714714
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Figure 112009036442697-PCT00162
 715715
Figure 112009036442697-PCT00163
Figure 112009036442697-PCT00163
 716716
Figure 112009036442697-PCT00164
Figure 112009036442697-PCT00164
 717717
Figure 112009036442697-PCT00165
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 718718
Figure 112009036442697-PCT00166
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 719719
Figure 112009036442697-PCT00167
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 710710
Figure 112009036442697-PCT00168
Figure 112009036442697-PCT00168

대표 종의 시험 결과들은 하기와 같다. 표 1의 화합물은 100nM 보다 적은 IC50을 나타내었다. 표 2의 화합물은 101 nM 과 1㎛ 사이의 IC50을 나타내었다. Test results of representative species are as follows. The compounds in Table 1 exhibited IC 50 less than 100 nM. The compound in Table 2 showed an IC 50 between 101 nM and 1 μm.

합성실시예Synthesis Example 참고번호Reference number 표 1Table 1 501501

Figure 112009036442697-PCT00169
Figure 112009036442697-PCT00169
502502
Figure 112009036442697-PCT00170
Figure 112009036442697-PCT00170
 실시예 42Example 42 503503
Figure 112009036442697-PCT00171
Figure 112009036442697-PCT00171
 504504
Figure 112009036442697-PCT00172
Figure 112009036442697-PCT00172
 505505
Figure 112009036442697-PCT00173
Figure 112009036442697-PCT00173
 506506
Figure 112009036442697-PCT00174
Figure 112009036442697-PCT00174
 507507
Figure 112009036442697-PCT00175
Figure 112009036442697-PCT00175
 508508
Figure 112009036442697-PCT00176
Figure 112009036442697-PCT00176
 509509
Figure 112009036442697-PCT00177
Figure 112009036442697-PCT00177
 510510
Figure 112009036442697-PCT00178
Figure 112009036442697-PCT00178
 511511
Figure 112009036442697-PCT00179
Figure 112009036442697-PCT00179
 512512
Figure 112009036442697-PCT00180
Figure 112009036442697-PCT00180
 실시예 44 Example 44 513513
Figure 112009036442697-PCT00181
Figure 112009036442697-PCT00181
 514514
Figure 112009036442697-PCT00182
Figure 112009036442697-PCT00182
 실시예 43Example 43 515515
Figure 112009036442697-PCT00183
Figure 112009036442697-PCT00183
 516516
Figure 112009036442697-PCT00184
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 517517
Figure 112009036442697-PCT00185
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 518518
Figure 112009036442697-PCT00186
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 519519
Figure 112009036442697-PCT00187
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 520520
Figure 112009036442697-PCT00188
Figure 112009036442697-PCT00188
 521521
Figure 112009036442697-PCT00189
Figure 112009036442697-PCT00189
 실시예 40 Example 40 522522
Figure 112009036442697-PCT00190
Figure 112009036442697-PCT00190
 523523
Figure 112009036442697-PCT00191
Figure 112009036442697-PCT00191
 실시예 39Example 39 524524
Figure 112009036442697-PCT00192
Figure 112009036442697-PCT00192
 525525
Figure 112009036442697-PCT00193
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 실시예 41Example 41 526526
Figure 112009036442697-PCT00194
Figure 112009036442697-PCT00194
 527527
Figure 112009036442697-PCT00195
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 528528
Figure 112009036442697-PCT00196
Figure 112009036442697-PCT00196
 529529
Figure 112009036442697-PCT00197
Figure 112009036442697-PCT00197
 530530
Figure 112009036442697-PCT00198
Figure 112009036442697-PCT00198
 531531
Figure 112009036442697-PCT00199
Figure 112009036442697-PCT00199
 532532
Figure 112009036442697-PCT00200
Figure 112009036442697-PCT00200
 533533
Figure 112009036442697-PCT00201
Figure 112009036442697-PCT00201
 534534
Figure 112009036442697-PCT00202
Figure 112009036442697-PCT00202
 535535
Figure 112009036442697-PCT00203
Figure 112009036442697-PCT00203
 536536
Figure 112009036442697-PCT00204
Figure 112009036442697-PCT00204
 537537
Figure 112009036442697-PCT00205
Figure 112009036442697-PCT00205
 538538
Figure 112009036442697-PCT00206
Figure 112009036442697-PCT00206
 539539
Figure 112009036442697-PCT00207
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 실시예 Example 540540
Figure 112009036442697-PCT00208
Figure 112009036442697-PCT00208
 541541
Figure 112009036442697-PCT00209
Figure 112009036442697-PCT00209
 실시예 Example 542542
Figure 112009036442697-PCT00210
Figure 112009036442697-PCT00210
 543543
Figure 112009036442697-PCT00211
Figure 112009036442697-PCT00211
 544544
Figure 112009036442697-PCT00212
Figure 112009036442697-PCT00212
 545545
Figure 112009036442697-PCT00213
Figure 112009036442697-PCT00213
 546546
Figure 112009036442697-PCT00214
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701701

Figure 112009036442697-PCT00215
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702702
Figure 112009036442697-PCT00216
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 703703
Figure 112009036442697-PCT00217
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 704704
Figure 112009036442697-PCT00218
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 705705
Figure 112009036442697-PCT00219
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 706706
Figure 112009036442697-PCT00220
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 707707
Figure 112009036442697-PCT00221
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 708708
Figure 112009036442697-PCT00222
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 709709
Figure 112009036442697-PCT00223
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 710710
Figure 112009036442697-PCT00224
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 711711
Figure 112009036442697-PCT00225
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 712712
Figure 112009036442697-PCT00226
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 713713
Figure 112009036442697-PCT00227
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 714714
Figure 112009036442697-PCT00228
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 715715
Figure 112009036442697-PCT00229
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 716716
Figure 112009036442697-PCT00230
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 717717
Figure 112009036442697-PCT00231
Figure 112009036442697-PCT00231
 718718
Figure 112009036442697-PCT00232
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 719719
Figure 112009036442697-PCT00233
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 710710
Figure 112009036442697-PCT00234
Figure 112009036442697-PCT00234

마우스에서 IL-2-유도의 IFN-γ의 생산Production of IL-2-Induced IFN-γ in Mice

IL-2의 투여는 싸이토카인의 NK 분비로 인해 마우스 내 혈청 IFN-γ의 증가를 유도한다(Thornton S, Kuhn KA, Finkelman FD and Hirsch R. NK 세포는 IL-2의 생체 내 투여에 반응하여 상당량의 IFN-γ를 분비한다. Eur J Immunol 2001 31:3355-3360). 실험은 본질적으로 Thornton et al.에서의 프로토콜에 따라 수행되었고, 시험 화합물들은 도달한 억제 수준을 결정하기 위해서 투여하였다. 요약하면, 암컷 BALB/c 마우스들은 연구 전 12-18시간 동안 금식시켰으나 물에의 접근은 항상 허용하였다. 시험 화합물들은 IL-2 및 포획 항체의 내복막 접종 전에 1시간 동안 위관영양법(gavage)에 의해 투여하였다. 연구의 말미에 마우스들은 이산화탄소를 흡입시켜 죽였고, 말단 혈액 샘플은 cardiac puncture에 의해 수집하였으며 혈청이 발생했다. 키트 제조사(kit manufacturer)(BD Pharmingen™ San Diego, CA)에 의해 기재된 바와 같이, 혈청은 IFN-γ를 위해 분석되기 전까지 저장되었다. Administration of IL-2 leads to an increase in serum IFN-γ in mice due to NK secretion of cytokines (Thornton S, Kuhn KA, Finkelman FD and Hirsch R. NK cells in response to in vivo administration of IL-2 Secrete IFN- [gamma] Eur J Immunol 2001 31: 3355-3360). The experiment was performed essentially according to the protocol in Thornton et al., And test compounds were administered to determine the level of inhibition reached. In summary, female BALB / c mice were fasted for 12-18 hours prior to the study but access to water was always allowed. Test compounds were administered by gavage for 1 hour prior to intraperitoneal inoculation of IL-2 and capture antibody. At the end of the study mice were aspirated to kill carbon dioxide and terminal blood samples collected by cardiac puncture and serum developed. As described by the kit manufacturer (BD Pharmingen ™ San Diego, Calif.), Serum was stored until analyzed for IFN-γ.

상기 방법을 사용하여, 실험 실시예 16, 28, 및 표 1 실시예 501, 504 및 505의 화합물들은, 30 mg/kg에서, 마우스 생체 내에서 IL-2-유도된 IFN- 생산을 >40% 까지 저해하는 것으로 나타났다. 참고 화합물, CP690550는 이 스크린 내 30 mg/kg 에서 96% 저해도를 보였다. Using this method, the compounds of Experimental Examples 16, 28, and Table 1 Examples 501, 504, and 505, at 30 mg / kg, exhibited> 40% IL-2-induced IFN- production in mouse in vivo. It appeared to inhibit until. The reference compound, CP690550, showed 96% inhibition at 30 mg / kg in this screen.

7-치환된 퓨리논은 그들의 7-비치환된 이성체(congener)와 비교했을 때 Jak3에 대한 선택성을 증가시켰다. 7-substituted purinones increased selectivity for Jak3 compared to their 7-unsubstituted congener.

오로라 A 키나아제 분석(Aurora A kinase assay)은 형광 편광 포맷( fluorescence polarization format)을 사용하여 수행되었다. 오로라 A (Upstate Biotechnology)를 위한 기질, 플루오레신-라벨된 FAM PKAtide (Molecular Devices)의 100 nM 용해액은 적절한 농도의 시험 억제제의 존재 속에서 1시간 동안 실온에서 오로라 A (80 ng/ml) 및 30 mM ATP와 함께 배양하였다. 반응은 제조자의 사용 지침서에 따라 IMAP Progressive Binding Reagent mix를 첨가함으로써 종결하였다(Molecular Devices). 극성 신호는 아쿠에스트(Aquest) (Molecular Devices)를 사용하여 탐지하였다(Molecular Devices). Aurora A kinase assay was performed using a fluorescence polarization format. Substrate for Aurora A (Upstate Biotechnology), 100 nM solution of fluorescein-labeled FAM PKAtide (Molecular Devices) was followed by Aurora A (80 ng / ml) at room temperature for 1 hour in the presence of an appropriate concentration of test inhibitor. And incubated with 30 mM ATP. The reaction was terminated by addition of the IMAP Progressive Binding Reagent mix according to the manufacturer's instructions (Molecular Devices). Polar signals were detected using Aquest (Molecular Devices).

몇몇 상당한 실시예들을 하기에 도시하였다. 왼쪽에는 7-비치환된 화합물 및 "x-fold" 선택성으로 주어지는 오로라 A 저해에 대한 Jak3의 비율을 기재한다. 오른쪽에는 그들의 선택성에 따라 7-치환된 이성체(congener)를 도시한다. Jak3를 위한 IC50 모두는 100 nM 보다 낮다. Some significant embodiments are shown below. The left side describes the ratio of Jak3 to Aurora A inhibition given by 7-unsubstituted compound and "x-fold" selectivity. On the right are shown 7-substituted isomers depending on their selectivity. All IC 50s for Jak3 are lower than 100 nM.

Figure 112009036442697-PCT00235
Figure 112009036442697-PCT00235

Figure 112009036442697-PCT00236
Figure 112009036442697-PCT00236

Figure 112009036442697-PCT00237
Figure 112009036442697-PCT00237

비록 앞서 말한 발명은 설명을 위한 목적으로 세부적으로 기술되어 있으나, 당해 기술분야에 속한 당업자는 여기에 기술된 발명의 범위를 벗어나지 않고 용이하게 변경 또는 수정을 할 수 있음이 명백하다.Although the foregoing invention has been described in detail for purposes of illustration, it is apparent that one of ordinary skill in the art can easily make changes or modifications without departing from the scope of the invention described herein.

Claims (44)

하기 화학식 III의 화합물:A compound of formula III: [화학식 III][Formula III]
Figure 112009036442697-PCT00238
Figure 112009036442697-PCT00238
 상기 식에서,Where Q1 및 Q2는 독립적으로 CX1, CX2 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택되며 이때 Q1 및 Q2 모두가 질소는 아니고;Q 1 and Q 2 are independently selected from the group consisting of CX 1 , CX 2 and nitrogen, wherein Q 1 and Q 2 All are not nitrogen; Q3는 N 또는 CH이며;Q 3 is N or CH; X1 및 X2는 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로, 할로(C1-C6)알킬, 히드록실, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되고;X 1 and X 2 are independently hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, cyano, halo, halo (C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, halo (C 1 -C 6 ) alkoxy and nitro; R1은 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;R 1 is selected from the group consisting of hydrogen and (C 1 -C 6 ) alkyl; y는 0 또는 1, 2 및 3으로부터 선택되는 정수이고;y is 0 or an integer selected from 1, 2 and 3; R2 및 R3는 각각 (CR2R3)를 생성하도록 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;R 2 and R 3 are each independently selected from the group consisting of hydrogen and (C 1 -C 6 ) alkyl to produce (CR 2 R 3 ); R4는 알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 알킬, 치환된 헤테로시클릭, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및R 4 is selected from the group consisting of alkyl, heterocyclic, aryl, heteroaryl, substituted alkyl, substituted heterocyclic, substituted aryl, substituted heteroaryl; And R5는 알킬, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며R 5 is selected from the group consisting of alkyl, heterocyclic, substituted heterocyclic and C 1 -C 6 alkyl; 여기에서, From here, (a) 하나 또는 2개의 CH2는 NH 및 N(알킬)로부터 선택되는 기로 대체되거나;(a) one or two CH 2 is replaced with a group selected from NH and N (alkyl); (b) 하나 또는 2개의 CH2는 O로 대체되거나;(b) one or two CH 2 is replaced with O; (c) 하나 또는 2개의 CH2는 (C=O)로 대체되거나;(c) one or two CH 2 is replaced with (C═O); (d) 2개의 CH2는 CH=CH 또는 C≡C로 대체되거나; 또는(d) two CH 2 are replaced with CH═CH or C≡C; or (e) (a), (b), (c) 및 (d)의 어떠한 화학적으로 안정한 조합으로 되고;(e) any chemically stable combination of (a), (b), (c) and (d); 이때 0 내지 3개의 수소는 하기로부터 선택되는 치환기로 대체된다:Wherein 0 to 3 hydrogens are replaced with a substituent selected from: (a) 할로겐, 히드록시, 시아노, 저급알킬설포닐, 저급알킬설포닐옥시, 아미노, 저급알킬아미노, 디저급알킬아미노, 알콕시아미노, 설포닐아미노, 아실아미노, 아릴아미노, 저급알콕시;(a) halogen, hydroxy, cyano, lower alkylsulfonyl, lower alkylsulfonyloxy, amino, lower alkylamino, dilower alkylamino, alkoxyamino, sulfonylamino, acylamino, arylamino, lower alkoxy; (b) 헤테로시클릭, 및 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬 및 알콕시카보닐로부터 선택되는 하나 또는 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭;(b) heterocyclic and heterocyclic substituted with one or three substituents selected from halogen, hydroxy, alkoxy, alkyl and alkoxycarbonyl; (c) 페닐, 및 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬, 아실아미노, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 할로알킬 및 헤테로시클릭으로부터 선택되는 하나 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐; 및(c) phenyl and phenyl substituted with one or three substituents selected from halogen, hydroxy, alkoxy, alkyl, acylamino, cyano, carboxy, alkoxycarbonyl, haloalkyl and heterocyclic; And (d) 헤테로아릴, 및 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬 및 알콕시카르보닐로부터 선택되는 하나 또는 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴.(d) heteroaryl and heteroaryl substituted with one or three substituents selected from halogen, hydroxy, alkoxy, alkyl and alkoxycarbonyl. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물:The compound of claim 1, wherein
Figure 112009036442697-PCT00239
Figure 112009036442697-PCT00239
 제2항에 있어서, 하기 화학식의 화합물:The compound of claim 2, wherein
Figure 112009036442697-PCT00240
Figure 112009036442697-PCT00240
 제2항에 있어서, 하기 화학식의 화합물:The compound of claim 2, wherein
Figure 112009036442697-PCT00241
Figure 112009036442697-PCT00241
 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물:The compound of claim 1, wherein
Figure 112009036442697-PCT00242
Figure 112009036442697-PCT00242
 제5항에 있어서, 하기 화학식의 화합물:The compound of claim 5, wherein
Figure 112009036442697-PCT00243
Figure 112009036442697-PCT00243
 제5항에 있어서, 하기 화학식의 화합물:The compound of claim 5, wherein
Figure 112009036442697-PCT00244
Figure 112009036442697-PCT00244
 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물:The compound of claim 1, wherein
Figure 112009036442697-PCT00245
Figure 112009036442697-PCT00245
 제8항에 있어서, 하기 화학식의 화합물:The compound of claim 8, wherein
Figure 112009036442697-PCT00246
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 제8항에 있어서, 하기 화학식의 화합물:The compound of claim 8, wherein
Figure 112009036442697-PCT00247
Figure 112009036442697-PCT00247
 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 X1 및 X2는 독립적으로 수소, 시아노, 클로로, 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되는 화합물.A compound according to claim 1 , wherein X 1 and X 2 are independently selected from hydrogen, cyano, chloro, fluoro, methyl, trifluoromethyl and trifluoromethoxy. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1은 H인 화합물.The compound of any one of claims 1-10, wherein R 1 is H. 12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 y는 1 또는 2이고 R2 및 R3는 수소 또는 메틸인 화합물.The compound of claim 1, wherein y is 1 or 2 and R 2 and R 3 are hydrogen or methyl. 제13항에 있어서, 상기 R4는 페닐, 퀴놀린, 피리딘, 피라진 및 이들의 치환된 대응물로부터 선택되는 화합물.The compound of claim 13, wherein R 4 is selected from phenyl, quinoline, pyridine, pyrazine and substituted counterparts thereof. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 y는 0인 화합물.The compound of any one of claims 1 to 10, wherein y is zero. 제15항에 있어서, 상기 R4는 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 인단, 테트라린, 피페리딘, 옥세판, 벤즈옥세판, 디히드로시클로펜타피리딘, 테트라히드로피란, 테트라히드로퓨란, 테트라히드로인돌, 이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 크로만, 피리딘, 피리미딘, 디히드로피란, 디히드로벤조퓨란, 테트라히드로벤조퓨란, 테트라히드로벤조티오펜, 퓨란, 디히드로피라노[2,3-b]피리딘, 테트라히드로퀴녹살린, 테트라히드로티오피란(티안), 티오크로만(디히드로벤조티인), 및 이들의 치환된 대응물로부터 선택되는 화합물.The method of claim 15, wherein R 4 is cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, indane, tetralin, piperidine, oxane, benzoxane, dihydrocyclopentapyridine, tetrahydropyran, tetrahydrofuran, tetrahydro Indole, isoquinoline, tetrahydroisoquinoline, quinoline, tetrahydroquinoline, chroman, pyridine, pyrimidine, dihydropyran, dihydrobenzofuran, tetrahydrobenzofuran, tetrahydrobenzothiophene, furan, dihydropyrano A compound selected from [2,3-b] pyridine, tetrahydroquinoxaline, tetrahydrothiopyran (thiane), thiochroman (dihydrobenzothiine), and substituted counterparts thereof. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, (a) y는 0이고 R4는 시클로헥실, 테트라린, 인단, 옥세판, 벤즈옥세판, 디히드로시클로펜타피리딘, 테트라히드로피란, 테트라히드로퀴놀린, 크로만, 디히드로벤조퓨란, 테트라히드로벤조퓨란, 디히드로피라노[2,3-b]피리딘 및 테트라히드로퀴녹살린으로부터 선택되며, 각각은 히드록시, 옥소, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고; 또는 (b) y는 1 또는 2이고, R2 및 R3는 수소 또는 메틸이며 R4는 페닐, 피리딘 및 피라진으로부터 선택되고, 각각은 할로겐으로 선택적으로 치환되는 화합물.The compound of any one of claims 1 to 10, wherein (a) y is 0 and R 4 is cyclohexyl, tetralin, indane, oxane, benzoxane, dihydrocyclopentapyridine, tetrahydropyran, tetra Hydroquinoline, chromman, dihydrobenzofuran, tetrahydrobenzofuran, dihydropyrano [2,3-b] pyridine and tetrahydroquinoxaline, each optionally substituted with hydroxy, oxo, or halogen Become; Or (b) y is 1 or 2, R 2 and R 3 are hydrogen or methyl and R 4 is selected from phenyl, pyridine and pyrazine, each of which is optionally substituted with halogen. 제17항에 있어서, 상기 y는 0이고 R4는 크로만-4-일; 3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온-4-일; 2,3-디히드로인덴-1-온-4-일 및 이들의 플루오로 치환된 대응물로부터 선택되는 화합물.The compound of claim 17, wherein y is 0 and R 4 is chroman- 4 -yl; 3,4-dihydronaphthalen-1 ( 2H ) -one-4-yl; 2,3-dihydroinden-1-one-4-yl and their fluoro substituted counterparts. 제18항에 있어서, 상기 R4는 크로만-4-일이고 크로만의 4번 탄소는 (R) 배열인 화합물.19. The compound of claim 18, wherein R 4 is croman- 4 -yl and carbon number 4 carbon is in the (R) configuration. 제17항에 있어서, 상기 y는 0이고 R4는 하기 화학식인 화합물:The compound of claim 17, wherein y is 0 and R 4 is of the formula:
Figure 112009036442697-PCT00248
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 상기 식에서, Where W는 CH2, C=O 또는 O이고; W is CH 2 , C═O or O; p는 1, 2 또는 3이며; p is 1, 2 or 3; A는 1 또는 2개의 질소를 포함하는 6-원 헤테로방향족 고리 또는 선택적으로 하나 또는 2개의 플루오린으로 치환된 벤젠 고리이고; A is a 6-membered heteroaromatic ring containing 1 or 2 nitrogens or a benzene ring optionally substituted with one or two fluorines; 상기 물결 모양의 선은 퓨리논에 부착되는 지점이다.The wavy line is the point of attachment to the purinone. 제20항에 있어서, 하기 별표로 표시된 탄소가 (R) 배열인 화합물:The compound of claim 20, wherein the carbon represented by the following asterisk is the (R) configuration:
Figure 112009036442697-PCT00249
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 제17항에 있어서, 상기 y는 1이고 R4는 디플루오로페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 클로로플루오로페닐, 피리딘-3-일 및 피라진-3-일로부터 선택되는 화합물.18. The compound of claim 17, wherein y is 1 and R 4 is selected from difluorophenyl, fluorophenyl, chlorophenyl, chlorofluorophenyl, pyridin-3-yl and pyrazin-3-yl. 제17항에 있어서, 상기 y는 0이고 R4는 테트라히드로피란-4-일, 4-히드록시시클로헥실, 4-옥소시클로헥실 및 옥세판-4-일로부터 선택되는 화합물.18. The compound of claim 17, wherein y is 0 and R 4 is selected from tetrahydropyran-4-yl, 4-hydroxycyclohexyl, 4-oxocyclohexyl and oxepan-4-yl. 제10항에 있어서, 상기 X1 및 X2는 독립적으로 수소, 시아노, 클로로 및 플루오로로부터 선택되고 R1은 H인 화합물.The compound of claim 10, wherein X 1 and X 2 are independently selected from hydrogen, cyano, chloro and fluoro and R 1 is H. 12. 제24항에 있어서, (a) y는 0이고 R4는 시클로헥실, 테트라린, 인단, 옥세판, 벤즈옥세판, 디히드로시클로펜타피리딘, 테트라히드로피란, 테트라히드로퀴놀린, 크로만, 디히드로벤조퓨란, 테트라히드로벤조퓨란, 디히드로피라노[2,3-b]피리딘 및 테트라히드로퀴녹살린으로부터 선택되며, 각각은 선택적으로 히드록시, 옥소, 또는 할로겐으로 치환되고; 또는 (b) y는 1 또는 2이고, R2 및 R3는 수소 또는 메틸이며 R4는 페닐, 피리딘 및 피라진으로부터 선택되며, 각각은 선택적으로 할로겐으로 치환되는 화합물.The compound of claim 24, wherein (a) y is 0 and R 4 is cyclohexyl, tetralin, indane, oxepan, benzoxane, dihydrocyclopentapyridine, tetrahydropyran, tetrahydroquinoline, chroman, dihydro Benzofuran, tetrahydrobenzofuran, dihydropyrano [2,3-b] pyridine and tetrahydroquinoxaline, each optionally substituted with hydroxy, oxo, or halogen; Or (b) y is 1 or 2, R 2 and R 3 are hydrogen or methyl and R 4 is selected from phenyl, pyridine and pyrazine, each of which is optionally substituted with halogen. 제25항에 있어서, 상기 R5는 C1-C6 알킬이며;The compound of claim 25, wherein R 5 is C 1 -C 6 alkyl; 여기에서, From here, (a) 하나 또는 2개의 CH2는 NH 및 N(알킬)로부터 선택되는 기로 대체되거나;(a) one or two CH 2 is replaced with a group selected from NH and N (alkyl); (b) 하나 또는 2개의 CH2는 O로 대체되거나;(b) one or two CH 2 is replaced with O; (c) 하나 또는 2개의 CH2는 (C=O)로 대체되거나;(c) one or two CH 2 is replaced with (C═O); (d) 2개의 CH2는 CH=CH 또는 C≡C로 대체되거나; 또는(d) two CH 2 are replaced with CH═CH or C≡C; or (e) (a), (b), (c) 및 (d)의 어떠한 화학적으로 안정한 조합으로 되고;(e) any chemically stable combination of (a), (b), (c) and (d); 이때 0 내지 3개의 수소는 하기로부터 선택되는 치환기로 대체된다:Wherein 0 to 3 hydrogens are replaced with a substituent selected from: (a) 할로겐, 히드록시, 시아노, 저급알킬설포닐, 저급알킬설포닐옥시, 아미노, 저급알킬아미노, 디저급알킬아미노, 알콕시아미노, 설포닐아미노, 아실아미노, 아릴아미노, 저급알콕시;(a) halogen, hydroxy, cyano, lower alkylsulfonyl, lower alkylsulfonyloxy, amino, lower alkylamino, dilower alkylamino, alkoxyamino, sulfonylamino, acylamino, arylamino, lower alkoxy; (b) 헤테로시클릭, 및 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬 및 알콕시카보닐로부터 선택되는 하나 또는 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭;(b) heterocyclic and heterocyclic substituted with one or three substituents selected from halogen, hydroxy, alkoxy, alkyl and alkoxycarbonyl; (c) 페닐, 및 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬, 아실아미노, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 할로알킬 및 헤테로시클릭으로부터 선택되는 하나 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐; 및(c) phenyl and phenyl substituted with one or three substituents selected from halogen, hydroxy, alkoxy, alkyl, acylamino, cyano, carboxy, alkoxycarbonyl, haloalkyl and heterocyclic; And (d) 헤테로아릴, 및 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬 및 알콕시카르보닐로부터 선택되는 하나 또는 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴.(d) heteroaryl and heteroaryl substituted with one or three substituents selected from halogen, hydroxy, alkoxy, alkyl and alkoxycarbonyl. 제26항에 있어서, 상기 y는 0이고 R4는 하기 화학식인 화합물:The compound of claim 26, wherein y is 0 and R 4 is of the formula:
Figure 112009036442697-PCT00250
Figure 112009036442697-PCT00250
 상기 식에서, Where 상기 별표로 표시된 탄소는 (R) 배열이며;Carbon represented by the asterisk is in the (R) configuration; W는 CH2, C=O 또는 O이고; W is CH 2 , C═O or O; p는 1, 2 또는 3이며; p is 1, 2 or 3; A는 1 또는 2개의 질소를 포함하는 6-원 헤테로방향족 고리 또는 선택적으로 하나 또는 2개의 플루오린으로 치환된 벤젠 고리이고; A is a 6-membered heteroaromatic ring containing 1 or 2 nitrogens or a benzene ring optionally substituted with one or two fluorines; 상기 물결 모양의 선은 퓨리논에 부착되는 지점이다.The wavy line is the point of attachment to the purinone. 제27항에 있어서, 상기 X1은 수소이고 X2는 벤지미다졸의 6번 위치에서의 치환기이며 X2는 수소, 플루오로 및 시아노로부터 선택되는 화합물.The compound of claim 27, wherein X 1 is hydrogen and X 2 is a substituent at position 6 of benzimidazole and X 2 is selected from hydrogen, fluoro and cyano. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R5는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 플루오로알킬인 화합물.11. The compound of claim 1, wherein R 5 is C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 fluoroalkyl. 제29항에 있어서, 상기 y는 0이고 R4는 하기 화학식인 화합물:The compound of claim 29, wherein y is 0 and R 4 is of the formula:
Figure 112009036442697-PCT00251
Figure 112009036442697-PCT00251
 상기 식에서, Where 상기 별표로 표시된 탄소는 (R) 배열이며;Carbon represented by the asterisk is in the (R) configuration; W는 CH2, C=O 또는 O이고; W is CH 2 , C═O or O; p는 1, 2 또는 3이며; p is 1, 2 or 3; A는 1 또는 2개의 질소를 포함하는 6-원 헤테로방향족 고리 또는 선택적으로 하나 또는 2개의 플루오린으로 치환된 벤젠 고리이고; A is a 6-membered heteroaromatic ring containing 1 or 2 nitrogens or a benzene ring optionally substituted with one or two fluorines; 상기 물결 모양의 선은 퓨리논에 부착되는 지점이다.The wavy line is the point of attachment to the purinone. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R5는 C1-C6 알킬이고 여기에서 0 내지 3개의 수소는 히드록시, 카복시, 시아노, 저급알킬설포닐, 저급알킬설포닐옥시, 아미노, 저급알킬아미노, 디저급알킬아미노, 알콕시아미노, 설포닐아미노, 아실아미노, 아릴아미노 및 저급알콕시로부터 선택되는 치환기로 대체되는 화합물.11. The compound of claim 1, wherein R 5 is C 1 -C 6 alkyl wherein 0 to 3 hydrogens are hydroxy, carboxy, cyano, lower alkylsulfonyl, lower alkylsulfonyl Compound substituted with a substituent selected from oxy, amino, lower alkylamino, dilower alkylamino, alkoxyamino, sulfonylamino, acylamino, arylamino and lower alkoxy. 제31항에 있어서, 상기 y는 0이고 R4는 하기 화학식인 화합물:The compound of claim 31, wherein y is 0 and R 4 is of the formula:
Figure 112009036442697-PCT00252
Figure 112009036442697-PCT00252
 상기 식에서, Where 상기 별표로 표시된 탄소는 (R) 배열이며;Carbon represented by the asterisk is in the (R) configuration; W는 CH2, C=O 또는 O이고; W is CH 2 , C═O or O; p는 1, 2 또는 3이며; p is 1, 2 or 3; A는 1 또는 2개의 질소를 포함하는 6-원 헤테로방향족 고리 또는 선택적으로 하나 또는 2개의 플루오린으로 치환된 벤젠 고리이고; A is a 6-membered heteroaromatic ring containing 1 or 2 nitrogens or a benzene ring optionally substituted with one or two fluorines; 상기 물결 모양의 선은 퓨리논에 부착되는 지점이다.The wavy line is the point of attachment to the purinone. 약학적으로 허용가능한 담체 및 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 포함하는 약학적 조성물.A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a therapeutically effective amount of at least one compound according to any one of claims 1-32. 하기 화학식 III의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 야누스 키나제 3의 억제에 의존적인 질환을 치료하는 방법:A method of treating a disease dependent on the inhibition of Janus kinase 3, comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula III: [화학식 III][Formula III]
Figure 112009036442697-PCT00253
Figure 112009036442697-PCT00253
 상기 식에서,Where Q1 및 Q2는 독립적으로 CX1, CX2 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택되며 이때 Q1 및 Q2는 둘 다 질소가 아니고;Q 1 and Q 2 are independently selected from the group consisting of CX 1 , CX 2 and nitrogen, wherein Q 1 and Q 2 are not both nitrogen; Q3는 N 또는 CH이며;Q 3 is N or CH; X1 및 X2는 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로, 할로(C1-C6)알킬, 히드록실, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되고;X 1 and X 2 are independently hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, cyano, halo, halo (C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, halo (C 1 -C 6 ) alkoxy and nitro; R1은 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;R 1 is selected from the group consisting of hydrogen and (C 1 -C 6 ) alkyl; y는 0 또는 1, 2 및 3으로부터 선택되는 정수이고;y is 0 or an integer selected from 1, 2 and 3; R2 및 R3는 각각 (CR2R3)를 생성하도록 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;R 2 and R 3 are each independently selected from the group consisting of hydrogen and (C 1 -C 6 ) alkyl to produce (CR 2 R 3 ); R4는 알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 알킬, 치환된 헤테로시클릭, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;R 4 is selected from the group consisting of alkyl, heterocyclic, aryl, heteroaryl, substituted alkyl, substituted heterocyclic, substituted aryl, substituted heteroaryl; R5는 알킬, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;R 5 is selected from the group consisting of alkyl, heterocyclic, substituted heterocyclic and C 1 -C 6 alkyl; 여기에서, From here, (a) 하나 또는 2개의 CH2는 NH 및 N(알킬)로부터 선택되는 기로 대체되거나;(a) one or two CH 2 is replaced with a group selected from NH and N (alkyl); (b) 하나 또는 2개의 CH2는 O로 대체되거나;(b) one or two CH 2 is replaced with O; (c) 하나 또는 2개의 CH2는 (C=O)로 대체되거나;(c) one or two CH 2 is replaced with (C═O); (d) 2개의 CH2는 CH=CH 또는 C≡C로 대체되거나; 또는(d) two CH 2 are replaced with CH═CH or C≡C; or (e) (a), (b), (c) 및 (d)의 어떠한 화학적으로 안정한 조합으로 되고;(e) any chemically stable combination of (a), (b), (c) and (d); 이때 0 내지 3개의 수소는 하기로부터 선택되는 치환기로 대체된다:Wherein 0 to 3 hydrogens are replaced with a substituent selected from: (a) 할로겐, 히드록시, 시아노, 저급알킬설포닐, 저급알킬설포닐옥시, 아미노, 저급알킬아미노, 디저급알킬아미노, 알콕시아미노, 설포닐아미노, 아실아미노, 아릴아미노, 저급알콕시;(a) halogen, hydroxy, cyano, lower alkylsulfonyl, lower alkylsulfonyloxy, amino, lower alkylamino, dilower alkylamino, alkoxyamino, sulfonylamino, acylamino, arylamino, lower alkoxy; (b) 헤테로시클릭, 및 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬 및 알콕시카보닐로부터 선택되는 하나 또는 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭;(b) heterocyclic and heterocyclic substituted with one or three substituents selected from halogen, hydroxy, alkoxy, alkyl and alkoxycarbonyl; (c) 페닐, 및 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬, 아실아미노, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 할로알킬 및 헤테로시클릭으로부터 선택되는 하나 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐; 및(c) phenyl and phenyl substituted with one or three substituents selected from halogen, hydroxy, alkoxy, alkyl, acylamino, cyano, carboxy, alkoxycarbonyl, haloalkyl and heterocyclic; And (d) 헤테로아릴, 및 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬 및 알콕시카르보닐로부터 선택되는 하나 또는 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴.(d) heteroaryl and heteroaryl substituted with one or three substituents selected from halogen, hydroxy, alkoxy, alkyl and alkoxycarbonyl. 하기 화학식 III의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 야누스 키나제 3의 억제에 의존적인 질환을 치료하는 방법:A method of treating a disease dependent on the inhibition of Janus kinase 3, comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula III: [화학식 III][Formula III]
Figure 112009036442697-PCT00254
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 상기 식에서,Where Q1 및 Q2는 독립적으로 CX1, CX2 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택되며 이때 Q1 및 Q2는 둘 다 질소가 아니고;Q 1 and Q 2 are independently selected from the group consisting of CX 1 , CX 2 and nitrogen, wherein Q 1 and Q 2 are not both nitrogen; Q3는 N 또는 CH이며;Q 3 is N or CH; X1 및 X2는 독립적으로 수소, 시아노, 클로로 및 플루오로로 이루어진 군으 로부터 선택되고;X 1 and X 2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, cyano, chloro and fluoro; R1은 수소이며;R 1 is hydrogen; y는 0 또는 1, 2 및 3으로부터 선택되는 정수이고;y is 0 or an integer selected from 1, 2 and 3; R2 및 R3는 각각 (CR2R3)를 생성하도록 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;R 2 and R 3 are each independently selected from the group consisting of hydrogen and (C 1 -C 6 ) alkyl to produce (CR 2 R 3 ); R4는 알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 알킬, 치환된 헤테로시클릭, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;R 4 is selected from the group consisting of alkyl, heterocyclic, aryl, heteroaryl, substituted alkyl, substituted heterocyclic, substituted aryl, substituted heteroaryl; R5는 알킬, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;R 5 is selected from the group consisting of alkyl, heterocyclic, substituted heterocyclic and C 1 -C 6 alkyl; 여기에서, From here, (a) 하나 또는 2개의 CH2는 NH 및 N(알킬)로부터 선택되는 기로 대체되거나;(a) one or two CH 2 is replaced with a group selected from NH and N (alkyl); (b) 하나 또는 2개의 CH2는 O로 대체되거나;(b) one or two CH 2 is replaced with O; (c) 하나 또는 2개의 CH2는 (C=O)로 대체되거나;(c) one or two CH 2 is replaced with (C═O); (d) 2개의 CH2는 CH=CH 또는 C≡C로 대체되거나; 또는(d) two CH 2 are replaced with CH═CH or C≡C; or (e) (a), (b), (c) 및 (d)의 어떠한 화학적으로 안정한 조합으로 되고;(e) any chemically stable combination of (a), (b), (c) and (d); 이때 0 내지 3개의 수소는 하기로부터 선택되는 치환기로 대체된다:Wherein 0 to 3 hydrogens are replaced with a substituent selected from: (a) 할로겐, 히드록시, 시아노, 저급알킬설포닐, 저급알킬설포닐옥시, 아미노, 저급알킬아미노, 디저급알킬아미노, 알콕시아미노, 설포닐아미노, 아실아미노, 아릴아미노, 저급알콕시;(a) halogen, hydroxy, cyano, lower alkylsulfonyl, lower alkylsulfonyloxy, amino, lower alkylamino, dilower alkylamino, alkoxyamino, sulfonylamino, acylamino, arylamino, lower alkoxy; (b) 헤테로시클릭, 및 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬 및 알콕시카보닐로부터 선택되는 하나 또는 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭;(b) heterocyclic and heterocyclic substituted with one or three substituents selected from halogen, hydroxy, alkoxy, alkyl and alkoxycarbonyl; (c) 페닐, 및 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬, 아실아미노, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 할로알킬 및 헤테로시클릭으로부터 선택되는 하나 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐; 및(c) phenyl and phenyl substituted with one or three substituents selected from halogen, hydroxy, alkoxy, alkyl, acylamino, cyano, carboxy, alkoxycarbonyl, haloalkyl and heterocyclic; And (d) 헤테로아릴, 및 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬 및 알콕시카르보닐로부터 선택되는 하나 또는 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴.(d) heteroaryl and heteroaryl substituted with one or three substituents selected from halogen, hydroxy, alkoxy, alkyl and alkoxycarbonyl. 제34항 또는 제35항에 있어서, 상기 질환은 자가면역 질환, 염증성 질환, 비만세포 매개 질환, 혈액암 및 기관 이식 거부로부터 선택되는 방법.36. The method of claim 34 or 35, wherein said disease is selected from autoimmune diseases, inflammatory diseases, mast cell mediated diseases, hematological cancers and organ transplant rejection. 제36항에 있어서, 상기 질환은 골수이식 거부인 방법.The method of claim 36, wherein the disease is bone marrow transplant rejection. 제36항에 있어서, 상기 혈액암은 백혈병 및 림프종으로부터 선택되는 방법.The method of claim 36, wherein the hematological cancer is selected from leukemia and lymphoma. 제36항에 있어서, 상기 질환은 천식인 방법.The method of claim 36, wherein the disease is asthma. 제36항에 있어서, 상기 자가면역 질환은 기관 특이적 및 비-기관 특이적 자가면역 질환으로부터 선택되는 방법.The method of claim 36, wherein the autoimmune disease is selected from organ specific and non-organ specific autoimmune diseases. 제36항에 있어서, 상기 질환은 건성각결막염인 방법.The method of claim 36, wherein the disease is dry keratoconjunctivitis. 제36항에 있어서, 상기 혈액암은 만성 골수성 백혈병인 방법.The method of claim 36, wherein the hematologic cancer is chronic myelogenous leukemia. 제34항 또는 제35항에 있어서, 상기 질환은 경피성 T-세포 형태 림프종의 백혈병 형태 및 급성 림프구성 백혈병으로부터 선택되는 방법.36. The method of claim 34 or 35, wherein the disease is selected from leukemia form of a transdermal T-cell form lymphoma and acute lymphocytic leukemia. 하기 화학식 III의 화합물에 따른 화합물의 치료적으로 유효한 양을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 질환, 염증성 질환, 비만세포 매개 질환, 혈액암 및 기관 이식 거부로부터 선택되는 질환을 치료하는 방법:Treating a disease selected from autoimmune diseases, inflammatory diseases, mast cell mediated diseases, blood cancer and organ transplant rejection, comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound according to formula III How to: [화학식 III][Formula III]
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 상기 식에서,Where Q1 및 Q2는 독립적으로 CX1, CX2 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택되며 이 때 Q1 및 Q2는 둘 다 질소가 아니고;Q 1 and Q 2 are independently selected from the group consisting of CX 1 , CX 2 and nitrogen, wherein Q 1 and Q 2 are not both nitrogen; Q3는 N 또는 CH이며;Q 3 is N or CH; X1 및 X2는 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로, 할로(C1-C6)알킬, 히드록실, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되고;X 1 and X 2 are independently hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, cyano, halo, halo (C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, halo (C 1 -C 6 ) alkoxy and nitro; R1은 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;R 1 is selected from the group consisting of hydrogen and (C 1 -C 6 ) alkyl; y는 0 또는 1, 2 및 3으로부터 선택되는 정수이고;y is 0 or an integer selected from 1, 2 and 3; R2 및 R3는 각각 (CR2R3)를 생성하도록 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;R 2 and R 3 are each independently selected from the group consisting of hydrogen and (C 1 -C 6 ) alkyl to produce (CR 2 R 3 ); R4는 알킬, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 알킬, 치환된 헤테로시클릭, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;R 4 is selected from the group consisting of alkyl, heterocyclic, aryl, heteroaryl, substituted alkyl, substituted heterocyclic, substituted aryl, substituted heteroaryl; R5는 알킬, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;R 5 is selected from the group consisting of alkyl, heterocyclic, substituted heterocyclic and C 1 -C 6 alkyl; 여기에서, From here, (a) 하나 또는 2개의 CH2는 NH 및 N(알킬)로부터 선택되는 기로 대체되거나;(a) one or two CH 2 is replaced with a group selected from NH and N (alkyl); (b) 하나 또는 2개의 CH2는 O로 대체되거나;(b) one or two CH 2 is replaced with O; (c) 하나 또는 2개의 CH2는 (C=O)로 대체되거나;(c) one or two CH 2 is replaced with (C═O); (d) 2개의 CH2는 CH=CH 또는 C≡C로 대체되거나; 또는(d) two CH 2 are replaced with CH═CH or C≡C; or (e) (a), (b), (c) 및 (d)의 어떠한 화학적으로 안정한 조합으로 되고;(e) any chemically stable combination of (a), (b), (c) and (d); 이때 0 내지 3개의 수소는 하기로부터 선택되는 치환기로 대체된다:Wherein 0 to 3 hydrogens are replaced with a substituent selected from: (a) 할로겐, 히드록시, 시아노, 저급알킬설포닐, 저급알킬설포닐옥시, 아미노, 저급알킬아미노, 디저급알킬아미노, 알콕시아미노, 설포닐아미노, 아실아미노, 아릴아미노, 저급알콕시;(a) halogen, hydroxy, cyano, lower alkylsulfonyl, lower alkylsulfonyloxy, amino, lower alkylamino, dilower alkylamino, alkoxyamino, sulfonylamino, acylamino, arylamino, lower alkoxy; (b) 헤테로시클릭, 및 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬 및 알콕시카보닐로부터 선택되는 하나 또는 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭;(b) heterocyclic and heterocyclic substituted with one or three substituents selected from halogen, hydroxy, alkoxy, alkyl and alkoxycarbonyl; (c) 페닐, 및 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬, 아실아미노, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 할로알킬 및 헤테로시클릭으로부터 선택되는 하나 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐; 및(c) phenyl and phenyl substituted with one or three substituents selected from halogen, hydroxy, alkoxy, alkyl, acylamino, cyano, carboxy, alkoxycarbonyl, haloalkyl and heterocyclic; And (d) 헤테로아릴, 및 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알킬 및 알콕시카르보닐로부터 선택되는 하나 또는 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴.(d) heteroaryl and heteroaryl substituted with one or three substituents selected from halogen, hydroxy, alkoxy, alkyl and alkoxycarbonyl.
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