KR20090114328A

KR20090114328A - 약제학적 제제

Info

Publication number: KR20090114328A
Application number: KR1020090037380A
Authority: KR
Inventors: 김성욱; 전성수; 이아람; 최진원
Original assignee: 한올제약주식회사
Priority date: 2008-04-29
Filing date: 2009-04-29
Publication date: 2009-11-03
Also published as: KR20090114330A; KR20090114325A; KR20090114327A; WO2009134079A3; WO2009134086A2; KR20090114331A; WO2009134079A9; WO2009134076A3; KR20090114323A; KR20090114333A; KR20090114321A; KR20090114320A; WO2009134086A3; KR20090114332A; WO2009134086A9; KR101238156B1; KR20090114319A; KR20090114322A; KR101230731B1; KR20090114329A

Abstract

본 발명은 약리학적 활성성분으로 아토르바스타틴을 포함하는 선방출성 구획, 및 약리학적 활성성분으로 이베사르탄을 포함하는 지연방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.

본 발명의 약제학적 제제는 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 관상동맥질환 등 복합적으로 나타나는 이른바 대사성 증후군을 지닌 자들의 고혈압 및 고지혈증 치료와 합병증 예방에 매우 효과적이며 환자순응도 향상, 약물전달시간의 최적화, 약물상호작용의 회피 및 부작용의 감소효과를 나타내도록 약물을 특정한 시간 및 속도로 제어 방출하는 작용효과를 나타낸다.

아토르바스타틴, 이베사르탄, 시간차 방출

Description

약제학적 제제{Pharmaceutical formulation }

본 발명은 아토르바스타틴과 이베사르탄을 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다.

본 발명은 두 약물을 동시에 투여할 때 약물상호작용으로 인해 약효가 감소하는 것을 억제하고 부작용이 발생하는 것을 억제할 수 있는 기능성 복합제의 제제화 기술에 대한 발명이다.

모든 약물은 두 성분 이상을 복용할 때 개개 약물의 흡수, 대사, 분포, 약효발현 및 배설에 관여하는 약물수송체(Transporter), 약물대사효소(Metabolic Enzyme), 유전자 등의 작용 특성을 면밀히 검토하여 배합 성분의 용출 순서와 시간차를 결정하고, 흡수 시간차를 유지할 수 있도록 해주어야 약물간의 체내에서의 상호 길항 작용을 최소해 줄 수 있다. 그 결과 약물배합으로 인한 부작용을 감소시키고 약효를 증강시켜줄 수 있음은 주지의 사실이다.

더욱 상세하게 설명한다면 약물이 1차 단계로 장벽을 통과할 때, 2차단계로 간으로 유입될 때, 3차 단계로 간 세포 내에서 대사되어 활성화될 때, 그리고 4차 단계로 담도 등을 통해 간 세포 밖으로 빠져나갈 때 등 각 단계마다 약물을 곳곳에서 흡수, 대사, 배설시키는 배출수송체(Efflux transporter), 흡수수송체(Influx transporter), 대사효소 등이 곳곳에 존재한다. 그러나 약물의 종류에 따라서는 이러한 수송체와 효소와 유전자의 작용을 억제하기도 한다.

따라서 두 종류의 약물이 동시에 각 단계에 통과하는 경우, 한 성분이 다른 성분의 흡수, 분포, 대사를 방해하여 약효를 감소하거나 부작용을 증가시킬 수가 있다. 따라서 한 성분을 먼저 통과시키고 다른 성분은 시간차를 두고 통과시켜 약물간 상호길항작용을 없애주어야 한다.

이러한 수송체는 현재 300 여종 발견되어 있고, 대사효소는 500 여종 발견되어 있으며, 유전자도 57종이 발견되어 있다. 머지않아 유전자 게놈 해석기술을 통해 모든 약물에 대한 수송체와 효소가 발견될 것이다.

따라서 현재 대사 효소나 수송체가 알려져 있지 않은 어떤 약물이라 할지라도 곧 발견 될 것임은 사필귀정이므로 두 종 이상의 약물의 상호작용이 없다라고 주장할 수는 없다. 따라서 대사 효소나 수송체가 알려져 있지 아니한 두 성분의 약물이라 할지라도 두 성분간 용출 시간차이를 두고 흡수시키는 것이 합리적이다.

본 발명의 배경은 이상 언급한 바와 같이 모든 약물을 이종 이상 복합 투여할 때 이상적인 복합 방식을 실현시키려는 목적으로 두 성분간 상호 길항 작용이 확실한 것 들을 중심으로 성분간 용출순서를 결정하고 시간차를 유지시켜 흡수되어 약효를 극대화하고 부작용을 극소화한 기능성 복합제를 가능하게 하였다.

본 발명의 기능성 복합제를 제제화하기 위한 실험을 하였거나 그 자료를 검토한 수송체와 약물 대사 효소를 예시하면 아래와 같다.

1)배출수송체(Efflux Transporter): P-glycoprotein(P-gp), Multidrug resistance(MDR), Multidrug resistance associated protein(MRP)

2)흡수수송체(Influx Transporter): Organic anion transport protein(OATP), Sodium taurocholate cotransporting polypeptide(NTCP), Organic cation transporter(OCT)

3)약물대사효소: Cytochrome P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E1, 3A4/5

4)기타 대사효소: Uridine-5-phophate-glucuronosyltransferase(UDP-gt), Sulfatase, Sulfotransferase(1a1, 2a1, 1e1)

5)핵수용체(Nucleic Receptor): Pregnane-X-Receptor(PXR), Constitutive Androstane Receptor(CAR)

고혈압은 관상동맥 질환과 공존하는 경우가 많으며, 모두 심장 질환을 초래하는 주요 원인이 된다. 이러한 위험인자의 발현은 잠재적으로 공동 메커니즘에 기인한다. 고혈압과 고지혈증에 기인한 동맥경화는 평행적으로 악순환 되어 더욱 악화되는 병태로서 혈압이 오르면 동맥경화가 더욱 악화되고 동맥경화가 더욱 악화되면 혈압이 더욱 오르게 되어 서로를 악화시키게 된다. 또한 이 같은 증상은 심혈관계 질환을 발병시키는 심각한 위험인자로서 간주되고 있다. 예를 들어, 고콜레스테롤혈증 및 고지혈증은 관상동맥, 경동맥 및 말초 동맥을 포함하는 동맥 내에 지질 침적물이 불균등하게 분포함을 특징으로 하는 증상인 죽상동맥경화증의 초기 발병에 관여한다. 또한 불규칙한 지질 분포는 관상 심장 손상, 심혈관 질환의 특징이고 이의 위험성 및 우세성은 또한 당뇨병의 존재, 사람 성별, 흡연 및 고혈압의 역효과로서 발생하는 좌심실 비대증에 의해 영향을 받는다.[Wilson et al., Am.J.Cardiol., vol.59(14)(1987), p.91-94]. 따라서 환자들이 이러한 증상을 치료하기 위한 복합 치료를 거치는 것이 유리하다는 것은 이미 잘 알려진 사실이며[Jiawei et al., Atherosclerosis. vol.184(2)(2006), p295-301], WO 95/26188, WO 97/37688, WO 99/11260, WO 00/45818, WO 04/062729, WO 06/040085 등에서 HMG-CoA 환원효소 억제제와 안지오텐신-2 수용체 차단제를 조합 또는 배합하여 사용하는 약제학적 조성물 또는 제제를 개시하고 있다.

이를 통해 HMG-CoA 환원효소 억제제인 아토르바스타틴과 안지오텐신-2 수용체 차단제인 이베사르탄의 병용 및 배합 투여가 심혈관 질환 및 신장 질환의 치료에 있어서 유리하다는 것을 예측할 수 있다.

아토르바스타틴은 콜레스테롤 합성경로를 조절하는 HMG-CoA 환원효소를 억제하는 약물 중 대표적인 약물로 간에서 콜레스테롤 생성을 억제한다. [Bocan TM et al., Biochim Biophys Acta. vol.1123(2)(1992), p133-144]

아토르바스타틴은 간에서의 콜레스테롤 합성을 억제하고, 간세포 표면의 LDL 수용체의 수를 증가시킴으로써 LDL의 섭취와 분해를 촉진하여 혈장 콜레스테롤과 리포프로테인의 수치를 낮춘다. 또한 LDL의 생성 및 LDL입자수를 감소시킨다.

이베사르탄은 비펩타이드성 안지오텐신-2 수용체 차단제 중 대표적인 약물로 서, 혈관 평활근 세포와 부신과 같은 조직에서 안지오텐신-2가 수용체에 결합하는 것을 선택적으로 억제하여 혈관을 이완시키는 작용을 한다.[M burnier et al., The Lancet. vol.355(2000), p637-645]

이러한 혈관이완작용으로 이베사르탄은 고혈압 및 제2형 당뇨병 환자의 신질환(nephropathy in Type 2 Diabetic Patients) 치료에 사용되고 있다.

이에 본 발명자들은 아토르바스타틴과 이베사르탄의 복합제형을 연구하던 도중 상기 언급된 선행기술에 개시된 제형들과 같이 두 약물을 단순히 하나의 제형으로 만든 복합제는 여러 가지 문제점을 야기할 수 있음을 발견하였다.

같은 시간에 서로 다른 약물에 체내에 흡수되게 되면 약물간의 상호작용이 존재하게 되며 각각의 약물 특성으로 인하여 약물의 흡수 대사 분포 배설에 영향을 미치게 된다.[Michael et al., Current Problems in Cardiology. vol.33(12)(2008). p703-768]

아토르바스타틴은 사이토크롬 P450(CYP450)계 효소에 의하여 주로 대사가 이루어지며 이베사르탄의 경우도 CYP 450에 대사가 이루어진다. 따라서 두 약물을 동시에 사용하면 두 약물이 같은 효소에 의하여 경쟁적으로 작용하게 된다. 따라서 아토르바스타틴과 이베사르탄의 단순 복합제형은 약물대사에 두 약물이 경쟁적으로 작용하게 되어 약물상호작용을 유발하게 되며 이로 인하여 약물대사가 원활하지 않아 원치 않는 혈중농도의 상승을 유발한다. 따라서 원하는 치료효과를 얻는데 문제가 발생할 뿐만 높은 혈중농도로 인하여 부작용의 발현이 증가하게 된다.

모든 약물은 질병치료와 부작용 발현이라는 이중적인 모습을 지니고 있다. 약물이 혈중에 존재하는 경우 치료효과를 나타내는 동시에 부작용을 나타낼 수 있다. 따라서, 혈중 약물의 농도가 짧은 시간 안에 지나치게 상승하게 되면 부작용의 발생 가능성이 증가하게 된다. 만약 두 약물의 최대혈중농도(Cmax)가 동일한 시간에 발현되게 된다면 짧은 시간에 너무 많은 약물이 혈중에 분포하게 됨으로 예기치 않는 부작용이 발생할 가능성이 존재하게 된다. 두 약물을 동시에 복용하게 되면 두 약물이 짧은 시간 안에 동시에 흡수된 후 함께 대사 받게 되어 심각한 부작용을 유발할 수 있다. 따라서, 약물 복합시 약물의 Tmax를 고려해야 한다. 즉, 두 가지 약물의 복합투여시 각각의 약물의 흡수시간을 조절할 필요성이 있다. 특히, 아토르바스타틴의 Tmax는 약 2 시간이고 이베사르탄의 Tmax는 약 2 시간이기 때문에 두 약물을 단순 복합제로 투여하게 되면 두 약물의 Tmax가 거의 동일한 시간에 나타나게 되어 예기치 않는 부작용을 야기할 수 있다.

콜레스테롤 합성은 야간에 활발하게 진행되므로 HMG-CoA 환원효소 억제제는 저녁에 복용하는 것이 가장 효과적이다. 따라서 HMG-CoA 환원효소 억제제인 아토르바스타틴은 저녁에 복용하여야 콜레스테롤합성을 저하시키는 약물 본연의 효과를 최대한 달성할 수 있다.

고혈압으로 인한 위험은 주로 아침에 높으며, 이는 하루 동안의 혈압변화를 고려하면 수면 후 아침에 일어날 때 혈압의 급격한 상승으로 인하여 유발된다.[William et al., The American Journal of Cardiology. vol.100(3)(2007) ps10-s16] 따라서,　안지오텐신-2 수용체 차단제인 이베사르탄의 혈압저하 효과가 아침에 가장 높게 나타나도록 하면 고혈압에 의한 위험을 줄일 수 있다. 이베사르 탄의 혈중최고약물농도 시간(Tmax)이 약 2시간인 것을 고려할 때 밤중에 투약하는 것이 가장 바람직하다.

단일제를 각각 복용할 경우 아토르바스타틴을 저녁에 복용하고 이베사르탄을 새벽에 복용하는 것이 치료 효과에는 가장 적합하지만, 이러한 복용법에 대한 지식이 환자에게 쉽게 전달되지 못하며 복용하는 환자는 나이가 많은 경우가 많고 이로 인하여 환자순응도가 좋지 않기 때문에 복용법이 올바로 지켜지지 않는다.

이처럼 아토르바스타틴과 이베사르탄의 단순 복합제는 생체리듬을 활용한 효과적인 약물 전달을 달성할 수 없고, 약물의 흡수 분포 대사 등의 약리기전을 고려할 수 없게 된다. 이로 인하여 치료효과의 저하, 약물상호작용의 유발 및 부작용의 증가라는 문제를 야기하게 된다.

이러한 배경 하, 본 발명자들은 아토르바스타틴과 이베사르탄의 단순한 복합제의 문제점을 인식하고 본 발명을 완성하였다.

본 발명은 아토르바스타틴 및 이베사르탄을 함유하는 약제학적 제제로서, 아토르바스타틴 및 이베사르탄의 단순 복합제와 비교하여, 향상된 환자순응도, 약물전달시간의 최적화, 약물상호작용의 회피 및 부작용 감소 효과를 나타내어, 대사성 증후군을 지닌 자들의 고혈압 및 고지혈증 치료와 합병증 예방에 매우 우수한 제제를 제공하고자 한다.

본 발명은 약리학적 활성성분으로 HMG-CoA 환원효소 억제제인 아토르바스타틴을 포함하는 선방출성 구획, 및 약리학적 활성성분으로 안지오텐신-2 수용체 차단제인 이베사르탄을 포함하는 지연방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.

본 발명의 약제학적 제제 중 선방출성 구획은 제제에 있어서 먼저 방출되는 구획을 의미하며, 필요에 따라 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있으며, 약리학적 활성성분으로 아토르바스타틴, 이의 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.

본 발명의 약제학적 제제 중 지연방출성 구획은 제제에 있어서 선방출성 구획의 방출 시작 후 일정 시간 후에 방출되는 구획을 의미하며, 필요에 따라 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있으며, 약리학적 활성성분으로 이 베사르탄, 이의 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.

본 발명의 약제학적 제제는 선방출성 구획의 아토르바스타틴이 방출되고 일정시간이 지난 후 지연방출성 구획의 이베사르탄이 방출되어 각각의 약물의 특성에 적합한 방출 패턴을 가진다.

본 발명의 약제학적 제제는 선방출성 구획의 아토르바스타틴의 방출 개시 후 약 2 시간 경과시까지 지연방출성 구획의 이베사르탄을 그 총량의 10% 이하로 방출하고, 아토르바스타틴 방출 개시 후 3시간 경과시까지 이베사르탄을 20% 이하로 방출하며, 약 4 시간 내지 10 시간 경과시 방출이 완료된다.

본 발명의 약제학적 제제는 체내 약리 작용 발현 시간에 시차를 두어 투약하는 이른바 시간차 투약 이론(Chronotheraphy)원리를 적용하여 특정속도로 각각 약물을 방출하여 약물전달시간의 최적화를 이루고 있을 뿐만 아니라 간편하게 1회에 복용함으로 복용편의성 증가에 따른 높은 환자순응도를 가진다.

본 발명의 약제학적 제제는 아토르바스타틴의 콜레스테롤 저하효과의 최적화 및 이베사르탄의 혈압조절효과의 최적화, 즉 두 약물전달시간의 최적화를 달성한 것이다.

본 발명에 따른 약제학적 제제를 저녁에 복용하면 아토르바스타틴의 선방출로 약효 발현시간의 최적화를 통하여 콜레스테롤합성 저하를 효과적으로 달성하고, 일정한 방출지연시간 후에, 즉, 약물복용 후 1 ~ 4 시간이 지난 시점부터 이베사르탄이 방출됨으로 새벽과 아침에 혈압저하효과를 최대로 누릴 수 있다. 하지만 방출지연시간이 4 시간 이상으로 너무 길게 되면 아침이 지난 후 혈압저하효과가 나타 남으로 약물의 아침복용과 같아지게 됨으로 약효발현시간의 최적화에 부적하게 된다.

본 발명의 약제학적 제제는 선방출성 구획의 아토르바스타틴이 방출되고 일정 시간 후 지연방출성 구획의 이베사르탄이 방출되기 때문에, 각각의 약물의 방출이 조절되어 두 약물 간 상호작용을 회피할 수 있다. 즉, 단순 복합제제에서 나타날 수 있는 약물 상호작용에 의한 부작용의 증가를 제거할 수 있다.

본 발명의 약제학적 제제는 아토르바스타틴의 방출 이후에 이베사르탄을 방출하기 때문에, 아토르바스타틴이 선방출되어 간에서 충분히 대사를 받은 후, 1~4시간 지연되어 방출된 이베사르탄이 흡수되어 간 대사를 받게 되어, 두 약물간 상호작용을 회피할 수 있다. 따라서, 단순 복합제제에서 나타날 수 있는 약물상호작용 및 부작용의 증가를 제거할 수 있게 한다.

본 발명의 약제학적 제제 투여 후 선방출 구획의 아토르바스타틴은 2 시간 경과 후 Tmax가 도달하게 되고, 지연방출 구획의 이베사르탄은 1 ~ 4 시간의 방출지연시간을 가진 후 약물이 방출되기 시작하여 아토르바스타틴의 Tmax시간이 경과한 후 Tmax에 도달하기 때문에 두 약물의 Tmax에 최대 4시간이 존재하게 된다.

따라서, Tmax간의 충분한 시간차를 갖는 본 발명의 아토르바스타틴과 이베사르탄의 약제학적 제제는 두 약물의 Cmax가 짧은 시간에 겹쳐 나타나지 않기 때문에, 두 약물의 Tmax가 충분한 시간차를 갖지 못하고 발현되는 단순 복합제에 비하여 적은 부작용을 나타낸다.

본 발명의 약제학적 제제는 아토르바스타틴 1 중량부에 대하여 이베사르탄을 0.2 ~ 120 중량부로 포함한다.

본 발명의 약제학적 제제는 물리적으로 분리되거나 구획되어 2개의 약물의 상이한 방출 속도를 얻을 수 있도록, 약리학적 활성성분으로 아토르바스타틴, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 이성질체를 포함하는 선방출성 구획과, 약리학적 활성성분으로 이베사르탄, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 이성질체를 함유하는 지연방출성 구획으로 이루어져 있다. 상기 제시된 선방출성 구획과 지연방출성 구획은 다양한 제형으로 구현 가능하다.

이하에서는 본 발명의 약제학적 제제의 선방출성 구획 및 지연방출성 구획에 대해 보다 상세히 설명한다.

1. 선(先)방출성 구획

선방출성 구획은 본 발명의 약제학적 제제에 있어서 지연 방출성 구획보다 먼저 방출되는 구획을 의미한다.

선방출성 구획은 (1) 약리학적 활성성분으로서 아토르바스타틴, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 이성질체 (이하, '아토르바스타틴')를 포함하며, (2) 필요에 따라 약학적으로 허용되는 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.

(1) 약리학적 활성성분

선방출성 구획은 약리학적 활성성분으로서 아토르바스타틴, 이의 약학적으로 허용되는 염, 및/또는 이들의 이성질체를 포함한다.

선방출성 구획 내 활성성분인 아토르바스타틴은 단일 제제 중 약 1 ~ 160 mg, 바람직하게는 약 10 ~ 80 mg으로 포함되며, 이는 1일 성인(체중 65~75kg의 성 인남자) 기준 용량이다.

(2) 약학적으로 허용되는 첨가제

선방출성 구획은 또한 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약학적으로 허용되는 희석제, 결합제, 붕해제, 안정화제, pH조절제, 용해보조제, 윤활제, 계면활성제 등의 첨가제를 포함하여 제제화될 수 있다.

상기 희석제는 전분, 미세결정성셀룰로오스, 유당(수화물), 포도당, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토금속류염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜, 디칼슘포스페이트, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.

상기 결합제는 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 자당, 유당, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.

상기 붕해제는 전분글리콘산나트륨, 옥수수전분, 감자전분 또는 전젤라틴화전분 등의 전분 또는 변성전분; 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 또는 비검(veegum) 등의 클레이; 미세결정성셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류; 알긴산나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류; 크로스카멜로스(croscarmellose)나트륨 등의 가교 셀룰로오스류; 구아검, 잔탄검 등의 검류; 가교 폴리비닐피롤리돈(crospovidone) 등의 가교 중합체; 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.

상기 안정화제는 알칼리금속의 염, 알칼리토금속의 염, 또는 이들의 혼합물 인 알칼리화제를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 산화마그네슘, 탄산마그네슘, 구연산나트륨 등을 사용할 수 있으며, 아스코르빈산, 구연산, 부틸레이티드히드록시 아니솔, 부틸레이티드히드록시 톨루엔, 토코페롤 유도체를 사용할 수도 있다.

상기 pH 조절제는 초산, 아디프산, 아스코르브산, 사과산, 숙신산, 주석산, 푸마르산, 구연산과 같은 산성화제와 침강 탄산 칼슘, 암모니아수, 메글루민와 같은 염기성화제 등을 사용할 수 있다.

상기 용해보조제는 라우릴황산나트륨, 폴리소르베이트 등의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테류, 도큐세이트 나트륨 등을 사용할 수 있다.

상기 윤활제는 탈크, 스테아린산, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 라우릴설페이트나트륨, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 나트륨스테아릴푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 메타규산알루민산마그네슘 또는 폴리에틸렌글리콜 등을 사용할 수 있다.

상기 계면활성제로서는 라우릴 황산 나트륨, 크레모포어, 폴록사머, 도큐세이트 및 약학적으로 허용되는 도큐세이트 염 등을 사용할 수 있다.

이외에도 착색제, 향료 중에서 선택되는 약학적으로 허용 가능한 다양한 첨가제를 사용하여 본 발명의 제제를 제제화할 수 있으며, 본 발명에서 사용 가능한 첨가제는 상기한 첨가제로 한정되는 것은 아니다. 상기 첨가제는 선택에 의하여 통상 범위의 용량을 함유하여 제제화될 수 있다.

2. 지연방출성 구획

지연방출성 구획은 본 발명의 약제학적 제제에 있어서 선방출성 구획의 방출 후 일정 시간 후에 방출되는 구획을 의미한다.

지연방출성 구획은 (1) 약리학적 활성성분으로서 이베사르탄, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 이성질체 (이하, '이베사르탄'); (2-1) 방출제어물질 또는 (2-2) 삼투압 조절제 및 반투과성 코팅기제; 및 (3) 필요에 따라 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함한다.

(1) 약리학적 활성성분

지연방출성 구획은 약리학적 활성성분으로서 이베사르탄, 이의 약학적으로 허용되는 염, 및/또는 이들의 이성질체를 포함한다.

지연방출성 구획 내 활성성분인 이베사르탄은 단일 제제 중 약 1 ~ 1000 mg, 바람직하게는 약 20 ~ 500 mg으로 포함되며, 이는 1일 성인(체중 65~75kg의 성인남자) 기준 용량이다.

(2-1) 방출제어물질

본 발명의 약제학적 제제 중 지연방출성 구획은 약리학적 활성성분의 방출제어를 위하여, 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 친수성 고분자, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 방출제어물질을 포함한다.

상기 방출제어물질은 이베사르탄 1 중량부에 대하여, 0.05 ~ 10 중량부, 바람직하게는 0.1 ~ 5 중량부를 포함한다. 지연방출물질이 0.05 중량부 미만일 경우 충분한 지연 시간을 갖기 어려울 염려가 있고, 10 중량부 초과시 약물의 방출이 일어나지 않거나 지연시간의 10시간 이상이 되어 지나치게 길어지는 문제점이 있다.

상기 장용성 고분자는 pH 5 미만의 산성 조건하에서 불용성이거나 또는 안정하며, pH 5 이상인 특정 pH 조건하에서 용해되거나 또는 분해되는 고분자를 말한다. 본 발명에서 사용가능한 장용성 고분자는 장용성 셀룰로오스 유도체, 장용성 아크릴산계 공중합체, 장용성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 장용성 말레인산계 공중합체, 장용성 폴리비닐 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것이며, 상기 장용성 셀룰로오스 유도체는 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 히프로멜로오스프탈레이트, 히드록시메틸에틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트말레이트, 셀룰로오스벤조에이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 에틸히드록시에틸셀룰로오스프탈레이트, 및 메틸히드록시에틸셀룰로오스 중에서 선택된 하나 이상; 상기 장용성 아크릴산계 공중합체는 스티렌-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체(예컨대, 아크릴이즈 (Acryl-eze, Colorcon, USA)), 아크릴산부틸-스티렌-아크릴산 공중합체, 및 아크릴산메틸-메타크릴산-아크릴산옥틸공중합체 중에서 선택된 하나 이상; 상기 장용성 폴리메타크릴레이트 공중합체는 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체(예컨대, 유드라짓 L 100, 유드라짓 S, 데구사) 또는 메타크릴산ㆍ아크릴산에틸공중합체(예컨대, 유드라짓 L 100-55, 데구사) 중에서 선택되는 하나 이상; 상기 장용성 말레인산계 공중합체는 아세트산비닐-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산모노에스테르 공중합체, 비닐메틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 에틸 렌-말레인산 무수물 공중합체, 비닐부틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 아크릴로니트릴-크릴산메틸ㆍ말레인산 무수물 공중합체, 및 아크릴산부틸-스티렌-말레인산 무수물 공중합체 중에서 선택된 하나 이상; 또는 상기 장용성 폴리비닐 유도체는 폴리비닐알콜프탈레이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 폴리비닐부티레이트프탈레이트, 및 폴리비닐아세트아세탈프탈레이트 중에서 선택된 하나 이상이다. 바람직하게는 장용성 셀룰로오스 유도체를 사용할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트를 사용할 수 있다.

상기 수불용성 중합체는 약물의 방출을 제어하는 약학적으로 허용되는 물에 용해되지 않는 고분자를 말한다. 본 발명에서 사용가능한 수불용성 중합체는 폴리비닐 아세테이트, 수불용성 폴리메타크릴레이트 공중합체(예: 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트) 공중합체(예컨대, 유드라짓 NE30D), 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드)공중합체(예컨대, 유드라짓 RS PO) 등), 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것이다. 바람직하게는 폴리비닐아세테이트를 사용할 수 있다.

상기 소수성 화합물은 약물의 방출을 제어하는 약학적으로 허용가능한 물에 용해되지 않는 물질을 말한다. 본 발명에서 사용가능한 소수성 화합물은 지방산 및 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류, 왁스류, 무기물질, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것이며, 상기 지방산 및 지방산 에스테르류는 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트 및 스레아린산 중에서 선택된 하나 이상; 상기 지방산 알코올류는 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올 및 스테아릴알코올 중에서 선택된 하나 이상; 상기 왁스류는 카르나우바왁스, 밀납, 및 미결정왁스 중에서 선택된 하나 이상; 또는 상기 무기물질은 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트 및 비검 중에서 선택된 하나 이상이다. 바람직하게는 왁스류를 사용할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 카르나우바왁스를 사용할 수 있다.

상기 친수성 고분자는 약물의 방출을 제어하는 약학적으로 허용가능한 물에 용해되는 고분자를 말한다. 본 발명에서 사용가능한 친수성 고분자는 당류, 셀룰로오스 유도체, 검류, 단백질류, 폴리비닐 유도체, 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌 유도체, 카르복시비닐폴리머, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것이며, 상기 당류는 덱스트린, 폴리덱스트린, 덱스트란, 펙틴 및 펙틴 유도체, 알긴산염, 폴리갈락투론산, 자일란, 아라비노자일란, 아라비노갈락탄, 전분, 히드록시프로필스타치, 아밀로오스, 및 아밀로펙틴 중에서 선택된 하나 이상; 상기 셀룰로오스 유도체는 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 및 히드록시에틸메틸셀룰로오스 중에서 선택된 하나 이상; 상기 검류는 구아검, 로커스트 콩 검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검, 및 잔탄검 중에서 선택된 하나 이상; 상기 단백질류는 젤라틴, 카제인, 및 제인 중에서 선택된 하나 이상; 상기 폴리비닐 유도체는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 및 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 중에서 선택된 하나 이상; 상기 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(부틸 메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체 (예컨대, 유드라짓E100, 에보닉, 독일); 상기 폴리에틸렌 유도체는 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리에틸렌 옥사이드 중에서 선택된 하나 이상; 또는 상기 카르복시비닐폴리머는 카보머이다. 바람직하게는 셀룰로오스 유도체 및 카르복시비닐폴리머를 사용할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 히프로멜로오스. 히드록시프로필셀룰로오스, 카보머, 또는 이들의 조합을 사용할 수 있다.

(2-2) 삼투압 조절제 및 반투과성막 코팅기제

본 발명의 약제학적 제제 중 지연방출성 구획은 활성성분의 방출 제어를 위하여, 삼투압 조절제를 포함하고 반투과성막 코팅기제로 코팅된 구획일 수 있다.

상기 반투과성막 코팅기제는 약학적으로 사용가능한 코팅기제로서, 약제학적 제제의 코팅층에 배합하여 일부 성분은 통과시키지만, 다른 성분은 통과시키지 않는 막을 형성하는데 사용하는 물질을 말한다.

본 발명에서 사용가능한 반투과성막 코팅기제는 폴리비닐 아세테이트, 수불용성 폴리메타크릴레이트 공중합체 (예, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드)공중합체 등), 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테 르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다. 바람직하게는 에틸셀룰로오스를 사용할 수 있다.

반투과성막 코팅기제는 이베사르탄 1 중량부에 대하여 0.05 내지 10 중량부, 바람직하게는 0.1 내지 5 중량부로 포함될 수 있으며, 0.05 중량부 미만인 경우에는 방출속도가 조절되지 않는 문제점이 있고, 10 중량부 초과인 경우에는 과도하게 용출이 지연되는 문제점이 있다.

상기 삼투압 조절제는 삼투압의 원리를 이용하여 약물의 방출속도를 조절하는데 사용되는 성분을 말하며, 본 발명에서 사용가능한 삼투압 조절제는 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 황산나트륨, 황산리튬, 황산나트륨, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다. 바람직하게는 염화나트륨을 사용할 수 있다.

삼투압 조절제는 이베사르탄 1 중량부에 대하여 0.05 내지 10 중량부, 바람직하게는 0.1 내지 5 중량부로 포함될 수 있으며, 0.05 중량부 미만인 경우에는 삼투압 발생 효과가 미약한 문제점이 있고, 10 중량부 초과인 경우에는 불필요하게 제제 총중량을 증가시키거나 적합한 약물 방출 속도를 구현할 수 없는 문제점이 있다.

(3)약학적으로 허용가능한 첨가제

지연방출성 구획은 또한 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약학적 으로 허용가능한 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, pH 조절제, 소포제, 용해보조제, 계면활성제 등의 첨가제를 포함하여 제제화될 수 있다.

상기 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, pH 조절제, 용해보조제 및 계면활성제는 상기 "1.선방출성 구획" 에서 언급된 것을 사용할 수 있다.

상기 소포제는 디메시콘(dimethicone), 올레일 알코올, 프로필렌글리콜 알지네이트, 시메티콘(simethicone) 에멀젼과 같은 시메티콘류 등을 사용할 수 있다.

이외에도 착색제, 향료 중에서 선택되는 다양한 첨가제로서 약학적으로 허용가능한 첨가제를 선택 사용하여 본 발명의 제제를 제제화할 수 있다.

본 발명에서 사용 가능한 첨가제는 상기한 첨가제로 한정되는 것은 아니다. 상기 첨가제는 선택에 의하여 통상 범위의 용량을 함유하여 제제화될 수 있다.

본 발명의 약제학적 제제는 다양한 제형으로 제조할 수 있으며, 예를 들어 나정, 코팅정, 다층정, 또는 유핵정 등의 정제, 분말제, 과립제, 또는 캡슐제 등으로 제형화할 수 있다.

본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획 및, 선방출성 구획을 혼합한 후 타정하여 제조된 2상의 매트릭스 정제 형태일 수 있다.

또한, 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 정제와 상기 정제의 외부를 둘러싸는 선방출성 구획으로 이루어진 필름코팅층으로 구성된 필름코팅정 형태일 수 있으며, 필름코팅층이 용해함에 따라 필름코팅층의 아토르바스타틴이 먼저 용출되게 된다.

또한, 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획과 선방출성 구획을 구성하는 과립물에 약학적으로 허용되는 첨가제를 혼합하고, 다중 타정기를 사용하여 2중정 혹은 3중정으로 타정하여 얻어진, 지연방출성 구획과 선방출성 구획이 다층구조를 이루는 다층정 형태일 수 있다. 이 제제는 층별로 선방출과 지연방출이 가능하도록 제제화된 경구 투여용 정제이다.

또한, 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 내핵과 상기 내핵의 외면을 둘러싸고 있는 선방출성 구획으로 이루어진 외층으로 구성된 유핵정 형태일 수 있다. 상기 유핵정은 삼투성 유핵정일 수 있으며, 상기 삼투성 유핵정은 지연방출을 위해 삼투압 조절제를 정제의 내부에 함유하게 하여 타정한 후, 반투과성막 코팅기제로 정제의 표면을 코팅하여 이를 내핵으로 하고, 선방출성 구획을 구성하는 과립물을 약학적으로 허용되는 첨가제와 혼합한 뒤 외층으로 하여 타정함으로써 지연방출성의 삼투성 내핵을 갖고 상기 내핵의 표면을 선방출층이 둘러싼 형태의 제형이다.

본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제와 선방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제를 포함하는 캡슐제 형태일 수 있다.

본 발명의 제제는 지연방출성 구획, 또는/및 선방출성 구획의 외부에 코팅층을 추가로 형성할 수 있다. 즉 지연방출성 구획, 또는/및 선방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제 등의 표면에 방출제어 또는 제제 안정을 위한 목적으로 코팅을 할 수 있다.

또한 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획, 및 선방출성 구획을 포함하는 키트 형태일 수 있으며, 구체적으로 본 발명은 선방출성 구획을 구성하는 입자, 과립물, 펠렛, 또는 정제를 제조하고, 지연방출성 구획을 구성하는 과립물, 펠렛 또는 정제를 별도로 제조하여, 호일, 블리스터, 병 등에 같이 충전하여 동시에 복용이 가능한 형태로 제조한 키트 형태일 수 있다.

상기 키트는 지연방출성 구획의 단위제형, 선방출성 구획의 단위제형, 및 상기 지연방출성 구획과 선방출성 구획의 단위제형을 포장하는 포장용기로 구성될 수 있으며, 포장용기는 지연방출성 구획의 단위제형과 선방출성 구획의 단위제형 각각을 별도로 포장하거나 함께 포장하는 형태일 수 있다.

본 발명에 따른 약제학적 제제는, 추가의 코팅이 없는 나정 등의 상태로도 제공되지만, 필요에 따라 상기 제제의 외부에 코팅층을 형성시켜, 코팅층을 추가로 포함하는 코팅정 형태의 제제일 수 있다.　코팅층을 형성함으로써, 활성성분의 안정성을 더욱 확보할 수 있는 제제를 제공할 수 있다.

코팅층을 형성하는 방법은 정제층의 표면에 필름상의 코팅층을 형성할 수 있는 방법 중에서 당업자의 선택에 의하여 적절히 선택할 수 있으며, 유동층 코팅법, 팬 코팅법, 드라이 코팅법 등의 방법을 적용할 수 있으며, 바람직하게는 팬 코팅법을 적용할 수 있다.

코팅층은 피막제, 피막 보조제 또는 이들의 혼합물을 사용하여 형성할 수 있으며, 구체적으로 피막제는 히프로멜로오스(히드록시프로필메틸셀룰로오스), 히드록시프로필셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스 유도체, 당 유도체, 폴리비닐 유도체, 왁스류, 지방류, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있고, 피막 보조제는 폴리에틸렌글리콜, 에틸셀룰로오스, 글리세라이드류, 산화티탄, 탈크, 디에틸프탈레이트, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.

코팅층은 정제 총 중량에 대하여 0.5 ~ 30 중량% 범위로 포함할 수 있다.

본 발명의 약제학적 제제는 저녁투여용일 수 있다. 즉, 본 발명의 제제를 하루에 한번 특히 저녁 시간대(오후 5시 ~ 11시)에 복용하여, 선방출되는 아토르바스타틴에 의하여 새벽까지 혈압을 효과적으로 강하하고, 지연방출되는 로사르탄에 의해 새벽 이후의 혈압을 효과적으로 강하하게 되어 24시간 균등한 항압작용과 합병증 예방 작용을 발휘하게 된다.

본 발명의 약제학적 제제는 심혈관계 질환의 예방 또는 치료를 위한 것이다.

심혈관계 질환은 고혈압, 또는 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 관상 동맥 질환 등이 복합적으로 나타나는 이른바 대사성 증후군을 지닌 자들의 고혈압과 합병증 등을 모두 포함하며, 만성 안정성 협심증, 혈관경련성 협심증, 뇌졸중, 심근경색증, 일시적 허혈발작, 울혈성 심부전증, 인슐린 내성, 손상된 글루코스 내성, 예비당뇨병, 2형 진성 당뇨병, 당뇨성 신증, 이상지질혈증, 인지기능저하 및 치매 등을 포함한다.

본 발명의 약제학적 제제는 당 분야의 적절한 방법으로, 일예로 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 제제화 할 수 있으며, 구체적으로 이하의 단계에 의할 수 있 다.

제 1 단계는 이베사르탄을 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물 및 친수성 고분자 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 방출제어물질 및 약학적으로 사용가능한 통상의 첨가제를 함께 투여하여 혼합, 제립, 타정 혹은 코팅을 통해 지연방출성 과립, 펠렛 또는 정제를 얻는 단계이다.

지연방출성 구획으로 삼투압 조절제 및 반투과성막 코팅기제를 사용하는 경우, 이베사르탄, 삼투압 조절제, 약학적으로 사용가능한 통상의 첨가제를 투여하여 혼합, 연합, 건조, 제립 타정 혹은 코팅한 후, 반투과성막 코팅기제로 코팅하여 지연방출성 과립 또는 정제를 제조한다.

제 2 단계는 아토르바스타틴을 약제학적으로 허용되는 통상의 첨가제와 혼합, 연합, 건조 및 제립 등과 같은 경구 고형제를 생산하기 위한 통상의 과정을 통하여 얻어진 선방출성 과립, 정제를 얻는 단계이다.

제 3 단계는 상기 제 1 단계 및 제 2 단계에서 얻어진 각각의 과립 혹은 정제를 약제학적인 부형제와 혼합하여 타정 또는 충전하여 경구 투여용 제제를 얻는 단계이다.

상기 제 1 단계와 상기 제 2 단계는 순서를 바꾸거나, 동시에 실시할 수 있다.

상기 과정에 의하여 본 발명의 제제가 제조될 수 있으며, 제제화 방법을 보다 상세하게 설명하면 다음과 같으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

[가] 2상의 매트릭스 정제의 제조

제 1 단계에서 얻어진 입자 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅한 후, 제 2 단계에서 제조한 과립과 혼합하여 일정량의 무게로 타정하여 정제를 제조한다.　얻어진 정제를 안정성 또는 성상 개선의 목적으로 필요에 따라 필름 코팅을 할 수 있다.

[나] 활성성분을 함유한 필름코팅정의 제조

제 1 단계에서 얻어진 코팅정 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 후 일정량으로 타정하여 그대로 혹은 추가로 코팅하여 정제를 제조한 후, 따로 선방출구획의 약물을 수용성의 필름코팅용액에 용해 또는 분산시킨 후 제 1 단계에서 얻은 정제 외층에 코팅함으로써 필름코팅에 활성성분을 함유한 경구투여형 필름코팅정제를 제조할 수 있다.

[다] 다층정의 제조

제 1 단계에서 얻어진 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 과립과 제 2 단계에서 얻어진 과립을 추가하여 다층정 타정기를 이용하여 2중정으로 제조할 수 있다. 제형설계 또는 필요에 따라 방출 보조층을 추가하여 3중 또는 그 이상의 다층정을 제조하거나 코팅하여 코팅 다층정을 제조할 수 있다.

[라] 유핵정의 제조

제 1 단계에서 얻어진 코팅정 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 후 일정량으로 타정하여 그대로 혹은 추가로 코팅을 하여 내핵으로 한 후, 제 2 단계에서 얻은 과립과 함께 유핵정타정기로 타정하여 1단계 정제의 표면을 선방출층이 둘러싼 형태의 유핵정을 제조하거나 코팅하여 코팅 유핵정을 제 조할 수 있다.

[마] 캡슐제(과립 또는 정제 함유)의 제조

제 1 단계에서 얻어진 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 과립 또는 정제와, 제 2 단계에서 얻은 과립 또는 정제를 캡슐충전기에 넣고 일정 크기의 캡슐에 각 주성분 유효량 해당량만큼 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.

[바] 캡슐제(펠렛)의 제조

(1) 이베사르탄과 방출제어물질 또는 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시키거나 현탁시켜 설탕 구형과립에 코팅, 건조 후 필요에 따라 방출제어물질 단독 또는 2종 이상을 사용하여 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시킨 후 코팅, 건조한 후 제 2 단계에서 얻은 과립 또는 제 3 단계에서 얻은 정제와 혼합 후 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.

(2)　아토르바스타틴와 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시키거나 현탁시켜 설탕 구형과립에 코팅, 건조 후 제상기에 방출제어 펠렛과 혼합 후 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.

[사] 캡슐을 포함하는 캡슐제의 제조

(1) 제 1 단계에서 얻어진 과립을 그대로 또는 지연방출 물질로 추가 코팅하고 건조한 과립 또는 정제를 캡슐에 충진 한다.

(2) 제 2 단계에서 얻은 과립 또는 정제를 캡슐충전기에 넣고 일정 크기의 캡슐에 각 주성분 유효량 해당 량과 위 (1)에서 제조된 캡슐을 넣어서 캡슐제를 제 조할 수 있다.

[아] 지연방출 캡슐을 포함하는 캡슐제의 제조

(1) 이베사르탄과 약학적으로 허용 가능한 첨가제와 같이 캡슐에 충진한 후, 제 1 단계의 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 및 친수성 고분자 중에서 선택된 방출제어 물질 1종 또는 2종, 또는 반투과성막 코팅기제 및 삼투압 조절제과 약제학적으로 사용되는 통상의 첨가제를 이용하여 통상의 코팅방법으로 제조할 수 있다. (2)　제 2 단계에서 얻은 과립 또는 정제를 캡슐충전기에 넣고 일정 크기의 캡슐에 각 주성분 유효량 해당 량과 위 (1)에서 제조된 캡슐을 넣어서 캡슐제를 제조할 수 있다.

[자] 키트의 제조

제 1 단계에서 얻어진 이베사르탄 함유 제제와, 제 2 단계에서 얻은 아토르바스타틴 함유 제제를 호일, 블리스터, 병 등에 같이 충전하여 동시에 복용이 가능한 키트로 제조할 수 있다.

본 발명 제제의 인체 투여량은 체내에서 활성성분의 흡수도, 불활성화율 및 배설속도, 환자의 연령, 성별 및 상태 등에 따라 적절히 선택되나, 일반적으로는 성인에게 아토르바스타틴과 이베사르탄의 합계량으로, 1일 2 ~ 1400 mg 투여하며, 바람직하게는 1일 4 ~ 700mg을 투여하여 항압작용, 지질저하작용 및 합병증 예방 작용을 발휘토록 할 수 있다.

본 발명의 약제학적 제제는 대사성 증후군을 지닌 자들의 고혈압 및 고지혈증 치료와 합병증 예방에 매우 효과적이며 환자순응도 향상, 약물전달시간의 최적화, 약물상호작용의 회피 및 부작용의 감소효과를 나타낸다.

본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 제시한다. 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.

<제조예 1>　아토르바스타틴 선방출성 과립 제조

표 1에 나타난 성분 및 함량으로 아토르바스타틴칼슘(Atorvastatin calcium, Ranbaxy), 탄산칼슘(Calcium carbonate, Rhodia), 크로스카멜로오스나트륨(Vivasol, JRS), 전호화전분(Starch1500, Colorcon), 미결정셀룰로오스(Vivapur101, JRS)를 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 결합액으로 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, Hercules)과 폴리소르베이트80(Polysorbate80, Basf)을 물에 혼합하여 위 혼합물과 연합한 다음 건조하였다. 건조된 과립물을 정립한 후 스테아르산마그네슘(Magnesium stearate, Nof)을 투입한 뒤 혼합하여 아토르바스타틴 선방출성 과립을 제조하였다.

<제조예 2>　아토르바스타틴 선방출성 과립 제조

표 1에 나타난 성분 및 함량으로 제조예1과 동일한 방법으로 제조하였다.

<제조예 3>　아토르바스타틴 선방출성 과립 제조

[표 1] 아토르바스타틴 선방출성 과립 조성

<제조예 4> 아토르바스타틴의 선방출성펠렛 제조

표 2에 나타난 성분 및 함량으로 슈가비드(Non-pareil-101, Freund)에 아토르바스타틴칼슘, 탄산칼슘, 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카멜로오스나트륨, 및 전호화전분를 정제수에 분산 및 용해시킨 액을 유동층 과립기(GPCG1, Glatt)를 이용하여 분무하여 코팅한 다음 건조하여 아토르바스타틴 선방출성 펠렛을 제조하였다.

[표 2] 아토르바스타틴 선방출성 펠렛 조성

<제조예 5> 장용성 고분자를 이용한 이베사르탄 지연방출성 과립 제조

표 3에 나타난 성분 및 함량으로 이베사르탄(Irbesartan USP, Ranbaxy), 유당수화물(Lactose200, DMV), 미결정셀룰로오스(Vivapur101, JRS), 전호화전분 및 크로스카멜로오스나트륨 및 카보머(Carbopol 71G, Lubrizol)를 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 폴록사머188(Lutrol F68, Basf)을 정제수에 녹인 후 이 액을 위 혼합물에 유동층 과립기를 이용하여 분무하여 과립을 형성하였다. 따로 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트(HPMC-AS LF, Shinetsu)를 80%에탄올에 용해시킨 후 위에서 형성된 과립에 분무하여 과립을 코팅한 다음 건조 하였다. 상기 과립물에 스테아르산마그네슘 투입한 뒤 혼합하여 이베사르탄 지연방출성 과립을 제조하였다.

<제조예 6> 장용성 고분자를 이용한 이베사르탄 지연방출성 정제 제조

표 3에 나타난 성분 및 함량으로 이베사르탄, 유당수화물, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 및 크로스카멜로오스나트륨 및 카보머를 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 폴록사머188을 물에 녹인 후 위 혼합물과 연합한 다음 건조하였다. 건조된 과립물을 정립한 후 이산화규소(Aerosil 200VV, Degussa), 및 스테아르산마그네슘을 투입한 뒤 혼합하여 직경 6.0 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기에서 타정하였다. 타정이 완료된 정제에 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트를 80%에탄올에 용해시켜 제조한 코팅액으로 코팅기(SFC-30F, 세종기계)를 사용하여 이베사르탄 지연방출성 정제를 제조하였다.

[표 3] 장용성 고분자를 이용한 이베사르탄 지연방출성 과립 및 정제 조성

<제조예 7> 수불용중합체를 이용한 이베사르탄 지연방출성 과립 제조

표 4에 나타난 성분 및 함량으로 이베사르탄, 유당수화물, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 및 크로스카멜로오스나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 폴록사머188을 정제수에 녹인 후 이 액을 위 혼합물에 유동층 과립기를 이용하여 분무하여 과립을 형성하였다. 따로 콜리코트 SR30D(폴리비닐아세테이트 27%, 포비돈 2.7%, 소디움라우릴설페이트 0.3% 및 정제수 70%의 조성으로 구성된 혼합상품으로 액상으로 판매하고 있으며 코팅시 위 조성에서 정제수는 증발하여 제거됨)를 위에서 형성된 과립에 분무하여 과립을 코팅한 다음 건조 하였다. 상기 과립물에 스테아르산마그네슘 투입한 뒤 혼합하여 이베사르탄 지연방출성 과립을 제조하 였다.

<제조예 8> 수불용중합체를 이용한 이베사르탄 지연방출성 정제 제조

표 4에 나타난 성분 및 함량으로 이베사르탄, 유당수화물, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 및 크로스카멜로오스나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 폴록사머188을 물에 녹인 후 위 혼합물과 연합한 다음 건조하였다. 건조된 과립물을 정립한 후 이산화규소, 및 스테아르산마그네슘을 투입한 뒤 혼합하여 직경 6.0 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기(MRC-33, 세종기계)에서 타정하였다. 타정이 완료된 정제에 콜리코트 SR30D를 코팅액으로 코팅하여 이베사르탄 지연방출성 정제를 제조하였다.

[표 4] 수불용중합체를 이용한 이베사르탄 지연방출성 과립 및 정제 조성

<제조예 9> 소수성화합물 및 친수성고분자를 이용한 이베사르탄 지연방출성 과립 제조

표 5에 나타난 성분 및 함량으로 이베사르탄, 유당수화물, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 및 크로스카멜로오스나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 폴록사머188을 정제수에 녹인 후 이 액을 위 혼합물에 유동층 과립기를 이용하여 분무하여 과립을 형성하였다. 따로 카르나우바왁스(Cavawax W6, ISP), 히프로멜로오스(Pharmacoat 603, Shinetsu), 및 폴리에틸렌글리콜6000(PEG6000, Duksan)을 물에 분산시킨 후 위에서 형성된 과립에 분무하여 과립을 코팅한 다음 건조 하였다. 상기 과립물에 스테아르산마그네슘 투입한 뒤 혼합하여 이베사르탄 지연방출 성 과립을 제조하였다.

<제조예 10> 소수성화합물 및 친수성고분자를 이용한 이베사르탄 지연방출성 정제 제조

표 5에 나타난 성분 및 함량으로 이베사르탄, 유당수화물, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 및 크로스카멜로오스나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 폴록사머188을 물에 녹인 후 위 혼합물과 연합 한 다음 건조하였다. 건조된 과립물을 정립한 후 이산화규소 및 스테아르산마그네슘을 투입한 뒤 혼합하여 직경 6.0 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기에서 타정하였다. 타정이 완료된 정제에 카르나우바왁스, 히프로멜로오스, 및 폴리에틸렌글리콜6000을 물에 분산시켜 제조한 코팅액으로 코팅하여 이베사르탄 지연방출성 정제를 제조하였다.

[표 5] 소수성화합물 및 친수성고분자를 이용한 이베사르탄 지연방출성 과립 및 정제 조성

<제조예 11> 친수성고분자를 이용한 이베사르탄 지연방출성 과립 제조

표 6에 나타난 성분 및 함량으로 이베사르탄, 유당수화물, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 및 크로스카멜로오스나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 폴록사머188을 정제수에 녹인 후 이 액을 위 혼합물에 유동층 과립기를 이용하여 분무하여 과립을 형성하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스, 및 폴리에틸렌글리콜6000을 물에 녹인 후 위에서 형성된 과립에 분무하여 과립을 코팅한 다음 건조 하였다. 상기 과립물에 스테아르산마그네슘 투입한 뒤 혼합하여 이베사르탄 지연방출성 과립을 제조하였다.

<제조예 12> 친수성고분자를 이용한 이베사르탄 지연방출성 정제 제조

표 6에 나타난 성분 및 함량으로 이베사르탄, 유당수화물, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 및 크로스카멜로오스나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 폴록사머188을 물에 녹인 후 위 혼합물과 연합 한 다음 건조하였다. 건조된 과립물을 정립한 후 이산화규소, 및 스테아르산마그네슘을 투입한 뒤 혼합하여 직경 6.0 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기에서 타정하였다. 타정이 완료된 정제에 히드록시프로필셀룰로오스 및 폴리에틸렌글리콜6000을 물에 녹여 제조한 코팅액으로 코팅하여 이베사르탄 지연방출성 정제를 제조하였다.

[표 6] 친수성고분자를 이용한 이베사르탄 지연방출성 과립 및 정제 조성

<제조예 13> 반투과성막 코팅기제 및 삼투압 조절제를 이용한 이베사르탄 지연방출성 과립 제조

표 7에 나타난 성분 및 함량으로 이베사르탄, 유당수화물, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 및 크로스카멜로오스나트륨 및 염화나트륨 (Sodium Chloride, Duksan)을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 폴록사머188을 정제수에 녹인 후 이 액을 위 혼합물에 유동층 과립기를 이용하여 분무하여 과립을 형성하였다. 따로 에틸셀룰로오스(Ethocel, Colorcon)를 메틸렌클로라이드와 에탄올의 1:1 혼합액에 용해시킨 후 위에서 형성된 과립에 분무하여 과립을 코팅한 다음 건조 하였다. 상 기 과립물에 스테아르산마그네슘 투입한 뒤 혼합하여 이베사르탄 지연방출성 과립을 제조하였다.

<제조예 14> 반투과성막 코팅기제 및 삼투압 조절제를 이용한 이베사르탄 지연방출성 정제 제조

표 7에 나타난 성분 및 함량으로 이베사르탄, 유당수화물, 미결정셀룰로오스, 전호화전분 및 크로스카멜로오스나트륨 및 염화나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 폴록사머188을 물에 녹인 후 위 혼합물과 연합 한 다음 건조하였다. 건조된 과립물을 정립한 후 이산화규소, 및 스테아르산마그네슘을 투입한 뒤 혼합하여 직경 6.0 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기에서 타정하였다. 타정이 완료된 정제에 에틸셀룰로오스를 메틸렌클로라이드와 에탄올의 1:1 혼합액에 용해시켜 제조한 코팅액으로 코팅하여 이베사르탄 지연방출성 정제를 제조하였다.

[표 7] 반투과성막 코팅기제 및 삼투압 조절제를 이용한 이베사르탄 지연방출성 과립 및 정제 조성

<제조예 15> 장용성고분자를 이용한 이베사르탄의 지연방출성 펠렛 제조

표 8에 나타난 성분 및 함량으로 슈가비드에 이베사르탄, 폴록사머188, 히드록시프로필셀룰로오스, 및 크로스카멜로오스나트륨을 정제수에 분산 및 용해시킨 액을 유동층 과립기를 이용하여 분무하여 코팅한다. 별도로 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트(HPMC-AS LF, Shinetsu)를 80%에탄올에 용해시켜 제조한 액을 위 비드에 다시 분무하여 코팅한 후 건조하여 이베사르탄의 지연방출성 펠렛을 제조하였다.

[표 8] 장용성고분자를 이용한 이베사르탄의 지연방출성 펠렛 조성

<실시예 1 > 아토르바스타틴 - 이베사르탄 2상의 메트릭스 정제 제조

상기 제조예 2의 아토르바스타틴 선방출성 과립과 제조예 5의 장용성고분자를 이용한 이베사르탄 지연방출성 과립을 혼합한 다음 직경 10 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기로 타정하였다. 타정이 완료된 2상의 메트릭스 정제를 표9에 나타난 성분 및 함량으로 물을 이용하여 제조된 코팅액으로 코팅하였다.

[표 9] 필름코팅층의 조성

<실시예 2 > 아토르바스타틴을 코팅층에 함유한 이베사르탄 필름코팅정의 제조

상기 제조예 8의 수불용중합체를 이용한 이베사르탄 지연방출성 정제에 표 10 에 나타난 성분 및 함량으로 물을 이용하여 제조된 코팅으로 코팅하여 아토르바스타틴을 코팅층에 함유한 필름코팅정 정제를 제조하였다.

[표 10] 아토르바스타틴을 함유한 필름코팅층의 조성

<실시예 3 > 아토르바스타틴 - 이베사르탄 2중정 제조

상기 제조예 2의 아토르바스타틴 선방출성 과립과 제조예 7의 수불용중합체를 이용한 이베사르탄 지연방출성 과립을 직경 11 mm 펀치가 장착된 로타리 삼중정 타정기의 다른 과립 주입구에 각각 넣고 타정하여 2중정 제조하였다. 타정이 완료된 정제를 표9에 나타난 성분 및 함량으로 물을 이용하여 제조된 코팅액으로 코팅 하였다.

<실시예 4 > 아토르바스타틴 - 이베사르탄 다층정 제조

상기 제조예 2의 아토르바스타틴 선방출성 과립을 1층 및 3층으로 분할하고 제조예 9의 소수성화합물과 친수성고분자를 이용한 이베사르탄 지연방출성 과립을 중간층(2번째층)으로 하여 직경 11 mm 펀치가 장착된 로타리 삼중정 타정기(MRC-37T, 세종기계)의 다른 과립 주입구에 각각 넣고 타정하여 다층정을 제조하였다. 타정이 완료된 정제를 표9에 나타난 성분 및 함량으로 물을 이용하여 제조된 코팅액으로 코팅하였다.

<실시예 5 > 아토르바스타틴 - 이베사르탄 유핵정 제조

상기 제조예 6의 장용성고분자를 이용한 이베사르탄 지연방출성 정제를 내핵으로 하여 제조예 3의 아토르바스타틴 선방출성 과립과 함께 12 mm 펀치가 장착된 유핵정타정기(RUD-1, Kilian)에서 타정하여 유핵정을 제조하였다. 타정이 완료된 정제를 표9에 나타난 성분 및 함량으로 물을 이용하여 제조된 코팅액으로 코팅하였다.

<실시예 6 > 아토르바스타틴 - 이베사르탄 캡슐제(정제+정제) 제조

상기 제조예 1의 아토르바스타틴 선방출성 과립을 6 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기에서 타정하여 제조예 12의 친수성고분자를 이용한 이베사르탄 지연방출 성 정제와 함께 0호 캡슐에 충전하여 정제2개가 함유되어 있는 캡슐제를 제조하였다.

<실시예 7 > 아토르바스타틴 - 이베사르탄 캡슐제(과립+정제) 제조

상기 제조예 1의 아토르바스타틴 선방출성 과립을 제조예 10의 소수성화합물과 친수성고분자를 이용한 이베사르탄 지연방출성 정제와 함께 0호 캡슐에 충전하여 과립과 정제가 함유되어 있는 캡슐제를 제조하였다.

<실시예 8 > 아토르바스타틴 - 이베사르탄 캡슐제(정제+과립) 제조

상기 제조예 1의 아토르바스타틴 선방출성 과립을 6 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기에서 타정하여 제조예 11의 친수성고분자를 이용한 이베사르탄 지연방출성 과립과 함께 0호 캡슐에 충전하여 정제와 과립이 함유되어 있는 캡슐제를 제조하였다.

<실시예 9 > 아토르바스타틴 - 이베사르탄 캡슐제(과립+과립) 제조

상기 제조예 1의 아토르바스타틴 선방출성 과립과 제조예 13의 반투과성막 코팅기제와 삼투압 조절제를 이용한 이베사르탄 지연방출성 과립과 함께 0호 캡슐에 충전하여 과립과 과립이 함유되어 있는 캡슐제를 제조하였다.

<실시예 10 > 아토르바스타틴 - 이베사르탄 캡슐제(펠렛+정제) 제조

상기 제조예 4의 아토르바스타틴 선방출성 펠렛과 제조예 14의 반투과성막 코팅기제와 삼투압 조절제를 이용한 이베사르탄 지연방출성 정제와 함께 0호 캡슐에 충전하여 펠렛과 정제가 함유되어 있는 캡슐제를 제조하였다.

<실시예 11 > 아토르바스타틴 - 이베사르탄 캡슐제(펠렛+과립) 제조

상기 제조예 4의 아토르바스타틴 선방출성 펠렛과 제조예 5의 장용성고분자를 이용한 이베사르탄 지연방출성 과립과 함께 0호 캡슐에 충전하여 펠렛과 과립이 함유되어 있는 캡슐제를 제조하였다.

<실시예 12 > 아토르바스타틴 - 이베사르탄 캡슐제(정제+펠렛) 제조

상기 제조예 1의 아토르바스타틴 선방출성 과립을 6 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기에서 타정하여 제조예 15의 장용성고분자를 이용한 이베사르탄 지연방출성 펠렛과 함께 0호 캡슐에 충전하여 정제와 펠렛이 함유되어 있는 캡슐제를 제조하였다.

<실시예 13 > 아토르바스타틴 - 이베사르탄 캡슐제(과립+펠렛) 제조

상기 제조예 1의 아토르바스타틴 선방출성과 제조예 15의 장용성고분자를 이용한 이베사르탄 지연방출성 펠렛과 함께 0호 캡슐에 충전하여 과립과 펠렛이 함유되어 있는 캡슐제를 제조하였다.

<실시예 14 > 아토르바스타틴 - 이베사르탄 캡슐제(과립+캡슐) 제조

상기 제조예 5의 장용성고분자를 이용한 이베사르탄 지연방출성 과립을 2호 캡슐에 충전하고 제조예 1의 아토르바스타틴 선방출성 과립과 함께 0호 캡슐에 충전하여 과립과 캡슐이 함유되어 있는 캡슐제를 제조하였다.

<실시예 15 > 아토르바스타틴 - 이베사르탄 캡슐제(과립+지연방출성 캡슐) 제조

표 11에 나타난 성분 및 함량으로 이베사르탄, 유당수화물, 크로스카멜로오스나트륨, 폴록사머188, 이산화규소 및 스테아르산마그네슘을 2호 캡슐에 충전한 다음 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트를 80%에탄올에 용해시켜 제조한 코팅액을 이용하여 코팅한다. 장용성고분자로 코팅된 캡슐을 제조예 1의 아토르바스타틴 선방출성 과립과 함께 0호 캡슐에 충전하여 과립과 지연방출성 캡슐이 함유되어 있는 캡슐제를 제조하였다.

[표 11] 이베사르탄을 함유한 지연방출성 캡슐 조성

<실시예 16 > 아토르바스타틴 - 이베사르탄 블리스터 포장 키트의 제조

상기 제조예 1의 아토르바스타틴 선방출성 과립을 6 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기에서 타정하고 제조예 6의 장용성고분자를 이용한 이베사르탄 지연방출성 정제와 함께 하나의 PTP(Press Through Pack)포장용기에 포장하여 동시복용이 가능한 포장키트를 제조하였다.

<실험예 1> 용출 양상 시험1 (dissolution profile test)

상기 실시예 2 (주성분의 필름코팅 정제), 및 실시예 3 (2중정제)에서 얻은 정제와 실시예 6 (정제+정제가 캡슐에 충전된 캡슐제)에서 얻은 캡슐제, 대조제제로 리피토정(Pfizer : 아토르바스타틴칼슘 단일제)와 아프로벨정(sanofi-aventis : 이베사르탄 단일제)을 사용하여 아래 조건에 따라 비교 용출시험을 실시하였다.

생체의 약물의 흡수경로와 유사하게 위의 산성조건은 pH 1.2액(대한약전 9개정 용출시험법의 제1액) 및 장관 조건은 pH 6.8(대한약전 9개정 용출시험법의 제2액)액으로 설정하여 시험을 진행하였으며 위 체류시간을 고려하여 pH 1.2액에서 2시간동안 용출을 진행하고 이후 pH 6.8에서 시험을 진행하는 방법으로 용출시험을 진행하였다.

용출시험 조건

시험법 :　패들법

검　 체 :　 실시예 2, 3의 정제, 실시예 6의 캡슐제, 및 대조제제

검체수 :　각각 1２개

회전수 :　50회전/분

시험액 :　0.1N 염산용액 750 mL (0~2시간), 0.1N 염산용액 750 mL과 0.2 mol/L 인산나트륨용액 250mL 및 필요에 따라 1 mol/L 수산화나트륨용액 또는 2 mol/L 염산용액으로 pH6.8을 맞춘 용액 (2신간 이후)

액　 량 :　 900 mL

용출시험에서 얻어진 검액을 다음 조건에 따라 액체크로마토그래프법으로 정량하여 각각 제형의 용출율을 구하였다.

분석조건

분석법 :　 액체크로마토그래프

유　 속 :　 1 mL/분

컬　 럼 :　 C18, 150 mm x 4.6 mm, 5 μm

주입량 :　10 μL

검출기 :　 자외부흡광광도계(측정파장 235 nm)

이동상 :　 인산염 완충액과 아세토니트릴의 55 : 45 혼합액

인산염완충액 : 1.36 g의 인산이수소칼륨을 정제수에 녹여 1,000 mL로 하고 인산을 이용하여 pH를 3.4으로 조절한다.

용출시험결과를 다음 표 12 및 도 1에 나타내었다.

실시예 2, 3, 6의 아토르바스타틴 성분은 대조 제제인 리피토정과 유사한 용출특성을 나타낸 반면, 이베사르탄 성분은 대조 제제인 아프로벨정과 비교할 때 150분~210분 정도 지연 방출됨을 확인할 수 있었다.

상기 실시예의 다양한 종류의 방출제어물질과 제형으로 약물의 방출 속도 및 시간을 제어할 수 있음을 확인할 수 있었다.

[표 12] 실험예 1의 용출시험결과표

<실험예 2> 용출 양상 시험2 (dissolution profile test)

상기 실시예 5 (유핵정제)에서 얻은 정제와 실시예 13 (과립+펠렛이 충전된 캡슐제), 및 실시예 15 (과립+지연방출성 캡슐이 충전된 캡슐제)에서 얻은 캡슐제, 대조제제로서 리피토정(Pfizer : 아토르바스타틴칼슘 단일제)와 아프로벨정(sanofi-aventis : 이베사르탄 단일제)을 사용하여 비교 용출시험을 실시하였다. 시험용액의 경우 0.1N HCl액 (1000mL) 에서 2시간 동안 용출을 진행시키고 이후 pH 6.8 (1000mL) 에서 용출을 진행시키는 방법으로 용출시험을 진행하고 나머지 조건 은 실험예1과 동일하게 하였다.

용출시험결과를 다음 표 13 및 도 2에 나타내었다.

실시예 5, 13, 15의 아토르바스타틴 성분은 대조 제제인 리피토정과 유사한 용출특성을 나타낸 반면, 이베사르탄 성분은 대조 제제인 아프로벨정과 비교할 때 135분~210분 정도 지연 방출됨을 확인할 수 있었다.

상기 실시예의 다양한 제형으로 약물의 방출을 제어할 수 있음을 확인할 수 있었다.

[표 13] 실험예 2의 용출시험결과표

도 1은 실시예 2, 3, 6의 약제학적 제제 및 대조제제인 리바로정, 아프로벨정에서 아토르바스타틴, 이베사르탄의 용출률을 나타낸 그래프이다.

도 2는 실시예 5, 13, 15의 약제학적 제제 및 대조제제인 리바로정, 아프로벨정에서 아토르바스타틴, 이베사르탄의 용출률을 나타낸 그래프이다.

Claims

약리학적 활성성분으로 아토르바스타틴,이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 이성질체를 포함하는 선방출성 구획, 및 약리학적 활성성분으로 이베사르탄, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 이성질체를 포함하는 지연방출성 구획을 포함하는 방출성이 제어된 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 지연방출성 구획의 이베사르탄이 선방출성 구획의 아토르바스타틴 방출 개시 후 1 내지 2 시간 경과 후 방출되기 시작하는 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 아토르바스타틴 1 중량부에 대하여 이베사르탄을 0.2 ~ 120 중량부로 함유하는 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획은 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 친수성 고분자, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 방출제어물질을 포함하는 약제학적 제제.
제 4 항에 있어서, 상기 방출제어물질은 이베사르탄 1 중량부에 대하여 0.05 ~ 10 중량부로 포함되는 약제학적 제제.
제 4 항에 있어서, 상기 장용성 고분자는 장용성 셀룰로오스 유도체, 장용성 아크릴산계 공중합체, 장용성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 장용성 말레인산계 공중합체, 장용성 폴리비닐 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 약제학적 제제.
제 6 항에 있어서, 상기 장용성 셀룰로오스 유도체는 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 히프로멜로오스프탈레이트, 히드록시메틸에틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트말레이트, 셀룰로오스벤조에이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 에틸히드록시에틸셀룰로오스프탈레이트, 메틸히드록시에틸셀룰로오스 중에서 선택된 하나 이상; 상기 장용성 아크릴산계 공중합체는 스티렌-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체, 아크릴산부틸-스티렌-아크릴산 공중합체, 및 아크릴산메틸-메타크릴산-아크릴산옥틸공중합체 중에서 선택된 하나 이상; 상기 장용성 폴리메타크릴레이트 공중합체는 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체 또는 메타크릴산ㆍ아크릴산에틸공중합체 중에서 선택되는 하나 이상; 상기 장용성 말레인산계 공중합체는 아세트산비닐-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산모노에스테를 공중합체, 비닐메틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 에틸렌-말레인산 무수물 공중합체, 비닐부틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 아크릴로니트릴-크릴산메틸ㆍ말레인산 무수물 공중합체, 및 아크릴산부틸-스티렌-말레인산 무수물 공중합체 중에서 선택된 하나 이상; 또는 상기 장용성 폴리비닐 유도체는 폴리비닐알콜프탈레이트, 폴리비닐아세탈프탈레이트, 폴리비닐부티레이트프탈레이트 및 폴리비닐아세트아세탈프탈레이트 중에서 선택되는 하나 이상인 약제학적 제제.
제 4 항에 있어서, 상기 수불용성 중합체는 폴리비닐 아세테이트, 수불용성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 약제학적 제제.
제 4 항에 있어서, 상기 소수성 화합물은 지방산 및 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류, 왁스류, 무기물질, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것인 약제학적 제제.
제 9 항에 있어서, 상기 지방산 및 지방산 에스테르류는 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트 및 스레아린산 중에서 선택된 하나 이상; 상기 지방산 알코올류는 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올 및 스테아릴알코올 중에서 선택된 하나 이상; 상기 왁스류는 카르나우바왁스, 밀납, 및 미결정왁스 중에서 선택된 하나 이 상; 또는 상기 무기물질은 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 및 비검 중에서 선택된 하나 이상인 약제학적 제제.
제 4 항에 있어서, 상기 친수성 고분자는 당류, 셀룰로오스 유도체, 검류, 단백질류, 폴리비닐 유도체, 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌 유도체, 카르복시비닐폴리머, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 약제학적 제제.
제 11 항에 있어서, 상기 당류는 덱스트린, 폴리덱스트린, 덱스트란, 펙틴 및 펙틴 유도체, 알긴산염, 폴리갈락투론산, 자일란, 아라비노자일란, 아라비노갈락탄, 전분, 히드록시프로필스타치, 아밀로오스, 및 아밀로펙틴 중에서 선택된 하나 이상; 상기 셀룰로오스 유도체는 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 아세테이트 숙시네이트, 및 히드록시에틸메틸셀룰로오스 중에서 선택된 하나 이상; 상기 검류는 구아검, 로커스트 콩 검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검, 및 잔탄검 중에서 선택된 하나 이상; 상기 단백질류는 젤라틴, 카제인, 및 제인 중에서 선택된 하나 이상; 상기 폴리비닐 유도체는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 및 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 중에서 선택된 하나 이상; 상기 친수성 폴 리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(부틸 메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체; 상기 폴리에틸렌 유도체는 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리에틸렌 옥사이드 중에서 선택된 하나 이상; 또는 상기 카르복시비닐폴리머는 카보머인 약제학적 제제.
제 4 항에 있어서, 방출제어물질은 장용성 고분자를 포함하고, 장용성 고분자는 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트인 약제학적 제제.
제 4 항에 있어서, 방출제어물질은 수불용성 중합체를 포함하고, 수불용성 중합체는 폴리비닐아세테이트인 약제학적 제제.
제 4 항에 있어서, 방출제어물질은 소수성 화합물과 친수성 고분자를 포함하고, 상기 소수성 화합물은 카르나우바왁스이고, 친수성 고분자는 히프로멜로오스인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획은 삼투압 조절제를 포함하고, 반투과성막 코팅기제로 코팅되어 이루어진 약제학적 제제.
제 16 항에 있어서, 상기 반투과성막 코팅기제는 폴리비닐 아세테이트, 수불용성 폴리 메타크릴레이트 공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰 로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 약제학적 제제.
제 16 항에 있어서, 상기 삼투압 조절제는 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 황산나트륨, 황산리튬, 황산나트륨, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 약제학적 제제.
제 16 항에 있어서, 상기 반투과성막 코팅기제는 에틸 셀룰로오스이고, 상기 삼투압 조절제는 염화나트륨인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 아토르바스타틴은 제제 중 1 ~ 160 mg 포함되는 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 이베사르탄은 제제 중 1 ~ 1000 mg 포함되는 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 지연방출성 구획, 및 선방출성 구획을 혼합한 후 타정하여 제조된 2상의 매트릭스 정제 형태인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 정제와 상기 정제의 외부를 둘러싸는 선방출성 구획으로 이루어진 형태인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 제제는 상기 지연방출성 구획과 상기 선방출성 구획이 층을 이루는 다층정 형태인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 내핵과, 상기 내핵의 외면을 둘러싸고 있는 선방출성 구획으로 이루어진 외층으로 구성된 유핵정 형태인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 정제, 또는 캡슐과, 선방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제를 포함하는 캡슐제 형태인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획, 또는 상기 선방출성 구획 중 하나 이상의 외부에 코팅층을 추가로 포함하는 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 제제는 외부에 코팅층을 추가로 포함하는 코팅정 형태인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획, 및 선방출성 구획을 포함하는 키트 형태인 약제학적 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 제제는 저녁 투여용인 약제학적 제제.
제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, 심혈관계 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 제제.
제 31 항에 있어서, 상기 심혈관계 질환은 고혈압, 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 관상 동맥 질환, 만성 안정성 협심증, 혈관경련성 협심증, 뇌졸중, 심근경색증, 일시적 허혈발작, 울혈성 심부전증, 인슐린 내성, 손상된 글루코스 내성, 예비당뇨병, 2형 진성 당뇨병, 당뇨성 신증, 이상지질혈증, 인지기능저하, 치매, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 질환인 약제학적 제제.