EA023959B1

EA023959B1 - ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ В ФОРМЕ ДВУХСЛОЙНЫХ ТАБЛЕТОК, СОДЕРЖАЩИХ ИНГИБИТОР HMG-CoA РЕДУКТАЗЫ И ИРБЕСАРТАН

Info

Publication number: EA023959B1
Application number: EA201291247A
Authority: EA
Inventors: Йонг Ил Ким; Йоунг Дзун На; Мин Дзунг Ким; Йоунг-Хун Ким; Дзае Хиун Парк; Дзонг Соо Воо
Original assignee: Ханми Сайенс Ко., Лтд.
Priority date: 2010-05-14
Filing date: 2011-05-13
Publication date: 2016-07-29
Also published as: ECSP12012224A; KR20110126020A; KR20130024940A; EP2568972A2; HK1181685A1; MX342868B; CA2798363A1; SG185778A1; IL223012B; PL2568972T3; PT2568972T; ZA201209481B; MA34313B1; CR20120545A; AU2011251085A1; WO2011142621A2; CA2798363C; CL2012003185A1; AU2016203739B2; BR112012029064B8

Abstract

Предоставлена двуслойная таблетка, состоящая из первого слоя, содержащего ирбесартан или его фармацевтически приемлемые соли, и второго слоя, содержащего аторвастатин и основную добавку, выбранную из группы, состоящей из NaHCO, MgCOи их смесей, которая позволяет повысить скорость растворения и стабильность ирбесартана и атовастатина для повышения биодоступности лекарственного средства по сравнению с традиционными комплексными составами и минимизировать образование сопутствующих примесей, благодаря чему его можно применять в качестве стабильного терапевтического средства высокого качества для лечения гипертензии и гиперхолестеринемии.

Description

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтическому составу в форме двухслойных таблеток, содержащих ингибитор НМС-СоЛ редуктазы и ирбесартан в качестве активных ингредиентов, которые характеризуются повышенной стабильностью и скоростью растворения.

Предпосылки изобретения

Гиперлипидемия представляет собой состояние с ненормально повышенным уровнем липидов, таких как холестерин, триглицериды и другие, в плазме. Гиперлипидемия, особенно гиперхолестеринемия, включает артериальный тромбоз, который приводит к атеросклерозу, при котором стенки артерии уплотняются вследствие накопления липидов. Лтеросклероз имеет клиническое значение, поскольку он может привести к сердечно-сосудистым заболеваниям, таким как ишемическая болезнь сердца, стенокардия и инфаркт миокарда. Предотвращения атеросклероза можно достигать посредством лечения гиперхолестеринемии, которая в значительной степени с ним ассоциирована.

Гиперлипидемия или повышенные уровни липидов в плазме ассоциированы с повышенной частотой развития сердечно-сосудистых заболеваний и атеросклероза. Более конкретные типы гиперлипидемии могут включать гиперхолестеринемию, семейную дисбеталипопротеинемию, диабетическую дислипидемию, дислипидемию, связанную с нефропатией, семейную комбинированную гиперлипидемию и другие. Гиперхолестеринемия приводит к повышенным уровням ЕИЬ-холестерина и общего холестерина в плазме. ЬИЬ переносит холестерин в крови. Кроме того, семейная дисбеталипопротеинемия, также известная как гиперлипидемия III типа, характеризуется накоплением в плазме бета-УЪНЬ (липопротеина очень низкой плотности). Кроме того, данный симптом участвует в замещении нормального аполипопротеина Е3 аномальной изоформой аполипопротеином Е2. Диабетическая дислипидемия приводит к множеству связанных с липопротеинами нарушений, включая сверхпродукцию холестерина УЕНЬ, аномальный липолиз триглицеридов УЕНЬ, сниженную активность рецептора ЬИЬ-холестерина, часто встречающуюся гиперлипидемию III типа и другие. Дислипидемию, связанную с нефропатией, трудно лечить, и ее часто встречающимися примерами являются гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия. Семейная комбинированная гиперлипидемия классифицируется на множественные фенотипы гиперлипидемии, т.е. на типы Па, ПЬ, IV, V или гиперапобеталипопротеинемию.

В течение десятилетий ингибиторы НМС-СоЛ редуктазы применяли для лечения гиперлипидемии. Известно, что эти соединения понижают общий уровень холестерина и ЬИЬ-холестерина в организме человека и повышают НИЬ-холестерина у некоторых индивидуумов. Превращение НМС-СоА в мевалонат представляет собой ранний и ограничивающий скорость этап биосинтеза холестерина. Ингибирование НМС-СоА редуктазы, которое блокирует образование мевалоната, проходит благодаря тому, что ингибиторы НМС-СоА редуктазы понижают общий уровень холестерина и ЕИЬ-холестерина (Сшибу 8.М., N. Епд1. I. Меб., 319(1):24-32, 25-26, 31(1988)).

Примеры ингибиторов НМС-СоА редуктазы включают мевастатин (патент СШЛ № 3983140), ловастатин (также называемый мевинолин; патент СШЛ № 4231938), правастатин (патенты СШЛ № 4346227 и 4410629), правастатин лактон (патент СШЛ № 4448979), велостатин (также назывемый синвинолин; патенты СШЛ № 4448784 и 4450171), симвастатин, ривастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин, церивастатин и другие.

Согласно краткому обоснованию регистрационного решения (§ВА) Комиссии по контролю лекарств и питательных веществ (РИА) для ХУагпег-БатЬегН Ырбот™, аторвастатин существует в различных аморфных и кристаллических формах. Изначально аторвастатин получают в аморфной форме, однако опубликовано, что эта форма является гидроскопической и нестабильным при взаимодействии с кислородом. С другой стороны, кристаллическая форма аторвастатина, разработанная позже, характеризуется повышенной скоростью всасывания ίη νί\Ό (т.е. увеличение приблизительно на 50% в Стах), но является, однако, очень чувствительной к воздействию тепла, влаги низкого рН и света, что требует осторожности при выборе эксципиентов или добавок при получении продукта.

Ирбесартан, известный в химии как 3-бутил-3-((4-(2-(2-тетразол-5-ил)фенил)фенил)метил)-1,3диазаспиро(4,4)нон-1-ен-4-он, представляет собой антагонист ангиотензин-П-рецептора, который блокирует ангиотензин II, одно из веществ, вызывающих сужение сосудов, связываясь с АТЕ и, таким образом, представляет собой антигипертензивное средство. Он избирательно блокирует рецепторы АТЕ но допускает связывание ангиотензина II с рецептором ЛТ2, тем самым ингибируя пролиферацию эндотелия, сужение сосудов и восстановление ткани, поддерживая расширение сосудов.

Эти доступные в продаже антагонисты ангиотензин-П-рецептора широко применяли в качестве лекарственных средств для лечения гипертензии в течение нескольких последних лет. Их свойства были показаны в клинических испытаниях [РЬаттасо1од1с, рЬаттасокшеПс, апб йетареиПс бТТегепсе атопд апдЮепкт-П-тесерйт айадоткЕ РЬаттасойегару 20 (2):130-139, 2000].

Показано, что эти антагонисты ангиотензин-11-рецептора эффективны для предотвращения или лечения сердечной недостаточности, ассоциированной с различными симптомами гипертензии, аритмией и сердечной недостаточности вследствие инфаркта миокарда, осложнений диабета, почечной недостаточности и инсульта. Кроме того, известно, что они обладают другими свойствами, такими как антитромбоцитарный эффект, предотвращение атеросклероза, ингибирование неблагоприятных воздействий альдо- 1 023959 стерона, облегчение симптомов метаболического синдрома и предотвращение обострения заболеваний кровеносной системы |Т ^адпет с( а1., ЕГГеск оГ ΑΤΙ гесерЮг Ь1оскабе оп Ь1ооб ргеккиге апб 1ке тешп апдю1епкш кук1ет ш кроп1апеоик1у курепепкАе га1к оГ 1ке к!токе ргопе к1га1п. СПп. Ехр. НурсПепк.. уо1. 20 (1998), р. 205-221; М. Вокт е1 а1., Апдю1епкт-11-гесер1ог Ыоскабе ш ТОК(тКЕЫ2)27: ЕГГеск оГ гетпапдю1епкш-кук1ет депе ехргеккюп апб сагбюуакси1аг ГипсПопк. 1. НурсПепк.. уо1. 13(8) (1995), р. 891-899].

Ирбесартан представляет собой мягкое вещество с относительно низкой объемной плотностью и плотностью после утряски. Кроме того, ирбесартан является липким и может прилипать к поверхностям, таким как таблетка пуансон для получения таблеток, что вызывает проблемы при производстве. Кроме того, поскольку ирбесартан характеризуется низкой водной растворимостью, т.е. растворимость в воде, необходимо применять поверхностно-активное вещество для повышения смачивания или растворимости таблетки (Когеап Ра1еп1 № 0442719).

Если антагонист ангиотензин-11-рецептора применяют в сочетании с ингибитором НМО-СоА редуктазы, это обеспечивает более эффективный способ лечения гипертензии и гиперлипидемии по сравнению с применением этих веществ по отдельности, но, кроме того, можно также лечить благодаря усилению эндотелиальных клеток кровеносного сосуда (защитная мембрана) и повышению чувствительности к инсулину.

Кроме того, показано, что приблизительно 60% пациентов с гипертензией также страдают от гиперлипидемии, а гипертензия и гиперлипидемия в значительной степени коррелируют. Совместное введение обоих лекарственных средств пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями является высокоэффективным, сокращая частоту возникновения осложнения, таких как инсульт и смерть от инсульта, и предотвращая диабет [Спси1абоп, Мау 2005; 111: 2518-2524, СисиШюп, Эсс 2004; 110: 3687-3692].

Комплексные составы ирбесартана и аторвасартана раскрыты в корейских патентных публикациях № 2009-0114328 и 2009-0114190. Комплексные составы обеспечивают отсроченное высвобождение одного или двух лекарственных средств через 2 ч для предотвращения взаимодействия между АКВ, включая ирбесартан и ингибитор НМО-СоА редуктазы. Однако отсроченное высвобождение состава раскрыто только для теста ш уйто, так как тест на растворимость, и получение состава с постоянной скоростью отсроченного высвобождения является трудным. Кроме того, вследствие различий в индивидуальных движениях желудочно-кишечного тракта, также трудно точно предсказать время отсроченного высвобождения. Кроме того, известно, что ирбесартан в основном метаболизируется 2С9 цитохрома Р450, метаболическим ферментом печени, в то время как ингибиторы НМО-СоА редуктазы, такие как лозувастатин, питавастатин и правастатин в незначительной степени метаболизируются в печени, и ингибиторы НМО-СоА редуктазы, такие как аторвастатин, ловастатин и симвастатин, в основном метаболизируются 3А4 цитохрома Р450, что указывает на то, что с большой вероятностью корреляции между ирбесартаном и ингибиторами НМО-СоА редуктазы не существует [Ркагтасо1оду & Ткетареикск, Уо1. 112, 1ккие 1, Ос1оЬет 2006; 71-105, РЭА Ауарто 1аЬе1].

Таким образом, если два лекарственных средства в комплексном составе не демонстрируют корреляции друг с другом, предпочтительно применение состава немедленного высвобождения, которое позволяет двум лекарственным средствам проявить свойства в течение короткого периода времени, и авторы настоящего изобретения, таким образом, осуществляют изобретение, раскрывая состав немедленного высвобождения, содержащий ингибитор НМО-СоА редуктазы и ирбесартан в качестве активных ингредиентов, который характеризуется повышенной стабильностью и скоростью растворения.

Сущность изобретения

Таким образом, объектом по настоящему изобретению является предоставление двухслойной таблетки, содержащей ингибитор НМО-СоА редуктазы, который представляет собой аторвастатин и ирбесартан, которая характеризуется повышенной стабильностью благодаря минимизированному физическому и химическому взаимодействию между ирбесартаном и ингибитором НМО-СоА, который представляет собой аторвастатин, и обладает свойством немедленного высвобождения в отношении двух лекарственных средств, и повышенной растворимостью и биодоступностью ирбесартана.

Согласно другому аспекту по настоящему изобретению предоставляют двухслойную таблетку, содержащую: а) первый слой, содержащий ирбесартан или его фармацевтически приемлемую соль; Ь) второй слой, содержащий ингибитор НМО-СоА редуктазы, который представляет собой аторвастатин и основную добавку.

Двухслойная таблетка по настоящему изобретению может повышать скорость растворения и стабильность ирбесартана и ингибитора НМО-СоА редуктазы, который представляет собой аторвастатин для повышения биодоступности лекарственного средства по сравнению с традиционными комплексными составами, и минимизировать образование сопутствующих примесей, благодаря чему его можно применять в качестве стабильного и терапевтического средства очень хорошего качества для лечения гипертензии и гиперхолестеринемии.

- 2 023959

Краткое описание чертежей

Приведенные ниже и другие характеристики и признаки настоящего изобретения будут ясны при рассмотрении приведенного выше описания изобретения в сочетании с приведенными чертежами, на которых:

фиг. 1 представляет собой диаграмму, показывающую изменение количества аторвастатина лактона и родственных ему соединений после хранения в условиях ускоренной деградации (40°С, 75% КН) для составов, полученных в примерах и сравнительных примерах;

фиг. 2 представляет собой диаграмму, показывающую изменение количества продуктов разрушения ирбесартана (ККТ 0,8) после хранения в условиях ускоренной деградации (40°С, 75% КН) для составов, полученных в примерах и сравнительных примерах;

фиг. 3 представляет собой диаграмму, показывающую изменение количества родственных соединений после хранения в условиях ускоренной деградации (40°С, 75% КН) для отдельных таблеток, полученных в сравнительных примерах;

фиг. 4 представляет собой диаграмму, показывающую скорость растворения ирбесартана для составов, полученных в примерах и сравнительных примерах, и для коммерчески доступного состава (Аргоуе1);

фиг. 5 представляет собой диаграмму, показывающую скорость растворения аторвастатина для составов, полученных в примерах и сравнительных примерах, и для коммерчески доступного состава (ЫрК 1ог);

фиг. 6 представляет собой диаграмму, показывающую растворимость при насыщении ирбесартана для составов, полученных в примерах и сравнительных примерах;

фиг. 7 представляет собой диаграмму, показывающую изменение биодоступности ирбесартана для составов, полученных в примерах и сравнительных примерах;

фиг. 8 представляет собой схематичную диаграмму иллюстративного фармацевтического состава в формах двухслойной таблетки по настоящему изобретению.

Подробное описание изобретения

Комплексный состав по настоящему изобретению представляет собой двухслойную таблетку, состоящую из первого слоя, содержащего ирбесартан или его фармацевтически приемлемую соль, и второго слоя, содержащего ингибитор НМС-СоА редуктазы и основную добавку. Пример фармацевтического состава в форме двухслойной таблетки приведен на фиг. 8. Далее в настоящем документе свойства и типы компонентов, включенные в комплексный состав по настоящему изобретению, описаны детально.

(ί) Первый слой.

В комплексном составе в форме двухслойной таблетки по настоящему изобретению первый слой может содержать ирбесартан, его фармацевтически приемлемую соль.

Ирбесартан, т.е. 2-п-бутил-4-спироциклопентан-1-[(2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил)метил]-2имидазолин-5-он, представляет собой сильный антагонист ангиотензин-11-рецептора с долгосрочным действием, который связывается с рецепторами ангиотензина с высокой аффинностью, ингибируя сужение сосудов, выделение альдостерона и повторное всасывание влаги и натрий, и, таким образом, проявляет антигипертензивный эффект. Таким образом, он особенно пригоден для лечения сердечнососудистых заболеваний, таких как гипертензия и сердечная недостаточность. Ирбесартан характеризуется формулой (I), как описано в патенте США № 5270317.

Фармацевтически приемлемые соли ирбесартана хорошо известны в данной области.

Комплексный состав по настоящему изобретению может предпочтительно содержать ирбесартан или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 8 до 600 мг на стандартную лекарственную форму.

Первый слой может дополнительно содержать поверхностно-активное вещество для повышения гидрофобности ирбесартана. Поверхностно-активное вещество улучшает водную грануляцию ирбесартана, облегчает высвобождение таблеток после прессования и повышает растворение активных ингредиентов ирбесартана. Иллюстративные примеры применяемых поверхностно-активных веществ включают в качестве неограничивающих примеров лаурилсульфат натрия, полоксамер, полиэтиленгликоль и их смеси, особенно полоксамеры. В варианте осуществления настоящего изобретения поверхностноактивное вещество предпочтительно представлено только в первом слое для улучшения стабильности, но не ограничено им.

Кроме того, первый слой может дополнительно содержать связывающие средства, дезинтегранты,

- 3 023959 смазочные средства или их смеси и любые другие эксципиенты и добавки. Связывающие средства могут представлять собой по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из альгиновой кислоты, альгината натрия, карбоксиметилцеллюлозы натрия, этилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, желатина, повидона, крахмала, пептизированного крахмала и их смесей. Дезинтегрант может представлять собой по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из альгиновой кислоты, альгината натрия, карбоксиметилцеллюлозы натрия, микрокристаллической целлюлозы, порошковой целлюлозы, кроскармеллозы натрия, кросповидона, пептизированного крахмала, натрия карбоксилметил крахмала, крахмала и их смесей. Смазочное средство может представлять собой по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из стеарата кальция, глицерилмоностеарата, глицерилпальмитостеарата, стеарата магния, лаурилсульфата натрия, стеарилфумарата натрия, стеарата цинка или стеариновой кислоты, гидрогенизированного растительного масла, полиэтиленгликоля, бензоата натрия, талька и их смесей, но не ограничено ими.

Кроме того, другие эксципиенты и вспомогательные вещества могут представлять собой разбавители, красители, антиадгезивы или их смеси, но не ограничены ими.

В предпочтительном варианте осуществления первый слой, содержащий ирбесартан, может содержать (а) ирбесартан в количестве приблизительно от 20 до приблизительно 70 мас.%, более предпочтительно от 40 до 60 мас.%, (Ь) разбавители в количестве приблизительно от 1 до приблизительно 70 мас.%, (с) связывающие средства в количестве приблизительно от 2 до приблизительно 20 мас.%, (6) дезинтегранты в количестве приблизительно от 1 до приблизительно 10 мас.%, (е) антиадгезивы в количестве приблизительно от 0,1 до приблизительно 5 мас.%, (ί) смазочные средства в количестве приблизительно от 0,2 до 5 мас.% и (г) красители в количестве 2% или менее по массе, более предпочтительно приблизительно от 0,1 до 1 мас.%, на основе массы первого слоя.

(ίί) Второй слой.

Второй слой двухслойного комплексного состава по настоящему изобретению содержит ингибитор НМС-СоА редуктазы и основную добавку.

Ингибитор НМС-СоА редуктазы представляет собой лекарственное средство, способное предотвращать или лечить гиперлипидемию и атеросклероз посредством снижения уровня липопротеинов или липидов в крови, и конкретные примеры включают розувастатин, ловастатин, аторвастатин, правастатин, флувастатин, питавастатин, симвастатин, ривастатин, церивастатин, велостатин, мевастатин и их фармацевтически приемлемые соли, предшественники или смеси, более предпочтительно аторвастатин, но не ограничены ими.

Комплексный состав по настоящему изобретению может содержать ингибитор НМС-СоА редуктазы, предпочтительно в количестве от 0,5 до 100 мг, более предпочтительно от 2,5 до 80 мг, наиболее предпочтительно от 5 до 80 мг на стандартную лекарственную форму, однако не ограничен ими.

В комплексном составе по изобретению примеры основной добавки включают ИаНСО₃, СаСО₃, МдСОз, КН₂РО₄, К₂НРО₃, трикальцийфосфат, аргинин, лизин, гистидин, меглумин, силикат магния алюминия, метасиликат магния алюминия и их соли и смеси, и предпочтительно включают ИаНСО₃, СаСО₃, М§СО₃ и их смеси, но не ограничены ими. Основные добавки должны быть представлены в том же слое, что и ингибитор НМС-СоА редуктазы, для повышения стабильности ингибитора НМС-СоА редуктазы и предоставления основных условий микроокружения, которые повышают растворимость ирбесартана, что в итоге обеспечивает повышенную биодоступность ирбесартана.

Основную добавку можно использовать в количестве от 2 до 10 мас.ч. на основе 1 ч. ингибитора НМС-СоА редуктазы и в количестве от 0,2 до 10 мас.ч. на основе 1 ч. ирбесартана.

Кроме того, второй слой может дополнительно содержать водорастворимые разбавители и необязательно другие эксципиенты и вспомогательные вещества. Водорастворимые разбавители могут представлять собой по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из маннита, сахарозы, лактозы, сорбита, ксилита, глюкозы и их смесей, но не ограничены ими. Далее, эксципиенты и вспомогательные вещества могут представлять собой дезинтегранты, связывающие средства, носители, наполнители, смазочные средства, замедлители кристаллизации, солюбилизаторы, реологические модификаторы, модификаторы рН, поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, покрывающие средства или их смеси, но не ограничены ими.

Примеры дезинтегрантов включают гидроксипропилцеллюлозу, кросповидон, крахмалгликолят натрия, кроскармеллозу натрия и другие и могут быть соответствующим образом выбраны из доступных дезинтегрантов. Примеры связывающих средств включают повидон, коповидон, целлюлозу и другие. Далее, примеры смазочных средств включают стеарат магния, стеарилфумарат натрия, тальк, сложный эфир жирной кислоты и глицерина, глицерил дибегенат и другие и могут быть соответствующим образом выбраны из доступных смазочных средств. Далее, примеры покрывающих средств включают поливиниловый спирт, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу и другие и могут быть соответствующим образом выбраны из доступных покрывающих средств.

В предпочтительном варианте осуществления второй слой может содержать ингибитор НМС-СоА редуктазы в количестве приблизительно от 5 до приблизительно 20 мас.%, более предпочтительно приблизительно от 6 до приблизительно 9 мас.%, компоненты для получения гранул, такие как разбавители,

- 4 023959 дезинтегранты и связывающие средства, в количестве приблизительно от 2 до приблизительно 70 мас.%, более предпочтительно 2 до 20 мас.%, смазочные средства или покрывающие средства в количестве приблизительно от 0,5 до 2 мас.%, более предпочтительно 0,7 до 1,5 мас.% и добавки в количестве приблизительно от 10 до 92,5 мас.%, более предпочтительно 15 до 80 мас.%, на основе массы второго слоя.

(ш) Двухслойная таблетка.

Комплексный состав по настоящему изобретению представляет собой двухслойную таблетку, которая состоит из первого слоя, содержащего ирбесартан или фармацевтически приемлемую соль, и второго слоя, содержащего ингибитор НМО-СоЛ редуктазы и основную добавку, что позволяет минимизировать контакт лекарственных средств и повысить стабильность каждого лекарственного средства, а также повысить скорость растворения.

В частности, фармацевтический состав в форме таблетки согласно настоящему изобретению содержит основную добавку во втором слое, и применяемая добавка может повысить не только стабильность ингибитора НМО-СоА редуктазы, но также и стабильность ирбесартана посредством минимизации контакта ирбесартана с основной добавкой.

Кроме того, добавки могут повышать скорость растворения двух лекарственных средств, тем самым улучшая недостатки, такие как низкая стабильность и скорость растворения комплексной таблетки. Например, фармацевтический состав в форме двухслойной таблетки по настоящему изобретению может демонстрировать такой профиль растворения, при котором 80% или более ирбесартана и ингибитора НМО-СоА редуктазы высвобождается в течение 30 мин, предпочтительно 80% или более в течение 15 мин.

Фармацевтический состав в форме двухслойной таблетки, содержащей ингибитор НМО-СоА редуктазы и ирбесартан, можно получать посредством способа, включающего стадии:

(ί) гранулирование ирбесартана или его фармацевтически приемлемой соли с получением гранулы для первого слоя;

(ίί) гранулирование смеси ингибитора НМО-СоА редуктазы и основной добавки с получением гранул для второго слоя;

(ш) прессование гранул для первого слоя и второго слоя с получением двухслойной таблетки.

На основе традиционного способа можно проводить различные стадии, вовлеченные в получение комплексного состава по настоящему изобретению.

В варианте осуществления настоящего изобретения гранулирование может включать следующие стадии:

(a) смешивание ирбесартана или аторвастатина с предпочтительными дезинтегрантами и необязательно некоторыми или всеми эксципиентами, необходимыми для получения итоговой композиции;

(b) добавление растворителей для гранулирования к смеси, полученной на стадии (а), в условиях сдвига;

(c) необязательно, измельчение, перемалывание или просеивание смеси, полученной на стадии (Ь), с последующим высушиванием влажного материала посредством высушивания на воздухе, высушивания псевдоожиженного слоя, высушивания в печи или высушивания СВЧ-нагревом;

(б) необязательно, измельчение или просеивание смеси, полученной на стадии (с);

(е) перемешивание композиция, полученной таким образом, с одним или несколькими дезинтегрантами, и необязательно дополнительными эксципиентами, предпочтительно включая смазочные средства; и (ί) формование итоговой композиции в виде гранул.

На стадии (а) эксципиент может включать разбавители, связывающие средства и другие вещества, необходимые для повышения текучести и стабильности или получения и формования стандартных лекарственных форм. На стадии (Ь), предпочтительные растворители для гранулирования включают воду, этанол, изопропанол и их смеси. Другие компоненты (например, связывающие средства, увлажнители, буферы и т.д.), известные в данной области, можно добавлять к растворителю для гранулирования. Различные известные в данной области способы, основанные на гранулировании с большим усилием сдвига, гранулировании с малым усилием сдвига, гранулировании псевдоожиженного слоя, компрессионном гранулировании и других способах, можно применять на стадии (Ь). На стадии (с) можно проводить высушивание, предпочтительно при температуре, не превышающей приблизительно 60°С, более предпочтительно при температуре, не превышающей приблизительно 50°С, наиболее предпочтительно при температуре, не превышающей приблизительно 40°С.

Комплексный состав по настоящему изобретению может повышать скорость растворения и стабильность ирбесартана и ингибиторов НМО-СоА редуктазы для повышения биодоступности лекарственного средства по сравнению с традиционными комплексными составами и минимизировать образование сопутствующих примесей, тем самым выступая в качестве стабильного терапевтического средства высокого качества для лечения гипертензии и гиперхолестеринемии.

Следующие примеры приведены для иллюстрирования предпочтительных вариантов осуществления изобретения и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.

- 5 023959

Пример получения 1-1.

Получение гранул, содержащих ирбесартан.

Согласно композиции, описанной в табл. 1, смешивали ирбесартан (Напш1 Рше Сйеш1са1 Со., Ыб., Когеа), маннит, пептизированный крахмал и кроскармеллозу натрия (ΌΜν ш1егпа1юпа1), и смесь затем объединяли со связующим раствором повидона (ВАЗР, Оегшапу), растворенным в воде, высушивали и просевали через сито 30 меш с получением влажных гранул, с последующим добавлением стеарата магния и перемешиванием для получения гранул ирбесартана.

Пример получения 1-2.

Получение гранул, содержащих ирбесартан.

Согласно композиции, описанной в табл. 1, смешивали ирбесартан (Напш1 Рше Сйеш1са1 Со., Ыб., Когеа), маннит, пептизированный крахмал и кроскармеллозу натрия (ΌΜν ш1егпа1юиа1), смесь затем объединяли со связующим раствором повидона (ВАЗР, Оегшапу) и полоксамера 188 (ВАЗР, Оегшапу), растворенным в воде, высушивали и просевали через сито 30 меш с получением влажных гранул, с последующим добавлением стеарата магния и перемешиванием для получения гранул ирбесартана.

Таблица1

Гранулы, содержащие ирбесартан (единицы: мг)

Ингредиенты	Пример получения 1-1	Пример получения 1-2
Ирбесартан	150	150
Маннитол	47	47
Прежелатинизированный крахмал	23	23
Кроскармеллоза натрия	12	12
Повидон	8	8
Полоксамер 188		9
<Вода>	<80>	<80>
Стеарат магния	4	4
Всего	244	253

Пример получения 2-1.

Получение гранул, содержащих аторвастатин.

Согласно композиции, описанной в табл. 2, аторвастатин кальция (ΤΕνΑ, 1пб1а), маннит, микрокристаллическую целлюлозу и кросповидон (ВАЗР, Оегшапу) и ЫаНСО₃ (Репбпсе Зоба. Аи81гаПа) и смесь затем объединяли со связующим раствором НРС (гидроксипропилцеллюлоза) и полисорбата 80 (Сгоба, ИЗА), растворенным в воде, высушивали и просевали через сито 30 меш с получением влажных гранул, с последующим добавлением стеарата магния и перемешиванием для получения гранул ингибитора НМО-СоА редуктазы.

Пример получения 2-2.

Получение гранул, содержащих аторвастатин.

Согласно композиции, описанной в табл. 2, смешивали аторвастатин кальция (ΤΕVΑ, 1пб1а), маннит, микрокристаллическую целлюлозу и кросповидон (ВАЗР, Оегшапу) и карбонат магния (Тошйа, 1арап) и смесь затем объединяли со связующим раствором НРС и полисорбата 80 (Сгоба, ИЗА), растворенным в воде, высушивали и просевали через сито 30 меш с получением влажных гранул, с последующим добавлением стеарата магния и перемешиванием для получения гранул ингибитора НМО-СоА редуктазы.

Пример получения 2-3.

Получение гранул, содержащих аторвастатин.

Согласно композиции, описанной в табл. 2, смешивали аторвастатин кальция (ΤΕVΑ, 1пб1а), маннит, микрокристаллическую целлюлозу и кросповидон (ВАЗР, Оегшапу) и смесь затем объединяли со связующим раствором НРС и полисорбата 80 (Сгоба, ИЗА), растворенным в воде, высушивали и просевали через сито 30 меш с получением влажных гранул, с последующим добавлением стеарата магния и перемешиванием для получения гранул ингибитора НМО-СоА редуктазы.

- 6 023959

Таблица 2

Примеры 1-4.

Получение двухслойной таблетки ирбесартана-аторвастатина по настоящему изобретению. Комплексные составы в форме таблетки, содержащие ингибитор НМС-СоЛ редуктазы и ирбесартан, получали посредством комбинирования гранул из примеров получения, как указано в табл. 3.

Гранулы ирбесартана для первого слоя и гранулы ингибитора НМС-СоЛ редуктазы для второго слоя прессовали в двухслойные таблетки с применением оборудования для таблетирования для получения комплексных составов, эквивалентных ирбесартану 150 мг и ингибитору НМС-СоА редуктазы 10 мг.

Сравнительные примеры 1-13.

Сравнительные примеры 1 и 2.

Получение двухслойных таблеток ирбесартана-аторвастатина, не содержащих основную добавку. Гранулы из примера получения объединяли и прессовали в двухслойные таблетки, содержащие ирбесартан в качестве первого слоя и ингибитор НМС-СоА редуктазы в качестве второго слоя, как указано в табл. 3.

Сравнительные примеры 3-8.

Получение однослойных таблеток ирбесартана-аторвастатина.

Гранулы из примера получения смешивали и прессовали в однослойные таблетки, как указано в табл. 3.

Сравнительные примеры 9-13.

Получение отдельных таблеток.

Каждый набор гранул из примеров получения 9-13 прессовали в отдельную таблетку, как указано в табл. 3.

Как описано выше, получали составы из сравнительных примеров 1-13, эквивалентные ирбесартану 150 мг и/или ингибитору НМС-СоА редуктазы 10 мг.

- 7 023959

Таблица 3

Составы, содержащие ирбесартан и/или аторвастатин

	Тип таблетки	Ирбесартан	Аторвастатин
Пример 1	Двухслойная	Пример получения 1-1	Пример получения 2-1
Пример 2	Двухслойная	Пример получения 1-1	Пример получения 2-2
Пример 3	Двухслойная	Пример получения 1-2	Пример получения 2-1
Пример 4	Двухслойная	Пример получения 1-2	Пример получения 2-2
Сравнительный пример 1	Двухслойная	Пример получения 1-1	Пример получения 2-3
Сравнительный пример 2	Двухслойная	Пример получения 1-2	Пример получения 2-3
Сравнительный пример 3	Однослойная	Пример получения 1-1	Пример получения 2-1
Сравнительный пример 4	Однослойная	Пример получения 1-1	Пример получения 2-2
Сравнительный пример 5	Однослойная	Пример получения 1-1	Пример получения 2-3
Сравнительный пример б	Однослойная	Пример получения 1-2	Пример получения 2-1
Сравнительный пример 7	Однослойная	Пример получения 1-2	Пример получения 2-2
Сравнительный пример 8	Однослойная	Пример получения 1-2	Пример получения 2-3
Сравнительный пример 9	Отдельная	Пример получения 1-1
Сравнительный пример 10	Отдельная	Пример получения 1-2
Сравнительный пример 11	Отдельная		Пример получения 2-1

Сравнительный пример 12	Отдельная		Пример получения 2-2
Сравнительный пример 13	Отдельная		Пример получения 2-3

Экспериментальный пример 1. Анализ стабильности.

Комплексные составы, полученные в примерах 1-4 и сравнительных примерах 1-8, и отдельные составы, полученные в сравнительных примерах 9-13, помещали с 1 г силикагеля в сосуды из полиэтилена высокой плотности и хранили в условиях ускоренной деградации (40°С, 75% КН) и оценивали стабильность три и шесть месяцев спустя. Измеряли количество продуктов разрушения ирбесартана (ККТ 0,8) и количество лактона аторвастатина в качестве сопутствующей примеси, типичного продукта разрушения кислоты. Результаты представлены в табл. 4-6 и на фиг. 1-3.

- 8 023959

Таблица 4

Лактон аторвастатина после хранения в условиях ускоренной деградации (40°С, 75% КН)

Поверх- ностно- активное вещество	Основная добавка	Пример	Исход- ные значе- ния	3 месяца в условиях ускоренной деградации	6 месяцев в условиях ускоренной деградации
	иансоз	Одно- слойная	Ср. пример 3	0,08	0,10	0,15
		Много- слойная	Пример 1	0,09	0,11	0,14
	Карбонат магния	Одно- слойная	Ср. пример 4	0,11	0,17	0,22
		Много- слойная	Пример 2	0,10	0,14	0,19
	-	Одно- слойная	Ср, пример 5	0 , 14	0,36	0,62
		Много-	Ср.	0,12	0,18	0,25

		слойная	Пример 1
Полоксамер 188	ыансо₃	Одно- слойная	Ср. пример 6	0, 12	0,22	0,36
Много- слойная	Пример 3	0,11	0,13	0,29
Карбонат магния	Одно- слойная	Ср. пример 7	0,13	0,25	0,38
Много- слойная	Пример 4	0,12	0,21	0,31
-	Одно- слойная	Ср. пример 8	0,25	0,72	1,14
Много- слойная	Ср. Пример 2	0,21	0,41	0,67

- 9 023959 ускоренной деградации (40°С, 75% КН)

Таблица 5

Продукты разрушения ирбесартана (ККТ 0,8) после хранения в условиях

Поверх- ностно- активное вещество	Основная добавка	Пример	Исход- ные значе- ния	3 месяца в условиях ускоренной деградации	6 месяцев в условиях ускоренной деградации
	ИаНСОз	Одно- слойная	Ср. пример 3	0,01	0,10	0,25
		Много- слойная	Пример 1	0,01	0,08	0, 15
	Карбонат магния	Одно- слойная	Ср. пример 4	0,02	0,11	0,23
	Много- слойная	Пример 2	0,01	0,07	0,16
	-	Одно- слойная	Ср. пример	0,00	0,03	0,06

			5
Много- слойная	Ср. Пример 1	0,01	0,02	0,05
Полоксамер 188	ЫаНСОз	Одно- слойная	ср. пример 6	0,02	0,11	0,24
Много- слойная	Пример 3	0,01	0,07	0,16
Карбонат магния	Одно- слойная	Ср. пример 7	0,01	0,10	0,25
Много- слойная	Пример 4	0,01	0,06	0,15
-	Одно- слойная	Ср. пример Э	0,01	0,04	0,07
Много- слойная	Ср. Пример 2	0,00	0, 02	0,05

- 10 023959 ускоренной деградации (40°С, 75% КН)

Таблица 6

Сопутствующие примеси отдельных таблеток после хранения в условиях

Пример	Основная добавка	Поверхностно - активное вещество		Лактон аторва- статина	Продукт разрушения ирбесартана {НЕТ 0,8)
Сравн. пример 9	Отдельная таблетка		-	Исходные значения		0,00
				3 месяца в условиях ускоренной деградации		0, 03
				6 месяцев в условиях ускоренной деградации		0, Об

- 11 023959

Сравн. пример 10			Полоксамер 185	Исходные значения		0, 00
			3 месяца в условиях ускоренной деградации		0, 04
			б месяцев в условиях ускоренной деградации		0, 07
Сравн. пример 11	ЫаНСОз	-	Исходные значения	0,06
			3 месяца в условиях ускоренной деградации	0,09
			6 месяцев в условиях ускоренной деградации	0,12
Сравн. пример 12	Карбонат магния	-	Исходные значения	0, 09
			3 месяца в условиях ускоренной деградации	0,13
			6 месяцев в условиях ускоренной деградации	0,16
Сравн. пример 13	-	-	Исходные значения	0, 12
			3 месяца в условиях ускоренной деградации	0,30
			6 месяцев в условиях	0, 50

ускоренной деградации

Как показано в табл. 4-6 и на фиг. 1-3, количества лактона аторвастатина и продуктов разрушения ирбесартана (ККТ 0,8) увеличивались со временем при хранении в условиях ускоренной деградации. В частности, стабильность лекарственного средства через 6 месяцев хранения в условиях ускоренной деградации представляет собой критический фактор, определяющий срок хранения лекарственного средства. Сопутствующие примеси не должны составлять более 0,2% для ирбесартана и более 0,25% для аторвастатина вплоть до 6 месяцев хранения в условиях ускоренной деградации, на основе руководства 1СН.

При сравнении двухслойных комплексных составов из примеров 1-4 и сравнительных примеров 12, как показано в табл. 4 и на фиг. 1, экспериментальные группы, содержащие основную добавку, такую как ЫаНСО₃ или карбонат магния (примеры 1 и 2), демонстрировали повышенную стабильность по сравнению с экспериментальными группами, не содержащими основной добавки (сравнительный пример 1),

- 12 023959 в отношении количества образовавшегося лактона аторвастатина. Кроме того, двухслойные комплексные составы (примеры 1 и 2) демонстрировали повышенную стабильность по сравнению с однослойными комплексными составами (сравнительные примеры 3-8), в отношении количества образовавшегося лактона аторвастатина.

Кроме того, данные, приведенные в табл. 5 и на фиг. 2, подтверждают, что форма двухслойной таблетки может повышать стабильность составов посредством уменьшения взаимодействия между основной добавкой, такой как карбонаты, и ирбесартаном. Более конкретно, несмотря на то что, когда основная добавка, такая как ЫаНСО₃ или карбонат магния, включена в состав (сравнительный пример 3-4), он демонстрирует быстрое увеличение количества сопутствующих примесей по сравнению с составом, в который не включена основная добавка (сравнительный пример 1-2), двухслойные комплексные составы из примеров 1-4 демонстрировали пониженное количество сопутствующих примесей, несмотря на то что они содержали основную добавку для соответствия требованиям руководства 1СН.

Таким образом, недостаток основных добавок заключается в том, что они понижают стабильность ирбесартана, несмотря на повышение стабильности аторвастатина. Однако состав по изобретению может помогать минимизировать взаимодействие лекарственных средств или взаимодействие лекарственного средства и вещества, ухудшающего стабильность лекарственного средства, что позволяет повышать стабильность при получении и хранении комплексного состава ирбесартана-аторвастатина.

Экспериментальный пример 2. Тест на растворимость.

Сравнительный пример 3, пример 1, сравнительный пример 9 и Апровель 150 мг (контрольное лекарственное средство, 8аиой-ауеи1г8) тестировали с применением теста на растворимость таблетки ирбесартана υδΡ. Образцы брали через 5, 10, 15, 20 и 30 мин после начала теста и измеряли скорость растворения. Результаты представлены на фиг. 4.

Кроме того, сравнительный пример 3, пример 1, сравнительный пример 9 и Липитор 20 мг (контрольное лекарственное средство, РП/ег) тестировали с применением υδΡ 2 в 900 мл воды со скоростью лопасти 50 об/мин. Образцы брали через 5, 10, 15, 30 и 45 мин и измеряли скорость растворения. Результаты представлены на фиг. 5.

Результаты, представленные на фиг. 4 и 5, показывают, что однослойный состав влиял на уменьшение растворения ирбесартана и аторвастатина, в то время как в двухслойных составах указанные соединения не демонстрировали скорости растворения, сравнимой с контрольным лекарственным средством. Таким образом, двухслойный состав, в котором два лекарственных средства отделены друг от друга, является предпочтительным комплексным составом ирбесартана-аторвастатина, позволяющим повышать скорость растворения.

Пример 3. Оценка растворимости при насыщении ирбесартана.

Сравнительный пример 1, сравнительный пример 9 и пример 1 оценивали на растворимость при насыщении ирбесартана. Тест проводили с применением 10 таблеток и υδΡ 2 в 1000 мл воды и 1000 мл раствора с рН 6,8 со скоростью лопасти 50 об/мин. Через 12 ч после теста брали образцы раствора и измеряли их растворимость при насыщении; результаты представлены на фиг. 6.

Результаты, представленные на фиг. 6, показывают, что отдельная таблетка ирбесартана (сравнительный пример 9) демонстрирует низкую растворимость при насыщении в воде и растворе с рН 6,8 вследствие гидрофобности ирбесартан, а также что комплексный состав аторвастатина и ирбесартана, не содержащий основной добавки (сравнительный пример 1), демонстрирует низкую растворимость при насыщении по сравнению с отдельной таблеткой ирбесартана, в то время как комплексный состав, содержащий основную добавку (пример 1), демонстрирует более высокие значения в воде и растворе с рН 6,8. Таким образом, выявлено, что основная добавка повышает растворимость нерастворимого в воде ирбесартана.

Экспериментальный пример 4. Оценка биодоступности ирбесартана.

Пример 1 и сравнительный пример 9 оценивали на биодоступность с применением собак породы бигль. Шесть биглей изучали в случайном перекрестном исследовании, и результаты показаны в табл. 7 и на фиг. 7. На фиг. 7 представлены подсчитанные средние значения концентрации в плазме (мг/мл) относительно времени (ч) для ирбесартана на линейной шкале.

Таблица 7

Фармакокинетические параметры ирбесартана


Параметры	Пример 1	Сравнительный пример 9
АЦСО-48 (нг-ч/мл)	19677,4±5168,8	9760,7±6856,2
Стах (нг/мл)	134Ξ8,3+8016,0	5438,0+2656,6
( ⁴)	1,1+0,5	0,7+0,3

Как показано в табл. 7 и на фиг. 7, комплексный состав ирбесартана-аторвастатина, содержащий основную добавку (пример 1), демонстрировал более высокую биодоступность ирбесартана по сравнению с отдельным составом ирбесартана (сравнительный пример 9), что, как полагают, связано с повы- 13 023959 шением растворимости. Таким образом, выявлено, что основная добавка повышает растворимость ирбесартана, что приводит к повышению его биодоступности.

Хотя изобретение описано в отношении приведенных выше конкретных вариантов осуществления, необходимо понимать, что специалисты в данной области могут осуществлять различные модификации и изменения, которые находятся в пределах объема изобретения, определенного прилагаемой формулой изобретения.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Двухслойная таблетка с немедленным высвобождением ирбесартана или его фармацевтически приемлемой соли и аторвастатина в форме его кальциевой соли, где таблетка содержит:

a) первый слой, содержащий ирбесартан или его фармацевтически приемлемую соль; и

b) второй слой, содержащий аторвастатин в форме его кальциевой соли и основную добавку, где основная добавка содержится только во втором слое и выбрана из группы, состоящей из ИаИСОз, МдСО₃ и их смесей, и где состав характеризуется профилем растворения, при котором 80% или более ирбесартана и аторвастатина в форме его кальциевой соли высвобождается в течение 30 мин при тестировании с применением аппарата И8Р 2.
2. Таблетка по п.1, которая характеризуется профилем растворения, при котором 80% или более ирбесартана и аторвастатина в форме его кальциевой соли высвобождается в течение 15 мин при тестировании с применением аппарата И8Р 2.
3. Таблетка по п.1, где основная добавка содержится в количестве от 2 до 10 мас.ч. на основе 1 части по массе аторвастатина в форме его кальциевой соли.
4. Таблетка по п.1, где основная добавка содержится в количестве от 0,2 до 10 мас.ч. на основе 1 части по массе ирбесартана.
5. Таблетка по п.1, где второй слой состава дополнительно содержит водорастворимый разбавитель, выбранный из группы, состоящей из маннита, сахарозы, лактозы, сорбита, ксилита, глюкозы и их смесей.
6. Таблетка по п.1, где второй слой состава дополнительно содержит дезинтегранты, связывающие средства, носители, наполнители, смазочные средства, реологические модификаторы, замедлители кристаллизации, солюбилизаторы, красители, модификаторы рН, поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, покрывающие средства или их смеси.
7. Таблетка по п.1, где первый слой состава дополнительно содержит связывающие средства, дезинтегранты, смазочные средства или их смеси.
8. Таблетка по п.7, где связывающие средства выбраны из группы, состоящей из альгиновой кислоты, альгината натрия, карбоксиметилцеллюлозы натрия, этилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, желатина, повидона, крахмала, пептизированного крахмала и их смесей.
9. Таблетка по п.7, где дезинтегранты выбраны из группы, состоящей из альгиновой кислоты, альгината натрия, карбоксиметилцеллюлозы натрия, микрокристаллической целлюлозы, порошковой целлюлозы, кроскармеллозы натрия, кросповидона, пептизированного крахмала, натрийкарбоксиметил крахмала, крахмала и их смесей.
10. Таблетка по п.7, где смазочное средство выбрано из группы, состоящей из стеарата кальция, глицерилмоностеарата, глицерилпальмитостеарата, стеарата магния, лаурилсульфата натрия, стеарилфумарата натрия, стеарата цинка или стеариновой кислоты, гидрогенизированного растительного масла, полиэтиленгликоля, бензоата натрия, талька и их смесей.
11. Таблетка по п.1, где состав содержит ирбесартан или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 8 до 600 мг на указанную таблетку.
12. Таблетка по п.1, где состав содержит аторвастатин в форме его кальциевой соли в количестве от 0,5 до 100 мг на указанную таблетку.
13. Таблетка по п.1, где состав дополнительно содержит поверхностно-активные вещества в первом слое.
14. Таблетка по п.13, где поверхностно-активные вещества выбраны из группы, состоящей из лаурилсульфата натрия, полоксамера, полиэтиленгликоля и их смесей.
15. Способ получения двухслойной таблетки с немедленным высвобождением по любому из пп.114, включающий стадии:

(ί) гранулирование ирбесартана или его фармацевтически приемлемых солей с получением гранул для первого слоя;

(ίί) гранулирование смеси аторвастатина в форме его кальциевой соли и основной добавки с получением гранул для второго слоя;

(ш) прессование гранул для первого слоя и второго слоя в двухслойную таблетку, где основная добавка содержится только во втором слое и выбрана из группы, состоящей из

ИаИСО₃, МдСО₃ и их смесей.