JP2015526509A - イルベサルタンおよびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む医薬複合カプセル製剤 - Google Patents

Abstract

１）イルベサルタンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む独立したイルベサルタン単位および２）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩およびアルカリ性添加剤を含む独立したＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤単位を含み、上記の独立した単位がカプセル内で互いに分離されている医薬複合カプセル製剤およびその調製方法を開示する。イルベサルタンとＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤との間の相互作用を防ぐよう設計され、医薬複合カプセル製剤の安定性および溶出速度が改善されるため、高いバイオアベイラビリティを示す。さらに、製剤はその小さいサイズのために高い薬剤コンプライアンスが保証されることが期待され、それゆえ、高血圧および高コレステロール血症の治療に適用することができる。

Description

本発明は、安定性および溶出速度が改善された、医薬複合カプセル製剤であって、１）イルベサルタンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む独立したイルベサルタン単位および２）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩およびアルカリ性添加剤を含む独立したＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤単位を含み、上記の独立した単位がカプセル内で互いに分離されている、製剤およびその調製方法に関する。

「高脂血症」は、血中の任意のまたは全ての脂質、例えばコレステロールまたはトリグリセライドの濃度が異常に高いことを含む。高脂血症、特に高コレステロール血症は、血管に沿って脂質の蓄積を誘導し、動脈硬化症の発症につながる大動脈血栓症の原因となる。同様に、高脂血症は血流を減少させ、虚血性心疾患、狭心症および心筋梗塞の基礎原因となる。高脂血症と動脈硬化症との間に明らかな因果関係があるため、高脂血症の治療は動脈硬化症の予防に大きく貢献する。

ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、コレステロール生合成に関与するメバロン酸経路の主要な酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害することにより総コレステロールならびにＬＤＬ−コレステロールの濃度を下げる性質があることから高脂血症の治療に使用されてきた（Ｇｒｕｎｄｙ，Ｓ．Ｍ．ら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，３１９（１）：２４−３２，２５−２６，３１（１９９８）を参照のこと）。

式（Ｉ）の化合物により表されるイルベサルタン（ＩＵＰＡＣ名：２−ブチル−３−（｛４−［２−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル｝メチル）−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−オン、米国特許第５，２７０，３１７号）は、強力なアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストであり、血管収縮の原因物質であるアンジオテンシンＩＩとアンジオテンシンＩＩＡＴ_１受容体の相互作用を遮断し、血圧の低下を誘導する。この化合物はＡＴ_１受容体に選択的であるが、アンジオテンシンＩＩとＡＴ_２受容体の結合を遮断しないため、内皮細胞の成長、血管収縮および組織再生を抑制する一方で血管拡張を活性させる。このようなアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストの治療効果は臨床試験において証明されているため、現在は高血圧の薬として市販され、急速に市場を拡大している（Ｊｅｓｓｉｃａ Ｃ．Ｓｏｎｇ Ｐｈａｒｍ．Ｄ．，Ｃ．Ｍｉｃｈａｅｌ Ｗｈｉｔｅ Ｐｈａｒｍ．Ｄ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，２０（２）：１３０−１３９，２０００を参照のこと）。

高血圧患者のおよそ６０％もの多くの患者が高脂血症にも苦しんでおり、高血圧と高脂血症との密接な相関がかなり証明されている。したがって、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストおよびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の併用治療は、どちらかの薬剤のみと比較して、心血管疾患の患者の高血圧および高脂血症の治療における相乗効果だけでなく、血管の保護層を形成し、インスリンの感受性を増大させる内皮細胞の機能を向上させることにより糖尿病の治療効果も発揮する（Ｃｅｒｉｅｌｌｏ Ａ，Ａｓｓａｌｏｎｉ Ｒ，Ｄａ Ｒｏｓ Ｒ，Ｍａｉｅｒ Ａ，Ｐｉｃｏｎｉ Ｌ，Ｑｕａｇｌｉａｒｏ Ｌら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１１１：２５１８−２５２４，Ｍａｙ ２００５；およびＫｏｈ ＫＫ，Ｑｕｏｎ ＭＪ，Ｈａｎ ＳＨら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１１０：３６８７−３６９２，Ｄｅｃ ２００４を参照のこと）。

韓国公開特許公報２００９−０１１４３２８号および同２００９−０１１４１９０号はイルベサルタンおよびアトルバスタチンを含む複合製剤を開示し、この製剤はアンジオテンシン受容体遮断（ＡＲＢ）薬であるイルベサルタンと、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤であるアトルバスタチンの相互作用を防ぐために、２つの薬剤のうちの一方を他方が持続放出される２時間前に放出するよう設計されている。しかし、この持続放出複合製剤はインビトロの試験データをもとに設計されていた。実際には、消化管の動きが人それぞれで異なるため、インビボで持続して薬剤を絶えず放出する製剤を生成することだけでなく、放出の遅延時間を正確に予測することは困難である。

イルベサルタンは、チトクロームＰ４５０系で、主に２Ｃ９アイソザイムで肝臓により代謝される。対照的に、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が肝臓代謝されることは極めて稀なことであり、おもにチトクロームＰ４５０の３Ａ４アイソザイムにより酸化される。これらの状況を考慮すると、イルベサルタンとＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤との薬学的相互作用の可能性はない（Ｙｏｓｈｉｈｉｓａ Ｓｈｉｔａｒａ，Ｙｕｉｃｈｉ Ｓｕｇｉｙａｍａ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．１１２，Ｉｓｓｕｅ １，Ｏｃｔｏｂｅｒ ２００６．７１−１０５，およびＦＤＡ Ａｖａｐｒｏ ｌａｂｅｌを参照のこと）。したがって、２つの薬剤は、互いに相互作用しないと予測され、即時的放出形態に製剤化されることが好ましい。

互いにまたはそれぞれの間で物理的または化学的相互作用をもつ２つ以上の有効成分の共存時に予測される副作用を防ぐため、有効成分を互いにまたはそれぞれ分離されるよう設計された多くの製剤、例えば、２層錠剤、二重層被覆剤、被覆ペレットを含有する錠剤などが示唆されている。しかし、このような製剤は、製造プロセス中に組み込まれることによる汚染の可能性により、各有効成分の互いに完全な分離を保証していない。例えば、２層錠剤の場合、２つの有効成分の顆粒を１つの錠剤に圧縮することができる一方で、空隙、振動、揺動および他の設計の問題を含む打錠機自体の種々の要因により２つの有効成分が互いに混合する。したがって、２層錠剤は有効成分を互いに完全に遮蔽できないという構造的欠点を有する。二重層被覆薬剤の問題は、被覆プロセス中の摩耗および分解による層間の汚染の可能性が高いことである。

韓国公開特許公報２０１１−０００７６０２号は、アセチルサリチル酸の被覆錠剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の被覆錠剤およびアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の被覆錠剤を含むポリピル形態のカプセルを開示している。しかし、錠剤の数が限られており、本発明における各成分に対して挙げた安定性および溶出性の改善はどこにもない。

国際公開ＷＯ０３／０１１２８３号は、アトルバスタチンカルシウムとアムロジピンベシル酸塩を含み、アトルバスタチンカルシウムの安定化剤としてｐＨ５以上を形成するアルカリ化剤を用いた複合製剤を開示している。しかし、アルカリ化剤は他の主成分の安定性にマイナスの影響を有する。

分離された顆粒としてイルベサルタンおよびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む製剤もあるが、互いの接触が基本的に回避できないため、この２つの有効成分の安定性は低下する。さらに、顆粒を含む製剤のサイズおよび体積があまりに大きく、カプセルに充填することができず、またはその薬剤コンプライアンスが不良となる。

本発明に向けて、本発明者らは従来技術で直面した問題を解決するために、有効成分を効果的に放出することができる複合薬物製剤への鋭意かつ徹底した研究を行い、イルベサルタンおよびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が互いに相互作用することなく互いに分離されて存在し、それにより高い安定性および溶出プロフィールを示す即時放出カプセル製剤を開発した。

本発明の目的は、有効成分の溶出およびバイオアベイラビリティの改善を示す、イルベサルタンおよびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む医薬製剤を提供することである。

本発明の別の目的は、上記医薬製剤を調製する方法を提供することである。

その態様において、本発明は、医薬複合カプセル製剤であって、１）イルベサルタンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む独立したイルベサルタン単位および２）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩およびアルカリ性添加剤を含む独立したＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤単位を含み、上記の独立した単位がカプセル内で互いに分離されている、製剤を提供する。

その別の態様において、本発明は、医薬複合カプセル製剤を調製する方法であって、１）イルベサルタンまたはその薬学的に許容され得る塩を含むイルベサルタンの顆粒または錠剤を形成すること、２）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩およびアルカリ性添加剤を含むＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の顆粒または錠剤を形成すること、および３）ステップ１）のイルベサルタンの顆粒または錠剤と、ステップ２）のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の顆粒または錠剤を硬質カプセルに、上記のイルベサルタンの顆粒または錠剤が上記のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の顆粒または錠剤とカプセル内で分離されるように充填することを含む方法を提供する。

互いに相互作用を起こさず、薬物溶出の連続的な低下を生じずに、イルベサルタンおよびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が即時に放出されるため、本発明における複合カプセル製剤は、有効成分の高い溶出と高いバイオアベイラビリティを確実にする。さらに、本複合カプセル製剤は経時的に有効成分の安定性を保証し、賦形剤含有量が非常に少なく、それゆえ製剤サイズが非常に小さく、これにより薬物コンプライアンスが向上する。

本発明の上記および他の目的および特徴は、添付の図面と併せたときに本発明の以下の説明から明らかとなるだろう。

図１は実施例５および比較例１〜３の製剤の長期間保存中の経時的なアトルバスタチンの分解生成物を示す。 図２は実施例５および比較例１〜３の製剤の長期間保存中の経時的なイルベサルタンの分解生成物を示す。 図３は実施例５および比較例１〜３の製剤のイルベサルタンの溶出速度を示す。 図４は実施例５および比較例１〜３の製剤のアトルバスタチンの溶出速度を示す。 図５は実施例５および比較例１の製剤のイルベサルタンの溶解度を示す。 図６は実施例５および比較例１の製剤のイルベサルタンの薬物動態パラメータを示す。 図７は本発明の製剤の写真を示す。

発明の詳細な説明
本発明の詳細な説明を以下に記載する。

本発明は、医薬複合カプセル製剤であって、１）イルベサルタンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む独立したイルベサルタン単位および２）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩およびアルカリ性添加剤を含む独立したＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤単位を含み、上記の独立した単位がカプセル内で互いに分離されている製剤を提供する。本発明における医薬複合カプセル製剤の実施形態を図７に示す。

本発明の医薬複合カプセル製剤において、独立したイルベサルタン単位および独立したＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤単位はそれぞれ顆粒または錠剤形態である。独立したイルベサルタン単位および独立したＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤単位の少なくとも１つが錠剤形態をとり得る。つまり、カプセル製剤はイルベサルタンの顆粒または錠剤およびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の顆粒または錠剤を含むことができ、但し有効成分の少なくとも１つが錠剤の形態となる。

それゆえ、本発明の一実施形態において、カプセル製剤は、１）イルベサルタンまたはその薬学的に許容され得る塩を含むイルベサルタンの顆粒または錠剤および２）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩およびアルカリ性添加剤を含むＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の顆粒または錠剤が充填されるが、互いに分離されている硬質カプセルである。好ましくは、錠剤は直径および厚さがともに３ｍｍ以下の寸法の小型錠剤であり得る。独立した単位のそれぞれを被覆し、確実に互いをより完全に物理的に遮蔽することができる。

本発明の別の実施形態において、本発明はイルベサルタンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む錠剤およびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩およびアルカリ性添加剤を含む錠剤が充填される硬質カプセルの形態のカプセル製剤を提供する。カプセル製剤は、例えばイルベサルタンまたはその薬学的に許容され得る塩を錠剤に圧縮し、それとは別にＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩をアルカリ性添加剤と併せて錠剤に圧縮し、各錠剤をともに適切なサイズ、例えばカプセルサイズ１のカプセルに充填することにより調製することができる。

別の実施形態において、本発明はイルベサルタンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む顆粒およびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩およびアルカリ性添加剤を含む錠剤が充填される硬質カプセルの形態のカプセル製剤を提供する。

別の実施形態において、本発明はイルベサルタンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む錠剤およびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩およびアルカリ性添加剤を含む顆粒が充填される硬質カプセルの形態のカプセル製剤を提供する。

本発明における独立したイルベサルタン単位は、有効成分としてイルベサルタンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む。イルベサルタンまたはその薬学的に許容され得る塩は、アンジオテンシンＩＩＡＴ_１受容体に高い親和性をもつ強力な長時間作用型アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストである。この受容体に結合すると、イルベサルタンは血管収縮、アルドステロンの放出および腎臓の水およびナトリウムの保留を含むアンジオテンシンの活性を遮断する。これらのアンジオテンシン拮抗活性を用いて、イルベサルタンは心血管疾患、特に高血圧および心不全の治療に適用できる。当業者において容易に利用可能である限り、任意の薬学的に許容され得る塩を本発明に使用することができる。塩の例として、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩およびアンモニウム塩がある。

本発明における独立したイルベサルタン単位は、前記単位の総重量に対して約２０〜７０重量％、好ましくは約４０〜７０重量％の量でイルベサルタンまたはその薬学的に許容され得る塩を含有することができ、例えば、単位製剤当たり８〜６００ｍｇの有効成分、好ましくは１００〜２００ｍｇの有効成分に相当する治療有効量の単位製剤形態で含有されることができるが、含有量はそれらに限定されない。

本発明において、独立したイルベサルタン単位、例えばイルベサルタンの顆粒または錠剤は、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、希釈剤、着色剤、抗粘着付与剤、界面活性剤およびそれらの混合物からなるが、それに限定されない群から選択される薬学的に許容され得る添加剤をさらに含むことができる。さらに、独立したイルベサルタン単位はイルベサルタンの疎水性を改善する界面活性剤をさらに含むことができる。界面活性剤を含む場合、界面活性剤は湿式造粒を強化し、圧縮後の錠剤の放出を容易にし、薬学的有効成分の溶出を促進することができる。

本発明において有用な結合剤の例として、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ゼラチン、ポビドンおよびそれらの混合物があるが、それらに限定されない。結合剤は顆粒または錠剤の総重量に対して約２〜２０重量％の量、好ましくは約２〜１０重量％の量で使用することができる。

本発明において有用な崩壊剤は、トウモロコシデンプン、クロスポピドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、グリコール酸デンプンナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよびそれらの混合物からなる群から選択されるが、それらに限定されない。崩壊剤は顆粒または錠剤の総重量に対して約１〜２０重量％、好ましくは約１〜１５重量％の量で使用することができる。

本発明において有用な潤滑剤は、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、水素添加植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、タルクおよびそれらの混合物からなる群から選択され得るが、それらに限定されない。潤滑剤は顆粒または錠剤の総重量に対して約０．２〜５重量％、好ましくは約０．５〜４重量％の量で使用することができる。

本発明において有用な界面活性剤の例として、ラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物、好ましくはポロキサマーがあるがそれらに限定されない。界面活性剤は安定性を考慮して独立したイルベサルタン単位内にのみ含有されることが好ましいが、他の独立した単位内であってもよい。

好ましい一実施形態において、独立したイルベサルタン単位は、イルベサルタンの顆粒または錠剤の総重量に対して（ａ）２０〜７０重量％（例えば、５０重量％）の量のイルベサルタン、（ｂ）１〜７０重量％の量の希釈剤、（ｃ）２〜２０重量％の量の結合剤、（ｄ）１〜２０重量％の量の崩壊剤、（ｅ）０．１〜５重量％の量の抗粘着付与剤、（ｆ）０．２〜５重量％の量の潤滑剤、および（ｇ）２重量％未満（例えば、０．１〜１重量％）の量の着色剤を含むことができる。

その一方で、独立したＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤単位は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩およびアルカリ性添加剤を含む。

本発明において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤はロスバスタチン（米国特許第４，２３１，９３８号）、ロバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン（米国特許第４，３４６，２２７号および同第４，４１０，６２９号）、フルバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン（米国特許第４，４４８，７８４号および同第４，４５０，１７１号）、リバスタチン、セリバスタチン、ベロスタチン、メバスタチン（米国特許第３，９８３，１４０号）、それらの薬学的に許容され得る塩、それらの前駆体物質およびそれらの混合物、好ましくはアトルバスタチンカルシウムからなる群から選択され得るが、それらに限定されない。

本発明における独立したＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤単位は、前記単位の総重量に対して約５〜２０重量％、好ましくは５〜１０重量％（例えば、約８重量％）の量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤または薬学的に許容され得る塩を含むことができ、例えば、単位製剤当たり０．５〜１００ｍｇの有効成分、好ましくは２．５〜８０ｍｇの有効成分、より好ましくは５〜８０ｍｇの有効成分に相当する治療有効量の単位製剤形態で含有されることができるが、それらに限定されない。

上記のように、アルカリ性添加剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の安定性を増大させるように、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤単位内にのみ存在する。後に、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤単位内のアルカリ性添加剤も機能し、イルベサルタンの溶解度が増大するアルカリ性環境をもたらすことによりイルベサルタンのバイオアベイラビリティを改善する。

アルカリ性添加剤は、アルカリ性無機化合物（例えば、ＮａＨＣＯ_３、ＣａＣＯ_３、ＭｇＣＯ_３、ＫＨ_２ＰＯ_４、Ｋ_２ＨＰＯ_３および第三リン酸カルシウム）、アルギニン、リジン、ヒスチジン、メグルミン、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メタケイ酸マグネシウムアルミニウム、それらの塩およびそれらの混合物、好ましくはＮａＨＣＯ_３、ＣａＣＯ_３、ＭｇＣＯ_３、またはその混合物からなる群から選択され得るが、それらに限定されない。アルカリ性添加剤をＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の１重量部に対して２〜１０重量部の量で使用することができ、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の顆粒または錠剤の総重量に対して約８〜６５重量％の量で含有することができる。

本発明において、独立したＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤単位、例えばＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の顆粒または錠剤はさらに、水性希釈剤、崩壊剤、結合剤、担体、充填剤、潤滑剤、レオロジー改質剤、結晶化遅延剤、可溶化剤、着色剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤、乳化剤、被覆剤、またはそれらの混合物からなる群から選択される薬学的に許容され得る添加剤を含むことができる。

水性希釈剤は、マンニトール、スクロース、ラクトース、ソルビトール、キシリトール、グルコースおよびそれらの混合物から選択され得るが、それらに限定されない。

崩壊剤の例として、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウムおよびクロスカルメロースナトリウムがある。適切な選択は、典型的に使用される崩壊剤からなされ得る。結合剤の好ましい例として、ポビドン、コポビドンおよびセルロースがある。本発明において有用な潤滑剤の中には、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、グリセリン脂肪酸エステルおよびジベヘン酸グリセリンがある。任意の典型的な潤滑剤を使用することができる。被覆剤は、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、またはエチルセルロースであってよく、典型的に使用される被覆剤から適切に選択することができる。

本発明の好ましい実施形態において、独立したＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の顆粒または錠剤の総重量に対して（ａ）５〜２０重量％の量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、（ｂ）２〜７０重量％の量の薬学的に許容され得る希釈剤、崩壊剤および結合剤、（ｃ）０．５〜２重量％の量の潤滑剤または被覆剤および（ｄ）８〜６５重量％の量のアルカリ性添加剤を含むことができる。

独立したイルベサルタン単位または独立したＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤単位に関与する錠剤のそれぞれはさらに被覆層を含み得る。被覆層を独立したイルベサルタン単位および独立したＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤単位の少なくとも１つに塗布し、前記単位を互いに完全に分離し、そうして有効成分の安定性および溶出プロフィールを改善する。

被覆する場合、カプセルに充填される、直径および厚さ３ｍｍ以下の寸法の小型錠剤の機械的強度が改善され得るため、続く充填プロセスおよび最終生成物の品質にプラスの影響を与える。さらに、小型錠剤の被覆は最終生成物の製造速度に大きく貢献する。例えば、適切な機械的強度をもつ被覆された小型錠剤は、錠剤を入れたカプセル充填機のホッパーおよび送達ポンプにより生じる破壊力に耐えることができる。

錠剤の被覆層において、典型的なポリマーを被覆材料として使用することができる。例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびそれらの混合物からなる群から選択されるがそれらに限定されない。被覆材料は、製剤に最適なサイズを付与し、製剤を効率よく調製するのに足りる少量を使用することが好ましい。被覆材料は、錠剤の総重量に対して１〜２０重量％、好ましくは２〜１０重量％の量で使用することができる。

当技術分野において許容される限り、任意の硬質カプセルを本発明のカプセル製剤に使用することができる。本発明において有用な硬質カプセルはゼラチン、ヒプロメロース、プルラン（例えば、ＮＰＣａｐ（商標）、Ｃａｐｓｕｇｅｌ）またはポリビニルアルコール製であってよい。

典型的な医薬品に対して許容される限り、任意のカプセルサイズを本発明のカプセル製剤に利用可能な硬質カプセルに使用することができる。製薬分野において、カプセルサイズ、すなわち、カプセルの内部体積はカプセルサイズ番号を添付することにより区別することができる。例えば、０．９５ｍＬの体積はカプセルサイズ００、０．６８ｍＬはカプセルサイズ０、０．４７ｍＬはカプセルサイズ１、０．３７ｍＬはカプセルサイズ２、０．２７ｍＬはカプセルサイズ３および０．２０ｍＬはカプセルサイズ４と表記される（Ｓｕｈｅｕｎｇ Ｃａｐｓｕｌｅのウェブページを参照のこと）。カプセルサイズが小さい方が薬物コンプライアンスには良いが、充填する有効成分の含有量を考慮し、サイズが０、１、２、３または４のカプセルを使用することができる。カプセルサイズ１、２、または３が好ましい。

本発明の別の態様において、本発明は医薬複合カプセル製剤を調製する方法であって、１）イルベサルタンまたはその薬学的に許容され得る塩を含むイルベサルタンの顆粒または錠剤を形成すること、２）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩およびアルカリ性添加剤を含むＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の顆粒または錠剤を形成すること、および３）ステップ１）のイルベサルタンの顆粒または錠剤とステップ２）のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の顆粒または錠剤を硬質カプセルに充填することを含み、上記のイルベサルタンの顆粒または錠剤がカプセル内で上記のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の顆粒または錠剤と分離されて存在する、方法を提供する。

一実施形態において、本方法は、ｉ）薬学的に許容され得る添加剤と混合してイルベサルタンまたはその薬学的に許容され得る塩を造粒して顆粒を形成し、場合により顆粒を錠剤に圧縮すること、ｉｉ）薬学的に許容され得る添加剤と混合してＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩およびアルカリ性添加剤を造粒して顆粒を形成し、場合により顆粒を錠剤に圧縮すること（および場合により、ステップｉ）のイルベサルタンの顆粒または錠剤およびステップｉｉ）のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の顆粒または錠剤を被覆すること）、およびｉｉｉ）ステップｉ）のイルベサルタンの顆粒または錠剤とステップｉｉ）のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の顆粒または錠剤を硬質カプセルに、上記のイルベサルタンの顆粒または錠剤が上記のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の顆粒または錠剤とカプセル内で分離されているように充填することを含む。

本発明の調製方法のステップは典型的なプロセスを使用して行われることができる。ステップｉ）またはｉｉ）において、顆粒は打錠機を使用して錠剤に圧縮することができる。好ましくは錠剤は適切な硬度、例えば１〜３０ｋｐの平均硬度を有する。平均硬度は膜被覆プロセスの前に測定することができる。場合により、本方法はさらに、ステップｉｖ）の前にステップｉ）のイルベサルタン錠剤および／またはステップｉｉ）のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤錠剤を被覆することを含む。

ステップｉｉｉ）において、イルベサルタンの顆粒または錠剤およびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の顆粒または錠剤を、カプセル内で互いに分離されて硬質カプセルに充填するが、但し、独立した単位の少なくとも１つは錠剤形態である。

本発明の方法において調製されるカプセル製剤を、高血圧、高コレステロール血症、高脂血症、心筋梗塞、脳卒中、血管形成術を必要とする疾患および慢性安定狭心症からなる群から選択される疾患を予防または治療するために経口または舌下経路を介して投与することができる。

カプセル内でそれぞれ分離された形態で存在するので、本発明におけるカプセル製剤内のイルベサルタンおよびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は完全に分離されてそれ自体の完全性を保持する。したがって、２つの有効成分の間の相互作用は最小となり、本発明のカプセル製剤は優れた生成物安定性を示し、これが治療効果の増大につながる。さらに、本発明のカプセル製剤は、経時的に安定性を評価するための新たな分析方法は必要としないが、単一製剤に対する従来の分析方法を使用して経時的安定性についてアッセイすることができる。

ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の安定化剤として作用するアルカリ性添加剤がイルベサルタンの安定性に影響を与えるという知見に基づき、イルベサルタンおよびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む医薬複合カプセル製剤を即時放出製剤として思い付いた。本発明において、有効成分を個別に造粒して各顆粒を形成し、順にこれを独立した小型錠剤に圧縮し、場合により硬質カプセルに充填する前に被覆する。それゆえ、カプセル生成物は、有効成分の高い安定性により長期間保存することができ、賦形剤含有量が非常に少ないことに起因する小さいサイズにより薬物コンプライアンスが改善される。さらに、イルベサルタンおよびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を小型錠剤の形態でカプセルに充填するとき、互いの相互作用により生じる低溶出現象を生じることなく、有効成分の即時放出が可能である（イルベサルタンまたはその薬学的に許容され得る塩、およびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩を、３０分以内に８０％以上の割合、および好ましくは１５分以内に８０％の割合で放出する）。それゆえ、本発明の医薬複合カプセル製剤は、溶出速度の改善および優れた経口バイオアベイラビリティを示し、それにより有望な治療効果を保証する。

以下に、本発明を以下の実施例によりさらに詳細に説明するが、これらは例示目的に過ぎず、本発明はそれらに限定されない。

実施例１：ロスバスタチン小型錠剤およびイルベサルタン顆粒を含むカプセルの調製（１）
表１の実施例１の欄のデータに従い、イルベサルタン（Ｈａｎｍｉ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、韓国）、ラクトース、アルファー化デンプンおよびクロスポビドンを互いに混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの液体結合剤（ＨＰＣ−Ｌ、Ｎｉｓｓｏ、日本）およびポロキサマー１８８（ＢＡＳＦ、ドイツ）水溶液を添加し、乾燥させた後、湿潤物質を３０メッシュ篩に通して選別し、湿潤顆粒を得た。続いて、湿潤顆粒を最後にタルクと混合し、イルベサルタン顆粒を調製した。

それとは別に、表１の実施例１の欄の組成により示されるように、ロスバスタチンカルシウム、ラクトース、クロスポビドンおよび炭酸水素ナトリウムを互いに混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの液体結合剤（ＨＰＣ−Ｌ）およびポリソルベート８０（Ｃｒｏｄａ、米国）水溶液を添加し、乾燥させた後、湿潤物質を３０メッシュ篩に通して選別し、湿潤顆粒を得た。これらの湿潤顆粒をクロスカルメロースナトリウムと混合し、最後にステアリン酸マグネシウムと混合し、ロスバスタチンカルシウム顆粒を調製した。次いで、このようにして得られた顆粒を小型錠剤に圧縮した後、これを被覆した。圧縮のために、回転式打錠機（Ｓｅｊｏｎｇ、ＧＲＣ−１８）を使用し、直径および厚さがともに２ｍｍの寸法の錠剤を生成した。流動層コーター（Ｄａｌｔｏｎ、ＮＱ−１６０）を使用して小型錠剤の流動層にヒドロキシプロピルメチルセルロースを表層噴霧（top-sprayed）した。

イルベサルタン顆粒およびロスバスタチン小型錠剤を表１に示すように、それぞれ所定の量を取り、カプセル充填機（ＧＫＦ−２５００、Ｂｏｓｃｈ）を使用して硬質カプセルサイズ１に充填した。

実施例２：ロスバスタチン小型錠剤およびイルベサルタン顆粒を含むカプセルの調製（２）
表１の実施例２の欄のデータに従い、イルベサルタン（Ｈａｎｍｉ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、韓国）、ラクトース、アルファー化デンプンおよびクロスポビドンを互いに混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの液体結合剤（ＨＰＣ−Ｌ、Ｎｉｓｓｏ、日本）およびラウリル硫酸ナトリウム水溶液を添加し、乾燥させた後、湿潤物質を３０メッシュ篩に通して選別し、湿潤顆粒を得た。続いて、湿潤顆粒を最後にタルクと混合し、イルベサルタン顆粒を調製した。

それとは別に、表１の実施例２の欄の組成により示されるように、ロスバスタチンカルシウム、微結晶セルロース、クロスポビドンおよび炭酸水素ナトリウムを互いに混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの液体結合剤（ＨＰＣ−Ｌ）およびポリソルベート８０（Ｃｒｏｄａ、米国）水溶液を添加し、乾燥させた後、湿潤物質を３０メッシュ篩に通して選別し、湿潤顆粒を得た。これらの湿潤顆粒をクロスカルメロースナトリウムと混合し、最後にステアリン酸マグネシウムと混合し、ロスバスタチンカルシウム顆粒を調製した。次いで、このようにして得られた顆粒を小型錠剤に圧縮した後、これを被覆した。圧縮のために、回転式打錠機（Ｓｅｊｏｎｇ、ＧＲＣ−１８）を使用し、直径および厚さがともに２ｍｍの寸法の錠剤を生成した。流動層コーター（Ｄａｌｔｏｎ、ＮＱ−１６０）を使用して小型錠剤の流動層にヒドロキシプロピルメチルセルロースを表層噴霧した。

イルベサルタン顆粒およびロスバスタチン小型錠剤を表１に示すように、それぞれ所定の量を取り、カプセル充填機（ＧＫＦ−２５００、Ｂｏｓｃｈ）を使用して硬質カプセルサイズ１に充填した。

実施例３：アトルバスタチン顆粒およびイルベサルタン小型錠剤を含むカプセルの調製（１）
表２の実施例３の欄のデータに従い、イルベサルタン（Ｈａｎｍｉ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、韓国）、マンニトール、アルファー化デンプンおよびクロスポビドンを互いに混合し、ポビドンの液体結合剤（ＢＡＳＦ、ドイツ）およびポロキサマー１８８（ＢＡＳＦ、ドイツ）水溶液を添加し、乾燥させた後、湿潤物質を３０メッシュ篩に通して選別し、湿潤顆粒を得た。続いて、湿潤顆粒をマンニトール、二酸化ケイ素およびクロスポビドンと混合し、最後にステアリン酸マグネシウムと混合し、イルベサルタン顆粒を調製した。次いで、このようにして得られた顆粒を小型錠剤に圧縮し、被覆した。これに関し、回転式打錠機（Ｓｅｊｏｎｇ、ＧＲＣ−１８）を使用し、直径および厚さが２ｍｍの寸法に小型錠剤を調製した。流動層コーター（Ｄａｌｔｏｎ、ＮＱ−１６０）を使用して小型錠剤にヒドロキシプロピルメチルセルロースを表層噴霧した。

それとは別に、表２の実施例３の欄の組成により示されるように、アトルバスタチンカルシウム（ＴＥＶＡ、インド）、ラクトース、クロスカルメロースナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムを互いに混合し、ポビドンの液体結合剤およびポリソルベート８０（Ｃｒｏｄａ、米国）水溶液を添加し、乾燥させた後、湿潤物質を３０メッシュ篩に通して選別し、湿潤顆粒を得た。続いて、湿潤顆粒を最後にステアリン酸マグネシウムと混合し、アトルバスタチンカルシウム顆粒を調製した。

イルベサルタン小型錠剤およびアトルバスタチン顆粒を表２に示すように、それぞれ所定の量を取り、カプセル充填機（ＧＫＦ−２５００、Ｂｏｓｃｈ）を使用して硬質カプセルサイズ１に充填した。

実施例４：アトルバスタチン顆粒およびイルベサルタン小型錠剤を含むカプセルの調製（２）
表２の実施例４の欄のデータに従い、アトルバスタチンカルシウム（ＴＥＶＡ、インド）、ラクトース、クロスカルメロースナトリウムおよび炭酸マグネシウム（Ｔｏｍｉｔａ、日本）を互いに混合し、ポビドンの液体結合剤およびポリソルベート８０（Ｃｒｏｄａ、米国）水溶液を添加し、乾燥させた後、湿潤物質を３０メッシュ篩に通して選別し、湿潤顆粒を得た。続いて、湿潤顆粒を最後にステアリン酸マグネシウムと混合し、アトルバスタチン顆粒を調製した。

実施例３と同様に調製したイルベサルタン小型錠剤およびアトルバスタチン顆粒を表２に示すように、それぞれ所定の量を取り、カプセル充填機（ＧＫＦ−２５００、Ｂｏｓｃｈ）を使用して硬質カプセルサイズ１に充填した。

実施例５：アトルバスタチン小型錠剤およびイルベサルタン小型錠剤を含むカプセルの調製
表３に記載の組成に従い、イルベサルタン（Ｈａｎｍｉ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、韓国）、マンニトール、アルファー化デンプンおよびクロスカルメロースナトリウム（ＤＭＶ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を互いに混合し、ポビドンの液体結合剤（ＢＡＳＦ、ドイツ）およびポロキサマー１８８（ＢＡＳＦ、ドイツ）水溶液を添加し、乾燥させた後、湿潤物質を３０メッシュ篩に通して選別し、湿潤顆粒を得た。続いて、湿潤顆粒をマンニトール、二酸化ケイ素およびクロスカルメロースナトリウムと混合し、最後にステアリン酸マグネシウムと混合し、イルベサルタン顆粒を調製した。

それとは別に、表３に記載の組成により示されるように、アトルバスタチンカルシウム（ＴＥＶＡ、インド）、マンニトール、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよび炭酸マグネシウム（Ｔｏｍｉｔａ、日本）を互いに混合し、ＨＰＣの液体結合剤およびポリソルベート８０（Ｃｒｏｄａ、米国）水溶液を添加し、乾燥させた後、湿潤物質を３０メッシュ篩に通して選別し、湿潤顆粒を得た。続いて、湿潤顆粒を最後にクロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、アトルバスタチンカルシウム顆粒を調製した。

イルベサルタン顆粒およびアトルバスタチンカルシウム顆粒を小型錠剤にそれぞれ圧縮し、被覆した。これに関し、回転式打錠機（Ｓｅｊｏｎｇ、ＧＲＣ−１８）を使用し、直径および厚さが２ｍｍの寸法に小型錠剤を調製した。流動層コーター（Ｄａｌｔｏｎ、ＮＱ−１６０）を使用して小型錠剤にＯｐａｄｒｙ（商標）ＩＩ ８５Ｆ１８４２２ホワイトを表層噴霧した。

イルベサルタン小型錠剤およびアトルバスタチン小型錠剤を表３に示すように、それぞれ所定の量を取り、カプセル充填機（ＧＫＦ−２５００、Ｂｏｓｃｈ）を使用して硬質カプセルサイズ１に充填した。

比較例１：アルカリ性添加剤非含有アトルバスタチン小型錠剤およびイルベサルタン小型錠剤を含むカプセルの調製
表３に記載の組成を使用して、アルカリ性添加剤として炭酸マグネシウムを使用しなかった以外は実施例５と同様にカプセルを調製した。

比較例２：アトルバスタチン錠剤およびイルベサルタン錠剤を含む硬質カプセルの調製
イルベサルタン顆粒およびアトルバスタチンカルシウム顆粒を実施例５と同様に調製した。回転式打錠機（Ｓｅｊｏｎｇ、ＧＲＣ−１８）を使用して、イルベサルタン顆粒を２つの錠剤に圧縮し、その一方でアトルバスタチン顆粒を１つの錠剤に圧縮した。錠剤のそれぞれを、上記の実施例で調製された小型錠剤より大きい直径５ｍｍのサイズに調製した。

錠剤をパンコーター（Ｓｅｊｏｎｇ、ＳＦＣ−３０）を使用してＯｐａｄｒｙ（商標）ＩＩ ８５Ｆ１８４２２ホワイトで被覆した後、実施例５と同様に硬質カプセルサイズ０に充填した。

比較例３：アトルバスタチンおよびイルベサルタンを含む２層錠剤の調製
以下の表４に記載の組成に従い、顆粒を実施例５と同様にイルベサルタン（Ｈａｎｍｉ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、韓国）およびアトルバスタチンカルシウム（ＴＥＶＡ、インド）からそれぞれ調製した。２層錠剤用プレスを使用して、イルベサルタン顆粒およびアトルバスタチン顆粒をそれぞれ２層錠剤に圧縮した。続いて錠剤をパンコーター（Ｓｅｊｏｎｇ、ＳＦＣ−３０）を使用してＯｐａｄｒｙ（商標）ＩＩ ８５Ｆ１８４２２ホワイトで被覆した。

試験例１：製剤の安定性試験
実施例５および比較例１〜３で調製した製剤の安定性を、製剤のそれぞれを１ｇのシリカゲルとともにＨＤＰＥボトルに充填後、３、６、９、１２、１８、２４および３６か月間の長期間条件下（２５℃、６０％ＲＨ）において保存した後にアトルバスタチンの分解生成物（ＲＲＴ１．８１）を測定することによりアッセイした。

＜アトルバスタチンの関連物質の分析条件＞
（１）検出器：ＵＶ分光計（検出波長２５４ｎｍ）
（２）カラム：５μｍのＣ_１８を充填した内径約４．６ｍｍおよび長さ約２５０ｍｍの鋼鉄チューブまたは同様のカラム（例えば、Ｋｒｏｍａｓｉｌ１００−５、Ｃ１８）
（３）移動相Ａ：アセトニトリル／テトラヒドロフラン／緩衝液１（３１：９：６０、ｖ／ｖ）（緩衝液１：０．０５Ｍ ＮＨ_４Ｈ_２ＰＯ_４（ｐＨ５．０、ｐＨはアンモニア水で調節した））
移動相Ｂ：アセトニトリル／緩衝液２（７５：２５、ｖ／ｖ）、
（緩衝液２：緩衝液１／ＴＨＦ（６０：９、ｖ／ｖ））
（４）希釈剤：アセトニトリル／テトラヒドロフラン／水（６０：５：３５、ｖ／ｖ）
（５）注入量：１０μＬ
（６）温度：３５℃
（７）流量：１．８ｍＬ／分

さらに、各製剤を１、３および６か月間の加速条件（４０℃、７５％ＲＨ）で保存した後に、イルベサルタンの分解生成物（ＲＲＴ０．８）を定量化した。

＜イルベサルタンの関連物質の分析条件＞
（１）検出器：ＵＶ分光計（検出波長２２０ｎｍ）
（２）カラム：５μｍのＣ_１８を充填した内径約４．６ｍｍおよび長さ約２５０ｍｍの鋼鉄チューブまたは同様のカラム
（３）移動相：アセトニトリル／リン酸緩衝液（６０：４０、ｖ／ｖ）
（リン酸緩衝液＝リン酸５．５ｍＬの純水１Ｌ溶液（ｐＨ５．０、ｐＨはトリエチルアミンで調節した））
（４）希釈剤：メタノール
（５）注入量：１５μＬ
（６）温度：３０℃
（７）流量：１．２ｍＬ／分
結果を表６Ａおよび６Ｂならびに図１および２に示す。

表６Ａおよび６Ｂからかわるように、アトルバスタチン（ＲＲＴ１．８１）およびイルベサルタン（ＲＲＴ０．８）の分解生成物は経時的に量が増加した。関連物質のＩＣＨガイドラインによると、イルベサルタンおよびアトルバスタチンはともに、加速条件下の６か月間または長期条件下の２４〜３６か月間では０．２％以下の割合で分解しなければならない。本発明における製剤はアルカリ性添加剤の含有によりアトルバスタチンの安定性を改善した。比較例１〜３の製剤に対する優れた安定性に加え、本発明の製剤は３年以上の保存可能期間を有する生成物として証明された。

試験例２：イルベサルタンの溶出アッセイ
実施例５および比較例１〜３の製剤のイルベサルタンの溶出について、以下の溶出試験条件においてアッセイした。Ａｐｒｏｖｅｌ（商標）１５０ｍｇ（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）を対照として使用した。結果を図３に示す。

＜溶出試験条件＞
（１）溶出試験器：ＰＴＷＳ−１２１０（Ｐｈａｒｍａｔｅｓｔ、ドイツ）
（２）溶出媒体：０．１ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ
（３）媒体の温度：３７±０．５℃
（４）媒体量：１０００ｍＬ
（５）撹拌速度：５０ｒｐｍ
（６）サンプリング：試験が行われた後、溶出媒体を５、１０、１５、３０および４５分に取り出し、０．４５μｍの膜フィルターに通して濾過した。各時間でサンプリング後、新しい溶出媒体を同量、試験器に補充した。

＜分析方法＞
（１）分析器：高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
（２）移動相：アセトニトリル／テトラヒドロフラン／緩衝液１（３１：９：６０）
（緩衝液１＝０．０５Ｍ ＮＨ_４Ｈ_２ＰＯ_４、ｐＨ５．０、ｐＨはアンモニア水で調節した）
（３）検出器：ＵＶ分光計（２４４ｎｍ）
（４）カラム：５μｍのオクタデシルシリル化シリカゲルを充填した内径約４．６ｍｍおよび長さ約１５０ｍｍのカラム
（５）流量：１．８ｍＬ／分
試験例３：アトルバスタチンカルシウムの溶出試験
実施例５および比較例１〜３の製剤のアトルバスタチンカルシウムの溶出について、以下の溶出試験条件においてアッセイした。Ｌｉｐｉｔｏｒ（商標）（Ｐｆｉｚｅｒ）２０ｍｇを対照として使用した。結果を図４に示す。

＜溶出試験条件＞
（１）溶出試験器：ＰＴＷＳ−１２１０（Ｐｈａｒｍａｔｅｓｔ、ドイツ）
（２）溶出媒体：精製水
（３）媒体の温度：３７±０．５℃
（４）媒体量：９００ｍＬ
（５）撹拌速度：５０ｒｐｍ
（６）サンプリング：試験が行われた後、溶出媒体を５、１０、１５、３０および４５分に取り出し、０．４５μｍの膜フィルターに通して濾過した。各時間でサンプリング後、新しい溶出媒体を同量、試験器に補充した。

図３および４からわかるように、３ｍｍより大きい錠剤を含むカプセル（比較例２）は最初の５分間の溶出速度が遅く、対照の１０分後のものと同様の溶出挙動を示し、これはカプセルの内側にある錠剤が溶出する前に外側のゼラチンカプセルが崩壊する時間のずれに対応し、ゼラチンがカプセルの内側にある錠剤の崩壊に影響することを示した。さらに、アルカリ性安定化剤を含有しないカプセル（比較例１）は、後半の段階までもアトルバスタチンの溶出速度は遅いままであった。

対照的に、小型錠剤を特徴とする本発明におけるカプセル製剤（実施例５）は急速に崩壊した。詳細には、有効成分の溶出は、溶出媒体がカプセルの崩壊時に生成された孔を通してゼラチンカプセルに流入するとすぐに開始された。小さいサイズの錠剤のため、有効成分がより急速にカプセルから溶出した。さらに、本発明の製剤が、有効成分について分析したときに、対照と等しいレベルの溶出速度を有することがわかった。

総重量は小さいけれども、本発明のカプセル製剤は、２層製剤（比較例３）と等しいレベルの溶出速度を示し、したがって、２層製剤と比較して高い溶出効果を発揮した。したがって、本発明のカプセル製剤は、賦形剤の含有量を減少させる一方で安定性および溶出速度を改善し、これが薬物コンプライアンスの改善の期待へとつながる。

試験例４：イルベサルタンの溶解度についてのアッセイ
実施例５および比較例１で調製された製剤のイルベサルタンの溶解度についてアッセイした。ＵＳＰ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ａｐｐａｒａｔｕｓ２（Ｐａｄｄｌｅ）に従って、サンプルのそれぞれのカプセル１０個を、５０ｒｐｍで撹拌しながら水１，０００ｍＬおよびｐＨ６．８溶液１，０００ｍＬに溶出した。１２時間後、溶液のイルベサルタンの溶解度について分析した。結果を図５に示す。

図５のデータから明らかなように、本発明の製剤は、比較例１のアルカリ性添加剤非含有製剤と比較して、水およびｐＨ６．８溶液においてかなり高いイルベサルタン溶解度を示した。これらの結果は、アルカリ性添加剤が水不溶性化合物のイルベサルタンの溶解度を改善することを明示した。

試験例５：イルベサルタンのバイオアベイラビリティについてのアッセイ
実施例５および比較例１において調製された製剤のイルベサルタンのバイオアベイラビリティについて以下の表７に記載の実験方法に従いビーグル犬においてアッセイした。

結果を表８および図６に記載する。図６はイルベサルタンの血清濃度（ｎｇ／ｍＬ）と時間（時間）の数値平均を線形尺度で示す。

表８および図６のデータからわかるように、本発明の製剤は比較例１のアルカリ性添加剤非含有製剤よりバイオアベイラビリティが高値であり、アルカリ性添加剤がイルベサルタンのバイオアベイラビリティを改善したことを示した。

本発明を上記の特定の実施形態に関して記載したが、種々の修正および変更が当業者により本発明に対してなされ、それはまた添付の特許請求の範囲により定義される本発明の範囲内であることが理解されるはずである。

Claims (24)

1. 医薬複合カプセル製剤であって、
   １）イルベサルタンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む独立したイルベサルタン単位および、
   ２）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩およびアルカリ性添加剤を含む独立したＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤単位を含み、
   前記独立した単位がカプセル内で互いに分離されている、製剤。
2. 該ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がロスバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、シムバスタチン、リバスタチン、セリバスタチン、ベロスタチン、メバスタチン、それらの薬学的に許容され得る塩、それらの前駆体物質およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬複合カプセル製剤。
3. 該ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がアトルバスタチンカルシウムである、請求項２に記載の医薬複合カプセル製剤。
4. 該独立したイルベサルタン単位および該独立したＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤単位がそれぞれ顆粒または錠剤形態である、請求項１に記載の医薬複合カプセル製剤。
5. 該独立したイルベサルタン単位および該独立したＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤単位の少なくとも１つが錠剤形態をとる、請求項４に記載の医薬複合カプセル製剤。
6. 該錠剤が３ｍｍ以下の直径を有する、請求項４に記載の医薬複合カプセル製剤。
7. 該錠剤が３ｍｍ以下の厚さを有する、請求項４に記載の医薬複合カプセル製剤。
8. 該錠剤が被覆層をさらに含む、請求項４に記載の医薬複合カプセル製剤。
9. 該被覆層がメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびそれらの混合物からなる群から選択される被覆材料からなる、請求項８に記載の医薬複合カプセル製剤。
10. 該被覆材料を該錠剤の総重量に対して１〜２０重量％の量で使用する、請求項９に記載の医薬複合カプセル製剤。
11. 該カプセルが硬質カプセルである、請求項１に記載の医薬複合カプセル製剤。
12. 該カプセルがヒプロメロース、プルラン、ゼラチンおよびポリビニルアルコールからなる群から選択される材料からなる、請求項１１に記載の医薬複合カプセル製剤。
13. 該アルカリ性添加剤がＮａＨＣＯ_３、ＣａＣＯ_３、ＭｇＣＯ_３、ＫＨ_２ＰＯ_４、Ｋ_２ＨＰＯ_３、第三リン酸カルシウム、アルギニン、リジン、ヒスチジン、メグルミン、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メタケイ酸マグネシウムアルミニウム、それらの塩およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬複合カプセル製剤。
14. 該アルカリ性添加剤がＮａＨＣＯ_３、ＭｇＣＯ_３、またはそれらの混合物である、請求項１３に記載の医薬複合カプセル製剤。
15. 該アルカリ性添加剤をＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の１重量部に対して２〜１０重量部の量で使用する、請求項１に記載の医薬複合カプセル製剤。
16. 該独立したイルベサルタン単位が結合剤、崩壊剤、潤滑剤、希釈剤、着色剤、抗粘着付与剤、界面活性剤およびそれらの混合物からなる群から選択される薬学的に許容され得る添加剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬複合カプセル製剤。
17. イルベサルタンまたはその薬学的に許容され得る塩を単位製剤当たり８ｍｇ〜６００ｍｇの量で含む、請求項１に記載の医薬複合カプセル製剤。
18. 該ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩を単位製剤当たり５ｍｇ〜８０ｍｇの量で含む、請求項１に記載の医薬複合カプセル製剤。
19. 該イルベサルタンおよび該ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が個々に３０分以内に８０％以上の割合で放出される、請求項１に記載の医薬複合カプセル製剤。
20. 該イルベサルタンおよび該ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が個々に１５分以内に８０％以上の割合で放出される、請求項１９に記載の医薬複合カプセル製剤。
21. 高血圧、高コレステロール血症、高脂血症、心筋梗塞、脳卒中、血管形成術を必要とする疾患および慢性安定狭心症からなる群から選択される疾患を予防し、または治療するために使用される、請求項１に記載の医薬複合カプセル製剤。
22. １）イルベサルタンまたはその薬学的に許容され得る塩を含むイルベサルタンの顆粒または錠剤を形成すること、
    ２）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩およびアルカリ性添加剤を含むＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の顆粒または錠剤を形成すること、
    ３）ステップ１）のイルベサルタンの顆粒または錠剤と該ステップ２）のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤顆粒または錠剤を硬質カプセルに、前記イルベサルタン顆粒または錠剤が前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の顆粒または錠剤と該カプセル内で分離されるように充填すること、
    を含む、請求項１に記載の医薬複合カプセル製剤を調製する方法。
23. ステップ１）のイルベサルタンまたはその薬学的に許容され得る塩およびステップ２）のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩の少なくとも１つが錠剤に形成される、請求項２２に記載の方法。
24. さらに該錠剤を被覆することを含む、請求項２３に記載の方法。

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