KR101181172B1 - 방출성이 제어된 시간차 투여 약제학적 제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 활성성분으로 아토르바스타틴(Atorvastatin), 그의 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용하는 염을 포함하는 선방출성 구획 및 약리학적 활성성분으로 암로디핀(Amlodipine), 그의 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용하는 염을 표함하는 지연방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다. 본 발명의 제제는 아토르바스타틴과 암로디핀의 용출속도를 달리 구성하여 약물 상호간의 길항 작용 및 부작용을 방지하고, 2종의 약물을 단회 투여함으로써 환자의 복용을 용이하게 하는 효과를 나타낸다.

암로디핀, 아토르바스타틴, 시간차 투여, 복합제제

Description

방출성이 제어된 시간차 투여 약제학적 제제{Pharmaceutical formulation with chronotherapeutically controlled-release}

본 발명은 복합성분 각각의 체내 약리 작용 발현 시간에 시차를 두어 투약하는 이른바 시간차 투약(Chronotherapy) 원리와 약물의 체내 대사 원리(Xenobiotics)를　적용하여 특정 속도로 각 약물을 제어 방출할 수 있도록 설계한 방출성이 제어된 암로디핀 및 약학적으로 허용가능한 그 염류와 아토르바스타틴 및 약학적으로 허용가능한 그 염류를 활성성분으로 하는 복합제제에 관한 것이다.

고지질혈증 또는 혈청내 지질의 상승은 심혈관 질환 및 동맥 경화증의 발생 빈도 증가와 관련이 있으며, 이러한 고지질혈증에는 고콜레스테롤혈증, 가족성 이상베타지단백혈증, 당뇨병 이상지질혈증, 신증 이상지질혈증 및 가족성 복합고지질혈증 등이 있다. 이 중 고콜레스테롤혈증은 혈청내 저밀도지단백(LDL)-콜레스테롤 및 혈청내 총콜레스테롤의 상승을 특징으로 하는데, 혈청내 지질, 특히 LDL-콜레스테롤 수치를 낮추면 심혈관 질환의 발병 가능성이 저하될 수 있으며, 동맥경화증의 진행이 지연되거나 또는 동맥경화증의 퇴행을 유도할 수 있다.[American diabetes association, Diabetic care, 23(supple.), p. 57-65, 2000]

다시 말해서, 고콜레스테롤혈증 및 고지질혈증은 관상 동맥, 경동맥 및 말초 동맥을 포함하는 동맥내에 지질 침적물이 불균등하게 분포함을 특징으로 하는 죽상동맥경화증의 초기 발병에 관여한다. 또한 불규칙한 죽종 분포는 관상 동맥 손상과 심혈관 질환의 특징이 된다[Am.J.Cardiol., vol.59(14), p.91-94, 1987].

따라서, 고지질혈증 또는 고콜레스테롤혈증으로 진단된 개체의 심혈관 질환, 특히 관상동맥 질환의 위험을 감소시키기 위해 동맥경화증의 진행을 지연시키거나 또는 동맥경화증의 퇴행을 유도하는 지질 저하 치료법이 연구되고 있다.

동맥경화증을 치료하기 위해 고혈압 치료제인 암로디핀과 같은 칼슘채널 길항제를 지질 강하제와 함께 투여하여 큰 상승 효과를 얻을 수 있음이 알려져 있으며[Kramsch et.al., Journal of Human Hypertension, 9 (Suppl.1), p.53-59, 1995], 사람에서도 칼슘채널 길항제가 초기 동맥경화성 병소의 치료에 유리한 효과를 가져올 수 있음이 알려져 있다[Lancet, 335, p.1109-1139, 1990 ;및 Circulation, 82, p.1940-1953, 1990]. 오레코브(Orekhov) 등의 문헌[Int J Cardiol, 62, p.67-77, 1997]에는 동맥경화증의 치료를 위해 지질저하제(로바스타틴)와 배합한 암로디핀의 용도가 개시되어 있다.

스타틴(Statin)계 지질저하제는 다음과 같은 일반 정보를 가진다. 협심증이나 심근경색 등, 관상동맥경화증으로 인한 심장병 예방과 치료에 HMG-CoA 환원효소 억제제인 스타틴계 지질저하제가 일차 선택 약임은 주지의 사실이다[Lancet, 346, p.750-753, 1995 ; Am J Cardiol, 82, p. 57-59 1998 ; Am J Cardiol , 76, p.107-112, 1995 ; Hypertens Res , 26, p. 699-704, 2003 ; Hypertens Res, 26, p.273-280, 2003 ; Br Med Bull, 59, p.3-16, 2001 ; Am J Med , 104(Suppl1), p.6-8, 1998 ; Clin Pharmacokinet, 41, p. 343-370, 2002]. 칼슘 채널 길항제는 스타틴계 지질저하제와 가장 많이 병용 처방 되는 항압제의 하나로서 대표적인 약물이 암로디핀으로 전 세계적으로 가장 많이 처방 되고 있다. [Cardiology, 80(Suppl1), p.31-36, 1992 ; J Cardiovasc Pharmacol, 12(Suppl7), p.110-113, 1988 ; Lancet, 356, p.359-365, 2000 ; Hypertens Res, 25, p. 717-725, 2002 ; Hypertens Res , 25, p. 329-333, 2002].

동맥내에 지질 침적물이 불균등하게 분포함을 특징으로 하는 죽상동맥경화증을 보인 환자는 혈관벽 내의 NO 생성계(eNOs)가 비정상적이며, 이 때문에 NO 생성이 감소하여 혈압을 높이게 된다. 일반적인 HMG-CoA 환원효소 억제제는 NO 방출 효과가 거의 없지만 암로디핀은 NO방출을 촉진하는 기능을 갖는다. 그러나 암로디핀과 아토르바스타틴의 복합투여는 NO에 대한 상승효과가 훨씬 더 발휘된다. 아토르바스타틴이 타 스타틴계 약물과 달리 페녹시기(phenoxy group)가 있으며 이 작용기에 의해 양자 공여 및 전자 안정화로 인하여 항산화 작용을 촉매함을 알 수 있다. 이는 O_2.-는 혈관 수축 작용을 NO^.-는 혈관 확장 작용을 하는 것으로 즉, 암로디핀과 아토르바스타틴의 복합투여는 이러한 혈관벽 내 eNOS 에 대한 상승효과로 인해 지질저하제인 아토르바스타틴이 칼슘채널 길항제인 암로디핀의 효과를 도와주는 복합처방인 것이다[The American Journal of Medicine, 118, 54-61, 2005]

아토르바스타틴은 HMG-CoA가 그 환원효소인 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임에이(HMG-CoA)에 의해서 메발로네이트로 환원되는 것을 강력히 억제하여 간에서의 콜레스테롤 생성을 억제하고 저밀도 지단백질 콜레스테롤(LDL-C)을 저하시키는 효과를 나타낸다. 이러한 효과로 복합 고지혈증의 치료, 임상적으로 정상적인 동맥경화장애의 치료 및 이의 진행을 예방하는데 뛰어나다. 더욱이 저밀도 지단백질 콜레스테롤의 수준을 감소시키는 작용은 관상 심장 질환에 매우 효과적이다.

간 내에서의 지질 합성은 초저녁 식사 이후 왕성해지므로 HMG-CoA 환원효소 억제제는 초저녁에 복용토록 권장되어 왔다. 아토르바스타틴은 사이토크롬 P450 3A4에 의해 대사되고 간 내에서 작용하면서 배설되므로, 사이토크롬 P450 3A4 효소를 억제하는 약물과 병용투여시 아토르바스타틴의 간 내 대사가 억제되어 혈중농도가 증가하게 되고, 이로 인해 근육용해증과 같은 부작용이 발생할 수 있고, 암로디핀은 그 자체가 활성형으로 간에 유입되면 이미 존재하는 사이토크롬 P450 3A4에 의해 자신이 일부 대사되어 불활성화 됨과 동시에 P450 3A4를 억제할 수 있는데, 본 발명의 제제를 사용함으로써 이와 같은 부작용을 피할 수 있다.

또한 두 약물의 단순 혼합시 아토르바스타틴의 용해도가 감소함을 비교용출 실험을 통하여 확인하였다. 이는 아토르바스타틴과 암로디핀을 동시 투여시 각각의 약물이 최적의 효과를 갖지 못하며 두 약물의 복용시 시간차를 두어야 각각의 약물이 최적의 효과를 갖을 수 있음을 알 수 있다.

본 발명의 시간차 투여 아토르바스타틴과 암로디핀 복합제는 각 성분의 최고 약리 효과를 제공할 뿐만 아니라 2성분을 함께 사용하였을 때 각 성분의 부작용을 줄이고, 약리 효과는 극대화한 시간차투여 복합 조성물인 것이다.

이와 같이 HMG-CoA 환원효소 억제제와 디히드로피리딘계 칼슘채널길항제의 병용 및 배합 투여가 심혈관 질환의 치료에 있어서 유리하다는 것이 알려져 있으나, 복합제제에 관한 연구는 충분히 이루어지고 있지 않다.

본 발명자들은 고혈압과 고지혈증 및 그로 인한 심혈관계 질환 또는 대사증후군의 예방 및 치료에 효과적인 복합제제를 개발하기 위해 연구한 결과 본 발명을 완성하였다.

본 발명이 해결하고자 하는 과제는, 약물간 상호작용을 최소화하여 부작용을　감소시키고, 고혈압, 고지혈증 및 그로 인한 심혈관계 질환 및 대사증후군 등의 치료 및 예방에 대하여는 상승효과를 나타내며, 복약순응도를 높일 수 있는 복합제제를 제공하고자 하는 것이다.

본 발명에 의하면 암로디핀과 아토르바스타틴을 하나의 경구 투여용 제제로 복용함으로써 병용 투여에 따른 상승효과를 제공하고, 제어 방출을 통해서 시간에 따른 개별 약물의 체내 흡수, 대사 및 작용 기전에 따라 약물의 경쟁적 상호 길항 작용을 피하여 각각의 유효 성분의 효과는 최대화하고 부작용은 최소화하며, 저녁시간대에, 바람직하게는 저녁 5시 내지 11시 사이에 1일 1회 1정을 복용함으로써 편리성까지 부가하여 환자의 복약 순응도를 더욱 높여 줄 수 있다.

본 발명은 약리학적 활성성분으로 아토르바스타틴, 그의 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 선방출성 구획 및 약리학적 활성성분으로 암로디핀, 그의 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 지연방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.

이하에서, '아토르바스타틴' 특별한 언급이 없는 한 그의 라세미체, 그의 이성질체 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 모두 포함하는 것을 의미하며, '암 로디핀' 또한 특별한 언급이 없는 한 그의 라세미체, 그의 이성질체 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 모두 포함하는 것을 의미한다.

본 발명은 선방출성 구획 중 아토르바스타틴은 방출개시 후 약 1시간 이내에 단위제제 중 아토르바스타틴 총량의 약 80% 이상이 방출되는, 바람직하게는 약 90% 이상이 방출되는 약제학적 제제를 제공한다.

본 발명은 또한 제제 중 암로디핀의 방출이, 아토르바스타틴 방출 약 1시간 이후에 개시되고 약 8시간 이전에 완료되는, 바람직하게는 아토르바스타틴 방출 약 1시간 이후에 개시되고 약 6시간 이전에 완료되는 약제학적 제제를 제공한다.

본 발명의 약제학적 제제는 아토르바스타틴의 방출 개시 후, 암로디핀 총량의 약 20% 이하 방출이 유지되는 시간이 약 2시간 이내, 바람직하게는 약 3시간 이내, 더욱 바람직하게는 약 4시간 이내인 제제를 제공하여, 암로디핀의 약효를 일정 지연시간 경과 후 효과적으로 발현할 수 있게 한다.

본 발명의 바람직한 제제에 있어서, 아토르바스타틴은 약 1시간 이내 약 80% 이상이, 바람직하게는 약 90% 이상이 용출되고; 암로디핀은 약 2시간 이후에 용출이 개시 되며, 약 4시간까지의 용출율이 약 40%를, 바람직하게는 약 30%를 넘지 않는 수준으로 방출되도록 조절된다.

또한 상기 제시된 선방출성 구획과 제어방출성 구획은 다양한 제형으로 구현 가능하다.

본 발명의 약제학적 제제의 각 구성성분을 보다 상세히 설명하면 다음과 같 다.

1. 선(先)방출성 구획

선방출성 구획은 본 발명의 약제학적 제제에 있어서 지연방출성 구획과 물리적으로 분리되고 지연방출성 구획에 비해 먼저 방출되는 구획을 의미한다.

(1) 약리학적 활성성분

선방출성 구획의 약리학적 활성성분은 아토르바스타틴 및 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 여기서 아토르바스타틴은 그의 이성질체인 (R,R) 이성질체, (R,S) 이성질체, (S,S) 이성질체 또는 (S,R )이성질체와 이들의 라세미체를 포함한다. 선방출성 구획 중 활성성분은 단위제제 중 아토르바스타틴으로 약 1 ~ 160 mg, 바람직하기로는 약 10 ~ 80 mg 포함될 수 있다.

선방출성 구획 중 아토르바스타틴은 방출개시 후 약 1시간 이내에 단위제제 중 아토르바스타틴 총량의 약 80% 이상, 바람직하게는 약 90% 이상이 방출되어, 약효를 신속하게 나타낼 수 있다.

(2) 약제학적으로 허용가능한 첨가제

본 발명의 제제는 또한 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약제학적으로 허용 가능한 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 안정화제, pH 조절제, 착색제, 향료 등의 첨가제를 사용하여 제제화할 수 있으며, 이의 함량은 아토르바스타 틴 1 중량부에 대하여 약 1~30 중량부가 바람직하다.

상기 희석제는 전분, 미세결정성셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토금속류염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜, 디칼슘포스페이트, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.

상기 결합제는 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 자당, 유당, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.

상기 pH 조절제는 초산, 아디프산, 아스코르브산, 사과산, 숙신산, 주석산, 푸마르산, 구연산과 같은 산성화제와 침강 탄산 칼슘, 암모니아수, 메글루민와 같은 염기성화제 등을 사용할 수 있다.

상기 붕해제는 전분글리콜산나트륨, 옥수수전분, 감자전분 또는 전젤라틴화전분 등의 전분 또는 변성전분; 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 또는 비검(veegum) 등의 클레이; 미세결정성셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류; 알긴산나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류; 크로스카멜로스(croscarmellose)나트륨 등의 가교 셀룰로오스류; 구아검, 잔탄검 등의 검류; 가교 폴리비닐피롤리돈(crospovidone) 등의 가교 중합체; 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.

상기 윤활제는 탈크, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘 등, 라우릴설페이트나트륨, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 나트륨스테아릴푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노레이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트 및 폴리에틸렌글리콜 등을 사용할 수 있다.

상기 안정화제는 알칼리금속의 염, 알칼리토금속의 염, 또는 이들의 혼합물인 알칼리화제를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 산화마그네슘, 탄산마그네슘, 구연산나트륨 등을 사용할 수 있으며, 아스코르빈산, 구연산, 부틸레이티드히드록시 아니솔, 부틸레이티드히드록시 톨루엔, 토코페롤 유도체를 사용할 수도 있다.

이외에도 착색제, 향료 중에서 선택된 다양한 첨가제로서 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 선택 사용하여 본 발명의 제제를 제제화할 수 있다.

본 발명에서 사용가능한 첨가제의 범위가 상기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제는 선택에 의하여 통상 범위의 용량을 함유하여 제제화할 수 있다.

2. 지연방출성 구획

지연방출성 구획은 본 발명에 의한 약제학적 제제에 있어서 선방출성 구획 활성성분의 방출 일정 시간 후에 그 활성성분이 방출되는 구획을 의미한다. 지연방출성 구획은 (1)약리학적 활성성분인 암로디핀, 그의 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 (2-1) 방출제어물질 및/또는 (2-2) 삼투압 조절제 및 반투과성막 코팅기제를 포함하며, 필요에 따라 (3) 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명에 의한 지연방출성 구획은 상업적으로 판매되는 아토르바스타틴제제와 동시에 복용될 수도 있다.

(1) 약리학적 활성성분

지연방출성 구획의 약리학적 활성성분은 암로디핀, 그의 (S)이성질체, (R)이성질체 및 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.

지연방출성 구획 중 활성성분은 단위제제 중 암로디핀으로 약 1~40mg, 바람직하게는 약 1 ~ 20mg 포함될 수 있다.

암로디핀은 아토르바스타틴의 방출 개시 후, 단위제제 중 암로디핀 총량의 약 20% 이하가 방출에 도달하는 시간이 약 2시간 이내, 바람직하게는 약 3시간 이내, 더욱 바람직하게는 약 4시간이며, 그 결과 약효 발현시간을 지연시킨다.

(2-1) 방출제어물질

본 발명의 약제학적 제제 중 지연방출성 구획은 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 친수성 고분자 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 방출제어물질을 포함하며, 바람직하게는 장용성 고분자 및 친수성 고분자의 혼합물일 수 있다. 상기 장용성 고분자 및 친수성 고분자 혼합물은 각각 암로디핀 1 중량부에 대하여 약 0.5~10 중량부 및 약 0.5~20 중량부로 포함될 수 있다.

상기 방출제어물질은 암로디핀 1중량부에 대하여, 약 0.05 ~ 30 중량부를 포 함한다. 방출제어물질이 0.05 중량부 미만일 경우 충분한 지연 시간을 갖기 어려울 염려가 있고, 30 중량부 초과 시 약물의 방출이 일어나지 않거나 지연시간의 9시간 이상이 되어 지나치게 길어지는 문제점이 있다.

상기 장용성 고분자는 pH5 미만의 산성 조건하에서 불용성이거나 또는 안정한 것으로, pH5 이상의 조건하에서 용해되거나 또는 분해되는 고분자를 말하며, 예컨대 장용성 셀룰로오스 유도체, 장용성 아크릴산계 공중합체, 장용성 말레인산계 공중합체, 장용성 폴리비닐 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 상기 장용성 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시메틸에틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트말레이트, 셀룰로오스벤조에이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스 및 에틸히드록시에틸셀룰로오스프탈레이트, 메틸히드록시에틸셀룰로오스중에서 선택된 하나 이상; 상기 장용성 아크릴산계 공중합체는 스티렌-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체, 아크릴산부틸-스티렌-아크릴산 공중합체, 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체(예컨대, 유드라짓 L 100, 유드라짓 S, 에보닉, 독일), 메타크릴산-아크릴산에틸공중합체(예컨대, 유드라짓 L 100-55, 에보닉,독일), 및 아크릴산메틸-메타크릴산-아크릴산옥틸공중합체 중에서 선택된 하나 이상; 상기 장용성 말레인산계 공중합체는 아세트산비닐-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산모 노에스테르 공중합체, 비닐메틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 에틸렌-말레인산 무수물 공중합체, 비닐부틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 아크릴로니트릴-크릴산메틸ㆍ말레인산 무수물 공중합체, 및 아크릴산부틸-스티렌-말레인산 무수물 공중합체 중에서 선택된 하나 이상; 또는 상기 장용성 폴리비닐 유도체는 폴리비닐알콜프탈레이트, 폴리비닐아세탈프탈레이트, 폴리비닐부티레이트프탈레이트 및 폴리비닐아세트아세탈프탈레이트 중에서 선택된 하나 이상이다. 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 아크릴산메틸-아크릴산 공중합체, 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체, 폴리비닐알콜프탈레이트, 폴리비닐아세트아세탈프탈레이트를 사용하며, 보다 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 아크릴산메틸-아크릴산 공중합체, 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체를 사용한다.

본 발명에 의한 장용성 고분자는 암로디핀 1 중량부 대비 약 0.1~20 중량부, 바람직하게는 약 0.5~10 중량부로 포함될 수 있으며, 0.1 중량부 미만인 경우에는 pH 5 미만에서 쉽게 용해되는 문제점이 있고, 20중량부 초과인 경우에는 불필요하게 제제 총중량이 커지거나 과도하게 용출이 지연되는 문제점이 있다.

상기 수불용성 중합체는 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되지 않는 중합체를 말하며, 예컨대, 폴리비닐아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공중합체(예컨대, 유드라짓 RS PO), 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이 트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것이다. 바람직하게는 폴리비닐아세테이트, 유드라짓 RS PO, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트를 사용하며, 보다 바람직하게는 폴리비닐아세테이트, 유드라짓 RS PO, 에틸셀룰로오스를 사용한다.

본 발명에 의한 수불용성 중합체는 암로디핀 1 중량부 대비 약 0.1~30 중량부, 바람직하게는 약 0.5~20 중량부로 포함될 수 있으며, 0.1 중량부 미만인 경우에는 약물의 방출이 제어되지 않는 문제점이 있고, 30 중량부 초과인 경우에는 과도하게 용출이 지연되는 문제점이 있다.

상기 소수성 화합물은 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되지 않는 물질을 말하며, 예컨대 지방산 및 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류, 왁스류, 무기물질, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것이며, 상기 지방산 및 지방산 에스테르류는 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트 및 스레아린산 중에서 선택된 하나 이상; 상기 지방산 알코올류는 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올 및 스테아릴알코올 등 왁스류로서 카르나우바왁스, 밀납, 및 미결정왁스 중에서 선택된 하나 이상; 또는 상기 무기물질은 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트 및 비검 중에서 선택된 하나 이상이다. 바람직하게는 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류, 왁스류, 무기물질을 사용하며, 보다 바람직하게는 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류를 사용한다.

본 발명에 의한 소수성 화합물은 암로디핀 1 중량부 대비 약 0.1~20 중량부, 바람직하게는 약 0.5~10 중량부로 포함될 수 있으며, 0.1 중량부 미만인 경우에는 약물의 방출이 제어되지 않는 문제점이 있고, 20중량부 초과인 경우에는 과도하게 용출이 지연되는 문제점이 있다.

상기 친수성 고분자는 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되는 고분자 물질을 말하며, 예컨대 셀룰로오스 유도체, 검류, 단백질류, 폴리비닐 유도체, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리에칠렌 유도체, 카르복시비닐폴리머, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것이며, 상기 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 및 히드록시에틸메틸셀룰로오스 중에서 선택된 하나 이상; 상기 검류는 구아검, 로커스트 콩 검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검, 및 잔탄검 중에서 선택된 하나 이상; 상기 단백질류는 젤라틴, 카제인, 및 제인 중에서 선택된 하나 이상; 상기 폴리비닐 유도체는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 및 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 중에서 선택된 하나 이상; 상기 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(부틸 메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(메타크릴산- 메틸메타크릴레이트) 공중합체, 및 폴리(메타크릴산-에틸아크릴레이트) 공중합체 중에서 선택된 하나 이상; 상기 폴리에틸렌 유도체는 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리에틸렌 옥사이드 중에서 선택된 하나 이상; 카 르복시비닐폴리머로서 카보머; 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것이다. 바람직하게는 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐유도체, 카르복시비닐폴리머, 폴리에틸렌 유도체를 사용하며, 보다 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 폴리비닐피롤리돈, 카보머, 폴리에틸렌 옥사이드를 사용한다.

본 발명에 의한 친수성 고분자는 암로디핀 1 중량부 대비 약 0.05~30 중량부, 바람직하게는 약 0.5~20중량부로 포함될 수 있으며, 0.05중량부 미만인 경우에는 방출속도가 조절되지 않는 문제점이 있고, 30중량부 초과인 경우에는 방출속도가 조절되지 않는 문제점이 있고, 30중량부 초과인 경우에는 과도하게 용출이 지연되는 문제점이 있다.

본 발명에서 바람직한 방출제어물질은 폴리비닐아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 카르복시비닐 폴리머, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 옥사이드 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 것; 카르복시비닐폴리머, 폴리메타크릴레이트 공중합체 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 것; 또는 카르복시비닐폴리머 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 혼합물을 들 수 있다.

(2-2) 삼투압 조절제 및 반투과성막 코팅기제

본 발명의 지연방출성 구획은 삼투압 조절제를 포함하며, 반투과성막 코팅기 제로 코팅된 구획일 수 있다.

본 발명의 지연방출성 구획에서, 반투과성막 코팅기제는 약학적으로 사용가능한 코팅기제로서, 약학적 제제의 코팅층에 배합하여 일부 성분은 통과시키지만, 다른 성분은 통과시키지 않는 막을 형성하는데 사용하는 물질을 말하며, 상기 언급된 수불용성 중합체를 사용할 수 도 있다. 본 발명에서 사용가능한 반투과성막 코팅기제는 폴리비닐 아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메칠 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에칠아크릴레이트, 메칠 메타크릴레이트, 트리메칠아미노에칠메타크릴레이트)공중합체, 에칠셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것이다. 바람직하게는 폴리(에칠아크릴레이트, 메칠 메타크릴레이트, 트리메칠아미노에칠메타크릴레이트)공중합체, 셀룰로오스 에스테르, 에칠셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트를 사용한다.

본 발명에 의한 반투과성막 코팅기제는 암로디핀 1 중량부 대비 약 0.5~20 중량부, 바람직하게는 약 1~10중량부로 포함될 수 있으며, 0.1 중량부 미만인 경우에는 방출속도가 조절되지 않는 문제점이 있고, 30 중량부 초과인 경우에는 과도하게 용출이 지연되는 문제점이 있다.

상기 삼투압조절제는 삼투압의 원리를 이용하여 약물의 방출속도를 조절하는데 사용되는 성분을 말한다. 본 발명에서 사용가능한 삼투압조절제는 황산마그네 슘, 염화마그네슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 황산나트륨, 황산리튬, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것이다. 바람직하게는 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화나트륨, 황산나트륨을 사용한다.

본 발명에 의한 삼투압조절제는 암로디핀 1 중량부 대비 약 0.05~30 중량부, 바람직하게는 약 0.1~20 중량부로 포함될 수 있으며, 0.1 중량부 미만인 경우에는 삼투압 발생 효과가 미약한 문제점이 있고, 30 중량부 초과인 경우에는 불필요하게 제제 총중량을 증가시키거나 적합한 약물 방출속도를 구현할 수 없는 문제점이 있다.

(3) 약제학적으로 허용가능한 첨가제

본 발명의 제제는 또한 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약제학적으로 허용 가능한 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, pH 조절제, 소포제, 용해보조제 등의 첨가제를 사용하여 제제화할 수 있다.

상기 희석제는 전분, 미세결정성셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토금속류염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜, 디칼슘포스페이트, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.

상기 결합제는 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 자당, 유당, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.

상기 붕해제는 전분글리콜산나트륨, 옥수수전분, 감자전분 또는 전젤라틴화전분 등의 전분 또는 변성전분; 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 또는 비검(veegum) 등의 클레이; 미세결정성셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류; 알긴산나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류; 크로스카멜로스(croscarmellose) 나트륨 등의 가교 셀룰로오스류; 구아검, 잔탄검 등의 검류; 가교 폴리비닐피롤리돈(crospovidone) 등의 가교 중합체; 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.

상기 윤활제는 탈크, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘 등, 라우릴설페이트나트륨, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 나트륨스테아릴푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노레이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트 및 폴리에틸렌글리콜 등을 사용할 수 있다.

본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로서 pH 조절제는 초산, 아디프산, 아스코르브산, 사과산, 숙신산, 주석산, 푸마르산, 구연산과 같은 산성화제와 침강 탄산 칼슘, 암모니아수, 메글루민와 같은 염기성화제 등을 사용할 수 있다.

본 발명의 약제학적 허용 가능한 첨가제로서 소포제는 디메시콘, 올레일 알코올, 프로필렌글리콜 알지네이트, 시메티콘 에멀젼과 같은 시메티콘류 등을 사용할 수 있다.

본 발명의 약제학적으로 허용가능한 첨가제에서, 용해보조제는, 라우릴황산나트륨, 폴리소르베이트 등의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류, 도큐세이트 나트륨등을 사용할 수 있다.

이외에도 착색제, 향료 중에서 선택된 다양한 첨가제로서 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 선택 사용하여 본 발명의 제제를 제제화할 수 있다.

본 발명에서 사용가능한 첨가제의 범위가 상기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제는 선택에 의하여 통상 범위의 용량을 함유하여 제제화할 수 있다.

또한 본 발명의 지연방출제제에서, 결합용매와 지연 방출성 첨가제의 용매로 정제수, 에탄올, 염화메틸렌등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 정제수 또는 에탄올을 사용할 수 있다.

본 발명의 약제학적 제제는 다양한 제형으로 제조할 수 있으며, 예를 들어 나정, 코팅정, 다층정, 또는 유핵정 등의 정제, 분말제, 과립제, 또는 캡슐제 등으로 제형화할 수 있다.

본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획 및 선방출성 구획이 균일하게 혼합된 후 타정하여 얻어지는 2상의 매트릭스 정제 형태일 수 있다.

또한, 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 정제와 상기 정제의 외부를 둘러싸는 선방출성 구획으로 이루어진 필름코팅층으로 구성된 필름코팅정 형태일 수 있으며, 필름코팅층이 용해됨에 따라 필름코팅층의 아토르바스타틴이 먼저 용출되게 된다.

또한, 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획과 선방출성 구획을 구성하는 과립물에 약제학적인 첨가제를 혼합하고, 다중 타정기를 사용하여 2중정 혹은 3중정으로 타정하여 얻어진, 지연방출성 구획과 선방출성 구획이 다층구조를 이루는 다층정 형태일 수 있다. 이 제제는 층별로 선방출과 지연방출이 가능하도록 제제화된 경구 투여용 정제이다.

또한, 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 내핵과 상기 내핵의 외면을 둘러싸고 있는 선방출성 구획으로 이루어진 외층으로 구성된 유핵정 형태일 수 있다. 상기 유핵정은 삼투성 유핵정일 수 있으며, 삼투성 유핵정은 지연방출을 위해 삼투제를 정제의 내부에 함유하게 하여 타정한 후, 삼투성 반투막 코팅기제로 정제의 표면을 코팅하여 이를 내핵으로 하고, 선방출성 구획을 구성하는 과립물을 약제학적인 첨가제와 혼합한 뒤 외층으로 하여 타정함으로써 지연방출성 구획인 내핵을 갖고 상기 내핵의 표면을 선방출성 구획이 둘러싼 형태의 제형이다.

본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제와 선방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제를 포함하는 캡슐제 형태일 수 있다.

본 발명의 제제는 지연방출성 구획 및/또는 선방출성 구획의 외부에 코팅층을 추가로 형성할 수 있다. 즉 지연방출성 구획 및/또는 선방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제 등의 표면에 방출제어 또는 제제 안정을 위한 목적으로 코팅을 할 수 있다.

또한 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획, 및 선방출성 구획을 포함하는 키트 형태일 수 있으며, 구체적으로 본 발명은 선방출성 구획을 구성하는 입 자, 과립물, 펠렛, 또는 정제를 제조하고, 지연방출성 구획을 구성하는 과립물, 펠렛 또는 정제를 별도로 제조하여, 호일, 블리스터, 병 등에 같이 충전하여 동시에 복용이 가능한 형태로 제조한 키트 형태일 수 있다.

본 발명에 따른 제제는, 추가의 코팅이 없는 나정 등의 상태로도 제공되지만, 필요에 따라 상기 제제의 외부에 코팅층을 형성시켜, 코팅층을 추가로 포함하는 코팅정 형태의 제제일 수 있다.　 코팅층을 형성함으로써, 활성성분의 안정성을 더욱 확보할 수 있는 제제를 제공할 수 있다.

코팅층을 형성하는 방법은 정제층의 표면에 필름상의 코팅층을 형성할 수 있는 방법 중에서 당업자의 선택에 의하여 적절히 선택할 수 있으며, 유동층 코팅법, 팬 코팅법 등의 방법을 적용할 수 있으며, 바람직하게는 팬 코팅법을 적용할 수 있다.

코팅층은 피막제, 피막 보조제 또는 이들의 혼합물을 사용하여 형성할 수 있으며, 구체적으로 피막제는 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스 유도체, 당 유도체, 폴리비닐 유도체, 왁스류, 지방류, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있고, 피막 보조제는 폴리에틸렌글리콜, 에틸셀룰로오스, 글리세라이드류, 산화티탄, 탈크, 디에틸프탈레이트, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.

코팅층은 정제 총 중량에 대하여 약 0.5 ~ 15 중량퍼센트 (% w/w) 범위로 포함될 수 있다.

본 발명에 의한 약제학적 제제는 저녁투여용일 수 있다.

본 발명은 본 발명의 약제학적 제제를 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 심혈관계 질환 치료방법을 제공한다. 상기 심혈관계 질환은 협심증, 심근경색, 뇌졸증, 뇌출혈, 심부전증, 고혈압, 저혈압, 동맥경화, 고지혈증 등 심장과 혈관계에 발생 가능한 질병을 일컫는다.

본 발명의 약제학적 제제는 당 분야의 적절한 방법으로, 일 예로 Chronotherapeutics(2003, Peter Redfern, PhP) 에 개시되어 있는 시간차 투약 원리를 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화 할 수 있으며, 구체적으로 이하의 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.

제 1 단계는 암로디핀 또는 그의 염을 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 및 친수성 고분자, 중에서 선택된 방출제어 물질 1종 또는 2종과 약제학적으로 사용되는 통상의 첨가제를 투여하여 혼합, 연합, 건조, 제립 혹은 코팅, 및 타정을 통해 지연방출성 과립 또는 정제를 얻거나, 암로디핀을 삼투압조절제와 약제학적으로 사용되는 통상의 첨가제를 투여하여 혼합, 연합, 건조, 정립 또는 타정한 후 반투과성막 코팅기제로 코팅을 통해 지연방출성 과립 또는 정제를 얻는 단계이다.

제 2 단계는 아토르바스타틴 또는 그의 염을 약제학적으로 허용되는 통상의 첨가제를 투여하여 혼합, 연합, 건조, 정립 혹은 코팅, 및 타정을 통해 경구 고형제를 생산하기 위한 통상의 과정을 통하여 얻어진 선방출성 과립 또는 정제를 얻는 단계이다.

제 3 단계는 상기 제 1 단계 및 제 2 단계에서 얻어진 각각의 과립 혹은 정제를 약제학적인 첨가제와 혼합하여 타정 또는 충전하여 경구 투여용 제제를 얻는 단계이다.

상기 제 1 단계와 상기 제 2 단계는 순서를 바꾸거나, 동시에 실시할 수 있다.

상기 과정에 의하여 본 발명의 복합제제가 제조될 수 있으며, 제제화 방법을 보다 상세하게 설명하면 다음과 같으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

[가] 2상의 매트릭스 정제의 제조

제 1 단계에서 얻어진 입자 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅한 후, 제 2 단계에서 제조한 과립과 혼합하여 일정량의 무게로 타정하여 정제를 제조한다.　얻어진 정제를 안정성 또는 성상 개선의 목적으로 필요에 따라 필름 코팅을 할 수 있다.

[나] 활성성분을 함유한 필름코팅정의 제조

제 1 단계에서 얻어진 코팅정 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 후 일정량으로 타정하여 그대로 혹은 추가로 코팅하여 정제를 제조한 후, 따로 아토르바스타틴을 수용성의 필름코팅용액에 용해 후 분산시켜　제 1 단계에서 얻은 정제 외층에 코팅함으로써 필름코팅에 활성성분을 함유한 경구투여형 필름코팅정제를 제조할 수 있다.

[다] 다층정의 제조

제 1 단계에서 얻어진 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조하여 얻은 과립과 제 2 단계에서 얻어진 과립을 타정기를 이용하여 2중정으로 제조할 수 있다. 제형설계 또는 필요에 따라 방출 보조층을 추가하여 3중 또는 그 이상의 다층정을 제조하거나 코팅하여 코팅 다층정을 제조할 수 있다.

[라] 유핵정의 제조

제 1 단계에서 얻어진 코팅정 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 후 일정량으로 타정하여 그대로 혹은 추가로 코팅을 하여 내핵으로 한 후, 제 2 단계에서 얻은 과립과 함께 유핵정타정기로 타정하여 1단계 정제의 표면을 선방출성 구획이 둘러싼 형태의 유핵정을 제조하거나 코팅하여 코팅 유핵정을 제조할 수 있다.

[마] 캡슐제(과립 또는 정제 함유)의 제조

제 1 단계에서 얻어진 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 과립 또는 정제와, 제 2 단계에서 얻은 과립 또는 정제를 캡슐충전기에 넣고 일정 크기의 캡슐에 각 주성분 유효량 해당량만큼 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.

[바] 캡슐제(펠렛)의 제조

(1) 암로디핀과 방출제어물질, 필요에 따라 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시키거나 현탁시켜 설탕 구형과립에 코팅, 건조 후 필요에 따라 방출제어물질 단독 또는 2종 이상을 사용하여 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시킨 후 코팅, 건조한 후 제 2 단계에서 얻은 과립 또는 제 3 단계에서 얻은 정제와 혼합 후 캡슐충진기로 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.

(2)　아토르바스타틴과 제제학적으로 허용 가능한 첨가제를 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시키거나 현탁시켜 설탕 구형과립에 코팅, 건조 후 상기(1)의 암로디핀를 함유한 방출제어 펠렛과 혼합 후 캡슐충진기로 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.

[사] 키트의 제조

제 1 단계에서 얻어진 암로디핀 함유 제제와, 제 2 단계에서 얻은 아토르바스타틴 함유 제제를 호일, 블리스터, 병 등에 같이 충전하여 동시에 복용이 가능한 키트로 제조할 수 있다.

상기와 같은 본 발명의 복합 약물 시스템은 니페디핀과 아토르바스타틴을 활성성분으로 포함하여 복합 제제화되어 저녁 시간대에 단 1회씩 투여케 함으로써 각 활성성분을 별도로 제제화하여 이를 동시에 복용케 하는 경우보다 복약지도가 쉽고, 또한 약물 상호간의 대사 간섭 작용이 일어나지 않아 이에 따른 부작용을 감소 시킬 수 있으며, 각 약물이 가지는 혈압조절과 지질조절효과가 이들의 자체가 단독으로 가지는 효과보다 향상되어 나타난다.

암로디핀은 혈관 평활근 내 칼슘 유입을 차단하여 말초 동맥 확장을 유도함으로써 혈압을 강하하는 항고혈압 약물로서 경련성 혈관수축으로 인한 협심증에 유효한 특성을 갖는다.

간 내에서의 지질 합성은 초저녁 식사 이후 왕성해진다. 병태생리학적인 견지에서 볼 때, 특히 아침 기상 후 오전 중의 혈압 상승은 스트레스 자극에 기인하는 혈관벽 경련에 의한 혈압 상승인데, 암로디핀은 이러한 경련성 혈관 수축을 이완시키는 작용이 주작용이므로 특히 아침 기상 후 오전 중의 혈압 강하 작용이 강하게 나타난다. 따라서, 저녁시간(17~23시)에 복용하게 되면 기상전에 최고 혈중농도에 도달하게 되고, 기상 후 일과 중에 가장 강력하게 혈압 강하 작용을 나타나게 할 수 있다[Clin Invest 72:864-869]. 상기와 같은 본 발명의 약제학적 제제는 암로디핀과 아토르바스타틴을 유효 활성성분으로 포함하여 복합 제제화되어 저녁 시간대에 단 1회씩 투여하여 각 유효 활성성분을 별도로 제제화하여 이를 동시에 복용하는 경우보다 복약지도가 쉽고, 또한 약물 상호간의 길항작용이 일어나지 않아 길항작용에 따른 부작용을 감소시킬 수 있으며, 각 약물이 가지는 혈압조절과 지질조절이 이들의 자체가 단독으로 가지는 효과보다 향상되어 나타나게 된다.

본 발명의 약제학적 제제는 약물간 상호작용에 따른 부작용을 감소시키고 약리효과 상승작용에 의한 고혈압, 고지혈증 및 그로 인한 심혈관계 질환 또는 대사 증후군 등의 치료 및 예방에 효과적이며, 복약 순응도를 높일 수 있다.

즉, 본 발명의 제제는 복합 성분 각각의 체내 약리 작용 발현에 시간차 투약(Chronotherapy)원리와 약물의 체내 대사(Xenobiotics)원리를 적용하여 특정 속도로 체내에서 제어 방출하여 체내 흡수시 가장 이상적인 효과를 나타낼 수 있도록 설계된 약물 송달 시스템이다.

본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.

[실시예]

실시예 1: 유핵정의 제조

1)　암로디핀 지연방출성 구획의 제조(내핵)

다음 표 1에 나타난 성분 및 함량과 같이 암로디핀 베실레이트와 미결정 셀룰로오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합한 후 유동층과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입하고, 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 정제수에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다.　다시 상기의 과립에 카보머 71G를 분말 상태로 투입한 후, 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 더블콘믹서로 혼합한 후 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하고 이를 내핵으로 하였다.

2)　아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조

다음 표 1에 나타난 성분 및 함량과 같이 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물, 탄산칼슘, 미결정셀룰로오스, 유당, 전호화전분 및 라우릴황산나트륨(sodium lauryl sulfate)을 35호체로 사과하고 고속혼합기로 혼합하였다.　따로 히드록시프로필셀룰로오스을 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합한 후 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조한 다음 다시 20호체로 정립하였다. 여기에 크로스카르멜로오스 나트륨을 혼합하고, 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다.

3)　타정 및 코팅

유핵정 타정기(RUD-1: Kilian)를 사용하여 암로디핀 내핵과 아토르바스타틴을 포함하는 조성물을 외층으로 하여 타정한 다음 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)를 사용하여 표1기재 성분과 함량으로 필름 코팅층을 형성하여 유핵정을 제조하였다.

　

실시예 2: 유핵정의 제조

1)　암로디핀 지연방출성 구획의 제조(내핵)

다음 표 1에 나타난 성분 및 함량과 같이 암로디핀 베실레이트와 미결정 셀룰로오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합한 후 유동층과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입하고, 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 정제수에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다. 다시 상기의 과립에 에탄올과 염화메틸렌의 1:1혼액에 용해시킨 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 용액을 분무하여 과립을 코팅하였다.　여기에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 더블콘믹서로 혼합한 후 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하고 이를 내핵으로 하였다.

2)　아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조

다음 표 1에 나타난 성분 및 함량으로 실시예 1의 방법에 따라 제조하였다.

3)　타정 및 코팅

유핵정 타정기(RUD-1: Kilian)를 사용하여 암로디핀 내핵과 아토르바스타틴을 포함하는 조성물을 외층으로 하여 타정한 다음 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)를 사용하여 표 1기재 성분과 함량으로 필름 코팅 층을 형성하여 유핵정을 제조하였다.

실시예 3: 유핵정의 제조

1)　암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (내핵)

다음 표 1에 나타난 성분 및 함량과 같이 암로디핀 베실레이트와 미결정 셀룰로오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합하였다.　상기의 혼합물을 유동층 과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입하고 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 정제수에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다.　다시 상기의 과립에 염화메틸렌에 용해시킨 유드라짓 RS PO 용액을 분무하여 과립을 코팅하였다. 여기에 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하고, 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하고 이를 핵정으로 하였다.

2)　아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조

다음 표 1에 나타난 성분 및 함량으로 실시예1-2)의 방법에 따라 제조하였다.

3)　타정 및 코팅

유핵정 타정기(RUD-1: Kilian)를 사용하여 암로디핀 내핵과 아토르바스타틴을 포함하는 조성물을 외층으로 하여 타정한 다음 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)를 사용하여 표 1기재 성분과 함량으로 필름 코팅 층을 형성하여 유핵정을 제조하였다.

　

실시예 4: 다층정의 제조

1)　암로디핀 지연방출성 구획의 제조

다음 표 1에 나타난 성분 및 함량과 같이 암로디핀 말레이트와 미결정셀룰로오스를 35호체로 사과하고 혼합하고, 이를 고속 혼합기에 투입하여 콜리코트 SR30D를 첨가한 후 연합하였다.　연합이 끝나면 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고, 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조한 다음 다시 20 호로 정립하였다. 여기에 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다.

2)　아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조

다음 표 1에 나타난 성분 및 함량과 같이 아토르바스타틴 칼슘 무수물, 탄산칼슘, 미결정셀룰로오스, 유당 및 라우릴황산나트륨(sodium lauryl sulfate)을 35호체로 사과하고 고속혼합기로 혼합하였다.　따로 히드록시프로필셀룰로오스을 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합한 후 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조한 다음 다시 20호체로 정립하였다. 여기에 크로스카르멜로오스 나트륨을 혼합하고, 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다.

3)　타정 및 코팅

본 공정에서는 다층정 타정기(MRC-37T: 세종)를 사용하여 타정하였다.　즉, 상기 아토르바스타틴을 포함하는 조성물을 1차 분말공급기에 넣고, 암로디핀을 포함하는 조성물을 2차 분말 공급기에 넣어 층간의 혼입을 최소화할 수 있는 조건으로 타정하고, 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 표1기재 성분과 함량으로 필름 코팅층을 형성하여 다층정을 제조하였다.

　

실시예 5: 다층정의 제조

1)　암로디핀 지연방출성 구획의 제조

다음 표 1에 나타난 성분 및 함량과 같이 암로디핀 말레이트와 미결정 셀룰로오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합하고, 따로 히드록시프로필메틸셀룰 로오스를 정제수에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다. 다시 상기의 과립에 에탄올과 염화메틸렌의 1:1혼액에 용해시킨 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 용액을 분무하여 과립을 코팅하였다.　여기에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 더블 콘믹서로 혼합하였다.

2)　아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조

다음 표 1에 나타난 성분 및 함량과 같이 아토르바스타틴 칼슘 스트론튬 오수화물, 탄산칼슘, 미결정셀룰로오스, 유당 및 라우릴황산나트륨(sodium lauryl sulfate)을 35호체로 사과하고 고속혼합기로 혼합하였다.　따로 히드록시프로필셀룰로오스을 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합한 후 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조한 다음 다시 20호체로 정립하였다. 여기에 크로스카르멜로오스 나트륨을 혼합하고, 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다.

3)　타정 및 코팅

본 공정에서는 다층정 타정기(MRC-37T: 세종)를 사용하여 타정하였다.　즉, 상기 아토르바스타틴을 포함하는 조성물을 1차 분말공급기에 넣고, 암로디핀을 포함하는 조성물을 2차 분말 공급기에 넣어 층간의 혼입을 최소화할 수 있는 조건으로 타정하고, 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 표1 기재 성분과 함량으로 필름 코팅층을 형성하여 다층정을 제조하였다.

　

실시예 6: 2상 매트릭스 정제의 제조

1)　암로디핀 지연방출성 구획의 제조

다음 표 1에 나타난 성분 및 함량과 같이 암로디핀 베실레이트와 미결정셀룰로오스를 35호체로 사과하고 혼합하고, 이를 고속 혼합기에 투입하여 콜리코트 SR30D를 첨가한 후 연합하였다.　연합이 끝나면 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고, 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조한 다음 다시 20 호로 정립하였다.

2)　아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조

다음 표 1에 나타낸 성분 및 함량과 같이 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물, 탄산칼슘, 미결정셀룰로오스, 유당, 만니톨 및 크로스포비돈을 35호체로 사과하고 고속혼합기로 혼합하였다.　따로 히드록시프로필셀룰로오스과 폴리소르베이트 80을 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 상기 주성분의 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합한 후 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조한 다음 다시 20호체로 정립하였다.

3)　후혼합, 타정 및 코팅

상기 제조된 각각의 최종 조성물을 더블콘믹서로 혼합하고, 전분 글리콜산 나트륨을 혼합한 후 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다.

상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정한 다음 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 표1 기재 성분과 함량으로 필름 코팅 층을 형성하여 2상 매트릭스 정제를 제조하였다. 　

실시예 7: 2 상 매트릭스 정제의 제조

1)　암로디핀 지연방출성 구획의 제조

다음 표 1에 나타난 성분 및 함량과 같이 암로디핀 베실레이트와 미결정 셀룰로오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합하였다.　상기의 혼합물을 유동층과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입하고 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 정제수에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다.　다시 상기의 과립에 염화메틸렌에 용해시킨 유드라짓 RS PO 용액을 분무하여 과립을 코팅하였다.

2)　아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조

다음 표 1에 나타낸 성분 및 함량으로 실시예6-2)의 방법으로 제조하였다

3)　타정 및 코팅

상기 제조된 각각의 최종 조성물을 더블콘믹서로 혼합하고, 전분 글리콜산 나트륨을 혼합한 후 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다. 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정한 다음 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 표1기재 성분과 함량으로 필름 코팅 층을 형성하여 2상 매트릭스 정제를 제조하였다.　

실시예 8: 2 상 매트릭스 정제의 제조

1)　암로디핀 지연방출성 구획의 제조

다음 표 1에 나타낸 성분 및 함량으로 암로디핀 베실레이트 대신 S-암로디핀 베실레이트를 사용한 것을 제외하고 실시예 6-1)의 방법과 동일하게 제조하였다.

2)아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조

다음 표 1에 나타낸 성분 및 함량으로 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물 대신 아토르바스타틴 칼슘 무수물을 사용한 것을 제외하고 실시예6-2)의 방법과 동일하게 제조하였다.

3)타정 및 코팅

다음 표 1에 나타낸 성분 및 함량으로 실시예6-3)의 방법과 동일하게 제조하였다.

실시예 9: 2상 캡슐 제제의 제조

1)　암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (과립)

다음 표 1에 나타난 성분 및 함량과 같이 S-암로디핀 베실레이트와 미결정 셀룰로오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합한 후 유동층과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입하고, 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 정제수에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다. 다시 상기의 과립에 에탄올과 염화메틸렌의 1:1혼액에 용해시킨 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 용액을 분무하여 과립을 코팅하였다.　

2)　아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조 (과립)

다음 표 1에 나타낸 성분 및 함량과 같이 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물, 탄산칼슘, 미결정셀룰로오스, 유당, 전호화전분 및 라우릴황산나트륨을 35호체로 사과하고 고속혼합기로 혼합하였다.　따로 히드록시프로필셀룰로오스을 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 상기 주성분의 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합한 후 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60 ℃에서 건조한 다음 다시 20호체로 정립하였다.

3)　혼합 및 캡슐충전

공정 1)과 2)의 최종 조성물을 더블콘믹서로 혼합하고, 여기에 전분글리콜산나트륨을 투입한 후 더블콘믹서로 혼합하고, 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 혼합하였다. 최종 혼합된 혼합물을 분말 공급기에 투입하고 캡슐충전기를 이용하여 1호 캡슐에 충전하였다.

　

실시예 10: 2상 캡슐 제제의 제조

1)　암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (과립)

다음 표 1에 나타난 성분 및 함량과 같이 암로디핀 말레이트와 미결정셀룰로오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합한 다음 이를 유동층과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입하고 콜리코트 SR30D 를 분무하여 과립을 형성, 건조시켰다.

2)　아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조 (과립)

다음 표 1에 나타낸 성분 및 함량과 같이 아토르바스타틴 스트론튬 오수화물, 탄산칼슘, 미결정셀룰로오스, 유당, 만니톨 및 크로스포비돈을 35호체로 사과하고 고속혼합기로 혼합하였다.　따로 히드록시프로필셀룰로오스과 폴리소르베이트 80을 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 상기 주성분의 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합한 후 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조한 다음 다시 20호체로 정립하였다.

3)　혼합 및 캡슐 충전

공정 1)과 2)의 최종 조성물을 더블콘믹서로 혼합하고, 여기에 전분글리콜산나트륨을 투입한 후 더블콘믹서로 혼합하고, 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 혼합하였다. 최종 혼합된 혼합물을 분말 공급기에 투입하고 캡슐충전기를 이용하여 1호 캡슐에 충전하였다.

　

실시예 11: 유핵정의 제조

1)　암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (내핵)

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량과 같이 암로디핀 베실레이트와 미결정 셀룰로오스, 디칼슘 포스페이트를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합한 후 유동층과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입하고, 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 정제수에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다.　다시 상기의 과립에 카보머 71G를 분말상태로 투입한 후, 여기에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 더블콘믹서로 혼합한 후 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하였다.　　　　

다시 상기의 정제에 에탄올과 염화메틸렌의 1:1혼액에 용해시킨 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 용액과 아세틸레이티드모노글리세리드를 100:1로 혼합한 용액을 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)를 사용하여 필름 코팅 층을 형성하여 내핵을 제조하였다.

2)　아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량과 같이 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물, 스테아르산 칼슘, 미결정셀룰로오스, 옥수수전분 및 유당을 35호체로 사과하고 고속혼합기로 혼합하였다.　따로 히드록시프로필셀룰로오스와 폴리소르베이트 80을 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합한 후 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조한 다음 다시 20호체로 정립하였다.　여기에 전분 글리콘산 나트륨를 혼합하고, 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다.

3)　타정 및 코팅

유핵정 타정기(RUD-1: Kilian)를 사용하여 암로디핀 내핵과 아토르바스타틴을 포함하는 조성물을 외층으로 하여 타정한 다음 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 표2 기재 성분과 함량으로 필름 코팅 층을 형성하여 유핵정을 제조하였다.

　

실시예 12 : 다층정의 제조

1)　암로디핀 지연방출성 구획의 제조

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량과 같이 S-암로디핀 베실레이트와 미결정 셀룰로오스 및 디칼슘포스페이트를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합하고, 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 정제수에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다.　다시 상기의 과립에 에탄올과 염화메틸렌의 1:1혼액에 용해시킨 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 용액과 아세틸레이티드모노글리세리드를 100:1로 혼합한 용액을 분무하여 과립을 코팅하였다. 여기에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 더블콘믹서로 혼합하였다.

2)　아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량으로 실시예 11-2)의 방법으로 제조하였다.

3)　타정 및 코팅

본 공정에서는 다층정 타정기(MRC-37T: 세종)를 사용하여 타정하였다.　즉, 상기 아토르바스타틴을 포함하는 조성물을 1차 분말공급기에 넣고, 암로디핀을 포함하는 조성물을 2차 분말 공급기에 넣어 층간의 혼입을 최소화할 수 있는 조건으로 타정하고, 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 표2 기재 성분과 함량으로 필름 코팅층을 형성하여 다층정을 제조하였다.

　

실시예 13: 캡슐제의 제조

1)　암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (정제)

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량과 같이 암로디핀 베실레이트와 미결정 셀룰로오스를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합한 후 유동층과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입하고, 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 정제수에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다.　다시 상기의 과립에 카보머 71G를 분말상태로 투입한 후, 여기에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 더블콘믹서로 혼합한 후 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하였다.　다시 상기의 정제에 에탄올과 염화메틸렌의 1:1혼액에 용해시킨 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 용액과 아세틸레이티드모노글리세리드를 100:1로 혼합한 용액을 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)를 사용하여 필름 코팅 층을 형성하여 정제를 제조하였다.

2)　아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조 (정제)

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량과 같이 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물, 탄산칼슘 및 미결정셀룰로오스를 35호체로 사과하고 고속혼합기로 혼합하였다.　따로 히드록시프로필셀룰로오스와 폴리소르베이트 80을 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합한 후 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조한 다음 다시 20호체로 정립하였다.　여기에 전분 글리콘산 나트륨을 혼합하고, 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합한 후 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하였다. 상기 정제는 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜 6000, 산화티탄 및 탈크를 80% 에탄올에 용해 및 분산시켜 제조한 코팅액을 이용하여 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로 코팅하였다.

3)　캡슐충전

공정 1)의 암로디핀 정제와 공정 2)의 아토르바스타틴 정제를 캡슐충전기를 이용하여 3호 캡슐에 충전하였다.

　

실시예 14: 캡슐제의 제조

1)　암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (정제)

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량으로 실시예13-1)의 방법에 의해 제조하였다.

2)　아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조 (과립)

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량과 같이 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물, 탄산칼슘, 미결정셀룰로오스, 유당, 옥수수전분 및 라우릴황산나트륨을 35호체로 사과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스을 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합한 다음 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60℃에서 건조한 후 다시 20호체로 정립하였다.　여기에 전분 글리콘산 나트륨를 혼합하고, 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다.

3)　캡슐충전

공정 1)의 암로디핀 정제와 공정 2)의 아토르바스타틴 과립을 캡슐충전기를 이용하여 2호의 히드록시프로필메틸셀룰로오스 경질캡슐에 충전하였다.

　

실시예 15: 코팅정의 제조

1)　암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (정제)

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량과 같이 암로디핀 베실레이트와 미결정 셀룰로오스, 디칼슘 포스페이트를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합한 후 유동층과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입하고, 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 정제수 에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다.　다시 상기의 과립에 카보머 71G를 분말상태로 투입한 후, 여기에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 더블콘믹서로 혼합한 후 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하였다.　다시 상기의 정제에 에탄올과 염화메틸렌의 1:1혼액에 용해시킨 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 용액과 아세틸레이티드모노글리세리드를 100:1혼합한 용액을 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)를 사용하여 필름 코팅 층을 형성하여 정제를 제조하였다.　　　

2)　아토르바스타틴 선방출성 코팅액의 제조

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량과 같이 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물, 히드록시프로필셀룰로오스를 80% 에탄올에 용해 및 분산시켜 선방출성 아토르바스타틴 코팅액을 제조하였다.

3)　1차 코팅

위에서 제조한 암로디핀정을 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)에 투여한 후 아토르바스타틴 코팅액으로 1차 코팅하였다.

4)　2차 코팅

표 2의 필름코팅층 조성물을 용매에 녹여 필름코팅액을 제조한 후 1차 코팅완료된 정제에 2차 코팅을 하여 필름코팅정을 제조하였다.

　

실시예 16: 삼투성 유핵정의 제조

1)　암로디핀 지연방출성 구획의 제조 (삼투성 정제)

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량과 같이 암로디핀 베실레이트와 미결정 셀룰로오스 및 염화나트륨을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합한 후 여기에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 더블콘믹서로 혼합하고 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하였다.　타정 후 트리에틸시트레이트와 삼투성 기제로서 콜리코트 SR 30D를 정제수에 분산시킨 후 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)를 이용하여 내핵에 코팅하여 삼투성 내핵을 제조하였다.

2)　아토르바스타틴 선방출성 구획의 제조 (과립)

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량으로 실시예 14-2)의 방법으로 제조하였다.

3)　타정 및 코팅

유핵정 타정기(RUD-1: Kilian)를 사용하여 암로디핀 내핵과 아토르바스타틴을 포함하는 조성물을 외층으로 하여 타정한 다음 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 필름 코팅 층을 형성하여 삼투성 유핵정제를 제조하였다.

　

실시예 17: 블리스터 포장 키트의 제조

다음 표 2에 나타난 성분 및 함량과 같이 실시예 13-1) 및 13-2)의 방법으로 암로디핀 지연방출성 구획(정제) 및 아토르바스타틴 선방출성 구획(정제)을 제조하고, 블리스터 포장용기에 동시복용 가능하도록 포장하여 제조하였다.

[표1]

[표2]

실험예 1: 암로디핀 - 아토르바스타틴 유핵정의 비교 용출시험( comparative dissolution profile test )

상기 실시예 1에 따라 제조된 암로디핀 /아토르바스타틴 유핵정제와 대조약(리피토: 아토르바스타틴 단일제, 화이자,　노바스크: 암로디핀 단일제, 화이자)의 비교 용출시험을 실시하였다.　　암로디핀 성분 용출시험의 경우 2시간을 기점으로 용출액을 인공 위액에서 인공 장액으로 변경하여 용출시험을 진행하였다.　각 성분별 용출시험 방법은 아래와 같으며, 그 결과를 도 1과 같이 나타내었다.

도 1에 의하면 본 발명의 유핵정제는 하기 조건에서 용출 시험 시 아토르바스타틴 성분은 대조 제제인 리피토와 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타내는 것으로 확인되었으나, 암로디핀 성분은 대조 제제인 노바스크와 비교할 때 매우 늦어진 용출 속도를 확인할 수 있다.　 본 발명의 암로디핀/아토르바스타틴의 유핵정제는 약 4시간까지의 암로디핀 성분의 용출률이 약 20% 이내로서 1시간 대에 이미 약 99%에 이른 대조 제제의 용출률보다 훨씬 낮아 뛰어난 지연방출 효과를 나타낼 뿐만 아니라, 이후 다시 약 2시간 이내에 약 80% 수준의 용출에 이르는 급격한 방출을 나타냄을 확인할 수 있었다.

이처럼 본 발명의 암로디핀/아토르바스타틴의 유핵정제는 대조약인 암로디핀 단일제와 달리 암로디핀의 초기 방출이 아토르바스타틴 보다 현저히 지연되어 본 발명의 유핵 정제 복용시 제제 중 암로디핀이 제제 중 아토르바스타틴보다 먼저 간에서 대사를 받을 확률이 현저히 낮아지게 됨을 알 수 있다.

　

　[암로디핀 시험방법]

용출시험 근거: 대한약전 제 9 개정 중 일반시험법의 용출시험법

시험 방법: 패들법(Paddle method), 50회전/분

시험액: 0.01M 염산용액, 750mL (0~2시간)

　　　　　　　　　pH 6.8 인공장액, 1,000mL (2시간 이후)

분석방법: 자외가시부흡광광도법 (검출 파장 = 최대 246nm)

　

[아토르바스타틴 시험방법]　　　

용출시험 근거: 대한약전 제 9 개정 중 일반시험법의 용출시험법

시험 방법: 패들법(Paddle method), 50회전/분

시험액: 0.01M 염산용액, 750mL (0~2시간)

　　　　　　　　　pH 6.8 인공장액, 1,000mL (2시간 이후)

분석 방법: 자외가시부흡광광도법 (검출 파장 = 최대 246nm)

　

실험예 2: 아토르바스타틴 - 암로디핀 유핵정의 비교 용출 시험( comparative dissolution profile test )

상기 실시예 1, 2, 3의 제제에 대하여 암로디핀의 비교 용출시험을 실시하였다. 암로디핀의 용출시험 방법은 실험예 1과 동일하였으며, 그 결과를 도 2에 나타내었다.

도 2에 의하면 실험예 1의 조건에서 용출 시험 시 본 발명의 제어 방출 유핵 정은 친수성 고분자를 타정 전 후혼합한 것(실시예 1)보다, 타정 후 장용성 고분자로 코팅을 하였을 때(실시예2) 및 타정 후 수불용성 중합체로 코팅을 하였을 때 (실시예3), 암로디핀 성분이 의도한 시간까지 지연시간을 가진 후 비교적 더 급격하게 방출되는 것을 확인할 수 있었다. 암로디핀 성분의 용출률은 총 480분까지 약 90% 이내이며, 방출제어물질 및 방출제어 코팅의 종류에 따라 암로디핀 베실레이트 성분이 급격하게 방출되었다.

이처럼 본 발명의 아토르바스타틴/암로디핀의 유핵정은 방출제어물질을 사용함으로써 의도한 시간까지 지연 시간을 가진 후 급격하게 암로디핀를 방출시킬 수 있다.

또한, 본 발명의 아토르바스타틴/암로디핀의 유핵정은 대조약인 아토르바스타틴 단일제와 암로디핀 단일제를 동시 복용하였을 경우의 용출 양상과는 달리 암로디핀의 초기 방출이 아토르바스타틴보다 매우 느리기 때문에 아토르바스타틴이 먼저 간에서 대사를 받은 후 대사 관련 효소인 사이토크롬 P450이 재생될 시간을 충분히 확보할 수 있어, 부작용 등 발생 가능성을 감소시킬 수 있다.

실험예 3 : 아토르바스타틴 - 암로디핀 2상 매트릭스정의 비교 용출 시험( comparative dissolution profile test )

상기 실시예 6, 7의 제제에 대하여 비교 용출시험을 실시하였다. 각 성분별 용출시험 방법은 실험예 1과 같으며, 그 결과를 도 3에 나타내었다.

도 3에 의하면 실험예 1의 조건에서 용출 시험 시 본 발명의 제어 방출 2상 매트릭스정제는 결합제로 수불용성 중합체를 사용한 것(실시예 6)과 과립 제조 후 수불용성 중합체로 코팅을 하였을 때(실시예7), 암로디핀 베실레이트 성분이 의도한 시간까지 지연시간을 가진 후 비교적 급격하게 방출되는 것을 확인할 수 있었다. 암로디핀 베실레이트 성분의 용출률은 총 480분까지 약 90% 이내이며, 방출제어물질 및 방출제어 코팅의 종류에 따라 암로디핀 베실레이트 성분이 급격하게 방출되었다.

이처럼 본 발명의 아토르바스타틴 칼슘/암로디핀 베실레이트의 2상 매트릭스 정제는 방출제어물질을 사용함으로써 의도한 시간까지 지연 시간을 가진 후 급격하게 암로디핀 베실레이트를 방출시킬 수 있다.

또한, 본 발명의 아토르바스타틴 칼슘/암로디핀 베실레이트의 유핵정은 대조약인 아토르바스타틴 칼슘 단일제와 암로디핀 베실레이트 단일제를 동시 복용하였을 경우의 용출 양상과는 달리 암로디핀 베실레이트의 초기 방출이 아토르바스타틴보다 매우 느리기 때문에 아토르바스타틴 칼슘이 먼저 간에서 대사를 받은 후 대사 관련 효소인 사이토크롬 P450 이 재생될 시간을 충분히 확보할 수 있어, 부작용 등 발생 가능성을 감소시킬 수 있다.

실험예 4: 혈중농도시험

본 실험은 대조군으로서 시판중인 '리피토정'(아토르바스타틴 칼슘 10.85mg, 화이자)과 '노바스크정'(베실산 암로디핀 6.94mg, 화이자)을 단독 투여 군으로 하고, 실험군으로 실시예1에서 제조된 제제를 투여하여 본 발명에 의한 방출 지연효 과를 확인하는 혈중농도시험을 실시하였다.

한편, 대조군1, 대조군2, 시험군에 대하여 각 시험군당 피험자는 6명, 총 18명으로 시험을 실시하였으며, 자세한 내용은 표 3과 같다.

[표3]

대조군 1과 시험군에 의한 아토르바스타틴의 혈중농도 시험결과는 표4(아토르바스타틴의 혈중농도) 및 도 4에 나타내었다.

[표4]

시험군과 대조군 1의 평균 Tmax 값의 차이는 없었으며, Cmax 값과 AUC(0-8)값에서도 유의적인 차이가 없었다.

대조군 2와 시험군에 의한 암로디핀의 혈중농도 시험결과는 표5(암로디핀의 혈중농도) 및 도 5에 나타내었다.

[표5]

대조군 2에 의한 암로디핀의 Tmax는 6.5시간임을 알 수 있었으며, 시험군의 암로디핀의 Tmax가 대조군 2에 의한 암로디핀의 Tmax에 비해서 약 3시간 이상 지연됨이 확인되었다.

한편, 암로디핀의 Cmax 및 AUC 값은 시험군과 대조군 두 군에서 유의적인 차이가 없었다.

이로서 본 발명에 의한 복합제제(실시예1)로 1일 1회 저녁에 투약함으로써, 병용처방에 따른 약물 상호작용을 배제할 수 있음을 확인하였다.

도 1은 실시예 1에 따라 제조된 암로디핀/아토르바스타틴 유핵정제와 대조약(리피토: 아토르바스타틴 단일제, 노바스크: 암로디핀 단일제)의 비교 용출의 곡선을 나타낸 그래프이다.

도 2 는 실시예 1, 2, 3의 암로디핀 용출 양상을 나타낸 그래프이다.

도 3은 실시예 6, 7의 용출 양상을 나타낸 그래프이다.

도 4는 실시예 1 및 대조약의 아토르바스타틴 혈중 농도-시간 프로필을 나타낸 그래프이다.

도 5는 실시예 1 및 대조약의 암로디핀 혈중 농도-시간 프로필을 나타낸 그래프이다.

Claims (36)

1. 약리학적 활성성분으로 아토르바스타틴, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 선방출성 구획; 및 약리학적 활성성분으로 암로디핀 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 지연방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제로써,

   상기 선방출성 구획은 약리학적 활성성분에 추가로 탄산칼슘을 함유하고;

   상기 지연방출성 구획은 약리학적 활성성분에 추가로 카르복시비닐폴리머, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체, 메타크릴산-아크릴산에틸공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공중합체 또는 폴리비닐아세테이트 중에서 선택되는 방출제어물질을 함유하며,

   여기서, 상기 카르복시비닐폴리머는 암로디핀 1 중량부에 대하여 0.5 내지 20 중량부로 함유되고, 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체 또는 메타크릴산-아크릴산에틸공중합체는 암로디핀 1 중량부에 대하여 0.5 내지 10 중량부로 함유되고, 상기 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공중합체 또는 폴리비닐아세테이트는 암로디핀 1 중량부에 대하여 0.5 내지 20 중량부로 함유되며;

   상기 아토르바스타틴은 단위제제 중 10 내지 80 mg 포함되고, 상기 암로디핀은 단위제제 중 1 내지 20 mg 포함되며;

   상기 아토르바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 방출 개시후 1시간 이내에 단위제제 중 아토르바스타틴 총량의 80% 이상이 방출되고;

   상기 암로디핀 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 아토르바스타틴 방출 개시 후 2시간 이내에 단위 제제 중 암로디핀 총량의 20% 이하가 방출되는 약제학적 제제.
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6. 제 1 항에 있어서, 상기 암로디핀은 그의 (S)이성질체, (R) 이성질체, 및 라세미체로 이루어진 군에서 선택된 것인 약제학적 제제.
7. 제 1 항에 있어서, 상기 아토르바스타틴은 그의 (RR)이성질체, (RS) 이성질체 (SR)이성질체, (SS) 이성질체, 및 라세미체로 이루어진 군에서 선택된 것인 약제학적 제제.
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18. 제 1 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획은 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 황산나트륨, 황산리튬, 황산나트륨, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 삼투압 조절제를 더 포함하는 약제학적 제제.
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23. 제 1 항에 있어서, 상기 제제는 상기 지연방출성 구획 및 선방출성 구획이 균일하게 혼합된 후 타정하여 얻어지는 2상의 매트릭스 정제 형태인 약제학적 제제.
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25. 제 1 항에 있어서, 상기 제제는 상기 지연방출성 구획과 상기 선방출성 구획이 층을 이루는 다층정 형태인 약제학적 제제.
26. 제 1 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 내핵과, 상기 내핵의 외면을 둘러싸고 있는 선방출성 구획으로 이루어진 외층으로 구성된 유핵정 형태인 약제학적 제제.
27. 제 26 항에 있어서, 상기 유핵정은 삼투성 유핵정인 약제학적 제제.
28. 제 1 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제와, 선방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제를 포함하는 캡슐제 형태인 약제학적 제제.
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30. 제 1 항에 있어서, 외부에 코팅층을 추가로 포함하는 코팅정 형태인 약제학적 제제.
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