KR20090082422A - 트라이포스겐 (ｂｔｃ)에 의한 당의 염소화에 의한 수크랄로스의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명의 한 실시양태에서, 수크랄로스의 제조에 있어서 BTC에 의한 수크로스-6-아실레이터를 염소화하여 수크랄로스-6-아실레이트를 제조하는 방법이 개시된다. 이 실시양태에서, 필스마이어 시약은 먼저 BTC를 DMF, 또는 DMF, 톨루엔, 다이클로로에탄, 클로로포름 및 사염화탄소를 함유하는 성분 용매에 용해시킴으로써 0℃에서 제조된다. 결과적으로, 수크로스-6-에스터는 필스마이어 시약에 의해 염소화된다. 또한, BTC를 1종 또는 몇 종의 유기 용매, 예컨대 톨루엔, 다이클로로에탄, 클로로포름 및 사염화탄소에 용해시키고, 염소화를 위해 수크로스-6-아실레이트의 DMF 용액에 첨가할 수 있다. 수크랄로스는 얻어진 수크랄로스화 6-에스터를 나트륨 메톡사이드/메탄올 또는 나트륨 에톡사이드/에탄올을 사용하여 탈에스터화하여 제조된다.

Description

트라이포스겐 (ＢＴＣ)에 의한 당의 염소화에 의한 수크랄로스의 제조 방법 {PROCESS FOR THE PREPARATION OF SUCRALOSE BY THE CHLORINATION OF SUGAR WITH TRIPHOSGENE (BTC)}

본 발명은 수크랄로스의 제조 방법에 관한 것이다.

모노에스터 방법은 수크랄로스의 합성에 사용되어 왔다. 수크로스를 수크로스-6-에스터로 전환하고, 수크랄로스-6-에스터는 수크로스-6-에스터를 염소화하여 생성된다. 수크랄로스는 나트륨 메톡사이드/메탄올 또는 나트륨 에톡사이드/에탄올을 사용한 수크랄로스-6-에스터의 가알코올 분해에 의해 제조된다. 통상 사용되는 염소화 시약은 필스마이어 시약(Vilsmeier reagent)으로, 이는 보통 DMF를 포스겐 또는 티오닐 클로라이드와 반응시켜 제조되었다. 이 방법의 주 단점은 염소화에 의해 방출되는 이산화황의 양이며, 이는 처리 절차 및 장치 요건을 늘린다. 또한, 포스겐은 강한 유독성 가스이기 때문에 저장, 운송 및 사용에 적합하지 않다.

따라서, 당업계는 높은 수율과 함께 제품의 독성을 낮춘 수크랄로스의 개선된 제조 방법을 필요로 한다.

발명의 개요

본 발명의 한 실시양태에서, BTC를 사용하여 염소화를 위한 필스마이어 시약을 생성하는 단계를 포함하며, 여기서 필스마이어 시약은 BTC를 DMF에 용해시켜 생성되고, BTC:수크로스-6-에스터의 몰당량은 약 2.8:1 내지 3.5:1인, 수크로스-6-에스터로부터 수크랄로스를 제조하는 방법이 제공된다.

이어지는 본 발명의 기재 내용은 본 발명의 각종 실시양태들을 예시하기 위한 것이다. 이와 같이, 논의되는 구체적인 변형들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석해서는 안 된다. 당업자에게는 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 여러 등가물, 변화 및 변형이 가능하다는 것이 명백할 것이며, 이러한 등가 실시양태들은 본원에 포함되는 것으로 이해된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 클로로데옥시 유도체를 제조하기 위한 당의 염소화 방법, 특히 클로로데옥시 당 감미료, 예컨대 수크랄로스 (4,1',6'-트라이클로로-4,1',6'-트라이데옥시갈락토수크로스)의 제조에 있어서 당 및 당 유도체의 염소화 방법이 제공된다.

본 발명의 한 측면에서, 필스마이어 시약은 DMF, 또는 DMF 및 다른 유기 용매, 예컨대 톨루엔, 사이클로헥산, 다이클로로에탄, 클로로포름 및 사염화탄소 단독 또는 그의 혼합물을 포함하는 용매에 염소화 시약을 첨가함으로써 제조된다. 수크로스-6-에스터를 용매에 용해시킨다. 필스마이어 시약, 및 수크로스-6-에스터의 DMF 용액은 둘다 혼합 전에 0℃ 미만으로 냉각된다. 그 후, 필스마이어 시약을 수크로스-6-에스터의 DMF 용액에 적가하여 반응 온도를 5℃ 미만으로 유지시킨다. 필스마이어 시약의 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 5℃ 미만의 온도에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 다시 2시간 동안 유지한다. 이어서, 반응물을 2-3시간 동안 110℃에 이르도록 가열하고, 110℃에서 3시간 동안 환류한다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 자연 냉각시킨다. 반응 혼합물의 pH를, 먼저 수산화암모니아/메탄올 용액 (1:1)으로 8-9로 조정한 후, 빙초산으로 6-7로 조정한다. 감압하 증류로 용매의 대부분을 제거한 후, 수크로스-6-에스터를 에틸 아세테이트 및 물로 추출한다. 합친 유기상을 감압하에 증류하여 수크랄로스-6-에스터 시럽을 얻는다. 이어서, 수크랄로스-6-에스터를 나트륨 메톡사이드/메탄올 또는 나트륨 에톡사이드/에탄올을 사용하여 탈에스터화하여 수크랄로스로 전환한다.

본 발명의 다른 측면에서, 염소화 시약을 또한 1종 또는 몇 종의 유기 용매, 예컨대 톨루엔, 사이클로헥산, 다이클로로에탄, 클로로포름 및 사염화탄소에 용해시킨 후, 상기한 것과 동일한 프로토콜로 수크로스-6-아세테이트의 DMF 용액에 첨가할 수 있다.

염소화 시약은 트라이페닐하이드라진, 염화인, 티오닐 클로라이드, 포스겐, 옥살릴 클로라이드로 이루어지는 군 중에서 선택될 수 있다. 트라이포스겐 (비스(트라이클로로메틸) 카보네이트, BTC)이 바람직하다. BTC가 더 안전하고, 사용이 편리하며, 오염 및 부식에 대한 염려가 없다.

수크로스-6-에스터의 농도는 바람직하게는 0.1 mol/L 내지 0.11 mol/L이다.

수크로스-6-에스터에 대한 염소화 시약의 몰당량 (ME)은 2.8 내지 3.5이다.

주변 분위기에서 산소에 의한 반응 혼합물의 산화를 피하기 위해, 반응을 진공하에 행할 수 있다. 별법으로, 원치않는 산화는 저비점 유기 용매, 예컨대 사이클로헥산, 다이클로로에탄, 에틸 아세테이트, 클로로포름 및 사염화탄소의 존재하에 반응 혼합물을 환류시켜 피할 수도 있다.

실시예 1: DMF에 용해된 BTC를 사용한 수크로스-6-에스터의 염소화

수크로스-6-아세테이트 (30 g, 0.08 mol)를 DMF (300 mL)에 용해시키고, 0℃ 미만의 온도에서 유지하였다. BTC (80 g, 0.27 mol)를 0℃ 미만의 온도에서 DMF (500 mL)에 온화하게 첨가하여 필스마이어 시약을 제조하였다. 필스마이어 시약을 수크로스 6-아세테이트의 DMF 용액에 천천히 첨가하여 반응 온도를 5℃ 미만으로 유지하였다. 반응물을 5℃ 미만의 온도에서 2시간 동안, 주변 온도에서 다시 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 110℃로 천천히 가열하고, 110℃에서 3시간 동안 환류하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물이 자연히 상온으로 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 수산화암모니아/메탄올 (1:1, 400 mL)로 중화하여 pH 8-9에 이르도록 하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 5분 동안 교반한 후, 반응물의 pH를 빙초산을 가하여 6-7로 추가 조정하였다. 대부분의 용매를 감압하 증류로 제거하였다. 증류수 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (500 mL)를 잔류 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과 케이크를 에틸 아세테이트 (150 mL)로 세척하였다. 여액의 수상을 에틸 아세테이트 (3x200 mL)로 추출하였다. 합친 유기상을 염수 (2x100 mL)로 세척한 후, 60℃ 미만의 온도에서 감압하 증류에 의해 약 400 mL로 농축하였다. 잔류 용액을 활성화 숯 (10 g)으로 탈색하고, 여과하고, 시럽 (40 g, 수크랄로스 6-아세테이트 20 g (0.045 mol) 함유, 수율 56%)으로 농축하였다.

실시예 2: 톨루엔에 용해된 BTC 를 사용한 수크로스 -6-에스터의 염소화

BTC의 톨루엔 용액을 수크로스-6-아세테이트 (30 g, 0.08 mol)의 DMF 용액에 직접 첨가하여 염소화 반응을 개시한 것 이외에는 실시예 1과 동일한 프로토콜에 따라 반응을 수행하였다. BTC의 톨루엔 용액은 BTC (80 g, 0.27 mol)를 0℃ 미만으로 냉각시킨 톨루엔 (400 mL)에 용해시켜 제조하였다. 생성물은 수율 62.5%로 22 g 수크랄로스 6-아세테이트 (0.05 mol)를 함유하는 시럽이었다.

실시예 3: 수크랄로스 -6-아세테이트로부터 수크랄로스의 제조

20% 나트륨 메톡사이드/메탄올 (4 g, 0.015 mol NaOMe) 용액을 수크랄로스 6-아세테이트 (10 g, 0.023 mol)의 15℃ 메탄올 (100 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 중화하고, 수소 강산 이온 교환 수지로 여과하고, 이를 메탄올로 세정하였다. 여액을 30℃ 미만에서 감압하에 연성 폼(foam)으로 농축하였다. 폼을 증류수 (100 mL)에 용해시키고, 용액을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 이어서, 수성상을 활성화 숯 (0.5 g)으로 탈색하고, 여과하여 활성화 숯을 제거하고 증류수 (2x300 mL)로 세척하였다. 여액을 실온에서 감압하 증류에 의해 시럽으로 농축하였다. 증류수 (8 mL)를 첨가하여 80℃에서 시럽을 용해시켰다. 용액을 20℃ 미만으로 냉각한 후, 결정종을 용액에 가하였다. 형성된 결정을 여과하고, 소량의 냉수로 세척하고, 건조한 후, 45-50℃의 결정화 용기에서 감압하에 건조하여 수크랄로스 (5 g, 0.013 mol, 수율 86%)를 제조하였다.

상술한 바와 같이, 상기 내용은 단지 본 발명의 각종 실시양태를 예시하기 위한 것이다. 상기 논의된 구체적인 변형들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석해서는 안 된다. 당업자에게는 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 여러 등가물, 변화 및 변형이 가능하다는 것이 명백할 것이며, 이러한 등가 실시양태들은 본원에 포함되는 것으로 이해된다. 본원에 언급된 모든 참고 문헌들은 본원에서 전부 언급되는 것으로 참조로서 포함된다.

관련 출원의 상호 참조

본원은 그 개시 내용이 본원에서 전부 언급되는 것으로 참조로서 포함되는 미국 특허출원 제11/552,789호 (2006년 10월 25일 출원)의 우선권을 청구한다.

Claims (12)

1. BTC를 포함하는 염소화 조성물을 사용하여 수크로스-6-에스터를 염소화하는 단계를 포함하는, 수크랄로스의 제조 방법.
2. 제1항에 있어서, 염소화 조성물이 1종 이상의 유기 용매를 포함하는 것인 방법.
3. 제1항에 있어서, 염소화 조성물이 DMF, 사이클로헥산, 톨루엔, 다이클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 에틸 아세테이트 및 이들의 조합물 중 1종 이상을 포함하는 것인 방법.
4. 제1항에 있어서, 염소화 조성물이 필스마이어 시약을 포함하는 것인 방법.
5. 제4항에 있어서, 필스마이어 시약은 BTC를 DMF 조성물에 용해시켜 제조되고, DMF 조성물은 DMF, 및 선택적으로 1종 이상의 유기 용매를 포함하는 것인 방법.
6. 제1항에 있어서, 염소화 조성물을 사용하여 수크로스-6-에스터를 염소화하는 단계가

   BTC를 1종 이상의 유기 용매에 용해시키는 단계; 및

   BTC 용액을 수크로스-6-에스터의 DMF 용액에 첨가하는 단계를 포함하는 것인 방법.
7. 제6항에 있어서, 유기 용매가 DMF, 사이클로헥산, 톨루엔, 다이클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 및 에틸 아세테이트로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 방법.
8. 제1항에 있어서, BTC:수크로스-6-에스터의 몰당량이 약 2.8:1 내지 약 3.5:1인 방법.
9. 제1항에 있어서, 염소화 단계가 정상 압력 또는 감압하에 진행되는 것인 방법.
10. 제1항에 있어서,

    염소화 조성물을 약 0℃ 미만의 온도로 냉각시킨 후, 염소화 조성물을 수크로스-6-에스터와 접촉시키는 단계;

    염소화 조성물이 수크로스-6-에스터와 접촉했을 때 온도를 약 5℃ 미만으로 유지하여 제1 혼합물을 형성하는 단계; 및

    제1 혼합물을 실온으로 가온하는 단계를 더 포함하는 방법.
11. 제10항에 있어서,

    제1 혼합물을 실온에서 약 3시간 동안 유지하여 제2 혼합물을 형성하는 단계;

    제2 혼합물을 약 110℃로 가열하는 단계; 및

    제2 혼합물을 약 110℃의 온도로 약 3시간 동안 유지하는 단계를 더 포함하는 방법.
12. 필스마이어 시약을 사용하여 수크로스-6-에스터를 염소화하는 단계를 포함하며, 필스마이어 시약은 BTC를 DMF에 용해시켜 생성되고, BTC:수크로스-6-에스터의 몰당량은 약 2.8:1 내지 약 3.5:1인, 수크랄로스의 제조 방법.