NO180010B - Fremgangsmåte for fremstilling av sukrose-6-ester - Google Patents

Abstract

En fremgangsmåte som omfatter omsetning av sukrose med et di(hydrokarbyl)tinnoksid i en inert organisk reaksjonsbærer med fjerning av vann for en tidsperiode og ved en temperatur som er tilstrekkelig for å fremstille en 1,3-di(6-0-sukrose)-l,1,3,3-tetra(hydro- . karbyl)distannoksan, er beskrevet.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av sukrosederivater, der fremgangsmåten omfatter omsetning av sukrose direkte med et di(hydrokarbyl)tinnoksid for å fremstille en 6-0-sukrose distannoksanforbindelse nyttig som et mellomprodukt i fremstilling av, inter alia. det kunstige søtningsmidlet, sukralose.

Sukrosemolekylet inneholder tre primære hydroksylgrupper og fem sekundære hydroksylgrupper. Når det derfor er ønskelig å fremstille derivater av sukrose innbefattende omsetning av hydroksylgruppene, kan det være et syntese-problem å rette reaksjonen bare mot ønskede hydroksylgrupper. Det kunstige søtningsmidlet 4,1',6'-triklor-4,1',6'-trideoksygalakto-sukrose ("sukralose") er avledet fra sukrose ved erstatning av hydroksylene i 4,1' og 6'-posisjonene med klor. (I fremgangsmåten for fremstilling av søtningsmidlet er stereokonfigurasjonen ved 4-posisjonen reversert på grunn av at forbindelsen er en galaktosukrose. ) Denne forbindelsen og fremgangsmåte for fremstilling av denne er beskrevet i US patentene nr. 4.343.934, 4.362.869, 4.380.476 og 4.435.440. Å lede klorinatomene til bare de ønskede posisjonene er et hovedproblem ved fremstillingen, spesielt på grunn av at hydroksylene som blir erstattet har forskjellig reaktivitet (to er primære og en er sekundær og syntesen er videre komplisert på grunn av at den primære hydroksylen i 6-posisjonen er usubstituert i sluttproduktet). Fremstilling av dette søtningsmidlet er bare en illustrasjon av fremstillingen av sukrosederivater hvor det er ønskelig enten å derivatisere visse spesifikke hydroksylgrupper, og bare slike chydroksylgrupper, eller å derivatisere bare et spesifikt antall hydroksyler, kanskje i dette sistnevnte tilfellet uten spesielt hensyn til hvilke bestemte hydroksyler er derivati-sert.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en forbedret og mer effektiv fremgangsmåte for fremstilling av sukroseforbindel-sene såsom 6-substituerte sukrosederivater der fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er meget regioselektiv både med hensyn på å lede reaksjonen bare til 6-posisjonen og å fremstille bare mono-substituerte derivater. Betegnelsen "regioselektiv" refererer til en reaksjon som sterkt favoriserer et enkelt hovedprodukt. (Ref., Hassner, "Regiospecificity. A Useful Terminology in Addition and Elimination Reactions", J.Org.

Chem., 33, No. 7, 2684-6, July 1968.)

Den distannoksan-baserte fremstillingen av sukrose-6-esterene ble først beskrevet i Navia, PROCESS FOR SYNTHESIZING SUCROSE DERIVATIVES BY REGIOSELECTIVE REACTION, U.S. patent nr. 4.950.746. Navia beskrev at en egnet di(hydrokarbyl)tinn-basert art, såsom dibutyltinnoksid, dioktyltinnoksid, dibutyltinn dimetoksid eller lignende, kan bli kombinert med en hydroksylgruppe-inneholdende forbindelse så.som en monohydrisk alkohol eller en enkel fenol på en slik måte for å fremstille et reaktivt distannoksan mellomprodukt [dvs. en 1,3-di(hydrokarbyloksy)-l,1,3,3-tetra(hydrokarbyl)distannoksan], som deretter kan bli omsatt med sukrose for å tilveiebringe en 1,3-di-(6-0-sukrose)-l,1,3,3-tetra(hydrokar-byl)distannoksan. Navia beskrev også den enkle fremstillingen av sukrose-6-estere ved behandling av disse organotinn-sukrose adduktene med et egnet acyleringsmiddel i et hensiktsmessig oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelbland-ing. Navia beskrev videre det enkle esteracetatet og benzoatet, fremstilt fra deres anhydrider, som foretrukne beskyttelsesgrupper for sukralose-fremstilling på grunn av pris, toksikologiske betraktninger og letthet ved påfølgende fjerning. Fremgangsmåten beskrevet av Navia for distannoksan-mediert fremstilling av sukrose-6-estere ("S-6-E") består dermed av tre bestemte trinn, som følger (ved anvendelse av dibutyltinnoksid og n-butanol som eksempler på reaktanter): (1) Omsetning av dibutyltinnoksid ("DBTO") med et stort støkiometrisk overskudd av n-butanol, med azeotropisk fjerning av vann, for å fremstille 1,3-dibutoksy-l,1,3,3-tetrabutyldistannoksan ("DBDS"), som er blitt vist å eksis-tere som et monohydrat; (2) Omsetning av DBDS med sukrose i N,N-dimetylformamid ("DMF") med fjerning av vann og n-butanol for dannelsen av 1,3-di-(6-0-sukrose)-l,1,3,3-tetrabutyldistannoksan, vanligvis betegnet som dibutylstannoksylsukrose ("DBSS"). På grunn av at acyleringsreaksjonen til det neste trinnet bør bli utført i et hydroksyl-fritt miljø for optimalt utbytte av sukroseesterproduktet må all n-butanol og vann bli fjernet i løpet av dette trinnet og erstattet med DMF og (3) Omsetning av DBSS med et lite støkiometrisk overskudd av et acyleringsmiddel som eddiksyreanhydrid for dannelsen av et sukrose-6-acylat såsom sukrose-6-acetat ("S-6-A").

Ved å følge denne reaksjonssekvensen blir S-6-A vanligvis fremstilt i høyt utbytte, med bare minimal kontaminasjon av gjenværende sukrose, sukrosediacetat og andre sukrosemono-acetater.

Som fagfolk innen industriell kjemi vet, lider ovennevnte tre-trinns sekvens av flere ulemper med hensyn på økonomisk kommersiell anvendelse. Disse ulempene blir spesielt alvorlige dersom kommersiell implementasjon ved anvendelse av verts-måte prosessering er ønskelig. Den første ulempen er forandring av oppløsningsmiddel av DMF til n-butanol iløpet av DBSS dannelsen. På grunn av at temperatursensitiviteten til DBSS i denne oppløsningsmiddelmatrisen (dekomposisjonen ser ut til å begynne ved omtrent 90"C), må dette skifte av oppløsningsmiddel bli oppnådd som del av en vakuum-destillasjon som krever stadig økende vakuum når n-butanolinnholdet av blandingen reduseres. Manglende evne til å fjerne tilstrekkelig n-butanol resulterer i dårlig yteevne i acetyleringsreaksjonen ifølge trinn (3). I tillegg blir resirkulering av destillert n-butanol gjort vanskelig på grunn av dets kontaminasjon med DMF og vann. (Resirkulering av n-butanol er nødvendig av økonomiske grunner.)

En annen ulempe- ifølge tretrinns-fremgangsmåten er fukt-sensitiviteten til DBDS (og beslektet kondensasjonsprodukter av tinnoksider med alkoholer eller fenoler). Til tross for at DBDS tilsynelatende eksisterer som et monohydrat resulterer kontakt med atmosfærisk fuktighet i dets hurtige reversjon til DBTO og n-butanol. DBDS må derfor bli håndtert under betingelser konstruert for å ekskludere atmosfærisk fuktighet. Ved fremstillingen vil betingelser som resulterer i avsetning av DBTO på overflatene av pro-seseringsutstyret nødvendiggjøre dyr rensningsoperasjon på grunn av at DBTO er et polymerisk fast stoff som er meget uoppløselig i de fleste oppløsningsmidlene.

En tredje ulempe innbefatter resirkulering av organotinn slutt-produkter, distannoksan diacetat ("DSDA"). DSDA blir tilbakedannet til DBDS ved ekstrahering etterfulgt av behandling med enten kalium eller natriumbutoksid. Biproduk-tene ved disse omdanningene, enten kalium eller natriumacet-at, er vanskelig å filtrere. Denne vanskelige filtreringen forårsaker tap av DBDS og er ventet å ha en negativ innvirk-ning på S-6-A-produksjonskostnadene. Altså, som angitt ovenfor, må DBDS bli beskyttet fra fuktighet.

Fremgangsmåten ifølge denne oppfinnelsen unngår disse tre problemene og tilveiebringer i tillegg en enklere, mer økonomisk atraktiv og mindre problemfylt fremgangsmåte for fremstilling av sukrose-6-estere. Denne fremgangsmåten er spesielt egnet for anvendelse i batch-prosesseringsmetoden. Det er blitt oppdaget at sukrose kan bli direkte omsatt med di(hydrokarbyl)tinnoksider, som DBTO, i et polart aprotisk oppløsningsmiddel, såsom DMF, i nærvær av et ko-oppløsnings-middel med evne til både å fremme oppløsning av DBTO og tilveiebringe den kodestillative fjerningen av alt vann som er dannet i reaksjonen mellom tinnoksid og sukrose, for derved å fremstille en organotinn-sukrose adukt. Denne adukten kan bli vist ved NMR å være en distannoksan med en struktur som er identisk som den som blir fremstilt ved den alkohol-medierte fremgangsmåten til Navia (f.eks. DBSS). Som tilfellet var med Navia-f remgangsmåten kan DBSS lett bli acylert in situ for å tilveiebringe gode utbytter av S-6-E.

Fremgangsmåten ifølge denne oppfinnelsen er en forbedring i forhold til den alkohol-medierte fremgangsmåten til Navia av følgende grunner: (a) en reaktant (dvs. en alkohol såsom butanol) er blitt eliminert; (b) et fukt-sensitivt mellomprodukt (f.eks. DBDS) er blitt eliminert; (c) et kompleks vakuum destillasjons-oppløsningsmiddel utveksling er blitt eliminert, sammen med nødvendigheten av å fjerne n-butanol (eller en lignende hydroksylisk reaktant) fra blandinger inneholdende DMF og vann; (d) en forenklet organotinn resirkuleringsprosess, involver-ende et lett filtrerbart di(hydrokarbyl)tinnoksid (såsom DBTO) istedet for et vanskelig filtrerbart acetatsalt og et fukt-sensitivt organotinn derivat, er nå mulig (denne resirkuleringsprosessen er beskrevet i NO A 911590, US-patentsøknad med tittel: PROCESS FOR RECOVERY OF ORGANOTIN

ESTERS FROM REACTION MIXTURES CONTAINING THE SAME AND RE-USE

OF THE RECOVERED ORGANOTIN C0MP0UNDS, inngitt på samme dag som denne søknaden av N.M. Vernon og R.E. Walkup (Vernon et al.), og (e) sukrose-6-estere, såsom S-6-A eller sukrose-6-benzoat ("S-6-B"), blir oppnådd i et bedre utbytte og i en høyere renhetsgrad (sannsynligvis resultatet av eliminering av en overgangstilstand i forhold til fremgangsmåteveien). Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte kjenne-tegnet ved at den omfatter direkte omsetning av sukrose med et di(hydrokarbyl)tinnoksid i et inert organisk reaksjonsmedium som er fritt for organiske funksjonelle grupper som kan reagere enten med sukrose eller med di(hydrokarbyl)-tinnoksidet, med fjerning av vann i en tidsperiode og ved en temperatur som er tilstrekkelig for dannelsen av l,3-di-(6-0-sukrose)-l,1,3,3-tetra(hydrokarbyl)distannoksan.

I en oversiktsartikkel med tittel REGIOSELECTIVE MANIPULATION OF HYDROXYL GROUPS VIA ORGANOTIN DERIVATIVES, Tetrahedron, Vol. 41, nr. 4, s. 643-663 (1985 ), David et al. beskrev omsetning av tinnforbindelser med hydroksyl-gruppeinnholdende forbindelser for å fremstille stannoksylforbindelser, som deretter kan bli alkylert eller acylert for å fremstille etere eller estere. Omsetning av bis(tributyltinn) oksid med forskjellige karbohydrater (inkludert sukrose), etterfulgt av acylering for å fremstille en blanding av estere med varier-ende grad av substitusjon, er beskrevet. Anvendelse av dibutyltinnoksid i en reaksjon med karbohydrater er også beskrevet i artikkelen. Forfatterne rapporterer fremstilling av to dialkylstannylen karbohydratderivater, 2,3-0-dibutyl-stannylenderivatet av metyl 4,6-0-benzyliden-a-D-glukopyrano-sid og 4,6-0-benzyliden-2,3-0-dibutylstannylen-a-D-mannopyra-nosid. De foreslåtte molekylære strukturene til disse to stannylenderivatene er vist i figurene 3 og 4 på s. 645 i artikkelen. V/agner et al., J. Org. Chem. , 39, 24 (1974 ), beskriver fremstilling av dibutylstannylenderivatene av nukleosider ved omsetning av dibutyltinnoksid med nukleosider i tilbakestrøm-mende metanol. Etter fjerning av metanol ble stannylenderi-vatet acylert ved omsetning med ekvimolare mengder syreklorid og trietylamin.

Holzapfel et al., i "Sucrose Derivatives and the Selective Benzoylation of the Secondary Hydroxyl groups of 6,1',6'-tri-

O-tritylsucrose", S. Af r. Tydskr. Chem, 1984, 37(3), s. 57-61, beskriver omsetning av dibutyltinnoksid med 6,l',6'-tri-O-tritylsucrose, etterfulgt av omsetning med benzoylklorid for å fremstille et 72$ utbytte av 3'-0-benzoyl-6,1',6'-tri-O-tritylsukrose og 9$ av 2-0-benzoatderivatet og mindre mengder 2,3'-dibenzoatderivatet.

Hovedtrekkene ved beskrivelsene ifølge tidligere teknikk (som representert ved ovennevnte forfattere) er at reaktiviteten til en hydroksylgruppe blir øket ved dannelsen av en binding med tinn, men i polyhydroksylerte forbindelser såsom sukker-forbindelser, kan det ikke forutses a priori hvilke hydroksylgrupper som vil bli aktivert (se s. 646-7 i siterte artikkelen til David et al., i seksjonen med tittel "Stereoelectronic consequences of the Sn-0 bond.--nucleophilic enhancement of the oxygen atom", spesielt siste paragraf i denne delen).

Det faktum at sukrose vil reagere direkte med et di(hydrokar-byl )tinnoksid for å fremstille et høyt utbytte av et diskret distannoksanderivat med evne for ytterligere kjemisk anvendelse er nytt, og kunne ikke ha blitt forutsett av fagfolk innenfor dette området. Terminologien "vil reagere direkte" betyr at sukrose reagerer med tinnoksidet uten anvendelse av noen mellomliggende reaktanter eller reaksjoner, såsom først omsetning av tinnoksid med en alkohol eller fenol, som i fremgangsmåten til Navia, beskrevet ovenfor. Denne direkte reaksjon av sukrose med tinnoksidet er et viktig trekk ifølge denne oppfinnelsen. Enda mer overraskende er det at den diskrekte kjemiske enheten har en struktur der oksygenatomet til sukrose-6-hydroksyl er kovalentlig bundet til tinn, og er derfor nukleofilisk forsterket. Fagfolk vil ha forutsett en struktur inneholdende bare et enkelt tinnatom, såsom et stannylen, for å være et mer sannsynlig reaksjonsprodukt. <1 >(En stannylen kan bli definert som et karbohydratderivat med en intramolekylær C-0-Sn-O-C bindingsekvens). En slik art vil sannsynligvis ikke kunne bli rent omdannet til en sukrose-6-ester. Alle tidligere beskrevne omdanninger involverer den direkte reaksjonen av karbohydrater med di(hydrokarbyl)tinnoksider er rapportert å tilveiebringe stannylenprodukter der de produktene som har 5-leddete ringer er foretrukne. Stannylendannelse er blitt rapportert å være tilfellet for 6 ,1' ,6 '-tri-0-tritylsukrose2, forskjellige disakkarider^, nukleosider^ og mange forskjellige uensartede monosakkarider^. Stannylenstrukturen til flere av disse materialene er blitt bekreftet ved røntgenkrystallografi<6> og NMR spektroskopi<7>.

Det er ikke noe forløp for direkte reaksjon av et karbohydrat med et di(hydrokarbyl)tinnoksid for å fremstille en 1,3-karbohydrat-substituert distannoksan. Dette uventede resultatet kan være unikt for sukrosemolekylet.

REFERANSER 06 FOTNOTER

1) For en god oversikt på strukturen av produktene som oppstår fra omsetning av di(hydrokarbyl)tinnoksider med karbohydrater, konsulter: S. David og S. Hanessian, Tetrahedron, 41, 643 (1985).

2) C. Holzapfel et al., S. Afr. J. Chem., 37, 57 (1984).

3) J. Alais et al., Tetrahedron Lett., 2883 (1983).

4) D. Wagner et al., J. Org. Chem., 39, 24 (1974 ); M. Ikehara et al., Tetrahedron, 31, 1369 (1975); H. Takaku et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 56, 1424 (1983); H. Takaku et al., J. Org. Chem., 49, 51 (1984). 5) M. Nashed et al., Tetrahedron Lett., 3503, (1976); R. Munavu et al., J. Org.Chem., 41, 1832 (1976); C. Auge et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 375 (1976 ); T. Ogåwa et al., Carbohydr. Res., 56, Cl(1977); M. Nashed et al., ibid., 56, 419 (1977); M. Nashed, ibid., 60, 200 (1978); S. Hanessian et al.,-J.Am. Chem. Soc, 101 3839 (1979); V. Srivastava et al., Tetrahedron Lett., 3269 (1979); C. Auge et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1825 (1979); S.David et al., ibid., 1796

(1981); Y. Tsuda et al., Chem. Pharm. Bull., 31, 1612 (1983); Y. Tsuda et al., ibid., 31, 3778 (1983); C. Holzapfel et al., S. Afr. J. Chem., 37, 19 (1984); M. Haque et al., Chem. Pharm. Bull., 35, 1016 (1987). 6) S.David et al., Nouveau J. Chim. , 3, 63 (1979); C. Holzapfel et al., S. Afr. J. Chem. 35, 80 (1982). 7) S. Blunden et al., Carbohydr. Res., 88, 9 (1981). Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen blir utført ved å omsette sukrose med et di(hydrokarbyl)tinnoksid (DHTO) i en inert organisk bærer. DHTO som kan bli anvendt innbefatter di(hydrokarbyl)tinnoksider der hydrokarbylgruppene bundet til tinn individuelt kan være alkyl, cykloalkyl, aryl eller arylalkyl som f.eks. metyl, etyl, propyl, butyl, oktyl, benzyl, fenetyl, fenyl, naftyl, cykloheksyl og substituert fenyl. Foretrukne hydrokarbylgrupper er alkyl med opp til 8 karbonatomer. Istedet for tinnoksidet kan et di(hydrokar-byl )tinn dialkoksid, dihalid eller diacylat bli anvendt. Dibutyltinnoksid og dioktyltinnoksid er spesielt foretrukket, og dibutyltinnoksid er det mest foretrukne organotinnoksid for anvendelse i oppfinnelsen. DHTO og sukrose kan bli anvendt i mange forskjellige støkio-metriske forhold. Støkiometriske forhold på omtrent en-til-en er derimot foretrukket. Dette skyldes at anvendelse av et overskuddsukrose fører til kontaminasjon av S-6-E ved sukrose og uønskede sukroseestere, mens anvendelse av DHTO i overskudd forårsaker kontaminasjon av S-6-E produktet ved sukrose diestrene. Det mest foretrukne støkiometriske forholdet anvender DHTO i et meget lite (1-3$) molart overskudd (basis sukrose) for å forsikre nærmest fravær av sukrose i produktet. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen blir utført i en inert organisk reaksjonsbærer. Med "inert" menes at reaksjonsbæreren er fri for eventuelle organiske funksjonelle grupper som vil reagere med enten sukrosen eller DHTO. Funksjonelle grupper som alkoholisk eller fenolisk hydroksyl som vil reagere med di(hydrokarbyl)tinnoksid for å fremstille 1,3-di (hydrokarbyl ok si )-l ,1 ,3 ,3-tetra( hydrokarbyl )distannoksan ifølge fremgangsmåten til Navia bør unngås. I mange tilfel-ler, for å oppnå hensiktene ifølge oppfinnelsen, vil den inerte organiske reaksjonsbæreren være et blandet oppløs-ningsmiddelsystem som omfatter et polart aprotisk oppløs-ningsmiddel og et ko-oppløsningsmiddel. Det polare aprotiske oppløsningsmiddel blir anvendt for dette dersom oppløsning av sukrose, og ko-oppløsningsmiddel blir anvendt for ko-destillerende fjerning av vannet som blir dannet av omsetning av sukrose med DHTO og også fremme oppløseligheten av DHTO. Polare aprotiske oppløsningsmidler som kan bli anvendt omfatter DMF, dimetylsulfoksid (DMSO), N-metylpyrrolidinon (NMP), N,N-dimetyhlacetamid (DMA), heksametylfosforamid (HMPA) og andre polare, aprotiske oppløsningsmidler som sukrose er oppløselig i. DMF er det foretrukne polare aprotiske oppløsningsmidlet på grunn av at det er billig, har relativt lavt kokepunkt og er egnet som et oppløsningsmiddel for ytterligere trinn i fremgangsmåten for fremstilling av sukralose. Ko-oppløsningsmidler som ko-destillerende kan fjerne kondensasjonsvannet innbefatter klorerte hydrokarboner såsom kloroform, forskjellige mettede og aromatiske hydrokarboner såsom heksan, heptan, oktan, cykloheksan, benzen og toluen, ketoner såsom metyletylketon og metyl isobutylketon, acykliske og cykliske eterforbindelser såsom metyl tert-butyl eter og tetrahydrofuran, og andre inerte organiske væsker som oppfyller kriteriene angitt heri. Forskjellige organiske væsker er egnet for anvendelse som ko-oppløsningsmidler i oppfinnelsen. Det primære kriteriet for et ko-oppløsnings-middel er (1) at det danner en blanding med det polare aprotiske oppløsningsmidlet, DHTO og sukrosen, som tilbake-strømmer ved atmosfærisk trykk med en indre reaksjonstemperatur innenfor området på fra omtrent 75° C til omtrent 125°C, (2) at det ko-destillerer vannet produsert ved kondensasjon av DHTO og sukrose, som dermed letter fjerningen av vann iløpet.av reaksjonen og (3) at det fremmer oppløseligheten av DHTO i reaksjonsblandingen (på grunn av at DHTO vanligvis ikke er oppløselig i betraktelig grad i de polare aprotiske oppløsningsmidlene) og som dermed forsterker reaksjonshastig-heten av DHTO med sukrose. Med betegnelsen "fremmer oppløse-ligheten av DHTO" menes at ko-oppløsningsmidlet i det minste delvis oppløser DHTO under betingelsene for fremstilling ifølge oppfinnelsen. Ko-oppløsningsmidlet behøver ikke å kunne danne en konstant-kokende azeotrop med konstant sammensetning med vann for å være et effektivt ko-oppløsningsmiddel og det er heller ikke nødvendig at ko-oppløsningsmidlet ikke er blandbart med vann. Det er bare nødvendig at ko-oppløsningsmidlet kan ko-destillere kondensasjonsvannet fra reaksjonsmediet. Ko-oppløsningsmidlene som ikke er blandbare med vann og som danner en konstant-sammensetning minimum-kokende aseotrop med vann er foretrukket, men som kan vurderes ved å granske eksemplene nedenfor, tilbakestrømmes reaksjonssystemene som anvender slike ko-oppløsningsmidler vanligvis ved temperaturer som er betraktelig høyere enn vann-azeotropkokepunktet eller kokepunktet til det rene oppløsningsmidlet. Det er også data som viser at vann-ko-oppløsningsmiddel-samménsetn-ingene til destillatene som oppstår for disse systemene ikke er konstante iløpet av DHTO-sukrose kondensasjonsperioden. Foretrukne ko-oppløsningsmidler innbefatter på grunn av kjemisk stabilitet, effektivitet ved fjerning av vann, kostnad og kokepunkt cykloheksan, n-heptan og is;o-oktan (2,2,4-trimetylpentan). Reaksjonen mellom sukrose og DHTO blir utført ved en temperatur innenfor områder på fra omtrent 75°C til omtrent 125°C. Under 75°C blir reaksjonen uøkonomisk sakte, og over 125°C er det en tendens for at karbohydratet dekomponerer. Foretrukket reaksjonstemperatur er innenfor området på omtrent 80°C til omtrent 100°C, og mer foretrukket, fra omtrent 85°C til omtrent 90°C. Reaksjonstemperaturene blir vanligvis kontrollert på en empirisk måte ved å justere forholdet mellom polart aprotisk oppløsningsmiddel og lavere-kokende ko-oppløsningsmiddel. Oppløsningsmiddel til ko-oppløsningsmiddelforholdene er ikke et snevert kritisk aspekt ifølge oppfinnelsen. F.eks. er oppløsningsmiddel til ko-oppløsningsmiddelforholdene (vol/- vol) på fra omtrent en-til-en til omtrent ti-til-en nyttig for å utføre denne oppfinnelsen, idet forhold på fra omtrent åtte-til-fem til åtte-til-en er blitt demonstrert i labora-toriet. Oppløsningsmiddel og ko-oppløsningsmiddelforholdene er begrenset av praktiske hensyn. For mye ko-oppløsn-ingsmiddel vil inhibere sukroseoppløseligheten og kan danne en blanding med et kokepunkt som er for lavt for en aksept-abel omdanningstid. For lite ko-oppløsningsmiddel kan påvirke hastigheten av di(hydrokarbyl )tinn-sukrose addukt-dannelsen negativt ved å redusere DHTO oppløseligheten og begrense hastigheten hvorved vann kan bli ko-destillert fra reaksjonsblandingen. Anvendelse av for lite ko-oppløsnings-middel kan også resultere i reaksjonstemperaturer som er høye nok til å forårsake termisk degradering av karbohydratartene. Mange forskjellige faste stoffer (DHTO og sukrose) til oppløsningsmidler (polart aprotisk oppløsningsmiddel og ko-oppløsningsmiddel) forhold er nyttige for utførelse av oppfinnelsen. Dette er ikke betraktet å være et snevert kritisk aspekt ifølge oppfinnelsen forutsatt at det er tilstrekkelig polart aprotisk oppløsningsmiddel til stede for å forsikre oppløsning av sukrosen, og tilstrekkelig ko-oppløsningsmiddel til stede for å forsikre fjerning av vann og å tilveiebringe en ønsket reaksjonstemperatur. Eksperimentelt er faste stoffer-til-oppløsningsmiddelforhold (v/vol) på fra omtrent en-til-to til omtrent en-til-seks blitt anvendt. De mer konsentrerte systemene er foretrukket av økonomiske og praktiske grunner. Tilbakestrømningstiden som er nødvendig for fullstendig dannelse av distannoksan-sukrose addukt er strengt en funksjon av effektiviteten av fjerning av alt kondensasjons-vann (pluss eventuelt vann som er tilstede for anvendelse av våtreaktanter eller oppløsningsmidler) fra systemet ved ko-destillasjon. (Det er å bemerke at en ekvivalent vann blir produsert for hver tinnoksid-ekvivalent.) Effektiviteten av vannfjerningen fra reaksjonssystemet er en funksjon av antallet interaktive variabler. Disse variablene, som i høy grad kan bli kontrollert eksperimentelt, omfatter: (a) indre reaksjonstemperaturer; (b) kokepunktet til ko-oppløsnings-midlet; (c) vanninnholdet i ko-destillatet; (d) rate på varmeinputtet til systemet; (e) agiteringseffektivitet og (f) reaktorkonfigurasjonen anvendt. Fast polymerisk DBTO har hydreringsvann som utgjør en halv ekvivalent vann pr. ekvivalent tinnoksid. (Dette hydreringsvannet ble kvantifisert ved flere fremgangsmåter og den mest nyttige er Karl Fischer vann-analysene av DBTO oppløst i iseddiksyre.) Kondensasjonsreaksjonen mellom sukrose og DBTO frigjør dette hydreringsvannet. Vannet produsert ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fjerning ved ko-destillering er en sum av kondensasjonsvannet og frigjort hydreringsvann. Støkiometrien til fremgangsmåten er derfor et mol vann produsert for ko-destillasjon pr. mol tinnoksid. I søknaden blir betegnelsen "vann for kondensasjon" anvendt for å bety totalt reaksjonsvann (dvs. summen av begge typer vann) pr. 1 mol-til-1 mol støkiometri. Sukrose-organotinnaddukt dannelsestider på fra omtrent 2 timer til omtrent 24 timer er blitt anvendt eksperimentelt. Tilbakeløpsperioden blir terminert når den teoretiske mengden vann er blitt ko-desti 1lert fra systemet. Denne bestemmelsen blir vanligvis bestemt ved en vann-analyse ved anvendelse av Karl Fischer metoden. Vannfjerningen utgjør vanligvis fra omtrent 101$ til 110$ av teorien. Vannover-skuddet er resultatet av fuktighet tilstede i oppløsningsmid-let, ko-oppløsningsmidlet og sukrosen. Ved hensiktsmessig manipulering av variablene beskrevet ovenfor kan totalt nødvendige tilbakeløpstider i tre til fem timer-området vanligvis bli oppnådd eksperimentelt. Etter fullført fjerning av vann blir de normalt bifasiske (men faststoff-frie) reaksjonsblandingene avkjølt til romtemperatur eller under og acylert. Syreanhydrider er foretrukne acyleringsmidler. Valg av bestemt acyleringsmiddel som skal bli anvendt i acyleringsreaksjonen er delvis diktert av anvendelsen til det acylerte produktet. Dersom acylgruppen blir anvendt som en blokkeringsgruppe, som ved fremstilling av det kunstige søtningsmidlet som diskutert ovenfor, vil et acyleringsmiddel såsom benzosyre- eller eddiksyre-anhydrid bli anvendt på grunn av at det er billig, acylgruppen kan lett bli fjernet ved et hensiktsmessig trinn av syntesen og den er stabil overfor reaksjoner som den acylerte forbindelsen må gjennomgå før fjerning av acylgruppen. Dersom en sukrose-6-ester er det eneste produktet av syntesen, er acyleringsmidlet som blir anvendt det som vil danne den ønskede acylgruppen for esterproduktet. Nå.r disse prinsippene vurderes omfatter acyleringsmidléne som kan bli anvendt forskjellige anhydrider og sure halider av benzo- og substituert benzosyre (f.eks. 4-nitrobenzosyre, 3,5-dinitro-benzosyre o.l.), alkanoiske syrer såsom eddiksyre, propion-syre, smørsyre, cykloheksankarboksylsyre, langkjedete fettsyrer, både mettede og umettede, såsom stearinsyre, oljesyre, linolensyre o.l., med opp til f.eks. 28 karbon atomer, umettede syrer såsom akryl syre og metakrylsyre, substituerte syrer såsom kloreddiksyre, cyanoeddiksyre, fenoksyeddiksyre og lignende, og mettede og umettede dikar-boksylsyrer såsom ftalinsyre, maleinsyre, glutarsyre o.l. Dersom anhydriden er en væske, kan den bli tilsatt alene til reaksjonsblandingsproduktet av sukrose/tinnoksid kondensasjonsreaksjonen, eller kan bli fortynnet med et inert ko-oppløsningsmiddel. Dersom anhydridet er et fast stoff, kan det bli tilsatt i fast form eller tilsatt som en oppløsning i et hensiktsmessig inert oppløsningsmiddel. Anhydridet kan bli tilsatt alt på en gang, eller kan bli tilsatt sakte over en tidsperiode. Anhydrid støkiometrien er et viktig aspekt for vellykket utførelse av denne oppfinnelsen. Anvendelse av for lite anhydrid vil resultere i et S-6-E produkt kontaminert av gjenværende sukrose. Anvendelse av for mye anhydrid vil forårsake sukrose diester kontaminasjon. Det mest foretrukne støkiometriske forholdet anvender anhydridet i et lite (5-10$) molart overskudd (basis sukrose) for å forsikre nærmest fravær av sukrose i produktet. Acyleringstemperaturer fra under 0°C til omtrent 30° C er blitt anvendt eksperimentelt. Øver grense for akseptable acyleringstemperaturer blir styrt av forløpet av de termisk aktiverte ikke-regioselektive acyleringsreaksjonene som vil resultere i dannelsen av uønskede sukrose mono- og diestere. Fra et praktisk standpunkt er denne temperaturgrensen en funksjon av reaktiviteten til syreanhydridet. F.eks., på grunn av at eddiksyreanhydrid er en relativt reaktiv art, utføres acyleringer med det normalt under omtrent 20°C. Benzosyreanhydrid derimot som er noe mindre reaktivt, muliggjør acylering ved romtemperatur eller noe over. Acyleringsreaksjonene er svakt eksoterme. Avhengig av opprinnelig reaksjonstemperatur og hastighet for anhydridad-disjon til di(hydrokarbyl)tinn-sukrose addukten, kan ytre avkjøling av acyleringsprosessen være nødvendig for at den termisk aktiverte ikke-regioselektive acyleringen blir minimalisert. Tider som er nødvendig for at acyleringene av sukroseadduk-tene blir fullført er avhengig av konsentrasjonen til reaktantene (på grunn av at acyleringen er en flere-ordens prosess), reaktiviteten til acyleringsmidlet og temperaturen til reaksjonsblandingen. Til tross for at tider på fra 1 time til flere dager er blitt anvendt i laboratorie er det ingen fordel å utvide reaksjonsperioden lenger enn den tiden som er nødvendig for konsum av acyleringsmidlet. Dette blir vanligvis fullført iløpet av fra omtrent 1 til omtrent 5 timer under vanlige betingelser. Når sukrose-6-ester skal bli anvendt for fremstilling av sukralose, inneholder den post-acyleringsreaksjonsblandingen 5- 6-E, polart aprotisk oppløsningsmiddel, ko-oppløsningsmid-del og 1,3-di(hydrokarboksy)1,1,3,3-tetra(hydrokarbyl)-distannoksan eller distannoksandiester (DSDE), som er det tinn-inneholdende sluttproduktet til reaksjonssekvensen. S-6- E produktene kan bli fjernet fra blandingene ved forskjellige teknikker. F.eks. kan de flyktige oppløsningsmidlene bli fjernet ved avdampning og/eller vakuumavdampningsteknik-ker for å danne en sirup eller gummi bestående hovedsakelig av S-6-E og DSDE. Sukrosederivatet kan deretter bli isolert ved presipitering eller krystallisering fra et oppløsnings-middel som det er uoppløselig i, men som DSDE er oppløselig i. Alternativt kan det relativt flyktige ko-oppløsningsmid-let bli fjernet ved avdampning og DSDE ekstrahert (for resirkulering) fra det polare aprotiske oppløsningsmidlet av et egnet ikke-blandbart oppløsningsmiddel, som beskrevet i Vernon et al., sitert ovenfor. Avdampning av det polare aprotiske oppløsningsmidlet vil danne en sirup eller gummi bestående hovedsakelig av S-6-E og gjenværende polart aprotisk oppløsningsmiddel. Fast S-6-E kan bli isolert ved presipiterings- og krystalliseringsteknikker. En foretrukket fremgangsmåte for å utføre denne oppfinnelsen omfatter fremstilling av ovennevnte DSDE-frie sirupen inneholdende omtrent 1 eller 2 deler DMF pr. del S-6-E (v/v). Denne sirupen er direkte egnet for fremstilling av sukralose-6-estere og sukralose ved kloring (såsom kloringsfremgangs-måten beskrevet i også inngitt US patentsøknad serienr. 382.147, IMPROVED SUCR0SE-6-ESTER CHLORINATION, inngitt 18. juli 1989, av R.E.Walkup, N.M. Vernon, og J.L. Navia og inngitt til samme assignator som denne oppfinnelsen). Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen tilveiebringer S-6-E i utbytter fra omtrent midt-70 til omtrent midt-90. Ukrystal-liserte produkter inneholder vanligvis spormengder av gjenværende sukrose og noe større mengder sukrosediestere. Sukrose monoesterne med andre tilknytningsseter blir vanligvis ikke fremstilt ved denne fremgangsmåten. F.eks. varierer normale S-6-E utbytter for acetat og benzoat-tilfellene mellom 86 og 94$. Sukrosediesterne utgjør vanligvis fra omtrent 3% til omtrent 10$ av opprinnelig sukrose, og fra omtrent 0. 5% til omtrent 1. 5% av opprinnelig sukrose blir isolert i ureagert form. En detaljert illustrerende beskrivelse av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen følger for et spesifikt tilfelle som involverer DBTO som di (hydrokarbyl)tinnoksid, DMF som polart aprotisk oppløsningsmiddel, n-heptan som ko-oppløsningsmiddel og benzosyreanhydrid som acyleringsmiddel. Sukrose (1.00 mol ekv.) og DBTO (1.05 mol ekv. ) ble suspen-dert i DMF (omtrent 6 ml pr. g sukrose) og n-heptan (omtrent 3 ml pr. g sukrose), og blandingen ble omfattende tilbakeløpt og omrørt i 3 timer. Blandingen var fri for faste stoffer etter omtrent 30 minutter og reaksjonstemperaturen var 98°C. Vannet fjernes fra reaksjonsblandingen ved ko-destillasjon ble -fanget i en Dean-Stark vannseparator og analysert ved Karl Fischer metoden. Den tilsvarte 104$ av teoretisk verdi (basis en vann pr. tinnoksid) DBSS-oppløsningen ble avkjølt i et isbad, behandlet dråpevis med en oppløsning av benzosyreanhydrid (1.10 mol ekv.) i DMF og deretter omrørt i flere timer, først ved is-bad temperaturer og deretter ved romtemperatur. Råproduktblandingen, inneholdende hovedsakelig sukrose-6-benzoat, distannoksan dibenzoat (DSDB), DMF og n-heptan ble deretter behandlet med vann og ekstrahert med cykloheksan (omtrent 15 ml pr. gram sukrose) for å fjerne DSDB ifølge beskrivelsen til Vernon et al., sitert ovenfor. DMF oppløsningen ble deretter utsatt for roterende avdampning under høyt vakuum for å fjerne innesluttet n-heptan, vann og en del av DMF for å tilveiebringe en sirup bestemt vec. HPLC å inneholde et - 95. 9% utbytte av S-6-B. HPLC analyse viste også at sirupen inneholdt ingen detekterbare andre sukrose monobenzoatarter, et 3.57$ utbytte sukrose dibenzoater og et utbytte på 0.46$ sukrose. Tinn-innholdet til sirupen ble ved AA spektrofotometri funnet å være 0.1$. Denne sirupen er egnet for kloring for fremstilling av sukralose-6-benzoat.

Eksemplene nedenfor illustrerer oppfinnelsen:

Eksempel 1

FREMSTILLING AV SUKR0SE-6-BENZ0AT VED ANVENDELSE AV DIOKTYLTINNOKSID, DIMETYLFORMAMID OG HEPTAN

En 1000 ml, tre-halset rund-bundet flaske, utstyrt med mekanisk rører, termometer og Dean-Stark vannseparator toppet med en tilbakeløpskondensator ble ladet med 68.5 g (200 mmol ) sukrose, 75.8 g (210 mmol) dioktyl tinnoksid, 400 ml DMF og 200 ml n-heptan.

Suspensjonen ble oppvarmet til tilbakeløp (98°C reaksjonstemperatur) og den resulterende klare oppløsningen ble tilbake-strømmet i 3 timer. Innholdet i vannseparatoren ble fjernet, oppløst i vannfri isopropanol og analysert for vann ved Karl Fischer fremgangsmåten (4.03 g, 224 mmol, 107$ av teoretisk).

Oppløsningen ble avkjølt til omtrent 5°C, "behandlet dråpevis med 49.8 g (220 mmol) benzosyreanhydrid oppløst i 50 ml iskald DMF og omrørt i ytterligere 60 min. ved omtrent 5°C. Dannelse av S-6-B (Rf 0.5) og fjerning av sukrose (Rf 0.2) ble fulgt ved Si02 TLC (15:10:2, CHC13-CH30H-H20, sprayet med 5$ etanolisk H2SO4 og forkullet).

Etter omrøring over natt ved romtemperatur under argon ble reaksjonsblandingen behandlet med vann (50 ml), ekstrahert med cykloheksan (2 x 500 ml) for å fjerne tinn-biprodukter og DMF avdampet (roterende evaporator, mekanisk-pumpevakuum, 30° C vannbad) for å tilveiebringe en lysebrun viskøs olje bestemt ved HPLC analyse å inneholde 80.4 g (180 mmol, 90.1$ utbytte) sukrose-6-benzoat. Oljen ble vist ved AA spektrofotometri å inneholde 0.1$ tinn.

Eksempel 2

FREMSTILLING AV SUKROSE-6-ACETAT VED ANVENDELSE AV DIOKTYL-TINN0KSID, DIMETYLFORMAMID OG ISOOKTAN

En 1000 ml, tre-halset, rund-bundet flaske, utstyrt med mekanisk rører, termometer og Dean-Stark vannseparator toppet med en tilbakeløpskondensator ble tilført 68.5 g (200 mmol) sukrose, 75.8 g (210 mmol) dioktyltinnoksid, 400 ml DMF og 200 ml isooktan (2 ,2,4-trimetylpentan). Suspensjonen ble oppvarmet til tilbakeløp (101°C reaksjonstemperatur) og den resulterende klare oppløsningen ble tilbakestrømmet i 3 t. Innholdet av vannseparatoren ble fjernet, oppløst i vannfri isopropanol og analysert (Karl Fischer) for vann (3.99 g, 222 mmol, 106$ av teoretisk).

Oppløsningen ble avkjølt til omtrent 5°C, behandlet dråpevis med 22.5 g (220 mmol) eddiksyreanhydrid oppløst i 50 ml is-kald - DMF og omrørt i ytterligere 3 t ved omtrent 5 ° C. Dannelse av sukrose-6-acetat (Rf 0.4) ble fulgt ved anvendelse av TLC systemet beskrevet i Eksempel 1.

Etter omrøring over natt ved romtemperatur under argon ble reaksjonsblandingen behandlet med vann (50 ml), ekstrahert med cykloheksan (2 x 500 ml) og DMF avdampet (roterende evaporator, mekanisk-pumpevakuum, 30 °C vannbad) for å tilveiebringe en brunaktig viskøs olje bestemt ved HPLC analyse å inneholde 60.3 g (157 mmol, 78.5$ utbytte) sukrose-6-acetat. AA spektrofotometri ga et 0.2$ tinninnhold for denne oljen.

Eksempel 3

FREMSTILLING AV SUKR0SE-6-BENZ0AT VED ANVENDELSE AV DIBUTYLTINNOKSID, DIMETYLFORMAMID OG CYKLOHEKSAN

En 1000 ml, tre-halset, rund-bundet flaske, utstyrt med mekanisk rører, termometer og Dean-Stark vannseparator toppet med en tilbakeløpskondensator ble tilført 68.5 g (200 mmol) sukrose, 52.3 g (210 mmol) dibutyltinnoksid, 400 ml DMF og 100 ml cykloheksan. Suspensjonen ble oppvarmet til tilbake-løp (93°C reaksjonstemperatur), og den resulterende klare oppløsningen ble tilbakestrømmet i 4 t. Innholdet av vannseparatoren ble fjernet, oppløst i vannfri isopropanol og analysert for vann med Karl Fischer metoden (3.97 g, 221 mmol, 105$ av teoretisk).

Oppløsningen ble avkjølt til omtrent 5°C, behandlet dråpevis med 49.8 g (220 mmol) benzosyreanhydr id oppløst :i 50 ml iskald DMF og omrørt ytterligere 30 min. ved omtrent 5°C. Etter omrøring over natt ved romtemperatur under argon ble reaksjonsblandingen behandlet med 50 ml H2O, ekstrahert med 1000 ml cykloheksan og DMF avdampet (roterende evaporator, mekanisk-pumpevakuum, 30" C vannbad) for å tilveiebringe en lysebrun viskøs olje bestemt ved HPLC analyse å inneholde 84.2 g (188 mmol, 94.4$ utbytte) sukrose-6-benzoat.

Eksempel 4

FREMSTILLING AV SUKROSE-6-ACETAT VED ANVENDELSE AV DIBUTYLTINNOKSID, DIMETYLFORMAMID OG BENZEN

En 1000 ml, tre-halset, rund-bundet flaske utstyrt med mekanisk rører, termometer og Dean-Stark vannseparator toppet med en tilbakeløpskondensator ble tilført 68.5 g (200 mmol) sukrose, 52.3 g (210 mmol) dibutyltinnoksid, 400 ml DMF og 200 ml benzen. Suspensjonen ble oppvarmet til tilbakeløp (106°C reaksjonstemperatur) og den resulterende klare oppløsningen ble tilbakestrømmet i 2 t.

Blandingen ble avkjølt til omtrent 5°C, behandlet dråpevis med 22.5 g (220 mmol) eddiksyreanhydrid i 50 ml is-kald DMF og omrørt i ytterligere 30 min. ved omtrent 5°C. Etter omrøring i 3.5 dager ved romtemperatur under argon ble reaksjonsblandingen behandlet med 50 ml H2O, ekstrahert med 1000 ml cykloheksan for å fjerne tinn biprodukter, og DMF avdampet (roterende evaporator, mekanisk-pumpevakuum, 30°C vannbad) for å tilveiebringe en lysebrun viskøs olje vist ved HPLC analyse å inneholde 64.5 g (168 mmol, 83.9$ utbytte) sukrose-6-acetat.

Eksempel 5

FREMSTILLING AV SUKROSE-6-ACETAT VED ANVENDELSE AV DIBUTYLTINNOKSID, DIMETYLFORMAMID OG HEKSAN

En 1000 ml, tre-halset, rund-bundet flaske, utstyrt med mekanisk rører, termometer og Dean-Stark vannseparator toppet med en tilbakeløpskondensator ble tilført 68.5 g (200 mmol) sukrose, 52.3 g (210 mmol) dibutyltinnoksid, 400 ml DMF og 100 ml n-heksan. Suspensjonen ble oppvarmet til tilbakeløp

(77"G reaksjonstemperatur) og holdt ved denne temperaturen i 24 t.

Blandingen ble avkjølt til omtrent 5 ° C, behandlet dråpevis med 22.5 g (220 mmol) eddiksyreanhydrid i 50 ml is-kald DMF, og omrørt i ytterligere 60 min. ved omtrent 5°C. Etter omrøring i 90 min. ved romtemperatur under argon ble reaksj onsblandingen filtrert (tyngdekraft, riflet papir), behandlet med HgO (50 ml), ekstrahert med cykloheksan (1 x 1000 ml) og DMF avdampet (roterende evaporator, mekanisk-pumpevakuum, 30°C vannbad) for å tilveiebringe en brunaktig viskøs olje bestemt ved HPLC analyse å inneholde 58.7 g (153 mmol, 76.4$ utbytte) sukrose-6-acetat.

Eksempel 6

FREMSTILLING AV SUKROSE-6-ACETAT VED ANVENDELSE AV DIBUTYLTINNOKSID, DIMETYLFORMAMID OG HEPTAN

En 1000 ml, tre-halset, rund-bundet flaske, utstyrt med mekanisk rører, termometer og Dean-Stark vannseparator toppet med en tilbakeløpskondensator ble tilført 68.5 g (200 mmol) sukrose, 52.3 g (210 mmol)dibutyltinnoksid, 400 ml DMF og 200 ml n-heptan. Suspensjonen ble oppvarmet til tilbakeløp (98°C reaksjonstemperatur) og den resulterende klare oppløsningen ble tilbakestrømmet i 3 t. Innholdet i vannseparatoren ble fjernet, oppløst i vannfri isopropanol og analysert (Karl Fischer) for vann (3.81 g, 212 mmol, 101$ av teoretisk). Oppløsningen ble avkjølt til omtrent 5°C, behandlet dråpevis med 22.5 g (220 mmol) eddiksyreanhydrid oppløst i 50 ml is-kald DMF og omrørt i ytterligere 60 min. ved omtrent 5°C. Etter omrøring over natt ved romtemperatur under argon, ble reaksjonsblandingen behandlet med vann (50 ml), ekstrahert med cykloheksan (1 x 1000 ml) for å fjerne tinnbaserte biprodukter og DMF ble avdampet (roterende evaporator, mekanisk-pumpevakuum, 30° C vannbad) for å tilveiebringe en svak-gul viskøs olje bestemt ved HPLC analyse å inneholde 65.5 g (171 mmol, 85.3$ utbytte) sukrose-6-acetat.

Eksempel 7

FREMSTILLING AV SUKROSE-6-BENZOAT VED ANVENDELSE AV DIBUTYLTINNOKSID, DIMETYLFORMAMID OG HEPTAN

En 1000 ml, tre-halset, rund-bundet flaske, utstyrt med mekanisk rører, termometer og Dean-Stark vannseparator toppet med en tilbakeløpskondensator ble tilført 68.5 g (200 mmol) sukrose, 52.3 g (210 mmol) dibutyltinnoksid, 400 ml DMF og 200 ml n-heptan. Suspensjonen ble oppvarmet til tilbakeløp (98°C reaksjonstemperatur) og den resulterende klare oppløs-ningen ble tilbakestrømmet i 3 t. Innholdet i vannseparatoren ble fjernet, oppløst i vannfri isopropanol og utsatt for Karl Fischer analyse for vann (3.93 g, 218 mmol, 104$ av teoretisk).

Oppløsningen ble avkjølt i et isbad, behandlet dråpevis med 49.8 g (220 mmol) benzosyreanhydrid oppløst i 50 ml iskald DMF og omrørt i ytterligere 2 t ved is-bad temperaturer. Etter omrøring over natt ved romtemperatur under argon ble reaksjonsblandingen behandlet med vann (50 ml), ekstrahert med cykloheksan (1 x 1000 ml) og DMF avdampet (roterende evaporator, mekanisk-pumpevakuum, 30° C vannbad (for å tilveiebringe en lyse-gul viskøs olje bestemt ved HPLC analyse å inneholde 85.6 g (192 mmol, 95.9$ utbytte) sukrose-6-benzoat. Oljen ble ved AA spektrofotometri vist å inneholde 0.1$ tinn.

Eksempel 8

FREMSTILLING AV SUKROSE-6-ACETAT VED ANVENDELSE AV DIBUTYLTINNOKSID, DIMETYLFORMAMID OG METYLETYLKETON

En 1000 ml, tre-halset, rund-bundet flaske, utstyrt med mekanisk rører, termometer og Dean-Stark vannseparator toppet med en tilbakeløpskondensator ble tilført 68.5 g (200 mmol) sukrose, 52.3 g (210 mmol) dibutyltinnoksid, 400 ml DMF og 200 ml metyletylketon. Suspensjonen ble oppvarmet til tilbakeløp (110°C reaksjonstemperatur) og den resulterende klare oppløsningen tilbakestrømmet i 3 t.

Et separert vannlag ble ikke dannet i vannseparatoren. Etter 1 t og 2 t tilbakeløpt tid ble innholdet av vannseparatoren fjernet og nok metyletylketon (omtrent 25 ml) ble samtidig tilsatt til reaksjonsmediet for å opprettholde en 108-112°C temperatur. 3 t tilbakeløps-tid vannseparatorinnhold ble fjernet og kombinert med de tidligere to prøvene. Karl Fischer bestemmelsen fant 3.30 g (183 mmol, 87.3$ av teoretisk) vann.

Oppløsningen ble avkjølt i et isbad, behandlet dråpevis med 22.5 g (220 mmol) eddiksyreanhydrid oppløst i 50 ml iskald DMF og omrørt i ytterligere 30 min. ved is-bad temperaturer. Etter omrøring over natt ved romtemperatur under argon, ble reaksjonsblandingen utsatt for roterende avdampning (vann-aspirator vakuum, 60°C badtemperatur) for å fjerne metyletylketon, behandlet med 100 ml DMF og 50 ml vann og ekstrahert med cykloheksan (1 x 1000 ml) for å fjerne organotinn biprodukter. Avdampning av DMF (roterende evaporator, mekanisk-pumpevakuum, 30°C vannbad) tilveiebragte en mørk viskøs olje bestemt ved HPLC analyse å inneholde 56.2 g (146 mmol, 73.1$ utbytte) sukrose-6-acetat og 4.68 g (13.7 mmol, 6.84$ utbytte) av sukrose.

Eksempel 9

FREMSTILLING AV SUKROSE-6-ACETAT VED ANVENDELSE AV DIBUTYLTINNOKSID, DIMETYLFORMAMID OG ISOOKTAN

En 1000 ml, tre-halset, rund-bundet flaske utstyrt med mekanisk rører, termometer og Dean-Stark vannseparator toppet med en tilbakeløpskondensator ble tilført 68.5 g (200 mmol) sukrose, 52.3 g (210 mmol) dibutyltinnoksid, 400 ml DMF og 200 ml isooktan. Suspensjonen ble oppvarmet til tilbakeløp (100°C reaksjonstemperatur) og den resulterende klare oppløsningen tilbakestrømmet i 3 t. Innholdet av vannseparatoren ble fjernet, oppløst i vannfri isopropanol og utsatt for Karl Fischer vannanalyse (4.20 g, 233 mmol, 111$ av teoretisk).

Oppløsningen ble avkjølt i et isbad, behandlet dråpevis med 22.5 g (220 mmol) eddiksyreanhydrid oppløst i 50 ml is-kald DMF, og omrørt i ytterligere 60 min. under argon ved is-bad temperaturer. TLC systemet beskrevet i Eksempel 1 viste at omdanningen var fullført ved dette tidspunktet.

Reaksjonsblandingen ble behandlet med 50 ml HgO, ekstrahert med 1000 ml cykloheksan og DMF fjernet (roterende evaporator, mekanisk-pumpevakuum, 30° C vannbad) for å tilveiebringe en lyse-gul viskøs olje vist ved HPLC analyse å inneholde 60.6 g (158 mmol, 78.8$ utbytte) sukrose-6-acetat.

Eksempel 10

FREMSTILLING AV SUKROSE-6-ACETAT VED ANVENDELSE AV DIBUTYLTINNOKSID, DIMETYLFORMAMID OG CYKLOHEKSAN

En 2000 ml, tre-halset, rund-bundet flaske, utstyrt med mekanisk rører, termometer og Dean-Stark vannseparator toppet med en tilbakeløpskondensator ble tilført 200 g (0.584 mol) sukrose, 153 g (0.613 mol) dibutyltinnoksid, 700 ml DMF og 200 ml cykloheksan. Suspensjonen ble oppvarmet til tilbake-løp (88°C reaksjonstemperatur), og den resulterende klare oppløsningen tilbakestrømmet i 5 t. Vannseparatoren ble tappet etter behov med samtidig tilsetning av 25 ml porsjoner cykloheksan til reaksjonsblandingen for å opprettholde en 92-3°C. Kombinerte innhold av vannseparatoren ble løst opp i vannfri isopropanol og utsatt for Karl Fischer vannanalyse (12.2 g, 0.676 mol, 110$ av teoretisk).

Oppløsningen ble avkjølt til omtrent 5°C, behandlet dråpevis i løpet av 10 min. med 65.6 g (0.643 mol) eddiksyreanhydrid (maksimumtemperatur 10°C), og omrørt i ytterligere 60 min. ved 5-10°C under argon. Reaksjonen så ut til å være fullført etter dette tidspunktet ved anvendelse av TLC systemet beskrevet i Eksempel 1.

Reaksjonsblandingen ble behandlet med 50 ml H2O og ekstrahert med cykloheksan (500 ml). Lagene ble separert og cyklohek-sanlaget fjernet. DMF laget ble deretter behandlet med ytterligere 50 ml H2O og 250 ml DMF, og ytterligere ekstrahert med cykloheksan (3 x 500 ml). Cykloheksanlagene ble fjernet og DMF laget avdampet (roterende evaporator, mekanisk-pumpevakuum, 30° C vannbad) for å tilveiebringe en svak-gul viskøs olje vist ved HPLC analyse å inneholde 198 g (0.517 mol, 88.4$ utbytte) sukrose-6-acetat. Oljen ble ved AA spektrofotometri bestemt å inneholde 0.08$ tinn.

Eksempel 11

FREMSTILLING AV SUKROSE-6-ACETAT VED ANVENDELSE AV DIBUTYLTINNOKSID, N-METYL-2-PYRR0LID0N OG CYKLOHEKSAN

En 1000 ml, tre-halset, rund-bundet flaske utstyrt med mekanisk rører, termometer, Dean-Stark vannseparator toppet med en tilbakeløpskondensator ble tilført 68.5 g (200 mmol) sukrose, 52.3 g (210 mmol) dibutyltinnoksid, 400 ml N-metyl-2-pyrrolidon og 200 ml cykloheksan. Blandingen ble tilbake-strømmet i 5.5 t (90°C reaksjonstemperatur). Suspensjonen ble homogen etter omtrent 4 t. Innholdet av vannseparatoren "ble oppløst i vannfri isopropanol og analysert for vann ved Karl Fischer metoden (3.63 g, 201 mmol, 95.9$ av teoretisk).

Oppløsningen ble avkjølt til omtrent 5°C, behandlet dråpevis i løpet av 15 min. med 22.5 g (220 mmol) eddiksyreanhydrid oppløst i 50 ml is-kald DMF og omrørt i ytterligere 30 min. ved 3-5°C. Etter omrøring over natt ved romtemperatur under argon ble reaksj onsblandingen behandlet med H2O (50 ml), ekstrahert med cykloheksan (2 x 500 ml) og metylpyrrolidon-laget avdampet (roterende evaporator, mekanisk-pumpevakuum, 45° C vannbad) for å tilveiebringe en brunaktig viskøs olje bestemt ved HPLC analyse å inneholde 64.1 g (167 mmol, 83.4$ utbytte) sukrose-6-acetat. Oljen ble ved AA spektrofotometri vist å inneholde 0.1 vektprosent tinn.

Eksempel 12

FREMSTILLING AV FAST SUKR0SE-6-BENZ0AT VED ANVENDELSE AV DIBUTYLTINNOKSID, DIMETYLFORMAMID OG BENZEN

En 1000 ml, tre-halset, rund-bundet flaske utstyrt med mekanisk rører, termometer, Dean-Stark vannseparator toppet med en tilbakeløpskondensator ble tilført 68.5 g (200 mmol) sukrose, 52.3 g (210 mmol) dibutyltinnoksid, 400 ml DMF og 200 ml benzen. Suspensjonen ble oppvarmet til tilbakeløp (107°C reaksjonstemperatur) og den resulterende klare oppløsningen tilbakestrømmet i 2 t. Innholdet av vannseparatoren ble oppløst i vannfri isopropanol og analysert for vann ved Karl Fischer metoden (3.66 g, 203 mmol, 96.9$ av teoretisk.

Oppløsningen ble avkjølt i et isbad, behandlet dråpevis i løpet av 30 min. med 49.8 g (220 mmol) benzosyreanhydr id oppløst i 50 ml is-kald DMF og deretter omrørt i ytterligere 30 min. ved is-bad temperaturer. Etter omrøring over natt ved romtemperatur under argon, ble de to oppløsningsmidlene fjernet ved roterende avdampning (vann-aspirator vakuum, 50°C bad -etterfulgt av mekanisk-pumpevakuum, 30<0>C bad) for å tilveiebringe en viskøs olje som ble behandlet i den roterende evaporatoren med 250 ml aceton. Oppvarming til omtrent 50°C dannet en klar oppløsning som sukrose-6-benzoat ble krystallisert fra ved avkjøling til romtemperatur.

Produktet ble filtrert på et grov-fritte, sintret-glass-f ilter, vasket med aceton (2 x 100 ml) og vakuumtørket (50°C/0.5 mm Hg/16 t) for å fremstille 70.0 g off-white faststoff vist ved HPLC analyse å bestå av 98.1$ sukrose-6-benzoat (68.7 g, 154 mmol, 76.9$ utbytte). Det faste stoffet ble ved ÅA spektrofotometri vist å inneholde 0.43$ tinn.

Eksempel 13

FREMSTILLING AV SUKROSE-6-ACETAT VED ANVENDELSE AV DIBUTYLTINNOKSID, DIMETYLFORMAMID OG KLOROFORM

En 1000 ml, tre-halset, rund-bundet flaske, utstyrt med mekanisk rører, termometer og "Kontes Glassware heavier-than-water water-solvent separator (catalog #535800-0000)" toppet med en tilbakeløpskondensator ble tilført 68.5 g (200 mmol) sukrose, 52.3 g (210 mmol) dibutyltinnoksid, 400 ml DMF og 250 ml kloroform. Suspensjonen ble oppvarmet til tilbakeløp (103°C reaksjonstemperatur, 87°C vann-separator damptempera-tur) og den resulterende klare oppløsningen tilbakestrømmet i 3 t.

Ved romtemperatur ble oppløsningen behandlet i en porsjon med 22.5 g (220 mmol) eddiksyreanhydrid. En sakte eksoterm økte reaksjonstemperaturen fra 23°C til 30°C i løpet av omtrent 15 min. Etter omrøring over natt ved romtemperatur under argon, ble reaksjonsblandingen behandlet med H2O (50 ml), ekstrahert med cykloheksan (2 x 1000 ml) for å fjerne tinnbiprodukter, og DMF laget avdampet for å tilveiebringe en svart-brun viskøs olje vist ved HPLC analyse å inneholde 56.0 g (146 mmol, 72.9$ utbytte) sukrose-6-acetat. Denne oljen ble ved AA spektrofotometri bestemt å inneholde 0.1$ tinn.

Eksempel 14

FREMSTILLING AV FAST SUKR0SE-6-BENZ0AT VED ANVENDELSE AV DIBUTYLTINNOKSID, DIMETYHLFORMAMID OG HEPTAN

En 1000 ml, tre-halset, rund-bundet flaske utstyrt med mekanisk rører, termometer og Dean-Stark vannseparator toppet med en tilbakeløpskondensator ble tilført 68.5 g (200 mmol) sukrose, 52.3 g (210 mmol) dibutyltinnoksid, 400 ml DMF og 200 ml n-heptan. Suspensjonen ble oppvarmet til tilbakeløp (98°C reaksjonstemperatur), og den resulterende klare oppløsningen tilbakestrømmet i 3 t. Innholdet av vannseparatoren ble oppløst i vannfri isopropanol og analysert for vann ved Karl Fischer metoden (3.39 g, 188 mmol, 89.8$ av teoretisk).

Oppløsningen ble behandlet i en porsjon ved romtemperatur med 49.8 g (220 mmol) benzosyreanhydrid oppløst i 50 ml DMF. En sakte eksoterm økte reaksjons temperaturen fra 26° C til 30° C over omtrent 20 min. Etter omrøring over natt ved romtemperatur under argon ble de to oppløsningsmidlene fjernet ved roterende avdampning (vann-aspirator vakuum, 40° C bad etterfulgt av mekanisk-pumpevakuum, 30°C bad) for å tilveiebringe en viskøs olje som ble behandlet på roterende evaporator med 250 ml aceton. Oppvarming av denne blandingen til omtrent 50° C produserte en klar oppløsning som sukrose-6-benzoat lett ble krystallisert fra ved avkjøling til romtemperatur .

Produktet ble filtrert på et grov-fritte, sintret-glassfilter , vasket med aceton (2 x 100 ml) og vakuumtørket (50°C/0.5 mm Hg/14 t) for å produsere 69.3 g hvitt fast stoff vist ved HPLC analyse å bestå av 97.0$ sukrose-6-benzoat (67.2 g, 151 mmol, 75.3$ utbytte). Det faste stoffet ble bestemt ved AA spektrofotometri å inneholde 0.40$ tinn.

Eksempel 15

FREMSTILLING AV FAST SUKROSE-6-ACETAT VED ANVENDELSE AV DIBUTYLTINNOKSID, DIMETYLFORMAMID OG CYKLOHEKSAN

En 2000 ml, fire-halset, rund-bundet flaske, utstyrt med mekanisk rører, termometer, skilletrakt og Dean-Stark vannseparator toppet med en tilbakeløpskondensator ble tilført 200 g (0.584 mol) sukrose, 153 g (0.613 mol) dibutyltinnoksid, 700 ml DMF og 100 ml cykloheksan. Suspensjonen ble oppvarmet til tilbakeløp (100°C reaksjonstemperatur) og den resulterende klare oppløsningen tilbakestrømmet i 5 t. Det lavere laget av vannseparatoren ble fjernet etter behov med samtidig tilsetning av cykloheksan (25 ml totalt) for å opprettholde en 100±1°C temperatur. Kombinerte innhold av vannseparatoren ble analysert for vann ved Karl Fischer metoden (11.7 g, 0.651 mol, 106$ av teoretisk).

Blandingen ble avkjølt til omtrent -4°C ved anvendelse av et tørris-acetonbad, behandlet dråpevis i løpet av 40 min. med 64.4 g (0.631 mol) eddiksyreanhydrid (maksimum temperatur -1°C) og omrørt i ytterligere 20 min. ved omtrent -2°C. Reaksjonen ser ut til å være fullført etter dette tidspunktet ved anvendelse av TLC systemet beskrevet i Eksempel 1.

Etter omrøring over natt ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen behandlet med 20 ml HgO og ekstrahert med cykloheksan (1 x 500 ml etterfulgt av lx 250 ml). Cykloheksanlagene ble fjernet. DMF laget ble deretter behandlet med ytterligere 20 ml H2O og ytterligere ekstrahert med cykloheksan (2 x 250 ml). Cykloheksanlagene ble fjernet, og DMF laget avdampet (roterende evaporator, mekanisk-pumpevakuum, 30° C vannbad) for å tilveiebringe en mørke-brun viskøs olje vist ved HPLC analyse å inneholde 197 g (0.513 mol, 87.9$ utbytte) sukrose-6-acetat. Oljen ble bestemt ved AA spektrofotometri å inneholde 0.1$ tinn.

Sirupen fremstilt ovenfor ble kombinert med en lignende prøve inneholdende 101 g (0.263 mol) sukrose-6-acetat, og så mye gjenværende DMF ble fjernet som mulig (roterende evaporator, mekanisk-pumpevakuum, 50° C vannbad). Resten ble oppløst i varm metanol (300 ml), avkjølt til 5°C, sådd med sukrose-6-acetat krystaller, latt stå ved 5°C over natt og filtrert ved anvendelse av et grov-fritte sintret-glassfilter. Filterkaken ble oppslemmet i 200 ml metanol, filtrert og filterkaken ble vasket med 100 ml metanol. Etter vakuumtørking (25° C/0.5 mm Hg/18 t) ble det oppnådd 246 g off-white faststoff vist ved HPLC analyse å bestå av 82.4$ sukrose-6-acetat (203 g, 0.528 mol, 68.0$ utbytte), 1.3$ sukrose og 2.5$ sukrosediacetater. Gasskromatografisk og Karl Fischer analyser viste at det faste stoffet også inneholdt betrakte-lige mengder metanol (5.8$), DMF (3.3$) og vann (1.1).

En 100 g prøve av det rå faste stoffet (82.4 g, 0.215 mol, S-6-A) ble behandlet med 5 g aktivert karbon i 550 ml metanol ved tilbakeløp i 10 min. Karbon ble fjernet ved filtrering og karbonkaken vasket med 150 ml varm metanol. Filtratet og vaskingene ble kombinert, konsentrert til omtrent 500 ml volum, avkjølt til omtrent 10° C og utsådd. Produktet var filtrert, øyeblikkelig oppløst i 550 ml tilbakeløpsmetanol, konsentrert til omtrent 500 ml volum, avkjølt til omtrent 10° C og latt stå over natt. Det hvite faste stoffet oppnådd på denne måten ble filtrert, vasket med kald metanol (100 ml) og vakuumtørket (50°C/0.5 mm Hg/16 t) for å tilveiebringe et produkt (74.4 g) bestemt ved en kombinasjon av analysene å bestå av 90.2$ sukrose-6-acetat (67.1 g, 0.175 mol, 81.3$ utbytte basis rått fast stoff og 55.3$ utbytte basisekstra-hert DMF sirup), 0.6$ sukrose, 1.7$ sukrosediacetater, 6.8$ metanol og 0.2$ vann. Det ble funnet at metanolinnholdet til fast sukrose-6-acetat fremstilt på denne måten ikke kan bli redusert ved utvidet vakuumtørking.

Eksempel 16

FREMSTILLING AV FAST SUKROSE-6-BENZOAT VED ANVENDELSE AV DIBUTYLTINNOKSID, DIMETYLFORMAMID OG TOLUEN

En 2000 ml, en-halset, rund-bundet flaske utstyrt med magnetisk rører og Dean-Stark vannseparator toppet med en tilbakeløpskondensator ble tilført 100 g (292 mmol) sukrose og 400 ml DMF. Denne blandingen ble oppvarmet og omrørt ved 90°C (bad) helt til homogen (omtrent 10 min.).

Oppløsningen ble behandlet med 73.6 g (296 mmol) dibutyltinnoksid og 50 ml toluen, og suspensjonen fremstilt her ble oppvarmet ved 110°C (bad) i 1.5 t etterfulgt av ytterligere oppvarming ved 125 °C (bad) i 1.5 t. I løpet av denne oppvarmingsperioden ble et lite vakuum påført systemet for å danne tilbakeløp. Innholdet i vannseparatoren ble tappet etter behov med samtidig tilsetning av toluen (30 ml totalt) for å forsikre adekvat tilbakeløp.

Den mørke oppløsningen oppnådd på denne måten ble avkjølt til romtemperatur og behandlet i en porsjon med 69.4 g (307 mmol) benzosyreanhydrid. Etter omrøring ved romtemperatur over natt ble oppløsningsmidlene fjernet ved roterende avdampning (mekanisk-pumpevakuum, 50°C vannbad) for å tilveiebringe en sirup som ble behandlet på den roterende evaporatoren med 500 ml aceton. Oppvarming til omtrent 50°C produserte en oppløsning som sukrose-6-benzoat ble indusert å krystallisere fra ved avkjøling til romtemperatur ved utsåing.

Oppslemmingen ble fortynnet med 250 ml aceton, omrørt i 2 t ved 0-5°C og filtrert på et grov-fritte sintret-glassfilter. Produktet ble på ny oppslemmet to ganger i 100 ml aceton, refiltrert og filterkaken vasket med 50 ml aceton. Vakuum-tørking (25°C/0.5 mm Hg/14 t) tilveiebragte 103 g hvitt fast stoff bestemt ved HPLC analyse å bestå av 92.3$ sukrose-6-benzoat (95.0 g, 213 mmol, 72.9$ utbytte).

Eksempel 17

FREMSTILLING AV SUKROSE-6-BENZOAT VED ANVENDELSE AV DIBUTYLTINNOKSID, DIMETYLFORMAMID OG TETRAHYDROFURAN

En 1000 ml, tre-halset, rund-bundet flaske utstyrt med mekanisk rører, termometer, 125 ml ikke-trykk-utlignende skilletrakt og "Kontes Glassware water-solvent separator"

(katalog #535800-0000) toppet med en tilbakeløpskondensator ble ladet med 68.5 g (200 mmol) sukrose, ,52.3 g (210 mmol) dibutyltinnoksid, 400 ml DMF og 200 ml tetrahydrofuran (THF). Suspensjonen ble oppvarmet til tilbakeløp og den resulterende klare oppløsningen tilbakestrømmet i 7.5 t.

Et separat vannlag ble ikke dannet i vannseparatoren. Ved omtrentlig 30 min. intervaller ble innholdet i vannseparatoren tappet og nok THF (375 ml totalt) som samtidig tilsatt for å opprettholde en 100±2°C reaksjonstemperatur og en 82±3°C vann-separatordamp temperatur. Kombinerte innhold av vannseparatoren ble analysert ved Karl Fischer fremgangsmåten (3.54 g, 197 mmol, 93.7$ av teoretisk).

Oppløsningen ble behandlet ved romtemperatur i løpet av 20 min. med 49.8 g (220 mmol) benzosyreanhydrid oppløst i 50 ml DMF. En sakte eksoterm økte reaksjonstemperaturen fra 19° C til 25°C. Etter omrøring over natt ved romtemperatur under argon ble reaksj onsblandingen behandlet med vann (50 ml), ekstrahert med cykloheksan (1 x 1000 ml) og DMF avdampet

(roterende evaporator, mekanisk-pumpevakuum, 30°C vannbad)

for å tilveiebringe en mørke-brun viskøs olje bestemt ved HPLC analyse å inneholde 69.9 g (157 mmol, 78.4$ utbytte) sukrose-6-benzoat.

Eksempel 18

FREMSTILLING AV SUKROSE-6-ACETAT VED ANVENDELSE AV DIBUTYLTINNOKSID, DIMETYLFORMAMID OG CYKLOHEKSAN MED DEMONSTRASJON AV DIBUTYLTINNOKSID RESIRKULERING

Sukrose (100 g, 292 mmol) ble behandlet med 76.3 g (307 mmol) dibutyltinnoksid og omdannet til sukrose-6-acetat (S4.4 g, 220 mmol, 75.3$ utbytte) vesentlig som beskrevet i Eksempel 10 med unntagelse av at kombinerte og avdampede cykloheksan-ekstrakter som inneholdt 1,3-diacetyl-l,1,3,3-tetrabutyldi-stannoksan eller distannoksan diacetat ("DSDA") ble tilsatt ved 60°C til 13.0 g (325 mmol) natr iumhydroksid i 250 ml vann. Etter fjerning av gjenværende cykloheksan ved atmosfærisk trykkdestiHasj on ble oppslemmingen fremstilt på denne måten avkjølt til 30°C, filtrert ("basket" sentrifuge) og isolert dibutyltinnoksid ("DBTO") vasket med vann (3 x 100 ml). Våtvekten til isolert faststoff var 81.8 g.

Isolert DBTO ble anvendt for å fremstille en annen batch sukrose-6-acetat, og DBTO ble igjen isolert. En tredje batch sukrose-6-acetat ble deretter fremstilt med to ganger isolert DBTO. Fullstendige data for dette settet av tre sekvensielle reaksjoner er presentert nedenfor.

Følgende tabell viser de eksperimentelle detaljene og utbytter for Eksemplene 1-17:

Claims (9)

1. Fremgangsmåte, karakterisert ved at den omfatter direkte omsetning av sukrose med et di(hydrokarbyl)-tinnoksid i et inert organisk reaksjonsmedium som eir fritt for organiske funksjonelle grupper som kan reagere enten med sukrose eller med di(hydrokarbyl)tinnoksidet, med fjerning av vann i en tidsperiode og ved en temperatur som er tilstrekkelig for dannelsen av 1,3-di-(6-0-sukrose)-l,1,3,3-tetra(hydrokarbyl)distannoksan.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at di(hydrokarbyl)tinnoksidet er et dialkyltinnoksid.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at dialkyltinnoksidet er dibutyltinnoksid eller dioktyltinnoksid.

4 . Fremgangsmåte ifølge krav 1, 2 eller 3, karakterisert ved at det inerte organiske reaksjonsmediet er en blanding av et polart aprotisk oppløsningsmiddel og en organisk væske (1) som gir en blanding med det polare aprotiske oppløsningsmidlet, di(hydrokarbyl)tinnoksidet og sukrosen som kokes under tilbakestrømning ved en indre reaksjonstemperatur innenfor området fra omtrent 75°C til omtrent 125°C, (2) som er i stand til å ko-destillere vannet som dannes ved kondensasjonen av di(hydrokarbyl)tinnoksidet og sukrosen, og (3) som fremmer oppløseligheten av di(hydro-karbyl )tinnoksidet.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at det polare aprotiske oppløsningsmidlet er N,N-dimetylformamid eller N-metylpyrrol idon og nevnte organiske væske er klorinert hydrokarbon, et mettet hydrokarbon, et aromatisk hydrokarbon, et keton eller en eter.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at nevnte organiske væske er et medlem valgt fra gruppen bestående av heksan, heptan, oktan, cykloheksan, benzen, toluen, kloroform, metyletylketon og tetrahydrofuran.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at 1,3-di-(6-0-sukrose)-l,1,3,3-tetra(hydrokarbyl)-distannoksan produktet blir utsatt for et ytterligere reaksjonstrinn med et acyleringsmiddel ved en temperatur og i en tidsperiode tilstrekkelig for å danne en sukrose-6-ester.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at acyleringsmidlet er et karboksylsyreanhydrid.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at karboksylsyreanhydridet er eddiksyreanhydrid eller benzosyreanhydrid.