BRPI0718178A2

BRPI0718178A2 - Processo para a preparação de sucralose pela cloração de açúcar com trifosgênio (btc).

Info

Publication number: BRPI0718178A2
Application number: BRPI0718178-7A2A
Authority: BR
Inventors: David Losan Ho; Zhenghao Wang
Original assignee: Mamtek Int Ltd
Priority date: 2006-10-25
Filing date: 2007-10-24
Publication date: 2013-12-17
Also published as: WO2008052076A3; JP2010508285A; PT2094873E; RU2009119515A; WO2008052076A2; CA2667419A1; WO2008052076B1; DK2094873T3; CN101631878A; US8258291B2; SI2094873T1; MX2009004355A; EP2094873B1; ATE515509T1; EP2094873A2; US20080103298A1; CY1112434T1; TW200833706A; AU2007308947A1; EP2094873A4

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE SUCRALOSE PELA CLORAÇÃO DE AÇÚ- CAR COM TRIFOSGÊNIO (BTC)".

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDO RELACIONADO O presente pedido reivindica prioridade para o Pedido de Paten-

te U.S. N- 11/552.789, depositado em 25 de outubro de 2006, cuja descrição é, pelo presente, incorporada por referência como se inteiramente descrita neste documento. Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a um método de preparar sucra-

lose.

Antecedentes da Invenção

O método do monoéster tem sido usado na síntese de sucralo- se. Convertido em 6-éster de sacarose a partir da sacarose, o 6-éster de sucralose é gerado através da cloração do 6-éster de sacarose. A sucralose é preparada através da alcoólise do 6-éster de sucralose por utilização de metóxido de sódio/metanol ou etóxido de sódio/etanol. O reagente de clora- ção comumente usado é um reagente de Vilsmeier1 que era normalmente preparado através da reação da DMF com o fosgênio ou com o cloreto de tionila. Uma desvantagem principal de tais métodos é a quantidade de dióxi- do de enxofre emitida através da cloração, o que resulta no aumento dos procedimentos de tratamento e nas exigências para o equipamento. Adicio- nalmente, porque o fosgênio é um gás fortemente tóxico, ele não é adequa- do para armazenar, transportar e usar. Dessa forma, há uma necessidade na técnica por um método

aperfeiçoado de preparar sucralose em um alto rendimento com menos sub- produtos tóxicos. Sumário da Invenção

Em uma modalidade da presente invenção, proporciona-se um método para a preparação de uma sucralose a partir de 6-éster de sacarose, compreendendo utilizar o BTC para gerar um reagente de Vilsmeier para a cloração, onde o reagente de Vilsmeier é gerado por dissolução do BTC em DMF e onde os mols equivalentes de BTC:6-éster de sacarose estão na fai- xa de cerca de 2,8:1 a 3,5:1. Descrição Detalhada

A descrição da invenção que se segue é pretendida para ilustrar diversas modalidades da invenção. Como tais, as modificações específicas discutidas não são para serem interpretadas como limitações sobre o esco- po da invenção. Será aparente para alguém versado na técnica que diversos equivalentes, alterações, e modificações podem ser feitos sem sair do esco- po da invenção, e entende-se que tais modalidades equivalentes são para serem incluídas neste documento.

Em uma modalidade da presente invenção, proporciona-se um método para a cloração de açúcares para produzir derivados de clorodesóxi, e em particular para a cloração de açúcares e derivados de açúcares na preparação de adoçantes de açúcares de clorodesóxi, tais como a sucralose (4,1',6,-tricloro-4,1,,6,-tridesoxigalactossacarose).

Em um aspecto da invenção, um reagente de Vilsmeier é prepa- rado por adição de um reagente de cloração a um solvente compreendendo a DMF ou a DMF e um, ou uma mistura de, outro solvente orgânico, tal co- mo o tolueno, o ciclo-hexano, o dicloroetano, o clorofórmio e o tetracloreto de carbono. O 6-éster de sacarose é dissolvido em solvente. Tanto o rea- gente de Vilsmeier quanto a solução em DMF de 6-éster de sacarose são esfriados até abaixo de 0°C, antes de misturar. O reagente de Vilsmeier é então adicionado à solução em DMF de 6-éster de sacarose, gota a gota, de modo que a temperatura da reação seja mantida abaixo de 5°C. A mistura de reação é agitada em uma temperatura abaixo de 5°C, por duas horas, após a adição do reagente de Vilsmeier estar completa. A mistura de reação é então aquecida à temperatura ambiente e mantida à temperatura ambiente por outras duas horas. A reação é então aquecida por 2-3 h para atingir 11 OcC e refluxada a 110°C por 3 horas. Posteriormente, a mistura de reação é esfriada até a temperatura ambiente, naturalmente. O pH da mistura de reação é primeiramente ajustado para 8-9 por solução de hidróxido de amô- nia/metanol (1:1), e então para 6-7 por ácido acético glacial. Após a remoção da maior parte do solvente por destilação, sob pressão reduzida, o 6-éster de sacarose é extraído por acetato de etila e água. A fase orgânica combi- nada é destilada sob pressão reduzida para proporcionar o xarope de 6- éster de sucralose. O 6-éster de sucralose é então convertido na sucralose por desesterificação usando metóxido de sódio/metanol ou etóxido de só- dio/etanol.

Em um outro aspecto da invenção, um reagente de cloração po- de também ser dissolvido em um ou diversos solventes orgânicos, tais como tolueno, ciclo-hexano, dicloroetano, clorofórmio e tetracloreto de carbono, antes dele ser adicionado à solução em DMF de 6-acetato de sacarose com o mesmo protocolo como descrito acima.

O reagente de cloração pode ser selecionado a partir de um grupo que consiste em trifenilidrazina, cloreto fosfórico, cloreto de tionila, fosgênio, cloreto de oxalila. Ele é preferivelmente o trifosgênio (Carbonato de bis(triclorometila), BTC). O BTC é seguro e conveniente de usar, e não cau- sa nenhuma preocupação de poluição e corrosão.

A concentração do 6-éster de sacarose é preferivelmente de 0,1 a 0,11 mol/L.

O mol equivalente (ME) do reagente de cloração comparado ao 6-éster de sacarose é de 2,8 a 3,5.

A reação pode ser realizada sob vácuo para evitar a oxidação da mistura de reação pelo oxigênio na atmosfera ambiente. Alternativamente, a oxidação indesejada pode ser evitada por refluxo da mistura de reação na presença de um solvente orgânico de baixo ponto de ebulição, tal como o ciclo-hexano, o dicloroetano, o acetato de etila, o clorofórmio e o tetracloreto de carbono. EXEMPLOS

Exemplo 1: Cloração do 6-Éster de sacarose com BTC dissolvido em DMF

O 6-acetato de sacarose (30 g, 0,08 mol) foi dissolvido em DMF (300 ml_) e mantido em uma temperatura abaixo de 0°C. O BTC (80 g, 0,27 mol) foi suavemente adicionado à DMF (500 ml_), em uma temperatura abai- xo de 0°C, para preparar o reagente de Vilsmeier. O reagente de Vilsmeier Ti 4

foi adicionado à solução em DMF de 6-acetato de sacarose, lentamente, pa- ra manter a temperatura da reação abaixo de 5°C. A reação foi agitada em uma temperatura abaixo de 5°C por duas horas e outras duas horas na tem- peratura ambiente. A mistura de reação foi então aquecida para 1100C Ien- tamente e refluxada a 110°C por 3 horas. Após a reação estar completada, a mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, natural- mente. A mistura de reação foi neutralizada com hidróxido de amô- nia/metanol (1:1, 400 mL) para atingir o pH 8-9. Após a mistura de reação ser agitada por 5 minutos, à temperatura ambiente, o pH da reação foi adi- cionalmente ajustado para 6-7 por adição de ácido acético glacial. Então a maior parte do solvente foi removida por destilação, sob pressão redutora. A água destilada (100 mL) e o acetato de etila (500 mL) foram adicionados à solução restante. A mistura foi agitada por uma hora na temperatura ambien- te e filtrada. A torta do filtro foi lavada com acetato de etila (150 ml). A fase de água do filtrado foi extraída com acetato de etila (3 χ 200 ml). A fase or- gânica combinada foi lavada com salmoura (2 χ 100 ml) e então concentrada para aproximadamente 400 mL por destilação sob pressão reduzida, em uma temperatura abaixo de 60°C. A solução restante foi descobrida por car- vão vegetal ativado (10 g), filtrada e concentrada em xarope (40 g, contendo 20 g (0,045 mol) de 6-acetato de sucralose, o rendimento é 56%).

Exemplo 2: Cloracão do 6-Éster de sacarose com BTC dissolvido em Tolue- no

A reação foi realizada seguindo o mesmo protocolo que o exem- plo 1, exceto que uma solução em tolueno de BTC foi adicionada diretamen- te à solução em DMF de 6-acetato de sacarose (30 g, 0,08 mol), para iniciar a reação de cloração. A solução em tolueno de BTC foi preparada dissol- vendo o BTC (80 g, 0,27 mol) em tolueno esfriado (400 mL) abaixo de 0°C. O produto era um xarope contendo 22 g de 6-acetato de sucralose (0,05 mol) com um rendimento de 62,5%. Exemplo 3: Preparação da Sucralose a partir do 6-Acetato de sucralose

A solução a vinte por cento de metóxido de sódio/metanol (4 g, 0,015 mol de NaOMe) foi adicionada a uma solução em metanol (100 mL) a 15°C de 6-Acetato de sucralose (10 g, 0,023 mol). A mistura foi agitada por 5 horas à temperatura ambiente. A reação foi neutralizada e filtrada através de uma resina trocadora de íons ácida forte de hidrogênio, que foi purificada por metanol. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida abaixo de 30°C, até uma espuma mole. A espuma foi dissolvida em água destilada (100 mL), e a solução foi extraída por acetato de etila (50 mL). A fase aquosa foi então descolorida com carvão vegetal ativado (0,5 g), filtrada para remover o car- vão vegetal ativado e lavada com água destilada (2 χ 300 mL). O filtrado foi concentrado até um xarope por destilação sob pressão reduzida, na tempe- ratura ambiente. A água destilada (8 mL) foi adicionada para dissolver o xa- rope, a 80°C. Após a solução ser esfriada até abaixo de 20°C, as sementes de cristais foram adicionadas à solução. Os cristais formados foram filtrados e lavados com pequena quantidade de água gelada, secados, então seca- dos em placa de cristalização, sob pressão reduzida, a 45-50°C, para produ- zir a sucralose (5 g, 0,013 mol, rendimento de 86%).

Conforme estabelecido acima, o precedente é meramente pre- tendido para ilustrar as diversas modalidades da presente invenção. As mo- dificações específicas discutidas acima não são para serem interpretadas como limitações sobre o escopo da invenção. Será aparente para alguém versado na técnica que diversos equivalentes, alterações, e modificações podem ser feitos sem sair do escopo da invenção, e entende-se que tais modalidades equivalentes são para serem incluídas neste documento. To- das as referências citadas neste documento são incorporadas por referência como se inteiramente descritas aqui.

Claims

1. Método para a preparação de sucralose, compreendendo uma etapa de clorar o 6-éster de sacarose usando uma composição de cloração compreendendo o BTC.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a composi- ção de cloração compreende pelo menos um solvente orgânico.

3. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a composi- ção de cloração compreende pelo menos um de DMF1 ciclo-hexano, tolueno, dicloroetano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, acetato de etila, e uma combinação destes.

4. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a composi- ção de cloração compreende um reagente de Vilsmeier.

5. Método de acordo com a reivindicação 4, em que o reagente de Vilsmeier é preparado por dissolução do BTC em uma composição de DMF, e em que a composição de DMF compreende a DMF e opcionalmente, um ou mais solventes orgânicos.

6. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a etapa de clorar o 6-éster de sacarose usando uma composição de cloração compreende: dissolver o BTC em um ou mais solventes orgânicos; e adicionar a solução de BTC em uma solução de 6-éster de saca- rose em DMF.

7. Método de acordo com a reivindicação 6, em que o solvente orgânico é selecionado a partir de um grupo que consiste em DMF, ciclo- hexano, tolueno, dicloroetano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, e acetato de etila.

8. Método de acordo com a reivindicação 1, em que os mois equivalentes de BTC:6-éster de sacarose estão na faixa de cerca de 2,8:1 a cerca de 3,5:1.

9. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a etapa de cloração ocorre em pressão normal ou uma pressão reduzida.

10. Método de acordo com a reivindicação 1, adicionalmente compreendendo: esfriar a composição de cloração até uma temperatura de abaixo de cerca de O0C antes de contatar a composição de cloração com o 6-éster de sacarose; manter a temperatura em abaixo de cerca de 5°C à medida que a composição de cloração é contatada com o 6-éster de sacarose para for- mar uma primeira mistura; e aquecer a primeira mistura até a temperatura ambiente.

11. Método de acordo com a reivindicação 10, adicionalmente compreendendo: manter a primeira mistura à temperatura ambiente por cerca de 3 horas para formar uma segunda mistura; aquecer a segunda mistura para cerca de 110°C; e manter a segunda mistura em uma temperatura de cerca de 110°C por cerca de 3 horas.

12. Método para a preparação de sucralose, compreendendo uma etapa de clorar o 6-éster de sacarose usando um reagente de Vilsmeier, em que o reagente de Vilsmeier é gerado por dissolução do BTC em DMF1 e em que os mois equivalentes de BTC:6-éster de sacarose estão na faixa de cerca de 2,8:1 a cerca de 3,5:1.