KR20090014157A - 스피로시클릭 헤테로시클릭 유도체 및 이의 사용 방법 - Google Patents

스피로시클릭 헤테로시클릭 유도체 및 이의 사용 방법 Download PDF

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KR20090014157A
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diethylaminocarbonyl
benzopyran
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롤랜드 이. 돌레
베르트란드 르보우르도넥
구오-후아 츄
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아돌로 코포레이션
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    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Abstract

스피로시클릭 헤테로시클릭 유도체, 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 이들의 약제학적 사용에 관한 방법이 개시된다. 특정 구체예들에서, 스피로시클릭 헤테로시클릭 유도체는 δ-오피오이드 수용체의 리간드이며, 특히, 통증, 불안증, 위장 장애, 및 그 외 δ-오피오이드 수용체-매개성 질환, 장애, 및/또는 병태의 치료 및/또는 예방에 유용할 수 있다.

Description

스피로시클릭 헤테로시클릭 유도체 및 이의 사용 방법{SPIROCYCLIC HETEROCYCLIC DERIVATIVES AND METHODS OF THEIR USE}
관련 출원에 대한 상호 참조문헌
본원은 2006년 4월 6일에 출원된 미국 가특허 출원 제60/790,416호, 및 2007년 4월 4일에 출원된 미국 실용신안 출원 제11/696,585호에 대한 우선권을 주장하며, 상기 문헌의 개시사항은 이의 전체 내용이 참조문헌으로써 본원에 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 스피로시클릭 헤테로시클릭 유도체(스피로(2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘 및 스피로[1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,4'-피페리딘의 유도체를 포함), 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 이들의 약제학적 용도에 관한 방법과 관련이 있다. 특정의 구체예에서, 스피로시클릭 헤테로시클릭 유도체는 δ-오피오이드 수용체의 리간드이며, 특히, 통증, 불안증, 위장 장애 및 그 밖의 δ-오피오이드 수용체-매개 병태를 치료하는데 유용하다.
인간을 포함한 많은 종의 중추신경 및 말초신경계 둘 모두에 존재하는 적어도 3가지의 상이한 오피오이드 수용체(μ, δ 및 κ)가 있다. 문헌[Lord, J. A. H., et al., Nature, 1977,267, 495]. δ-오피오이드 수용체의 활성화는 다양한 동물 모델에서 마취를 유도한다. 문헌[Moulin, et al., Pain, 1985, 23, 213]. 몇몇 연구에서 δ-오피오이드 수용체에서 작용하는 진통제가 μ 및 κ 오피오이드 수용체 활성화와 연관된 부수적인 부작용을 초래하지 않는 것으로 제시되고 있다. 문헌[Ga1ligan, et al., J. Pharm. Exp. Ther.,1985, 229,641]. δ-오피오이드 수용체는 또한 순환계에서 역할을 하는 것으로 확인되었다. δ 수용체에 대한 리간드는 면역조절활성을 지니는 것으로 밝혀졌다. 문헌[Dondio, et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 1997, 10,1075]. 또한, 선택적 δ-오피오이드 수용체 효능제(agonist)는 기관 및 세포 생존을 촉진하는 것으로 밝혀졌다. 문헌[Su, T-P, Journal of Biomedical Science, 2000,9(3), 195-199]. δ-오피오이드 수용체는 최근 허혈성 사전경험(ischemic preconditioning)을 촉발 및 모방하는 것으로 인식되었다(Schultz, et al, "Ischemic Preconditioning and Morphine-Induced Cardioprotection Involve the delta-Opioid receptor in the Intact Rat Heart", J. MoI. Cell. Cardiol, 29: 2187-2195, 1997; Schultz, et al., "Ischemic Preconditioning is Med1Ated by a PeripherA1 Opioid receptor Mechanism in the Intact Rat Heart", J. MoI. Cell. Cardiol, 29: 1355-1362, 1997). 인간 사전처치(preconditioning)에서 오피오이드 역할은 추가로 사전처치에 관한 모방체로서 관상동맥내(intracoronary) 모르핀의 적용과 함께 제노포우로스 등[Xenopoulos, et al., "Morphine Mimics Ischemic Preconditioning in Human Myocardium during PTCA", J. Am. Coll. Cardiol, 65: 65A 1998]에 의해 설명되었다. 그 외 보고된 개발은 심근 경색 크기 감소(Watson, et al., J. Pharm. Exp. Ther. 316: 423- 430(2006)) 및 허혈성 손상 감소 또는 심장보호 제공[예를 들어, 심근 경색으로부터의 보호(WO 2004/060321 A2; WO 99/04795)]을 위한 δ-오피오이드 수용체 효능제의 사용을 포함한다. 따라서, δ-오피오이드 수용체에 대한 리간드는 마취제, 항고혈압제, 면역조절제 및/또는 심장 장애의 치료를 위한 제제로서 잠재적인 용도가 확인될 수 있다.
다수의 선택적인 δ-오피오이드 리간드는 본래 펩티드성이며, 그리하여, 전신투여 경로에 의한 투여에 부적합하다. 일부 비-펩티드성 δ-오피오이드 수용체 리간드가 개발되었다. 참조예(E. J. Bilsky, et al., Journal of Pharrnacology and ExperimentA1 Therapeutics, 1995, 273(1), 359-366; WO 93/15062, WO 95/04734, WO 95/31464, WO 96/22276, WO 97/10216, WO 01/46192, WO 02/094794, WO 02/094810, WO 02/094811, WO 02/094812, WO 02/48122, WO 03/029215, WO 03/033486, JP-4275288, EP-A-0,864,559, US-A-5,354,863, US-B-6,200,978, US-B-6,436,959 및 US 2003/0069241).
다수의 비-펩티드성 δ-오피오이드 수용체 조절제가 존재하지만, 바람직하지 않은 부작용을 최소화하면서 유익한 약제학적 특성을 제공하기 위한 여러 방법들에서 사용될 수 있는 선택적인 δ-오피오이드 수용체 활성을 갖는 화합물에 대한 비충족된 요구가 여전히 존재하고 있다. 본 발명은 이러한 요구를 비롯한, 그 밖의 중요한 요구에 관한 것이다.
발명의 요약
따라서, 본 발명은, 부분적으로, 신규한 스피로(2H-1-벤조피란-2,4'-피페리 딘 및 스피로[1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,4'-피페리딘 화합물과 관련이 있다. 바람직한 형태에서, 본 발명의 신규한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 I을 갖는다:
Figure 112008076917338-PCT00001
상기 식에서,
W는 알킬렌이고;
Z는 알콕시, -C(=O)-R2, -NR3-C(=O)-R4, 또는 -NR3S(=O)m알킬이며; 각각의 R1은 독립적으로 카르복시, 히드록시, 알콕시, 할로, 아미노카르보닐, N-알킬아미노카르보닐, 또는 N,N-디알킬아미노카르보닐이고;
R2는 -NR5R6 또는 알콕시이며;
R3 및 Ra는 각각 독립적으로 H 또는 알킬이고;
R4는 알킬 또는 -NR5R6이며;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 H 또는 알킬이거나, R5 및 R6는 이들이 연결되는 질소 원자와 함께 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하는데, 상기 헤테로시클로알킬 고리 탄소 원자 중 1 또는 2개는 각각 독립적으로 -O-, -S-, -N(R7)-, -N(R8)-C(=O)-, 또는 -C(=O)-N(R9)-로 대체되거나 비대체되며;
R7, R8, 및 R9은 각각 독립적으로 H 또는 알킬이고;
X는 -CH2-, -S(=O)m- 또는 -O-이며;
A 및 B는 각각 H이거나, 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 이중 결합을 형성하고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1, 또는 2이며;
p 및 t는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
s는 1 또는 2이며;
단, p + s의 합은 1, 2, 또는 3이다.
다른 구체예들에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 및 화학식 I의 화합물을 포함하는, 약제학적 조성물에 관한 것이다.
다른 특정 구체예들에서, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 투여가 요망되는 환자에서 오피오이드 수용체를 결합시키는 방법과 관련이 있다.
본 발명의 상기 양상 및 기타 양상은 하기 상세한 설명으로부터 더 명백해질 것이다.
예시적인 구체예들에 대한 상세한 설명
본 발명은 스피로시클릭 헤테로시클릭 유도체, 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 이들의 약제학적 용도와 관련이 있다. 특정 구체예들에서, 스피로시클릭 헤테로시클릭 유도체는 δ-오피오이드 수용체의 리간드이고, 특히, 일례로서, 통증, 위장 장애, 실금 및 과작동 방광을 포함한 비뇨생식기 장애, 면역조절성 질환, 염증성 질환, 호흡 기능 장애, 불안증, 정서 장애, 스트레스 관련 장애, 주의력겹핍 과다활동 장애, 교감신경계 장애, 우울증, 기침, 운동 장애, 외상성 손상(특히, 중추신경계에 대한 외상성 손상), 뇌졸중, 심부정맥, 녹내장, 성기능 장애, 쇼크, 뇌부종, 뇌허혈, 심혈관 우회 수술 및 이식에 따른 뇌 결핍증, 전신홍반루푸스, 호지킨 질환, 쇼그랜(Sjogren) 질환, 간질, 기관 이식 및 피부 이식에서의 거부반응, 및 물질 중독증을 포함하는, δ-오피오이드 수용체에 의해서 매개 또는 조절될 수 있는 질환, 장애 및/또는 병태를 치료하기 위한 방법에 유용할 수 있다. 다른 특정 구체예에서, 스피로시클릭 헤테로시클릭 유도체는 δ-오피오이드 수용체의 리간드이며, 특히, 기관 및 세포 생존을 개선시키는 방법, 심장보호를 제공하는 방법, 마취 필요성을 감소시키는 방법, 마취상태를 생성시키고/거나 유지시키는 방법, 및 환자에서 오피오이드 수용체의 퇴화 또는 기능부전(dysfunction)을 검출하거나, 영상화(imaging)하거나 모니터링하는 방법에 유용할 수 있다.
상기 본원 및 본원 전체에 사용된 하기 용어는 달리 명시하지 않는 한 하기 의미를 지니는 것으로 이해되어야 한다.
"알킬"은 약 1 내지 약 10개의 탄소 원자(및 상기 범위내의 탄소 원자의 범위 및 특정 수치의 모든 조합 및 하위 조합), 바람직하게는, 약 1 내지 약 6개, 더 바람직하게는 1 내지 약 4개, 역시 더 바람직하게는 약 1 내지 약 3개, 가장 바람직하게는 약 2 내지 약 3개의 탄소원자를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 포화된 선형 또는 분지형 탄화수소를 의미한다. 알킬 기는, 이로만 국한 되는 것은 아니나, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 시클로펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 및 2,3-디메틸부틸을 포함한다.
"알케닐"은 약 2 내지 약 10개의 탄소 원자와 하나 이상의 이중 결합(및 탄소원자의 범위 및 특정 수치의 모든 조합 및 하위조합)을 지니는 치환되거나 치환되지 않은 알킬기를 나타내며, 여기서, 알킬은 앞서 정의된 바와 같다.
본원에 사용된, "알킬렌"은 일반식 -(CH2)n-을 갖는 치환되거나 치환되지 않은 2가 알킬 라디칼인데, 여기서 n은 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 6, 가장 바람직하게는 1 내지 4이다. 비제한적 일예에는 메틸렌, 디메틸렌, 트리메틸렌, 펜타메틸렌, 및 헥사메틸렌이 포함된다.
본원에서 사용된, "알키닐"은 약 2 내지 약 10개의 탄소 원자 및 하나 이상의 삼중 결합(탄소원자의 범위 및 특정 수치의 모든 조합 및 하위조합)을 지니는 치환되거나 치환되지 않은 알킬기를 나타내며, 여기서, 알킬은 앞서 정의된 바와 같다.
본원에서 사용된, "알콕시"는 치환되거나 치환되지 않은 알킬-O-기를 나타내며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 몇몇 바람직한 구체예들에서, 상기 알콕시의 알킬 부분(moieties)은 약 1 내지 약 4개, 더 바람직하게는 약 1 내지 약 3개의 탄소 원자를 갖는다. 예시적인 알콕시는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, 및 헵톡시를 포함한다.
본원에서 사용된, "아릴"은 약 5 내지 약 50개의 탄소 원자(및 상기 범위내의 탄소 원자의 범위 및 특정 수치의 모든 조합 및 하위조합)를 지니는 치환되거나 치환되지 않은 모노-, 디-, 트리-, 또는 그 밖의 다중시클릭 방향족 고리 시스템을 의미하며, 약 6 내지 약 10개의 탄소가 바람직하다. 비-제한적인 예에는, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 및 페난트레닐이 포함된다.
본원에서 사용된, "아랄킬(aralkyl)"은 약 6 내지 약 50개의 탄소원자(및 탄소원자의 범위 및 특정 수의 모든 조합 및 하위조합)을 지니는 알킬 라디칼로 구성된 치환되거나 치환되지 않은 잔기를 나타내며, 약 6 내지 약 10개의 탄소원자가 바람직하다. 비-제한적인 예에는, 예를 들어, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 페닐에틸, 및 디페닐에틸이 포함된다.
본원에서 사용된, "헤테로아릴"은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 고리 시스템으로서, 하나 이상의 고리에서, 하나 이상의 탄소 원자 고리 구성원이 독립적으로 S, O, N, 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자기로 치환되는 고리 시스템이며, 여기서, 아릴은 앞서 정의된 바와 같다. 총 약 5 내지 약 14개의 탄소원자 고리 구성원 및 헤테로원자 고리 구성원(및 상기 범위내의 탄소 원자 및 헤테로원자 고리 구성원의 범위 및 특정 수치의 모든 조합 및 하위조합)을 지니는 헤테로아릴기가 바람직하다. 예시적인 헤테로아릴기에는 피릴, 푸릴, 피리딜, 피리딘-N-옥사이드, 1,2,4-티아디아졸일, 피리미딜, 티에닐, 이소티아졸일, 이미다졸일, 테트라졸일, 피라지닐, 피리미딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀일, 티오페닐, 벤조티에닐, 이소벤조푸릴, 피라졸일, 인돌일, 푸리닐, 카르바졸일, 벤즈이미다졸일, 및 이속사졸일이 포함되지만, 이로 한정되지는 않는다. 헤테로아릴 기는 탄소 또는 헤테로원자를 통해서 분자의 나머지 부분에 결합될 수 있다.
본원에서 사용된, "시클로알킬"은 약 3 내지 약 20개의 탄소 원자(및 상기 범위내의 탄소원자의 범위 및 특정 수치의 모든 조합 및 하위조합)를 지니는 치환되거나 치환되지 않은, 모노-, 디-, 트리-, 또는 그 외의 다중고리 알리시클릭 고리 시스템을 의미한다. 몇몇 바람직한 구체예들에서, 시클로알킬 기는 약 3 내지 약 8개의 탄소 원자를 갖는다. 다중-고리 구조는 브릿지되거나 융합된 고리구조일 수 있는데, 여기서 상기 시클로알킬 고리에 융합되거나 브릿지된 추가의 기는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로아릴 고리일 수 있다. 예시적인 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로옥틸, 아다만틸, 2-[4-이소프로필-1-메틸-7-옥사-비시클로[2.2.1]헵틸], 및 2-[1,2,3,4-테트라히드로-나프탈레닐]을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된, "알킬시클로알킬"은 하나 이상의 알킬 치환체를 지니는 시클로알킬기를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 고리 시스템을 의미하며, 여기서, 시클로알킬 및 알킬은 각각 앞서 정의한 바와 같다. 예시적인 알킬시클로알킬기는, 예를 들어, 2-메틸시클로헥실, 3,3-디메틸시클로펜틸, 트랜스-2,3-디메틸시클로옥틸, 및 4-메틸데카히드로나프탈레닐을 포함한다.
본원에서 사용된, "헤테로아랄킬"은 치환되거나 치환되지 않은, 헤테로아릴 치환된 알킬 라디칼을 의미하며, 여기서, 헤테로아릴 및 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 비-제한적인 일예에는, 예를 들어, 2-(1H-피롤-3-일)에틸, 3-피리딜메틸, 5-(2H-테트라졸릴)메틸, 및 3-(피리미딘-2-일)-2-메틸시클로펜타닐이 포함된다.
본원에서 사용된, 용어 "헤테로시클로알킬" 및 "헤테로시클릭 고리"는 각각 시클로알킬 라디칼로 구성된 치환되거나 치환되지 않은 고리 시스템을 의미하는데, 하나 이상의 고리에서, 하나 이상의 탄소 원자 고리 구성원이 O, S, N, 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자 기에 의해서 독립적으로 치환되는 고리 시스템이며, 여기서, 시클로알킬은 앞서 정의된 바와 같다. 총 약 3 내지 약 14의 탄소 원자 고리 구성원 및 헤테로원자 고리원(및 상기 범위내의 탄소 및 헤테로원자 고리 구성원의 범위 및 특정 수치의 조합 및 하위조합)을 지니는 헤테로시클로알킬 고리 시스템이 바람직하다. 다른 바람직한 구체예에서, 헤테로시클릭 기는 하나 이상의 아릴 고리에 융합될 수 있다. 특정 바람직한 구체예들에서, 헤테로시클로알킬 부분은 고리 탄소 원자를 통해서 분자의 나머지 부분에 부착된다. 예시적인 헤테로시클로알킬 기는 아지리디닐, 아제파닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로아미니닐, 테트라히드로티에닐, 피리디닐, 피롤리디닐, 이속사졸리디닐,이소티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피페라지닐, 2-옥소-몰포리닐, 몰포리닐, 2-옥소-피페리디닐, 피페라디닐, 데카히드로퀴놀릴, 옥타히드로크로메닐, 옥타히드로-시클로펜타[c]피라닐, 1,2,3,4,-테트라히드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸리닐, 옥타히드로-[2]피리디닐, 데카히드로-시클로옥타[c]푸라닐, 1,2,3,4-테트라히드로아소퀴놀일, 2-옥소-이미다졸리디닐, 및 이미다졸리디닐을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 이들의 특정 구체예들에서, 헤테로시클로알킬 고리 탄소 원자 중 1 또는 2개는 1(-O-, -S-, -N(R')-) 또는 2개(-N(R")-C(=O)-, 또는 -C(=O)-N(R")-) 고리 치환 원자를 함유하는 다른 부분에 의해 치환될 수 있는데, 여기서 각각의 R' 및 R"은 독립적으로, 예를 들어, H 또는 알킬일 수 있다. 1개의 고리 치환 원자를 함유하는 부분이 고리 탄소 원자를 대체하는 경우, 상기 부분에 의해 고리 원자가 치환된 후, 그 결과 얻어지는 고리는, 고리 원자 치환 이전의 고리와 동일한 갯수의 고리 원자를 함유할 것이다. 2개의 고리 치환 원자를 함유하는 부분이 고리 탄소 원자를 대체하는 경우, 치환 후 결과적으로 얻어지는 고리는 상기 부분에 의한 치환 이전의 고리 보다 더 많은 고리 원자를 함유하게 될 것이다ㅏ. 예를 들어, 피페리딘 고리가 -N(R")-C(=O)-에 의해 치환되는 이의 고리 탄소 원자들 중 하나를 갖는 경우, 그 결과 얻어진 고리는 본래 피페리딘 고리로부터의 4개의 다른 탄소 고리 원자((CH2 기)와 더불어 2개의 고리 질소 원자 및 카르보닐 기의 탄소를 함유하는 7-원 고리가 된다.
본원에서 사용된, 용어 "스피로알킬"은 치환되거나 치환되지 않은 알킬렌 디라디칼을 의미하는데, 어미 기(parent group)의 동일 탄소 원자에 결합된 두 말단이 스피로시클릭 기를 형성한다. 본원에서 정의된, 스피로시클릭 기는 3 내지 20개의 고리 원자, 바람직하게는 3 내지 10개의 고리 원자를 갖는다. 이의 어미 기와 함께 존재하는 대표적인 스피로알킬 기로는 1-(1-메틸-시클로프로필)-프로판-2-온, 2-(1-페녹시-시클로프로필)-에틸아민, 및 1-메틸-스피로[4.7]도데칸을 포함하나, 이로만 국한되는 것은 아니다.
본원에서 사용된, "할로" 및 "할로겐"은 각각 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도 부분을 의미하며, 플루오로, 클로로, 또는 브로모 부분이 바람직하며, 플루오로가 더 바람직하다.
전형적으로, 치환된 화학적 잔기는 수소를 대체하는 하나 이상의 치환체를 포함한다. 대표적인 치환체는, 예를 들어, 할로(예를 들면, F, Cl, Br, I), 알킬, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아랄킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 스피로알킬, 헤테로시클로알킬, 히드록실(-OH), 옥소(=O), 니트로(-NO2), 시아노(CN), 아미노(-NH2), -N-치환된 아미노(-NHR"), -N,N-이치환된 아미노(-N(R")(R"), 카르복시(-COOH), -C(=O)R", -OR", -C(=O)OR", -NHC(=O)R", 아미노카르보닐(-C(=O)NH2), -N-치환된 아미노카르보닐(-C(=O)NHR"), -N,N-이치환된 아미노카르보닐(-C(=O)N(R")R"), 티올, 티올레이토(-SR"), 설폰산(-SO3R"), 포스폰산(-PO3H), -P(=O)OR"OR"), S(=0)2R", -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR", -S(=O)2NR"R", -NHS(=O)2R", -NR"S(=0)2R", -CF3, -CF2CF3, -NHC(=O)NHR", -NHC(=O)NR"R", -NR"C(=O)NHR", -NR"C(=O)NR"R" 등을 포함한다. 앞서 언급한 치환체와 관련하여, 각각의 부분 R"은, 독립적으로, H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬 중의 임의의 것이거나, 상기에서 정의된 바와 같이, 2개의 R" 기가 치환체 내의 동일 질소 원자에 부착된 경우, R" 및 R"은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있는데, 여기서 헤테로시클로알킬 고리 탄소 원자 중 1 또는 2개는 예를 들어, -O-, -S-, -SO, -SO2-, -NH-, -N(알킬)-, -N(아실)-, -N(아릴)-, 또는 -N(아로일)- 기로 치환되거나 치환되지 아니할 수 있다.
본원에서 사용된, "리간드" 또는 "조절자"는 수용체에 결합하여 복합체를 형성하는 화합물을 의미하며, 효능제, 부분 효능제, 길항제 및 역(inverse) 효능제를 포함한다.
본원에서 사용된, 용어 "길항제"는, 비점유된 수용체와 동일한 방식으로, 바람직하게는 수용체에 결합하여 임의의 반응을 유발하지 아니하며, 불활성 수용체와 활성 수용체 사이의 평형을 변경시키지 않는, 복합체를 형성할 수 있는 화합물을 의미한다.
본원에서 사용된, "효능제(agonist)"는 수용체에서 형택학적 변형을 일으키고 수용체의 활성 및 불활성 상태의 평형을 변경시키는 리간드를 의미하며, 이는 차례로 일련의 사건들을 유도하고, 그 결과 측정가능한 생물학적 반응을 초래한다. 효능제는, 예를 들어, 포지티브 수용체 활성을 나타내는, 관용적 효능제, 및 네거티브 내재성 활성을 나타내는, 역 효능제를 포함한다.
본원에서 사용된, "부작용"은 약물에 의해서 생성된 부작용, 특히 약물의 투여에 의해서 효과를 얻고자하는 조직 또는 기관계가 아닌 조직 또는 기관계에서의 부작용으로서 사용된 제제 또는 수단에 따른 결과(들)이 아닌 결과를 의미한다. 예를 들어, 오피오이드의 경우에, 용어 "부작용"은, 예를 들어, 변비, 메스꺼움, 구토, 호흡곤란 및 가려움과 같은 병태를 의미할 수 있다.
"유효량"은 특정의 질환, 장애, 병태, 또는 부작용의 증상을 억제, 치료하는데 치료학적으로 효과적일 수 있는 본원에 기재된 화합물의 양을 의미한다. 그러한 질환, 장애, 병태 및 부작용은 δ-오피오이드 수용체(예를 들어, 통증의 치료와 관련하여)의 결합과 연관된 병인학적 상태를 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니며, 여기서, 치료는, 예를 들어, 세포, 조직, 또는 수용체를 본 발명의 화합물과 접촉시킴으로써 이들의 활성을 작동시키는 것을 포함한다. 따라서, 예를 들어, 통증의 치료를 위한 본 발명의 화합물, 오피오이드 또는 오피오이드 대체물과 관련하여 사용되는 경우에, 용어 "유효량"은 통증 상태의 치료를 의미한다. 위장 기능장애에 대한 활성 화합물과 연관되어 사용되는 경우에, 용어 "유효량"은 위장 기능장애와 전형적으로 연관되는 증상, 질환, 장애 및 병태의 치료를 의미한다. 비뇨생식기 장애의 치료에 유용한 화합물과 관련되어 사용되는 경우에, 용어 "유효량"은 비뇨생식기 장애 및 그 밖의 관련된 병태와 전형적으로 연관된 증상, 질환, 장애, 및 병태의 치료를 나타낸다. 면역조절성 질환의 치료에 유용한 화합물과 관련되어 사용되는 경우에, 용어 "유효량"은 면역조절성 질환 및 그 밖의 관련된 병태와 전형적으로 연관된 증상, 질환, 장애, 및 병태의 치료를 의미한다. 염증성 질환의 치료에 유용한 화합물과 관련되어 사용되는 경우에, 용어 "유효량"은 염증성 질환 및 그 밖의 관련된 병태와 전형적으로 연관된 증상, 질환, 장애 및 병태의 치료를 의미한다. 호흡 기능 장애의 치료에 유용한 화합물과 관련되어 사용되는 경우에, 용어 "유효량"은 호흡 기능 장애 및 그 밖의 관련된 병태와 전형적으로 연관된 증상, 질환, 장애 및 병태의 치료를 의미한다. 불안증, 정서 장애, 스트레스-관련 장애 및 주의력 결핍 과활동 장애의 치료에 유용한 화합물과 관련되어 사용되는 경우에, 용어 "유효량"은 불안증, 정서 장애, 스트레스-관련 장애 및 주의력 결핍 과활동 장애 및 그 밖의 관련된 병태와 전형적으로 연관된 증상, 질환, 장애 및 병태의 치료를 의미한다. 교감신경계 질환의 치료에 유용한 화합물과 관련되어 사용되는 경우에, 용어 "유효량"은 교감신경계 질환 및 그 밖의 관련된 병태와 전형적으로 연관된 증상, 질환, 장애 및 병태의 치료를 의미한다. 기침의 치료에 유용한 화합물과 관련되어 사용되는 경우에, 용어 "유효량"은 기침 및 그 밖의 관련된 병태와 전형적으로 연관된 증상, 질환, 장애 및 병태의 치료를 의미한다. 운동 장애의 치료에 유용한 화합물과 관련되어 사용되는 경우에, 용어 "유효량"은 운동 장애 및 그 밖의 관련된 병태와 전형적으로 연관된 증상, 질환, 장애 및 병태의 치료를 의미한다. 중추신경계의 외상성 손상의 치료에 유용한 화합물과 관련되어 사용되는 경우에, 용어 "유효량"은 중추신경계의 외상성 손상 및 그 밖의 관련된 병태와 전형적으로 연관된 증상, 질환, 장애 및 병태의 치료를 의미한다. 뇌졸중, 심부정맥 또는 녹내장의 치료에 유용한 화합물과 관련되어 사용되는 경우에, 용어 "유효량"은 뇌졸중, 심부정맥 또는 녹내장 및 그 밖의 관련된 병태와 전형적으로 연관된 증상, 질환, 장애 및 병태의 치료를 의미한다. 성기능장애의 치료에 유용한 화합물과 관련되어 사용되는 경우에, 용어 "유효량"은 성기능장애 및 그 밖의 관련된 병태와 전형적으로 연관된 증상, 질환, 장애 및 병태의 치료를 의미한다. 기관 및 세포 생존을 개선시키는데 유용한 화합물과 관련되어 사용되는 경우에, 용어 "유효량"은 기관 보존을 포함한 기관 및 세포 생존의 최소한으로 허용되는 수준의 유지 및/또는 개선을 나타낸다. 심근 경색 후의 심장보호 제공을 포함하는, 심장보호를 제공하는데 유용한 화합물과 관련되어 사용되는 경우에, 용어 "유효량"은 심장보호를 제공하는데 요구되는 화합물의 최소 수준을 의미한다. 쇼크, 뇌부종, 뇌허혈, 심장 우회 수술 및 이식에 따른 뇌 결핍증, 전신홍반루푸스, 호지킨 질환, 쇼그랜 질환, 간질, 및 기관 이식과 피부 이식에서의 거부반응의 치료에 유용한 화합물과 관련되어 사용되는 경우에, 용어 "유효량"은 쇼크, 뇌부종, 뇌허혈, 심장 우회 수술 및 이식에 따른 뇌 결핍증, 전신홍반루푸스, 호지킨 질환, 쇼그랜 질환, 간질 및 기관 이식 및 피부 이식에서의 거부반응 및 그 밖의 관련된 병태와 전형적으로 연관된 증상, 질환, 장애 및 병태의 치료를 의미한다. 물질 중독의 치료에 유용한 화합물과 관련되어 사용되는 경우에, 용어 "유효량"은 물질 중독 및 그 밖의 관련된 병태와 전형적으로 연관된 증상, 질환, 장애 및 병태의 치료를 의미한다. 마취에 대한 요구를 감소시키거나 마취상태를 생성 및/또는 유지시키는데 유용한 화합물과 관련되어 사용되는 경우에, 용어 "유효량"은 최소한으로 허용되는 마취상태의 생성 및/또는 유지를 나타낸다.
본원에서 사용된, "약제학적으로 허용되는"은 통상의 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 합리적인 이익/위험 비와 상응하는 그 밖의 문제되는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉되기에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 용량 형태를 의미한다.
"와 조합되어", "병용 치료", 및 "조합 생성물"은, 특정의 구체예에서, 예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물을 포함한 본 발명의 화합물, 및 예를 들어, 오피오이드, 마취제(예컨대, 흡입형 마취제, 수면제, 항불안제, 신경근육차단제 및 오피오이드), 항파킨슨제(예를 들어, 운동 장애, 특히, 파킨슨 질환을 치료하는 경우에), 항우울제(예를 들어, 정서 장애, 특히, 우울증을 치료하는 경우에), 실금을 치료하기 위한 제제(예를 들어, 비뇨생식기 장애을 치료하는 경우에), 신경통 또는 신경성 통증을 포함한 통증의 치료를 위한 제제, 심장보호제, 및/또는 그 밖의 임의의 성분(예를 들어, 항생제, 항바이러스제, 항균제, 소염제, 마취제 및 이의 혼합물을 포함)을 환자에게 동시에 투여함을 의미한다. 조합 투여의 경우에, 각각의 성분은 동시에 또는 시간적으로 상이한 시점에서 임의 순서에 따라 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 각각의 성분은 별개로 투여되지만, 시간상 충분히 가깝게 투여되어 요구되는 치료 효과를 제공할 수 있다.
본원에서 사용된, "용량 단위"는 치료되는 특정의 개체를 위한 일정한 용량으로서 물리적으로 구분된 단위를 의미한다. 각각의 단위는 요구되는 약제학적 담체와 함께 요망되는 치료 효과를 생성하도록 계산된 사전결정된 분량의 활성 화합물(들)을 함유할 수 있다. 본 발명의 용량 단위형에 대한 설명서는 (a) 활성 화합물(들)의 독특한 특성 및 달성되는 특정의 치료 효과(들), 및 (b) 그러한 활성 화합물(들)의 조제에 관한 당해 기술 분야에서의 고유한 제한에 의해서 결정될 수 있다.
본원에서 사용된, "수화물"은 분자 형태의 물과 결합되는 본 발명의 화합물을 의미하며, 즉, H-OH 결합이 분열되지 않고, 예를 들어 화학식 R·H2O(여기서, R은 본 발명의 화합물임)로 나타낼 수 있는 본 발명의 화합물이다. 주어진 화합물은 예를 들어, 일수화물(R·H2O) 또는 예를 들어, 이수화물(R·2H2O), 삼수화물(R·3H2O) 등을 포함하는 다수화물(R·nH2O, 여기서 n은 > 1 정수임), 또는 헤미수화물, 예컨대, R·n/2H2O, R·n/3H2O, R·n/4H2O 등(여기서 n은 정수임)을 포함하는 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다.
본원에서 사용된, "용매화물"은 분자 형태로 용매와 결합된 본 발명의 화합물을 의미하는데, 즉, 용매가 배위적으로(coordinatively) 결합되며, 예들 들어, 화학식 R·(용매)로 나타낼 수 있으며, 여기서 R은 본 발명의 화합물이다. 주어진 화합물은 예를 들어, 일용매화물(R·(용매)) 또는 예를 들어, 이용매화물(R·2(용매)), 삼용매화물(R·3(용매)) 등을 포함하는 다용매화물(R·n(용매))(여기서 n은 > 1 정수임), 또는 헤미용매화물, 예컨대, R·n/2(용매), R·n/3(용매), R·n/4(용매) 등(여기서 n은 정수임)을 포함하는 하나 이상의 용매화물을 형성할 수 있다. 본원에서 용매는 혼합 용매, 예를 들어, 메탄올/물을 포함하며, 마찬가지로, 용매화물을 당해 용매화물 내에 하나 이상의 용매를 포함할 수 있다.
본원에서 사용된, "산 수화물"은 하나 이상의 산 부분을 갖는 하나 이상의 화합물과 하나 이상의 염기 부분을 갖는 화합물의 결합을 통해서 또는 하나 이상의 염기 부분을 갖는 하나 이상의 화합물과 하나 이상의 산 부분을 갖는 화합물의 결합을 통해 형성될 수 있는 복합체를 의미하는데, 상기 복합체는 추가로 물 분자와 결합되어 수화물을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 수화물은 앞서 정의한 것과 같으며 R은 상기한 복합체를 의미한다.
본원에서 사용된, "약제학적으로 허용되는 염"은 개시되는 화합물의 유도체를 의미하는데, 모체 화합물이 이의 산 또는 염기 염을 형성함으로써 변화되는 유도체이다. 약제학적으로 허용되는 염의 예에는 아민과 같은 염기성 잔기의 무기산 또는 유기산 염; 및 카르복시산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기산염 등을 포함하지만 이로 한정되지는 않는다. 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 비독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모체 화합물의 통상적인 비독성 염 또는 4차 암모늄염을 포함한다. 예를 들어, 그러한 통상적인 비독성 염은 무기산, 예컨대, 염산, 브롬산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등으로부터 유래된 염; 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산(pamoic Acid), 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄디설폰산, 옥살산 및 이세티온산 등으로부터 제조된 염을 포함한다. 이러한 생리학적으로 허용되는 염은 공지된 방법, 예를 들어, 유리 아민 염기를 수성 알콜 중의 과량의 산으로 용해시키거나, 유리 카르복시산을 알칼리 금속 염기, 예컨대, 수산화물, 또는 아민으로 중화시킴으로써 제조된다.
본원 전체에 기재된 화합물은 또 다른 형태로 사용되거나 제조될 수 있다. 예를 들어, 많은 아미노-함유 화합물이 산부가염으로서 사용되거나 제조될 수 있다. 종종 그러한 염은 화합물의 분리 및 처리 특성을 개선시킨다. 예를 들어, 시약, 반응 조건 등에 따라서, 본원에 기재된 화합물은, 예를 들어, 이들의 염산염 또는 토실레이드 염으로서 사용되거나 제조될 수 있다. 동형(Isomorphic) 결정상 형태, 모든 키랄 및 라세미 형태, N-옥사이드, 수화물, 용매화물 및 산염 수화물이 또한 본 발명의 범위내에 있다.
본 발명의 특정의 산성 또는 염기성 화합물은 쯔비터 이온으로서 존재할 수 있다. 유리산, 유리 염기 및 쯔비터 이온을 포함한 화합물의 모든 형태가 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 여겨진다. 아미노기 및 카르복시기 둘 모두를 함유하는 화합물은 종종 이들의 쯔비터 이온형과 평형으로 존재한다는 것이 본 기술분야에서 공지되어 있다. 따라서, 예를 들어, 아미노기 및 카르복시기 둘 모두를 함유하는 본원 전체에 기재된 화합물 중 임의의 화합물은 이들의 상응하는 쯔비터 이온에 대한 예를 포함한다.
본원에서 사용된, "통증"은 실질적 또는 가능한 조직 손상과 연관되거나 그러한 손상의 측면에서 기술된 불유쾌한 감각 또는 느낌의 지각 또는 상태를 나타낸다. "통증"은 두 가지의 광범위한 부류의 통증: 급성 및 만성 통증을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다[문헌: Buschmann, H.; Christoph, T; Friderichs, E.; Maul, C.;Sundermann, B; eds.; Analgesics, Wiley-VCH, Verlag GMbH & Co. KgaA, Weinheim; 2002; Jain, K.K. "A Guide to Drug Evaluation for Chronic Pain"; Emerging Drugs, 5(2), 241-257(2000)]. 비-제한적인 통증의 예에는, 예를 들어, 통각 통증, 염증성 통증, 내장통, 위통, 신경통, 신경성 통증, A1DS 통증, 암 통증, 환각통, 및 정신성통증, 및 통각과민에 의한 통증, 류머티스 관절염에 의해서 야기된 통증, 편두통, 및 무해자극통증 등이 포함된다.
본원에서 사용된, "위장기능 장애"는 위, 소장 및 대장의 질병을 총체적으로 나타낸다. 위장기능 장애의 비-제한적인 예에는, 예를 들어, 설사, 메스꺼움, 구토, 수술후 구토, 오피오이드 유도된 구토, 과민성 장 증후군, 오피오이드-장 기능장애, 염증성 장질환, 대장염, 위 운동성 증가, 위 배출시간 증가, 소장 추진운동의 자극, 대장 추진운동의 자극, 비-추진성 부분 수축 폭의 감소, 오디(Oddi)의 조임근과 연관된 장애, 항문 조임근 긴장(Anal sphincter tone)과 연관된 질환, 직장 팽창(rectal distention)을 수반한 손상된 반사 이완(reflex relaxation), 위, 쓸개, 췌장 또는 장 분비와 연관된 장애, 장내 내용물로부터의 물의 흡수의 변화, 위식도 역류, 위마비, 경련, 팽만감(bloating), 팽창(distension), 복부 또는 상복부 통증 및 불쾌감, 비-궤양성 소화불량, 위염, 또는 경구 투여된 약물 또는 영양 물질의 흡수에 대한 변화가 포함된다.
본원에서 사용된, "비뇨생식기 장애"는 뇨 및 생식기의 질병을 총체적으로 의미한다. 비뇨생식기 장애의 비-제한적인 예는 실금(즉, 뇨의 무의식적 방출), 예컨대, 스트레스성 요실금, 긴박성 요실금 및 양성 전립선 비대증, 과민성 방광질환, 요축적, 콩팥 급통증, 사구체신염 및 사이질방광염이 포함된다.
본원에서 사용된, "과민성 방광 질환"은 실금을 수반하거나 수반하지 않는 급성 증상이 있는 병태를 의미하며, 증가된 뇨 빈도 및 야간뇨와 전형적으로 연관된다. 과민성 방광 질환은 일반적으로 방광 불안정으로 일컬어지는 불수의 방광 수축의 요역동학적 결과와 연관된다.
본원에서 사용된, "면역조절성 질환"은 손상된 또는 과자극된 면역계에 의해서 특정되는 질병을 총체적으로 의미한다. 면역조절성 질환의 비-제한적인 예에는 자가면역 질환(예컨대, 관절염, 피부이식과 연관된 자가면역 질환, 기관 이식과 연관된 자가면역 질환, 및 수술과 연관된 자가면역 질환), 콜라겐 질환, 알러지, 항암제의 투여와 연관된 부작용, 항바이러스제의 투여와 연관된 부작용, 다발성 경화증 및 귈레인-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome)이 포함된다.
본원에서 사용된, "염증성 질환"은 손상된 조직에서의 세포성 사건에 의해서 특징지워지는 만성병을 총체적으로 의미한다. 염증성 질환의 비-제한적인 예에는 관절염, 건선, 천식, 및 염증성 장질환이 포함된다.
본원에서 사용된, "호흡 기능 장애"는 호흡 및/또는 폐내로의 기류가 장애되는 상태를 의미한다. 호흡 기능 장애의 비-제한적인 예는 천식, 무호흡, 기침, 만성 폐쇄성 폐질환 및 폐부종을 포함한다.
본원에서 사용된, "폐부종"은 폐의 세포간 조직 공간에 비정상적으로 다량의 유체가 존재함을 의미한다.
본원에서 사용된, "불안증"은 비인지성 정신내적 갈등으로부터 유발되는, 실제, 비실제, 또는 상상 위험의 우려에 대한 정신적 반응으로 이루어진 불쾌한 정서 상태를 의미한다.
본원에서 사용된, "정서 장애"는 우울증, 양극성 조울증, 경계인격장애, 및 계절정동장애를 포함한 기분의 우세한 특징으로 기분에서의 장애가 있는 질환을 나타낸다.
본원에서 사용된, "우울증"은 우울증(blues), 기분저하증, 및 주우울증을 포함한 슬픔, 실망 및 낙심의 느낌으로 특징지워지는 우울한 기분의 정신적 상태를 의미한다.
본원에서 사용된, "스트레스-관련 장애"는 과각성 및 저각성을 수반하는 과민감 또는 저민감 상태에 의해 특징지워지는 만성병을 총체적으로 의미한다. 스트레스-관련 장애의 비-제한적인 예에는 외상후 스트레스 질환, 공황장애, 범불안장애, 사회공포증, 및 강박장애가 포함된다.
본원에서 사용된, "주의력 결핍 과활동 장애"는 신경 자극을 처리하는데 있어서의 어려움으로 거동 조절의 무능력에 의해서 특징지워지는 상태를 의미한다.
본원에서 사용된, "교감신경계 장애"는 자율신경계의 교란에 의해서 특징지워지는 만성병을 총체적으로 의미한다. 교감신경계 질환의 비-제한적인 예는 고혈압 등을 포함한다.
본원에서 사용된, "기침"은 재채기 상태를 나타내며, "진해제"는 재채기 반응을 조절하는 물질을 의미한다.
본원에서 사용된, "운동 장애"는 과근육 또는 저근육 활동 및 복합상태의 불수의 증상을 의미한다. 운동 장애의 비-제한적인 예는 하지불안증후군, 수술후 떨림 및 운동이상증을 포함한 떨림, 파킨슨 질환, 투렛 증후군(Tourette syndrome), 사건수면(parasomnias)(수면장애)을 포함한다.
본원에서 사용된, "중추신경계의 외상성 손상"은 척수 또는 뇌에 대한 물리적인 상처 또는 손상을 의미한다.
본원에서 사용된, "뇌졸중"은 뇌에 대한 산소 결핍에 기인한 상태를 의미한다.
본원에서 사용된, "심부정맥"은 심장 속도 또는 심장 리듬에서의 비정상성으로 나타나는 심장의 전기적 활성에서의 교란으로 특징지워지는 상태를 의미한다. 심부전증을 앓고 있는 환자는 두근거림으로부터 실신까지 이르는 광범위하게 다양한 증상을 경험할 수 있다.
본원에서 사용된, "녹내장"은 시각신경원반에서의 병적 변화 및 시계(field of vision)에서의 전형적인 결함을 유발하는 안내압의 증가에 의해서 특징지워지는 안 질환을 총체적으로 의미한다.
본원에서 사용된, "성기능장애"는 조루 및 발기부전을 포함하지만 이로 한정되지는 않는 남성 또는 여성 성기 기능의 장애, 손상 또는 비정상을 총체적으로 의미한다.
본원에서 사용된, "심장보호"는 예를 들어, 허혈성 손상을 감소시키거나 이를 제거하거나, 기능장애, 심부전 및 재관류 손상으로부터 심장을 보호 또는 회복시키는, 허혈성 사전처치를 포함하는, 상태 또는 제제를 의미한다.
본원에서 사용된, "허혈성 사전처치"는 단기 허혈 및 재관류 후 심근에 대한 손상을 감소시키기 위한 생리학적 방법을 의미한다. 허혈의 단기 에피소드의 반복 순환은 심근 세포 신호전달 체계에서 변화를 유발하는데, 이는 심근세포가 허혈 및 재관류 손장에 대해 내성을 지닐 수 있게 조장하는 것으로 여겨진다. 반복하여 기구 혈관 성형술을 받아 온 환자들은 유순한 허혈 기간으로 심근의 적응을 통해 유의한 보호를 경험하는 것으로 드러났다.
본원에서 사용된, "심근경색"은 국소 산소결핍에 의해서 유발된 심장 근육의 비가역적 손상을 의미한다.
본원에서 사용된, "중독"은 물질에 대한 연속적인 욕구, 및 일부의 경우 처방되거나 법적인 사용 이외의 효과를 위한 물질의 사용에 대한 욕구에 의해 특징지워지는 강박성 물질남용(알코올, 니코틴, 또는 약물)의 패턴을 나타낸다.
본원에서 사용된, "마취상태"는 수술 또는 그 밖의 통증 과정의 수행을 허용하도록 유도되는, 촉감 또는 그 밖의 감각 중 임의의 감각의 상실뿐만 아니라 통증 감지의 상실을 포함하며, 특히 기억상실, 진통, 근육 이완 및 진정을 포함하는, 느낌 또는 감작화의 상실의 상태를 의미한다.
본원에서 사용된, "기관 및 세포 생존을 개선"은 기관 또는 세포 생존의 최소한으로 허용되는 수준의 유지 및/또는 개선을 의미한다.
본원에서 사용된, "환자"는 포유동물, 바람직하게는 인간을 포함한 동물을 의미한다.
본원에서 사용된, "전구약물"은, 요구되는 활성에 대해서 그 자신은 전형적으로 불활성이거나 최소로 활성이지만 생체전환을 통해서 생물학적 활성 대사산물로 전환되는, 요구된 작용 부위에 도달하는 활성 종의 양을 최대화하도록 특이적으로 설계된 화합물을 의미한다.
본원에서 사용된, "입체이성질체"는 동일한 화학적 구성을 지니지만, 공간에서의 원자 또는 기의 배열이 상이한 화합물을 의미한다.
본원에서 사용된, "N-옥사이드"는 헤테로아릴 고리 또는 3차 아민의 염기성 질소 원자가 산화되어 양의 형식 전하를 지니는 4차 질소와 음의 형식 전하를 지니는 부착된 산소 원자를 발생시키는 화합물을 의미한다.
본원에서 사용된, 용어 "치료" 및 "치료하는"은 보호적(예를 들어, 예방적), 치료적 및/또는 완화적 치료를 포함한다.
임의의 구성 또는 화학식에서 임의의 변수가 1회 이상 등장하는 경우, 각각의 경우에서의 그의 정의는 모든 다른 경우에서 그의 정의와는 별개이다. 치환체 및/또는 변수의 조합은 그러한 조합이 안정한 화합물을 생성시키는 경우만이 허용될 수 있다.
본원에서 올바르고 정확하게 사용된 화학식 및 명칭은 기초적인 화학적 화합물을 반영하는 것으로 여겨진다. 그러나, 본 발명의 특징 및 가치는 전체적으로 또는 부분적으로 그들 화학식의 이론적인 정확성에 의존하지 않는다. 따라서, 본원에 사용된 화학식뿐만 아니라 대응적으로 지시된 화합물에 부여된 화학적 명칭은 입체화학적으로 명확하게 정의된 경우를 제외하고는, 임의의 특이적 호변이성질체 형태 또는 임의의 특이적 광학이성질체 또는 기하이성질체로 제한하는 경우를 포함하여, 어떠한 식으로든 본 발명을 제한하지 아니하려는 의도이다.
특정의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물, 약제학적 조성물 및 방법은 말초 δ-오피오이드 조절제 화합물을 포함할 수 있다. 용어 "말초"는 화합물이 주로 중추신경계 외부의 생리학적 체계 및 구성원에 작용함을 의미한다. 바람직한 형태에서, 본 발명의 방법에서 사용된 말초 δ-오피오이드 조절자 화합물은 말초 조직, 예컨대, 위장 조직에 대하여 높은 활성 수준을 나타내지만, 감소된 CNS 활성을 나타내거나, 바람직하게는 실질적으로 CNS 활성을 나타내지 않는다. 본원에 사용된 표현 "실질적으로 CNS 활성을 나타내지 않는다"는 본 발명의 방법에 사용된 화합물이 CNS에서 나타내는 약리학적 활성이 약 50% 미만이며, 본 발명의 방법에 사용된 화합물이 CNS에서 나타내는 약리학적 활성이 바람직하게는 25% 미만, 더욱 바람직하게는 약 10% 미만, 더욱 더 바람직하게는 5% 미만, 가장 바람직하게는 0%임을 의미한다.
더욱이, 본 발명의 특정의 구체예에서 δ-오피오이드 조절자 화합물은 혈액-뇌장벽을 실질적으로 가로지르지(across) 않는 것이 바람직하다. 본원에 사용된 표현 "실질적으로 가로지르지 않는"은 본 발명의 방법에 사용된 화합물의 20중량% 미만이 혈관뇌장벽을 가로지르고, 바람직하게는 약 15중량% 미만, 더욱 바람직하게는 10중량% 미만, 더욱더 바람직하게는 5중량% 미만, 가장 바람직하게는 0중량%의 화합물이 혈관뇌장벽을 거스르는 것을 의미한다. 선택된 화합물은 CNS 관통에 대해서, 예를 들어, 복강내 투여후 혈장 및 뇌 수준을 측정함으로써 평가될 수 있다.
따라서, 특정 구체예들에서, 본 발명은, 부분적으로, 하기 화학식 I의 신규한 스피로(2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘 및 스피로[1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,4'-피페리딘 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 관련이 있다:
Figure 112008076917338-PCT00002
상기 식에서,
W는 알킬렌이고;
Z는 알콕시, -C(=O)-R2, -NR3-C(=O)-R4, 또는 -NR3S(=O)m알킬이며; 각각의 R1은 독립적으로 카르복시, 히드록시, 알콕시, 할로, 아미노카르보닐, N-알킬아미노카르보닐, 또는 N,N-디알킬아미노카르보닐이고;
R2는 -NR5R6 또는 알콕시이며;
R3 및 Ra는 각각 독립적으로 H 또는 알킬이고;
R4는 알킬 또는 -NR5R6이며;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 H 또는 알킬이거나, R5 및 R6는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하는데, 상기 헤테로시클로알킬 고리 탄소 원자 중 1 또는 2개는 각각 독립적으로 -O-, -S-, -N(R7)-, -N(R8)-C(=O)-, 또는 -C(=O)-N(R9)-로 대체되거나 비대체되며;
R7, R8, 및 R9은 각각 독립적으로 H 또는 알킬이고;
X는 -CH2-, -S(=O)m- 또는 -O-이며;
A 및 B는 각각 H이거나, 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 이중 결합을 형성하고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1, 또는 2이며;
p 및 t는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
s는 1 또는 2이며;
단, p + s의 합은 1, 2, 또는 3이다.
상기 화학식 I에서, A 및 B는 각각 H이거나 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 이중 결합을 형성하는다. 바람직한 구체예들에서, A 및 B는 각각 H이다. 다른 바람직한 구체예들에서, A 및 B는 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 이중 결합을 형성하는다.
상기 화학식 I에서, X는 -CH2- 또는 -O-이다. 특정의 바람직한 구체예들에서, X는 -CH2-이고, 한편 다른 바람직한 구체예들에서, X는 -O-이다.
상기 화학식 I에서, Z는 알콕시, -C(=O)-R2, -NR3-C(=O)-R4, 또는 -NR3S(=O)2알킬이다. 바람직한 형태에서, Z는 -C(=O)-R2, -NR3-C(=O)-R4, 또는 -NR3S(=O)2알킬이고, -C(=O)-R2 또는 -NR3-C(=O)-R4가 더 바람직하다. 훨씬 더 바람직하게는, Z는 -C(=O)-R2이다.
상기 화학식 I에서 각각의 R1은 독립적으로 카르복시, 히드록시, 알콕시, 할로, 아미노카르보닐, N-알킬아미노카르보닐, 또는 N,N-디알킬아미노카르보닐이다. 바람직한 구체예들에서, 각각의 R1은 독립적으로 카르복시, 히드록시, 알콕시, 할로, 아미노카르보닐 또는 N-알킬아미노카르보닐인데, 히드록시, 알콕시, 또는 할로가 더 바람직하다. 바람직한 알콕시 기는 메톡시이고, 바람직한 할로겐 원자는 플루오로이다.
상기 화학식 I에서, R2는 -NR5R6 또는 알콕시이다. 바람직한 특정 구체예들에서, R2는 -NR5R6이다.
상기 화학식 I에서 각각의 R3 및 Ra는 독립적으로 H 또는 알킬이다.
바람직한 특정 구체예들에서, R3는 각각 H이고, 한편 다른 바람직한 특정 구체예들에서, R3는 알킬이다. 바람직한 구체예들에서, Ra는 H이다.
상기 화학식 I에서, R4는 알킬 또는 -NR5R6이다. 바람직한 특정 구체예들에서, R4는 알킬이며, 한편 다른 바람직한 구체예들에서, R4는 -NR5R6이다.
화학식 I에서 R5 및 R6는 각각 독립적으로 H 또는 알킬이거나, R5 및 R6는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하는데, 상기 헤테로시클로알킬 고리 탄소 원자 중 1 또는 2개는 독립적으로 -O-, -S-, -N(R7)-, -N(R8)-C(=O)-, 또는 -C(=O)-N(R9)-로 대체되거나 대체되지 아니한다. 바람직한 특정 구체예들에서, R5 및 R6는 각각 독립적으로 H 또는 알킬이고, 알킬이 더 바람직하다. 다른 바람직한 구체예들에서, R5 및 R6는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬 고리, 더 바람직하게는 3- 내지 5-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하는데, 상기 헤테로시클로알킬 고리 탄소 원자 중 1 또는 2개는 독립적으로 -O-, -S-, -N(R7)-, -N(R8)-C(=O)-, 또는 -C(=O)-N(R9)-으로 대체되거나 대체되지 아니한다.
상기 화학식 I에서, 각각의 m, p 및 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이다. 바람직한 특정 구체예들에서, p는 0 또는 1이고, 1이 더 바람직하다. 또한 바람직한 특정 구체예들에서, t는 0 또는 1이고, 더 바람직하게는 0이다. 다른 바람직한 특정 구체예들에서, m은 2이다.
상기 화학식 I에서, s는 1 또는 2이고, 1이 바람직하다.
상기 화학식 I에서, p + s의 합은 1, 2, 또는 3이다. 바람직한 형태에서, p + s의 합은 2 또는 3이고, 2가 더 바람직하다.
본 발명의 실시에 유용한 바람직한 부류의 화합물은 하기 화학식 II를 갖는 화학식 I에 의해 기술되는 화합물을 포함한다:
Figure 112008076917338-PCT00003
상기 식에서, A, B, W, Z, R1, p, s 및 t는 상기한 바와 같다.
본 발명의 실시에 유용한 훨씬 더 바람직한 부류의 화합물은 하기 화학식 III을 갖는 화학식 I 및 II에 의해 기술되는 화합물을 포함한다:
Figure 112008076917338-PCT00004
상기 식에서,
Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 H, 카르복시, 히드록시, 알콕시, 할로, 아미노카르보닐, N-알킬아미노카르보닐, 또는 N,N-디알킬아미노카르보닐이고, W, Z, p 및 s는 상기한 바와 같다.
상기 화학식 III에서, Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 H, 카르복시, 히드록시, 알콕시, 할로, 아미노카르보닐, N-알킬아미노카르보닐, 또는 N,N-디알킬아미노카르보닐이다. 바람직한 특정 구체예들에서, Q1 및 Q2 중 적어도 하나는 H이고, Q1 및 Q2 중 다른 하나는 카르복시, 히드록시, 알콕시, 할로, 아미노카르보닐, N-알킬아미노카르보닐, 또는 N,N-디알킬아미노카르보닐이다. 더 바람직한 특정 구체예들에서, Q1 및 Q2 중 적어도 하나는 H이고 Q1 및 Q2 중 다른 하나는 카르복시, 히드록시, 알콕시, 할로, 아미노카르보닐 또는 N-알킬아미노카르보닐이다. 바람직한 특정 구체예들에서, Q1 및 Q2 둘 모두가 수소이고, 한편 다른 바람직한 구체예들에서, Q1은 히드록시 또는 알콕시이다.
본 발명의 실시에 유용한 또 다른 바람직한 부류의 화합물은 하기 화학식 IV를 갖는 화학식 I에 의해 기술되는 화합물을 포함한다:
Figure 112008076917338-PCT00005
상기 식에서, A, B, W, Z, R1, p, s 및 t는 상기한 바와 같다. 본 발명의 실시에 유용한 훨씬 더 바람직한 부류의 화합물은 하기 화학식 V를 갖는 화학식 I 및 IV에 의해 기술되는 화합물을 포함한다:
Figure 112008076917338-PCT00006
상기 식에서,
Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 H, 카르복시, 히드록시, 알콕시, 할로, 아미노카르보닐, N-알킬아미노카르보닐, 또는 N,N-디알킬아미노카르보닐이고, W, Z, p 및 s는 상기한 바와 같다.
화학식 V에서, Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 H, 카르복시, 히드록시, 알콕시, 할로, 아미노카르보닐, N-알킬아미노카르보닐, 또는 N,N-디알킬아미노카르보닐이다. 바람직한 특정 구체예들에서, Q1 및 Q2 중 적어도 하나는 H이고 Q1 및 Q2 중 나머지 하나는 카르복시, 히드록시, 알콕시, 할로, 아미노카르보닐, N-알킬아미노카르보닐, 또는 N,N-디알킬아미노카르보닐이다. 더 바람직한 특정 구체예들에서, Q1 및 Q2 중 적어도 하나는 H이고 Q1 및 Q2 중 나머지 하나는 카르복시, 히드록시, 알콕시, 할로, 아미노카르보닐 또는 N-알킬아미노카르보닐이다. 바람직한 특정 구체예들에서, Q1 및 Q2 둘 모두가 수소이고, 한편 다른 바람직한 구체예들에서, Q1은 히드록시 또는 알콕시이다.
바람직한 특정 구체예들에서, 본 발명에 따른 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군에서 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
4-[2-(N,N-디에틸아미노카르보닐)에틸]-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[3-(N,N-디에틸아미노카르보닐)프로필]-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[2-(N,N-디에틸아미노카르보닐)에틸]-스피로[3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[3-(N,N-디에틸아미노카르보닐)프로필]-스피로[3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[3-(에톡시카르보닐)프로필]-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[3-(N,N-디이소프로필아미노카르보닐)프로필]-스피로[3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[3-(1-(이소인돌린-2-일)카르보닐)프로필]-스피로[3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[3-(N-에틸아미노카르보닐)프로필]-스피로[3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[3-(N-부틸아미노카르보닐)프로필]-스피로[3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[4-(N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[5-(N,N-디에틸아미노카르보닐)펜틸]-스피로[3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[5-(N,N-디이소프로필아미노카르보닐)펜틸]-스피로[3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[4-(N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[6-플루오로-3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[4-(N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[5-메톡시-3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[4-(N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[5-히드록시-3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[3-(N,N-디에틸아미노카르보닐아미노)프로필]-스피로[3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[3-(N-(2-에틸부타노일)아미노)프로필]-스피로[3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[(3-(N-메틸-N-(2-에틸부타노일)아미노)프로필]-스피로[3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[(3-(에틸설포닐아미노)프로필]-스피로[3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[(3-(N-메틸-N-(에틸설포닐)아미노)프로필]-스피로[3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[(N,N-디에틸아미노카르보닐)메틸]-스피로[3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[(N,N-디에틸아미노카르보닐메틸아미노카르보닐)메틸]-스피로[3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[(2-(N,N-디에틸아미노카르보닐메틸옥시)에틸]-스피로[3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[(4-(메톡시카르보닐)부틸]-스피로[6-플루오로-l,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,4'-피페리딘];
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[6-플루오로-l,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,4'-피페리딘];
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[l,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,4'-피페리딘];
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[6-메톡시-l,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,4'-피페리딘];
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[6-히드록시-l,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,4'-피페리딘];
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[6-카르복시-l,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,4'-피페리딘];
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[6-아미노카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,4'-피페리딘];
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[6-N-메틸아미노카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,4'-피페리딘]; 및
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[6-N-에틸카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,4'-피페리딘].
바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군에서 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
4-[3-(N,N-디에틸아미노카르보닐)프로필]-스피로[3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[3-(N,N-디이소프로필아미노카르보닐)프로필]-스피로[3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[4-(N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[5-(N,N-디에틸아미노카르보닐)펜틸]-스피로[3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[5-(N,N-디이소프로필아미노카르보닐)펜틸]-스피로[3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[4-(N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[6-플루오로-3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[4-(N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[5-히드록시-3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[(3-(에틸설포닐아미노)프로필]-스피로[3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[6-플루오로-l,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,4'-피페리딘];
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[l,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,4'-피페리딘];
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[6-메톡시-l,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,4'-피페리딘];
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[6-히드록시-l,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,4'-피페리딘];
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[6-아미노카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,4'-피페리딘];
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[6-N-메틸아미노카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,4'-피페리딘]; 및
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[6-N-에틸카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,4'-피페리딘].
더 바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군에서 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
4-[3-(N,N-디에틸아미노카르보닐)프로필]-스피로[3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[3-(N,N-디이소프로필아미노카르보닐)프로필]-스피로[3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[4-(N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[5-(N,N-디에틸아미노카르보닐)펜틸]-스피로[3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[4-(N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[6-플루오로-3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[4-(N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[5-히드록시-3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[6-히드록시-l,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,4'-피페리딘];
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[6-아미노카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,4'-피페리딘];
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[6-N-메틸아미노카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,4'-피페리딘]; 및
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[6-N-에틸카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,4'-피페리딘].
여전히 더 바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군에서 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
4-[4-(N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[5-히드록시-3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[6-히드록시-l,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,4'-피페리딘];
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[6-아미노카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,4'-피페리딘];
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[6-N-메틸아미노카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,4'-피페리딘]; 및
4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[6-N-에틸카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,4'-피페리딘].
상기 교시내용 중에서, 본 발명의 화합물은 본원에 기술된 어느 하나의 화학식의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 산염 수화물, N-옥사이드 또는 동형 결정 형태일 수 있다.
본 발명의 방법 및 조성물에 사용되는 화합물은 전구약물 형태로 존재할 수 있다. 본원에서 사용된, "전구약물"은, 예를 들어, 화학식 I 또는 본원에 기술된 그 밖의 화학식 또는 화합물에 따른 활성 모약물을, 이러한 약물이 포유동물 피검체에 투여되는 경우, 생체내에서 방출시키는 임의의 공유적으로 결합된 담체를 포함하는 것으로 의도된다. 전구약물은 약제의 다수의 바람직한 특성(예를 들어, 가용해성, 생체이용성, 제조성 등)을 개선시키는 것으로 공지되어 있기 때문에, 본원에 기술된 화합물은 경우에 따라 전구약물 형태로 전달될 수 있다. 따라서, 본 발명은 전구약물을 포함하는 조성물 및 방법을 염두에 두고 있다. 본 발명에서 사용되는 화합물, 예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물의 전구약물은 모 화합물에 대한 변형이, 통상적인 조작 또는 생체내에서, 분리되는 그러한 방식으로 화합물에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조될 수 있다.
따라서, 전구약물은 예를 들어, 해당 전구약물이 포유동물 피검체에 투여되는 경우, 분해되어 각각 유리 히드록실, 유리 아미노, 또는 카르복시산을 형성하는 임의의 기에 히드록시, 아미노 또는 카르복시기가 결합되어 있는 본원에 기술된 화합물을 포함한다. 일예로 알코올의 아세테이트, 포름에이트 및 벤조에이트 유도체 및 아민 작용기; 및 알킬, 시클로알킬, 아릴, 및 알킬아릴 에스테르, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 세크-부틸, 터트-부틸, 시클로프로필, 페닐, 벤질 및 페네틸 에스테르 등이 포함되나, 이로만 국한되는 것은 아니다.
본원에 기술된 화합물은 하나 이상의 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 포함할 수 있으며, 광학 활성 또는 라세믹 형태로 분리될 수 있다. 따라서, 특정 입체화학 형태 또는 다른 이성질체 형태 및/또는 아키랄형이 구체적으로 지시되지 않는한, 임의 구조식의 모든 입체이성질형(예컨대, 키랄 또는 라세믹에 관계없이, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및/또는 메소 형태), 모든 아키랄형, 모든 기하이성질체형, 및/또는 모든 형태이성질체형을 포함하는 모든 이성질체형이 포함되는 것으로 의도된다. 이러한 입체이성질체형을 포함하는 입체이성질성 중심을 갖는 형태를 포함하는 임의 구조의 그러한 이성질체형을 제조 및 분리하는 방법은 당해 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 입체이성질체의 혼합물은, 라세믹 형태, 정상상, 역-상의 분리 및 키랄 크로마토그래피, 주생성 염 형성, 재결정화 등을 포함하나 이로 제한되는 것은 아닌 표준 기법에 의해, 또는 키랄 출발 물질로부터의 키랄 합성 또는 표적 키랄 중심의 고의적 합성에 의한 키랄 합성에 의해 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물은 당업자들에게 널리 공지된 다수의 방법으로 제조될 수 있다. 화합물은, 예를 들어, 하기 기술된 방법에 의해, 또는 그러한 방법에 대하여 당업자들에 의해 인지되는 변형에 의해 합성될 수 있다. 본 발명과 관련하여 소개된 모든 공정은, 밀리그램, 그램, 멀티그램, 킬로그램, 멀티킬로그램 또는 상업적 산업 스케일을 포함하는 임의의 스케일로 실시되는 것으로 간주된다.
용이하게 이해되는 바와 같이, 제시된 작용기는 합성 과정 동안에 보호기를 함유할 수 있다. 보호기는 히드록실기 및 카르복실기와 같이 작용기에 선택적으로 부착되고 제거될 수 있는 화학적 작용기로서 그 자체로 공지되어 있다. 이러한 보호기는 화합물이 노출되는 화학 반응 조건에 대해 이러한 작용기가 비반응하도록 하기 위해 화합물에 존재한다. 다수의 보호기 중 어떤 것도 본 발명에 사용될 수 있다. 바람직한 보호기는 벤질옥시카르보닐기 및 터트-부틸옥시카르보닐기를 포함한다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 그 밖의 바람직한 보호기는 문헌[Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis 2d. Ed., Wiley & Sons, 1991]에 기술되어 있는데, 상기 문헌은 본원에서 이의 전체 내용이 참고문헌으로 포함된다.
본 발명의 δ-효능제 화합물은 결과적으로 활성 제제와 환자 체내의 이의 작용 부위의 접촉을 초래하는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 개별 치료제로서 또는 치료제 및/또는 예방제와 조합되어, 약제와 함께 사용하는데 이용될 수 있는 임의의 통상적인 수단에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 약제 조성물 중의 단독 활성제로서 투여되거나, 예를 들어, 오피오이드 마취제를 포함하는 치료적으로 활성있는 그 밖의 성분과 함께 사용될 수 있다. 이러한 조합에서, 본 발명의 선택된 화합물은 치료적 효과를 달성하기 위해 요구되는 오피오이드의 양을 줄임으로써, 중독 또는 건선과 같은 오피오이드와 연관된 부작용을 감소시키는 한편, 예를 들어, 통증 개선과 같은 치료적 활성과 동등하거나 보다 개선된 치료적 활성을 제공할 수 있다.
일반적으로 말하자면, 본 발명의 치료 화합물은 환자에게 단독으로 또는 약제학적으로 허용되는 담체와 조합되어 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물, 예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, 및/또는 V의 화합물은, 예를 들어, 본원에서 참조문헌으로써 이의 전체 개시 내용이 본원에서 인용되는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co., Easton, PA, 1980)]에 기술되어 있는 바와 같이 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실무를 기초로 선택되는 약제학적 담체와 함께 사용되는 것이 바람직하다. 담체(들)는 조성물의 다른 성분들과 호환될 수 있으며 이의 수령체에게 유해하지 아니하다는 점에서 허용가능한 것이어야 한다.
약제학적 담체와 더불어, 본 발명의 화합물, 예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, 및/또는 V의 화합물은, 하나 이상의 오피오이드, 바람직하게는 μ 오피오이드 수용체 조절자 화합물과 동시에 투여될 수 있다. 특정 구체예에서, 하나 이상의 오피오이드, 바람직하게는 μ 오피오이드 수용체 조절자 화합물과의 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물의 조합은 상승적인 마취 효과를 제공한다. 이러한 조합 생성물의 유용성은 확립된 동물 모델을 사용하여 당업계의 통상의 기술자들에 의해 측정될 수 있다. 적합한 오피오이드는, 알펜타닐(Alfentanil), 알릴프로핀(Allylprodine), 알파프로딘(Alphaprodine), 아닐레리딘(anileridine), 벤질-모르핀(benzyl-morphine), 베지트라미드(bezitramide), 부프레노르핀(buprenorphine), 부토르파놀(butorphanol), 클로니타젠(clonitazene), 코데인(codeine), 시클라조신(cyclazocine), 데소모르핀(desomorphine), 덱스트로모르아미드(dextromoramide), 데조신(dezocine), 디암프로미드(diampromide), 디아모르폰(diamorphone), 디히드로코데인(dihydrocodeine), 디히드로모르핀(dihydromorphine), 디메녹사돌(dimenoxadol), 디메펩타놀(dimepheptanol), 디메틸티암부텐(dimethylthiambutene), 디오아페틸부티레이트(dioaphetylbutyrate), 디피파논(dipipanone), 에프타조신(eptazocine), 에토헵타진(ethoheptazine), 에틸메틸티암부텐(ethylmethylthiambutene), 에틸모르핀(ethylmorphine), 에토니타젠(etonitazene), 펜타닐(fentanyl), 헤로인(heroin), 히드로코돈(hydrocodone), 히드로모르폰(hydromorphone), 히드록시페티딘(hydroxypethidine), 이소메타돈(isomethadone), 케토베미돈(ketobemidone), 레발로르판(levallorphan), 레보르판올(levorphanol), 레보펜아실모르판(levophenacylmorphan), 로펜타닐(lofentanil), 로페르아미드(loperamide), 메페리딘(meperidine)(페티딘(pethidine)), 멥타지놀(meptazinol), 메타조신(metazocine), 메타돈(methadone), 메토폰(metopon), 모르핀(morphine), 미로핀(myrophine), 날부핀(nalbuphine), 나르세인(narceine), 니코모르핀(nicomorphine), 노르레보르판올(norlevorphanol), 노르메타돈(normethadone), 날로르핀(nalorphine), 노르모르핀(normorphine), 노르피나논(norpinanone), 오피움(opium), 옥시코돈(oxycodone), 옥시모르폰(oxymorphone), 파파베레툼(papaveretum), 펜타조신(pentazocine), 페나독손(phenadoxone), 페노모르판(phenomorphan), 페나조신(phanazocine), 페노페리딘(phenoperidine), 피미노딘(piminodine), 피리트라미드(piritramide), 프로펩타진(propheptazine), 프로메돌(promedol), 프로페리딘(properidine), 프로피람(propiram), 프로폭시펜(propoxyphene), 설펜타닐(sulfentanil), 틸리딘(tilidine), 트라마돌(tramadol), 이들의 부분입체이성질체, 약제학적으로 허용되는 염, 착물, 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물의 통증 완화시키는 조합 생성물 및/또는 오피오이드 조합 생성물은 추가로 마취제 및/또는 감기 진해제 조합 생성물에 통상적으로 사용될 수 있는 하나 이상의 다른 활성 성분을 포함할 수 있다. 이러한 통상적인 성분으로는, 예를 들어, 아스피린, 아세트아미노펜, 페닐프로판올아민, 페닐에프린, 클로르페니르아민, 카페인 및/또는 구아이페네신이 포함된다. 오피오이드 성분에 포함될 수 있는 일반적이거나 통상적인 성분은 예를 들어, 그 전부가 본원에서 참고문헌으로 인용되는 문헌[Physic1Ans' Desk Reference, 1999]에 기술되어 있다.
또한, 오피오이드 성분은 오피오이드의 마취 효능을 증진시키고/거나 마취 내성 발달을 감소시키도록 고안될 수 있는 하나 이상의 화합물을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 화합물은 예를 들어, 덱스트로메토르판 또는 그 박의 NMDA 길항제[Mao, M. J. et al., Pain 1996, 67, 361], L-364,718 및 그 밖의 CCK 길항제 [Dourish, C.T. et al., Eur J Pharmacol 1988, 147, 469], NOS 억제제[Bhargava, H.N. et al, Neuropeptides 1996, 30, 219], PKC 억제제[Bilsky, E.J. et al., J Pharmacol Exp Ther 1996, 277, 484], 및 디노르핀 길항제 또는 항혈청[Nichols, M.L. et al, Pain 1997, 69, 317]이 포함된다. 이들 문헌은 그 전체 개시내용이 참고문헌으로 본원에 인용된다.
상기 예시된 것 이외에, 본 발명의 방법 및 조성물에 사용될 수 있는 오피오이드의 마취 효능을 증진시키고/거나 마취 내성 발달을 감소시키기 위한 그 밖의 오피오이드, 임의의 통상적인 오피오이드 성분 및 임의의 화합물이 본 명세서의 교시에 부합되는 경우, 당해 통상의 기술자들에게 자명할 것이다.
본 발명의 화합물이 선택된 투여 경로, 예를 들어, 경구적으로 또는 비경구적으로 적합한 다양한 형태로 포유동물 숙주에게 투여될 수 있다. 이러한 관점에서 비경구적 투여는 하기 경로에 의한 투여를 포함한다: 정맥내, 근육내, 피하, 직장, 안구내, 활막내, 경피, 안구, 설하 및 구강을 포함하는 상피적 투여; 안구, 피부, 눈, 직장 및 취입 에어로졸(insufflation aerosol)을 통한 비강 흡입을 포함하는 국부적 투여.
활성 화합물은 예를 들어, 불활성 희석제 또는 동화할 수 있는 식용 담체와 함께 경구적으로 투여되거나, 경질 또는 연질의 쉘 젤라틴 캡슐로 캡슐화되거나, 정제로 압축되거나, 규정식의 식품에 직접적으로 혼입될 수 있다. 경구 치료적 투여용으로, 활성 화합물은 부형제와 함께 혼합될 수 있으며, 섭취가능한 정제, 구강 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼(wafer) 등의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 바람직하게는 0.1% 이상의 활성 화합물을 함유해야 한다. 조성물 및 제제에서 활성 화합물의 농도 비율이 달라질 수 있음은 물론이고, 활성 성분 및 담체의 상대적 비율이, 예를 들어, 화합물의 용해도 및 화학적 특성, 선택된 투여 경로 및 표준 약제학 실무에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로 말하자면, 활성 제제의 농도는, 예를 들어, 약 2 내지 약 6 단위 중량%일 수 있다. 이러한 치료적으로 유용한 조성물의 활성 화합물의 양은 바람직하게는 적합한 용량이 달성되게 할 것이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 또는 제제는 경구 투여 단위 형태가 약 0.10 내지 약 1000mg(및 상기 범위내의 용량 범위 및 특정 용량 수치의 모든 조합 및 하위조합)의 활성 화합물을 함유하도록 제조될 수 있다.
또한, 정제, 트로키, 환, 캡슐 등은 하나 이상의 다음 성분을 함유할 수 있다: 결합제(예컨대, 검 트라가칸트, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴); 부형제(예컨대, 디칼슘 포스페이트); 붕해제(예컨대, 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등); 윤활제(예컨대, 마그네슘 스테아레이트); 감미제(예컨대, 수크로스, 락토스 또는 사카린); 또는 향미제(예컨대, 페퍼민트, 윈터그린(wintergreen) 오일 또는 체리향). 용량 단위 형태가 캡슐인 경우, 캡슐은, 상기 유형의 물질 이외에, 액체 담체를 함유할 수 있다. 그 밖의 다수의 물질이 코팅제로서 또는 다르게는 용량 단위의 물리적 형태를 변형시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제, 환 또는 캡슐은 셀락(shellac), 당 또는 이둘 모두로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 화합물, 감미제로서 수크로스, 보존제로서 메틸파라벤 및 프로필파라벤, 체리향 또는 오렌지 향과 같은 안료 및 향미제를 함유할 수 있다. 물론, 임의의 용량 단위 형태 제조시에 사용되는 임의의 물질은 약제학적으로 순수하고, 사용되는 분량에 있어서 실질적으로 비독성인 것이 바람직하다. 또한, 활성 화합물은 서방형 제제 및 제형으로 포함될 수 있다.
또한, 활성 성분은 비경구적으로 또는 복강내 투여될 수 있다. 유리 염기 또는 약물학적으로 허용되는 염으로서 활성 화합물의 용액은 히드록시프로필셀룰로스와 같은 계면활성제와 적합하게 혼합된 물 중에서 제조될 수 있다. 또한, 분산액은, 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물 중에서, 그리고 오일 중에서 제조될 수 있다. 저장 및 사용에 대한 보통의 조건 하에서, 이러한 제제는 미생물의 성장을 억제하기 위한 보존제를 함유할 수 있다.
주사가능한 사용에 적합한 약제형은, 예를 들어 멸균 주사가능 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 수성 용액 또는 분산액 및 멸균 분말이 포함된다. 모든 경우에, 제형은 바람직하게는 멸균되어 있으며 용이한 주사가능성을 제공할 수 있는 유체이다. 제조 및 저장 조건 하에서 안정한 것이 바람직하며, 세균 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되는 것이 바람직하다. 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산매일 수 있다. 적합한 유동성은, 예를 들어, 렉시틴과 같은 코팅을 사용함으로써, 분산액의 경우, 요구되는 입자 크기를 유지시킴으로써, 그리고 계면활성제를 사용함으로써 유지될 수 있다. 미생물 활동의 예방은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에, 등장성 제제, 예를 들어, 당 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사가능한 조성물의 연장된 흡수는, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 물질을 사용하므로써 달성될 수 있다.
멸균된 주사가능 용액은 활성 화합물을 필요량으로, 적합한 용매 중에서 상기 자세히 기술된 다양한 기타 성분과 혼합하고, 필요에 따라 여과 살균시키므로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 염기성 분산 매질 및 위에 상세히 설명된 것들 중에서 필요한 기타 성분을 함유하는 멸균 비히클에 멸균된 활성 성분을 혼입시키므로써 제조될 수 있다. 멸균된 주사가능 용액을 제조하기 위한 멸균 분말에 있어서, 바람직한 제조 방법은 활성 성분과 더불어, 사전에 멸균 여과된 용액으로부터의 임의의 바람직한 성분의 분말을 생산하는 진공 건조법 및 동결 건조법을 포함할 수 있다.
예방 또는 치료에 가장 적합한 본 발명의 화합물의 용량은 투여형, 선택되는 특정 화합물 및 치료중인 특정 환자의 생리적 특징에 의해 달라질 것이다. 일반적으로 말하자면, 초기에는 소량이 사용될 수 있으며, 필요에 따라, 해당 상황하에서 목적하는 효과가 달성될 때까지 사용량을 소량씩 증가시킬 수 있다. 랫트를 사용하는 생리적 연구에 기초한, 인간 치료 용량은 일반적으로 1일당 체중 kg당 약 0.01mg 내지 약 100mg이고, 상기 범위내의 범위 및 특정 용량의 모든 조합 및 하위 조합이 가능하다. 대안적으로, 인간 치료 용량은 약 0.4mg 내지 약 10g 이상일 수 있으며, 1일 1회 내지 수회로 수개의 상이한 용량 단위로 투여될 수 있다. 일반적으로 말하자면, 경구 투여에는 보다 많은 용량을 필요로 할 수 있다.
추가로, 치료에 사용하는데 요구되는 본 발명의 화합물, 또는 이의 활성 염 또는 유도체의 양은 선택된 특정 염 뿐만 아니라 투여 경로, 치료되는 상태의 특성 및 환자의 연령 및 상태에 따라 달라질 것이며, 궁극적으로는 담당 의사 또는 임상의에 결정에 달려있을 것이다.
바람직한 투여량은 용이하게는 단일 투여량으로, 또는 적합한 간격으로 투여되는 분할된 투여량, 예를 들어, 1일당 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 서브-투여량으로 제공될 수 있다. 서브-투여량은 그 자체로 예를 들어, 다수의 불연속의 부정확한 간격의 투여, 예컨대 취입기로부터의 다수회의 흡입 또는 눈으로의 다수의 점적 투여에 의해 추가로 나뉠 수 있다.
본원에 기재된 다른 치료 화합물과 조합된, 본 발명의 화합물, 예를 들어, 화학식 I, II, II, IV, 및/또는 V의 화합물을 포함하는, 약제학적 조성물과 같은, 본 발명의 조합 생성물은 임의의 용량 형태, 예컨대, 본원에 기술된 것과 같은 형태로 존재할 수 있으며, 또한 본원에 기술된 것과 같은, 다양한 방식으로 투여될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 조합 생성물은 단일 용량 형태(즉, 하나의 캡슐, 정제, 분말, 또는 액체 등에서 함께 혼합됨)로, 함께 제형화된다. 조합 생성물이 단일 용량 형태로 함께 제형화되지 아니하는 경우, 본 발명의 화합물 및 본원에 기재된 다른 치료 화합물은 동시에(즉, 함께), 또는 임의의 순서로 투여될 수 있다. 동시에 투여되지 아니하는 경우, 바람직하게는 본 발명의 화합물 및 본원에 기술된 것과 같은 다른 치료 화합물의 투여는 약 1시간 미만, 더 바람직하게는 약 30분 미만, 훨씬 더 바람직하게는 약 15분 미만, 및 여전히 더 바람직하게는 약 5분 미만으로 이격되어 일어나다. 비록 상기한 바와 같이, 다른 투여 경로가 본 발명의 영역 내에 있는 것으로 간주될 수 있지만, 바람직하게는, 본 발명의 조합 생성물은 경구 투여된다. 비록 본 발명의 화합물 및 본원에 기술된 것과 같은 다른 치료 화합물 둘 모두가 동일한 방식으로(즉, 예를 들어, 둘 모두 경구적으로) 투여될 수 있지만, 요망되는 경우, 이들은 각각 상이한 방식으로(즉, 예를 들어, 조합 생성물 중 한 성분은 경구적으로 투여되고, 또 다른 성분은 정맥내로 투여될 수 있음) 투여될 수 있다. 본 발명의 조합 생성물의 용량은 다양한 인자, 예컨대, 특정 제제의 약동학적 특정 및 이의 투여 양상 및 경로, 수령체의 연령, 건강 및 체중, 증상의 특정 및 정도, 수반되는 치료의 종류, 치료의 빈도, 및 요망되는 효과에 따라서 달라질 수 있다.
하나 이상의 본 발명의 화합물이 본원에 기술된 것과 같은 하나 이상의 다른 치료 화합물과 혼합되는, 본 발명의 조합 생성물의 적절한 용량은, 본원의 교시내용을 충족하면, 일반적인 지침에 의해, 당업계의 통상의 기술자에 의해 용이하게 특정될 수 있을 것이며, 예를 들어, 전형적으로 1일 용량 범위는 환자 체중 킬로그램당 약 0.01 내지 약 100 밀리그램의 본 발명의 화합물(및 상기 범위내의 모든 조합 및 하위조합) 및 약 0.001 내지 약 100 밀리그램의 본원에 기술된 것과 같은 다른 치료 화합물(및 상기 범위내의 모든 조합 및 하위조합)일 수 있다. 훨씬 더 바람직하게는, 1일 용량은 환자 체중 킬로그램 당 약 1.0 밀리그램의 본 발명의 화합물 및 약 0.1 밀리그램의 본원에 기술된 것과 같은 다른 치료 화합물일 수 있다. 이러한 유형의 조합 생성물의 전형적인 용량 형태, 예컨대, 정제와 관련하여, 본 발명의 화합물은 일반적으로 약 15 내지 약 200 밀리그램의 양으로, 본원에 기술된 것과 같은 다른 치료 화합물은 약 0.1 내지 약 4 밀리그램의 양으로 존재할 수 있다.
특히, 단일 용량 형태로 제공되는 경우, 조합된 활성 성분들(예를 들어, 본 발명의 화합물 및 본원에 기술된 것과 같은 다른 치료 화합물) 사이의 화학적 상호작용에 관한 잠재성이 존재한다. 이러한 이유로 인해, 본 발명의 조합 생성물의 바람직한 용량 형태는 비록 활성 성분들이 단일 용량 형태로 혼합될지라도, 활성 성분들 간의 물리적 접촉이 최소화(즉, 감소)되는 식으로 제형화된다.
접촉을 최소화하기 위해, 생성물이 경구적으로 투여되는, 본 발명의 일 구체예는 한 활성 성분이 장내(enteric) 코팅된 조합 생성물을 제공한다. 하나 이상의 활성 성분을 장내 코팅함으로써, 조합된 활성 성분들 간의 접촉을 최소화할 수 있을 뿐만 아니라, 이들 성분들 중 한 성분이 위에서 방출되지 않고 오히려 내장에서 방출되도록 위장관에서 이러한 성분들 중 하나의 방출을 조절할 수 있다. 경구 투여가 요망되는 본 발명의 또 다른 구체예는 활성 성분들 중 한 성분이 위장관을 통해 지연-방출되며 또한 조합된 활성 성분들 간의 물리적 접촉을 최소화시키는 역할을 하는 지연-방출 물질로 코팅된 조합 생성물을 제공한다. 더욱이, 지연-방출 성분은 추가로 장내 코팅되어 이 성분의 방출이 단지 장에서만 일어날 수 있게 된다. 여전히 또 다른 접근법은, 활성 성분들을 추가로 분리되도록 하기 위해, 한 성분이 지연 및/또는 장내 방출 폴리머로 코팅되고, 다른 성분도 역시 폴리머, 예컨대, 점도가 낮은 등급의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) 또는 당업계에 공지된 다른 적절한 물질로 코팅된 조합 생성물의 제형을 포함할 것이다. 폴리머 코팅은 다른 성분과의 상호작용에 대한 추가의 장벽을 형성하는 역할을 한다.
한 활성 성분이 장내 코팅된 본 발명의 조합 생성물의 용량 형태는 장내 코팅 성분 및 다른 활성 성분은 함께 혼합되고 난 다음 정제로 압축되거나, 장내 코팅된 성분이 한 정제 층으로 압축되고 다른 활성 성분이 추가의 층으로 압축되어, 정제 형태로 존재할 수 있다. 선택적으로, 상기 2층이 더 분리되도록 하기 위해, 하나 이상의 플라시보 층들이 존재할 수 있는데, 상기 플라시보 층은 활성 성분들 층들 사이에 존재한다. 또한, 본 발명의 용량 형태는 캡슐 형태로 존재할 수 있는데, 여기서 한 활성 성분은 정제로 또는 다수의 미세 정제, 입자, 과립 또는 비-위험체(non-perils)로 압축되고, 이후 장내 코팅된다. 이러한 장내 코팅된 미세정제, 입자, 과립 또는 비-위험제는 이후 캡슐에 담겨지거나 다른 활성 성분의 과립도(granulation)에 따라 캡슐로 압축된다
본 발명의 조합 생성물의 성분들 간의 접촉을 최소화하는 상기 방법을 비롯한 다른 방법이, 단일 용량 형태로 투여되든지 아니면 동일한 방식으로 동시에 투여되나 별개의 형태로 투여되든지 간에, 본 발명의 교시 내용에 부합하는한, 당업계의 통상의 기술자에 의해 자명할 것이다.
투여량은 또한 당업계에 널리 공지된 기술에 의해, 방출 조절 화합물로 제공될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 임의의 오피오이드 이외에, 또는 그 대신에, 그리고 임의의 약제학적으로 허용되는 담체 이외에 그 밖의 임의의 활성 성분과 함께 제형될 수 있다. 그 밖의 활성 성분은 항생제, 항바이러스제, 항진균제, 스테로이드계 및 비스테로이드계 항염증제를 포함하는 항염증제, 마취제, 심장보호제, 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 그러한 추가 성분들은 하기한 것들 중 임의의 것을 포함한다:
a. 항균제
아미카신, 아프라마이신, 아르베카신, 밤베르마이신, 부티로신, 디베카신, 디히드로스트렙토마이신, 포르티미신, 프라디오마이신, 젠타마이신, 이스파미신, 카나마이신, 마이크로노마이신, 네오마이신, 네오마이신 운데실레네이트, 네틸미신, 파로모마이신, 리보스타마이신, 시소마이신, 스펙티노마이신, 스트렙토마이신, 스트렙토니코지드 및 토브라마이신과 같은, 아미노글루코사이드;
아지담페니콜, 클로람페니콜, 클로람페니콜 팔미레이트, 클로람페니콜 판토테네이트, 플로르페니콜, 티암페니콜과 같은, 암페니콜;
리파미드, 리팜핀, 리파마이신 및 리팍시민과 같은, 안사마이신;
β-락탐;
이미페넴과 같은 카르바페넴;
1-카르바(데티아) 세팔로스포린, 세팍터, 세파드록실, 세파만돌, 세파트리진, 세파제돈, 세파졸린, 세픽심, 세프메녹심, 세포디짐, 세포니시드, 세포페라존, 세포라니드, 세포탁심, 세포티암, 세프피미졸, 세프피리미드, 세프포독심 프록세틸, 세프록사딘, 세프슐로딘, 세프타지딤, 세프테람, 세프테졸, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리악손, 세푸록심, 세푸조남, 세파세트릴 소디움, 세팔렉심, 세팔로글리신, 세팔로리딘, 세팔로스포린, 세팔로틴, 세파피린 소디움, 세프라딘 및 피브세팔렉신과 같은, 세팔로스포린;
세프부페라존, 세프메타졸, 세프미녹스, 세페탄 및 세폭시틴과 같은, 세파마이신;
아즈트레오남, 카루모남 및 티게모남과 같은, 모노박탐;
플로목세프 및 목솔락탐과 같은, 옥사세펨;
아미디노실린, 암디노실린, 피복실, 아목시실린, 암피실란, 아팔실린, 아스폭시실린, 아지도실란, 아즐로실란, 바캄피실린, 벤질페니실린산, 벤질페니실린, 카르베니실린, 카르페실린, 카린다실린, 클로메토실린, 클록사실린, 시클라실린, 디클록사실린, 디페니실린, 에피실린, 펜베니실린, 플록시실린, 헤타실린, 레남피실린, 메탐피실린, 메티실린, 메즐로실린, 나프실린, 옥사실린, 페나메실린, 페네타메이트 하이드리오디드, 페니실린 G 베네타민, 페니실린 G 벤자틴, 페니실린 G 벤즈히드릴아민, 페니실린 G 칼슘, 페니실린 G 히드라그아민, 페니실린 G 포타슘, 페니실린 G 프로카인, 페니실린 N, 페니실린 O, 페니실린 V, 페니실린 V 벤즈아틴, 페니실린 V 히드라바민, 페니메피사이클린, 페네티사이클린, 피페라실린, 피바피실린, 프로피실린, 프로피실린, 퀴나실린 V 히드라바민, 페니메피사이클린, 페네티실린, 피페라실린, 피바피실린, 프로피실린, 퀴나실린, 술베니실린, 탈람피실린, 테모실린 및 티카르실린과 같은, 페니실린;
클린다마이신 및 린코마이신과 같은, 린코수미드;
아지트로마이신, 카르보마이신, 클라리트로마이신, 에리트로마이신 및 이의 유도체, 조사마이신, 류코마이신, 미데카마이신, 미오카마이신, 올레안도마이신, 피리마이신, 로키타마이신, 로사라마이신, 록시트로마이신, 스피라마이신 및 트롤레안도마이신과 같은, 마크로마이신;
암포마이신, 바시트라신, 카프레오마이신, 콜리스틴, 엔듀라시딘, 엔비오마이신, 푸사펀진, 그라미시딘, 그라미시딘 S, 미카마이신, 폴리마익신, 폴리마익신 β-메탄설폰산, 프리스티나마이신, 리스토세틴, 테이코플라닌, 티오스트렙톤, 투베락티노마이신, 티로시딘, 티로트리신, 반코마이신, 비오마이신, 버지니아마이신 및 징크 박시트라신과 같은, 폴리펩티드;
스피사이클린, 클로르테트라사이클린, 클로모사이클린, 데메클로사이클린, 독시사이클린, 구아메사이클린, 리메사이클린, 메클로사이클린, 메타사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린, 페니메피사이클린, 피파사이클린, 롤리테트라사이클린, 산사이클린, 세노사이클린 및 테트라사이클린과 같은, 테트라사이클린; 및
시클로세린, 무피로신, 투베린과 같은, 그밖의 항균제.
b. 합성 항균제
브로디모프림, 테트록소프림 및 트리메토프림과 같은, 2,4-디아미노피리미딘;
프랄타돈, 푸라졸륨, 니프라덴, 니프라텔, 니푸르폴린, 니푸르피리놀, 니푸르프라진, 니푸르토이놀 및 니트로푸란토인과 같은, 니트로푸란;
아미플록사신, 시녹사신, 시프로플록사신, 디플로사신, 에녹사신, 플레록사신, 플루메킨, 로메플록사신, 밀록사신, 날리딕식산, 노프플록사신, 오플로사신, 옥솔린산, 퍼플록사신, 피페미드산, 피로미드산, 로속사신, 테마플록사신 및 토수플록사신과 같은, 퀴놀론 및 이의 유사체;
아세틸 설파메톡시피라진, 아세틸 설피속사졸, 아조설파미드, 벤질설파미드, 클로르아민-β, 클로르아민-T, 디클로르아민-T, 포르모설파티아졸, N2-포르밀-설피소미딘, N4-β-D-글루코실설파닐아미드, 마페니드, 4'-(메틸-설파모일)설파닐아닐리드, p-니트로설파티아졸, 노프릴설파미드, 프탈릴설파세타미드, 프탈릴설파티아졸, 살라조설파디미딘, 석시닐설파티아졸, 설파벤즈아미드, 설파세타미드, 설파클로르피리다진, 설파크리소이딘, 설파시틴, 설파디아진, 설파디크라미드, 설파디메톡신, 설파독신, 설파에티돌, 설파구아니딘, 설파구아놀, 술팔렌, 술팔록스산, 설파메라진, 설파메테르, 설파메타진, 설파미테졸, 설파메토미딘, 설파메톡사졸, 설파메톡시피리다진, 설파메트롤, 설파미도크리소이딘, 설파목솔, 설파닐아미드, 설파닐아미도메탄설폰산, 트리에탄올아민염, 4-설파닐아미도살리사이클산, N4-설파닐릴설파닐아미드, 설파닐릴우레아, N-설파닐릴-3,4-크실아미드, 설파니트란, 설파페린, 설파페나졸, 설파프록실린, 설파피라진, 설파피리딘, 설파소미졸, 설파시마진, 설파티아졸, 설파티오우레아, 설파톨아미드, 설피소미딘 및 설피속사졸과 같은, 설폰아미드;
아세다프손, 아세디아설폰, 아세토설폰, 다프손, 디아티모설폰, 글루코설폰, 솔라설폰, 석시설폰, 설파닐산, p-설파닐릴벤질아민, p,p'-술포닐디아닐린-N,N'-디칼락토시드, 술폭손 및 티아졸설폰과 같은, 설폰;
클로폭톨, 헥세딘, 마가이닌, 메텐아민, 메텐아민 안히드로메틸렌-시트레이트, 메텐아민 히푸레이트, 메텐아민 만델레이트, 메텐아민 술포살리실레이트, 니트록솔린, 스쿠알아민 및 크시보르놀과 같은, 그밖의 항균제.
c. 항진균제(항생물질)
암포테리신-B, 칸디시딘, 데르모스타틴, 필리핀, 펀지크로민, 하치마이신, 하마이신, 루센소마이신, 메파르트리신, 나타마이신, 니스타틴, 페실로신, 페리마이신과 같은 폴리렌; 아자세린, 그리세오풀빈, 올리고마이신, 피롤니트린, 식카닌, 투베르시딘 및 비리딘과 같은, 그밖의 항생물질.
d. 항진균제(합성)
나프티핀 및 테르비나핀과 같은, 알릴아민;
비포나졸, 부토코나졸, 클로르단토인, 클로르미다졸, 클로코나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 에닐코나졸, 핀티코나졸, 이소코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, 오모코나졸, 옥시코나졸 니트레이트, 술코나졸 및 티코나졸과 같은, 이미다졸;
플루코나졸, 이트라코나졸, 테르코나졸과 같은, 트리아졸;
아크리소르신, 아모롤핀, 바이펜아민, 브로모살리실클로르아닐리드, 부클로사미드, 클로페네신, 시클로피록스, 클록시퀸, 코파라피네이트, 디아메타졸, 디하이드로클로라이드, 엑살아미드, 플루시토신, 할에타졸, 헥사티딘, 로플루카르반, 니푸라탈, 요오드화칼륨, 프로피온산, 피리티온, 살리실아닐리드, 술벤틴, 테노니트로졸, 톨시클레이트, 톨린데이트, 톨나프테이트, 트리세틴, 유조티온, 운데실렌산과 같은, 그밖의 항진균제.
e. 항녹내장제
다피프라조크(Dapiprazoke), 디클로르펜아미드(Dichlorphen아미드), 디피베프린(Dipivefrin) 및 필로카르핀(Philocarpine)과 같은, 항녹내장제.
f. 항염증제
코르티코스테로이드, 아미노아릴카르복실산 유도체, 예컨대, 에토페나메이트(Etofenamate), 메클로페남산(Meclofenamic Acid), 메파남산(Mefanamic Acid), 니플룸산(Niflumic Acid);
아릴아세트산 유도체, 예컨대, 아세메타신(Acemetacin), 암페낙(Amfenac), 시메타신(Cinmetacin), 클로피락(Clopirac), 디클로페낙(Diclofenac), 펜클로페낙(Fenclofenac), 펜클락(Fenclorac), 펜클로즈산(Fenclozic Acid), 펜티아작(Fentiazac), 글루카메타신(Glucametacin), 이소제팍(Isozepac), 로나졸락(Lonazolac), 메티아진산(Metiazinic Acid), 옥사메타신(Oxametacine), 프로글루메타신(Proglumetacin), 술린닥(Sulindac), 티아라미드(tiaramide) 및 톨메틴(Tolmetin);
아릴부티르산 유도체, 예컨대, 부티부펜(But1Bufen) 및 펜부펜(Fenbufen);
아릴카르복실산, 예컨대, 클리다낙(Cl1Danac), 케토롤락(Ketorolac) 및 티노리딘(Tinoridine);
아릴프로피온산 유도체, 예컨대, 부클록스산(Bucloxic Acid), 카르프로펜(Carprofen), 페노프로펜(Fenoprofen), 플루녹사프로펜(Flunoxaprofen), 이부프로펜(ibuprofen), 이부프록삼(ibuproxam), 옥사프로진(Oxaprozin), 피케토프로펜(Piketoprofen), 피르프로펜(Pirprofen), 프라노프로펜(Pranoprofen), 프로티진산(Protizinic Acid) 및 티아프로펜산(tiaprofenic Acid);
피라졸, 예컨대, 메피리졸(Mepirizole);
피라졸론, 예컨대, 클로페존(Clofezone), 페프라존(Feprazone), 모페부타존(Mofebutazone), 옥시펜부타존(Oxyphenbutazone), 페닐부타존(Phenylbutazone), 페닐 피라졸리디니논(Phenyl Pyrazolidininones), 숙시부존(Suxibuzone) 및 티아졸리노부타존(Thiazolinobutazone);
살리실산 유도체, 예컨대, 브로모살리게닌(Bromosaligenin), 펜도살(Fendosal), 글리콜 살리실레이트(Glycol Salicylate), 메살라민(Mesalamine), 1-나프틸 살리실레이트, 올살라진(Olsalazine) 및 술파살라진(Sulfasalazine);
티아진카르복스아미드, 예컨대, 드록시캄(Droxicam), 이속시캄(Isoxicam) 및 피록시캄(Piroxicam);
기타, 예컨대, e-아세트아미도카프로산, S-아데노실메티오닌, 3-아미노-4-히드록시부티르산, 아믹세트린(Amixetrine), 벤다작(Bendazac), 부콜롬(Bucolome), 카르바존(Carbazones), 디펜피라미드(Difenpiramide), 디타졸(Ditazol), 구아이아줄렌(Guaiazulene), 미코페놀산(Mycophenolic Acid)의 헤테로시클릭 아미노알킬 에스테르 및 유도체, 나부메톤(Nabumetone), 니메술리드(Nimesulide), 오르고테인(Orgotein), 옥사세프롤(Oxaceprol), 옥사졸 유도체, 파라닐린(Paranyline), 피폭심(Pifoxime), 2-치환-4,6-디-t-부틸-s-히드록시-1,3-피리미딘, 프로콰존(Proquazone) 및 테니답(Tenidap).
g. 방부제
구아니딘, 예컨대, 알렉시딘(A1exidine), 암바존(Ambazone), 클로르헥시딘(Chlorhexidine) 및 피클록시딘(Picloxydine);
할로겐/할로겐 화합물, 예컨대, 보밀 클로라이드, 칼슘요오데이트, 요오드, 요오드 모노클로라이드, 요오드 트리클로리드, 요오도포름, 포비돈-요오드, 소듐 히포클로리트(Sodium Hypochlorite), 소듐 요오데이트, 심클로센(Symclosene), 티몰 요오다이드(Thymol 아이오다이드), 트리클로카르반(Triclocarban), 트리클로산(Triclosan) 및 트로클로센 칼륨(Troclosene Potassium);
니트로푸란, 예컨대, 푸라졸리돈(Furazolidone), 2-(메톡시메틸)-5-니트로푸란, 니드록시존(Nidroxyzone), 니푸록심(Nifuroxime), 니푸르지드(Nifurzide) 및 니트로푸라존(Nitrofurazone);
페놀, 예컨대, 아세토메록톨(Acetomeroctol), 클로르옥셀레놀(클로로xylenol), 헥사클로로펜(Hexachlorophene), 1-나프틸 살리실레이트, 2,4,6-트리브로모-m-크레솔 및 3',4',5-트리클로로살리실라닐리드;
퀴놀린, 예컨대, 아미노퀴누리드(aminoquinuride), 클로록신(chloroxine), 클로르퀴날돌(Chlorquinaldol), 클록시퀸(Choxyquin), 에틸히드로쿠프레인(Ethylhydrocupreine), 할퀴놀(Halquinol), 히드라스틴(Hydrastine), 8-히드록시퀴놀린 및 술페이트; 및
기타, 예컨대, 붕산, 클로로아조딘(chloroazodin), m-크레실 아세테이트, 황산구리 및 이크탐몰(Ichthammol).
h. 항바이러스제
퓨린/피리미디논, 예컨대, 2-아세틸-피리딘 5-((2-피리딜아미노)티오카르보닐)티오카르보니히드라존, 아시클로비르(Acyclovir), 디데옥시아데노신(Dideoxyadenosine), 디데옥시시티딘(Dideoxycytidine), 디데옥시이노신(Dideoxyinosine), 에독수딘(Edoxudien), 플록수리딘(Floxuridine), 간디클로비르(Gandiclovir), 이독수리딘(1Doxuridine), MADU, 피리디논(Pyr1Dinone), 트리플루리딘(Trifluridine), 비드라르빈(V1Drarbine) 및 지도부들린(Z1Dovudline);
기타, 예컨대, 아세틸류신 모노에탄올아민(Acetylleucine Monoethanolamine), 아크리딘아민(Acridinamine), 알킬이소옥사졸(A1kylisooxazoles), 아만타딘(Amantadine), 아미디노마이신(Amidinomycin), 쿠민알데히드 티오세미카르브존(Cuminaldehyde Thiosemicarbzone), 포스카메트 소듐(Foscamet Sodium), 케톡살(Kethoxal), 리소자임(Lysozyme), 메티사존(Methisazone), 모르옥시딘(Moroxydien), 포도필로톡신(Podophyllotoxin), 리바비린(Ribavirin), 리만타딘(Rimantadine), 스탈리마이신(Stallimycin), 스타톨론(Statolon), 티모신(Thymosins), 트로만타딘(Tromantadine) 및 크세나조산(Xenazoic Acid).
i. 신경통/신경병리적 통증용 제
아스피린, 아세트아미노펜, 및 이부프로펜과 같은, 약한 OTC(카운터에 대한) 마취제;
코데인과 같은, 마취 진통제;
카르밤아제핀(carbamazepin), 가바펜틴(gabapentin), 라모트리진(lamotrigine) 및 페니토인(phenytoin)과 같은, 항발작 의약;
아미트립틸린(amitryptiline)과 같은, 항우울제.
J. 우울증 치료제
플루옥세틴(Fluoxetine), 파로게틴(Paroxetine), 플루복사민(Fluvoxamine), 시타프롤람(Citaprolam), 및 세르트랄린(Sertraline)과 같은, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI);
이미프라민(Imipramine), 아미트립틸린(Amitriptyline), 데시프라민(Desipramine), 노르트립틸린(Nortriptyline), 프로트립틸린(Protriptyline), 트리미프라민(Trimipramine), 독세핀(Doxepin), 아목사핀(Amoxapine), 및 클로미프라민(Clomipramine)과 같은, 트리시클릭;
트라닐시프로민(Tranylcypromine), 페넬진(Phenelzine), 및 이소카르복사지드(Isocarboxazid)과 같은, 모노아민 독시다제 억제제(MAOI);
아목시핀(Amoxipine), 마프로틸린(Maprotiline) 및 트라조돈(Trazodone)과 같은 헤테로시클릭;
벤라팍신(Venlafaxine), 네파조돈(Nefazodone) 및 미르타자핀(Mirtazapine)과 같은, 기타 제제.
k. 요실금 치료제
프로판텔린(propantheline)과 같은, 항콜린성제;
옥시부티닌(oxybutynin), 톨테로딘(tolterodine) 및 플라복세이트(flavoxate)과 같은, 진경성 의약;
이미프라민(imipriamine) 및 독세핀(doxepin)과 같은, 트리시클릭 항우울제;
톨테로딘과 같은, 칼슘 채널 차단제;
테르부탈린(terbutaline)과 같은, 베타 효능제.
l. 항파킨슨제
데프레닐(Deprenyl), 아만타딘(Amantadine), 레보도파(Levodopa), 및 카르비도파(Carbidopa).
m. 심장 질환 치료제
니트레이트(Nitrates), 베타-아드레날린성 차단제(beta-adrenergic blockers), 칼슘 채널 길항제, ACE 억제제, 비펩티드 안지오텐시온 II 길항제(non-peptide angiotension II antagonists), 및 아스피린.
하나 이상의 멸균 용기내에, 치료학적으로 유효량의 본 발명의 화합물 및/또는 오피오이드 및/또는 본원에 기술된 다른 치료 화합물을 포함하는, 예를 들어, 통증의 치료에 유용한 약제학적 키트가 또한 본 발명의 영역내에 속한다. 용기의 멸균은 당업계의 통상의 기술자에게 널리 공지된 관용적인 멸균 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 물질의 멸균 용기는, 요망되는 경우, 별개의 용기 또는 하나 이상의 다중(multi-part) 용기를 포함할 수 있는데, UNIV1A1™ 2중(two-part) 용기(미국, 일리노이주, 시카고 소재, Abbott Labs으로부터 획득가능)가 일예이다. 본 발명의 화합물 및/또는 오피오이드 및/또는 본원에 기술된 것과 같은 다른 치료 화합물은 분리되거나 상기한 것과 같이 단일 용량으로 혼합될 수 있다. 그러한 키트는, 요망되는 경우, 하나 이상의 다양한 관용적 약제학적 키트 성분, 예컨대, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 성분들을 혼합하기 위한 추가의 바이얼 등을 추가로 포함할 수 있으며, 이는 당업계의 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 또한, 투여되는 성분들의 분량, 투여에 관한 지침, 및/또는 성분들의 혼합에 관한 지침을 기재한, 사용설명서가, 삽입물 또는 라벨로, 키트 내에 포함될 수 있다.
특정 구체예들에서, 약제학적 조성물은 하기로 구성된 군 중에서 하나 이상을 유효량으로 포함할 수 있다: 오피오이드, 신경통/신경병증 통증의 치료를 위한 제제, 우울증의 치료를 위한 제제, 실금의 치료를 위한 제제, 항파킨슨제, 및 심장 질환의 치료를 위한 제제. 훨씬 더 바람직하게는, 약제학적 조성물은 추가로 항생제, 항바이러스제, 항진균제, 항염증제, 마취제, 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다.
특정 양상에서, 본 발명의 화합물은 δ-오피오이드 수용체의 리간드이다. 그와 같은 입장에서, 본 발명은, 부분적으로, 이것이 요구되는 환자에서 오피오이드 수용체, 바람직하게는, δ-오피오이드 수용체를 결합시키는 방법에 관한 것인데, 예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, 및/또는 V의 화합물을 포함하는, 유효량의 본 발명의 화합물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. δ-오피오이드 수용체는 중추신경계내에 위치하거나 중추신경계의 말초에 위치할 수 있다. 바람직한 특정 구체예들에서, 본 발명의 화합물의 결합은 상기 오피오이드 수용체의 활성(바람직하게는 효능제로서)을 조절한다. 바람직한 특정 구체예들에서, 화학식 I, II, III, IV, 또는 V의 화합물은 실질적으로 혈액-뇌 장벽을 가로지르지 아니한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 말초적으로 선택적이다.
본 발명의 스피로시클릭 헤테로시클릭 유도체 및 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 수많은 방법으로 활용될 수 있다. 특정 구체예들에서, 스피로시클릭 헤테로시클릭 유도체는 δ-오피오이드 수용체의 리간드이며, 특히, 통증, 위장기능 장애, 실금, 예를 들어, 스트레스 요실금, 절박(urge) 요실금 및 양성전립선비대증, 및 과작동 방광 장애(참조예: R. B. Moreland et al., Perspectives in Pharmacology, Vol. 308(3), pp. 797-804(2004) 및 M.O. Fraser, AnnuA1 Reports in Medicinal Chemistry, Chapter 6, pp. 51-60(2003), 상기 문헌의 교시내용은 본원에서 참고문헌으로써 여기에 포함됨)를 포함하는 비뇨생식기 장애, 면역조절성 질환, 염증성 질환, 호흡기능장애, 우울증, 불안증, 주의력 결핍 과활동 장애, 정서 장애, 스트레스 관련 장애, 교감신경계 장애, 기침, 운동 장애, 중추신경계에 대한 외상성 손상, 뇌졸중, 심부정맥, 녹내장, 성기능 장애, 쇼크, 뇌 부종, 뇌 허혈, 심장 우회 수술 및 이식에 뒤따르는 뇌결실, 전신 홍반성 루프스, 호지킨병, 쇼그렌병, 간질, 장기 이식 및 피부 이식에서의 거부반응, 및 물질 중독을 치료하기 위한 방법에서 유용하다. 다른 특정 구체예들에서, 스피로시클릭 헤테로시클릭 유도체는 δ-오피오이드 수용체의 리간드이며 특히, 심자보호를 제공하기 위한 방법, 마취에 대한 필요성을 감소시키는 방법, 마취 상태를 제공 및 유지하는 방법, 기관 및 세포 생존도를 개선시키는 방법, 및 오피오이드 수용체의 퇴화 또는 기능상실(dysfunction)을 검출, 이미지화, 또는 모니터링하는 방법에 유용하다.
본 발명의 화합물은 일반적인 마취 및 모니터링된 마취 치료 동안에 사용하기 위한 마취제로서 유용할 수 있다. 상이한 특성을 지니는 제제들의 조합물이 종종 마취 상태를 유지하기 위해 필요한 효과들(예를 들어, 건망증, 무통각증, 근육 이완 및 안정)의 조화를 달성하는데 사용된다. 이 조합물에 흡입 마취제, 수면제(hypnotics), 불안 완화제, 신경근 차단제 및 오피오이드가 포함된다.
따라서, 본 발명의 바람직한 양상에 따라서, 통증 치료 방법이 제공되는데, 예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, 및/또는 V의 화합물을 포함하는, 유효량의 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 바람직한 특정 구체예들에서, 상기 방법은 추가로 유효량의 오피오이드, 바람직하게는 하기 화합물들로 이루어진 군에서 선택된 오피오이드를 환자에게 투여하는 단계를 포함한다: 알펜타닐, 알릴프로핀, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질-모르핀, 베지트라미드, 부프레노르핀, 부토르파놀, 클로니타젠, 코데인, 시클라조신, 데소모르핀, 덱스트로모르아미드, 데조신, 디암프로미드, 디아모르폰, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디메녹사돌, 디메펩타놀, 디메틸티암부텐, 디오아페틸부티레이트, 디피파논, 에프타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 펜타닐, 헤로인, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레발로르판, 레보르판올, 레보펜아실모르판, 로펜타닐, 로페르아미드, 메페리딘(페티딘), 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 날부핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르판올, 노르메타돈, 날로르핀, 노르모르핀, 노르피나논, 오피움, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베레툼, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 설펜타닐, 틸리딘, 트라마돌, 또는 이의 혼합물.
본 발명의 다른 바람직한 양상에서, 위장기능 장애의 치료 방법이 제공되는데, 예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, 및/또는 V의 화합물을 포함하는, 유효량의 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 몇몇 바람직한 양상에서, 예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, 및/또는 V의 화합물을 포함하는, 유효량의 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 비뇨생식기 장애를 치료하는 방법이 제공되는데, 상기 비뇨생식기 장애는 바람직하게는 과작동 방광 및 실금으로 구성된 군에서 선택되며, 여기서 상기 실금은 바람직하게는 스트레스 요실금 또는 절박 요실금, 더 바람직하게는, 과작동 방광이다. 따라서, 몇몇 바람직한 비뇨생식기 장애의 치료 방법에서, 상기 방법은 추가로 유효량의 실금의 치료를 위한 제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 바람직한 특정 양상에서, 예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, 및/또는 V의 화합물을 포함하는, 유효량의 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 면역조절성 질환 치료 방법이 제공되는데, 상기 면역조절성 질환은 바람직하게는 자가면역 질환, 콜라겐 질환, 알러지, 항종양제의 투여와 연관된 부작용, 및 항바이러스제의 투여와 연관된 부작용으로 이루어진 군에서 선택된다. 따라서, 몇몇 바람직한 면역조절성 질환의 치료 방법에서, 치료되는 상기 자가면역 질환은 관절염, 피부 이식과 연관된 자가면역 질환, 장기 이식과 연관된 자가면역 질환, 및 수술과 관련된 자가면역 질환으로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 다른 특정 양상에서, 예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, 및/또는 V의 화합물을 포함하는, 유효량의 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 질환의 치료 방법이 제공되는데, 상기 염증성 질환은 바람직하게는 관절염, 건선, 천식, 또는 염증성 장 질환으로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 아직 바람직한 다른 특정 양상에서, 예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, 및/또는 V의 화합물을 포함하는, 유효량의 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 호흡 기능 장애의 치료 방법이 제공되는데, 상기 호흡 기능 장애는 바람직하게는 천식 및 폐 부종으로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 다른 바람직한 특정 구체예에서, 예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, 및/또는 V의 화합물을 포함하는, 유효량의 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 불안증의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 바람직한 특정 구체예에서, 예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, 및/또는 V의 화합물을 포함하는, 유효량의 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 정서 장애의 치료 방법이 제공되는데, 상기 정서 장애는 바람직하게는 우울증, 양극성 조울증(bipolar-manic-depressions), 및 계절성 우울증(seasonal affective disorder)으로 이루어진 군에서 선택된다. 본원에서 정서 장애를 치료하기 위해 제공된 특정 방법에서, 상기 방법은 추가로 유효량의 우울증의 치료를 위한 제제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 바람직한 특정 구체예에서, 예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, 및/또는 V의 화합물을 포함하는, 유효량의 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 스트레스 관련 장애의 치료 방법이 제공되는데, 상기 스트레스 관련 장애는 바람직하게는 외상후 스트레스 장애, 공황장애, 범불안장애, 사회공포증, 및 강박장애로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 다른 바람직한 특정 구체예에서, 예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, 및/또는 V의 화합물을 포함하는, 유효량의 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 주의력 결핍 과활동 장애의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 바람직한 특정 구체예에서, 예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, 및/또는 V의 화합물을 포함하는, 유효량의 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 교감신경계 장애, 바람직하게는, 고혈압의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 바람직한 특정 구체예에서, 예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, 및/또는 V의 화합물을 포함하는, 유효량의 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 기침의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 바람직한 특정 구체예에서, 예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, 및/또는 V의 화합물을 포함하는, 유효량의 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 운동 장애의 치료 방법이 제공되는데, 여기서 상기 운동 장애는 바람직하게는 떨림증, 파킨슨병, 투렛 증후군, 및 이상운동증으로 이루어진 군에서 선택되며, 더 바람직하게는 떨림증이다. 떨림증을 치료하는 특정 방법에서, 상기 방법은 추가로 유효량의 항파킨슨제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 바람직한 특정 구체예에서, 예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, 및/또는 V의 화합물을 포함하는, 유효량의 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 중추신경계에 대한 외상성 손상의 치료 방법이 제공되는데, 여기서 상기 중추신경계에 대한 외상성 손상은 바람직하게는 척수 또는 뇌에 대한 와상성 손상으로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 다른 바람직한 특정 구체예에서, 예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, 및/또는 V의 화합물을 포함하는, 유효량의 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 뇌졸중의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 바람직한 특정 구체예에서, 예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, 및/또는 V의 화합물을 포함하는, 유효량의 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 심부정맥의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 바람직한 특정 구체예에서, 예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, 및/또는 V의 화합물을 포함하는, 유효량의 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 녹내장의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 바람직한 특정 구체예에서, 예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, 및/또는 V의 화합물을 포함하는, 유효량의 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 성기능 장애의 치료 방법이 제공되는데, 여기서 상기 성기능 장애는 바람직하게는 조루이다.
본 발명의 다른 바람직한 특정 구체예에서, 예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, 및/또는 V의 화합물을 포함하는, 유효량의 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 물질 중독의 치료 방법이 제공되는데, 여기서 상기 물질 중독은 바람직하게는 알코올 중독, 니코틴 중독, 또는 약물 중독이고, 더 바람직하게는 약물 중독이며, 특히 여기서 상기 약물은 오피오이드이다.
본 발명의 다른 바람직한 특정 구체예에서, 예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, 및/또는 V의 화합물을 포함하는, 유효량의 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 쇼크, 뇌 부종, 뇌 허혈, 심장 우회 수술 및 이식에 뒤따르는 뇌 결실, 전신 홍반성 루프스, 호지킨병, 쇼그렌병, 간질, 및 장기 이식 및 피부 이식에서의 거부반응으로 이루어진 군에서 선택된 병태의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 바람직한 특정 구체예에서, 예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, 및/또는 V의 화합물을 포함하는, 유효량의 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 기관 및 세포 생존도를 개선시키기 위한 방법이 제공된다.
기관 및 세포 생존 및 기관 보존을 개선시키기 위한 방법에 있어서 본 화합물을 평가하고/거나 사용하기 위한 기법이 예를 들어, 문헌[C. V. Borlongan et al., Frontiers in Bioscience(2004), 9(Suppl.), 3392-3398, Su, Journal of Biomedical Science(Basel)(2000), 7(3), 195-199 및 U.S. 특허 제5,656,420호]에 기술되어 있으며, 이들 각각의 교시내용은 그 전체가 본원에 참고문헌으로 인용되었다.
본 발명의 다른 바람직한 특정 구체예에서, 예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, 및/또는 V의 화합물을 포함하는, 유효량의 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 심장 보호를 제공하기 위한 방법이 제공된다. 바람직한 형태에서, 상기 방법은 허혈성 손상의 치료에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 방법 및 조성물은 허혈 및 재관류 손상을 방지하기 위해 사용될 수 있다.
바람직한 구체예들과 연계하여, 본 발명의 화합물은 허혈성 사건 이전, 도중, 또는 이후에 투여될 수 있다. 심장 수술을 받게 되는 환자가 관련된 구체예들에서, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 수술 이전에 투여될 수 있다. 또한 바람직한 특정 구체예들에서, 상기 방법은 추가로 심장 질환 치료를 위한 제제의 동시 투여를 포함할 수 있다.
심장보호를 제공하기 위한 방법에 있어서 본 화합물을 평가하고/거나 사용하기 위한 기법이 예를 들어, 문헌[Watson, et al., J. Pharm. Exp. Ther. 316: 423-430(2006), WO 2004/060321 A2호 및 WO 99/04795호]에 기술되어 있으며, 이들 각각의 교시내용은 그 전체가 본원에 참고문헌으로 인용되었다.
본 발명의 다른 바람직한 특정 구체예에서, 예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, 및/또는 V의 화합물을 포함하는, 유효량의 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 마취에 대한 필요성을 감소시키기 위한 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 바람직한 특정 구체예에서, 예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, 및/또는 V의 화합물을 포함하는, 유효량의 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 마취 상태를 생성 또는 유지하기 위한 방법이 제공된다. 몇몇 더 바람직한 구체예들에서, 상기 방법은 추가로 로 이루어진 군에서 선택된 흡입(inhA1ed) 마취제, 수면제, 불안 완화제, 신경근 차단제, 및 오피오이드로 이루어진 군에서 선택된 마취제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 마취제 및 본 발명의 화합물의 동시 투여가 훨씬 더 바람직하다.
본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물로 치료될 수 있는 추가의 질환 및/또는 장애는, 예를 들어, WO 2004/062562 A2호, WO 2004/063157 A1호, WO 2004/063193 A1호, WO 2004/041801 A1호, WO 2004/041784 A1호, WO 2004/041800 A1호, WO 2004/060321 A2호, WO 2004/035541 A1호, WO 2004/035574 A2호, WO 2004041802 A1호, US 2004082612 A1호, WO 2004026819 A2호, WO 2003057223 A1호, WO 2003037342 A1호, WO 2002094812 A1호, WO 2002094810 A1호, WO 2002094794 A1호, WO 2002094786 A1호, WO 2002094785 A1호, WO 2002094784 A1호, WO 2002094782 A1호, WO 2002094783 A1호, WO 2002094811 A1호에 기재된 그러한 것들을 포함하며, 상기 문헌 각각의 교시내용은 이의 전체가 본원에서 참고문헌으로 인용된다.
특정 양상에서, 본 발명은 예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, 및/또는 V의 화합물을 포함하는, 본 발명의 화합물의 방사능표지된 유도체 및 동위원소적으로 표지된 유도체와 관련이 있다. 적당한 표지는, 예를 들어, 2H, 3H, 11C, 13C, 13N, 15N, 15O, 180, 18F 및 34S를 포함한다. 이러한 표지된 유도체는 생물학적 연구 및/또는 예를 들어, 양전자방출 단층촬영술(positron emission tomography)을 사용하는 진단학적 영상진단(d1Agnostic imaging), 대사산물 식별 연구 등에 유용할 수 있다. 이와 같은 진단학적 영상진단 방법은, 예를 들어, 화학식 I, II, III, IV, 및/또는 V의 화합물을 포함하는, 본 발명의 화합물의 방사능표지된 유도체 및 동위원소적으로 표지된 유도체를 환자에게 투여하는 단계, 및 양전자방출 단층촬영술에서와 같이, 예를 들어, 적당한 에너지를 적용함으로써, 환자를 이미지화하는 단계를 포함할 수 있다. 동위원소적으로- 및 방사능-표지된 유도체는 당업계의 통상의 기술자에게 널리 공지된 기술을 이용하여 제조될 수 있다.
본 발명은 하기 특이적이고 비제한적인 실시예를 참조로 하여 설명될 것이다. 유기 합성 분야의 통상의 기술자는 본 발명의 화합물로의 기타 합성 경로에 대해 알 수 있다. 본원에 사용된 시약 및 중간생성물은 시중에서 구입가능하거나, 표준 공정에 따라 제조될 수 있다.
제조 방법
화합물 1A 내지 1E의 합성은 도식 1에 개관되어 있다. 1.1[Dolle, R.E.; et al., WO 2005033073호]과 브롬화아연 시약 1.2 또는 1.3의 팔라듐 촉매 네기시-형(Negishi-type) 커플링을 촉매로 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0)을 사용하여 테트라히드로푸란 중에서 수행하였으며, 각각, 메틸 에스테르 1.4a 및 1.4b가 생성되었다. 에스테르 1.4a 및 1.4b를 염기성 조건하에서 가수분해시켜, 각각 카르복시산 유도체 1.5a 및 1.5b를 수득하였다. 커플링제로서 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 사용하는 카르복시산 유도체 1.5a 및 1.5b와 디에틸아민(1.6)의 커플링은 각각 3차 아미드 1.7a 및 1.7b를 생성시켰다. Boc 유도체 1.7a, 1.7b 및 1.4b에 염산의 처리는 각각, 최종 화합물 1A, 1B, 및 1E를 생성시켰다. 1A 및 1B의 팔라듐 촉매 수소화는 각각, 화합물 1C 및 1D를 생성시켰다.
Figure 112008076917338-PCT00007
화합물의 합성 2A 내지 2G는 도식 2에 개관되어 있다. 1.4b의 팔라듐 촉매 수소화는 에스테르 2.1를 생성하였다. 에스테르 2.1을 염기성 조건하에서 가수분해시켜 카르복시산 유도체 2.2를 생산하였다. 커플링제로서 2-클로로-1-메틸피리 디늄 아이오다이드(무카이야마(Mukaiyama) 알킬화제)를 사용한, 카르복시산 2.2와아민 2.3a, 2.3b, 2.3c 또는 2.3d의 커플링은 대응되는 아미노카르보닐 유도체 2.5를 생성시켰으며, 이는 산성 조건하에서 화합물 2A 내지 D로 전환되었다. 1.1과 브롬화아연 시약 2.6의 팔라듐 촉매 네기시-형 커플링을, 촉매로 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0)을 사용하여 테트라히드로푸란 중에서 수행하여, 에스테르 2.7가 생산되었고, 수소화에 의해 2.8로 전환되었다. 에스테르 2.8을 염기성 조건하에서 가수분해시켜 카르복시산 유도체 2.9를 생성하였다. 커플링제로서 2-클로로-1-메틸피리디늄 아이오다이드(무카이야마 알킬화제)를 사용한, 카르복시산 2.9와 디에틸아민(1.6)의 커플링 상응하는 아미노카르보닐 유도체 2.10을 생성하였고, 이를 산성 조건하에서 화합물 2E로 전환시켰다. 1.1과 브롬화아연 시약 2.11의 팔라듐 촉매 네기쉬-형 커플링, 촉매로 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0)을 사용하여 테트라히드로푸란 중에서 수행하여, 에스테르 2.12를 생성하였고, 이를 수소화에 의해 2.13으로 전환시켰다. 에스테르 2.13을 염기성 조건하에서 가수분해시켜 카르복시산 유도체 2.14를 생성시켰다. 커플링제로서 2-클로로-1-메틸피리디늄 아이오다이드(무카이야마 알킬화제)를 사용한, 카르복시산 2.14와 아민 1.6 또는 2.3a의 커플링은 상응하는 아미노카르보닐 유도체 2.15를 생성시켰고, 이들은 각각 산성 조건하에서 화합물 2F 내지 G로 전환되었다.
Figure 112008076917338-PCT00008
Figure 112008076917338-PCT00009
화합물 3A 내지 3C의 합성은 도식 3(a-c)에 개관되어 있다. 3.1과 브롬화아연 시약 2.6의 팔라듐 촉매 네기쉬-형 커플링을, 촉매로 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0)을 사용하여 테트라히드로푸란 중에서 수행하여, 에스테르 3.2가 생성되었고, 이를 염기성 조건하에서 가수분해시켜 카르복시산 유도체 3.3을 생성시켰다. 커플링제로서 0-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 사용한, 카르복시산 유도체 3.3과 디에틸아민(1.6)의 커플링은 3차 아미드 3.4를 생성시켰고, 수소화에 의해 3.5로 전환시켰다. Boc 유도체 3.5에 염산의 처리는 최종 화합물 3A를 생성시켰다.
Figure 112008076917338-PCT00010
3.6과 브롬화아연 시약 2.6의 팔라듐 촉매 네기쉬-형 커플링을, 촉매로 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0)을 사용하여 테트라히드로푸란 중에서 수행하여, 에스테르 3.7을 생성시켰고, 이를 염기성 조건하에서 가수분해시켜 카르복시산 유도체 3.8을 생성시켰다. 커플링제로서 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 사용한 카르복시산 유도체 3.8과 디에틸아민(1.6)의 커플링은 3차 아미드 3.9를 생성시켰고, 수소화에 의해 3.10으로 전환시켰다. Boc 유도체 3.10에 염산의 처리는 최종 화합물 3B(도식 3b)를 생성시켰다.
Figure 112008076917338-PCT00011
3.11과 브롬화아연 시약 2.6의 팔라듐 촉매 네기쉬-형 커플링을, 촉매로 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0)을 사용하여 테트라히드로푸란 중에서 수행하여,에틸 에스테르 3.12를 생성시켰고, 이를 염기성 조건하에서 가수분해시켜 카르복시산 유도체 3.13을 생성시켰다. 커플링제로서O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 사용한 카르복시산 유도체 3.13과 디에틸아민(1.6)의 커플링은 3차 아미드 3.14를 생성시켰고, 수소화에 의해 3.15로 전환시켰다. N-Boc, 0-MOM 유도체 3.15에 염산의 처리는 최종 화합물 3C를 생성시켰다.
Figure 112008076917338-PCT00012
화합물 4A 내지 4E의 합성은 도식 4(a-c)에 개관되어 있다. 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(O) 존재하의 테트라히드로푸란 중의 에놀 트리플레이트 1.1과 브롬화아연 시약 4.1의 네기쉬 커플링은 니트릴 4.2를 생성시켰고, 이를 수소화에 의해 4.3으로 전환시켰다. 4.3과 보란-디메틸 설파이드 착물의 처리는 1차 아민 4.4를 생성시켰다. 4.4와 디에틸카바모일 클로라이드(4.5)의 처리는 우레아 4.6을 생성시켰고, 이를 산성 조건하에서 4A로 전환시켰다.
Figure 112008076917338-PCT00013
4.4와 2-에틸부타노일 클로라이드(4.7)의 커플링은 아미드 4.8을 생성시켰고, 이를 산성 조건하에서 4B로 전환시켰다. 수산화나트륨 존재하에서 4.8에 메틸 아이오다이드(4.9)의 처리는 3차 아미드 유도체 4.10을 생성시켰고, 이를 산성 조건하에서 4C로 전환시켰다. 4.4와 에탄설포닐 클로라이드(4.11)의 커플링은 설폰아미드 4.12를 생성시켰고, 이를 산성 조건하에서 4D로 전환되었다. 수산화나트륨 존재하에서 4.12에 메틸 아이오다이드(4.9)의 처리는 3차 설폰아미드 유도체 4.13 을 생성시켰고, 이는 산성 조건하에서 4E로 전환되었다.
Figure 112008076917338-PCT00014
Figure 112008076917338-PCT00015
화합물 5A 및 5B의 합성은 도식 5a 및 5b에 개관되어 있다. 수산화나트륨 존재하에서 5.1과 에틸 2-(디에톡시포스포릴) 아세테이트(5.2)의 위티그(Wittig) 오레핀화는 올레핀 5.3, 5.4 및 5.5의 혼합물을 생성시켰다. 이 혼합물의 수소화 는 에틸 에스테르 5.6을 생성하였으며, 이를 염기성 조건하에서 가수분해시켜 카르복시산 유도체 5.7을 수득하였다. 커플링제로서 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 사용한 카르복시산 유도체 5.7과 디에틸아민(1.6)의 커플링은 3차 아미드 5.8을 생성시켰고, 이는 산성 조건하에서 5A로 전환되었다. 커플링제로서 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 사용한 카르복시산 유도체 5.7과 글리신 메틸 에스테르(5.9)의 커플링은 아미드 5.10을 생성시켰으며, 이를 염기성 조건하에서 가수분해시켜 카르복시산 유도체 5.11를 수득하였다. 5.11과 디에틸아민(1.6)의 커플링은 디에틸카르복사미드 유도체 5.12를 생성시켰으며, 이는 산성 조건하에서 5B로 전환되었다.
Figure 112008076917338-PCT00016
Figure 112008076917338-PCT00017
화합물 6A의 합성은 도식 6에 개관되어 있다. 에틸 에스테르 5.6에 수산화리튬의 처리는 1차 알코올 6.1을 생성시키고, 이는 로듐(II) 아세테이트 이합체의 존재하에서 에틸 디아조아세테이트(6.2)와 반응하여 에틸 에스테르 6.3을 생성시켰다. 6.3의 염기성 가수분해는 카르복시산 6.4를 생성시켰다. 커플링제로서 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 사용한 카르복시산 유도체 6.4와 디에틸아민(1.6)의 커플링은 3차 아미드 6.5를 생성시켰고, 이를 산성 조건하에서 6A로 전환시켰다.
Figure 112008076917338-PCT00018
화합물 7A 및 7B의 합성은 도식 7에 개관되어 있다. 7.1과 브롬화아연 시약 2.6의 팔라듐 촉매 네기쉬-형 커플링을, 촉매로 테트라키스트리페닐포스핀 팔라 듐(0)을 사용하면서 테트라히드로푸란 중에서 수행하여, 에틸 에스테르 7.2를 생성시켰고, 이를 수소화에 의해 7.3으로 전환시켰다. 에스테르 7.3을 염기성 조건하에서 가수분해시켜 카르복시산 유도체 7.4를 수득하였다. 커플링제로서 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 사용한 카르복시산 유도체 7.4와 디에틸아민(1.6)의 커플링은 3차 아미드 7.5를 생성시켰다. Boc 유도체 7.4 및 7.5에 염산이 처리는, 각각, 최종 화합물 7A 및 7B를 생성시켰다.
Figure 112008076917338-PCT00019
화합물 8A 내지 8C의 합성은 도식 8a 및 8b에 개관되어 있다. 8.1과 브롬화 아연 시약 2.6의 팔라듐 촉매 네기쉬-형 커플링을, 촉매로서 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0)을 사용하면서 테트라히드로푸란 중에서 수행하여, 에틸 에스테르 8.2를 생성시켰으며, 이를 염기성 조건하에서 가수분해시켜 카르복시산 유도체 8.3을 수득하였다. 커플링제로서 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 사용한 카르복시산 유도체 8.3과 디에틸아민(1.6)의 커플링은 3차 아미드 8.4를 생성시켰다. 산성 조건하에서 8.4의 수소화는 최종 화합물 8A를 생성시켰다. 8.5와 브롬화아연 시약 2.6의 팔라듐 촉매 네기쉬-형 커플링을, 촉매로서 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0)을 사용하면서 테트라히드로푸란 중에서 수행하여, 에틸 에스테르 8.6을 생성시켰으며, 이를 염기성 조건하에서 가수분해시켜 카르복시산 유도체 8.7을 수득하였다. 커플링제로서 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 사용한 카르복시산 유도체 8.7과 디에틸아민(1.6)의 커플링은 3차 아미드 8.8을 생성시켰다. 8.8의 수소화는 최종 화합물 8B를 생성시켰다. 8.8에 보란 트리브로마이드의 처리는 페놀릭 유도체 8.9를 생성시켰으며, 이것은 수소화에 의해 8C로 전환되었다.
Figure 112008076917338-PCT00020
Figure 112008076917338-PCT00021
Figure 112008076917338-PCT00022
화합물 9A 내지 9D의 합성은 도식 9에 개관되어 있다. 8.9에 디-터트-부틸 디카보네이트(7.7)의 처리는 Boc 유도체 9.1을 생성시켰으며, 이것은 수소화에 의해 9.2로 전환되었다. 페놀 9.2의 트리플레이트 유도체 9.3으로의 전환은 트리플레이트화제로서 N-페닐비스(트리플루오로메탄설포니미드) 7.9를 사용하여 달성되었다. 9.3의 팔라듐 촉매 카보닐화를, 팔라듐(II) 아세테이트, 1,1'-비스(디페닐포스피노)프로판(dppp), 및 일산화탄소를 사용하면서, N,N-디메틸포름아미드/메탄올의 혼합물 중에서 수행하여, 메틸 에스테르 9.4를 생성시켰으며, 이것을 염기성 조건하에서 가수분해시켜 카르복시산 유도체 9.5를 수득하였다. 커플링제로서 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 사 용한 카르복시산 9.5과 다양한 아민(9.6a; 9.6b 또는 2.3c)의 커플링은 아미드 9.7을 생성시켰다. 카르복시산 9.5의 Boc 유도체 및 3종의 아미드 9.7에 염산의 처리는 최종 화합물 9A 내지 9D를 생성시켰다.
Figure 112008076917338-PCT00023
실험 절차
실시예 1A
1.4a의 제조:
건식 테트라히드로푸란(40 mL) 중의 1.1(2.25 g, 5 mmol, 1 eq.)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(290 mg, 0.25 mmol, 0.05 eq.)을 첨가하고, 뒤이어(3-에톡시-3-옥소프로필)징크(II) 브로마이드 1.2(THF 중의 0.5M 용액, 16 mL, 8 mmol, 1.6 eq.)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고 난 다음 수성 암모늄 클로라이드(50 mL)로 켄칭시켰다. 생성물을 디에틸 에테르(3 x 100 mL)로 추출하고 취합된 추출물을 브라인으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: 헥산/에틸 아세테이트 혼합물의 극성을 증가시킴). 수율: 62.5 %
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.23-7.12(m, 2H), 6.95-6.83(m, 2H), 5.36(s, 1H), 4.14(q, 2H), 3.82(m,b, 2H), 3.27(m,b, 2H), 2.74(m, 2H), 2.54(m, 2H), 1.93(m, 2H), 1.60-1.45(m, HH), 1.26(t, 3H). 질량 스펙트럼 분석 m/z = 402.0(M+H)+.
1.5a 의 제조:
메탄올(20 mL)/테트라히드로푸란(20 mL)/물(20 mL)이 혼합물 중의 1.4a(0.92 g, 2.3 mol, 1 eq.)의 용액에 수산화리튬 일수화물(0.39 g, 9.2 mmol, 4 eq.)을 한 번에(in one portion) 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 휘발성물질을 감압하에서 제거하고 잔여 수용액을 1N 염산으로 pH 2-3이 될 때까지 산성화시켰다. 생성물을 디클로로메탄(3 x 100 mL)으로 추출하고 취합된 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.수율: 98 %
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.17(s, 1H), 7.24(m, 1H), 7.16(m, 1H), 6.92(m, 1H), 6.86(m, 1H), 5.56(s, 1H), 3.65(m, 2H), 3.20(m, 2H), 2.61(m, 2H), 2.43(m, 2H), 1.76(m, 2H), 1.56(m, 2H), 1.40(s, 9H). 질량 스펙트럼 분석 m/z = 371.9(M-H)-.
1.7a 의 제조:
실온에서 아세토니트릴(30 mL) 중의 1.5a(0.65 g, 1.74 mol, 1 eq.)의 용액에 디이소프로필에틸아민(0.73 mL, 4.18 mmol, 2.4 eq.), 디에틸아민 1.6(0.54 mL, 5.22 mmol, 3 eq.)을 천천히 첨가하고 10분 후 O℃에서, 0-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)(0.67 g, 2.09 mmol, 1.2 eq.)을 분할하여(portionwise) 첨가하였다. 반응 혼합무를 실온까지 서서히 가온시키고 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 휘발성물질을 감압하에서 제거하고 잔여물을 에틸 아세테이트(200 mL) 중에 용해시켰다. 유기 용액을 1M 중탄산나트륨 수용액(3 x 50 mL), 브라인으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 혼합물의 극성을 증가시킴). 수율: 91%
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.23(m, 1H), 7.15(m, 1H), 6.94-6.84(m, 2H), 5.39(s, 1H), 3.83(m, 2H), 3.38(q, 2H), 3.33-3.20(m, 4H), 2.78(m, 2H), 2.49(m, 2H), 1.93(m, 2H), 1.61-1.41(m, 11H), 1.11(m, 6H). 질량 스펙트럼 분석 m/z = 429.0(M+H)+.
1A의 제조:
디클로로메탄(30 mL) 중의 1.7a(0.52 g, 1.2 mmol, 1 eq.)의 용액에 디옥산(1.5 mL, 6 mmol, 5 eq.) 중의 4.0M 염화수소를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하고 2개의 위치이성질체(regioisomers)를 LC/MS로 검출하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 100 mg의 이성질체를 분취용(preparative) 액체 크로마토그래피로 정제하여 이의 트리플루오로아세트산 염으로써 65 mg의 순수한 생성물 1A를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.52(s, 1H), 9.07(s, 1H), 7.33-7.16(m, 2H), 6.97(m, 1H), 6.89(m, 1H), 5.38(s, 1H), 3.40(m, 4H), 3.27(m, 4H), 2.80(m, 2H), 2.53(m, 2H), 2.18(m, 2H), 1.98(m, 2H), 1.14(m, 6H). 질량 스펙트럼 분석 m/z = 329.0(M+H)+.
실시예 1B
1.4b의 제조:
건식 테트라히드로푸란(40 mL) 중의 1.1(2.25 g, 5 mmol, 1 eq.)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(290 mg, 0.25 mmol, 0.05 eq.)을 첨가하고 뒤이어(5-에톡시-5-옥소펜틸)징크(II) 브로마이드 1.3(THF 중의 0.5M 용액, 16 mL, 8 mmol, 1.6 eq.)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하고 난 다음 염화암모늄 수용액(50 mL)으로 켄칭시켰다. 생성물을 디에틸 에테르(3 x 100 mL)로 추출하고, 취합된 추출물을 브라인으로 세척하고 , 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: 헥산/에틸 아세테이트 혼합물의 극성을 증가시킴). 수율: 58 %
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.20(dd, 1H), 7.14(m, 1H), 6.90(m, 1H), 6.86(dd, 1H), 5.35(s, 1H), 4.14(q, 2H), 3.82(m, 2H), 3.28(m, 2H), 2.43(m, 2H), 2.36(t, 2H), 1.99-1.83(m, 4H), 1.63-1.51(m, 2H), 1.47(s, 9H), 1.26(t, 3H). 질량 스펙트럼 분석 m/z = 416.0(M+H)+.
1.5b의 제조:
메탄올(20 mL)/테트라히드로푸란(20 mL)/물(20 mL)의 혼합물 중의 1.4b(1.05 g, 2.5 mol, 1 eq.)의 용액에 수산화리튬 일수화물(0.42 g, 10 mmol, 4 eq.)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 휘발성물질을 감압하에서 제거하고 잔여 수용액을 pH 2-3에 도달될 때까지 1N 염산으로 산성화시켰다. 생성물을 디클로로메탄(3 x 100 mL)으로 추출하고 취합된 유기물을 황 산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수율: 96 %
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.07(s, 1H), 7.26(m, 1H), 7.14(m, 1H), 6.91(m, 1H), 6.86(m, 1H), 5.54(s, 1H), 3.68(m, 2H), 3.20(m, 2H), 2.38(m, 2H), 2.28(t, 2H), 1.78(m, 2H), 1.68(m, 2H), 1.58(m, 2H), 1.41(s, 9H). 질량 스펙트럼 분석 m/z = 386.0(M-H)"
1.7b의 제조:
실온에서 아세토니트릴(30 mL) 중의 1.5b(0.73 g, 1.88 mol, 1 eq.)의 용액에 디이소프로필에틸아민(0.8 mL, 4.52 mmol, 2.4 eq.), 디에틸아민 1.6(0.59 mL, 5.65 mmol, 3 eq.)을 서서히 첨가하고 10분후 0℃에서, 0-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'- 테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)(0.73 g, 2.26 mmol, 1.2 eq.)을 분할하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 휘발성물질을 감압하에서 제거하고 잔여물을 에틸 아세테이트(200 mL)에 용해시켰다. 유기 용액을 1M 중탄산나트륨 수용액(3 x 50 mL), 브라인으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: 헥산/에틸 아세테이트 혼합물의 극성을 증가시킴). 수율: 90%
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.23(m, 1H), 7.13(m, 1H), 6.90(m, 1H), 6.85(m, 1H), 5.37(s, 1H), 3.82(m, 2H), 3.38(q, 2H), 3.34-3.20(m, 4H), 2.45(m, 2H), 2.35(t, 2H), 1.92(m, 4H), 1.56(m, 2H), 1.47(s, 9H), 1.15(t, 3H), 1.11(t, 3H). 질량 스펙트럼 분석 m/z = 443.0(M+H)+
1B의 제조:
디클로로메탄(30 mL) 중의 1.7b(0.65 g, 1.47 mmol, 1 eq.)의 용액에 디옥산(1.8 mL, 7.2 mmol, 5 eq.) 중의 4.0M 염화수소를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하고 2종의 위치이성질체를 LC/MS로 검출하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 100 mg의 이성질체를 분취용 액체 크로마토그래피로 정제하여 트리플루오로아세트산 염으로써 78 mg의 순수한 생성물 1B를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.48(s, 1H), 9.04(s, 1H), 7.32-7.14(m, 2H), 6.95(m, 1H), 6.88(m, 1H), 5.38(s, 1H), 3.46-3.22(m, 8H), 2.52-2.35(m, 4H), 2.17(m, 2H), 2.03-1.84(m, 4H), 1.25-1.09(m, 6H). 질량 스펙트럼 분석 m/z = 343.0(M+H)+.
실시예 1C
1C의 제조:
1C(염산 염)을 하기 사항을 제외하고 1D(염산 염)에 대해 기술한 절차와 유사한 절차에 따라서 획득하였다:
단계(Step) 1.5: 1B를 1A로 대체하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.94(m, 2H), 7.31(m, 1H), 7.11(m, 1H), 6.90(m, 1H), 6.83(m, 1H), 3.32-3.20(m, 6H), 3.11(m, 1H), 2.90(m, 2H), 2.31(m, 3H), 2.03(m, 1H), 1.88(m, 3H), 1.68(m, 2H), 1.50(m, 1H), 1.08(t, 3H), 1.00(t, 3H). 질량 스펙트럼 분석 m/z = 331.0(M+H)+
실시예 1D
1D의 제조:
메탄올(20 mL) 중의 1B(0.42 g, 1.1 mmol, 1 eq.)의 제조의 단계 1.4 로부터의 위치이성질체들의 용액에 팔라듐[84 mg, 활성화된 탄소 상에서 10 wt.%(건식 기준), 20% wt. eq.]을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 기구(balloon)를 사용한 수소 대기하에서 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 활성화된 탄소 상의 팔라듐을 셀리트 패트를 사용하여 여과시키고 여액(filtrate)을 감압하에서 농축시켜 염산 염으로서 1D를 수득하였다. 수율: 100 %
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.91(m, 2H), 7.28(m, 1H), 7.10(m, 1H), 6.89(m, 1H), 6.83(m, 1H), 3.32-3.18(m, 6H), 3.11(m, 1H), 2.89(m, 2H), 2.31(m, 2H), 2.05-1.82(m, 5H), 1.72(m, 1H), 1.51(m, 4H), 1.10(t, 3H), 1.00(t, 3H) 질량 스펙트럼 분석 m/z = 345.0(M+H)+
실시예 1E
1E의 제조:
디클로로메탄(50 mL) 중의 1.4b(0.3 g, 0.72 mol, 1 eq.)의 용액에 디옥산(0.9 mL, 3.6 mmol, 5 eq.) 중의 4.0M 염화수소를 서서히 첨가하였다. 혼합물을실온에서 10시간 동안 교반하고 난 다음 감압하에서 농축시켰다. 그 결과 얻어진 고체를 여과로 수집하고, 에테르(2 x 10 mL)로 세척하여 염산 염으로써 1E를 수득하였다. 수율: 95 %
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.91(m, 2H), 7.30(m, 1H), 7.19(m, 1H), 6.94(m, 2H), 5.59(s, 1H), 4.06(q, 2H), 3.16(m, 4H), 2.58-2.33(m, 4H), 1.99(m, 2H), 1.87(m, 2H), 1.73(m, 2H), 1.17(t, 3H). 질량 스펙트럼 분석 m/z = 316.0(M+H)+
실시예 2A
2.1의 제조:
화합물 1.4b(9.0 g, 21.7 mmol)를 에틸 아세테이트(500 mL)에 용해시키고, 상기 용액을 대기압하의 10% Pd/C(2.7 g) 존재하에서 수소화시켰다. 실온에서 2시간 경과후, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에서 농축시켜 포화된 에스테르 2.1을 수득하였다. 수율: 100 %
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.21(d, 1H), 7.10(m, 1H), 6.88(m, 1H), 6.81(d, 1H), 3.84(m, 2H), 3.35(m, 1H), 3.01(m, 1H), 2.90(m, 1H), 2.35(m, 2H), 2.0-1.40(m, 10H), 1.48(s, 9H), 1.25(t, 3H).
2.2의 제조:
수산화리튬 일수화물(5.04 g, 120 mmol)을 메탄올(150 mL), 테트라히드로푸란(150 mL) 및 물(150 mL)의 혼합 용매 중의 에스테르 2.1(8.34 g, 20 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공하에서 농축시키고 난 다음 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성층을 pH ~4에 도달될 때까지 1N HCl로 산성화시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 취합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 카르복시산 2.2를 수득하였다. 수율: 93.8 %
1H NMR(400 MHz, DMSO d6) δ 12.03(brs, 1H), 7.26(d, 1H), 7.08(t, 1H), 6.87(m, 1H), 6.78(d, 1H), 3.70(m, 2H), 3.27(m, 1H), 2.90(m, 2H), 2.25(m, 2H), 1.98(m, 2H), 1.66-1.45(m, 8H), 1.40(s, 9H).
2.5의 제조:
메틸렌 클로라이드(60 mL) 중의 카르복시산 2.2(778 mg, 2.0 mmol)의 용액에 디이소프로필아민(2.3a)(0.56 mL, 4 mmol)를 첨가하고, 뒤이어 트리에틸아민(1.12 ml, 8 mmol) 및 무카이야마 알킬화제, [2-클로로-1-메틸피리디늄 아이오다이드(2.4)(614 mg, 2.4 mmol)]를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일간 교반하고 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 및 용리액으로써 헥산:에틸 아세테이트(2:1)를 사용한 실리카 겔 상의 컬 럼 크로마토그래피에 의한 잔여물의 정제로 아미드 2.5a를 수득하였다. 수율: 53 %
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.22(d, 1H), 7.10(t, 1H), 6.85(m, 2H), 3.96-3.78(m, 3H), 3.40(m, 2H), 2.98(m, 2H), 2.30(m, 2H), 2.05-1.40(m, 10H), 1.48(s, 9H), 1.38(m, 6H), 1.19(m, 6H).
2A의 제조:
메틸렌 클로라이드(6 mL) 중의 화합물 2.5a(480 mg, 1.02 mmol)의 용액에 디에틸 에테르(20 mL, 40 mmol) 중의 2.0M 염화수소의 무수 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, 디에틸 에테르(50 mL)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 깨끗한 상등액을 가만히 따라내고, 생성물을 디에틸 에테르로 세척하였다. 그런 다음, 생성물을 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 그 결과 얻어진 용액을 농축시키고, 그 결과 얻어진 생성물을 진공하에서 건조시켜 이의 염산 염으로 분리되는 2A를 수득하였다. 수율: 90 %
1H NMR(400 MHz, DMSO d6) δ 9.12(brd, 2H), 7.26(d, 1H), 7.08(m, 1H), 6.84(m, 2H), 3.96(m, 1H), 3.83(m, 1H), 3.20(m, 2H), 3.10(m, 1H), 2.89(m, 2H), 2.29(m, 2H), 1.95-1.73(m, 6H), 1.50(m, 4H), 1.29(m, 6H), 1.15(m, 6H). 질량 스펙트럼 분석 m/z = 373.4(M+H)+
실시예 2B
2B의 제조:
2B(염산 염)를 하기 사항을 제외하고 2A(염산 염)에 대해 기술한 절차와 유사한 절차에 따라서 획득하였다:
단계 2.3: 2.3a를 2.3b로 대체하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO d6) δ 9.13(brd, 2H), 7.30(m, 5H), 7.10(m, 1H), 6.85(m, 2H), 4.88(d, 1H), 4.80(d, 1H), 4.68(d, 1H), 4.60(d, 1H), 3.20(m, 2H), 3.10(m, 1H), 2.90(m, 2H), 2.40(m, 2H), 2.00-1.50(m, 10H). 질량 스펙트럼 분석 m/z = 391.3(M+H)+
실시예 2C
2C의 제조:
2C(염산 염)를 하기 사항을 제외하고 2A(염산 염)에 대해 기술한 절차와 유사한 절차에 따라서 획득하였다: 단계 2.3: 2.3a를 2.3c로 대체하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO d6) δ 9.20(brs, 2H), 7.84(brs, 1H), 7.26(d, 1H), 7.10(t, 1H), 6.90(t, 1H), 6.81(d, 1H), 3.20(m, 2H), 3.08(m, 3H), 2.89(m, 2H), 2.10-1.75(m, 8H), 1.50(m, 4H), 1.0(t, 3H). 질량 스펙트럼 분석 m/z = 317.3(M+H)+
실시예 2D
2D의 제조:
2D(염산 염)를 하기 사항을 제외하고 2A(염산 염)에 대해 기술한 절차와 유사한 절차에 따라서 획득하였다: 단계 2.3: 2.3a를 2.3c로 대체하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO d6) δ 9.10(brd, 2H), 7.81(t, 1H), 7.23(d, 1H), 7.10(t, 1H), 6.90(t, 1H), 6.84(d, 1H), 3.20(m, 2H), 3.04(m, 3H), 2.89(m, 2H), 2.10-1.75(m, 8H), 1.50-1.28(m, 8H), 0.88(t, 3H). 질량 스펙트럼 분석 m/z = 317.3(M+H)+
실시예 2E
2.7의 제조:
질소 대기하 실온에서 무수 테트라히드로푸란(50 mL) 중의 1.1(1.85 g, 4.12 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란(13 mL, 6.5 mmol) 중의 5-에톡시-5-옥소펜틸징크 브로마이드(2.6)의 0.5M 용액을 첨가하고, 뒤이어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(232 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 50℃에서 교반하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 디에틸 에테르 및 염화암모늄 포화 수용액 중에 분별시켰다. 유기층을 분리시키고, 물, 브라인으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 및 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트(10:1)를 사용한 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의한 잔여물의 정제로 요망되는 생성물 2.7을 수득하였다. 수율: 49%.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.15(m, 2H), 6.90(m, 2H), 5.32(s, 1H), 4.12(q, 2H), 3.81(m, 2H), 3.29(m, 2H), 2.41(t, 2H), 2.31(t, 2H), 1.95(m, 2H), 1.70-1.58(m, 6H), 1.48(s, 9H), 1.28(t, 3H).
2.8의 제조:
화합물 2.7(830 mg, 1.9 mmol)을 에틸 아세테이트(60 mL)에 용해시키고 실온에서 밤새 10% Pd/C(162 mg) 존재하에 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고 여액을 진공하에서 농축시켜 포화 에스테르 2.8을 수득하였다. 수율: 98.3%.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.22(d, 1H), 7.10(t, 1H), 6.90(t, 1H), 6.83(d, 1H), 4.10(q, 2H), 3.88(m, 2H), 3.38(m, 1H), 2.97(m, 2H), 2.32(t, 2H), 2.0-1.38(m, 12H), 1.48(s, 9H), 1.29(t, 3H).
2.9의 제조:
메탄올(15 mL)/테트라히드로푸란(15 mL)/물(15 mL)의 혼합물 중의 2.8(820 mg, 1.9 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물(504 mg, 12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공하에서 농축시키고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성층을 pH ~4에 도달될 때까지 1N HCl로 산성화시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 취합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 카르복시산 2.9를 수득하였다. 수율: 100%.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.0(s, 1H), 7.29(d, 1H), 7.08(t, 1H), 6.88(t, 1H), 6.79(d, 1H), 3.70(m, 2H), 3.30(m, 1H), 2.90(m, 1H), 2.12(t, 2H), 1.98(m, 2H), 1.62-1.30(m, 10H), 1.40(s, 9H).
2.10의 제조:
메틸렌 클로라이드(60 mL) 중의 2.9(806 mg, 2.0 mmol)의 용액에 디에틸아민(1.6)(0.43 mL, 4 mmol)을 첨가하고, 뒤이어 트리에틸아민(1.12 ml, 8 mmol) 및 무카이야마 알킬화제, [2-클로로-1-메틸피리디늄 아이오다이드(2.4)(614 mg, 2.4 mmol)]를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 및 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트(1:1)를 사용하여 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의한 잔여물의 정제로 아미드 2.10을 수득하였다. 수율: 83.7%.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.22(d, 1H), 7.10(t, 1H), 6.88(t, 1H), 6.80(d, 1H), 3.85(m, 2H), 3.38-3.28(m, 5H), 2.95(m, 2H), 2.30(t, 2H), 2.05-1.40(m, 12H), 1.47(s, 9H), 1.19(t, 3H), 1.10(t, 3H).
2E의 제조:
메틸렌 클로라이드(10 mL) 중의 2.10(740 mg, 1.62 mmol)의 용액에 디에틸 에테르(30 mL, 60 mmol) 중의 염화수소의 2.0M 무수 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 디에틸 에테르(80 mL)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 깨끗한 상등액을 가만히 따라내고, 생성물을 디에틸 에테르로 세척하였다. 잔여물을 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 그 결과 얻어진 용액을 농축시키고 생성물을 진공하에서 건조시켜 이의 염산 염으로 분리되는 2E를 수득하였다. 수율: 95.8%.
1H NMR(400 MHz, DMSO d6) δ 9.09(brs, 2H), 7.30(d, 1H), 7.10(t, 1H), 6.90(t, 1H), 6.81(d, 1H), 3.22(m, 6H), 3.10(m, 1H), 2.89(m, 2H), 2.29(t, 2H), 2.0-1.30(m, 12H), 1.10(t, 3H), 1.0(t, 3H). 질량 스펙트럼 분석 m/z = 359.4(M+H)+
실시예 2F
2.12의 제조:
실온에서 질소 대기하에서 무수 테트라히드로푸란(150 mL) 중의 에놀 트리플레이트 1.1(5.84 g, 12 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란(13 mL, 6.5 mmol) 중의 6-에톡시-6- 옥소헥실브롬화아연(2.11)의 0.5M 용액을 첨가하고, 뒤이어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(925 mg, 0.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 50℃에서 교반하고 난 다음 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 취합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 용리액으로써 헥산/에틸 아세테이트(8:1)를 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 31%.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.12(m, 2H), 6.88(m, 2H), 5.30(s, 1H), 4.12(q, 2H), 3.81(m, 2H), 3.28(m, 2H), 2.38(t, 2H), 2.30(t, 2H), 1.92(m, 2H), 1.65-1.40(m, 8H), 1.48(s, 9H), 1.26(t, 3H).
2.13의 제조:
화합물 2.12(1.6 g, 3.61 mmol)을 에틸 아세테이트(120 mL)에 용해시키고, 수소 기구를 사용하여 10% Pd/C(480 mg) 존재하에서 수소화시켰다. 실온에서 2일 경과 후, 반응 혼합물을 여과시키고 여액을 진공하에서 농축시켜 포화된 에스테르 2.13을 수득하였다. 수율: ∼100%.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.21(d, 1H), 7.10(t, 1H), 6.88(t, 1H), 6.82(d, 1H), 4.11(q, 2H), 3.84(m, 2H), 3.36(m, 1H), 2.92(m, 2H), 2.30(t, 2H), 2.0-1.38(m, 14H), 1.48(s, 9H), 1.29(t, 3H).
2.14의 제조 :
수산화리튬 일수화물(924 g, 22 mmol)을 메탄올(30 mL), 테트라히드로푸란(30 mL) 및 물(30 mL)의 혼합물 중의 에스테르 2.13(1.58 g, 3.55 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공하에서 농축시키고 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성층을 pH ~4에 도달될 때까지 1N HCl로 산성화시키고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 취합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 카르복시산 2.14를 수득하였다. 수율: ∼100%.
1H NMR(400 MHz, DMSO d6) δ 12.00(brs, 1H), 7.28(d, 1H), 7.06(t, 1H), 6.88(t, 1H), 6.79(d, 1H), 3.70(m, 2H), 3.30(m, 1H), 2.90(m, 2H), 2.20(t, 2H), 1.98(m, 2H), 1.65-1.30(m, 12H), 1.40(s, 9H).
2.15a의 제조 :
메틸렌 클로라이드(50 mL) 중의 2.14(700 mg, 1.68 mmol)의 용액에 디에틸아민(1.6)(0.36 mL, 3.36 mmol)을 첨가하고 난 다음, 뒤이어 트리에틸아민(0.94 ml, 6.72 mmol) 및 무카이야마 알킬화제, [2-클로로-1-메틸피리디늄 아이오다이드(2.4)(516 mg, 2.02 mmol)]를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 증발 및 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트(1:1)를 사용한 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의한 잔여물의 정제로 아미드 2.15a를 수득하였다. 수율: 75.7%.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.25(d, 1H), 7.10(t, 1H), 6.87(t, 1H), 6.80(d, 1H), 3.86(m, 2H), 3.40-3.30(m, 5H), 2.95(m, 2H), 2.30(t, 2H), 2.0-1.4(m, 14H), 1.48(s, 9H), 1.19(t, 3H), 1.10(t, 3H).
2F의 제조:
메틸렌 클로라이드(10 mL) 중의 화합물 2.15a(550 mg, 1.17 mmol)의 용액에 디에틸 에테르(30 mL, 60 mmol) 중의 염화수소의 2.0M의 무수 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고. 디에틸 에테르(80 mL)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 깨끗한 상등액을 가만 히 따라내고, 생성물을 디에틸 에테르로 세척하였다. 생성물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 그 결과 얻어진 용액을 진공하에서 농축시켰다. 생성물을 진공하에서 건조시켜 이의 염산 염으로 분리되는 2F를 수득하였다. 수율: ∼100%.
1H NMR(400 MHz, DMSO d6) δ 9.06(brs, 2H), 7.29(d, 1H), 7.10(m, 1H), 6.90(t, 1H), 6.81(d, 1H), 3.22(m, 6H), 3.10(m, 1H), 2.89(m, 2H), 2.25(t, 2H), 1.96-1.70(m, 6H), 1.50-1.30(m, 8H), 1.10(t, 3H), 1.0(t, 3H). 질량 스펙트럼 분석 m/z = 373.5(M+H)+
실시예 2G
2G의 제조:
2G(염산 염)을 하기 사항을 제외하고는 2F(염산 염)에 대하여 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 획득하였다: 단계 2.13: 1.6을 2.3a로 대체하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO d6) δ 9.12(brs, 2H), 7.29(d, 1H), 7.10(m, 1H), 6.90(t, 1H), 6.81(d, 1H), 4.30(m, 1H), 3.98(m, 1H), 3.20(m, 2H), 3.10(m, 1H), 2.86(m, 2H), 2.22(t, 2H), 1.98- 1.72(m, 6H), 1.48-1.32(m, 8H), 1.29(d, 6H), 1.12(d, 6H). 질량 스펙트럼 분석 m/z = 401.5(M+H)+
실시예 3A
3.2의 제조 :
건식 테트라히드로푸란(100 mL) 중의 3.1(4.67 g, 10 mmol, 1 eq.)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(580 mg, 0.5 mmol, 0.05 eq.)를 첨가하고, 테트라히드로푸란(32 mL, 16 mmol, 1.6 eq.) 중의(5-에톡시-5-옥소펜틸)징크(II) 브로마이드 2.6의 0.5M 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 10시간 동안 교반하고 실온에서 염화암모늄 수용액(100 mL)으로 켄칭하였다. 생성물을 에테르(3 x 100 mL)로 추출하고 취합된 추출물을 물, 브라인으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 그로마토그래피로 정제하였다(용리액: 헥산/에틸 아세테이트 혼합물의 극성을 증가시킴). 수율: 46 %
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.89-6.76(m, 3H), 5.39(s, 1H), 4.13(q, 2H), 3.83(m, 2H), 3.25(m, 2H), 2.34(m, 4H), 1.92(m, 2H), 1.70(m, 2H), 1.62-1.44(m, 13H), 1.25(t, 3H). 질량 스펙트럼 분석 m/z = 448.8(M+H)+
3.3의 제조:
메탄올(20 mL), 테트라히드로푸란(20 mL) and 물(20 mL)의 혼합물 중의 3.2(2.08 g, 4.6 mmol, 1 eq.)의 용액에 수산화리튬 일수화물(0.78 g, 18.6 mmol, 4 eq.)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하고. 휘발성물질을 감압하에서 제거하고, 잔여 수용액을 pH 2-3에 도달될 때까지 1N 염산으로 산성화시켰다. 생성물을 디클로로메탄(3 x 100 mL)으로 추출하고 취합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수율: 98 %
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.88-6.77(m, 3H), 5.39(s, 1H), 3.83(m, 2H), 3.25(m, 2H), 2.38(m, 4H), 1.92(m, 2H), 1.72(m, 2H), 1.64-1.51(m, 4H), 1.47(s, 9H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 418.84(M-H)-
3.4의 제조:
실온에서 아세토니트릴(50 mL) 중의 3.3(1.4 g, 3.3 mmol, 1 eq.)의 용액에 디이소프로필에틸아민(1.38 mL, 7.92 mmol, 2.4 eq.), 디에틸아민 1.6(0.68 mL, 6.6 mmol, 2 eq.)을 서서히 첨가하고, 10분 후 0℃에서, O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'- 테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)(1.27 g, 3.96 mmol, 1.2 eq.)을 분할하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 휘발성물질을 감압하에서 제거하고 잔여물을 에틸 아세테이트(200 mL)에 용해시켰다. 그 결과 얻어진 용액을 1M 중탄산나트륨 수용액(5 x 100 mL), 브라인으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: 헥산/에틸 아세테이트 혼합물의 극성을 증가시킴). 수율: 80 %
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.90-6.76(m, 3H), 5.40(s, 1H), 3.82(m, 2H), 3.37(q, 2H), 3.33- 3.16(m, 4H), 2.34(m, 4H), 1.91(m, 2H), 1.73(m, 2H), 1.63-1.51(m, 4H), 1.46(s, 9H), 1.16(t, 3H), 1.11(t, 3H). 질량 스펙트럼 분석 m/z = 475.85(M+H)+
3.5의 제조:
에틸 아세테이트(30 mL) 중의 3.4(1.25 g, 2.6 mmol, 1 eq.)의 용액에 팔라듐[250 mg, 활성화된 탄소 상에서 10 wt.%(건식 기준), 20% wt. eq.]를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 수소 기구를 사용하여 수소 대기하에서 교반하였다. 활성화된 탄소 상의 팔라듐을 셀리트 패드로 여과시키고 여액을 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: 에틸 아세테이트/헥산 혼합물의 극성을 증가시킴). 수율: 100 %
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.92(dd, 1H), 6.83-6.78(m, 2H), 4.01-3.69(m, 2H), 3.43-3.25(m, 5H), 3.08-2.80(m, 2H), 2.32(m, 2H), 1.95(m, 1H), 1.86(m, 1H), 1.82-1.60(m, 5H), 1.57- 1.31(m, 14H), 1.17(t, 3H), 1.11(t, 3H). 질량 스펙트럼 분석 m/z = 477.86(M+H)+
3A의 제조 :
디클로로메탄(50 mL) 중의 3.5(1.25 g, 2.6 mmol, 1 eq.)의 용액에 디에틸 에테르(7.8 mL, 15.6 mmol, 6 eq.) 중의 무수 염화수소의 2.0M 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하고 난 다음, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 메탄올/디클로로메탄 혼합물의 극성을 증가시킴) 이의 염산 염으로 분리되는 3A를 수득하였다. 수 율: 85 %
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.93(s,b, 2H), 7.15(dd, 1H), 6.94(m, 1H), 6.84(dd, 1H), 3.32-3.15(m, 6H), 3.09(m, 1H), 2.87(m, 2H), 2.28(t, 2H), 2.03-1.80(m, 5H), 1.70(m, 1H), 1.63-1.39(m, 4H), 1.32(m, 2H), 1.09(t, 3H), 0.99(t, 3H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 377.45(M+H)+
실시예 3B
3.7의 제조:
질소하의 건식 테트라히드로푸란(700 mL) 중의 3.6(74.20 g, 153.2 mmol, 1 eq.)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(8.85 g, 7.66 mmol, 0.05 eq.)을 첨가하고 난 다음, 테트라히드로푸란(460 mL, 230 mmol, 1.5 eq.) 중의 5-에톡시-5-옥소펜틸브롬화아연(2.6)의 0.50M 용액을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 10시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란(150 mL, 75 mmol, 0.5 eq.) 중의 5-에톡시-5-옥소펜틸브롬화아연(2.6)의 0.50M 용액의 추가량을 상기 혼합물에 첨가하고, 이를 45℃에서 추가 10시간 동안 교반하였다. 휘발성물질을 감압하에서 제거하고 미정제 생성물을 디에틸 에테르(800 mL)와 염화암모늄 포화용액(500 mL) 사이에 분별시켰다. 2개의 상으로 분리시키고 유기물을 물(3 x 150 mL), 브라인으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: 에틸 아세 테이트/헥산 혼합물의 극성을 증가시킴). 수율: 54 %
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.08(m, 1H), 6.55(dd, 1H), 6.48(dd, 1H), 5.30(s, 1H), 4.10(q, 2H), 3.80(s, 3H), 3.75(m, 2H), 3.27(m, 2H), 2.59(m, 2H), 2.28(t, 2H), 1.90(m, 2H), 1.69-1.37(m, 15H), 1.24(t, 3H). 질량 스펙트럼 분석 m/z = 460.51(M+H)+
3.8의 제조:
메탄올(200 mL), 테트라히드로푸란(200 mL) 및 물(200 mL)의 혼합물 중의 3.7(38.4 g, 83.6 mmol, 1 eq.)의 용액에 수산화리튬 일수화물(14.0 g, 334 mmol, 4 eq.)을 분할하여 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 휘발성물질을 감압하에서 제거하였다. 물(500 mL)을 상기 혼합물에 첨가하고, 이를 디에틸 에테르(300 mL)로 세척하였다. 수성상을 pH 4에 도달될 때가지 1N 염산으로 산성화시켰다. 그런 다음 생성물을 디클로로메탄(1 x 500 mL, 3 x 150 mL)으로 세척하고, 취합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수율: 95 %
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.08(m, 1H), 6.55(dd, 1H), 6.48(dd, 1H), 5.31(s, 1H), 3.80(s, 3H), 3.76(m, 2H), 3.28(m, 2H), 2.60(m, 2H), 2.34(t, 2H), 1.90(m, 2H), 1.70-1.40(m, 15H). 질량 스펙트럼 분석 m/z = 430.54(M-H)-
3.9의 제조:
아세토니트릴(200 mL) 중의 3.8(34.45 g, 79.8 mmol, 1 eq.)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(34.76 mL, 199.6 mmol, 2.5 eq.), 및 디에틸아민 1.6(16.52 mL, 159.7 mmol, 2 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)(28.20 g, 87.82 mmol, 1.1 eq.)를 분할하여 첨가하였다. 반응액을 점진적으로 실온까지 가온시키고 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 휘발성물질을 감압하에서 제거하고 잔여물을 디에틸 에테르(800 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 중탄산나트륨 포화용액 및 1N 염산(4 x 100 mL)으로 세척하였다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 난 다음, 농축시켰다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수율: 98 %
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.07(m, 1H), 6.55(dd, 1H), 6.48(dd, 1H), 5.32(s, 1H), 3.80(s, 3H), 3.74(m, 2H), 3.36(q, 2H), 3.32-3.21(m, 4H), 2.62(m, 2H), 2.27(t, 2H), 1.90(m, 2H), 1.73-1.37(m, 15H), 1.14(t, 3H), 1.11(t, 3H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 487.54(M+H)+
3.10의 제조:
메탄올(300 mL) 중의 3.9(38 g, 78 mmol, 1 eq.)의 용액에 팔라듐 [5.78 g, 활성화된 탄소 상에서 10 wt.%(건식 기준), 15% wt. eq.]을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 수소 기구를 사용하여 수소 대기하에서 교반하였다. 활성화된 탄소 상의 팔라듐을 셀리트 패드로 여과시키고 여액을 감압하에서 농축시 켰다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수율: 100 %
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.05(m, 1H), 6.49(dd, 1H), 6.44(dd, 1H), 3.95-3.65(m, 5H), 3.41-3.24(m, 5H), 2.95(m, 2H), 2.29(m, 2H), 2.05(m, 1H), 1.92(m, 1H), 1.85-1.27(m, 19H), 1.16(t, 3H), 1.10(t, 3H). 질량 스펙트럼 분석 m/z = 489.54(M+H)+
3B의 제조:
메틸렌 클로라이드(500 mL) 중의 3.10(38.0 g, 77.8 mmol, 1 eq.)의 용액에 디에틸 에테르(230 mL, 460 mmol, 6 eq.) 중의 무수 염화수소의 2.0M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압하에서 제거하고 잔여물을 진공하에서 건조시켰다. 미정제 생성물컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 메탄올/디클로로메탄 혼합물의 극성을 증가시킴) 이의 염산 염으로 분리되는 3B를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.91(s,b, 2H), 7.06(m, 1H), 6.6.55(dd, 1H), 6.48(dd, 1H), 3.76(s, 3H), 3.31-3.02(m, 7H), 2.85(m, 2H), 2.25(m, 2H), 2.05-1.86(m, 4H), 1.80-1.61(m, 3H), 1.57-1.37(m, 3H), 1.25(m, 2H), 1.08(t, 3H), 0.98(t, 3H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 389.4(M+H)+
실시예 3C
3.12의 제조:
질소하에서 건식 테트라히드로푸란(70 mL) 중의 3.11(4.72 g, 9.27 mmol, 1 eq.)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.53 g, 0.46 mmol, 0.05 eq.)을 첨가하고 난 다음 테트라히드로푸란(37 mL, 18.5 mmol, 2 eq.) 중의 5-에톡시-5-옥소펜틸브롬화아연(2.6)의 0.50M 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 10시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란(18.54 mL, 9.27 mmol, 1 eq.) 중의 5-에톡시-5-옥소펜틸브롬화아연(2.6)의 0.50M 용액의 추가량을 상기 혼합물에 첨가하고, 이를 45℃에서 추가 10시간 동안 교반하였다. 휘발성물질을 감압하에서 제거하고 미정제 생성물을 디에틸 에테르(300 mL) 및 염화암모늄 포화용액(200 mL) 사이에 분별시켰다. 2개의 상을 분리시키고 유기물을 물(3 x 50 mL), 브라인으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: 에틸 아세테이트/헥산 혼합물의 극성을 증가시킴). 수율: 49 %
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.06(m, 1H), 6.71(dd, 1H), 6.59(dd, 1H), 5.33(s, 1H), 5.17(s, 2H), 4.10(q, 2H), 3.76(m, 2H), 3.49(s, 3H), 3.27(m, 2H), 3.62(m, 2H), 3.28(t, 2H), 1.91(m, 2H), 1.69-1.41(m, 15H), 1.23(t, 3H). 질량 스펙트럼 분석 m/z = 490.50(M+H)+
3.13의 제조:
메탄올(30 mL), 테트라히드로푸란(30 mL) and 물(30 mL)의 혼합물 중의 3.12(2.2 g, 4.49 mmol, 1 eq.)의 용액에 수산화리튬 일수화물(0.75 g, 18.87 mmol, 4 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압하에서 제거하고, 잔여 수용액을 pH 4에 도달될 때까지 1N 염산으로 산성화시켰다. 그런 다음 생성물을 디클로로메탄(3 x 100 mL)으로 추출하고 취합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수율: 96 %
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.06(m, 1H), 6.70(dd, 1H), 6.59(dd, 1H), 5.34(s, 1H), 5.16(s, 2H), 3.76(m, 2H), 3.49(s, 3H), 3.27(m, 2H), 2.63(m, 2H), 2.34(t, 2H), 1.91(m, 2H), 1.70-1.40(m, 15H). 질량 스펙트럼 분석 m/z = 460.60(M-H)-
3.14의 제조:
아세토니트릴(50 mL) 중의 3.13(2 g, 4.33 mmol, 1 eq.)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(2.26 mL, 13 mmol, 3 eq.), 및 디에틸아민 1.6(0.9 mL, 8.66 mmol, 2 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 0-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)(1.53 g, 4.76 mmol, 1.1 eq.)를 분할하여 첨가하였다. 반응액을 실온으로 점차적으로 가온시키고 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 휘발성물질을 감압하에서 제거하고 잔여물을 디에틸 에테르(200 mL)에 용해시켰다. 유기 용액을 중탄산나트륨 포화 용액(4 x 100 mL)으로 세척하였다. 그런 다음 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하 에서 농축시켰다. 미정제 생성물컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: 에틸 아세테이트/헥산 혼합물의 극성을 증가시킴). 수율: 90 %
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.05(m, 1H), 6.71(dd, 1H), 6.59(dd, 1H), 5.35(s, 1H), 5.17(s, 2H), 3.76(m, 2H), 3.49(s, 3H), 3.35(q, 2H), 3.32-3.21(m, 4H), 2.64(m, 2H), 2.27(t, 2H), 1.90(m, 2H), 1.72-1.42(m, 15H), 1.14(t, 3H), 1.11(t, 3H). 질량 스펙트럼 분석 m/z = 517.62(M+H)+
3.15의 제조:
메탄올(40 mL) 중의 3.14(2 g, 3.87 mmol, 1 eq.)의 용액에 팔라듐[0.4 g, 활성화된 탄소 상에서 10 wt.%(건식 기준), 20% wt. eq.]을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 수소 기구를 사용하여 수소 대기하에서 교반하였다. 활성화된 탄소 상의 팔라듐을 셀리트 패드로 여과시키고 여액을 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: 에틸 아세테이트/헥산 혼합물의 극성을 증가시킴). 수율: 98 %
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.02(m, 1H), 6.65(dd, 1H), 6.53(dd, 1H), 5.17(q, 2H), 3.98-3.65(m, 2H), 3.48(s, 3H), 3.40-3.25(m, 5H), 3.99(m, 2H), 2.29(m, 2H), 2.06(m, 1H), 1.92(m, 1H), 1.86-1.54(m, 7H), 1.46(s, 9H), 1.44-1.31(m, 3H), 1.16(t, 3H), 1.10(t, 3H). 질량 스펙트럼 분석 m/z = 519.65(M+H)+
3C의 제조:
메탄올(40 mL) 중의 3.15(1.98 g, 3.82 mmol, 1 eq.)의 용액에 디옥산(9.5 mL, 38 mmol, 10 eq.) 중의 무수 염화수소의 4.0M 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압하에서 제거하고 미정제 생성물컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 메탄올/디클로로메탄 혼합물의 극성을 증가시킴) 이의 염산 염으로 분리된 3C를 수득하였다. 수율: 94 %
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.48(s, 1H), 8.90-8.70(m, 2H), 6.87(m, 1H), 6.39(dd, 1H), 6.30(dd, 1H), 3.31-3.03(m, 7H), 2.90-2.76(m, 2H), 2.25(m, 2H), 2.11(m, 1H), 1.99(m, 1H), 1.93-1.35(m, 8H), 1.27(m, 2H), 1.08(t, 3H), 0.98(t, 3H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 375.8(M+H)+
실시예 4A
4.2의 제조:
건식 테트라히드로푸란(300 mL) 중의 1.1(20 g, 44.5 mmol, 1 eq.)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(2.56 g, 2.22 mmol, 0.05 eq.)을 첨가하고 뒤이어 테트라히드로푸란(133.5 mL, 66.75 mmol, 1.5 eq.) 중의(2-시아노에틸)징크(II) 브로마이드 4.1의 0.5M 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 10시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란(45 mL, 22.5 mol, 0.5 eq.) 중의(2-시아노에틸)징크(II) 브로마이드 4.1의 0.5M 용액의 추가량을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 45℃에서 추가 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 수용 액(300 mL)으로 켄칭시키고 생성물을 디에틸 에테르(3 x 300 mL)로 추출하였다. 취합된 유기물을 물, 브라인으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: 헥산/에틸 아세테이트 혼합물의 극성을 증가시킴). 수율: 78 %
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.13(m, 1H), 7.08(dd, 1H), 6.91(m, 2H), 5.47(s, 1H), 3.84(m, 2H), 3.28(m, 2H), 2.76(m, 2H), 2.59(t, 2H), 1.97(m, 2H), 1.60(m, 2H), 1.47(s, 9H). 질량 스펙트럼 분석 m/z = 355.36(M+H)+
4.3의 제조:
메탄올(200 mL) 중의 4.2(12.5 g, 35 mmol, 1 eq.)의 용액에 팔라듐[3.75 mg, 활성화된 탄소상에서 10 wt.%(건식 기준), 20% wt. eq.]을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 수소 기구를 사용하여 수소 대기하에서 교반하였다. 활성화된 탄소 상의 팔라듐을 셀리트 패드로 여과시키고 여액을 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다른 단계에 사용하였다. 질량 스펙트럼 분석 m/z = 357.42(M+H)+
4.4의 제조:
0℃, 질소하에서 건식 테트라히드로푸란(200 mL) 중의 4.3(11 g, 30.8 mmol, 1 eq.)의 용액에 테트라히드로푸란(154 mL, 308 mmol, 10 eq.) 중의 보란-메틸 설파이드의 2.0M 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고 난 다음 90분 동안 환류시키면서 서서히 가열하였다. 휘발성물질을 감압하에서 제 거하고, 잔여물을 메탄올(100 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 1시간 동안 환류하에서 가열하고 난 다음 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였는데, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
질량 스펙트럼 분석 m/z = 361.83(M+H)+
4.6의 제조:
0℃에서 메틸렌 클로라이드(30 mL) 중의 4.4(0.90 g, 1.25 mmol, 1 eq.)의 용액에 트리에틸아민(1.68 mL, 12.5 mmol) 및 N,N-디에틸카바모일 클로라이드 4.5(0.64 mL, 5 mmol, 4 eq.)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하고 난 다음 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트(200 mL)에 용해시켰다. 유기 용액을 0.5N 염산(3 x 100 mL), 브라인으로 세척하고 난 다음, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: 헥산/에틸 아세테이트 혼합물의 극성을 증가시킴). 수율: 30%
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.22(m, 1H), 7.10(m, 1H), 6.88(m, 1H), 6.83(m, 1H), 4.37(m, 1H), 4.00-3.69(m, 2H), 3.43-3.18(m, 7H), 3.11-2.87(m, 2H), 2.03-1.34(m, 19H), 1.13(t, 6H). 질량 스펙트럼 분석 m/z = 460.95(M+H)+
4A의 제조:
메탄올(15 mL) 중의 4.6(200 mg, 0.43 mmol, 1 eq.)의 용액에 디에틸 에테르(2.2 mL, 4.4 mmol, 10 eq.) 중의 무수 염화수소의 2.0M 용액을 적가하였다. 반 응액을 실온에서 10시간 동안 교반하고 난 다음, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 메탄올/디클로로메탄 혼합물의 극성을 증가시킴) 이의 염산 염으로 분리되는 4A를 수득하였다. 수율: 83.5 %
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.92(m, 2H), 7.28(m, 1H), 7.10(m, 1H), 6.89(m, 1H), 6.82(dd, 1H), 6.20(s,b, 1H), 3.26-2.82(m, HH), 2.05-1.81(m, 5H), 1.71(m, 1H), 1.45(m, 4H), 1.10(t, 6H). 질량 스펙트럼 분석 m/z = 360.4(M+H)+
실시예 4B
4.8의 제조:
0℃에서 메틸렌 클로라이드(50 mL) 중의 4.4(1.80 g, 2.75 mmol, 1 eq.)의 용액에 트리에틸아민(1.68 mL, 12.5 mmol, 4.5 eq.) 및 2-에틸부티릴 클로라이드 4.7(1.06 mL, 7.5 mmol, 2.7 eq.)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하고 난 다음 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트(200 mL)에 용해시켰다. 유기 용액을 0.5N 염산(3 x 100 mL), 브라인으로 세척하고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: 헥산/에틸 아세테이트 혼합물의 극성을 증가시킴). 수율: 87%
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.20(m, 1H), 7.10(m, 1H), 6.88(m, 1H), 6.83(m, 1H), 5.46(m, 1H), 4.01-3.70(m, 2H), 3.32(m, 3H), 2.96(m, 2H), 2.01(m, 1H), 1.89-1.71(m, 4H), 1.69-1.35(m, 19H), 0.89(m, 6H). 질량 스펙트럼 분석 m/z = 459.95(M+H)+
4B의 제조:
메탄올(20 mL) 중의 4.8(300 mg, 0.65 mmol, 1 eq.)의 용액에 디에틸 에테르(3.3 mL, 6.6 mmol, 10 eq.) 중의 무수 염화수소의 2.0M 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하고 난 다음, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 디에틸 에테르로 마쇄시키고 여과에 의해 수집하여 이의 염산 염으로 분리되는 4B를 수득하였다. 수율: 80 %
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.86(m, 2H), 7.85(t, 1H), 7.27(m, 1H), 7.10(m, 1H), 6.89(m, 1H), 6.82(m, 1H), 3.22(m, 2H), 3.10(m, 3H), 2.88(m, 2H), 2.03-1.81(m, 6H), 1.71(m, 1H), 1.51-1.27(m, 8H), 0.78(m, 6H).
질량 스펙트럼 분석 m/z = 359.4(M+H)+
실시예 4C
4.10의 제조:
0℃에서 건식 테트라히드로푸란(50 mL) 중의 4.8(0.820 g, 1.79 mmol, 1 eq.)의 용액에 수산화나트륨(광유 중에서 60%, 143 mg, 3.58 mmol, 2 eq.)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 난 다음, 메틸 아이오다이드 4.9(0.15 mL, 2.4 mmol, 1.3 eq.)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 추가 30분 동안 교반하고 나서, 10시간 동안 서서히 70℃로 가열하였다. 휘발성물질을 감압하에서 제거하고 잔여물을 디클로로메탄(100 mL) 및 물(100 mL) 사이에 분별시켰다. 수성상을 디클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하고 취합된 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: 헥산/에틸 아세테이트 혼합물의 극성을 증가시킴). 수율: 86%
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.20(m, 1H), 7.10(m, 1H), 6.92-6.80(m, 2H), 3.92(m, 1H), 3.79(m, 1H), 3.55-3.29(m, 3H), 3.10-2.86(m, 5H), 2.55-2.37(m, 1H), 2.03-1.35(m, 23H), 0.87(m, 6H). 질량 스펙트럼 분석 m/z = 473.56(M+H)+
4C의 제조:
메탄올(15 mL) 중의 4.10(0.72 g, 1.5 mmol, 1 eq.)의 용액에 디에틸 에테르(7.5 mL, 15 mmol, 10 eq.) 중의 무수 염화수소의 2.0M 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하고 난 다음, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 메탄올/디클로로메탄 혼합물의 극성을 증가시킴) 이의 염산 염으로 분리된 4C를 수득하였다. 수율: 77 %
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.98(m, 2H), 7.27(m, 1H), 7.10(m, 1H), 6.88(m, 1H), 6.83(m, 1H), 3.41-3.28(m, 5H), 3.22(m, 2H), 3.10(m, 1H), 3.01 & 2.81(2s, 1H), 2.90(m, 2H), 2.06-1.81(m, 5H), 1.73(m, 1H), 1.60-1.29(m, 8H), 0.83-0.70(m, 6H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 373.4(M+H)+
실시예 4D
4.12의 제조:
0℃에서 메틸렌 클로라이드(100 mL) 중의 4.4(4.70 g, 6.52 mmol, 1 eq.)의 용액에 피리딘(2.64 mL, 32.6 mmol, 5 eq.) 및 에탄설포닐 클로라이드 4.11(1.85 mL, 19.6 mmol, 3 eq.)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하고 난 다음, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트(500 mL)에 용해시켰다. 유기 용액을 0.5N 염산(3 x 100 mL), 브라인으로 세척하고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: 헥산/에틸 아세테이트 혼합물의 극성을 증가시킴). 수율: 37%
1H NMR(400MHz, CDCl3) 57.21(m, 1H), 7.11(m, 1H), 6.89(m, 1H), 6.84(m, 1H), 4.10(m, 1H), 4.0-3.67(m, 2H), 3.36(m, 1H), 3.15(m, 2H), 3.08-2.90(m, 4H), 2.02(m, 1H), 1.88-1.72(m, 3H), 1.69-1.52(m, 6H), 1.46(s, 9H), 1.37(t, 3H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 453.48(M+H)+
4D의 제조:
메탄올(15 mL) 중의 4.12(0.42 g, 0.84 mmol, 1 eq.)의 용액에 디에틸 에테르(4.2 mL, 8.4 mmol, 10 eq.) 중의 무수 염화수소의 2.0M 용액을 첨가하였다. 반 응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하고 난 다음, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 메탄올/디클로로메탄 혼합물의 극성을 증가시킴) 이의 염산 염으로 분리되는 4D를 수득하였다. 수율: 74 %
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.98(m, 2H), 7.31(m, 1H), 7.09(m, 2H), 6.90(m, 1H), 6.83(m, 1H), 3.26-3.06(m, 3H), 3.02-2.82(m, 6H), 2.08-1.82(m, 5H), 1.73(m, 1H), 1.56-1.39(m, 4H), 1.13(t, 3H). 질량 스펙트럼 분석 m/z = 353.3(M+H)+
실시예 4E
4.13의 제조:
0℃에서 건식 테트라히드로푸란(50 mL) 중의 4.12(0.80 g, 1.6 mmol, 1 eq.)의 용액에 수산화나트륨(광유 중에서 60%, 130 mg, 3.2 mmol, 2 eq.)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 난 다음 메틸 아이오다이드 4.9(0.13 mL, 2.1 mmol, 1.3 eq.)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 또 다른 30분 동안 교반하고 난 후 10시간 동안 서서히 70℃로 가열하였다. 휘발성물질을 감압하에서 제거하고, 잔여물을 디클로로메탄(100 mL)과 물(100 mL) 사이에 분별시켰다. 수성상을 디클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하고 취합된 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: 헥산/에틸 아세테이트 혼합물의 극성을 증가시킴). 수율: 96%
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.23(m, 1H), 7.10(m, 1H), 6.89(m, 1H), 6.83(dd, 1H), 3.93(m, 1H), 3.79(m, 1H), 3.36(m, 1H), 3.22(m, 2H), 3.98(m, 4H), 2.86(s, 3H), 2.00(m, 1H), 1.89- 1.73(m, 3H), 1.70-1.52(m, 5H), 1.46(s, 9H), 1.41(m, 1H), 1.35(t, 3H)
질량 스펙트럼 분석 m/z = 467.41(M+H)+
4E의 제조:
메탄올(30 mL) 중의 4.13(0.72 g, 1.5 mmol, 1 eq.)의 용액에 디에틸 에테르(7.6 mL, 15.2 mmol, 10 eq.) 중의 무수 염화수소 2.0M 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하고 난 다음, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 메탄올/디클로로메탄 혼합물의 극성을 증가시킴) 이의 염산 염으로 분리되는 4E를 수득하였다. 수율: 91 %
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.76(m, 2H), 7.29(m, 1H), 7.10(m, 1H), 6.90(m, 1H), 6.83(m, 1H), 3.23(m, 2H), 3.18-3.02(m, 5H), 2.90(m, 2H), 2.77(s, 3H), 2.08-1.81(m, 5H), 1.76- 1.37(m, 5H), 1.19(t, 3H). 질량 스펙트럼 분석 m/z = 367.7(M+H)+
실시예 5A
5.6의 제조:
0℃에서 THF(300 mL) 중의 NaH(2.53 g, 95%, 0.1 mol)의 현탁액에 트리에틸 포스포노아세테이트(5.2)(20 mL, 0.1 mol)을 적가하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하고 난 다음 스피로케톤 5.1(12.68 g, 0.03995 mol)을 상기 혼합물에 소분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 ~ 50℃에서 16일 동안 교반하였다. 반응액을 물로 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 취합된 추출물을 브라인으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 용리액으로 에틸 아세테이트/헥산(1:3)을 사용하여 크로마토그래피를 실시하여 3개의 이성질체 올레핀 5.3, 5.4 및 5.5에 해당하는 3개의 매우 인접한 스폿의 혼합물 14g을 수득하였다. 에틸 아세테이트(450 mL) 중의 올레핀(14 g)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 10% Pd/C(4.2 g) 존재하에서 수소화시켰다. 여과후 용매 증발로 포화된 에스테르 5.6을 수득하였다. 수율: 90%(2 단계)
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.17(m, 2H), 6.90(m, 2H), 4.20(q, 2H), 3.88(m, 2H), 3.40(m, 2H), 3.08(m, 1H), 3.00(dd, 1H), 2.40(dd, 1H), 2.00(m, 1H), 1.86-1.63(m, 4H), 1.46(s+m, 10H), 1.29(t, 3H).
5.7의 제조:
메탄올(30 mL), 테트라히드로푸란(30 mL) 및 물(30 mL)의 혼합물 중의 에스테르 5.6(2.0 g, 5.1 mol)의 용액에 수산화리튬 일수화물(1.35 g, 32 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 난 다음, 진공하에서 농축시키고, 수성상을 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성층을 pH ~4에 도달될 때까지 1N HCl로 산성화시키고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 취합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켜 요망되는 카르복시산을 수득하였다. 수율: 100%.
1H NMR(400MHz, DMSO d6) δ 7.26(m, 1H), 7.10(m, 1H), 6.86(m, 1H), 6.90(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.63(m, 1H), 3.22(m, 2H), 2.93(m, 2H), 2.32(dd, 1H), 2.0(m, 1H), 2.68-2.52(m, 4H), 1.40(s + m, 10H).
5.8의 제조:
아세토니트릴(15 mL) 중의 카르복시산 5.7(433 mg, 1.2 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.86 mL, 4.9 mmol) 및 디에틸아민(1.6)(0.36 mL, 3.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음-욕으로 냉각시키고 TBTU(463 mg, 1.44 mmol)를 반응 혼합물에 분할하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기 용액을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이것을 용리액으로써 에틸 아세테이트/헥산(1:1)을 사용하여 크로마토그래피를 실시하였다. 수율: 80%.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.20(m, 1H), 7.10(m, 1H), 6.88(m, 2H), 3.81(m, 2H), 3.56-3.30(m, 6H), 3.08(m, 1H), 2.92(dd, 1H), 2.40(dd, 1H), 2.12(m, 1H), 1.83-1.62(m, 3H), 1.48(s+m, HH), 1.20(t, 3H).
5A의 제조:
메틸렌 클로라이드(5 mL) 중의 5.8(380 mg, 0.91 mmol)의 용액에 디에틸 에테르(15 mL) 중의 2.0M의 무수 염화수소 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르(80 mL)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 상청액을 가만히 따라내고, 잔여물을 디에틸 에테르로 3회 세척하고 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 그 결과 얻어진 용액을 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 진공하에서 건조시켜 이의 염산 염으로 분리되는 5A를 수득하였다. 수율: 93%.
1H NMR(400MHz, DMSO d6) δ 9.08(brs, 2H), 7.28(m, 1H), 7.10(m, 1H), 6.85(m, 2H), 3.32- 2.95(m, 10H), 2.40(m, 1H), 2.02-1.72(m, 5H), 1.50(m, 1H), 1.10(m, 6H). 질량 스펙트럼 분석 m/z = 317.3(M+H)+
실시예 5B
5.10의 제조:
아세토니트릴(40 mL) 중의 카르복시산 5.7(866 mg, 2.4 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(2.6 mL, 15 mmol) 및 글리신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(5.9)(480 mg, 3.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음-욕으로 냉각시키고 TBTU(930 mg, 2.9 mmol)를 반응 혼합물에 분할하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기 용액을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이것을 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산(2:1)을 사용하여 크로마토그래피 정제함으로써 생성물 5.10을 수득하였다. 수율:94%.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.20(m, 1H), 7.12(m, 1H), 6.90(m, 2H), 6.00(brs, 1H), 4.09(d, 2H), 3.90(m, 1H), 3.78(s+m, 4H), 3.48(m, 1H), 3.33(m, 1H), 3.03(m, 1H), 2.96(dd, 1H), 2.29(dd, 1H), 2.03(m, 1H), 2.83-2.57(m, 4H), 1.48(s + m, 10H).
5.11의 제조:
메탄올(15 mL), 테트라히드로푸란(15 mL) and 물(15 mL)의 혼합물 중의 5.10(970 mg, 2.2 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물(588 mg, 14 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공하에서 농축시키고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성층을 pH ~4에 도달될 때까지 1N HCl로 산성화시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 취합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시키고, 요망되는 카르복시산을 수득하였다. 수율: 100%.
1H NMR(400MHz, DMSO d6) δ 12.58(s, 1H), 8.36(t, 1H), 7.30(m, 1H), 7.09(m, 1H), 6.80(m, 2H), 3.80-3.60(m, 4H), 3.30(m, 2H), 3.02(m, 1H), 2.86(dd, 1H), 2.19(dd, 1H), 2.05(m, 1H), 2.65(m, 3H), 1.40(s + m, HH).
5.12의 제조:
아세토니트릴(30 mL) 중의 카르복시산 5.11(920 mg, 2.2 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(1.6 mL, 9.0 mmol) 및 디에틸아민(1.6)(0.66 mL, 6.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음-욕으로 냉각시키고 TBTU(850 mg, 2.6 mmol)를 상기 반응 혼합물에 소분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 그 결과 얻어진 유기 용액을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이것을 용리액으로서 아세톤/헥산(1:2)을 사용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 87%.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.20(m, 1H), 7.10(m, 1H), 6.89(m, 2H), 6.76(m, 1H), 4.15(d, 1H), 4.08(d, 1H), 3.80(m, 2H), 3.40-3.30(m, 6H), 3.0(m, 2H), 2.28(dd, 1H), 2.0(m, 1H), 1.78(m, 2H), 1.58(m, 2H), 1.47(s+m, 10H), 1.21(t, 3H), 1.12(t, 3H).
5B의 제조 :
메틸렌 클로라이드(10 mL) 중의 화합물 5.12(880 mg, 1.8 mmol)의 용액에 디에틸 에테르(30 mL) 중의 2.0M의 무수 염화수소 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르(120 ml)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 상청액을 가만히 따라내고, 잔여물을 디에틸 에테르로 3회 세척하고, 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 그 결과 얻어진 용액을 진공하에서 농축시켰다. 그런 다음 생성물을 진공하에서 건조시 켜, 이의 염산 염으로 분리되는 5B를 수득하였다. 수율: 96%.
1H NMR(400MHz, DMSO d6) δ 9.10(brs, 2H), 8.18(t, 1H), 7.31(m, 1H), 7.10(m, 1H), 6.88(m, 2H), 3.98(m, 2H), 3.50-3.10(m, 8H), 2.90(m, 2H), 2.20(dd, 1H), 2.0-1.70(m, 5H), 1.52(t, 1H), 1.12(t, 3H), 1.02(t, 3H). 질량 스펙트럼 분석 m/z = 374.3(M+H)+
실시예 6A
6.1의 제조
테트라히드로푸란(120 mL) 중의 에스테르 5.6(2.5 g, 6.4 mmol)의 용액에 리튬 테트라하이드로보레이트(450 mg, 20 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시키고 물로 켄칭시키고 난 후 이어서 pH를 3-4로 조정하기 위해 1N HCl로 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 취합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 알코올 6.1을 수득하였으며, 이것을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 수율: 100%.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.24(m, 1H), 7.10(m, 1H), 6.83(m, 2H), 3.90-3.80(m, 4H), 3.37(m, 1H), 3.18(m, 2H), 2.33(m, 1H), 1.96-1.58(m, 6H), 1.47(s+m, HH).
1H NMR(400MHz, DMSO d6) δ 7.51(s, 1H), 7.29(t, 1H), 7.22(s, 4H), 7.10(d, 1H), 7.05(d, 1H), 6.97(s, 1H), 5.90(s, 1H), 3.63(m, 2H), 3.41(m, 2H), 3.32(m, 2H), 3.20(m, 2H), 1.80(m, 4H), 1.42(s, 9H), 1.10(m, 6H).
6.3의 제조:
실온에서 메틸렌 클로라이드(10 mL) 중의 에틸 디아조아세테이트(6.2)(1.22 mL, 11.6 mmol)의 용액에 메틸렌 클로라이드(20 mL) 중의 알코올 6.1(1.15 g, 3.31 mmol) 및 로듐(II) 아세테이트 이합체(16 mg, 0.036 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔여물을 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산(1:4)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에스테르 6.3을 수득하였다. 수율: 60%.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.26(m, 1H), 7.10(m, 1H), 6.86(m, 2H), 4.21(q, 2H), 4.11(d, 1H), 4.04(d, 1H), 3.88(m, 2H), 3.65(m, 2H), 3.38(m, 1H), 3.10(m, 2H), 2.43(m, 1H), 2.01(dd, 1H), 1.83-1.58(m, 4H), 1.48(s + m, HH).
6.4의 제조:
메탄올(20 mL), 테트라히드로푸란(20 mL) 및 물(20 mL)의 혼합물 중의 에스테르 6.3(1.12 g, 2.58 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물(672 mg, 16 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공하에서 농축시키고 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성층을 pH ~4에 도달될 때까지 1N HCl로 산성화시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 취합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜, 카르복시산 6.4를 수득하였으며, 이것을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 수율: 99.3%.
1H NMR(400MHz, DMSO d6) δ 12.60(s, 1H), 7.30(m, 1H), 7.08(m, 1H), 6.88(m, 1H), 6.79(m, 1H), 4.07(d, 1H), 3.99(d, 1H), 3.70(m, 1H), 3.58(m, 3H), 3.30(m, 1H), 3.0(m, 2H), 2.32(m, 1H), 2.15(m, 1H), 1.60(m, 4H), 1.40(s + m, HH).
6.5의 제조:
아세토니트릴(25 mL) 중의 카르복시산 6.4(609 mg, 1.5 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(1.1 mL, 6.2 mmol) 및 디에틸아민(1.6)(0.45 mL, 4.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음-욕으로 냉각시키고 TBTU(580 mg, 0.0018 mol)를 소분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고; 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 그 결과 얻어진 용액을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용를의 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였으며, 이것을 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산(1:1)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 68%.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.26(m, 1H), 7.10(m, 1H), 6.85(m, 2H), 4.07(d, 1H), 4.0(d, 1H), 3.86(m, 2H), 3.62(m, 2H), 3.40-3.30(m, 5H), 3.05(m, 2H), 2.42(m, 1H), 1.98(m, 1H), 1.77(m, 3H), 1.56(t, 1H), 1.43(s+m, HH), 1.20(t, 3H), 1.13(t, 3H).
6A의 제조:
메틸렌 클로라이드(6 mL) 중의 6.5(450 mg, 0.98 mmol)의 용액에 디에틸 에테르(20 mL) 중의 2.0M의 무수 염화수소 용액을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르(80 mL)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 상청액을 가만히 따라내고, 잔여물을 디에틸 에테르로 3회 세척하고, 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 그 결과 얻어진 용액을 진공하에서 농축시켜 이의 염산 염으로 분리되는 6A를 수득하였다. 수율: 94%.
1H NMR(400MHz, DMSO d6) δ 9.04(brs, 2H), 7.30(m, 1H), 7.10(m, 1H), 6.90(m, 1H), 6.80(m, 1H), 4.15(d, 1H), 4.1(d, 1H), 3.53(m, 2H), 3.22-2.90(m, 9H), 2.36(m, 1H), 2.13(m, 1H), 1.90-1.50(m, 6H), 1.10(t, 3H), 1.02(t, 3H). 질량 스펙트럼 분석 m/z = 361.4(M+H)+
실시예 7A
7.2의 제조:
건식 테트라히드로푸란(90 mL) 중의 7.1(4 g, 8.6 mmol, 1 eq.)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(497 mg, 0.43 mmol, 0.05 eq.)을 첨가하고 뒤이어 테트라히드로푸란(27.5 mL, 13.7 mmol, 1.6 eq.) 중의 (5-에톡시-5-옥소펜틸)징크(II) 브로마이드 2.6의 0.5M 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 10시간 동안 교반하고 난 다음 실온에서 염화암모늄 수용액(100 mL)으로 켄칭시켰다. 생성물을 디에틸 에테르(3 x 100 mL)로 추출하고, 취합된 추출물을 브라인으로 세 척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: 헥산/에틸 아세테이트 혼합물의 극성을 증가시킴). 수율: 58%.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.06(m, 1H), 6.92(m, 1H), 6.83(m, 1H), 5.79(s, 1H), 4.13(q, 2H), 3.64-3.28(m, 4H), 2.64(s, 2H), 2.41(t, 2H), 2.33(t, 2H), 1.74-1.35(m, 17H), 1.25(t, 3H). 질량 스펙트럼 분석 m/z = 446.85(M+H)+
7.3의 제조:
에틸 아세테이트(50 mL) 중의 7.2(2.2 g, 4.9 mmol, 1 eq.)의 용액에 팔라듐[440 mg, 활성화된 탄소 상에서 10 wt.%(건식 기준), 20% wt. eq.]을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 수소 기구를 사용하여 수소 대기하에서 교반하였다. 활성화된 탄소 상의 팔라듐을 셀리트 패드로 여과시키고 여액을 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: 에틸 아세테이트/헥산 혼합물의 극성을 증가시킴). 수율: 73 %
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.01-6.92(m, 2H), 6.80(m, 1H), 4.13(q, 2H), 3.52(m, 1H), 3.41(m, 2H), 3.29(m, 1H), 2.79(m, 1H), 2.66(m, 1H), 2.47(m, 1H), 2.32(m, 2H), 1.89(m, 2H), 1.76-1.29(m, 19H), 1.25(t, 3H).
질량 스펙트럼 분석 m/z = 448.86(M+H)+
7.4의 제조:
메탄올(20 mL), 테트라히드로푸란(20 mL) 및 물(20 mL)의 혼합물 중의 7.3(1.6 g, 3.6 mmol, 1 eq.)의 용액에 수산화리튬 일수화물(0.61 g, 14.5 mmol, 4 eq.)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 휘발성물질을 감압하에서 제거하고, 잔여 수용액을 pH 2-3에 도달될 때까지, 1N 염산으로 산성화시켰다. 생성물을 디클로로메탄(3 x 100 mL)으로 추출하고 취합된 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수율: 80 %
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.00-6.89(m, 2H), 6.78(m, 1H), 3.49(m, 1H), 3.39(m, 2H), 3.28(m, 1H), 2.75(m, 1H), 2.64(m, 1H), 2.46(m, 1H), 2.31(m, 2H), 1.87(m, 2H), 1.73-1.12(m, 19H). 질량 스펙트럼 분석 m/z = 418.87(M-H)-
7A의 제조 :
디클로로메탄(15 mL) 중의 7.4(0.3 g, 0.7 mmol, 1 eq.)의 용액에 디에틸 에테르(2.1 mL, 4.2 mmol, 6 eq.) 중의 2.0M의 무수 염화수소 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하고 디에틸 에테르(2 mL, 4 mmol, 5.7 eq.) 중의 2.0M의 무수 염화수소 용액의 추가량을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 또 다른 10시간 동안 교반하고 난 다음, 감압하에서 농축시켜 산으로써 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: 메탄올/디클로로메탄 혼합물의 극성을 증가시킴). 정제 및 건조 단계에서, 상기 산은 메틸 에스테르 7A로 전환되었으며, 이의 염산 염으로 분리 되었다. 수율: 81 %
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.60(s,b, 2H), 7.10(m, 2H), 6.93(m, 1H), 3.58(s, 3H), 3.11(m, 2H), 2.98(m, 2H), 2.75(m, 2H), 2.48(m, 1H), 2.33(m, 2H), 1.88(m, 2H), 1.65-1.13(m, 10H). 질량 스펙트럼 분석 m/z = 334.3(M+H)+
실시예 7B
7.5의 제조:
실온에서 아세토니트릴(30 mL) 중의 7.4(1.2 g, 2.86 mmol, 1 eq.)의 용액에 디이소프로필에틸아민(1.09 mL, 6.3 mmol, 2.2 eq.), 디에틸아민 1.6(0.6 mL, 5.72 mmol, 2 eq.)을 서서히 첨가하고, 10분후, 0℃에서 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)(1.01 g, 3.15 mmol, 1.1 eq.)를 분할하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 휘발성물질을 감압하에서 제거하고 잔여물을 에틸 아세테이트(200 mL)에 용해시켰다. 그 결과 얻어진 용액을 1M 중탄산나트륨 수용액(3 x 50 mL), 브라인으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: 헥산/에틸 아세테이트 혼합물의 극성을 증가시킴). 수율: 88 %
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.97(m, 2H), 6.79(m, 1H), 3.57-3.24(m, 8H), 2.79(m, 1H), 2.65(m, 1H), 2.48(m, 1H), 2.31(m, 2H), 1.90(m, 2H), 1.80-1.53(m, 3H), 1.50-1.19(m, 16H), 1.17(t, 3H), 1.11(t, 3H). 질량 스펙트럼 분석 m/z = 475.53(M+H)+
7B의 제조:
반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 수소 기구를 사용하여 수소 대기하에서 교반하였다. 활성화된 탄소 상의 팔라듐을 셀리트 패드로 여과시키고 여액을 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물컬럼 크로마토그래피로 정제하여(용리액: 에틸 아세테이트/헥산 혼합물의 극성을 증가시킴) 이의 염산 염으로 분리된 8A를 수득하였다. 수율: 53 %
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.92(dd, 1H), 6.83-6.78(m, 2H), 4.01-3.69(m, 2H), 3.43-3.25(m, 5H), 3.08-2.80(m, 2H), 2.32(m, 2H), 1.95(m, 1H), 1.86(m, 1H), 1.82-1.60(m, 5H), 1.57-1.31(m, 14H), 1.17(t, 3H), 1.11(t, 3H). 질량 스펙트럼 분석 m/z = 357.4(M+H)+
실시예 8B
8.6의 제조:
실온에서 테트라히드로푸란(300 mL) 중의 에놀 트리플레이트 8.5(40.0 g, 78.2 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란(200 mL, 100 mmol) 중의 5-에톡시-5-옥소펜틸브롬화아연(2.6)의 0.5M 용액을 첨가하고 나서 뒤이어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(4.1 g, 3.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃ 밤새 교반하였 다. 테트라히드로푸란(160 mL, 80 mmol) 중의 5-에톡시-5-옥소펜틸브롬화아연(2.6)의 0.5M 용액의 추가량을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 50℃에서 추가 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 취합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 용리액으로서 에틸 아세테이트:헥산(1:3)을 사용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 78.3%.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.26(m, 7.35(m, 5H), 7.02(d, 1H), 6.80(d, 1H), 6.68(dd, 1H), 5.72(s, 1H), 5.13(s, 2H), 4.10(q, 2H), 3.80(s, 3H), 3.58(m, 2H), 3.43(m, 2H), 2.60(s, 2H), 2.43(t, 2H), 2.30(t, 2H), 1.70-1.40(m, 8H), 1.23(t, 3H).
8.7의 제조:
메탄올-테트라히드로푸란-물(300 m1-300 m1-300 mL)의 혼합물 중의 8.6(30.Og, 61.02 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물(16 g, 38 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공하에서 농축시키고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성층을 pH ~4에 도달될 때까지 1N HCl로 산성화시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 취합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 카르복시산 8.7을 수득하였으며, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수율: 98.8%.
1H NMR(400MHz, DMSO d6) δ 12.0(brs, 1H), 7.32(m, 5H), 7.10(d, 1H), 6.80(d, 1H), 6.71(dd, 1H), 5.82(s, 1H), 5.08(s, 2H), 3.73(s, 3H), 3.48-3.38(m, 4H), 2.60(s, 2H), 2.40(t, 2H), 2.25(t, 2H), 1.53-1.32(m, 8H).
아세토니트릴(60OmL) 중의 카르복시산 8.7(27.96 g, 60.32 mol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(41.0 mL, 233 mmol) 및 디에틸아민(17.0 mL, 163.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음-욕으로 냉각시키고 TBTU(25.2 g, 78.5 mol)를 소분획으로 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 그 결과 얻어진 용액을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였으며, 이를 용리액으로서 에틸 아세테이트:헥산(2:1)을 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 아미드 8.8을 수득하였다. 수율: 96.5%.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.33(m, 5H), 7.03(d, 1H), 6.82(d, 1H), 6.70(dd, 1H), 5.72(s, 1H), 5.12(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.60(m, 2H), 3.42-3.30(m, 6H), 2.60(s, 2H), 2.45(t, 2H), 2.30(t, 2H), 2.70(m, 2H), 1.58-1.42(m, 6H), 1.15(t, 3H), 1.10(t, 3H).
8B의 제조:
화합물 8.8(569 mg, 1.1 mmol)을 메탄올(30 mL)에 용해시키고 용액을 실온에 서 2일 동안 10% Pd/C(180 mg) 존재하에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올/수산화암모늄(10:1:1)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 8B를 수득하였다. 수율: 100%.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.97(d, 1H), 6.80(d, 1H), 6.68(dd, 1H), 3.79(s, 3H), 3.38(q, 2H), 3.30(q, 2H), 2.90-2.70(m, 6H), 2.42(d, 1H), 2.30(m, 2H), 1.92(m, 2H), 1.68(m, 4H), 1.38(m, 7H), 1.18(t, 3H), 1.10(t, 3H).
질량 스펙트럼 분석 m/z = 387.4(M+H)+
실시예 8C
8C의 제조:
-50℃에서 메틸렌 클로라이드 중의 화합물 8.8의 용액에 메틸렌 클로라이드(12 mL, 12 mmol) 중의 보론 트리브로마이드의 1.0M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -50℃ 내지 -10℃ 사이에서 1시간 동안 교반하고 난 다음 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1N HCl로 켄칭시키고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 수성상을 3N 수산화나트륨으로 pH ~9에 도달될 때까지 염기성화시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 추출물을 취합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 화합물 8.9을 메탄올(50 mL)에 용해시키고 용액을 2일 동안 10% Pd/C(200 mg) 존재하에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고 여액을 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 용리액 으로써 메틸렌 클로라이드/메탄올/수산화암모니아(8:1:1)를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 8C를 수득하였다. 수율: 53.5%(2 단계).
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.90(d, 1H), 6.78(d, 1H), 6.60(dd, 1H), 4.70(brs, 1H), 3.38(q, 2H), 3.30(q, 2H), 2.90(m, 2H), 2.77(m, 3H), 2.63(d, 1H), 2.40(d, 1H), 2.30(t, 2H), 1.90(m, 2H), 1.65(m, 3H), 1.40(m, 6H), 1.18-1.10(m, 8H).
질량 스펙트럼 분석 m/z = 373.4(M+H)+
실시예 9A
9.1의 제조:
8.8(30.2 g, 58.2 mmol)에서 부터 제조된 미정제 8.9를 메틸렌 클로라이드(600 mL)에 용해시키고 상기 용액에 트리에틸아민(13 mL, 93 mmol)과 뒤이어 디-터트-부틸디카보네이트(12.8 g, 58.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 용리액으로써 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드(1:1)를 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 페놀 9.1을 수득하였다. 수율: 66.4%(2 단계).
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.98(d, 1H), 6.87(d, 1H), 6.73(s, 1H), 6.68(dd, 1H), 5.70(s, 1H), 3.46-3.30(m, 8H), 2.60(s, 2H), 2.40(t, 2H), 2.32(t, 2H), 1.73(m, 2H), 1.58-1.40(m, 15H), 1.18(t, 3H), 1.10(t, 3H).
9.2의 제조:
에틸 아세테이트(600 mL) 중의 화합물 9.1(15.0 g, 31.87 mmol)의 용액을 실온에서 2일 동안 10% Pd/C(4.5 g) 존재하에서 수소화시켰다. 혼합물을 셀리트를 통해 여과시켰다. 여액을 감압하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 용리액으로서 에틸 아세테이트:헥산(1:1)을 사용하는 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 95%.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.98(d, 1H), 6.87(d, 1H), 6.73(s, 1H), 6.68(dd, 1H), 6.92(s, 1H), 6.88(d, 1H), 6.82(d, 1H), 6.62(dd, 1H), 3.50(m, 1H), 3.35(m, 7H), 2.72(m, 1H), 2.60(d, 1H), 2.40(d, 1H), 2.31(t, 2H), 1.85-1.56(m, 6H), 1.46(s, 9H), 1.40-1.30(m, 6H), 1.20(t, 3H), 1.12(t, 3H).
9.3의 제조:
메틸렌 클로라이드(100 mL) 중의 페놀 9.2(3.21 g, 6. 8 mmol)의 용액에 트리에틸아민(2.37 mL, 17 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)(83 mg, 0.68 mol)을 첨가하고, 뒤이어 N-페닐비스(트리플루오로메탄설폰이미드)(7.9)(3.3 g, 9.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 용리액으로써 에틸 아세테이트:헥산(1:1)를 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 트리플레이트 9.3을 수득하였다. 수율: 92.5%.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.10(m, 1H), 7.0(dd, 1H), 3.50-3.27(m, 8H), 2.82(m, 1H), 2.70(d, 1H), 2.50(d, 1H), 2.30(m, 2H), 1.90(m, 2H), 1.62(m, 4H), 1.45(s, 9H), 1.38-1.28(m, 6H), 1.20(t, 3H), 1.10(t, 3H).
9.4의 제조:
N,N-디메틸포름아미드(25 mL) 중의 트리플레이트 9.3(3.75 g, 6.2 mmol)의 용액에 메탄올(10 mL), 트리에틸아민(1.4 mL, 10 mol), 1,3- 비스(디페닐포스피노)프로판(207 mg, 0.502 mmol)을 첨가하고 뒤이어 팔라듐 아세테이트(113 mg, 0.503 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 ~ 65℃로 가열하고 4시간 동안 반응 용액으로부터 일산화탄소가 뽀글뽀글 생성되게 하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르로 희석시키고, 물, 브라인으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 용리액으로서 에틸 아세테이트:헥산(2:1)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 에스테르 9.4를 수득하였다. 수율: 84.6%.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.93(d, 1H), 7.73(dd, 1H), 7.10(d, 1H), 3.90(s, 3H), 3.50-3.30(m, 8H), 2.85(m, 1H), 2.72(d, 1H), 2.58(d, 1H), 2.31(m, 2H), 2.00(m, 2H), 1.68(m, 4H), 1.45(s, 9H), 1.40-1.28(m, 6H), 1.19(t, 3H), 1.11(t, 3H).
9.5의 제조:
메탄올(40 mL), 테트라히드로푸란(40 mL) 및 물(40 mL)의 혼합물 중의 화합물 9.4(2.6 g, 5.05 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물(1.35 g, 32 mmol)을 첨가 하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공하에서 농축시키고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성층을 pH ~4에 도달될 때까지 1N HCl로 산성화시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 취합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 카르복시산 9.5을 수득하였으며, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수율: 93.7%.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.0(d, 1H), 7.8(dd, 1H), 7.10(d, 1H), 3.50-3.30(m, 8H), 2.82(m, 1H), 2.71(d, 1H), 2.58(d, 1H), 2.35(m, 2H), 2.00(m, 2H), 1.70(m, 4H), 1.44(s, 9H), 1.40- 1.28(m, 6H), 1.20(t, 3H), 1.10(t, 3H).
9A의 제조:
메틸렌 클로라이드(5 mL) 중의 화합물 9.5(420 mg, 0.84 mmol)의 용액에 디에틸 에테르(15 mL) 중의 2.0M의 무수 염화수소 용액을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 밤새 교반하고, 디에틸 에테르로 희석하였다. 상청액을 가만히 따라내고 잔여물을 디에틸 에테르로 3회 세척하고, 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 그 결과 얻어진 용액을 진공하에서 농축시키고 이의 염산 염으로 분리되는 9A를 수득하였다. 수율: 100%.
1H NMR(400 MHz, DMSO d6) δ 12.80(s, 1H), 8.78(brs, 2H), 7.89(d, 1H), 7.69(dd, 1H), 7.20(d, 1H), 3.28(m, 4H), 3.10(m, 2H), 3.0(m, 2H), 2.81(m, 2H), 2.60(d, 1H), 2.30(t, 2H), 1.91(m, 2H), 1.60-1.20(m, 10H), 1.10(t, 3H), 1.10(t, 3H). 질량 스펙트럼 분석 m/z = 401.5(M+H)+
실시예 9B
9.7a의 제조:
아세토니트릴(35 mL) 중의 카르복시산 9.5(500 mg, 1.0 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(1.18 mL, 6.71 mmol) 및 1,4- 디옥산(9.6a)(20 mL, 10 mmol) 중의 0.5M 암모니아 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음-욕으로 냉각시키고 TBTU(389 mg, 0.00121 mol)를 소분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용액을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였으며, 이것을 용리액으로서 아세톤/헥산(1: 1)을 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 아미드 9.7a를 수득하였다. 수율: 90%.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.80(d, 1H), 7.60(dd, 1H), 7.10(d, 1H), 7.0(brs, 1H), 5.56(brs, 1H), 3.46-3.30(m, 8H), 2.88(m, 1H), 2.72(d, 1H), 2.57(d, 1H), 2.37(t, 2H), 1.89(m, 3H), 1.70(m, 2H), 1.46(s, 9H), 1.40-1.28(m, 7H), 1.18(t, 3H), 1.09(t, 3H).
9B의 제조:
메틸렌 클로라이드(5 mL) 중의 아미드 9.7a(450 mg, 0.9 mmol)의 용액에 디에틸 에테르(15 mL) 중의 2.0M의 무수 염화수소 용액을 첨가하였다. 반응액을 실 온에서 6시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르(80 mL)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 상청액을 가만히 따라내고, 잔여물을 디에틸 에테르로 3회 세척하고, 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 그 결과 얻어진 용액을 진공하에서 농축시켜 이의 염산 염으로 분리되는 9B를 수득하였다.수율: 93%.
1H NMR(400 MHz, DMSO d6) δ 8.80(brs, 2H), 7.92(s, 1H), 7.80(d, 1H), 7.60(dd, 1H), 7.29(s, 1H), 7.12(d, 1H), 3.30(m, 4H), 3.15(m, 2H), 3.0(m, 2H), 2.80(m, 2H), 2.58(d, 1H), 2.30(t, 2H), 1.98(m, 2H), 1.60-1.20(m, 10H), 1.10(t, 3H), 1.0(t, 3H). 질량 스펙트럼 분석 m/z = 400.5(M+H)+
실시예 9C
9C의 제조:
9C(염산 염)을 하기 사항을 제외하고는 9B(염산 염)에 대하여 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 획득하였다: 단계 9.7: 9.6a를 9.6b로 대체하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO d6) δ 8.88(brs, 2H), 8.40(brs, 1H), 7.79(d, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.12(d, 1H), 3.28(m, 4H), 3.11(m, 2H), 3.0(m, 2H), 2.80(m, 5H), 2.60(d, 1H), 2.30(t, 2H), 1.98(m, 2H), 1.60-1.20(m, 10H), 1.10(t, 3H), 1.0(t, 3H). 질량 스펙트럼 분석 m/z = 414.5(M+H)+
실시예 9D
9D의 제조:
9D(염산 염)를 하기 사항을 제외하고는 9B(염산 염)에 대하여 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 획득하였다: 단계 9.7: 9.6a를 2.3c로 대체하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO d6) δ 8.80(brs, 2H), 8.40(t, 1H), 7.80(d, 1H), 7.60(dd, 1H), 7.12(d, 1H), 3.28(m, 6H), 3.10(m, 2H), 3.0(m, 2H), 2.80(m, 2H), 2.56(d, 1H), 2.30(t, 2H), 1.98(m, 2H), 1.60-1.20(m, 10H), 1.10(m, 6H), 1.0(t, 3H). 질량 스펙트럼 분석 m/z = 428.5(M+H)+
표 A
Figure 112008076917338-PCT00024
Figure 112008076917338-PCT00025
Figure 112008076917338-PCT00026
Figure 112008076917338-PCT00027
Figure 112008076917338-PCT00028
E. 생물학적 활성
실시예 1A-9D에서 확인되는 최종 화합물의 효능을 분리된 세포주에서 발현되는 클로닝된 인간 μ, κ 및 δ 오피오이드 수용체에 대한 비선택적인 오피오이드 길항제인 [3H]디프레노르핀의 결합을 억제하는 각 화합물의 농도 범위의 활성을 시험함으로써 결정하였다. IC50값을 윈도우용 그래프패드 프리즘 버전 3.00(GraphPad Prism version 3.00)(GraphPad Software, San Diego)을 사용하여 데이터의 비선형의 분석으로 수득하였다. Ki 값을 IC50 값의 쳉-프루소프 보정(Cheng-Prusoff corrections)에 의해 수득하였다.
수용체 결합
수용체 결합 방법(DeHaven and DeHaven-Hudkins, 1998)은 문헌[Raynor et al. (1994)]의 방법을 변형한 방법이었다. 완충용액 A에 희석시킨 후, 균질화된 250 ㎕ 중의 막 단백질(10-80 ㎍)을 96-웰 디프(deep)-웰 폴리스티렌 적정 플레이트(Beckman) 내의 250 ㎕의 완충액 A 중의 시험 화합물 및 [3H]디프레노르핀(0.5 내 지 1.0 nM, 40,000 내지 50,000 dpm)을 함유하는 혼합물에 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 인큐베이션시킨 후, 샘플을 물 중의 0.5%(w/v) 폴리에틸렌이민 및 0.1%(w/v) 우혈청 알부민의 용액에 사전 침지된 GF/B 필터를 통해 여과시켰다. 필터를 1 mL의 저온의 50 mM Tris HC1(pH 7.8)로 4회 헹구고, 필터상에 잔류하는 방사능을 신틸레이션 분광법으로 결정하였다. 비특이적 결합을 적정 곡선의 최소값으로 결정하고, 10 μM 날록손을 함유하는 분리 검정 웰로 확증하였다. 윈도우용 그래프패드 프리즘® 버전 3.00(GraphPad Software, San Diego, CA)를 이용하여 12 포인트의 적정 곡선의 비선형 회귀 적합도로부터 유래된 IC50 값의 쳉-프루소프 보정에 의해 Ki 값을 결정하였다.
억제제(Ki)에 대한 평형 해리 상수를 결정하기 위해, 다양한 농도의 시험 화합물의 존재하에서의 방사성리간드 결합(cpm)을 측정하였다. 방사성 리간드 결합의 절반-최대 억제(half-maximal inhibition, EC50)를 생성시키는 농도를 하기의 방정식에 대한 최적의 비선형 회귀 적합도로부터 결정하였다:
Figure 112008076917338-PCT00029
여기서, Y는 각각의 농도의 시험 화합물에 결합된 방사성 리간드의 양이고, 하한은 무제한적 농도의 시험 화합물의 존재하에서 결합된 방사성리간드의 계산된 양이고, 상한은 시험 화합물의 부재 하에서 결합된 방사성 리간드의 계산된 양이 고, X는 시험 화합물의 농도의 대수이고, LogEC50은 결합된 방사성 리간드의 양이 상한과 하한 사이의 중간(half-way)인 경우에 시험 화합물의 농도의 대수이다. 비선형 회귀 적합도를 프로그램 프리즘®(GraphPad Software, San Diego, CA)를 사용하여 수행하였다. 이후, Ki 값을 하기의 방정식에 의해 EC50 값으로부터 결정하였다,
Figure 112008076917338-PCT00030
여기서, [리간드]는 방사성 리간드의 농도이고, Kd는 방사성리간드에 대한 평형 해리 상수이다.
수용체 매개성 [ 35 S]GTPγS 결합
각각의 수용체에서의 화합물의 효능 및 효력을 수용체 결합을 측정하기 위해 사용되는 동일한 막 제조물에서의 수용체-매개성 [35S]GTPγS 결합을 이용한 문헌[Selley et al., 1997 and Traynor and Nahorski, 1995]에 소개된 방법을 변형하여 평가하였다. 96-웰 플래시플레이츠®(FlashPlates)(Perkin Elmer Life Sciences, Inc, Boston, MA)에서 검정을 수행하였다. 적절한 수용체(50-100 ㎍의 단백질)를 발현하는 CHO 세포로부터 제조된 막을 50 mM Tris-HCl 완충용액(pH 7.8) 중의 길항제를 지니거나 지니지 않는 효능제, 100 pM [35S]GTPγS(약 100,000 dpm), 3.0μM GDP, 75 mM NaCl, 15 mM MgCl2, 1.0 mM 에틸렌 글리콜-비스(β-아미노에틸 에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산, 1.1 mM 디티오트레이톨, 10 ㎍/mL 류펩틴, 10 ㎍/mL 펩타틴 A, 200 ㎍/mL 바시트라신, 및 0.5 ㎍/mL 아프로티닌을 함유하는 검정 혼합물에 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 인큐베이션시킨 후, 플레이트를 밀봉하고, 5분 동안 스윙잉 버켓 로터(swinging bucket rotor)에서 800 x g로 원심분리시키고, 탑카운트 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터(TopCount microplate scintillation counter)(Packard Instrument Co., Meriden, CT)를 사용하여 결합 방사능을 결정하였다.
윈도우용 그래프패드 프리즘® 버전 3.00(GraphPad Software, San Diego, CA)을 이용하여 1.0의 기울기 인자를 지니는 S자 형태의 용량-반응에 대한 4-파라미터 방정식에 대해 8- 또는 12-포인트의 비선형 회귀 적합도로부터 효능제에 대한 EC50 값을 결정하였다.
IC50 값을 결정하기 위해, 효능제 자극성 [35S]GTPγS 결합의 절반-최대 억제를 발생시키는 농도인, 고정된 농도의 효능제 및 다양한 농도의 길항제의 존재하에서 결합된 [35S]GTPγS의 양을 측정하였다. 고정된 농도의 효능제는 [35S]GTPγS 결합의 상대적 최대 자극의 80%를 발생시키는 농도인 EC80 이었다. μ, δ, 및 κ 오 피오이드 수용체를 통한 [35S]GTPγS 결합을 자극하기 위해 효능제 로퍼아미드(100 nM), U50, 488(50 nM), 및 BW373U86(2.0 nM)을 각각 사용하였다. 윈도우용 그래프패드 프리즘® 버전 3.00을 이용하여 1.0의 기울기 인자를 지니는 S자 형태의 용량-반응을 위한 4-파라미터 방정식에 대한 데이터의 최적의 비선형 회귀 적합도로부터 IC50값을 결정하였다.
F. 생물학적 결과
화합물의 효능을 분리된 세포주에서 발현되는 클로닝된 인간 μ, κ 및 δ 오피오이드 수용체에 대한 비선택적인 오피오이드 길항제인 [3H]디프레노르핀의 결합을 억제하는 각각의 화합물의 농도 범위의 능력을 시험함으로써 결정하였다. 시험된 모든 화합물(실시예 1A-9D)은 클로닝된 인간 오피오이드 수용체에 강한 친화력으로 결합하였다. 이들 화합물은 높은 선택성 δ/κ 및 δ/μ를 나타내었다. 리간드의 효능을 클로닝된 인간 δ 오피오이드 수용체를 함유하는 막에 대한 [35S]GTPγS 결합을 자극시키는 이들의 능력으로 평가하였다. 시험된 모든 화합물은 나노몰 범위의 EC50을 지니는 δ 오피오이드 수용체에서 길항제이었다. 실시예 9D(ADC02066447)(표 1)는 각각, 632 nM, 0.47 nM 및 96 nM의 친화력(Ki 값으로 표현됨)으로 μ, δ 및 κ 오피오이드 수용체에 결합하였다. 더욱이, 실시예 9D는 시험관내에서 유효한 δ 효능제 활성(EC50 = 8.1 nM)을 나타내었다.
탄소 범위 또는 용량 범위와 같은, 범위가 본원에 사용될 때, 상기 범위내의 범위 및 특정 구체예들의 모든 조합 및 하위조합이 포함되도록 의도된다.
본 명세서에 언급되거나 기술된 각각의 특허, 특허 출원 및 공개 문헌의 교시내용은 이들의 전체내용이 참고문헌으로서 본원에 포함된다.
당업자는 본 발명의 사상을 벗어남이 없이, 본 발명의 바람직한 구체예에 대해 다수의 변화 및 변형이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.
통상의 기술자는 수많은 변형 및 변경이 본 발명의 바람직한 구체예들에 대해 이루어질 수 이 ㅆ으며, 그러한 변형 및 변경은 본 발명의 사상을 벗어나지 아니한체 이루어질 수 있다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 첨부된 특허청구범위가 본 발명의 진정한 사상 및 범위 내에 속하는 것과 같은 그러한 모든 균등범위의 변화를 포함하도록 의도된다.

Claims (132)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112008076917338-PCT00031
    상기 식에서,
    W는 알킬렌이고;
    Z는 알콕시, -C(=O)-R2, -NR3-C(=O)-R4, 또는 -NR3S(=O)m알킬이며; 각각의 R1은 독립적으로 카르복시, 히드록시, 알콕시, 할로, 아미노카르보닐, N-알킬아미노카르보닐, 또는 N,N-디알킬아미노카르보닐이고;
    R2는 -NR5R6 또는 알콕시이며;
    R3 및 Ra는 각각 독립적으로 H 또는 알킬이고;
    R4는 알킬 또는 -NR5R6이며;
    R5 및 R6는 각각 독립적으로 H 또는 알킬이거나, R5 및 R6는 이들이 연결되는 질소 원자와 함께 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하는데, 상기 헤테로시클로알킬 고리 탄소 원자 중 1 또는 2개는 각각 독립적으로 -O-, -S-, -N(R7)-, -N(R8)-C(=O)-, 또는 -C(=O)-N(R9)-로 대체되거나 비대체되며;
    R7, R8, 및 R9은 각각 독립적으로 H 또는 알킬이고;
    X는 -CH2-, -S(=O)m- 또는 -O-이며;
    A 및 B는 각각 H이거나, 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 이중 결합을 형성하고;
    각각의 m은 독립적으로 0, 1, 또는 2이며;
    p 및 t는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
    s는 1 또는 2이며;
    단, p + s의 합은 1, 2, 또는 3이다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 A 및 B가 각각 H인 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 A 및 B가 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 이중 결합을 형성하는 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 X가 -O-인 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 X가 -CH2-인 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 Ra가 H인 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 p 및 s의 합이 2 또는 3인 화합물.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 p 및 s가 각각 1인 화합물.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 Z가 -C(=O)-R2인 화합물.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 R2가 -NR5R6인 화합물.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 R5 및 R6가 각각 독립적으로 H 또는 알킬인 화합물.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 R5 및 R6가 각각 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬인 화합 물.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 R5 및 R6가 각각 독립적으로 C1-4 알킬인 화합물.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 R5 및 R6가 각각 독립적으로 C2-3 알킬인 화합물.
  15. 제 6항에 있어서, 하기 화학식 II를 갖는 화합물:
    Figure 112008076917338-PCT00032
    .
  16. 제 15항에 있어서, 상기 A 및 B가 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 이중 결합을 형성하는 화합물.
  17. 제 16항에 있어서, 상기 Z가 -C(=O)-R2, -NR3-C(=O)-R4, 또는 -NR3S(=O)2알킬 인 화합물.
  18. 제 17항에 있어서, 상기 Z가 -C(=O)-R2인 화합물.
  19. 제 18항에 있어서, 상기 R2가 -NR5R6인 화합물.
  20. 제 19항에 있어서, 상기 R5 및 R6가 각각 독립적으로 C2-3알킬인 화합물.
  21. 제 20항에 있어서, 상기 p 및 s의 합이 2 또는 3인 화합물.
  22. 제 21항에 있어서, 상기 p 및 s가 각각 1인 화합물.
  23. 제 22항에 있어서, 상기 t가 0인 화합물.
  24. 제 15항에 있어서, 상기 A 및 B가 각각 H인 화합물.
  25. 제 24항에 있어서, 하기 화학식 III을 갖는 화합물:
    Figure 112008076917338-PCT00033
    상기 식에서,
    Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 H, 카르복시, 히드록시, 알콕시, 할로, 아미노카르보닐, N-알킬아미노카르보닐, 또는 N,N-디알킬아미노카르보닐이다.
  26. 제 25항에 있어서, 상기 p 및 s의 합이 2 또는 3인 화합물.
  27. 제 26항에 있어서, 상기 Z가 -C(=O)-R2, -NR3-C(=O)-R4, 또는 -NR3S(=O)2알킬인 화합물.
  28. 제 27항에 있어서, 상기 Z가 -C(=O)-R2인 화합물.
  29. 제 28항에 있어서, 상기 R2가 -NR5R6인 화합물.
  30. 제 29항에 있어서, 상기 R5 및 R6가 각각 독립적으로 C2-3알킬인 화합물.
  31. 제 30항에 있어서, 상기 p 및 s가 각각 1인 화합물.
  32. 제 31항에 있어서, 상기 Q1 및 Q2 중 하나 이상이 H인 화합물.
  33. 제 32항에 있어서, 상기 Q1 및 Q2가 각각 H인 화합물.
  34. 제 32항에 있어서, 상기 Q1 및 Q2 중 하나가 카르복시, 히드록시, 알콕시, 할로, 아미노카르보닐 또는 N-알킬아미노카르보닐인 화합물.
  35. 제 34항에 있어서, 상기 할로가 플루오로이고, N-알킬아미노카르보닐이 N-C1-3알킬아미노카르보닐인 화합물.
  36. 제 35항에 있어서, 상기 Q가 카르복시, 히드록시, 알콕시, 플루오로, 아미노 카르보닐, 또는 N-C1-3알킬아미노카르보닐인 화합물.
  37. 제 34항에 있어서, 상기 Q1이 히드록시 또는 알콕시인 화합물.
  38. 제 6항에 있어서, 하기 화학식 IV를 갖는 화합물:
    Figure 112008076917338-PCT00034
    .
  39. 제 38항에 있어서, 상기 A 및 B가 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 이중 결합을 형성하는 화합물.
  40. 제 39항에 있어서, 상기 Z가 -C(=O)-R2, -NR3-C(=O)-R4, 또는 -NR3S(=O)2알킬인 화합물.
  41. 제 40항에 있어서, 상기 Z가 -C(=O)-R2인 화합물.
  42. 제 41항에 있어서, 상기 R2가 -NR5R6인 화합물.
  43. 제 42항에 있어서, 상기 R5 및 R6가 각각 독립적으로 C2-3알킬인 화합물.
  44. 제 43항에 있어서, 상기 p 및 s의 합이 2 또는 3인 화합물.
  45. 제 44항에 있어서, 상기 p 및 s가 각각 1인 화합물.
  46. 제 45항에 있어서, 상기 t가 0인 화합물.
  47. 제 38항에 있어서, 상기 A 및 B가 각각 H인 화합물.
  48. 제 47항에 있어서, 하기 화학식 V를 갖는 화합물:
    Figure 112008076917338-PCT00035
    상기 식에서,
    Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 H, 카르복시, 히드록시, 알콕시, 할로, 아미노카르보닐, N-알킬아미노카르보닐, 또는 N,N-디알킬아미노카르보닐이다.
  49. 제 48항에 있어서, 상기 p 및 s의 합이 2 또는 3인 화합물.
  50. 제 49항에 있어서, 상기 Z가 -C(=O)-R2, -NR3-C(=O)-R4, 또는 -NR3S(=O)2알킬인 화합물.
  51. 제 50항에 있어서, 상기 Z가 -C(=O)-R2인 화합물.
  52. 제 51항에 있어서, 상기 R2가 -NR5R6인 화합물.
  53. 제 52항에 있어서, 상기 R5 및 R6가 각각 독립적으로 C2-3알킬인 화합물.
  54. 제 53항에 있어서, 상기 p 및 s가 각각 1인 화합물.
  55. 제 54항에 있어서, 상기 Q1 및 Q2 중 하나 이상이 H인 화합물.
  56. 제 55항에 있어서, 상기 Q1 및 Q2가 각각 H인 화합물.
  57. 제 55항에 있어서, 상기 Q1 및 Q2 중 하나가 카르복시, 히드록시, 알콕시, 할로, 아미노카르보닐 또는 N-알킬아미노카르보닐인 화합물.
  58. 제 56항에 있어서, 상기 할로가 플루오로이고, N-알킬아미노카르보닐이 N-C1-3알킬아미노카르보닐인 화합물.
  59. 제 57항에 있어서, 상기 Q2가 카르복시, 히드록시, 알콕시, 플루오로, 아미 노카르보닐, 또는 N-C1-3알킬아미노카르보닐인 화합물.
  60. 제 57항에 있어서, 상기 Q1이 히드록시 또는 알콕시인 화합물.
  61. 제 1항에 있어서, 하기 화합물들로 이루어진 군에서 선택된 화합물 ; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    4-[2-(N,N-디에틸아미노카르보닐)에틸]-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
    4-[3-(N,N-디에틸아미노카르보닐)프로필]-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
    4-[2-(N,N-디에틸아미노카르보닐)에틸]-스피로[3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
    4-[3-(N,N-디에틸아미노카르보닐)프로필]-스피로[3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
    4-[3-(에톡시카르보닐)프로필]-스피로[2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
    4-[3-(N,N-디이소프로필아미노카르보닐)프로필]-스피로[3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
    4-[3-(1-(이소인돌린-2-일)카르보닐)프로필]-스피로[3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
    4-[3-(N-에틸아미노카르보닐)프로필]-스피로[3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
    4-[3-(N-부틸아미노카르보닐)프로필]-스피로[3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
    4-[4-(N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
    4-[5-(N,N-디에틸아미노카르보닐)펜틸]-스피로[3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
    4-[5-(N,N-디이소프로필아미노카르보닐)펜틸]-스피로[3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
    4-[4-(N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[6-플루오로-3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
    4-[4-(N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[5-메톡시-3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
    4-[4-(N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[5-히드록시-3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
    4-[3-(N,N-디에틸아미노카르보닐아미노)프로필]-스피로[3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
    4-[3-(N-(2-에틸부타노일)아미노)프로필]-스피로[3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
    4-[(3-(N-메틸-N-(2-에틸부타노일)아미노)프로필]-스피로[3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
    4-[(3-(에틸설포닐아미노)프로필]-스피로[3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
    4-[(3-(N-메틸-N-(에틸설포닐)아미노)프로필]-스피로[3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
    4-[(N,N-디에틸아미노카르보닐)메틸]-스피로[3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
    4-[(N,N-디에틸아미노카르보닐메틸아미노카르보닐)메틸]-스피로 [3 ,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
    4-[(2-(N,N-디에틸아미노카르보닐메틸옥시)에틸]-스피로[3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
    4-[(4-(메톡시카르보닐)부틸]-스피로[6-플루오로-l,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,4'-피페리딘];
    4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[6-플루오로-l,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,4'-피페리딘];
    4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[l,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,4'-피페리딘];
    4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[6-메톡시-l,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,4'-피페리딘];
    4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[6-히드록시-l,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,4'-피페리딘];
    4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[6-카르복시-l,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,4'-피페리딘];
    4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[6-아미노카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,4'-피페리딘];
    4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[6-N-메틸아미노카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,4'-피페리딘]; 및
    4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[6-N-에틸카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,4'-피페리딘].
  62. 제 61항에 있어서, 하기 화합물들로 이루어진 군에서 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    4-[3-(N,N-디에틸아미노카르보닐)프로필]-스피로[3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
    4-[3-(N,N-디이소프로필아미노카르보닐)프로필]-스피로[3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
    4-[4-(N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
    4-[5-(N,N-디에틸아미노카르보닐)펜틸]-스피로[3,4-디히드로-2H,1-벤조피란- 2,4'-피페리딘];
    4-[5-(N,N-디이소프로필아미노카르보닐)펜틸]-스피로[3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
    4-[4-(N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[6-플루오로-3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
    4-[4-(N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[5-히드록시-3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
    4-[(3-(에틸설포닐아미노)프로필]-스피로[3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
    4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[6-플루오로-l,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,4'-피페리딘];
    4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[l,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,4'-피페리딘];
    4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[6-메톡시-l,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,4'-피페리딘];
    4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[6-히드록시-l,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,4'-피페리딘];
    4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[6-아미노카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,4'-피페리딘];
    4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[6-N-메틸아미노카르보닐- 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,4'-피페리딘]; 및
    4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[6-N-에틸카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,4'-피페리딘].
  63. 제 62항에 있어서, 하기 화합물들로 이루어진 군에서 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    4-[3-(N,N-디에틸아미노카르보닐)프로필]-스피로[3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
    4-[3-(N,N-디이소프로필아미노카르보닐)프로필]-스피로[3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
    4-[4-(N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
    4-[5-(N,N-디에틸아미노카르보닐)펜틸]-스피로[3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
    4-[4-(N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[6-플루오로-3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
    4-[4-(N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[5-히드록시-3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
    4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[6-히드록시-l,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,4'-피페리딘];
    4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[6-아미노카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,4'-피페리딘];
    4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[6-N-메틸아미노카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,4'-피페리딘]; 및
    4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[6-N-에틸카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,4'-피페리딘].
  64. 제 63항에 있어서, 하기 화합물들로 이루어진 군에서 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    4-[4-(N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[5-히드록시-3,4-디히드로-2H,1-벤조피란-2,4'-피페리딘];
    4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[6-히드록시-l,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,4'-피페리딘];
    4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[6-아미노카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,4'-피페리딘];
    4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[6-N-메틸아미노카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,4'-피페리딘]; 및
    4-[(4-N,N-디에틸아미노카르보닐)부틸]-스피로[6-N-에틸카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,4'-피페리딘].
  65. 약제학적으로 허용되는 담체 및 제 1항에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  66. 제 65항에 있어서, 오피오이드, 신경통/신경병증 통증 치료제, 우울증 치료제, 실금 치료제, 항파킨슨제, 또는 심장 질환 치료제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  67. 제 66항에 있어서, 상기 오피오이드가 알펜타닐(Alfentanil), 알릴프로핀(Allylprodine), 알파프로딘(Alphaprodine), 아닐레리딘(anileridine), 벤질-모르핀(benzyl-morphine), 베지트라미드(bezitramide), 부프레노르핀(buprenorphine), 부토르파놀(butorphanol), 클로니타젠(clonitazene), 코데인(codeine), 시클라조신(cyclazocine), 데소모르핀(desomorphine), 덱스트로모르아미드(dextromoramide), 데조신(dezocine), 디암프로미드(diampromide), 디아모르폰(diamorphone), 디히드로코데인(dihydroecodeine), 디히드로모르핀(dihydromorphine), 디메녹사돌(dimenoxadol), 디메펩타놀(dimepheptanol), 디메틸티암부텐(dimethylth1Ambutene), 디오아페틸부티레이트(dioaphetylbutyrate), 디피파논(dipipanone), 에프타조신(eptazocine), 에토헵타진(ethoheptazine), 에틸메틸티암부텐(ethylmethylth1Ambutene), 에틸모르핀(ethylmorphine), 에토니타젠(etonitazene), 펜타닐(fentanyl), 헤로인(heroin), 히드로코돈(hydrocodone), 히드로모르폰(hydromorphone), 히드록시페티딘(hydroxypethidine), 이소메타 돈(isomethadone), 케토베미돈(ketobemidone), 레발로르판(levallorphan), 레보르판올(levorphanol), 레보펜아실모르판(levophenacylmorphan), 로펜타닐(lofentanil), 로페르아미드(loperamide), 메페리딘(meperidine)(페티딘(pethidine)), 멥타지놀(meptazinol), 메타조신(metazocine), 메타돈(methadone), 메토폰(metopon), 모르핀(morphine), 미로핀(myrophine), 날부핀(nalbuphine), 나르세인(narceine), 니코모르핀(nicomorphine), 노르레보르판올(norlevorphanol), 노르메타돈(normethadone), 날로르핀(nalorphine), 노르모르핀(normorphine), 노르피나논(norpinanone), 오피움(opium), 옥시코돈(oxycodone), 옥시모르폰(oxymorphone), 파파베레툼(papaveretum), 펜타조신(pentazocine), 페나독손(phenadoxone), 페노모르판(phenomorphan), 페나조신(phanazocine), 페노페리딘(phenoperidine), 피미노딘(piminodine), 피리트라미드(piritramide), 프로펩타진(propheptazine), 프로메돌(promedol), 프로페리딘(properidine), 프로피람(propiram), 프로폭시펜(propoxyphene), 설펜타닐(sulfentanil), 틸리딘(tilidine), 트라마돌(tramadol), 또는 이의 혼합물인 약제학적 조성물.
  68. 제 66항에 있어서, 상기 신경통/신경병증 통증 치료제가 유순한 시판(over-the-counter) 마취제, 마약성 마취제, 항간질 약물(anti-seizure medication), 또는 항우울제인 약제학적 조성물.
  69. 제 66항에 있어서, 상기 우울증의 치료를 위한 제제가 선택적 세로토닌 재흡 수 억제제, 트리시클릭 화합물, 모노아민 옥시다제 억제제, 또는 헤테로시클릭 부류에 속하는 항우울제 화합물인 약제학적 조성물.
  70. 제 66항에 있어서, 상기 절박성 실금(urge incontinence)의 치료를 위한 제제가 항-콜린성 제제, 항경직 약물, 트리시클릭 항우울제, 칼슘 채널 차단제, 또는 베타 효능제인 약제학적 조성물.
  71. 제 66항에 있어서, 항생제, 항바이러스제, 항진균제, 항염증제, 마취제, 또는 이의 혼합물을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  72. 제 66항에 있어서, 상기 항파킨슨제가 데프레닐(deprenyl), 아만타딘(amantadine), 레보도파(levodopa), 및 카비도파(carbidopa)로 이루어진 군에서 선택되는 약제학적 조성물.
  73. 오피오이드 수용체를 결합시킬 필요가 있는 환자에게, 유효량의 제 1항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 오피오이드 수용체를 결합시키는 방법.
  74. 제 73항에 있어서, 상기 화합물이 δ-오피오이드 수용체에 결합하는, 방법.
  75. 제 74항에 있어서, 상기 δ-오피오이드 수용체가 중추신경계에 위치하고 있음을 특징으로하는 방법.
  76. 제 74항에 있어서, 상기 δ-오피오이드 수용체가 중추 신경계의 말초에 위치하고 있음을 특징으로 하는 방법.
  77. 제 73항에 있어서, 상기 결합이 상기 오피오이드 수용체의 활성을 조절함을 특징으로 하는 방법.
  78. 제 77항에 있어서, 상기 결합이 상기 오피오이드 수용체의 활성을 발휘(agonization)시킴을 특징으로 하는 방법.
  79. 제 75항에 있어서, 상기 화합물이 혈액-뇌 장벽을 실질적으로 가로지르지 아니함을 특징으로 하는 방법.
  80. 제 73항에 있어서, 통증, 위장 기능장애, 비뇨생식기 장애, 면역조절성 질환, 염증성 질환, 호흡 기능 장애, 불안증, 정서 장애, 스트레스 관련 장애, 주의력 겹핍 과다활동 장애, 교감신경계 장애, 우울증, 기침, 운동 장애, 중추신경계에 대한 외상성 손상, 뇌졸중, 심부정맥, 녹내장, 성기능 장애, 및 물질 중독으로 이루어진 군에서 선택된 질환, 장애, 또는 병태의 치료를 위한 것임을 특징으로 하는 방법.
  81. 제 80항에 있어서, 상기 질환, 장애, 또는 병태가 통증인 방법.
  82. 제 81항에 있어서, 유효량의 오피오이드를 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  83. 제 82항에 있어서, 상기 오피오이드가 알펜타닐, 알릴프로핀, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질-모르핀, 베지트라미드, 부프레노르핀, 부토르파놀, 클로니타젠, 코데인, 시클라조신, 데소모르핀, 덱스트로모르아미드, 데조신, 디암프로미드, 디아모르폰, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디메녹사돌, 디메펩타놀, 디메틸티암부텐, 디오아페틸부티레이트, 디피파논, 에프타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 펜타닐, 헤로인, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레발로르판, 레보르판올, 레보펜아실모르판, 로펜타닐, 로페르아미드, 메페리딘(페티딘), 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 날부핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르판올, 노르메타돈, 날로르핀, 노르모르핀, 노르피나논, 오피움, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베레툼, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 설펜타닐, 틸리딘, 트라마돌, 또는 이의 혼합물인, 방법.
  84. 제 80항에 있어서, 상기 질환, 장애, 또는 병태가 위장 기능 장애인 방법.
  85. 제 80항에 있어서, 상기 질환, 장애, 또는 병태가 비뇨생식기 장애인 방법.
  86. 제 85항에 있어서, 상기 비뇨생식기 장애가 실금 또는 과작동 방광인 방법.
  87. 제 86항에 있어서, 상기 실금이 스트레스성 요실금 또는 절박성 요실금인 방법.
  88. 제 86항에 있어서, 상기 비뇨생식기 장애가 과작동 방광인 방법.
  89. 제 86항에 있어서, 유효량의 실금 치료제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  90. 제 80항에 있어서, 상기 질환, 장애, 또는 병태가 면역조절성 질환인 방법.
  91. 제 90항에 있어서, 상기 면역조절성 질환이 자가면역 질환, 콜라겐 질환, 알러지, 항종양제의 투여와 연관된 부작용, 및 항바이러스제의 투여와 연관된 부작용으로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  92. 제 91항에 있어서, 상기 자가면역 질환이 관절염, 피부 이식과 연관된 자가면역 질환, 장기 이식과 연관된 자가면역 질환, 및 수술과 관련된 자가면역 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  93. 제 80항에 있어서, 상기 질환, 장애, 또는 병태가 염증성 질환인 방법.
  94. 제 93항에 있어서, 상기 염증성 질환이 관절염, 건선, 천식, 또는 염증성 장 질환인 방법.
  95. 제 80항에 있어서, 상기 질환, 장애, 또는 병태가 호흡 기능 장애인 방법.
  96. 제 95항에 있어서, 상기 호흡 기능 장애가 천식 또는 폐 부종인 방법.
  97. 제 80항에 있어서, 상기 질환, 장애, 또는 병태가 불안증인 방법.
  98. 제 80항에 있어서, 상기 질환, 장애, 또는 병태가 정서 장애인 방법.
  99. 제 98항에 있어서, 상기 정서 장애가 우울증, 양극성 조울증, 및 계절성 우울증으로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  100. 제 98항에 있어서, 유효량의 우울증의 치료를 위한 제제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  101. 제 80항에 있어서, 상기 질환, 장애, 또는 병태가 스트레스 관련 장애인 방법.
  102. 제 101항에 있어서, 상기 스트레스 관련 장애가 외상후 스트레스 질환, 공황장애, 범불안장애, 사회공포증, 및 강박장애로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  103. 제 80항에 있어서, 상기 질환, 장애, 또는 병태가 주의력 결핍 과활동 장애인 방법.
  104. 제 80항에 있어서, 상기 질환, 장애, 또는 병태가 교감신경계 장애인 방법.
  105. 제 104항에 있어서, 상기 교감신경계 장애가 고혈압인 방법.
  106. 제 80항에 있어서, 상기 질환, 장애, 또는 병태가 기침인 방법.
  107. 제 80항에 있어서, 상기 질환, 장애, 또는 병태가 운동 장애인 방법.
  108. 제 107항에 있어서, 상기 운동 장애가 떨림증, 파킨슨병, 투렛 증후군, 또는 이상운동증(dyskenesia)인 방법.
  109. 제 108항에 있어서, 상기 운동 장애가 떨림증인 방법.
  110. 제 109항에 있어서, 유효량의 항파킨슨제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  111. 제 80항에 있어서, 상기 질환, 장애, 또는 병태가 중추 신경계에 대한 외상성 손상인 방법.
  112. 제 111항에 있어서, 상기 외상성 손상이 척수 또는 뇌에 대한 외상성 손상인 방법.
  113. 제 80항에 있어서, 상기 질환, 장애, 또는 병태가 뇌졸중인 방법.
  114. 제 80항에 있어서, 상기 질환, 장애, 또는 병태가 심부정맥인 방법.
  115. 제 80항에 있어서, 상기 질환, 장애, 또는 병태가 녹내장인 방법.
  116. 제 80항에 있어서, 상기 질환, 장애, 또는 병태가 성기능 장애인 방법.
  117. 제 116항에 있어서, 상기 성기능 장애가 조루인 방법.
  118. 제 80항에 있어서, 상기 질환, 장애, 또는 병태가 물질 중독(substance addiction)인 방법.
  119. 제 118항에 있어서, 상기 물질 중독이 알코올 중독, 니코틴 중독, 또는 약물 중독인 방법.
  120. 제 119항에 있어서, 상기 약물 중독이 오피오이드에 대한 중독인 방법.
  121. 제 73항에 있어서, 쇼크, 뇌부종, 뇌허혈, 심혈관 우회 수술 및 이식에 따른 뇌 결핍증, 전신홍반루푸스, 호지킨 질환, 쇼그랜(Sjogren) 질환, 간질, 기관 이식 및 피부 이식에서의 거부반응으로 이루어진 군에서 선택된 질환, 장애, 또는 병태의 치료를 위한 것임을 특징으로 하는 방법.
  122. 기관 및 세포 생존을 개선시킬 필요가 있는 환자에게 유효량의 제 1항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 기관 및 세포 생존을 개선시키는 방법.
  123. 유효량의 제 1항에 따른 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 심장보호를 제공하기 위한 방법.
  124. 제 123항에 있어서, 심장 질환을 치료하기 위한 유효량의 제제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  125. 제 124항에 있어서, 상기 심장 질환 치료제가 니트레이트(nitrates), 베타-아드레날린성 차단제, 칼슘 채널 길항제, ACE 억제제, 비-펩티드 안지오텐시온 II 길항제(non-peptide angiotension II antagonists), I1B/II1A 길항제, 및 아스피린으로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  126. 마취에 대한 필요성을 감소시킬 필요가 있는 환자에게 유효량의 제 1항에 따른 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 마취에 대한 필요성을 감소시키는 방법.
  127. 유효량의 제 1항에 따른 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 마취 상태를 생성 또는 유지하기 위한 방법.
  128. 흡입 마취제, 수면제(hypnotic), 불안 완화제, 신경근 차단제, 및 오피오이드로 이루어진 군에서 선택된 마취제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  129. 제 128항에 있어서, 상기 화합물 및 상기 마취제가 동시 투여되는 방법.
  130. 제 1항에 따른 화합물의 방사능-표지(radio-labeled) 유도체.
  131. 제 130항에 따른 화합물을 환자에게 투여하는 단계, 및 환자를 영상화(imaging)하는 단계를 포함하는 진단학적 영상진찰(diagnostic imaging) 방법.
  132. 제 131항에 있어서, 상기 영상진찰이 양전자방출 단층촬영술(positron emission tomography)을 포함하는 방법.
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