JP2006502190A - デルタ−オピオイド受容体に選択的なオピエート類似物 - Google Patents

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Abstract

δ-オピオイド受容体に選択的に結合する新規化合物が設計された。これらの化合物は、選択性が大きく、水(血液)に対する溶解度が改善されており、鎮痛薬として治療的有用性が高い。δ-オピオイド受容体に対する選択性を有するアゴニストは、耽溺性を生じないで高い鎮痛性を提供する上で有望であることが示されているので、本発明の化合物は、鎮痛薬としてのモルヒネ、ナルトリンドール(NTI)、スピロインダニルオキシモルホン(spiroindanyloxymorphone)(SIOM)および他の既知のμ-オピオイド受容体セレクターよりすぐれている。

Description

本出願は、2002年9月18日に出願された同時係属中の米国仮特許出願第60/411,724号の優先権を主張するものである。上記に参照する開示の全体の内容は、放棄することなく参照として本明細書に具体的に組み入れられる。
1.発明の分野
本発明は、一般に、薬理学の分野に関し、さらに具体的には、疼痛管理、免疫障害および薬物耽溺のための化合物および治療方法に関する。さらに特に、本発明は、δ-オピオイド受容体選択性が改善された新規オピエート類似物に基づいた種々の組成物および方法を提供する。
2.関連技術の説明
オピオイド鎮痛剤は、意識を消失しないで疼痛認知を低減する能力について既知である。天然オピエート源であるアヘンは、よく知られているモルヒネおよびコデインを含む種々のオピエートを含有する。モルヒネは種々の作用を有し、それらには疼痛耐性の増加(鎮痛作用)、傾眠、多幸感、鎮咳作用、呼吸障害および便秘および嘔吐が挙げられる。しかし、モルヒネの使用は、この麻薬の強い耽溺性を伴う。科学界は、モルヒネおよび関連するオピオイドの鎮痛作用を示すが、経口バイオアベイラビリティが改善されており、耽溺および他の望ましくない副作用に関連するリスクが低下しているオピオイド類似物を見つけるために大量の時間と努力を集中させた。
少なくとも3つの主要な種類のオピオイド受容体(δ、μ、κ)が種々のオピオイド作用の調節に関与している。オピオイド研究の分野では、δ-オピオイド受容体の選択的アゴニストは、μ-オピオイド受容体に選択性であるモルヒネおよび他のオピオイド薬物に関連する有害な副作用を生じないで、鎮痛剤として有望な治療薬の可能性を示している。報告されている文献は、新規オピオイドの設計および合成について数多く言及しているが、非ペプチドδ-オピオイド受容体アゴニストの開発においてはごくわずかな成功例しか報告されていない。非ペプチドリガンドのいくつかの例はモルヒネ型アルカロイドの修飾またはランダムスクリーニング方法によって発見されたが(Portogheseら、1993年；Knappら、1995年；Knappら、1996年)、これらのほとんどは選択性の悪さおよびインビボにおける効力の低さなどの種々の問題がある。Liaoら(1998年)は、最近、δ-オピオイド受容体を標的とする非ペプチド化合物の設計、合成および生物学生作用を報告した。Portogheseら(1998年)も、δ-オピオイド受容体に選択性を示す受容体特異的なオピオイドアゴニストおよびアンタゴニストを設計するための「メッセージ」および「アドレス」コンセプトの改良を記載している。δ受容体に選択性を示すオピオイドの他の報告も見られる。(Ananthanら、1998年; Ananthanら、1999年; Schillerら、1999年; Plobeckら、2000年; Weiら、2000年; 国際公開公報第99/67203号; 国際公開公報第99/67206号; 米国特許第5,298,622号; 米国特許第4,816,586号; 米国特許第5,457,208号;および米国特許第6,359,111号)。
しかし、経口バイオアベイラビリティが改善されており、耽溺および他の望ましくない副作用に関連するリスクが低減されているδ受容体に選択性の非ペプチドオピオイド化合物が必要とされている。
発明の概要
したがって、本発明によると、下記式を有する化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される：
Figure 2006502190
式中、
R1は、O、NH、NR6、S、SHもしくはSR6であり、さらに好ましくはOもしくはNHであり；
R2は、H、=O、t-ブチル、フェノキシ、ジフェニルアミン、チオフェニル、フェニルもしくはシクロヘキサンであり、さらに好ましくはHもしくは=Oであり；
R3は、フェニルもしくはフェノキシであるか；または
R2およびR3は、任意で、
Figure 2006502190
から選択される環系を含むか；または
R3およびR4は、任意で、
Figure 2006502190
から選択される環系を含むか；または
R4は、Hもしくはt-ブチルであり；かつ
R5は、CH3、メチルシクロプロパン、直鎖状アルキル、分岐鎖状アルキル、置換アルキルもしくは置換分岐鎖状アルキルであり；または
R6は、H、CH3、直鎖状アルキル、分岐鎖状アルキル、置換アルキルもしくは置換分岐鎖状アルキルである。
特定の態様において、本発明は本発明の化合物と薬学的に許容される担体を含有する薬学的組成物を含む。
さらに別の態様において、本発明は、有効量の下記式の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する段階を含む、δ-オピオイド受容体によって媒介される疾患を治療する方法を含む。
Figure 2006502190
式中、
R1は、O、NH、NR6、S、SHもしくはSR6であり；R2は、H、=O、t-ブチル、フェノキシ、ジフェニルアミン、チオフェニル、フェニルもしくはシクロヘキサンであり；
R3は、フェニルもしくはフェノキシであるか；または
R2およびR3は、
Figure 2006502190
から選択される環系を含むか；または
R3およびR4は、
Figure 2006502190
から選択される環系を含むか；または
R4は、Hもしくはt-ブチルであり；R5は、CH3、メチルシクロプロパン、直鎖状アルキル、分岐鎖状アルキル、置換アルキルもしくは置換分岐鎖状アルキルである。
また、治療的有効量の本発明の化合物を投与する段階を含む、患者を治療する方法が提供される。治療的有効量の本発明の化合物を投与する段階を含む、δ-オピオイド受容体によって媒介される疾患を治療する方法も提供される。疾患は、免疫障害、移植拒絶、アレルギー、炎症、薬物またはアルコール乱用、下痢、循環器系疾患または呼吸器疾患を含んでもよい。
本発明のさらに別の態様において、疼痛の治療、脳細胞の保護または胃液分泌の低下を含む疾患を治療する方法が提供される。
添付の図面は、本明細書の一部を形成し、本発明のある局面をさらに実証するために含まれる。これらの1つまたは複数の図面を、本明細書に提供する具体的な態様の詳細な説明と合わせて参照することによって、本発明をさらによく理解することができる。
例示的な態様の説明
I. 本発明
疼痛、免疫障害または薬物耽溺を治療するためのオピエート類似物の使用は、選択性の悪さ、インビボにおける効力の低さ、経口バイオアベイラビリティの低さ、耽溺および他の望ましくない副作用に関連するリスクという問題を生じることがある。医学界および薬理学界では、モルヒネおよび関連するオピオイドの鎮痛作用を示すが、経口バイオアベイラビリティが改善されており、耽溺および他の望ましくない副作用に関連するリスクが低下しているナルトリンドール(naltrindole)(NTI)およびスピロインダニルオキシモルホン(spiroindanyloxymorphone)(SIOM)などのδ-選択性オピオイドの開発に大きな関心がある。オピエート類似物を開発するために使用される現在の方法は、モルヒネ型アルカロイド構造の修飾または活性について構造物をランダムスクリーニングすることを使用している。しかし、これらの方法も、選択性の悪さおよびインビボにおける効力の低さなどの種々の欠点がある。
したがって、本発明は、δ-選択性オピオイドのスクリーニングに関する新規方法を提供する。さらに、これらの新規δ-選択性オピオイドの合成経路を、新規δ-選択性オピオイドを使用する方法と共に提供する。非ペプチド化学構造により、これらの新規δ-選択性オピオイドは、エンケファリンなどのペプチド系オピオイドよりもすぐれた経口耐容性および大規模製造への移行しやすさを示すと考えられる。
II. オピオイド受容体
オピオイド薬物は、疼痛認知、意識、運動制御、心的状態および自律機能に種々の影響を与え、身体的依存を誘導することもある(Koobら、1992年)。内因的オピオイド系は、内分泌、循環器系、呼吸器系、消化管系および免疫機能に重要な役割を果たす(Olsonら、1989年)。オピオイドは、中枢および末梢神経系全体に位置する特定の膜結合受容体に結合することによって作用を発揮する(PertおよびSynder、1973年)。これらのオピオイド受容体の内因的リガンドは、3つの前駆体タンパク質プロオピオメラノコルチン、プロエンケファリンおよびプロダイノルフィン由来の20を超えるオピオイドペプチドファミリーとして同定されている(Hughesら、1975年；Akilら、1984年)。オピオイドペプチドは、オピオイドアルカロイドと異なるクラスの分子に属するが、それらは、受容体との相互作用に必要とされる、正の荷電が芳香環に隣接するという共通の構造的な特徴を有する(Bradburyら、1976年)。
薬学的検討の結果は、δ、κおよびμと命名されたものを含む、数多くのクラスのオピオイド受容体が存在することを示唆している(Simon、1991年；LutzおよびPfister、1992年)。多数のグループのオピオイド受容体の生化学的特徴づけは3つ全てのサブタイプは、分子の質量が約60,000 Daであることを報告しており、それらは関連のある分子であると思われることを示唆している(Lohら、1990年)。しかし、3つのクラスは種々のオピオイドリガンドに対する親和性および細胞分布が異なっており、従って3つの異なるクラスのオピオイド受容体は異なる生理学的機能を果たすと考えられる(Olsonら、1989年；Simon、1991年；LutzおよびPfister、1992年)。
3つのクラスのオピオイド受容体において、最近の証拠は、δ-選択性オピオイドは、モルヒネなどの麻薬に関連する数多くの望ましくない副作用(例えば、呼吸障害、身体的依存および消化管に対する影響)のない鎮痛剤として有用である可能性があると思われることを示唆している(Bliskyら、1995年)。モルヒネは、原則的に、μ受容体と相互作用し、このオピオイドの末梢投与はエンケファリンの放出を誘導することが知られている(Bertolucciら、1992年)。δ受容体はエンケファリンに最も大きい親和性で結合し、脳内ではμまたはκ受容体とは異なる分布を示し、基底核および辺縁領域の濃度が高い。従って、エンケファリンは、おそらくδ受容体との相互作用によって、モルヒネに対する生理学的応答の一部を媒介することができる。
さらに、δ受容体の選択的アンタゴニストは、モルヒネなどのμアゴニストに対する耐性および依存性の形成を調節すること(Abdelhamidら、1991年)、コカインなどの薬物の乱用の行動への影響を調節すること(Reidら、1993年)、並びに望ましい免疫調節作用を誘発すること(Houseら、1995年)が示されている。従って、δ-選択性オピオイド類似物は、効果的であるが安全な鎮痛剤、免疫障害を治療するための免疫調節剤および薬物耽溺のための新規治療を含む広範囲の新規薬学的適用のための極めて魅力的な候補となる。
III. オピオイド
オピオイドという用語は、一般的な意味において、アヘンに関連する全ての化合物をいう。その薬物は、オピウム・ポピー(opium poppy)、パパベール・ソムニフェラム(papaver somniferum)の絞り汁から誘導されるので、アヘン(opium)という語は絞り汁のギリシャ語であるoposに由来する。オピエートはアヘンから誘導される薬物であり、天然産物モルヒネ、コデイン、テバインおよびそれらから誘導される多数の半合成コンジナーを含む。内因性オピオイドペプチド(EOP)はオピオイド受容体の天然に合成されるリガンドである。エンドルフィンという用語はEOPと同義的に使用されるが、特定の内因性オピオイド、β-エンドルフィンも言う。かつてそれは、睡眠を誘導するが、特にオピオイドに関連する任意の薬物を意味していた。
ヘロインおよびモルヒネなどのオピオイドは、内因性オピオイドペプチドまたはエンドルフィンと命名された天然型物質を模倣することによってその作用を発揮する。内因性オピオイドシステムは、分子的および生化学的複雑さ並びに広範な構造および多様性を有することが見出されている。これらの多様な機能は生体内に「ハウスキーピング的な作用」を組み入れる。それらには、疼痛刺激に対する応答を阻害する際に顕著である、既知の感覚に対する作用；消化管、内分泌および自律神経機能における調節的な作用；オピオイドの強力な報酬性および耽溺性において明らかな情動性に対する作用並びに学習および記憶の調節における認知に対する作用が挙げられる。科学的検討による結果は、オピオイド系は複雑で、微妙なシステムであり、内因性リガンドは多様性が大きいが(1ダースを超える)、主要な受容体の種類は4つだけであることを明らかにしている。
4つの主要な受容体の型のうち、μ、δおよびκの3つだけが広範に検討されている。最近発見されたノシセプチン／オーファニンFQ受容体(N/OFQ受容体；また、最初はオピオイド受容体類似物1(opioid receptor-like 1)(ORL-1)または「オーファン」オピオイド受容体と記載されている)はオピオイドの検討に新たな局面を加えた。最近、この受容体をオピオイド受容体ファミリーの一部とする考えを反映するために新たな命名システムが提案されている。これらの受容体はOP(オピオイドペプチド)受容体ファミリーと呼び、個々の受容体はμまたはMOP、δまたはDOP、κまたはKOPおよびN/OFQまたはNOP受容体と呼ぶことがIUPHAR 命名委員会(IUPHAR Nomenclature Committee)によって示唆されている。
A. 臨床使用されるオピオイドの作用
モルヒネおよび臨床使用される他のオピオイドアゴニストはほとんどμ受容体を介してその作用を発揮する。これらの薬物は、鎮痛、心的状態、報酬行動、呼吸、循環器、消化管および神経内分泌機能を含む多種多様の生理学的システムに影響を与える。δオピオイド化合物も動物およびヒトの強力な鎮痛剤である(Coombsら、1985年)。現在使用されている多数のδアゴニストはペプチド作動性で、血液-脳関門を通過できず、従って脊髄内投与を必要とする。κ選択性アゴニストは、主に脊髄部位で媒介されることが動物において示されている鎮痛作用を生ずる。呼吸障害および縮瞳は、κはμアゴニストよりひどくない場合がある。μアゴニストは、多幸感の代わりに、不快性および精神異常発現性を生ずる(Pfeifferら、1986年)。報酬および鎮痛を媒介する神経回路において、μおよびκアゴニストは拮抗的な作用を有することが示されている。アゴニスト-アンタゴニスト混合化合物は、耽溺性が低くなり、呼吸障害が小さくなることを期待されて臨床使用用に開発された。実際には、同じ程度の鎮痛作用を得るためには、同じ強度の副作用が観察されることが明らかになった(APS 1999)。達成可能な鎮痛程度を限定する「天井効果」もこれらの化合物でしばしば見られている。ペンタゾシンおよびナロルフィンなどのこのクラスのいくつかの薬物は、ナロキソンで回復しない重症の精神異常発現性を生ずることがある(これは、それらが典型的なオピオイド受容体によって媒介されないことを示唆している)。また、これらの薬物は、オピオイド耐性患者において禁断症状を起こすことがある。これらの理由のために、これらの化合物の臨床使用は比較的制限される。
ヒトでは、モルヒネ様薬物は鎮痛、傾眠、心的状態の変化および意識混濁を生じる。鎮痛剤の大きな特徴は、意識消失を生じることなく起きるということである。治療用量のモルヒネを疼痛患者に投与すると、疼痛は強さが減り、不快感が減るかまたは完全になくなり、傾眠が通常生じることを患者達は報告する。窮迫の軽減以外に、多幸感を経験する患者もいる。
同じ用量のモルヒネを正常な疼痛のない個体に投与すると、その経験は不快であることがある。悪心は一般的であり、嘔吐が生じることもある。傾眠感、思考困難、感情鈍磨および身体活動の低下が生じる場合もある。用量を増加すると、呼吸障害を含む自覚的な鎮痛および毒性作用がさらに顕著になる。モルヒネは抗痙攣作用がなく、通常、ろれつの回らなさ、情緒不安定または重大な運動協調不能を生じない。他の感覚様相が影響されないという点において、モルヒネ様オピオイドによる疼痛の軽減は比較的選択的である。患者は、疼痛は依然として残っているが、治療前より快適に感じると報告することが多い。継続的な鈍痛は間欠的な鋭痛より効果的に軽減されるが、十分な量のオピオイドを用いると、腎臓または胆道の疝痛に関連する激しい疼痛も軽減する可能性がある。
オピオイドは、主に、疼痛調節性のために臨床使用されるが、それらは多数の他の作用を生ずる。脳および末梢にオピオイドおよびそれらの受容体が広範に分布していることによりこのことは驚くべきことではない。オピオイドはヒトにおいて筋固縮を生じることがあり；視床下部の体温調節機序の平衡点を変更し；視床下部の性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)およびコルチコトロピン放出因子(CRF)の放出を阻害し；瞳孔を神経支配している副交感神経に対する興奮作用による瞳孔の収縮を生じ；動物において痙攣を生じ；少なくとも一部には脳幹呼吸中枢に対する直接作用により呼吸を抑制し；少なくとも一部には延髄の呼吸中枢に対する直接作用により咳反射を抑制し；延髄の最後野の嘔吐の化学受容器引金帯の直接刺激により悪心および嘔吐を生じ；仰臥位からの立ち上がり時の起立性低血圧および失神を生じ；消化管における塩酸の分泌を低下し；小腸における胆汁分泌、膵液分泌および腸内分泌を減少し；結腸における推進性の蠕動波を減少または止め；腸における消化管の推進活動を阻害し；総胆管の圧力を増加し；尿管の収縮の傾向および大きさを増加し；皮膚の皮膚血管の拡張を生じる。オピオイドは、免疫細胞に対する直接的な受容体媒介性の作用および中枢を媒介する神経的な機序によって間接的に免疫機能を調節することが示されている(Gomez-FloresおよびWeber、2000年；SharpおよびYaksh、1997年)。免疫機能に対するオピオイドの全体的な影響は抑制的であると思われ、実験的な検討において感染および腫瘍転移の感受性は増加する。
B. モルヒネおよび関連オピオイド
モルヒネの実験室における合成は困難であるので、この薬物はアヘンから入手するかまたはケシの茎から抽出する。アヘンは、ケシ科植物、パパベール・ソムニフェラム(Papaver somniferum)の未熟種子の皮から得られる。乳濁液を乾燥して粉末にし、数多くのアルカロイドを含有する粉末状のアヘンを製造する。ごく少数であるモルヒネ、コデインおよびパパベリンが臨床的有用性を有する。これらのアルカロイドは、2つの別個の化学的クラス、フェナントレンおよびベンジルイソキノリンに分類することができる。主なフェナントレンはモルヒネ(アヘンの10％)、コデイン(0.5％)およびテバイン(0.2％)である。主なベンジルイソキノリンは、平滑筋弛緩剤であるパパベリン(1.0％)およびノスカピン(6.0％)である。
多数の半合成誘導体はモルヒネまたはテバインの比較的簡単な修飾によって製造される。コデインはメチルモルヒネであり、メチル置換がフェノールの水酸基に存在する。テバインは、両方の水酸基がメチル化されており、環が2つの二重結合を有する点だけがモルヒネと異なる。テバインは鎮痛作用がほとんどないが、オキシコドンおよびナロキソンなどのいくつかの重要な14-OH化合物の前駆体である。テバインのある誘導体は、モルヒネより1000倍を超えるほど強力である(例えば、エトルフィン)。ジアセチルモルヒネまたはヘロインは、3位および6位のアセチル化によってモルヒネから製造される。モルヒネから製造することができるアポモルヒネは強力な催吐作用があり、ドーパミン作動性アゴニストである。ヒドロモルヒネ、オキシモルヒネ、ヒドロコドンおよびオキシコドンも、モルヒネ分子を修飾することによって製造される。
モルヒネ、コデインおよび天然アヘンアルカロイドの半合成誘導体以外に、数多くの構造的に別個の他の化学的クラスの薬物が、モルヒネと同様の薬学的作用を有する。臨床的に有用な化合物には、モルフィナン、ベンゾモルファン、メサドン、フェニルピペリジンおよびプロピオナニリドが挙げられる。化学的に異なるこれらの化合物の二次元的提示は全く異なると思われるが、分子モデルはある共通の特徴を示している：これらは、上記に示すモルヒネの構造に太線で示されている。構造的な改変によって変更することができるオピオイドの重要な特性には、種々の種類のオピオイド受容体に対する親和性、アゴニスト対アンタゴニストとしての作用、脂溶性および代謝的分解に対する抵抗性がある。例えば、コデインおよびヘロインにおいて見られるように、3位のフェノール性ヒドロキシルの封鎖はμ受容体への結合を著しく低下させる：これらの化合物は、強力な類似物モルヒネおよび6-アセチルモルヒネにそれぞれインビボにおいて変換される。
C. オピオイドの副作用
残念なことに、オピオイドの使用は、傾眠、多幸感、鎮咳作用、呼吸障害、嘔吐、体温調節の変化、胃腸運動の抑制、筋硬直、腎機能、食欲、胃液分泌、学習および記憶、精神障害、てんかん発作および他の神経障害、並びに身体的依存および乱用の可能性を含む重症の有害な副作用を生じることがある。有害な副作用が少ない化合物の探索により、多数のオピオイド様化合物が合成され、検討されている。
中枢および末梢神経系全体に存在する細胞に見られるδ受容体並びに関連のあるκおよびμ受容体は、通常、生体が製造するオピオイドペプチド(例えば、エンケファリン)と結合する。受容体に結合することによって、これらのペプチドは内分泌、循環器呼吸器、消化管および免疫機能を調節する。オピオイド麻薬は、オピオイドペプチドと全く異なる分子構造のアルカロイドである。しかし、麻薬とオピオイドペプチドは、薬物をオピオイド受容体に結合させることができる共通の構造的特徴(ファルマコフォアとして既知である)を有する。それらがこれらの受容体に結合すると、麻薬は、疼痛認知、意識、運動制御、心的状態および自律機能に種々の影響を発揮する。それらはまた身体依存も誘導する。しかし、最近報告された検討(Schillerら、1999年)は、μアゴニストおよびδアンタゴニストとして協力して作用する化合物(または化合物の組み合わせ)は、身体的な耽溺などの負の副作用を生じないで、鎮痛薬としてオピオイドの効力を示すことを実証している。この研究は、μアゴニスト／δアンタゴニストは治療剤として非常に魅力的な標的であることを特に明らかにしている。同様に、δ受容体に特異的なオピオイド類似物は、他のオピオイド受容体の種類を標的にしている類似物と比較して副作用がはるかに少なくまたはあまり重症でない可能性がある(Bliskyら、1995年)。
反復使用による耐性および身体依存の形成は、全てのオピオイド薬物の特徴であるもう一つの特性であり、すぐれたδオピオイド受容体選択性を有するオピオイドによって低減することができる。オピオイドまたは他の薬剤の作用に対する耐性は、薬物が特定の用量レベルにおける有効性を経時的に損失し、同じ生理学的応答を生じるために増量が必要であることを単純に意味している。依存は、薬物の使用中断による生物のホメオスタシスのセットポイントの混乱によって生じるホメオスタシスの複雑で理解が乏しい生物のホメオスタシスの変化をいう。この混乱は禁断症状と呼ばれることが多い。耽溺は、薬物の強迫的な使用並びに薬物の入手および使用への抗い難い関与によって特徴付けられる行動パターンである。耐性および依存は全ての患者に診られる生理学的応答であり、耽溺の前兆ではない。癌の疼痛は高用量のオピオイドによる長期治療を必要とすることが多く、耐性および依存を生ずるが、この状況における乱用は非常に異例である(Foley、1993年)。鎮痛の必要性がなくなったら、オピオイドを依存患者において禁断症状を生じさせないで中止することができる。臨床的には、用量を1日おきに10〜20％ずつ減少させ、禁断症状の徴候および症状を生じさせないで最終的に停止することができる。
選択性の高いオピオイドアゴニストまたはアンタゴニストは、治療的用途があると思われること、および他のオピオイド受容体種類によって媒介されるこのような類似物の潜在的な副作用は最小になるかまたはなくなる可能性があることが示唆されている。(Martin、1983年)。3つのクラスのオピオイド受容体のうち、δ-選択性オピオイドは、モルヒネなどの麻薬に関連する数多くの副作用(例えば、呼吸障害、身体依存および消化管に対する影響)のない鎮痛薬として有用と思われる可能性があることを最近の証拠は示唆している(Bliskyら、1995年)。さらに、δ受容体の選択的アンタゴニストは、モルヒネなどのμアゴニストに対する耐性および依存性の形成を調節すること(Ardelhamidら、1991年)、コカインなどの薬物乱用の行動的影響を調節すること(Reidら、1993年)、並びに望ましい免疫調節作用を誘発すること(Houseら、1995年)が示されている。従って、δ-選択性オピオイドは、強力であるが安全な鎮痛薬、免疫障害を治療するための免疫調節剤および薬物耽溺の新規治療薬を含む広域的な新規薬学的適用の極めて魅力的な候補である。本発明は、新規オピオイド類似物と、δ-オピオイド受容体を標的とするこれらの新規オピオイド類似物を予測および製造する方法とを提供する。
IV. 非ペプチドオピオイド類似物
非ペプチドオピオイド類似物の基本的な設計方法は、親和性対選択性を与えるオピオイドの別個のファルマコフォアの特徴を合理化するために開発された「メッセージ-アドレス」コンセプトに基づいている(TakemoriおよびPortoghese、1992年)。「メッセージ」は、3つの種類の受容体(δ、κ、μ)によって同様に認識される全てのオピオイドに共通の構造的特徴を示す。「アドレス」は、特定の(例えば、δ)オピオイド受容体に対して高い選択性を与える特定の構造的特徴を示す。
V. 非ペプチドオピオイド(NPO)類似物の用途
本発明の非ペプチドオピオイド(NPO)は鎮痛作用および種々の他の治療に使用することができる。鎮痛剤として使用する場合、状態は慢性疼痛、急性疼痛、癌による疼痛、関節炎、片頭痛等であってもよい。本明細書に記載するNOPで治療することができる他の治療には、関節炎などの自己免疫疾患、皮膚移植、臓器移植、コラーゲン病、アレルギー、抗腫瘍剤、抗ウイルス剤および外科的なニーズが挙げられる。下痢、抑うつ、不一致（インコンシステンシー(inconsistency)）、精神病、咳、肺浮腫、消化管障害および脊髄損傷などの状態の治療も考慮される。NPOは、薬物がオピオイドまたはアルコールもしくはニコチンなどの別の物質である場合の薬物耽溺を治療するために使用することができる。本発明の化合物が適用可能である「疾患」または「状態」には、例えば、被験者における炎症の治療並びに疼痛および頭痛の治療における鎮痛剤などの炎症に関連する他の障害の治療のためまたは発熱を治療するための解熱剤としてが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節炎、全身エリテマトーデスおよび若年性関節炎を含むが、これらに限定されない関節炎を治療するために有用となりうる。本発明の化合物は、喘息、気管支炎、生理痛、腱炎、滑液包炎並びに乾癬、湿疹、火傷および皮膚炎などの皮膚関連状態の治療に有用となりうる。本発明の化合物はまた、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群および潰瘍性大腸炎などの消化管状態を治療するため、並びに結腸直腸癌などの癌を予防または治療するために有用となりうる。本発明の化合物は、血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、リウマチ熱、I型糖尿病、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、過敏症、傷害後に生じる腫脹、心筋虚血および関連疾患などの疾患における炎症を治療する際に有用となりうる。本発明の化合物はまた、網膜炎、網膜症、結膜炎、ブドウ膜炎、羞明などの眼科疾患および眼組織への急性傷害の治療に有用となりうる。本発明の化合物はまた、ウイルス感染症に関連するものおよび嚢胞性線維症などの肺の炎症を治療する際に有用となりうる。本発明の化合物は、アルツハーマー病を含む皮質性痴呆などのある種の中枢神経系傷害の治療に有用となりうる。本発明の化合物は、有害な副作用が著しく少ないという追加の利点がある、関節炎、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、エンドトキシンショックおよび外傷などの抗炎症剤として有用となりうる。本発明の化合物は、麻薬中毒などの生物学的に活性な他の化合物の作用を阻止または変更する際に有用となりうる。本発明の化合物は受容体に関連するもの以外の疾患または状態を治療する、例えば、代謝経路または酵素機能を遮断、阻害または促進するおよび遺伝物質と選択的に相互作用する上で有用となりうる。
VI. オピオイド類似物のバイオアベイラビリティ
δ受容体に対する本発明のNPOのバイオアベイラビリティおよび活性は、有効性を求めるために使用前にスクリーニングすることができる。例えば、放射性リガンド結合アッセイを使用して、本発明のNPOのバイオアベイラビリティまたは活性を測定することができる(米国特許第5,922,887号)。化合物の吸収、分布、代謝、***(ADME)および毒性を含むバイオアベイラビリティは、理論的なコンピュータ方法に基づいて予測することは困難であることが多い。真の薬物候補については、実験的試験を動物モデルでインビボにおいて実施し、結果をヒトに外挿する。バイオアベイラビリティを求める方法は、この話題をカバーしている数多くの参考書に見出すことができる(Dressman、2000年；Hardman、2001年；またはSaltzman、2001年)。スクリーニング目的のために、当業者はlogPを使用して、化合物の疎水性-親水性バランスおよび水に対する溶解度を推定することができる。logP値は実験的に求めるかまたはコンピュータにより推定され、「P」は、有機相(通常、n-オクタノール)と水相(水)の間の化合物の「分配」をいう。HPLCおよび他の最新の実験技法を使用してバイオアベイラビリティを求めることができる(Kaliszanら、2001年)。バイオアベイラビリティを求めるために使用される別の技法は、等量のn-オクタノールおよび水を含有する分液ロートに化合物を入れる従来の「シェーカー」手法である。本発明の化合物を含有するフラスコを振盪して平衡させた後、有機相および水相中の化合物の量(濃度)を測定する。次いで、水相中の化合物の量(または濃度)に対する有機相中の化合物の量(または濃度)の比の対数(底10)としてlogPを算出する(logP=log[有機]/[水])。コンピュータにより値スキーム(Values schems)を展開してlogP値を推定した。ClogPなどの一般的な値スキーム(value scheme)方法は、化合物の種々のフラグメントまたは構成要素の「logP寄与率」(データベースに記憶されている)を加えることによって化合物のLogP値を推定する。ClogP方法を使用して、種々の間違いを補正するために他の「調節」項目を加えることができる(World Wide Web BioByteウェブサイトで参照されたい)。
VII. 化学
A. キー構造基
上記に言及している「メッセージ-アドレス」コンセプトを、例としてδ-選択的なアンタゴニストNTIおよびδ-選択的なアゴニストSIOMを使用して表1に例示する。δ-受容体に対するNTIおよびSIOMの高い選択性は、モルフィナン核に結合している疎水性のベンゼン部分に起因していた。このアドレス基の立体配座的な抑制はδオピオイド受容体に対する高い選択性の必要条件である。このベンゼン部分は、NTIではピロロ足場によって、SIOMではスピロシクロペンタノ足場によって立体配座的に抑制される。δ受容体の選択性は、モルフィナン環の位置に疎水性部分を導入することによって増強される。
（表１）2つのオピオイド：NTI、δ-選択的アンタゴニストおよびSIOM、δ-選択的アゴニストのδ-選択的アドレスの例示
Figure 2006502190
B. 合成経路
一般に、本発明のNPOは、当技術分野において既知の方法によって既知のオピオイドから合成することができる。出発物質、ナルトレキソンを使用して本発明の数多くの化合物を合成してもよい。
ナルトレキソンまたはオキシモルホンは、スキーム1に示すように、ノルオキシモルホンから合成することができる。
スキーム1. オキシモルホンおよびナルトレキソンの一般的な合成経路
Figure 2006502190
さらに、ナルトレキソンは種々の置換基を付加することによって誘導体化することができる。化合物OP-44aおよびOP-44bは、δ受容体作用の予測値が11.19である特に有用な類似物であることが見出されている(スキーム5)。
Figure 2006502190
スキーム1に示す経路によって合成されるナルトレキソンの誘導体化をスキーム2に例示する。ここで、OP-39、OP-41およびOP-44は、各々Rの異なる官能基を使用して合成される。
スキーム2. ナルトリンドール誘導体の一般的な合成スキーム
Figure 2006502190
NPOのさらに別の修飾は、中間体NPOを他の反応物と反応させて、置換されていてもよい種々の複素環を形成することによって実施することができる。スキーム3は、Aという標識をつけた環に変更があるOP-44のいくつかの可能な修飾を図示する。これらの合成スキームは、当技術分野において既知の一般的な合成方法によって実施することができる。
スキーム3. 一般的な合成経路に基づいたOP-44誘導体の可能な修飾
Figure 2006502190
OP-26と構造的に類似のNPO誘導体の他の可能な合成経路をスキーム4に示す。ここで、臭素化および付加段階により、NPOに種々の官能基を付加することができる。
スキーム4. OP-26誘導体の可能な合成経路
Figure 2006502190
OP-44aおよびOP-44bに類似したNPO類似物は、同様の方法またはLiaoら(1998年)；Stevensら(2000年)およびConnら(1990年)に記載されているように合成することができる。スキーム5は、OP-44a誘導体およびOP-44b誘導体の可能な合成経路を要約する。
スキーム5：OP-44誘導体の合成経路の要約
Figure 2006502190
OP-26と類似のNPO類似物は、スキーム6に記載する方法などの方法によって合成することができる。
スキーム6. OP-44の可能な合成経路
Figure 2006502190
ヒドラジン-HCl塩を有するNPOSはスキーム7に記載されているように合成することができる。
スキーム7. ヒドラジン-HCl塩の一般的な合成経路
Figure 2006502190
ナルトレキソンおよび他の出発物質は、当技術分野において既知の合成方法によって製造し、精製することができる(Ananthanら、1999年)。
A. 立体化学
キラル中心を有する本発明の化合物は光学的活性体およびラセミ体で存在し、単離することができることが当業者に理解されている。多形を示す化合物もある。本発明は、本明細書に記載する有用な特性を有する本発明の化合物の任意のラセミ体、光学的活性体、多形体、互変異性体もしくは立体異性体またはその混合物を含むことが理解されるべきであり、光学的活性体を製造する方法は当技術分野において既知である(例えば、再結晶技法によるラセミ体の分離によって、光学的に活性な出発物質からの合成によって、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフィーによる分離による)。本明細書に記載する標準的な試験を使用してまたは他の同様の試験を使用して、オピオイド受容体作用、例えば、δ、μもしくはκまたは関連する受容体作用を求める方法も当技術分野において既知であり、例えば、本明細書の以下に例示される。
立体中心を変更すると化合物の作用が影響されるという点において、NPOの立体化学は重要である(Ohkawaら、1998年)。NPO OP-26および飽和誘導体の立体化学がδ受容体の作用に対して与える影響を検討した。検討した分子には、以下が挙げられる：
Figure 2006502190
δ、μおよびκ受容体、並びにClogPの作用の予測値を求め、表2に示す。
（表２）
Figure 2006502190
表2に示すように、δ受容体の最も大きな作用はOP-26で見られ、R異性体は作用が最も低い。μおよびκ受容体に対する作用も立体化学に大きく影響される。同様に、全て互いの異性体である化合物OP-3、OP-4およびOP-5の場合には、δ受容体に対する作用の最も大きな予測値は、1つのR立体中心および3つのS立体中心を有するOP-4についてである。
B. 化学的定義
「アルキル」という用語は、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル基(脂環式)基、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基をいう。本発明のアルキルは、好ましくは、炭素鎖長1〜20である。
「直鎖状アルキル」という用語は、n-ブタン、n-ペンタン、n-ヘキサン等などの直鎖を有するアルキルをいう。
「分岐鎖状アルキル」という用語は、炭化水素骨格からの1つまたは複数の分岐を有するアルキルをいう。このような部分には、例えば、t-ブチル、イソプロピル、sec-ブチル等を挙げることができる。
「環系」という用語は、2つまたはそれ以上の環状部分が接続している組成または組成の一部をいう。環は、炭素、または炭素、窒素、酸素もしくは硫黄の組み合わせを含むことができ、各環は5〜8メンバーを有する。環は飽和されていてもよく、置換されても置換されていなくてもよい。
「置換アルキル」という用語は、炭化水素骨格の1つまたは複数の炭素の水素を置換している部分を有するアルキル部分をいう。このような部分には、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、スルフォナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アラルキルまたは芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を挙げることができる。炭化水素鎖に置換されている部分自体が、適宜置換されていてもよいことが当業者に理解されている。シクロアルキルは、例えば、上記の部分でさらに置換されてもよい。「アラルキル」部分は、アリールで置換されているアルキル(例えば、フェニルメチル(ベンジル))である。
「置換分岐鎖状アルキル」という用語は、置換されていて、分岐鎖状のアルキルをいう。
本明細書において使用する「有機部分」は、アルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アルキルチオおよびアルキルカルボキシルなどの炭素系官能基を含むことを意図している。
本明細書において使用する「無機部分」という用語は、水素、ハロ、アミノ、ニトロ、チオールおよびヒドロキシルなどの非炭素系基または要素を含むことを意図している。
本明細書において使用する「ハロ置換アルキル部分」は、少なくとも1つの水素の代わりにハロゲン部分を有するアルキル部分を含むことを意図している。
本明細書において使用する「ニトロ」という用語は-NO2を意味し；「ハロゲン」という用語は-F、-Cl、-Brまたは-Iを指定し；「チオール」という用語は-SHを意味し、「ヒドロキシル」は-OHを意味する。従って、本明細書において使用する「アルキルアミノ」という用語は、アミノ基が結合されている上記に規定するアルキル基を意味する。「アルキルチオ」という用語は、スルフヒドリル基が結合されている上記に規定するアルキル基をいう。本明細書において使用する「アルキルカルボキシル」という用語は、カルボキシル基が結合されている上記に規定するアルキル基を意味する。
「芳香族基」という用語は、1つまたは複数の環を含有する不飽和環状炭化水素を含むことを意図している。芳香族基は、0〜4つのヘテロ原子を含んでもよい5員環または6員環の単環基、例えば、ベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジン等を含む。芳香族基は、1つまたは複数の環の位置が、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、低級アルキルアミン、低級アルキルカルボニル、ニトロ、ヒドロキシル、-CF3、-CN等で置換されてもよい。
本明細書において使用する「アルコキシ」という用語は、アルキル部分が上記に記載されている、構造-O-アルキルを有する部分をいう。
本明細書において使用する「アリール」という用語は、0〜4つのヘテロ原子を含んでもよい5員環または6員環の単環式芳香族基、例えば、置換されても置換されていなくてもよいベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジン等を含む。アリール基はまた、ナフチル、キノリル、インドリル等などの多環式融合芳香族基も含む。芳香族基は、1つまたは複数の環の位置が、例えば、アルキル基について上記に記載されているように、このような部分で置換されていてもよい。好ましいアリール基は置換されても置換されていなくてもよいフェニル基を含む。
本明細書において使用する「アリールオキシ」という用語は、アリール部分が上記に規定されている、構造-O-アリールを有する基をいう。
本明細書において使用する「アミノ」という用語は、-NH2または式-NRaRbの置換されても置換されていなくてもよい部分をいい、RaおよびRbは、各々独立に、水素、アルキル、アリールもしくはヘテロシクリルであるか、またはRaおよびRbはそれらが結合している窒素原子と一体として、環の原子数3〜8の環状部分を形成する。従って、「アミノ」という用語は、そうでないことが記述されていない限り、ピペリジニルまたはピロリジニル基などの環状アミノ部分を含むことを意図している。「アミノ置換アミノ基」は、RaおよびRbの少なくとも1つがアミノ基でさらに置換されているアミノ基をいう。
本明細書において使用する「アゴニスト」という用語は、収縮、弛緩、分泌、酵素作用の変化等などの応答を生ずる立体配座の変化を含む、受容体に結合するシグナル伝達分子(合成薬物のホルモン、神経伝達物質)をいう。「アンタゴニスト」という用語は、アゴニストの作用を弱める薬物をいう。アンタゴニストは克服可能(surmountable)もしくは克服不可能(insurmountable)(克服可能でない(unsurmountable)と同義である)に基づいて、または競合的もしくは非競合的に基づいて、分類することができる。
本明細書において使用する「1つの(aまたはan)」は、1つまたは複数を意味する場合がある。特許請求の範囲において使用するように、「含む」という用語と合わせて使用する場合には、「1つの」という言葉は、1つまたは1つより多くを意味する場合がある。本明細書において使用する「もう1つの(another)」は2つ目またはそれ以上を意味する場合がある。本明細書において使用する「約」という用語は、記載されている値の25％以内、またはさらに好ましくは値の15％以内を意味する。
VIII. 薬剤の調製
本発明の薬学的組成物は、薬学的に許容される担体に溶解または分散されている本明細書に開示されている1つまたは複数の有効量のオピエート類似物および／または追加の物質を含む。「薬理学的または薬学的に許容される」という語句は、例えば、ヒトなどの動物に投与するとき、有害、アレルギー性または他の望ましくない反応を生じない分子的実体および組成物をいう。少なくとも1つのオピエート類似物または追加の作用成分を含有する薬学的組成物の製造は、参照として本明細書に組み入れられている、「Remington's Pharmaceutical Sciences」、第18版、Mack Printing Company、1990年に例示されているように、本発明の開示内容を踏まえて当業者に既知である。さらに、動物(例えば、ヒト)への投与については、FDAオフィス・オブ・バイオロジカル・スタンダード(FDA Office of Biological Standards)によって要求される無菌性、発熱性物質、一般的な安全性および純度基準を満たすべきであることが理解されている。
本明細書において使用する「薬学的に許容される担体」は、任意のおよび全ての溶媒、分散媒体、抗酸化剤、塩、コーティング剤、界面活性剤、保存剤(例えば、メチルまたはプロピルp-ヒドロキシベンゾエート、ソルビン酸、抗菌剤、抗真菌剤)、等張剤、リターディング(retarding)(例えば、パラフィン)、吸収剤(例えば、カオリンクレー、ベントナイトクレー)、薬物安定剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)、ゲル、結合剤(例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリジノン、カルボキシ-メチル-セルロース、アルギン酸塩)、賦形剤(例えば、ラクトース、乳糖、ポリエチレングリコール)、崩壊剤(例えば、寒天、デンプン、ラクトース、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、アルギン酸、ソルビトール、グリシン)、湿潤剤(例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール)、潤滑剤、吸収促進剤(例えば、四級アンモニウム塩)、食用油(例えば、アーモンド油、ココナッツ油、油状エステルまたはプロピレングリコール)、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、フィラー(例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール)、錠剤用潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、グルコース、ラクトース、米粉、チョーク)、吸入用担体(例えば、炭化水素プロペラント)、緩衝剤、または当業者に既知であると思われるこのような類似の物質およびそれらの組み合わせを含む(例えば、参照として本明細書に組み入れられている、「Remington's Pharmaceutical Sciences」、1990年を参照されたい)。任意の従来の担体が作用成分と適合性でない場合を除いて、治療的または薬学的組成物におけるその使用が考慮される。
任意の場合において、組成物は、1つまたは複数の成分の酸化を遅延させるために種々の抗酸化剤を含むことができる。抗酸化剤の例には、アスコルビン酸、塩酸システイン、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸パルミテート、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、レシチン、没食子酸プロピルおよびα-トコフェロールが挙げられる。さらに、微生物の作用の妨害は、パラベン(例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン)、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールまたはそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない種々の抗菌剤および抗真菌剤などの保存剤によって生じうる。
オピエート類似物は、遊離塩基、中性または塩の形態で組成物に製剤化することができる。薬学的に許容される塩には、酸添加塩、例えば、タンパク性組成物の遊離アミノ基と形成されるもの、または例えば、塩酸、臭化水素酸もしくはリン酸などの無機酸；または酢酸、シュウ酸、酒石酸、安息香酸、乳酸、リン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、ナプシリックアシッド(napsylic acid)、クラブラン酸、ステアリン酸もしくはマンデル酸などの有機酸と形成されるものが挙げられる。遊離カルボキシル基と形成される塩は、例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウムもしくは第二鉄の水酸化物などの無機塩、またはイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジンもしくはプロカインなどの有機塩基からも誘導することができる。
組成物が液体の形態で存在する態様において、担体は、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等)、脂質(例えば、トリグリセリド、植物油、リポソーム)、およびそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない溶媒または分散媒体であってもよい。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤を使用することによって；例えば、液体ポリオールまたは脂質などの担体に分散することによって必要な粒子サイズを維持することによって；例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤を使用することによって；このような方法の組み合わせによって維持することができる。多数の場合において、例えば、糖、塩化ナトリウムまたはその組み合わせなどの等張剤を含むことが好ましい。
オピエート類似物は、固体または液体の形態で投与される予定であるかどうかおよび注射などの投与経路用に滅菌されていることが必要であるかどうかに応じて異なる種類の担体を含んでもよい。本発明は、経口、皮内、皮下、局所的、注射、注入、点滴、局所潅流、標的細胞の直接浴、カテーテルを介して、洗浄によって、クリームの形態で、液体組成物の形態で(例えば、リポソーム)または当業者に既知であると思われる他の方法もしくは上記の任意の組み合わせによって投与することができる(例えば、参照として組み入れられている、「Remington's Pharmaceutical Sciences」、1990年を参照されたい)。
経口投与する場合、オピエート類似物は、錠剤、カプセル、サシェ剤、バイアル、粉末、顆粒、トローチ、再構成式粉末、液体製剤の形態であってもよい。NPOは、皮膚パッチ製剤を使用して経皮的送達により投与することができる。NPOは、患者に送達するために皮膚を介して拡散することができるように、皮膚に接着する感圧接着剤に分散させることができる。天然ゴムまたはシリコーンなどの経皮的接着剤は当技術分野において既知である。
滅菌注射用溶液は、必要な量の作用化合物を、適宜上記に列挙する種々の他の成分と共に適当な溶媒に添加し、次にろ過滅菌することによって調製される。一般に、分散剤は、基本的な分散媒体および／または他の成分を含有する滅菌基剤に種々の滅菌作用成分を添加することによって調製される。滅菌注射用溶液、懸濁液またはエマルジョンを調製するための滅菌粉末の場合には、好ましい調製方法は、あらかじめ滅菌ろ過しておいた液体媒体から作用成分プラス任意の追加の望ましい成分の粉末を生ずる真空乾燥または凍結乾燥技法である。液体媒体は、適宜、好適に緩衝されるべきであり、十分な量の生理食塩液またはグルコースと共に注射する前に液体希釈液は最初に等張にされる。直接注射用の高濃度組成物の調製も考慮されており、溶媒としてのDMSOの使用は極めて迅速な浸透を生じると考えられ、狭い領域に高濃度の作用剤を送達する。
患者に投与する本発明の組成物の実際の投与量は、疼痛の重症度、体重、性別、状態の重症度、治療対象の疾患の種類、以前または現在の治療的介入法、患者の特発性、投与時期、特定の化合物の***速度および投与経路などの身体的および生理的因子によって決定することができる。投与担当医は、任意の事象において、組成物中の作用成分の濃度および個々の被験者の適当な用量を決定する。用量はまた、特定のNPOのバイオアベイラビリティおよび作用に依存する。
ある態様において、薬学的組成物は、例えば、少なくとも約0.1％の作用化合物を含むことができる。他の態様において、作用化合物は単位の重量の約2％〜約75％または例えば、約25％〜約60％およびその範囲内で導き出せる任意の範囲を含むことができる。限定するものではない他の例において、用量は、投与あたり、約1マイクログラム/kg/体重、約5マイクログラム/kg/体重、約10マイクログラム/kg/体重、約50マイクログラム/kg/体重、約100マイクログラム/kg/体重、約200マイクログラム/kg/体重、約350マイクログラム/kg/体重、約500マイクログラム/kg/体重、約1ミリグラム/kg/体重、約5ミリグラム/kg/体重、約10ミリグラム/kg/体重、約50ミリグラム/kg/体重、約100ミリグラム/kg/体重、約200ミリグラム/kg/体重、約350ミリグラム/kg/体重、約500ミリグラム/kg/体重〜約1000 mg/kg/体重またはそれ以上、およびその範囲内で導き出せる任意の範囲を含んでもよい。本明細書に記載する数字から導き出せる範囲の非制限的な例において、約5mg/kg/体重〜約100mg/kg/体重、約5マイクログラム/kg/体重〜約500ミリグラム/kg/体重等を、上記の数字に基づいて投与することができる。
組成物は製造および貯蔵条件下において安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保存されなければならない。エンドトキシン汚染は安全レベル、例えば、0.5 ng/mgタンパク質未満に最小に維持されなければならないことが考慮される。
特定の態様において、注射用組成物の長期吸収は、例えば、モノステアリン酸アルミニウム、ゼラチンまたはそれらの組み合わせなどの吸収を遅延する薬剤を組成物中で使用することによって生じさせることができる。
硬膜外腔またはくも膜下腔へのオピエートの投与は、脊髄後角の最初の疼痛処理シナプスへの直接的なアクセスとなる。これにより、経口または非経口投与に必要な用量より実質的に低い用量を使用することができ、全身の副作用が低減されるので、本発明において使用することができる。しかし、硬膜のオピオイドは、掻痒、嘔吐、悪心、呼吸傷害および尿閉などの用量依存的な副作用を有する。結果として、脊髄内投与により、遅延型呼吸障害が観察されることがある。遅延型呼吸障害のリスクはさらに親油性のオピオイドにより低下されるが、なくならない。脊髄内に麻薬を投与する全ての患者に最高の用心および適当なモニタリングが必要である。嘔吐および悪心も、脊髄内オピオイドの顕著な症状である。しかし、脊髄上位の鎮痛中枢も刺激され、相乗的な鎮痛作用を生じると思われる。
全身オピオイドとNSAIDとの関係と類似して、脊髄内麻薬も局所麻酔薬と併用されることが多い。これにより両方の薬剤は低い濃度を使用することができ、局所麻酔薬の運動遮断の合併症および上記に掲載するオピオイドが誘発する合併症を最小にすることができる。オピオイドの硬膜投与は、術後疼痛の管理並びに無痛陣痛および出産を提供するために一般的になっている。オピオイドの低い全身レベルは硬膜オピオイドで達成され、胎盤移行の低下および新生児の呼吸障害の低下の可能性を生ずる(SchniderおよびLevinson、1987年)。1回大量投与としてのオピオイドのクモ膜下腔内(「脊髄」麻酔)投与も、急性疼痛管理に一般的である。
IX. 併用療法
オピエート類似物を、オピオイドまたは他の治療剤などの別の薬剤と併用使用することができることは本発明の一局面である。オピエート類似物は、数分〜数週間の範囲の間をあけて、他の薬剤治療の前または後に使用することができる。他の局面において、1つまたは複数の薬剤を、オピエート類似物を投与する約1分、約5分、約10分、約20分、約30分、約45分、約60分、約2時間、約3時間、約4時間、約5時間、約6時間、約7時間、約8時間、約9時間、約10時間、約11時間、約12時間、約13時間、約14時間、約15時間、約16時間、約17時間、約18時間、約19時間、約20時間、約21時間、約22時間、約23時間、約24時間、約25時間、約26時間、約27時間、約28時間、約29時間、約30時間、約31時間、約32時間、約33時間、約34時間、約35時間、約36時間、約37時間、約38時間、約39時間、約40時間、約41時間、約42時間、約43時間、約44時間、約45時間、約46時間、約47時間〜約48時間以上前および／または後に投与することができる。ある他の態様において、薬剤は、オピエート類似物を投与する約1日、約2日、約3日、約4日、約5日、約6日、約7日、約8日、約9日、約10日、約11日、約12日、約13日、約14日、約15日、約16日、約17日、約18日、約19日、約20日〜約21日前および／または後に投与することができる。しかし、状況によっては、治療期間をかなり延長することが望ましい場合があり、数週間(例えば、約1週間、約2週間、約3週間、約4週間、約5週間、約6週間、約7週間または約8週間またはそれ以上)がそれぞれの投与間に経過する。
種々の組み合わせを使用することができ、ここでオピエート類似物は「A」であり、第2の薬剤は「B」である：
Figure 2006502190
患者への本発明の治療的発現構築物の投与は、存在する場合には、ベクターの毒性を考慮して、オピエート投与の一般的なプロトコールに従う。治療サイクルを適宜反復してもよいことが期待される。種々の標準的な治療および外科的介入を記載するオピオイド治療と併用して適用することができることも考慮されている。
本発明のオピエート類似物と併用使用することができるオピオイド鎮痛剤には、モルヒネ、硫酸モルヒネ、トラマドール、コデイン、レボルファノール、メペリジン並びにジフェノキシレートおよびロペラミドなどの同族種、クエン酸スフェンタニル並びにアルフェンタニルおよびレミフェンタニルなどの同族種、メサドンおよび同族種、酢酸レボメタジル(LAAM)、プロポキシフェン、ブトルファノール、エプタゾシン、フェンタニル、クエン酸フェンタニル、フルピルチン、ヒドロモルホンおよびオキシコドンが挙げられるが、これらに限定されない。使用することができる他のオピオイド化合物には、ペンタゾシン、ナルブフィン、ブトルファノール、ブプレノルフィン、メプタジノール、デゾシン、ナロルフィン、レバロルファンおよびナルメフェン、モルヒネ-6-グルクロニド、モルヒネ(デポモルヒネ(DepoMorphine)、AERx Pain Management System、Multipor technology)、硫酸モルヒネ、肺送達型硫酸モルヒネ、コノルフォン(conorfone)、プロピラム、フマレート、OROS技術を使用する種々の強度のオピオイド鎮痛剤、ゲノマトリクス(Geomatrix)技術を使用する種々の強度の鎮痛剤、フェンタニル、AERx Pain Management System、ブプレノルフィン、アシマドリン、TRK-820、LEF(BCH-3963)、ロペラミド、オキシコドンおよびオキシコドン併用療法(すなわち、オキシコドン+イブプロフェンまたはオキシコドン+パラセタモール)、DPI-3290、ADL-10-0101、キソルファノール(Xorphanol)、TSN-09並びにNMDAアンタゴニストとオピオイド化合物の組み合わせ(すなわち、デキストロメトルファン+ヒドロコドン、デキストロメトルファン+モルヒネ、およびデキストロメトルファン+オキシコドン+パラセタモール)を含む他のモルヒネ様化合物が挙げられるが、これらに限定されない（「Advances in Pain Management」、Script Reports、2000年2月）。
X. 実施例
以下の実施例は本発明の好ましい態様を実証するために含まれる。以下の実施例に開示する技法は、本発明を実施する際に十分に機能するために本発明者らが発見した技法を提供しており、従って実施のための好ましい様式を構成すると考えることができることが当業者によって考慮されるべきである。しかし、当業者は、本発明の開示内容を踏まえて、本発明の精神および範囲から逸脱しないで、多数の変更を開示されている具体的な態様に加えることができ、同様または類似の結果を得ることができることを考慮すべきである。
実施例1
三次元構造活性相関(3D-QSAR)モデル
本発明者らは、実験的な結合データを入手することができる一連の既知のオピオイドに基づいて、3次元的な定量的構造活性相関(3-dimensional quantitative structure-activity relationship)(3D-QSAR)分子モデルを開発するためにコンピュータ支援分子設計(computer-aided molecular design)(CAMD)での方法を使用した(Raynorら、1994年)。これらの3D-QSARモデルを、新規でより強力な分子の設計をガイドするためおよび全ての可能な候補の時間のかかる化学合成および生物学的試験の前に生物学的活性を予測するためのツールとして使用した。3D-QSARモデルを使用して、活性の低い候補を選別または排除することによって、リソースを最も有望な候補に絞ることができ、それによって薬物発見過程を促進することができる。
最初の構造幾何学は、本検討に含まれるいくつかのオピオイドの報告されているx-線結晶解析構造から入手した。各分子構造を、Sybyl分子モデル組立プログラム内で幾何学的に最適化した(Tripos Inc.、St. Louis、MO)。3つの種類のオピオイド受容体(δ、κおよびμ)について別個の3D-QSARモデルを構築し、新規δ-特異的候補の妥当な設計のツールを提供した。これらの3D-QSARモデルを構築するために、2つの独立した技法を使用した：SybylプログラムによってアクセスするCoMFA(Comparative Molecular Field Analysis)(Cramer IIIら、1988年)およびCerius2プログラム(Molecular Simulations, Inc.、San Deigo、CA)によってアクセスするMFA(Molecular Field Analysis)。CoMFAおよびMFAは独立しているが、高い相補性を有し、各方法の結果はコンピュータによる方法の内部チェックとして機能した。
統計学的な妥当性を確立後、これらの3D-QSARモデルを、新規分子の設計をガイドするおよび化学合成の前に生物学的活性を予測するためのツールとして使用した(従って、時間および経費を甚だしく節約した)。これらの3D-QSARモデルに基づいて、受容体親和性および選択性を与える担当のキー構造基を同定し、これらのキーとなる基の相対的な配向を3D空間で視覚的に図示する「ファルマコフォアマップ」を構築した。この知識を使用して、膨大な数の(>150)新規δ-選択的分子をコンピュータ-設計し、既知のオピオイドモルヒネ(μ-選択的アゴニスト)、NTI(δ-選択的アンタゴニスト)およびSIOM(δ-選択的アゴニスト)の構造的類似物を提供した(図1)。これらの新規分子は、NTIおよびSIOMと比較してバイオアベイラビリティがかなり改善されていた。薬物のバイオアベイラビリティは、全身循環に到達する作用成分の速度および程度に関連する。各化合物のバイオアベイラビリティを推定するために、分子の疎水性-親水性バランスの尺度となるいわゆるlogPを算出した。
CoMFAおよびMFAモデルの結果はほぼ同じ結果を生じたので、CoMFAの結果だけを本明細書に提供する。報告されている結合データに基づいて、δ、κおよびμオピオイドについて別個のCoMFAモデルを構築した(Raynorら、1994年)。δ、κおよびμオピオイドの結果を、結合親和性のCoMFA予測値対実験的観察値のプロットとしてそれぞれ、図2A、図2Bおよび図2Cに要約する(pK1として示す)。3つ全ての場合において、3D-QSARモデルはすぐれた統計学的な無矛盾性(r2>0.90)および内部予測能力(internal predictive ability)(rcv 2>0.60)を示した。これらの相関プロットに対応する回帰方程式は、新規分子の結合親和性を予測するツールとして機能した。
CoMFAの独自の特徴の1つは、δ-選択的オピオイドについて図3に示すように、立体-静電気的ファルマコフォアマップとして3D-QSARモデルを視覚的に示すことができることである。これらのCoMFAコントアマップを、新規δ-選択的分子を設計するための視覚的ガイドとして使用した。緑色を付けた多角形は、δオピオイド活性を増加するには立体的なかさの増加(すなわち、化学基の追加)が望ましい領域を示したが、黄色の多角形は、δオピオイド活性を増加するには立体的なかさの減少(すなわち、化学基が少ない)が望ましい領域を示した。同様に、赤い多角形は、負の正電荷(例えば、酸性基由来)が望ましい領域を示したが、黄色い多角形は、δオピオイド活性を増加するには正の正電荷(例えば、塩基性基由来)が望ましい領域を示した。この情報は、δオピオイド受容体に対する高い結合親和性および高い選択性を示す分子を設計する際の情報を提供した。
実施例2
新規δ-選択性オピオイドの設計：NTIおよびSIOMの類似物
3D-QSARモデルおよびファルマコフォアマップを使用して、NTIおよびSIOMのδ-受容体親和性および選択性を保持または超えるが、バイオアベイラビリティが改善されている膨大な数の新規NTIおよびSIOM類似物(>100)をコンピュータ-設計した。適当な3D-QSARモデルを使用して、3つ全てのオピオイド受容体(δ、κおよびμ)に対するこれらの新規分子の結合親和性(pK1)を予測した。これら新規分子のサブセットの結果を、NTI類似物は図4に、SIOM類似物は図5に要約する。これらの新規化合物の多くは、NTI(図4の一番左)およびSIOM(図5の一番左)と比較して、δ受容体に対して同じまたはすぐれた結合親和性および選択性を示すことが予測されている。NTI(δアンタゴニスト)およびSIOM(δアゴニスト)は共にδオピオイド受容体に高い結合親和性および高い選択性を持つことに注目するべきである。
これらのNTIおよびSIOM類似物のδ-受容体結合親和性および選択性は維持または改善されていたが、バイオアベイラビリティはかなり改善されていた。これは、選択した新規化合物の算出したlogP値(ClogP)をNTI(logP=3.3)に対して示す図6に例示する。
好ましいNTIおよびSIOM類似物、並びにそれらの受容体親和性を、それぞれ表3および表4に示す。化合物1〜20の構造は、本発明の非制限的な例示である。
（表３）新たに設計したオピオイド類似物と異なるモデルを用いたδ、μおよびκ受容体に対する予測される作用
Figure 2006502190
Figure 2006502190
#括弧内の値は、3つの受容体に対するNTI(ナルトリンドール)の対応する実験的な親和性である。
（表４）新たに設計したオピオイド類似物とδ、μおよびκ受容体に対する予測される作用
Figure 2006502190
Figure 2006502190
#括弧内の値は、3つの受容体に対するSIOMの対応する実験的な親和性である。
3D-QSARマッピングを使用することにより、δ-選択的化合物のファルマコフォアマップが得られ、化合物21〜50の構造を表5に記載し、化合物68〜70を表6に記載する。
（表５）オピオイド類似物とδ、μおよびκ受容体に対する予測される作用
予測される作用
Figure 2006502190
Figure 2006502190
Figure 2006502190
Figure 2006502190
Figure 2006502190
（表６）オピオイド類似物とδ、μおよびκ受容体に対する予測される作用
Figure 2006502190
実施例3
化学合成
SIOMに基づいた類似物、OP-26の合成をスキーム4に示す。ナルトリンドールに基づいた類似物(OP-44誘導体)の合成をスキーム5に提供する。
実施例4
δオピオイド-受容体に対する親和性および選択性の生物学的評価
高いバイオアベイラビリティを有する本発明の化合物について、動物モデルを使用するインビボにおける検討を実施する。高いバイオアベイラビリティを有する可能性のある、OP-44aおよびOP-44bなどの化合物を対象にして、例えば、米国特許第5,922,887号および米国特許第6,359,111号に記載されているように、ラットまたは他の動物モデルを使用する試験を実施する。
実施例5
薬学的剤形
以下は、ヒトにおいて治療的または予防的に使用するための式IまたはIIなどの本発明の化合物(「化合物X」)を含有する代表的な薬学的剤形を例示する。
Figure 2006502190
上記の製剤は、薬学分野において既知の従来の手法によって得ることができる。
実施例6
DST類似物(DST3-2)
表7および図7に実証するように、オピオイド、DST類似物(DST3-2)は、十分に高いδ結合親和性(140 nM)およびすぐれたδ／μ選択性(〜10/1)を示すことが見出された。DST3-2について注目すべき特定の特徴は、実質的に全てのオピオイド受容体作用化合物に共通の塩基性窒素を欠損するが、すぐれた作用を示すということである。本発明では、塩基性窒素基[R3=-N(CH3)2]を含有する誘導体が合成されている。
Figure 2006502190
（表７）
Figure 2006502190
a競合的分析；基準化合物3H-ブレマゾシン
b図7に示す用量応答曲線。
本明細書に開示し、特許請求の範囲に記載する方法および組成物は全て、本発明の開示内容を踏まえて不用な実験を行うことなく、製造および実行することができる。本発明の組成物および方法は、好ましい態様に関して記載されているが、本発明の概念、精神および範囲から逸脱することなく、方法および本明細書に記載されている方法の段階または段階の順番に変更を適用することができることが当業者に明らかである。さらに具体的には、化学的および生理学的に関連のある薬剤は本明細書に記載されている薬剤と置換することができるが、同じまたは同様の結果が達成されると思われることが明らかである。当業者に明らかなこのような同様の置換および変更は全て、添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の精神、範囲および概念の範囲内であると思われる。
参照文献
以下の参考文献は、本明細書の説明に対し例示的な方法またはその他の詳細な補足事項を提供する範囲において、参照として本明細書に具体的に組み入れられる。
Figure 2006502190
Figure 2006502190
3つのオピオイドの分子構造である。 図2A〜Cは、既知のオピオイドシリーズのCoMFA-予測値と実験により観察された結合親和性(pKi)のプロットであり、(図2A)δ受容体のデータ；(図2B)κ受容体のデータ；(図2C)μ受容体のデータである。 CoMFAモデルに基づいたδ-オピオイド受容体の活性基の立体-静電気的なファルマコフォアコントアマップである。オピオイドジプレノルフィンの構造を参考として示す。 δ、κおよびμオピオイド受容体の選択した新規候補：NTI類似物の結合親和性の予測値を比較するヒストグラムである。 δ、κおよびμオピオイド受容体の選択した新規候補：SIOM類似物の結合親和性の予測値を比較するヒストグラムである。 選択した新規化合物とNTIのlogP計算値である。 オピオイド類似物DST3-2の競合分析である。図7A：DST3-2類似物の高いδ結合親和性(140 nM)を示す。DST3-2対δ受容体の阻害率を1.64 nMの基準化合物3H-ブレマゾシンを使用して示す。図7B：DST3-2類似物のすぐれたδ／μ選択性(〜10/1)を示す。DST3-2対μ受容体の特異性の割合(％)を1.64 nMの基準化合物3H-ブレマゾシンを使用して示す。

Claims (20)

  1. 下記式を含む組成物またはその薬学的に許容される塩：
    Figure 2006502190
    式中、
    R1は、O、NH、NR6、S、SHもしくはSR6であり；
    R2は、H、=O、t-ブチル、フェノキシ、ジフェニルアミン、チオフェニル、フェニルもしくはシクロヘキサンであり；
    R3は、フェニルもしくはフェノキシであり；
    R2およびR3は、
    Figure 2006502190
    から選択される環系を含むか；または
    R3およびR4は、
    Figure 2006502190
    から選択される環系を含み；または
    R4は、Hもしくはt-ブチルであり；かつ
    R5は、CH3、メチルシクロプロパン、直鎖状アルキル、分岐鎖状アルキル、置換アルキルもしくは置換分岐鎖状アルキルであり；
    R6は、H、CH3、直鎖状アルキル、分岐鎖状アルキル、置換アルキルもしくは置換分岐鎖状アルキルである。
  2. R1が、OもしくはNHであり；
    R2およびR3が、
    Figure 2006502190
    から選択される環系を含み；
    R4が、Hであり；
    R5が、メチルシクロプロパンである、請求項1記載の組成物またはその薬学的に許容される塩。
  3. R1が、OまたはNHであり；
    R2が、=Oであり；
    R3およびR4が、
    Figure 2006502190
    から選択される環系を含み；
    R5がメチルである、請求項1記載の組成物またはその薬学的に許容される塩。
  4. R1が、OまたはNHであり；
    R2が、Hまたは=Oであり；
    R3が、フェニルまたはフェノキシであり；
    R4が、Hまたはt-ブチルであり；かつ
    R5が、CH3、メチルシクロプロパン、直鎖状アルキル、分岐鎖状アルキル、置換アルキルまたは置換分岐鎖状アルキルである、請求項1記載の組成物またはその薬学的に許容される塩。
  5. R5が、CH3またはメチルシクロプロパンである、請求項4記載の組成物。
  6. R1が、OまたはNHであり；
    R4が、Hであり；
    R5が、メチルであり；かつ
    R2およびR3が、
    Figure 2006502190
    を含む、請求項1記載の組成物またはその薬学的に許容される塩。
  7. R1が、OまたはNHであり；
    R2が、=Oであり；
    R3およびR4が、
    Figure 2006502190
    を含み；
    R5が、メチルシクロプロピルである、請求項1記載の組成物またはその薬学的に許容される塩。
  8. 請求項1記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
  9. 請求項7記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
  10. 有効量の下記式の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する段階を含む、δ-オピオイド受容体によって媒介される疾患を治療する方法：
    Figure 2006502190
    式中、
    R1が、O、NH、NR6、S、SHもしくはSR6であり；
    R2が、H、=O、t-ブチル、フェノキシ、ジフェニルアミン、チオフェニル、フェニルもしくはシクロヘキサンであり；
    R3が、フェニルもしくはフェノキシであり；または
    R2およびR3は、
    Figure 2006502190
    から選択される環系を含み；または
    R3およびR4は、
    Figure 2006502190
    から選択される環系を含み；
    R4は、Hもしくはt-ブチルであり；かつ
    R5は、CH3、メチルシクロプロパン、直鎖状アルキル、分岐鎖状アルキル、置換アルキルもしくは置換分岐鎖状アルキルであり；
    R6は、H、CH3、直鎖状アルキル、分岐鎖状アルキル、置換アルキルもしくは置換分岐鎖状アルキルである。
  11. R1が、OまたはNHであり；
    R2およびR3が、
    Figure 2006502190
    から選択される環系を含み；
    R4が、Hであり；
    R5が、メチルシクロプロパンであるか；または
    その薬学的に許容される塩である、請求項10記載の方法。
  12. R1が、OまたはNHであり；
    R2が、=Oであり；
    R3およびR4が、
    Figure 2006502190
    から選択される環系を含み；
    R5が、メチルであるか；または
    その薬学的に許容される塩である、請求項10記載の方法。
  13. R1が、OまたはNHであり；
    R2が、Hまたは=Oであり；
    R3が、フェニルまたはフェノキシであり；
    R4が、Hまたはt-ブチルであり；かつ
    R5が、CH3、メチルシクロプロパン、直鎖状アルキル、分岐鎖状アルキル、置換アルキルまたは置換分岐鎖状アルキルであるか；または
    その薬学的に許容される塩である、請求項10記載の方法。
  14. R5が、CH3またはメチルシクロプロパンである、請求項10記載の方法。
  15. R1が、NHまたはOである、請求項10記載の方法。
  16. R2が、=Oである、請求項10記載の方法。
  17. R1が、OまたはNHであり；
    R4が、Hであり；
    R5が、メチルであり；かつ
    R2およびR3が、
    Figure 2006502190
    を含むか；または
    その薬学的に許容される塩である、請求項10記載の方法。
  18. R1が、OまたはNHであり；
    R2が、=Oであり；
    R3およびR4が、
    Figure 2006502190
    を含み；
    R5が、メチルシクロプロピルであるか；または
    その薬学的に許容される塩である、請求項10記載の方法。
  19. 疾患が、免疫障害、移植拒絶、アレルギー、炎症、薬物またはアルコール乱用、下痢、循環器系疾患または呼吸器疾患を含む、請求項10記載の方法。
  20. 疾患の治療が、疼痛の治療、脳細胞の保護または胃液分泌の低下を含む、請求項10記載の方法。
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