KR20080109774A - 유체 조직 증대 조성물 및 방법 - Google Patents

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KR20080109774A
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나타니얼 이 데이비드
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키쎄라 바이오파마슈티컬즈 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 국소 영역에 전달 후 조직을 증대하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 이 조성물은 하이드로겔 및 피부 필러를 포함한다. 상기 하이드로겔은 제1 유발 이벤트 시 중합 및/또는 가교될 수 있다. 상기 피부 필러는 또한 임의로 제2 유발 이벤트 시 가교될 수도 있다.

Description

유체 조직 증대 조성물 및 방법{FLUIDIC TISSUE AUGMENTATION COMPOSITIONS AND METHODS}
상호 참조
본 출원은 미국 특허 출원 번호 제11/276,759호(출원일: 2006년 3월 13일, 발명의 명칭: "Fluidic Tissue Augmentation Compositions and Methods")의 일부 계속 출원으로, 이는 참조로 그의 전체가 본 명세서에 원용되며, 이 일부 계속 출원에 대해 35 USC § 120 하에 우선권을 청구한다.
지난 20년에 걸쳐, 개인들이 그들의 신체적 외모를 상당히 개선시키도록 허용하는 의료 기술이 개발되어 왔다. 이들 미적 의료 기술의 일부는 예컨대 피부 필러 등의 조직 증대 재료의 사용에 의존한다. 피부 필러는, 예를 들어, 안면(즉, 얼굴) 라인 및 주름의 외양을 감소시키기 위해 환자에게 주입되는 제제이다. 주름을 일으키는 안면 근육을 마비시키는 데 이용되는 보툴리늄 독소(예를 들어, 상표명 "보톡스"(Botox))와 달리, 필러는 안면 주름 및 패인 곳에 주입되어 문자 그대로 그 속에 이들을 채워넣는다.
오늘날의 필러는 2가지 단점이 있다. 첫째로, 피부 필러의 지속 기간(즉, 피부 필러의 주입을 통해 얼마나 오래 미적 교정이 유지되는가)은 환자와 임상의 양 쪽 모두에 의해 너무 짧은 것으로 간주되는 점이다. 예를 들어, 필러의 주입에 의해 '교정된' 코입술 주름을 가진 환자들은 그들의 코입술 주름이 3 내지 5개월 후 재현되기 시작할 경우 걱정하게 된다. 피부 필러의 주입은 고통스럽고, 때로는 타박상을 초래하며, 환자에게는 불편한 것이기 때문에, 그들의 효과 지속 시간을 2배, 3배 또는 심지어 4배로 할 수 있다면 필러의 상용적인 매력을 극적으로 향상시킬 수 있을 것이다.
두번째로, 필러는 무정형(즉, 일정한 형태가 없는) 페이스트로서 주입되며, 해당 페이스트는 자연스런 아래턱(chin) 지방 패드 또는 인간 광대뼈 구조의 둥글게 된 원호를 모방하기에 적합한 위치/형상으로 유지될 수 없으므로, 의사가 임의의 형태를 예컨대 완전한 아래턱 또는 광대뼈 증대 등의 인간의 신체의 표면으로 능숙하게 처리하기(engineer) 어렵게 된다. 숙련된 의사는 소정 유형의 안면 교정(예를 들어, 코입술 주름의 채움, 입술 증대 등)을 행하도록 필러를 주입할 수 있지만, 필러가 실제적으로 보이는 아래턱 형상을 부여하도록 적절하게 윤곽을 이룰 수 없기 때문에, 임상의는 완전한 아래턱을 능숙하게 처리하기 어렵거나 아마도 불가능하다. 그처럼, 아래턱 증대를 수행하는 현재의 수단은 아래턱 형상의 작은 플라스틱 이식물을 아래턱 영역 속으로 융합시키는 외과적 수술 절차(일반적인 마취 하에 수행됨)이다. 마찬가지로, 광대뼈 증대는 일반적으로 현재 주사가능 필러에 의해서가 아니라 오히려 외과 수술 및 일반적인 마취의 이용을 필요로 하는 플라스틱 이식물의 삽입에 의해서 달성된다. 따라서, 복잡한 외형을 유지하는 필러 및 마취를 필요로 하는 외과적 수술 절차를 대체하는 필러 등의 향상된 특성을 가진 필 러를 필요로 한다.
발명의 개요
본 발명은 주입 및 인 시투(in situ), 다른 측면에 있어서는 소정의 형상에 따른 정형화가능한 조직 증대 조성물 및 방법을 제공한다. 이것은 외과적 수술을 필요로 하는 고형 이식물의 결점뿐만 아니라, 미중합된(un-polymerize) 하이드로겔 단량체 용액의 결점(예를 들어, 인 시투 조각(sculpt)을 위해 중합하기 전에 충분히 고체가 아님), 나아가서는 현재 유용한 피부 필러의 결점(예를 들어, 지속성의 부족뿐만 아니라 임의의 정밀도를 가진 조각성(sculptability)의 부족)을 극복한다. 본 발명의 재료 및 방법은 또한 특히 생체내 기계적 특성 및 지속성을 선택하도록 맞춤화되어 있을 수 있다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 피부 필러와 조합된 경우 해당 피부 필러의 기계적 특성 및 지속성을 선택적으로 "조정"(tune) 또는 변화시키는 데 사용될 수 있는 조성물 및 방법을 제공함으로써 본 발명의 피부 필러 조성물의 품질을 확대시켜 향상시키기 위한 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 측면에서는, a) 적어도 제1 생리학적 상용성 개시 시 선택적인 고형화가 가능한 제1 유체 생체적합성 부분(moiety); b) 적어도 제2 생리학적 상용성 개시 시 임의로 선택적 고형화 가능한 제2 유체 생체적합성 부분; 및 c) 임의로 유효량의 적어도 1종의 진통제를 포함하며, 상기 제2 유체 생체적합성 부분이 상기 선택적 고형화 가능한 경우, 상기 제1 생리학적 상용성 개시 하에는 선택적 고형화가 불가능한 것인 주사가능 조직 증대 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는, 임의로 플라스틱 주형의 존재에서 약 1 내지 2 ㎜ 사이의 두께의 인간 피부를 투과할 수 있는 광의 파장의 존재 중에 생리학적 조건 하에 선택적으로 고형화가능하고; 또한 인 시투로 선택적으로 분해가능한 하이드로겔 형성 부분; 및 콜라겐 함유 부분, 콜라겐-유도체 함유 부분, 히알루론산 함유 부분, 히알루론산 유도체 함유 부분, 콘드로이틴 함유 부분 및 콘드로이틴 유도체 함유 부분로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 부분을 포함하는 주사가능 조직 증대 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는, a) 적어도 제1 생리학적 상용성 개시 시 선택적 고형화 가능한 제1 유체 생체적합성 부분; b) 적어도 제2 생리학적 상용성 개시 시 임의로 선택적 고형화 가능한 제2 유체 생체적합성 부분; 및 c) 유효량의 적어도 1종의 진통제를 포함하며, 상기 제2 유체 생체적합성 부분은 상기 선택적 고형화 가능한 경우, 상기 제1 생리학적 상용성 개시 하에는 선택적 고형화가 불가능한 것인 조성물의, 조직의 치료적 및 미용 증대용의 약제의 제조에서의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서는, 적어도 1종의 하이드로겔, 적어도 1종의 피부 필러 및 임의로 적어도 1종의 진통제를 포함하는 성형가능한 조직 증대 조성물의, 소정의 형상의 조직의 치료적 및 미용 증대용의 약제의 제조에서의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서는, 적어도 1종의 하이드로겔, 적어도 1종의 피부 필러 및 임의로 적어도 1종의 진통제를 포함하는 조직 증대 재료의, 콧대의 형상을 소정의 형상으로 치료적 및 미용용의 변경을 행하기 위한 약제의 제조에서의 용도가 제공된다. 본 발명의 다른 측면에 있어서, 적어도 1종의 하이드로겔, 적어도 1종의 피부 필러 및 임의로 적어도 1종의 진통제를 포함하는 조직 증대 재료의, 치료적 및 미용용의 안면 조각화(facial sculpting)를 위한 약제의 제조에서의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서는, 적어도 1종의 하이드로겔; 적어도 1종의 피부 필러; 및 임의로 적어도 1종의 진통제를 포함하는 미용 또는 치료적 주사가능 조직 증대 약제 조성물의 제조 방법이 제공되며, 이때 이 방법은, 상기 약제에 외압을 작용시키도록 증대가 요망되는 조직을 덮고 있는 피부에 외부에서 주형을 적용하는 단계, 및 이어서 소정의 형상을 취하도록 상기 주사가능 조직 증대 약제 조성물의 고형화를 증가시키는 단계에 의해, 증대된 조직의 형상을 결정하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 측면에서는, 적어도 1종의 하이드로겔; 적어도 1종의 피부 필러; 및 임의로 적어도 1종의 진통제를 포함하는 안면 조각술용의 미용 또는 치료적 주사가능 조직 증대 약제 조성물을 제조하는 방법이 제공되며, 이때, 이 방법은 디지털 3차원 정보를 이용해서 조각된 안면의 최종 형상을 미리 결정하여, 최종 조각된 안면의 정확한 치수를 포함하는 내면을 가진 주형을 준비하고, 상기 주형에 의해 상기 주사가능 조직 증대 약제에 외형을 적용시키며, 생리학적 상용성 개시 시 상기 조직 증대 약제를 인 시투로 고형화시키는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 측면에서는, 하이드로겔; 피부 필러; 및 임의로 진통제를 포함하는, 콧대의 형상을 소정의 형상으로 변경하기 위한 미용 또는 치료적 성형가능한 조직 증대 조성물 약제를 제조하는 방법이 제공되며, 이때 이 방법은, 상기 소정의 형상의 주형을 이용해서 상기 약제에 외압을 작용시켜 상기 콧대의 형상을 결정하고, 상기 조직 증대 조성물의 고형화를 증가시켜 상기 조직 증대 조성물이 상기 주형의 내면의 형상을 유지하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 측면에서는, 노광시 가교하도록 된 미가교 하이드로겔 함유 부분; 히알루론산 부분; 및 임의로 적어도 1종의 진통제를 포함하는 미용 또는 치료적 주사가능 조직 증대 약제 조성물을 제조하는 방법이 제공되며, 이때, 이 방법은 상기 약제에 외압을 작용시킴으로써 증대된 조직의 형상을 결정하고, 이어서 상기 조성물을 노광시켜 상기 하이드로겔 함유 부분을 가교시키는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 제3측면에서는, 하이드로겔 및 히알루론산 함유 피부 필러로 주로 구성되는 포토필러가 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는, 광중합성 하이드로겔 형성 부분을 수용하는 제1 프리필드 주사기(prefilled syringe); 피부 필러를 수용하는 제2 프리필드 주사기; 및 임의로 내면이 신체 부분의 형상으로 되어 있는 투명 주형을 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서는, 증대가 요망되는 조직에 성형가능한 조직 증대 조성물을 주입하는 단계; 상기 증대가 요망되는 조직을 덮고 있는 피부에 외부에서 주형을 적용하는 단계; 및 상기 조직 증대 재료의 고형화를 증가시킴으로써 해당 조직 증대 재료가 상기 외부에서 적용된 주형의 내부 오목면의 형상을 유지하도록 하는 단계를 포함하며, 상기 주형의 내부 오목면은 상기 조직 증대 재료가 피부를 해당 주형의 내부 오목면과 접촉시키도록 소정의 형상으로 되어 있는 것인, 조직을 소정의 형상으로 증대시키는 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는, 소정의 형상의 주형의 내면의 존재 하에 콧대에 성형가능한 조직 증대 조성물을 주입하는 단계; 및 상기 조직 증대 조성물의 고형화를 증가시킴으로써 상기 조직 증대 조성물이 상기 주형의 내면의 형상을 유지하도록 하는 단계를 포함하는, 콧대의 형상을 소정의 형상으로 변경시키는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서는, 디지털 3차원 정보를 이용해서 조각된 안면의 최종 형상을 미리 결정하여, 최종 조각된 안면의 정확한 치수를 포함하는 내면을 가진 주형을 준비하는 단계; 조각된 안면의 형상을 형성하는 가이드로서 상기 주형을 이용해서 생리학적 상용성 개시를 이용하여 인 시투로 고형성을 증가시킬 수 있는 조직 증대 재료를 주입하는 단계; 및 생리학적 상용성 개시를 적용하여 상기 조직 증대 재료의 고형성을 증가시켜 상기 주형의 내면의 형상을 유지시키는 단계를 포함하는 안면 조각 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서는, 생리학적 상용성 개시에 노광 시 고형화 가능한 본 발명의 조성물을 피하 주입하는 단계; 상기 주입된 조성물에 외압을 가하여 증가된 조직의 형상을 결정하는 단계; 및 생리학적 상용성 개시를 적용하여 상기 조성물을 고형화시키는 단계를 포함하는, 조직 증대 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에서는, 노광 시 가교되기에 적합한 미가교 하이드로겔 함유 부분 및 히알루론산 부분을 포함하는 조성물을 피하 주입하는 단계; 및 상기 조성물에 광을 노광하여 상기 하이드로겔을 가교시키는 단계를 포함하는 조직 증대 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서는, 노광 시 가교되기에 적합한 미가교 하이드로겔 함유 부분 및 히알루론산 부분이 단일 사용 용량으로 별도의 용기에 포장되어 있는, 미용 또는 치료적 약제의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 있어서, 조직 증대의 형상을 미리 결정하기 위한 주형을 제작하여 이용하는 방법이 제공된다. 본 발명의 몇몇 실시형태에 있어서, 주형은 3차원 좌표를 반영하는 유형 주형(tangible mold)을 제조하는 장치에 소정의 형상의 3차원 좌표를 전달가능한 컴퓨터 프로그램을 이용하여 미리 제작된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 성형가능한 조직 증대 재료를 적용하기 전에 주형을 피부에 적용한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 성형가능한 조직 증대 재료를 적용함과 동시에 주형을 피부에 적용한다.
본 발명의 다른 측면에 있어서, 사업적 방법(bussiness method)은 서비스 요금 대신에 처치 서비스를 제공하는 것을 상정한다. 상기 서비스는 건강 관리 제공자에 의해 환자에게 직접 제공될 수 있다. 상기 사업적 방법은 조직 증대 서비스의 제공자에게 맞춤화된 조직 증대 키트를 제공하는 컴퓨터-기반 방법을 상정한다.
본 발명은 또한 특정 환자의 조직-증대된 영역의 원하는 형상의 3차원 좌표를 포함하는 컴퓨터 파일; 및 조직 증대 재료의 원하는 기계적 특성 및 지속성을 포함하는 컴퓨터 파일을 수신 컴퓨터에 전송하는 단계를 포함하며, 이러한 정보는 특정 환자에 대해서 제공자가 사용하기 위한 맞춤화된 조직 증대 키트를 준비하는 데 이용되는 것인 특정 환자에 대한 맞춤화된 조직 증대 키트를 제공하는 사업적 방법을 포함한다. 이와 같이 제공된 키트는 소정의 조직 증대 형상을 위한 주형, 그리고, 인 시투로 선택적으로 고형화가능한 동시에 그와 같이 전송된 컴퓨터 파일에 따라 미리 선택된 지속성 및 기계적 특성을 가진 주사가능 조직 증대 재료를 포함한다.
본 발명의 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 제1 유체 생체적합성 부분은 하이드로겔 형성 부분이다. 본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 상기 하이드로겔 형성 부분은 천연 또는 합성 부분을 포함하고, 단량체 또는 중합체일 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 상기 하이드로겔 형성 부분, 또는 광중합성 하이드로겔 형성 부분은 폴리(락트산)(PLA), 폴리(글라이콜산)(PGA) 및 그들의 공중합체, 폴리(락틱-코-글라이콜산)(PLGA), 폴리에틸렌 글라이콜 다이아크릴레이트(PEG-DA), 폴리(에틸렌 옥사이드)(PEO), 플루로닉(Pluronic), (PEO-PPO-PEO), 폴리(에틸렌 옥사이드) 다이아크릴레이트(PEODA), 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글라이콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 부분 또는 완전 가수분해된 폴리비닐알코올, 폴리(비닐피롤리돈), 폴리(t-에틸옥사졸린), 폴리(에틸렌 옥사이드)-코-폴리(프로필렌 옥사이드) 블록 공중합체(폴록사머 및 메록사폴), 프로필렌 글라이콜, 트라이메틸렌 글라이콜, 모노-, 다이- 및 트라이-폴리옥시에틸화 글리세롤, 모노- 및 다이-폴리옥시에틸화 프로필렌 글라이콜, 및 모노- 및 다이-폴리옥시에틸화 트라이메틸렌 글라이콜, 폴리옥시에틸화 소르비톨, 폴리옥시에틸화 글루코스, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 폴리(하이드록시에틸메타크릴레이트), 폴리(하이드록시에틸아크릴레이트), 폴리(메틸알킬설폭사이드 메타크릴레이트), 폴리(메틸알킬설폭사이드 아크릴레이트), 폴리말레산, 폴리아크릴아마이드, 폴리(메타크릴아마이드), 폴리(다이메틸아크릴아마이드), 폴리(N-아이소프로필-아크릴아마이드), 폴리(올레핀 알코올), 폴리(N-비닐 락탐), 폴리(N-비닐 카프로락탐), 폴리에틸렌 글라이콜/폴리(N-아이소프로필아크릴아마이드); 폴리옥사졸린, 폴리(메틸옥사졸린), 폴리(에틸옥사졸린), 폴리비닐아민 폴리아크릴아마이드(PAA), 폴록사민, 카복시메틸 셀룰로스 및 하이드록시알킬화 셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시형태에 있어서, 상기 하이드로겔 형성 부분은 유도체화된 폴리에틸렌 글라이콜 단량체를 포함한다. 본 발명의 실시형태의 몇몇에 있어서, 하이드로겔 형성 부분은 다이아크릴레이트에 의해 유도체화된 폴리에틸렌 글라이콜을 포함한다. 본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 상기 하이드로겔 형성 부분 또는 광중합성 하이드로겔 형성 부분은 글라이코사미노글라이칸, 폴리펩타이드, 단백질, 다당류 및 탄수화물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 상기 하이드로겔-형성 부분은 히알루론산, 콘드로이틴 설페이트 A, 콘드로이틴 설페이트 C, 더마탄 설페이트, 케라탄 설페이트, 케라토설페이트, 키틴, 키토산, 폴리수크로스, 덱스트란, 헤파린 설페이트, 헤파린, 알지네이트, 젤라틴, 콜라겐, 알부민 또는 오브알부민, 엘라스틴, 라미닌, 젤라틴 및 파이브로넥틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 제1 생체적합성 부분은 제1 생리학적 상용성 개시 시 선택적 고형화 가능한 유체 생체적합성 부분을 하나 이상 포함한다.
본 발명의 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 제2 부분은 피부 필러이다. 본 발명의 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 제2 유체 생체적합성 부분 또는 피부 필러는 세포외 기질 단백질, 세포외 기질 다당류 또는 세포외 프로테오글라이칸을 포함한다. 본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 상기 적어도 제2 유체 생체적합성 부분 또는 피부 필러는 콜라겐, 히알루론산, 엘라스틴, 라미닌, 파이브로넥틴, 콘드로이틴 설페이트, 케라틴 설페이트, 히알루론산, 헤파란 설페이트, 콘드로이틴 설페이트, 아밀로스, 말토덱스트린, 아밀로펙틴, 전분, 덱스트란, 헤파린, 더마탄 설페이트, 덱스트란 설페이트, 펜토산 폴리설페이트 및 키토산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 실시형태의 일부에 있어서, 상기 적어도 제2 유체 생체적합성 부분 또는 피부 필러는 히알루론산이다. 본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 상기 제2 유체 생체적합성 부분 또는 피부 필러는 폴리아미노산 함유 부분, 다당류 부분 및 당단백 부분로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이들 재료의 1종 이상이 본 발명의 조성물에 포함된다.
본 발명의 실시형태의 일부에 있어서, 상기 제1 유체 생체적합성 부분은 광의 존재 하에 선택적으로 고형화된다. 본 발명의 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 하이드로겔은 광의 존재 하에 선택적으로 고형화된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 제2 유체 생체적합성 부분은 광의 존재 하에 고형화된다. 본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 상기 피부 필러는 광의 존재 하에 고형화된다. 본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 상기 조직 증대 재료의 고형화의 증가는 광원에 의해 개시된다. 본 발명의 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 광은 자외선 및 가시광으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 상기 광의 파장은 약 400 내지 550 ㎚가다. 본 발명의 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 광의 노광은 경피 방식이다. 본 발명의 몇몇 다른 실시형태에 있어서, 광은 피하로 적용된다.
본 발명의 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 성형가능한 조직 증대 재료는 하이드로겔 및 히알루론산을 포함한다. 본 발명의 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 성형가능한 조직 증대 재료는 하이드로겔 및 피부 필러를 포함한다. 본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 상기 조직 증대 조성물은 가교 개시제를 더 포함한다. 본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 화학적 개시제는 열, 광, 산화환원, 원자 이동, 양이온성, 음이온성, 배위, 개환 및/또는 메타세시스(metathesis) 중합을 개시한다. 본 발명의 몇몇 실시형태에 있어서, 화학 개시제는 4-벤조일벤조산, [(9-옥소-2-티옥산타닐)-옥시]아세트산, 2-하이드록시 티오잔톤, 비닐옥시메틸벤조인 메틸 에터; 4-벤조일벤조산, [(9-옥소-2-티오잔타닐)-옥시]아세트산, 2-하이드록시 티오잔톤, 비닐옥시메틸벤조인 메틸 에터; 아크리딘 오렌지, 에틸 에오신, 에오신 Y, 에오신 B, 에리트로신, 플루오레세인, 메틸렌 그린, 메틸렌 블루, 플록심, 리보플라빈, 로즈 벵갈, 티오닌, 잔틴 염료, 4,4'-아조비스(4-사이아노펜탄)산 및 2,2-아조비스[2-(2-이미다졸린-2-일)프로판]다이하이드로클로라이드, 4,4'-아조비스(4-사이아노펜탄)산 및 2,2-아조비스[2-(2-이미다졸린-2-일)프로판]다이하이드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 주사가능 조직 증대 조성물은 하이드로겔 및 피부 필러를 포함한다. 본 발명의 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 제1 유체 생체적합성 부분은 화학적 개시제의 존재 하에 선택적으로 고형화된다. 본 발명의 몇몇 실시형태에 있어서, 제1 유체 생체적합성 부분은 열 개시제의 존재 하에 선택적으로 고형화된다. 본 발명의 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 하이드로겔은 화학적 개시제의 존재 하에 선택적으로 고형화된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 제2 유체 생체적합성 부분은 화학적 개시제의 존재 하에 고형화된다. 본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 상기 피부 필러는 화학적 개시제의 존재 하에 고형화된다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 하이드로겔 형성 부분은 유도체화되어 표피 밑의 포유동물 피부를 실질적으로 침투하는 광 파장의 존재 하에 선택적으로 고형화되고, 제2 유체 생체적합성 부분은 인간 피부를 침투하는 광 파장의 존재 하에 실질적으로 선택적인 고형화가 불가능하다. 본 발명의 몇몇 실시형태에 있어서, 생리학적 상용성 개시는 광에 의해 수행된다.
본 발명의 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 하이드로겔 형성 부분은 인 시투로 선택적으로 분해가능하다. 본 발명의 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 하이드로겔 형성 부분은 생리학적 조건 하에서 광개시 고형화 가능하고, 인 시투로 선택적인 분해가능하다. 본 발명의 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 하이드로겔 형성 부분 또는 광중합성 하이드로겔 형성 부분은 생물학적 상용성 분해제를 투여함으로써 인 시투로 선택적으로 분해된다. 본 발명의 몇몇 실시형태에 있어서, 선택적 분해는 조직 증대를 역전시키기 위해 수행된다. 다른 실시형태에 있어서, 상기 하이드로겔 형성 부분은 시간 경과에 따라 인 시투로 선택적으로 분해된다. 본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 제2 유체 생체적합성 부분은 생물학적 상용성 분해제를 투여함으로써 인 시투로 선택적으로 분해된다. 본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 상기 조직 증대 재료는 제어성 분해를 가능하게 하는 하이드로겔 형성 조성물이다.
본 발명의 실시형태의 일부에 있어서, 주사가능 조직 증대 조성물 또는 성형가능한 조직 증대 재료는 1종 이상의 진통제를 더 포함한다. 상기 진통제는 리도카인, 메피바카인, 부피바카인, 프로카인, 클로로프로카인, 에티도카인, 프릴로카인, 다이클로닌, 헥실카인, 프로카인, 코카인, 케타민, 몰핀, 프라목신, 프로포폴, 페놀, 날록손, 메페리딘, 부토르판올 또는 펜타조신, 또는 몰핀-6-글루쿠로나이드, 코데인, 다이하이드로코데인, 다이아몰핀, 덱스트로프로폭시펜, 페티딘, 펜타닐, 알펜타닐, 알파프로딘, 부프레노르핀, 덱스트로모라미드, 다이페녹실레이트, 다이피파논, 헤로인(다이아세틸몰핀), 하이드로코돈(다이하이드로코데이논), 하이드로몰폰(다이하이드로몰피논), 레보파놀, 멥타지놀, 메타돈, 메토폰(메틸다이하이드로몰피논), 날부핀, 옥시코돈(다이하이드로하이드록시코데이논), 옥시몰폰(다이하이드로하이드록시몰피논), 페나독손, 페나조신, 레미펜타닐, 트라마돌, 테트라카인 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 상기 진통제는 리도카인 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다. 본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 상기 조직 증대 조성물은 진통제를 1종 이상 포함한다.
본 발명의 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 조성물은 입상 물질, 치료적 부분, 의료 기기, 전자 기기, 살아있는 세포, 안료, 효소 억제제 및 효소로 이루어진 군을 1개 이상 포함한다.
본 발명의 실시형태의 일부에 있어서, 상기 조성물 중 제1 유체 생체적합성 부분 및 제2 유체 생체적합성 부분의 비는 약 1:2 내지 약 1:10 w/w의 범위 내이다. 본 발명의 실시형태의 일부에 있어서, 상기 하이드로겔과 피부 필러의 비는 약 1:2 내지 약 1:10 w/w의 범위 내이다. 본 발명의 실시형태의 일부에 있어서, 상기 조성물 중 성분들의 비는 증대된 조직의 고형도를 변화시키도록 변경된다. 본 발명의 몇몇 다른 실시형태에 있어서, 상기 조직 증대 조성물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10종 이상의 상이한 단량체를 포함할 수 있다. 본 발명의 방법으로서, 증대된 고형화를 얻기 위한 시간은 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2분 미만이고, 또한, 1분 미만일 수도 있다.
본 발명의 몇몇 다른 실시형태에 있어서, 하이드로겔 및 히알루론산 함유 피부 필러로 주로 이루어진 포토필러가 제공된다. 본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 상기 조직 증대 조성물은 미용 및 치료적 조직 증대용의 약제의 제조에 이용된다.
본 발명의 조성물 및 방법에 의한 증대될 조직은 피부 조직 증대, 특히 안면 및 목의 라인, 주름, 주름살, 미소 안면 함몰, 구순열 등의 채움; 손, 발, 손가락 및 발가락 등을 비롯한 노화 또는 질환으로 인한 미소 변형의 교정; 언어의 복귀치료를 위한 성대 또는 성문의 증대; 슬립 라인(sleep line) 및 표정 라인의 피부 채움; 노화로 인한 피부 및 피하 조직의 치환; 입술 증대; 눈초리 주름 및 눈 주변의 안와 고랑의 채움; 유방 또는 음경 증대; 아래턱 증대; 볼 및/또는 코의 증대; 예를 들어 과잉 지방 흡인 또는 기타 외상으로 인한 연조직, 피부 또는 피하에서의 함입(indentation)의 채움; 여드름 또는 외상성 반흔 및 주름의 채움; 유방 및/또는 엉덩이의 채움; 코입술선, 코미간 주름 및 구강내 라인의 채움, 뼈 증대, 그리고 코 연골 증대를 포함한다.
키트를 비롯한 조성물, 방법뿐만 아니라 컴퓨터 기반 방법 및 시스템을 포함하는 본 발명의 각종 측면이 제공된다. 본 발명의 이 개요는 본 발명의 주된 측면을 설명하며, 이하에서는 각종 추가의 측면 및 실시예가 설명된다.
참조에 의한 원용
본 출원에 언급된 모든 공보 및 특허 출원은 마치 각 개별적인 공보 또는 특허 출원이 참조로 원용되도록 구체적으로 또한 개별적으로 표시되어 있는 것과 동일한 정도로 참조로 본 명세서에 원용된다.
발명의 상세한 설명
I. 용어
본 명세서에서 이용된 바와 같이, "조직 증대"란 용어는 일반적으로 예를 들어 지방 조직, 결합 조직, 근육 조직, 연골 조직 또는 조직들의 임의의 조합 등의 세포 또는 비세포 신체 구조에 대한 물질의 부가를 의미한다. 이러한 조직은 통상 연조직(예를 들어, 근육 또는 지방) 또는 경질 조직(예를 들어, 뼈 또는 연골)을 상정할 수 있다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "피부 필러"란 용어는 표피 밑 또는 피하 조직 위 등과 같은 피부 영역에 일반적으로 사용되는 조직 증대 재료의 하나의 유형이며, 그와 같이 경피, 피하 또는 피부 내 또는 몇몇 조합으로 주입될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 "포토필러"란 용어는 광을 이용해서 인 시투로 고형화될 수 있는 조직 증대 조성물을 의미한다. 본 명세서에서 더욱 충분히 설명된 바와 같이, 이것은 바람직하게는 광 개시 중합을 위해 유도체화된 하이드로겔을 포함한다. 피부의 외부면 밑으로 조직 증대가 주입되는 깊이 및 사용되는 광의 파장에 따라, 본 "포토필러" 조성물은 피부를 통해 광(예를 들어, UV 파장 또는 IR 파장)을 비추어(즉, 광원은 피부에 대해서 외부 또는 내부에 있을 수 있다) 중합을 개시시킴으로써 경피 중합될 수 있다.
"가교"란 용어는 복합 화학 분자(단백질로서) 중에서 단위를 연결하는 공유 또는 비공유 결합일 수 있다. 가교 결합은 분자간 또는 분자내일 수 있다. 본 명세서에서의 인 시투 가교는 적용 부위, 예를 들어 유체 조직 증대 조성물의 주입 부위에서 일어나는 가교를 의미한다.
"하이드로겔"이란 용어는 물속에서 팽윤되지만 물속에 해리 또는 탈중합되지 않는 중합체 재료의 부류를 의미한다. 이들은 수-가용성 단량체 또는 중합체와 혼합된 단량체로부터 합성될 수 있고, 실질적으로 수 불용성이다. 하이드로겔은 가교되어 상호침투성 망(interpenetrating network)을 형성할 수 있다. "하이드로겔 전구체"는 단량체 또는 중합체 재료가 실질적으로 수 불용성의 형태가 안되도록 가교되지 않은 하이드로겔 재료를 의미한다.
달리 표시되지 않는 한, 본 명세서 및 특허청구범위에 사용된 분자량, 반응 조건 등의 성분의 양, 특성을 표현하는 수치는 모두 "약"이란 용어로 모든 경우에 있어서 변경되는 것임을 이해할 필요가 있다.
본 명세서에 기재된 모든 방법은 본 명세서에 달리 표시되지 않는 한 또는 그렇지 않으면 문맥에서 명백히 모순되지 않는 한 임의의 적절한 순서로 수행될 수 있다. 본 명세서에서 제공되는 임의의 실시예 및 모든 실시예, 또는 예시적인 언어(예를 들어, "등", "..과 같은" 등)의 사용은 단지 본 발명을 더욱 예시하기 위해 의도된 것일 뿐, 청구범위에 기재된 본 발명의 범위에 대해서 제한을 주기 위한 것은 아니다.
본 명세서에 개시된 본 발명의 대안적인 요소 또는 실시형태의 그룹화는 제한으로서 해석해서는 안 된다. 각 그룹의 부재는 본 명세서에서 발견되는 그룹의 기타 부재 또는 다른 요소와 개별적으로 또는 이들과 임의로 조합된 것을 의미할 수 있고 또한 청구될 수도 있다. 하나의 그룹의 하나 이상의 부재는 하나의 그룹 내에 포함되거나 해당 하나의 그룹으로부터 삭제될 수도 있다. 이러한 임의의 포함 또는 삭제가 일어날 경우, 본 명세서는 여기서는 특히 언급되어 있지 않은 한 변형된 바와 같은 그 그룹을 포함하는 것으로 간주된다.
II . 조직 증대 및 안면 조각화
본 발명은 치료적 용도 및 미용 용도의 양쪽 모두에 대한 조직 증대에 이용하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 국소 연질 페이스트로서 환자에게 주사용으로 적절하게 제형화되고, 이어서 인 시투 가교되어 대사 파괴에 대해 내성이 있는 중합된 조직 증대를 제공하는 주사가능 유체 생체적합성 재료가 개시되어 있다. 주입된 조성물은 광 또는 화학 활성화를 이용해서 가교된다. 얻어진 가교된 조성물은 주입된 연질 페이스트와 유사한 기계적 특성을 가지거나 또는 대안적으로 더욱 단단한 기계적 특성을 가지는 재료를 형성한다. 이들 가교 재료에 의해 임상의는 구체적으로 형상화되어 외형을 갖춘 형태를 능숙하게 처리하도록 보다 높은 수준의 제어를 행할 수 있게 된다. 제공된 몇몇 방법으로서, 상기 재료는 주입 후 소정의 형상으로 인 시투 성형된다. 제공된 몇몇 방법으로서, 주형은 신체 부분의 윤곽화를 유도하도록 제작된다. 이들 내성(resistant) 조직 증대는 생체 내 우수한 장수명을 가지는 미적 교정을 가져온다. 제공된 방법, 주형 및 조성물을 활용하는 사업적 방법도 포함된다.
A. 조직 증대 조성물
본 명세서에서의 조성물은 이하의 표 1에 표시된 임의의 피부 필러 또는 사체 및 자가이식 지방 세포 등의 동종 이식되거나, 이종 이식되거나, 또는 이식된 세포 및 조직뿐만 아니라, 실리콘 및 다작용성 실리콘 중합체, 하이드로겔류, 히알루론산, 콜라겐, 폴리락트산, 하이드록시아파타이트 현탁액, 콜라겐 등의 유체 생체적합성 부분을 1종 이상 포함할 수 있다. 상기 재료는 입술 또는 코입술 주름을 증대시키는 데 사용될 수 있다. 영구 및 고정 물질은 의원성 반흔을 교정, 즉, 나이에 따라 변화하는 주름(피부 주름)을 교정하는 데 적절할 수 있다.
하이드로겔류는 전형적으로 수가용성 단량체의 수불용성 중합체 속으로의 가교에 의해 형성된 3차원 망으로 구성된다. 하이드로겔류는 영양분과 폐기물 수송을 허용하는 그들의 조직과 유사한 수분 함량 때문에 특히 조직 공학 분야에서 주목받고 있다.
본 발명은 하이드로겔류로 중합될 수 있는 단량체(예를 들어, PEG-다이아크릴레이트 또는 하이드록시 에틸렌 메타크릴레이트)의 용액에 의해 임의의 공지된 필러(예를 들어, 히알루론산으로 구성된 레스틸레인(Restylane)(등록상표)) 등의 피부 필러를 포함하거나, 해당 피부 필러로 이루어지거나 또는 주로 이루어진 조성물을 상정한다. 몇몇 경우에 있어서, 중합은 노광 시 개시된다. 이들 하이브리드 재료는 주입 전에 원래의 필러(예를 들어, 레스틸레인(등록상표))의 동일한 기계적 특성/지속성을 가지지만, 중합 후 증강된 기계적 특성(예를 들어, 더 단단함) 및 지속성(예를 들어, 더 길게 됨)을 가진다.
가교 반응의 개시는 예컨대 화학 반응성 또는 감열성 제제 등의 각종 재료 및 방법을 이용해서 일어날 수 있다. 광개시에 의한 가교는 유의한 임시적이고 공간적인 제어 하에 신체 내부에 하이드로겔을 형성하도록 주입된 유체 재료를 가교하기 위한 빠르고 유효한 방법을 제공하며, 이에 따라 특정 파장의 광의 노광 후에만 더욱 강성의 기계적 특성을 가진 재료를 생성한다. 예를 들어, 각 이당류 상에 설페이트(SO4)기와 카복실(COOH)기를 지닌 N-아세틸갈락토사민과 글루쿠론산의 반복하는 이당류 단위로 구성된 콘드로이틴 설페이트는, (메타)아크릴레이트기에 의해, 나아가서는 광개시제의 존재 하에 가교, 따라서 중합을 허용하는 제제에 의해 변성될 수 있다.
몇몇 경우에 있어서 광개시 가교는 인 시투로 일어난다. 이것에 의해 하이드 로겔 형성이 생체적합 물질 이식을 위한 최소한도의 침습성 시스템에 의해 일어날 수 있다. 조직 증대용의 광개시 중합은 액체 유사 조성물이 피부에 주입된 후 주입된 단량체의 가교를 통해 중합 및 고형화될 수 있다는 점에서 유리하다. 경피 광개시, 즉, 피부를 통한 광의 조사는 광-활성화 단량체를 인 시투로 중합체에 가교시키는 하나의 방법이다.
따라서, 본 발명의 조직 증대 조성물은 이들 특성 중 하나 이상을 가질 수 있다:
(a) 외과적 수술 없이, 예를 들어 주사를 통해서 조직 내에 배치될 수 있도록 중합 전의 충분한 액체 견실성(consistency), 바람직하게는 성형성 또는 가단성(malleable);
(b) 선택된 형상이 제어가능한 기간 동안 유지되도록 생리학적 조건 하에 인 시투로 선택적으로 고형성(예를 들어, 중합 또는 가교)을 증가시킬 수 있는 특성; 및
(c) 조정가능한(즉, 제어가능한) 생체 내 지속성 및 기계적 특성을 가진 특성.
조직 증대 조성물에서 요망되는 기타 특성은 상기 조성물 중 모든 성분이 생체적합성의 허용가능한 수준을 가진다는 것이다. 본 조성물의 사용에 의해 비생체적합성 반응이 미량 또는 약간 정도 있을 수 있지만, 허용가능한 비생체적합성 반응의 정도는 의료 제공자, 예컨대, 치료 중인 의사에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 특히 유효한 광개시제인 가교제는, 특정 가교제가 비생체적합성 효과를 일으 킬 수 있다고 하더라도, 그 시약을 이용하는 이득이 자외선에 대한 필요 이상의 노광의 가능한 유해성을 압도할 경우, 하이드로겔(이하 참조) 중합이 자외선에 대한 필요 이상의 노광 없이 달성되도록 선택될 수 있다.
더욱 구체적으로는, 본 발명의 조직 증대 조성물은 주사가능하고, 이것은 a) 적어도 제1 생리학적 상용성 개시 시 선택적 고형화 가능한 제1 유체 생체적합성 부분; 및 b) 적어도 제2 생리학적 상용성 개시 시 임의로 선택적 고형화가능한 제2 유체 생체적합성 부분을 포함하며, 상기 제2 유체 생체적합성 부분은 상기 선택적 고형화 가능하지만, 상기 제1 생리학적 상용성 개시 시 선택적 고형화가 불가능하다. 상기 조성물은 유효량의 적어도 1종의 진통제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 조성물은 광의 존재 하에 선택적으로 고형화한다
본 조성물은 적어도 2종의 주된 성분, 즉, 중합체 골격(또는 공유 결합된 중합체 골격)을 포함하는 제1성분(예를 들어, 하이드로겔망) 및 상기 중합체 골격과는 다른 재료로 이루어질 수 있는 제2성분(예를 들어, 피부 필러)을 이용해서 제조된다. 상기 제2성분은 상기 제1성분(예를 들어, 하이드로겔망) 내에 포획되지만 상기 제1성분과 화학적으로 가교되지 않는다. 또, 상기 제2성분은 임의로 자체 가교될 수 있지만, 상기 제1성분(예를 들어, 하이드로겔망)과 공유 결합적으로 가교되지 않는다.
당업자라면 피부 필러 화학 일체성을 변화시키는 일없이 현재의 피부 필러 재료의 지속성을 선택적으로 증가시킬 수 있다. 또한, 당업자라면, 상기 하이드로 겔 골격(예를 들면)을 제어가능하게 고형화 또는 유체화 또는 생분해성으로 만들 수 있으므로, 소정 조건(예를 들어, 온도, 광, 효소 등, 이하 참조) 하에, 증대가 역전된다. 이와 같이 해서, 의료 제공자가 절차 또는 환자의 골 구조 변화를 "다시 만들기"(redo) 원하고 이전의 증대가 더 이상 적합하지 않다면, 상기 재료는 외과 수술적 제거의 필요없이도 안전하게 흡수될 수 있다.
상기 조직 증대 조성물은 1개 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 이상 상이한 단량체를 포함할 수 있다. 상기 골격(예를 들어, 하이드로겔)은, 예를 들어, 히알루론산 또는 기타 더 많은 액체 피부 필러 성분과 비특이적으로 가교되지 않는 것이 바람직할 수 있기 때문에, 각각 상이한 조건 하에서 가교되도록 활성화되는 가교 부분이 선택된다.
본 발명의 조성물에 있어서 피부 필러에 대한 중합체 골격(예를 들어, 하이드로겔)의 비는 보다 많은 양의 피부 필러를 함유하는 소량의 하이드로겔이 있는 점에 있어서 w/w, v/v 또는 몰/몰 기준으로 1:1 미만일 수도 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 피부 필러에 대한 중합체 골격(예를 들어, 하이드로겔)의 비는 w/w, v/v 또는 몰/몰 기준으로 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9 또는 1:10 미만이다. 다른 경우에 있어서는, w/w, v/v 또는 몰/몰 기준으로 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:8, 1:9 또는 1:10 이상이다.
1. 하이드로겔 성분
하이드로겔류는 수가용성 단량체의 가교에 의해 형성되는 수불용성 3차원 망이다. 수 가용성 단량체의 수 불용성 중합체 속으로의 가교는 상기 하이드로겔이 예컨대 피부 필러 조성물 등의 기타 조성물을 "팽윤"시켜 위치적으로 포획할 수 있도록 함으로써, 피부 필러 내 및 그 주위에 상호침투성 공유 결합망을 형성한다. 본 목적을 위해서, 본 발명의 상기 하이드로겔류는 주위의 조직으로부터 물과 함께 인 시투로 형성될 수 있다.
각종 단량체와 중합체, 및 이들의 조합은 생체적합성 하이드로겔류를 형성하는 데 사용될 수 있다. 합성 또는 천연 단량체/중합체의 어느 것이라도 사용될 수 있다.
유용한 합성 재료는 폴리(락트산)(PLA), 폴리(글라이콜산)(PGA) 및 그들의 공중합체, 폴리(락틱-코-글라이콜산)(PLGA)이다. 또한, PEG-DA와 같은 단량체는 상기 열거된 통상의 피부 필러 제제의 어느 것과도 혼합될 수 있다(예를 들어, 0.1질량% 내지 10질량%의 필러가 PEG-DA 단량체와 혼합되어 있을 수 있다). 폴리에틸렌 글라이콜 다이아크릴레이트 단량체("PEG-다이아크릴레이트")는 조직 증대 재료의 기계적 특성 및 지속성(내구성)을 선택적으로 적합화하기 위한 시작점으로서 사용될 수도 있다. 합성 하이드로겔류는 폴리(에틸렌 옥사이드)(PEO)계 중합체를 포함하고, 이들은 플루로닉, 폴리(에틸렌 옥사이드)와 폴리(프로필렌 옥사이드)(PEO-PPO-PEO)의 삼블록 공중합체 등의 공중합체로서 발견될 수 있거나, 또는 폴리(에틸렌 옥사이드) 다이아크릴레이트(PEODA) 등의 광개시 가교 가능하도록 유도될 수 있다. 유용한 합성 중합체의 몇몇 예로는 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글라이콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 부분 또는 완전 가수분해된 폴리비닐알코올, 폴리(비닐피롤리돈), 폴리(t-에틸옥사졸린), 폴리(에틸렌 옥사이드)-코-폴리(프로필렌 옥사 이드) 블록 공중합체(폴록사머 및 메록사폴), 폴리올류, 예컨대 글라이콜, 폴리글라이콜(특히 고도로 분기된 폴리글라이콜), 프로필렌 글라이콜 및 1개 이상의 폴리알킬렌 옥사이드로 치환된 트라이메틸렌 글라이콜, 예를 들어, 모노-, 다이- 및 트라이-폴리옥시에틸화 글리세롤, 모노- 및 다이-폴리옥시에틸화 프로필렌 글라이콜, 및 모노- 및 다이-폴리옥시에틸화 트라이메틸렌 글라이콜; 폴리옥시에틸화 소르비톨, 폴리옥시에틸화 글루코스; 아크릴산 중합체 및 그의 유사체 및 공중합체, 예컨대 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 폴리(하이드록시에틸메타크릴레이트), 폴리(하이드록시에틸아크릴레이트), 폴리(메틸알킬설폭사이드 메타크릴레이트), 폴리(메틸알킬설폭사이드 아크릴레이트), 및/또는 부가적인 아크릴레이트종, 예컨대 아미노에틸 아크릴레이트 및 모노-2-(아크릴옥시)-에틸 숙시네이트; 폴리말레산; 폴리(아크릴아마이드류), 예컨대, 폴리아크릴아마이드 그 자체, 폴리(메타크릴아마이드), 폴리(다이메틸아크릴아마이드), 및 폴리(N-아이소프로필-아크릴아마이드); 폴리(올레핀 알코올)류, 예컨대 폴리(비닐 알코올); 폴리(N-비닐 락탐), 예컨대 폴리(비닐 피롤리돈), 폴리(N-비닐 카프로락탐), 및 이들의 공중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글라이콜/폴리(N-아이소프로필아크릴아마이드); 폴리옥사졸린, 예를 들어 폴리(메틸옥사졸린) 및 폴리(에틸옥사졸린) 등; 폴리비닐아민 폴리아크릴아마이드(PAA), 폴록사민, 카복시메틸 셀룰로스 및 하이드록시알킬화 셀룰로스, 예컨대 하이드록실-에틸 셀룰로스 및 메틸하이드록시프로필 셀룰로스를 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 또, 각종 배합, 나아가서는 그들의 각종 화학적으로 변성된 형태 또는 유도체를 사용할 수도 있다. 또한, 작용화된 콘드로이틴 설페이트도 사용될 수 있다.
천연 단량체로는 글라이코사미노글라이칸, 예컨대, 히알루론산, 콘드로이틴 설페이트 A, 콘드로이틴 설페이트 C, 더마탄 설페이트, 케라탄 설페이트, 케라토설페이트, 키틴, 키토산, 및 이들의 유도체를 들 수 있다. 따라서, 철저하지는 않지만, 하이드로겔 제조에 이용될 수 있는 천연 단량체 또는 중합체의 예로는 폴리펩타이드, 다당류 또는 탄수화물, 예컨대 폴리수크로스, 히알루론산, 덱스트란, 헤파린 설페이트, 콘드로이틴 설페이트, 헤파린, 또는 알지네이트, 및 단백질, 예컨대 젤라틴, 콜라겐, 알부민 또는 오브알부민 또는 그의 공중합체 또는 배합물을 들 수 있다. 셀룰로스로는 셀룰로스 및 유도체를 들 수 있고, 덱스트란으로는 덱스트란 및 유사한 유도체를 들 수 있다. 세포외 기질 단백질, 예컨대 콜라겐, 엘라스틴, 라미닌, 젤라틴, 및 파이브로넥틴은 모두 천연에서 발견되는 각종 유형(예를 들어, 콜라겐 I-IV)뿐만 아니라, 재결합원에 의해 그리고 이들로부터 정제된 바와 같은 콜라겐을 들 수 있다. 신체에서 상처 복원에서 중요한 역할을 하는 천연 유래 펩타이드인 섬유소, 및 만누론산과 글루콘산의 반복 단위를 함유하는 해초로부터 유래된 다당류인 알지네이트도 사용될 수 있다. 또, 이들의 각종 배합을 이용할 수 있고, 또한 그의 화학적으로 변성된 형태, 모방체 또는 유도체도 포함할 수 있다. 단백질에 대해서는, 재결합 형태, 유사체, 아미노산 모방체를 함유하는 형태 및 기타 각종 단백질 또는 폴리펩타이드-관련 조성물을 이용하는 것도 가능하다. 본 발명의 상기 하이드로겔류는 미리 선택된 조건 하에 가교 능력을 제공하도록 적절하게 유도체화되어 있을 수 있다. 구체적인 유도체화는 이하에 더욱 논의한다.
2. 피부 필러 성분
1종 이상의 피부 필러 부분(들)는 인간에서 현재 사용되는 것, 예를 들어 콜라겐, 히알루론산-함유 조성물, 예컨대 입상 물질(하이드록시아파타이트 또는 기타 칼슘 함유 입자)를 함유하는 조성물로부터 선택될 수 있다. 하나의 유용한 피부 필러는 히알루론산 함유 부분, 예컨대 레스틸레인(등록상표)-상표가 붙은 재료이다.
피부 필러 부분은 세포외 기질 단백질과 같은 세포외 기질 성분을 함유하는 것 중에서 세포외 기질 다당류(또는 프로테오글라이칸)로부터 선택될 수 있다. 피부 필러 부분은 예컨대 재조합 콜라겐 및 재조합 히알루론산을 함유하는 조합물 등의 피부 필러의 조합물일 수 있다.
더욱 광범위하게는, 세포외 기질 단백질은 천연적으로 발견될 수 있거나 재조합 수법에 의해 제조될 수도 있고, 따라서, 상기 방법, 재조합 DNA, 및 그와 같이 생산되는 유기체에 수반되는 각종 부분(예를 들어, 효모 등의 생산 유기체에 수반되는 글리코실화 패턴 또는 N-말단 메티오닐 잔기)를 가질 수 있다. 세포외 기질 단백질은 구조 단백질 콜라겐 및 엘라스틴을 포함한다. 많은 상이한 콜라겐 유형은 인간에서 발견되어 왔고(19종의 상이한 유형); 콜라겐형 I-IV는 가장 잘 규명되어 있다. 인간에서 사용하기 위해, 전형적으로 생물학적으로 상용성인 콜라겐, 바람직하게는 인간 콜라겐, 더욱 바람직하게는 재조합 인간 콜라겐이 사용될 것이다. 재조합 인간 콜라겐은 천연형 인간 콜라겐의 아미노산 서열의 전부 또는 일부를 지닐 수 있다. 세포 결합 또는 접착성 세포외 기질 단백질로는 라미닌 및 파이브로넥틴을 들 수 있다. 인간에서의 생체적합성 및 제한된 질환 전파를 위해서는, 천연형 인간 단백질의 아미노산 서열의 전부 또는 일부를 함유하는 재조합 단백질이 바람직하다. 세포외 기질 단백질은 예컨대 소정의 분해, 겔화, 견실성 또는 기타 지속성 또는 기계적 특성과 같은 바람직한 특성을 최적하기 위해 능숙하게 처리될 수 있다. 당업자라면 예컨대 "RGD" 부분 또는 모방성 또는 관련된 작용성 부분 등의 세포외 기질 결합 작용성에 있어서 능숙하게 처리할 수도 있다.
피부 필러 부분은 또한 예컨대 히알루론산, 헤파란 설페이트, 콘드로이틴 설페이트, 및 케라틴 설페이트, 아밀로스, 말토덱스트린, 아밀로펙틴, 전분, 덱스트란, 헤파린, 더마탄 설페이트, 케라탄 설페이트, 덱스트란 설페이트, 펜토산 폴리설페이트 및 키토산 및 그들 각각의 유도체를 비롯한 세포외 기질 다당류로부터 유래된 요소로 구성되어 있을 수 있다. 다당류는 프로테오글라이칸, 또는 단백질 부분에 결합된 당 부분의 형태일 수도 있다. 1종 이상의 다당류 또는 프로테오글라이칸은 함께 이용될 수 있고, 나아가서는 이들 1종 이상이 1종 이상의 세포외 기질 단백질과 조합되어 사용될 수도 있다.
3. 조직 증대 조성물의 부가적인 성분
a. 입상 물질. 입상 물질은 겉보기 또는 충전 밀도 제제로서 유용할 뿐만 아니라 조직 증대에 기인하는 미적 교정의 내구 기간을 길게 하기 위해 혼합될 수 있다. 칼슘 함유 재료(예를 들어, 하드록실 아파타이트) 또는 탄수화물 함유 재료(예를 들어, 키틴 또는 키토산) 등의 구조적 강도 및 내구성을 부여하는 재료가 입상 물질로서 포함될 수 있다. 이러한 입상 물질은 피부 내에 중합체 재료의 지속성을 위해 첨가될 수 있다. 당업자라면 원하는 견실성을 얻기 위해서 실리콘 또는 지질 미립자 등의 고체 또는 반도체 미립자를 혼합할 수 있다.
강성의 젤라틴성 재료도 본질적으로 입상 물질 재료를 형성할 수 있다. 예를 들어, 에어로겔(aerogel)은 액체 성분이 가스로 교체되는 경우 겔과 유사한 고체 상태 물질이다. 그 결과는 절연체로서 몇몇 현저한 특성, 가장 현저하게는 그의 유효성을 가진 극저밀도 고체이다. 에어로겔은 전형적으로 3 ㎎/㎤의 전형적인 밀도를 가진 99.8% 공기(또는 빈 공간)로 구성된다. 에어로겔은 압력에 의해 재료를 유리처럼 부서지게 하는 점에서 매우 섬세하다. 그러나, 제조 기술에 따라, 에어로겔 조성물은 그 자체 중량을 2000배 이상 유지할 수 있다. 전형적으로, 에어로겔은 덩어리로 함께 융합된 구형 입자에 의해 형성된 수상(dendritic) 미세 구조를 가질 것이다. 이들 덩어리는 함께 전형적으로 100㎚ 보다 작은 기공을 가진 프랙탈형(fractal-like) 사슬의 3차원적 고다공질 구조를 형성한다. 기공의 평균 크기 및 밀도는 제조 공정 중에 제어될 수 있다. 이들 자체에 의한 에어로겔은 친수성이지만, 그들 표면의 화학적 처리는 이들을 소수성으로 만들 수 있다. 따라서, 생체적합성 에어로겔은 구조 재료로서 본 발명의 조직 증대 재료와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, 매우 압력에 민감한(당업계의 관용명은 "취성의") 에어로겔 조성물은 고압이 파손을 유발할 수 있고 이것은 예를 들어 전체적인 상호침투성 망의 분해에 따라 주변 조직으로 방출될 수 있다는 점에서 조직 증대 재료의 선택적인 분해에 적합할 수 있다.
b. 치료적 부분. 상기 재료는 치료적 부분과 같은 생활성 부분을 함유하면서 인 시투 중합될 수 있다. 이들 중에서 천연형 인간 또는 동물 부분과 유사한 부분, 또는 천연형이 아니고 전적으로 합성형인 것도 상정된다. 예를 들어, 천연형 또는 합성 세포외 기질-효과 부분은 각종 치료 시술, 예를 들어 골 형성을 촉진시키기 위해서 금속 단백분해효소, 금속 단백분해효소 억제제, 세포외 기질 단백질, 및 유착 관련 분자 등을 포함할 수 있다. 천연형 또는 합성 성장 인자, 예컨대, 인간 또는 동물 성장 호르몬, 섬유모세포 성장 인자, 표피 성장 인자, 케로티노사이트(kerotinocyte) 성장 인자, 골 세포 성장 작용 재료, 또는 기타 부분은 따라서 치료 필요성에 따라 포함될 수도 있다. 이러한 치료적 부분은 천연 인간(또는 기타 동물) 아미노산 서열의 전부 또는 일부를 함유할 수 있고, 이것은 예컨대 펩타이드 유사체(peptidomimetic) 영역 등의 합성 부분을 포함할 수 있다.
c. 의료 또는 기타 장치. 화학적 부분과는 별도로, 중합 전에 중합체 재료에 장치를 편입시켜도 된다. 일 측면에 있어서, 본 발명은 펌프와 같은 소형 장치, 예컨대 트래킹 또는 식별용의 무선 장치, 예컨대 인슐린 레벨이나 혈당 레벨 등의 생체 성분 레벨을 결정하기 위한 나노센서, 또는 국소 환경에 대한 정보를 수신기에 통신하기 위한 센서로서 작용하는 기타 "모트"(mote)의 내장을 상정한다.
예를 들어, 1종 이상의 약물의 저장소를 갖춘 미소 장치는 증대될 조직 내에 배치 전 또는 배치 후이지만, 본 명세서에 기재된 바와 같이 가교 전에 유체 조직 증대 재료 내에 배치될 수 있다. 약물의 방출은 프로그램화된 무선 수신기와의 통신에 의해 유발될 수 있다. 미리 프로그램이 깔린 마이크로프로세서, 리모컨 또는 바이오센서는 복잡한 화학적 방출 모델을 얻기 위해 미소 저장소를 개방하는 데 이용될 수 있다.
트래킹 장치는 먼 장소에서 판독 또는 트래킹될 수 있는 무선 제어된 라벨(예를 들어, "RFID" 또는 "무선 ID")과 같은 동물 관리를 위해 라디오-표지된 "태그"(radio-labeled "tag")의 삽입을 포함한다. 따라서, 본 발명은 RFID 등의 "태그"를 포함하는 조성물 및 방법을 포함한다. 상기 방법은 이러한 RFID 또는 기타 식별 태그를 포함하는, 인 시투 가교가능한 하이드로겔 등의 유체 조직 증대 조성물을 동물에게 주입하고, 해당 조직 증대물을 인 시투로 고형화하는 것을 포함한다. 상기와 같이, 경피 광 개시는 가장 유용할 수 있다. RFID의 사용은 편의를 위해(예를 들어, 보안 목적을 위한 개인의 식별 마커를 위해) 또는 노약자, 중장년 또는 어린이와 같은 취약한 개인에 대한 보안을 유지하기 위한 것일 수 있다. 수의학적 용도는 애완동물 ID 또는 트래킹 등, 또는 다수의 동물을 식별하는 등의 농경 목적을 위해 중요할 수 있다.
본 발명의 방법을 이용하는 본 조성물 내 RFID 장치 등의 내장 장치는 예컨대 금속 또는 합금 등의 장치 재료에 대한 면역 또는 알레르기 반응과 같은 유해한 생리학적 반응을 피하는 데 도움을 줄 수 있다.
d. 세포 무함유 또는 세포 함유. 본 조성물 및 방법은 살아있는 세포가 없을 수 있거나, 또는 중합 전에 살아있는 세포를 함유할 수도 있다. 예를 들어, 환자의 자가 이식 세포는 유체 조직 증대 재료와 미리 혼합되어 있을 수 있다. 주입 및 가교 시, 세포는 가교된 중합체 망 내에 고정화될 것이다. "골격화"의 이런 유형은 조직 증대 재료의 영구적인 배치를 위함이거나 그렇지 않을 수 있지만, 내인성 조직 내로 세포가 일체화될 때까지 임시적으로 지지될 수 있다.
본 조성물 및 방법은 임의로 인 시투 조직 생성을 위해 사용될 수도 있다. 생성될 조직으로는 지방, 근육 또는 연골을 들 수 있다. 인 시투 중합된 생체적합 재료가 제공하는 3차원 구조 지지는 조직 재생에 적합한 환경을 제공할 수 있다. 연골 조직은 또한 본 발명의 조성물 및 방법을 이용해서 생성될 수 있다. 연골 조직은 인 시투 조직 공학적 처리의 대상이었다.
예를 들어, 사람들은 주형을 이용해서 코를 고치기 위해 조직 증대를 원할 수도 있다. 코 연골의 일부가 새롭게 형성된 조직 증대 재료로 세포 모양으로 일체화되도록 연골 전구체 세포의 일체화용의 골격으로서 조직 증대 재료를 이용하는 것은 미용 또는 재구성 코성형술의 비침습성 방법을 제공할 수도 있다.
몇몇 상황 하에서, 본 조성물은 생체 내 세포 결합을 가져올 수 있으므로, 생체밖 공급원의 세포가 생체내 주사가능 조성물의 일부로서 공투여되지 않지만, 세포들은 주사가능 조성물 상에 유착되어 성장한다.
e. 기타 성분. 기타 성분은 조직 증대 조성물 및 그 방법의 일부일 수 있다. 이들 기타 성분은 주입시 액체 중합체와 동시에 첨가되거나, 해당 액체 중합체에 혼합되거나, 액체 중합체의 주입 후이지만 인 시투 가교 전에 투여되거나, 또는 가교 후에 투여될 수 있다.
진통제. 염증으로 인한 불편을 감소시키기 위해 본 발명의 조성물, 방법 및 키트와 함께 이용될 수 있는 진통제의 예로는 리도카인, 메피바카인, 부피바카인, 프로카인, 클로로프로카인, 에티도카인, 프릴로카인 다이클로닌, 헥실카인, 프로카인, 코카인, 케타민, 몰핀, 프라목신, 프로포폴, 페놀, 날록손, 메페리딘, 부토르 판올 또는 펜타조신, 또는 몰핀-6-글루쿠로나이드, 코데인, 다이하이드로코데인, 다이아몰핀, 덱스트로프로폭시펜, 페티딘, 펜타닐, 알펜타닐, 알파프로딘, 부프레노르핀, 덱스트로모라미드, 다이페녹실레이트, 다이피파논, 헤로인(다이아세틸몰핀), 하이드로코돈(다이하이드로코데이논), 하이드로몰폰(다이하이드로몰피논), 레보파놀, 멥타지놀, 메타돈, 메토폰(메틸다이하이드로몰피논), 날부핀, 옥시코돈(다이하이드로하이드록시코데이논), 옥시몰폰(다이하이드로하이드록시몰피논), 페나독손, 페나조신, 레미펜타닐, 트라마돌, 테트라카인 및 이들의 혼합물뿐만 아니라, 그들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터를 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 바람직한 실시형태에 있어서, 조성물은 리도카인, 히이드로몰폰, 옥시코돈, 몰핀 및 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 진통제를 포함한다.
항생제. 항생제는 본 발명의 조성물, 방법 및 키트에 사용될 수 있고, 그 예로는 아크로플록사신, 아목시실린+클라불론산(즉, 오그멘틴(Augmentin)), 아미카신, 암플리실린, 아팔실린, 아프라마이신, 아스트로마이신, 아르베카신, 아스폭시실린, 아지도질린, 아지트로마이신, 아즐록실린, 바시트라신, 벤자틴 페니실린, 벤질페니실린, 카벤실린, 세파클로르, 세파드록실, 세팔렉신, 세파만돌, 세파파린, 세파트리진, 세파졸린, 세프부페라존, 세프카펜, 세프디니르, 세프디토렌, 세페파임, 세페타메트, 세픽심(Cefixime), 세프메타졸, 세프미녹스, 세포페라존, 세포라니드, 세폭탁심, 세포테탄, 세포티암, 세폭시틴, 세프피미졸, 세프피라미드, 세프포독심, 세프프로질, 세프라딘, 세프록사딘, 세프술로딘, 세프타지딤, 세프트리악 손, 세푸록심, 클로람페니콜, 클로르테트라사이클린, 시클라실린, 시녹사신, 시프로플록사신, 클라리트로마이신, 클레미졸 페니실린, 클린다마이신, 클록사실린, 다프토마이신, 데메클로사이클린, 데스퀴놀론, 디베카신, 디클록사실린, 디리트로마이신, 독시사이클린, 에녹사신, 에피실린, 에르트로마이신, 에탐부톨, 플레록사신, 플로목세프, 플루클록사실린, 플루메퀸, 플루리트로마이신, 포스포마이신, 포스미도마이신, 푸시딘산, 가티플록사신, 게미플록사신, 겐타마이신, 이미페넴, 이미페넴+실리스타틴 병용물, 이세파미신, 이소니아지드, 조사마이신, 카나마이신, 카수가마이신(Kasugamycine), 키타사마이신, 라타목세프, 레보피옥사신, 리노마이신, 리네졸리드, 레모플록사신, 로라카르바프, 리메사이클린, 메실리남, 메로로페넴, 메타사이클린, 메티실린, 메트로니다졸, 메즐로실린, 미데카마이신, 미노사이클린, 미오카마이신, 목시플록사신, 나프실린, 나프실린, 날리딕스산, 네오마이신, 네틸마이신, 노르플록사신, 노보바이오신, 오플락사신, 올레안도마이신, 옥사실린, 옥솔린산, 옥시테트라사이클린, 파로마이신, 파주플록사신, 페플록사신, 페니실린 G, 페니실린 V, 페네티실린, 페녹시메틸 페니실린, 피페미드산, 피페라실린, 피페라실린과 테조박탐 병용물, 피로미드산, 프로카인 페니실린, 프로피실린, 피리메타민, 리파부틴, 리파미드, 리팜피신, 리파마이신 SV, 리파펜텐, 로키타마이신, 롤리테트라사이클린, 록시트로마이신, 루플록사신, 시타플록사신, 스파르플록사신, 스펙티노마이신, 스피라마이신, 설파디아진, 설파독신, 설파메톡사졸, 시소미신, 스트렙토마이신, 설파메톡사졸, 설피속사졸, 시너시드(Synercid)(퀴누프리스탄-달포프리스탄 병용), 테이코플라닌, 텔리트로마이신, 테모실린, 테트라사이클린, 테트록소 프림, 티암페니콜, 티카실린, 티게사이클린, 토브라마이신, 토설폭사신, 트라이메토프림, 트라이메트렉세이트, 트로바플록사신, 반코마이신, 및 베르다마이신 또는 기타 공지된 항생제를 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
f. 안료. 안료는 예컨대 미용 목적 등을 위해서 색소침착을 부가하는 데 이용해도 된다. 안료는 예컨대 문신 은폐 등의 기타 안료를 커버하기 위해 첨가될 수도 있다. 본 조성물은 피부-톤 매칭 재료가 착색 문신을 효과적으로 커버하는 데 사용될 수 있도록 충분히 치밀하고 비투명성일 수 있다. 비틸라고(vitilago) 또는 기타 피부 착색 쟁점의 처치 등의 색소침착을 위한 기타 목적은 적절한 색소침착을 함유하는 본 조성물 및 방법에 의해 처치될 수 있다. 안료는 추가의 미용 목적 또는 복원용 조직 증대를 위해 추가될 수도 있다.
g. 효소 억제제 또는 효소. 관련된 구성 요소의 분해를 방지하는 경향이 있는 효소 억제제로는 예를 들어, 콜라게나제 활성을 억제할 수 있는 프로테아제 억제제, 및 히알루노니다제 활성을 억제할 수 있는 히알루로니다제 억제제를 들 수 있다. 대안적으로는, 제어된 생분해성이 요망될 경우, 제어된 분해용의 효소 억제제는 특히 서방성 프로파일(예를 들어, 조직 증대 조성물의 일부로서 서방성 비히클 내에 둘러싸임)을 지니도록 그러한 방법으로 포함되어 있을 수 있다. 또 다른 대안적인 방법으로서, 조직 증대의 선택적 열화는 생분해를 촉진시키는 효소 등의 생물학적으로 상용성인 분해젤를 이용해서 개시될 수도 있다.
h. 재료의 조합. 또한, 환자는 본 조성물 및 방법에 따라 실리콘 또는 기타 사전 고형화된 중합체를 비롯한 조직 증대용의 재료의 조합물을 사용할 수 있다. 이러한 많은 재료는, 예를 들어, 문헌[Baumann, Cosmetic Dermatology, Principles & Practice (2002, McGraw-Hill, New York, ISBN 0-07-136281-9) at Chapter 19, pp. 155-172]에서 발견될 수 있다.
4. 중합, 가교 및 개시제
사람들은 소정의 성과를 얻기 위해서 주형을 이용해서 초기 주입 시 성형가능한 견실성을 원할 수 있지만, 임상의가 절차를 완료한 후에 전형적으로 증대된 영역이 계속 성형성을 가지기를 원하지는 않을 것이다. 인 시투 가교(및/또는 중합)는 강성을 증가시키는 데 사용될 수 있다. 따라서, 개인의 안면 또는 신체 조각화를 위해서, 가교 및/또는 중합은 생리학적 조건 하에서 일어날 수 있다.
적절한 가교 조건은 중합된 단량체의 화학적 구조, 중합 후의 상기 하이드로겔의 소망의 기계적 특성 및 지속성, 그리고 후술하는 동시에 당업계에 공지된 기타 특성에 의거해서 선택될 것이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 가교는 약 100 내지 1500 ㎚ 사이의 파장의 광을 조사함으로써 일어나고, 그 파장은 자외 영역 또는 가시광 영역의 장파장인 경우 320 ㎚ 이상이고, 또한 약 514 또는 365 ㎚일 수도 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 가교는 생리적인 범위(예를 들어, 약 37℃)의 온도, 몇몇 실시형태에 있어서는 보다 따뜻하거나 보다 차가운 온도, 예컨대 피부 표면상의 온도 또는 피부 표면 바로 아래의 온도, 또는 사용되는 개시제 또는 얻고자 하는 성과에 따라 소정의 온도에서 일어난다. 몇몇 실시형태에 있어서, 가교는 단작용성, 헤테로이작용성 및 호모이작용성 가교제의 중합을 유발시키도록 (광활성자라기보다는 오히려) 화학적 활성자에 의해 화학적으로 활성화된다. 예를 들어, 헤테 로이작용성 가교 부분은 한쪽 반응성 단부에 NHS 에스터 또는 기타 활성 에스터 작용기를 가지고 다른쪽 단부에 설프하이드릴 반응성 기를 가진 가교제 중에서 선택될 수 있다. 설프하이드릴 반응성 기는 예를 들어 말레이미드, 피리딜 다이설파이드 및 α-할로아세틸로부터 선택될 수 있다. 많은 다른 설프하이드릴 반응성 부분은 당업계에 충분히 공지되어 있고; 임의의 적절한 설프하이드릴 반응성 부분이 사용될 수 있다. 또, 기타 직교 반응종이 당업계에 공지되어 있고, 이들은 본 발명의 헤테로이작용성 가교제에 사용하기 위해 선택될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 중합은 체온에서와 같은 조건, 적절한 화학적 부분 상호작용 조건 및 적절한 광 조건에서 일어난다.
일반적으로, 하이드로겔류는 상호침투성 망을 형성하도록 가교를 위해 작용화된 친수성 골격을 내포한다. 단량체와 무관하게, 중합 시, 재료는 가교 결합의 존재로 인해 인 시투로 더욱 고형의 견실성을 가질 것이다. 가교의 결과, 고형화(또는 겔화)가 증가되어, 하이드로겔을 포함하는 분자 간의 가교 결합이 많을수록, 더 "고형의" 하이드로겔이 될 것이다.
사람들은 증대하고자 하는 조직 내에 또는 해당 조직상에 투여 전 또는 투여 후 단지 부분적으로 선택적으로 고형화할 수 있다. 투여용의 성형성 또는 점성 유체 재료를 가지는 것은 유리할 수 있으므로, 재료가 휘기 쉽지만 본 명세서에서 상정된 바와 같이 주형 하에 전체적으로 무정형은 아니다.
가교 결합의 정도 및 유형은 중합된 재료의 물리적 특성을 조절하기 위해 조정될 수 있다. 또, 사용될 수 있는 몇몇 단량체(예를 들어, PEG)는 각종 길이/질량 일 수 있고, 이들은 또한 중합 후 재료의 물리적 특성을 변경하도록 변화될 수도 있다.
가교는 공유 결합에 의해 2개 이상의 분자를 화학적으로 결합하는 과정이다. 당업계에 충분히 공지되어 있는 바와 같이, 가교 시약은 단백질 또는 다른 분자 상의 특정 작용기(1차 아민, 설프하이드릴 등)에 대해서 반응성 단부를 함유한다. 가교제는 호모이작용성 또는 헤테로이작용성일 수 있다. 호모이작용성 가교제는 2개의 동일한 반응성 기를 가진다. 헤테로이작용성 가교제는, 순차(2단계) 컨쥬게이션이 바람직하지 않은 중합 또는 자체 컨쥬게이션을 최소화하는 것을 도울 수 있는 2개의 상이한 반응성 기를 지닌다. 입체 효과가 가교용의 잠재적인 반응 부위 사이의 거리에 영향을 미치기 때문에 종종 상이한 스페이서 아암(arm) 길이가 필요하게 된다.
당업자는 원하는 가교 시약의 종류를 선택할 수도 있다. 예를 들어, 당업자는 감온성의 반응성 기 및 감광성의 반응성 기와 함께 사용하기 위한 헤테로이작용성 가교 부분을 선택할 수 있다.
a. 화학적 가교. 화학적 가교는 연쇄 반응(부가) 중합, 단계 반응(축합) 중합 및 중합체/올리고머의 분자량을 매우 고분자량으로 증가시키는 다른 방법을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 많은 수법에 의해 달성될 수 있다. 연쇄 반응 중합은 자유 라디칼 중합(열, 광, 산화환원, 원자 이동 중합 등), 양이온성 중합(오늄을 포함함), 음이온성 중합(기 이동 중합(group transfer polymerization), 소정 유형의 배위 중합, 소정 유형의 개환 및 메타세시스 중합 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
단계 반응 중합은 친핵체의 친전자체와의 반응, 소정 유형의 배위 중합, 소정 유형의 개환 및 메타세시스 중합 등을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는 단계 성장 반응속도론에 따른 모든 중합을 포함한다. 중합체/올리고머의 분자량을 증가시키는 다른 방법은 중합전해질 형성, 그라프트화, 이온성 가교 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
하이드로겔 내에는, 각종 가교성 기가 당업자에 공지되어 있고, 이들은 어떠한 유형의 가교를 원하느냐에 따라 이용될 수 있다. 예를 들어, 하이드로겔류는 2가의 양이온 금속 이온(예를 들어, Ca2 + 및 Mg2 + 등)과 예컨대 알지네이트, 잔탄 검, 천연 검, 한천, 아가로스, 카라게닌, 푸코이단, 퍼셀라란(furcellaran), 라미나란, 가시우무(hypnea), 유케우마(Eucheuma), 아라비아 검, 가티검(gum ghatti), 카라야 검, 트래거캔스 검, 로커스트 빈 검(locust bean gum), 아라비노갈락탄, 펙틴 및 아밀로펙틴 등의 이온성 다당류와의 이온성 상호작용에 의해 형성될 수 있다. 이온성 가교를 추가로 유도하기 위해서, 골격을 따라 복수의 아민 작용기를 함유하는 다작용성의 양이온 중합체, 예컨대, 폴리(l-라이신), 폴리(알릴아민), 폴리(에틸아민), 폴리(구아니딘), 폴리(비닐 아민)이 사용될 수도 있다.
소수성 상호작용은 특히 중합체에 있어서 물리적인 얽힘을 유발하여 중합체 용액의 점도, 석출 또는 겔화를 유발할 경우도 있다. 예를 들어, 폴리(옥시에틸렌)-폴리(옥시프로필렌) 블록 공중합체, 폴리(옥시에틸렌)과 폴리(스타이렌), 폴 리(카프로락톤), 폴리(부타다이엔) 등과의 공중합체와 같은, 수 가용성 및 수 불용성 중합체의 블록 및 그라프트 공중합체는 이러한 효과를 발휘한다.
예컨대, 폴리(N-알킬아크릴아마이드) 등의 기타 합성 중합체의 용액도 열-가역성 거동을 발휘하고 또한 따뜻하게 데우는 상태에서 약한 물리적 가교를 발휘하는 하이드로겔류를 형성한다. 2성분 수성 용액 시스템은 (기타 성분 중에서) 제1 성분이 대략 8 내지 9의 상승된 pH에서 폴리(아크릴산) 또는 폴리(메타크릴산)으로 이루어지고 기타 성분이 산성 pH에서 (기타 성분 중에서) 폴리(에틸렌 글라이콜)의 용액으로 이루어지도록 선택될 수 있으므로, 인 시투 조합 중인 두 용액이 물리적 가교로 인해 점도의 즉각적인 증가를 초래한다.
단량체의 중합을 위한 기타 수법도 예컨대 조직 내, 조직 상 또는 조직 근방에 자연적으로 존재할 수 있는 아민류, 이민류, 티올류, 카복실류, 아이소사이아네이트류, 우레탄류, 아마이드류, 티오사이아네이트류, 하이드록실류 등의 작용기를 향하여 활성을 입증하는 기를 함유하는 단량체와 유리하게 사용될 수 있다.
다른 전략은 가교를 방지하는 보호기의 제거에 의해 가교시키기 위한 것이다. 따라서, 반응성 기는 존재할 수도 있지만, 당업자에게 공지된 수법에 의해 효과적으로 화학적으로 억제될 수도 있다. 이들 억제기의 제거는 가교에 이용가능한 반응성 기의 노출을 초래할 것이다. 이 제거는 생체 적합성 시약 또는 조건에 대해 예컨대 노광 등에 의해 인간에서 인 시투로 행해질 수도 있다.
대안적으로, 이러한 작용기는 임의로 조성물의 단량체의 일부에서 이미 제공될 수 있으므로, 작용기를 생성하는 유도체화는 필요하지 않다. 이 경우, 중합의 외부 개시제는 어떠한 것도 필요하지 않고, 중합은 2개의 상보적 반응성 작용기 함유 부분이 그 적용 부위에서 상호작용할 경우 자발적으로 진행된다.
바람직한 가교기로는 (메타)아크릴아마이드, (메타)아크릴레이트, 스타이릴, 비닐 에스터, 비닐 케톤, 비닐 에터 등을 들 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 에틸렌성 불포화 작용기가 사용될 수도 있다. 화학 결합을 가진 또는 가지지 않은 다른 종류의 가교는 화학적 기전에 의해 또는 물리적 기전에 의해 개시될 수 있다. 가교, 인 시투 등은 기계적으로 상호접속에 의해 기계적으로 달성될 수 있다.
가교 결합은 유체 조직 증대 재료의 고유의 화학적 조성물을 통해서 형성될 수 있고, 이때 광개시제 또는 촉매의 부재 하에 p-나이트로신나메이트 펜던트기를 가진 젤라틴(Gel-NC)을 저강도의 365 ㎚ UV 광으로 노광하면 UV-가시광 분광계에 의한 모니터에 따라 수분 내에 젤라틴계 하이드로겔로 가교될 수 있다.
b. 광개시. 조직 증대 조성물은 본 명세서에서 "광개시된" 또는 "광중합"이라고도 칭해지는 광 활성화된 가교를 허용하는 작용화된 부분을 함유할 수 있다. 가교 반응을 개시하기 위해서는, "라디칼"로서 공지된 단일 전자 화학종이 광개시제를 이용해서 작성될 필요가 있다(이것은 적절한 파장의 광으로 조명한 후 라티칼을 형성한다). 이어서 라디칼은 그의 불안정한 단일 전자종을 화학 반응성 기의 하나로 전이시켜, 그 반응성 기가 반응성으로 되도록 할 수 있다. 라디칼화된 기는 이어서 비라디칼화된 기와 반응함으로써 더욱 에너지적으로 안정화될 수 있고, 따라서, 공유 결합을 형성한다. 다음에, 연쇄 반응이 진행되어, 라디칼이 결합 간에 전이되어서 용액 중 단량체로부터 중합체 망을 신속하게 형성시킬 수 있게 된다.
광개시제 부분은 당업계에 충분히 공지된 바와 같은 장파장 자외(LWUV)광 활성화가능한 분자, 예를 들어, 4-벤조일벤조산, [(9-옥소-2-티옥산타닐)-옥시]아세트산, 2-하이드록시 티오잔톤 및 비닐옥시메틸벤조인 메틸 에터; 가시광 활성화가능한 분자, 예컨대 아크리딘 오렌지, 에틸 에오신, 에오신 Y, 에오신 B, 에리트로신, 플루오레세인, 메틸렌 그린, 메틸렌 블루, 플록심, 리보플라빈, 로즈 벵갈, 티오닌 및 잔틴 염료; 및 열적으로 활성화가능한 분자, 예컨대 4,4'-아조비스(4-사이아노펜탄)산 및 2,2-아조비스[2-(2-이미다졸린-2-일)프로판]다이하이드로클로라이드로부터 선택될 수 있다.
인간 피부에 대해서, 400 내지 550 ㎚ 가시광 스펙트럼 광은 EM 스펙트럼의 자외 부분의 광보다 더욱 효과적으로 침투한다. 따라서, 조직 증대를 위해서 특히 하이드로겔류를 가교하는 경피 광개시에 대해서, 당업자는 바람직한 개시 파장으로서 약 400 내지 약 550 ㎚ 사이를 선택할 수 있고, 여기서, "약"이란 용어는 가교용의 하이드로겔(또는 기타 유체 조직 증대 재료)에 도달하는 데 충분하게 대상 인간 피부를 침투할 수 있는 광의 범위를 나타낸다. 당업자는 또한 열등한 피부 침투 특성을 가진 파장(예를 들어, UV광)을 사용하려고 시도할 수도 있지만, 이들 파장의 보다 높은 광자 에너지에도 불구하고, 인간 피부가 UV 광자의 대부분을 흡수한다는 사실에 대해 연장된 조명이 필요할 수도 있음을 이해할 수 있을 것이다.
예를 들어, 광개시 가교용의 폴리에틸렌 옥사이드 다이메타크릴레이트 하이드로겔류는 멸균 인산 완충 식염수 중에서 폴리(에틸렌 글라이콜)다이아크릴레이트(예를 들어, PEGDA; 넥타(Nektar)(전신은 쉬어워터(Shearwater))사, 미국 앨라배 마주의 헌츠빌시에 소재)를 혼합함으로써 제조될 수 있다. 광개시제, 예를 들어, 이르가큐어(Igracure) 2959(치바 특수화학사(Ciba Specialty Chemicals Corporation), 미국 뉴욕주의 테리타운시에 소재)는 장파장인 365㎚의 UV 광에서 광개시를 위해 첨가될 수 있다. 임의로, 조직 표면은 상기 하이드로겔 중합 반응이 표면과 상기 하이드로겔 망 사이에 공유 결합의 형성을 가져오도록 사전에 작용화되어 있을 수 있다. 바람직하게는, 인간 및 동물에서의 사용을 위해서, 광개시제는 비독성이다.
당업자는, 유체 조직 증대가 예를 들어 관절경 검사 등의 섬유광학 수법을 통해 정착되는 깊이까지 광을 전달하려고 노력할 수 있다. 또, 당업자는 예를 들어 유체 조직 증대 재료의 주입에 의해 유체 조직 증대 재료와 동시에 또는 순차 섬유광학 또는 기타 광원을 삽입할 수 있다.
B. 3차원 형상용의 주형
본 발명은 또한 본 조직 증대 재료의 형상을 미리 결정하기 위해 주형을 이용하는 수법을 제공한다(본 명세서에서 이용하는 "주형"이란 용어는, 피부/진피 속으로 주입된 유체가 주형에 의해 형성된 공극으로 피부를 확대시킴으로써 광중합 전에 유체의 형상을 인 시투로 안내하도록 피부의 외부에 적용되는, 임의의 적절한 재료, 예를 들어 플라스틱으로 이루어질 수 있는 구조적 안내부를 의미한다. 전술한 바와 같이, 이식물이 바람직한 형상을 얻도록 생체밖에서 성형되어 있더라도, 증대된 조직의 최종 형상은 미리 결정되지 않는다. 안면의 기하학적 형태는 특히 복잡하기 때문에, 자연스럽게 보이면서 미적으로 만족을 주는 안면의 기하학적 형 태는 조직 증대 분야에서 특히 필요로 되고 있다. 상기 설명된 바와 같이, 본 조직 증대 재료는 인 시투로 고형화(또는 소정 고체 상태 또는 겔 상태로 선택적으로 고형화)될 수 있으므로, 주입 영역 위에 주형을 올려놓음으로써 제공자는 사출 성형 수법을 이용하여 증대된 조직의 형상을 미리 결정하는 것이 가능해진다.
1. 경피 광개시 중합의 투과성
주입된 피부 필러/조직 증대 재료를 광을 이용해서 가교시키고자 할 경우, 주형은 중합을 활성화하기 위해 사용될 광의 파장에 대해 투과성일 필요가 있다. 경피 중합을 위해서, 광은 피부를 통해 이동하여 주입된 필러를 중합시킬 것이다. 예를 들어, 약 400 nm 내지 약 550 nm의 가시광 파장은 인간 피부를 효과적으로 침투하므로(파장은 대상 인간 피부의 품질에 따라 좌우될 것이다), 주형, 피부 및/또는 기저 조직을 통한 이들 파장의 투과를 확실하게 하기 위해 광활성화 작용성의 선택을 고려할 필요가 있다. UV 광은 인간 피부를 인지할 수 있게 침투하지 못하는 파장을 가지는 한편, UV 광자는 광화학을 개시함에 있어서 우수하다. 그러므로, UV가 사용될 환경(예를 들어, 피부가 UV 광 침투를 의미 있게 감쇠시키지 못하는 영역), 따라서, 주형이 UV 광자를 투과시키기 위해 주형이 필요하게 될 환경이 있을 수 있다. 당업자는 광 파장 투과를 위한 임의의 특정 재료를 경험적으로 시험할 수 있다. 또한, 인간 피부가 일반적으로 약 1 ㎜ 내지 약 4 ㎜ 두께인 것을 고려하면, 당업자는 주입된 경우 재료가 중합될 피하 조직을 통과하는 투과도를 더욱 경험적으로 시험할 수 있다.
가교를 개시하는 데 사용되는 광이 광-카테터(photo-catheter)를 통해 전달 될 경우, 사용되는 주형은 경피 광개시 가교를 허용하도록 투명할 필요는 없다.
당업자는 주사가능 조직 증대 필러가 가용성 단량체의 인 시투 가교를 통해 불용성 중합체 기질 속으로 새겨지게 될 표준 주형을 미리 준비할 수 있다. 예를 들어, 아래턱 증대를 위해서, 작은 이중-험프(double hump) 주형(즉, 2개의 대칭인 통통한 패드 돌출부 사이의 갈라진 틈을 포함하는 인간 아래턱 형상의 플라스틱 주형)이 필요할 수 있고, 의사는 수중에 표준 형상의 라이브러리를 가지고 있어, 환자의 얼굴에 능숙하게 처리될 바람직한 형상과 가장 가깝게 일치하는 것을 선택할 수 있다.
그러나, 더욱 맞춤화된 적용을 위해서, 맞춤 설계된 주형이 환자에 의거해서 미리 제작되어 있을 수 있다.
당업자는 표준 "성형 마스킹" 기술(예를 들어 알지네이트를 사용)을 이용해서 증대시킬 신체 표면의 "네가티브"(negative) 마스크를 작성하고 나서, 예를 들어 점토 또는 기타 조각용 재료를 이용하여 (미적 교정 전에 환자의 안면처럼 보이는) 이 마스크로부터 "포지티브"(positive)를 작성하고, 미적 교정 동안 환자의 신체 표면(예를 들어, 그들의 얼굴)에 놓일 새로운 형상을 포함하는 새로운 "편집된" 표면을 만들기 위해 그 포지티브를 변경한다. 다음에, 상기 변경된 "포지티브"를 가이드로서 이용해서 최종 "네가티브" 주형을 제작한다. 이 최종 주형을 이용해서 미적 교정 형상을 제어할 수 있다. 경피 광개시 가교가 이용될 경우, 최종 마스크는 광개시에 사용되는 광자에 대해서 투과성으로 될 필요가 있다.
2. 컴퓨터 영상화 프로그램
컴퓨터 영상화 프로그램은 조직 증대/피부 충전 절차를 받기 위한 신체 표면 등의 표면의 3차원 좌표를 디지털화할 수 있고, 컴퓨터 기반 프로그램을 이용하여 예를 들어 미적 교정의 수행 후에 3차원 표면 안면 조직에 대해서 원하는 성과를 충족시키도록 디지털 정보를 변경시킬 수 있다. CAD(computer aided design: 컴퓨터 지원 설계)는 처리된 신체 표면의 디지털 모델을 구축하는 데 사용된다. 이들 데이터를 사용해서, 신속한 원형화(prototyping)를 행할 수 있고, 즉, 3차원 데이터를 이용해서 환자의 원하는 형태의 "네가티브" 형태 또는 오목한 형태로 플라스틱 주형을 작성할 수 있다.
표면의 스캔을 통해서 3차원 좌표를 얻을 수도 있다. 스캐너는 레이저와 같은 광학식, 또는 촉각 또는 음향 등의 다른 유형일 수도 있다. 이상적으로는, 스캔 해상도는 상세한 주형에 있어서 확실성, 따라서, 예측가능한 처리 결과를 확보하도록 10 마이크론 내지 100 마이크론이다. 스캐너의 종류에 관계없이, 데이터는 예를 들어 3차원 좌표("3차원 좌표")로서 디지털화된 컴퓨터 기억가능한 형태이다. 전형적으로, 컴퓨터 프로그램은 주사 원으로부터의 정보를 획득하고, 이러한 정보를 x, y 및 z 축의 3좌표에 디지털화할 것이다. 이들 필드는 스캔된 표면상의 다른 점에 대해서 예를 들어 높이, 길이 및 깊이 등의 공간에서의 그 점의 위치를 반영한다.
컴퓨터 프로그램은 사진 측량, 예를 들어, 3차원 표면의 사진 좌표를 디지털화하기 위하여 존재한다. 사람(또는 기타 불규칙한 형상을 가진 대상)의 표면의 3차원 좌표를 위해서, 이들 프로그램은 보안에서의 생체계측 분야 및 법의 시행 분야에서 유용하다. 법의학에 있어서, 예를 들어, "형태학상의 지문"은 예컨대 상처 를 가진 범죄 피해자 등의 3차원 표면을 기록한다. 컴퓨터 지원 설계인 CAD는 상처가 무기에 의해 초래될 수 있었던 경우 상처의 3차원 양상을 혐의를 가진 무기와 일치시켜 결정할 수 있다.
추가의 데이터가 기록되어 원하는 표면 형상의 3차원 좌표와 합류될 수도 있다. 예를 들어, 제공자는 뼈에 가장 가까운 경직된 중합체 재료 및 피부의 표면에 더욱 가까운 플라스틱/피부 유사 재료로 뼈 위에 적층된 중합체 재료의 상이한 밀도의 구배를 갖기를 원할 수도 있다. 컴퓨터 판독가능한 형태로 비침습적으로 그리고 임의로 얻어진 내부 정보는 상이한 밀도로 가교 중합체용의 방식을 설명하는 알고리즘을 허용할 수도 있다. 내부 정보는, 신체 내의 가장 깊은 영역이 피부의 표면에 더욱 가까운 영역에 적합하지 않은 입상 물질을 가진 것과 같은 상이한 조성물을 허용할 수 있는 점에서 띠 형상의 유체 조직 증대를 허용할 수 있다.
이 내부 및 외부 정보는 미적 교정을 중재하는 데 필요한 주입된 액체의 체적을 평가하는 데 사용될 수 있다. 또는 이러한 정보는 액체 필러가 주입되는 깊이를 결정하고 가교-개시 파장을 조정하는 데 사용될 수도 있다. 예를 들어, 방사선 데이터 체적 스캔(예를 들어, CT, MRI)은 조직 증대가 상처 후 조직 재구축을 위한 것인 경우 뼈 깊이 또는 내부 상처 형상을 결정하는 데 사용될 수 있다.
생체계측 컴퓨터 프로그램의 상업적 공급자로는 A4 비전 인코포레이티드(A4 Vision Inc.,; 미국 캘리포니아주 94086 서니베일 슈트 200 웨스트 캘리포니아 애비뉴 840에 소재)를 들 수 있다. 사람의 3차원 형태학적 정보의 디지털화를 허용하는 컴퓨터 프로그램의 기타 상업적 공급자는 애니메이션 분야에 있다. 이 분야에 있어서, 3차원 대상은 디지틀 정보로 "부여되고", 컴퓨터 프로그램은 주로 조명, 음영, 움직임 및 사용자 인터페이스에서의 기타 임의의 파라미터에 관계되는 정보를 "채운다"(fill in). 예를 들어, 픽사르 애니메이션 스튜디오스(Pixar Animation Studios; 미국 캘리포니아주의 에머리빌에 소재함)는 애니메이션 작가 등이 사용하기 위한 포토리얼스틱한(photorealistic) 묘사 프로그램을 제공한다.
3. 유형 주형 제작
신속한 원형화 기술은 유형 주형을 제조하는 데 이용될 수 있다. 이것은 일반적으로 3차원 좌표에 따라 주형을 제작할 수 있는 장치를 제어하기 위한 3차원 좌표를 이용하는 컴퓨터 기반 방법에 의해 수행될 수 있다. 이것은 잉크-젯 또는 기타 증착 기술에 의해 일반적으로 수행된다. 바람직하게는, 조직 증대 조성물의 경피 광개시 가교를 위해서, 주형은 가교의 개시를 위해 사용되는 광의 통과를 허용하고, 따라서, 적절한 파장에 대해서 투과성일 것이다. 유체 조직 증대 재료의 주입을 허용하기 위해, 주형은 작은 개구를 가지거나, 또는 바늘 주사기(또는 기타 기구)가 유체 조직 증대 조성물의 적용/주입을 위해 주형을 통과할 수 있도록 충분히 연질일 것이다. 주형의 오목한 부분은 조직 증대의 바람직한 성과의 형상으로 될 것이다.
4. 가상 주형
비유형 정보는 조직 증대를 인 시투로 안내하는 데 사용될 수 있다. 컴퓨터 판독가능한 디지털 정보는 많은 방식으로 구체화될 수 있다. 제공자는 다수의 방법으로 구체화될 수 있다. 제공자는 예컨대 레이저 또는 기타 광 표시기 등과 같이 조직 증대 절차 동안 전자 표시기의 사용과 같은 전자 가이드를 사용할 수 있다.
III . 조직 증대 조성물의 제조 및 이용 방법
본 주사가능 조직 증대 조성물 및 방법을 위해 상정된 재료는 고형 이식물에 의해 필요로 되는 것과 같은 침습성 외과수술 기법의 필요 없이 신체 내에 놓일 충분히 무정형일 필요가 있다. 유체 또는 액체 재료는 다소 겔화 또는 페이스트화되어 있을 수 있고, 성형된 경우의 형상을 취하는 것이 가능하다. 바람직하게는, 조성물은 피하 주입용의 의료적으로 허용가능한 바늘과 관련된 종래의 주사기 장치 또는 기타 주사기형 장치를 이용해서 주입가능하다. 몇몇 경우에 있어서, 본 조성물은 주입 후에도 그들의 전체적인 일체성, 예를 들어, 미리 고형화된 중합체 구조를 유지하지만, 바늘을 통한 기계적 전단력으로 인해 일체성을 손실하지 않는 것이 바람직하다.
A. 고형화 시간
조직 증대 재료가 바람직한 최종 형상을 유지하도록 하기 위해서, 본 발명은 생리학적 조건 하에서 인 시투로 선택적인 고형화를 제공한다. 이상적으로는, 단지 하나의 성분만이, 조성물의 제2 성분의 바람직하지 않은 고형화, 즉, 가교를 최소화하도록 하는 소정 세트의 조건(예를 들어, 노광)하에 고형화될 것이다. 본 조성물의 고형화는 전체적인 고형화를 필요로 하지 않는다. 고형화로 인해 겔로 될 경우, 이것은 탄력성이거나 취성일 수 있다.
일반적으로, 인간 안면 조각화를 위해서, 당업자는 비교적 단시간에 또는 짧은 시간에 증가된 고형성을 허용하는 조성물/고형화 시스템을 선택할 것이다. 본 발명의 방법으로서, 증가된 고형화를 달성하는 시간은 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2분 미만이고, 1분 미만일 수도 있다.
고형화 시간은 일반적으로 적어도 이하의 변수, 즉, 중합 개시제 시스템, 가교 밀도, 단량체 상의 반응성 가교기의 화학적 반응성, 단량체 분자량 및 용액 중의 단량체 농도를 변화시킴으로써 영향받거나 또는 이러한 변화에 의해 변형될 것이다. 보다 높은 가교 밀도는 일반적으로 고형화 과정을 촉진시킴으로써, 시간을 감소시키고, 즉, 분자량이 낮을수록 시간은 더욱 느려진다. 또, 보다 높은 단량체 농도는 상기 과정을 촉진시킨다.
B. 조직 증대 조성물의 기계적 특성 및 지속성의 변화
지속성 및 기계적 특성은 본 조직 증대 조성물의 특정 용도에 따라 변화될 수도 있다.
C. 지속성의 변화
당업자는 (a) 기계적 분산 및 (b) 화학적 분해의 그의 속도를 제어함으로써, 조직 증대 조성물의 지속성을 선택할 수 있다. 대상 하이드로겔을 형성하는 단량체 또는 중합체 서브유닛은 전체적인 조직 증대 재료가 분해가능하도록 구축될 수도 있다. 이상적으로는, 인간 또는 동물 용도를 위해서, 인 시투 분해 시, 그 분해 생성물은 부작용을 일으키지 않을 것이다.
제어가능한 분해 또는 부식은 또한 주변 조직이 시간 경과에 따라 변화하므로 중요하다. 따라서, 한 시기에서의 조직 증대는 자연스럽게 보일 수도 있지만, 그 주변 조직은 외관성 변화할 수 있으므로, 그렇게 증대된 조직의 외관을 변화시 킨다. 뼈는 분해될 수도 있다. 주변 근육은 늘어지거나 고갈될 수 있고, 따라서, 사람들은 근육 분해를 방지하거나 근육 성장을 촉진시키는 조성물을 투여하는 것을 선택할 수도 있다. 이러한 조성물은 공투여될 수 있거나, 또는 소정 시간에 걸쳐 순차 투여될 수 있으므로, 조직 증대 재료는 주변 조직이 실질적으로 변화하지 않으므로 계속 자연스럽게 보인다.
제어가능한 부식 프로파일은 예를 들어 약물 전달을 위해 사용될 수도 있다. 사람들은 예컨대 파골 차단제 또는 조골세포 촉진제 등의 뼈 분해를 방지하거나 역전시키는 조성물을 투여하기를 원할 것이다.
상기 하이드로겔의 화학 구조는 분해 정도(즉, 완전한 또는 부분적인)의 점에서 그리고 완전한 또는 부분적인 분해에 대한 시간의 점에서 특정 분해 특성을 가지도록 설계될 수 있다.
생분해성 하이드로겔류는 예를 들어 에스터, 아세탈, 카보네이트, 펩타이드, 무수물, 오쏘에스터, 포스파진 및 포스포에스터 결합 등의 생분해에 민감한 결합에 의해 공유 결합된 중합체 또는 단량체로 구성될 수 있다.
제어가능한 부식의 목적을 위해서, 당업자는 흡수 등의 소정의 조건에 도달할 때 해리 또는 탈가교되는 친수성 골격 내의 영역을 제조할 수 있다.
당업자는 효소 분해용의 펩타이드 또는 단백질 부분 또는 제어된 내구성을 위한 기타 수단을 포함시킬 수 있다. 효소적으로 분해가능한 결합으로는 폴리(아미노산), 젤라틴, 키토산 및 탄수화물을 들 수 있다.
예를 들어, 분해가능한 영역은 글라이콜라이드, 락티드, 엡실론 카프로락톤, 기타 하이드록실산의 중합체 및 올리고머, 신체 내의 정상의 대사산물로서 존재하거나 비독성인 재료를 수득하는 기타 생물학적으로 분해가능한 중합체일 수 있다. 폴리(알파-하이드록시산)은 폴리(글라이콜산), 폴리(DL-락트산) 및 폴리(L-락트산)이다.
기타 유용한 재료로는 폴리(아미노산), 폴리(무수물), 폴리(오쏘에스터), 폴리(포스파진) 및 폴리(포스포에스터)를 들 수 있다. 예를 들어, 폴리(엡실론.-카프로락톤), 폴리(엡실론-카프로락톤), 폴리(델타-발레로락톤) 및 폴리(감마-부티로락톤) 등의 폴리락톤도 이용가능하다.
D. 열반응성
본 하이드로겔은 예를 들어 임의의 온도에 도달했을 때 분해되도록 열반응성으로 될 수 있다. 이것은 예를 들어 얼굴이 나이 듦에 따라 주사가능 이식물 외양을 "다시 만들" 수 있도록 열을 이용해서 본 발명의 조직 증대 조성물을 인 시투로 "용융"시키는 것과 같이 가역적인 지속성 품질에 유용할 수 있다.
E. 기계적 특성의 변화
환자 내의 조직 증대 재료의 기계적 특성은 충분한 고려사항이다. 보다 큰 기계적 움직임을 허용하는 더욱 유연한 구조에 의해, 상기 재료는 소정의 영역에 있어서 덜 유연한 재료보다 더욱 자연스럽게 보일 수 있다. 그러나, 더욱 유연한 재료는 덜 지속성일 수 있고, 신체 내에서 바람직한 내구성을 지니지 못할 수 있다. 당업자는 조성물 및 재료의 형태를 선택함으로써 지속성 및 기계적 특성의 바람직한 조합을 선택할 수 있다.
당업자는 상기 하이드로겔을 형성하도록 중합되는 단량체의 구조, 또는 단량체 간의 가교 결합을 위해 사용되는 결합의 특성을 변화시킴으로써 인장 강도 또는 전단 강도 등의 기계적 특성을 조정하고자 추구할 수 있다. 당업자는 기계적 특성을 변화시키기 위하여 조성물을 변화시키도록 선택할 수 있다. 형성된 하이드로겔의 견고성은 친수성/소수성 균형에 의해 부분적으로 결정될 것이고, 여기서, 보다 높은 소수성 비율은 보다 견고한 하이드로겔을 제공한다. 견고성은 또한 가교 밀도(보다 높은 가교 밀도가 보다 견고한 하이드로겔을 제공함), 단량체 분자량(보다 낮은 분자량은 보다 견고한 하이드로겔을 제공함), 및 가교의 길이(보다 짧은 가교는 보다 견고한 하이드로겔을 제공하며, 가교제를 이용하면, 가교 아암은 덜 강성을 제공할 수 있음)에 의해 결정될 것이다. 하이드로겔의 팽윤성은 가교 밀도에 반비례한다. 일반적으로, 무팽윤성 또는 최소의 팽윤성이 요망되며, 바람직하게는 약 10% 미만이 요망된다. 형성된 하이드로겔의 탄력성은 가교들 간의 거리의 크기를 증대시킴으로써, 그리고 (예를 들어, 가교 아암에 의해) 가교 밀도를 감소시킴으로써 증대시킬 수 있다. 불완전한 가교는 또한 더욱 탄력성의 하이드로겔을 제공할 것이다. 바람직하게는 하이드로겔의 탄성은 실질적으로 조성물이 삽입되는 조직의 탄력성과 일치한다.
가교를 구성하는 화학 결합의 성질을 변화시키는 것은 하이드로겔에 대해 상이한 기계적 특성을 부여할 수 있다. 예를 들어, 몇몇 하이드로겔류에 있어서, 공유 가교 결합의 밀도를 증가시키는 것은 탄력성을 증가시킬 수 있지만 더욱 무른 겔을 생성할 수 있다. 동시에 이온성 가교 결합의 밀도와 가교 결합 간의 거리를 증가시키는 것은 탄력성과 인성(toughness)의 양쪽 모두를 증가시킬 수 있다. 이온성 가교 결합과 그들의 길이는 부분적이고 단차 방식의 탈가교로 인한 변형 에너지를 소산시키는 데 중요할 수 있다. 공유 결합적 가교 겔은 에너지 축적이 일어날 수 있고, 따라서 탄력성은 아니다.
조직 내에, 차단은 움직임을 제한할 것이다. 조직 증대가 비교적 고정된 위치, 예를 들어 아래턱에서 있을 경우, 하나의 기계적 특성이 요망될 수 있다. 그러나, 조직 증대가 더욱 빈번한 기계적 응력을 받는 영역, 예컨대 볼, 입술 및 입 영역 또는 눈 영역에서 있을 경우, 최종 기계적 특성은 더욱 탄력성일 필요가 있다.
따라서, 볼이나 아래턱 뼈 위, 또는 콧대 위와 같이 비교적 일정한 움직임을 받지 않는 영역에서의 본 조직 증대 조성물은, 입술이나 입 영역에서 또는 눈 영역의 일부 등과 같이 움직임을 방지하는 고형 대상을 가지지 않는 장소에 있는 것보다 훨씬 길게 지속된다.
F. 지속 특성
지속 특성은 기계적 특성과 관련될 수 있다. 예를 들어, 시간 경과에 따라, 가교된 하이드로겔/피부 필러 조성물은 불안정하게 되어, 결과적으로 체적 손실로 되는 것이 아니라, 연속적인 기계적 힘의 적용에 의해 구동된 형상의 변화를 가져온다. 이것을 "크리프"(creep)라 칭한다: 크리프는 응력이 인가된 경우 시료에 의해 전개되는 시간-의존 응력 g(t)로서 정의된다.
크리프의 양은 시료의 탄성(compliance) J(t)에 의존하며, 이것은 다음과 같이 변형에 대한 응력과 관련된다:
g(t) =sJ(t)
(시간 경과에 따른 변형) = (시간 경과에 따른 탄성에 대한 응력)
바람직한 탄성 재료에 대해서, 탄성은 계수의 역이다(즉, 덜 굳은 재료일 수록 탄성이 높다). 그러나, 대부분의 시료에 대해서, 이들 기능의 상이한 시간 의존성은 더욱 복잡한 관계를 초래한다.
크리프는 체적 변화를 초래하지 않고, 단지 재료의 재배열이다. 중합체 성분의 가장 좋은 특성은, 충분한 에너지가 중합체 시스템에 도입될 경우, 사슬간 이동이 가능하고, 이어서 일부의 흐름을 가능하게 하는 점이다. 따라서, 크리프는 총체적으로 제거될 수 있다. 그러나, 크리프를 최소화하는 방법이 존재한다.
대안적으로, 가교는 크리프를 초래할 수 있는 대량의 사슬 이동을 최소화하여, 시간 경과에 따른 탄성(탄력성)을 감소시킬 수 있다. 가교 시스템은 중합체 분자가 인가된 부하의 영향 하에 흐르도록 시도함에 따라 초기에 크리프되어, 분자의 얽힌 네스트(nest)를 효과적으로 재배열할 것이다. 그러나, 이들이 일단 가교에 대해서 팽팽하게 연신되면, 더 이상의 흐름이 불가능하고, 크리프는 정지한다.
몇몇 연구자는, 초기 크리프가 종종 "베딩-인"(bedding-in) 기간으로 불리는 생체 내 서비스의 첫해에서 관찰되지만, 이 시점 이후에는 더 이상의 크리프는 관찰되지 않는다고 하는, 가교된 중합체 이식물에서의 판에 박힌 관찰을 보고하고 있다. 그러나, 마모는 계속될 수 있고, 크리프로서 그 자체를 입증할 경우도 있다. 하지만, 마모는 체적 손실을 초래하지 않는다.
주사가능한 용액의 가소성(고형성)은 "경도"를 측정하는 유량계를 이용해서 미리 결정될 수 있다. 신체의 상이한 부분은 다소의 가소성/고형성을 필요로 할 것이다. 그처럼, 더 많은 양의 가교를 가진 조성물은 보다 큰 고형성을 필요로 하는 영역(예를 들어, 코) 대 보다 연질의 조직을 필요로 하는 영역(예를 들어, 유방이나 볼)에 대해서 설계될 것이다.
IV . 미용 및 치료적 용도의 방법
본 조성물 및 방법은 일반적으로 미용 목적을 위해 조직을 재형성하는 데 이용될 수 있다. 조직 증대로는 이하의 것들, 즉, 특히 안면 및 목에 있어서의 피부 조직 증대, 라인, 주름, 주름살, 미소한 안면 함몰, 갈라진 입술 등의 채워넣음; 손이나 발, 손가락 및 발가락을 비롯한 노화 또는 질환으로 인한 미소한 변형의 교정; 언어를 회복시키기 위한 성대나 성문의 증대; 슬립 라인 및 발현 라인의 진피 채움; 노화로 인한 진피 및 피하 조직 손실의 대체; 입술 증대; 눈가 주름 및 눈 주위의 안와 홈의 채움; 유방이나 음경 증대; 아래턱 증대; 볼 및/또는 코의 증대; 예를 들어, 과잉 지방 흡인 또는 기타 외상으로 인한 연조직, 진피 또는 피하에서의 함입의 채움; 여드름이나 외상 반흔 및 주름의 채움; 유방 및/또는 보톡스의 채움; 코입술선, 코미간선 및 구강아래선(infraoral line)의 채움을 들 수 있지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 또, 미용 또는 회복 목적을 위한 뼈, 예컨대 안면 뼈 및 연골의 증대, 예컨대 미용 또는 회복 목적을 위한 연골의 증대도 포함된다.
예를 들어, 당업자는 경질 또는 겔 실리콘 이식물이 다른 방법으로는 아래턱, 볼, 코, 턱(jaw), 유방, 흉부 영역 및 다리/장딴지 등의 미적 목적을 위해 사용되는 조직 증대를 요망할 수 있다. 더욱 고형화된 조직 증대 재료가 요망될 수 있는 입술 부분에 대한 증대도 상정된다.
사람들은 예컨대 안면 주름살, 늘어진 피부 및 뼈나 골격 질량 손실 등의 노화 징후에 대항하기 위해 조직 증대를 원할 수 있다.
치료 목적으로는 추가의 지방 조직보다 오히려 지방 손실과 관련된 지방이상증의 유형인 지방위축증을 포함하며, 이것은 지방 조직을 얇게 함으로써 초래되는 질환이지만, 때로는 단독은 아니지만 HIV+ 환자에서의 HAART(Highly Active Antiretroviral Therapy)와 관련될 경우도 있다. 이 질환은 안면 영역(볼, 안와, 관자놀이)에서 가장 현저하며, 때로는 심각한 사회적 낙인(social stigmatization)을 초래할 경우도 있다. 본 발명은 장액종 예방에도 유용하다.
당업자는 예를 들어 매장 또는 범죄과학 목적을 위해 시체의 미적 신체 재구성시 살아있지 않은 대상에 대한 본 발명의 재료 및 방법을 이용하는 것도 가능하다.
v. 키트
본 발명은 조직 증대용의 키트를 제공한다. 제1 용기는 본 명세서에 있어서의 조성물의 어느 것이라도 포함하거나, 이것으로 주로 이루어지거나, 구성된다.
예를 들어, 제1 용기는 경피 광중합을 가능하게 하는 하이드로겔 형성 재료 함유 부분과 같이, 생리학적 조건 하에 인 시투로 고형화를 증가시킬 수 있는 조직 증대 재료를 포함하거나, 이것으로 주로 이루어지거나, 구성될 수 있다.
이 제1 용기(들)는 안면 조직을 증대시키는, 즉, 안면 조각화하는 제공자에게 편리한 크기를 유지하기에 충분한 체적을 가질 수 있다. 예를 들어, 제1 용기는 500 ㎖ 미만, 100 ㎖ 용액, 20㎖ 용액, 10 ㎖ 용액 또는 5 ㎖ 용액을 유지하기에 적합할 수 있다. 의료 제공자의 편의를 위해서, 이 제1 용기는 증대될 조직에 상기 재료를 주입하기에 적합한 "프리필드 주사기"로서 제조자에 의해 칭해지는 주사기일 수도 있다.
상기 제1 용기는 예를 들어, 가교를 실질적으로 예방함으로써, 하이드로겔 형성 조성물의 일체성을 보존할 필요가 있다. 또, 상기 제1 용기는 광개시 가교 반응이 개시될 수 없도록 광-불투과성 재료로 이루어질 수도 있다.
상기 키트는 예를 들어 본 명세서에 열거된 것과 같이 피부 필러 조성물을 함유하는 제2 용기를 수용할 수 있다. 예를 들어, 제2 용기는 실질적으로 제1 용기 내의 조성물과는 가교될 수 없는 히알루론산 조성물을 수용할 수도 있다. 이 제2 용기는 프리필드 주사기일 수도 있다.
상기 키트는 제2 용기 내의 조성물과 제1 용기 내의 조성물을 사전에 혼합하고, 키트로 제공할 수 있는 제3 용기에 혼합하거나, 또는 조직 내의 동일 공간 내로 순차 주입함으로써 주사가능 조직 증대를 위해 사용될 수 있다. 제공자는, 사전 혼합에 이은 적용(예를 들어, 주입)에 의해 또는 순차 적용(예를 들어, 동일 장소에 2회 주입)에 의해, 제2 조성물에 대한 제1 조성물의 비를 조정함으로써, 기계적 특성 또는 지속성을 "조정"하거나 변경시킬 수 있다.
본 발명에 따른 키트는 a) 광중합성 하이드로겔 부분을 함유하는 제1 프리필 주사기; b) 피부 필러를 수용하는 제2 프리필드 주사기; 및 내부의 오목한 부분이 신체 부분의 형상으로 되어 있는 투명 주형을 포함할 수 있다.
VI . 사업적 방법
본 명세서에 개시된 방법 및 키트는 사업 서비스를 수행하고/하거나 사업 제품을 판매하는 데 이용될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명은 키트 및 치료 서비스를 제공하는 사업적 방법을 상정한다. 예를 들어, 사업은 본 명세서에 기재된 조성물에 의거한 제제를 만들 수 있다. 본 명세서에 있어서의 사업적 방법은 또한 본 명세서에 개시된 바와 같은 제제를 포함하는 키트를 제조할 수 있다. 또한, 사업은 치료용 키트를 판매할 수도 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 사업적 방법은 제3자에게 키트의 제조를 허용한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명의 사업적 방법은 본 명세서에 개시된 키트를 상용화한다. 본 명세서의 실시형태의 어느 것에 있어서, 키트는 임의로 1회용이다.
사업적 방법은 서비스 요금 대신에 처치 서비스를 제공하는 것을 상정한다. 상기 서비스는 건강 관리 제공자에 의해 환자에게 직접 제공될 수 있다.
사업적 방법은 조직 증대 서비스의 제공자를 위해 맞춤화된 조직 증대 키트를 제공하는 컴퓨터-기반 방법을 상정한다.
본 발명은 또한 특정 환자의 조직-증대된 영역의 원하는 형상의 3차원 좌표를 포함하는 컴퓨터 파일; 및 조직 증대 재료의 원하는 기계적 특성 및 지속성을 포함하는 컴퓨터 파일을 수신 컴퓨터에 전송하는 단계를 포함하며, 이러한 정보는 특정 환자에 대해서 제공자가 사용하기 위한 맞춤화된 조직 증대 키트를 준비하는 데 이용되는 것인, 특정 환자에 대한 맞춤화된 조직 증대 키트를 제공하는 사업적 방법을 포함한다. 이와 같이 제공된 키트는 소정의 조직 증대 형상을 위한 주형, 그리고, 인 시투로 선택적으로 고형화가능한 동시에 그와 같이 전송된 컴퓨터 파일에 따라 미리 선택된 지속성 및 기계적 특성을 가진 주사가능 조직 증대 재료를 포함한다.
다른 실시형태는 본 명세서에서의 조성물 및 방법의 이용에 의거한 재정적 보상 프로그램을 위한 사업적 방법을 상정한다. 이것은 전형적으로 보험 또는 정부의 배상의 어느 형태 없이도 환자가 약제에 대해서 지불하는 미용 피부과학 분야에 있어서 특히 유용하다. 따라서, 환자에 대한 가격 민감도는 중요하다. 예를 들어, 사업적 방법은 조직 증대 구매 또는 서비스 횟수의 컴퓨터 파일 및 이 횟수를 금전상의 할인 프로그램과 상관시키고, 임의로 이것을 환자 또는 제공자의 구매 가격과 추가적으로 상관시키는 수단을 저장시키는 단계도 추가로 포함할 수 있다.
실시예
이하의 실시예는 본 발명의 조성물 및 방법을 더욱 정확하게 정의하고 가능하게 하는 데 이용된다. 본 명세서 및 실시예를 읽고 이해한 후 당업자에게 명백한 실시형태로 되는 본 발명을 이용한 기타 실시형태 및 방법이 무수히 많이 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이하의 실시예는 본 발명의 하나 이상의 실시형태를 예시하는 것을 의미하며, 후술하는 것으로 본 발명을 제한하는 것을 의미하는 것은 아니다.
실시예 1
주형의 형상에 따른 인 시투 중합을 통한 코의 조직 증대 및 조직 증대용 주 형의 컴퓨터 지원 설계
이 전조적인 실시예는 인 시투 가교될 수 있는 주입가능한 피부 필러를 이용해서 조직 증대를 위한 소정의 결과를 얻기 위해서 조직 증대용의 주형의 제조 및 그 용도를 예시하기 위한 것이다. 미리 형성된 주형을 이용하는 것은, 본 명세서에 설명된 바와 같은 단계적 방법으로 수행될 수 있고, 여기서는 환자가 그의 코에 대한 조직 증대를 원할 경우에 관한 것이다:
스텝 번호 1: 변경하고자 하는 조직의 현행 3차원적 공간 좌표를 획득한다. 변경하고자 하는 표면(예를 들어, 환자의 코)을 광학 스캐닝 장치를 이용해서 스캔한다. 이 장치는 컴퓨터 장치와 통신하는 데이터 세트 내에 (예를 들어) 코의 3차원 좌표를 기록한다. 전술한 바와 같이, 예를 들어, 음향 또는 촉감, 또는 광학 프로그램방식(전체 3차원 구조를 한번에 변환시키도록 사진 렌즈 및 광 정보를 이용함, 예를 들어, 생체계측 컴퓨터 애플리케이션) 등의, 조직의 윤곽에 관한 컴퓨터 판독가능한 (예를 들어, 디지털) 정보를 획득하는 기타 수단도 이용가능하다.
스텝 번호 2: 컴퓨터 판독가능한 데이터 파일을 작성한다. 환자의 코의 3차원 좌표의 데이터 세트는 그의 공간적 위치(예를 들어, 수직 방향 높이에 대해서는 "x" 영역, 수평 방향 길이에 대해서는 "y" 영역 및 깊이에 대해서는 "z" 영역)로 환산해서 저장한다. 획득된 영상은 데이터 파일 내에서 3차원 좌표로서 저장된다.
스텝 번호 3: CAD는 변경할 조직의 원하는 형상을 반영하도록 저장된 3차원 좌표를 변화시키는 데 이용된다. 현행 컴퓨터 지원 설계 프로그램("CAD")에 따르면, 현행 3차원 디지털화 좌표는 조직의 현재 형상으로서 가시화될 수 있다. 진료 의는, 임의로 환자와 상담하여, 조직 증대 후의 조직 표면의 원하는 형상을 반영하도록 3차원 좌표를 변경할 수 있다. 예를 들어, 코 형상이 평탄하여 환자가 보다 높은 콧대를 원할 경우, 환자는 조직 증대 재료를 비롯하여 코의 궁극적인 형상을 선택할 수 있다.
스텝 번호 4: 원하는 성과의 주형(미적 교정의 3차원 형상의 '네가티브'를 나타냄)은 상기 변경된 3차원 좌표의 데이터에 따라 제작된다. 상기 컴퓨터 기반 3차원 좌표는 데이터 파일의 내용에 따라 신속한 원형화 프린터를 이용해서 주형을 제작하는 데 이용된다. 주형의 오목한 부분은 증대 후의 조직의 소정의 형상일 것이다. 원할 경우, 주형은 주입된 조직 증대 재료의 광개시 가교를 위해서 약 400 내지 약 550 ㎚ 사이의 가시광 파장과 같은 적절한 파장의 과자의 투과를 허용하는 점에서 투명할 필요가 있다. 광개시가 광의 섬유 광학 피하 전달을 거치는 경우, 주형은 투명할 필요는 없다. 작은 구멍들은 전문의가 조직의 적절한 영역으로 조직 증대 재료의 주입을 행하기 위해 주형을 통하여 바늘을 찌를 수 있도록 하는 곳이다. 콧대 증대를 위한 본 전조적인 실시예에 있어서, 상기 구멍들은 콧대 상의 임의의 장소에 있을 수도 있다.
스텝 번호 5: 주형은 조직 증대를 위해서 사용된다. 상기 주형은 임의로 적절한 기계적 클램프 또는 유착 재료를 이용해서 안면에 대해 유지된다. 또, 주형은 주입 및 후속의 가교 동안 주입 대상 재료가 적소에 유지되게 하는 오목한 부분을 형성하기에 충분히 밀착된 표면에 유착될 필요가 있다.
스텝 번호 6: 조직 증대 형상이 내부 오목한 부분에 적합하도록 조직 내로 전달 구멍을 통해서 유체 조직 증대 재료를 주입한다. 이 재료는 해당 재료가 피부에 "수포를 일으켜" 투명한 주형의 벽과 직접 접촉하게 될 때까지 주입된다. 전형적으로 주입용의 구멍이 "수포를 일으키기"에 불충분한 조직이 있는 코에 대해서는, 유체 조직 증대 재료를 가진 환자의 코가 주형 내에 정확하게 들어맞을 것이다. 예를 들어, 자외선 활성화된 가교를 위해 유도체화되고, 이에 따라, 적절한 파장의 광에 노광 시 고형화될 유체 하이드로겔 전구체는, 예컨대 콜라겐, 히알루론산 또는 실리콘-함유 재료의 일종인 생체적합성 피부 필러 재료와 혼합될 수 있다. 생체적합성 피부 필러, 예컨대 실리콘 함유 재료는 유동성이지만, 광 개시 시 하이드로겔의 성분과 화학적으로 반응하지 않는다.
스텝 번호 7: 일단 유체 조직 증대 재료가 주입되면, 겔화/고형화가 인 시투 가교를 통해서 개시된다. 경피 광조명을 이용해서 중합을 개시시킬 경우, 적절한 외부 광원을 이용해서 주입된 재료를 경피 조명하는 한편, 투명한 주형은 제자리에 유지된다. 예를 들어, 하이드로겔이 가시광 광개시 가교를 위해 유도될 경우, 적절한 가시광원이 주형에 대해서 유지되고, 이것은 안면에 대해서 유지된다. 주형은 이 경우 적절한 파장을 투과시킬 수 있는 투명한 주형과 같이 사용되는 광원에 대해서 투과성일 필요가 있다. 광은 예컨대 섬유 광학 또는 관절경 검사법 등과 같이 공지된 수단을 이용해서 피부 표면 밑으로 전달될 수 있다. 다른 상황에 있어서, 가교는 예컨대 온도, 화학적 개시제 또는 당업계에 공지된 기타 수법을 이용해서 개시될 수 있다. 가교는 상기 하이드로겔 형성 재료상에 존재하는 반응성 기를 선택적으로 노광하도록 가교 억제제를 제거함으로써 수행될 수 있다.
스텝 번호 8: 임의로, 주입 및 중합 처리는 반복될 수 있거나, 또는 기초적인 겔화/고형화 재료를 점차로 구축하도록 단계적으로 수행될 수 있다. 당업자라면 예를 들어 뼈에 가까운 더욱 고체인 재료를 사용할 수 있고, 당업자는 더욱 탄성인 조성물을 사용할 수 있다.
실시예 2
인간에서의 히알루론산 피부 필러인 레스틸레인(등록상표)의 생체 내 지속성의 증가
본 실시예는 레스틸레인(등록상표)(2% 히알루론산)을 20% 폴리에틸렌 글라이콜 다이아크릴레이트 용액과 혼합하고 나서, 1% PEG-DA 및 2% 히알루론산 혼합물을 주입함으로써 제조된 조직 증대 조성물의 제조방법을 예시하고 있다
레스틸레인(등록상표)의 주입 시, 주입 후 4.5개월 유지되는 코입술 주름의 미적 교정을 가능하게 한다. 예비 데이터는 주입 후 조직 증대 재료의 경피 광조명한 경우 히알루론산 피부 필러의 지속성이 설치류에 있어서 연장될 수 있는 것을 나타낸다.
레스틸레인(등록상표)(치약과 같은 견실성을 가짐)은 20% 폴리에틸렌 글라이콜 다이아크릴레이트("PEG 다이아크릴레이트") 용액(물과 같은 견실성을 가짐)과 20:1(레스틸레인(등록상표) 체적 대 PEG-DA 체적)로 배합되었고, 이때 PEG-다이아크릴레이트는 혼합 및 주입 시 실질적으로 가교되지 않았지만, 광조명 후 화학적으로 가교된 상호침투성 공유 결합망을 인 시투로 형성가능하다. 최종 혼합물은 1% PEG-DA 및 2% 히알루론산이다.
각종 하이드로겔 형성 재료가 이용될 수 있다. PEG-다이아크릴레이트 부분은 이 실시예에 있어서 예시용으로 사용된다. 현재, 아크릴레이트-함유 분자는 본 명세서에서 각종 아크릴레이트-함유 분자로부터 선택될 수 있는 것을 나타내도록 "(x) 아크릴레이트"로서 표기한다. 아크릴레이트-함유 분자는 하이드로겔류를 형성하도록 인간의 생체 내에서 사용하기에 적합한 메타크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 다이메타크릴레이트 또는 많은 아크릴레이트-함유 분자일 수 있다.
PEG-다이아크릴레이트 조성물은 중합 반응을 개시하는 데 요구되는 단일의 전자 라디칼을 생성하도록 (2개의 화학 반응성 아크릴레이트기를 함유하는 결과로서) UV 광 및 적절한 광개시제(예를 들어, 이르가큐어)의 존재 하에 광개시 시 가교 가능하다.
PEG-(x) 아크릴레이트 분자에 있어서, 폴리에틸렌 글라이콜 부분의 사슬 길이(각 단량체에 존재하는 친수성 골격)는 생리학적 조건 하에 원하는 기계적 특성(예를 들어, 강직성)을 부여하는 데 충분한 길이이다. 아크릴레이트기는 공유 결합적 가교 가능하도록 단량체성 PEG-다이아크릴레이트 분자의 어느 한쪽 단부 상에 위치되어 있다.
1% PEG-DA, 2% 히알루론산도 광개시제(예를 들어, 이르가큐어)와 함께 혼합된다. 재료는 생체 내 주입되어 포토트랜스일루미네이션(phototransillumination)에 의해 중합될 수 있다.
실시예 3
조직 증대용 키트
상호침투성 공유 결합망을 형성하도록 단량체의 중합 후 특정 기계적 특성 및 지속성을 가지도록 선택적으로 배합된 조직 증대 재료의 주사기와, 전술한 바와 같은 3차원 데이터 파일로부터 제조된 주형을 수용하는 키트가 제공된다.
키트는 PEG-DA 분자상의 아크릴레이트기가 자외선 및 광개시제의 존재 하에 인 시투 화학적 가교가능한 1% PEG-DA의 실질적으로 미가교 용액을 함유하는 프리필드 주사기를 함유한다. 상기 키트는 인간에서 이용하기에 적합한 히알루론산, 콘드로이틴 또는 콜라겐(또는 선행하는 임의의 것의 유사체, 유도체, 작용성 단편 또는 펩타이드 유사체)을 포함하는 주사가능 피부 필러 재료(예를 들어, 레스틸레인(등록상표), 자이플라스트(Zyplast)(등록상표))를 함유하는 별도의 제2 용기를 포함한다. 히알루론산 또는 콜라겐-함유 조성물은 화학적 가교의 개시시 상기 하이드로겔 조성물과 가교되지 않는다.
이상, 본 발명의 바람직한 실시예를 본 명세서에서 표시하고 설명하였지만, 당업자라면 이러한 실시예는 단지 예로서 제공되는 것임을 명백히 알 수 있을 것이다. 수많은 변형, 변경 및 치환은 본 발명으로부터 벗어나는 일 없이 당업자가 수행할 수 있을 것이다. 본 명세서에 기재된 본 발명의 실시예에 대한 각종 변형예는 본 발명을 실시하는 데 이용될 수 있는 것임을 이해할 필요가 있다. 이하의 특허 청구 범위는 본 발명의 범위를 규정하는 것이고, 따라서 이들 청구범위 및 그들의 등가물의 범위 내의 각종 방법 및 구성도 커버되도록 의도되어 있다.

Claims (56)

  1. (a) 적어도 1종의 광중합성 하이드로겔 형성 부분(moiety)을 수용하는 제1 프리필드 주사기(prefilled syringe);
    (b) 적어도 1종의 피부 필러(dermal filler)를 수용하는 제2 프리필드 주사기; 및
    임의로 내면이 신체 부분의 형상으로 되어 있는 투명 주형
    을 포함하는 키트.
  2. 제1항에 있어서, 상기 적어도 1종의 광중합성 하이드로겔 형성 부분은 폴리(락트산)(PLA), 폴리(글라이콜산)(PGA) 및 그들의 공중합체, 폴리(락틱-코-글라이콜산)(PLGA), 폴리에틸렌 글라이콜 다이아크릴레이트(PEG-DA), 폴리(에틸렌 옥사이드)(PEO), 플루로닉, (PEO-PPO-PEO), 폴리(에틸렌 옥사이드) 다이아크릴레이트(PEODA), 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글라이콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 부분 또는 완전 가수분해된 폴리비닐알코올, 폴리(비닐피롤리돈), 폴리(t-에틸옥사졸린), 폴리(에틸렌 옥사이드)-코-폴리(프로필렌 옥사이드) 블록 공중합체(폴록사머 및 메록사폴), 프로필렌 글라이콜, 트라이메틸렌 글라이콜, 모노-, 다이- 및 트라이-폴리옥시에틸화 글리세롤, 모노- 및 다이-폴리옥시에틸화 프로필렌 글라이콜, 및 모노- 및 다이-폴리옥시에틸화 트라이메틸렌 글라이콜; 폴리옥시에틸화 소르비톨, 폴리옥시에틸화 글루코스; 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 폴리(하이드록시에 틸메타크릴레이트), 폴리(하이드록시에틸아크릴레이트), 폴리(메틸알킬설폭사이드 메타크릴레이트), 폴리(메틸알킬설폭사이드 아크릴레이트), 폴리말레산; 폴리아크릴아마이드, 폴리(메타크릴아마이드), 폴리(다이메틸아크릴아마이드), 폴리(N-아이소프로필-아크릴아마이드); 폴리(올레핀 알코올), 폴리(N-비닐 락탐), 폴리(N-비닐 카프로락탐), 폴리에틸렌 글라이콜/폴리(N-아이소프로필아크릴아마이드); 폴리옥사졸린, 폴리(메틸옥사졸린), 폴리(에틸옥사졸린), 폴리비닐아민 폴리아크릴아마이드(PAA), 폴록사민, 카복시메틸 셀룰로스 및 하이드록시알킬화 셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 키트.
  3. 제2항에 있어서, 상기 적어도 1종의 광중합성 하이드로겔 형성 부분은 폴리에틸렌 글라이콜 다이아크릴레이트를 포함하는 것인 키트.
  4. 제1항에 있어서, 상기 적어도 1종의 피부 필러는 콜라겐, 히알루론산, 엘라스틴, 라미닌, 파이브로넥틴, 콘드로이틴 설페이트, 케라틴 설페이트, 히알루론산, 헤파란 설페이트, 콘드로이틴 설페이트, 아밀로스, 말토덱스트린, 아밀로펙틴, 전분, 덱스트란, 헤파린, 더마탄 설페이트, 덱스트란 설페이트, 펜토산 폴리설페이트 및 키토산으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 키트.
  5. 제4항에 있어서, 상기 적어도 1종의 피부 필러는 히알루론산을 포함하는 것인 키트.
  6. 제1항에 있어서, 4-벤조일벤조산, [(9-옥소-2-티옥산타닐)-옥시]아세트산, 2-하이드록시 티오잔톤, 비닐옥시메틸벤조인 메틸 에터; 아크리딘 오렌지, 에틸 에오신, 에오신 Y, 에오신 B, 에리트로신, 플루오레세인, 메틸렌 그린, 메틸렌 블루, 플록심, 리보플라빈, 로즈 벵갈, 티오닌, 잔틴 염료, 4,4'-아조비스(4-사이아노펜탄)산 및 2,2-아조비스[2-(2-이미다졸린-2-일)프로판]다이하이드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 가교 개시제인 개시제를 더 포함하는 것인 키트.
  7. 제6항에 있어서, 상기 개시제는 에오신인 것인 키트.
  8. 제1항에 있어서, 상기 적어도 1종의 광중합성 하이드로겔 형성 부분은 인 시투(in situ)로 선택적으로 분해가능한 것인 키트.
  9. 제1항에 있어서, 상기 주형은 3차원 좌표를 반영하는 유형 주형(tangible mold)을 제조하는 장치에 소정의 형상의 3차원 좌표를 전달가능한 컴퓨터 프로그램을 이용하여 미리 제작된 것인 키트.
  10. 제1항에 있어서, 리도카인, 메피바카인, 부피바카인, 프로카인, 클로로프로카인, 에티도카인, 프릴로카인 다이클로닌, 헥실카인, 프로카인, 코카인, 케타민, 몰핀, 프라목신, 프로포폴, 페놀, 날록손, 메페리딘, 부토르판올 또는 펜타조신, 또는 몰핀-6-글루쿠로나이드, 코데인, 다이하이드로코데인, 다이아몰핀, 덱스트로프로폭시펜, 페티딘, 펜타닐, 알펜타닐, 알파프로딘, 부프레노르핀, 덱스트로모라미드, 다이페녹실레이트, 다이피파논, 헤로인(다이아세틸몰핀), 하이드로코돈(다이하이드로코데이논), 하이드로몰폰(다이하이드로몰피논), 레보파놀, 멥타지놀, 메타돈, 메토폰(메틸다이하이드로몰피논), 날부핀, 옥시코돈(다이하이드로하이드록시코데이논), 옥시몰폰(다이하이드로하이드록시몰피논), 페나독손, 페나조신, 레미펜타닐, 트라마돌, 테트라카인 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 진통제를 더 포함하는 것인 키트.
  11. 적어도 1종의 하이드로겔;
    적어도 1종의 피부 필러; 및
    임의로 적어도 1종의 진통제
    를 포함하는 미용 또는 치료적 주사가능 조직 증대 약제 조성물을 제조하는 방법으로서,
    상기 약제에 외압을 작용시키도록 증대가 요망되는 조직을 덮고 있는 피부에 외부에서 주형을 적용하는 단계, 및 이어서 소정의 형상을 취하도록 상기 주사가능 조직 증대 약제 조성물의 고형화를 증가시키는 단계에 의해, 증대된 조직의 형상을 결정하는 것인, 미용 또는 치료적 주사가능 조직 증대 약제 조성물의 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 적어도 1종의 피부 필러는 콜라겐, 히알루론산, 엘라 스틴, 라미닌, 파이브로넥틴, 콘드로이틴 설페이트, 케라틴 설페이트, 히알루론산, 헤파란 설페이트, 콘드로이틴 설페이트, 아밀로스, 말토덱스트린, 아밀로펙틴, 전분, 덱스트란, 헤파린, 더마탄 설페이트, 덱스트란 설페이트, 펜토산 폴리설페이트 및 키토산으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 미용 또는 치료적 주사가능 조직 증대 약제 조성물의 제조 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 적어도 1종의 하이드로겔은 폴리(락트산)(PLA), 폴리(글라이콜산)(PGA) 및 그들의 공중합체, 폴리(락틱-코-글라이콜산)(PLGA), 폴리에틸렌 글라이콜 다이아크릴레이트(PEG-DA), 폴리(에틸렌 옥사이드)(PEO), 플루로닉, (PEO-PPO-PEO), 폴리(에틸렌 옥사이드) 다이아크릴레이트(PEODA), 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글라이콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 부분 또는 완전 가수분해된 폴리비닐알코올, 폴리(비닐피롤리돈), 폴리(t-에틸옥사졸린), 폴리(에틸렌 옥사이드)-코-폴리(프로필렌 옥사이드) 블록 공중합체(폴록사머 및 메록사폴), 프로필렌 글라이콜, 트라이메틸렌 글라이콜, 모노-, 다이- 및 트라이-폴리옥시에틸화 글리세롤, 모노- 및 다이-폴리옥시에틸화 프로필렌 글라이콜, 및 모노- 및 다이-폴리옥시에틸화 트라이메틸렌 글라이콜; 폴리옥시에틸화 소르비톨, 폴리옥시에틸화 글루코스, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 폴리(하이드록시에틸메타크릴레이트), 폴리(하이드록시에틸아크릴레이트), 폴리(메틸알킬설폭사이드 메타크릴레이트), 폴리(메틸알킬설폭사이드 아크릴레이트), 폴리말레산, 폴리아크릴아마이드, 폴리(메타크릴아마이드), 폴리(다이메틸아크릴아마이드), 폴리(N-아이소프로필-아크릴아마이드), 폴리(올레핀 알코올), 폴리(N-비닐 락탐), 폴리(N-비닐 카프로락탐), 폴리에틸렌 글라이콜/폴리(N-아이소프로필아크릴아마이드); 폴리옥사졸린, 폴리(메틸옥사졸린), 폴리(에틸옥사졸린), 폴리비닐아민 폴리아크릴아마이드(PAA), 폴록사민, 카복시메틸 셀룰로스 및 하이드록시알킬화 셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 미용 또는 치료적 주사가능 조직 증대 약제 조성물의 제조 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 주사가능 조직 증대 약제 조성물은 폴리에틸렌 글라이콜 다이아크릴레이트 및 히알루론산을 포함하는 것인, 미용 또는 치료적 주사가능 조직 증대 약제 조성물의 제조 방법.
  15. 제11항에 있어서, 상기 적어도 1종의 진통제는 리도카인, 메피바카인, 부피바카인, 프로카인, 클로로프로카인, 에티도카인, 프릴로카인 다이클로닌, 헥실카인, 프로카인, 코카인, 케타민, 몰핀, 프라목신, 프로포폴, 페놀, 날록손, 메페리딘, 부토르판올 또는 펜타조신, 또는 몰핀-6-글루쿠로나이드, 코데인, 다이하이드로코데인, 다이아몰핀, 덱스트로프로폭시펜, 페티딘, 펜타닐, 알펜타닐, 알파프로딘, 부프레노르핀, 덱스트로모라미드, 다이페녹실레이트, 다이피파논, 헤로인(다이아세틸몰핀), 하이드로코돈(다이하이드로코데이논), 하이드로몰폰(다이하이드로몰피논), 레보파놀, 멥타지놀, 메타돈, 메토폰(메틸다이하이드로몰피논), 날부핀, 옥시코돈(다이하이드로하이드록시코데이논), 옥시몰폰(다이하이드로하이드록시몰피논), 페나독손, 페나조신, 레미펜타닐, 트라마돌, 테트라카인 및 그들의 약학적으 로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 미용 또는 치료적 주사가능 조직 증대 약제 조성물의 제조 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 적어도 1종의 진통제는 리도카인 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 것인, 미용 또는 치료적 주사가능 조직 증대 약제 조성물의 제조 방법.
  17. 제11항에 있어서, 상기 주사가능 조직 증대 약제 조성물의 고형화의 증가는 광원에 의해 개시되는 것인, 미용 또는 치료적 주사가능 조직 증대 약제 조성물의 제조 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 광원의 파장은 400 내지 550 ㎚인 것인, 미용 또는 치료적 주사가능 조직 증대 약제 조성물의 제조 방법.
  19. 제11항에 있어서, 상기 주형은 3차원 좌표를 반영하는 유형 주형을 제조하는 장치에 소정의 형상의 3차원 좌표를 전달가능한 컴퓨터 프로그램을 이용하여 미리 제작된 것인, 미용 또는 치료적 주사가능 조직 증대 약제 조성물의 제조 방법.
  20. 적어도 1종의 하이드로겔; 및
    적어도 1종의 피부 필러
    를 포함하는 안면 조각화(facial sculpting)를 위한 미용 또는 치료적 주사가능 조직 증대 약제 조성물을 제조하는 방법으로서,
    디지털 3차원 정보를 이용해서 조각된 안면의 최종 형상을 미리 결정해서, 최종 조각된 안면의 정확한 치수를 포함하는 내면을 가진 주형을 준비하고, 상기 주형에 의해 상기 주사가능 조직 증대 약제에 외압을 적용시키며, 생리학적 상용성 개시(physiologically compatible initiation) 시 상기 조직 증대 약제를 인 시투로 고형화시키는 것인, 미용 또는 치료적 주사가능 조직 증대 약제 조성물의 제조 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 적어도 1종의 피부 필러는 콜라겐, 히알루론산, 엘라스틴, 라미닌, 파이브로넥틴, 콘드로이틴 설페이트, 케라틴 설페이트, 히알루론산, 헤파란 설페이트, 콘드로이틴 설페이트, 아밀로스, 말토덱스트린, 아밀로펙틴, 전분, 덱스트란, 헤파린, 더마탄 설페이트, 덱스트란 설페이트, 펜토산 폴리설페이트 및 키토산으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 미용 또는 치료적 주사가능 조직 증대 약제 조성물의 제조 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 적어도 1종의 하이드로겔은 폴리(락트산)(PLA), 폴리(글라이콜산)(PGA) 및 그들의 공중합체, 폴리(락틱-코-글라이콜산)(PLGA), 폴리에틸렌 글라이콜 다이아크릴레이트(PEG-DA), 폴리(에틸렌 옥사이드)(PEO), 플루로닉, (PEO-PPO-PEO), 폴리(에틸렌 옥사이드) 다이아크릴레이트(PEODA), 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글라이콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 부분 또는 완전 가수분해된 폴리비닐알코올, 폴리(비닐피롤리돈), 폴리(t-에틸옥사졸린), 폴리(에틸렌 옥사이드)-코-폴리(프로필렌 옥사이드) 블록 공중합체(폴록사머 및 메록사폴), 프로필렌 글라이콜, 트라이메틸렌 글라이콜, 모노-, 다이- 및 트라이-폴리옥시에틸화 글리세롤, 모노- 및 다이-폴리옥시에틸화 프로필렌 글라이콜, 및 모노- 및 다이-폴리옥시에틸화 트라이메틸렌 글라이콜; 폴리옥시에틸화 소르비톨, 폴리옥시에틸화 글루코스, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 폴리(하이드록시에틸메타크릴레이트), 폴리(하이드록시에틸아크릴레이트), 폴리(메틸알킬설폭사이드 메타크릴레이트), 폴리(메틸알킬설폭사이드 아크릴레이트), 폴리말레산, 폴리아크릴아마이드, 폴리(메타크릴아마이드), 폴리(다이메틸아크릴아마이드), 폴리(N-아이소프로필-아크릴아마이드); 폴리(올레핀 알코올), 폴리(N-비닐 락탐), 폴리(N-비닐 카프로락탐), 폴리에틸렌 글라이콜/폴리(N-아이소프로필아크릴아마이드), 폴리옥사졸린, 폴리(메틸옥사졸린), 폴리(에틸옥사졸린), 폴리비닐아민 폴리아크릴아마이드(PAA), 폴록사민, 카복시메틸 셀룰로스 및 하이드록시알킬화 셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 미용 또는 치료적 주사가능 조직 증대 약제 조성물의 제조 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 주사가능 조직 증대 약제 조성물은 폴리에틸렌 글라이콜 다이아크릴레이트 및 히알루론산을 포함하는 것인, 미용 또는 치료적 주사가능 조직 증대 약제 조성물의 제조 방법.
  24. 제20항에 있어서, 상기 생리학적 상용성 개시는 광에 의해 수행되는 것인, 미용 또는 치료적 주사가능 조직 증대 약제 조성물의 제조 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 광의 파장은 400 내지 550 ㎚인 것인, 미용 또는 치료적 주사가능 조직 증대 약제 조성물의 제조 방법.
  26. 제20항에 있어서, 상기 주형은 3차원 좌표를 반영하는 유형 주형을 제조하는 장치에 소정의 형상의 3차원 좌표를 전달가능한 컴퓨터 프로그램을 이용하여 미리 제작되는 것인, 미용 또는 치료적 주사가능 조직 증대 약제 조성물의 제조 방법.
  27. 하이드로겔;
    피부 필러; 및
    임의로 진통제
    를 포함하는, 콧대의 형상을 소정의 형상으로 변경하기 위한 미용 또는 치료적 성형가능한 조직 증대 조성물 약제를 제조하는 방법으로서,
    상기 소정의 형상의 주형을 이용해서 상기 약제에 외압을 작용시켜 상기 콧대의 형상을 결정하며, 상기 조직 증대 조성물의 고형화를 증가시켜 상기 조직 증대 조성물이 상기 주형의 내면의 형상을 유지하는 것인, 미용 또는 치료적 성형가능한 조직 증대 조성물 약제의 제조 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 피부 필러는 콜라겐, 히알루론산, 엘라스틴, 라미닌, 파이브로넥틴, 콘드로이틴 설페이트, 케라틴 설페이트, 히알루론산, 헤파란 설페이트, 콘드로이틴 설페이트, 아밀로스, 말토덱스트린, 아밀로펙틴, 전분, 덱스트란, 헤파린, 더마탄 설페이트, 덱스트란 설페이트, 펜토산 폴리설페이트 및 키토산으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 미용 또는 치료적 성형가능한 조직 증대 조성물 약제의 제조 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 하이드로겔은 폴리(락트산)(PLA), 폴리(글라이콜산)(PGA) 및 그들의 공중합체, 폴리(락틱-코-글라이콜산)(PLGA), 폴리에틸렌 글라이콜 다이아크릴레이트(PEG-DA), 폴리(에틸렌 옥사이드)(PEO), 플루로닉, (PEO-PPO-PEO), 폴리(에틸렌 옥사이드) 다이아크릴레이트(PEODA), 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글라이콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 부분 또는 완전 가수분해된 폴리비닐알코올, 폴리(비닐피롤리돈), 폴리(t-에틸옥사졸린), 폴리(에틸렌 옥사이드)-코-폴리(프로필렌 옥사이드) 블록 공중합체(폴록사머 및 메록사폴), 프로필렌 글라이콜, 트라이메틸렌 글라이콜, 모노-, 다이- 및 트라이-폴리옥시에틸화 글리세롤, 모노- 및 다이-폴리옥시에틸화 프로필렌 글라이콜, 및 모노- 및 다이-폴리옥시에틸화 트라이메틸렌 글라이콜; 폴리옥시에틸화 소르비톨, 폴리옥시에틸화 글루코스; 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 폴리(하이드록시에틸메타크릴레이트), 폴리(하이드록시에틸아크릴레이트), 폴리(메틸알킬설폭사이드 메타크릴레이트), 폴리(메틸알킬설폭사이드 아크릴레이트), 폴리말레산, 폴리아크릴아마이드, 폴리(메타크릴아마이드), 폴리(다이메틸아크릴아마이드), 폴리(N-아이소프로필-아크릴아마이드), 폴리(올레핀 알코올), 폴리(N-비닐 락탐), 폴리(N-비닐 카프로락탐), 폴리에틸렌 글라이콜/폴리(N-아이소프로필아크릴아마이드), 폴리옥사졸린, 폴리(메틸옥사졸린), 폴리(에틸옥사졸린), 폴리비닐아민 폴리아크릴아마이드(PAA), 폴록사민, 카복시메틸 셀룰로스 및 하이드록시알킬화 셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 미용 또는 치료적 성형가능한 조직 증대 조성물 약제의 제조 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 성형가능한 조직 증대 재료는 폴리에틸렌 글라이콜 다이아크릴레이트 및 히알루론산을 포함하는 것인, 미용 또는 치료적 성형가능한 조직 증대 조성물 약제의 제조 방법.
  31. 제27항에 있어서, 상기 조직 증대 재료의 고형화의 증가는 광원에 의해 개시되는 것인, 미용 또는 치료적 성형가능한 조직 증대 조성물 약제의 제조 방법.
  32. 제27항에 있어서, 상기 광원의 파장은 400 내지 550 ㎚인 것인, 미용 또는 치료적 성형가능한 조직 증대 조성물 약제의 제조 방법.
  33. 제27항에 있어서, 상기 적어도 1종의 진통제는 리도카인, 메피바카인, 부피바카인, 프로카인, 클로로프로카인, 에티도카인, 프릴로카인 다이클로닌, 헥실카인, 프로카인, 코카인, 케타민, 몰핀, 프라목신, 프로포폴, 페놀, 날록손, 메페리 딘, 부토르판올 또는 펜타조신, 또는 몰핀-6-글루쿠로나이드, 코데인, 다이하이드로코데인, 다이아몰핀, 덱스트로프로폭시펜, 페티딘, 펜타닐, 알펜타닐, 알파프로딘, 부프레노르핀, 덱스트로모라미드, 다이페녹실레이트, 다이피파논, 헤로인(다이아세틸몰핀), 하이드로코돈(다이하이드로코데이논), 하이드로몰폰(다이하이드로몰피논), 레보파놀, 멥타지놀, 메타돈, 메토폰(메틸다이하이드로몰피논), 날부핀, 옥시코돈(다이하이드로하이드록시코데이논), 옥시몰폰(다이하이드로하이드록시몰피논), 페나독손, 페나조신, 레미펜타닐, 트라마돌, 테트라카인 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 미용 또는 치료적 성형가능한 조직 증대 조성물 약제의 제조 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 진통제는 리도카인 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 것인, 미용 또는 치료적 성형가능한 조직 증대 조성물 약제의 제조 방법.
  35. 제33항에 있어서, 상기 주형은 3차원 좌표를 반영하는 유형 주형을 제조하는 장치에 소정의 형상의 3차원 좌표를 전달가능한 컴퓨터 프로그램을 이용하여 미리 제작된 것인, 미용 또는 치료적 성형가능한 조직 증대 조성물 약제의 제조 방법.
  36. 노광시 가교하도록 된 미가교 하이드로겔 함유 부분; 및
    히알루론산 부분
    을 포함하는 미용 또는 치료적 주사가능 조직 증대 약제 조성물을 제조하는 방법으로서,
    상기 약제에 외압을 작용시키는 단계, 및 이어서 상기 조성물을 노광시켜 상기 하이드로겔 함유 부분을 가교시키는 단계에 의해 증대된 조직의 형상을 결정하는 것인, 미용 또는 치료적 주사가능 조직 증대 조성물 약제의 제조 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 하이드로겔은 폴리(락트산)(PLA), 폴리(글라이콜산)(PGA) 및 그들의 공중합체, 폴리(락틱-코-글라이콜산)(PLGA), 폴리에틸렌 글라이콜 다이아크릴레이트(PEG-DA), 폴리(에틸렌 옥사이드)(PEO), 플루로닉, (PEO-PPO-PEO), 폴리(에틸렌 옥사이드) 다이아크릴레이트(PEODA), 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글라이콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 부분 또는 완전 가수분해된 폴리비닐알코올, 폴리(비닐피롤리돈), 폴리(t-에틸옥사졸린), 폴리(에틸렌 옥사이드)-코-폴리(프로필렌 옥사이드) 블록 공중합체(폴록사머 및 메록사폴), 프로필렌 글라이콜, 트라이메틸렌 글라이콜, 모노-, 다이- 및 트라이-폴리옥시에틸화 글리세롤, 모노- 및 다이-폴리옥시에틸화 프로필렌 글라이콜, 및 모노- 및 다이-폴리옥시에틸화 트라이메틸렌 글라이콜; 폴리옥시에틸화 소르비톨, 폴리옥시에틸화 글루코스; 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 폴리(하이드록시에틸메타크릴레이트), 폴리(하이드록시에틸아크릴레이트), 폴리(메틸알킬설폭사이드 메타크릴레이트), 폴리(메틸알킬설폭사이드 아크릴레이트), 폴리말레산; 폴리아크릴아마이드, 폴리(메타크릴아마이드), 폴리(다이메틸아크릴아마이드), 폴리(N-아이소프로필-아크릴아마이드), 폴리(올레핀 알코올), 폴리(N-비닐 락탐), 폴리(N-비닐 카프로락탐), 폴리에틸렌 글라이콜/ 폴리(N-아이소프로필아크릴아마이드), 폴리옥사졸린, 폴리(메틸옥사졸린), 폴리(에틸옥사졸린), 폴리비닐아민폴리아크릴아마이드(PAA), 폴록사민, 카복시메틸 셀룰로스 및 하이드록시알킬화 셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 미용 또는 치료적 주사가능 조직 증대 조성물 약제의 제조 방법.
  38. 제36항에 있어서, 상기 하이드로겔 형성 부분은 폴리에틸렌 글라이콜 다이아크릴레이트를 포함하는 것인, 미용 또는 치료적 주사가능 조직 증대 조성물 약제의 제조 방법.
  39. 제36항에 있어서, 에오신을 더 포함하는 것인, 미용 또는 치료적 주사가능 조직 증대 조성물 약제의 제조 방법.
  40. 제36항에 있어서, 상기 광의 파장은 약 400 내지 550 ㎚인 것인, 미용 또는 치료적 주사가능 조직 증대 조성물 약제의 제조 방법.
  41. 제36항에 있어서, 상기 작용하는 외압은 주형에 의한 것인, 미용 또는 치료적 주사가능 조직 증대 조성물 약제의 제조 방법.
  42. 제36항에 있어서, 상기 주형은 3차원 좌표를 반영하는 유형 주형을 제조하는 장치에 소정의 형상의 3차원 좌표를 전달가능한 컴퓨터 프로그램을 이용하여 미리 제작된 것인, 미용 또는 치료적 주사가능 조직 증대 조성물 약제의 제조 방법.
  43. a) 적어도 제1 생리학적 상용성 개시 시 선택적 고형화 가능한 제1 유체 생체적합성 부분;
    b) 적어도 제2 생리학적 상용성 개시 시 임의로 선택적 고형화 가능한 제2 유체 생체적합성 부분; 및
    c) 유효량의 적어도 1종의 진통제
    를 포함하며,
    상기 제2 유체 생체적합성 부분이 상기 선택적 고형화 가능한 경우, 상기 제1 생리학적 상용성 개시 하에는 선택적 고형화가 불가능한 것인 주사가능 조직 증대 조성물.
  44. 제43항에 있어서, 상기 제1 유체 생체적합성 부분은 광의 존재 하에 선택적으로 고형화되는 것인 주사가능 조직 증대 조성물.
  45. 제43항에 있어서, 상기 광은 자외선 또는 가시광인 것인 주사가능 조직 증대 조성물.
  46. 제45항에 있어서, 상기 광의 파장은 약 400 내지 550 ㎚인 것인 주사가능 조직 증대 조성물.
  47. 제43항에 있어서, 상기 제1 유체 생체적합성 부분은 폴리(락트산)(PLA), 폴리(글라이콜산)(PGA) 및 그들의 공중합체, 폴리(락틱-코-글라이콜산)(PLGA), 폴리에틸렌 글라이콜 다이아크릴레이트(PEG-DA), 폴리(에틸렌 옥사이드)(PEO), 플루로닉, (PEO-PPO-PEO), 폴리(에틸렌 옥사이드) 다이아크릴레이트(PEODA), 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글라이콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 부분 또는 완전 가수분해된 폴리비닐알코올, 폴리(비닐피롤리돈), 폴리(t-에틸옥사졸린), 폴리(에틸렌 옥사이드)-코-폴리(프로필렌 옥사이드) 블록 공중합체(폴록사머 및 메록사폴), 프로필렌 글라이콜, 트라이메틸렌 글라이콜, 모노-, 다이- 및 트라이-폴리옥시에틸화 글리세롤, 모노- 및 다이-폴리옥시에틸화 프로필렌 글라이콜, 및 모노- 및 다이-폴리옥시에틸화 트라이메틸렌 글라이콜; 폴리옥시에틸화 소르비톨, 폴리옥시에틸화 글루코스, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 폴리(하이드록시에틸메타크릴레이트), 폴리(하이드록시에틸아크릴레이트), 폴리(메틸알킬설폭사이드 메타크릴레이트), 폴리(메틸알킬설폭사이드 아크릴레이트), 폴리말레산; 폴리아크릴아마이드, 폴리(메타크릴아마이드), 폴리(다이메틸아크릴아마이드), 폴리(N-아이소프로필-아크릴아마이드); 폴리(올레핀 알코올), 폴리(N-비닐 락탐), 폴리(N-비닐 카프로락탐), 폴리에틸렌 글라이콜/폴리(N-아이소프로필아크릴아마이드), 폴리옥사졸린, 폴리(메틸옥사졸린), 폴리(에틸옥사졸린), 폴리비닐아민 폴리아크릴아마이드(PAA), 폴록사민, 카복시메틸 셀룰로스 및 하이드록시알킬화 셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택된 하이드로겔 형성 부분인 것인 주사가능 조직 증대 조성물.
  48. 제47항에 있어서, 상기 하이드로겔 형성 부분은 폴리에틸렌 글라이콜 다이아크릴레이트를 포함하는 것인 주사가능 조직 증대 조성물.
  49. 제43항에 있어서, 상기 적어도 제2 유체 생체적합성 부분은 콜라겐, 히알루론산, 엘라스틴, 라미닌, 파이브로넥틴, 콘드로이틴 설페이트, 케라틴 설페이트, 히알루론산, 헤파란 설페이트, 콘드로이틴 설페이트, 아밀로스, 말토덱스트린, 아밀로펙틴, 전분, 덱스트란, 헤파린, 더마탄 설페이트, 덱스트란 설페이트, 펜토산 폴리설페이트 및 키토산으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 주사가능 조직 증대 조성물.
  50. 제43항에 있어서, 상기 적어도 제2 유체 생체적합성 부분은 히알루론산인 것인 주사가능 조직 증대 조성물.
  51. 제43항에 있어서, 입상 물질, 치료적 부분, 의료 기기, 전자 기기, 살아있는 세포, 안료, 효소 억제제 및 효소로 이루어진 군 중 하나 이상을 더 포함하는 것인 주사가능 조직 증대 조성물.
  52. 제43항에 있어서, 4-벤조일벤조산, [(9-옥소-2-티옥산타닐)-옥시]아세트산, 2-하이드록시 티오잔톤, 비닐옥시메틸벤조인 메틸 에터; 아크리딘 오렌지, 에틸 에 오신, 에오신 Y, 에오신 B, 에리트로신, 플루오레세인, 메틸렌 그린, 메틸렌 블루, 플록심, 리보플라빈, 로즈 벵갈, 티오닌, 잔틴 염료, 4,4'-아조비스(4-사이아노펜탄)산 및 2,2-아조비스[2-(2-이미다졸린-2-일)프로판]다이하이드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 가교 개시제를 더 포함하는 것인 주사가능 조직 증대 조성물.
  53. 제52항에 있어서, 에오신을 더 포함하는 것인 주사가능 조직 증대 조성물.
  54. 제43항에 있어서, 상기 조성물 중 제1 유체 생체적합성 부분과 제2 유체 생체적합성 부분의 비는 약 1:2 내지 약 1:10 w/w의 범위 내인 것인, 주사가능 조직 증대 조성물.
  55. 제43항에 있어서, 상기 적어도 1종의 진통제는 리도카인, 메피바카인, 부피바카인, 프로카인, 클로로프로카인, 에티도카인, 프릴로카인 다이클로닌, 헥실카인, 프로카인, 코카인, 케타민, 몰핀, 프라목신, 프로포폴, 페놀, 날록손, 메페리딘, 부토르판올 또는 펜타조신, 또는 몰핀-6-글루쿠로나이드, 코데인, 다이하이드로코데인, 다이아몰핀, 덱스트로프로폭시펜, 페티딘, 펜타닐, 알펜타닐, 알파프로딘, 부프레노르핀, 덱스트로모라미드, 다이페녹실레이트, 다이피파논, 헤로인(다이아세틸몰핀), 하이드로코돈(다이하이드로코데이논), 하이드로몰폰(다이하이드로몰피논), 레보파놀, 멥타지놀, 메타돈, 메토폰(메틸다이하이드로몰피논), 날부핀, 옥 시코돈(다이하이드로하이드록시코데이논), 옥시몰폰(다이하이드로하이드록시몰피논), 페나독손, 페나조신, 레미펜타닐, 트라마돌, 테트라카인 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 주사가능 조직 증대 조성물.
  56. 제55항에 있어서, 상기 적어도 1종의 진통제는 리도카인 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 것인 주사가능 조직 증대 조성물.
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