KR102673797B1

KR102673797B1 - 핵산 및 칼슘 하이드록실아파타이트를 포함하는 필러 조성물

Info

Publication number: KR102673797B1
Application number: KR1020230040602A
Authority: KR
Inventors: 김흥주; 원치엽; 최복열; 박수진; 김서영
Original assignee: 주식회사 파마리서치바이오
Priority date: 2023-03-28
Filing date: 2023-03-28
Publication date: 2024-06-10

Abstract

본 발명은 핵산 및 칼슘 하이드록실아파타이트를 포함하는 필러 조성물에 관한 것이다.

Description

핵산 및 칼슘 하이드록실아파타이트를 포함하는 필러 조성물 {Filler composition comprising nucleic acids and calcium hydroxylapatite}

얼굴이나 신체 등의 외모에 대한 관심이 증가함에 따라 피부 상태를 개선하고 외모의 부족한 부분을 보완하고자 하는 피부 미용 시술이 늘어나고 있다. 특히, 피부 주름이나 그 밖의 피부 외관 상태를 개선하는 것을 목적으로 하는 피부 미용 시술에 대한 관심이 높아지고 있다. 최근 미용 목적과 함께 손상된 생체 조직을 대체하기 위한 의학 목적으로 원하는 신체 부위에 피부 조직과 유사한 물질, 소위 필러(filler)를 주입하는 방법이 많이 행해지고 있다. 이때 필러는 얼굴의 주름이나 상처 등으로 인해 꺼진 피부 아래에 볼륨을 확보함으로써 피부 결점을 바로잡고, 특히 피부의 외관을 향상시키는 역할을 한다.

일반적으로, 가교결합된 히알루론산을 주성분으로 하는 필러 조성물을 많이 사용하나, 점도가 높고 탄성도가 낮아 피부에 주입하기 어려울 뿐만 아니라, 피부에 주입되더라도 주입된 형태(모양)를 오래 유지하지 못하고 형태 유지 기간이 짧은 단점이 있다. 또한, 높은 볼륨화 능력을 제공하는 개선된 탄성 및 점도를 가지면서, 낮은 압출력을 나타내는 오래가는 피부 필러 조성물을 제조하기 위해 합성 고분자인 카르복시메틸 셀룰로스(CMC)를 첨가하기도 한다(한국공개특허10-2018-0038753). 그러나, 카르복시메틸 셀룰로스(CMC)의 경우에는 동물의 피하 투여시 염증을 야기할 수 있으며, 반복적으로 주사한 경우 주사한 부위에서 섬유육종을 일으킬 수 있는 생체 적합성이 낮은 문제점이 존재한다.

생체 적합성이 우수하고, 합리적으로 오래가는 지속성, 효과적인 볼륨화 능력을 제공하는 필러 조성물의 개발이 미비한바, 개선된 필러 조성물의 개발이 여전히 요구된다.

본 발명의 하나의 목적은 핵산 및 칼슘 하이드록실아파타이트(CaHAp: Calcium Hydroxylapatite)를 포함하는 필러 조성물을 제공하는 것이다.

이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 한편, 본 발명에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.

또한, 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 통상의 실험만을 사용하여 본 발명에 기재된 본 발명의 특정 양태에 대한 다수의 등가물을 인지하거나 확인할 수 있다. 또한, 이러한 등가물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.

본 발명을 구현하는 하나의 양태는 핵산 및 칼슘 하이드록실아파타이트를 포함하는 필러 조성물을 제공한다.

본 발명의 핵산은 세포 간 구성 물질인 세포 외 기질 (ECM, extracellular matrix)생성을 촉진시키고, 인체 안에서 피부치유 능력을 활성화시키는 역할을 함으로써 피부 스스로 노화되고 위축된 재생능력을 회복시켜주는 역할을 하기 때문에 피부 자체의 기능성을 높여주는 역할을 한다. 본 발명의 핵산은 폴리뉴클레오티드(polynucleotide; PN), 폴리데옥시리보뉴클레오티드(polydeoxyribonucleotide; PDRN) 또는 이들의 혼합물인 것일 수 있으며, 'DNA 단편 혼합물', 'DNA 분획물'등의 용어로 혼용되어 사용될 수 있다.

본 발명에서 용어 "폴리뉴클레오티드"는 "PN"으로 지칭되며, 뉴클레오티드 단위체(monomer)가 공유결합에 의해 사슬모양으로 이어진 뉴클레오티드의 중합체(polymer)인 DNA 또는 RNA 가닥을 의미할 수 있고, 본 발명에서 용어 "폴리데옥시리보뉴클레오티드(polydeoxyribonucleotide)"는 "PDRN"으로도 지칭되며, 특정한 규격의 분자량을 가지는 저분자량 DNA 복합체(Low molecular weight DNA complex)의 일종일 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 일 예로, 상기 폴리뉴클레오티드는 폴리데옥시리보뉴클레오티드에 비해 상대적으로 핵산의 길이가 길거나 분자량이 큰 것일 수 있고, 물리적인 지지체 역할로 세포 고착과 윤활 및 완충 효과로 의료기기 원료로 사용되는 것일 수 있으며, 폴리데옥시리보뉴클레오티드는 세포 증식과 조직 재생을 위한 의약품 원료로 사용되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

앞선 구현예 중 어느 하나에 따른 구현예로, 본 발명의 핵산은 분자량이 약 1 내지 100,000kDa, 5 내지 50,000kDa, 50 내지 10,000kDa, 50 내지 1,500kDa일 수 있다.

앞선 구현예 중 어느 하나에 따른 구현예로, 본 발명의 핵산은 어류의 정소 또는 정액에서 추출하여 수득한 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 어류는 연어과 어류일 수 있다. 보다 구체적으로는 연어 또는 송어일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명에서, "칼슘 하이드록실아파타이트(CaHAp: Calcium Hydroxylapatite)"는 주름을 교정하고 손실된 볼륨을 보충하는데 광범위하게 사용되는 물질이다. 주로 안면 부위의 주름 제거 및 얼굴라인의 개선에 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 상기 용어는 칼슘 수산화인회석, CaHA, 또는 CaHAp 등과 혼용되어 사용될 수 있다.

본 발명자들은 기존의 필러의 일반적인 조성이 아닌 핵산 및 칼슘 하이드록실아파타이트를 포함할 경우, 우수한 필러로서의 기능을 할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 조성물은 핵산과 칼슘 하이드록실아파타이트를 특정 함량으로 포함하는 것일 수 있다.

일 구현예로, 본 발명의 조성물에 포함된 핵산은 조성물 총 중량을 기준으로 1 중량% 내지 5 중량%이고, 칼슘 하이드록실아파타이트의 함량은 전체 조성물을 기준으로 5 중량% 내지 30 중량%인 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

앞선 구현예 중 어느 하나에 따른 구현예로, 본 발명의 조성물에 포함된 핵산 및 칼슘 하이드록실아파타이트의 중량비율은 1:1 내지 1: 30 일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 앞선 구현예 중 어느 하나에 따른 구현예로, 본 발명의 조성물에 포함된 핵산은 조성물 총 중량을 기준으로 1 중량% 내지 5 중량%의 함량으로 포함되는 것일 수 있다.

구체적으로, 본 발명의 조성물에 포함된 핵산은 조성물 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 5 중량%, 약 1 중량% 내지 4 중량%, 약 1 중량% 내지 3 중량%, 약 1 중량% 내지 2 중량%, 약 2 중량% 내지 5 중량%, 약 2 중량% 내지 4 중량%, 약 2 중량% 내지 3 중량%, 약 3 중량% 내지 4 중량%, 약 3 중량% 내지 5 중량%, 또는 약 4 중량% 내지 5 중량% 일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

앞선 구현예 중 어느 하나에 따른 구현예로, 본 발명의 조성물에 포함된 칼슘 하이드록실아파타이트는 조성물 총 중량을 기준으로 5 중량% 내지 30 중량%의 함량으로 포함되는 것일 수 있다.

구체적으로, 본 발명의 조성물에 포함된 칼슘 하이드록실아파타이트는 조성물 총 중량을 기준으로 약 5 내지 30 중량%, 약 5 내지 25 중량%, 약 5 내지 20 중량%, 약 5 내지 15 중량%, 약 5 내지 10 중량%, 약 10 내지 30 중량%, 약 10 내지 25 중량%, 약 10 내지 20 중량%, 또는 약 10 내지 15 중량% 일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

앞선 구현예 중 어느 하나에 따른 구현예로, 본 발명의 조성물에 포함된 핵산과 칼슘 하이드록실아파타이트의 중량비율은 1:1 내지 1: 30 일 수 있다.

구체적으로, 본 발명의 조성물에 포함된 핵산과 칼슘 하이드록실아파타이트의 중량비율은 약 1: 30, 2: 30; 3: 50, 5: 30, 7: 30, 10:30, 15: 30, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15, 1:20, 1: 25 또는 1: 30 일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

상기 용어 "약(about)"은 용어 뒤에 기재되는 정확한 숫자뿐만 아니라, 거의 그 숫자이거나 그 숫자에 가까운 범위까지 포함한다. 그 숫자가 제시된 문맥을 고려하여, 언급된 구체적인 숫자와 가깝거나 거의 그 숫자인지 여부를 결정할 수 있다. 일 예로, 용어 "약"은 숫자 값의 -10% 내지 +10% 범위를 지칭할 수 있다. 다른 예로, 용어 "약"은 주어진 숫자 값의 -5% 내지 +5% 범위를 지칭할 수 있다. 다른 예로. ±0.5, ±0.4, ±0.3, ±0.2, ±0.1 등을 모두 포함하는 범위 일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명에 따른 필러 조성물은 히알루론산 또는 카르복시메틸셀룰로스를 포함하지 않는 것일 수 있다.

히알루론산(Hyaluronic acid) 필러는 인체의 구성성분과 유사한 다당질로 구성되어 피부과민반응 등의 부작용이 적으며, 시술 및 제거가 용이하고, 점탄성(viscoelasticity)이 뛰어나며, 피부의 수분을 유지하고 피부의 볼륨 및 탄력성을 유지하여 현재 가장 많이 사용되는 필러이다. 최근에는 히알루론산의 가교결합(cross-link)을 유도하여 입자의 크기 및 분자량을 증가시킴으로써 지속 기간을 연장시키도록 하는 연구가 활발하나 유지시간이 6개월 내지 12개월로 비교적 짧기 때문에 짧은 시기에 반복하여 시술하여야 하는 번거로움이 있다.

합성고분자를 이용한 필러는 인체에서 아주 서서히 분해되기 때문에 흡수성 필러인 히알루론산 필러에 비하여 반영구적인 필러로 평가 및 사용되고 있다. 합성고분자 필러는 미립구 형태의 필러로 카복시메틸셀룰로오즈(Carboxymethylcellulose, CMC) 등과 같은 겔 캐리어에 현탁하여 투여하여야 하며 미립구의 평균 입경이나 크기 분포도에 따라 피부에 주입 시 종종 막힘 현상 등이 나타나 굵은 주사 바늘로 교체하여야 한다. 또한, 피부 내에 주입 후 6주 내지 8주 이후에야 회복되므로 시술 후 즉각적인 효과가 나타나는 히알루론산 필러보다는 시술의 만족도가 떨어진다는 단점이 있다.

본 발명에 따른 필러 조성물은 생체 적합성이 우수하여 피부 조직 수복용으로 사용되는 것일 수 있다.

구체적으로, 본 발명의 필러 조성물은 생체 적합 물질인 핵산, 즉, 폴리뉴클레오타이드(Polynucleotide, PN) 또는 폴리데옥시리보뉴클레오타이드 (Polydeoxyribonucleotide, PDRN)가 포함된 조성물로서, 핵산은 인체에 유사한 염기서열 비율을 가진 것으로 알려져 있어, 동물의 피하 투여시 염증을 야기할 수 있으며, 반복적으로 주사한 경우 주사한 부위에서 섬유육종을 일으킬 수 있는 생체 적합성이 낮은 기존에 사용하는 카복시메틸셀룰로오즈에 비해 인체에 대한 생체 적합성이 높다. 더욱이, 세포 간 구성 물질인 세포외 기질 (ECM, Extracellular matrix) 생성을 촉진시키고, 인체 안에서 피부치유 능력을 활성화시키는 역할을 함으로써 피부 스스로 노화되고 위축된 재생능력을 회복시켜주는 기능을 하기 때문에 피부 자체의 기능성을 높여준다. 또한, 핵산의 사슬 길이 및 분자량이 높아 물리적인 지지체 역할을 하기 때문에 칼슘 하이드록실아파타이트 입자의 분산을 잘 유지할 수 있는 장점이 있다.

본 발명에 따른 필러 조성물은 칼슘 하이드로실아파타이트 필러의 부피 소실을 보완하는 것일 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 필러 조성물은 피부의 주름 개선 및 모양 형성을 위해 주입되는 피부 주입용인 것일 수 있다.

구체적으로, 피부의 주름살(wrinkle), 미간 주름(glabellar line), 비구순 주름(nasolabial fold), 턱 주름(chin fold), 마리오네트 주름(marionette line), 아래턱선(jawline), 구강 교련(buccal commissure), 입주위 주름살(perioral wrinkle), 눈가 잔주름(crow's feet), 피부 함몰부, 흉터, 관자, 눈썹의 진피하 지지부, 광대 및 볼 지방 패드, 눈물 도랑(tear trough), 코, 입술, 뺨, 턱, 입주위 영역, 안와하 영역, 및 안면 비대칭을 개선하기 위해 사용되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명에 따른 필러 조성물은 마취제, 폴리올, 비타민, 아미노산, 금속, 산화방지제, 및 미네랄 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 추가로 포함할 수 있다. 구체적으로 상기 폴리올은 글리세린일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 폴리올은 조성물 총 중량을 기준으로 약 0.01 내지 30 중량%, 약 0.5 내지 25 중량%, 약 1 내지 20 중량%, 약 1 내지 30 중량%, 약 5 내지 25 중량%, 약 10 내지 20 중량%, 또는 약 15 중량%를 필러 조성물 내에 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명에 따른 필러 조성물은 pH를 조정하기 위해 완충액, 예를 들어 인산염 완충액을 포함할 수 있다. 본 발명의 필러 조성물은 인체 내로 삽입하도록 의도되기 때문에, pH는 대체로 6.5 내지 7.5의 범위, 구체적으로 pH 6.8 내지 7.4의 범위일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 더욱이, 오스몰랄 농도(osmolality)는 약 200 mOsmol/l 내지 약 400 mOsmol/l, 구체적으로는 약 280 mOsmol/l 내지 약 330 mOsmol/l일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명에 따른 필러 조성물은 목적하는 조직에 주입 가능한 적절한 범위의 탄성　계수 또는 점성 계수를 나타내는 필러 조성물을 제공한다.

본 발명에서 사용되는 용어 '탄성(Elasticity)'은 물체에 힘을 가했을 때 고체로서의 성질, 즉, 힘을 가하면 형태가 바뀌지만 힘을 제거하면 원래 형태로 되돌아오는 성질을 의미하는 것으로, 필러의 탄성이란 피부조직하에서 원하는 모양을 유지하는 정도를 나타내며, 탄성이 높을수록 처음 시술한 모양을 오래 유지한다. 이러한 탄성은 저장탄성계수(G': elastic modulus, storage modulus)로 나타내며, 단위는 파스칼(Pascal, Pa)이다. 또한 본 발명에서 사용되는 용어 '점성(Viscosity)'은 액체로서의 성질, 즉, 흐름에 대한 저항인 점성을 지닌 흐름이 나타나는 것을 의미한다. 이러한 점성은 손실 탄성 계수(G": viscous modulus, loss modulus)로 나타낼 수 있고, 단위는 파스칼(Pascal, Pa)이다.

필러 조성물의 탄성이 높을수록 파티클 형태를 이루어 조금 단단하게 느껴지는 만큼 볼륨감을 주기에 좋으며, 한번 시술한 뒤 모양 유지가 잘 되는 특징을 갖는다. 또한, 탄성이 높을수록 필러의 유지 기간은 길어지는 특징을 가지나, 과도하게 탄성이 높을 경우 표면이 고르지 못하여 숙련도에 따라 피부에 층이 형성되는 문제점이 있다.

필러 조성물의 점성이 높은 경우 Sol 형태를 이루어 부드럽고 말랑말랑해 자연스럽게 피부에 안착되지만, 상대적으로 단단한 느낌은 떨어지므로 확실한 볼륨감을 나타내기에는 한계가 있다.

따라서, 목적하는 조직에서 탄성 및 점성을 조절하여 목적하는 필러를 주입하는 것이 중요하다.

일 구현예로 본 발명의 필러 조성물은, 약 20 Pa 내지 약 45,000 Pa의　탄성　계수를 나타낸다. 예를 들어, 상기 조성물은 약 20 Pa 내지 약 45,000 Pa, 약 30 Pa 내지 약 30,000 Pa, 약 40 Pa 내지 약 20,000 Pa, 약 50 Pa 내지 약 10,000 Pa, 약 100 Pa 내지 약 8,000 Pa, 약 500 Pa 내지 약 7,000 Pa, 약 1,000 Pa 내지 약 6,000 Pa, 약 1,500 Pa 내지 약 5,000 Pa, 약 2,000 Pa 내지 약 4,000 Pa의　탄성　계수를 나타낸다. 다른 일 구현예로 본 발명의 필러 조성물은, 약 20 Pa 이상, 약 25 Pa 이상, 약 50 Pa 이상, 약 75 Pa 이상, 약 100 Pa 이상, 약 125 Pa 이상, 약 150 Pa 이상, 약 175 Pa 이상, 약 200 Pa 이상, 약 300 Pa 이상, 약 400 Pa 이상, 약 500 Pa 이상, 약 600 Pa 이상, 약 700 Pa 이상, 약 800 Pa 이상, 약 900 Pa 이상, 약 1,000 Pa 이상, 약 1,200 Pa 이상, 약 1,400 Pa 이상, 약 1 600 Pa 이상, 약 1800 Pa 이상, 약 2,000 Pa 이상, 약 2,500 Pa 이상, 약 3,000 Pa 이상, 약 3,500 Pa 이상, 약 4,000 Pa 이상, 약 4,500 Pa 이상, 약 5,000 Pa 이상, 약 5,500 Pa 이상, 약 6,000 Pa 이상, 약 6,500 Pa 이상, 약 7,000 Pa 이상, 약 7,500 Pa 이상, 약 8,000 Pa 이상, 약 8,500 Pa 이상, 약 9,000 Pa 이상, 약 9,500 Pa 이상, 약 10,000 Pa 이상, 약 20,000 Pa 이상, 약 30,000 Pa 이상, 약 40,000 Pa 이상, 또는 약 45,000 Pa 이상의　탄성　계수를 나타낸다.

일반적으로 사용되는 필러 조성물의 범위는 약 20 Pa 이상 내지 약 45,000 Pa 이하의　탄성　계수로서, 상기 범위의 탄성 범위를 포함하는 경우, 균일한 주사제 조성물로 가능하게 하며, 투여 후 피부 내 조직에서도 핵산 및/또는 칼슘 하이드록실아파타이트가 균일한 상태를 유지하게 하여, 부위에 따른 효과의 차이가 나지 않을 수 있다. 또한, 체내에 주입시 조직 수복 효과가 고르게 나타날 수 있다.

필러 조성물의 탄성 범위가 약 20 Pa 이하일 경우에는 주입된 형태(모양)을 오래 유지하지 못하고, 형태 유지 기간이 짧은 문제점이 있으며, 탄성 범위가 약 45,000 Pa 이상으로 너무 높은 경우에는 주사기를 통한 피부 주입시 주사기의 압출이 어려울 수 있다.

일 구현예로 본 발명의 필러 조성물은, 약 1 Pa 내지 약 8,000 Pa의　점성　계수를 나타낸다. 예를 들어, 상기 조성물은 약 3 Pa 내지 약 7,500 Pa, 약 5 Pa 내지 약 7,000 Pa, 약 10 Pa 내지 약 6,500 Pa, 약 20 Pa 내지 약 6,000 Pa, 약 30 Pa 내지 약 5,000 Pa, 약 40 Pa 내지 약 3,000 Pa, 약 50 Pa 내지 약 2,000 Pa, 약 60 Pa 내지 약 1,000 Pa의　점성　계수를 나타낸다. 다른 일 구현예로 본 발명의 필러 조성물은, 약 1 Pa 이상, 약 2 Pa 이상, 약 3 Pa 이상, 약 5 Pa 이상, 약 10 Pa 이상, 약 20 Pa 이상, 약 30 Pa 이상, 약 40 Pa 이상, 약 50 Pa 이상, 약 100 Pa 이상, 약 200 Pa 이상, 약 300 Pa 이상, 약 500 Pa 이상, 약 700 Pa 이상, 약 900 Pa 이상, 약 1,000 Pa 이상, 약 1500 Pa 이상, 약 2,000 Pa 이상, 약 2,500 Pa 이상, 약 3,000 Pa 이상, 약 3,500 Pa 이상, 약 4,000 Pa 이상, 약 4,500 Pa 이상, 약 5,000 Pa 이상, 약 5,500 Pa 이상, 약 6,000 Pa 이상, 약 6,500 Pa 이상, 약 7,000 Pa 이상, 약 7,500 Pa 이상, 또는 약 8,000 Pa 이상의　점성　계수를 나타낸다.

일반적으로 사용되는 필러 조성물의 범위는 약 1 Pa 이상 내지 약 8000 Pa 이하의　점성　계수로서, 상기 범위의 점성 범위를 포함하는 경우, 부드럽고 말랑말랑한 적당한 Sol 형태를 이루어 투여 후 피부 내 조직에서 자연스럽게 안착되게 할 수 있다.

필러 조성물의 점성 범위가 약 1 Pa 이하일 경우에는 피부에 안착하긴 하지만 스스로 형태를 갖추는 능력이 떨어지므로 볼륨을 만들기 위한 필러로서의 역할을 하지 못하며, 점성 범위가 약 8,000 Pa 이상으로 너무 높은 경우에는 주사기를 통한 피부 주입시 주사기의 압출이 어려워 과도한 힘이 들어 갈 수 있어 정확한 양을 주입하는데 어려움이 있으며, 미세한 주입량 조절이 어려워 부작용을 야기할 수 있다.

본 발명의 필러 조성물은 주사가능한 조성물을 제공한다. 상기 용어 "주사가능한"은 미세한 바늘을 갖는　주사용 장치를 이용하여 개체의 진피 영역에 조성물을 투여하기 위해 요구되는 특성을 가지는 재료를 의미한다. 상기 용어 "미세한 바늘"은 일 예로 27 게이지(gauge) 이하의 바늘을 의미할 수 있으며, 미세한 바늘은 핵산 및 칼슘 하이드록실아파타이트 입자의 크기를 조절함으로써 그 목적에 맞도록 당업자가 적절히 선택할 수 있다.

본 발명의 필러 조성물은 미세한 바늘을 통해　주사 가능하다. 일 예로, 약 27 게이지, 약 30 게이지, 또는 약 32 게이지의 바늘을 통해　주사 가능하다. 구체적으로, 22 게이지 이하, 27 게이지 이하, 30 게이지 이하, 또는 32 게이지 이하의 바늘을 통해　주사 가능하다. 또 다른 일 예로, 약 22 게이지 내지 약 35 게이지, 22 게이지 내지 약 34 게이지, 22 게이지 내지 약 33 게이지, 22 게이지 내지 약 32 게이지, 약 22 게이지 내지 약 27 게이지, 또는 약 27 게이지 내지 약 32 게이지의 바늘을 통해　주사가능할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 필러 조성물은 12 mm/분의 속도로 약 60 N, 약 55 N, 약 50 N, 약 45 N, 약 40 N, 약 35 N, 약 30 N, 약 25 N, 약 20 N, 또는 약 15 N의 압출 힘으로 주입될 수 있다. 일 예로 27 게이지 바늘을 통해 약 60 N 이하, 약 55 N 이하, 약 50 N 이하, 약 45 N 이하, 약 40 N 이하, 약 35 N 이하, 약 30 N 이하, 약 25 N 이하, 약 20 N 이하, 약 15 N 이하, 약 10 N 이하, 또는 약 5 N 이하의 압출 힘으로 주입될 수 있다. 또한, 30 게이지 바늘을 통해 약 60 N 이하, 약 55 N 이하, 약 50 N 이하, 약 45 N 이하, 약 40 N 이하, 약 35 N 이하, 약 30 N 이하, 약 25 N 이하, 약 20 N 이하, 또한, 32 게이지 바늘을 통해 약 60 N 이하, 약 55 N 이하, 약 50 N 이하, 약 45 N 이하, 약 40 N 이하, 약 35 N 이하, 약 30 N 이하, 약 25 N 이하, 약 20 N 이하, 약 15 N 이하, 약 10 N 이하, 또는 약 5 N 이하의 압출 힘으로 주입될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 필러 조성물은 전술한 바와 같이, 다양한 범위의 점·탄성 및 주사 압력의 범위를 가지므로, 상 특성에 따라 용도, 목적하는 조직의 주입위치 및 선호도 등에 맞는 적절한 필러 조성물을 선택하여 사용할 수 있다.

본 발명에 따른 핵산 및 칼슘 하이드록실아파타이트를 포함하는 필러 조성물은 생체 적합성이 우수하고 효과적인 볼륨화 능력을 갖는다.

도 1은 핵산 및 칼슘 하이드록실아파타이트의 농도별 성상을 나타낸 것이다.
도 2은 핵산 및 칼슘 하이드록실아파타이트의 농도별 주사압력 측정 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 핵산 및 칼슘 하이드록실아파타이트의 농도별 점·탄성 측정 결과를 나타낸 것이다.

이하 본 발명을 실시예 및 실험예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1. 조성물의 제조

PN(Pharmaresearch, Korea, 분자량 50~1,500kDa)과, CaHAp(nanografi, Germany)를 이용하여 하기 표 1과 같은 조성으로 조성물을 제조하였다. 구체적으로, PBS(1M Potasium Phosphate Buffer를 Stock solution으로 사용), Glycerin, D.W 및 PN을 각 정량 칭량하여 혼합한 후 용해하였다. 상기 용해액에 CaHAp를 정량 칭량하여 투입한 후, 혼합하였다. 이후, 혼합액을 유리 Syringe에 충전하였다. 상기 혼합액은 121

에서 20분간 멸균하였다.

Sample	PN (g)	CaHAp (g)	Glycerin (g)	PBS (g)	D.W (g)	Total (g)
P0.5_C5	0.025	0.25	0.75	0.5	3.475	5
P0.5_C10	0.025	0.5			3.225
P0.5_C30	0.025	1.5			2.225
P0.5_C45	0.025	2.25			1.475
P0.5_C50	0.025	2.5			1.225
P1_C5	0.05	0.25			3.45
P1_C10	0.05	0.5			3.2
P1_C30	0.05	1.5			2.2
P1_C45	0.05	2.25			1.45
P1_C50	0.05	2.5			1.2
P3_C5	0.15	0.25			3.35
P3_C10	0.15	0.5			3.1
P3_C30	0.15	1.5			2.1
P3_C45	0.15	2.25			1.35
P3_C50	0.15	2.5			1.1
P5_C5	0.25	0.25			3.25
P5_C10	0.25	0.5			3
P5_C30	0.25	1.5			2
P5_C45	0.25	2.25			1.25
P5_C50	0.25	2.5			1
P7_C5	0.35	0.25			3.15
P7_C10	0.35	0.5			2.9
P7_C30	0.35	1.5			1.9
P7_C45	0.35	2.25			1.15
P7_C50	0.35	2.5			0.9

실시예 2. CaHAp + PN의 함량별 성상 평가

표 1의 조성물을 이용하여 CaHAp + PN의 함량별 성상을 평가하고자 하였다.

구체적으로, 유리 Vial에 담긴 혼합액의 성상을 관찰하였다.

그 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이, PN의 함량이 0.5중량%인 경우에는 상분리가 되어 혼합이 불가하였으며, CaHAp의 함량이 50중량%인 경우에도 혼합이 불가하였다. 또한, PN의 함량이 7중량%이고, CaHAp의 함량이 5~30중량%인 경우에는 혼합은 가능하였으나, 겔이 부스러지는 형태를 나타내어 적절한 성상을 보이지 않았다.

상기 결과를 통해, 성상 측면에서는 PN의 함량이 1중량% 내지 5중량%이고, CaHAp의 함량이 5중량% 내지 45중량%에서 적절한 성상을 나타냄을 확인할 수 있었다. 상분리가 일어나지 않는 것은 칼슘 하이드록실아파타이트의 입자 분산을 잘 유지하여 물리적인 지지체 역할을 수행할 수 있다는 것을 의미한다.

실시예 3. CaHAp + PN의 함량별 주사압력 평가

표 1의 조성물을 이용하여 CaHAp + PN의 함량별 주사압력을 평가하고자 하였다.

구체적으로, 주사압력은 하기 표 2와 같은 조건 및 방식으로 측정하였다.

Needle Gauge	27G
주입 속도	12 mm/min

그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, 빗금친 구역으로 표시한 경우 측정이 불가능 하였으나, 측정이 가능한 샘플의 경우에는 최소 0.76 N, 최대 65.1 N의 범위를 나타냄을 확인하였다.

구체적으로, PN의 함량이 0.5중량%인 경우, CaHAp의 함량이 5중량% 내지 10중량%까지는 주사 용이성이 부적절한 유의미하지 않은 낮은 값이 측정되었으며, PN의 함량이 0.5중량%인 경우, CaHAp의 함량이 30중량% 내지 50중량% 범위에서는 PN의 각 함량에 따라 상분리로 인해 액상과 고상이 분리되어 주사압력이 높아짐으로 인해 측정이 되지 않는 범위도 있음을 확인하였다. 또한, CaHAp의 함량이 45% 중량% 내지 50% 중량 범위인 경우에는, 일부 조성물에서 혼합이 불가능하여 주사압력 측정이 되지 않음을 확인하였다. 다만, PN의 함량이 0.5중량% 내지 7중량%인 경우 CaHAp의 함량이 5중량% 내지 50중량% 범위에서 각 함량에 따라 필러로 사용할 수 있는 다양한 범위, 즉, 약 1N 이상 내지 약 65N 이하의 주사압을 나타냄을 확인하였다.

실시예 4. CaHAp + PN의 함량별 물리화학적 특성(점성·탄성) 평가

표 1의 조성물을 이용하여 CaHAp + PN의 함량별 물리화학적 특성(점성·탄성)을 평가하고자 하였다.

구체적으로, 점성·탄성은 표 3과 같은 조건 및 방식으로 측정하였다.

Osilation (1.0 Hz 값 확인)
Geometry	Parallel Plate 25 mm
Gap	1.0 mm
Initial Frequency	0.1 Hz
Final Frequency	10 Hz
Shear strain	1.0 % 고정

그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, PN의 함량이 0.5중량%이고, CaHAp의 함량이 5중량% 내지 10중량%인 경우에는 겔을 형성하지 않는 유의미하지 않은 낮은 값이 측정되었으며, CaHAp의 함량이 45중량% 내지 50중량%의 경우 측정이 불가능하였다.

다만, PN의 함량이 1중량% 내지 5중량%인 경우, CaHAp의 함량 5중량% 내지 30중량%까지 측정이 가능하고, PN의 함량 7중량%인 경우 CaHAp의 함량 5중량%까지 측정 가능하였다.

구체적으로, PN의 함량이 0.5중량%이고 CaHAp의 함량이 5중량% 내지 10중량%인 경우에는 약 0.5 Pa 이하의 점성 및 탄성 수치를 가짐을 확인하였으며, PN의 함량이 0.5중량%이고, CaHAp의 함량이 45중량% 내지 50중량%의 경우 점성 및 탄성 수치 모두 측정이 불가능 하였다.

PN의 함량이 1중량% 내지 5중량%인 경우와 CaHAp의 함량 5중량% 내지 30중량%인 경우에는 도 3에 나타낸 바와 같이, 탄성 계수는 약 25 Pa 이상 내지 약 43,000 Pa 이하까지 측정되었으며, 점성 계수는 약 1.5 Pa 이상 내지 약 8,000 Pa 이하까지 측정되었다.

본 발명의 필러 조성물은 다양한 물성 및 주사압력 등을 갖는 것으로서, 목적하는 조직에서 탄력성 및 수복 지지 부위에 따라 주사압력과 점·탄성을 조절하여 목적에 맞는 필러를 주입할 수 있음을 시사하는 것이다.

이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims

핵산 및 칼슘 하이드록실아파타이트(CaHAp: Calcium Hydroxylapatite)를 포함하는 필러 조성물로서, 상기 조성물의 핵산 함량은 전체 조성물을 기준으로 1 중량% 내지 5 중량%이고, 칼슘 하이드록실아파타이트의 함량은 전체 조성물을 기준으로 5 중량% 내지 30 중량%인 것이며, 상기 조성물은 카르복시메틸셀룰로스를 포함하지 않는 것을 특징으로 하고, 상기 조성물은 생체 적합성이 우수하여 피부 조직 수복용으로 사용되는 것을 특징으로 하는 필러 조성물.
제1항에 있어서,
상기 핵산은 폴리뉴클레오티드(polynucleotide), 폴리디옥시리보뉴클레오티드(polydeoxyribonucleotide) 또는 이들의 혼합물인, 필러 조성물.
제1항에 있어서, 상기 핵산은 분자량이 50kDa 내지 10,000kDa인 것인, 필러 조성물.
제1항에 있어서, 상기 핵산은 어류의 정소 또는 정액에서 분리한 것인, 필러 조성물.
제4항에 있어서, 상기 어류는 연어과인 것을 특징으로 하는 것인, 필러 조성물.
제1항에 있어서,
상기 핵산 및 칼슘 하이드록실아파타이트는 1:1 내지 1: 30 중량비율인 것을 특징으로 하는, 필러 조성물.
제1항에 있어서,
상기 조성물은 히알루론산을 포함하지 않는 것을 특징으로 하는, 필러 조성물.
삭제
제1항에 있어서,
상기 조성물은 칼슘 하이드로실아파타이트 필러의 부피 소실을 보완하는 것을 특징으로 하는, 필러 조성물.
제1항에 있어서,
상기 조성물은 피부의 주름 개선 및 모양 형성을 위해 주입되는 피부 주입용인 것인, 필러 조성물.
제1항 내지 제7항, 제9항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 피부의 주름살(wrinkle), 미간 주름(glabellar line), 비구순 주름(nasolabial fold), 턱 주름(chin fold), 마리오네트 주름(marionette line), 아래턱선(jawline), 구강 교련(buccal commissure), 입주위 주름살(perioral wrinkle), 눈가 잔주름(crow's feet), 피부 함몰부, 흉터, 관자, 눈썹의 진피하 지지부, 광대 및 볼 지방 패드, 눈물 도랑(tear trough), 코, 입술, 뺨, 턱, 입주위 영역, 안와하 영역, 및 안면 비대칭으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상을 개선하기 위해 사용되는, 필러 조성물.
제1항에 있어서,
상기 조성물은 마취제, 폴리올, 비타민, 아미노산, 금속, 산화방지제, 및 미네랄 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 추가로 포함하는, 필러 조성물.
제12항에 있어서,
상기 폴리올은 글리세린인, 필러 조성물.