KR20080076963A - 이소퀴놀린 아미노피라졸 유도체, 그의 제조 및 암 치료용약학적 제제로서의 용도 - Google Patents

이소퀴놀린 아미노피라졸 유도체, 그의 제조 및 암 치료용약학적 제제로서의 용도 Download PDF

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알프레트 메르텐스
시한 우
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명의 목적은 하기 화학식 I 의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상체 형태, 부분입체이성질체 및 라세미체, 상술한 화합물의 제조, 이를 함유하는 약제 및 이의 제조뿐 아니라, 상술한 화합물의 암과 같은 질병의 제어 또는 예방 용도이다.

Description

이소퀴놀린 아미노피라졸 유도체, 그의 제조 및 암 치료용 약학적 제제로서의 용도 {ISOQUINOLINE AMINOPYRAZOLE DERIVATIVES, THEIR MANUFACTURE AND USE AS PHARMACEUTICAL AGENTS FOR THE TREATMENT OF CANCER}
본 발명은 단백질 키나아제 저해제로서의 신규한 이소퀴놀린 아미노피라졸 유도체, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학적 조성물 및 이의 제조뿐 아니라 약학적 활성제로서의 이 화합물의 용도에 관한 것이다.
단백질 키나아제는, 단백질에 포스페이트기를 첨가하므로써 다수의 상이한 신호 프로세스를 조절하는데 (Hunter, T., Cell 50 (1987) 823-829); 특히 세린/트레오닌 키나아제는 세린 또는 트레오닌 잔기의 알코올 부분 상의 단백질을 인산화시킨다. 세린/트레오닌 키나아제 패밀리는 세포 성장, 이동, 분화, 유전자 발현, 근육 수축, 포도당 대사, 세포성 단백질 합성 및 세포 주기의 조절을 제어하는 구성원 (member) 을 포함한다.
오로라 키나아제는, 필수적인 유사분열 사건의 완결에 필수적인 단백질 인산화 사건에서 중요한 역할을 하는 것으로 여겨되는 세린/트레오닌 키나아제의 패밀리이다. 오로라 키나아제 패밀리는 3 개의 주요 구성원으로 이루어진다: 오로라 A, B 및 C (또한 오로라-2, 오로라-1 및 오로라-3 으로 각각 공지됨). 오로 라-1 및 오로라-2 는 Sugen 의 US 6,207,401, 및 관련 특허 및 특허 출원, 예를 들어 EP 0 868 519 및 EP 1 051 500 에 기재되어 있다.
오로라 A 에 있어서, 이것이 신규 원종양 유전자라는 증거가 늘어나고 있다. 대부분의 인간 종양 세포주 및 원발성 (primary) 직장결장 종양, 유방 종양 및 기타 종양에서 오로라 A 유전자는 증폭되고, 전사/단백질이 많이 발현된다. 오로라 A 의 과발현이 증폭된 중심체 및 이수배수체 (aneuploidy) 의 현저한 증가로써 보여지는 유전적 불안정성을 야기하고, Ratl 섬유모세포 및 마우스 NIH3T3 세포를 시험관 내에서 형질전환시킨다는 것이 밝혀졌다. 오로라 A-형질전환된 NIH3T3 세포는 누드 마우스에서 종양으로 자란다 (Bischoff, J.R., 및 Plowman, G.D., Trends Cell Biol.9 (1999) 454-459; Giet, R., 및 Prigent, C, J. Cell Sci. 112 (1999) 3591-3601; Nigg, E.A., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2 (2001) 21-32; Adams, R.R., 등, Trends Cell Biol. 11 (2001) 49-54). 게다가 오로라 A 의 증폭은 이수배수체 및 공격성 임상 행태와 관련이 있고 (Sen, S., 등, J. Natl. Cancer Inst. 94 (2002) 1320-1329), 그 유전자자리의 증폭은 결절음성 유방암 환자에서의 불량한 예후와 관련이 있다 (Isola, JJ., 등, Am. J. Pathology 147 (1995) 905-911). 이러한 이유로, 오로라 A 의 과발현이 염색체 분리 및 유사분열 체크포인트 제어와 연관되어 암 표현형에 기여하는 것으로 제안된다.
오로라 A 전사물이 결핍된 인간 종양 세포주는 유사분열에서 정지한다. 따라서, 오로라 키나아제의 선택적 저해제에 의한 특이적 억제는, 제어되지않는 증식을 정지시키고, 유사분열 체크포인트 제어를 재확립하고, 종양 세포의 세포자멸 사를 도모하는 것으로 인식된다. 따라서, 이종이식 모델에서, 오로라 저해제는 종양 성장을 지연시키고, 퇴행을 유도한다 (Harrington, E.A., 등, Nat. Med. 10 (2004) 262-267).
단백질 키나아제에 대한 저분자량 저해제는 당해 최신기술에 널리 공지되어 있다. 오로라 억제에 있어서 이러한 저해제는 즉, 퀴나졸린 유도체 (예를 들어, WO　00/44728), 피리미딘 유도체 (예를 들어, WO　03/077921) 이미다졸, 옥사졸 및 티아졸 유도체 (예를 들어, WO　02/96905 또는 WO　04/005283) 에 기재한다.
피라졸 유도체 기재의 오로라 키나아제 저해제는 예를 들어 하기에 기술되어 있다: WO 02/22601; WO 02/22602; WO 02/22603; WO 02/22604; WO 02/22605; WO 02/22606; WO 02/22607; WO 02/22608; WO 02/50065; WO 02/50066; WO 02/057259; WO 02/059111; WO 02/062789; WO 02/066461; WO 02/068415 또는 WO 2005/002552.
본 발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 I 의 트리시클릭 아미노피라졸 유도체 및 그의 모든 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112008043958539-PCT00001
[식 중,
R1 은 수소, 알킬 또는 시클로알킬이고;
R2 은 수소 또는 알킬, 바람직하게는 수소이고;
R3 은 a) 비치환된 알킬,
b) -C(O)O-알킬, 헤테로아릴, 페닐, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬로 1 회 또는 2 회 치환된 알킬,
c) 한 개 또는 수 개의 -CH2-기가 산소로 대체된 알킬,
d) 할로겐, 알킬, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 시아노, -C(O)-알킬, -NH-C(O)-알킬, -C(O)OH ,-C(O)O-알킬, 비치환된 알콕시 또는 헤테로시클릴 또는 -NR2 로 치환된 알콕시로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 아릴,
e) 1 회 또는 수 회 알킬로 임의 치환된 헤테로아릴,
f) 시클로알킬, 또는
g) 헤테로시클릴이고;
R3a 은 수소, 알킬 또는 알콕시이고;
R4 은 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 시아노, -C(O)NR2, -(CH2)n-Y-R7 또는 -Z-R8 이고;
R5 은 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 시아노, -C(O)NR2, -(CH2)n-Y-R7 또는 -Z-R8 이고;
R6 은 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐 또는 시아노이거나;
또는 대안적으로
R5 및 R6 은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
X 은 단일 결합, -NR-, -O-, -S-, -C(O)- 또는 -C(O)NR- 이고;
Y 은 -O-, -NR-, -S-, -S(O)2NR-, -NRC(O)-, -NRC(O)O- 또는 -C(O)NR- 이고;
Z 은 -C(O)-, -O-, 단일 결합 또는 알킬렌이고;
R7 은 시클로알킬;
또는 알콕시, 히드록시, 알킬술포닐, 헤테로시클릴 또는 -NR2 로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 알킬이고;
R8 은 헤테로시클릴이고;
R 은 수소 또는 알킬이고;
n 은 0, 1, 2 또는 3 이다].
본 발명에 따른 화합물은 단백질 키나아제 저해제로서의 활성을 보인다. 다수의 질병은 단백질 키나아제 매개 사건에 의해 유발되는 비정상적 세포성 응답과 연관되어 있다. 이러한 질병은 자가면역성 질병, 염증성 질병, 신경계 및 신경변성 질병, 암, 심혈관계 질병, 알레르기 및 천식, 알츠하이머 질병 또는 호르몬-관련 질병을 포함한다. 따라서, 의약 화학분야에서는 치료제로서 효과적인 단백질 키나아제 저해제를 찾기 위해 상당히 노력해 왔다.
본 발명에 따른 화합물은 구체적으로 오로라 패밀리 키나아제 저해제, 특히 오로라 A 키나아제 저해제로서의 활성을 보이고, 따라서 상기 키나아제에 의해 매개되는 질병을 치료하는 데 유용할 수 있다. 오로라 A 억제는 세포 주기의 G2 단계에서 세포주기의 정지를 야기하고, 종양 세포주에서 항증식성 효과를 발휘한다. 즉, 이는 오로라 A 저해제가 암, 특히 직장결장, 유방, 폐, 전립선, 췌장, 위, 방광, 난소, 흑색종, 신경모세포종, 자궁경부, 신장 또는 콩팥 암, 백혈병 또는 림프종과 같은 과다증식성 질병의 치료에 유용할 수 있다는 것을 나타낸다. 급성-골수 백혈병 (acute-myelogenous leukemia; AML), 급성 림프구성 백혈병 (acute lymphocytic leukimia; ALL) 및 위장관 기질 종양 (gastrointestinal stromal tumor; GIST) 의 치료가 포함된다.
본 발명의 목표는 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 토토머, 약학적으로 허용가능한 염, 거울상체 형태, 부분입체이성질체 및 라세미체, 이의 오로라 키나아제 저해제로서의 용도, 상기 화합물의 제조, 이를 포함하는 약제 및 이의 제조, 또한 상기 화합물의, 질병, 특히 종양 또는 암 (예를 들어, 직장결장, 유방, 폐, 전립선, 췌장, 위, 방광, 난소, 흑색종, 신경모세포종, 자궁경부, 신장 또는 콩팥 암, 백혈병 또는 림프종) 과 같은 상기한 질병 또는 장애의 치료, 제어 또는 예방에서의, 또는 해당 약제의 제조에서의 용도이다.
본 발명의 상세한 설명
1. 정의
본원에서 사용된 용어 "알킬" 및 "비치환된 알킬" 은 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4 인 포화, 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소로, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실이다.
알킬기가 1 회 또는 2 회 치환되는 경우에, 이 알킬기는 1 회 치환되는 것이 바람직하다.
본원에서 사용된 용어 "한 개 또는 수 개의 -CH2-기가 산소로 대체된 알킬" 이란, 1 개 또는 수 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 -CH2-기가 산소로 대체된 탄소수 3 내지 10, 바람직하게는 3 내지 8 의 포화, 직쇄형 또는 분지쇄형, 바람직하게는 직쇄형 탄화수소로, 단, 상기 알킬기는 탄소 원자를 통해 X 에 결합되나 2 개의 인접한 -CH2-기는 산소로 대체되지 않는다. 한 개 또는 수 개의 -CH2-기가 산소로 대체된 상기 알킬기의 예에는 예를 들어, 2-(2-에톡시-에톡시)-에틸, (2-에톡시-에톡시)-메틸, 2-(에톡시-메톡시)-에틸, 메톡시-에틸, 메톡시-메틸, 에톡시-메틸, [2-(2-에톡시-에톡시)-에톡시]-메틸, 2-[2-(2-에톡시-에톡시)-에톡시]-에틸 등, 특히 2-(2-에톡시-에톡시)-에틸이 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "할로겐화 알킬" 는 1 회 또는 수 회, 바람직하게는 1 내지 6 회, 특히 1 내지 3 회, 할로겐, 바람직하게는 플루오르 또는 염소, 특히 플루오르로 치환된 상기에서 정의한 바와 같은 알킬기를 의미한다. 그 예는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 퍼플루오로에틸 등, 특히 트리플루오로메틸이다.
본원에서 사용된 용어 "할로겐화 알콕시" 는 1 회 또는 수 회 할로겐, 바람직하게는 플루오르 또는 염소, 특히 플루오르로 치환된 상기에서 정의된 바와 같은 알콕시를 의미한다. 그 예는 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 퍼플루오로에톡시 등, 특히 트리플루오로메톡시이다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시" 는 알킬이 상기에서 정의된 알킬-O- 기를 의미한다. 그 예에는 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, n-부톡시, 1-메틸-프로폭시, 2-메틸-프로폭시 등이 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로시클릴 또는 -NR2 로 치환된 알콕시" 란, 1 회 또는 2 회, 바람직하게는 1 회 헤테로시클릴, 바람직하게는 모르폴리닐, 또는 -NR2 로 치환된 상기에서 정의된 바와 같은 알콕시를 의미한다. 그 예에는 예를 들어, 2-모르폴린-4-일-에톡시, 2-디메틸아미노-에톡시 등이 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "알킬술포닐" 이란, 알킬-S(O)2- 기로, 여기서 알킬은 상기에서 정의한 대로이다. 그 예에는 예를 들어, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 이소프로필술포닐, n-부틸술포닐, 1-메틸-프로필술포닐 등, 특히 메틸술포닐 및 에틸술포닐이 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "알킬렌" 이란, 탄소수 1 내지 3, 바람직하게는 탄소수 1 내지 2 의 포화, 직쇄형 탄화수소로, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 (1,3-프로필렌) 이다.
본원에서 사용된 용어 "할로겐" 이란, 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드, 바람직하게는 플루오르, 염소 또는 브롬 및 특히 플루오르 및 염소이다.
본원에서 사용된 용어 "아릴" 이란, 6 내지 10 개의 고리 탄소 원자를 가진 모노- 또는 바이시클릭 방향족 고리를 의미한다. 그러한 아릴기의 예는 페닐 및 나프틸, 바람직하게는 페닐이다. 상기 아릴이 1 회 또는 수 회 치환되는 경우, 이는 1 내지 5 회, 바람직하게는 1 내지 3 회, 더욱 바람직하게는 1 또는 2 회 치환된다.
용어 "헤테로아릴" 이란, N, O 또는 S 로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하, 바람직하게는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하고, 그 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 5 내지 10 개, 바람직하게는 5 내지 6 개의 고리 원자를 가진 모노- 또는 바이시클릭 방향족 고리를 의미한다. 상기 헤테로아릴기의 예에는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐 등, 바람직하게는 피리딜, 피라졸릴, 티에닐, 벤조티오페닐, 더욱 바람직하게는 피리딜, 피라졸릴, 티에닐이 포함된다. 상기 헤테로아릴이 1 회 또는 수 회 치환되는 경우, 이는 1 내지 3 회, 바람직하게는 1 또는 2 회 치환된다. 본 발명의 한 구현예에서, 상기 헤테로아릴기는 비치환된다.
용어 "시클로알킬" 이란, 3 내지 7 개, 바람직하게는 3 내지 6 개의 고리 원자를 가진 모노시클릭 포화 탄화수소를 의미한다. 상기 포화 카르보시클릭기는 1 또는 수 회, 바람직하게는 1 내지 3 회, 특히 1 내지 2 회, 알킬 또는 히드록시, 바람직하게는 알킬로 임의 치환될 수 있다. 바람직하게는, 상기 포화 카르보시클릭기는 비치환된다. 상기 포화 카르보시클릭기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 3-메틸-시클로펜틸, 3,3-디메틸-시클로헥실, 3-메틸-시클로헥실, 2-메틸-시클로헥실, 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
용어 "헤테로시클릴" 이란, N. O 또는 S 로부터 독립적으로 선택된 헤테로 원자 3 개 이하, 바람직하게는 1 또는 2 개를 포함하고, 그 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 4 내지 7 개, 바람직하게는 4 내지 6 개, 더욱 바람직하게는 5 내지 6 개의 고리 원자를 가진 포화, 모노시클릭 고리를 의미한다. 바람직하게는 적어도 한 개의 헤테로원자는 질소이고, 나머지 헤테로원자는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 헤테로시클릴기는 고리 질소 원자를 통해 바람직하게 결합된다. 상기 포화 헤테로시클릴기는 1 내지 3 회, 바람직하게는 1 또는 2 회, 상기에서 정의된 a) 알킬, 바람직하게는 메틸, b) -C(O)-알킬, 바람직하게는 아세틸, c) 옥소, d) -S(O)2-알킬, e) 알콕시, 바람직하게는 메톡시, f) 히드록시, g) 알콕시알킬, 또는 h) -C(O)NH2 로 임의 치환될 수 있다. 상기 포화 헤테로시클릴기가 치환되는 경우, 이들은 1 또는 2 회, a) 알킬, 바람직하게는 메틸, b) -C(O)-알킬, 바람직하게는 아세틸, c) 옥소, 또는 d) -S(O)2-알킬로 치환되는 것이 바람직하다. R3 의 정의에서의 헤테로사이클이 치환되는 경우에는, 이들은, 1 또는 2 회, 알킬, -C(O)-알킬 또는 옥소로 치환되는 것이 바람직하다. R7 및 R8 의 정의에서의 헤테로사이클이 치환되는 경우, 이들은 1 또는 2 회, a) 상기에서 정의된 알킬, 바람직하게는 메틸, b) -C(O)-알킬, 바람직하게는 아세틸, c) 옥소, d) -S(O)2-알킬, e) 알콕시, 바람직하게는 메톡시, f) 히드록시, g) 알콕시알킬, 또는 h) -C(O)NH2 로 치환되는 것이 바람직하다.
상기 포화 헤테로시클릭기의 예는 옥세타닐, 피롤리디닐, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2-카르바모일-피롤리딘-1-일, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, N-메틸-피페라지닐, 3,5-디메틸-피페라진-1-일, 4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일, N-아세틸-피페라지닐, N-메틸술포닐-피페라지닐, 3-옥소-피페라진-1-일, 2-옥소-피페라진-1-일, 1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일, 피페리딜, 4-메톡시-피페리딘-1-일, 4-메톡시-피페리딘-1-일, 2-옥소-피페리딘-1-일, 옥사졸리디닐, 2-옥소-옥사졸리딘-3-일, 티아졸리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐 등, 바람직하게는 옥세타닐, 피롤리디닐, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2-카르바모일-피롤리딘-1-일, 모르폴리닐, 피페라지닐, N-메틸-피페라지닐, 3,5-디메틸-피페라진-1-일, 4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일, N-아세틸-피페라지닐, N-메틸술포닐-피페라지닐, 피페리딜, 4-메톡시-피페리딘-1-일, 4-히드록시-피페리딘-1-일, 2-옥소-피페리딘-1-일, 2-옥소-옥사졸리딘-3-일, 테트라히드로피라닐 또는 테트라히드로푸라닐, 더욱 바람직하게는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리딜, N-메틸-피페라지닐, N-아세틸-피페라지닐 또는 2-옥소-옥사졸리딘-3-일, 보다 더욱 바람직하게는 모르폴리닐이다. 바람직한 R3 에서의 헤테로사이클은 예를 들어, 옥세타닐, 모르폴리닐, N-아세틸-피페라지닐, 피페리딜, 2-옥소-피페리딘-1-일, 2-옥소-옥사졸리딘-3-일 또는 테트라히드로피라닐이다. 바람직한 R7 및 R8 에서의 헤테로사이클은 예를 들어, 피롤리디닐, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2-카르바모일-피롤리딘-1-일, 모르폴리닐, N-메틸-피페라지닐, 3,5-디메틸-피페라진-1-일, 4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일, N-아세틸-피페라지닐, N-메틸술포닐-피페라지닐, 피페리딜, 4-메톡시-피페리딘-1-일, 4-히드록시-피페리딘-1-일, 테트라히드로피라닐 또는 테트라히드로푸라닐이다.
본원에서 사용된 바와 같이, R5 및 R6 이 결합된 탄소와 함께 이들로 형성된 용어 "5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리" 란, 5 또는 6 개의 고리 원자를 가진 포화 또는 불포화 시클릭 탄화수소로, 이 고리 원자 중 1 또는 2 개의 원자는 S, N 또는 O, 바람직하게는 N 또는 O 로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, 나머지는 탄소 원자이며, 가능한 경우, 할로겐, 바람직하게는 플루오르로 1 회 또는 수 회 임의 치환된다. 바람직하게는 상기 "5 또는 6 원 헤테로시클릭 고리" 는 비치환된다. 상기의 R5 및 R6 로 형성된 "5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리" 의 예에는 이들이 융합된 이소퀴놀린 부분과 함께 2,3-디히드로-1,4-디옥사-7-아자-페난트렌 또는 1,3-디옥사-7-아자-시클로펜타[a]나프탈렌을 형성한 [1,4]디옥산 또는 [1,3]디옥솔란이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"의 화합물이란, 치료될 대상체의 생명을 연장시키거나 또는 질병의 증상을 예방, 완화 또는 개선시키는데 유효한 화합물의 양을 의미한다. 치료적 유효량의 결정은 당분야 범위 내이다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량 또는 투여량은 광범위한 한계점 내에서 다양할 수 있으며 당분야에서 공지된 방식으로 결정될 수 있다. 이러한 투여량은 투여되는 특정 화합물(들), 투여 경로, 치료받을 상태 및 치료되는 환자를 포함하는 각 특정 경우에서의 개별 요건에 맞게 조절될 것이다. 일반적으로는, 체중이 대략 70 Kg 인 성인에게 경구 또는 비경구 투여하는 경우에, 일일 투여량은 약 10 mg 내지 약 10,000 mg, 바람직하게는 약 200 mg 내지 약 1,000 mg 이 적절할 것이나, 지시된 경우에서는 그 상한선이 초과될 수 있다. 일일 투여량은 단일 투여 또는 분할 투여로 투여될 수 있거나, 또는 비경구 투여의 경우, 연속 주입으로서 제공될 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, "약학적으로 허용가능한 담체" 또는 " 약학적으로 허용가능한 보조제 (adjuvant) " 는 용매, 분산 매질, 코팅물, 항박테리아제 및 항진균제, 등장 및 흡수 지연제 및 기타 물질을 포함하는 약학적 투여물과 양립가능한 임의의 및 모든 물질, 및 그 약학적 투여물과 양립가능한 화합물이 포함하게 된다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 활성 화합물과 양립 불가능한 경우를 제외하고는, 본 발명의 조성물에 있어 그들의 사용이 고려된다. 보충적인 활성 화합물도 또한 상기 조성물 내에 혼입될 수 있다.
2. 상세한 설명
R1 은 수소, 알킬 또는 시클로알킬, 바람직하게는 수소 및 알킬, 더욱 바람직하게는 알킬이다.
R2 은 수소 또는 알킬, 바람직하게는 수소이다.
R3 은 a) 비치환된 알킬,
b) -C(O)O-알킬, 헤테로아릴, 페닐, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬로 1 회 또는 2 회 치환된 알킬, 바람직하게는 페닐, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬로 1 회 치환된 알킬, 특정 구현예에서는 페닐 또는 시클로알킬로 1 회 치환된 알킬,
c) 한 개 또는 수 개의 -CH2-기가 산소로 대체된 알킬,
d) 할로겐, 알킬, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 시아노, -C(O)-알킬, -NH-C(O)-알킬, -C(O)OH ,-C(O)O-알킬, 비치환된 알콕시 또는 헤테로시클릴 또는 -NR2 로 치환된 알콕시로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 아릴로, 바람직하게는 상기 아릴은 할로겐, 알킬, 할로겐화 알킬, 시아노, -C(O)-알킬, -NH-C(O)-알킬 또는 비치환된 알콕시로부터 독립적으로 선택된 치환기로 1 회 내지 3 회 임의 치환됨,
e) 알킬로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 헤테로아릴,
f) 시클로알킬, 바람직하게는 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실,
또는 g) 바람직하게는 적어도 한 개의 헤테로원자가 질소이고, 나머지 헤테로원자는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로시클릴로, 상기 헤테로시클릴기가 고리 질소 원자를 통해 결합됨. 바람직하게는 R3 은 비치환된 알킬이다.
R3a 는 수소, 알킬 또는 알콕시, 바람직하게는 수소 또는 알콕시이다.
R4 는 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐 (바람직하게는 브롬, 염소 또는 플루오르, 더욱 바람직하게는 염소 또는 플루오르 및 특히 플루오르임), 시아노, -C(O)NR2, -(CH2)n-Y-R7 또는 -Z-R8, 바람직하게는 수소, 할로겐 알킬 시아노,-C(O)NR2, 또는 -(CH2)n-Y-R7 또는 -Z-R8 이다.
R5 은 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐 (바람직하게는 브롬, 염소 또는 플루오르, 더욱 바람직하게는 염소 또는 플루오르 및 특히 플루오르), 시아노, -C(O)NR2, -(CH2)n-Y-R7 또는 -Z-R8, 바람직하게는 수소, 알킬, -C(O)NR2, -(CH2)n-Y-R7 또는 -Z-R8 이다.
R6 은 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐 또는 시아노, 바람직하게는 수소, 알킬 또는 알콕시이다.
X 는 단일 결합, -NR-, -O-, -S-, -C(O)- 또는 -C(O)NR-, 바람직하게는 단일 결합, -S-, -NR- 또는 -O-, 더욱 바람직하게는 단일 결합, -NR- 또는 -O-, 보다 더욱 바람직하게는 단일 결합 또는 -O- 이다.
Y 는 -O-, -NR-, -S-, -S(O)2NR-, -NRC(O)-, -NRC(O)O- 또는 -C(O)NR-, 바람직하게는 -O-, -NR- 또는 -C(O)NR-, 더욱 바람직하게는 -O- 또는 -C(O)NR- 이다.
Z 는 -C(O)-, -O-, 단일 결합 또는 알킬렌이다.
R7 은 시클로알킬; 또는 알콕시, 히드록시, 알킬술포닐, 헤테로시클릴 또는 -NR2 로 1 회 또는 수 회, 바람직하게는 1 회 또는 2 회 임의 치환된 알킬이다. 바람직하게는 R7 은 알콕시, 히드록시 헤테로시클릴 또는 -NR2 로 임의 치환된 알킬이고, 바람직하게는 상기 알킬은 알콕시 또는 헤테로시클릴로 1 회 임의 치환된다.
R8 은 적어도 한 개의 헤테로원자가 질소이고, 나머지 헤테로원자는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 헤테로시클릴기는 고리 질소 원자를 통해 결합된 헤테로시클릴이다.
R 은 수소 또는 알킬, 바람직하게는 수소이다.
n 은 0, 1, 2 또는 3, 바람직하게는 n 은 0 또는 1 이고, 특정 구현예에서는 n 은 0 이다.
본 발명의 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R1 은 수소, 알킬 또는 시클로알킬이고;
R2 은 수소이고;
R3 은 a) 비치환된 알킬,
b) -C(O)O-알킬, 헤테로아릴, 페닐, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬로 1 회 또는 2 회, 바람직하게는 페닐, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬로 1 회 치환된 알킬,
c) 한 개 또는 수 개의 -CH2-기가 산소로 대체된 알킬,
d) 할로겐, 알킬, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 시아노, -C(O)-알킬, -NH-C(O)-알킬, -C(O)OH ,-C(O)O-알킬, 비치환된 알콕시 또는 헤테로시클릴 또는 -NR2 로 치환된 알콕시로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 아릴,
e) 알킬로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 헤테로아릴,
f) 시클로알킬, 또는
g) 헤테로시클릴이고;
R4 은 수소, 알킬, 할로겐, 시아노, -(CH2)n-Y-R7 또는 -Z-R8 이고;
R5 은 수소, 알킬, 할로겐, 시아노, -(CH2)n-Y-R7 또는 -Z-R8 이고;
R6 은 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐 또는 시아노이고;
X 은 단일 결합, -NR-, -O-, -S-, -C(O)- 또는 -C(O)NR- 이고;
Y 는 -O-, -NR-, -S-, -S(O)2NR-, -NRC(O)-, -NRC(O)O- 또는 -C(O)NR- 이고;
Z 는 -C(O)- 이고;
R7 은 알콕시, 히드록시, 알킬술포닐, 헤테로시클릴 또는 -NR2; 로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 알킬이고;
R8 은 헤테로시클릴이고;
R 은 수소 또는 알킬이고;
n 은 0, 1, 2 또는 3 임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R5 은 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 시아노, -(CH2)n-Y-R7 또는 -Z-R8 이고;
R4 는 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 시아노, -(CH2)n-Y-R7 또는 -Z-R8 이고;
R7 는 알콕시, 히드록시, 알킬술포닐, 헤테로시클릴 또는 -NR2 로 1 회 또는 2 회 임의 치환된 알킬임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R2 은 수소임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R1 은 수소 또는 알킬임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R3 이 할로겐, 알킬, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 시아노, -C(O)-알킬, -NH-C(O)-알킬, -C(O)OH, -C(O)O-알킬, 비치환된 알콕시 또는 헤테로시클릴 또는 -NR2 로 치환된 알콕시로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 아릴임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R3 이 알킬로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 헤테로아릴임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
X 는 단일 결합임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
X 는 -NR- 임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
X 는 -O- 임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
X 는 -S- 임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
X 는 -C(O)- 임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
X 는 -C(O)NR- 임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
X 는 단일 결합, -NR- 또는 -O- 임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
X 는 단일 결합, -NR-, -O- 또는 -C(O)NR- 이고;
R 는 수소임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R3 는 a) 비치환된 알킬,
b) 할로겐, 알킬, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 시아노, -C(O)-알킬, -NH-C(O)-알킬, -C(O)OH ,-C(O)O-알킬, 비치환된 알콕시 또는 헤테로시클릴 또는 -NR2 로 치환된 알콕시로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 아릴 또는
c) 알킬로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 헤테로아릴이고;
X 는 단일 결합임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R3 는 a) 비치환된 알킬,
b) 헤테로아릴, 페닐, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬로 1 회 또는 2 회 치환된 알킬,
c) 한 개 또는 수 개의 -CH2-기가 산소로 대체된 알킬,
d) 할로겐, 알킬, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 시아노, -C(O)-알킬, -NH-C(O)-알킬, -C(O)OH ,-C(O)O-알킬, 비치환된 알콕시 또는 헤테로시클릴 또는 -NR2 로 치환된 알콕시로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 아릴,
e) 알킬로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 헤테로아릴,
f) 시클로알킬, 또는
g) 헤테로시클릴이고;
X 는 단일 결합임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R3 는 비치환된 알킬이고;
X 는 단일 결합임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R2 는 수소이고;
R3 는 비치환된 알킬이고;
X 는 단일 결합임.
상기 화합물은 예를 들어 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
(1-이소프로필-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-(1-이소프로필-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-아민
[1-이소프로필-6-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-이소프로필-6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
1-이소프로필-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 (3-메톡시-프로필)-아미드;
1-{4-[1-이소프로필-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논;
(1-이소프로필-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(1-이소프로필-5-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(1-에틸-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(8-이소프로필-2,3-디히드로-1,4-디옥사-7-아자-페난트렌-6-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(1-이소프로필-6-모르폴린-4-일-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-이소프로필-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-이소프로필-6-메톡시-7-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민; 및
(1-이소부틸-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R3 이 할로겐, 알킬, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 시아노, -C(O)-알킬, -NH-C(O)-알킬, -C(O)OH, -C(O)O-알킬, 비치환된 알콕시 또는 헤테로시클릴 또는 -NR2 로 치환된 알콕시로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 아릴이고;
X 는 단일 결합임.
상기 화합물은 예를 들어 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-페닐-이소퀴놀린-3-일)-아민;
[1-(4-플루오로-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
4-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-벤조니트릴;
[1-(4-메톡시-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-아민;
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-p-톨릴-이소퀴놀린-3-일)-아민;
[1-(4-클로로-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(3-클로로-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(3-플루오로-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
3-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-벤조니트릴;
[1-(3-메톡시-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-아민;
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-m-톨릴-이소퀴놀린-3-일)-아민;
1-{3-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-페닐}-에타논;
1-{4-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-페닐}-에타논;
[1-(2-플루오로-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(2-메톡시-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(2,4-디플루오로-페닐)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-나프탈렌-2-일-이소퀴놀린-3-일)-아민;
[1-(4-tert-부틸-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(2,4-디플루오로-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(3,4-디플루오로-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(3,4-디메톡시-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
N-{4-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-페닐}-아세트아미드;
(6-메톡시-1-페닐-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(4-플루오로-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
4-[6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-벤조니트릴;
[1-(4-에톡시-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[6-메톡시-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(6-메톡시-1-p-톨릴-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(4-클로로-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(3-클로로-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(3-플루오로-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
3-[6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-벤조니트릴;
[6-메톡시-1-(3-메톡시-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[6-메톡시-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(6-메톡시-1-m-톨릴-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
1-{3-[6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-페닐}-에타논;
1-{4-[6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-페닐}-에타논;
[1-(2-플루오로-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[6-메톡시-1-(2-메톡시-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(6-메톡시-1-나프탈렌-2-일-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(4-tert-부틸-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(2,4-디플루오로-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(3,4-디플루오로-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(3,4-디메톡시-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
N-{4-[6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-페닐}-아세트아미드;
[1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[5-메톡시-1-(3-메톡시-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
3-[5-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-벤조니트릴;
(5-메톡시-1-페닐-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(2-플루오로-페닐)-7-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[7-메톡시-1-(3-메톡시-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
3-[7-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-벤조니트릴;
(7-메톡시-1-페닐-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(2,4-디플루오로-페닐)-5-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(2,4-디플루오로-페닐)-7-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(2-플루오로-페닐)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(6,7-디메톡시-1-페닐-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(2-플루오로-페닐)-5,6-디메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[5,6-디메톡시-1-(3-메톡시-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(5,6-디메톡시-1-페닐-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(1-페닐-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(2-메톡시-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
(1H-피라졸-3-일)-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-아민;
[1-(3-플루오로-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
3-[3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-벤조산 에틸 에스테르;
[1-(4-플루오로-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(3-메톡시-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
4-[3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-벤조산;
[1-(2-플루오로-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(3,4-디플루오로-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(2,4-디플루오로-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
(1H-피라졸-3-일)-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-아민;
(1-나프탈렌-2-일-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민;
3-[3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-벤조니트릴;
(1H-피라졸-3-일)-(1-p-톨릴-이소퀴놀린-3-일)-아민;
(1H-피라졸-3-일)-(1-m-톨릴-이소퀴놀린-3-일)-아민;
[1-(4-tert-부틸-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
1-{4-[3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-페닐}-에타논;
1-{3-[3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-페닐}-에타논;
[1-(4-클로로-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(3,4-디메톡시-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(4-에톡시-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
4-[3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-벤조니트릴;
N-{4-[3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-페닐}-아세트아미드;
(6-메톡시-1-페닐-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(4-플루오로-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
1-{3-[6-메톡시-3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-페닐}-에타논;
1-{4-[6-메톡시-3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-페닐}-에타논;
[1-(2-플루오로-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
[6-메톡시-1-(3-메톡시-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
[6-메톡시-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(4-클로로-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
3-[6-메톡시-3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-벤조니트릴;
[6-메톡시-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(2,4-디플루오로-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(3,4-디플루오로-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(3,5-디플루오로-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
[6-메톡시-1-(2-메톡시-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
(6-메톡시-1-p-톨릴-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(3-플루오로-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
(6-메톡시-1-나프탈렌-2-일-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(4-에톡시-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
(6-메톡시-1-m-톨릴-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(3,4-디메톡시-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
N-{4-[6-메톡시-3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-페닐}-아세트아미드;
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-[6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-1-페닐-이소퀴놀린-3-일]-아민;
[1-(3-메톡시-페닐)-6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(2,4-디플루오로-페닐)-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-모르폴린-4-일-메타논;
1-(2,4-디플루오로-페닐)-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 (3-메톡시-프로필)-아미드;
[1-(2,4-디플루오로-페닐)-6-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
3-[5,6-디메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-벤조니트릴;
3-[6,7-디메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-벤조니트릴;
{6-메톡시-1-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-이소퀴놀린-3-일}-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
{5-메톡시-1-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-이소퀴놀린-3-일}-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(4-플루오로-페녹시)-6-이소프로폭시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민; 및
{1-[3-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-이소퀴놀린-3-일}-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R3 이 알킬로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 헤테로아릴이고;
X 는 단일 결합임.
상기 화합물은 예를 들어 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
(6-메톡시-1-피리딘-4-일-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민;
(6-메톡시-1-피리딘-3-일-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민;
[6-메톡시-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-[1-(4-메틸-티오펜-3-일)-이소퀴놀린-3-일]-아민;
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-티오펜-3-일-이소퀴놀린-3-일)-아민;
(1-벤조[b]티오펜-3-일-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-피리딘-3-일-이소퀴놀린-3-일)-아민;
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-피리딘-4-일-이소퀴놀린-3-일)-아민;
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-[1-(1H-피라졸-4-일)-이소퀴놀린-3-일]-아민;
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-[1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이소퀴놀린-3-일]-아민;
[6-메톡시-1-(1H-피라졸-4-일)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
[6-메톡시-1-(4-메틸-티오펜-3-일)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(6-메톡시-1-티오펜-3-일-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(1-벤조[b]티오펜-3-일-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
N-{4-[6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-페닐}-아세트아미드;
(6-메톡시-1-피리딘-3-일-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(6-메톡시-1-피리딘-4-일-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[6-메톡시-1-(1H-피라졸-4-일)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[6-메톡시-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[5-메톡시-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(5-메톡시-1-피리딘-3-일-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(5-메톡시-1-티오펜-3-일-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[7-메톡시-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(7-메톡시-1-피리딘-3-일-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(7-메톡시-1-티오펜-3-일-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(1-벤조[b]티오펜-3-일-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민;
(1H-피라졸-3-일)-(1-티오펜-3-일-이소퀴놀린-3-일)-아민;
(1H-피라졸-3-일)-[1-(1H-피라졸-4-일)-이소퀴놀린-3-일]-아민;
[1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
(1H-피라졸-3-일)-(1-피리딘-3-일-이소퀴놀린-3-일)-아민;
(1H-피라졸-3-일)-(1-피리딘-4-일-이소퀴놀린-3-일)-아민;
(6-메톡시-1-티오펜-3-일-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민;
[6-메톡시-1-(4-메틸-티오펜-3-일)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민; 및
(1-벤조[b]티오펜-3-일-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R3 이 헤테로아릴, 페닐, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬로 1 회 또는 2 회 치환된 알킬이고;
X 이 단일 결합임.
상기 화합물은 예를 들어 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
(6-메톡시-1-피페리딘-1-일메틸-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
1-[6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일메틸]-피페리딘-2-온;
3-[6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-온;
(6-메톡시-1-피라졸-1-일메틸-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민; 및
(1-벤질-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R3 이 시클로알킬이고;
X 이 단일 결합임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R2 이 수소이고;
R3 이 시클로알킬이며;
X 은 단일 결합임.
상기 화합물은 예를 들어 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
(1-시클로프로필-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(1-시클로헥실-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민; 및
(1-시클로펜틸-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R3 이 a) 비치환된 알킬,
b) -C(O)O-알킬, 페닐, 헤테로시클릴로 1 회 또는 2 회 치환된 알킬,
c) 할로겐, 알킬, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 시아노, -C(O)-알킬, -NH-C(O)-알킬, -C(O)OH ,-C(O)O-알킬, 비치환된 알콕시 또는 헤테로시클릴 또는 -NR2 로 치환된 알콕시로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 아릴 또는
d) 알킬로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 헤테로아릴이고;
X 는 -NR- 임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R3 이 페닐로 1 회 치환된 알킬이고;
X 는 -NR- 임.
상기 화합물은 예를 들어 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
N1-벤질-N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-이소퀴놀린-1,3-디아민; 및
N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N1-((R)-1-페닐-에틸)-이소퀴놀린-1,3-디아민.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R3 이 할로겐, 알킬, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 시아노, -C(O)-알킬, -NH-C(O)-알킬, -C(O)OH, -C(O)O-알킬, 비치환된 알콕시 또는 헤테로시클릴 또는 -NR2 로 치환된 알콕시로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 아릴이고;
X 은 -NR- 임.
상기 화합물은 예를 들어 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
4-[6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일아미노]-벤조니트릴;
4-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일아미노]-벤조니트릴;
N1-(4-브로모-페닐)-6-메톡시-N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-이소퀴놀린-1,3-디아민;
N1-(4-클로로-페닐)-6-메톡시-N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-이소퀴놀린-1,3-디아민;
N1-(4-플루오로-페닐)-6-메톡시-N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-이소퀴놀린-1,3-디아민;
4-[6,7-디메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일아미노]-벤조니트릴;
4-[5,6-디메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일아미노]-벤조니트릴;
N1-(4-부톡시-페닐)-N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-이소퀴놀린-1,3-디아민;
N1-(4-부톡시-페닐)-6-메톡시-N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-이소퀴놀린-1,3-디아민;
N1-(4-부톡시-페닐)-6-메톡시-N3-(1H-피라졸-3-일)-이소퀴놀린-1,3-디아민;
N1-(3,4-디메톡시-페닐)-N3-(1H-피라졸-3-일)-이소퀴놀린-1,3-디아민;
N1-(3,5-디메톡시-페닐)-N3-(1H-피라졸-3-일)-이소퀴놀린-1,3-디아민;
N1-(3-에틸-페닐)-N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-이소퀴놀린-1,3-디아민;
N1-(3-에틸-페닐)-6-메톡시-N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-이소퀴놀린-1,3-디아민;
N1-(3-클로로-페닐)-N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-이소퀴놀린-1,3-디아민;
N1-(3-클로로-페닐)-6-메톡시-N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-이소퀴놀린-1,3-디아민;
N1-(3-에틸-페닐)-6-메톡시-N3-(1H-피라졸-3-일)-이소퀴놀린-1,3-디아민;
4-[5-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일아미노]-벤조니트릴;
4-[7-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일아미노]-벤조니트릴;
N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N1-페닐-이소퀴놀린-1,3-디아민; 및
N1-(4-부톡시-페닐)-N3-(1H-피라졸-3-일)-이소퀴놀린-1,3-디아민.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R3 이 알킬로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 헤테로아릴, 바람직하게는 피리딜이고;
X 는 -NR- 임.
상기 화합물은 예를 들어 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N1-피리딘-4-일-이소퀴놀린-1,3-디아민;
6-메톡시-N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N1-피리딘-4-일-이소퀴놀린-1,3-디아민;
N3-(1H-피라졸-3-일)-N1-피리딘-4-일-이소퀴놀린-1,3-디아민;
6-메톡시-N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N1-피리딘-2-일-이소퀴놀린-1,3-디아민;
N3-(1H-피라졸-3-일)-N1-피리딘-2-일-이소퀴놀린-1,3-디아민;
N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N1-피리딘-3-일-이소퀴놀린-1,3-디아민; 및
6-메톡시-N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N1-피리딘-3-일-이소퀴놀린-1,3-디아민.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R3 이 a) 비치환된 알킬,
b) 페닐 또는 헤테로시클릴로 1 회 또는 2 회 치환된 알킬,
c) 한 개 또는 수 개의 -CH2-기가 산소로 대체된 알킬;
d) 할로겐, 알킬, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 시아노, -C(O)-알킬, -NH-C(O)-알킬, -C(O)OH, -C(O)O-알킬, 비치환된 알콕시 또는 헤테로시클릴 또는 -NR2 로 치환된 알콕시로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 아릴; 또는
e) 시클로알킬이고;
X 는 -O- 임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R3 는 a) 비치환된 알킬이고,
b) 페닐, 헤테로시클릴, 또는 시클로알킬로 1 회 또는 2 회 치환된 알킬,
c) 한 개 또는 수 개의 -CH2-기가 산소로 대체된 알킬;
d) 할로겐, 알킬, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 시아노, -C(O)-알킬, -NH-C(O)-알킬, -C(O)OH, -C(O)O-알킬, 비치환된 알콕시 또는 헤테로시클릴 또는 -NR2 로 치환된 알콕시로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 아릴;
e) 시클로알킬; 또는
f) 헤테로시클릴, 바람직하게는 옥세타닐 및 테트라히드로푸라닐이고;
X 는 -O- 임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R3 는 a) 페닐 또는 헤테로시클릴, 또는 시클로알킬로 1 회 또는 2 회 치환된 알킬, 또는
b) 한 개 또는 수 개의 -CH2- 기가 산소로 대체된 알킬이고;
X 는 -O- 임.
상기 화합물은 예를 들어 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
(1-벤질옥시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
{1-[2-(2-에톡시-에톡시)-에톡시]-이소퀴놀린-3-일}-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-[1-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-아민;
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-[1-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-아민;
(1-벤질옥시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[6-메톡시-1-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
{1-[2-(2-에톡시-에톡시)-에톡시]-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일}-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[6-메톡시-1-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(4-메톡시-페녹시)-5-메틸-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1,6,7-트리메톡시-이소퀴놀린-3-일)-아민;
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1,5,6-트리메톡시-이소퀴놀린-3-일)-아민;
(1-벤질옥시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민;
{1-[2-(2-에톡시-에톡시)-에톡시]-이소퀴놀린-3-일}-(1H-피라졸-3-일)-아민;
(1-벤질옥시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민; 및
(1-시클로프로필메톡시-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R3 는 비치환된 알킬이고;
X 는 -O- 임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R2 는 수소이고;
R3 는 비치환된 알킬이고;
X 는 -O- 임.
상기 화합물은 예를 들어 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
(1-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(1-이소부톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(1-이소프로폭시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(1,6-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(1-이소부톡시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(1-이소프로폭시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민;
(1-이소프로폭시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(1-이소프로폭시-5-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(1,5-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(1-이소프로폭시-7-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(1,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(1-메톡시-5-메틸-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(1-이소프로폭시-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(1-에톡시-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(1-이소프로폭시-5,6-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(1-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민;
(1-이소부톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민;
(1-이소부톡시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민;
(1-이소프로폭시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민;
(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-(1-에톡시-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-아민;
(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-(1-이소프로폭시-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-아민;
[1-이소프로폭시-6-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-이소프로폭시-6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(1-이소프로폭시-5-메틸-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-이소프로폭시-7-메톡시-6-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-이소프로폭시-7-메톡시-6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-이소프로폭시-7-메톡시-6-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
1-이소프로폭시-7-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 (3-메톡시-프로필)-아미드;
[1-이소프로폭시-7-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-모르폴린-4-일-메타논;
1-이소프로폭시-7-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 디메틸아미드;
(8-이소프로폭시-2,3-디히드로-1,4-디옥사-7-아자-페난트렌-6-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1,6-디에톡시-7-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1,6-디이소프로폭시-7-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-이소프로폭시-7-(2-메톡시-에톡시)-6-(테트라히드로-푸란-3-일옥시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
3-[1-이소프로폭시-7-(2-메톡시-에톡시)-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일옥시]-프로판-1,2-디올;
[1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-모르폴린-4-일-메타논;
1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 디메틸아미드;
1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 (3-메톡시-프로필)-아미드;
1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 (3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미드;
[1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-피페리딘-1-일-메타논;
[1-이소프로폭시-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(1-이소프로폭시-6-모르폴린-4-일-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(1-이소프로폭시-6-피페리딘-1-일-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(1-이소프로폭시-6-피롤리딘-1-일-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-이소프로폭시-6-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(S)-1-[1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일메틸]-피롤리딘-2-카르복실산 아미드;
(1-이소프로폭시-6-메톡시-5-메틸-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(7-플루오로-1-이소프로폭시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-(7-플루오로-1-이소프로폭시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-아민;
[1-이소프로폭시-6-메톡시-7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(7-플루오로-1-이소프로폭시-6-모르폴린-4-일-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
1-[7-플루오로-1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-피롤리딘-2-온;
(5-클로로-1-이소프로폭시-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(5-클로로-1,6-디이소프로폭시-7-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(6-브로모-1-이소프로폭시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 디에틸아미드;
1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 이소프로필아미드;
1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 시클로헥실-메틸-아미드;
[1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논;
1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 메틸-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드;
1-{4-[1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논;
1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 메틸-(3-피페리딘-1-일-프로필)-아미드;
[1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-메타논;
1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 메틸-(테트라히드로-피란-2-일메틸)-아미드;
(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-[1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-메타논;
[1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-메타논;
[1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-메타논;
(4-히드록시-피페리딘-1-일)-[1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-메타논;
[1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-피롤리딘-1-일-메타논;
(7-브로모-1-이소프로폭시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(7-브로모-1-이소프로폭시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-이소프로폭시-6-메톡시-7-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-이소프로폭시-6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(1-이소프로폭시-6,8-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
1-이소프로폭시-6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-7-카르복실산 디메틸아미드;
1-이소프로폭시-6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-7-카르보니트릴;
[1-이소프로폭시-6-메톡시-7-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민; 및
1-[1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-피롤리딘-2-온.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R3 이 할로겐, 알킬, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 시아노, -C(O)-알킬, -NH-C(O)-알킬, -C(O)OH, -C(O)O-알킬, 비치환된 알콕시 또는 헤테로시클릴 또는 -NR2 로 치환된 알콕시로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 아릴이고;
X 이 -O- 임.
상기 화합물은 예를 들어 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
[1-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-페녹시-이소퀴놀린-3-일)-아민;
[1-(4-플루오로-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-p-톨릴옥시-이소퀴놀린-3-일)-아민;
4-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일옥시]-벤조니트릴;
[1-(4-클로로-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-m-톨릴옥시-이소퀴놀린-3-일)-아민;
[1-(3-플루오로-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(3-클로로-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(3-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-o-톨릴옥시-이소퀴놀린-3-일)-아민;
[1-(2-플루오로-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(2-클로로-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(2-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
3-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일옥시]-벤조니트릴;
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-[1-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-아민;
[6-메톡시-1-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(6-메톡시-1-페녹시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(4-플루오로-페녹시)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(6-메톡시-1-p-톨릴옥시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
4-[6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일옥시]-벤조니트릴;
[1-(4-클로로-페녹시)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(6-메톡시-1-m-톨릴옥시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(3-플루오로-페녹시)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(3-클로로-페녹시)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[6-메톡시-1-(3-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(6-메톡시-1-o-톨릴옥시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(2-플루오로-페녹시)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(2-클로로-페녹시)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
N-{4-[6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일옥시]-페닐}-아세트아미드;
N-{4-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일옥시]-페닐}-아세트아미드;
N-{4-[5-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일옥시]-페닐}-아세트아미드;
N-{4-[7-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일옥시]-페닐}-아세트아미드;
[5-메톡시-1-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(5-메톡시-1-페녹시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(4-플루오로-페녹시)-5-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(5-메톡시-1-p-톨릴옥시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
4-[5-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일옥시]-벤조니트릴;
[1-(4-클로로-페녹시)-5-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[7-메톡시-1-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(7-메톡시-1-페녹시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(4-플루오로-페녹시)-7-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
N-{4-[6-메톡시-3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일옥시]-페닐}-아세트아미드;
4-[7-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일옥시]-벤조니트릴;
[1-(4-클로로-페녹시)-7-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(5-메틸-1-페녹시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(4-플루오로-페녹시)-5-메틸-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(5-메틸-1-p-톨릴옥시-이소퀴놀린-3-일)-아민;
[1-(4-클로로-페녹시)-5-메틸-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(6,7-디메톡시-1-페녹시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(4-플루오로-페녹시)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
N-{4-[3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일옥시]-페닐}-아세트아미드;
N-{4-[6,7-디메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일옥시]-페닐}-아세트아미드;
(5,6-디메톡시-1-페녹시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(4-플루오로-페녹시)-5,6-디메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
4-[5,6-디메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일옥시]-벤조니트릴;
[1-(4-클로로-페녹시)-5,6-디메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
N-{4-[5,6-디메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일옥시]-페닐}-아세트아미드;
(1H-피라졸-3-일)-(1-m-톨릴옥시-이소퀴놀린-3-일)-아민;
(1H-피라졸-3-일)-(1-p-톨릴옥시-이소퀴놀린-3-일)-아민;
(1H-피라졸-3-일)-(1-o-톨릴옥시-이소퀴놀린-3-일)-아민;
[1-(3-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(2-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(2-플루오로-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(3-플루오로-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
3-[3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일옥시]-벤조니트릴;
4-[3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일옥시]-벤조니트릴;
[1-(4-클로로-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(3-클로로-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(2-클로로-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
(1-페녹시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(4-플루오로-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
(6-메톡시-1-페녹시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(4-플루오로-페녹시)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(3-플루오로-페녹시)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(2-플루오로-페녹시)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
(6-메톡시-1-p-톨릴옥시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민;
(6-메톡시-1-m-톨릴옥시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민;
[6-메톡시-1-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
[6-메톡시-1-(3-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(4-클로로-페녹시)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(3-클로로-페녹시)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(4-플루오로-페녹시)-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-모르폴린-4-일-메타논; 및
[1-(4-플루오로-페녹시)-6,8-디메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R3 이 시클로알킬이고;
X 이 -O- 임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R2 이 수소이고;
R3 이 시클로알킬이고;
X 은 -O- 임.
상기 화합물은 예를 들어 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
(1-시클로헥실옥시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(1-시클로헥실옥시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(1-시클로펜틸옥시-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(1-시클로부톡시-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(1-시클로부톡시-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-시클로부톡시-6-메톡시-7-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
1-시클로부톡시-6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-7-카르복실산 디메틸아미드;
1-시클로펜틸옥시-6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-7-카르복실산 디메틸아미드; 및
(1-시클로부톡시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R3 이 헤테로시클릴, 바람직하게는 옥세타닐 및 테트라히드로푸라닐로부터 선택된 것이고;
X 는 -O- 임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R2 이 수소이고;
R3 이 헤테로시클릴, 바람직하게는 옥세타닐 및 테트라히드로푸라닐로부터 선택된 것이고;
X 는 -O- 임.
상기 화합물은 예를 들어 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
{6,7-디메톡시-1-[(R)-(테트라히드로-푸란-3-일)옥시]-이소퀴놀린-3-일}-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
{6,7-디메톡시-1-[(S)-(테트라히드로-푸란-3-일)옥시]-이소퀴놀린-3-일}-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[6,7-디메톡시-1-(테트라히드로-푸란-3-일옥시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[6-메톡시-7-(2-메톡시-에톡시)-1-(테트라히드로-푸란-3-일옥시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[6-메톡시-7-(2-메톡시-에톡시)-1-(옥세탄-3-일옥시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민; 및
6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-(테트라히드로-푸란-3-일옥시)-이소퀴놀린-7-카르보니트릴.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R3 은 a) -C(O)O-알킬, 페닐, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬로 1 회 또는 2 회 치환된 알킬,
b) 할로겐, 알킬, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 시아노, -C(O)-알킬, -NH-C(O)-알킬, -C(O)OH ,-C(O)O-알킬, 비치환된 알콕시 또는 헤테로시클릴 또는 -NR2 로 치환된 알콕시로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 아릴이고;
X 는 -S- 임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R3 은 a) -C(O)O-알킬로 1 회 치환된 알킬
b) 할로겐, 알킬 또는 비치환된 알콕시로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 아릴이고;
X 는 -S- 임.
상기 화합물은 예를 들어 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-일)-아민;
[1-(3-메톡시-페닐술파닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[6-메톡시-1-(3-메톡시-페닐술파닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(4-클로로-페닐술파닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(4-클로로-페닐술파닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(3-플루오로-페닐술파닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(3-플루오로-페닐술파닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(4-플루오로-페닐술파닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(4-플루오로-페닐술파닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(2-플루오로-페닐술파닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(2-플루오로-페닐술파닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(6-메톡시-1-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-p-톨릴술파닐-이소퀴놀린-3-일)-아민;
(6-메톡시-1-p-톨릴술파닐-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-m-톨릴술파닐-이소퀴놀린-3-일)-아민;
(6-메톡시-1-m-톨릴술파닐-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(3-클로로-페닐술파닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(3-클로로-페닐술파닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(2-클로로-페닐술파닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
[1-(2-클로로-페닐술파닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민; 및
[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일술파닐]-아세트산 에틸 에스테르.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R3 이 헤테로시클릴이고;
X 이 -C(O)- 임.
상기 화합물은 예를 들어 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
[6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-모르폴린-4-일-메타논;
1-{4-[6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논; 및
[6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-피페리딘-1-일-메타논.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R3 이 a) 비치환된 알킬,
b) 페닐 또는 시클로알킬로 1 회 또는 2 회 치환된 알킬,
c) 할로겐, 알킬, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 시아노, -C(O)-알킬, -NH-C(O)-알킬, -C(O)OH ,-C(O)O-알킬, 비치환된 알콕시 또는 헤테로시클릴 또는 -NR2 로 치환된 알콕시로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 아릴 또는
d) 시클로알킬이고;
X 는 -C(O)NR- 임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R3 이 a) 비치환된 알킬,
b) 페닐 또는 시클로알킬로 1 회 또는 2 회 치환된 알킬,
c) 아릴, 또는
d) 시클로알킬이고;
X 는 -C(O)NR- 임.
상기 화합물은 예를 들어 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-카르복실산 시클로프로필메틸-아미드;
6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-카르복실산 디메틸아미드;
6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-카르복실산 페닐아미드;
6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-카르복실산 시클로헥실아미드;
6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-카르복실산 벤질아미드; 및
6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-카르복실산 시클로프로필아미드.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R3 이 a) 비치환된 알킬,
b) 페닐 또는 헤테로시클릴로 1 회 또는 2 회 치환된 알킬,
c) 한 개 또는 수 개의 -CH2-기가 산소로 대체된 알킬,
d) 할로겐, 알킬, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 시아노, -C(O)-알킬, -NH-C(O)-알킬, -C(O)OH ,-C(O)O-알킬, 비치환된 알콕시 또는 헤테로시클릴 또는 -NR2 로 치환된 알콕시로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 아릴,
e) 알킬로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 헤테로아릴, 또는
f) 시클로알킬이고;
X 는 단일 결합, -NR- 또는 -O- 임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R3 은 비치환된 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R3 은 비치환된 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고;
X 는 단일 결합 또는 -O- 임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R3 은 비치환된 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고;
X 는 -O- 임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R3 은 비치환된 알킬 또는 시클로알킬임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R3 는 비치환된 알킬 또는 시클로알킬이고;
X 는 단일 결합 또는 -O- 임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R3 는 비치환된 알킬 또는 시클로알킬이고;
X 는 단일 결합임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R3 는 비치환된 알킬임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R3 는 비치환된 알킬이고;
X 는 -O- 임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R3 는 비치환된 알킬이고;
X 는 단일 결합 또는 -O- 임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R3 은 시클로알킬임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R3 은 시클로알킬이고;
X 은 단일 결합임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R3 은 시클로알킬이고;
X 는 -O- 임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R3 은 시클로알킬이고;
X 는 단일 결합 또는 -O- 임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R3 은 헤테로시클릴임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R3 은 헤테로시클릴이고;
X 은 -O- 임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R3 이 헤테로시클릴이고;
X 이 단일 결합 또는 -O- 임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
Y 는 -O- 또는 -C(O)NR- 이고;
R7 은 알콕시 또는 헤테로시클릴로 1 회 임의 치환된 알킬임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
Y 는 -O- 또는 -C(O)NR- 이고;
R7 은 알콕시 또는 헤테로시클릴로 1 회 임의 치환된 알킬이고;
n 은 0 또는 1 임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
n 은 0 또는 1 임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
n 은 0 임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R6 은 수소, 알킬 또는 알콕시임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R5 은 수소, -(CH2)n-Y-R7 또는 -Z-R8 임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R4 은 수소, -(CH2)n-Y-R7 또는 -Z-R8 임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R6 은 수소임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R5 은 수소임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R4 은 수소임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R4 및 R6 이 수소임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R5 및 R6 이 수소임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R4 및 R5 이 수소임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R4, R5 및 R6 이 수소임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R 이 수소임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R6 이 알킬 또는 알콕시임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R6 은 알콕시임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R5 은 알콕시임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R4 은 알콕시임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R5 또는 R6 이 알콕시임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R5 및 R6 이 알콕시임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R4 또는 R5 이 알콕시임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R4 및 R5 이 알콕시임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R4, R5 또는 R6 이 알콕시임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R1 은 수소, 알킬 또는 시클로알킬이고;
R2 은 수소 또는 알킬, 바람직하게는 수소이고;
R3 은 a) 비치환된 알킬,
b) 페닐, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬로 1 회 치환된 알킬,
c) 한 개 또는 수 개의 -CH2-기가 산소로 대체된 알킬,
d) 할로겐, 알킬, 할로겐화 알킬, 시아노, -C(O)-알킬, -NH-C(O)-알킬 또는 비치환된 알콕시로부터 독립적으로 선택된 치환기로 1 회 내지 3 회 임의 치환된 아릴,
e) 알킬로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 헤테로아릴,
f) 시클로알킬
또는 g) 바람직하게는 적어도 한 개의 헤테로원자는 질소이고, 나머지 헤테로원자는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로시클릴로, 상기 헤테로시클릴기가 고리 질소 원자를 통해 결합된 헤테로시클릴이고;
R3a 은 수소 또는 알콕시이고;
R4 은 수소, 할로겐, 알킬, 시아노,-C(O)NR2, 또는 -(CH2)n-Y-R7 또는 -Z-R8 이고;
R5 은 수소, 알킬, -C(O)NR2, -(CH2)n-Y-R7 또는 -Z-R8 이고
R6 은 수소, 알킬 또는 알콕시이고,
X 은 단일 결합,-S-, -NR- 또는 -O- 이고,
Y 은 -O- 또는 -C(O)NR- 이고.
Z 은 -C(O)-, -O-, 단일 결합 또는 알킬렌이고;
R7 은 시클로알킬; 또는 알콕시, 히드록시, 헤테로시클릴 또는 -NR2 로 1 회 또는 2 회 임의 치환된 알킬; 바람직하게는 알콕시, 히드록시, 헤테로시클릴 또는 NR2 로 1 회 또는 2 회 임의 치환된 알킬이고;
R8 은 헤테로시클릴이고;
R 은 수소 또는 알킬이고;
n 은 0 또는 1, 바람직하게는 0 임.
상기 구현예들을 조합해 추가의 본 발명의 구현예를 형성할 수 있음은 물론이다. 그러한 조합된 구현예들은 예를 들어 하기이다:
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R3 이 할로겐, 알킬, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 시아노, -C(O)-알킬, -NH-C(O)-알킬, -C(O)OH, -C(O)O-알킬, 비치환된 알콕시 또는 헤테로시클릴 또는 NR2 로 치환된 알콕시로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 아릴이고;
X 는 -O- 이고;
R4 및 R6 은 수소이고;
R5 은 알콕시임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R3 은 알킬로 1 회 또는 수 회 임의 치환되는 헤테로아릴, 바람직하게는 피리딜이고;
X 는 -NR- 이고;
R4 및 R6 은 수소이고;
R5 은 알콕시임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R3 이 할로겐, 알킬, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 시아노, -C(O)-알킬, -NH-C(O)-알킬, -C(O)OH , -C(O)O-알킬, 비치환된 알콕시 또는 헤테로시클릴 또는 -NR2 로 치환된 알콕시로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 아릴이고;
X 은 단일 결합이고;
R4 은 수소이고;
R5 및 R6 은 알콕시임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R3 이 할로겐, 알킬, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 시아노, -C(O)-알킬, -NH-C(O)-알킬, -C(O)OH , -C(O)O-알킬, 비치환된 알콕시 또는 헤테로시클릴 또는 -NR2 로 치환된 알콕시로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 아릴이고;
X 은 단일 결합이고;
R1 은 알킬이고;
R2 은 수소이고;
R4 및 R6 은 수소이고;
R5 은 알콕시임.
화학식 I 의 화합물은 화학적 관련 화합물의 제조에 적절한 것으로 공지되어 있는 임의의 방법으로 제조할 수 있다. 그러한 제조법은 본 발명의 목적이다.
본 발명의 한 구현예는 하기 단계를 포함하는 청구항 제 1 항에 따른 화학식 I 의 화합물의 제조 방법이다:
a) 하기 화학식 II 의 화합물:
Figure 112008043958539-PCT00002
[식 중, R1, R2, R3a, R4, R5 및 R1 은 화학식 I 에 대해서 상기에 나타낸 의미를 가짐]
을 하기 화학식 III 의 화합물:
Figure 112008043958539-PCT00003
[식 중, R3 은 화학식 I 에 대해 상기에서 나타낸 의미를 가지며, X 는 단일 결합, -NR-, -O- 또는 -S- 임]
과 반응시켜 하기 화학식 I 의 화합물을 제공하는 단계:
Figure 112008043958539-PCT00004
[식 중, R1 내지 R6 은 화학식 I 에 대해 상기에 나타낸 의미를 지니고, X 는 단일 결합, -NR-, -O- 또는 -S- 임],
b) 상기 화학식 I 의 화합물을 반응 혼합물에서 단리하는 단계, 및
c) 원하는 경우, 상기 화합물을 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로 전환하는 단계.
본 발명의 한 구현예는 하기 단계를 포함하는, 청구항 제 1 항에 따른 화학식 I 의 화합물의 제조 방법이다:
a) 하기 화학식 IIa 의 화합물:
Figure 112008043958539-PCT00005
[식 중, R1, R2, R3a, R4, R5 및 R1 은 화학식 I 에 대해 상기에 나타낸 의미를 지님]
을 하기 화학식 IIIa 의 화합물:
Figure 112008043958539-PCT00006
[식 중, R 및 R3 은 화학식 I 에 대해 상기에 나타낸 의미를 지니고, X 는 -C(O)NR- 임]
과 반응시켜 하기 화학식 Ia 의 화합물:
Figure 112008043958539-PCT00007
[식 중, R1 내지 R6 및 R 은 화학식 I 에 대해서 상기에 나타낸 의미를 지니고, X 는 -C(O)NR- 임]
을 제공하는 단계,
b) 상기 화학식 I 의 화합물을 반응 혼합물로부터 단리시키는 단계, 및
c) 원하는 경우, 상기 화합물을 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로 전환시키는 단계.
본 발명의 주제인, 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 화학적 관련 화합물의 제조에 적절한 것으로 공지되어 있는 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 그러한 방법들은 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는데 사용하는 경우, 달리 기술되지 않는 한, X, Y, Z, R1, R2, R3, R3a, R4, R5, R6, R7, R8, R 및 n 이 본원에서 상기에 제시된 것과 같은 의미를 갖는 이하의 대표적인 반응식 1 내지 3 및 실시예에 의해 설명된다. 필요한 출발 물질은 시중에서 입수 가능하거나, 또는 유기 화학 표준 절차에 의해 수득될 수 있다. 그러한 출발 물질의 제조에 대하여는, 동반되는 실시예 또는 반응식 1 내지 4 과 관련하여 아래 인용된 문헌들에 기재되어있다. 대안적으로 필요한 출발 물질은 유기 화학자의 보통의 기술 범위내에서 설명되는 것과 유사한 공정을 통해 수득가능하다.
반응식 1
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 수단으로 제조할 수 있다. 반응식 1 에서, RI 가 수소, 할로겐, 알콕시, 알킬, 치환된 알킬 또는 시아노인 화학식 IV 의 화합물은 공지된 화합물이거나 또는 표준 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 IV 의 화합물을 산 촉매 하에서 에테르 또는 메탄올과 같은 용매 중 예를 들어 부틸 니트라이트와 같은 나이트로소화 시약으로 처리해 화학식 V 의 화합물을 수득한다. V 에서 화학식 VI 의 산으로의 전환은 수성 수산화나트륨 중 p-톨루엔술포닐 클로라이드를 이용해 실시할 수 있다. 산 VI 의 화학식 VII 의 화합물과의 축합은 마이크로파 조사 하에서 수행될 수 있는데 (Kappe, C. Oliver, Angew. Chem. Int. Ed. 43 (2004) 6250-6284), 예를 들어 마이크로파 조사 하에서 아세트산 중 VI 및 VII 를 가열해 직접 화학식 VIII 의 화합물을 도출한다. 화학식 VIII 의 고리화 화합물은 마이크로파 조사 하에서 포스포러스 옥시트리클로라이드와 같은 할로겐화제로의 처리에 의해 상응하는 화학식 IX 의 클로라이드로 전환될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112008043958539-PCT00008
반응식 1 에서, R1 및 R2 은 화학식 I 에 대해 상기에서 나타낸 의미를 지니고, RI 은 수소, 할로겐 알콕시, 알킬, 치환된 알킬 또는 시아노이다.
반응식 2
화학식 IX 의 화합물의 본 발명의 화합물로의 전환 방법을 반응식 2 에 나타낸다. 80℃ 내지 200℃ 의 온도에서 통상 가열법 또는 마이크로파 조사하에서IX 의 NaORII 또는 NaSRII (식 중, RII 는 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 아릴임) 로의 처리로 화학식 X 의 화합물 (식 중, X 는 -O- 또는 -S- 임) 을 수득한다. NaORII 또는 NaSRII 은 해당 알콜 또는 티올 HORII 또는 HSRII 으로부터 염기성 조건을 이용해 (예를 들어 인 시츄) 제조할 수 있다. 통상적인 가열 방법으로 또는 마이크로파 조사하에서 IX 의 RIIIB(OH)2 (식 중, RIII 은 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴임) 과의 Suzuki 커플링 (Mongin, F., Rebstock, A., Trecourt, F., Queguiner, G., Marsais, F., J.Org.Chem. 69 (2004) 6766-6771) 으로 직접 화학식 XI 의 화합물을 수득한다. 화학식 XII 의 화합물은 IX 를 RIVNH2 (식 중, RIV 는 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴임) 로 통상적인 조건 하 또는 마이크로파 조사하여 Buchwald-Hartwig 아미노화로써 제조할 수 있다 (Jonckers, T. M., Maes, B. W., Lemiere, G. F., Dommisse, R., Tetrahedron 57 (2001) 7027-7034). 화학식 IX 의 클로로-이소퀴놀린으로부터 출발하여 화학식 XIII 의 화합물을 제조하기 위해서는, 3 단계 절차가 필수적이다. 우선, 에스테르기를 Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4, Cs2CO3 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (DPPP) (대안적인 조건을 위해서는 예를 들어, Blaser, H.-U., et al, 68 J.Org.Chem.(2003) 3725-3728, Adamczyk, M.,et al, Tetrahedron 58 (2002) 6951-6964 또는 Henegar, K. E., et al, 62 J.Org.Chem.(1997) 6588-6597 참고) 의 존재하에서 가열 하 오토클레이브 조건으로 카본모노옥시드 및 이소프로판올을 이용해 클로로-위치에서 도입한다. 이어서, 제 2 단계에서, 에스테르를 전형적으로는 KOH 또는 NaOH 의 알콜 용액 중에서 비누화하여, 해당 카르복실산을 수득한다. 제 3 단계에서, 상기 카르복실산을 예를 들어, 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI), 1-에틸-3-[3-디메틸아미노프로필]카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI), 옥살릴 클로라이드 등을 이용해 활성화시키고, RVRVINH (식 중, RV 는 임의 치환된 알킬이고, RVI 는 알킬 또는 수소이거나, 또는 대안적으로 RV 및 RVI 이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클릴기를 형성함) 과 반응시켜, 화학식 XIII 의 화합물을 수득한다.
[반응식 2]
Figure 112008043958539-PCT00009
반응식 2 에서, R1 및 R2 은 화학식 I 에 대해 상기에서 나타난 의미를 지니고, RI 은 수소, 할로겐 또는 알콕시이고, RII 는 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 아릴이고, RIII 및 RIV 은 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이고, RV 는 임의 치환된 알킬이고, RVI 는 알킬 또는 수소이거나, 또는 대안적으로 RV 및 RVI 이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클릴기를 형성하고, X 는 -O- 또는 -S- 이다.
반응식 3
화학식 XV 의 화합물 (식 중, RVII 은 임의 치환된 알킬임), 또는 화학식 XVII 의 화합물 (식 중, RV 는 임의 치환된 알킬이고, RVI 는 알킬 또는 수소이거나, 또는 대안적으로 RV 및 RVI 이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클릴기를 형성함) 둘 중 하나를 제조하기 위해서는, 먼저 Xa 로 명명되는 화학식 X 의 화합물 (식 중, RI 은 메톡시임) 을 탈메틸화제, 예컨대 48% HBr 을 이용해 에테르 절단시켜 화학식 XIV 의 화합물로 전환시킨다. 통상적인 방법으로, RVIIBr 또는 RVIICl 으로 XIV 를 알킬화시켜 직접 화학식 XV 의 화합물을 도출한다. 통상적인 방법으로, 예를 들어 무수 트리플루오로메탄술폰산와 반응시켜，화학식 XIV 의 화합물은 또한 그의 트리플루오로메탄술포네이트 XVI 로 전환시킬 수 있으며, 이어서 XVI 를 전이 금속-촉매된 카르보닐화 반응 (Wannberg, J., Larhed, M. J., J.Org.Chem. 68 (2003) 5750-5753) 을 이용해 화학식 XVII 의 화합물로 용이하게 전환시킬 수 있다. 상기 반응은 화학식 XVI 의 화합물을 Mo(CO)6 및 RVRVINH 과, 염기로서의 DBU 및 촉매로서의 팔라듐 아세테이트의 존재하에서, 110℃ 내지 180℃ 의 온도에서 마이크로파 조사하여 반응시킴으로써 실시할 수 있다.
화학식 XVIII 의 화합물 (식 중, RVIII 는 질소를 통해 결합된 N-함유 헤테로시클릴임) 을 제조하기 위해서, 화학식 XVI 의 트리플레이트 유도체를 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, N-메틸-피페라진 등과 같은 각각의 N-함유 헤테로사이클과 N-메틸피리돈 (NMP) 과 같은 불활성 용매 중, 150℃ 내지 250℃ 의 온도에서 마이크로파 조사하에서 직접 반응시킨다. 대안적으로는, 화학식 XVI 의 트리플레이트 유도체를, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), NMP 등과 같은 불활성 용매 중, 80℃ 내지 140℃ 의 온도에서, 예를 들어, Pd2(dba)3, Xantphos 및 K3PO4 을 이용하는 팔라듐 촉매화된 Buchwald 유형 반응으로 각각의 N-함유 헤테로사이클과 반응시킨다.
화학식 XIX 의 화합물 (식 중, RIX 은 치환된 알킬 또는 질소를 통해 결합된 헤테로시클릴임) 을 제조하기 위해서는, 화학식 XIV 의 히드록시 유도체를 치환된 알킬-할라이드 또는 헤테로시클릴-할라이드, 예를 들어, 2-브로모에틸 메틸 에테르, N-(2-클로로에틸)-모르폴린, 4-클로로-테트라히드로피란 등과, 소듐 하이드라이드, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등과 같은 염기 존재하, 0℃ 내지 180℃ 의 온도에서 (결국, 마이크로파 조사하), DMF, THF, NMP, 디클로로메탄 등과 같은 불활성 용매 중에서 반응시킨다.
[반응식 3]
Figure 112008043958539-PCT00010
반응식 3 에서, R1, R2, R3 및 X 는 화학식 I 에 대해 상기에서 나타낸 의미를 지니고, RV 는 임의 치환된 알킬이고, RVI 는 알킬 또는 수소이거나, 또는 대안적으로 RV 및 RVI 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클릴기를 형성하고, RVII 는 임의 치환된 알킬이고, RVIII 는 질소를 통해 결합된 N-함유 헤테로시클릴이고, RIX 는 치환된 알킬 또는 헤테로시클릴이다.
반응식 4
화학식 XVIIa 의 화합물 (식 중, RX 은 임의 치환된 알킬 또는 시클로알킬이고, RXI 는 알킬 또는 수소이거나, 또는 대안적으로 RX 및 RXI 이들이 결합된 질소와 함께 헤테로시클릴기를 형성함) 어느 한쪽을 제조하기 위해서는, 우선, 카본모노옥시드 (CO) 및 이소프로판올 존재하에서, 예를 들어, DMF 중 Cs2CO3, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (DPPP) 을 이용해, 가압 및 가열 하 팔라듐 촉매화된 반응으로, 화학식 XX 의 브로모 유도체 (반응식 1 및 2 에 따라 제조) 를 화학식 XXI 의 이소프로판올-에스테르 유도체로 전환한다. (예를 들어, 메탄올 중 KOH 로) 상기 에스테르를 비누화하여, 화학식 XXII 의 해당 카르복실산을 수득한다. 이어서 상기 카르복실산 유도체를 (예를 들어, 산 클로라이드로서 또는 예를 들어, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDCI) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 으로 인 시츄 또는 임의의 기타 적합한 활성화 방법으로) 활성화시킬 수 있으며, 이어서 아민 (예를 들어, 디에틸아민, N-메틸-시클로헥실, 등) 또는 각각의 N-함유 헤테로사이클 중 하나와, 소듐 하이드라이드, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 4-(디메틸아미노)-피리딘 (DMAP) 등과 같은 염기의 존재하에서 0℃ 내지 100℃ 의 온도에서 불활성 용매 중 반응시킨다.
[반응식 4]
Figure 112008043958539-PCT00011
반응식 4 에서, R1, R2, R3 및 X 는 화학식 I 에 대해 상기에 나타낸 의미를 지니고, RX 는 임의 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 수소이고, RXI 는 알킬 또는 수소이거나, 또는 대안적으로 RV 및 RVI 은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클릴기를 형성하고, RVII 는 임의 치환된 알킬이다.
본 발명에 따른 화합물은 이의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 화학식 I 의 화합물의 생물학적유효성 및 특성을 보유하며, 적절한 무독성 유기 또는 무기 산으로부터 형성되는 통상의 산 부가 염을 지칭한다. 산 부가 염의 예에는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산으로부터 유래된 것, 및 유기산, 예컨대 p-톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산, 나프탈렌디술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산 등으로부터 유래된 것이 포함된다. 약학적 화합물 (즉, 약물) 의 염으로의 화학적 개질화는 화합물의 개선된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 가용성을 수득하기 위한, 약화학자에게 익히 공지되어 있는 기술이다. 예컨대, Stahl, P. H., 및 Wermuth, G., (editors), Handbook of Pharmaceutical Salts, Verlag Helvetica Chimica Acta (VHCA), Zurich, (2002) 또는 Bastin, R.J. 등, Organic Proc. Res. Dev. 4 (2000) 427-435 를 참조하도록 한다.
화학식 I 의 화합물은 1 개 또는 수 개의 키랄 중심을 포함할 수 있어 라세미형 또는 광학 활성형으로 존재할 수 있다. 라세미체는 공지의 방법에 따라 거울상체로 분리될 수 있다. 예를 들어, 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성질체성 염은 광학적 활성산, 예컨대 D- 또는 L- 캠퍼술폰산과의 반응에 의해 라세미 혼합물로부터 형성된다. 대안적으로, 거울상체의 분리는 또한 시판 중인 키랄 HPLC (HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피)-상의 크로마토그래피를 사용하여 이루어질 수 있다.
약리학적 활성
화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 중요한 약리학적 특성을 지닌다. 상기 화합물은 오로라 키나아제 패밀리의 저해제로서의 활성을 보이고, 또한 항증식성 활성을 보인다. 결과적으로 본 발명의 화합물은 오로라 패밀리, 바람직하게는 오로라 A 의 키나아제의 공지된 과발현으로 인한 질병의 치료 및/또는 예방, 특히 상기한 질병의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 본 화합물의 오로라 키나아제 패밀리의 저해제로서의 활성은 하기 생물학적 어세이에 의해 확인된다:
오로라 A 키나아제의 저해제에 대한 IC 50 의 측정
어세이 원리
오로라 A 는 방추 집합 및 염색체 분리에 관여하는 세린 트레오닌 키나아제이다.
이 어세이는 전형적으로 기질 (GST-히스톤 H3) 이 어세이-플레이트에 커플링되고 키나아제에 의해 인산화되는 ELISA-유형 어세이이다. 인산화는 마우스 항-포스포펩티드 mAb 및 HRP-표지 항-마우스 pAb 로 검출된다. 이 어세이는 IC50 측정에 유효하다.
효소면역측정법 (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay; ELISA) 으로 키나아제 활성을 측정했다: Maxisorp 384-웰 플레이트 (Nunc) 를 글루타티온-S-전이효소의 N-말단에 융합된 히스톤 H3 의 잔기 1 내지 15 를 포함하는 재조합 융합 단백질로 코팅했다. 이어서, 플레이트를 인산염 완충 식염수 중 1 mg/mL I-block (Tropix cat# T2015 - 카제인의 고 정제 형) 용액으로 차단했다. 적당량의 돌연변이 오로라 A 키나아제와 시험 화합물 및 30 μM ATP 를 조합하여 ELISA 플레이트 웰에서 키나아제 반응을 실시했다. 반응 완충액은 1 ㎍/mL I-block 을 보충한 10X Kinase Buffer (Cell Signaling cat # 9802) 이었다. 25 mM EDTA 를 첨가하여 40 분 후에 반응을 멈췄다. 세척 후, 기질 인산화를 항-포스포-히스톤 H3 (Ser 10) 6G3 mAb (Cell Signaling cat #9706) 및 면양 항-마우스 pAb-HRP (Amersham cat# NA931V) 첨가 후, TMB (3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘, Kirkegaard & Perry Laboratories) 로 발색하여 검출하였다. 흡광도를 판독한 후, IC50 값을 비선형 곡선 적합 (XLfit software (ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK)) 을 이용해 산출하였다.
결과: 표 1
Figure 112008043958539-PCT00012
항증식성 활성
하기 생물학적 어세이를 통해 항증식제로서의 본 화합물의 활성이 확인된다:
HCT 116 세포에서의 CellTiter - Glo ™ 어세이
CellTiter-Glo™ Luminescent Cell Viability Assay (Promega) 는 ATP (이는 대사작용이 활발한 세포의 존재를 알려줌) 의 수량화를 통해 배양액에 존재하는 생육가능한 세포의 수를 측정하는 균질한 방법이다.
HCT 116 세포 (인간 결장 암종, ATCC-번호 CCl-247) 를, GlutaMAX™ I (Invitrogen, Cat-번호 61870-010), 2.5 % 소태아혈청 (FCS, Sigma Cat-번호 F4135 (FBS)); lOO 단위/ml 페니실린/ lOO μg/ml 스트렙토마이신 (=Pen/Strep, Invitrogen Cat.번호 15140) 를 함유하는 RPMI 1640 배지에서 배양했다. 어세이를 위해 상기 세포를 384 웰 플레이트에, 웰당 1000 세포를 동일한 배지 중에 파종하였다. 익일 시험 화합물을 30 μM 내지 0.0015 μM (10 농도, 1:3 으로 희석함) 범위의 다양한 농도로 첨가하였다. 5 일 후, CellTiter-Glo™ 어세이를 제조자 사용설명서에 따라 수행하였다 (CellTiter-Glo™ Luminescent Cell Viability Assay, Promega). 요컨대: 세포-플레이트를 실온으로 약 30 분 동안 평형화시키고, 이후 CellTiter-Glo™ 시약을 첨가하였다. 내용물을 조심스럽게 15 분 동안 혼합하여 세포 용해를 유발시켰다. 45 분 후 발광 신호를 Victor 2, (스캐닝 멀티웰 분광광도계, Wallac) 에서 측정하였다.
세부내용:
제 1 일 :
- 배지: GlutaMAX™ I (Invitrogen, Cat-Nr. 61870), 5 % FCS (Sigma Cat.-번호 F4135), Pen/Strep (Invitrogen, Cat 번호 15140) 을 함유하는 RPMI 1640.
- HCT116 (ATCC-번호 CCl-247): 384 웰 플레이트 (Greiner 781098, μClear-plate white) 에서 웰당 60 ㎕ 중 1000 개의 세포
- 파종 후, 플레이트를 24 시간 동안 37℃, 5% CO2 에서 인큐베이션한다.
제 2 일 : 유도 (화합물을 이용한 치료, 10 농도):
최고 농도로서 30 μM 의 최종 농도를 달성하기 위해, 3.5 ㎕ 의 10 mM 화합물 저장 용액을 163 ㎕ 배지에 직접 첨가하였다. 이후 하기의 희석 절차의 단계 e) 를 후속했다.
2번째 최고 농도에서부터 최저 농도까지 달성하기 위해, 하기의 절차 (a-e) 에 따라 1:3 의 희석 단계로 계단 희석시켰다.
a) 2번째 최고 농도를 위해서 10 mM 화합물의 저장 용액 10 ㎕ 를 20 ㎕ 디메틸술폭시드 (DMSO) 에 첨가한다.
b) 상기 DMSO 희석 열을 따라 8x 1:3 (항상 10 ㎕ 내지 20 ㎕ DMSO) 을 희석시킨다 (3333.3 μM 내지 0.51 μM 의 농도를 가진 9 개의 웰이 수득됨).
c) 각 농도를 1:47.6 (163 ㎕ 배지에 대해서 3.5 ㎕ 의 화합물을 희석시킴) 으로 하여 희석시킨다.
e) 세포 플레이트 내의 60 ㎕ 배지에 모든 농축물을 10 ㎕ 씩 첨가하여, 모든 웰의 DMSO 의 최종 농도를 0.3 % 으로 만들고, 30 μM 내지 0.0015 μM 범위의 화합물의 최종 농도 10 개를 만든다.
- 각 화합물은 3 회 시험한다.
- 37 ℃, 5 % CO2 에서 120 시간 (5 일) 동안 인큐베이션한다.
분석:
-30 ㎕ CellTiter-Glo™ 시약 (Promega 에서 구입한 CellTiter-Glo™ 완충액 및 CellTiter-Glo™ 기질 (냉동건조됨) 로부터 제조됨) 을 웰당 첨가하고,
- 실온에서 15 분 동안 진탕하고,
- 추가 45 분 동안 실온에서 진탕하지 않고 인큐베이션한다.
측정:
- Victor 2 스캐닝 멀티웰 분광광도계 (Wallac), 발광 모드 (0.5 초/판독, 477 nm)
- IC5O 을, 비선형 곡선 적합 (XLfit software (ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK)) 을 이용해 측정한다.
모든 화합물에서 HCT 116 세포 생육성의 현저한 억제가 검출되었고, 이는 표1 에 나타낸 화합물로 예시된다.
결과: 표 2
Figure 112008043958539-PCT00013
Figure 112008043958539-PCT00014
본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약제 또는 약학적 조성물은 본 발명의 목적이며, 본 발명의 하나 이상의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 염 및 원한다면, 하나 이상의 기타 치료적으로 유용한 물질을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 생약 투여 형태로 만드는 것을 포함하는, 그의 제조 방법 또한 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따라 본 발명의 화합물뿐 아니라 그의 약학적으로 허용가능한 염은 질병의 제어 또는 예방에 유용하다. 그의 오로라 키나아제 억제 및 그의 항증식성 활성에 기초해 볼 때, 상기 화합물은 인간 또는 동물에서의 암과 같은 질병의 치료 및 해당 약학적 조성물의 제조에 유용하다. 투여량은 투여 방식, 종, 연령 및/또는 개별적인 건강 상태와 같은 다양한 요소에 의존한다.
본 발명의 구현예는 약학적 제제로서의 용도를 위한 화학식 I 에 따른 화합물이다.
본 발명의 구현예는 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 화학식 I 에 따른 화합물 하나 이상을 함유하는 약학적 조성물이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식 I 의 화합물을 약학적으로 허용가능한 보조제와 함께 함유하는, 오로라 패밀리 키나아제의 부적절한 활성화에 의해 매개되는 질병의 치료를 위한 약제이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 종양 증식 저해를 위한 화학식 I 에 따른 하나 이상의 화합물을 함유하는 약학적 조성물이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 종양 증식 저해를 위한 화학식 I 에 따른 하나 이상의 화합물을 함유하는 약학적 조성물이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식 I 의 화합물을 약학적으로 허용가능한 보조제와 함께 함유하는, 직장결장, 유방, 폐, 전립선, 췌장, 위, 방광, 난소, 흑색종, 신경모세포종, 자궁경부, 신장 또는 콩팥 암, 백혈병 또는 림프종의 치료를 위한 약제이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식 I 의 화합물을 약학적으로 허용가능한 보조제와 함께 함유하는, 급성 골수 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL) 및 위장관 기질 종양 (GIST) 의 치료를 위한 약제이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 오로라 패밀리 키나아제의 부적절한 활성화에 의해 매개되는 질병 치료용 약제 제조를 위한, 하나 이상의 화학식 I 의 화합물의 용도이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 I 에 따른 화합물의, 종양 증식 저해용 해당 약제 제조를 위한 용도이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 I 에 따른 화합물의, 직장결장, 유방, 폐, 전립선, 췌장, 위, 방광, 난소, 흑색종, 신경모세포종, 자궁경부, 신장 또는 콩팥 암, 백혈병 또는 림프종의 치료를 위한 해당 약제 제조를 위한 용도이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 I 의 화합물의, 급성 골수 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL) 및 위장관 기질 종양 (GIST) 의 치료를 위한 용도이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 I 의 화합물의 오로라 A 키나아제 저해제로서의 용도이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 청구항 제 1 항에 따른 화합물 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, src 패밀리 티로신 키나아제의 부적절한 활성화로 인해 매개된 질병의 치료 방법이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 I 의 화합물의 항증식제로서의 용도이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 암 치료를 위한 하나 이상의 화학식 I 의 화합물의 용도이다.
본 발명에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제, 예를 들어 약학적 조성물의 형태로 사용될 수 있다. 약학적 조성물은 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나 투여는 또한 예를 들어, 좌약 형태로 직장 투여 또는 주사액의 형태로 비경구 투여로도 행해질 수 있다.
상기한 약학적 조성물은 본 발명에 따른 화합물을 약학적으로 불활성인, 무기 또는 유기 담체와 함께 가공하여 수득할 수 있다. 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 이러한 담체로서, 예를 들어, 락토오스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 그 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 대한 적절한 담체는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이 있다. 활성 물질의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 통상적으로 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 생산에 적합한 담체는 예를 들어, 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌약에 적합한 담체는 예를 들어 천연 오일 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학적 조성물은 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 감미료, 색소, 향료, 삼투압 변경용 염, 완충액, 차폐제 또는 항산화제를 포함할 수 있다. 이는 또한 기타 치료학적으로 가치있는 물질을 포함할 수 있다.
약학적 조성물은 예를 들어 하기를 포함한다:
a) 정제 제형화 (습식 과립화 )
Figure 112008043958539-PCT00015
제조 절차:
1. 항목 1, 2, 3 및 4 를 혼합하고, 정제수와 함께 과립화시킨다.
2. 과립을 50 ℃ 에서 건조시킨다.
3. 적합한 분쇄 기구에 과립을 통과시킨다.
4. 항목 5 를 첨가하고, 3 분간 혼합하고; 적합한 압축기에서 압축시킨다.
b) 캡슐 제형화 :
Figure 112008043958539-PCT00016
제조 절차:
1. 항목 1, 2 및 3 을 적합한 혼합기에서 30 분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5 를 첨가하고, 3 분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 충전한다.
하기 실시예 및 참조예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 제공된 것으로, 이의 진정한 범위는 첨부된 청구항에 설명되어 있다. 본 발명의 취지에서 벗어나지 않는 한 설명되어 있는 절차들은 변형될 수 있음은 자명하다.
중간체 합성
실시예 1
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00017
a) 인단-1,2-디온-2-옥심의 제조
Figure 112008043958539-PCT00018
1-인다논 (19.5g, 0.15mol) 의 200ml 의 에테르 중 용액에, 15ml 의 진한 HCl 다음, n-부틸니트라이트 (18.75ml, 0.16mol) 의 50ml 의 에테르 중 용액을 실온에서 첨가했다. 생성 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 침전물을 수집 및 건조시켜, 백색 고체를 수득했다 (15.4g, 65% 수율). LC-MS: 162 (MH+)
b) 2-시아노메틸-벤조산의 제조
Figure 112008043958539-PCT00019
인단-1,2-디온-2-옥심 (35g, 0.22mol) 을 402.5ml 8% NaOH 용액에 첨가하고, 혼합물을 50℃ 로 가열시켰다. 이어서, p-톨루엔술포닐 클로라이드 (54.25,0.28mol) 를 혼합물에 분할 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 15 분 동안 가열 했다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 혼합물로부터 제거했다. 여과물을 진한 HCl 으로 pH =3-4 로 산성화시키고, 침전물을 수집 및 건조시켜 무색 고체를 수득했다 (26g, 74% 수율). LC-MS: 162 (MH+)
c) 3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온의 제조
Figure 112008043958539-PCT00020
2-시아노메틸-벤조산 (1.61g, 0.01mol), 3-아미노-5-메틸피라졸 (1g, 0.01mol) 및 아세트산 (15ml) 을 병에 밀봉시켰다. 혼합물을 130℃ 에서 20 분 동안 마이크로파 조사하에서 가열시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 5ml 메탄올 (MeOH) 에 용해시켰다. 생성 용액을 200ml 물에 적가했다. 1 시간 동안 교반 후, 고체를 수집하고, 건조시켜 생성물을 수득했다 (1.8g, 75% 수율). LC-MS: 241 (MH+)
d) (1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민의 제조
Figure 112008043958539-PCT00021
3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온 (7.4g, 0.03mol) 및 POCl3 (80ml) 을 4 개의 병 (20ml) 안에 밀봉시켰다. 혼합물을 130℃ 에서 15 분 동안 마이크로파 조사 하에서 가열시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 15ml MeOH 으로 처리했다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 고체를 수집하고 건조시켜 원하는 생성물을 수득했다(4.7g, 61% 수율). LC-MS: 259 (MH+)
실시예 2
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00022
a) 5-메톡시-인단-1,2-디온-2-옥심의 제조
Figure 112008043958539-PCT00023
5-메톡시-1-인다논 (25g, 0.15mol) 의 300ml MeOH 중 용액에, 15ml 진한 HCl 에 이어 50ml MeOH 중 n-부틸니트라이트 (19.5ml, 0.17mol) 을 40℃ 에서 첨가했다. 용액을 침전물이 형성되는 동안인 2 시간 동안 교반했다. 침전물을 수집 및 건조시켜 백색 고체를 수득했다 (22.3g, 75% 수율). LC-MS: 192 (MH+)
b) 2-시아노메틸-4-메톡시-벤조산의 제조
Figure 112008043958539-PCT00024
5-메톡시-인단-1,2-디온-2-옥심 (22g, 0.12mol) 을 230ml 8% NaOH 용액에 첨가했다. 혼합물을 50℃ 로 가열한 다음, p-톨루엔술포닐 클로라이드 (30g, 0.16mol) 을 분할 첨가했다. 혼합물을 80℃ 에서 15 분 동안 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 제거하고, 여과물을 진한 HCl 로 pH =3-4 로 산성화시켰다. 침전물을 수집 및 건조시켜 무색 고체를 수득했다 (22g, 100% 수율). LC-MS: 192 (MH+)
c) 6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온의 제조
Figure 112008043958539-PCT00025
2-시아노메틸-4-메톡시-벤조산 (1.91g, 0.01mol), 3-아미노-5-메틸피라졸 (1g, 0.01mol) 및 아세트산 (15ml) 을 병 안에 (20ml) 밀봉시켰다. 혼합물을 130℃ 에서 20 분 동안 마이크로파 조사하에서 가열했다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 5ml MeOH 에 용해시켰다. 용액을 200ml 물에 적가했다. 1 시간 동안 교반한 후, 고체를 수집하고, 건조시켜 생성물을 수득했다 (2.24g, 82% 수율). LC-MS: 271 (MH+)
d)(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민의 제조
Figure 112008043958539-PCT00026
6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온 (4.7g, 0.017mol) 및 POCl3 (60ml) 을 3 개의 상이한 병 (20ml) 에 밀봉했다. 혼합물을 150℃ 에서 15 분 동안 마이크로파 조사하에서 가열했다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 15ml MeOH 로 처리하고, 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 고체를 수집하고 건조해서 생성물을 수득했다 (3.4g, 68% 수율). LC-MS: 289 (MH+)
실시예 3
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00027
a) 3-(1H-피라졸-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온의 제조
Figure 112008043958539-PCT00028
2-시아노메틸-벤조산 (1.61g, 0.01mol), 3-아미노-피라졸 (1g, 0.01mol), 아세트산(15ml) 을 병 (20ml) 안에 밀봉했다. 혼합물을 130℃ 에서 20 분 동안 마이크로파 조사 하에서 가열했다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 5ml MeOH 에 용해시켰다. 용액을 200ml 물에 적가했다. 1 시간 동안 교반한 후, 고체를 수집하고 건조시켜 생성물을 수득했다 (1.8g, 75% 수율). LC-MS: 227 (MH+)
b) (1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민의 제조
Figure 112008043958539-PCT00029
3-(1H-피라졸-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온 (7.4g, 0.03mol) 및 POCl3 (80ml) 을 4 개의 상이한 병 (20ml) 안에 밀봉했다. 혼합물을 130℃ 에서 15 분 동안 마이크로파 조사하에서 가열했다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 15ml MeOH 로 처리하고, 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 고체를 수집하고 건조시켜 생성물을 수득했다 (4.7g, 61% 수율). LC-MS: 245(MH+)
실시예 4
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00030
a) 6-메톡시-3-(1H-피라졸-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온의 제조
Figure 112008043958539-PCT00031
2-시아노메틸-4-메톡시-벤조산 (1.91g, 0.01mol), 3-아미노-피라졸 (1g, 0.01mol) 및 아세트산(15ml) 을 병 (20ml) 안에 밀봉했다. 혼합물을 130℃ 에서 20 분 동안 마이크로파 조사 하에서 가열했다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 5 ml MeOH 에 용해시켰다. 용액을 200ml 물에 적가했다. 1 시간 동안 교반한 후, 고체를 수집하고 건조시켜 생성물을 수득했다 (2.24g, 82% 수율). LC-MS: 257 (MH+)
b) (1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민의 제조
Figure 112008043958539-PCT00032
6-메톡시-3-(1H-피라졸-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온 (4.7g, 0.017mol) 및 POCl3 (60ml) 을 3 개의 상이한 병 (20ml) 안에 밀봉시켰다. 혼합물을 150℃ 에서 15 분 동안 마이크로파 조사 하에서 가열했다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 15ml MeOH 로 처리하고 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 고체를 수집하고 건조해서 생성물을 수득했다 (3.4g, 68% 수율). LC-MS: 275 (MH+)
실시예 5
(1-클로로-5-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00033
a) 4-메톡시-인단-1,2-디온-2-옥심의 제조
Figure 112008043958539-PCT00034
4-메톡시-1-인다논으로부터 출발해, 실시예 2a 에 기술된 바와 유사한 절차를 이용하여, 4-메톡시-인단-1,2-디온-2-옥심을 수득했다. LC-MS: m/e 192 (MH+). LC-MS: 192 (MH+)
b) 2-시아노메틸-3-메톡시-벤조산의 제조
Figure 112008043958539-PCT00035
4-메톡시-인단-1,2-디온-2-옥심으로부터 출발하여, 실시예 2b 에 기술된 바와 유사한 절차를 이용해 2-시아노메틸-3-메톡시-벤조산을 수득했다. LC-MS: m/e 192 (MH+).
c) 5-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온의 제조
Figure 112008043958539-PCT00036
2-시아노메틸-3-메톡시-벤조산으로부터 출발하여 실시예 2c 에서 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 5-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온을 수득했다. LC-MS: m/e 271 (MH+).
d) (1-클로로-5-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민의 제조
Figure 112008043958539-PCT00037
5-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온으로부터 출발하여 실시예 2d 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1-클로로-5-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS: m/e 289 (MH+).
실시예 6
(1-클로로-7-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00038
a) 6-메톡시-인단-1,2-디온 2-옥심의 제조
Figure 112008043958539-PCT00039
6-메톡시-1-인다논으로부터 출발하여 실시예 2a 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 6-메톡시-인단-1,2-디온 2-옥심을 수득했다. LC-MS: m/e 192 (MH+).
b) 2-시아노메틸-5-메톡시-벤조산의 제조
Figure 112008043958539-PCT00040
6-메톡시-인단-1,2-디온-2-옥심으로부터 출발하여 실시예 2b 에서 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 2-시아노메틸-5-메톡시-벤조산을 수득했다. LC-MS: m/e 192 (MH+).
c) 7-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온의 제조
Figure 112008043958539-PCT00041
2-시아노메틸-5-메톡시-벤조산으로부터 출발하여 실시예 2c 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 7-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온을 수득했다. LC-MS: m/e 271 (MH+).
d) (1-클로로-7-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민의 제조
Figure 112008043958539-PCT00042
7-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온으로부터 출발하여 실시예 2d 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1-클로로-7-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS: m/e 289 (MH+).
실시예 7
(1-클로로-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00043
a) 5,6-디메톡시-인단-1,2-디온-2-옥심의 제조
Figure 112008043958539-PCT00044
5,6-디메톡시-1-인다논으로부터 출발하여, 실시예 2a 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 5,6-디메톡시-인단-1,2-디온-2-옥심을 수득했다. LC-MS: m/e 222 (MH+).
b) 2-시아노메틸-4,5-디메톡시-벤조산의 제조
Figure 112008043958539-PCT00045
5,6-디메톡시-인단-1,2-디온 2-옥심으로부터 출발하여 실시예 2b 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 2-시아노메틸-4,5-디메톡시-벤조산을 수득했다. LC-MS: m/e 222 (MH+).
c) 6,7-디메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온의 제조
Figure 112008043958539-PCT00046
2-시아노메틸-4,5-디메톡시-벤조산으로부터 출발해 실시예 2c 에 기술한 바 와 유사한 절차를 이용해 6,7-디메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온을 수득했다. LC-MS: m/e 301 (MH+).
d) (1-클로로-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민의 제조
Figure 112008043958539-PCT00047
6,7-디메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온으로부터 출발하여 실시예 2d 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1-클로로-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS: m/e 319 (MH+).
실시예 8
(1-클로로-5,6-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00048
a) 4,5-디메톡시-인단-1,2-디온-2-옥심의 제조
Figure 112008043958539-PCT00049
5,6-디메톡시-1-인다논으로부터 출발해 실시예 2a 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 4,5-디메톡시-인단-1,2-디온 2-옥심을 수득했다. LC-MS: m/e 222 (MH+).
b) 2-시아노메틸-3,4-디메톡시-벤조산의 제조
Figure 112008043958539-PCT00050
4,5-디메톡시-인단-1,2-디온-2-옥심으로부터 출발하여 실시예 2b 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 2-시아노메틸-3,4-디메톡시-벤조산을 수득했다. LC-MS: m/e 222 (MH+).
c) 5,6-디메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온의 제조
Figure 112008043958539-PCT00051
2-시아노메틸-3,4-디메톡시-벤조산으로부터 출발하여 실시예 2c 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 5,6-디메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온을 수득했다. LC-MS: m/e 301 (MH+).
d) (1-클로로-5,6-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민의 제조
Figure 112008043958539-PCT00052
5,6-디메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온으로부터 출발하여 실시예 2d 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1-클로로-5,6-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS: m/e 319 (MH+).
실시예 9
(1-클로로-5-메틸-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00053
a) 4-메틸-인단-1,2-디온 2-옥심의 제조
Figure 112008043958539-PCT00054
4-메틸-1-인다논으로부터 출발해 실시예 2a 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 4-메틸-인단-1,2-디온 2-옥심을 수득했다. LC-MS: m/e 176 (MH+).
b) 2-시아노메틸-3-메틸-벤조산의 제조
Figure 112008043958539-PCT00055
4-메틸-인단-1,2-디온 2-옥심으로부터 출발하여 실시예 2b 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 2-시아노메틸-4-메틸-벤조산을 수득했다. LC-MS: m/e 176 (MH+).
c) 5-메틸-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온의 제조
Figure 112008043958539-PCT00056
2-시아노메틸-4-메틸-벤조산으로부터 출발하여 실시예 2c 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 5-메틸-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온을 수득했다. LC-MS: m/e 255 (MH+).
d) (1-클로로-5-메틸-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민의 제조
Figure 112008043958539-PCT00057
5-메틸-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온으로부터 출발하여 실시예 2d 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1-클로로-5-메틸-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS: m/e 273 (MH+).
실시예 9A
6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-카르복실산
Figure 112008043958539-PCT00058
a) 6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure 112008043958539-PCT00059
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 (1.4g), 프로판-2-올 (100ml), Pd(OAc)2 (60mg), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (DPPP) (200mg), Cs2CO3(4g), N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (50ml) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (30mg) 의 혼합물을 30 psi 의 CO 하에서 고압 병에서 밀봉시키고 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 이어서 혼합물을 50℃ 에서 2 시간 동안 가열한 다음, 혼합물을 95℃ 에서 하룻밤 가열했다.
실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 여과해내버리고, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제해 0.7g 의 6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라 졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 수득했다. LC-MS: 341 (MH+)
b) 6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-카르복실산의 제조
Figure 112008043958539-PCT00060
6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.7g), 1M KOH (10ml) 및 메탄올 (30ml) 의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한 다음, 이를 농축시켰다. 잔류물을 pH =1 로 1M HCl 을 이용해 산성화시키고 0.42g 의 미정제 (crude) 6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-카르복실산을 수득했다. LC-MS: 299 (MH+).
실시예 9B
(1-클로로-7-플루오로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00061
a) 3-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-아크릴산의 제조
Figure 112008043958539-PCT00062
4-플루오로-3-메톡시-벤즈알데히드 (6.16g, 40mmol), 및 말론산 (6.24g, 60mmol) 의 피리딘 (30ml) 및 피페리딘 (1ml) 중 혼합물을 120℃ 에서 2 시간 동안 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진한 HCl 을 이용해 PH<3 로 중화시키고, 백색 고체를 수집 및 건조시켜 7.6g 의 생성물을 수득했다 (97% 수율). LC-MS: m/e 195 (M-1)
b) 3-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-프로피온산의 제조
Figure 112008043958539-PCT00063
에틸 아세테이트 및 메탄올 (1:1, 400ml) 중 3-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-아크릴산 (6.2g, 31.6mmol) 및 Pd-C (10%, 620mg) 을 Parr 장치에 배치시켰다. 수소 적절량을 녹인 후, 촉매를 여과시키고, 여과물을 진공하에서 농축시켜 6.2g 백색 고체를 수득했다 (99% 수율). LC-MS: m/e 197 (M-1)
c) 6-플루오로-5-메톡시-인단-1-온의 제조
Figure 112008043958539-PCT00064
3-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-프로피온산 (2g, 10mmol) 및 메탄술폰산 (15ml) 을 프로세스 바이알 (20ml) 에 밀봉시키고, 이를 90℃ 에서 10 분 동안 마이크로파 조사 하에서 가열시켰다. 혼합물을 아이스에 붓고, NaOH 로 중화시켰다. 고체를 수집 및 건조시켜 1.7g 의 생성물을 수득했다 (93.5% 수율). LC-MS: m/e 181 (MH+)
d) 6-플루오로-5-메톡시-인단-1,2-디온 2-옥심의 제조
Figure 112008043958539-PCT00065
6-플루오로-5-메톡시-인단-1-온 (4.8g) 의 65ml 의 MeOH 중 용액에 2.7ml 의 진한 HCl 에 이어, n-부틸니트라이트 (3.47ml) 의 용액을 실온에서 첨가하였다. 생성 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 침전물을 수집 및 건조시켜 백색 고체로서 생성물을 수득했다 (3.9g, 70% 수율). LC-MS: m/e 210 (MH+)
e) 2-시아노메틸-5-플루오로-4-메톡시-벤조산의 제조
Figure 112008043958539-PCT00066
6-플루오로-5-메톡시-인단-1,2-디온 2-옥심 (3.9g) 을 36.4ml 8% NaOH 용액에 첨가하고, 혼합물을 50℃ 로 가열시켰다. 이어서, p-톨루엔술포닐 클로라이드 (4.62g) 를 혼합물에 분할 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 80℃ 에서 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 혼합물에서 제거했다. 여과물을 진한 HCl 을 이용해 PH=3-4 로 산성화시키고, 침전물을 수집 및 건조시켜 무색 고체로서의 생성물을 수득했다 (3.5g, 90% 수율). LC-MS: m/e 208 (M-1)
f) 7-플루오로-6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-올의 제조
Figure 112008043958539-PCT00067
2-시아노메틸-5-플루오로-4-메톡시-벤조산 (1.75g), 3-아미노-5-메틸피라졸 (1.63g), 아세트산 (15ml) 을 프로세스 바이알 안에 밀봉시켰다. 혼합물을 130℃ 에서 30 분 동안 마이크로파 조사하에서 가열시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 5ml MeOH 에 용해시켰다. 생성 용액을 200ml 물에 적가했다. 1 시간 동안 교반한 후, 고체를 수집하고 건조시켜 생성물을 수득했다 (1.85g, 77% 수율). LC-MS: m/e 289 (MH+)
g) (1-클로로-7-플루오로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민의 제조
Figure 112008043958539-PCT00068
7-플루오로-6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-올 (1.9g), POCl3 (15ml) 를 프로세스 바이알 (20ml) 안에 밀봉시켰다. 혼합물을 150℃ 에서 30 분 동안 마이크로파 조사 하에서 가열시켰다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 5ml MeOH 로 처리했다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고 고체를 수집 및 건조시켜 원하는 생성물을 수득했다 (1.3g, 64% 수율). LC-MS: m/e 307 (MH+)
실시예 9C
[1-클로로-6-메톡시-7-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00069
a) 5-메톡시-6-(2-메톡시-에톡시)-인단-1-온의 제조
Figure 112008043958539-PCT00070
아세톤 (200ml) 중에 현탁된 테트라부틸-암모늄 요오다이드 (2g ,5.9mmol), 6-히드록시-5-메톡시-인단-1-온 (10.5g , 59mmol), K2CO3 (16g,118mmol) 의 혼합물에, 1-브로모-3-메톡시-프로판 (8.5ml ,88.5mmol) 을 첨가한 후, 이어서, 혼합물을 4 시간 동안 N2 하에서 가열 환류시켰다. 고체를 여과해내버리고, 아세톤 (50ml×3) 으로 세척하고, 여과물을 농축시켜 미정제 생성물을 수득해 다음 단계에 정제 없이 직접 사용했다.LC-MS: m/e 237 (MH+)
b) 5-메톡시-6-(2-메톡시-에톡시)-인단-1,2-디온 2-옥심의 제조
Figure 112008043958539-PCT00071
1-인다논 (7.5g, 31.78mmol) 의 메탄올 (100ml) 중 용액에, n-부틸-니트라이트 (4.0ml, 34.95mmol) 에 이어 진한 HCl (2.5ml) 을 첨가했다. 용액을 침전물이 형성될 시간 동안인 하룻밤 동안 실온에서 교반했다. 침전물을 수집 및 건조시켜 황색 고체로서 생성물을 수득했다 (8.0g, 95%). LC-MS: m/e 266 (MH+).
c) 2-시아노메틸-4-메톡시-5-(2-메톡시-에톡시)-벤조산의 제조
Figure 112008043958539-PCT00072
NaOH (5.15g, 129.2mmol) 의 H2O(100ml) 중 용액에, 5-메톡시-6-(2-메톡시-에톡시)-인단-1,2-디온 2-옥심 (9.0g, 34mmmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 로 가열했다. 이어서, p-톨루엔술포닐 클로라이드 (8.5g, 44.2mmol) 를 혼합물에 분할 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 15 분 동안 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, (소량) 침전물을 여과시켰다. 여과물을 진한 HCl 을 이용해 PH=3-4 으로 산성화시키고, 침전물을 수집하고 건조시켜 생성물을 수득했다 (4.0g, 44.1%). LC-MS: m/e 265 (M-1).
d) 6-메톡시-7-(2-메톡시-에톡시)-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-올의 제조
Figure 112008043958539-PCT00073
2-시아노메틸-4-메톡시-5-(2-메톡시-에톡시)-벤조산 (1.0g, 3.77mmol), 3-아미노-5-메틸피라졸 (0.73g, 7.54mmol) 의 아세트산 (10ml) 중 혼합물을 마이크로파 프로세스 바이알 (20ml) 안에 밀봉시켰다. 혼합물을 130℃ 에서 30 분 동안 마이크로파 조사 하에 가열시켰다. 아세트산을 제거한 후, 잔류물을 2ml MeOH 에 용해시켰다. 상기 용액을 100ml 물에 적가하고, 고체를 수집 및 건조시켜 생성물을 수득했다 (0.8g, 61.6%). LC-MS: m/e 345 (MH+).
e) [1-클로로-6-메톡시-7-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민의 제조
Figure 112008043958539-PCT00074
6-메톡시-7-(2-메톡시-에톡시)-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-올(1.0g,1.45mmol) 의 POCl3 (20ml) 중 혼합물을 2 마이크로파 프로세스 바이알 (20ml) 안에 밀봉시켰다. 혼합물을 160℃ 에서 30 분 동안 마이크로파 조사 하에서 가열시켰다. 과량의 용매를 제거한 후, 잔류물을 얼음물에 붓고, 2M NaOH 으로 중화시키고, EtOAc 으로 추출했다. 유기층을 농축시키고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제해 고체로서 생성물을 수득했다 (0.33g, 62.7%). LC-MS: m/e 363 (MH+).
실시예 9D
6-히드록시-5-메톡시-인단-1-온
Figure 112008043958539-PCT00075
a) 3-(4-히드록시-3-메톡시-페닐)-아크릴산의 제조
Figure 112008043958539-PCT00076
바닐린 (40g, 263mmol) 을 피리딘 (120ml) 에 용해시키고, 말론산 (41g,395mmol) 후에 피페리딘 (4ml) 을 첨가했다. 혼합물을 90℃ 에서 6 시간 동안 N2 하에서 가열했다. 피리딘을 제거한 후에, 잔류물을 물 (500ml) 에 붓고, 수성 HCl 으로 pH=3 으로 산성화시켰다. 침전물을 수집하고, 물 (150ml×3) 로 세척하고, 건조시켜 생성물을 수득했다 (47g, 91.8%). LC-MS: m/e 193 (M-1)
b) 3-(4-히드록시-3-메톡시-페닐)-프로피온산의 제조
Figure 112008043958539-PCT00077
3-(4-히드록시-3-메톡시-페닐)-아크릴산 (20g, 103mmol) 의 EtOAc (100ml) 및 MeOH (100ml) 중 용액에, 10% Pd/C (2.0g) 을 조심스럽게 첨가하고, 반응 혼합물을 Parr 장치에서 5 시간 동안 30-40 psi 의 수소 하에 진탕시킨 다음, 용액을 셀라이트 패드를 통해 통과시키고 촉매를 메탄올로 세척하고, 여과물을 농축시키고 50℃ 감압하에서 건조시켜 생성물을 수득했다 (18g, 89.16%). LC-MS: m/e 195 (M-1).
c) 6-히드록시-5-메톡시-인단-1-온의 제조
Figure 112008043958539-PCT00078
3-(4-히드록시-3-메톡시-페닐)-프로피온산 (2g×10) 을 마이크로파 프로세스 바이알 (20ml×10) 내 메탄술폰산 (10ml×10) 중에서 용해시키고, 혼합물을 90℃ 에서 10 분 동안 마이크로파 조사 하에서 가열시켰다. 혼합물을 아이스 (500g) 에 부은 다음, 20 분 동안 교반했다. 침전물을 수집 및 건조시켜 6-히드록시-5-메톡시-인단-1-온을 수득했다 (15g, 82.6%). LC-MS: m/e 179 (MH+)
실시예 9E
[1-클로로-6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00079
a) 3, 4-비스-(2-메톡시-에톡시)-벤즈알데히드의 제조
Figure 112008043958539-PCT00080
아세톤 (200ml) 중에 현탁된 3, 4-디히드록시-벤즈알데히드 (10.0g , 72.4mmol), K2CO3 (40g,289mmol), 테트라부틸-암모늄 요오다이드 (5.3g, 14.48mmol) 의 혼합물에, 1-브로모-3-메톡시-프로판 (20ml ,217.2mmol) 을 첨가한 다음, 4 시간 동안 N2 하에서 가열환류시켰다. 고체를 여과해내고, 여과물을 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용했다. LC-MS: m/e 255 (MH+)
b) 3-[3,4-비스-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-아크릴산의 제조
Figure 112008043958539-PCT00081
3, 4-비스-(2-메톡시-에톡시)-벤즈알데히드(19g,72.4mmol) 의 피리딘 (60ml) 중 용액에, 말론산(11.3g ,108.6mmol ) 후에 피페리딘 (2ml)을 첨가해, 생성 혼합물을 110℃ 에서 6 시간 동안 N2 하에서 가열했다. 대부분의 피리단을 제거한 후에, 잔류물을 물 (200ml) 에 붓고 수성 HCl 로 pH=3 으로 산성화시켰다. 침전물을 수집하고 건조시켜 생성물을 수득했다 (20g, 93.3%). LC-MS: m/e 295 (M-1)
c) 3-[3, 4-비스-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-프로피온산의 제조
Figure 112008043958539-PCT00082
3-[3,4-비스-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-아크릴산 (20g ,67.5mmol) 의 EtOAc(100ml) 및 MeOH (100ml) 중 용액에 10% Pd/C (1.5g) 을 조심스럽게 첨가한 다음, 혼합물을 Parr 장치에서 5 시간 동안 30-40 psi 의 수소 하에서 진탕시켰다. 용액을 셀라이트 패드를 통해 통과시키고, 여과물을 농축시켜 생성물을 수득했다 (15g,78.5%). LC-MS: m/e 297 (M-1)
d) 5, 6-비스-(2-메톡시-에톡시)-인단-1-온의 제조
Figure 112008043958539-PCT00083
3-[3,4-비스-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-프로피온산 (2g×5) 을 마이크로파 프로세스 바이알 (20ml×5) 에서 메탄술폰산 (10ml×5) 중에 용해시키고, 혼합물을 100℃ 에서 10 분 동안 마이크로파 조사하에서 가열했다. 반응 혼합물을 아이스 (250g) 에 붓고, 2M NaOH 으로 PH 8-9 로 중화시킨 다음, EtOAc/이소프로필 알콜로 추출했다. 유기층을 농축시켜 생성물을 수득했다 (2.68g, 28.3%). LC-MS: m/e 281 (MH+)
e) 5,6-비스-(2-메톡시-에톡시)-인단-1,2-디온 2-옥심의 제조
Figure 112008043958539-PCT00084
5, 6-비스-(2-메톡시-에톡시)-인단-1-온(2.6g, 9.28mmol) 의 메탄올 (20ml) 중 용액에, n-부틸니트라이트 (1.25ml, 10.2mmol) 후에 진한 HCl (0.8ml) 을 첨가 했다. 용액을 침전물이 형성되는 동안인 하룻밤 실온에서 교반했다. 침전물을 수집하고 건조시켜 황색 고체로서 생성물을 수득했다 (1.11g, 38.58%). LC-MS: m/e 310 (MH+).
f) 2-시아노메틸-4,5-비스-(2-메톡시-에톡시)-벤조산의 제조
Figure 112008043958539-PCT00085
NaOH (0.55g,13.64mmol) 의 H2O(10ml) 중 용액에 5, 6-비스-(2-메톡시-에톡시)-인단-1,2-디온 2-옥심(1.11g, 3.59mmmol) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 로 가열했다. 이어서, p-톨루엔술포닐 클로라이드 (0.89g, 4.66mmol) 를 혼합물에 분할 첨가한 다음, 혼합물을 80℃ 에서 15 분 동안 가열했다. 실온으로 조심스레 냉각시킨 후, 침전물 (소량) 을 여과해내고, 여과물을 진한 HCl 로 PH=3-4 으로 산성화시켰다. 침전물을 수집 및 건조시켜 생성물을 수득했다 (0.777mg, 수율 70%). LC-MS: m/e 208 (M-1).
g) 6, 7-비스-(2-메톡시-에톡시)-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-올의 제조
Figure 112008043958539-PCT00086
2-시아노메틸-4,5-비스-(2-메톡시-에톡시)-벤조산 (2g, 6.47mmol), 3-아미노-5-메틸피라졸 (1.26g, 12.9mmol) 의 아세트산(10ml) 중 혼합물을 마이크로파 프로세스 바이알 (20ml) 에 밀봉시켰다. 혼합물을 130℃ 에서 30 분 동안 마이크로파 조사하에서 가열시켰다. 아세트산을 제거한 후, 잔류물을 1ml MeOH 중에 용해시키고, 상기 용액을 20ml 물에 적가했다. 30 분 동안 교반한 후, 고체를 수집 및 건조시켜 생성물을 수득했다 (2g, 79.7%). LC-MS: m/e 389(MH+).
h) [1-클로로-6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민의 제조
Figure 112008043958539-PCT00087
6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-올 (1.8g, 4.64mmol) 의 POCl3 (15ml) 중 혼합물을 마이크로파 프로세스 바이알 (20ml) 안에 밀봉시켰다. 혼합물을 170℃ 에서 30 분 동안 마이크로파 조사 하에서 가열시켰다. 용매를 제거한 후, 아이스 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 2M NaOH 으로 중화시키고, EtOAc 으로 추출했다. 유기층을 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제해 고체로서 생성물을 수득했다 (0.7g,37.6%). LC-MS: m/e 408 (MH+).
실시예 9F
클로로-6,8-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00088
a) 3-(3,5-디메톡시-페닐)-아크릴산의 제조
Figure 112008043958539-PCT00089
3,5-디메톡시-벤즈알데히드 (9.5g, 57.17mmol) 의 피리딘 (60ml) 중 용액에, 말론산 (9g, 85.725mmol) 후에 피페리딘 (2ml) 을 첨가하고, 혼합물을 100℃ 로 가열시키고, 상기 온도에서 6 시간 동안 N2 하에서 교반했다. 이어서, 피리딘 대부분을 제거하고 잔류물을 물 (250ml) 에 붓고, 수성 HCl 로 pH=3 으로 산성화시키고, 침전물을 수집 및 건조시켜 생성물을 수득했다 (10.9g,91.8%). LC-MS: m/e 207 (M-1)
b) 3-(3,5-디메톡시-페닐)-프로피온산의 제조
Figure 112008043958539-PCT00090
3-(3,5-디메톡시-페닐)-아크릴산 (12g, 57.7mmol) 의 EtOAc (100ml) 및 MeOH (100ml) 중 용액에 조심스럽게 10% Pd/C (1.3g) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 Parr 장치에서 5 시간 동안 30-40 psi 의 수소하에서 진탕시킨 다음, 용액을 셀라이트 패드를 통해 통과시키고, 여과물을 농축시키고 50℃ 감압하에서 건조시켜 생성물을 수득했다 (11.7g,96.55%). LC-MS: m/e 209 (M-1)
c) 5,7-디메톡시-인단-1-온의 제조
Figure 112008043958539-PCT00091
3-(3, 5-디메톡시-페닐)-프로피온산 (2g×5) 을 메탄술폰산 (10ml×5) 중에 마이크로파 프로세스 바이알 (20ml×5) 에서 용해시키고, 혼합물을 90℃ 에서 10 분간 마이크로파 조사하에서 가열시켰다. 혼합물을 아이스 (250g) 에 붓고, 2M NaOH 로 PH 8-9 로 중화시키고, EtOAc 로 추출했다. 유기층을 농축시켜 생성물을 수득했다 (8.8g, 96.2%). LC-MS: m/e 193 (MH+)
d) 5,7-디메톡시-인단-1,2-디온 2-옥심의 제조
Figure 112008043958539-PCT00092
5,7-디메톡시-인단-1-온(8.7g, 45.26mmol) 의 메탄올(80ml) 중 용액에, n-부틸니트라이트(6.13ml, 49.78mmol) 후에 진한 HCl(4.4ml) 을 첨가했다. 용액을 40℃ 에서 침전물이 형성되는 동안인 1 시간 동안 교반했다. 침전물을 수집 및 건조시켜 생성물을 황색 고체로서 수득했다 (10g, 99%). LC-MS: m/e 222 (MH+).
e) 2-시아노메틸-4,6-디메톡시-벤조산의 제조
Figure 112008043958539-PCT00093
NaOH (3.4g,85mmol) 의 H2O(50ml) 중 용액에, 5,7-디메톡시-인단-1,2-디온 2-옥심 (5.0g, 22.6mmmol) 을 첨가했다. 혼합물을 50℃ 로 가열했다. 이어서, p-톨루엔술포닐 클로라이드 (5.7g,30mmol) 을 혼합물에 분할 첨가했다. 혼합물을 80℃ 에서 15 분 동안 가열했다. 조심스럽게 실온으로 냉각시킨 후, 침전물 (소량) 을 혼합물로부터 제거했다. 모액을 진한 HCl 로써 PH=3-4 로 산성화시켜, 침전물을 형성시켰다. 침전물을 수집하고 건조시켜 생성물을 수득했다 (3.5g, 70%). LC-MS: m/e 220 (M-1).
f) 6,8-디메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-올의 제조
Figure 112008043958539-PCT00094
2-시아노메틸-4,6-디메톡시-벤조산 (1.75g×3), 3-아미노-5-메틸피라졸 (1.5g×3) 의 아세트산(10ml×3) 중 혼합물을 마이크로파 프로세스 바이알 (20ml×3) 에 밀봉시켰다. 혼합물을 140℃ 에서 30 분동안 마이크로파 조사하에서 가열했다. 혼합물을 오일이 되도록 증발시키고, 그 오일을 1.5ml MeOH 에 용해시켰다. 상기 용액을 50ml 물에 적가시켰다. 1 시간 동안 교반시킨 후, 고체 를 수집하고 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제해 생성물을 수득했다(6.07g, 85%). LC-MS: m/e 301 (MH+).
g) (1-클로로-6,8-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민의 제조
Figure 112008043958539-PCT00095
6, 8-디메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-올 (0.4g, 1.33mmol) 의 POCl3 (4ml) 중 혼합물을 마이크로파 프로세스 바이알 (5ml) 에 밀봉시켰다. 혼합물을 140℃ 에서 75 분 동안 마이크로파 조사하에서 가열시켰다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 1ml MeOH 으로 처리했다. 고체를 수집하고 건조시켜 원하는 생성물을 수득했다 (0.2g, 47.28%). LC-MS: m/e 319 (MH+).
실시예 9G
1-클로로-6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-7-카르복실산 디메틸아미드
Figure 112008043958539-PCT00096
a) 트리플루오로-메탄술폰산 6-메톡시-3-옥소-인단-5-일 에스테르의 제조
Figure 112008043958539-PCT00097
6-히드록시-5-메톡시-인단-1-온 (6g, 33.7mmol), Et3N (18ml, 134.8mmol) 의 CH2Cl2 (180ml) 중 용액에, 무수 트리플루오로-메탄술폰산 (12ml, 67.4mmol) 를 0℃ 에서 첨가했다. 이어서, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 또 다른 10ml CH2Cl2 을 첨가하고, 유기층을 중탄산나트륨 포화수, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제해 (석유 에테르: 에틸 아세테이트=2:1) 생성물을 갈색 고체로서 수득했다 (7.5g, 71.8% 수율). LC-MS: m/e 311 (MH+)
b) 6-메톡시-3-옥소-인단-5-카르복실산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112008043958539-PCT00098
트리플루오로-메탄술폰산 6-메톡시-3-옥소-인단-5-일 에스테르 (7.5g, 24.2mmol), Pd(OAc)2 (480mg ,2.14mmol), Pd(PPh3)4 (240mg), DPPP (990mg) 의 메탄올 및 DMF (2:1, 150ml) 중 혼합물을 Parr 장치에 넣었다. 혼합물을 30psi 의 CO 하, 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 이를 50℃ 에서 2시간, 90℃ 에서 15 시간 가열했다. 촉매를 여과해내고, 여과물을 진공하에서 농축시켰다. 미 정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제해 황색 고체를 수득했다 (5.8g, 96% 수율). LC-MS: m/e 221 (MH+)
c) 6-메톡시-3-옥소-인단-5-카르복실산의 제조
Figure 112008043958539-PCT00099
6-메톡시-3-옥소-인단-5-카르복실산 메틸 에스테르(4g,18.18mmol) 을 LiOH.H2O (2.2g,54.5mmol) 의 THF (40ml) 및 H2O(40ml) 중 용액에 첨가한 다음, 혼합물을 가열환류시키고 1 시간 동안 교반했다. THF 를 제거한 후, 잔류물을 pH=3 으로 산성화시키고, 침전물을 수집 및 건조시켜 백색 고체를 수득했다 (3.38g, 89.8%). LC-MS: m/e 207 (MH+)
d) 6-메톡시-3-옥소-인단-5-카르복실산 디메틸아미드의 제조
Figure 112008043958539-PCT00100
디메틸아민 히드로클로라이드 (2.22g,27.24mmol) 및 트리에틸아민 (7ml,54.48mmol) 의 CH2Cl2 (30ml) 중 용액에, 6-메톡시-3-옥소-인단-5-카르복실산 (2g,9.08mmol), HOBt (2.45g,18.18mmol), EDCI (3.48g,18.18mmol) 을 0℃ 에서 순서대로 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 8% NaOH, 물 및 염수로 세척했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜 생성물 을 수득했다 (1.69g, 80% 수율). LC-MS: m/e 234 (MH+)
e) 2-히드록시이미노-6-메톡시-3-옥소-인단-5-카르복실산 디메틸아미드의 제조
Figure 112008043958539-PCT00101
6-메톡시-3-옥소-인단-5-카르복실산 디메틸아미드 (2.56g, 10.97mmol) 의 메탄올(40ml) 및 디옥산 (40ml) 중 용액에, n-부틸니트라이트(1.48ml, 12.067mmol) 후에 진한 HCl(1ml) 을 첨가했다. 용액을 실온에서 침전물이 형성되는 시간 동안 하룻밤 교반했다. 침전물을 수집하고 건조시켜 황색 고체를 수득했다 (2.8g, 97%). LC-MS: m/e 263 (MH+).
f) 6-시아노메틸-4-메톡시-N,N-디메틸-이소프탈람산의 제조
Figure 112008043958539-PCT00102
NaOH (1.6g,40.54mmol) 의 H2O(30ml) 중 용액에 2-히드록시이미노-6-메톡시-3-옥소-인단-5-카르복실산 디메틸아미드 (2.8g, 10.67mmmol) 을 첨가했다. 혼합물을 50℃ 에서 가열했다. 이어서, p-톨루엔술포닐 클로라이드 (5.7g,30mmol) 를 혼합물에 분할 첨가했다. 혼합물을 80℃ 에서 15 분 동안 가열했다. 실온으로 조심스럽게 냉각시킨 후, 침전물 (소량)을 혼합물로부터 제 거했다. 모액을 진한 HCl 으로써 PH=3-4 로 산성화시키고, 침전물을 수집 및 건조시켜 생성물을 수득했다 (2.5g, 89.28%). LC-MS: m/e 261 (M-1).
g) 1-히드록시-6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-7-카르복실산 디메틸아미드의 제조
Figure 112008043958539-PCT00103
6-시아노메틸-4-메톡시-N,N-디메틸-이소프탈람산 (2.0g, 7.6mmol), 3-아미노-5-메틸피라졸 (1.5g, 15.44mmol), 아세트산 (10ml) 의 혼합물을 마이크로파 프로세스 바이알 (20ml) 안에 밀봉시켰다. 혼합물을 130℃ 에서 30 분 동안 마이크로파 조사하에서 가열시켰다. 아세트산을 제거한 후, 잔류물을 1.5ml MeOH 중에 용해시키고, 상기 용액을 30ml 물에 적가했다. 1 시간 동안 교반시킨 후, 고체를 수집하고 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제해 생성물을 수득했다 (2.2g,85%). LC-MS: m/e 342 (MH+).
h) 1-클로로-6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-7-카르복실산 디메틸아미드의 제조
Figure 112008043958539-PCT00104
1-히드록시-6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-7-카르복 실산 디메틸아미드 (0.1g, 0.29mmol) 의 POCl3 (4ml) 중 혼합물을 마이크로파 프로세스 바이알 (5ml) 중에 밀봉시켰다. 혼합물을 130℃ 에서 30 분 동안 마이크로파 조사하에서 가열시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 1ml MeOH 로 처리했다. 30 분 동안 실온에서 교반시킨 후, 고체를 수집하고 건조시켜 원하는 생성물을 수득했다 (0.072g, 70%). LC-MS: m/e 360 (MH+).
실시예 9H
1-클로로-6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-7-카르보니트릴
Figure 112008043958539-PCT00105
a) 6-메톡시-3-옥소-인단-5-카르복실산 아미드의 제조
Figure 112008043958539-PCT00106
6-메톡시-3-옥소-인단-5-카르복실산 메틸 에스테르 (7g,31.82mmol) 를 NH3.H2O (150ml) 중에 현탁시키고, 혼합물을 40℃ 로 가열시키고, 침전물이 형성되는 시간 동안인 2 시간 동안 교반했다. 침전물을 수집하고 건조시켜 생성물을 백색 고체로서 수득했다 (5.2g, 80% 수율). LC-MS: m/e 206(MH+)
b) 2-히드록시이미노-6-메톡시-3-옥소-인단-5-카르복실산 아미드의 제조
Figure 112008043958539-PCT00107
6-메톡시-3-옥소-인단-5-카르복실산 아미드 (3g, 14.6mmol) 의 메탄올(50ml) 중 용액에, n-부틸니트라이트(1.8ml, 16.06mmol) 후 진한 HCl(1.2ml) 을 첨가했다. 용액을 침전물이 형성될 시간 동안 하룻밤 실온에서 교반했다. 침전물을 수집하고 건조시켜 황색 고체로서 생성물을 수득했다 (2.78g, 81.37%). LC-MS: m/e 235(MH+).
c) 6-시아노메틸-4-메톡시-이소프탈람산의 제조
Figure 112008043958539-PCT00108
NaOH (0.97g,19.2mmol) 의 H2O(20ml) 중 용액에 2-히드록시이미노-6-메톡시-3-옥소-인단-5-카르복실산 아미드 (1.5g, 6.4mmmol) 를 첨가했다. 혼합물을 50℃ 로 가열시켰다. 이어서, p-톨루엔술포닐 클로라이드 (1.6g,8.32mmol) 을 혼합물에 분할 첨가했다. 혼합물을 80℃ 에서 15 분 동안 가열했다. 조심스럽게 실온으로 냉각시킨 후, 침전물 (소량) 을 혼합물에서 제거했다. 모액을 진한 HCl 로써 PH=3-4 으로 산성화시키고, 침전물을 수집 및 건조시켜 생성물을 고체로서 수득했다 (1.33g, 89%). LC-MS: m/e 233 (M-1).
d) 1-히드록시-6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-7-카르복실산 아미드의 제조
Figure 112008043958539-PCT00109
6-시아노메틸-4-메톡시-이소프탈람산 (0.5g, 2.34mmol), 3-아미노-5-메틸피라졸 (0.45g, 4.68mmol), 아세트산 (10ml) 의 혼합물을 마이크로파 프로세스 바이알 (20ml) 안에 밀봉시켰다. 혼합물을 130℃ 에서 30 분 동안 마이크로파 조사 하에서 가열시켰다. 아세트산 제거 후, 잔류물을 1.5ml MeOH 에 용해시켰다. 상기 용액을 30ml 물에 적가시키고, 형성된 고체를 수집시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제해 생성물을 수득했다 (0.63g, 86%). LC-MS: m/e 314 (MH+).
e) 1-클로로-6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-7-카르보니트릴의 제조
Figure 112008043958539-PCT00110
1-히드록시-6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-7-카르복실산 아미드 (0.4g,1.28mmol) 의 POCl3 (10ml) 중 혼합물을 마이크로파 프로세스 바이알 (20ml) 안에 밀봉시켰다. 혼합물을 130℃ 에서 30 분 동안 마이크로파 조사 하에서 가열시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 아이스 물에 붓고, 침 전물을 수집해 제조용 HPLC 로 정제해 생성물을 수득했다 (0.28g, 70%). LC-MS: m/e 314 (MH+).
최종 생성물의 합성
실시예 10
[1-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00111
NaH (155mg) 을 4-메톡시-페놀 (500mg) 의 디메틸 에테르 (DME) (2ml) 중 용액에 첨가하고, 1 시간 동안 교반했다. (1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 (100mg) 을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 150℃ 에서 30 분 동안 마이크로파 조사하에서 가열했다. 반응 혼합물을 아세트산으로 pH =7 로 산성화시키고, 제조용 LC-MS 로 정제해 [1-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 (30mg) 을 수득했다. LC-MS: m/e 347(MH+). 1H NMR(CDCl3): δ 2.18(s, 3H), δ 3.85(s, 3H), δ 5.64(s, 1H), δ 6.78(s, 1H), δ 6.87(s, 1H), δ 7.02(m, 2H), δ 7.21(m, 3H), δ 7.31(m, 1H), δ 7.54(d, 2H), δ 8.27(d, 1H).
실시예 11
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-페녹시-이소퀴놀린-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00112
페놀 및 (1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발하여 실시예 10 에서 기술한 바와 유사한 절차로, (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-페녹시-이소퀴놀린-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS: m/e 317 (MH+). 1H NMR(DMSO): δ 2.12(s, 3H), δ 5.56(s, 1H), δ 7.22(s, 1H), δ 7.32(m, 5H), δ 7.51(m, 2H), δ 7.65(m, 2H), δ 8.15(d, 1H), δ 9.05(s, 1H).
실시예 12
(1-벤질옥시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00113
페닐-메탄올 및 (1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 으로부터 출발해 실시예 10 에서 기술한 바와 유사한 절차로 (1-벤질옥시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS: m/e 331 (MH+).
실시예 13
[1-(4-플루오로-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00114
4-플루오로-페놀 및 (1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에서 기술한 바와 유사한 절차로 [1-(4-플루오로-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 335(MH+).
실시예 14
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-p-톨릴옥시-이소퀴놀린-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00115
4-메틸-페놀 및 (1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발하여 실시예 10 에서 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-p-톨릴옥시-이소퀴놀린-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 331(MH+).
실시예 15
4-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일옥시]-벤조니트릴
Figure 112008043958539-PCT00116
4-히드록시-벤조니트릴 및 (1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발하여 실시예 10 에서 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 4-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일옥시]-벤조니트릴을 수득했다. LC-MS m/e 342(MH+).
실시예 16
[1-(4-클로로-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00117
4-클로로-페놀 및 (1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발하여, 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(4-클로로-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 352(MH+).
실시예 17
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-m-톨릴옥시-이소퀴놀린-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00118
3-메틸-페놀 및 (1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발하여 실시예 10 에서 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-m-톨릴옥시-이소퀴놀린-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 331(MH+).
실시예 18
[1-(3-플루오로-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00119
3-플루오로-페놀 및 (1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발하여 실시예 10 에서 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(3-플루오로-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 335(MH+).
실시예 19
[1-(3-클로로-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00120
3-클로로-페놀 및 (1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해, 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(3-클로로-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 352(MH+).
실시예 20
[1-(3-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00121
3-메톡시-페놀 및 (1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(3-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 347(MH+).
실시예 21
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-o-톨릴옥시-이소퀴놀린-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00122
2-메틸-페놀 및 (1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (5-메틸-1H-피라 졸-3-일)-(1-o-톨릴옥시-이소퀴놀린-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 331(MH+).
실시예 22
[1-(2-플루오로-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00123
2-플루오로-페놀 및 (1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에서 기술한 절차와 유사한 절차를 이용해 [1-(2-플루오로-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 335(MH+).
실시예 23
[1-(2-클로로-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00124
2-클로로-페놀 및 (1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아 민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(2-클로로-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 352(MH+).
실시예 24
[1-(2-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00125
2-메톡시-페놀 및 (1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(2-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 347(MH+).
실시예 25
(1-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00126
메탄올 및 (1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 255 (MH+).
실시예 26
(1-이소부톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00127
3-메틸-부탄-1-올 및 (1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1-이소부톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 297(MH+).
실시예 27
{1-[2-(2-에톡시-에톡시)-에톡시]-이소퀴놀린-3-일}-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00128
2-(2-에톡시-에톡시)-에탄올 및 (1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 {1-[2-(2-에톡시-에톡시)-에톡시]-이소퀴놀린-3-일}-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 357(MH+).
실시예 28
3-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일옥시]-벤조니트릴
Figure 112008043958539-PCT00129
3-히드록시-벤조니트릴 및 (1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 3-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일옥시]-벤조니트릴을 수득했다. LC-MS m/e 342(MH+).
실시예 29
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-[1-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-아민
Figure 112008043958539-PCT00130
3-트리플루오로메틸-페놀 및 (1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-[1-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-아민을 수득했다. LC-MS m/e 385(MH+).
실시예 30
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-[1-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-아민
Figure 112008043958539-PCT00131
2-모르폴린-4-일-에탄올 및 (1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (5-메 틸-1H-피라졸-3-일)-[1-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-아민을 수득했다. LC-MS m/e 354(MH+).
실시예 31
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-[1-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-아민
Figure 112008043958539-PCT00132
2-피페리딘-1-일-에탄올 및 (1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-[1-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-아민을 수득했다. LC-MS m/e 352(MH+).
실시예 32
(1-이소프로폭시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00133
프로판-2-올, (1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1-이소프로폭시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 283(MH+).
실시예 33
(1-시클로헥실옥시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00134
시클로헥사놀 및 (1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1-시클로헥실옥시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 323(MH+).
실시예 34
[6-메톡시-1-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00135
4-메톡시-페놀 및 (1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [6-메톡시-1-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 377(MH+).
실시예 35
(6-메톡시-1-페녹시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00136
페놀 및 (1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (6-메톡시-1-페녹시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 337(MH+).
실시예 36
(1-벤질옥시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00137
페닐-메탄올, (1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발하여 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1-벤질옥시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 361(MH+).
실시예 37
[1-(4-플루오로-페녹시)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00138
4-플루오로-페놀 및 (1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해, 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(4-플루오로-페녹시)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 을 수득했다. LC-MS m/e 365(MH+).
실시예 38
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-p-톨릴옥시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00139
4-메틸-페놀 및 (1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-p-톨릴옥시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 361(MH+).
실시예 39
4-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-메톡시-이소퀴놀린-1-일옥시]-벤조니트릴
Figure 112008043958539-PCT00140
4-히드록시-벤조니트릴 및 (1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸- 1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해, 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 4-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-메톡시-이소퀴놀린-1-일옥시]-벤조니트릴을 수득했다. LC-MS m/e 372(MH+).
실시예 40
[1-(4-클로로-페녹시)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00141
4-클로로-페놀 및 (1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(4-클로로-페녹시)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 382(MH+).
실시예 41
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-m-톨릴옥시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00142
3-메틸-페놀 및 (1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-m-톨릴옥시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 361(MH+).
실시예 42
[1-(3-플루오로-페녹시)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00143
3-플루오로-페놀 및 (1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해, 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(3-플루오로-페녹시)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 을 수득했다. LC-MS m/e 365(MH+).
실시예 43
[1-(3-클로로-페녹시)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00144
3-클로로-페놀 및 (1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(3-클로로-페녹시)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 382(MH+).
실시예 44
[1-(3-메톡시-페녹시)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00145
3-메톡시-페놀 및 (1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(3-메톡시-페녹시)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 377(MH+).
실시예 45
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-o-톨릴옥시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00146
2-메틸-페놀 및 (1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-o-톨릴옥시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 361(MH+).
실시예 46
[1-(2-플루오로-페녹시)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00147
2-플루오로-페놀 및 (1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(2-플루오로-페녹시)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 365(MH+).
실시예 47
[1-(2-클로로-페녹시)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00148
2-클로로-페놀 및 (1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(2-클로로-페녹시)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 382(MH+).
실시예 48
[6-메톡시-1-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00149
2-피페리딘-1-일-에탄올 및 (1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [6-메톡시-1-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸- 3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 382(MH+).
실시예 49
(1-메톡시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00150
메탄올 및 (1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1-메톡시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 285(MH+).
실시예 50
(1-이소부톡시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00151
3-메틸-부탄-1-올 및 (1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1-이소부톡시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했 다. LC-MS m/e 327(MH+).
실시예 51
{1-[2-(2-에톡시-에톡시)-에톡시]-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일}-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00152
2-(2-에톡시-에톡시)-에탄올 및 (1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발하여 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 {1-[2-(2-에톡시-에톡시)-에톡시]-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일}-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 387(MH+).
실시예 52
[1-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00153
4-메톡시-페놀 및 (1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민으로부 터 출발해 실시예 10 에서 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 333(MH+).
실시예 53
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-[1-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-아민
Figure 112008043958539-PCT00154
2-모르폴린-4-일-에탄올 및 (1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발하여, 실시예 10 에 기술한 절차와 유사한 절차를 이용해 (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-[1-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-아민을 수득했다. LC-MS m/e 384(MH+).
실시예 54
(1-이소프로폭시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00155
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 프로판-2-올로부터 출발하여 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1-이소프로폭시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 269(MH+).
실시예 55
3-[6-메톡시-3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일옥시]-벤조니트릴
Figure 112008043958539-PCT00156
3-히드록시-벤조니트릴 및 (1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에서 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 3-[6-메톡시-3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일옥시]-벤조니트릴을 수득했다. LC-MS m/e 358(MH+).
실시예 56
(1-이소프로폭시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00157
프로판-2-올 및 (1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1-이소프로폭시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 313(MH+).
실시예 57
(1-시클로헥실옥시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00158
시클로헥사놀 및 (1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1-시클로헥실옥시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했 다. LC-MS m/e 353(MH+).
실시예 58
N-{4-[6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일옥시]-페닐}-아세트아미드
Figure 112008043958539-PCT00159
N-(4-히드록시-페닐)-아세트아미드 및 (1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 N-{4-[6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일옥시]-페닐}-아세트아미드를 수득했다. LC-MS m/e 404(MH+).
실시예 59
N-{4-[-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일옥시]-페닐}-아세트아미드
Figure 112008043958539-PCT00160
N-(4-히드록시-페닐)-아세트아미드 및 (1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 N-{4-[-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일옥시]-페닐}-아세트아미드를 수득했다. LC-MS m/e 374(MH+).
실시예 60
N-{4-[5-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일옥시]-페닐}-아세트아미드
Figure 112008043958539-PCT00161
N-(4-히드록시-페닐)-아세트아미드 및 (1-클로로-5-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발하여 실시예 10 에 기술한 바와 유 사한 절차를 이용해 N-{4-[5-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일옥시]-페닐}-아세트아미드를 수득했다. LC-MS m/e 404(MH+).
실시예 61
N-{4-[7-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일옥시]-페닐}-아세트아미드
Figure 112008043958539-PCT00162
N-(4-히드록시-페닐)-아세트아미드 및 (1-클로로-7-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발하여 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 N-{4-[7-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일옥시]-페닐}-아세트아미드를 수득했다. LC-MS m/e 404(MH+).
실시예 62
(1-이소프로폭시-5-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00163
프로판-2-올 및 (1-클로로-5-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발하여 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1-이소프로폭시-5-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 313(MH+).
실시예 63
(1-메톡시-5-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00164
메탄올 및 (1-클로로-5-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발하여 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1-메톡시-5-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 285(MH+).
실시예 64
[5-메톡시-1-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00165
4-메톡시-페놀 및 (1-클로로-5-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [5-메톡시-1-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 377(MH+).
실시예 65
(5-메톡시-1-페녹시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00166
페놀 및 (1-클로로-5-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (5-메톡시-1-페녹시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 337(MH+).
실시예 66
[1-(4-플루오로-페녹시)-5-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00167
4-플루오로-페놀 및 (1-클로로-5-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발하여 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(4-플루오로-페녹시)-5-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 365(MH+).
실시예 67
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-p-톨릴옥시-5-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00168
4-메틸-페놀 및 (1-클로로-5-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-p-톨릴옥시-5-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 361(MH+).
실시예 68
4-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-5-메톡시-이소퀴놀린-1-일옥시]-벤조니트릴
Figure 112008043958539-PCT00169
4-히드록시-벤조니트릴 및 (1-클로로-5-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸- 1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 4-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-5-메톡시-이소퀴놀린-1-일옥시]-벤조니트릴을 수득했다. LC-MS m/e 372(MH+).
실시예 69
[1-(4-클로로-페녹시)-5-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00170
4-클로로-페놀 및 (1-클로로-5-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(4-클로로-페녹시)-5-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 382(MH+).
실시예 70
1-이소프로폭시-7-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00171
프로판-2-올 및 (1-클로로-7-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1-이소프로폭시-7-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 313(MH+).
실시예 71
(1-메톡시-7-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00172
메탄올, (1-클로로-7-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1-메톡시-7-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 285(MH+).
실시예 72
[7-메톡시-1-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00173
4-메톡시-페놀 및 (1-클로로-7-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [7-메톡시-1-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 377(MH+).
실시예 73
(7-메톡시-1-페녹시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00174
페놀 및 (1-클로로-7-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아 민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (7-메톡시-1-페녹시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 337(MH+).
실시예 74
[1-(4-플루오로-페녹시)-7-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00175
4-플루오로-페놀 및 (1-클로로-7-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(4-플루오로-페녹시)-7-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 365(MH+).
실시예 75
N-{4-[6-메톡시-3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일옥시]-페닐}-아세트아미드
Figure 112008043958539-PCT00176
N-(4-히드록시-페닐)-아세트아미드 및 (1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-( 1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 N-{4-[6-메톡시-3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일옥시]-페닐}-아세트아미드를 수득했다. LC-MS m/e 390(MH+).
실시예 76
4-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-7-메톡시-이소퀴놀린-1-일옥시]-벤조니트릴
Figure 112008043958539-PCT00177
4-히드록시-벤조니트릴 및 (1-클로로-7-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이 용해 4-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-7-메톡시-이소퀴놀린-1-일옥시]-벤조니트릴을 수득했다. LC-MS m/e 372(MH+).
실시예 77
[1-(4-클로로-페녹시)-7-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00178
4-클로로-페놀 및 (1-클로로-7-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발하여 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(4-클로로-페녹시)-7-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 381(MH+).
실시예 78
(1-메톡시-5-메틸-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00179
메탄올 및 (1-클로로-5-메틸-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1-메톡시-5-메틸-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 271(MH+).
실시예 79
[5-메틸-1-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00180
4-메톡시-페놀 및 (1-클로로-5-메틸-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [5-메틸-1-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 361(MH+).
실시예 80
(5-메틸-1-페녹시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00181
페놀 및 (1-클로로-5-메틸-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (5-메틸-1-페녹시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 321(MH+).
실시예 81
[1-(4-플루오로-페녹시)-5-메틸-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00182
4-플루오로-페놀 및 (1-클로로-5-메틸-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1- (4-플루오로-페녹시)-5-메틸-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 349(MH+).
실시예 82
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-p-톨릴옥시-5-메틸-이소퀴놀린-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00183
4-메틸-페놀 및 (1-클로로-5-메틸-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-p-톨릴옥시-5-메틸-이소퀴놀린-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 345(MH+).
실시예 83
[1-(4-클로로-페녹시)-5-메틸-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00184
4-클로로-페놀 및 (1-클로로-5-메틸-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(4-클로로-페녹시)-5-메틸-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 366(MH+).
실시예 84
(1-이소프로폭시-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00185
프로판-2-올 및 (1-클로로-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1-이소프로폭시-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 343(MH+).
실시예 85
(1-메톡시-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00186
메탄올 및 (1-클로로-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1-메톡시-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 315(MH+).
실시예 86
(6,7-디메톡시-1-페녹시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00187
페놀 및 (1-클로로-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (6,7-디 메톡시-1-페녹시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 367(MH+).
실시예 87
[1-(4-플루오로-페녹시)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00188
4-플루오로-페놀 및 (1-클로로-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(4-플루오로-페녹시)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 395(MH+).
실시예 88
N-{4-[3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일옥시]-페닐}-아세트아미드
Figure 112008043958539-PCT00189
N-(4-히드록시-페닐)-아세트아미드 및 (1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 N-{4-[3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일옥시]-페닐}-아세트아미드를 수득했다. LC-MS m/e 360(MH+).
실시예 89
(1-에톡시-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00190
에탄올 및 (1-클로로-5,6-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1-에톡시-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC- MS m/e 329(MH+).
실시예 90
N-{4-[6,7-디메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일옥시]-페닐}-아세트아미드
Figure 112008043958539-PCT00191
N-(4-히드록시-페닐)-아세트아미드 및 (1-클로로-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 N-{4-[6,7-디메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일옥시]-페닐}-아세트아미드를 수득했다. LC-MS m/e 434(MH+).
실시예 91
(1-이소프로폭시-5,6-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00192
프로판-2-올 및 (1-클로로-5,6-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1-이소프로폭시-5,6-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 343(MH+).
실시예 92
(1-메톡시-5,6-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00193
메탄올 및 (1-클로로-5,6-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1-메톡시-5,6-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 315(MH+).
실시예 93
(5,6-디메톡시-1-페녹시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00194
페놀 및 (1-클로로-5,6-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (5,6-디메톡시-1-페녹시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 367(MH+).
실시예 94
[1-(4-플루오로-페녹시)-5,6-디메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00195
4-플루오로-페놀 및 (1-클로로-5,6-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용 해 [1-(4-플루오로-페녹시)-5,6-디메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 395(MH+).
실시예 95
4-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-5,6-메톡시-이소퀴놀린-1-일옥시]-벤조니트릴
Figure 112008043958539-PCT00196
4-히드록시-벤조니트릴 및 (1-클로로-5,6-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 4-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-5,6-디메톡시-이소퀴놀린-1-일옥시]-벤조니트릴을 수득했다. LC-MS m/e 402(MH+).
실시예 96
[1-(4-클로로-페녹시)-5,6-디메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
4-클로로-페놀 및 (1-클로로-5,6-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(4-클로로-페녹시)-5,6-디메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 411(MH+).
실시예 97
N-{4-[5,6-디메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일옥시]-페닐}-아세트아미드
Figure 112008043958539-PCT00198
N-(4-히드록시-페닐)-아세트아미드 및 (1-클로로-5,6-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유 사한 절차를 이용해 N-{4-[5,6-디메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일옥시]-페닐}-아세트아미드를 수득했다. LC-MS m/e 434(MH+).
실시예 98
(1-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00199
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 메탄올로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 241(MH+).
실시예 99
(1-이소부톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00200
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 2-메틸-프로판-1-올로부터 출발해 실시예 10 에서 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1-이소부톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 283(MH+).
실시예 100
(1H-피라졸-3-일)-(1-m-톨릴옥시-이소퀴놀린-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00201
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 3-메틸-페놀로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1H-피라졸-3-일)-(1-m-톨릴옥시-이소퀴놀린-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 317(MH+).
실시예 101
(1H-피라졸-3-일)-(1-p-톨릴옥시-이소퀴놀린-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00202
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 4-메틸-페놀로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1H-피라졸-3-일)-(1-p-톨릴옥시-이소퀴놀린-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 317(MH+).
실시예 102
(1H-피라졸-3-일)-(1-o-톨릴옥시-이소퀴놀린-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00203
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 2-메틸-페놀로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1H-피라졸-3-일)-(1-o-톨릴옥시-이소퀴놀린-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 317(MH+).
실시예 103
[1-(3-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00204
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 3-메톡시-페놀로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(3-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 333(MH+).
실시예 104
[1-(2-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00205
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 2-메톡시-페놀로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(2-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 333(MH+).
실시예 105
[1-(2-플루오로-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00206
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 2-플루오로-페놀로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(2-플루오로-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 321(MH+).
실시예 106
[1-(3-플루오로-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00207
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 3-플루오로-페놀로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(3-플루오로-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 321(MH+).
실시예 107
3-[3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일옥시]-벤조니트릴
Figure 112008043958539-PCT00208
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 3-시아노-페놀로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 3-[3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일옥시]-벤조니트릴을 수득했다. LC-MS m/e 328(MH+).
실시예 108
4-[3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일옥시]-벤조니트릴
Figure 112008043958539-PCT00209
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 4-시아노-페놀로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 4-[3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일옥시]-벤조니트릴을 수득했다. LC-MS m/e 328(MH+).
실시예 109
(1-벤질옥시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00210
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 페닐 메탄올로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1-벤질옥시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 317(MH+).
실시예 110
{1-[2-(2-에톡시-에톡시)-에톡시]-이소퀴놀린-3-일}-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00211
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 2-(2-에톡시-에톡시)-에탄올로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 {1-[2-(2-에톡시-에톡시)-에톡시]-이소퀴놀린-3-일}-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 343(MH+).
실시예 111
[1-(4-클로로-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00212
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 4-클로로-페놀로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(4-클로로-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 337(MH+).
실시예 112
[1-(3-클로로-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00213
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 3-클로로-페놀로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(3-클로로-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 337(MH+).
실시예 113
[1-(2-클로로-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00214
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 2-클로로-페놀로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(2-클로로-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 337(MH+).
실시예 114
(1-페녹시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00215
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 페놀로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1-페녹시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 303(MH+).
실시예 115
[1-(4-플루오로-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00216
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 4-플루오로-페놀로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(4-플루오로-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 321(MH+).
실시예 116
(1-이소부톡시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00217
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 2-메틸-프로판-1-올로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1-이소부톡시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 313(MH+).
실시예 117
(1-시클로펜틸옥시-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00218
(1-클로로-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 시클로펜탄올로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1-시클로펜틸옥시-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수 득했다. LC-MS m/e 369(MH+).
실시예 118
(6-메톡시-1-페녹시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00219
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 페놀로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (6-메톡시-1-페녹시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 333(MH+).
실시예 119
(1-벤질옥시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00220
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 페닐-메탄올로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1-벤질옥시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 347(MH+).
실시예 120
[1-(4-플루오로-페녹시)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00221
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 4-플루오로-페놀로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(4-플루오로-페녹시)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 351(MH+).
실시예 121
[1-(3-플루오로-페녹시)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00222
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 3-플루오로-페놀로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(3-플루오로-페녹시)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 351(MH+).
실시예 122
[1-(2-플루오로-페녹시)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00223
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 2-플루오로-페놀로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(2-플루오로-페녹시)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 351(MH+).
실시예 123
(6-메톡시-1-p-톨릴옥시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00224
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 4-메틸-페 놀로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (6-메톡시-1-p-톨릴옥시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 347(MH+).
실시예 124
(6-메톡시-1-m-톨릴옥시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00225
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 3-메틸-페놀로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (6-메톡시-1-m-톨릴옥시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 347(MH+).
실시예 125
(1-시클로부톡시-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00226
(1-클로로-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 시클로부탄올로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1-시클로부톡시-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 355(MH+).
실시예 126
[6-메톡시-1-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00227
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 2-메톡시-페놀로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [6-메톡시-1-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 363(MH+).
실시예 127
[6-메톡시-1-(3-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00228
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 3-메톡시-페놀로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [6-메톡시-1-(3-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 363(MH+).
실시예 128
[1-(4-클로로-페녹시)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00229
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 4-클로로-페놀로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(4-클로로-페녹시)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 367(MH+).
실시예 129
[1-(3-클로로-페녹시)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00230
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 3-클로로-페놀로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(3-클로로-페녹시)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 367(MH+).
실시예 130
(1-이소프로폭시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00231
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 프로판-2-올로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1-이소프로폭시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 299(MH+).
실시예 131
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-페닐-이소퀴놀린-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00232
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 (100mg), 페닐보론산 (84mg), Na2CO3 (145mg), 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0) (40mg), N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (1ml) 및 물(1ml) 의 혼합물을 180℃ 에서 30 분 동안 마이크로파 조사 하에서 가열했다. 반응을 마친 후, 반응 혼합물을 제조용 LC-MS 로 정제해 (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-페닐-이소퀴놀린-3-일)-아민 (40mg) 을 수득했다. LC-MS m/e 301(MH+). +). 1H NMR(CDCl3): δ 2.23(s, 3H), δ 5.86(s, 1H), δ 7.22(m, 1H), δ 7.40(m, 1H), δ 7.55(m, 5H), δ 7.70(m,4H), δ 7.90(d, 1H).
실시예 132
[1-(4-플루오로-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00233
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 4-플루오로-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에서 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(4-플루오로-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 319(MH+). 1H NMR(CDCl3): δ 2.26(s, 3H), δ 5.89(s, 1H), δ 7.25(m, 3H), δ 7.32(br, 1H), δ 7.55(m, 1H), δ 7.65(s,1H), δ 7.70(m, 4H), δ 7.87(d,1H),.
실시예 133
(6-메톡시-1-피리딘-4-일-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00234
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 4-피리디닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에서 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (6-메톡시-1-피리딘-4-일-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 318(MH+).
실시예 134
(6-메톡시-1-피리딘-3-일-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00235
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 3-피리디닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에서 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (6-메톡시-1-피리딘-3-일-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 318(MH+).
실시예 135
[6-메톡시-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00236
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [6-메톡시-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 321(MH+).
실시예 136
4-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-벤조니트릴
Figure 112008043958539-PCT00237
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 4-시아노-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 4-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-벤조니트릴을 수득했다. LC-MS m/e 326(MH+).
실시예 137
[1-(4-메톡시-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00238
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 4-메톡시-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에서 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(4-메톡시-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 331(MH+).
실시예 138
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-아민
Figure 112008043958539-PCT00239
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 4-트리플루오로메틸-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-아민을 수득했다. LC-MS m/e 369(MH+).
실시예 139
[1-(4-메틸-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00240
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 4-플루오로-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(4-플루오로-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 315(MH+).
실시예 140
[1-(4-클로로-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00241
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 4-클로로-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(4-클로로-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 335(MH+).
실시예 141
[1-(3-클로로-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00242
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 3-클로로-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(3-클로로-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 335(MH+).
실시예 142
[1-(3-플루오로-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00243
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 3-플루오로-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(3-플루오로-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 319(MH+).
실시예 143
3-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-벤조니트릴
Figure 112008043958539-PCT00244
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 3-시아노-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 3-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-벤조니트릴을 수득했다. LC-MS m/e 326(MH+).
실시예 144
[1-(3-메톡시-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00245
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 3-메톡시-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(3- 메톡시-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 331(MH+).
실시예 145
[1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00246
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 3-트리플루오로메틸-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 369(MH+).
실시예 146
[1-(3-메틸-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00247
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 3-메틸-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(3-메틸-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 315(MH+).
실시예 147
1-{3-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-페닐}-에타논
Figure 112008043958539-PCT00248
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 3-아세틸-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 1-{3- [3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-페닐}-에타논을 수득했다. LC-MS m/e 343(MH+).
실시예 148
1-{4-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-페닐}-에타논
Figure 112008043958539-PCT00249
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 4-아세틸-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 1-{4-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-페닐}-에타논을 수득했다. LC-MS m/e 343(MH+).
실시예 149
[1-(2-플루오로-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00250
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 2-플루오로-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(2-플루오로-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 319(MH+).
실시예 150
[1-(2-메톡시-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00251
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 2-메톡시-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(2-메톡시-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 331(MH+).
실시예 151
[1-(2,4-디플루오로-페닐)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00252
(1-클로로-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 2,4-디플루오로-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(2,4-디플루오로-페닐)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 397(MH+).
실시예 152
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-나프탈렌-2-일-이소퀴놀린-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00253
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 나프탈렌-2-보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-나프탈렌-2-일-이소퀴놀린-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 351(MH+).
실시예 153
[1-(4-tert-부틸-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00254
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 4-tert-부틸- 페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(4-tert-부틸-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 357(MH+).
실시예 154
[1-(2,4-디플루오로-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00255
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 2,4-디플루오로-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(2,4-디플루오로-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 337(MH+).
실시예 155
[1-(3,4-디플루오로-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00256
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 3,4-디플루오로-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(3,4-디플루오로-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 337(MH+).
실시예 156
[1-(3,4-디메톡시-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00257
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 3,4-디메톡시-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1- (3,4-디메톡시-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 361(MH+).
실시예 157
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-[1-(4-메틸-티오펜-3-일)-이소퀴놀린-3-일]-아민
Figure 112008043958539-PCT00258
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 4-메틸-티오펜-3-보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-[1-(4-메틸-티오펜-3-일)-이소퀴놀린-3-일]-아민을 수득했다. LC-MS m/e 321(MH+).
실시예 158
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-티오펜-3-일-이소퀴놀린-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00259
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 티오펜-3-보 론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-티오펜-3-일-이소퀴놀린-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 307(MH+).
실시예 159
(1-벤조[b]티오펜-3-일-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00260
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 벤조[b]티오펜-3-보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1-벤조[b]티오펜-3-일-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 357(MH+).
실시예 160
N-{4-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-페닐}-아세트아미드
Figure 112008043958539-PCT00261
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 4-아세틸아미노-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 N-{4-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-페닐}-아세트아미드를 수득했다. LC-MS m/e 358(MH+).
실시예 161
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-피리딘-3-일-이소퀴놀린-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00262
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 3-피리딘-보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-피리딘-3-일-이소퀴놀린-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 302(MH+).
실시예 162
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-피리딘-4-일-이소퀴놀린-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00263
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 4-피리딘-보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-피리딘-4-일-이소퀴놀린-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 302(MH+).
실시예 163
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-[1-(1H-피라졸-4-일)-이소퀴놀린-3-일]-아민
Figure 112008043958539-PCT00264
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 1H-피라졸-4-보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (5-메틸- 1H-피라졸-3-일)-[1-(1H-피라졸-4-일)-이소퀴놀린-3-일]-아민을 수득했다. LC-MS m/e 291(MH+).
실시예 164
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-[1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이소퀴놀린-3-일]-아민
Figure 112008043958539-PCT00265
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 N-메틸-피라졸-4-보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-[1-(1H-피라졸-4-일)-이소퀴놀린-3-일]-아민을 수득했다. LC-MS m/e 305(MH+).
실시예 165
(6-메톡시-1-페닐-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00266
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (6-메톡시-1-페닐-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 331(MH+).
실시예 166
[1-(4-플루오로-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00267
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 4- 플루오로-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(4-플루오로-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 349(MH+).
실시예 167
4-[6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-벤조니트릴
Figure 112008043958539-PCT00268
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 4-시아노-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 절차와 유사한 절차를 이용해 4-[6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-벤조니트릴을 수득했다. LC-MS m/e 356(MH+).
실시예 168
[1-(4-에톡시-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00269
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 4-에톡시-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(4-에톡시-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 375(MH+).
실시예 169
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-아민
Figure 112008043958539-PCT00270
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 4- 트리플루오로메틸-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-아민을 수득했다. LC-MS m/e 399(MH+).
실시예 170
[1-(4-메틸-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00271
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 4-플루오로-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(4-플루오로-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 345(MH+).
실시예 171
[1-(4-클로로-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00272
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 4-클로로-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(4-클로로-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 365(MH+).
실시예 172
[1-(3-클로로-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00273
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 3-클로로-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용 해 [1-(3-클로로-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 365(MH+).
실시예 173
[1-(3-플루오로-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00274
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 3-플루오로-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(3-플루오로-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 349(MH+).
실시예 174
3-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-메톡시-이소퀴놀린-1-일]-벤조니트릴
Figure 112008043958539-PCT00275
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 3-시아노-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 3-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-메톡시-이소퀴놀린-1-일]-벤조니트릴을 수득했다. LC-MS m/e 356(MH+).
실시예 175
[1-(3-메톡시-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00276
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 3- 메톡시-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(3-메톡시-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 361(MH+).
실시예 176
[1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00277
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 3-트리플루오로메틸-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 399(MH+).
실시예 177
[1-(3-메틸-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00278
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 3-메틸-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(3-메틸-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 345(MH+).
실시예 178
1-{3-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-메톡시-이소퀴놀린-1-일]-페닐}-에타논
Figure 112008043958539-PCT00279
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 3- 아세틸-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 1-{3-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-메톡시-이소퀴놀린-1-일]-페닐}-에타논을 수득했다. LC-MS m/e 373(MH+).
실시예 179
1-{4-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-메톡시-이소퀴놀린-1-일]-페닐}-에타논
Figure 112008043958539-PCT00280
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 4-아세틸-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 1-{4-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-메톡시-이소퀴놀린-1-일]-페닐}-에타논을 수득했다. LC-MS m/e 373(MH+).
실시예 180
[1-(2-플루오로-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00281
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 2-플루오로-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(2-플루오로-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 349(MH+).
실시예 181
[1-(2-메톡시-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00282
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 2-메톡시-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(2-메톡시-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 을 수득했다. LC-MS m/e 361(MH+).
실시예 182
[6-메톡시-1-(1H-피라졸-4-일)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00283
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [6-메톡시-1-(1H-피라졸-4-일)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 307(MH+).
실시예 183
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-나프탈렌-2-일-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00284
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 나 프탈렌-2-보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-나프탈렌-2-일-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 381(MH+).
실시예 184
[1-(4-tert-부틸-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00285
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 4-tert-부틸-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(4-tert-부틸-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 387(MH+).
실시예 185
[1-(2,4-디플루오로-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00286
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 2,4-디플루오로-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(2,4-디플루오로-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 367(MH+).
실시예 186
[1-(3,4-디플루오로-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00287
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 3,4-디플루오로-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절 차를 이용해 [1-(3,4-디플루오로-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 367(MH+).
실시예 187
[1-(3,4-디메톡시-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00288
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 3,4-디메톡시-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(3,4-디메톡시-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 391(MH+).
실시예 188
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-[1-(4-메틸-티오펜-3-일)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-아민
Figure 112008043958539-PCT00289
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 4-메틸-티오펜-3-보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-[1-(4-메틸-티오펜-3-일)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-아민을 수득했다. LC-MS m/e 351(MH+).
실시예 189
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-티오펜-3-일-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00290
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 티오펜-3-보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-티오펜-3-일-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 337(MH+).
실시예 190
(1-벤조[b]티오펜-3-일-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00291
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 벤조[b]티오펜-3-보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1-벤조[b]티오펜-3-일-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 387(MH+).
실시예 191
N-{4-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-메톡시-이소퀴놀린-1-일]-페닐}-아세트아미드
Figure 112008043958539-PCT00292
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 4-아세틸아미노-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 N-{4-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-메톡시-이소퀴놀린-1-일]-페닐}-아세트아미드를 수득했다. LC-MS m/e 388(MH+).
실시예 192
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-피리딘-3-일-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00293
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 3-피리딘-보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-피리딘-3-일-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-아민을 수득 했다. LC-MS m/e 332(MH+).
실시예 193
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-피리딘-4-일-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00294
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 4-피리딘-보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-피리딘-4-일-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 332(MH+).
실시예 194
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-[1-(1H-피라졸-4-일)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-아민
Figure 112008043958539-PCT00295
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 1H-피라졸-4-보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-[1-(1H-피라졸-4-일)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-아민을 수득했다. LC-MS m/e 221(MH+).
실시예 195
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-[1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-아민
Figure 112008043958539-PCT00296
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 N-메틸-피라졸-4-보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-[1-(1H-피라졸-4-일)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-아민을 수득했다. LC-MS m/e 335(MH+).
실시예 196
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-[1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-아민
Figure 112008043958539-PCT00297
(1-클로로-5-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 N-메틸-피라졸-4-보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-[1-(1H-피라졸-4-일)-5-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-아민을 수득했다. LC-MS m/e 335(MH+)
실시예 197
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-피리딘-3-일-5-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00298
(1-클로로-5-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 3-피리딘-보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-피리딘-3-일-5-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 332(MH+).
실시예 198
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-티오펜-3-일-5-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00299
(1-클로로-5-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 티오펜-3-보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-티오펜-3-일-5-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 337(MH+).
실시예 199
[1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00300
(1-클로로-5-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 2- 플루오로-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 349(MH+).
실시예 200
[1-(3-메톡시-페닐)-5-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00301
(1-클로로-5-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 3-메톡시-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(3-메톡시-페닐)-5-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 361(MH+).
실시예 201
3-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-5-메톡시-이소퀴놀린-1-일]-벤조니트릴
Figure 112008043958539-PCT00302
(1-클로로-5-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 3-시아노-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 3-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-5-메톡시-이소퀴놀린-1-일]-벤조니트릴을 수득했다 LC-MS m/e 356(MH+).
실시예 202
(5-메톡시-1-페닐-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00303
(1-클로로-5-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (5-메 톡시-1-페닐-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 331(MH+).
실시예 203
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-[1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-아민
Figure 112008043958539-PCT00304
(1-클로로-7-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 N-메틸-피라졸-4-보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-[1-(1H-피라졸-4-일)-7-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-아민을 수득했다. LC-MS m/e 335(MH+)
실시예 204
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-피리딘-3-일-7-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00305
(1-클로로-7-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 3-피리딘-보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-피리딘-3-일-7-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 332(MH+).
실시예 205
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-티오펜-3-일-7-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00306
(1-클로로-7-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 티오펜-3-보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-티오펜-3-일-7-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-아민을 수득 했다. LC-MS m/e 337(MH+).
실시예 206
[1-(2-플루오로-페닐)-7-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00307
(1-클로로-7-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 2-플루오로-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(2-플루오로-페닐)-7-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 349(MH+).
실시예 207
[1-(3-메톡시-페닐)-7-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00308
(1-클로로-7-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 3-메톡시-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(3-메톡시-페닐)-7-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 361(MH+).
실시예 208
3-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-7-메톡시-이소퀴놀린-1-일]-벤조니트릴
Figure 112008043958539-PCT00309
(1-클로로-7-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 3-시아노-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 3-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-7-메톡시-이소퀴놀린-1-일]-벤조니트릴을 수득했다. LC-MS m/e 356(MH+).
실시예 209
(7-메톡시-1-페닐-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00310
(1-클로로-7-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (7-메톡시-1-페닐-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 331(MH+).
실시예 210
[1-(2,4-디플루오로-페닐)-5-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00311
(1-클로로-5-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 2,4-디플루오로-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(2,4-디플루오로-페닐)-5-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 367(MH+).
실시예 211
[1-(2,4-디플루오로-페닐)-7-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00312
(1-클로로-7-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 2,4-디플루오로-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절 차를 이용해 [1-(2,4-디플루오로-페닐)-7-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 367(MH+).
실시예 212
[1-(2-플루오로-페닐)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00313
(1-클로로-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 2-플루오로-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(2-플루오로-페닐)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 379(MH+)
실시예 213
[1-(3-메톡시-페닐)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00314
(1-클로로-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 3-메톡시-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(3-메톡시-페닐)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 391(MH+).
실시예 214
(6,7-디메톡시-1-페닐-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00315
(1-클로로-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (6,7-디메톡시-1-페닐-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 361(MH+).
실시예 215
[1-(2-플루오로-페닐)-5,6-디메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00316
(1-클로로-5,6-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 2-플루오로-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(2-플루오로-페닐)-5,6-디메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 379(MH+)
실시예 216
[1-(3-메톡시-페닐)-5,6-디메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00317
(1-클로로-5,6-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 3-메톡시-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(3-메톡시-페닐)-5,6-디메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 391(MH+).
실시예 217
(5,6-디메톡시-1-페닐-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00318
(1-클로로-5,6-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (5,6-디메톡시-1-페닐-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했 다. LC-MS m/e 361(MH+).
실시예 218
(1-페닐-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00319
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1-페닐-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 287(MH+).
실시예 219
[1-(2-메톡시-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00320
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 2-메톡시-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(2-메톡시-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 317(MH+).
실시예 220
(1H-피라졸-3-일)-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-아민
Figure 112008043958539-PCT00321
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 4-트리플루오로메틸-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1H-피라졸-3-일)-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-아민을 수득했다. LC-MS m/e 355(MH+).
실시예 221
[1-(3-플루오로-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00322
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 3-플루오로-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(3-플루오 로-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 305(MH+).
실시예 222
3-[3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-벤조산 에틸 에스테르
Figure 112008043958539-PCT00323
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 3-에톡시카르보닐-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 3-[3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-벤조산 에틸 에스테르를 수득했다. LC-MS m/e 359(MH+).
실시예 223
[1-(4-플루오로-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00324
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 4-플루오로-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(4-플루오로-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 305(MH+).
실시예 224
[1-(3-메톡시-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00325
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 3-메톡시-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(3-메톡시-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 317(MH+).
실시예 225
4-[3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-벤조산
Figure 112008043958539-PCT00326
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 4-에톡시카르보닐-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 4-[3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-벤조산을 수득했다. LC-MS m/e 331(MH+).
실시예 226
[1-(2-플루오로-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00327
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 2-플루오로-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(2-플루오 로-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 305(MH+).
실시예 227
[1-(3,4-디플루오로-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00328
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 3,4-디플루오로-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(3,4-디플루오로-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 323(MH+).
실시예 228
[1-(2,4-디플루오로-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00329
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 2,4-디플루오로-페닐 보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(2,4-디플루오로-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 323(MH+).
실시예 229
(1H-피라졸-3-일)-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-아민
Figure 112008043958539-PCT00330
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 4-트리플루오로메틸-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1H-피라졸-3-일)-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-아민을 수득했다. LC-MS m/e 355(MH+).
실시예 230
(1-나프탈렌-2-일-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00331
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 2-나프탈렌보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1-나프탈렌-2-일-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 337(MH+).
실시예 231
3-[3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-벤조니트릴
Figure 112008043958539-PCT00332
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 3-시아노-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 3-[3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-벤조니트릴을 수득했다. LC-MS m/e 312(MH+).
실시예 232
(1H-피라졸-3-일)-(1-p-톨릴-이소퀴놀린-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00333
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 p-톨릴보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1H-피라졸-3-일)-(1-p-톨릴-이소퀴놀린-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 301(MH+).
실시예 233
(1H-피라졸-3-일)-(1-m-톨릴-이소퀴놀린-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00334
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 m-톨릴보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1H-피라졸-3-일)-(1-m-톨릴-이소퀴놀린-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 301(MH+).
실시예 234
[1-(4-tert-부틸-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00335
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 4-tert-부틸페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(4-tert-부틸-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 343(MH+).
실시예 235
1-{4-[3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-페닐}-에타논
Figure 112008043958539-PCT00336
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 4-아세틸-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 1-{4-[3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-페닐}-에타논을 수득했다. LC-MS m/e 329(MH+).
실시예 236
1-{3-[3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-페닐}-에타논
Figure 112008043958539-PCT00337
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 3-아세틸-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 1-{3-[3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-페닐}-에타논을 수득했다. LC-MS m/e 329(MH+).
실시예 237
[1-(4-메틸-티오펜-3-일)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00338
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 4-메틸-3-티오펜보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(4-메틸-티오펜-3-일)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 307(MH+).
실시예 238
[1-(4-클로로-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00339
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 4-클로로-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(4-클로로-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 321(MH+).
실시예 239
[1-(3,4-디메톡시-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00340
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 3,4-디메톡시-페닐보 론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(3,4-디메톡시-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 347(MH+).
실시예 240
(1-벤조[b]티오펜-3-일-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00341
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 티아나프텐-3-보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1-벤조[b]티오펜-3-일-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 343(MH+).
실시예 241
(1H-피라졸-3-일)-(1-티오펜-3-일-이소퀴놀린-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00342
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 3-티오펜 보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1H-피라졸-3-일)-(1-티오펜-3-일-이소퀴놀린-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 293(MH+).
실시예 242
[1-(4-에톡시-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00343
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 4-에톡시-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(4-에톡시-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 331(MH+).
실시예 243
4-[3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-벤조니트릴
Figure 112008043958539-PCT00344
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 4-시아노-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 4-[3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-벤조니트릴을 수득했다. LC-MS m/e 312(MH+).
실시예 244
N-{4-[3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-페닐}-아세트아미드
Figure 112008043958539-PCT00345
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 4-아세트아미드-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 N-{4-[3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-페닐}-아세트아미드를 수득했다. LC-MS m/e 344(MH+).
실시예 245
(1H-피라졸-3-일)-[1-(1H-피라졸-4-일)-이소퀴놀린-3-일]-아민
Figure 112008043958539-PCT00346
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1H-피라졸-3-일)-[1-(1H-피라졸-4-일)-이소퀴놀린-3-일]-아민을 수득했다. LC-MS m/e 277(MH+).
실시예 246
[1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00347
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 1-메틸-4-(4,4,5,5- 테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 291(MH+).
실시예 247
(1H-피라졸-3-일)-(1-피리딘-3-일-이소퀴놀린-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00348
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 3-피리디닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1H-피라졸-3-일)-(1-피리딘-3-일-이소퀴놀린-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 288(MH+).
실시예 248
(1H-피라졸-3-일)-(1-피리딘-4-일-이소퀴놀린-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00349
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 4-피리디닐보론산으 로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 ((1H-피라졸-3-일)-(1-피리딘-4-일-이소퀴놀린-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 288(MH+).
실시예 249
(6-메톡시-1-페닐-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00350
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (6-메톡시-1-페닐-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 317(MH+).
실시예 250
[1-(4-플루오로-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00351
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 4-플루오로-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1- (4-플루오로-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 335(MH+).
실시예 251
1-{3-[6-메톡시-3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-페닐}-에타논
Figure 112008043958539-PCT00352
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 3-아세틸-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 1-{3-[6-메톡시-3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-페닐}-에타논을 수득했다. LC-MS m/e 359(MH+).
실시예 252
1-{4-[6-메톡시-3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-페닐}-에타논
Figure 112008043958539-PCT00353
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 4-아세틸-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 1-{4-[6-메톡시-3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-페닐}-에타논을 수득했다. LC-MS m/e 359(MH+).
실시예 253
[1-(2-플루오로-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00354
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 2-플루오로-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(2-플루오로-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 335(MH+).
실시예 254
[6-메톡시-1-(3-메톡시-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00355
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 3-메톡시-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [6-메톡시-1-(3-메톡시-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 347(MH+).
실시예 255
[6-메톡시-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00356
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 4-트리플루오로메틸-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이 용해 [6-메톡시-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 385(MH+).
실시예 256
[1-(4-클로로-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00357
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 4-클로로-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(4-클로로-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 351(MH+).
실시예 257
4-[6-메톡시-3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-벤조니트릴
Figure 112008043958539-PCT00358
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 3-시아노 페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 3-[6-메톡시-3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-벤조니트릴을 수득했다. LC-MS m/e 342(MH+).
실시예 258
[6-메톡시-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00359
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 3-트리플루오로메틸-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [6-메톡시-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 385(MH+).
실시예 259
[1-(2,4-디플루오로-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00360
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 2,4-디플루오로-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(2,4-디플루오로-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 353(MH+).
실시예 260
[1-(3,4-디플루오로-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00361
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 3,4-디플루오로-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(3,4-디플루오로-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수 득했다. LC-MS m/e 353(MH+).
실시예 261
[1-(3,5-디플루오로-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00362
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 3,5-디플루오로-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(3,5-디플루오로-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 353(MH+).
실시예 262
[6-메톡시-1-(2-메톡시-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00363
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 2-메톡시- 페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [6-메톡시-1-(2-메톡시-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 347(MH+).
실시예 263
(6-메톡시-1-p-톨릴-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00364
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 p-톨릴보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (6-메톡시-1-p-톨릴-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 331(MH+).
실시예 264
[1-(3-플루오로-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00365
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 3-플루오로-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(3-플루오로-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 335(MH+).
실시예 265
(6-메톡시-1-나프탈렌-2-일-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00366
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 2-나프탈렌보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (6-메톡시-1-나프탈렌-2-일-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 367(MH+).
실시예 266
[1-(4-에톡시-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00367
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 4-에톡시-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(4-에톡시-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 361(MH+).
실시예 267
(6-메톡시-1-m-톨릴-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00368
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 m-톨릴보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (6-메톡시-1-m-톨릴-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 331(MH+).
실시예 268
[1-(3,4-디메톡시-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00369
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 3,4-디메톡시-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(3,4-디메톡시-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 377(MH+).
실시예 269
N-{4-[6-메톡시-3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-페닐}-아세트아미드
Figure 112008043958539-PCT00370
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 4-아세트아미드-페닐보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 N-{4-[6-메톡시-3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-페닐}-아세트아미드를 수득했다. LC-MS m/e 373(MH+).
실시예 270
(6-메톡시-1-티오펜-3-일-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00371
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 3-티오펜 보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (6-메톡시-1-티오펜-3-일-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 323(MH+).
실시예 271
[6-메톡시-1-(4-메틸-티오펜-3-일)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00372
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 4-메틸-3- 티오펜보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [6-메톡시-1-(4-메틸-티오펜-3-일)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 337(MH+).
실시예 272
(1-벤조[b]티오펜-3-일-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00373
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 티아나프텐-3-보론산으로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1-벤조[b]티오펜-3-일-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 373(MH+).
실시예 273
4-[6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일아미노]-벤조니트릴
Figure 112008043958539-PCT00374
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 (100mg), 4-아미노-벤조니트릴 (85mg), Cs2CO3 (376mg), 2,2’-비스(디페닐포스피노)-1’1-비나프틸 (BINAP) (44mg), Pd(OAc)2 (8mg), 1,4-디옥산 (2ml), N-메틸-피롤리돈 (NMP) (0.2ml) 을 마이크로파 병에 넣었다. 혼합물을 150℃ 에서 30 분 동안 마이크로파 조사 하에서 가열하고, 제조용 LC-MS 로 정제해 4-[6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일아미노]-벤조니트릴을 수득했다. LC-MS m/e 371 (MH+). 1H NMR(DMSO): δ 2.26(s, 3H), δ 3.86(s, 3H), δ 5.75(s, 1H), δ 6.52(m, 1H), δ 6.79(d, 1H), δ 7.12(s, 1H), δ 7.65(d, 2H), δ 8.20(m, 3H), δ 8.65(s,1H), δ 9.30(s, 1H), δ 11.75(s,1H).
실시예 274
4-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일아미노]-벤조니트릴
Figure 112008043958539-PCT00375
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 4-아미노-벤조니트릴로부터 출발해 실시예 273 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 4-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일아미노]-벤조니트릴을 수득했다. LC-MS m/e 341(MH+). 1H NMR(DMSO): δ 2.26(s, 3H), δ 5.82(s, 1H), δ 6.52(m, 1H), δ 7.25(t, 1H), δ 7.35(br, 1H), δ 7.55(m, 2H), δ 7.71(d, 2H), δ 8.22(d,2H), δ 8.32(d, 1H), δ 8.79(s, 1H),δ 9.47(s,1H), δ 11.75(s, 1H).
실시예 275
N1-(4-브로모-페닐)-6-메톡시-N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-이소퀴놀린-1,3-디아민
Figure 112008043958539-PCT00376
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 4-브로모-페닐아민으로부터 출발해 실시예 273 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 N1-(4-브로모-페닐)-6-메톡시-N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-이소퀴놀린-1,3-디아민을 수득했다. LC-MS m/e 424(MH+).
실시예 276
N1-(4-클로로-페닐)-6-메톡시-N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-이소퀴놀린-1,3-디아민
Figure 112008043958539-PCT00377
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 4-클로로-페닐아민으로부터 출발해 실시예 273 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 N1-(4-클로로-페닐)-6-메톡시-N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-이소퀴놀린-1,3-디아민을 수득했다. LC-MS m/e 381(MH+).
실시예 277
N1-(4-플루오로-페닐)-6-메톡시-N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-이소퀴놀린-1,3-디아민
Figure 112008043958539-PCT00378
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 4-플루오로-페닐아민으로부터 출발해 실시예 273 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 N1-(4-플루오로-페닐)-6-메톡시-N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-이소퀴놀린-1,3-디아민을 수득했다. LC-MS m/e 364(MH+).
실시예 278
4-[6,7-디메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일아미노]-벤조니트릴
Figure 112008043958539-PCT00379
(1-클로로-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 4-아미노-벤조니트릴로부터 출발해 실시예 273 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 4-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-1-일아미노]-벤조니트릴을 수득했다. LC-MS m/e 401(MH+).
실시예 279
4-[5,6-디메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일아미노]-벤조니트릴
Figure 112008043958539-PCT00380
(1-클로로-5,6-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 4-아미노-벤조니트릴로부터 출발해 실시예 273 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용 해 4-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-5,6-디메톡시-이소퀴놀린-1-일아미노]-벤조니트릴을 수득했다. LC-MS m/e 401(MH+).
실시예 280
N1-(4-부톡시-페닐)-N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-이소퀴놀린-1,3-디아민
Figure 112008043958539-PCT00381
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 4-부톡시-페닐아민으로부터 출발해 실시예 273 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 N1-(4-부톡시-페닐)-N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-이소퀴놀린-1,3-디아민을 수득했다. LC-MS m/e 388(MH+).
실시예 281
N1-(4-부톡시-페닐)-6-메톡시-N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-이소퀴놀린-1,3-디아민
Figure 112008043958539-PCT00382
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 4-부톡시-페닐아민으로부터 출발해 실시예 273 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 N1-(4-부톡시-페닐)-6-메톡시-N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-이소퀴놀린-1,3-디아민을 수득했다. LC-MS m/e 418 (MH+).
실시예 282
N1-(4-부톡시-페닐)-N3-(1H-피라졸-3-일)-이소퀴놀린-1,3-디아민
Figure 112008043958539-PCT00383
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 4-부톡시-페 닐아민으로부터 출발해 실시예 273 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 N1-(4-부톡시-페닐)-N3-(1H-피라졸-3-일)-이소퀴놀린-1,3-디아민을 수득했다. LC-MS m/e 374(MH+).
실시예 283
N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N1-피리딘-4-일-이소퀴놀린-1,3-디아민
Figure 112008043958539-PCT00384
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 피리딘-4-일아민으로부터 출발해 실시예 273 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N1-피리딘-4-일-이소퀴놀린-1,3-디아민을 수득했다. LC-MS m/e 317(MH+).
실시예 284
N1-(3,4-디메톡시-페닐)-N3-(1H-피라졸-3-일)-이소퀴놀린-1,3-디아민
Figure 112008043958539-PCT00385
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 3,4-디메톡시-페닐아민으로부터 출발해 실시예 273 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 N1-(3,4-디메톡시-페닐)-N3-(1H-피라졸-3-일)-이소퀴놀린-1,3-디아민을 수득했다. LC-MS m/e 362(MH+).
실시예 285
N1-(3,5-디메톡시-페닐)-N3-(1H-피라졸-3-일)-이소퀴놀린-1,3-디아민
Figure 112008043958539-PCT00386
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 3,5-디메톡시-페닐아 민으로부터 출발해 실시예 273 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 N1-(3,5-디메톡시-페닐)-N3-(1H-피라졸-3-일)-이소퀴놀린-1,3-디아민을 수득했다. LC-MS m/e 362(MH+).
실시예 286
N1-(3-에틸-페닐)-N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-이소퀴놀린-1,3-디아민
Figure 112008043958539-PCT00387
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 3-에틸-페닐아민으로부터 출발해 실시예 273 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 N1-(3-에틸-페닐)-N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-이소퀴놀린-1,3-디아민을 수득했다. LC-MS m/e 344(MH+).
실시예 287
N1-(3-에틸-페닐)-6-메톡시-N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-이소퀴놀린-1,3-디아민
Figure 112008043958539-PCT00388
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 3-에틸-페닐아민으로부터 출발해 실시예 273 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 N1-(3-에틸-페닐)-6-메톡시-N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-이소퀴놀린-1,3-디아민을 수득했다. LC-MS m/e 374(MH+).
실시예 288
6-메톡시-N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N1-피리딘-4-일-이소퀴놀린-1,3-디아민
Figure 112008043958539-PCT00389
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 피리딘-4-일아민으로부터 출발해 실시예 273 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 6-메톡시-N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N1-피리딘-4-일-이소퀴놀린-1,3-디아민을 수득했다. LC-MS m/e 347(MH+).
실시예 289
N3-(1H-피라졸-3-일)-N1-피리딘-4-일-이소퀴놀린-1,3-디아민
Figure 112008043958539-PCT00390
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 피리딘-4-일아민으로부터 출발해 실시예 273 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 N3-(1H-피라졸-3-일)-N1-피리딘-4-일-이소퀴놀린-1,3-디아민을 수득했다. LC-MS m/e 303(MH+).
실시예 290
6-메톡시-N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N1-피리딘-2-일-이소퀴놀린-1,3-디아민
Figure 112008043958539-PCT00391
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 피리딘-2-일아민으로부터 출발해 실시예 273 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 6-메톡시-N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N1-피리딘-2-일-이소퀴놀린-1,3-디아민을 수득했다. LC-MS m/e 347(MH+).
실시예 291
N3-(1H-피라졸-3-일)-N1-피리딘-2-일-이소퀴놀린-1,3-디아민
Figure 112008043958539-PCT00392
(1-클로로이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 피리딘-2-일아민으로부터 출발해 실시예 273 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 N3-(1H-피라졸-3-일)-N1-피리딘-2-일-이소퀴놀린-1,3-디아민을 수득했다. LC-MS m/e 303(MH+).
실시예 292
N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N1-피리딘-3-일-이소퀴놀린-1,3-디아민
Figure 112008043958539-PCT00393
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 피리딘-3-일아민으로부터 출발해 실시예 273 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N1-피리딘-3-일-이소퀴놀린-1,3-디아민을 수득했다. LC-MS m/e 317(MH+).
실시예 293
6-메톡시-N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N1-피리딘-3-일-이소퀴놀린-1,3-디아민
Figure 112008043958539-PCT00394
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 피리딘-3-일아민으로부터 출발해 실시예 273 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 6-메톡시-N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N1-피리딘-3-일-이소퀴놀린-1,3-디아민을 수득했다. LC-MS m/e 347(MH+).
실시예 294
N1-(3-클로로-페닐)-N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-이소퀴놀린-1,3-디아민
Figure 112008043958539-PCT00395
(1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 3-클로로-페닐아민으로부터 출발해 실시예 273 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 N1-(3-클로로-페닐)-N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-이소퀴놀린-1,3-디아민을 수득했다. LC-MS m/e 350(MH+).
실시예 295
N1-(3-클로로-페닐)-6-메톡시-N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-이소퀴놀린-1,3-디아민
Figure 112008043958539-PCT00396
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 3-클로로-페닐아민으로부터 출발해 실시예 273 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 N1-(3-클로로-페닐)-6-메톡시-N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-이소퀴놀린-1,3-디아민을 수득했다. LC-MS m/e 380(MH+).
실시예 296
N1-(3-에틸-페닐)-6-메톡시-N3-(1H-피라졸-3-일)-이소퀴놀린-1,3-디아민
Figure 112008043958539-PCT00397
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민 및 3-에틸-페닐아민으로부터 출발해 실시예 273 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 N1-(3-에틸-페닐)-6-메톡시-N3-(1H-피라졸-3-일)-이소퀴놀린-1,3-디아민을 수득했다. LC-MS m/e 360(MH+).
실시예 297
4-[5-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일아미노]-벤조니트릴
Figure 112008043958539-PCT00398
(1-클로로-5-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 4-아미노-벤조니트릴로부터 출발해 실시예 273 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 4-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-5-메톡시-이소퀴놀린-1-일아미노]-벤조니트릴을 수득했다. LC-MS m/e 371(MH+).
실시예 298
4-[7-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일아미노]-벤조니트릴
Figure 112008043958539-PCT00399
(1-클로로-7-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 4-아미노-벤조니트릴로부터 출발해 실시예 273 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 4-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-7-메톡시-이소퀴놀린-1-일아미노]-벤조니트릴을 수득했다. LC-MS m/e 371(MH+).
실시예 299
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-[6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-1-페닐-이소퀴놀린-3-일]-아민
Figure 112008043958539-PCT00400
a) 3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-페닐-이소퀴놀린-6-올의 제조
Figure 112008043958539-PCT00401
(6-메톡시-1-페닐-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 (100mg), 40% 수성 HBr (1ml), 아세트산 (2ml) 의 혼합물을 180℃ 에서 30 분 동안 마이크로파 조사 하에서 가열하였다. 반응 종료 후, 혼합물을 오일이 되도록 감압하에서 증발시키고 50ml 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기층을 수성 NaHCO3 으로 세척하고 증발시켜 70mg 의 미정제 3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-페닐-이소퀴놀린-6-올을 수득했다. LC-MS m/e 317(MH+).
b) (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-[6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-1-페닐-이소퀴놀린-3-일]-아민의 제조
Figure 112008043958539-PCT00402
NaH (9mg) 을 1ml 의 디메틸 에테르 (DME) 중 상기 미정제 생성물 3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-페닐-이소퀴놀린-6-올 (70mg) 에 첨가해 용액 A 를 수득 했다. NaH (9mg) 을 1ml 의 DME 중 N-(2-클로로에틸)-모르폴린 히드로클로라이드 (41mg) 에 첨가해 용액 B 를 수득했다. 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 이들 두 용액을 혼합하고, 150℃ 에서 30 분 동안 마이크로파 조사하에서 가열했다. 혼합물을 제조용 LC-MS 에 보내어 10mg 의 (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-[6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-1-페닐-이소퀴놀린-3-일]-아민을 고체로서 생성했다. LC-MS m/e 430(MH+). 1H NMR(DMSO): δ 2.20(s, 3H), δ 2.520(m, 4H), δ 2.76(t, 2H), δ 3.63(m, 4H), δ 4.20(t, 2H), δ 5.85(s, 1H), δ 6.78(d, 1H), δ 7.00(d, 1H), δ 7.47(m, 5H), δ 7.60(m,4H).
실시예 300
[1-(3-메톡시-페닐)-6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00403
a) 1-브로모-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-올의 제조
Figure 112008043958539-PCT00404
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 (1g), 40% 수성 HBr (15ml), 아세트산 (50ml) 의 혼합물을 120℃ 에서 8 시간 동안 가열했다. 반응 종료 후, 혼합물을 증발시켜 오일로 되게 하고 20ml 의 에틸 아세테이트로 희석했다. 유기층을 수성 NaHCO3 으로 세척하고, 증발시켜 450mg 의 미정제 1-브로모-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-올을 감압으로써 수득했다. LC-MS m/e 319(MH+).
b) 1-(3-메톡시-페닐)-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-올의 제조
Figure 112008043958539-PCT00405
1-브로모-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-올 (300mg), 3-메톡시-페닐보론산 (318mg), Na2CO3 (400mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (100mg), N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (2ml) 및 물 (2ml) 의 혼합물을 180℃ 에서 30 분 동안 마이크로파 조사하에서 가열했다. 반응 종료 후, 혼합물을 제조용 LC-MS 로 보내어 1-(3-메톡시-페닐)-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-올 (180mg) 을 고체로서 생성했다. LC-MS m/e 347(MH+).
c) [1-(3-메톡시-페닐)-6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민의 제조
Figure 112008043958539-PCT00406
NaH (20mg) 을 실온에서 교반한 DME (2ml) 중 1-(3-메톡시-페닐)-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-올 (180mg) 에 첨가해 용액 A 를 수득했다. NaH (20mg) 을 실온에서 교반한 DME (1ml) 중 N-(2-클로르에틸)-모르폴린 히드로클로라이드 (96mg) 에 첨가해 용액 B 를 수득했다. 이들 두 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반하고 혼합했다. 혼합물을 150℃ 에서 30 분 동안 마이크로파 조사하에서 가열한 다음 혼합물을 제조용 LC-MS 로 보내 18mg 의 [1-(3-메톡시-페닐)-6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 제조했다. LC-MS m/e 460(MH+). 1H NMR(DMSO): δ 2.26(s, 3H), δ 2.70(m, 4H), δ 3.05(t, 2H), δ 3.75(m, 4H), δ 3.90(s, 3H), δ 4.30(t, 2H), δ 6.00(s, 1H), δ 6.90(d, 1H), δ 7.15(m, 2H), δ 7.20(m,2H), δ 7.35(s, 1H), δ 7.45(t, 3H), δ 7.80(d, 2H), δ 8.32(br, 1H).
실시예 301
[1-(2,4-디플루오로-페닐)-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-모르폴린-4-일-메타논
Figure 112008043958539-PCT00407
a) 1-(2,4-디플루오로-페닐)-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-올의 제조
Figure 112008043958539-PCT00408
[1-(2,4-디플루오로-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민(1.0g) 의 10mL 아세트산 중 용액에 브롬화수소산 (1mL, 40%) 을 첨가했다. 혼합물을 180℃ 에서 30 분 동안 마이크로파 조사하에서 가열했다. 냉 각 후, 대부분의 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 100mL 의 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨으로 세척했다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜 오일 (0.92g) 을 수득하고, 이를 다음 반응에 추가 정제 없이 사용했다. (LC-MS m/e 353 MH+)
b) 1-(2,4-디플루오로-페닐)-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-올 트리플루오로메탄술포네이트의 제조
Figure 112008043958539-PCT00409
5mL 의 디클로로메탄 중 무수 트리플루오로메탄술폰산 (204.4mg) 를 1-(2,4-디플루오로-페닐)-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-올(170mg, 0.48mmol) 및 트리에틸아민(145.4mg) 의 20mL 의 디클로로메탄 중 혼합물에 주사기로 0℃ 에서 첨가했다. 용액을 실온에서 밤 새 교반하고, 디클로로메탄 (20mL) 로 희석했다. 유기층을 10% 염산, 중탄산나트륨, 포화 염화나트륨으로 세척하고, 증발시켜 다음 반응에서 추가 정제 없이 사용되는 오일을 수득했다.
c) [1-(2,4-디플루오로-페닐)-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-모르폴린-4-일-메타논의 제조
Figure 112008043958539-PCT00410
0.5-2.0mL 프로세스 바이알에 1-(2,4-디플루오로-페닐)-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일 트리플루오로메탄술포네이트 (24.3mg), Pd(OAc)2(2mg), Mo(CO)6(13.2mg), 모르폴린(13.0mg), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센 (DBU) (22.9mg), 및 건조 테트라히드로푸란 (THF) (1mL) 을 충전시켰다. 바이알을 즉시 공기 하에 캐핑 (capping) 하고, 150℃ 에서 15 분 동안 마이크로파 조사하에서 가열했다. 냉각 후, 반응 혼합물을 단 (short) 실리카 겔 컬럼을 통해 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 제조용-HPLC 로 보내 5mg 의 [1-(2,4-디플루오로-페닐)-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-모르폴린-4-일-메타논을 황색 고체로서 수득했다. LC-MS m/e 450 MH+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) 7.74(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.66(m, 1H), 7.54(m, 1H), 7.24(m, 1H), 7.10(t, 1H), 7.02(t, 1H), 6.00(s, 1H), 3.83~3.48(m, 8H), 2.33(s, 3H).
실시예 302
1-(2,4-디플루오로-페닐)-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카 르복실산 (3-메톡시-프로필)-아미드
Figure 112008043958539-PCT00411
1-(2,4-디플루오로-페닐)-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일 트리플루오로메탄술포네이트 및 3-메톡시-프로필아민으로부터 출발해 실시예 306c 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 4.5mg 의 1-(2,4-디플루오로-페닐)-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 (3-메톡시-프로필)-아미드를 황색 고체로서 수득했다. LC-MS m/e 452(MH+). 1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.11(s, 1H), 7.62(m, 2H), 7.54(m, 2H), 7.08(t, 1H), 7.01(t, 1H), 6.09(s, 1H), 3.67~3.60(m, 6H), 3.42(s, 3H), 2.31(s, 3H).
실시예 303
[1-(4-플루오로-페녹시)-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-모르폴린-4-일-메타논
Figure 112008043958539-PCT00412
[6-브로모-1-(4-플루오로-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 모르폴린으로부터 출발해 실시예 301c 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 4.2mg 의 [1-(4-플루오로-페녹시)-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-모르폴린-4-일-메타논을 황색 고체로서 수득했다. LC-MS m/e 448(MH+). 1H NMR (400MHz, CD3OD) 8.27(d, 2H), 7.63(s, 1H), 7.27~7.25(m, 6H), 5.60(s, 1H), 3.79~3.66(m, 4H), 3.65~3.49(m, 4H), 2.15(s, 1H).
실시예 304
[1-(2,4-디플루오로-페닐)-6-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00413
소듐 하이드라이드 (17mg, 60%) 를 1-(2,4-디플루오로-페닐)-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-올 (150mg) 의 2mL N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 중 얼음 냉각된 용액에 서서히 첨가했다. 30 분 동안 교반한 후, 1mL DMF 중 1-브로모-2-메톡시-에탄 (59mg) 을 주사기로 조심스럽게 첨가했다. 혼합물을 실온으로 데우고, 하룻밤 교반한 다음, 1mL 메탄올로 희석하고, 직접 제조용-HPLC 로 보냈다. 생성물 [1-(2,4-디플루오로-페닐)-6-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 (40mg) 을 황색 고체로서 수득했다. LC-MS m/e 411(MH+). 1H NMR (400MHz, DMSO) 9.12(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.61(m, 1H), 7.43(t, 1H), 7.34(d, 1H), 7.25(t, 1H), 7.10(d, 1H), 6.85(d, 1H), 5.81(s, 1H), 4.23(m, 2H), 3.71(m, 2H), 3.32(s, 3H), 2.20(s, 3H).
실시예 305
(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00414
NaH (155mg) 을 벤젠티올 (500mg) 의 DME (2ml) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반했다. 이어서, (1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 (100mg) 을 첨가하고, 생성 혼합물을 150℃ 에서 30 분 동안 마이크로파 조사하에서 가열했다. 반응 혼합물을 아세트산으로 pH =7 로 산성화시키고, 제조용 LC-MS 로 정제해 20mg 의 (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-일)-아민을 황색 고체로서 수득했다. LC-MS: m/e 333(MH+).
실시예 306
[1-(3-메톡시-페닐술파닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00415
3-메톡시-벤젠티올 및 (1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 305 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(3-메톡시-페닐술파닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS: m/e 363 (MH+).
실시예 307
[1-(3-메톡시-페닐술파닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00416
3-메톡시-벤젠티올 및 (1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 305 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(3-메톡시-페닐술파닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS: m/e 393 (MH+).
실시예 308
[1-(4-클로로-페닐술파닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00417
4-클로로-벤젠티올 및 (1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 305 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(4-클로로-페닐술파닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS: m/e 367 (MH+).
실시예 309
[1-(4-클로로-페닐술파닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00418
4-클로로-벤젠티올 및 (1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 305 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(4-클로로-페닐술파닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS: m/e 397 (MH+).
실시예 310
[1-(3-플루오로-페닐술파닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00419
3-플루오로-벤젠티올 및 (1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 305 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(3-플루오로-페닐술파닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS: m/e 351 (MH+).
실시예 311
[1-(3-플루오로-페닐술파닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00420
3-플루오로-벤젠티올 및 (1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 305 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(3-플루오로-페닐술파닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS: m/e 381 (MH+).
실시예 312
[1-(4-플루오로-페닐술파닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00421
4-플루오로-벤젠티올 및 (1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 305 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(4-플루오로-페닐술파닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS: m/e 351 (MH+).
실시예 313
[1-(4-플루오로-페닐술파닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00422
4-플루오로-벤젠티올 및 (1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 305 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(4-플루오로-페닐술파닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3- 일)-아민을 수득했다. LC-MS: m/e 381 (MH+).
실시예 314
[1-(2-플루오로-페닐술파닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00423
2-플루오로-벤젠티올 및 (1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 305 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(2-플루오로-페닐술파닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS: m/e 351 (MH+).
실시예 315
[1-(2-플루오로-페닐술파닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00424
2-플루오로-벤젠티올 및 (1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 305 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(2-플루오로-페닐술파닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS: m/e 381 (MH+).
실시예 316
6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-카르복실산
(중간체 섹션에서의 실시예 9A 참조)
실시예 317
[6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-모르폴린-4-일-메타논
Figure 112008043958539-PCT00425
6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-카르복실산(100mg) (실시예 9A), 모르폴린(70mg), 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) (130mg), NMP(100mg), N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (2ml), 1-에틸-3-[3-디메틸아미노프로필]카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) (180mg) 의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 제조용 LC-MS 으로 정제해 20mg 의 [6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-모르폴린-4-일-메타논을 수득했다. LC-MS: m/e 368(MH+).
실시예 318
6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-카르복실산 시클로프로필메틸-아미드
Figure 112008043958539-PCT00426
시클로프로필-메틸아민 및 6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-카르복실산으로부터 출발해 실시예 317 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-카르복실산 시클로프로필메틸-아미드를 수득했다. LC-MS: m/e 352 (MH+).
실시예 319
1-{4-[6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논
Figure 112008043958539-PCT00427
1-피페라진-1-일-에타논 및 6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-카르복실산으로부터 출발해 실시예 317 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-카르복실산 시클로프로필메틸-아미드를 수득했다. LC-MS: m/e 409 (MH+).
실시예 320
6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-카르복실산 디메틸아미드
Figure 112008043958539-PCT00428
디메틸-아민 히드로클로라이드 및 6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미 노)-이소퀴놀린-1-카르복실산으로부터 출발해 실시예 317 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-카르복실산 디메틸아미드를 수득했다. LC-MS: m/e 326 (MH+).
실시예 321
(1-이소프로필-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00429
a) 2-[6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-프로판-2-올의 제조
Figure 112008043958539-PCT00430
-78℃ 에서 6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (1.5g, 4.4mmol) 의 CH2Cl2 (100ml) 중 용액에 MeMgI (에테르 중 20ml 용액, 158mmol) 을 첨가하고, 생성 혼합물을 -78℃ 에서 2 시간 동안 교반한 다음 실온에서 2 시간 동안 교반했다.
40ml 의 포화 NH4Cl 용액을 첨가하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 배합된 유기층을 농축시켜 600mg 의 미정제 2-[6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-프로판-2-올을 수득했다. LC-MS: 313 (MH+)
b) (1-이소프로필-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민의 제조
Figure 112008043958539-PCT00431
2-[6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-프로판-2-올 (135mg), 45% HI (1ml), 적색 인 (54mg) 및 아세트산 (3ml) 의 혼합물을 150℃ 에서 30 분 동안 마이크로파 조사하에서 가열했다.
실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 1M NaOH 용액으로 pH=7 로 중화시켰다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 감압하에서 농축 건조시켰다. 고체 잔류물을 제조용 LC-MS 으로 정제해 20mg 의 (1-이소프로필-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS: m/e 297(MH+).
실시예 322
(1-클로로-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일) 아민
Figure 112008043958539-PCT00432
a) 3-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-6,7-디메톡시-2H-이소퀴놀린-1-온의 제조
Figure 112008043958539-PCT00433
2-시아노메틸-4,5-디메톡시-벤조산 및 3-아미노-5-시클로프로필피라졸로부터 출발해 실시예 2c 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 3-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-6,7-디메톡시-2H-이소퀴놀린-1-온을 수득했다. LC-MS: m/e 327 (MH+).
b) (1-클로로-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-아민의 제조
Figure 112008043958539-PCT00434
3-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-6,7-디메톡시-2H-이소퀴놀린-1-온 으로부터 출발해 실시예 2d 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1-클로로-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS: m/e 345 (MH+).
실시예 323
(1-시클로부톡시-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00435
(1-클로로-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-아민 및 시클로부탄올로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1-시클로부톡시-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 381(MH+).
실시예 324
(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-(1-에톡시-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)아민
Figure 112008043958539-PCT00436
(1-클로로-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-아민 및 에탄올로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-(1-에톡시-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 355(MH+).
실시예 325
(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-(1-이소프로폭시-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00437
(1-클로로-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-아민 및 프로판-2-올로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-(1-이소프로폭시-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 369(MH+).
실시예 326
(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-(1-이소프로필-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00438
a) (5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-(1-이소프로페닐-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-아민의 제조
Figure 112008043958539-PCT00439
(1-클로로-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-아민 및 이소프로페닐보론산 피나콜 에스테르로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-(1-이소프로페닐-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 351(MH+).
b) (5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-(1-이소프로필-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-아민의 제조
Figure 112008043958539-PCT00440
(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-(1-이소프로페닐-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-아민 (100mg) 및 10% Pd/C (15mg) 의 혼합물을 고압 병에 40 psi H2 압력하 에서 밀봉시키고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 이어서 혼합물을 여과시키고, 여과물을 농축시켜 (5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-(1-이소프로필-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-아민을 오일로서 수득했다 (30mg). LC-MS: m/e 353 (MH+)
실시예 327
1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-올
Figure 112008043958539-PCT00441
a) 1-브로모-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-올의 제조
Figure 112008043958539-PCT00442
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 (100mg), 40%HBr(2ml) 및 아세트산(5ml) 용액을 120℃ 에서 하룻밤 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 오일로 농축시키고, 잔류물을 50ml 물로 처리했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50mlX3) 로 추출하고, 유기층을 증발시켜 1-브로모-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-올을 고체로서 수득했다 (80mg). LC-MS: m/e 319 (MH+)
b) 1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-올의 제조
Figure 112008043958539-PCT00443
NaH (155mg) 을 프로판-2-올 (2ml) 용액에 첨가하고, 생성 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 1-브로모-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-올 (100mg) 을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 170℃ 에서 30 분 동안 마이크로파 조사하에서 가열했다. 반응 혼합물을 아세트산으로 pH=3 으로 산성화시키고, 증발시켜 오일로 되게 했다. 잔류물을 물 (50ml) 로 처리하고, 생성 고체를 수집해 1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-올 (50mg) 을 수득했다. LC-MS: m/e 299 (MH+)
실시예 328
[1-이소프로폭시-6-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00444
NaH (6mg) 를 DMF(2ml) 중 1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-올(50mg) 에 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반했다. 이어서, 2-브로모에틸 메틸 에테르 (23mg) 를 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반했다. 혼합물을 제조용 LC-MS 로 보내고, 5mg 의 [1-이소프로폭시-6-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 생성했다. LC-MS m/e 357(MH+).
실시예 329
[1-이소프로폭시-6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일) 아민
Figure 112008043958539-PCT00445
NaH (10mg) 을 DMF (1ml) 중 1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-올(70mg) 에 첨가하고, 실온에서 교반해 용액 A 를 수득했다. NaH (10mg) 를 DMF (1ml) 중 N-(2-클로로에틸)-모르폴린 히드로클로라이드 (46mg) 에 첨가하고, 실온에서 교반해 용액 B 를 수득했다. A 및 B 의 혼합물을 150℃ 에서 30 분 동안 마이크로파 조사하에서 가열한 다음 제조용 LC-MS 로 보냈다. 3mg 의 [1-이소프로폭시-6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 생성했다. LC-MS m/e 412(MH+).
실시예 330
1-이소프로필-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-올
Figure 112008043958539-PCT00446
a) 1-이소프로페닐-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-올의 제조
Figure 112008043958539-PCT00447
1-브로모-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-올 및 이소프로페닐보론산 피나콜 에스테르로부터 출발해 실시예 131 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 1-이소프로페닐-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-올을 수득 했다. LC-MS m/e 281(MH+).
b) 1-이소프로필-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-올의 제조
Figure 112008043958539-PCT00448
1-이소프로페닐-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-올 (100mg) 및 10% Pd/C (15mg) 의 혼합물을 40 psi H2 압력 하에서 고압 병 안에 밀봉시키고 하룻밤 실온에서 교반했다. 이어서 혼합물을 여과시키고, 여과물을 증발시켜 1-이소프로필-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-올(80mg) 을 오일로서 수득했다. LC-MS: m/e 283 (MH+)
실시예 331
[1-이소프로필-6-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00449
1-이소프로필-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-올 및 2-브로모에틸 메틸 에테르로부터 출발해 실시예 328 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-이소프로필-6-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 341(MH+).
실시예 332
[1-이소프로필-6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00450
1-이소프로필-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-올 및 N-(2-클로로에틸)-모르폴린으로부터 출발해 실시예 329 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-이소프로필-6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 396(MH+).
실시예 333
1-이소프로필-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 (3-메톡시 프로필)-아미드
Figure 112008043958539-PCT00451
트리플루오로-메탄술폰산 1-이소프로필-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일 에스테르 및 3-메톡시-프로필아민으로부터 출발해 실시예 301c 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 1-이소프로필-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 (3-메톡시-프로필)-아미드를 수득했다. LC-MS m/e 382(MH+).
실시예 334
1-{4-[1-이소프로필-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논
Figure 112008043958539-PCT00452
트리플루오로메탄술폰산 1-이소프로필-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일 에스테르 및 1-아세틸피페라진으로부터 출발해 실시예 301c 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 1-{4-[1-이소프로필-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논을 수득했다. LC-MS m/e 421(MH+).
실시예 335
(1-이소프로필-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00453
(1-클로로-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 이소프로페닐보론산 피나콜 에스테르로부터 출발해 실시예 330 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1-이소프로필-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 327(MH+).
실시예 336
(1-시클로프로필메톡시-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00454
(1-클로로-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 시클로프로필-메탄올로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 1-시클로프로필메톡시-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 355(MH+).
실시예 337
(1-이소프로폭시-5-메틸-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00455
(1-클로로-5-메틸-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 2-프로판올로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1-이소프로폭시-5-메틸-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 297(MH+).
실시예 338
[6,7-디메톡시-1-(R-테트라히드로-푸란-3-일옥시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00456
(1-클로로-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 (R)-테트라히드로-푸란-3-올로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [6,7-디메톡시-1-(R-테트라히드로-푸란-3-일옥시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 371(MH+).
실시예 339
[6,7-디메톡시-1-(S-테트라히드로-푸란-3-일옥시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00457
(1-클로로-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 (S)-테트라히드로-푸란-3-올로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [6,7-디메톡시-1-(S-테트라히드로-푸란-3-일옥시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 371(MH+).
실시예 340
[6,7-디메톡시-1-(테트라히드로-푸란-3-일옥시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00458
(1-클로로-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 테트라히드로-푸란-3-올로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [6,7-디메톡시-1-(테트라히드로-푸란-3-일옥시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 371(MH+).
실시예 341
(1-이소프로필-5-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00459
(1-클로로-5-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 이소프로페닐보론산 피나콜 에스테르로부터 출발해 실시예 330 에 기술한 바와 유사 한 절차를 이용해 (1-이소프로필-5-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 297(MH+).
실시예 342
(1-에틸-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00460
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 에테닐보론산 피나콜 에스테르로부터 출발해 실시예 330 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1-에틸-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 283(MH+).
실시예 343
1-이소프로폭시-7-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-올
Figure 112008043958539-PCT00461
a) 3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴산의 제조
Figure 112008043958539-PCT00462
3-히드록시-4-메톡시-벤즈알데히드(30g) 및 말론산(42g) 의 피리딘(80ml) 및 피페리딘 (4ml) 중 혼합물을 120 ℃ 에서 6 시간 동안 가열했다. 용액을 실온으로 냉각시키고 20ml 로 농축시켰다. 잔류물을 500ml 의 물 중에 용해시키고, 용액을 진한 HCl 로 PH =3 까지 산성화시켰다. 고체를 수집해 3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴산 (40g) 을 수득했다. LC-MS: m/e 195 (MH+)
b) 3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-프로피온산의 제조
Figure 112008043958539-PCT00463
3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-아크릴산(3g), 10% Pd/C (0.5g), EtOAc(50ml) 및 MeOH (50ml) 의 혼합물을 Parr 장치에서 5 시간 동안 30-40 psi 의 수소 하에서 진탕시켰다. 이어서, 용액을 셀라이트 패드를 통해 통과시키고, 농축시켜 3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-프로피온산 (3g) 을 수득했다. LC-MS: m/e 197 (MH+)
c) 5-히드록시-6-메톡시-인단-1-온의 제조
Figure 112008043958539-PCT00464
3-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-프로피온산의 메탄술폰산 (10ml) 중 용액을 90℃ 에서 10 분 동안 마이크로파 조사하에서 가열했다. 혼합물을 얼음 (300g) 에 붓고, 1 시간 동안 교반했다. 침전물을 수집하고 건조시켜 5-히드록시-6-메톡시-인단-1-온 (2g) 을 수득했다. LC-MS: m/e 179 (MH+)
d) 5-벤질옥시-6-메톡시-인단-1-온의 제조
Figure 112008043958539-PCT00465
5-히드록시-6-메톡시-인단-1-온 (2.1g), K2CO3(3.3g), 아세톤(30ml) 및 벤질 브로마이드의 혼합물을 5 시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 여과시키고 여과물을 증발시켜 오일로 만들었다. 오일을 디에틸 에테르(50ml) 로 처리하고 고체를 수집해 5-벤질옥시-6-메톡시-인단-1-온(3g) 을 수득했다. LC-MS: m/e 269 (MH+)
e) 5-벤질옥시-6-메톡시-인단-1,2-디온 2-옥심의 제조
Figure 112008043958539-PCT00466
5-벤질옥시-6-메톡시-인단-1-온 및 n-부틸니트라이트로부터 출발해 실시예 2a 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 5-벤질옥시-6-메톡시-인단-1,2-디온 2-옥심을 수득했다. LC-MS: m/e 298 (MH+).
f) 4-벤질옥시-2-시아노메틸-5-메톡시-벤조산의 제조
Figure 112008043958539-PCT00467
5-벤질옥시-6-메톡시-인단-1,2-디온 2-옥심으로부터 출발해 실시예 2b 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 4-벤질옥시-2-시아노메틸-5-메톡시-벤조산을 수득했다. LC-MS: m/e 298 (MH+).
g) 6-벤질옥시-7-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린 -1-온의 제조
Figure 112008043958539-PCT00468
4-벤질옥시-2-시아노메틸-5-메톡시-벤조산 및 3-아미노-5-메틸-1H-피라졸로부터 출발해 실시예 2c 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 6-벤질옥시-7-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온을 수득했다. LC-MS: m/e 377 (MH+).
h) (6-벤질옥시-1-클로로-7-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민의 제조
Figure 112008043958539-PCT00469
6-벤질옥시-7-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온으로부터 출발해 실시예 2d 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (6-벤질옥시-1-클로로-7-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS: m/e 395 (MH+).
i) (6-벤질옥시-1-이소프로폭시-7-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민의 제조
Figure 112008043958539-PCT00470
(6-벤질옥시-1-클로로-7-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 2-프로판올로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (6-벤질옥시-1-이소프로폭시-7-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 419(MH+).
j) 1-이소프로폭시-7-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-올의 제조
Figure 112008043958539-PCT00471
(6-벤질옥시-1-이소프로폭시-7-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민(300mg), 10% Pd/C (50mg) 및 MeOH (80ml) 의 혼합물을 Parr 장치에서 5 시간 동안 30-40 psi 의 수소 하 실온에서 진탕시켰다. 이어서, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 통과시키고, 여과물을 농축 및 건조시켜 1-이소프로폭시-7-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-올 (250mg) 을 수득했다. LC-MS: m/e 329 (MH+)
실시예 344
[1-이소프로폭시-7-메톡시-6-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00472
1-이소프로폭시-7-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-올 및 2-브로모에틸 메틸 에테르로부터 출발해 실시예 328 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-이소프로폭시-7-메톡시-6-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 387(MH+).
실시예 345
[1-이소프로폭시-7-메톡시-6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00473
1-이소프로폭시-7-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-올 및 N-(2-클로로에틸)-모르폴린으로부터 출발해 실시예 329 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-이소프로폭시-7-메톡시-6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 442(MH+).
실시예 346
[1-이소프로폭시-7-메톡시-6-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00474
1-이소프로폭시-7-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-올 및 4-클로로-테트라히드로피란으로부터 출발해 실시예 328 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-이소프로폭시-7-메톡시-6-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 413(MH+).
실시예 347
1-이소프로폭시-7-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 (3-메톡시-프로필)-아미드
Figure 112008043958539-PCT00475
트리플루오로메탄술폰산 1-이소프로폭시-7-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일 에스테르 및 3-메톡시-프로필아민으로부터 출발해 실시예 301c 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 1-이소프로폭시-7-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 (3-메톡시-프로필)-아미드를 수득했다. LC-MS m/e 428(MH+).
실시예 348
[1-이소프로폭시-7-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-모르폴린-4-일-메타논
Figure 112008043958539-PCT00476
트리플루오로메탄술폰산 1-이소프로폭시-7-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일 에스테르 및 모르폴린으로부터 출발해 실시예 301c 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-이소프로폭시-7-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-모르폴린-4-일-메타논을 수득했다. LC-MS m/e 426(MH+).
실시예 349
1-이소프로폭시-7-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 디메틸아미드
Figure 112008043958539-PCT00477
트리플루오로메탄술폰산 1-이소프로폭시-7-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일 에스테르 및 디메틸아민으로부터 출발해 실시예 301c 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 1-이소프로폭시-7-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 디메틸아미드를 수득했다. LC-MS m/e 384(MH+).
실시예 350
(8-클로로-2,3-디히드로-1,4-디옥사-7-아자-페난트렌-6-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00478
a) 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르브알데히드의 제조
Figure 112008043958539-PCT00479
2,3-디히드록시-벤즈알데히드 (10.5g), K2CO3(21g), DMF(150ml), 및 CH2Br2(7.8ml) 의 혼합물을 85℃ 에서 5 시간 동안 가열했다. 이어서, 300ml 의 물을 첨가하고 용액을 1 시간 동안 교반했다. 고체가 형성되어 이를 수집해 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-5-카르브알데히드 (11g)를 수득했다. LC-MS: m/e 165 (MH+)
b) 3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-아크릴산의 제조
Figure 112008043958539-PCT00480
2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르브알데히드 및 말론산으로부터 출발해 실시예 343a 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-아크릴산을 수득했다. LC-MS: m/e 207 (MH+).
c) 3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-프로피온산의 제조
Figure 112008043958539-PCT00481
3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-아크릴산으로부터 출발해 실시예 343b 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-프로피온산을 수득했다. LC-MS: m/e 209 (MH+).
d) 1,2,7,8-테트라히드로-6,9-디옥사-시클로펜타[a]나프탈렌-3-온의 제조
Figure 112008043958539-PCT00482
3-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-프로피온산으로부터 출발해 실시예 343c 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 1,2,7,8-테트라히드로-6,9-디옥사-시클로펜타[a]- 나프탈렌-3-온을 수득했다. LC-MS: m/e 191 (MH+).
e) 7,8-디히드로-1H-6,9-디옥사-시클로펜타[a]나프탈렌-2,3-디온 2-옥심의 제조
Figure 112008043958539-PCT00483
2,7,8-테트라히드로-6,9-디옥사-시클로펜타[a]나프탈렌-3-온으로부터 출발해 실시예 2a 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 7,8-디히드로-1H-6,9-디옥사-시클로펜타[a]- 나프탈렌-2,3-디온 2-옥심을 수득했다. LC-MS: m/e 220 (MH+).
f) 5-시아노메틸-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-카르복실산의 제조
Figure 112008043958539-PCT00484
7,8-디히드로-1H-6,9-디옥사-시클로펜타[a]나프탈렌-2,3-디온 2-옥심으로부터 출발해 실시예 2b 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 5-시아노메틸-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-카르복실산을 수득했다. LC-MS: m/e 220 (MH+).
g) 6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2,3-디히드로-7H-1,4-디옥사-7-아자-페난트렌-8-온의 제조
Figure 112008043958539-PCT00485
5-시아노메틸-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-카르복실산 및 3-아미노-5-메틸피라졸로부터 출발해 실시예 2c 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2,3-디히드로-7H-1,4-디옥사-7-아자-페난트렌-8-온을 수득했다. LC-MS: m/e 299 (MH+).
h) (8-클로로-2,3-디히드로-1,4-디옥사-7-아자-페난트렌-6-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민의 제조
Figure 112008043958539-PCT00486
6-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2,3-디히드로-7H-1,4-디옥사-7-아자-페난트렌-8-온으로부터 출발해 실시예 2d 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (8-클 로로-2,3-디히드로-1,4-디옥사-7-아자-페난트렌-6-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS: m/e 317 (MH+).
실시예 351
(8-이소프로폭시-2,3-디히드로-1,4-디옥사-7-아자-페난트렌-6-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00487
(8-클로로-2,3-디히드로-1,4-디옥사-7-아자-페난트렌-6-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 2-프로판올로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (8-이소프로폭시-2,3-디히드로-1,4-디옥사-7-아자-페난트렌-6-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 341(MH+).
실시예 352
(8-이소프로필-2,3-디히드로-1,4-디옥사-7-아자-페난트렌-6-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00488
(8-클로로-2,3-디히드로-1,4-디옥사-7-아자-페난트렌-6-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 이소프로페닐보론산 피나콜 에스테르로부터 출발해 실시예 330 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (8-이소프로필-2,3-디히드로-1,4-디옥사-7-아자-페난트렌-6-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 325(MH+).
실시예 353
[1-클로로-6-플루오로-7-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00489
a) 3-플루오로-4-(2-메톡시-에톡시)-벤즈알데히드의 제조
Figure 112008043958539-PCT00490
NaH (7.3g) 를 2-메톡시-에탄올(15ml) 의 DMF(200ml) 중 용액에 조심스럽게 첨가하고, 용액을 4 시간 동안 교반했다. 3,4-디플루오로-벤즈알데히드 (14g) 을 혼합물에 N2 하 0℃ 에서 첨가하고, 생성 혼합물을 실온으로 서서히 데우고, 또다른 6 시간 동안 교반했다. 포화 수성 NH4Cl(200ml) 을 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (500mlX3) 로 추출했다. 유기층을 증발시켜 3-플루오로- 4-(2-메톡시-에톡시)-벤즈알데히드를 오일로서 수득했다 (15g). LC-MS: m/e 199 (MH+)
b) 3-[3-플루오로-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-아크릴산의 제조
Figure 112008043958539-PCT00491
3-플루오로-4-(2-메톡시-에톡시)-벤즈알데히드 및 말론산으로부터 출발해 실시예 343a 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 3-[3-플루오로-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-아크릴산을 수득했다. LC-MS: m/e 241 (MH+).
c) 3-[3-플루오로-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-프로피온산의 제조
Figure 112008043958539-PCT00492
3-[3-플루오로-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-아크릴산으로부터 출발해 실시예 343b 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 3-[3-플루오로-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-프로피온산을 수득했다. LC-MS: m/e 243 (MH+).
d) 5-플루오로-6-(2-메톡시-에톡시)-인단-1-온의 제조
Figure 112008043958539-PCT00493
3-[3-플루오로-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-프로피온산 (16g) 의 SOCl2(50ml) 중 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 CS2(100ml) 중에 용해시킨 다음, AlCl3(20g) 을 첨가했다. 혼합물을 45℃ 에서 4 시간 동안 가열했다. 200ml 의 얼음-물을 냉각된 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 또 다른 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (300mlX3) 로 추출했다. 생성물을 에틸 아세테이트: PE=5:1 을 용리액으로서 이용한 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. LC-MS: m/e 225 (MH+).
e) 5-플루오로-6-(2-메톡시-에톡시)-인단-1,2-디온 2-옥심의 제조
Figure 112008043958539-PCT00494
5-플루오로-6-(2-메톡시-에톡시)-인단-1-온으로부터 출발해 실시예 2a 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 5-플루오로-6-(2-메톡시-에톡시)-인단-1,2-디온 2-옥심을 수득했다. LC-MS: m/e 254 (MH+).
f) 2-시아노메틸-4-플루오로-5-(2-메톡시-에톡시)-벤조산의 제조
Figure 112008043958539-PCT00495
5-플루오로-6-(2-메톡시-에톡시)-인단-1,2-디온 2-옥심으로부터 출발해 실시 예 2b 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 2-시아노메틸-4-플루오로-5-(2-메톡시-에톡시)-벤조산을 수득했다. LC-MS: m/e 254(MH+).
g) 6-플루오로-7-(2-메톡시-에톡시)-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온의 제조
Figure 112008043958539-PCT00496
2-시아노메틸-4-플루오로-5-(2-메톡시-에톡시)-벤조산 및 3-아미노-5-메틸피라졸로부터 출발해 실시예 2c 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 6-플루오로-7-(2-메톡시-에톡시)-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온을 수득했다. LC-MS: m/e 333 (MH+).
h) [1-클로로-6-플루오로-7-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민의 제조
Figure 112008043958539-PCT00497
6-플루오로-7-(2-메톡시-에톡시)-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온으로부터 출발해 실시예 2d 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-클로로-6-플루오로-7-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3- 일)-아민을 수득했다. LC-MS: m/e 351(MH+).
실시예 354
[1,6-디에톡시-7-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00498
[1-클로로-6-플루오로-7-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 에탄올로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1,6-디에톡시-7-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 387(MH+).
실시예 355
[1,6-디이소프로폭시-7-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00499
[1-클로로-6-플루오로-7-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 2-프로판올로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절 차를 이용해 [1,6-디이소프로폭시-7-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 415(MH+).
실시예 356
[1-이소프로폭시-7-(2-메톡시-에톡시)-6-(테트라히드로-푸란-3-일옥시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00500
a) [1-클로로-7-(2-메톡시-에톡시)-6-(테트라히드로-푸란-3-일옥시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민의 제조
Figure 112008043958539-PCT00501
NaH (70mg) 을 조심스럽게 테트라히드로-푸란-3-올 (0.2ml) 의 DMF(3ml) 중 용액에 첨가하고 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. [1-클로로-6-플루오로-7-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민(100mg) 을 N2 하에서 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 하룻밤 가열했다. 혼합물을 50ml 의 물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50mlX3) 로 추출했다. 유기층을 증발시켜 [1-클로로-7-(2-메톡시-에톡시)-6-(테트라히드로-푸란-3-일옥시)-이소퀴놀린-3- 일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 오일로서 수득했다 (100mg). LC-MS: m/e 419(MH+)
b) [1-이소프로폭시-7-(2-메톡시-에톡시)-6-(테트라히드로-푸란-3-일옥시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민의 제조
Figure 112008043958539-PCT00502
[1-클로로-6-플루오로-7-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 2-프로판올로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-이소프로폭시-7-(2-메톡시-에톡시)-6-(테트라히드로-푸란-3-일옥시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 443(MH+).
실시예 357
3-[1-이소프로폭시-7-(2-메톡시-에톡시)-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일옥시]-프로판-1,2-디올
Figure 112008043958539-PCT00503
a) [1-클로로-6-(2,2-디메틸-[1,3]디옥소란-4-일메톡시)-7-(2-메톡시-에톡 시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민의 제조
Figure 112008043958539-PCT00504
NaH (150mg) 을 (2,2-디메틸-[1,3]디옥소란-4-일)-메탄올 (0.3ml) 의 DMF(2ml) 중 용액에 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. [1-클로로-6-플루오로-7-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민(100mg) 을 N2 하에서 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 1 시간 동안 가열했다. 혼합물을 50ml 의 물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50mlX3) 로 추출했다. 유기층을 증발시켜 [1-클로로-6-(2,2-디메틸-[1,3]디옥소란-4-일메톡시)-7-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 오일로서 수득했다 (100mg). LC-MS: m/e 463(MH+)
b) [6-(2,2-디메틸-[1,3]디옥소란-4-일메톡시)-1-이소프로폭시-7-(2-메톡시 -에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민의 제조
Figure 112008043958539-PCT00505
[1-클로로-6-(2,2-디메틸-[1,3]디옥소란-4-일메톡시)-7-(2-메톡시-에톡시)- 이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 2-프로판올로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [6-(2,2-디메틸-[1,3]디옥소란-4-일메톡시)-1-이소프로폭시-7-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS m/e 501(MH+).
c) 3-[1-이소프로폭시-7-(2-메톡시-에톡시)-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일옥시]-프로판-1,2-디올의 제조
Figure 112008043958539-PCT00506
30mg 의 [6-(2,2-디메틸-[1,3]디옥소란-4-일메톡시)-1-이소프로폭시-7-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민의 5ml THF 및 1ml 1NHCl 중 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, NaHCO3 으로 중화한 후 제조용 LC-MS 로 보냈다. 5mg 의 3-[1-이소프로폭시-7-(2-메톡시-에톡시)-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일옥시]-프로판-1,2-디올을 고체로서 생성했다. LC-MS: m/e 447 (MH+).
실시예 358
[1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-모르폴린-4-일-메타논
Figure 112008043958539-PCT00507
2.0~5.0mL 프로세스 바이알을 트리플루오로-메탄술폰산 1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일 에스테르 (56.2mg, 1mmol), Pd(OAc)2 (4mg), Mo(CO)6(26.4mg), 모르폴린(26.0mg), DBU(45mg), 및 건조 THF(2mL) 로 충전했다. 바이알을 공기 하에서 즉시 캐핑하고, 150℃ 에서 15 분 동안 마이크로파 조사하에서 가열했다. 냉각 후, 반응 혼합물을 단 실리카 겔 컬럼을 통해 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 제조용-HPLC 로 보내 5 mg 의 [1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-모르폴린-4-일-메타논을 황색 고체로서 수득했다. LC-MS m/e 396 (MH+)
실시예 359
1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 디메틸-아미드
Figure 112008043958539-PCT00508
트리플루오로-메탄술폰산 1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)- 이소퀴놀린-6-일 에스테르 및 디메틸아민 히드로클로라이드로부터 출발해 실시예 358 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 5mg 의 1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 디메틸아미드를 황색 고체로서 수득했다. LC-MS m/e 354 (MH+)
실시예 360
1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 (3-메톡시-프로필)-아미드
Figure 112008043958539-PCT00509
트리플루오로-메탄술폰산 1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일 에스테르 및 3-메톡시-프로필아민으로부터 출발해 실시예 358 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 5mg 의 1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 (3-메톡시-프로필)-아미드를 황색 고체로서 수득했다. LC-MS m/e 398 (MH+)
실시예 361
1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 (3-디메틸아미노-프로필)-아미드
Figure 112008043958539-PCT00510
트리플루오로-메탄술폰산 1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일 에스테르 및 N,N-디메틸-프로판-1,3-디아민으로부터 출발해 실시예 358 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 5mg 의 1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 (3-디메틸아미노-프로필)-아미드를 황색 고체로서 수득했다. LC-MS m/e 411 (MH+)
실시예 362
[1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-피페리딘-1-일-메타논
Figure 112008043958539-PCT00511
트리플루오로-메탄술폰산 1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일 에스테르 및 피페리딘으로부터 출발해 실시예 358 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 5mg 의 [1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)- 이소퀴놀린-6-일]-피페리딘-1-일-메타논을 황색 고체로서 수득했다. LC-MS m/e 394 (MH+)
실시예 363
[1-이소프로폭시-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00512
2.0~5.0mL 프로세스 바이알에 2mL NMP 중 트리플루오로-메탄술폰산 1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일 에스테르 (100mg) 를 충전시켰다. 과량의 1-메틸-피페라진을 혼합물에 첨가했다. 바이알을 200℃ 에서 2 시간 동안 마이크로파 조사하에서 가열했다. 냉각 후, 반응 혼합물을 제조용-HPLC 로 보내 5mg 의 [1-이소프로폭시-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 황색 고체로서 수득했다. LC-MS m/e 381 (MH+)
실시예 364
(1-이소프로폭시-6-모르폴린-4-일-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00513
트리플루오로-메탄술폰산 1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일 에스테르 및 모르폴린을 출발하여 실시예 363 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 5mg 의 (1-이소프로폭시-6-모르폴린-4-일-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 황색 고체로서 수득했다. LC-MS m/e 368 (MH+)
실시예 365
(1-이소프로폭시-6-피페리딘-1-일-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00514
트리플루오로-메탄술폰산 1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일 에스테르 및 피페리딘으로부터 출발해 실시예 363 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 5mg 의 (1-이소프로폭시-6-피페리딘-1-일-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 황색 고체로서 수득했다. LC-MS m/e 366 (MH+)
실시예 366
(1-이소프로폭시-6-피롤리딘-1-일-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00515
트리플루오로-메탄술폰산 1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일 에스테르 및 피롤리딘으로부터 출발해 실시예 363 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 5mg 의 (1-이소프로폭시-6-피롤리딘-1-일-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 황색 고체로서 수득했다. LC-MS m/e 352 (MH+)
실시예 367
(1-이소프로필-6-모르폴린-4-일-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00516
트리플루오로-메탄술폰산 1-이소프로필-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일 에스테르 및 모르폴린으로부터 출발해 실시예 363 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 5mg 의 (1-이소프로필-6-모르폴린-4-일-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 황색 고체로서 수득했다. LC-MS m/e 352 (MH+)
실시예 368
[1-이소프로필-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00517
트리플루오로-메탄술폰산 1-이소프로필-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일 에스테르 및 1-메틸-피페라진으로부터 출발해 실시예 363 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 5mg 의 [1-이소프로필-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 황색 고체로서 수득했다. LC-MS m/e 365 (MH+)
실시예 369
(6-메톡시-1-피페리딘-1-일메틸-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
a) 6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure 112008043958539-PCT00518
오븐 건조된 플라스크에 200mL i-PrOH 및 200mL DMF 의 용액 중 24g Cs2CO3, 8.64g (1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민, 0.54g Pd(OAc)2, 1.2g dppp, 0.3g Pd(PPh3)4 을 충전시킨 다음 이를 비우고, CO(4 bar) 로 채우기를 3 주기로 했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 50℃ 에서 2 시간, 그리고나서 90℃ 에서 하룻밤 진탕했다. 반응 종료 후, 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매 제거 후, 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제해 8.2g 의 6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 수득했다.
b) [6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-메탄올의 제조
Figure 112008043958539-PCT00519
LiAlH4(0.67g) 을 0℃ 에서 6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르(1.5g) 의 50mL THF 중 용액에 분할 첨가했다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 얼음-물을 조심스럽게 기체가 발생하지 않을 때까지 첨가했다. 용액의 pH 를 7 내지 8 로 조절한 다음 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 유기층을 포화 NaCl(aq) 로 세척하고, NaSO4 로 건조시키고, 농축해 다음 단계 반응에서 추가 정제 없이 사용되는 미정제 생성물을 수득했다.
c) 메탄술폰산 3-(1-메탄술포닐-5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-메톡시-이소퀴놀린-1-일메틸 에스테르의 제조
Figure 112008043958539-PCT00520
20mL CH2Cl2 중 MsCl(1.0g) 을 0℃ 에서 50mL CH2Cl2 중 Et3N(1.42g) 및 [6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-메탄올(1.0g) 의 혼합물에 서서히 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음 포화 NaHCO3(aq) 및 NaCl(aq) 으로 세척했다. 유기층을 Na2SO4 으로 건조시키고 농축시켜 미정제 생성물을 수득했다.
d) (6-메톡시-1-피페리딘-1-일메틸-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민의 제조
Figure 112008043958539-PCT00521
2.0~5.0mL 프로세스 바이알에 3mL THF/EtOH(1:1) 중 75mg K2CO3, 50mg 메탄술폰산 3-(1-메탄술포닐-5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-메톡시-이소퀴놀린-1-일메틸 에스테르, 50mg 피페리딘으로 충전했다. 바이알을 120℃ 에서 30 분 동안 마이크로파 조사하에서 가열했다. 냉각 후, 반응 혼합물을 단 실리카 겔 컬럼을 통해 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거했다. MeOH 중 잔류물을 제조용-HPLC 로 보내 5mg 의 (6-메톡시-1-피페리딘-1-일메틸-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 황색 고체로서 수득했다. LC-MS m/e 352 (MH+)
실시예 370
1-[6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일메틸]-피페리딘-2-온
Figure 112008043958539-PCT00522
메탄술폰산 3-(1-메탄술포닐-5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-메톡시-이소퀴놀린-1-일메틸 에스테르 및 피페리딘-2-온으로부터 출발해 실시예 369d 에 기술된 바와 유사한 절차를 이용해 5mg 의 1-[6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일메틸]-피페리딘-2-온을 황색 고체로서 수득했다. LC-MS m/e 366 (MH+)
실시예 371
3-[6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-온
Figure 112008043958539-PCT00523
메탄술폰산 3-(1-메탄술포닐-5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-메톡시-이소퀴놀린-1-일메틸 에스테르 및 옥사졸리딘-2-온으로부터 출발해 실시예 369d 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 5mg 의 3-[6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-온을 황색 고체로서 수득했다. LC-MS m/e 354 (MH+)
실시예 372
(1-이미다졸-1-일메틸-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00524
메탄술폰산 3-(1-메탄술포닐-5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-6-메톡시-이소퀴놀린-1-일메틸 에스테르 및 1H-이미다졸로부터 출발해 실시예 369d 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 5mg 의 (1-이미다졸-1-일메틸-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 황색 고체로서 수득했다. LC-MS m/e 335 (MH+)
실시예 373
[1-이소프로폭시-6-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00525
오븐-건조된 플라스크를 20mg [1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논으로 충전한 다음 비우고 Ar 로 충전하기를 3 주기로 했다. 과량의 BH3/THF 을 0℃ 에서 첨가하고 용액을 실온에서 하룻밤 교반했다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 MeOH 중에 용해하고, 제조용-HPLC 로 보내 [1-이소프로폭시-6-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 황색 고체로서 수득했다. LC-MS m/e 395 (MH+)
실시예 374
1-[1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일메틸]-피롤리딘-2-카르복실산 아미드
a) 1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure 112008043958539-PCT00526
b) [1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-메탄올
Figure 112008043958539-PCT00527
1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 이소프로필 에스테르로부터 출발해 실시예 369b 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 미정제 [1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-메탄올을 수득하고 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다.
c) 메탄술폰산 1-이소프로폭시-3-(1-메탄술포닐-5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일메틸 에스테르의 제조
Figure 112008043958539-PCT00528
[1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-메탄올로부터 출발해서 실시예 369c 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 미정제 메탄술폰산 1-이소프로폭시-3-(1-메탄술포닐-5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일메틸 에스테르를 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용했다.
d) 1-[1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일메틸]-피롤리딘-2-카르복실산 아미드의 제조
Figure 112008043958539-PCT00529
50mg 메탄술폰산 1-이소프로폭시-3-(1-메탄술포닐-5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일메틸 에스테르, 50mg 피롤리딘-2-카르복실산 아미드 및 54mg Et3N 의 10mL CH3CN 중 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 용매를 제거한 후에, MeOH 중 잔류물을 제조용-HPLC 로 보내 1-[1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일메틸]-피롤리딘-2-카르복실산 아미드를 황색 고체로서 수득했다. LC-MS m/e 409 (MH+)
실시예 375
(1-이소프로폭시-6-메톡시-5-메틸-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
a) 4-클로로메틸-5-메톡시-인단-1-온의 제조
Figure 112008043958539-PCT00530
수소 클로라이드를, 5-메톡시-인단-1-온 (16.0g), 파라포름알데히드(6.0g), 및 아연 클로라이드 (5.0 g) 의 진한 염산 (15mL) 및 아세트산 (50mL) 중 혼합물을 통해 45℃ 에서 8 시간 동안 그리고 나서 실온에서 하룻밤 통과시켰다. 이어서, 물을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출했다. 미정제 생성물을 실리카겔 상 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제해 4-클로로메틸-5-메톡시-인단-1-온을 수득했다.
b) 5-메톡시-4-메틸-인단-1-온
Figure 112008043958539-PCT00531
플라스크에 50mL MeOH 중 2g CH3COONa, 3.35g 4-클로로메틸-5-메톡시-인단-1-온, 0.5g Pd/C, 및 2.4g Et3N 로 충전하고, 이어서 비우고 H2(1.2bar) 로 충전하기를 3 주기로 했다. 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 농축시켜 추가 정제 없이 미정제 생성물을 수득했다.
c) 5-메톡시-4-메틸-인단-1,2-디온-2-옥심의 제조
Figure 112008043958539-PCT00532
40℃ 에서 5-메톡시-4-메틸-인단-1-온(3.1g) 의 MeOH 중 용액에 n-부틸니트라이트(2.5mL) 후에 진한 HCl(2.3ml) 을 첨가했다. 용액을 침전물이 형성된 시간 동안 30 분간 교반했다. 침전물을 수집 및 건조시켜 백색 고체로서 미정제 생성물을 수득했다.
d) 2-시아노메틸-4-메톡시-3-메틸-벤조산의 제조
Figure 112008043958539-PCT00533
8% 21mL NaOH 용액에 5-메톡시-4-메틸-인단-1,2-디온-2-옥심(2.2g) 을 첨가했다. 혼합물을 50℃ 로 가열했다. 이어서 p-톨루엔술포닐 클로라이드(2.77g) 를 혼합물에 분할 첨가했다. 혼합물을 80℃ 에서 또 다른 15 분 동안 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전물 (소량) 을 혼합물에서 제거했다. 모액을 진한 HCl 로 PH=3-4 으로 산성화시켜 침전물을 형성했다. 침전물을 물로 세척하고 다음 단계를 위해 건조시켰다.
e) 6-메톡시-5-메틸-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온의 제조
Figure 112008043958539-PCT00534
10~20mL 프로세스 바이알에 15mL AcOH 중 500mg 2-시아노메틸-4-메톡시-3-메틸-벤조산 및 5-메틸-1H-피라졸-3-일아민으로 충전했다. 바이알을 130℃ 에서 30 분 동안 마이크로파 조사하에서 가열했다. 용매 대부분을 감압하에서 제거하고, 잔류물을 얼음물에 부었다. 고체를 수집하고 물로 세척했다.
f) (1-클로로-6-메톡시-5-메틸-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민의 제조
Figure 112008043958539-PCT00535
10~20mL 프로세스 바이알에 15mL POCl3 중 500mg 6-메톡시-5-메틸-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-2H-이소퀴놀린-1-온을 충전했다. 바이알을 150℃ 에서 30 분 동안 마이크로파 조사하에서 가열했다. 냉각 후, POCl3 을 감압하에서 제거했다. MeOH 을 조심스럽게 침전물이 형성되는 동안 잔류물에 첨가했다. 고체를 다음 반응용 미정제 생성물로서 수득했다.
g) (1-이소프로폭시-6-메톡시-5-메틸-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민의 제조
Figure 112008043958539-PCT00536
(1-클로로-6-메톡시-5-메틸-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 2-프로판올로부터 출발해 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 5mg 의 (1-이소프로폭시-6-메톡시-5-메틸-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 황색 고체로서 수득했다. LC-MS m/e 327 (MH+)
실시예 376
(7-플루오로-1-이소프로폭시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00537
NaH (155mg) 을 이소프로판올 (500mg) 의 DME (2ml) 중 용액에 첨가하고, 1 시간 동안 교반했다. 1-클로로-7-플루오로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 (100mg) (실시예 9B) 를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 180℃ 에서 30 분 동안 마이크로파 조사하에서 가열했다. 반응 혼합물을 PH=7 으로 아세트산으로 산성화시키고, 제조용 LC-MS 으로 정제해 (7-플루오로-1-이소프로폭시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS: m/e 331(MH+)
실시예 377
(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-(7-플루오로-1-이소프로폭시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00538
a) 3-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-7-플루오로-6-메톡시-이소퀴놀린-1-올의 제조
Figure 112008043958539-PCT00539
2-시아노메틸-5-플루오로-4-메톡시-벤조산 (1.75g), 3-아미노-5-시클로프로필피라졸로부터 출발해 실시예 9B 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 3-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-7-플루오로-6-메톡시-이소퀴놀린-1-올을 수득했다. LC-MS: m/e 315 (MH+)
b) (1-클로로-7-플루오로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-아민의 제조
Figure 112008043958539-PCT00540
3-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-7-플루오로-6-메톡시-이소퀴놀린-1-올로부터 출발해 실시예 9B 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1-클로로-7-플루오로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS: m/e 33(MH+)
c) (5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-(7-플루오로-1-이소프로폭시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-아민의 제조
Figure 112008043958539-PCT00541
이소프로판올, (1-클로로-7-플루오로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 376 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-(7-플루오로-1-이소프로폭시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS: m/e 357(MH+)
실시예 378
[1-이소프로폭시-6-메톡시-7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00542
NaH (155mg) 를 2-모르폴린-4-일-에탄올 (2ml) 용액에 첨가하고 1 시간 동안 교반했다. (7-플루오로-1-이소프로폭시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 (100mg) 을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 180℃ 에서 1 시간 동안 마이크로파 조사하에서 가열했다. 반응 혼합물을 아세트산으로 pH=7 로 산성화시키고, 제조용 LC-MS 으로 정제해 [1-이소프로폭시-6-메톡시-7-(2-모르폴린 -4-일-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 (28mg) 을 수득했다. LC-MS: m/e 442(MH+)
실시예 379
(7-플루오로-1-이소프로폭시-6-모르폴린-4-일-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00543
a) 1-브로모-7-플루오로-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-올의 제조
Figure 112008043958539-PCT00544
(1-클로로-7-플루오로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 (1.0g) 의 10mL 아세트산 중 용액에 브롬화수소산 (1mL, 40%) 을 첨가했다. 혼합물을 160℃ 에서 30 분 동안 마이크로파 조사하에서 가열했다. 대부분의 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 100 ml 의 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 포화 중탄산나트륨으로 세척했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 농축시켜 오일 (0.92g) 을 수득해 이를 다음 반응에서 추가 정제 없이 사용했다. LC-MS m/e 338 (MH+)
b) 7-플루오로-1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-올의 제조
Figure 112008043958539-PCT00545
1-브로모-7-플루오로-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-올, 이소프로판올로부터 출발해 실시예 376 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 7-플루오로-1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-올을 수득했다. LC-MS: m/e 317 (MH+).
c) 트리플루오로-메탄술폰산 7-플루오로-1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1-트리플루오로메탄술포닐-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일 에스테르의 제조
Figure 112008043958539-PCT00546
7-플루오로-1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-올 (75mg), Et3N (123ul) 을 3 ml CH2Cl2 중에 용해시켰다. 무수 트리플루오로- 메탄술폰산을 0℃ 에서 상기 용액에 첨가했다. 이어서, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 또 다른 10ml CH2Cl2 을 첨가하고, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득했다. 이를 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트=2:1) 로 정제해 갈색 고체로서 생성물을 100mg 수득했다. (73% 수율) LC-MS: m/e 581 (MH+)
d) (7-플루오로-1-이소프로폭시-6-모르폴린-4-일-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민의 제조
Figure 112008043958539-PCT00547
트리플루오로-메탄술폰산 7-플루오로-1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1-트리플루오로메탄술포닐-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일 에스테르 (100mg) 및 모르폴린 (100ul) 을 NMP (1ml) 에 첨가했다. 혼합물을 200℃ 에서 1 시간 동안 마이크로파 조사하에서 가열했다. 이를 제조용 LC-MS 로 정제해 (7-플루오로-1-이소프로폭시-6-모르폴린-4-일-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 (26mg) 을 수득했다. LC-MS: m/e 386 (MH+)
실시예 380
1-[7-플루오로-1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-피롤리딘-2-온
Figure 112008043958539-PCT00548
Ar 하에서, 트리플루오로-메탄술폰산 7-플루오로-1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1-트리플루오로메탄술포닐-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일 에스테르 (60mg), 피롤리딘-2-온, Pd2(dba)3 (4.8mg), Xantphos (12mg) 및 K3PO4 (61.8mg) 을 디옥산 (5ml) 에 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 20 시간 동안 가열했다. 혼합물을 여과시키고 여과물을 농축시켜 미정제 생성물을 수득했다. 이를 제조용 LC-MS 으로 정제해 1-[7-플루오로-1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-피롤리딘-2-온 (20mg) 을 수득했다. LC-MS: m/e 384 (MH+)
실시예 381
(5-클로로-1-이소프로폭시-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00549
a) 3-(2-클로로-3,4-디메톡시-페닐)-아크릴산의 제조
Figure 112008043958539-PCT00550
2-클로로-3,4-디메톡시-벤즈알데히드 및 말론산으로부터 출발해 실시예 9B 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 3-(2-클로로-3,4-디메톡시-페닐)-아크릴산을 수득했다. LC-MS: m/e 241 (M-1)
b) 3-(2-클로로-3,4-디메톡시-페닐)-프로피온산의 제조
Figure 112008043958539-PCT00551
3-(2-클로로-3,4-디메톡시-페닐)-아크릴산 및 Pd-C 로부터 출발해 실시예 9B 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 3-(2-클로로-3,4-디메톡시-페닐)-프로피온산을 수득했다. LC-MS: m/e 243 (M-1)
c) 4-클로로-5,6-디메톡시-인단-1-온의 제조
Figure 112008043958539-PCT00552
3-(2-클로로-3,4-디메톡시-페닐)-프로피온산 및 메탄술폰산으로부터 출발해 실시예 9B 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 4-클로로-5,6-디메톡시-인단-1-온을 수득했다. LC-MS: m/e 227 (MH+)
d) 4-클로로-5,6-디메톡시-인단-1,2-디온 2-옥심의 제조
Figure 112008043958539-PCT00553
4-클로로-5,6-디메톡시-인단-1-온 및 n-부틸니트라이트로부터 출발해 실시예 9B 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 4-클로로-5,6-디메톡시-인단-1,2-디온 2-옥심을 수득했다. LC-MS: m/e 256 (MH+)
e) 3-클로로-2-시아노메틸-4,5-디메톡시-벤조산의 제조
Figure 112008043958539-PCT00554
4-클로로-5,6-디메톡시-인단-1,2-디온 2-옥심 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드로부터 출발해 실시예 9B 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 3-클로로-2-시아노메틸-4,5-디메톡시-벤조산을 수득했다. LC-MS: m/e 254 (M-1)
f) 5-클로로-6,7-디메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-올의 제조
Figure 112008043958539-PCT00555
3-클로로-2-시아노메틸-4,5-디메톡시-벤조산, 3-아미노-5-메틸피라졸 및 아세트산으로부터 출발해서 실시예 9B 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 5-클로로-6,7-디메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-올을 수득했다. LC-MS: m/e 335 (MH+)
g) (1,5-디클로로-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민의 제조
Figure 112008043958539-PCT00556
5-클로로-6,7-디메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-올 및 POCl3 으로부터 출발해 실시예 9B 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1,5-디클로로-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS: m/e 353 (MH+)
h) (5-클로로-1-이소프로폭시-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민의 제조
Figure 112008043958539-PCT00557
(1,5-디클로로-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 이소프로판올로부터 출발해 실시예 376 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (5-클로로-1-이소프로폭시-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS: m/e 377 (MH+)
실시예 382
(5-클로로-1,6-디이소프로폭시-7-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00558
(1,5-디클로로-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 이소프로판올로부터 출발해 실시예 376 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (5-클로로-1,6-디이소프로폭시-7-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS: m/e 405 (MH+)
실시예 383
1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산
Figure 112008043958539-PCT00559
a) 5-브로모-인단-1,2-디온 2-옥심의 제조
Figure 112008043958539-PCT00560
5-브로모-인단-1-온 및 n-부틸니트라이트로부터 출발해 실시예 9B 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 5-브로모-인단-1,2-디온 2-옥심을 수득했다. LC-MS: m/e 240 (MH+)
b) 4-브로모-2-시아노메틸-벤조산의 제조
Figure 112008043958539-PCT00561
5-브로모-인단-1,2-디온 2-옥심 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드로부터 출발해 실시예 9B 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 4-브로모-2-시아노메틸-벤조산을 수득했다. LC-MS: m/e 238 (M-1)
c) 6-브로모-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-올의 제조
Figure 112008043958539-PCT00562
4-브로모-2-시아노메틸-벤조산, 3-아미노-5-메틸피라졸 및 아세트산으로부터 출발해 실시예 9B 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 6-브로모-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-올을 수득했다. LC-MS: m/e 319 (MH+)
d) (6-브로모-1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민의 제조
Figure 112008043958539-PCT00563
6-브로모-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-올 및 POCl3 로부터 출발해 실시예 9B 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (6-브로모-1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS: m/e 337 (MH+)
e) (6-브로모-1-이소프로폭시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민의 제조
Figure 112008043958539-PCT00564
(6-브로모-1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 이소프로판올로부터 출발해 실시예 376 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (6-브로모-1-이소프로폭시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS: m/e 361 (MH+)
f) 1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure 112008043958539-PCT00565
이소프로판올 및 DMF (2:1, 60ml) 중 (6-브로모-1-이소프로폭시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 (100mg), Pd(OAc)2 (6mg), Pd(PPh3)4 (3mg), DPPP (14mg), Cs2CO3 (230mg) 을 Parr 장치에 배치했다. 혼합물을 30psi 의 CO 하 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 이를 50℃ 로 2 시간, 및 90℃ 로 15 시간 가열했다. 촉매를 여과시키고 여과물을 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제해 98mg 의 황색 고체를 수득했다 (96% 수율). LC-MS: m/e 369 (MH+)
g) 1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산의 제조
Figure 112008043958539-PCT00566
1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 이소프로필 에스테르 (300mg) 를 KOH 및 MeOH (1:1, 10ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 20 시간 교반하고, MeOH 를 증발시키고 진한 HCl (PH=3) 로 중화시켰다. 고체를 수집해 240mg 의 원하는 생성물을 수득했다 (91% 수율). LC-MS: m/e 325 (M-1)
실시예 384
1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 디에틸아미드
Figure 112008043958539-PCT00567
CH2Cl2 (5ml) 중 디에틸아민 (14ul) 및 트리에틸아민 (17ul) 을 0℃ 에서 1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 (33mg), HOBt (18mg), EDCI (25mg) 에 순서대로 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하고, 8% NaOH, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축했다. 잔류물을 제조용 LC-MS 으로 정제해 31mg 의 생성물을 황색 고체로서 수 득했다 (80% 수율). LC-MS: m/e 382 (MH+)
실시예 385
1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 이소프로필아미드
Figure 112008043958539-PCT00568
1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 및 이소프로필아민으로부터 출발해 실시예 384 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 이소프로필아미드를 수득했다. LC-MS: m/e 368 (MH+)
실시예 386
1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 시클로헥실- 메틸-아미드
Figure 112008043958539-PCT00569
1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 및 시클로헥실-메틸-아민으로부터 출발해 실시예 384 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 시클로헥실-메틸-아미드를 수득했다. LC-MS: m/e 422 (MH+)
실시예 387
[1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure 112008043958539-PCT00570
1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 및 1-메틸-피페라진으로부터 출발해 실시예 384 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논을 수득했다. LC-MS: m/e 409 (MH+)
실시예 388
1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 메틸-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드
Figure 112008043958539-PCT00571
1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 및 메틸-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아민으로부터 출발해 실시예 384 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 메틸-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드를 수득했다. LC-MS: m/e 451 (MH+)
실시예 389
1-{4-[1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논
Figure 112008043958539-PCT00572
1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 및 1-아세틸피페라진으로부터 출발해 실시예 384 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 1-{4-[1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논을 수득했다. LC-MS: m/e 437 (MH+)
실시예 390
1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 메틸-(3-피페리딘-1-일-프로필)-아미드
Figure 112008043958539-PCT00573
1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 및 메틸-(3-피페리딘-1-일-프로필)-아민으로부터 출발해 실시예 384 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 메틸-(3-피페리딘-1-일-프로필)-아미드를 수득했다. LC-MS: m/e 465 (MH+)
실시예 391
[1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-메타논
Figure 112008043958539-PCT00574
1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 및 1-메탄술포닐-피페라진으로부터 출발해서 실시예 384 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-메타논을 수득했다. LC-MS: m/e 473 (MH+)
실시예 392
1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 메틸-(테트라히드로-피란-2-일메틸)-아미드
Figure 112008043958539-PCT00575
1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 및 메틸-(테트라히드로-피란-2-일메틸)-아민으로부터 출발해 실시예 384 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 메틸-(테트라히드로-피란-2-일메틸)-아미드를 수득했다. LC-MS: m/e 438 (MH+)
실시예 393
(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-[1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-메타논
Figure 112008043958539-PCT00576
1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 및 2,6-디메틸-피페라진으로부터 출발해 실시예 384 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (3,5-디메틸-피페라진-1-일)-[1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-메타논을 수득했다. LC-MS: m/e 423 (MH+)
실시예 394
[1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-메타논
Figure 112008043958539-PCT00577
1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 및 1-(2-메톡시-에틸)-피페라진으로부터 출발해 실시예 384 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-메타논을 수득했다. LC-MS: m/e 453 (MH+)
실시예 395
[1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-메타논
Figure 112008043958539-PCT00578
1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 및 4-메톡시-피페리딘으로부터 출발해 실시예 384 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-메타논을 수득했다. LC-MS: m/e 424 (MH+)
실시예 396
(4-히드록시-피페리딘-1-일)-[1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-메타논
Figure 112008043958539-PCT00579
1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 및 피페리딘-4-올로부터 출발해 실시예 384 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (4-히드록시-피페리딘-1-일)-[1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이 소퀴놀린-6-일]-메타논을 수득했다. LC-MS: m/e 410 (MH+)
실시예 397
[1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-피롤리딘-1-일-메타논
Figure 112008043958539-PCT00580
1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 및 피롤리딘으로부터 출발해 실시예 384 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-피롤리딘-1-일-메타논을 수득했다. LC-MS: m/e 394 (MH+)
실시예 398
(7-브로모-1-이소프로폭시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00581
a) 6-브로모-5-메톡시-인단-1-온의 제조
Figure 112008043958539-PCT00582
5-메톡시-1-이나논 (52g, 0.32mol), 아세트산 (600ml), 및 물 (2ml) 의 혼합물에, 소듐 아세테이트 (26.32g, 0.32mol) 를 첨가한 후 아세트산 (100ml) 중 브롬 (51.36g, 0.32mol) 을 적가했다. 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반했다. 생성 침전물을 여과하고 여과물을 증발시켰다. 이어서, 이를 NaOH 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (석유 : 에틸 아세테이트=10:1) 로 정제해 원하는 화합물 20 g 을 수득했다. LC-MS: m/e 241 (MH+)
b) 6-브로모-5-메톡시-인단-1,2-디온 2-옥심의 제조
Figure 112008043958539-PCT00583
6-브로모-5-메톡시-인단-1-온 및 n-부틸니트라이트로부터 출발해 실시예 9B 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 6-브로모-5-메톡시-인단-1,2-디온 2-옥심을 수득했다. LC-MS: m/e 270 (MH+)
c) 5-브로모-2-시아노메틸-4-메톡시-벤조산의 제조
Figure 112008043958539-PCT00584
6-브로모-5-메톡시-인단-1,2-디온 2-옥심 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드로부터 출발해 실시예 9B 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 5-브로모-2-시아노메틸-4-메톡시-벤조산을 수득했다. LC-MS: m/e 268 (M-1)
d) 7-브로모-6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-올의 제조
Figure 112008043958539-PCT00585
5-브로모-2-시아노메틸-4-메톡시-벤조산, 3-아미노-5-메틸피라졸 및 아세트산으로부터 출발해 실시예 9B 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 7-브로모-6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-올을 수득했다. LC-MS: m/e 349 (MH+)
e) (7-브로모-1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민의 제조
Figure 112008043958539-PCT00586
7-브로모-6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-올 및 POCl3 으로부터 출발해 실시예 9B 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (7-브로모-1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS: m/e 367 (MH+)
f) (7-브로모-1-이소프로폭시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민의 제조
(7-브로모-1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 이소프로판올로부터 출발해 실시예 376 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (7-브로모-1-이소프로폭시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS: m/e 391 (MH+)
실시예 399
(7-브로모-1-이소프로폭시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00588
a) 6-브로모-인단-1,2-디온 2-옥심의 제조
Figure 112008043958539-PCT00589
6-브로모-인단-1-온 및 n-부틸니트라이트로부터 출발해 실시예 9B 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 6-브로모-인단-1,2-디온 2-옥심을 수득했다. LC-MS: m/e 240 (MH+)
b) 5-브로모-2-시아노메틸-벤조산의 제조
Figure 112008043958539-PCT00590
6-브로모-인단-1,2-디온 2-옥심 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드로부터 출발해 실시예 9B 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 5-브로모-2-시아노메틸-벤조산을 수득했다. LC-MS: m/e: 238 (M-1)
c) 7-브로모-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-올의 제조
Figure 112008043958539-PCT00591
5-브로모-2-시아노메틸-벤조산, 3-아미노-5-메틸피라졸 및 아세트산으로부터 출발해 실시예 9B 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 7-브로모-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-올을 수득했다. LC-MS: m/e 319 (MH+)
d) (7-브로모-1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민의 제조
Figure 112008043958539-PCT00592
7-브로모-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-올 및 POCl3 로부터 출발해 실시예 9B 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (7-브로모-1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS: m/e 337 (MH+)
e) (7-브로모-1-이소프로폭시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민의 제조
Figure 112008043958539-PCT00593
(7-브로모-1-클로로-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 이소프로판올로부터 출발해 실시예 376 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (7-브로모-1-이소프로폭시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS: m/e 361 (MH+)
실시예 400
[1-이소프로폭시-6-메톡시-7-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00594
NaH(0.33g,8.25mmol) 을 마이크로파 프로세스 바이알 (5ml) 내 2-프로판올 (4ml) 에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반했다. [1-클로로-6-메톡시-7-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 (0.3g, 0.826mmol) (실시예 9C) 을 이어서 혼합물에 첨가하고, 140℃ 에서 30 분 동안 마이크로파 조사 하에서 가열했다. 반응 혼합물을 아세트산으로 중화하고, 제조 용 LC-MS 로 보냈다. 130mg 의 1-이소프로폭시-6-메톡시-7-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS: m/e 387(MH+).
실시예 401
[1-시클로부톡시-6-메톡시-7-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00595
시클로부탄올 및 [1-클로로-6-메톡시-7-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 400 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-시클로부톡시-6-메톡시-7-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS: m/e 399(MH+).
실시예 402
[6-메톡시-7-(2-메톡시-에톡시)-1-(테트라히드로-푸란-3-일옥시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00596
3-히드록시-테트라히드로푸란 및 [1-클로로-6-메톡시-7-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 400 에서 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [6-메톡시-7-(2-메톡시-에톡시)-1-(테트라히드로-푸란-3-일옥시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS: m/e 415(MH+).
실시예 403
[6-메톡시-7-(2-메톡시-에톡시)-1-(옥세탄-3-일옥시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00597
옥세탄-3-올 및 [1-클로로-6-메톡시-7-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 400 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [6-메톡시-7-(2-메톡시-에톡시)-1-(옥세탄-3-일옥시)-이소퀴놀린-3- 일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS: m/e 401(MH+).
실시예 404
[1-이소프로필-6-메톡시-7-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00598
a) [1-이소프로페닐-6-메톡시-7-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민의 제조
Figure 112008043958539-PCT00599
[1-클로로-6-메톡시-7-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 (150mg), 이소프로페닐 보론산 피나콜 에스테르(70μl), Na2CO3 (70mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (10mg), DMF(0.5ml) 및 물(0.5ml) 의 혼합물을 180℃ 에서 30 분 동안 마이크로파 조사 하에서 가열했다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 제조용 LC-MS 으로 정제해 [1-이소프로페닐-6-메톡시-7-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 (120mg) 을 수 득했다. LC-MS: m/e 369(MH+).
b) [1-이소프로필-6-메톡시-7-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민의 제조
Figure 112008043958539-PCT00600
[1-이소프로페닐-6-메톡시-7-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 (120mg) 및 10% Pt/C (12mg) 의 혼합물을 40 psi 의 H2 하에서 고압 병 안에 밀봉시키고 실온에서 하룻밤 교반했다. 이어서 혼합물을 여과시키고 유기층을 농축시켜 [1-이소프로필-6-메톡시-7-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS: 371 (MH+)
실시예 405
[1-이소프로폭시-6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00601
이소프로필 알콜 및 [1-클로로-6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3- 일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 (실시예 9E) 로부터 출발해 실시예 400 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-이소프로폭시-6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS: m/e 431(MH+).
실시예 406
이소프로폭시-6,8-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00602
이소프로필 알콜 및 (1-클로로-6,8-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 (실시예 9F) 으로부터 출발해 실시예 400 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1-이소프로폭시-6,8-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS: m/e 343(MH+).
실시예 407
[1-(4-플루오로-페녹시)-6,8-디메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00603
4-플루오로페놀 및 (1-클로로-6,8-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 400 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-(4-플루오로-페녹시)-6,8-디메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS: m/e 395(MH+).
실시예 408
1-이소프로폭시-6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-7-카르복실산 디메틸아미드
Figure 112008043958539-PCT00604
이소프로필 알콜 및 1-클로로-6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-7-카르복실산 디메틸아미드 (실시예 9G) 로부터 출발해 실시예 400 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 1-이소프로폭시-6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-7-카르복실산 디메틸아미드를 수득했다. LC-MS: m/e 384(MH+).
실시예 409
1-시클로부톡시-6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-7-카르복실산 디메틸아미드
Figure 112008043958539-PCT00605
시클로부탄올 및 1-클로로-6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-7-카르복실산 디메틸아미드로부터 출발해 실시예 400 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 1-시클로부톡시-6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-7-카르복실산 디메틸아미드를 수득했다. LC-MS: m/e 396(MH+).
실시예 410
1-시클로펜틸옥시-6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-7-카르복실산 디메틸아미드
Figure 112008043958539-PCT00606
시클로펜탄올 및 1-클로로-6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-7-카르복실산 디메틸아미드로부터 출발해 실시예 400 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 1-시클로펜틸옥시-6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-7-카르복실산 디메틸아미드를 수득했다, LC-MS: m/e 410(MH+).
실시예 411
이소프로폭시-6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-7-카르 보니트릴
Figure 112008043958539-PCT00607
이소프로필 알콜 및 1-클로로-6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-7-카르보니트릴 (실시예 9H) 로부터 출발해 실시예 400 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 1-이소프로폭시-6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-7-카르보니트릴을 수득했다. LC-MS: m/e 338(MH+).
실시예 412
6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-(테트라히드로-푸란-3-일옥시)-이소퀴놀린-7-카르보니트릴
Figure 112008043958539-PCT00608
3-히드록시-테트라히드로푸란 및 1-클로로-6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-7-카르보니트릴로부터 출발해 실시예 400 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-(테트라히드로-푸란-3-일옥시)-이소퀴놀린-7-카르보니트릴을 수득했다. LC-MS: m/e 366(MH+).
실시예 413
[1-이소프로폭시-6-메톡시-7-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00609
2-피페리딘-1-일-에탄올 및 (7-플루오로-1-이소프로폭시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민으로부터 출발해 실시예 378 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 [1-이소프로폭시-6-메톡시-7-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS: m/e 440(MH+).
실시예 414
(1-시클로프로필-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00610
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 (0.2887g 1 mmol), 시클로프로필 보론산(0.1718g, 2 mmol), PdCl2(0.0177g, 10% mmol), 및 K3PO4(0.5307g, 2.5mmol) 의 아르곤 하 혼합물에, 디옥산/ H2O=10:1(1ml) 및 P(tBu)3(20% mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 130℃ 으로 가열하고 하룻밤 교반했다. 생성물을 제조용 HPLC 로 정제해 2.5mg 의 고체를 수득했다. LC-MS: m/e 295 (MH+).
실시예 415
(1-시클로부톡시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00611
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 시클로부탄올로부터 출발해, 실시예 10 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1-시클로부톡시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS: m/e 325 (MH+).
실시예 416
(1-벤질-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00612
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 ( 0.2543g 1 equiv) 의 건조 THF(2ml) 및 NMP (0.2 ml) 중 아르곤하 용액에 Fe(acac)3 (acac = 아세틸아세토네이트) (46.8mg 0.15 equiv) 을 첨가했다. 혼합물을 10 분 동안 교반한 다음 벤질마그네슘 클로라이드 (THF 중 2M, 0.792ml 1.8equiv) 를적가했다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 생성물을 HPLC 로 정제해 11.5 mg 의 고체를 수득했다. LC-MS: m/e 345 (MH+).
실시예 417
(1-시클로헥실-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00613
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 시클로헥실마그네슘 브로마이드로부터 출발해 실시예 416 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1-시클로헥실-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS: m/e 337 (MH+).
실시예 418
1-[1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-피롤리딘-2-온
Figure 112008043958539-PCT00614
(6-브로모-1-이소프로폭시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 (0.1882g, 0.5mmol, 1equiv), 1H-피롤리딘-2-온 (1.2equiv), Xantphos(15% equiv), Pd(OAc)2 (10% equiv), Cs2CO3 (1.5equiv) 의 아르곤 하 혼합물에 건조 디옥산(1.5ml) 을 첨가했다. 혼합물을 125℃ 에서 하룻밤 가열했다. 생성물을 제조용 HPLC 로 정제해 5.0mg 의 고체를 수득했다. LC-MS: m/e 366 (MH+).
실시예 419
(1-시클로펜틸-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00615
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 시클로펜틸-마그네슘 브로마이드로부터 출발해 실시예 416 에 기술한 바대로 유사한 절차를 이용해 (1-시클로펜틸-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS: m/e 323 (MH+).
실시예 420
(1-이소부틸-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민
Figure 112008043958539-PCT00616
(1-클로로-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 및 이소부틸-마그네슘 브로마이드로부터 출발해 실시예 416 에 기술한 바와 유사한 절차를 이용해 (1-이소부틸-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민을 수득했다. LC-MS: m/e 311 (MH+).

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I 의 화합물 및 그의 모든 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112008043958539-PCT00617
    [식 중,
    R1 은 수소, 알킬 또는 시클로알킬이고;
    R2 은 수소 또는 알킬이고;
    R3 은 a) 비치환된 알킬,
    b) -C(O)O-알킬, 헤테로아릴, 페닐, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬로 1 회 또는 2 회 치환된 알킬,
    c) 1 개 또는 수 개의 -CH2- 기가 산소로 대체된 알킬,
    d) 할로겐, 알킬, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 시아노, -C(O)-알킬, -NH-C(O)-알킬, -C(O)OH ,-C(O)O-알킬, 비치환된 알콕시 또는 헤테로 시클릴 또는 -NR2 로 치환된 알콕시로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 아릴,
    e) 알킬로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 헤테로아릴,
    f) 시클로알킬, 또는
    g) 헤테로시클릴이고;
    R3a 는 수소, 알킬 또는 알콕시이고;
    R4 는 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 시아노, -C(O)NR2, -(CH2)n-Y-R7 또는 -Z-R8 이고;
    R5 는 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 시아노, -C(O)NR2, -(CH2)n-Y-R7 또는 -Z-R8 이고;
    R6 은 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐 또는 시아노이거나;
    또는 대안적으로
    R5 및 R6 은 이들이 부착한 탄소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    X 는 단일 결합, -NR-, -O-, -S-, -C(O)- 또는 -C(O)NR- 이고;
    Y 는 -O-, -NR-, -S-, -S(O)2NR-, -NRC(O)-, -NRC(O)O- 또는 -C(O)NR- 이고;
    Z 는 -C(O)-, -O-, 단일 결합 또는 알킬렌이고;
    R7 는 시클로알킬; 또는
    알콕시, 히드록시, 알킬술포닐, 헤테로시클릴 또는 -NR2 로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 알킬이고;
    R8 은 헤테로시클릴이고;
    R 은 수소 또는 알킬이고;
    n 은 0, 1, 2 또는 3 이다].
  2. 제 1 항에 있어서, 하기인 화합물:
    R3 이 비치환된 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴임.
  3. 제 1 항에 있어서, 하기인 화합물:
    R3 이 비치환된 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고;
    X 이 단일 결합 또는 -O- 임.
  4. 제 1 항에 있어서, 하기인 화합물:
    R3 이 비치환된 알킬 또는 시클로알킬이고;
    X 이 단일 결합 또는 -O- 임.
  5. 제 1 항에 있어서, 하기인 화합물:
    R3 이 비치환된 알킬임.
  6. 제 1 항에 있어서, 하기인 화합물:
    R3 이 비치환된 알킬이고;
    X 이 단일 결합 또는 -O- 임.
  7. 제 1 항에 있어서, 하기인 화합물:
    R3 이 비치환된 알킬이고;
    X 이 단일 결합임.
  8. 제 1 항에 있어서, 하기인 화합물:
    R3 이 비치환된 알킬이고;
    X 이 -O- 임.
  9. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    (1-이소프로필-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-(1-이소프로필-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-아민
    [1-이소프로필-6-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-이소프로필-6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    1-이소프로필-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 (3-메톡시-프로필)-아미드;
    1-{4-[1-이소프로필-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논;
    (1-이소프로필-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (1-이소프로필-5-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (1-에틸-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (8-이소프로필-2,3-디히드로-1,4-디옥사-7-아자-페난트렌-6-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 ;
    (1-이소프로필-6-모르폴린-4-일-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-이소프로필-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-이소프로필-6-메톡시-7-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (1-이소부틸-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-페닐-이소퀴놀린-3-일)-아민;
    [1-(4-플루오로-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    4-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-벤조니트릴;
    [1-(4-메톡시-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-아민;
    (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-p-톨릴-이소퀴놀린-3-일)-아민;
    [1-(4-클로로-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(3-클로로-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(3-플루오로-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    3-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-벤조니트릴;
    [1-(3-메톡시-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-아민;
    (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-m-톨릴-이소퀴놀린-3-일)-아민;
    1-{3-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-페닐}-에타논;
    1-{4-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-페닐}-에타논;
    [1-(2-플루오로-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(2-메톡시-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(2,4-디플루오로-페닐)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-나프탈렌-2-일-이소퀴놀린-3-일)-아민;
    [1-(4-tert-부틸-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(2,4-디플루오로-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(3,4-디플루오로-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(3,4-디메톡시-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    N-{4-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-페닐}-아세트아미드;
    (6-메톡시-1-페닐-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(4-플루오로-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    4-[6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-벤조니트릴;
    [1-(4-에톡시-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [6-메톡시-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (6-메톡시-1-p-톨릴-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(4-클로로-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(3-클로로-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(3-플루오로-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    3-[6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-벤조니트릴;
    [6-메톡시-1-(3-메톡시-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [6-메톡시-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (6-메톡시-1-m-톨릴-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    1-{3-[6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-페닐}-에타논;
    1-{4-[6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-페닐}-에타논;
    [1-(2-플루오로-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [6-메톡시-1-(2-메톡시-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (6-메톡시-1-나프탈렌-2-일-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(4-tert-부틸-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(2,4-디플루오로-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(3,4-디플루오로-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(3,4-디메톡시-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    N-{4-[6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-페닐}-아세트아미드;
    [1-(2-플루오로-페닐)-5-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [5-메톡시-1-(3-메톡시-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    3-[5-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-벤조니트릴;
    (5-메톡시-1-페닐-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(2-플루오로-페닐)-7-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [7-메톡시-1-(3-메톡시-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    3-[7-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-벤조니트릴;
    (7-메톡시-1-페닐-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(2,4-디플루오로-페닐)-5-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(2,4-디플루오로-페닐)-7-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(2-플루오로-페닐)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [6,7-디메톡시-1-(3-메톡시-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (6,7-디메톡시-1-페닐-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(2-플루오로-페닐)-5,6-디메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [5,6-디메톡시-1-(3-메톡시-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3- 일)-아민;
    (5,6-디메톡시-1-페닐-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (1-페닐-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(2-메톡시-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    (1H-피라졸-3-일)-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-아민;
    [1-(3-플루오로-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    3-[3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-벤조산 에틸 에스테르;
    [1-(4-플루오로-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(3-메톡시-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    4-[3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-벤조산;
    [1-(2-플루오로-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(3,4-디플루오로-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(2,4-디플루오로-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    (1H-피라졸-3-일)-[1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-아민;
    (1-나프탈렌-2-일-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    3-[3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-벤조니트릴;
    (1H-피라졸-3-일)-(1-p-톨릴-이소퀴놀린-3-일)-아민;
    (1H-피라졸-3-일)-(1-m-톨릴-이소퀴놀린-3-일)-아민;
    [1-(4-tert-부틸-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    1-{4-[3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-페닐}-에타논;
    1-{3-[3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-페닐}-에타논;
    [1-(4-클로로-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(3,4-디메톡시-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(4-에톡시-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    4-[3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-벤조니트릴;
    N-{4-[3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-페닐}-아세트아미드;
    (6-메톡시-1-페닐-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(4-플루오로-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    1-{3-[6-메톡시-3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-페닐}-에타논;
    1-{4-[6-메톡시-3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-페닐}-에타논;
    [1-(2-플루오로-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    [6-메톡시-1-(3-메톡시-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    [6-메톡시-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(4-클로로-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    3-[6-메톡시-3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-벤조니트릴;
    [6-메톡시-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(2,4-디플루오로-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(3,4-디플루오로-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(3,5-디플루오로-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    [6-메톡시-1-(2-메톡시-페닐)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    (6-메톡시-1-p-톨릴-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(3-플루오로-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    (6-메톡시-1-나프탈렌-2-일-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(4-에톡시-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    (6-메톡시-1-m-톨릴-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(3,4-디메톡시-페닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    N-{4-[6-메톡시-3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-페닐}-아세트아미드;
    (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-[6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-1-페닐-이소퀴놀린-3-일]-아민;
    [1-(3-메톡시-페닐)-6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(2,4-디플루오로-페닐)-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-모르폴린-4-일-메타논;
    1-(2,4-디플루오로-페닐)-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카 르복실산 (3-메톡시-프로필)-아미드;
    [1-(2,4-디플루오로-페닐)-6-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    3-[5,6-디메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-벤조니트릴;
    3-[6,7-디메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-벤조니트릴;
    {6-메톡시-1-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-이소퀴놀린-3-일}-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    {5-메톡시-1-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-이소퀴놀린-3-일}-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(4-플루오로-페녹시)-6-이소프로폭시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    {1-[3-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-이소퀴놀린-3-일}-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (6-메톡시-1-피리딘-4-일-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    (6-메톡시-1-피리딘-3-일-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    [6-메톡시-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-[1-(4-메틸-티오펜-3-일)-이소퀴놀린-3-일]-아민;
    (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-티오펜-3-일-이소퀴놀린-3-일)-아민;
    (1-벤조[b]티오펜-3-일-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-피리딘-3-일-이소퀴놀린-3-일)-아민;
    (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-피리딘-4-일-이소퀴놀린-3-일)-아민;
    (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-[1-(1H-피라졸-4-일)-이소퀴놀린-3-일]-아민;
    (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-[1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이소퀴놀린-3-일]-아민;
    [6-메톡시-1-(1H-피라졸-4-일)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    [6-메톡시-1-(4-메틸-티오펜-3-일)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (6-메톡시-1-티오펜-3-일-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (1-벤조[b]티오펜-3-일-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    N-{4-[6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-페닐}-아세트아미드;
    (6-메톡시-1-피리딘-3-일-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (6-메톡시-1-피리딘-4-일-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [6-메톡시-1-(1H-피라졸-4-일)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [6-메톡시-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸- 3-일)-아민;
    [5-메톡시-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (5-메톡시-1-피리딘-3-일-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (5-메톡시-1-티오펜-3-일-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [7-메톡시-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (7-메톡시-1-피리딘-3-일-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (7-메톡시-1-티오펜-3-일-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (1-벤조[b]티오펜-3-일-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    (1H-피라졸-3-일)-(1-티오펜-3-일-이소퀴놀린-3-일)-아민;
    (1H-피라졸-3-일)-[1-(1H-피라졸-4-일)-이소퀴놀린-3-일]-아민;
    [1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    (1H-피라졸-3-일)-(1-피리딘-3-일-이소퀴놀린-3-일)-아민;
    (1H-피라졸-3-일)-(1-피리딘-4-일-이소퀴놀린-3-일)-아민;
    (6-메톡시-1-티오펜-3-일-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    [6-메톡시-1-(4-메틸-티오펜-3-일)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    (1-벤조[b]티오펜-3-일-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    (6-메톡시-1-피페리딘-1-일메틸-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)- 아민;
    1-[6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일메틸]-피페리딘-2-온;
    3-[6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일메틸]-옥사졸리딘-2-온;
    (6-메톡시-1-피라졸-1-일메틸-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (1-벤질-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (1-시클로프로필-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (1-시클로헥실-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (1-시클로펜틸-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    N1-벤질-N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-이소퀴놀린-1,3-디아민;
    N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N1-((R)-1-페닐-에틸)-이소퀴놀린-1,3-디아민;
    4-[6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일아미노]-벤조니트릴;
    4-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일아미노]-벤조니트릴;
    N1-(4-브로모-페닐)-6-메톡시-N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-이소퀴놀린-1,3-디아민;
    N1-(4-클로로-페닐)-6-메톡시-N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-이소퀴놀린-1,3-디아민;
    N1-(4-플루오로-페닐)-6-메톡시-N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-이소퀴놀린-1,3-디아민;
    4-[6,7-디메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일아미노]-벤조니트릴;
    4-[5,6-디메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일아미노]-벤조니트릴;
    N1-(4-부톡시-페닐)-N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-이소퀴놀린-1,3-디아민;
    N1-(4-부톡시-페닐)-6-메톡시-N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-이소퀴놀린-1,3-디아민;
    N1-(4-부톡시-페닐)-6-메톡시-N3-(1H-피라졸-3-일)-이소퀴놀린-1,3-디아민;
    N1-(3,4-디메톡시-페닐)-N3-(1H-피라졸-3-일)-이소퀴놀린-1,3-디아민;
    N1-(3,5-디메톡시-페닐)-N3-(1H-피라졸-3-일)-이소퀴놀린-1,3-디아민;
    N1-(3-에틸-페닐)-N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-이소퀴놀린-1,3-디아민;
    N1-(3-에틸-페닐)-6-메톡시-N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-이소퀴놀린-1,3-디 아민;
    N1-(3-클로로-페닐)-N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-이소퀴놀린-1,3-디아민;
    N1-(3-클로로-페닐)-6-메톡시-N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-이소퀴놀린-1,3-디아민;
    N1-(3-에틸-페닐)-6-메톡시-N3-(1H-피라졸-3-일)-이소퀴놀린-1,3-디아민;
    4-[5-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일아미노]-벤조니트릴;
    4-[7-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일아미노]-벤조니트릴;
    N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N1-페닐-이소퀴놀린-1,3-디아민;
    N1-(4-부톡시-페닐)-N3-(1H-피라졸-3-일)-이소퀴놀린-1,3-디아민;
    N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N1-피리딘-4-일-이소퀴놀린-1,3-디아민;
    6-메톡시-N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N1-피리딘-4-일-이소퀴놀린-1,3-디아민;
    N3-(1H-피라졸-3-일)-N1-피리딘-4-일-이소퀴놀린-1,3-디아민;
    6-메톡시-N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N1-피리딘-2-일-이소퀴놀린-1,3-디아 민;
    N3-(1H-피라졸-3-일)-N1-피리딘-2-일-이소퀴놀린-1,3-디아민;
    N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N1-피리딘-3-일-이소퀴놀린-1,3-디아민;
    6-메톡시-N3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-N1-피리딘-3-일-이소퀴놀린-1,3-디아민;
    (1-벤질옥시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    {1-[2-(2-에톡시-에톡시)-에톡시]-이소퀴놀린-3-일}-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-[1-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-아민;
    (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-[1-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-아민;
    (1-벤질옥시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [6-메톡시-1-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    {1-[2-(2-에톡시-에톡시)-에톡시]-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일}-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [6-메톡시-1-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(4-메톡시-페녹시)-5-메틸-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1,6,7-트리메톡시-이소퀴놀린-3-일)-아민;
    (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1,5,6-트리메톡시-이소퀴놀린-3-일)-아민;
    (1-벤질옥시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    {1-[2-(2-에톡시-에톡시)-에톡시]-이소퀴놀린-3-일}-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    (1-벤질옥시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    (1-시클로프로필메톡시-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (1-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (1-이소부톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (1-이소프로폭시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (1,6-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (1-이소부톡시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (1-이소프로폭시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    (1-이소프로폭시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (1-이소프로폭시-5-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (1,5-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (1-이소프로폭시-7-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (1,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (1-메톡시-5-메틸-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (1-이소프로폭시-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (1-에톡시-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (1-이소프로폭시-5,6-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (1-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    (1-이소부톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    (1-이소부톡시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    (1-이소프로폭시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    (5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-(1-에톡시-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-아민;
    (5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-(1-이소프로폭시-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-아민;
    [1-이소프로폭시-6-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-이소프로폭시-6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (1-이소프로폭시-5-메틸-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-이소프로폭시-7-메톡시-6-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸- 1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-이소프로폭시-7-메톡시-6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-이소프로폭시-7-메톡시-6-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    1-이소프로폭시-7-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 (3-메톡시-프로필)-아미드;
    [1-이소프로폭시-7-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-모르폴린-4-일-메타논;
    1-이소프로폭시-7-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 디메틸아미드;
    (8-이소프로폭시-2,3-디히드로-1,4-디옥사-7-아자-페난트렌-6-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민 ;
    [1,6-디에톡시-7-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1,6-디이소프로폭시-7-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-이소프로폭시-7-(2-메톡시-에톡시)-6-(테트라히드로-푸란-3-일옥시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    3-[1-이소프로폭시-7-(2-메톡시-에톡시)-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)- 이소퀴놀린-6-일옥시]-프로판-1,2-디올;
    [1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-모르폴린-4-일-메타논;
    1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 디메틸아미드;
    1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 (3-메톡시-프로필)-아미드;
    1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 (3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미드;
    [1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-피페리딘-1-일-메타논;
    [1-이소프로폭시-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (1-이소프로폭시-6-모르폴린-4-일-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (1-이소프로폭시-6-피페리딘-1-일-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (1-이소프로폭시-6-피롤리딘-1-일-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-이소프로폭시-6-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸- 1H-피라졸-3-일)-아민;
    (S)-1-[1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일메틸]-피롤리딘-2-카르복실산 아미드;
    (1-이소프로폭시-6-메톡시-5-메틸-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (7-플루오로-1-이소프로폭시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-(7-플루오로-1-이소프로폭시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-아민;
    [1-이소프로폭시-6-메톡시-7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (7-플루오로-1-이소프로폭시-6-모르폴린-4-일-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    1-[7-플루오로-1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-피롤리딘-2-온;
    (5-클로로-1-이소프로폭시-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (5-클로로-1,6-디이소프로폭시-7-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (6-브로모-1-이소프로폭시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 디에틸아미드;
    1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 이소프로필아미드;
    1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 시클로헥실-메틸-아미드;
    [1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논;
    1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 메틸-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아미드;
    1-{4-[1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논;
    1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 메틸-(3-피페리딘-1-일-프로필)-아미드;
    [1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-메타논;
    1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-카르복실산 메틸-(테트라히드로-피란-2-일메틸)-아미드;
    (3,5-디메틸-피페라진-1-일)-[1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-메타논;
    [1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-메타논;
    [1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-메타논;
    (4-히드록시-피페리딘-1-일)-[1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-메타논;
    [1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-피롤리딘-1-일-메타논;
    (7-브로모-1-이소프로폭시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (7-브로모-1-이소프로폭시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-이소프로폭시-6-메톡시-7-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-이소프로폭시-6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (1-이소프로폭시-6,8-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    1-이소프로폭시-6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-7-카르복실산 디메틸아미드;
    1-이소프로폭시-6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-7-카 르보니트릴;
    [1-이소프로폭시-6-메톡시-7-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    1-[1-이소프로폭시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일]-피롤리딘-2-온;
    [1-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-페녹시-이소퀴놀린-3-일)-아민;
    [1-(4-플루오로-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-p-톨릴옥시-이소퀴놀린-3-일)-아민;
    4-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일옥시]-벤조니트릴;
    [1-(4-클로로-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-m-톨릴옥시-이소퀴놀린-3-일)-아민;
    [1-(3-플루오로-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(3-클로로-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(3-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-o-톨릴옥시-이소퀴놀린-3-일)-아민;
    [1-(2-플루오로-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(2-클로로-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(2-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    3-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일옥시]-벤조니트릴;
    (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-[1-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-아민;
    [6-메톡시-1-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (6-메톡시-1-페녹시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(4-플루오로-페녹시)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (6-메톡시-1-p-톨릴옥시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    4-[6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일옥시]-벤조니트릴;
    [1-(4-클로로-페녹시)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (6-메톡시-1-m-톨릴옥시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(3-플루오로-페녹시)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(3-클로로-페녹시)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [6-메톡시-1-(3-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (6-메톡시-1-o-톨릴옥시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(2-플루오로-페녹시)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(2-클로로-페녹시)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    N-{4-[6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일옥시]-페닐}-아세트아미드;
    N-{4-[3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일옥시]-페닐}-아세트아미드;
    N-{4-[5-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일옥시]-페닐}-아세트아미드;
    N-{4-[7-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일옥시]-페닐}-아세트아미드;
    [5-메톡시-1-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (5-메톡시-1-페녹시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(4-플루오로-페녹시)-5-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (5-메톡시-1-p-톨릴옥시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    4-[5-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일옥시]-벤조니 트릴;
    [1-(4-클로로-페녹시)-5-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [7-메톡시-1-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (7-메톡시-1-페녹시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(4-플루오로-페녹시)-7-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    N-{4-[6-메톡시-3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일옥시]-페닐}-아세트아미드;
    4-[7-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일옥시]-벤조니트릴;
    [1-(4-클로로-페녹시)-7-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (5-메틸-1-페녹시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(4-플루오로-페녹시)-5-메틸-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(5-메틸-1-p-톨릴옥시-이소퀴놀린-3-일)-아민;
    [1-(4-클로로-페녹시)-5-메틸-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (6,7-디메톡시-1-페녹시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(4-플루오로-페녹시)-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    N-{4-[3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일옥시]-페닐}-아세트아미드;
    N-{4-[6,7-디메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일옥시]-페닐}-아세트아미드;
    (5,6-디메톡시-1-페녹시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(4-플루오로-페녹시)-5,6-디메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    4-[5,6-디메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일옥시]-벤조니트릴;
    [1-(4-클로로-페녹시)-5,6-디메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    N-{4-[5,6-디메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일옥시]-페닐}-아세트아미드;
    (1H-피라졸-3-일)-(1-m-톨릴옥시-이소퀴놀린-3-일)-아민;
    (1H-피라졸-3-일)-(1-p-톨릴옥시-이소퀴놀린-3-일)-아민;
    (1H-피라졸-3-일)-(1-o-톨릴옥시-이소퀴놀린-3-일)-아민;
    [1-(3-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(2-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(2-플루오로-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(3-플루오로-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    3-[3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일옥시]-벤조니트릴;
    4-[3-(1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일옥시]-벤조니트릴;
    [1-(4-클로로-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(3-클로로-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(2-클로로-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    (1-페녹시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(4-플루오로-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    (6-메톡시-1-페녹시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(4-플루오로-페녹시)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(3-플루오로-페녹시)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(2-플루오로-페녹시)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    (6-메톡시-1-p-톨릴옥시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    (6-메톡시-1-m-톨릴옥시-이소퀴놀린-3-일)-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    [6-메톡시-1-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    [6-메톡시-1-(3-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(4-클로로-페녹시)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(3-클로로-페녹시)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(4-플루오로-페녹시)-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-6-일] -모르폴린-4-일-메타논;
    [1-(4-플루오로-페녹시)-6,8-디메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (1-시클로헥실옥시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (1-시클로헥실옥시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (1-시클로펜틸옥시-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (1-시클로부톡시-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (1-시클로부톡시-6,7-디메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-시클로부톡시-6-메톡시-7-(2-메톡시-에톡시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    1-시클로부톡시-6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-7-카르복실산 디메틸아미드;
    1-시클로펜틸옥시-6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-7-카르복실산 디메틸아미드;
    (1-시클로부톡시-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    {6,7-디메톡시-1-[(R)-(테트라히드로-푸란-3-일)옥시]-이소퀴놀린-3-일}-(5- 메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    {6,7-디메톡시-1-[(S)-(테트라히드로-푸란-3-일)옥시]-이소퀴놀린-3-일}-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [6,7-디메톡시-1-(테트라히드로-푸란-3-일옥시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [6-메톡시-7-(2-메톡시-에톡시)-1-(테트라히드로-푸란-3-일옥시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [6-메톡시-7-(2-메톡시-에톡시)-1-(옥세탄-3-일옥시)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-1-(테트라히드로-푸란-3-일옥시)-이소퀴놀린-7-카르보니트릴;
    (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-일)-아민;
    [1-(3-메톡시-페닐술파닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [6-메톡시-1-(3-메톡시-페닐술파닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(4-클로로-페닐술파닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(4-클로로-페닐술파닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(3-플루오로-페닐술파닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(3-플루오로-페닐술파닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(4-플루오로-페닐술파닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(4-플루오로-페닐술파닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(2-플루오로-페닐술파닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(2-플루오로-페닐술파닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (6-메톡시-1-페닐술파닐-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-p-톨릴술파닐-이소퀴놀린-3-일)-아민;
    (6-메톡시-1-p-톨릴술파닐-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    (5-메틸-1H-피라졸-3-일)-(1-m-톨릴술파닐-이소퀴놀린-3-일)-아민;
    (6-메톡시-1-m-톨릴술파닐-이소퀴놀린-3-일)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(3-클로로-페닐술파닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(3-클로로-페닐술파닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(2-클로로-페닐술파닐)-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아민;
    [1-(2-클로로-페닐술파닐)-6-메톡시-이소퀴놀린-3-일]-(5-메틸-1H-피라졸-3- 일)-아민;
    [3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일술파닐]-아세트산 에틸 에스테르;
    [6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-모르폴린-4-일-메타논;
    1-{4-[6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논;
    [6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-일]-피페리딘-1-일-메타논;
    6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-카르복실산 시클로프로필메틸-아미드;
    6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-카르복실산 디메틸아미드;
    6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-카르복실산 페닐아미드;
    6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-카르복실산 시클로헥실아미드;
    6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-카르복실산 벤질아미드; 및
    6-메톡시-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)-이소퀴놀린-1-카르복실산 시클로 프로필아미드.
  10. 하기 단계를 포함하는 제 1 항에 따른 화학식 I 의 화합물의 제조 방법:
    a) 하기 화학식 II 의 화합물:
    Figure 112008043958539-PCT00618
    [식 중, R1, R2, R3a, R4, R5 및 R1 은 제 1 항의 화학식 I 에 대해 상기에 나타낸 의미를 지님];
    을 하기 화학식 III 의 화합물:
    Figure 112008043958539-PCT00619
    [식 중, R3 은 제 1 항에서 화학식 I 에 대해 상기에 나타낸 의미를 지니고, X 는 단일 결합, -NR-, -O- 또는 -S- 임]
    과 반응시켜 하기 화학식 I 의 화합물:
    Figure 112008043958539-PCT00620
    [식 중, R1 내지 R6 은 제 1 항에서 화학식 I 에 대해 상기에 나타낸 의미를 지니고, X 는 단일 결합, -NR-, -O- 또는 -S- 임]
    을 수득하는 단계;
    b) 상기 화학식 I 의 화합물을 반응 혼합물로부터 단리시키는 단계; 및
    c) 원하는 경우, 상기 화합물을 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로 전환시키는 단계.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 약학적으로 허용가능한 보조제와 함께 함유하는 약학적 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서, 종양 성장 억제를 위한 약학적 조성물.
  13. 제 11 항에 있어서, 직장결장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 췌장암, 위암, 방광암, 난소암, 흑색종, 신경모세포종, 자궁경부암, 신장 또는 콩팥암, 백혈병 또는 림프종의 치료를 위한 약학적 조성물.
  14. 종양 성장 억제용 해당 약제 제조를 위한 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  15. 암 치료용 해당 약제 제조를 위한 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  16. 항증식제로서의 제 1 항 내지 제 9 항에 따른 화합물의 용도.
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