KR20080069229A - ｍＧｌｕＲ5 수용체 길항제로서의 티아졸로[4,5-c]피리딘 유도체 - Google Patents

ｍＧｌｕＲ5 수용체 길항제로서의 티아졸로[4,5-c]피리딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 mGluR5 수용체 매개 질환의 치료 또는 예방에 유용한 대사성 글루타메이트 수용체 길항제로서 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112008040077516-PCT00015
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 발명의 상세한 설명에서 정의한 바와 같다.

Description

ｍＧｌｕ5 수용체 길항제로서의 티아졸로[4,5-ｃ]피리딘 유도체{THIAZOLO[4,5-C]PYRIDINE DERIVATIVES AS MGLU5 RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 하기 화학식 I의 헤테로사이클릭 유도체, 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112008040077516-PCT00001
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 사이아노, 저급 알콕시, 저급 알킬 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이거나, 또는 사이클로알킬, -(CH2)n-O-저급 알킬, -C(O)R'이고, 이때 R'는 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 NR2이고;
R2는 아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고;
R3은 수소, OR, NR2, 저급 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, C(O)NR2, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 또는 -C(O)R'이고, 이때 R'는 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 NR2이고;
R2 및 R3의 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기는 비치환되거나 또는 할로겐, 사이아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, S(O)2-알킬, S(O)-알킬, -C(O)R'로 치환될 수 있고, 이때 R'는 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 NR2이고;
R은 수소 또는 저급 알킬이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
놀랍게도, 화학식 I의 화합물은 대사성 글루타메이트 수용체 길항제인 것으로 밝혀졌다. 화학식 I의 화합물은 유용한 치료 성질을 가짐을 특징으로 한다. 이들은 mGluR5 수용체 매개 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
상기 질환은 급성 및/또는 만성 신경 질환, 특히, 급성 또는 만성 통증, 요실금, 위장관 역류 질환, 약물 또는 질환 유발성 간 손상 또는 부전, 비만 또는 프래자일-X 증후군(Fragile-X) 또는 자폐증, 신경계의 급성, 외상성 및 만성 퇴행성 과정, 예를 들면, 알츠하이머병, 노인성 치매, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증, 정신 질환, 예를 들면, 정신분열증 및 불안, 우울증 및 약물 의존이다.
중추 신경계(CNS)에서, 자극물의 전달은, 뉴런에 의해 전송되는 신경전달물질과 신경수용체(neuroreceptor)의 상호작용에 의해 일어난다.
글루타메이트는 뇌에서의 주요 흥분성 신경전달물질이며, 다양한 중추 신경계(CNS) 기능에서 독특한 역할을 한다. 글루타메이트-의존성 자극물 수용체는 두가지 주요 군으로 분류된다. 첫 번째 주요 군, 즉, 이온통로성(ionotropic) 수용체는 리간드-조절성 이온 통로를 형성한다. 대사성 글루타메이트 수용체(mGluR)는 두 번째 주요 군에 속하며, 또한 G-단백질 커플링된 수용체 부류에 속한다.
현재, 상기 mGluR의 8가지 상이한 구성원들이 알려져 있으며, 이들의 일부는 심지어 아형(sub-tupe)을 갖는다. 그들의 서열 상동성, 신호 전달 메카니즘 및 작용제 선택성에 따라, 이들 8가지 수용체는 3개의 소군으로 다시 분류될 수 있다: mGluR1 및 mGluR5는 I 군에 속하고, mGluR2 및 mGluR3은 II군에 속하고, mGluR4, mGluR6, mGluR7 및 mGluR8은 III 군에 속한다.
제 I 군에 속하는 대사성 글루타메이트 수용체의 리간드는 급성 및/또는 만성 신경 질환, 예를 들면, 정신병, 간질, 정신분열증, 알츠하이머병, 인지 장애 및 기억력 감퇴, 및 만성 및 급성 통증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
이와 관련하여 다른 치료가능한 징후(indication)는 바이패스(bypass) 수술 또는 이식에 의해 야기된 제한된 뇌 기능, 뇌에 대한 혈액 공급 부족, 척수 손상, 두부 손상, 임신에 의해 유발된 저산소증, 심장마비 및 저혈당증이다. 다른 치료가능한 징후는 허혈, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), AIDS에 의해 야 기된 치매, 눈 손상, 망막증, 특발성 파킨슨증후군, 또는 약물 뿐만 아니라 글루타메이트 기능 결핍을 유발하는 조건, 예를 들면, 근 경련, 경련, 편두통, 요실금, 니코틴 중독, 아편제 중독, 불안, 구토, 운동장애, 위장관 역류 질환 및 우울증에 의해 야기된 파킨슨증후군이다.
전적으로 또는 부분적으로 mGluR5에 의해 매개되는 질환은, 예를 들면, 신경계의 급성, 외상성 및 만성 퇴행성 과정, 예를 들면, 알츠하이머병, 노인성 치매, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증, 정신 질환, 예를 들면, 정신분열증 및 불안, 우울증, 통증 및 약물 의존이다(문헌[Expert Opin. Ther. Patents, 12(12), 2002] 참조).
본 발명은 화학식 I의 화합물; 및 mGluR5 수용체 매개 질환인 급성 및/또는 만성 신경 질환, 특히 급성 또는 만성 통증, 요실금, 위장관 역류 질환, 약물 또는 질환 유발성 간 손상 또는 부전, 비만 또는 프래자일-X 증후군 또는 자폐증, 신경계의 급성, 외상성 및 만성 퇴행성 과정, 예를 들면, 알츠하이머병, 노인성 치매, 파킨슨병, 헌팅톤무도병, 근위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증, 정신 질환, 예를 들면, 정신분열증 및 불안, 우울증 및 약물 의존의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 약제 및 상기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 설명에서 사용되는 일반적 용어들의 하기 정의는 해당 용어가 단독으로 사용되든 또는 함께 사용되든 상관없이 적용된다.
본 발명의 설명에서 사용된 용어 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 포화 탄화수소 잔기, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-뷰틸, t-뷰틸 등을 의미한다.
용어 "저급 알콕시"는 산소원자를 통해 결합된, 상기 정의의 의미를 갖는 저급 알킬 잔기를 의미한다. "저급 알콕시" 잔기의 예로는 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 등이 포함된다.
용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
용어 "할로겐으로 치환된 저급 알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된, 상기 정의한 바와 같은 저급 알킬기를 의미한다. 상기 기의 예로는 하나 이상의 Cl, F, Br 또는 I 원자(들)로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소뷰틸, 2급-뷰틸, 3급-뷰틸, 펜틸 또는 n-헥실, 및 본원의 하기 예에서 구체적으로 나타낸 기들이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 바람직한 기는 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메틸 또는 에틸이다.
"아릴"은 하나의 개별적 고리, 또는 하나 이상의 고리가 특성상 방향족인 하나 이상의 융합된 고리로 이루어진 방향족 카보사이클릭 기를 나타낸다. 바람직한 아릴기는 페닐이다.
용어 "5- 또는 6-원 헤테로아릴"은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 방향족 고리를 말한다. 질소로부터 선택된 헤테로아릴기가 바람직하다. 상기 헤테로아릴기의 예는 피리디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리미디닐, 피리다지닐, 아이속사졸릴 또는 티아졸릴이다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고 나머지는 탄소원자인 비-방향족 포화 고리를 말한다. 바람직한 헤테로사이클로알킬은 5 또는 6개의 고리 구성원을 갖는 헤테로사이클로알킬이다. 질소로부터 선택된 헤테로사이클로알킬기가 바람직하다. 상기 기의 예는 모폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 피페리딜이다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소원자, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 포화 카보사이클릭기를 의미한다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 무기 또는 유기 산, 또는 염기로부터 유도된 임의의 염을 말한다. 상기 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산과 같은 무기산에 의해 생성되거나; 또는 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에테인설폰산, 퓨마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글라이콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에테인설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메테인설폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 석신산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 또는 트라이메틸아세트산과 같은 유기산에 의해 생성된 산부가염이 포함된다.
R1이 저급 알킬이고; R2가 페닐, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라졸릴이고, 이때 상기 고리들은 비치환되거나 할로겐 또는 저급 알킬로 치환되고; R3이 수소, 비치환되거나 할로 또는 -SO2-저급 알킬로 치환될 수 있는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐 또는 아이속사졸릴인 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염이 바람직하다:
화학식 I
Figure 112008040077516-PCT00002
R1이 저급 알킬이고; R2가 페닐, 티아졸릴, 피리디닐 또는 피라졸릴이고, 이때 상기 고리들은 비치환되거나 할로겐 또는 저급 알킬로 치환되고; R3이 수소, 피리디닐인 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염이 바람직하다:
화학식 I
Figure 112008040077516-PCT00003
R1이 메틸인 화학식 I의 화합물이 가장 바람직하다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 또한 R3이 수소이고, R2가 할로겐으로 치환된 페닐인 화합물, 예를 들면, 하기 화합물이다:
(3-클로로-페닐)-(2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-아민.
화학식 I의 바람직한 화합물은 또한 R3이 피리딘-3-일이고, R2가 메틸-치환된 티아졸릴인 화합물, 예를 들면, 하기 화합물이다:
(2-메틸-7-피리딘-3-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-(2-메틸-티아졸-4-일)-아민 또는 (2-메틸-7-피리딘-3-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-(4-메틸-티아졸-2-일)-아민.
화학식 I의 바람직한 화합물은 또한 R3이 피리딘-3-일이고, R2가 할로겐-치환된 피리디닐인 화합물, 예를 들면, 하기 화합물이다:
(5-플루오로-피리딘-2-일)-(2-메틸-7-피리딘-3-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-아민.
화학식 I의 바람직한 화합물은 또한 R3이 피리딘-3-일이고, R2가 메틸-치환된 피라졸-3-일인 화합물, 예를 들면, 하기 화합물이다:
(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-(2-메틸-7-피리딘-3-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-아민.
화학식 I의 바람직한 화합물은 또한 R3이 할로겐으로 치환되거나 -S(O)2-저급 알킬로 치환된 페닐이고, R2가 메틸-치환된 티아졸릴이거나 메틸-치환된 피리미디닐인 화합물, 예를 들면, 하기 화합물이다:
[7-(3,5-다이플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일]-(2-메틸-티아졸-4-일)-아민;
[7-(3-메테인설포닐-페닐)-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일]-(4-메틸-티아졸-2-일)-아민;
[7-(3-메테인설포닐-페닐)-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일]-(2-메틸-피리미딘-4-일)-아민;
[7-(3-메테인설포닐-페닐)-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일]-(2-메틸-티아졸-4-일)-아민; 및
[7-(3,5-다이플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일]-(4-메틸-티아졸-2-일)-아민.
화학식 I의 바람직한 화합물은 또한 R3이 할로겐으로 치환되거나 저급 알킬로 치환된 피리딘-3-일이고, R2가 메틸-치환된 티아졸릴, 메틸-치환된 피리디닐 또는 메틸-치환된 피리미디닐인 화합물, 예를 들면, 하기 화합물이다:
[7-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일]-(4-메틸-티아졸-2-일)-아민;
[7-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일]-(2-메틸-피리미딘-4-일)-아민;
[7-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일]-(2-메틸-티아졸-4-일)-아민;
[7-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일]-(5-메틸-피리딘-2-일)-아민; 및
[2-메틸-7-(5-메틸-피리딘-3-일)-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일]-(2-메틸-티아졸-4-일)-아민.
화학식 I의 바람직한 화합물은 또한 R3이 피리미디닐이고, R2가 메틸-치환된 티아졸릴, 메틸-치환된 피리디닐 또는 메틸-치환된 피리미디닐인 화합물, 예를 들면, 하기 화합물이다:
(2-메틸-7-피리미딘-5-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-(4-메틸-티아졸-2-일)아민;
(2-메틸-피리미딘-4-일)-(2-메틸-7-피리미딘-5-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-아민;
(2-메틸-피리딘-4-일)-(2-메틸-7-피리미딘-5-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일)아민; 및
(2-메틸-7-피리미딘-5-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-(2-메틸-티아졸-4-일)아민.
화학식 I의 바람직한 화합물은 또한 R3이 할로겐으로 치환되거나 저급 알킬로 치환된 피리딘-4-일이고, R2가 메틸-치환된 티아졸릴 또는 메틸-치환된 피리디닐인 화합물, 예를 들면, 하기 화합물이다:
[7-(2-클로로-피리딘-4-일)-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일]-(2-메틸-피리딘-4-일)-아민;
[7-(2-클로로-피리딘-4-일)-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일]-(2-메틸-티아졸-4-일)-아민; 및
[2-메틸-7-(2-메틸-피리딘-4-일)-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일]-(2-메틸-티아졸-4-일)-아민.
화학식 I의 바람직한 화합물은 또한 R3이 저급 알킬로 치환된 옥사졸릴이고, R2가 메틸-치환된 티아졸릴인 화합물, 예를 들면, 하기 화합물이다: [7-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일)-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일]-(2-메틸-티아졸-4-일)-아민.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 다양한 방법에 따라 제조할 수 있다.
한 태양에서, 본 발명의 방법은, (a) 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 R2X의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 경우에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시키거나, 또는 (b) 하기 화학식 III의 화합물을 화학식 NH2R2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 경우에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시키는 단계를 포함한다:
화학식 I
Figure 112008040077516-PCT00004
Figure 112008040077516-PCT00005
Figure 112008040077516-PCT00006
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 상기 정의한 바와 같고, X는 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 염소이다.
단계 (a)에 따르면, 화학식 I의 목적 화합물은 다음과 같이 제조할 수 있다: 화학식 II의 화합물 및 화학식 R2Br의 화합물을 무수 다이옥세인에 용해시킨다. 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐, 탄산세슘 및 트라이(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 클로로폼 착체를 가하고, 반응 혼합물을 130 ℃에서 약 20 시간동안 교반하여 화학식 I의 화합물을 수득한다.
본 발명의 다양한 방법을 하기 반응식 1 및 2 및 실시예 1 내지 23에서 보다 상세히 설명한다. 모든 출발 물질(예를 들면, 화합물 IV)은 공지된 화합물이며, 이것은 상업적으로 시판하는 제품으로부터 공지된 방법에 따라 제조할 수 있거나 또는 직접 상업적으로 입수가능하다.
Figure 112008040077516-PCT00007
상기 식에서, 치환체 R1, R2 및 R3은 전술한 바와 같고, R3은 수소가 아니다.
Figure 112008040077516-PCT00008
상기 식에서, 치환체 R1 및 R2는 전술한 바와 같다.
화학식 III-A의 화합물(R3이 H이고, X가 Cl인 화학식 III의 화합물)은 반응식 1의 설명에 따라, 또는 상업적으로 시판하는 제품으로부터 출발하여 WO 2002/044189 호에 따라 제조할 수 있다. 그 다음, 화학식 III-A의 화합물 및 화학식 NH2R2의 화합물을 무수 다이옥세인에 용해시킨다. 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐, 탄산세슘 및 트라이(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 클로로폼 착체를 가하고, 반응 혼합물을 약 150 ℃에서 50 분간 마이크로파 조사하에 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고 통상적인 방법으로 정제한다.
화학식 I 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 자체로 공지된 방법에 따라서, 염으로 전환될 화합물의 성질을 고려하여 용이하게 제조할 수 있다. 무기 또는 유기산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 또는 시트르산, 폼산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산 등이 화학식 I의 염기성 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는데 적합하다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속(예를 들면, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등)을 함유하는 화합물, 염기성 아민 또는 염기성 아미노산이 산성 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 제조에 적합하다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은, 앞에서 이미 언급했듯이, 대사성 글루타메이트 수용체 길항제이며, 문헌 [European Journal of Pharmacology, 497(1), 25-27, 2004; Journal of Hepatology, 38(2), 179-187, 2003; 및 Hepatology(Philadelphia), 31(3), 649-655, 2000]과 같은 참조문헌에 나타낸 바와 같이, mGluR5 수용체 매개 질환, 예를 들면, 급성 또는 만성 통증, 요실금, 약물 또는 질환 유발성 간 손상 또는 부전, 비만 또는 프래자일-X 증후군 또는 자폐증, 신경계의 급성, 외상성 및 만성 퇴행성 과정, 예를 들면, 알츠하이머병, 노인성 치매, 파킨슨병, 헌팅톤무도병, 근위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증, 정신 질환, 예를 들면, 정신분열증 및 불안, 우울증 및 약물 의존의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 진통제로서 특히 유용하다. 치료가능한 통증의 종류로는 염증성 통증, 예를 들면, 관절염 및 류마티스성 질환, 혈관염, 신경병증 통증, 예를 들여, 삼차신경성 또는 헤르페스성 신경통, 당뇨성 신경병증 통증, 작열통, 감각과민, 중증 만성 통증, 수술후 통증, 및 암, 협심증, 신장부 또는 담석 산통, 월경, 편두통 및 통풍과 같은 다양한 질병과 관련된 통증이 포함된다.
본 발명의 화합물의 약리학적 활성은 다음의 방법을 이용하여 시험하였다.
결합 실험을 위해, 인간 mGlu 5a 수용체를 암호화하는 cDNA를 문헌 [Schlaeger and Christensen, Cytotechnology, 15:1-3, 1998]에 기술된 절차를 이용하여 EBNA 세포에 일시적으로 형질감염시켰다. 세포막 균질액을 분석일까지 -80 ℃에서 저장하고, 분석일에 이들을 해동하고 재현탁하고 pH 7.4에서 15mM 트리스-HCl, 120mM NaCl, 100mM KCl, 25mM CaCl2, 25mM MgCl2 결합 완충액에 20 μg 단백질/웰의 최종 분석 농도로 균질화시켰다.
4 ℃에서 상기 막(200 μl의 총 부피)에 12개의 [3H]MPEP 농축물(0.04 내지 100 nM)을 1 시간동안 가하여 포화 등온선을 측정하였다. 경쟁 실험은 고정된 농도의 [3H]MPEP(2nM)를 사용하여 수행하였으며, 시험 화합물의 IC50 값은 11개 농도(0.3 내지 10,000 nM)를 사용하여 평가하였다. 배양은 4 ℃에서 1 시간동안 수행하였다.
배양 마지막에, 막을 필터메이트(Filtermate) 96 수확기(패커드 바이오사이언스(Packard BioScience))를 사용하여 유니필터(세척 완충액 중의 0.1% PEI 중에서 1 시간 예비배양한 결합된 GF/C 필터를 갖는 96-웰 화이트 마이크로플레이트, 코넥티컷주 메리든의 패커드 바이오사이언스) 상에서 여과하고, 차가운 50mM 트리스-HCl(pH 7.4) 완충액으로 3회 세척하였다. 비특이 결합은 10 μM MPEP의 존재하에서 측정하였다. 필터의 방사능은 45 μl의 마이크로신트(Microscint) 40(캔버라 패커드 S.A., 스위스 취리히)을 첨가하고 20 분간 진탕시킨 후, 보정을 중단하고 패커드 탑-카운트 마이크로플레이트 섬광 계수기 상에서 계수하였다(3 분).
기능 분석을 위해, HEK-293 세포에서 재조합 인간 mGlu 5a 수용체에 대해 포터(Porter) 등이 이미 기술한 바와 같이(문헌[Br. J. Pharmacol., 128:13-20, 1999] 참조) [Ca2+]i 측정을 수행하였다. 플루오(Fluo) 4-AM(플루카(FLUKA)에서 입수, 0.2μM의 최종 농도)을 사용하여 세포에 염료를 부여하였다. [Ca2+]i 측정은 형광측정 영상판 판독기(fluorometric imaging plate reader, FLIPR, 미국 캘리포니아주 라 졸라의 몰레큘라 디바이시즈 코포레이션(Molecular Devices Corp.))를 사용하여 수행하였다. 시험 화합물을 5 분간 예비배양한 다음 작용제를 최대량 이하의 양으로(submaximal) 첨가한 후에 길항제 평가를 수행하였다.
억제(길항제) 곡선은 IC50을 제공하는 4 변수 로지스틱 방정식으로 피팅(fitting)하였으며, 힐(Hill) 계수는 비선형 곡선 피팅 소프트웨어(엑셀(Xcel) 피팅)를 사용하였다.
결합 실험에 있어, 시험한 화합물의 Ki 값을 나타내었다. Ki 값은 하기 식에 의해 정의된다: Ki = IC50/[1 + L/Kd] (여기서, IC50 값은 경쟁하는 방사성리간드([3H]MPEP)의 50% 억제를 야기하는 시험 화합물의 농도이다). L은 결합 실험에 사용된 방사성리간드의 농도이고, 방사성리간드의 Kd 값은 제조된 막의 각각의 배치에 대해 실험적으로 측정하였다.
본 발명의 화합물은 mGluR 5a 수용체 길항제이다. 전술한 분석에서 측정하고 하기 표에 나타낸 바와 같이, 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물의 활성은 400 nM 미 만의 Ki 범위이다.
실시예 Ki(nM) 실시예 Ki(nM)
1 26 9 61
2 37 14 45
3 42 17 128
4 40 19 29
5 167 20 87
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들면, 약학 제제의 형태로, 약제로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구적으로, 예를 들면, 정제, 코팅정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 직장내로, 예를 들면, 좌약의 형태로, 또는 비경구적으로, 예를 들면, 주사액의 형태로도 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 약학 제제의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 예를 들면, 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 정제, 코팅정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적당한 담체는, 예를 들면, 식물성유, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이나; 연질 젤라틴 캡슐의 경우, 통상적으로 활성 성분의 성질에 따라 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조에 적당한 담체는, 예를 들면, 물, 폴리올, 슈크로스, 전화당, 글루코스 등이다. 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성유 등과 같은 보조제를 화학식 I 화합물의 수용성 염의 수성 주사액에 사용할 수 있으나, 대체적으로 필요하지 않다. 좌약에 적당한 담체는, 예를 들면, 천연 오일 또는 경화유, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압 조절용 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료적으로 유용한 물질도 함유할 수 있다.
앞에서 언급했듯이, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 치료적으로 불활성인 부형제를 함유하는 약제는 또한 본 발명의 목적이며, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 경우에 따라, 하나 이상의 치료적으로 유용한 물질을 하나 이상의 치료적으로 불활성인 담체와 함께 생약제제 투여형으로 제조하는 것을 포함하는 상기 약제의 제조 방법도 마찬가지이다.
투여량은 광범위한 한계내에서 변할 수 있으며, 각각의 특정 경우에서 개개인의 필요에 맞추어질 것임은 물론이다. 일반적으로, 경구 또는 비경구 투여에 효과적인 투여량은 0.01 내지 20 mg/kg/일이며, 0.1 내지 10 mg/kg/일의 투여량이 기술된 적응증 모두에 바람직하다. 따라서, 70 kg 체중의 성인에 대한 일일 투여량은 0.7 내지 1400 mg/일, 바람직하게는 7 내지 700 mg/일이다.
하기의 실시예는 본 발명을 더 예시하기 위해 제공한다.
실시예 1
(3-클로로-페닐)-(2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-아민
4-클로로-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘(100 mg, 0.54 밀리몰)(실시예 A) 및 3-클로로아닐린(90 mg, 0.70 밀리몰)을 3 ml의 무수 다이옥세인에 용해시켰다. 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(63 mg, 0.1 밀리몰), 탄산세슘(350 mg, 1.08 밀리몰) 및 트라이(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 클로로폼 착체(56 mg, 0.05 밀리몰)를 가하고, 반응 혼합물을 120 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고, 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(헵테인/에틸 아세테이트 90:10 → 30:70 구배)로 정제하였다. 목적 생성물을 황색 고체(20 mg, 13%)로서 수득하였다(MS: m/e = 276.3(M+H+)).
실시예 2
(2-메틸-7-피리딘-3-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-(2-메틸-티아졸-4-일)-아민
단계 1: 4-클로로-2-메틸-7-피리딘-3-일-티아졸로[4,5-c]피리딘
테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(O)(52 mg, 0.05 밀리몰)을 8 ml 톨루엔에 용해시켰다. 4-클로로-7-요오도-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘(280 mg, 0.90 밀리몰)(실시예 B), 3-피리딘보론산(133 mg, 1.08 밀리몰), 2M 탄산나트륨(2.70 ml, 5.4 밀리몰) 및 2 ml 에탄올을 가하고, 혼합물을 80 ℃에서 6 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 및 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(헵테인/에틸 아세테이트 9:1 → 0:100 구배)로 정제하였다. 목적 생성물을 연황색 고체(100 mg, 42%)로서 수득하였다(MS: m/e = 263.1(M+H+)).
단계 2: (2-메틸-7-피리딘-3-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-(2-메틸-티아졸-4-일)-아민
4-클로로-2-메틸-7-피리딘-3-일-티아졸로[4,5-c]피리딘(100 mg, 0.38 밀리몰) 및 4-아미노-2-메틸티아졸(44 mg, 0.38 밀리몰)(실시예 C)을 3 ml의 무수 다이옥세인에 용해시켰다. 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(44 mg, 0.08 밀리몰) 및 탄산세슘(200 mg, 0.61 밀리몰)을 가하고 상기 혼합물을 배기시키고 아르곤으로 수회 다시 충전시켜 용액으로부터 산소를 제거하였다. 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 클로로폼 착체(38 mg, 0.035 밀리몰)를 가하고, 반응 혼합물을 100 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(헵테인/에틸 아세테이트 90:10 → 0:100 구배)로 정제하고 다이아이소프로필에테르 중에서 재결정화시켰다. 목적 생성물을 황색 고체(20 mg, 15%)로서 수득하였다(MS: m/e = 354.1(M+H+)).
실시예 3
(2-메틸-7-피리딘-3-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-(4-메틸-티아졸-2-일)-아민
4-클로로-2-메틸-7-피리딘-3-일-티아졸로[4,5-c]피리딘 및 2-아미노-4-메틸티아졸로부터 실시예 2, 단계 2의 일반적 방법에 따라서 표제 화합물(MS: m/e = 340.1(M+H+))을 제조하였다.
실시예 4
(5-플루오로-피리딘-2-일)-(2-메틸-7-피리딘-3-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-아 민
4-클로로-2-메틸-7-피리딘-3-일-티아졸로[4,5-c]피리딘 및 2-아미노-5-플루오로피리딘으로부터 실시예 2, 단계 2의 일반적 방법에 따라서 표제 화합물(MS: m/e = 338.1(M+H+))을 제조하였다.
실시예 5
(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-(2-메틸-7-피리딘-3-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-아민
4-클로로-2-메틸-7-피리딘-3-일-티아졸로[4,5-c]피리딘 및 3-아미노-1-메틸피라졸로부터 실시예 2, 단계 2의 일반적 방법에 따라서 표제 화합물(MS: m/e = 323.3(M+H+))을 제조하였다.
실시예 6
[7-(3,5-다이플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일]-(2-메틸-티아졸-4-일)-아민
4-클로로-7-요오도-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘(실시예 B), 3,5-다이플루오로페닐보론산 및 4-아미노-2-메틸티아졸(실시예 C)로부터 실시예 2, 단계 1 및 단계 2의 일반적 방법에 따라서 표제 화합물(MS: m/e = 375.1(M+H+))을 제조하였다.
실시예 7
[7-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일]-(4-메틸-티아졸-2-일)-아민
4-클로로-7-요오도-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘(실시예 B), 3-플루오로-5-피리딘보론산 및 2-아미노-4-메틸티아졸로부터 실시예 2, 단계 1 및 단계 2의 일반적 방법에 따라서 표제 화합물(MS: m/e = 358.2(M+H+))을 제조하였다.
실시예 8
[7-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일]-(2-메틸-피리미딘-4-일)-아민
4-클로로-7-요오도-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘(실시예 B), 3-플루오로-5-피리딘보론산 및 4-아미노-2-메틸피리미딘으로부터 실시예 2, 단계 1 및 단계 2의 일반적 방법에 따라서 표제 화합물(MS: m/e = 353.2(M+H+))을 제조하였다.
실시예 9
(2-메틸-7-피리미딘-5-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-(4-메틸-티아졸-2-일)-아민
4-클로로-7-요오도-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘(실시예 B), 5-피리미딘보론산 및 2-아미노-4-메틸티아졸로부터 실시예 2, 단계 1 및 단계 2의 일반적 방법에 따라서 표제 화합물(MS: m/e = 341.1(M+H+))을 제조하였다.
실시예 10
(2-메틸-피리미딘-4-일)-(2-메틸-7-피리미딘-5-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-아민
4-클로로-7-요오도-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘(실시예 B), 5-피리미딘보론산 및 4-아미노-2-메틸피리미딘으로부터 실시예 2, 단계 1 및 단계 2의 일반적 방법에 따라서 표제 화합물(MS: m/e = 336.2(M+H+))을 제조하였다.
실시예 11
(2-메틸-피리딘-4-일)-(2-메틸-7-피리미딘-5-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-아민
4-클로로-7-요오도-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘(실시예 B), 5-피리미딘보론산 및 2-메틸-4-아미노피리딘으로부터 실시예 2, 단계 1 및 단계 2의 일반적 방법에 따라서 표제 화합물(MS: m/e = 335.2(M+H+))을 제조하였다.
실시예 12
(2-메틸-7-피리미딘-5-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-(2-메틸-티아졸-4-일)-아민
4-클로로-7-요오도-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘(실시예 B), 5-피리미딘보론산 및 4-아미노-2-메틸티아졸(실시예 C)로부터 실시예 2, 단계 1 및 단계 2의 일반적 방법에 따라서 표제 화합물(MS: m/e = 341.0(M+H+))을 제조하였다.
실시예 13
[7-(2-클로로-피리딘-4-일)-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일]-(2-메틸-피리딘-4-일)-아민
4-클로로-7-요오도-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘(실시예 B), 2-클로로피리딘-4-보론산 및 2-메틸-4-아미노피리딘으로부터 실시예 2, 단계 1 및 단계 2의 일반적 방법에 따라서 표제 화합물(MS: m/e = 368.1(M+H+))을 제조하였다.
실시예 14
[7-(2-클로로-피리딘-4-일)-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일]-(2-메틸-티아졸-4-일)-아민
4-클로로-7-요오도-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘(실시예 B), 2-클로로피리딘-4-보론산 및 4-아미노-2-메틸티아졸(실시예 C)로부터 실시예 2, 단계 1 및 단계 2의 일반적 방법에 따라서 표제 화합물(MS: m/e = 374.0(M+H+))을 제조하였다.
실시예 15
[7-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일]-(2-메틸-티아졸-4-일)-아민
4-클로로-7-요오도-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘(실시예 B), 3-플루오로-5-피리딘보론산 및 4-아미노-2-메틸티아졸로부터 실시예 2, 단계 1 및 단계 2의 일반적 방법에 따라서 표제 화합물(MS: m/e = 358.2(M+H+))을 제조하였다.
실시예 16
[7-(3-메테인설포닐-페닐)-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일]-(4-메틸-티아졸-2-일)-아민
4-클로로-7-요오도-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘(실시예 B), (3-메틸설포닐페닐)보론산 및 2-아미노-4-메틸티아졸로부터 실시예 2, 단계 1 및 단계 2의 일반적 방법에 따라서 표제 화합물(MS: m/e = 417.2(M+H+))을 제조하였다.
실시예 17
[7-(3-메테인설포닐-페닐)-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일]-(2-메틸-피리미딘- 4-일)-아민
4-클로로-7-요오도-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘(실시예 B), (3-메틸설포닐페닐)보론산 및 4-아미노-2-메틸피리미딘으로부터 실시예 2, 단계 1 및 단계 2의 일반적 방법에 따라서 표제 화합물(MS: m/e = 412.3(M+H+))을 제조하였다.
실시예 18
[7-(3-메테인설포닐-페닐)-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일]-(2-메틸-티아졸-4-일)-아민
4-클로로-7-요오도-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘(실시예 B), (3-메틸설포닐페닐)보론산 및 4-아미노-2-메틸티아졸(실시예 C)로부터 실시예 2, 단계 1 및 단계 2의 일반적 방법에 따라서 표제 화합물(MS: m/e = 417.2(M+H+))을 제조하였다.
실시예 19
[7-(3,5-다이플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일]-(4-메틸-티아졸-2-일)-아민
4-클로로-7-요오도-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘(실시예 B), 3,5-다이플루오로페닐보론산 및 2-아미노-4-메틸티아졸로부터 실시예 2, 단계 1 및 단계 2의 일반적 방법에 따라서 표제 화합물(MS: m/e = 375.1(M+H+))을 제조하였다.
실시예 20
[7-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일]-(5-메틸-피리딘-2-일)-아민
4-클로로-7-요오도-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘(실시예 B), 3-플루오로-5-피리딘보론산 및 2-아미노-5-메틸피리딘으로부터 실시예 2, 단계 1 및 단계 2의 일반적 방법에 따라서 표제 화합물(MS: m/e = 352.2(M+H+))을 제조하였다.
실시예 21
[2-메틸-7-(5-메틸-피리딘-3-일)-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일]-(2-메틸-티아졸-4-일)-아민
4-클로로-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-7-보론산(실시예 D), 3-브로모-5-메틸피리딘 및 4-아미노-2-메틸티아졸(실시예 C)로부터 실시예 2, 단계 1 및 단계 2의 일반적 방법에 따라서 표제 화합물(MS: m/e = 354.3(M+H+))을 제조하였다.
실시예 22
[2-메틸-7-(2-메틸-피리딘-4-일)-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일]-(2-메틸-티아졸-4-일)-아민
4-클로로-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-7-보론산(실시예 D), 4-브로모-2-메틸피리딘 및 4-아미노-2-메틸티아졸(실시예 C)로부터 실시예 2, 단계 1 및 단계 2의 일반적 방법에 따라서 표제 화합물(MS: m/e = 354.1(M+H+))을 제조하였다.
실시예 23
[7-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일)-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일]-(2-메틸-티아졸-4-일)-아민
4-클로로-7-요오도-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘(실시예 B), 3,5-다이메틸 아이속사졸-4-보론산 및 4-아미노-2-메틸티아졸(실시예 C)로부터 실시예 2, 단계 1 및 단계 2의 일반적 방법에 따라서 표제 화합물(MS: m/e = 358.1(M+H+))을 제조하였다.
중간체의 합성
실시예 A
4-클로로-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘
단계 1: 3-나이트로-피리딘-4-올
220 ml의 진한 브롬화수소산(48%)중 4-메톡시-3-나이트로피리딘(25.0 g, 162 밀리몰)을 100 ℃에서 16 시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고 얼음물에 붓고 155 ml의 진한 NaOH(32%)로 중화시켰다. 현탁액을 5 ℃에서 10 분간 교반하고 여과하였다. 고체를 물로 세척하고 50 ℃ 및 30 밀리바 미만에서 1 시간동안 건조시켰다. 목적 생성물을 연황색 고체(20.2 g, 89%)로 수득하였다.
단계 2: 3-아미노-피리딘-4-올
3-나이트로-피리딘-4-올(20.0 g, 143 밀리몰)을 1000 ml 메탄올 및 200 ml DMF에 용해시켰다. 목탄상 팔라듐(2.0 g, 10% Pd)을 가하고 혼합물을 주위 온도에서 4 시간동안 수소화시켰다. 현탁액을 여과시키고 용매를 증발시켰다. 목적 생성물을 분홍색 오일(26 g, 정량적)로 수득하였다.
단계 3: N-(4-하이드록시-피리딘-3-일)-아세트아마이드
3-아미노-피리딘-4-올(15.0 g, 136 밀리몰)을 200 ml 다이클로로메테인에 현 탁시키고 N-에틸다이아이소프로필아민(82 ml, 477 밀리몰)을 가하였다. 150 ml 다이클로로메테인 중 아세틸클로라이드(10.6 ml, 150 밀리몰)의 용액을 주위 온도에서 적가하였다. 반응 혼합물을 3 시간동안 환류 온도에서 교반하고 증발 건고시켰다. 잔사를 메탄올 중에서 교반하고 여과하였다. 용매를 증발시키고 목적 생성물을 백색 고체(7.2 g, 35%)로 수득하였다(MS: m/e = 151.1(M+H+)).
단계 4: 2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘
N-(4-하이드록시-피리딘-3-일)-아세트아마이드(3.0 g, 19.7 밀리몰)를 150 ml의 피리딘에 용해시키고 오황화인(4.4 g, 19.7 밀리몰)을 가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 2 시간동안 교반하고 증발 건고시켰다. 잔사를 물에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH를 8로 조정하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 조 생성물(2.3 g, 78%)을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 5: 2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-5-옥사이드
2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘(2.3 g, 15.3 밀리몰)을 150 ml 클로로폼에 용해시키고 3-클로로퍼옥시벤조산(4.15 g, 16.8 밀리몰)을 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간동안 교반한 후 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올 100:0 → 90:10 구배)로 정제하였다. 목적 생성물을 백색 고체(2.1 g, 83%)로 수득하였다(MS: m/e = 167.2(M+H+)).
단계 6: 4-클로로-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘
2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘 5-옥사이드(230 mg, 1.38 밀리몰)를 4 ml의 포스포릴 클로라이드 중에서 2 시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(헵테인/에틸 아세테이트 90:10 → 0:100 구배)로 정제하였다. 목적 생성물을 연황색 고체(180 mg, 70%)로 수득하였다(MS: m/e = 185.1(M+H+)).
실시예 B
4-클로로-7-요오도-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘
단계 1: 2-메틸-티아졸로-4-카복실산
에틸 2-메틸티아졸-4-카복실레이트(17.0 g, 99.3 밀리몰)를 150 ml의 메탄올에 용해시키고 2N NaOH(150 ml, 300 밀리몰)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 메탄올을 증발시키고 잔사를 2N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 조 생성물(13.0 g, 91%)을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 5-브로모-2-메틸-티아졸-4-카복실산
2-메틸-티아졸-4-카복실산(13.0 g, 90.8 밀리몰)을 750 ml THF에 용해시키고 -75 ℃로 냉각하였다. n-BuLi(THF중 1.6M; 120 ml, 190.7 밀리몰)를 30 분 이내에 적가하였다. 적색 현탁액을 -75 ℃에서 15 분동안 및 0 ℃에서 30 분동안 교반하 였다. 20 ml 사이클로헥세인 중 브롬(5.1 ml, 100 밀리몰)의 용액을 -75 ℃에서 적가하고 실온에서 2 시간동안 교반을 지속하였다. 반응 혼합물을 20 ml의 물로 급냉시키고, 증발시키고 2N HCl로 pH 2로 산성화하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 조 생성물(16.4 g, 81%)[MS: m/e = 223.0(M+H+)]을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: 5-브로모-2-메틸-티아졸-4-카복실산 아마이드
5-브로모-2-메틸-티아졸-4-카복실산(14.4 g, 64.8 밀리몰)을 100 ml DMF에 용해시키고 CDI(11.6 g, 71.3 밀리몰)를 가하였다. 용액을 60 ℃에서 2 시간동안 교반하고 냉각시키고 NH4OH(150 ml, 973 밀리몰)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 에틸 아세테이트로 2회 및 물로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 4회 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 조 생성물(11.3 g, 79%)[MS: m/e = 222.8(M+H+)]을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: 5-브로모-2-메틸-티아졸-4-카보나이트릴
5-브로모-2-메틸-티아졸-4-카복실산 아마이드(11.3 g, 51.1 밀리몰)를 150 ml 다이클로로메테인에 용해시키고 트라이에틸아민(14.2 ml, 102.2 밀리몰)을 가하였다. 트라이플루오로아세트산 무수물(14.3 ml, 102.2 밀리몰)을 0 ℃에서 적가하 고 혼합물을 냉각하지 않고 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(헵테인/에틸 아세테이트 90:10 → 20:80 구배)로 정제하였다. 목적 생성물을 연황색 고체(6.4 g, 62%)로 수득하였다(MS: m/e = 204.0(M+H+)).
단계 5: 2-메틸-5-트라이메틸실라닐에티닐-티아졸-4-카보나이트릴
5-브로모-메틸-티아졸-4-카보나이트릴(4.8 g, 23.6 밀리몰)을 50 ml 트라이에틸 아민에 현탁시켰다. 트라이메틸실릴아세틸렌(4.64 g, 47.3 밀리몰), 트라이페닐포스핀(186 mg, 0.7 밀리몰) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.83 g, 1.18 밀리몰)를 가하고, 상기 혼합물을 배기시키고 아르곤으로 수회 퍼징하여 용액으로부터 산소를 제거하였다. 요오드화 구리(I)(45 mg, 0.24 밀리몰)를 가하고 반응 혼합물을 70 ℃에서 5 시간동안 교반하였다. 잔사를 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 3회 및 물로 수회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(헵테인/에틸 아세테이트 90:10 → 1:1 구배)로 정제하였다. 목적 생성물을 흑색 고체(4.1 g, 79%)로 수득하였다.
단계 6: 5-(2,2-다이메톡시-에틸)-2-메틸-티아졸-4-카보나이트릴
2-메틸-5-트라이메틸실라닐에티닐-티아졸-4-카보나이트릴(4.56 g, 20.7 밀리 몰)을 45 ml 메탄올에 용해시키고 나트륨 메톡사이드(메탄올중 5.4N, 11.5 ml, 62 밀리몰)를 가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 2 시간동안 교반하고 에틸 아세테이트 및 포화 NaHCO3 용액으로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 조 생성물(4.5 g, >100%)을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 7: 5-(2,2-다이메톡시-에틸)-2-메틸-티아졸-4-카복실산 아마이드
2M Na2CO3 용액(64 ml, 127 밀리몰), H2O2(30%, 43.3 ml, 424 밀리몰) 및 45 ml의 물을 넣고, 45 ml 아세톤중 5-(2,2-다이메톡시-에틸)-2-메틸-티아졸-4-카보나이트릴(4.5 g, 21 밀리몰)의 용액을 실온에서 적가하였다. 백색 현탁액을 2 시간동안 교반하였다. 아세톤을 증발시키고 수성 잔사를 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 조 생성물(4.8 g, 98%)을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 8: 2-메틸-5H-티아졸[4,5-c]피리딘-4-온
5-(2,2-다이메톡시-에틸)-2-메틸-티아졸-4-카복실산 아마이드(1.0 g, 4.3 밀리몰)를 35 ml의 다이옥세인에 용해시키고 0.3 ml의 진한 황산을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반시켰다. 백색 현탁액을 0 ℃로 냉각하고 10 분간 교반하였다. 현탁액을 여과하고 차가운 다이옥세인으로 세척하였다. 고체를 50 ℃ 및 30 밀리바 미만에서 1 시간동안 건조시켰다. 목적 생성물을 백색 고체(0.7 g, 97%)로 수득하였다(MS: m/e = 167.1(M+H+)).
단계 9: 7-요오도-2-메틸-5H-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-온
2-메틸-5H-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-온(770 mg, 4.6 밀리몰)을 25 ml의 아세토나이트릴에 현탁시키고 N-요오도석신이미드(1.04 g, 4.6 밀리몰)를 가하였다. 반응 혼합물을 3 시간동안 환류시켰다. 갈색 현탁액을 5 ℃로 냉각하고 15 분간 교반하였다. 고체를 여과하고 차가운 아세토나이트릴로 세척하고 50 ℃ 및 30 밀리바 미만에서 1 시간동안 건조하였다. 조 생성물(830 mg, 61%)[MS: m/e = 292.9(M+H+)]을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 10: 4-클로로-7-요오도-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘
7-요오도-2-메틸-5H-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-온(880 mg, 3.01 밀리몰)을 POCl3(8.25 ml, 90.4 밀리몰)에 현탁하고 4 시간동안 환류시켰다. 흑색 반응 혼합물을 증발시키고 다이클로로메테인 용액으로서 얼음물에 부었다. 수성층을 고체 NaHCO3를 사용하여 pH 7로 중화시키고 다이클로로메테인으로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 황산마그네슘으로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올 100:0 → 95:5 구배)로 정제하였다. 목적 생성물을 연황색 고체(280 mg, 30%)로 수득하였다(MS: m/e = 311.0(M+H+)).
실시예 C
4-아미노-2-메틸티아졸
특허 EP 321115 호에 기술된 제조방법에 따라 표제 화합물을 제조할 수 있다.
실시예 D
4-클로로-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-7-보론산
4-클로로-7-요오도-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘(실시예 B)(2.35 g, 7.56 밀리몰) 및 트라이아이소프로필보레이트(1.8 ml, 7.94 밀리몰)를 70 ml THF에 용해시키고 -75 ℃로 냉각하였다. n-뷰틸리튬(헥세인중 1.6M)(5.0 ml, 7.94 밀리몰)을 -70 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -75 ℃에서 1 시간동안 및 얼음조 없이 1 시간동안 교반하였다. 10 ml의 2N HCl 용액을 가하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 아세토나이트릴중에서 결정화시켜 목적 화합물을 적색 고체(520 mg, 30%)로 수득하였다(MS: m/e = 229.2(M+H+)).
약학 조성물의 제조
실시예 I
하기 조성의 정제를 통상적인 방법으로 제조하였다:
mg/정제
활성 성분 100
분말 락토스 95
백색 옥수수 전분 35
폴리비닐피롤리돈 8
Na 카복시메틸 전분 10
마그네슘 스테아레이트 2
정제 중량 250
실시예 II
하기 조성의 정제를 통상적인 방법으로 제조하였다:
mg/정제
활성 성분 200
분말 락토스 100
백색 옥수수 전분 64
폴리비닐피롤리돈 12
Na 카복시메틸 전분 20
마그네슘 스테아레이트 4
정제 중량 400
실시예 III
하기 조성의 캡슐을 제조하였다:
mg/캡슐
활성 성분 50
결정성 락토스 60
미세결정성 셀룰로스 34
활석 5
마그네슘 스테아레이트 1
캡슐 충전 중량 150
적당한 입자 크기를 갖는 활성 성분, 결정성 락토스 및 미세결정성 셀룰로스를 서로 균질하게 혼합하고, 체로 거른 다음 활석 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하였다. 최종 혼합물을 적당한 크기의 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다.

Claims (29)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure 112008040077516-PCT00009
    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐, 사이아노, 저급 알콕시, 저급 알킬 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, -(CH2)n-O-저급 알킬, -C(O)R'이고, 이때 R'는 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 NR2이고;
    R2는 아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고;
    R3은 수소, OR, NR2, 저급 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, C(O)NR2, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 또는 -C(O)R'이고, 이때 R'는 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 NR2이고;
    R2 및 R3의 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기는 비치환되거나 또는 할로겐, 사이아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, S(O)2-알킬, S(O)-알킬, -C(O)R'로 치환될 수 있고, 이때 R'는 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 NR2이고;
    R은 수소 또는 저급 알킬이고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 저급 알킬이고; R2가 페닐, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라졸릴이고, 이때 상기 고리들은 비치환되거나 할로겐 또는 저급 알킬로 치환되고; R3이 수소, 비치환되거나 할로 또는 -SO2-저급 알킬로 치환될 수 있는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐 또는 아이속사졸릴인 화학식 I의 화합물.
    화학식 I
    Figure 112008040077516-PCT00010
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1이 저급 알킬이고; R2가 페닐, 티아졸릴, 피리디닐 또는 피라졸릴이고, 이때 상기 고리들은 비치환되거나 할로겐 또는 저급 알킬로 치환되고; R3이 수소 또는 피리디닐인 화학식 I의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    Figure 112008040077516-PCT00011
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 메틸인 화학식 I의 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R3이 수소이고, R2가 할로겐으로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    (3-클로로-페닐)-(2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-아민인 화학식 I의 화합물.
  7. 제 4 항에 있어서,
    R3이 피리딘-3-일이고, R2가 메틸-치환된 티아졸릴인 화학식 I의 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    (2-메틸-7-피리딘-3-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-(2-메틸-티아졸-4-일)-아민, 또는 (2-메틸-7-피리딘-3-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-(4-메틸-티아졸-2-일)-아민인 화학식 I의 화합물.
  9. 제 4 항에 있어서,
    R3이 피리딘-3-일이고, R2가 할로겐-치환된 피리디닐인 화학식 I의 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    (5-플루오로-피리딘-2-일)-(2-메틸-7-피리딘-3-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-아민인 화학식 I의 화합물.
  11. 제 4 항에 있어서,
    R3이 피리딘-3-일이고, R2가 메틸-치환된 피라졸-3-일인 화학식 I의 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    (1-메틸-1H-피라졸-3-일)-(2-메틸-7-피리딘-3-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-아민인 화학식 I의 화합물.
  13. 제 4 항에 있어서,
    R3이 할로겐으로 치환되거나 -S(O)2-저급 알킬로 치환된 페닐이고, R2가 메틸-치환된 티아졸릴이거나 메틸-치환된 피리미디닐인 화학식 I의 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    [7-(3,5-다이플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일]-(2-메틸-티아졸-4-일)-아민; [7-(3-메테인설포닐-페닐)-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일]-(4-메틸-티아졸-2-일)-아민; [7-(3-메테인설포닐-페닐)-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일]-(2-메틸-피리미딘-4-일)-아민; [7-(3-메테인설포닐-페닐)-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일]-(2-메틸-티아졸-4-일)-아민; 및 [7-(3,5-다이플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일]-(4-메틸-티아졸-2-일)-아민인 화학식 I의 화합물.
  15. 제 4 항에 있어서,
    R3이 할로겐으로 치환되거나 저급 알킬로 치환된 피리딘-3-일이고, R2가 메틸-치환된 티아졸릴, 메틸-치환된 피리디닐 또는 메틸-치환된 피리미디닐인 화학식 I의 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    [7-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일]-(4-메틸-티아졸-2-일)-아민; [7-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일]-(2-메틸-피리미딘-4-일)-아민; [7-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일]-(2-메틸-티아졸-4-일)-아민; [7-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일]-(5-메틸-피리딘-2-일)-아민; 및 [2-메틸-7-(5-메틸-피리딘-3-일)-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일]-(2-메틸-티아졸-4-일)-아민인 화학식 I의 화합물.
  17. 제 4 항에 있어서,
    R3이 피리미디닐이고, R2가 메틸-치환된 티아졸릴, 메틸-치환된 피리디닐 또는 메틸-치환된 피리미디닐인 화학식 I의 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    (2-메틸-7-피리미딘-5-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-(4-메틸-티아졸-2-일)-아민; (2-메틸-피리미딘-4-일)-(2-메틸-7-피리미딘-5-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-아민; (2-메틸-피리딘-4-일)-(2-메틸-7-피리미딘-5-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-아민; 및 (2-메틸-7-피리미딘-5-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일)-(2-메 틸-티아졸-4-일)-아민인 화학식 I의 화합물.
  19. 제 4 항에 있어서,
    R3이 할로겐으로 치환되거나 저급 알킬로 치환된 피리딘-4-일이고, R2가 메틸-치환된 티아졸릴 또는 메틸-치환된 피리디닐인 화학식 I의 화합물.
  20. 제 19 항에 있어서,
    [7-(2-클로로-피리딘-4-일)-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일]-(2-메틸-피리딘-4-일)-아민; [7-(2-클로로-피리딘-4-일)-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일]-(2-메틸-티아졸-4-일)-아민; 및 [2-메틸-7-(2-메틸-피리딘-4-일)-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일]-(2-메틸-티아졸-4-일)-아민인 화학식 I의 화합물.
  21. 제 4 항에 있어서,
    R3이 저급 알킬로 치환된 옥사졸릴이고, R2가 메틸-치환된 티아졸릴인 화학식 I의 화합물.
  22. 제 21 항에 있어서,
    [7-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일)-2-메틸-티아졸로[4,5-c]피리딘-4-일]-(2-메틸-티아졸-4-일)-아민인 화학식 I의 화합물.
  23. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 R2X의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 경우에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시키거나, 또는 (b) 하기 화학식 III의 화합물을 화학식 NH2R2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 경우에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시키는 것을 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I 화합물의 제조 방법:
    화학식 I
    Figure 112008040077516-PCT00012
    화학식 II
    Figure 112008040077516-PCT00013
    화학식 III
    Figure 112008040077516-PCT00014
    상기에서, R1, R2 및 R3은 상기 정의한 바와 같고, X는 염소, 브롬 또는 요오드이다.
  24. mGluR5 수용체 매개 질환의 치료 및 예방을 위한, 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 하나 이상 및 약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 약제.
  25. 제 24 항에 있어서,
    급성 및/또는 만성 신경 질환, 특히 급성 또는 만성 통증, 요실금, 위장관 역류 질환, 약물 또는 질환 유발성 간 손상 또는 부전, 비만 또는 프래자일-X 증후군(Fragile-X) 또는 자폐증, 신경계의 급성, 외상성 및 만성 퇴행성 과정, 예를 들면, 알츠하이머병, 노인성 치매, 파킨슨병, 헌팅톤무도병, 근위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증, 정신 질환, 예를 들면, 정신분열증 및 불안, 우울증 및 약물 의존의 치료 및 예방을 위한 약제.
  26. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염.
  27. mGluR5 수용체 매개 질환의 치료 및 예방을 위한 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  28. 제 27 항에 있어서,
    급성 및/또는 만성 신경 질환, 특히 급성 또는 만성 통증, 요실금, 위장관 역류 질환, 약물 또는 질환 유발성 간 손상 또는 부전, 비만 또는 프래자일-X 증후군 또는 자폐증, 신경계의 급성, 외상성 및 만성 퇴행성 과정, 예를 들면, 알츠하이머병, 노인성 치매, 파킨슨병, 헌팅톤무도병, 근위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증, 정신 질환, 예를 들면, 정신분열증 및 불안, 우울증 및 약물 의존의 치료 및 예방을 위한 약제를 제조하기 위한 용도.
  29. 본원에 기술된 바와 같은 발명.
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