JP3270360B2 - 新規な２，３二置換−（５，６）−ヘテロアリール縮合−ピリミジン−４−オン - Google Patents

新規な２，３二置換−（５，６）−ヘテロアリール縮合−ピリミジン−４−オン

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、下記の式Ｉで表さ
れる新規な化合物、それらの薬学的に許容可能な塩、医
薬組成物、及び神経組織変性とＣＮＳ（中枢神経系）損
傷と関連のある状態に関するものである。
【０００２】本発明の化合物は、強力なＡＭＰＡ受容体
アンタゴニストである。ＡＭＰＡ受容体はグルタミン受
容体の亜種であり、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−
メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）
を結合させるそれらの能力によって同定され、また興奮
性アミノ酸のためのシナプス後神経伝達物質受容体とし
て包含される。
【０００３】中枢神経系における興奮性シナプス伝達の
有力な媒介物質としての、例えばグルタミン酸及びアス
パラギン酸のような興奮性アミノ酸の役割は、十分に立
証されている。Watkins & Evans, Ann.Rev.Pharmacol.T
oxicol., 21, 165（1981）；Monaghan, Bridges, 及び
Cotman, Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol., 29, 365（198
9）；Watkins Krogsgaard-Larsen, 及び Honore, Tran
s.Pharm.Sci., 11, 25（1990）。これらのアミノ酸は、
主として興奮性アミノ酸受容体を通じてのシナプス伝達
において機能する。また、これらのアミノ酸は、例えば
運動調節、呼吸、心臓血管調節、感覚知覚及び認識のよ
うな様々な他の生理学的プロセスにも関与する。
【０００４】興奮性アミノ酸受容体は、二つの一般的な
タイプに分類される。神経の細胞膜におけるカチオンチ
ャンネルの開口部に直接結合されている受容体は、「イ
オン親和性（ionotropic）」と呼ばれる。このタイプの
受容体は、少なくとも３つの亜類型（subtypes）に細別
され、それらは、選択性アゴニストであるＮ−メチル−
Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）、α−アミノ−３−ヒ
ドロキシ−５−メチルイソキサゾール−４−プロピオン
酸（ＡＭＰＡ）、及びカイニン酸（ＫＡ）の減極作用に
よって規定される。第二の一般的タイプは、Ｇ−タンパ
ク質又は第二伝達物質結合「代謝親和性（metabotropi
c）」興奮性アミノ酸受容体である。この第二タイプ
は、アゴニストであるキスクアレート、イボテネート、
又はトランス−１−アミノシクロペンタン−１，３−ジ
カルボン酸によって活性化されたときに、シナプス後細
胞におけるホスホイノソイチド（phosphoinosoitide）
加水分解を高める。双方のタイプの受容体は、興奮性経
路に沿って伝わる正常のシナプス伝達を媒介するのみな
らず、成長中にシナプス接続を変化させ、且つ一生を通
じてシナプス伝達の効率を変化させるのに関与するよう
に考えられる。Schoepp,Bockaert, 及び Sladeczek, Tr
ends in Pharmacol.Sci., 11, 508（1990）；McDonald
and Johnson, Brain Research Reviews, 15, 41（199
0）。
【０００５】興奮性アミノ酸受容体の過剰な又は不適当
な刺激により、毒性刺激性（excitotoxicity）として公
知の機構として神経細胞の損傷又は損失が起こる。この
プロセスは、様々な状態下で、ニューロン変性を媒介す
ることを示唆した。前記ニューロン変性の医学的重大性
により、これらの変性の神経学的プロセスの排除は重要
な治療的目標となる。
【０００６】興奮性アミノ酸毒性刺激性は、大脳欠損、
すなわち数多くの神経学的障害の病態生理学に関連づけ
られている。この毒性刺激性は、心臓バイパス手術及び
心臓移植、発作、大脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アル
ツハイマー病、ハンティングトン舞踏病、筋委縮性側索
硬化症、癲癇、ＡＩＤＳ誘発痴呆、周産期低酸素症、低
酸素症（例えば、絞扼、手術、煤煙吸入、窒塞、溺れ、
息詰まり、感電、あるいは薬物又はアルコールの過量摂
取によって引き起こされる状態）、心停止、低血糖ニュ
ーロン損傷、眼球損傷及び網膜症、突発性及び薬物誘発
のパーキンソン病に伴って起こる前記大脳欠損を含む急
性及び慢性のニューロン変性状態に関連づけられてい
る。グルタメート機能不全によって引き起こされる他の
神経学的状態は、神経修飾を必要とする。これらの他の
神経学的状態としては、筋痙攣、片頭痛、尿失禁、精神
病、嗜癖離脱症状（例えばアルコール中毒、及びアヘン
剤、コカイン及びニコチンの嗜癖を含む薬物嗜癖）、ア
ヘン剤耐性、不安、嘔吐、脳水腫、慢性痛、痙攣、レチ
ナールニューロパシー、耳鳴り、及び遅発性ジスキネジ
ーが挙げられる。例えばＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト
のような神経保護薬の使用は、これらの障害を治療する
のに、及び／又はこれらの障害と関連のある神経学的損
傷の量を減少させるのに有用であると考えられる。ＥＡ
Ａアンタゴニストも、鎮痛薬として有用である。
【０００７】いくつもの研究によって、ＡＭＰＡ受容体
アンタゴニストは、病巣（focal）虚血及び全身（globa
l）虚血のモデルにおいて神経保護薬であることが示さ
れて来た。競合的ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストＮＢＱ
Ｘ（２，３−ジヒドロキシ−６−ニトロ−７−スルファ
モイルベンゾ［ｆ−］キノキサリン）は、全身の及び病
巣の虚血損傷を防止するのに有効であると報告されてい
る。Sheardown ら による Science, 247, 571（190
0）；Buchan ら による Neuroreport, 2, 473（199
1）；LePeillet ら による Brain Research, 571, 115
（1992）。非競合的ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストＧＫ
ＹＩ ５２４６６ は、ラットの全身虚血モデルにおいて
有効な神経保護薬であることが示された。LePeillet ら
による Brain Research, 571, 115（1992）。これらの
研究によって、脳虚血における遅延ニューロン変性は、
ＡＭＰＡ受容体活性化によって少なくとも部分的に媒介
されるグルタメート毒性刺激性を含むことが強く示唆さ
れている。したがって、ＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト
は、神経保護薬として有用であることが分かり且つヒト
における脳虚血の神経学的結果を改善し得る。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は、下式
【化１２】 ｛式中、Ａは縮合複素環式芳香環であり、前記複素環式
芳香環は５員環又は６員環の複素環式芳香環であり、前
記６員環の複素環式芳香環は、二環式系の双方の環と共
通の炭素原子を共有することによって形成され、下式
【化１３】 を有し、前記５員環の複素環式芳香環は、二環式系の双
方の環と共通の炭素原子を共有することによって形成さ
れ、下式
【化１４】 ［上記式中、環位置「Ａ」，「Ｂ」，「Ｄ」及び「Ｅ」
は炭素又は窒素から独立に選択しても良く；環位置
「Ｆ」，「Ｇ」及び「Ｊ」は炭素、窒素、酸素又は硫黄
から独立に選択しても良いが、次の条件が付く：すなわ
ち、ｉ）「Ｆ」，「Ｇ」又は「Ｊ」のうちの二つ以上が
ヘテロ原子である場合、前記の５員環複素環式芳香環
は、（１，２，３）−トリアゾール、（１，２，３）−
チアジアゾール、（１，２，５）−チアジアゾール、及
び（１，２，５）−オキサジアゾールから成る群より選
択され；及びｉｉ）「Ｆ」，「Ｇ」又は「Ｊ」のうちの
二つがヘテロ原子である場合、前記ヘテロ原子は酸素又
は硫黄であっても良い；任意に、前記の縮合複素環式芳
香環は、水素、（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ト
リフルオロメチル、アミノ−（ＣＨ2）n−、（Ｃ1 −
Ｃ6）アルキルアミノ−（ＣＨ2）n−、ジ（Ｃ1 −
Ｃ6）アルキル−アミノ−（ＣＨ2）n−、（Ｃ1 −
Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1 − Ｃ6）アルキ
ル、（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ1 − Ｃ6）アル
キル−、−ＣＮ、
【化１５】 ヒドロキシ、−ＮＯ2、Ｒ3−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ4−Ｏ−
Ｃ（＝Ｏ）−、ジ（Ｃ1− Ｃ6）アルキル−Ｎ−Ｃ（＝
Ｏ）−、（Ｃ1 − Ｃ6）シクロアルキル、及びＲ4−Ｎ
Ｈ−Ｃ（＝Ｏ）−、及びハロ、（Ｃ1 − Ｃ6）アルキ
ル、−ＣＮ、又は−ＣＦ3で任意に置換されたフェニル
から選択される置換基で追加の結合を形成することがで
きる炭素原子又は窒素原子のいずれか上で独立に置換さ
れる得る；Ｒ1は、式Ｐh1のフェニル又はヘテロアリー
ルで任意に置換され、前記ヘテロアリールは、ピリジン
−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル
から成る群より選択され、また前記ヘテロアリールは、
水素、（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル、アミノ−（ＣＨ2）n−、（Ｃ1 − Ｃ6）アル
キルアミノ−（ＣＨ2）n−、ジ（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル
−アミノ−（ＣＨ2）n−、（Ｃ1 − Ｃ6）アルコキシ、
ヒドロキシ（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1 − Ｃ6）
アルキル−Ｏ−（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル−、−ＣＮ、
【化１６】 ヒドロキシ、Ｈ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ1 − Ｃ6）アルキ
ル−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ1 −
Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＮＨ2−Ｃ（＝Ｏ）
−、（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、及
びジ（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−から
選択される置換基で、最大三つの置換基で追加の結合を
形成することができる原子のいずれか上で任意に置換さ
れ得る；前記Ｐh1は下式
【化１７】 で表される基であり、Ｒ2は式Ｐh2のフェニルである
か、あるいは５員環又は６員環の複素環であり、前記６
員環の複素環は下式
【化１８】 （式中、「Ｎ」は窒素であり；前記の環位置「Ｋ」，
「Ｌ」及び「Ｍ」は炭素又は窒素から独立に選択しても
良いが、次の条件が付く、すなわち「Ｋ」，「Ｌ」又は
「Ｍ」の一つだけは窒素であることができる）を有し；
前記５員環の複素環は下式
【化１９】 （式中、前記の環位置「Ｐ」，「Ｑ」及び「Ｔ」は炭
素、窒素又は硫黄から独立に選択しても良いが；次の条
件が付く、すなわち「Ｐ」，「Ｑ」又は「Ｔ」の一つだ
けは酸素又は硫黄であることができ、また「Ｐ」，
「Ｑ」又は「Ｔ」の少なくとも一つはヘテロ原子でなけ
ればならない）を有し；前記Ｐh2は下式
【化２０】 （上記式中、Ｒ3は水素又は（Ｃ1 − Ｃ6）アルキルで
あり；Ｒ4は水素又は（Ｃ1 − Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ5は水素、（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル、ハロ、ＣＦ3、
（Ｃ1 − Ｃ6）アルコキシ又は（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル
チオールであり；Ｒ6は水素又はハロであり；Ｒ7は水素
又はハロであり；Ｒ8は水素又はハロであり；Ｒ9は水
素、１ 〜 ３個のハロゲン原子で任意に置換された（Ｃ
1 − Ｃ6）アルキル、ハロ、ＣＦ3、１ 〜 ３個のハロ
ゲン原子で任意に置換された（Ｃ1 −Ｃ6）アルコキ
シ、（Ｃ1 − Ｃ6）アルキルチオール、Ｒ13Ｏ−（ＣＨ
2）p−、（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（ＣＨ2）
p−、ジ（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル−Ｎ−（ＣＨ2）p−、
（Ｃ1 − Ｃ5）シクロアルキル−ＮＨ−（ＣＨ2）p−、
Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、（Ｃ1 − Ｃ6）ア
ルキル−ＨＮ−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、ジ（Ｃ1
− Ｃ6）アルキル−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、
（Ｃ1 −Ｃ5）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−
（ＣＨ2）p−、Ｒ13Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、
（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル−（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ−（Ｃ1 −Ｃ
6）アルキル−、（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｏ＝
Ｃ）−Ｏ−（Ｃ1 −Ｃ6）−アルキル−、（Ｃ1 −
Ｃ6）アルキル−（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ−、（Ｃ1 − Ｃ6）ア
ルキル−（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−（ＣＨ2）p−、Ｈ（Ｏ＝
Ｃ）−ＮＨ−（ＣＨ2）p−、
【化２１】 ヒドロキシ、Ｈ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、（Ｃ1 −
Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ1 − Ｃ6）アルキ
ル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ4−（ＣＨ2）p−Ｏ−Ｃ（＝
Ｏ）−、アミノ−（ＣＨ2）p−、ヒドロキシ−（Ｃ1 −
Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ
1 − Ｃ6）アルキル−、及び−ＣＮであり； Ｒ10及び
Ｒ14は水素、１ 〜 ３個のハロゲン原子で任意に置換さ
れた（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ、ＣＦ3、１ 〜 ３個
のハロゲン原子で任意に置換された（Ｃ1 − Ｃ6）アル
コキシ、（Ｃ1 − Ｃ6）アルキルチオール、Ｒ13Ｏ−
（ＣＨ2）p−、（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（ＣＨ
2）p−、ジ（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル−Ｎ−（ＣＨ2）
p−、（Ｃ1 − Ｃ5）シクロアルキル−ＮＨ−（ＣＨ2）
p−、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、（Ｃ1 −
Ｃ6）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、ジ
（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p
−、（Ｃ1 − Ｃ5）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）
−（ＣＨ2）p−、Ｒ13Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、
（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル−（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ−（Ｃ1 −
Ｃ6）アルキル、（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｏ＝
Ｃ）−Ｏ−（Ｃ1 −Ｃ6）アルキル、（Ｃ1 − Ｃ6）ア
ルキル−（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ−、（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル−
（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−（ＣＨ2）p−、Ｈ（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ
−（ＣＨ2）p−、
【化２２】 ヒドロキシ、Ｈ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、（Ｃ1 −
Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ1 − Ｃ6）アルキ
ル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ4−（ＣＨ2）p−Ｏ−Ｃ（＝
Ｏ）−、アミノ−（ＣＨ2）p−、ヒドロキシ−（Ｃ1 −
Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ
1 − Ｃ6）アルキル−、−ＣＨＯ及び−ＣＮであり；Ｒ
11は水素又はハロであり；Ｒ12は水素又はハロであり；
Ｒ13は水素、（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル、（Ｃ1 − Ｃ6）
アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル−Ｏ
−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ
＝Ｏ）−、又はジ（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル−Ｎ−（Ｃ＝
Ｏ）−であり；Ｒ15は水素、−ＣＮ、（Ｃ1 − Ｃ6）ア
ルキル、ハロ、ＣＦ3、−ＣＨＯ又は（Ｃ1 − Ｃ6）ア
ルコキシであり；Ｒ16は水素、−ＣＮ、（Ｃ1 − Ｃ6）
アルキル、ハロ、ＣＦ3、−ＣＨＯ又は（Ｃ1 − Ｃ6）
アルコキシであり；Ｒ17は水素、−ＣＮ、（Ｃ1 −
Ｃ6）アルキル、ハロ、ＣＦ3、−ＣＨＯ又は（Ｃ1 −
Ｃ6）アルコキシであり；ｎは０ 〜 ３の整数であり；
ｐは０ 〜 ３の整数であり；上記式中、ダッシュで示し
た結合は任意の二重結合を表しており；Ｒ9が水素であ
るとき、Ｒ11及びＲ12の一つは水素以外のほかのもので
あるという条件が付く）で表される基である］を有す
る｝で表される二環式化合物、及び前記化合物の薬学的
に許容可能な塩に関するものである。
【０００９】また、本発明は、式Ｉで表される化合物の
薬学的に許容可能な酸付加塩に関するものでもある。本
発明の上記塩基化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩を
調製するために用いられる酸は、非毒性の酸付加塩、す
なわち、例えば塩化水素、臭化水素、沃化水素、硝酸
塩、硫酸塩、重硫酸塩、燐酸塩、酸性燐酸塩、酢酸塩、
乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒
石酸塩、琥珀酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコ
ン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩及びパモエート［すなわち、１，１'−
メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエー
ト）］塩のような薬理学的に許容可能なアニオンを含む
塩を形成する酸である。
【００１０】また、本発明は、式Ｉの塩基付加塩に関す
るものでもある。酸性である式Ｉのそれらの化合物の薬
学的に許容可能な塩基性塩を調製するための試薬として
用い得る化学的塩基は、前記化合物と非毒性塩基性塩を
形成するものである。前記の非毒性塩基性塩としては、
前記薬理学的に許容可能なカチオンから誘導される非毒
性塩基性塩に限定するものではないが、例えばアルカリ
金属カチオン（例えば、カリウム及びナトリウム）及び
アルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウム及びマ
グネシウム）、アンモニウム又は水溶性アミン付加塩、
例えばＮ−メチルグルカミン（メグルミン）、及び低級
アルカノールアンモニウム、及び薬学的に許容可能な有
機アミンの他の塩基性塩が挙げられる。
【００１１】また、本発明は、６員環複素環式芳香環の
「Ａ」，「Ｄ」又は「Ｅ」原子が窒素であるか、又は５
員環複素環式芳香環の「Ｇ」又は「Ｆ」のヘテロ原子が
硫黄である式Ｉの化合物に関するものでもある。
【００１２】式Ｉの好ましい化合物は、Ａ環が５員環複
素環式芳香環であり、「Ｇ」が硫黄であり、「Ｆ」及び
「Ｊ」が炭素である化合物である。
【００１３】式Ｉの他の好ましい化合物は、Ａ環が５員
環複素環式芳香環であり、「Ｆ」が硫黄であり、「Ｇ」
及び「Ｊ」が炭素である化合物である。
【００１４】式中Ｒ1がＰh1である式Ｉの他の好ましい
化合物は、Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7又はＲ8の一つがフルオロ、ブ
ロモ、クロロ、メチル又はトリフルオロメチルであり、
好ましくはＲ5が弗素、臭素、塩素、メチル又はトリフ
ルオロメチルである化合物である。
【００１５】式中Ｒ2がＰh2である式Ｉで表される他の
好ましい化合物は、Ｒ9がフルオロ、クロロ、−ＣＮ又
はヒドロキシであるか；又はＲ10が−ＣＨＯ、クロロ、
フルオロ、メチル、（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル−ＮＨ−
（ＣＨ2）p−、ジ（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル−Ｎ−（ＣＨ
2）p−、又はシアノである化合物である。
【００１６】Ｒ1がヘテロアリールである式Ｉの他の好
ましい化合物は、ヘテロアリールが、ハロ、−ＣＮ、Ｃ
Ｆ3、又は（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル、好ましくはクロロ
又はメチルで任意に置換されていて、更に好ましくは２
位が置換されているピリジン−３−イルである化合物で
ある。
【００１７】Ｒ2がヘテロアリールである式Ｉの他の好
ましい化合物は、ヘテロアリールが、任意に置換された
ピリド−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、
１，３−チアゾール−２−イル又はフル−２−イルであ
り、好ましくは−ＣＨＯ、クロロ、フルオロ、メチル、
（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（ＣＨ2）p−、ジ（Ｃ
1 −Ｃ6）アルキル−Ｎ−（ＣＨ2）p−、又はシアノで
任意に置換されたピリド−２−イルであり；クロロ、フ
ルオロ、メチル又はシアノで置換された１，３−チアゾ
ール−４−イルであり；又はメチルで４位が置換された
１，３−チアゾール−２−イルである。
【００１８】Ｇが硫黄であり、Ｆ及びＪが炭素である式
Ｉの最も好ましい化合物は：Ｒ1がＰh1であり、Ｒ5がメ
チル、クロロ、トリフルオロメチル又はブロモであり；
及びＲ2がフェニル、ピリジン−２−イル、（１，３）
−チアゾール−２−イル又は（１，３）−チアゾール−
４−イルであり；前記フェニルがＰh2であり、Ｒ9がク
ロロ、フルオロ、−ＣＮ又はヒドロキシであり；前記ピ
リジン−２−イルがメチル、−ＣＮ、（Ｃ1 − Ｃ6）ア
ルキル−ＮＨ−（ＣＨ2）p−、ジ（Ｃ1 −Ｃ6）アルキ
ル−Ｎ−（ＣＨ2）p−で任意に置換されていて、更に好
ましくは６位がメチルで置換されているか又は３位が−
ＣＮで置換されていて；前記（１，３）−チアゾール−
２−イルが、２位が−ＣＨ3で任意に置換されていて；
及び（１，３）−チアゾール−４−イルの２位が−ＣＨ
3で任意に置換されている化合物であり；Ｆが硫黄であ
り、Ｇ及びＪが炭素である式Ｉの最も好ましい化合物
は：Ｒ1がＰh1であり、Ｒ5がメチル又はクロロであり；
及びＲ2がＰh2であり、Ｒ9がフルオロ又は−ＣＮであ
り、あるいはメチル、−ＣＮ、（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル
−ＮＨ−（ＣＨ2）p−又はジ（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル−
Ｎ−（ＣＨ2）p−で任意に置換されたピリジン−２−イ
ルである。
【００１９】式Ｉで表される特定の好ましい化合物は：
３−（２−クロロフェニル）−２−［２−（２−フルオ
ロ−フェニル）−ビニル］−３Ｈ−チエノ［３，２−
ｄ］ピリミジン−４−オン；３−（２−メチルフェニ
ル）−２−［２−クロロフェニル−ビニル］−３Ｈ−チ
エノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；３−（２−
トリフルオロメチル−フェニル）−２−［２−フルオロ
フェニル−ビニル］−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリ
ミジン−４−オン；３−（２−クロロピリド−３−イ
ル）−２−［２−フルオロフェニル−ビニル］−３Ｈ−
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；３−（２
−メチルフェニル）−２−［６−カルボキサルデヒド−
ピリド−２−イル−ビニル］−３Ｈ−チエノ［３，２−
ｄ］ピリミジン−４−オン；３−（２−メチルピリド−
３−イル）−２−［２−フルオロフェニル−ビニル］−
３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；３
−（２−クロロフェニル）−２−（２−ピリジン−２−
イル−ビニル）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−４−オン；３−（２−メチルフェニル）−２−（２
−フルオロフェニル−ビニル）−３Ｈ−チエノ［３，４
−ｄ］ピリミジン−４−オン；３−（２−メチルフェニ
ル）−２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−ビニ
ル］−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オ
ン；３−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−
［２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ビニ
ル］−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オ
ン；３−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−２−
［２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ビニ
ル］−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オ
ン；３−（２−クロロフェニル）−２−（２−ヒドロキ
シフェニル−ビニル）−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピ
リミジン−４−オン；及び３−（２−クロロフェニル）
−２−［２−ピリド−２−イル−ビニル］−３Ｈ−チエ
ノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンである。
【００２０】
【発明の実施の形態】本発明の特定の化合物は：３−
（２−メチルフェニル）−２−［２−ブロモフェニル−
ビニル］−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４
−オン；３−（２−クロロフェニル）−２−［２−メト
キシフェニル−ビニル］−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］
ピリミジン−４−オン；３−（２−クロロフェニル）−
２−［４−メトキシフェニル−ビニル］−３Ｈ−チエノ
［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；３−（２−メチ
ルフェニル）−２−［４−カルボメトキシフェニル−ビ
ニル］−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−
オン；３−（２−メチルフェニル）−２−［２−ピリド
−２−イル−ビニル］−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピ
リミジン−４−オン；３−（２−ブロモフェニル）−２
−［２−ピリド−２−イル−ビニル］−３Ｈ−チエノ
［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；３−（２−メチ
ルフェニル）−２−［２−メトキシフェニル−ビニル］
−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
３−（２−メチルフェニル）−２−［２−ヒドロキシフ
ェニル−ビニル］−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミ
ジン−４−オン；３−（２−メチルフェニル）−２−
［２−ピリジン−２−イル−ビニル］−３Ｈ−チエノ
［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；２−［２−（２
−フルオロ−フェニル）−ビニル］−３−ｏ−トリル−
３Ｈ−プテリジン−４−オン；３−（２−メチルフェニ
ル）−２−（２−ピリジン−２−イル−ビニル）−３Ｈ
−プテリジン−４−オン；３−（２−クロロフェニル）
−２−（２−フルオロフェニル−ビニル）−３Ｈ−プテ
リジン−４−オン；３−（２−クロロフェニル）−２−
（２−ピリジン−２−イル−ビニル）−３Ｈ−プテリジ
ン−４−オン；２−［２−（２−フルオロ−フェニル）
−ビニル］−３−ｏ−トリル−３Ｈ−ピリド［３，４−
ｄ］ピリミジン−４−オン；３−（２−クロロ−フェニ
ル）−２−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−３Ｈ
−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；３−
（２−メチル−フェニル）−２−（２−フルオロフェニ
ル−エチル）−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
−４−オン；３−（２−メチル−フェニル）−２−（２
−ピリジン−２−イル−エチル）−３Ｈ−チエノ［３，
２−ｄ］ピリミジン−４−オン；３−（２−メチル−フ
ェニル）−２−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−
３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；３
−（２−クロロ−フェニル）−２−（２−ピリジン−２
−イル−エチル）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−４−オン；５−（２−ピリジン−２−イル−ビニ
ル］−６−ｏ−トリル−３，６−ジヒドロ−［１，２，
３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン；
２−［２−（２−フルオロフェニル）−ビニル］−６−
メチル−３−ｏ−トリル−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］
ピリミジン−４−オン；３−（２−クロロフェニル）−
２−［２−（２−フルオロフェニル）−ビニル］−５−
メチル−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−
オン；２−［２−（２−フルオロフェニル）−ビニル］
−６−メチル−３−（２−クロロフェニル）−３Ｈ−チ
エノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；３−（２−
メチルフェニル）−２−［２−（２−フルオロフェニ
ル）−ビニル］−５−メチル−３Ｈ−チエノ［３，４−
ｄ］ピリミジン−４−オン；２−［２−（２−ヒドロキ
シフェニル）−ビニル］−６−メチル−３−ｏ−トリル
−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
３−（２−クロロフェニル）−２−［２−（２−ヒドロ
キシフェニル）−ビニル］−５−メチル−３Ｈ−チエノ
［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；２−［２−（２
−ヒドロキシフェニル）−ビニル］−６−メチル−３−
（２−クロロフェニル）−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］
ピリミジン−４−オン；３−（２−メチルフェニル）−
２−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−ビニル］−５
−メチル−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４
−オン；２−［２−（２−クロロフェニル）−ビニル］
−６−メチル−３−ｏ−トリル−３Ｈ−チエノ［３，２
−ｄ］ピリミジン−４−オン；３−（２−クロロフェニ
ル）−２−［２−（２−クロロフェニル）−ビニル］−
５−メチル−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−
４−オン；２−［２−（２−クロロフェニル）−ビニ
ル］−６−メチル−３−（２−クロロフェニル）−３Ｈ
−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；３−
（２−メチルフェニル）−２−［２−（２−クロロフェ
ニル）−ビニル］−５−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］ピ
リミジン−４−オン；２−［２−（２−フルオロフェニ
ル）−ビニル］−６−メチル−３−（２−トリフルオロ
メチルフェニル）−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミ
ジン−４−オン；３−（２−トリフルオロフェニル）−
２−［２−（２−フルオロフェニル）−ビニル］−５−
メチル−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−
オン；２−［２−（２−フルオロフェニル）−ビニル］
−６−メチル−３−（２−クロロピリジン−３−イル）
−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；
３−（２−メチルピリジン−３−イル）−２−［２−
（２−フルオロフェニル）−ビニル］−５−メチル−３
Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン； ２
−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−ビニル］−６−
メチル−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−３
Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；３−
（２−トリフルオロフェニル）−２−［２−（２−ヒド
ロキシフェニル）−ビニル］−５−メチル−３Ｈ−チエ
ノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；２−［２−
（２−ヒドロキシフェニル）−ビニル］−６−メチル−
３−（２−クロロピリジン−３−イル）−３Ｈ−チエノ
［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；３−（２−メチ
ルピリジン−３−イル）−２−［２−（２−ヒドロキシ
フェニル）−ビニル］−５−メチル−３Ｈ−チエノ
［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；２−［２−（２
−クロロフェニル）−ビニル］−６−メチル−３−（２
−クロロ−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−チエノ［３，
２−ｄ］ピリミジン−４−オン；３−（２−クロロピリ
ジン−３−イル）−２−［２−（２−クロロフェニル）
−ビニル］−５−メチル−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］
ピリミジン−４−オン；２−［２−（２−クロロフェニ
ル）−ビニル］−６−メチル−３−（ピリジン−２−イ
ル）−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オ
ン；３−（２−メチルフェニル）−２−［２−（ピリジ
ン−２−イル）−ビニル］−５−メチル−３Ｈ−チエノ
［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；３−（２−クロ
ロフェニル）−２−［１，３−チアゾール−４−イル−
ビニル］−６−メチル−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピ
リミジン−４−オン；３−（２−メチルフェニル）−２
−［１，３−チアゾール−４−イル−ビニル］−５−メ
チル−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オ
ン；３−（２−クロロフェニル）−２−［１，３−チア
ゾール−２−イル−ビニル］−６−クロロ−３Ｈ−チエ
ノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；３−（２−メ
チルフェニル）−２−［１，３−チアゾール−２−イル
−ビニル］−５−クロロ−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］
ピリミジン−４−オン；３−（２−クロロフェニル）−
２−［１，３−チアゾール−４−イル−ビニル］−３Ｈ
−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；３−
（２−メチルフェニル）−２−［１，３−チアゾール−
４−イル−ビニル］−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリ
ミジン−４−オン；３−（２−クロロフェニル）−２−
［１，３−チアゾール−２−イル−ビニル］−３Ｈ−チ
エノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；３−（２−
メチルフェニル）−２−［１，３−チアゾール−２−イ
ル−ビニル］−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
−４−オン；３−（２−クロロフェニル）−２−［２−
（２−シアノフェニル）−ビニル］−３Ｈ−チエノ
［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；３−（２−メチ
ルフェニル）−２−［２−シアノフェニル−ビニル］−
３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；３
−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［２−
シアノフェニル−ビニル］−３Ｈ−チエノ［３，２−
ｄ］ピリミジン−４−オン；３−（２−シクロピリド−
３−イル）−２−［２−シアノフェニル−ビニル］−３
Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；３−
（２−メチルフェニル）−２−［６−シアノ−ピリド−
２−イル−ビニル］−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリ
ミジン−４−オン；３−（２−メチルピリド−３−イ
ル）−２−［２−シアノフェニル−ビニル］−３Ｈ−チ
エノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；３−（２−
クロロフェニル）−２−（２−シアノピリジン−２−イ
ル−ビニル）−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン
−４−オン；３−（２−メチルフェニル）−２−（２−
シアノフェニル−ビニル）−３Ｈ−チエノ［３，４−
ｄ］ピリミジン−４−オン；３−（２−メチルフェニ
ル）−２［２−（２−シアノ−フェニル）−ビニル］−
３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン；３
−（２−クロロフェニル）−２−［２−シアノピリド−
２−イル−ビニル］−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリ
ミジン−４−オン；及び３−（２−クロロフェニル）−
２−［２−ヒドロキシフェニル−ビニル］−３Ｈ−チエ
ノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンである。
【００２１】また、本発明は、哺乳動物における、心臓
バイパス手術及び心臓移植、発作、大脳虚血、脊髄外
傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンティングトン舞
踏病、筋委縮性側索硬化症、癲癇、ＡＩＤＳ誘発痴呆、
筋肉痙攣、片頭痛、尿失禁、精神病、痙攣、周産期低酸
素症、低酸素症（例えば、絞扼、手術、煤煙吸入、窒
塞、溺れ、息詰まり、感電、あるいは薬物又はアルコー
ルの過量摂取によって引き起こされる状態）、心停止、
低血糖ニューロン損傷、アヘン剤耐性、嗜癖離脱症状
（例えばアルコール中毒、及びアヘン剤、コカイン及び
ニコチンの嗜癖を含む薬物嗜癖）、眼球損傷、網膜症、
レチナールニューロパシー、耳鳴り、突発性及び薬物誘
発のパーキンソン病、不安、嘔吐、脳水腫、慢性又は急
性の痛み、又は遅発性ジスキネジーに伴って起こる大脳
欠損から選択される状態を治療又は防止するための医薬
組成物に関するものでもあって、前記医薬組成物は、前
記状態を治療又は防止する式Ｉで表される化合物の有効
量と、薬学的に許容可能なキャリヤとを含む。
【００２２】更にまた、本発明は、哺乳動物における、
心臓バイパス手術及び心臓移植、発作、大脳虚血、脊髄
外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンティングトン
舞踏病、筋委縮性側索硬化症、癲癇、ＡＩＤＳ誘発痴
呆、筋肉痙攣、片頭痛、尿失禁、精神病、痙攣、周産期
低酸素症、低酸素症（例えば、絞扼、手術、煤煙吸入、
窒塞、溺れ、息詰まり、感電、あるいは薬物又はアルコ
ールの過量摂取によって引き起こされる状態）、心停
止、低血糖ニューロン損傷、アヘン剤耐性、嗜癖離脱症
状（例えばアルコール中毒、及びアヘン剤、コカイン及
びニコチンの嗜癖を含む薬物嗜癖）、眼球損傷、網膜
症、レチナールニューロパシー、耳鳴り、突発性及び薬
物誘発のパーキンソン病、不安、嘔吐、脳水腫、慢性又
は急性の痛み、又は遅発性ジスキネジーに伴って起こる
大脳欠損から選択される状態を治療又は防止する方法に
関するものでもあって、前記方法は、前記状態を治療又
は防止する式Ｉで表される化合物の有効量を、前記の治
療又は防止を必要としている哺乳動物に対して投与する
工程を含む。
【００２３】また、本発明は、障害を治療又は防止する
ための医薬組成物に関するものでもあり、障害の治療又
は防止は哺乳動物におけるグルタメート神経伝達を向上
させることによって促進され、且つ前記医薬組成物は、
前記状態を治療又は防止する式Ｉで表される化合物の有
効量と、薬学的に許容可能なキャリヤとを含む。
【００２４】また、本発明は、障害を治療又は防止する
方法に関するものでもあり、障害の治療又は防止は哺乳
動物におけるグルタメート神経伝達を向上させることに
よって促進され、且つ前記方法は、前記状態を治療又は
防止する式Ｉで表される化合物の有効量を、前記の治療
又は防止を必要とする哺乳動物に対して投与する工程を
含む。
【００２５】また、本発明は、哺乳動物における、心臓
バイパス手術及び心臓移植、発作、大脳虚血、脊髄外
傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンティングトン舞
踏病、筋委縮性側索硬化症、癲癇、ＡＩＤＳ誘発痴呆、
筋肉痙攣、片頭痛、尿失禁、精神病、痙攣、周産期低酸
素症、低酸素症（例えば、絞扼、手術、煤煙吸入、窒
塞、溺れ、息詰まり、感電、あるいは薬物又はアルコー
ルの過量摂取によって引き起こされる状態）、心停止、
低血糖ニューロン損傷、アヘン剤耐性、嗜癖離脱症状
（例えばアルコール中毒、及びアヘン剤、コカイン及び
ニコチンの嗜癖を含む薬物嗜癖）、眼球損傷、網膜症、
レチナールニューロパシー、耳鳴り、突発性及び薬物誘
発のパーキンソン病、不安、嘔吐、脳水腫、慢性又は急
性の痛み、又は遅発性ジスキネジーに伴って起こる大脳
欠損から選択される状態を治療又は防止するための医薬
組成物に関するものでもあって、前記医薬組成物は、Ａ
ＭＰＡ受容体に対して拮抗作用を及ぼす式Ｉで表される
化合物の有効量と、薬学的に許容可能なキャリヤとを含
む。
【００２６】また、本発明は、哺乳動物における、心臓
バイパス手術及び心臓移植、発作、大脳虚血、脊髄外
傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンティングトン舞
踏病、筋委縮性側索硬化症、癲癇、ＡＩＤＳ誘発痴呆、
筋肉痙攣、片頭痛、尿失禁、精神病、痙攣、周産期低酸
素症、低酸素症（例えば、絞扼、手術、煤煙吸入、窒
塞、溺れ、息詰まり、感電、あるいは薬物又はアルコー
ルの過量摂取によって引き起こされる状態）、心停止、
低血糖ニューロン損傷、アヘン剤耐性、嗜癖離脱症状
（例えばアルコール中毒、及びアヘン剤、コカイン及び
ニコチンの嗜癖を含む薬物嗜癖）、眼球損傷、網膜症、
レチナールニューロパシー、耳鳴り、突発性及び薬物誘
発のパーキンソン病、不安、嘔吐、脳水腫、慢性又は急
性の痛み、又は遅発性ジスキネジーに伴って起こる大脳
欠損から選択される状態を治療又は防止するための方法
に関するものでもあり、且つ前記方法は、式Ｉで表され
る化合物のＡＭＰＡ受容体に対して拮抗作用を及ぼす式
Ｉで表される化合物の有効量を、前記の治療又は防止を
必要としている哺乳動物に対して投与する工程を含む。
【００２７】また、本発明は、障害を治療又は防止する
ための医薬組成物に関するものでもあり、障害の治療又
は防止は哺乳動物におけるグルタメート神経伝達を向上
させることによって促進され、且つ前記医薬組成物は、
ＡＭＰＡ受容体に対して拮抗作用を及ぼす式Ｉで表され
る化合物の有効量と、薬学的に許容可能なキャリヤとを
含む。
【００２８】また、本発明は、障害を治療又は防止する
方法に関するものでもあり、障害の治療又は防止は哺乳
動物におけるグルタメート神経伝達を向上させることに
よって促進され、且つ前記方法は、式Ｉで表される化合
物のＡＭＰＡ受容体に対して拮抗作用を及ぼす式Ｉで表
される化合物の有効量を、前記の治療又は防止を必要と
している哺乳動物に対して投与する工程を含む。
【００２９】特に断りがない場合は、本明細書で言及さ
れるアルキル基、ならびに本明細書で言及される他の基
のアルキル基（例えば、アルコキシ）は、線状又は枝分
れであっても良く、及びそれらは環状（例えば、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロ
ヘキシル）あるいは線状又は枝分れであっても良く、ま
た環状基を含んでいても良い。
【００３０】縮合環Ａが６員環アリール複素環である式
Ｉの化合物としては、環位置Ａ，Ｂ，Ｄ及びＥが以下に
示した各原子の組み合わせが仮定される化合物が挙げら
れる：
【００３１】
【表１】
【００３２】縮合環Ａが５員環アリール複素環である式
Ｉの化合物としては、ヘテロ原子の組み合わせは以下に
示した各原子の組み合わせが仮定される化合物が挙げら
れる：
【００３３】
【表２】
【００３４】Ｒ2がヘテロアリールであるとき、当業者
は、ヘテロアリールとしては、置換又は未置換のピリジ
ン−２−イル、１，３−ピラジン−４−イル、１，４−
ピラジン−２−イル、１，３−ピリミジン−２−イル、
ピロール−２−イル、１，３−イミダゾール−４−イ
ル、１，３−イミダゾール−２−イル、１，３，４−ト
リアゾール−２−イル、１，３−オキサゾール−４−イ
ル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３−チアゾ
ール−４−イル、１，３−チアゾール−２−イル、１，
２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル、フル−２−イル、１，３−
オキサゾール−５−イル、及び１，３，４−オキサジア
ゾール−２−イルが挙げられ、前記ヘテロアリールは、
最大三つの置換基で、追加の結合を形成することができ
る原子のいずれか上で任意に置換され得ることが理解さ
れる。
【００３５】式Ｉで表される化合物は、スキーム１及び
２の方法にしたがって、調製することができる。反応ス
キーム及び考察において、次のＡ，Ｂ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，
Ｇ，Ｊ，Ｋ，Ｌ，Ｍ，Ｐ，Ｑ，Ｔ，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，
Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8，Ｒ9，Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ
13，Ｒ14，Ｒ15，Ｒ16，Ｒ17，Ｐh1，Ｐh2は、特に断り
がない場合は、式Ｉについて既に上で規定したものであ
る。
【００３６】
【化２３】
【化２４】
【００３７】スキーム１は、式Ｖの化合物から式Ｉの化
合物を調製することについて示している。式Ｖの化合物
は、市販のものか、又は当業者に公知の方法によって調
製することができるものである。式Ｖの化合物（式中、
Ａは４−アミノ−（１，２）−ピリダジン−５−カルボ
ン酸である）は、J.Het.Chem., 14, 1099（1977）；Aus
t. J. Chem., 22, 1745（1969）；及び J.Het.Chem.,
5, 845（1968）に記載されている方法にしたがって調製
することができる。式Ｖの化合物（式中、Ａは４−アミ
ノ−（１，２）−ピリダジン−３−カルボン酸である）
は、J.Het.Chem., 5, 523（1968）に記載されている方
法にしたがって調製することができる。式Ｖの化合物
（式中、Ａは２−アミノ−（１，２）−ピリダジン−３
−カルボン酸である）は、J.Het.Chem., 5, 523（196
8）；及び J.Org.Chem., 50, 346（1995）に記載されて
いる方法にしたがって調製することができる。式Ｖの化
合物（式中、Ａは５−アミノ−（１，２，３）−チアズ
ジアゾール−４−カルボン酸である）は、Chem.Bericht
e, 99, 1618（1966）に記載されている方法にしたがっ
て調製することができる。式Ｖの化合物（式中、Ａは５
−アミノ−（１，２，３）−チアズジアゾール−４−カ
ルボン酸である）は、Chem.Berichte, 99, 1618（196
6）に記載されている方法にしたがって調製することが
できる。式Ｖの化合物（式中、Ａは４−アミノ−（１，
２，５）−チアジアゾール−３−カルボン酸である）
は、J.Med.Chem., 22, 944（1979）及び Tetrahedron L
ett., 2143（1971）に記載されている方法にしたがって
調製することができる。式Ｖの化合物（式中、Ａは４−
アミノ−（１，２，５）−オキサジアゾール−３−カル
ボン酸である）は、Hetrocycles, 20, 2351（1983) に
記載されている方法にしたがって調製することができ
る。式Ｖの化合物（式中、Ａは３−アミノ−チオフェン
−２−カルボン酸である）は、１９８８年６月１日に公
開された欧州特許公開第２６９，２９５号に記載されて
いる方法にしたがって調製することができる。
【００３８】反応不活性溶媒中塩基の存在下で、塩化ア
セチル又は無水酢酸と反応させることによって、式Ｖの
化合物は、式ＩＶのアセトアミドへと転化させることが
できる。適当な溶媒としては、塩化メチレン、ジクロロ
エタン、テトラヒドロフラン及びジオキサン、好ましく
は塩化メチレンが挙げられる。適当な塩基としては、例
えばトリエチルアミン及びトリブチルアミンのようなト
リアルキルアミン、ジメチルアミノピリジン及び炭酸カ
リウム、好ましくはトリエチルアミンが挙げられる。上
記反応の温度は、約０℃ 〜 約３５℃で約１時間 〜 約
１０時間、好ましくは約３０℃で約３時間である。
【００３９】乾燥反応不活性溶媒中触媒の存在下で、脱
水剤と反応させることによって、式ＩＶのアセトアミド
は環化されて、式ＩＩＩの化合物になる。適当な脱水剤
としては、無水酢酸、五酸化燐、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド、及び塩化アセチル、好ましくは無水酢酸が
挙げられる。適当な触媒としては、酢酸ナトリウム又は
酢酸カリウム、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、又はボ
ロントリフルオリドエーテレート、好ましくは酢酸ナト
リウムが挙げられる。適当な溶媒としては、ジオキサ
ン、トルエン又はジクロロエタン、好ましくはジオキサ
ンが挙げられる。上記反応の温度は、約８０℃ 〜 約１
００℃で約１時間 〜 約２４時間、好ましくは約１００
℃で約３時間 〜 １０時間である。
【００４０】別法として、溶媒中酸触媒の存在下で、無
水酢酸と反応させることによって、式Ｖの化合物は、式
ＩＩＩの化合物へと直接転化させることができる。適当
な酸触媒としては、酢酸、硫酸、又はｐ−トルエンスル
ホン酸、好ましくは酢酸が挙げられる。適当な溶媒とし
ては、酢酸、トルエン又はキシレン、好ましくは酢酸が
挙げられる。上記反応の温度は、約２０℃ 〜 約１５０
℃で約１０分間 〜 約１０時間、好ましくは約１２０℃
で約２時間 〜 ５時間である。
【００４１】上記方法のいずれかによって生成された式
ＩＩＩの化合物を、酸触媒の存在下、極性プロトン性溶
媒中で、式Ｒ1ＮＨ2のアミンと反応させて、式ＩＩの化
合物を生成させる。適当な酸触媒としては、酢酸、ｐ−
トルエンスルホン酸又は硫酸、好ましくは酢酸が挙げら
れる。適当な極性プロトン性溶媒としては、酢酸、メタ
ノール、エタノール又はイソプロパノール、好ましくは
酢酸が挙げられる。上記反応の温度は、約２０℃ 〜 約
１１７℃で約１時間 〜 約２４時間、好ましくは約１１
７℃で約６時間である。
【００４２】別法として、式ＩＶの化合物を、反応不活
性溶媒中、脱水剤、式Ｒ1ＮＨ2のアミン、及び塩基と反
応させることによって、式ＩＩの化合物へと直接転化さ
せることができる。適当な脱水剤としては、三塩化燐、
酸塩化燐、五塩化燐又は塩化チオニル、好ましくは三塩
化燐が挙げられる。適当な塩基としては、ピリジン、ル
チジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン又
はＮ−メチルモルフォリン、好ましくはピリジンが挙げ
られる。いくつかの環境下では、組み合わせた反応物が
液体であるとき、反応は生で行っても良い。上記反応の
温度は、約５０℃ 〜 約１５０℃で約１時間 〜 約２４
時間、好ましくは約１１０℃で約４時間である。
【００４３】適当な溶媒中、触媒及び脱水剤の存在下
で、式ＩＩの化合物を、式Ｒ2ＣＨＯのアルデヒドと反
応させて、式Ｉの化合物を生成させる。適当な触媒とし
ては、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、塩化錫、又はボロ
ントリフルオリドエーテレート好ましくは塩化亜鉛が挙
げられる。適当な脱水剤としては、無水酢酸又は無水プ
ロピオン酸、好ましくは無水酢酸が挙げられる。適当な
極性溶媒としては、酢酸又はプロピオン酸が挙げられ
る。上記反応の温度は、約６０℃ 〜 約１００℃で約３
０分間 〜 約２４時間、好ましくは約１００℃で約３時
間である。
【００４４】別法として、スキーム２に記載した方法に
したがって、式Ｖの化合物を式ＩＩの化合物へと転化さ
せることができる。そのようにして生成された式ＩＩの
化合物を、スキーム１の方法にしたがって、式Ｉの化合
物へと転化させることができる。スキーム２参照。反応
不活性溶媒中において、式Ｖの化合物を、カップリング
剤、式Ｒ1ＮＨ2のアミン、及び塩基と反応させて、式Ｖ
Ｉの化合物を生成させる。カルボン酸官能価を活性化さ
せる適当なカップリング剤としては、例えばジシクロヘ
キシルカルボジイミド、Ｎ−３−ジメチルアミノプロピ
ル−Ｎ'−エチルカルボジイミド、２−エトキシ−１−
エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥ
ＤＱ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、及びジ
エチルホスホリルシアナイドがある。適当な塩基として
は、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（ＨＢＴ）、又はトリエチルアミ
ン、好ましくはジメチルアミノピリジンが挙げられる。
カップリングは、不活性溶媒、中で、好ましくはプロト
ン性溶媒中で行われる。適当な溶媒としては、アセトニ
トリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、及びジメチ
ルホルムアミドが挙げられる。好ましい溶媒は、ジクロ
ロメタンである。上記反応の温度は、一般的に約−３０
℃ 〜 約８０℃、好ましくは約０℃ 〜 約２５℃であ
る。
【００４５】反応不活性溶媒中、塩基の存在下で、塩化
アセチル又は無水酢酸と反応させることによって、式Ｖ
Ｉの化合物を式ＶＩＩの化合物へと転化させる。適当な
溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン及び
クロロホルム、好ましくは塩化メチレンが挙げられる。
適当な塩基としては、例えばトリエチルアミン及びトリ
ブチルアミンのようなトリアルキルアミン、ジメチルア
ミノピリジン及び炭酸カリウム、好ましくはトリエチル
アミンが挙げられる。上記反応の温度は、約０℃ 〜 約
３５℃で約１時間 〜 約１０時間、好ましくは約３０℃
で約３時間である。
【００４６】反応不活性溶媒中で、トリフェニルホスフ
ィン、塩基、及びジアルキルアゾジカルボキシレートと
反応させることによって、式ＶＩＩの化合物を環化させ
て、式ＩＩの化合物にする。適当な塩基としては、ピリ
ジン、トリエチルアミン及び４−ジメチルアミノピリジ
ン、好ましくは４−ジメチルアミノピリジンが挙げられ
る。適当な溶媒としては、ジメチルホルムアミド、テト
ラヒドロフラン及びジオキサン、好ましくはジオキサン
が挙げられる。上記反応の温度は、約２５℃〜 約１２
５℃で約１時間 〜 約２４時間、好ましくは約１００℃
で約８時間 〜１５時間である。スキーム１に記載した
方法にしたがって、式ＩＩの化合物は、式Ｉの化合物へ
と転化させることができる。
【００４７】式ＩＩの化合物は、Miyashita ら による
Hetreocycles, 42, 2, 691-699（1996）に記載されてい
る方法にしたがってつくることもできる。
【００４８】特に断りがない場合は、上記反応のそれぞ
れの圧力は重要ではない。一般的に、前記反応は、約１
〜 約３atmの圧力で、好ましくは周囲圧力（約１atm）
で行う。
【００４９】塩基性である式Ｉの化合物は、様々な無機
酸及び有機酸と、広範な様々な異なる塩を生成すること
ができる。前記の塩は、動物に対して投与するのに薬学
的に許容可能でなければならないが、薬学的に許容不可
能な塩として反応混合物から式Ｉの化合物をまず最初に
単離し、次に、前記反応混合物を、アルカリ性試薬で処
理することによって遊離塩基化合物へと単純に転化して
戻し、引き続いて、前記遊離塩基を薬学的に許容可能な
酸付加塩へと転化させることが、実際には、しばしば望
ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性塩基媒
体中、あるいは例えばメタノール又はエタノールのよう
な適当な有機溶媒中、選択した無機酸又は有機酸の実質
的当量で、塩基化合物を処理することによって、容易に
調製される。溶媒を注意深く蒸発させると、所望の固体
塩が得られる。
【００５０】本発明の塩基化合物の薬学的に許容可能な
酸付加塩を調製するのに用いられる酸は、非毒性の酸付
加塩、すなわち薬学的に許容可能なアニオンを含む塩、
例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、
硫酸塩又は重硫酸塩、燐酸塩又は酸燐酸塩、酢酸、乳
酸、クエン酸塩又は酸クエン酸塩、酒石酸塩又は重酒石
酸塩、琥珀酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン
酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩及びパ
モエート［すなわち、１，１'−メチレン−ビス−（２
−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩を生成する酸で
ある。
【００５１】酸性である式Ｉのこれらの化合物は、様々
な薬学的に許容可能なカチオンと塩基性塩を生成するこ
とができる。前記塩の例としては、アルカリ金属塩又は
アルカリ土類金属塩、特にそのナトリウム塩及びカリウ
ム塩が挙げられる。これらの塩は、従来の方法によっ
て、すべて調製される。本発明の薬学的に許容可能な塩
基性塩を調製するために試薬として用いられる化学塩基
は、本明細書に記載されている式Ｉの酸性化合物と非毒
性の塩基性塩を生成する化学塩基である。これらの非毒
性塩基性塩としては、ナトリウム、カリウム及びマグネ
シウムなどのような薬学的に許容可能なカチオンから誘
導されるものである。これらの塩は、対応する酸性化合
物を、所望の薬学的に許容可能なカチオンを含む水溶液
で処理し、次に得られた溶液を、好ましくは減圧下で乾
燥するまで蒸発させることによって、容易に調製するこ
とができる。別法として、前記の塩は、酸性化合物の低
級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシド
とを共に混合し、次に得られた溶液を、上記したのと同
じ方法で乾燥するまで蒸発させることによって、調製し
ても良い。各場合において、好ましくは、化学量論量の
試薬を用いて、所望の最終生成物の最大生成物収量の反
応を確実に完了させる。
【００５２】式Ｉの化合物及び薬学的に許容可能なそれ
らの塩（以下、本発明の活性化合物とも呼ぶ）は、ニュ
ーロン変性及びＣＮＳ−損傷に関連のある状態を治療す
るのに有用であり、また強力なＡＭＰＡ受容体アゴニス
ト及びアンタゴニストである。したがって、本発明の活
性化合物は、哺乳動物における、心臓バイパス手術及び
心臓移植、発作、大脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アル
ツハイマー病、ハンティングトン舞踏病、筋委縮性側索
硬化症、癲癇、ＡＩＤＳ誘発痴呆、筋肉痙攣、片頭痛、
尿失禁、精神病、痙攣、周産期低酸素症、低酸素症（例
えば、絞扼、手術、煤煙吸入、窒塞、溺れ、息詰まり、
感電、あるいは薬物又はアルコールの過量摂取によって
引き起こされる状態）、心停止、低血糖ニューロン損
傷、アヘン剤耐性、嗜癖離脱症状（例えばアルコール中
毒、及びアヘン剤、コカイン及びニコチンの嗜癖を含む
薬物嗜癖）、眼球損傷、網膜症、レチナールニューロパ
シー、耳鳴り、突発性及び薬物誘発のパーキンソン病、
不安、嘔吐、脳水腫、慢性又は急性の痛み、又は遅発性
ジスキネジーに伴って起こる大脳欠損を治療又は防止す
るのに用いても良い。
【００５３】ＡＭＰＡ受容体拮抗作用に関する本発明の
化合物のin vitro及びin vivo活性は、当業者が利用で
きる方法によって測定することができる。本発明の化合
物の活性を測定するための一つの方法は、ペンチレンテ
トラゾール（ＰＴＺ）誘発発作の抑制による方法であ
る。本発明化合物の活性を測定するための別の方法は、
ＡＭＰＡ受容体活性誘発45Ｃa2+取り込みによる方法で
ある。
【００５４】ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）誘発発
作の抑制を測定する一つの特定の方法は次の通りであ
る。このアッセイは、ＰＴＺによって引き起こされる発
作及び死亡を止める化合物の能力を試験する。得られる
測定値は、慢性及び持続性の発作、及び死亡までの潜伏
時間である。ＩＤ50は、防護％に基づいて測定される。
【００５５】Charles River から入手した到着時体重１
４ 〜 １６ｇ、試験時体重２５ 〜３５ｇの雄ＣＤ−１
マウスをこれらの実験に供する。前記マウスは、実験前
少なくとも７日間、Ｌ：Ｄ／午前７時：午後７時の光サ
イクルの標準的な実験室条件下で１ケージ当たり１３匹
収容される。餌及び水は、試験するときまで、任意に摂
取することができる。
【００５６】すべての化合物は、１０ml/kgの体積で投
与される。薬物のビヒクルは、化合物の溶解度に左右さ
れるが、スクリーニングは、典型的には、注射ビヒクル
としてブライン、蒸留水、又はＥ：Ｄ：Ｓ／５：５：９
０（エマルフォー（emulphor）５％、ＤＭＳＯ ５％，
及びブライン９０％）を用いて行われる。
【００５７】マウスは、試験化合物又はビヒクルを（腹
腔内に、皮下に、又は経口で（p.o.））投与され、５匹
の群で、プレクシグラスケージ（plexiglass cages）の
中に入れられる。これらの注入後の予定時間において、
マウスに対してＰＴＺ（腹腔内に１２０mg/kg）を注入
し、各プレクシグラスケージの中に入れる。この５分間
の試験時間中にとられた測定値は：（１）慢性発作まで
の潜伏時間、（２）持続発作までの潜伏時間、及び
（３）死亡までの潜伏時間である。治療群を、Kruskal-
Wallis Anova and Mann-Whitney U 試験（Statview）に
よって、ビヒクル処置群と比較する。防護％が、各測定
値において、各群（３００秒の評点によって示されてい
るように発作又は死亡を示さない被検マウスの数）につ
いて計算される。ＩＤ50は、プロビット分析によって測
定される（Biostat）。
【００５８】化合物の活性を測定するための別の方法
は、マウスにおける運動協調に関する化合物の効果を測
定することである。この活性は、以下の手順にしたがっ
て測定することができる。
【００５９】Charles River から入手した到着時体重１
４ 〜 １６ｇ、試験時体重２５ 〜３５ｇの雄ＣＤ−１
マウスをこれらの実験に供する。前記マウスは、実験前
少なくとも７日間、Ｌ：Ｄ／午前７時：午後７時の光サ
イクルの標準的な実験室条件下で１ケージ当たり１３匹
収容される。餌及び水は、試験するときまで、任意に摂
取することができる。
【００６０】すべての化合物は、１０ml/kgの体積で投
与される。薬物のビヒクルは、化合物の溶解度に左右さ
れるが、スクリーニングは、典型的には、注射ビヒクル
としてブライン、蒸留水、又はＥ：Ｄ：Ｓ／５：５：９
０（エマルフォー（emulphor）５％、ＤＭＳＯ ５％，
及びブライン９０％）を用いて行われる。
【００６１】これらの研究で用いた装置は、研究室のベ
ンチの上３８．１cmの所に持ち上げられている１６５．
１cmのポールに繋げられた１１．４cmのスチールポール
上に吊るされた５つの１３．３４ ｘ １３．３４cmの正
方形の金網の群から成っている。
【００６２】マウスは、試験化合物又はビヒクルを（腹
腔内に、皮下に、又は経口で（p.o.））投与され、５匹
の群で、プレクシグラスケージ（plexiglass cages）の
中に入れられる。これらの注入後の予定時間において、
マウスを、金網の正方形の上に置き、次にひっくり返し
て、マウスを逆さまに吊るす。１分間の試験中、マウス
がスクリーンから落下する場合、０と評価され、マウス
がひっくり返って手でつかんだ場合、評価１であり、又
はマウスが上によじ登る場合は、評価２である。治療群
を、Kruskal-Wallis and Mann-Whitney U 試験（Statvi
ew）によって、ビヒクル処置群と比較する。
【００６３】ＡＭＰＡ受容体活性化誘発45Ｃa2+取り込
みを測定するための一つの特定の方法を以下で説明す
る。
【００６４】ニューロン初代培養 Parks, T.N., Artman, L.D., Alasti, N., and Nemeth,
E.F., Modulation OfN-D-Aspartate Receptor-Mediate
d Increases In Cytosolic Calcium In Cultured Rat C
erebellar Granule Cells, Brain Res. 552, 13-22（19
91）に記載されているようにして、小脳顆粒ニューロン
の初代培養を調製する。この方法にしたがって、小脳
を、８日齡ＣＤラットから取り出し、１mmの切片にし、
０．１％トリプシンを含むカルシウム・マグネシウム無
含有タイロード液中、３７℃で１５分間、培養する。次
に、その組織を、精密内径（fine bore）パスツールピ
ペットを用いて粉砕する。ウェル（well）一つ当たり１
０5個の細胞が存在している、ポリ−Ｄ−リジンで被覆
した９６のウェル組織培養プレート上で、細胞懸濁液を
平板培養する。培地は、アールの塩、１０％熱失活ウシ
胎児血清、２mM Ｌ−グルタミン、２１mM グルコース、
ペニシリン・ストレプトマイシン（１ml当たり１００単
位）及び２５mM ＫＣlを有する最小必須培地（ＭＥＭ）
から成る。２４時間後、前記の培地を、１０μM シトシ
ンアラビノシドを含む新鮮な培地と取り替えて、細胞分
裂を抑制する。培養物は、６−８ＤＩＶで用いるべきで
ある。
【００６５】ＡＭＰＡ受容体活性化誘発45Ｃa2+取り込
み ＡＭＰＡ受容体活性化誘発45Ｃa2+取り込みに関する薬
物の効果を、ラットの小脳顆粒培養で試験することがで
きる。９６のウェルプレートにおける培養を、血清無含
有培地で約３時間、次に ０．５mM ＤＴＴ、１０μM グ
リシン及び２Ｘ最終濃度の薬物を含むＭg2+無含有平衡
塩類溶液（mM 単位で：ｐＨ７．４で、ＮaＣl １２０，
ＫＣl ５，ＮaＨ2ＰＯ4 ０．３３，ＣaＣl2 １．８，グ
ルコース２２．０，及び ＨＥＰＥＳ １０．０）中で１
０分間、前培養する。ＡＭＰＡ受容体アゴニストカイニ
ン酸を１００μM 及び45Ｃa2+（最終比活性 ２５０ Ｃi
/ミリモル）含む同体積の平衡塩類溶液を素早く添加す
ることによって、反応を開始させる。２５℃で１０分
後、45Ｃa2+含有溶液を吸引し、次に、添加カルシウム
を含まず、０．５mM ＥＤＴＡを含む氷冷平衡塩類溶液
中細胞５Ｘを洗浄することによって、反応を停止させ
る。次に、０．１％トリトン−Ｘ１００中で一晩培養す
ることによって細胞を溶解させ、そして溶解産物におけ
る放射能を測定する。試験した本発明の化合物のすべて
が、５μM未満のＩＣ50を有していた。
【００６６】本発明の組成物は、一つ以上の薬学的に許
容可能なキャリヤを用いて、従来の方法で処方しても良
い。したがって、本発明の活性化合物は、経口投与、口
内投与、鼻腔内投与、非経口投与（例えば、静脈内、筋
肉内又は皮下）又は直腸投与用に処方しても良く、ある
いは吸入又は吹き付けによって投与するのに適当な形態
で処方しても良い。
【００６７】経口投与するために、医薬組成物は、例え
ば結合剤（例えば、前ゼラチン化トウモロコシデンプ
ン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微晶質
セルロース又は燐酸カルシウム）；滑剤（例えば、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤
（例えば、ばれいしょデンプン又はソジウムスターチグ
リコレート）；又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナト
リウム）のような薬学的に許容可能な賦形剤を用いる従
来の手段によって調製される錠剤又はカプセルの形態を
とっても良い。錠剤は、当業において公知の方法によっ
て被覆しても良い。経口投与用の液体製剤は、例えば溶
液、シロップ又は懸濁液の形態をとっても良く、又は前
記製剤は、使用前に、水又は他の適当なビヒクルによっ
て構成するために乾燥生成物として存在しても良い。前
記液体製剤は、例えば懸濁剤（例えば、ソルビトールシ
ロップ、メチルセルロース又は水素化食用脂）；乳化剤
（例えば、レシチン又はアカシア）；非水性ビヒクル
（例えば、アーモンド油、油状エステル又はエチルアル
コール）；及び保存薬（例えば、メチル又はプロピルｐ
−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸）のような薬
学的に許容可能な添加剤を用いて、従来の手段によって
調製しても良い。
【００６８】口内投与のために、前記組成物は、従来の
方法で処方した錠剤又はトローチの形態をとっても良
い。
【００６９】本発明の活性化合物は、従来のカテーテル
法又は点滴を含む注入によって非経口的に投与するため
に処方しても良い。注入のための処方は、単位用量形
態、例えば添加された保存薬を有するアンプル又は複数
回投与容器の形態で存在していても良い。前記組成物
は、油性又は水性ビヒクル中懸濁液、溶液又はエマルジ
ョンのような形態をとっても良く、また、例えば懸濁
剤、安定剤及び／又は分散剤のような配合剤を含んでい
ても良い。別法として、活性成分は、使用前に、適当な
ビヒクル、例えば滅菌発熱物質無含有水によって再構成
するために粉末形態であっても良い。
【００７０】本発明の活性化合物は、例えば、ココアバ
ター又は他のグリセリドのような従来の坐薬基剤を含む
坐薬又は停留浣腸のような直腸組成物中に処方しても良
い。
【００７１】鼻腔内投与又は吸入による投与のために、
本発明の活性化合物は、患者によって押し潰されるか又
はポンピングされるポンプスプレー容器から、溶液又は
懸濁液の形態で都合良く送達されるか、あるいは、適当
な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロ
ロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二
酸化炭素又は他の適当なガスを用いることによって、加
圧容器又は噴霧器からエーロゾルスプレーとして都合良
く送達される。加圧エーロゾルの場合では、用量単位
は、計量された量を送達するためにバルブを備え付ける
ことによって測定しても良い。加圧容器又は噴霧器は、
活性化合物の溶液又は懸濁液を含み得る。本発明化合物
の粉末混合物及び例えばラクトース又はデンプンのよう
な適当な粉末基剤を含む、活性吸入器又は注入器で用い
るためのカプセル及びカートリッジ（例えば、ゼラチン
から作られた）を処方しても良い。
【００７２】上で言及した状態（例えば、発作）を治療
するために、平均的な成人に対して経口投与、非経口投
与又は口内投与する本発明活性化合物の提案用量は、例
えば一日当たり１ 〜 ４回投与することができるとして
１単位用量当たり活性成分０．０１ 〜 ５０mg/kgであ
る。
【００７３】平均的な成人における上で言及した状態
（例えば、発作）を治療するためのエーロゾル処方は、
それぞれの計量されたエーロゾルの用量又は「ひと吹き
の量」が本発明化合物を２０μg 〜 １０００μg含むよ
うに、好ましく調整される。エーロゾルによる一日の全
用量は、１００μg 〜 １０mgである。投与は、一日に
数回、例えば２，３，４又は８回で、例えば各回１，２
又は３用量であっても良い。
【００７４】以下、実施例を掲げて、本発明化合物の調
製を説明する。更なる精製を行わずに、市販の試薬を用
いた。融点は不正確である。ＮＭＲデータは、ppm
（δ）単位で記録され、サンプル溶媒からの重水素のロ
ック信号（lock signal）と呼ばれる。特に断りがない
場合は、すべての質量スペクトルは、化学的衝撃条件を
用いて行った。周囲温度又は室温とは２０ 〜 ２５℃で
ある。
【００７５】実施例１ ３−（２−メチル−フェニル）−２−［２−（２−フル
オロ−フェニル）−ビニル］−３Ｈ−チエノ［３，２−
ｄ］ピリミジン−４−オン 無水塩化亜鉛（７．０ｇ，５１．４ミリモル）を、裸火
で、丸底フラスコにおいて、窒素パージと共に溶融させ
た。その反応器を周囲温度まで戻し、次にジオキサン
（１００mL）を加えた。その混合物に対して、２−メチ
ル−３−（２−メチルフェニル）−３Ｈ−チエノ［３，
２−ｄ］ピリミジン−４−オン（７．０ｇ，２７．３４
ミリモル，製造例２）、無水酢酸（７．７mL，８２．０
ミリモル）、及び２−フルオロベンズアルデヒド（８．
６mL，１０．２ミリモル）、その反応物を１４時間還流
し、周囲温度まで冷却し、酢酸エチルと水とに分配し
た。水性層を酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機層
を濾過して、少量の沈殿した生成物を得た。その濾液を
水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、濃縮すると、暗黄色固体が残った。この物質を、先
に捕集した生成物に加え、組み合わせた物質を、２５
〜 ４０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲル
（６０ ｘ １８５mm）上におけるフラッシュクロマトグ
ラフィーにかけると、淡黄色固体として３−（２−メチ
ル−フェニル）−２−［２−（２−フルオロ−フェニ
ル）−ビニル］−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジ
ン−４−オン５．０６ｇ（５１％）が得られた。
【００７６】融点２２０ 〜 ２２１℃；ＮＭＲ δ ８．
０３(ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈz，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ
＝５．２Ｈz，１Ｈ）、７．４５ 〜 ７．３７（ｍ，４
Ｈ）、７．２５ 〜 ７．１０（ｍ，３Ｈ）、７．０７
〜 ６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝１５．
９Ｈz，１Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）。Ｃ21Ｈ15ＦＮ2
ＯＳに関する元素分析値：Ｃ，６８．７６；Ｈ，４．２
３；Ｎ，７．６４。実測値：Ｃ，６８．８９；Ｈ，４．
１６；Ｎ，７．７２。
【００７７】実施例２ ３−（２−クロロ−フェニル）−２−［２−（２−フル
オロ−フェニル）−ビニル］−３Ｈ−チエノ［３，２−
ｄ］ピリミジン−４−オン 溶融させた塩化亜鉛（０．３５ｇ，２．５６ミリモル）
と、ジオキサン（１５mL）と、２−メチル−３−（２−
クロロフェニル）−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミ
ジン−４−オン（０．３４４ｇ，１．２４ミリモル，製
造例３）と、無水酢酸（０．３５mL，３．７３ミリモ
ル）との混合物に対して、２−フルオロベンズアルデヒ
ド（０．３９mL，３．７３ミリモル）を加えた。反応物
を３０時間還流し、室温まで冷却し、そして酢酸エチル
及び水で希釈した。水性相が塩基性にとどまるまで、二
相混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。相
を、濾過して不溶性残留物を除去し、次に前記の相を分
離させた。水性層を酢酸エチルで抽出し、組う合わせた
有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濃縮すると、褐色の残留物が残った。この物質
を酢酸エチル中で溶解させ、３−（２−クロロ−フェニ
ル）−２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−ビニ
ル］−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オ
ンの沈殿（０．１５３ｇ，３２％）が黄色固体として生
成するまでヘキサンで希釈した。
【００７８】融点２１５ 〜 ２１６℃；ＮＭＲ δ ８．
０５(ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈz，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ
＝５．２Ｈz，１Ｈ）、７．６５ 〜 ７．６１（ｍ，１
Ｈ）、７．５１ 〜 ７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．３９
〜 ７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．２９ 〜 ７．２２
（ｍ，２Ｈ）、７．０８ 〜 ７．００（ｍ，２Ｈ）、
６．４２（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈz，１Ｈ）。Ｃ20Ｈ12Ｆ
ＣlＮ2ＯＳに関する元素分析値：Ｃ，６２．７５；Ｈ，
３．１４；Ｎ，７．３２。実測値：Ｃ，６２．４５；
Ｈ，３．１４；Ｎ，７．４０。
【００７９】実施例３ ３−（２−メチル−フェニル）−２−［２−ピリド−２
−イル−ビニル］−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミ
ジン−４−オン 溶融させた塩化亜鉛（２．１３ｇ，１５．６ミリモル）
及びジオキサン（７５mL）と、２−メチル−３−（２−
メチルフェニル）−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミ
ジン−４−オン（２．０ｇ，７．８１ミリモル，製造例
２）と、無水酢酸（２．２mL，２３．４ミリモル）との
混合物に対して、２−ピリジンカルボキサルデヒド
（２．２mL，２３．４ミリモル）を加えた。その反応物
を１．５時間還流し、周囲温度まで冷却し、そして炭酸
水素ナトリウム水溶液で希釈した。その混合物を酢酸エ
チルで抽出し、有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、褐色の残留物
が残った。この物質をシリカゲル（４５ ｘ １２５mm）
上でフラッシュクロマトグラフィーにかけた。２０％酢
酸エチル／ヘキサンによる溶離によって未計量の不純物
を除去した。続いて、４０％酢酸エチル／ヘキサンによ
る溶離によって，粘着性の黄色フォームを得た。そのフ
ォームを、５％酢酸エチル／ヘキサンと共に粉砕して、
３−（２−メチル−フェニル）−２−［２−ピリド−２
−イル−ビニル）−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミ
ジン−４−オンを黄色固体として１．９ｇ（７０％）得
た。
【００８０】黄色固体として生成するまで、ヘキサンで
希釈した。
【００８１】融点２０３℃；ＮＭＲ δ ８．４７(ｄ，
Ｊ＝３Ｈz，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈz，
１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝４Ｈz，１Ｈ）、７．６０
（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈz，１Ｈ）、７．４３ 〜 ７．３７
（ｍ，４Ｈ）、７．６２ 〜 ７．１２（ｍ，３Ｈ）、
６．８９（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈz，１Ｈ）、２．１０
（ｓ，３Ｈ）。Ｃ20Ｈ15Ｎ3ＯＳに関する元素分析値：
Ｃ，６９．３６；Ｈ，４．６２；Ｎ，１２．１４。実測
値：Ｃ，６９．１０；Ｈ，４．５０；Ｎ，１２．１９。
【００８２】実施例４ 表１中の化合物は、すべて、実施例１ 〜 ３で例示した
のと実質的に同じ手順でつくった。
【００８３】
【化２５】
【００８４】
【表３】
【００８５】実施例５ 反応において、製造例１５及び１７の生成物を用いる以
外は、表２中の化合物は、実施例１ 〜 ３で説明したの
と実質的に同じ方法論で調製した。
【００８６】
【化２６】
【００８７】
【表４】
【００８８】実施例６ ２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−ビニル］−３
−ｏ−トリル−３Ｈ−プテリジン−４−オン 溶融させた塩化亜鉛（０．１７ｇ，１．２５ミリモル）
と、ジオキサン（１５mL）と、２−メチル−３−（２−
メチル−フェニル）−３Ｈ−プテリジン−４−オン
（０．１７４ｇ，０．６９ミリモル，製造例８）と、２
−フルオロベンズアルデヒド（０．２２mL，２．０７ミ
リモル）、及び無水酢酸（０．１９５mL，２．０７ミリ
モル）との混合物を一晩還流した。その反応物を冷却
し、濃縮した。その残留物を、炭酸水素ナトリウム飽和
水溶液と塩化メチレンとに分配させた。その層を注意深
く震盪して分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥
させ、そして濃縮した。その残留物を、次のように溶離
を進めるシリカゲル（０．７５ｘ ４インチ）上におけ
るフラッシュクロマトグラフィーにかけた：５０％酢酸
エチル／ヘキサン（３００mL）、前留分；６０％酢酸エ
チル／ヘキサン（４００mL）。２−［２−（２−フルオ
ロ−フェニル）−ビニル］−３−ｏ−トリル−３Ｈ−プ
テリジン−４−オン（０．１３７ｇ，５５％）を、黄色
結晶質固体として単離した。サンプルは酢酸エチルから
再結晶させた。
【００８９】融点 ＞２５０℃；ＮＭＲ δ ８．９８
(ｄ，Ｊ＝２Ｈz，１Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝２Ｈz，
１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈz，１Ｈ）、
７．５４〜７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．３５ 〜 ７．２
０（ｍ，３Ｈ）、７．１５ 〜 ６．９８（ｍ，２Ｈ）、
６．４９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈz，１Ｈ）、２．１５（ｓ，
３Ｈ）。Ｃ21Ｈ15ＦＮ4Ｏに関する元素分析値：Ｃ，７
０．３８；Ｈ，４．２２；Ｎ，１５．６３。実測値：
Ｃ，７０．０７；Ｈ，４．２１；Ｎ，１５．７８。
【００９０】実施例７ 表３中の化合物を、製造例８又は製造例１１の生成物か
ら出発する、実施例６と実質的に同じ手順にしたがって
調製した。
【００９１】
【化２７】
【００９２】
【表５】
【００９３】実施例８ ２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−ビニル］−３
−ｏ−トリル−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
−４−オン 表題化合物を、製造例２０の生成物から、実施例１ 〜
３の手順にしたがって調製した。
【００９４】融点 ２１１ 〜 ２１１．５℃；ＮＭＲ δ
９．２６（ｓ，１Ｈ）、８．７０(ｄ，Ｊ＝５Ｈz，１
ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈz，１Ｈ）、８．
０８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈz，１Ｈ）、７．５４ 〜 ７．
４８（ｍ，３ｈ）、７．４６ 〜７．１５（ｍ，３
Ｈ）、７．１３ 〜 ７．００（ｍ，２ｈ）、６．４７
（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈz，１Ｈ）、２．１３（ｓ，３
Ｈ）。Ｃ22Ｈ16ＦＮ3Ｏ・０．１２５Ｈ2Ｏに関する元素
分析値：Ｃ，７３．４７；Ｈ，４．５５；Ｎ，１１．６
８。実測値：Ｃ，７３．３５；Ｈ，４．４９；Ｎ，１
１．６６。
【００９５】実施例９ ３−（２−クロロ−フェニル）−２−（２−ピリジン−
２−イル−エチル）−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリ
ミジン−４−オンヒドロクロリド ３−（２−クロロ−フェニル）−２−（２−ピリド−２
−イル−ビニル）−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミ
ジン−４−オン（０．１２ｇ，０．３３ミリモル）と、
エタノール（１０mL）と、蟻酸（０．５５mL，１４．８
ミリモル）と、１０％炭素上パラジウム（０．１２ｇ）
との混合物を４時間還流し、冷却し、エタノール及び水
で希釈した。その混合物を、セライト（登録商標）を通
して濾過し、そのパッドを酢酸エチル及び水ですすい
だ。濾液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で処理し、相
を分離させた。水性層を酢酸エチルで抽出し、組み合わ
せた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濃縮すると、褐色の薄膜として３−（２−
クロロ−フェニル）−２−（２−ピリジン−２−イル−
エチル）−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４
−オン０．０９４ｇが得られた。その物質をジオキサン
（３mL）中に溶かし、塩化水素で飽和させたエーテルで
処理した。生じた固体を捕集すると、０．０９４ｇであ
った。その固体を水中に溶解し、濃縮し、クロロホルム
中に生成物を懸濁させることによって共沸させて乾燥さ
せ、３回濃縮すると、黄色固体として３−（２−クロロ
−フェニル）−２−（２−ピリジン−２−イル−エチ
ル）−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オ
ンヒドロクロリド（０．０３８ｇ，３１％）が得られ
た。
【００９６】融点 １３６℃。Ｃ19Ｈ14ＣlＮ3ＯＳ・Ｈ
Ｃl・１．５Ｈ2Ｏに関する元素分析値：Ｃ，５２．１
３；Ｈ，４．１１；Ｎ，９．１５。実測値：Ｃ，５１．
９６；Ｈ，３．７８；Ｎ，９．２７。
【００９７】実施例１０ 表４の化合物を、実施例９の手順にしたがって調製し
た。
【００９８】
【化２８】
【００９９】
【表６】
【０１００】実施例１１ 表５の化合物を、実施例９の手順にしたがって調製し
た。
【０１０１】
【化２９】
【０１０２】
【表７】
【０１０３】実施例１２ ５−（２−ピリジン−２−イル−ビニル）−６−ｏ−ト
リル−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ
［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン 溶融させた塩化亜鉛（０．５５１ｇ，４．０４ミリモ
ル）とジオキサン（２０mL）との混合物に対して、５−
メチル−６−ｏ−トリル−３，６−ジヒドロ−［１，
２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オ
ン（０．４８８ｇ，２．０２ミリモル）、２−ピリジン
カルボキサルデヒド（０．５８mL，６．０６ミリモ
ル）、及び無水酢酸（０．５７mL，６．０６ミリモル）
を加えた。その混合物を７０℃で６時間加熱してから、
冷却し、更に飽和炭酸水素ナトリウムで急冷した。この
混合物を周囲温度で一晩撹拌した。ジオキサンを減圧下
で除去し、得られた黒色液体を塩化メチレンで抽出し
た。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、活性炭
で処理し、濾過し、そして濃縮した。その残留物（１．
５ｇ）をシリカゲル（５０ｇ）上でフラッシュクロマト
グラフィーにかけた。５０％及び６０％酢酸エチル／ヘ
キサンによる溶離によって、５−（２−ピリジン−２−
イル−ビニル）−６−ｏ−トリル−３，６−ジヒドロ−
［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−
７−オン（０．０２３ｇ，３．５％）が得られた。
【０１０４】ＮＭＲ δ ９．０６(ｄ，Ｊ＝７．３Ｈz，
１Ｈ）、８．７０（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｔ，Ｊ＝
７．８Ｈz，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈz，１
Ｈ）、７．３２ 〜 ７．００（ｍ，４Ｈ）、６．８０
（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈz，１Ｈ）、６．５９（ｔ，Ｊ＝８
Ｈz，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ＝
３３０。その生成物を、ジオキサン中塩化水素（ＨＣ
l）で処理して、融点（ｍｐ）８０ 〜 ８５℃を有する
塩酸塩を生成させた。
【０１０５】製造例１ ３−アセトアミドチオフェン−２−カルボン酸 塩化メチレン中メチル３−アミノチオフェン−２−カル
ボキシレート（１０ｇ，０．０６３７モル）とトリエチ
ルアミン（１０．３ｇ，０．１０２モル）との溶液に対
して、塩化アセチル（塩化メチレン１０mL中８．０ｇ，
０．１０２モル）を滴下して加えた。その反応物を、周
囲温度で３時間撹拌した。その混合物を水で急冷し、相
に分離させた。水性層を塩化メチレンで２回抽出し、組
み合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濃縮すると、更に精製しなくても反
応に適する黄色固体生成物１４．０ｇが得られた。
【０１０６】ＮＭＲ δ ８．１０(ｄ，Ｊ＝５．４Ｈz，
１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈz，１Ｈ）、３．
８６（ｓ，１Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／
ｅ ＝１９９。
【０１０７】その生成物を、１０％メタノリック水酸化
カリウム（methanolic potassium hydroxide）２００mL
に対して加え、６０ 〜 ６５℃で４時間加熱した。その
反応物を濃縮し、残留物を水に溶かした。水溶液をエー
テルで抽出し、次に６Ｎ塩酸（ＨＣl）で酸性にした。
得られた沈殿を濾過し、水で十分に洗浄し、風乾する
と、褐色固体として３−アセトアミドチオフェン−２−
カルボン酸９．５ｇ（８０％）が得られた。
【０１０８】融点２１２ 〜 ２１３℃；ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ ｄ６）δ ７．８２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈz，１Ｈ）、
７．７２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈz，１Ｈ）、２．０６
（ｓ，３Ｈ）。
【０１０９】製造例２ ２−メチル−３−（２−メチルフェニル）−３Ｈ−チエ
ノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン ジオキサン（２００mL）中３−アセトアミドチオフェン
−２−カルボン酸（１５．１ｇ，７５．６７ミリモル）
と酢酸ナトリウム（６．４５ｇ，７８．６ミリモル）と
の混合物に対して、無水酢酸（７１mL，７５．７ミリモ
ル）を加えた。その反応物を２時間還流し、周囲温度ま
で冷却し、クロロホルムと水とに分配させた。相が分離
し、水性層をクロロホルムで抽出した。組み合わせた有
機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥させ、濃縮すると、ゆっくりと凝固する褐色の油状物
として２−メチル−チエノ［３，２−ｄ］［１，３］オ
キサジン−４−オンが１５．１ｇ得られた。
【０１１０】ＮＭＲ δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈ
z，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈz，１Ｈ）、
２．４０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ＝ １６７。その
物質は、更に精製せずに用いられた。
【０１１１】２−メチル−チエノ［３，２−ｄ］［１，
３］オキサジン−４−オン（１２．７ｇ，７６ミリモ
ル）とｏ−トルイジン（１６．２mL，１５２ミリモル）
とを酢酸（１７５mL）中で組み合わせ、３時間還流し
た。その反応物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水に分
配した。水性層が塩基性となるまで、二相混合物を炭酸
水素ナトリウムで処理した。水性相を酢酸エチルで抽出
し、組み合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黒色の油状物を得
た。この残留物を、シリカゲル（６０ ｘ ２００mm）上
でフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって
精製した。２０％酢酸エチル／ヘキサンによる溶離によ
って、粗生成物１６．２ｇ及び未環化ジアミド副産物３
ｇが得られた。その粗生成物を、上記のようにしてクロ
マトグラフィーにかけ、１０％及び１５％酢酸エチル／
ヘキサンを用いて２回溶離した。この仕方で、淡黄色固
体として２−メチル−３−（２−メチルフェニル）−３
Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン ９．
２ｇ（４７％）が単離された。
【０１１２】ＮＭＲ δ ７．７０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈ
z，１Ｈ）、７．３９ 〜 ７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．
２９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈz，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ
＝７．８Ｈz，１Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．１
０（ｓ，３Ｈ）。
【０１１３】製造例３ ２−メチル−３−（２−クロロフェニル）−３Ｈ−チエ
ノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン ２−メチル−チエノ［３，２−ｄ］［１，３］オキサジ
ン−４−オン（１．６７ｇ，１０ミリモル）とｏ−クロ
ロアニリン（２．１mL，２０ミリモル）とを酢酸（２０
mL）中で組み合わせ、４．５時間還流した。その反応物
を酢酸エチルと水に分配した。水性層が塩基性となるま
で、二相混合物を炭酸水素ナトリウムで処理し、相を分
離させた。水性相を酢酸エチルで抽出し、組み合わせた
有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濃縮すると、褐色の油状物が得られた。この残
留物を、シリカゲル（３０ ｘ １５０mm）上でフラッシ
ュクロマトグラフィーにかけることによって精製した。
１０％及び２０％酢酸エチル／ヘキサンによる溶離によ
って、２−メチル−３−（２−クロロフェニル）−３Ｈ
−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンが、静置
すると凝固する褐色油状物として１．４２ｇ（５１％）
得られた。
【０１１４】融点１１８ 〜 １２１℃；ＮＭＲ δ ７．
７８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈz，１Ｈ）、７．５７（ｍ，１
Ｈ）、７．４６ 〜 ７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．３３
〜 ７．２９（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）；Ｍ
Ｓ ｍ／ｅ ＝ ２７６。
【０１１５】製造例４ ２−メチル−３−（２−クロロピリド−３−イル）−３
Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン ピリジン（４mL）と、３−アミノ−２−クロロピリジン
（０．５１４ｇ，４ミリモル）と、３−アセトアミドチ
オフェン−２−カルボン酸（０．３７０ｇ，４ミリモ
ル）との混合物に対して、三塩化燐（０．０２mL，２．
３ミリモル）を加えた。その反応物を１０５℃で３時間
加熱し、周囲温度まで冷却し、酢酸エチルと水とに分配
させた。相が分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。
組み合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濃縮すると、緑がかった褐色の油
状物が得られた。この残留物を、２０ 〜 ４０％ 酢酸
エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲル（２０ ｘ １２
０mm）上におけるフラッシュクロマトグラフィーにかけ
ると、黄色フォームとして２−メチル−３−（２−クロ
ロピリド−３−イル）−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピ
リミジン−４−オンが０．３５０ｇ（６３％）得られ
た。
【０１１６】ＮＭＲ δ ８．５８ 〜 ８．５６（ｍ，１
Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈz，１Ｈ）、７．７
４ 〜 ７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．５０ 〜 ７．４６
（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈz，１
Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ ＝ ２７７。
【０１１７】製造例５ ２−メチル−３−（２−ブロモフェニル）−３Ｈ−チエ
ノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン ピリジン（６mL）と、２−ブロモアニリン（１．０３
ｇ，６ミリモル）と、３−アセトアミドチオフェン−２
−カルボン酸（０．５５５ｇ，３ミリモル）との混合物
に対して、三塩化燐（０．０３mL，３．４５ミリモル）
を加えた。その反応物を１０５℃で４時間加熱し、周囲
温度まで冷却し、クロロホルムと水とに分配させた（不
溶性の沈殿は濾過して除去した）。相が分離し、水性層
をクロロホルムで抽出した。組み合わせた有機相を水及
びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃
縮すると、鈍い黄色薄膜が得られた。この残留物を、１
５〜 ２５％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲ
ル（３０ ｘ １２５mm）上におけるフラッシュクロマト
グラフィーにかけると、黄色フォームとして２−メチル
−３−（２−ブロモフェニル）−３Ｈ−チエノ［３，２
−ｄ］ピリミジン−４−オンが０．４１１ｇ（４７％）
得られた。
【０１１８】ＮＭＲ δ ７．７６ 〜 ７．５５（ｍ，２
Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈz，１Ｈ）、７．３
９ 〜 ７．０５（ｍ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳｍ／ｅ ＝ ３２０及び３２２。
【０１１９】製造例６ ３−アミノピラジン−２−カルボン酸ｏ−トルアミド ３−アミノピラジンカルボン酸（５．０ｇ，３５．９４
ミリモル）と、塩化メチレン（１１０mL）と、４−ジメ
チルアミノピリジン（１０．９８ｇ，８９．８５ミリモ
ル）と、ｏ−トルイジン（４．２２mL，３９．５３ミリ
モル）と、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミドヒドロクロリド（８．２７ｇ，４
３．１３ミリモル）との混合物を、周囲温度で一晩撹拌
した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルで希釈した。
この有機相を１Ｎ塩化リチウム（ＬiＣl）、水、及びブ
ラインで抽出し、硫酸カルシウムで乾燥させ、濃縮し
た。その残留物を、次のように溶離を進めるシリカゲル
（２．７５ ｘ ４インチ）上におけるフラッシュクロマ
トグラフィーにかけた：ヘキサン（３００mL）、無し；
２０％酢酸エチル／ヘキサン（５００mL）、未計量の回
収されたｏ−トルイジン；２０％酢酸エチル／ヘキサン
（１０００mL）及び３０％酢酸エチル／ヘキサン（２０
００mL）、黄色の結晶質固体として３−アミノピラジン
−２−カルボン酸ｏ−トルアミド４．７９ｇ（５８
％）。
【０１２０】融点１３５ 〜 １３７℃；ＮＭＲ δ ９．
８０（ｂr ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈ
z，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈz，１Ｈ）、
７．８７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈz，１Ｈ）、７．３３ 〜
７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｄt，Ｊ＝１，７．
５Ｈz，１Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）。
【０１２１】製造例７ ３−アセトアミドビラジン−２−カルボン酸ｏ−トルア
ミド ３−アミノピラジンカルボン酸−２−カルボン酸ｏ−ト
ルアミド（１．０ｇ，４．３９ミリモル）と無水酢酸
（１２mL）との混合物を２時間還流した。溶媒を除去
し、残留物を熱酢酸エチルと共に粉砕した。その酢酸エ
チルスラリーを冷却し、生成物を捕集し、エーテルです
すぐと、３−アセトアミドビラジン−２−カルボン酸ｏ
−トルアミド０．８９３ｇ（７６％）が得られた。
【０１２２】ＮＭＲ δ １１．８８（ｂr ｓ，１Ｈ）、
１０．０（ｂr ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，Ｊ＝２．５
Ｈz，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈz，１Ｈ）、
８．０４（ｄ，Ｊ＝８Ｈz，１Ｈ）、７．３８ 〜 ７．
２４（ｍ，２Ｈ）、７．２０〜 ７．１１（ｍ，１
Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）。
得られた材料は、更に精製せずに用いられた。
【０１２３】製造例８ ２−メチル−３−（２−メチル−フェニル）−３Ｈ−プ
テリジン−４−オン ジオキサン（４５mL）中３−アセトアミドピラジン−２
−カルボン酸ｏ−トルアミド（１．０ｇ，３．７０ミリ
モル）と、トリフェニルホスフィン（２．９１ｇ，１
１．１ミリモル）と、４−ジメチルアミノピリジン
（０．０４５ｇ，約１０モル％）との混合物に対して、
シリンジを介して、ジエチルアゾジカルボキシレート
（１．７５mL，１１．１ミリモル）を滴下して加えた。
その反応物を一晩還流し、周囲温度まで冷却し、濃縮し
た。その残留物を、塩化メチレンと水とに分配した。相
を分離させ、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃
縮した。その残留物を、次のように溶離を進めるシリカ
ゲル（２．２５ ｘ ４インチ、ヘキサン中に充填され
た）上におけるフラッシュクロマトグラフィーにかけ
た：２０％ 〜 ８０％酢酸エチル／ヘキサン、前留分；
８５％酢酸エチル／ヘキサン（１０００mL）、更に精製
しなくても用いるのに適する２−メチル−３−（２−メ
チル−フェニル）−３Ｈ−プテリジン−４−オン ０．
７１ｇ（７６％）。サンプルを酢酸エチルから再結晶さ
せた。
【０１２４】融点１８６ 〜 １８７℃；ＮＭＲ δ ８．
９８（ｄ，Ｊ＝２Ｈz，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝２
Ｈz，１Ｈ）、７．５１ 〜 ７．３５（ｍ，３Ｈ）、
７．１８（ｄ，Ｊ＝７Ｈz，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３
Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）。
【０１２５】製造例９ ３−アミノピラジン−２−カルボン酸２−クロロフェニ
ルアミド ３−アミノピラジンカルボン酸（７．０ｇ，５０．３２
ミリモル）と、塩化メチレン（６０mL）と、ジメチルホ
ルムアミド（４０mL）と、４−ジメチルアミノピリジン
（１５．３７ｇ，１２６ミリモル）と、２−クロロアニ
リン（５．８２mL，５５．３５ミリモル）、１−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ヒドロクロリド（１１．５８ｇ，６０．３８ミリモル）
との混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を除去
し、その残留物を、酢酸エチル及び１Ｎ塩化リチウムと
混合した。生成した沈殿を濾過し、１Ｎ塩化リチウム、
酢酸エチル、及びエーテルですすぎ、次に風乾すると、
ふわふわした（fluffy）黄色結晶として３−アミノピラ
ジン−２−カルボン酸２−クロロフェニルアミドを６．
２２ｇ（５０％）が得られた。
【０１２６】融点１７７ 〜 １７９℃；ＮＭＲ δ １
０．４７（ｂr ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．
５，８．５Ｈz，１Ｈ）、８．２３(ｄ，Ｊ＝２．５Ｈ
z，１Ｈ)、７．９２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈz，１Ｈ）、
７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈz，１Ｈ）、７．３
３（ｄt，Ｊ＝１．５，７．５Ｈz，１Ｈ）、７．０９
（ｄt，Ｊ＝１．５，７．５Ｈz，１Ｈ）。
【０１２７】製造例１０ ３−アセトアミドピラジン−２−カルボン酸２−クロロ
フェニルアミド ３−アミノピラジン−２−カルボン酸２−クロロフェニ
ル（４．０ｇ，１６．１ミリモル）と無水酢酸（２５m
L）との混合物を２時間還流した。溶媒を除去し、その
残留物を塩化メチレンと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液
とに分配した。相を分離させ、有機層をブラインで洗浄
し、乾燥させ、濃縮した。その残留物を、次のように溶
離を進めるシリカゲル（２．２５ ｘ ４インチ）上にお
けるフラッシュクロマトグラフィーにかけた：ヘキサン
（２００mL）及び２５％酢酸エチル／ヘキサン（５００
mL）、前留分；４０％酢酸エチル／ヘキサン（７００m
L）、未同定物質０．６９ｇ；４０％酢酸エチル／ヘキ
サン（２００mL）及び６０％酢酸エチル／ヘキサン（５
００mL）、３−アセトアミドピラジン−２−カルボン酸
２−クロロフェニルアミド ０．８３６ｇ（１８％）。
【０１２８】融点１９４ 〜 １９６℃；ＮＭＲ δ １
１．７０（ｂr ｓ，１Ｈ）、１０．６５（ｂr ｓ，１
Ｈ）、８．６６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈz，１Ｈ）、８．４
９（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈz，１Ｈ）、８．３１
（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈz，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝
１．５，１０Ｈz，１Ｈ）、７．３６（ｄt，Ｊ＝１．
５，９Ｈz，１Ｈ）、７．１４（ｄt，Ｊ＝１．５，７．
５Ｈz，１Ｈ）、２．４２(ｓ，３Ｈ)。得られた物質
は、更に精製せずに用いられた。
【０１２９】製造例１１ ２−メチル−３−（２−クロロ−フェニル）−３Ｈ−プ
テリジン−４−オン ジオキサン（３５mL）中３−アセトアミドピラジン−２
−カルボン酸２−クロロフェニルアミド（０．８１６
ｇ，２．８１ミリモル）と、トリフェニルホスフィン
（２．２１ｇ，８．４３ミリモル）と、４−ジメチルア
ミノピリジン（０．０３４ｇ，０．２８ミリモル）との
混合物に対して、シリンジを介して、ジエチルアゾジカ
ルボキシレート（１．３３mL，８．４３ミリモル）を滴
下して加えた。その反応物を一晩還流し、周囲温度まで
冷却し、濃縮した。その残留物を、塩化メチレンと水と
に分配した。相を分離させ、有機層をブラインで洗浄
し、乾燥させ、濃縮した。その残留物を、次のように溶
離を進めるシリカゲル（１．５ｘ ５インチ、ヘキサン
中に充填された）上におけるフラッシュクロマトグラフ
ィーにかけた：２０％酢酸エチル／ヘキサン（２５０m
L）、前留分；４０％酢酸エチル／ヘキサン（１６００m
L）、未計量のトリフェニルホスフィン酸化物；６０％
酢酸エチル／ヘキサン（５００mL）及び７５％酢酸エチ
ル／ヘキサン(５００mL)、無し；８０％酢酸エチル／ヘ
キサン（１０００mL）、更に精製しなくても用いるのに
適する褐色フォームとして２−メチル−３−（２−クロ
ロ−フェニル）−３Ｈ−プテリジン−４−オン ０．６
２ｇ（８１％）。サンプルをヘキサンと共に粉砕した。
【０１３０】融点７４ 〜 ８０℃；ＮＭＲ δ ８．９８
（ｄ，Ｊ＝２Ｈz，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝２Ｈz，
１Ｈ）、７．７０ 〜 ７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．５３
（ｓｙｍ ｍ，２Ｈ）、７．４２ 〜 ７．３３（ｍ，１
Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）。
【０１３１】製造例１２ メチル３−アセトアミドチオフェン−４−カルボキシレ
ート 塩化メチレン（７５mL）中、メチル３−アミノチオフェ
ン−４−カルボキシレートヒドロクロリド（３．１ｇ，
１６ミリモル）と、トリエチルアミン（６．７mL，４８
ミリモル）との混合物を３０分間撹拌してから、湿り氷
で冷却した。塩化アセチル（１．４mL，１９．２ミリモ
ル）を加え、その反応物を周囲温度まで温め、１時間撹
拌した。反応物を水で急冷し、塩化メチレンで希釈す
る。相を分離させ、水性層を塩化メチレンで抽出した。
組み合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥させ、濃縮し、静置すると固化する褐色油状物とし
てメチル３−アセトアミドチオフェン−４−カルボキシ
レート２．８５ｇ（９１％）が得られた。その生成物
は、精製しなくても、使用に適していた。
【０１３２】ＮＭＲ δ ７．９８（ｄ，２Ｈ）、３．８
７（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）。
【０１３３】製造例１３ ３−アセトアミドチオフェン−４−カルボン酸 メチル３−アセトアミドチオフェン−４−カルボキシレ
ート（１０．０ｇ，５０．２５ミリモル）を、５％メタ
ノリック水酸化カリウム溶液（１００mL）に加えた。そ
の混合物を２時間還流し、冷却し、そして濃縮した。そ
の残留物を水に溶かし、１Ｎ塩酸（ＨＣl）を添加する
ことによって、酸性度をｐＨ１に調整した。沈殿を捕集
し、水で洗浄し、風乾すると、３−アセトアミドチオフ
ェン−４−カルボン酸が８．６６ｇ（９３％）得られ
た。
【０１３４】融点２０６℃；ＮＭＲ δ ８．２９（ｄ，
１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、２．１１（ｓ，３
Ｈ）。その生成物は、精製しなくても、使用に適してい
た。
【０１３５】製造例１４ ２−メチル−チエノ［３，４−ジ］［１，３］オキサジ
ン−４−オン ３−アセトアミドチオフェン−４−カルボン酸（１．６
ｇ，８．６５ミリモル）と、ジオキサン（４０mL）と、
無水酢酸（１０．２mL，８６．５ミリモル）と、酢酸ナ
トリウム（０．７５ｇ，９．０８ミリモル）との混合物
を一晩還流した。その反応物を冷却し、濃縮した。その
残留物を、酢酸エチルと水とに分配させた。相が分離
し、水性層を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機
層を、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濃縮すると、褐色の固体として２−メチル−チエ
ノ［３，４−ジ］［１，３］オキサジン−４−オンが
１．３９ｇ（９６％）得られた。
【０１３６】ＮＭＲ δ ８．３４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈ
z，１Ｈ）、７．４０（Ｄ，Ｊ＝３．４Ｈz，１Ｈ）、
２．３８（ｓ，３Ｈ）。その生成物は、精製しなくて
も、使用に適していた。
【０１３７】製造例１５ ２−メチル−３−ｏ−トリル−３Ｈ−チエノ［３，４−
ｄ］ピリミジン−４−オン ２−メチル−チエノ［３，４−ジ］［１，３］オキサジ
ン−４−オン（１．０ｇ，５．９９ミリモル）と酢酸
（１５mL）とのスラリーに対して、ｏ−トルイジン
（１．２mL，１０．７８ミリモル）を加えた。その混合
物を３時間還流し、冷却し、濃縮した。その残留物を酢
酸エチルと水とに分配し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶
液を注意深く添加することによって、水性相を塩基性に
した。相を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。組
み合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濃縮して、黒色の油状物を得た。そ
の油状物を、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシ
リカゲル（３０ ｘ １００mm）上でのフラッシュクロマ
トグラフィーにかけた。生成物画分を組み合わせると、
静置しておくと固化する褐色油状物として２−メチル−
３−ｏ−トリル−３Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−４−オンが０．３０３ｇ得られた。
【０１３８】融点１２２ 〜 １２３℃；ＮＭＲ δ ８．
２５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈz，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ
＝３．３Ｈz，１Ｈ）、７．３７ 〜 ７．３２（ｍ，３
Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈz，１Ｈ）、２．１
３（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。
【０１３９】混合した画分を二回クロマトグラフィーに
かけた。前記の精製から得られた生成物画分を組み合わ
せ、濃縮し、得られた残留物を１０％酢酸エチル／ヘキ
サンと共に粉砕して、生成物を更に０．４４７ｇ得た。
この仕方で、生成物が０．７５ｇ（４９％）得られた。
クロマトグラフィーから得られた最後の画分は、製造例
１７の手順にしたがって、環化することができる未環化
ジアミド副産物を含んでいた。
【０１４０】製造例１６ ３−アセトアミドチオフェン−４−カルボン酸２−クロ
ロフェニルアミド ２−メチル−チエノ［３，４−ジ］［１，３］オキサジ
ン−４−オン（１．３ｇ，７．７８ミリモル）と酢酸
（１５mL）とのスラリーに対して、２−クロロアニリン
（１．６４mL，１５．５７ミリモル）を加えた。その混
合物を４時間還流し、冷却し、濃縮した。その残留物を
酢酸エチルと水とに分配し、炭酸水素ナトリウム飽和水
溶液を注意深く添加することによって、水性相を塩基性
にした。相を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。
組み合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濃縮して、黒色油状物を得た。そ
の油状物を、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシ
リカゲル（３０ ｘ １００mm）上でのフラッシュクロマ
トグラフィーにかけた。カラムから溶離する最初の成分
である白色固体０．３６３ｇは、３−アセトアミドチオ
フェン−４−カルボン酸２−クロロフェニルアミドと確
認された。
【０１４１】ＮＭＲ δ ８．３３（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈ
z，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈz，１Ｈ）、
８．２３（ｂr ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝３．３
Ｈz，１Ｈ）、７．４４ 〜 ７．４１（ｍ，１ｈ）、
７．３０ 〜 ７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１４ 〜 ７．
１１（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／
ｅ ＝２９４。
【０１４２】引き続いて行った溶離によって、ＮＭＲ
δ ８．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈz，１ｈ）、７．５６
（ｂr ｓ，１ｈ）、７．３５ 〜 ７．３３（ｍ，１
Ｈ）、７．２８ 〜 ７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．０４
〜 ６．９９（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）を有
する未同定の白色固体０．２７３ｇが得られた。
【０１４３】製造例１７ ２−メチル−３−（２−クロロ−フェニル）−３Ｈ−チ
エノ［３．４−ｄ］ピリミジン−４−オン ３−アセトアミドチオフェン−４−カルボン酸２−クロ
ロフェニルアミド（０．３６ｇ，１．２３ミリモル）
と、トルエン（１５mL）と、オキシ塩化燐（０．３５m
L，３．７ミリモル）との混合物を８時間還流し、水を
共沸除去した（ディーン・スターク装置）。その反応物
を冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。相を分離さ
せ、水性層を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機
層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濃縮した。その残留物を、１０％酢酸エチル／ヘキ
サンで溶離するシリカゲル（２０ ｘ ８５mm）上でのフ
ラッシュクロマトグラフィーにかけた。未計量の前留分
の後、オフホワイトの固体として２−メチル−３−（２
−クロロ−フェニル）−３Ｈ−チエノ［３．４−ｄ］ピ
リミジン−４−オンを単離した。
【０１４４】ＮＭＲ δ ８．２８ 〜 ８．２６（ｍ，１
Ｈ）、７．５６ 〜 ７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４９
〜 ７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．３１（ｍ，１Ｈ）、
２．１０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ＝ ２７７。
【０１４５】製造例１８ ３−アミノピリジン−４−カルボン酸 １０％水酸化ナトリウム（８５mL）中３，４−ピリジン
ジカルボキシミド（５．２ｇ，３５．１１ミリモル）の
氷冷混合物に対して、臭素（１．８４mL，３５．８ミリ
モル）を滴下して加えた。得られた溶液を８０℃で１時
間加熱してから、氷で冷却し、次に酢酸で酸性度をｐＨ
５．５まで注意深く調整した。沈殿を捕集し、水で十分
に洗浄し、風乾すると、３−アミノピリジン−４−カル
ボン酸（２．７４ｇ，５７％）が得られた。
【０１４６】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6） δ ８．２０
（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝５Ｈz，１Ｈ）、
７．４５（ｄ，Ｊ＝５Ｈz，１Ｈ）。得られた物質は、
精製せずに用いられた。
【０１４７】製造例１９ ２−メチル−３−オキサ−１，７−ジアザ−ナフタレン
−４−オン ３−アミノピリジン−４−カルボン酸（３．３８ｇ，２
４．５ミリモル）と、無水酢酸（１５mL）と、及び硫酸
（３滴）との混合物を４時間還流した。反応物を冷却
し、固体炭酸水素ナトリウムで注意深く急冷した。その
混合物をセライトを通して濾過した。その濾液を酢酸エ
チルで抽出した。この有機相をブラインで洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥させ、濃縮すると、褐色の結晶質物
質として２−メチル−３−オキサ−１，７−ジアザ−ナ
フタレン−４−オン（１．９５ｇ，４９％）が得られ
た。
【０１４８】ＮＭＲ δ ９．００（ｓ，１Ｈ）、８．７
８（ｄ，Ｊ＝５Ｈz，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝５Ｈ
z，１Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）。その生成物は、更
に精製しなくても、使用に適していた。
【０１４９】製造例２０ ２−メチル−３−ｏ−トリル−３Ｈ−ピリド［３，４−
ｄ］ピリミジン−４−オン ２−メチル−３−オキサ−１，７−ジアザ−ナフタレン
−４−オン（１．９５ｇ，１２．０ミリモル）を酢酸
（３０mL）中に溶かし、ｏ−トルイジン（１．９２mL，
１８ミリモル）を加えた。その反応物を７時間還流し、
冷却し、濃縮した。その残留物を酢酸エチル中に溶か
し、水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、及びブライン
で抽出した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、濃縮した。その残留物を、次のように溶離を進める
シリカゲル（２ ｘ ４インチ、ヘキサン中に充填され
た）上におけるフラッシュクロマトグラフィーにかけ
た：１０％酢酸エチル／ヘキサン（５００mL）；２５％
酢酸エチル／ヘキサン（８００mL）；２５％酢酸エチル
／ヘキサン（２００mL）及び４０％酢酸エチル／ヘキサ
ン（２００mL）、未計量の２−メチル−３−オキサ−
１，７−ジアザ−ナフタレン−４−オンが回収された；
４０％酢酸エチル／ヘキサン（３００mL）、未計量の混
合された画分；４０％酢酸エチル／ヘキサン（３０００
mL）、ホフホワイトの固体として２−メチル−３−ｏ−
トリル−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−
オン（２．４７ｇ，８１％）。
【０１５０】ＮＭＲ δ ９．１５（ｓ，１ｈ）、８．７
０（ｄ，Ｊ＝５Ｈz，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝５Ｈ
z，１Ｈ）、７．４６ 〜 ７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．
１６（ｄ，Ｊ＝７Ｈz，１ｈ）、２．２３（ｓ，３
ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）。この生成物は、更に精製
しなくても、使用に適していた。
【０１５１】製造例２１ シアノ酢酸ｏ−トルアミド ｏ−トルイジン（５．０mL，４７ミリモル）と、塩化メ
チレン（１５mL）と、シアノ酢酸（８．０ｇ，９４ミリ
モル）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾロ（１２．７
ｇ，９４ミリモル）と、４−ジメチルアミノピリジン
（結晶５個、触媒量）と、１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
（１６．２ｇ，９４ミリモル）との混合物を、一晩、周
囲温度で撹拌した。その反応物を濃縮し、淡黄色の残留
油状物を酢酸エチルと水とに分配した。相を分離させ、
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、オフホワイトの固
体５．２ｇが得られた。この固体を、塩化メチレンから
２回再結晶させて、白色結晶としてシアノ酢酸ｏ−トル
アミド（４．７１ｇ，５７％）を得た。
【０１５２】融点１２９ 〜 １３０℃；ＮＭＲ δ ９．
６６（ｓ，１Ｈ）、８．００ 〜 ７．０７（ｍ，６
Ｈ）、３．９２（ｓ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０１５３】製造例２２ ５−アミノ−１−ベンジル−１，２，３−トリアゾロ−
４−カルボン酸ｏ−トルアミド ナトリウム（０．５９８ｇ，２６ミリモル）とエタノー
ル（５０mL）との混合物を、すべてのナトリウムが反応
してナトリウムエトキシドを生成するまで、撹拌した。
この溶液に対して、シアノ酢酸ｏ−トルアミド（２．３
２ｇ，１３ミリモル）を加えた。その混合物は、短時間
で均質になって黄色となり、次に黄色固体が沈殿した。
この点で、ベンジルアジド（１．７３mL，１３ミリモ
ル）を加え、その反応物を周囲温度で１７時間撹拌し
た。その混合物を濃縮し、黄色固体残留物を水中スラリ
ーにし、酢酸を加えることによってｐＨ４まで酸性にし
た。そのスラリーを３０分間撹拌し、生成した明赤色固
体を捕集し、乾燥させた（５．２ｇ）。その固体を、
０．０５％水酸化アンモニウム／１％メタノール／塩化
メチレンで溶離するシリカゲル（１００ｇ）上でのフラ
ッシュクロマトグラフィーにかけて、二つの画分で、不
純な生成物３．５ｇを得た。この粗生成物を、１６％メ
タノール／イソプロピルエーテルから再結晶させて、淡
い橙色の固体として５−アミノ−１−ベンジル−１，
２，３−トリアゾロ−４−カルボン酸ｏ−トルアミド
（１．５２ｇ，３８％）を得た。
【０１５４】融点１４０ 〜 １４４℃；ＮＭＲ δ ８．
５４（ｓ，１ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈz，１
Ｈ）、７．４３ 〜 ７．２２（ｍ，７Ｈ）、７．０７
（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈz，１Ｈ）、５．４１（ｓ，２
Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）。
母液の濃縮から、更に生成物が０．６１８ｇ得られた。
【０１５５】製造例２３ １−ベンジル−５−メチル−６−ｏ−トリル−３，６−
ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピ
リミジン−７−オン ナトリウム（１．１４ｇ，４９．５ミリモル）とエタノ
ール（１００mL）との混合物を、すべてのナトリウムが
反応してナトリウムエトキシドを生成するまで、撹拌し
た。この溶液に対して、５−アミノ−１−ベンジル−
１，２，３−トリアゾロ−４−カルボン酸ｏ−トルアミ
ド（７．６ｇ，２４．７ミリモル）及び酢酸エチル（５
０mL）を加えた。その反応物を４８時間還流し、冷却
し、そして濃縮すると、橙色の固体が得られた。この固
体を、水と塩化メチレンとに分配した。相を分離させ、
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。この有機相を
濃縮すると、生成物が０．５ｇ得られた。抽出物からの
水性層を、酢酸でｐＨ６．５まで酸性にし、クロロホル
ム（２ ｘ １００mL）で抽出した。そのクロロホルムに
対してメタノール（２０mL）を加えて、生成物が沈殿し
ないようにした。この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥
させ、濃縮すると、白色結晶６．９３ｇが得られた。生
成物を組み合わせると、１−ベンジル−５−メチル−６
−ｏ−トリル−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリ
アゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン７．４３ｇ
（９０％）が得られた。
【０１５６】融点１７８ 〜 １８０℃；ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ ｄ6） δ ９．８６（ｓ，１Ｈ）、７．４９ 〜 ７．
０９（ｍ，６Ｈ）、５．４９（ｓ，２Ｈ）、２．２４
（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｂr ｓ，３Ｈ）。
【０１５７】製造例２４ ５−メチル−６−ｏ−トリル−３，６−ジヒドロ−
［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−
７−オン １−ベンジル−５−メチル−６−ｏ−トリル−３，６−
ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピ
リミジン−７−オン（４．０ｇ，１２．０７ミリモル）
と、酢酸（１５０mL）と、エタノール（２５mL）と、炭
素上水酸化パラジウム（４．０ｇ）との混合物を、Parr
装置で水素化した。５時間後、触媒を濾別し、新鮮な
炭素上水酸化パラジウム（４．０ｇ）と置き換えた。水
素化は、４８時間以上続けた。反応物を濾過し、濾液を
濃縮すると、白色粉末として５−メチル−６−ｏ−トリ
ル−３，６−ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ
［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン（０．４８８ｇ，
１７％）が得られた。
【０１５８】ＮＭＲ δ ９．３１（ｓ，１Ｈ）、７．８
５（ｍ，１Ｈ）、７．３０ 〜 ６．９５（ｍ，３Ｈ）、
１．８８（ｓ，６Ｈ）。生成物は、精製せずに用いられ
た。
【０１５９】製造例２５ ４−メチルチアゾール−２−カルボキサルデヒド テトラヒドロフラン（３０mL）中４−メチルチアゾール
（０．９１mL，１０．０ミリモル）溶液を−７８℃まで
冷却し、ブチルリチウム（６．０mL，１５ミリモル，ヘ
キサン中２．５モル溶液）を１５分間にわたって滴下し
て加えた。その淡黄色溶液を−７８℃で１時間撹拌する
と、濃厚なスラリーになった。その反応物に対して、シ
リンジを介して５分間にわたって、ジメチルホルムアミ
ド（１．２mL，１５ミリモル）を加えた。その反応物を
−７９℃で更に２時間撹拌してから、０℃まで温めて、
湿り氷上に注いだ。その混合物の酸性度を、１Ｎ塩酸で
ｐＨ４に調整し、エーテルで抽出した。組み合わせたエ
ーテル抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥させると、褐色の油状物として４−メチルチアゾー
ル−２−カルボキサルデヒド（０．７３４ｇ，５７％）
が得られた。
【０１６０】ＮＭＲ δ ９．８８（ｓ，１Ｈ）、７．２
９（ｓ，１Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）。その物質は、
更に精製せずに用いられた。
【０１６１】製造例２６ ２−メチルチアゾール−４−カルボキサルデヒド テトラヒドロフラン（３５mL）中２−メチルチアゾール
−４−カルボキシレート（１．０ｇ，５．８ミリモル）
溶液を−５０℃まで冷却し、ジイソブチルアルミニウム
水素化物（１２mL，１１．９７ミリモル，テトラヒドロ
フラン中１モル溶液）を１５分間にわたってシリンジを
介して滴下して加えた。その溶液を−５０℃で３０分間
撹拌してから、３時間にわたって周囲温度まで温めた。
その反応物を湿り氷上で冷却し、５０％メタノール／テ
トラヒドロフラン １０mL で注意深く急冷した。その反
応物を、酒石酸ナトリウムカリウム半飽和水溶液（ロッ
シェル塩）で処理し、その混合物を濾過した。そのフイ
ルターパッドを、エーテル及び水で完全に洗浄した。す
べての濾液を組み合わせ、酢酸エチルで抽出した。組み
合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濃縮すると、褐色の油状物として４−ヒド
ロキシメチル−２−メチルチアゾール（０．５７ｇ，７
６％）が得られた。
【０１６２】ＮＭＲ δ ６．９７（ｓ，１Ｈ）、４．５
４（ｓ，２Ｈ）、４．４３（ｂr ｓ，１Ｈ）、２．６３
（２，３Ｈ）。その物質は、更に精製せずに用いられ
た。
【０１６３】４−ヒドロキシメチル−２−メチルチアゾ
ール（１．０ｇ，７．７５ミリモル）と、ジクロロメタ
ン（５０mL）との周囲温度溶液を、Dess-Martin ペリオ
ディナン（periodinane）（４．１２ｇ，９．６９ミリ
モル）で直ちに処理した。その混合物を一晩撹拌した。
追加のペリオディナン（１．２ｇ）を加え、その反応物
を更に４時間撹拌した。その反応物を、チオ硫酸ナトリ
ウム飽和水溶液５０mL中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し
た。組み合わせた有機層を、炭酸水素ナトリウム飽和水
溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濃縮すると、オフホワイトのワックス状固体として
２−メチルチアゾール−４−カルボキサルデヒド０．９
０１ｇ（９２％）が得られた：ＮＭＲ δ ９．９６
（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、２．７７（ｓ，
３Ｈ）。その生成物は、精製しなくても、使用に適して
いた。
【０１６４】製造例２７ ２−ジメチルアミノメチルチアゾール−４−カルボキサ
ルデヒド ２−ジメチルアミノチオアセトアミドヒドロクロリド
（７．７ｇ，５０ミリモル）のスラリーに対して、エチ
ルブロモピルベート（６．３mL）を加えた。その混合物
を６時間還流し、室温まで冷却した。エチルブロモピル
ベート（３．２mL，７５ミリモル）を更に加え、その反
応物を更に２．５時間還流した。その混合物を周囲温度
まで冷却し、減圧下で濃縮した。その残留物を、水と酢
酸エチルとに分配し、固体炭酸カリウムを加えることに
よって、ｐＨ１０にした。相を分離させ、水性層を酢酸
エチルで抽出した。組み合わせた有機相を水及びブライ
ンで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、
琥珀色の油状物が得られた。この油状物を、シリカゲル
（１２０ｇ）上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ
て精製した。溶離は次のようにして進めた：２％メタノ
ール／クロロホルム、２００mL、前留分；１０％メタノ
ール／クロロホルム、７５mL、無し；７５０mL、明澄な
黄色油状物として２−ジメチルアミノメチルチアゾール
−４−カルボキシレート１０．７ｇ（１００％）。その
生成物は、精製しなくても、使用に適していた。
【０１６５】ＮＭＲ δ ８．０７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈ
z，１Ｈ）、４．３２（ｑ，Ｊ＝７Ｈz，２Ｈ）、３．７
３（ｓ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，６Ｈ）、１．３１
（ｔ，Ｊ＝７Ｈz，３Ｈ）。
【０１６６】氷冷テトラヒドロフラン（１００mL）中水
酸化アルミニウムリチウム（４．５ｇ，１１９ミリモ
ル）の混合物に対して、内部温度を５ 〜 １０℃に保ち
ながら４０分間にわたって、２−ジメチルアミノメチル
チアゾール−４−カルボキシレート（８．５ｇ，テトラ
ヒドロフラン４０mL中３９．７ミリモル）を滴下して加
えた。その混合物を前記温度で９０分間撹拌した。その
反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液（３０mL）で注意
深く急冷した。生じた灰色のスラリーを１５分間撹拌
し、セライトを通して濾過した。そのパッドを酢酸エチ
ルで十分に洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させた。この有機溶液を濃縮すると、灰
色油状物として２−ジメチルアミノメチル−４−ヒドロ
キシメチルチアゾール４．２ｇ（６２％）が得られた。
その物質は、更に精製しなくても用いられた。
【０１６７】ＮＭＲ δ ７．１２（ｓ，１Ｈ）、４．７
１（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、２．５０（ｂ
r ｓ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，６Ｈ）。
【０１６８】塩化メチレン（２００mL）中２−ジメチル
アミノメチル−４−ヒドロキシメチルチアゾール（４．
２ｇ，２７．３ミリモル）溶液を、Dess-Martin 試薬
（１４．５ｇ，３４．１ミリモル）で処理した。その混
合物を周囲温度で２４時間撹拌した。Dess-Martin 試薬
（２．９ｇ）を更に加え、その混合物を更に４時間撹拌
した。その反応物を、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液
（１００mL）を加えることによって急冷した。得られた
混合物のｐＨは、固体炭酸カリウムを加えることによっ
てｐＨ１０に調整した。その二相混合物を濾過し、濾液
から相を分離させ、水性層を塩化メチレンで抽出した。
組み合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濃縮すると、黄色固体が得られた。ま
ず最初にクロロホルム（２００mL）で溶離し、次に２％
メタノール／クロロホルムで溶離するシリカゲル上での
フラッシュクロマトグラフィーにかけて精製し、２５mL
の画分を捕集した。画分５１ 〜 ８０を組み合わせ、濃
縮すると、乳白色の油状物２．９ｇが残った。その油状
物を５０％エーテル含有クロロホルムと共に粉砕し、固
体を濾過することによって除去した。濾液を濃縮する
と、黄色油状物として２−ジメチルアミノメチル−チア
ゾール−４−カルボキサルデヒド２．６ｇ（６２％）が
得られた。
【０１６９】ＮＭＲ δ ９．９５（ｓ，１Ｈ）、８．１
４（ｓ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，２Ｈ）、２．３６
（ｓ，６Ｈ）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 13/00 13/00 25/02 １０７ 25/02 １０７ 25/04 25/04 25/08 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/22 25/22 25/28 25/28 25/30 25/30 25/32 25/32 25/34 25/34 27/02 27/02 (72)発明者 ウィラード・マッコーワン・ウェルチ, ジュニアー アメリカ合衆国コネチカット州06355, ミスティック，ピークォット・アベニュ ー 116 (56)参考文献 特開 昭61−236778（ＪＰ，Ａ) Ａｃｔａ Ｐｏｌｏｎｉａｅ Ｐｈａ ｒｍａｃｅｕｔｉｃａ − Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．51 （1994），Ｎｏ．３，257−262 Ｄｉｅ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ｖｏ ｌ．35（1980），253−256 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 487/04 140 A61K 31/519 C07D 491/048 C07D 495/04 101 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (32)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下式 【化１】 ｛式中、Ａは縮合５員複素環式芳香環であり、二環式系
    の双方の環に共通の炭素原子を共有することによって形
    成され、下式を有する 【化３】 ［上記式中、環位置「Ｆ」，「Ｇ」及び「Ｊ」の一つ
    は、窒素、酸素又は硫黄から選択され；及び環位置
    「Ｆ」，「Ｇ」及び「Ｊ」の他の二つが炭素である； 任意に、前記の縮合複素環式芳香環は、水素、（Ｃ1 −
    Ｃ6）アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミ
    ノ−（ＣＨ2）n−、（Ｃ1 − Ｃ6）アルキルアミノ−
    （ＣＨ2）n−、ジ（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル−アミノ−
    （ＣＨ2）n−、（Ｃ1 − Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ
    （Ｃ1 − Ｃ6）アルキル、（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル−Ｏ
    −（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル−、−ＣＮ、 【化４】 ヒドロキシ、−ＮＯ2、Ｒ3−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ4−Ｏ−
    Ｃ（＝Ｏ）−、ジ（Ｃ1− Ｃ6）アルキル−Ｎ−Ｃ（＝
    Ｏ）−、（Ｃ1 − Ｃ6）シクロアルキル、及びＲ4−Ｎ
    Ｈ−Ｃ（＝Ｏ）−、及びハロ、（Ｃ1 − Ｃ6）アルキ
    ル、−ＣＮ、又は−ＣＦ3で任意に置換されたフェニル
    から選択される置換基で追加の結合を形成することがで
    きる炭素原子又は窒素原子のいずれか上で独立に置換さ
    れる得る］； Ｒ1は、式Ｐh1の置換フェニルであるか又はヘテロアリ
    ールであり、前記ヘテロアリールは、ピリジン−２−イ
    ル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イルから成る
    群より選択され、また前記ヘテロアリールは、水素、
    （Ｃ1 − Ｃ6）アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチ
    ル、アミノ−（ＣＨ2）n−、（Ｃ1 − Ｃ6）アルキルア
    ミノ−（ＣＨ2）n−、ジ（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル−アミ
    ノ−（ＣＨ2）n−、（Ｃ1 − Ｃ6）アルコキシ、ヒドロ
    キシ（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1− Ｃ6）アルキ
    ル−Ｏ−（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル−、−ＣＮ、 【化５】 ヒドロキシ、Ｈ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ1 − Ｃ6）アルキ
    ル−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ1 −
    Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＮＨ2−Ｃ（＝Ｏ）
    −、（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、及
    びジ（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−から
    選択される置換基で、最大三つの置換基で追加の結合を
    形成することができる原子のいずれか上で任意に置換さ
    れ得る； 前記Ｐh1は下式 【化６】 で表される基であり、 Ｒ2は式Ｐh2のフェニルであるか、あるいは５員環又は
    ６員環の複素環であり、前記６員環の複素環は下式 【化７】 （式中、「Ｎ」は窒素であり；前記の環位置「Ｋ」，
    「Ｌ」及び「Ｍ」は炭素又は窒素から独立に選択しても
    良いが、次の条件が付く、すなわち「Ｋ」，「Ｌ」又は
    「Ｍ」の一つだけは窒素であることができる）を有し； 前記５員環の複素環は下式 【化８】 （式中、前記の環位置「Ｐ」，「Ｑ」及び「Ｔ」は炭
    素、窒素又は硫黄から独立に選択しても良いが；次の条
    件が付く、すなわち「Ｐ」，「Ｑ」又は「Ｔ」の一つだ
    けは酸素又は硫黄であることができ、また「Ｐ」，
    「Ｑ」又は「Ｔ」の少なくとも一つはヘテロ原子でなけ
    ればならない）を有し； 前記Ｐh2は下式 【化９】 で表される基であり、 但し、「Ｇ」が硫黄であるとき、Ｒ2が６員複素環では
    なく； 上記式中、Ｒ3は水素又は（Ｃ1 − Ｃ6）アルキルであ
    り； Ｒ4は水素又は（Ｃ1 − Ｃ6）アルキルであり； Ｒ5は水素、（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル、ハロ、ＣＦ3、
    （Ｃ1 − Ｃ6）アルコキシ又は（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル
    チオールであり； Ｒ6は水素又はハロであり； Ｒ7は水素又はハロであり； Ｒ8は水素又はハロであり； Ｒ9は水素、１ 〜 ３個のハロゲン原子で任意に置換さ
    れた（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル、ハロ、ＣＦ3、１ 〜 ３
    個のハロゲン原子で任意に置換された（Ｃ1 −Ｃ6）ア
    ルコキシ、（Ｃ1 − Ｃ6）アルキルチオール、Ｒ13Ｏ−
    （ＣＨ2）p−、（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（ＣＨ
    2）p−、ジ（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル−Ｎ−（ＣＨ2）
    p−、（Ｃ1 − Ｃ5）シクロアルキル−ＮＨ−（ＣＨ2）
    p−、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、（Ｃ1 −
    Ｃ6）アルキル−ＨＮ−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、
    ジ（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ
    Ｈ2）p−、（Ｃ1 −Ｃ5）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ
    ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、Ｒ13Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ
    Ｈ2）p−、（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル−（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ−
    （Ｃ1 −Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル−
    Ｏ−（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ−（Ｃ1 − Ｃ6）−アルキル−、
    （Ｃ1 − Ｃ6）アルキル−（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ−、（Ｃ1 −
    Ｃ6）アルキル−（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−（ＣＨ2）p−、Ｈ
    （Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−（ＣＨ2）p−、 【化１０】 ヒドロキシ、Ｈ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、（Ｃ1 −
    Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ1 − Ｃ6）アルキ
    ル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ4−（ＣＨ2）p−Ｏ−Ｃ（＝
    Ｏ）−、アミノ−（ＣＨ2）p−、ヒドロキシ−（Ｃ1 −
    Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ
    1 − Ｃ6）アルキル−、及び−ＣＮであり； Ｒ10及びＲ14は水素、１ 〜 ３個のハロゲン原子で任意
    に置換された（Ｃ1 −Ｃ6）アルキル、ハロ、ＣＦ3、１
    〜 ３個のハロゲン原子で任意に置換された（Ｃ1 −
    Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1 − Ｃ6）アルキルチオール、
    Ｒ13Ｏ−（ＣＨ2）p−、（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル−ＮＨ
    −（ＣＨ2）p−、ジ（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル−Ｎ−（Ｃ
    Ｈ2）p−、（Ｃ1 − Ｃ5）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ
    Ｈ2）p−、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、（Ｃ1
    − Ｃ6）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、
    ジ（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ
    Ｈ2）p−、（Ｃ1 − Ｃ5）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ
    ＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、Ｒ13Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ
    Ｈ2）p−、（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル−（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ−
    （Ｃ1 −Ｃ6）アルキル、（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル−Ｏ
    −（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ−（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル、（Ｃ1 −
    Ｃ6）アルキル−（Ｏ＝Ｃ）−Ｏ−、（Ｃ1 − Ｃ6）ア
    ルキル−（Ｏ＝Ｃ）−ＮＨ−（ＣＨ2）p−、Ｈ（Ｏ＝
    Ｃ）−ＮＨ−（ＣＨ2）p−、 【化１１】 ヒドロキシ、Ｈ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）p−、（Ｃ1 −
    Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ1 − Ｃ6）アルキ
    ル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ4−（ＣＨ2）p−Ｏ−Ｃ（＝
    Ｏ）−、アミノ−（ＣＨ2）p−、ヒドロキシ−（Ｃ1 −
    Ｃ6）アルキル−、（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル−Ｏ−（Ｃ
    1 − Ｃ6）アルキル−、−ＣＨＯ及び−ＣＮであり； Ｒ11は水素又はハロであり； Ｒ12は水素又はハロであり； Ｒ13は水素、（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル、（Ｃ1 − Ｃ6）
    アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル−Ｏ
    −（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル−ＮＨ−（Ｃ
    ＝Ｏ）−、又はジ（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル−Ｎ−（Ｃ＝
    Ｏ）−であり； Ｒ15は水素、−ＣＮ、（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル、ハロ、
    ＣＦ3、−ＣＨＯ又は（Ｃ1 − Ｃ6）アルコキシであ
    り； Ｒ16は水素、−ＣＮ、（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル、ハロ、
    ＣＦ3、−ＣＨＯ又は（Ｃ1 − Ｃ6）アルコキシであ
    り； Ｒ17は水素、−ＣＮ、（Ｃ1 − Ｃ6）アルキル、ハロ、
    ＣＦ3、−ＣＨＯ又は（Ｃ1 − Ｃ6）アルコキシであ
    り； ｎは０ 〜 ３の整数であり； ｐは０ 〜 ３の整数であり； ただし、Ｒ9が水素であるとき、Ｒ11及びＲ12の一つは
    水素以外の他のものであるという条件が付く｝で表され
    る二環式化合物、及び前記化合物の薬学的に許容可能な
    塩。
  2. 【請求項２】 ５員環複素環式芳香環の「Ｇ」又は
    「Ｆ」ヘテロ原子は硫黄である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ａ環が５員環複素環式芳香環であり、
    「Ｇ」が硫黄であり、「Ｆ」及び「Ｊ」が炭素である請
    求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ａ環が５員環複素環式芳香環であり、
    「Ｆ」が硫黄であり、「Ｇ」及び「Ｊ」が炭素である請
    求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1がＰh1であり、Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7又はＲ
    8のひとつがフルオロ、ブロモ、クロロ、メチル又はト
    リフルオロメチルである請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ1がＰh1又はピリジン−３−イルであ
    り、Ｒ5がフルオロ、ブロモ、クロロ、メチル又はトリ
    フルオロメチルである請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ1がＰh1であり、Ｒ5がフルオロ、ブロ
    モ、クロロ、メチル又はトリフルオロメチルである請求
    項２記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ1がＰh1であり、Ｒ5がフルオロ、ブロ
    モ、クロロ、メチル又はトリフルオロメチルである請求
    項３記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ1がＰh1であり、Ｒ5がフルオロ、ブロ
    モ、クロロ、メチル又はトリフルオロメチルである請求
    項４記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ2がＰh2であり、Ｒ9がフルオロ、ク
    ロロ、ヒドロキシ又はシアノである請求項１記載の化合
    物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ2がＰh2であり、Ｒ9がフルオロ、ク
    ロロ、ヒドロキシ又はシアノである請求項２記載の化合
    物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ2がＰh2であり、Ｒ9がフルオロ、ク
    ロロ、ヒドロキシ又はシアノである請求項３記載の化合
    物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ2がＰh2であり、Ｒ9がフルオロ、ク
    ロロ、ヒドロキシ又はシアノである請求項４記載の化合
    物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ2がＰh2であり、Ｒ9がフルオロ、ク
    ロロ、ヒドロキシ又はシアノである請求項６記載の化合
    物。
  15. 【請求項１５】 Ｒ2がＰh2であり、Ｒ9がフルオロ、ク
    ロロ、ヒドロキシ又はシアノである請求項７記載の化合
    物。
  16. 【請求項１６】 Ｒ2がＰh2であり、Ｒ9がフルオロ、ク
    ロロ、ヒドロキシ又はシアノである請求項９記載の化合
    物。
  17. 【請求項１７】 Ｒ1が、ハロ，−ＣＮ，ＣＦ3，又は
    （Ｃ1 − Ｃ6）アルキルで任意に置換されたピリジン−
    ３−イルである請求項１記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｒ1が、ハロ，−ＣＮ，ＣＦ3，又は
    （Ｃ1 − Ｃ6）アルキルで任意に置換されたピリジン−
    ３−イルである請求項２記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 Ｒ1が、ハロ，−ＣＮ，ＣＦ3，又は
    （Ｃ1 − Ｃ6）アルキルで任意に置換されたピリジン−
    ３−イルである請求項３記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 Ｒ1が、ハロ，−ＣＮ，ＣＦ3，又は
    （Ｃ1 − Ｃ6）アルキルで任意に置換されたピリジン−
    ３−イルである請求項４記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 Ｒ1が、ハロ，−ＣＮ，ＣＦ3，又は
    （Ｃ1 − Ｃ6）アルキルで任意に置換されたピリジン−
    ３−イルである請求項１４記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 Ｒ2が、任意に置換された、ピリド−
    ２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チ
    アゾール−２−イル又はフル−２−イルである請求項１
    記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 Ｒ2が、任意に置換された、ピリド−
    ２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チ
    アゾール−２−イル又はフル−２−イルである請求項２
    記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 Ｒ2が、任意に置換された、１，３−
    チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−２−イル
    又はフル−２−イルである請求項３記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 Ｒ2が、任意に置換された、ピリド−
    ２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チ
    アゾール−２−イル又はフル−２−イルである請求項４
    記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 Ｒ2が、任意に置換された、ピリド−
    ２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チ
    アゾール−２−イル又はフル−２−イルである請求項９
    記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 Ｒ2が、任意に置換された、ピリド−
    ２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チ
    アゾール−２−イル又はフル−２−イルである請求項１
    ７記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 該化合物が： ３−（２−メチルフェニル）−２−［２−（２−フルオ
    ロ−フェニル）−ビニル］−３Ｈ−チエノ［３，２−
    ｄ］ピリミジン−４−オン； ３−（２−クロロフェニル）−２−［２−（２−フルオ
    ロ−フェニル）−ビニル］−３Ｈ−チエノ［３，２−
    ｄ］ピリミジン−４−オン； ３−（２−メチルフェニル）−２−［２−ピリド−２−
    イル−ビニル］−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジ
    ン−４−オン； ３−（２−メチルフェニル）−２−［２−クロロフェニ
    ル−ビニル］−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
    −４−オン； ３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−［２
    −フルオロフェニル−ビニル］−３Ｈ−チエノ［３，２
    −ｄ］ピリミジン−４−オン； ３−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−［２−
    （２−メチル−チアゾール−４−イル）−ビニル］−３
    Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン； ３−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−２−［２−
    （２−メチル−チアゾール−４−イル）−ビニル］−３
    Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン； ３−（２−クロロフェニル）−２−［２−ピリド−２−
    イル−ビニル］−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジ
    ン−４−オン；又は３−（２−クロロフェニル）−２−
    ［２−ヒドロキシフェニル−ビニル］−３Ｈ−チエノ
    ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンである請求項１記
    載の化合物。
  29. 【請求項２９】 該化合物が３−（２−メチルフェニ
    ル）−２−［２−（２−フルオロフェニル）−ビニル］
    −３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンで
    ある請求項１記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 該化合物が３−（２−メチルフェニ
    ル）−２−［２−（２−メチル−１,３−チアゾール−
    ４−イル）−ビニル］−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピ
    リミジン−４−オンである請求項１記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 該化合物が３−（２−クロロピリド−
    ３−イル）−２−［２−（２−メチルチアゾール−４−
    イル）−ビニル］−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミ
    ジン−４−オンである請求項１記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 該化合物が３−（２−メチルフェニ
    ル）−２−［２−（４−メチル−（１，３）−チアゾー
    ル−２−イル）−ビニル］−３Ｈ−チエノ［３，２−
    ｄ］ピリミジン−４−オンである請求項１記載の化合
    物。
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