JP5015166B2 - ｍＧｌｕ５受容体アンタゴニストとしてのチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン誘導体 - Google Patents

ｍＧｌｕ５受容体アンタゴニストとしてのチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、一般式Ｉ：
Figure 0005015166
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ、低級アルキル、又はハロゲンで置換されている低級アルキルであるか、あるいはシクロアルキル、−（ＣＨ２）n−Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’（Ｒ’は、低級アルキル、低級アルコキシ又はＮＲ２である）であり；
Ｒ２は、アリール又は５員若しくは６員のヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素、ＯＲ、ＮＲ２、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、５員若しくは６員のヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、ハロゲンで置換されている低級アルキル、又はＣ（Ｏ）Ｒ’（Ｒ’は、低級アルキル、低級アルコキシ又はＮＲ２である）であり；
ここで、Ｒ２及びＲ３のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又は５員若しくは６員のヘテロアリール基は、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、Ｓ（Ｏ）２−アルキル、Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’（Ｒ’は、低級アルキル、低級アルコキシ又はＮＲ２である）で置換されていてもよく；
Ｒは、水素又は低級アルキルであり；
ｎは、０、１又は２である］
で示される複素環式誘導体及びその薬学的に許容しうる塩に関する。
驚くことに、一般式Ｉの化合物が、代謝調節型のグルタミン酸受容体アンタゴニストであることが見出された。式Ｉの化合物は、有益な治療上の特性を有することによって、特徴付けられる。それらは、ｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害の治療又は予防に用いることができる。
そのような障害は、急性及び／又は慢性の神経障害、特に急性又は慢性疼痛、尿失禁、胃腸逆流障害、薬物又は疾患で誘起された肝臓傷害又は肝不全、肥満又は虚弱Ｘ若しくは自閉症、神経系の急性、外傷性、及び慢性変性プロセス、例えばアルツハイマー病、老人性認知症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症、精神病、例えば統合失調症及び不安、うつ病、ならびに薬物依存症である。
中枢神経系（ＣＮＳ）において、刺激の伝達は、ニューロンにより放出される神経伝達物質と、神経受容体との相互作用によって行われる。
グルタミン酸は、脳内の主要な興奮性の神経伝達物質であり、様々な中枢神経系（ＣＮＳ）機能において、特有の役割を演じている。グルタミン酸依存性の刺激受容体は、２つの主要なグループに分類される。第一の主要なグループ、すなわちイオン調節型受容体は、リガンド制御されるイオンチャンネルを形成している。代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、第二の主要なグループに属し、更にＧタンパク質共役受容体のファミリーに属する。
現在、これらのｍＧｌｕＲの８種の異なるメンバーが公知であり、これらのいくつかは更にサブタイプを有する。その配列の相同性、シグナル伝達機構及びアゴニスト選択性により、これら８つの受容体を、３つのサブグループに細分することができる。
ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５は、グループＩに属し、ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３は、グループＩＩに属し、そしてｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７及びｍＧｌｕＲ８は、グループＩＩＩに属する。
第一のグループに属する代謝調節型グルタミン酸受容体のリガンドは、急性及び／又は慢性の神経障害、例えば精神病、てんかん、統合失調症、アルツハイマー病、認知障害及び記憶障害、ならびに慢性及び急性の疼痛の治療又は予防に用いることができる。
これに関連して、他の処置可能な症状は、バイパス手術若しくは移植、脳への血液供給不足、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠による低酸素症、心停止及び低血糖に起因する脳機能障害である。更に処置可能な症状は、虚血、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによる認知症、眼損傷、網膜症、特発性パーキンソニズム又は医薬によるパーキンソン様症状、ならびにグルタミン酸の欠乏作用に至る症状、例えば筋痙縮、痙攣、片頭痛、尿失禁、ニコチン依存、アヘン剤依存、不安、嘔吐、運動障害（ジスキネジー）、胃腸逆流障害、及びうつ病である。
完全に又はある程度ｍＧｌｕＲ５介在性である障害は、例えば、神経系の急性、外傷性及び慢性の変性プロセス、例えばアルツハイマー病、老人性認知症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症、精神障害、例えば統合失調症及び不安、うつ病、疼痛、ならびに薬物依存症である（Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12)）。
本発明は、式Ｉの化合物、急性及び／又は慢性の神経障害、特に急性又は慢性疼痛、尿失禁、胃腸逆流障害、薬物又は疾患で誘起された肝臓傷害又は肝不全、肥満又は虚弱Ｘ若しくは自閉症、神経系の急性、外傷性、及び慢性変性プロセス、例えばアルツハイマー病、老人性認知症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症、精神病、例えば統合失調症及び不安、うつ病、ならびに薬物依存症である、ｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害の処置のための医薬を製造するための式Ｉの化合物ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩の使用に関する。更に、本発明は、一つ以上の式Ｉの化合物を含有する医薬、及びそのような化合物の製造方法に関する。
本明細書で用いられる一般的な用語についての以下の定義は、当該用語が単独で、又は組み合わせで現れるか否かにかかわらず適用する。
本明細書で用いられる用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、直鎖状又は分岐鎖状飽和炭化水素残基、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。
用語「低級アルコキシ」は、酸素原子を介して結合された、前記の定義の意味における低級アルキル残基を意味する。「低級アルコキシ」残基の例として、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を意味する。
用語「ハロゲンで置換されている低級アルキル」は、１個以上のハロゲン原子で置換されている、上で定義されたような低級アルキル基を意味する。そのような基の例として、１個以上のＣｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ原子で置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、又はｎ−ヘキシル及び、本明細書で以下に実施例で具体的に例証されているそれらの基が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい基は、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル又はエチルである。
「アリール」は、個別の環１個よりなるか、又は少なくとも１個の環が芳香族の性質である縮合環１個以上よりなる芳香族炭素環式基を表す。好ましいアリール基は、フェニルである。
用語「５員若しくは６員のヘテロアリール」は、窒素、酸素、又は硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を含む芳香族環を指す。好ましいものは、窒素から選択されるそれらのヘテロアリール基である。そのようなヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、又はチアゾリルである。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素、又は硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を含み、残りが炭素原子である飽和非芳香族環を指す。好ましいヘテロシクロアルキルは、５又は６個の環員を有するヘテロシクロアルキルである。好ましいものは、窒素から選択されるそれらのヘテロシクロアルキル基である。そのような基の例はとして、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、又はピペリジルである。
用語「シクロアルキル」は、３〜１２個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子を含有する、飽和炭素環基を指す。
用語「薬学的に許容しうる塩」は、無機酸若しくは有機酸又は塩基から誘導される任意の塩を指す。そのような塩として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸のような無機酸により形成される酸付加塩；又は酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ピロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、又はトリメチル酢酸のような有機酸により形成される酸付加塩が挙げられる。
好ましいものは、式Ｉ：
Figure 0005015166
[式中、
Ｒ１は、低級アルキルであり；
Ｒ２は、フェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、又はピラゾリルであり、ここで、環は非置換であるか、又はハロゲン若しくは低級アルキルで置換されており；
Ｒ３は、水素、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル又はイソオキサゾリルであり、これらは非置換であるか、又はハロ若しくは−ＳＯ２−低級アルキルで置換されていてもよい]
で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩である。
好ましいものは、式Ｉ：
Figure 0005015166
[式中、
Ｒ１は、低級アルキルであり；
Ｒ２は、フェニル、チアゾリル、ピリジニル、又はピラゾリルであり、ここで、環は非置換であるか、又はハロゲン若しくは低級アルキルで置換されており；
Ｒ３は、水素又はピリジニルである]
で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩である。
最も好ましいものは、Ｒ１がメチルである、式Ｉの化合物である。
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ３が水素であり、そしてＲ２が、ハロゲンで置換されているフェニルである更なる化合物であり、例えば以下の化合物：
（３−クロロ−フェニル）−（２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−アミンである。
更に好ましいものは、Ｒ３が、ピリジン−３−イルであり、そしてＲ２が、メチル置換チアゾリルである式Ｉの化合物、例えば以下の化合物：
（２−メチル−７−ピリジン−３−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン又は
（２−メチル−７−ピリジン−３−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミンである。
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ３が、ピリジン−３−イルであり、そしてＲ２が、ハロゲン置換ピリジニルである更なる化合物であり、例えば以下の化合物：
（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−（２−メチル−７−ピリジン−３−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−アミンである。
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ３が、ピリジン−３−イルであり、そしてＲ２が、メチル置換ピラゾール−３−イルである更なる化合物であり、例えば以下の化合物：
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２−メチル−７−ピリジン−３−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−アミンである。
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ３が、ハロゲンで又は−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキルで置換されているフェニルであり、そしてＲ２が、メチル置換チアゾリルであるか又はメチル置換ピリミジニルである更なる化合物であり、例えば以下の化合物：
［７−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン；
［７−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン；
［７−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
［７−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン；及び
［７−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミンである。
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ３が、ハロゲン又は低級アルキルで置換されているピリジン−３−イルであり、そしてＲ２が、メチル置換チアゾリル、メチル置換ピリジニル、又はメチル置換ピリミジニルである更なる化合物であり、例えば以下の化合物：
［７−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン；
［７−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
［７−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン；
［７−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミン；及び
［２−メチル−７−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミンである。
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ３が、ピリミジニルであり、そしてＲ２が、メチル置換チアゾリル、メチル置換ピリジニル、又はメチル置換ピリミジニルである更なる化合物であり、例えば以下の化合物：
（２−メチル−７−ピリミジン−５−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン
（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−（２−メチル−７−ピリミジン−５−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−アミン；
（２−メチル−ピリジン−４−イル）−（２−メチル−７−ピリミジン−５−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−アミン；及び
（２−メチル−７−ピリミジン−５−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミンである。
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ３が、ハロゲン又は低級アルキルで置換されているピリジン−４−イルであり、そしてＲ２が、メチル置換チアゾリル又はメチル置換ピリジニルである更なる化合物であり、例えば以下の化合物：
［７−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン；
［７−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン；及び
［２−メチル−７−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミンである。
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ３が、低級アルキルで置換されているオキサゾリルであり、そしてＲ２が、メチル置換チアゾリルである更なる化合物であり、例えば以下の化合物：
［７−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミンである。
本発明の式Ｉの化合物は、種々の方法に従って製造しうる。
ある実施態様において、本発明の方法は、下記の変形態様を含む：
ａ）式ＩＩ：
Figure 0005015166
で示される化合物を、式：
Figure 0005015166
で示される化合物と反応させて、式Ｉ：
Figure 0005015166
（式中、Ｘは、塩素、臭素又はヨウ素であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上で定義されたとおりである）で示される化合物を得、所望ならば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換するか、又は
ｂ）式ＩＩＩ：
Figure 0005015166
で示される化合物を、式：
Figure 0005015166
で示される化合物と反応させて、式Ｉ：
Figure 0005015166
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上で定義されたとおりであり、Ｘは、塩素、臭素又はヨウ素であり、好ましくは塩素である）で示される化合物を得、所望ならば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する。
工程ａ）に従って、式Ｉの所望の化合物は、下記のようにして製造しうる：式ＩＩの化合物及び式Ｒ２Ｂｒの化合物を、乾燥ジオキサンに溶解する。４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、炭酸セシウム、及びトリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体を加え、反応混合物を１３０℃で約２０時間撹拌すると、式Ｉの化合物が得られる。
本発明の種々の方法が、以下のスキーム１及び２ならびに実施例１〜２３に、より詳細に記載されている。すべての出発材料（例えば、化合物ＩＶ）は公知の化合物であり、これらは、市販の製品から公知の方法に従って製造できるか、直接入手可能である。
Figure 0005015166
（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上で定義されたとおりであり、Ｒ３は、水素以外である）。
Figure 0005015166
（式中、置換基Ｒ１及びＲ２は、上で定義されたとおりである）。
式ＩＩＩ−Ａの化合物（Ｒ３がＨであり、ＸがＣｌである、式ＩＩＩの化合物）は、市販の製品から出発して、スキーム１の記載に従うか、又はＷＯ２００２／０４４１８９に従って製造しうる。次いで、式ＩＩＩ−Ａの化合物及び式ＮＨ２Ｒ２の化合物を、乾燥ジオキサンに溶解する。４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、炭酸セシウム、及びトリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体を加え、反応混合物を、マイクロ波照射下に、約１５０℃で５０分間撹拌する。次に、反応混合物を、蒸発し、慣用の方法で精製する。
式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩は、それ自体公知の方法に従い、塩に変換されるべき化合物の性質を考慮して、容易に製造することができる。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸又はクエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等などの無機酸又は有機酸が、式Ｉの塩基性化合物の薬学的に許容しうる塩の形成に適切である。例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等などのアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属を含む化合物、塩基性アミン又は塩基性アミノ酸が、酸性化合物の薬学的に許容しうる塩の形成に適切である。
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、すでに上述したように、代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストであり、ｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害、例えば、"European Journal of Pharmacology (2004), 497(1), 25-27"; "Journal of Hepatology (2003), 38(2), 179-187"; 及び"Hepatology (Philadelphia) (2000), 31(3), 649-655"等の参考文献に示されているような、急性又は慢性疼痛、尿失禁、薬物又は疾患で誘起された肝臓傷害又は肝不全、肥満又は虚弱Ｘ若しくは自閉症、神経系の急性、外傷性、及び慢性変性プロセス、例えばアルツハイマー病、老人性認知症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症、精神病、例えば統合失調症及び不安、うつ病ならびに薬物依存症の治療又は予防に用いることができる。
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、特に鎮痛剤として有用である。処置可能な種類の疼痛として、炎症性の疼痛、例えば関節炎及びリューマチ様疾患、脈管炎、神経障害性の疼痛、例えば三叉神経痛又はヘルペス痛、糖尿病性神経障害痛、カウザルギー（灼熱痛）、痛覚過敏、重症の慢性疼痛、術後痛、ならびに癌、狭心症、腎又は胆石仙痛、月経、片頭痛及び痛風のような様々な症状に関連した疼痛が挙げられる。
化合物の薬理学的活性を以下の方法を用いて測定した：
結合実験のために、ヒトｍＧｌｕ５ａ受容体をコードするｃＤＮＡを、Schlaeger and Christensen［Cytotechnology 15:1-13 (1998)］に記載された手順を用いてＥＢＮＡ細胞に一時的にトランスフェクトした。細胞膜ホモジネートは、アッセイの日まで−８０℃で保存し、アッセイの際に、融解し、１５mM トリス−ＨＣｌ、１２０mM ＮａＣｌ、１００mM ＫＣｌ、２５mM ＣａＣｌ２、２５mM ＭｇＣｌ２結合バッファーｐＨ７．４中に再懸濁し、ポリトロン処理して、２０μgタンパク質／ウエルの最終アッセイ濃度にした。
飽和等温線は、１２種の［３Ｈ］ＭＰＥＰ濃度（０．０４〜１００nM）をこれらの膜に（全量２００μlで）、４℃で１時間添加することにより決定した。競合実験を、固定濃度の［３Ｈ］ＭＰＥＰ（２nM）で行い、１１種の濃度（０．３〜１０，０００nM）を用いて試験化合物のＩＣ50値を査定した。インキュベーションは、４℃で１時間行った。
インキュベーションの終わりに、膜を、Filtermate 96採集器（Packard BioScience）を用いてユニフィルター（洗浄バファー中の０．１％ ＰＥＩ中で１時間予備インキュベーションした結合ＧＦ／Ｃフィルターを有する９６ウエル白色マイクロプレート、Packard BioScience, Meriden, CT）上に濾集し、冷５０mMトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４バッファーで３回洗浄した。非特異的結合は、１０μM ＭＰＥＰの存在下に測定した。フィルター上の放射能は、４５μlのマイクロシンチ４０（Canberra Packard S.A., Zurich, Switzerland）を添加し、２０分間振盪したのち、クエンチング補正をして、Packard Top-countマイクロプレートシンチレーション計数管で計測した（３分間）。
機能性アッセイのために、［Ｃａ２＋］ｉ測定を、ＨＥＫ−２９３細胞中の組換え体ヒトｍＧｌｕ５ａ受容体について、Porterら［Br. J. Pharmacol. 128:13-20 (1999)］により先に記載のようにして行った。細胞は、Ｆｌｕｏ４−ＡＭ（FLUKAより入手可能、０．２μM最終濃度）を用いて染色ロードした。［Ｃａ２＋］ｉ測定は、蛍光イメージプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA, USA）を用いて行った。アンタゴニスト評価は、試験化合物で５分間予備インキュベーションしたのち、亜最大量のアゴニストを添加して行った。
阻害（アンタゴニスト）曲線は、反復非線形曲線フィッティングソフトウェア（Xcel fit）を使用して、ＩＣ５０及びヒル係数を与える４パラメーターのロジスティック方程式にあてはめた。
結合実験に対して、試験した化合物のＫｉ値を示す。Ｋｉ値は、以下の式：
Figure 0005015166
により定義され、ここで、ＩＣ５０値は、競合放射性リガンド（［３Ｈ］ＭＰＥＰ）の５０％阻害を引き起こす試験された化合物の濃度である。Ｌは、結合実験で使用した放射性リガンドの濃度であり、放射性リガンドのＫd値は、調製された膜の各々のバッチについて実験的に決定される。
本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５ａ受容体アンタゴニストである。上記に記載したアッセイで測定され、かつ以下の表に示した式Ｉ、Ｉａ及びＩｂの化合物の活性は、Ｋｉ＜４００nMの範囲である。
Figure 0005015166
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、医薬製剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機担体を用いて加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固形及び液状ポリオール等である；しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体を必要としないこともある。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等の補助剤を、式Ｉの化合物の水溶性塩の注射用水溶液に用いることができるが、通常は、必要ではない。坐剤に適した担体は、例えば、天然油又は硬化油、ワックス、脂肪、半固体又は液体ポリオール等である。
更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は抗酸化剤を含むことができる。また、他の治療上有益な物質を含むこともできる。
前述のように、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩、及び治療上不活性な賦形剤を含む医薬はまた、一つ以上の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩及び、所望であれば、一つ以上の他の治療上有益な物質を、一つ以上の治療上不活性な担体と合わせてガレヌス製剤投与形態とすることを含む、そのような医薬の製造方法と同様、本発明の目的である。
投与量は、広範囲に変化することができ、当然、各々の特定の症例において、個別の必要に適合されるであろう。一般的には、経口又は非経口投与での有効投与量は、０．０１〜２０mg/kg/日の間であり、０．１〜１０mg/kg/日の投与量が、記載された全ての適応に対して好ましい。したがって、体重７０kgである成人の一日用量は、０．７〜１４００mg／日であり、好ましくは７〜７００mg／日である。
以下の実施例が、本発明を更に説明するために提供される。
実施例１
（３−クロロ−フェニル）−（２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−アミン
４−クロロ−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（１００mg、０．５４mmol）（実施例Ａ）及び３−クロロアニリン（９０mg、０．７０mmol）を、乾燥ジオキサン３mlに溶解した。４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（６３mg、０．１mmol）、炭酸セシウム（３５０mg、１．０８mmol）及びトリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（５６mg、０．０５mmol）を加え、反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を蒸発し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル ９０：１０→３０：７０の勾配）により精製した。所望の生成物を黄色の固体として得た（２０mg、１３％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２
（２−メチル−７−ピリジン−３−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン
工程１：４−クロロ−２−メチル−７−ピリジン−３−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５２mg、０．０５mmol）を、トルエン８mlに溶解した。４−クロロ−７−ヨード−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（２８０mg、０．９０mmol）（実施例Ｂ）、３−ピリジンボロン酸（１３３mg、１．０８mmol）、２M炭酸ナトリウム（２．７０ml、５．４mmol）及びエタノール２mlを加え、混合物を８０℃で６時間撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル ９：１→０：１００の勾配）により精製した。所望の化合物を明黄色の固体として得た（１００mg、４２％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２：（２−メチル−７−ピリジン−３−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン
４−クロロ−２−メチル−７−ピリジン−３−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（１００mg、０．３８mmol）及び４−アミノ−２−メチルチアゾール（４４mg、０．３８mmol）（実施例Ｃ）を、乾燥ジオキサン３mlに溶解した。４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４４mg、０．０８mmol）及び炭酸セシウム（２００mg、０．６１mmol）を加え、溶液から酸素を除去するために、この混合物を、脱気及びアルゴンでの充填を数回した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（３８mg、０．０３５mmol）を加え、反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。次に反応混合物を蒸発し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル ９０：１０→０：１００の勾配）により精製し、ジイソプロピルエーテル中で再結晶化した。所望の生成物を黄色の固体として得た（２０mg、１５％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３
（２−メチル−７−ピリジン−３−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４０．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例２、工程２の一般的方法に従って、４−クロロ−２−メチル−７−ピリジン−３−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン及び２−アミノ−４−メチルチアゾールから調製した。
実施例４
（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−（２−メチル−７−ピリジン−３−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−アミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３８．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例２、工程２の一般的方法に従って、４−クロロ−２−メチル−７−ピリジン−３−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン及び２−アミノ−５−フルオロピリジンから調製した。
実施例５
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２−メチル−７−ピリジン−３−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−アミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２３．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例２、工程２の一般的方法に従って、４−クロロ−２−メチル−７−ピリジン−３−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン及び３−アミノ−１−メチルピラゾールから調製した。
実施例６
［７−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７５．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例２、工程１及び工程２の一般的方法に従って、４−クロロ−７−ヨード−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（実施例Ｂ）、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸及び４−アミノ−２−メチルチアゾール（実施例Ｃ）から調製した。
実施例７
［７−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５８．２（Ｍ＋Ｈ＋）、実施例２、工程１及び工程２の一般的方法に従って、４−クロロ−７−ヨード−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（実施例Ｂ）、３−フルオロ−５−ピリジンボロン酸及び２−アミノ−４−メチルチアゾールから調製した。
実施例８
［７−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−アミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５３．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例２、工程１及び工程２の一般的方法に従って、４−クロロ−７−ヨード−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（実施例Ｂ）、３−フルオロ−５−ピリジンボロン酸及び４−アミノ−２−メチルピリミジンから調製した。
実施例９
（２−メチル−７−ピリミジン−５−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４１．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例２、工程１及び工程２の一般的方法に従って、４−クロロ−７−ヨード−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（実施例Ｂ）、５−ピリミジンボロン酸及び２−アミノ−４−メチルチアゾールから調製した。
実施例１０
（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−（２−メチル−７−ピリミジン−５−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−アミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３６．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例２、工程１及び工程２の一般的方法に従って、４−クロロ−７−ヨード−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（実施例Ｂ）、５−ピリミジンボロン酸及び４−アミノ−２−メチルピリミジンから調製した。
実施例１１
（２−メチル−ピリジン−４−イル）−（２−メチル−７−ピリミジン−５−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−アミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例２、工程１及び工程２の一般的方法に従って、４−クロロ−７−ヨード−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（実施例Ｂ）、５−ピリミジンボロン酸及び２−メチル−４−アミノピリジンから調製した。
実施例１２
（２−メチル−７−ピリミジン−５−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４１．０（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例２、工程１及び工程２の一般的方法に従って、４−クロロ−７−ヨード−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（実施例Ｂ）、５−ピリミジンボロン酸及び４−アミノ−２−メチルチアゾール（実施例Ｃ）から調製した。
実施例１３
［７−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６８．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例２、工程１及び工程２の一般的方法に従って、４−クロロ−７−ヨード−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（実施例Ｂ）、２−クロロピリジン−４−ボロン酸及び２−メチル−４−アミノピリジンから調製した。
実施例１４
［７−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４．０（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例２、工程１及び工程２の一般的方法に従って、４−クロロ−７−ヨード−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（実施例Ｂ）、２−クロロピリジン−４−ボロン酸及び４−アミノ−２−メチルチアゾール（実施例Ｃ）から調製した。
実施例１５
［７−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５８．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例２、工程１及び工程２の一般的方法に従って、４−クロロ−７−ヨード−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（実施例Ｂ）、３−フルオロ−５−ピリジンボロン酸及び４−アミノ−２−メチルチアゾール（実施例Ｃ）から調製した。
実施例１６
［７−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１７．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例２、工程１及び工程２の一般的方法に従って、４−クロロ−７−ヨード−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（実施例Ｂ）、（３−メチルスルホニルフェニル）ボロン酸及び２−アミノ−４−メチルチアゾールから調製した。
実施例１７
［７−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−アミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１２．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例２、工程１及び工程２の一般的方法に従って、４−クロロ−７−ヨード−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（実施例Ｂ）、（３−メチルスルホニルフェニル）ボロン酸及び４−アミノ−２−メチルピリミジンから調製した。
実施例１８
［７−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１７．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例２、工程１及び工程２の一般的方法に従って、４−クロロ−７−ヨード−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（実施例Ｂ）、（３−メチルスルホニルフェニル）ボロン酸及び４−アミノ−２−メチルチアゾール（実施例Ｃ）から調製した。
実施例１９
［７−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７５．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例２、工程１及び工程２の一般的方法に従って、４−クロロ−７−ヨード−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（実施例Ｂ）、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸及び２−アミノ−４−メチルチアゾールから調製した。
実施例２０
［７−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５２．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例２、工程１及び工程２の一般的方法に従って、４−クロロ−７−ヨード−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（実施例Ｂ）、３−フルオロ−５−ピリジンボロン酸及び２−アミノ−５−メチルピリジンから調製した。
実施例２１
［２−メチル−７−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５４．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例２、工程１及び工程２の一般的方法に従って、４−クロロ−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−ボロン酸（実施例Ｄ）、３−ブロモ−５−メチルピリジン及び４−アミノ−２−メチルチアゾール（実施例Ｃ）から調製した。
実施例２２
［２−メチル−７−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５４．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例２、工程１及び工程２の一般的方法に従って、４−クロロ−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−ボロン酸（実施例Ｄ）、４−ブロモ−２−メチルピリジン及び４−アミノ−２−メチルチアゾール（実施例Ｃ）から調製した。
実施例２３
［７−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５８．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例２、工程１及び工程２の一般的方法に従って、４−クロロ−７−ヨード−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（実施例Ｂ）、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸及び４−アミノ−２−メチルチアゾール（実施例Ｃ）から調製した。
中間体の合成
実施例Ａ
４−クロロ−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
工程１：３−ニトロ−ピリジン−４−オール
濃臭化水素酸（４８％）２２０ml中の４−メトキシ−３−ニトロピリジン（２５．０ｇ、１６２mmol）を、１００℃で１６時間還流した。反応混合物を冷却し、氷水に注ぎ、濃ＮａＯＨ（３２％）１５５mlで中和した。懸濁液を５℃で１０分間撹拌し、濾過した。固体を水で洗浄し、５０℃、＜３０mbarで１時間乾燥した。所望の生成物を明黄色の固体として得た（２０．２ｇ、８９％）。
工程２：３−アミノ−ピリジン−４−オール
３−ニトロ−ピリジン−４−オール（２０．０ｇ、１４３mmol）を、メタノール１０００ml及びＤＭＦ ２０mlに懸濁した。パラジウム担持炭（２．０ｇ、１０％Ｐｄ）を加え、混合物を周囲温度で４時間水素化した。懸濁液を濾過し、溶媒を蒸発した。所望の生成物をピンク色の油状物として得た（２６ｇ、定量）。
工程３：Ｎ−（４−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−アセトアミド
３−アミノ−ピリジン−４−オール（１５．０、１３６mmol）を、ジクロロメタン２００mlに懸濁し、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（８２ml、４７７mmol）を加えた。ジクロロメタン１５０ml中のアセチルクロリド（１０．６ml、１５０mmol）の溶液を、周囲温度で滴下した。反応混合物を還流下で３時間撹拌し、蒸発乾固した。残留物をメタノール中で撹拌し、濾過した。溶媒を蒸発し、所望の生成物を白色の固体として得た（７．２ｇ、３５％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１５１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程４：２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
Ｎ−（４−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−アセトアミド（３．０ｇ、１９．７mmol）を、ピリジン１５０mlに溶解し、五硫化リン（４．４ｇ、１９．７mmol）を加えた。反応混合物を還流下で２時間撹拌し、蒸発乾固した。残留物を水に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨを８に調整した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。粗生成物（２．３ｇ、７８％）を更に精製しないで次の工程に使用した。
工程５：２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン ５−オキシド
２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（２．３ｇ、１５．３mmol）を、クロロホルム１５０mlに溶解し、３−クロロペルオキシ安息香酸（４．１５ｇ、１６．８mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次に蒸発した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール１００：０→９０：１０の勾配）により精製した。白色の固体として所望の生成物を得た（２．１ｇ、８３％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１６７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程６：４−クロロ−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン ５−オキシド（２３０mg、１．３８mmol）を、塩化ホスホリル４mlに２時間還流した。反応混合物を蒸発し、酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル ９０：１０→０：１００の勾配）により精製した。所望の生成物を明黄色の固体として得た（１８０mg、７０％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｂ
４−クロロ−７−ヨード−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
工程１：２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
２−メチルチアゾール−４−カルボン酸エチル（１７．０ｇ、９９．３mmol）を、メタノールの１５０mlに溶解し、２N ＮａＯＨ（１５０ml、３００mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。メタノールを蒸発し、残留物を２N ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。粗生成物（１３．０ｇ、９１％）を更に精製しないで次の工程に使用した。
工程２：５−ブロモ−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（１３．０ｇ、９０．８mmol）を、ＴＨＦ ７５０mlに溶解し、−７５℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中の１．６M；１２０ml、１９０．７mmol）を３０分間滴下した。赤色の懸濁液を−７５℃で１５分間、０℃で３０分間撹拌した。シクロヘキサン２０ml中の臭素（５．１ml、１００mmol）の溶液を、−７５℃で滴下し、撹拌を室温で２時間続けた。反応混合物を水２０mlでクエンチし、蒸発し、２N ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。粗生成物（１６．４ｇ、８１％）［ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２３．０（Ｍ＋Ｈ＋）］を更に精製しないで次の工程に使用した。
工程３：５−ブロモ−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸アミド
５−ブロモ−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（１４．４ｇ、６４．８mmol）を、ＤＭＦ １００mlに溶解し、ＣＤＩ（１１．６ｇ、７１．３mmol）を加えた。溶液を６０℃で２時間撹拌し、冷却し、ＮＨ４ＯＨ（１５０ml、９７３mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチル及び水で２回抽出した。有機抽出物を水で４回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。粗生成物（１１．３ｇ、７９％）［ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２２．８（Ｍ＋Ｈ＋）］を更に精製しないで次の工程に使用した。
工程４：５−ブロモ−２−メチル−チアゾール−４−カルボニトリル
５−ブロモ−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸アミド（１１．３ｇ、５１．１mmol）を、ジクロロメタン１５０mlに溶解し、トリエチルアミン（１４．２ml、１０２．２mmol）を加えた。トリフルオロ酢酸無水物（１４．３ml、１０２．２mmol）を０℃で滴下し、混合物を２時間冷却しないで撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル ９０：１０→２０：８０の勾配）により精製した。所望の化合物を明黄色の固体として得た（６．４ｇ、６２％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程５：２−メチル−５−トリメチルシラニルエチニル−チアゾール−４−カルボニトリル
５−ブロモ−２−メチル−チアゾール−４−カルボニトリル（４．８ｇ、２３．６mmol）を、トリエチルアミン５０mlに懸濁した。トリメチルシリルアセチレン（４．６４ｇ、４７．３mmol）、トリフェニルホスフィン（１８６mg、０．７mmol）及びビス(トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム(II)（０．８３ｇ、１．１８mmol）を加え、溶液から酸素を除去するために、この混合物を、脱気及びアルゴンでのパージを数回した。ヨウ化銅（Ｉ)（４５mg、０．２４mmol）を加え、反応混合物を７０℃で５時間撹拌した。残留物を水に取り、酢酸エチルで３回及び水で数回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル ９０：１０→１：１の勾配）により精製した。所望の生成物を黒色の固体として得た（４．１ｇ、７９％）。
工程６：５−（２，２−ジメトキシ−エチル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニトリル
２−メチル−５−トリメチルシラニルエチニル−チアゾール−４−カルボニトリル（４．５６ｇ、２０．７mmol）を、メタノール４５mlに溶解、ナトリウムメトキシド（メタノール中５．４N、１１．５ml、６２mmol）を加えた。反応混合物を還流下で２時間撹拌し、酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。粗生成物（４．５ｇ、＞１００％）を更に精製しないで次の工程に使用した。
工程７：５−（２，２−ジメトキシ−エチル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸アミド
２M Ｎａ２ＣＯ３溶液（６４ml、１２７mmol）、Ｈ２Ｏ２（３０％、４３．３ml、４２４mmol）及び水４５mlを用意し、アセトン４５ml中の５−（２，２−ジメトキシ−エチル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニトリル（４．５ｇ、２１mmol）の溶液を室温で滴下した。白色の懸濁液を２時間撹拌した。アセトンを蒸発し、水性残留物を酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。粗生成物（４．８ｇ、９８％）を更に精製しないで次の工程に使用した。
工程８：２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン
５−（２，２−ジメトキシ−エチル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸アミド（１．０ｇ、４．３mmol）を、ジオキサン３５mlに溶解し、濃硫酸０．３mlを加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。白色の懸濁液を０℃に冷却し、１０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、冷ジオキサンで洗浄した。固体を５０℃で及び＜３０mbarで１時間乾燥した。所望の生成物を白色の固体として得た（０．７ｇ、９７％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１６７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程９：７−ヨード−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン
２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン（７７０mg、４．６mmol）を、アセトニトリル２５mlに懸濁し、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．０４ｇ、４．６mmol）を加えた。反応混合物を３時間還流した。褐色の懸濁液を５℃に冷却し、１５分間撹拌した。固体を濾過し、冷アセトニトリルで洗浄し、５０℃で及び＜３０mbarで１時間乾燥した。粗生成物（８３０mg、６１％）［ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９２．９（Ｍ＋Ｈ＋）］を更に精製しないで次の工程に使用した。
工程１０：４−クロロ−７−ヨード−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン
７−ヨード−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−オン（８８０mg、３．０１mmol）を、ＰＯＣｌ３（８．２５ml、９０．４mmol）に懸濁し、４時間還流した。黒色の反応混合物を蒸発し、氷水中のジクロロメタン溶液として注いだ。水層を固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ７に中和し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール １００：０→９５：５の勾配）により精製した。所望の生成物を明黄色の固体として得た（２８０mg、３０％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ｃ
４−アミノ−２−メチルチアゾール
標記化合物は、欧州特許第３２１１１５号に記載の調製に従って調製できる。
実施例Ｄ
４−クロロ−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−ボロン酸
４−クロロ−７−ヨード−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（実施例Ｂ）（２．３５ｇ、７．５６mmol）及びトリイソプロピルボラート（１．８ml、７．９４mmol）を、ＴＨＦ ７０mlに溶解し、−７５℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６M）（５．０ml、７．９４mmol）を−７０℃で滴下した。反応混合物を−７５℃で１時間及び氷浴なしで１時間撹拌した。２N ＨＣｌ溶液１０mlを加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル中で結晶化して、所望の化合物を赤色の固体として得た（５２０mg、３０％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
医薬組成物の調製：
実施例Ｉ
以下の組成の錠剤を常法により製造した：
mg／錠剤
活性成分 １００
粉末ラクトース ９５
白色トウモロコシデンプン ３５
ポリビニルピロリジン ８
カルボキシメチルデンプンナトリウム塩 １０
ステアリン酸マグネシウム ２
錠剤重量 ２５０
実施例ＩＩ
以下の組成の錠剤を常法により製造した：
mg／錠剤
活性成分 ２００
粉末ラクトース １００
白色トウモロコシデンプン ６４
ポリビニルピロリジン １２
カルボキシメチルデンプンナトリウム塩 ２０
ステアリン酸マグネシウム ４
錠剤重量 ４００
実施例ＩＩＩ
以下の組成のカプセル剤を製造した：
mg／カプセル
活性成分 ５０
結晶質乳糖 ６０
微晶質セルロース ３４
タルク ５
ステアリン酸マグネシウム １
カプセル充填重量 １５０
適切な粒径の活性成分、結晶質ラクトース及び微晶質セルロースを、互いに均質に混合し、ふるい分けした後、タルク及びステアリン酸マグネシウムを混合した。最終混合物を、適当なサイズの硬ゼラチンカプセルに充填した。

Claims (24)

  1. 一般式Ｉ：
    Figure 0005015166
    ［式中、
    Ｒ１は、メチルであり；
    Ｒ２は、メチル置換チアゾリル、ハロゲン又はメチル置換ピリジニル、メチル置換ピラゾール−３−イル又はメチル置換ピリミジニルであり；
    Ｒ３は、ピリジン−３−イル、ハロゲンで又はＳ（Ｏ） ２ −Ｃ １−６ アルキル、で置換されているフェニル、ハロゲン又はＣ １−６ アルキルで置換されているピリジン−３−イル、ピリミジニル、ハロゲン又はＣ １−６ アルキルで置換されているピリジン−４−イル又はＣ １−６ アルキルで置換されているオキサゾリルである］
    で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
  2. Ｒ３がピリジン−３−イルであり、そしてＲ２がメチル置換チアゾリルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  3. 化合物が、（２−メチル−７−ピリジン−３−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン又は（２−メチル−７−ピリジン−３−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミンである、請求項２記載の式Ｉの化合物。
  4. Ｒ３がピリジン−３−イルであり、そしてＲ２がハロゲン置換ピリジニルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  5. 化合物が、（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−（２−メチル−７−ピリジン−３−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−アミンである、請求項４記載の式Ｉの化合物。
  6. Ｒ３がピリジン−３−イルであり、そしてＲ２がメチル置換ピラゾール−３−イルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  7. 化合物が、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２−メチル−７−ピリジン−３−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−アミンである、請求項６記載の式Ｉの化合物。
  8. Ｒ３が、ハロゲンで又はＳ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルで置換されているフェニルであり、そしてＲ２が、メチル置換チアゾリルであるか又はメチル置換ピリミジニルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  9. 化合物が、
    ［７−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン；
    ［７−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン；
    ［７−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
    ［７−（３−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン；及び
    ［７−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミンである、
    請求項８記載の式Ｉの化合物。
  10. Ｒ３が、ハロゲン又はＣ１−６アルキルで置換されているピリジン−３−イルであり、そしてＲ２が、メチル置換チアゾリル、メチル置換ピリジニル、又はメチル置換ピリミジニルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  11. 化合物が、
    ［７−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン；
    ［７−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−アミン；
    ［７−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン；
    ［７−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミン；及び
    ［２−メチル−７−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミンである、
    請求項１０記載の式Ｉの化合物。
  12. Ｒ３がピリミジニルであり、そしてＲ２が、メチル置換チアゾリル、メチル置換ピリジニル、又はメチル置換ピリミジニルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  13. 化合物が、
    （２−メチル−７−ピリミジン−５−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン
    （２−メチル−ピリミジン−４−イル）−（２−メチル−７−ピリミジン−５−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−アミン；
    （２−メチル−ピリジン−４−イル）−（２−メチル−７−ピリミジン−５−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−アミン；及び
    （２−メチル−７−ピリミジン−５−イル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミンである、
    請求項１２記載の式Ｉの化合物。
  14. Ｒ３が、ハロゲン又はＣ１−６アルキルで置換されているピリジン−４−イルであり、そしてＲ２が、メチル置換チアゾリル又はメチル置換ピリジニルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  15. 化合物が、
    ［７−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン；
    ［７−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミン；及び
    ［２−メチル−７−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミンである、
    請求項１４記載の式Ｉの化合物。
  16. Ｒ３が、Ｃ１−６アルキルで置換されているオキサゾリルであり、そしてＲ２が、メチル置換チアゾリルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  17. 化合物が、
    ［７−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アミンである、
    請求項１６記載の式Ｉの化合物。
  18. 請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
    ａ）式：
    Figure 0005015166
    で示される化合物を、式：
    Figure 0005015166
    で示される化合物と反応させて、式Ｉ：
    Figure 0005015166
    （式中、Ｘは、塩素、臭素又はヨウ素であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上で定義されたとおりである）
    で示される化合物を得、所望ならば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程を含む方法。
  19. 請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
    ｂ）式ＩＩＩ：
    Figure 0005015166
    で示される化合物を、式：
    ＮＨ２Ｒ２
    の化合物と反応させて、式Ｉ：
    Figure 0005015166
    （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上で定義されたとおりであり、Ｘは、塩素、臭素又はヨウ素である）
    で示される化合物を得、所望ならば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程を含む方法。
  20. ｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害の治療及び予防のための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の一つ以上の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含有する医薬。
  21. 急性又は慢性疼痛、尿失禁、胃腸逆流障害、薬物若しくは疾患で誘起された肝臓損傷又は肝不全、肥満又は虚弱Ｘ若しくは自閉症から選択される急性及び／又は慢性の神経障害；アルツハイマー病、老人性認知症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症から選択される神経系の急性、外傷性、及び慢性変性プロセス；統合失調症及び不安、うつ病、ならびに薬物依存症から選択される精神病の治療及び予防のための、請求項２０記載の医薬
  22. 疾患の治療又は予防に使用するための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
  23. ｍＧｌｕＲ５受容体介在性障害の治療及び予防のための医薬を製造するための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩の使用。
  24. 急性又は慢性疼痛、尿失禁、胃腸逆流障害、薬物若しくは疾患で誘起された肝臓損傷又は肝不全、肥満又は虚弱Ｘ若しくは自閉症から選択される急性及び／又は慢性の神経障害；アルツハイマー病、老人性認知症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症から選択される神経系の急性、外傷性、及び慢性変性プロセス；統合失調症及び不安、うつ病、ならびに薬物依存症から選択される精神病の医薬を製造するための、請求項２３記載の使用。
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