JP5180099B2 - 置換イミダゾール誘導体、組成物ならびにptpアーゼ阻害剤としての使用方法 - Google Patents
置換イミダゾール誘導体、組成物ならびにptpアーゼ阻害剤としての使用方法 Download PDFInfo
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Description
本出願は、米国特許仮出願第60/763,256号(2006年1月30日提出)(表題「Substituted Imidazole Derivatives, Compositions, and Methods of Use」)の35 U.S.C. § 119(e)下での優先権の利益を主張する。米国特許仮出願第60/763,256号の開示内容は、参照により本明細書中で援用される。
本発明は、置換イミダゾール誘導体、組成物、ならびにタンパク質ホスファターゼの活性により引き起こされる疾患の管理、治療、制御または補助的治療のために有用であり得る化合物および組成物を用いる治療方法に関する。
タンパク質リン酸化は、目下、細胞シグナル伝達の基本的プロセスにとって重要であると認識されている。したがってタンパク質リン酸化における変更は、in vivo系における生理学的または病理学的変化を引き起こし得る。ホスファターゼにより媒介されるタンパク質脱リン酸化も、ある種のシグナル伝達プロセスにとって重要である。
本発明は、PTP1Bを阻害する置換イミダゾール誘導体および組成物を提供する。一実施形態では、本発明は、下記のような式(I〜IV)の化合物を提供する。別の実施形態では、本発明は、式(I〜IV)の化合物の製造方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、式(I〜IV)の化合物を含む製剤組成物を提供する。別の実施形態では、本発明は、ヒトまたは動物の障害の治療における式(I〜IV)の化合物の使用方法を提供する。本発明の化合物は、タンパク質チロシンホスファターゼの阻害剤として有用であり、したがってPTPアーゼ活性により媒介される疾患の管理、治療、制御または補助的治療のために有用であり得る。このような疾患は、グルコース不耐性、例えばI型糖尿病およびII型糖尿病、免疫不全、例えばAIDS、アレルギー性疾患、炎症性疾患、ならびに自己免疫病、例えば乾癬、感染性疾患、肥満症、癌、成長ホルモンの合成調整あるいは成長ホルモンまたは成長ホルモンの産生に影響を及ぼすサイトカインの合成調整に関与する疾患、あるいはアルツハイマー病を含み得る。
本発明の実施形態は、置換イミダゾール誘導体、組成物、および使用方法を包含する。本発明は、種々のやり方で具体化され得る。
第一の態様において、本発明は、PTPアーゼにより引き起こされる疾患の管理および治療のために有用であるタンパク質チロシンホスファターゼ(PTPアーゼ)のイミダゾール阻害剤を提供する。
Ar3は、フェニル、ナフタレン、インダニル、テトラヒドロナフチル、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジン、ピペリジン、4,5-ジアザ-インダニルまたは5,6,7,8-テトラヒドロ-シンノリンであって、
Ar5は、Raから選択される基で1〜4回任意に置換され;
辺b、cおよびeが単結合であり、そして辺aおよびdが二重結合である場合、VはCであり、WはCであり、XはNであり、YはCであり、ZはNであり、
辺a、cおよびdが単結合であり、そして辺bおよびeが二重結合である場合、VはCであり、WはNであり、XはCであり、YはNであり、ZはCであり、
辺a、bおよびdが単結合であり、そして辺cおよびeが二重結合である場合、VはCであり、WはNであり、XはCであり、YはCであり、ZはNであり、
L1は、-T1-L3-T2-であって、
この場合、L3は、直接結合、-C1-10アルキレン、-C2-10アルケニレンまたは-C2-10アルキニレンであり;
この場合、R16およびR17は、独立して、以下の:水素、-C1-10アルキル、アリール、-アリーレン-C1-10アルキルおよび-C1-10アルキレン-アリール(ここで、アルキルおよびアリールはRcで任意に置換される)から成る群から選択され;
L2は、以下の:-CH(R18)-CH(R19)-、-N(R18)C(O)-、-N(R18)-、-N(R18)S(O)2-、-C(O)N(R18)-、-S(O)2N(R18)、(トランス)-C(R18)=C(R19)-、(シス)-C(R18)=C(R19)-、-C≡C-、-C(O)-、-O-、-C1-5アルキレン-O-、O-C1-5アルキレン、-(CH2)r-、1,1シクロアルキルメチレンまたは直接結合から成る群から選択され;
この場合、R18およびR19は、独立して、以下の:水素、-C1-10アルキル、アリール、-アリーレン-C1-10アルキルおよび-C1-10アルキレン-アリール(ここで、アルキルおよびアリールはRcで任意に置換される)から成る群から選択され;
L4は、以下の:直接結合および-CH2-から成る群から選択され;
R1、R2、R3、R4およびR5は、独立して、水素およびRbから成る群から選択され;
R6は、水素およびRbから成る群から選択され;
R11は、Rbから成る群から選択され;
Dは、C(R7)(R8)であり、そして
Eは、C(R7)またはNであり、または
b)辺fが二重結合である場合、
Dは、C(R7)であり、そして
Eは、Cであって、
ここで、R7およびR8は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、-SO3H、RfおよびRgから成る群から選択される)、または
Dは、C(R7)であり、そして
Eは、C(R7)(R8)またはN(R9)であり、または
b)辺fが二重結合である場合、
Dは、Cであり、そして
Eは、C(R7)であって、
ここで、R7およびR8は、独立して、以下の:ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、-SO3H、RfおよびRgから成る群から選択され、
R9は、Rdであり;
Mは、水素、あるいは以下の:Na+、K+から選択される対イオンならびに他の製薬上許容可能な対イオンである)
であり、
a)-シクロアルキル、
b)-シアノ、
c)-ORd、
d)-NO2、
e)-ハロゲン、
f)-S(O)mC2-10アルキル、
g)-SRd、
h)-S(O)2ORd、
i)-S(O)mNRdRe、
j)-NRdS(O)mRe、
k)-NRdRe、
l)-O(CRfRg)nNRdRe、
m)-C(O)Rd、
n)-CO2Rd、
o)-CO2(CRfRg)nCONRdRe、
p)-OC(O)Rd、
q)-C(O)NRdRe、
r)-NRdC(O)Re、
s)-OC(O)NRdRe、
t)-NRdC(O)ORe、
u)-NRdC(O)NRdRe、
v)-CF3、
w)-OCF3、
x)-C1-10アルキル、
y)-C2-10アルケニル、
z)-C2-10アルキニル、
aa)-C1-10アルキレン-アリール、
bb)-C1-10アルキレン-ヘテロアリール、
cc)-ヘテロアリール、
dd)-C(Rf)=C(Rg)-Rf、または、
ee)-C≡C-Rf
であり(この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキル基はRcから独立して選択される基で1〜4回任意に置換される);
a)-シクロアルキル、
b)-シアノ、
c)-ORd、
d)-NO2、
e)-ハロゲン、
f)-S(O)mRd、
g)-SRd、
h)-S(O)2ORd、
i)-S(O)mNRdRe、
j)-NRdS(O)mRe、
k)-NRdRe、
l)-O(CRfRg)nNRdRe、
m)-C(O)Rd、
n)-CO2Rd、
o)-CO2(CRfRg)nCONRdRe、
p)-OC(O)Rd、
q)-C(O)NRdRe、
r)-NRdC(O)Re、
s)-OC(O)NRdRe、
t)-NRdC(O)ORe、
u)-NRdC(O)NRdRe、
v)-CF3、
w)-OCF3、
x)-C1-10アルキル、
y)-C2-10アルケニル、
z)-C2-10アルキニル、
aa)-C1-10アルキレン-アリール、
bb)-C1-10アルキレン-ヘテロアリール、
cc)-ヘテロアリール、
dd)-C(Rf)=C(Rg)-Rf、または、
ee)-C≡C-Rf
であり(この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキル基はRcから独立して選択される基で1〜4回任意に置換される);
a)-ハロゲン、
b)-アミノ、
c)-カルボキシ、
d)-C1-4アルキル、
e)-O-C1-4アルキル、
f)-シクロアルキル、
g)-O-シクロアルキル、
h)-アリール、
i)-C1-4アルキレン-アリール、
j)-ヒドロキシ、
k)-CF3、
l)-O-アリール、
m)-ヘテロアリール、
n)-ヘテロアリール-C1-10アルキル、
o)ヘテロシクリル、
p)-CO2-C1-10アルキル、または
q)-CO2-C1-10アルキル-アリール
であり;
RfおよびRgは、独立して、水素、C1-10アルキル、シクロアルキル、-C1-10アルキレン-シクロアルキルおよびアリールから選択され(ここで、アルキル、シクロアルキルおよびアリール基はRcから独立して選択される1〜4個の置換基で任意に置換される);あるいはRfおよびReは、それらが結合される原子と一緒になって、酸素、イオウおよび窒素から独立して選択される0〜2個の異種原子を含有する5〜7員の環を形成し、そしてRcで1または2回任意に置換され、そして複素環式環中の1または2個の炭素原子が酸化され得る);
mは、1〜2の整数であり、
nは、1〜10の整数であり、
qは、1〜2の整数であり、
rは、1〜5の整数であり、そして
sは、0〜3の整数である)
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
別の実施形態では、本発明は、次式:
辺a、cおよびdが単結合であり、そして辺bおよびeが二重結合である場合、VはCであり、WはNであり、XはCであり、YはNであり、ZはC-R6であり;
辺a、bおよびdが単結合であり、そして辺cおよびeが二重結合である場合、VはCであり、WはN-R6であり、XはCであり、YはCであり、ZはNであり;そして
R6は、水素およびRbから成る群から選択される)
を有する式I、II、IIIまたはIVの化合物を提供する。
R6は、水素およびRbから成る群から選択される)
を有する式I、II、IIIまたはIVの化合物を提供する。
別の実施形態では、Ar1およびAr4は、独立して、以下の:フェニル-1,4-イル、ピリダジン-3,6-イル、ピリミジン-2,5-イルおよびピラジン-2,5-イルから成る群から選択される。
別の実施形態では、Ar1およびAr2の一方はフェニルであり、そして他方はピリダジンである。
別の実施形態では、Ar1およびAr2の両方が、フェニルであるかまたはピリダジンである。
別の実施形態では、Ar1はフェニルであり、そしてAr2はピリダジン-3,6-イルである。
別の実施形態では、Ar1はフェニル-1,4-イルであり、そしてAr2はピリダジン-3-イルである。
別の実施形態では、Ar4およびAr5の両方が、フェニルであるかまたはピリダジンである。
別の実施形態では、Ar5はフェニルであり、そしてAr4はピリダジン-3,6-イルである。
別の実施形態では、Ar4はフェニル-1,4-イルであり、そしてAr5はピリダジン-3-イルである。
別の実施形態では、Ar3はフェニルであり、そしてハロゲンで置換される。
別の実施形態では、Ar2、Ar3およびAr5は少なくとも1つの親油性基で置換される。
一実施形態において、上記化合物は式Iaを有する。別の実施形態では、上記化合物は式IIaを有する。別の実施形態では、上記化合物は式IIIaを有する。別の実施形態では、上記化合物は式IVaを有する。
上記化合物が式Ia、IIa、IIIaまたはIVaを有する別の実施形態では、VはCであり、WはNであり、XはCであり、YはNであり、ZはC-R6であり、そして辺a、cおよびdは単結合であって、辺bおよびeは二重結合である。
上記化合物が式Ia、IIa、IIIaまたはIVaを有する別の実施形態では、VはCであり、WはN-R6であり、XはCであり、YはCであり、ZはNであり、そして辺a、bおよびdが単結合であって、辺cおよびeは二重結合である。
上記化合物が式Ia、IIa、IIIaまたはIVaを有する別の実施形態では、VはCであり、WはNであり、XはCであり、YはNであり、ZはC-R6であり、そして辺a、cおよびdは単結合であって、辺bおよびeは二重結合であり、そしてR6は水素およびC1-10アルキルから成る群から選択される。
別の実施形態では、L1は-T1-L3-T2-であり、この場合、L3、T1およびT2は直接結合である。
別の実施形態では、L1は-T1-L3-T2-であり、この場合、T1およびT2は直接結合であり、そしてL3は-CH2-である。
別の実施形態では、L1は-T1-L3-T2-であり、この場合、L3は直接結合またはC1-10アルキレンであり、T1は直接結合であり、そしてT2は、-O-、-N(R16)-、-C(O)-、-CON(R16)-、-N(R17)C-(O)-、-N(R6)CON(R16)-、-N(R16)C(O)O-、-OC(O)N(R16)-、-N(R16)SO2-、-SO2N(R16)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-および-N(R16)SO2N(R17)-から成る群から選択される。
別の実施形態では、L2は-CH2-または-CH2-O-から成る群から選択される。別の実施形態では、L2は-CH2-である。別の実施形態では、L4は-CH2-である。
a)-水素;
b)-フルオロ;
c)-クロロ;
d)トリフルオロメチル;
e)トリフルオロメトキシ;
f)-SO2-C1-6アルキル;
g)-シアノ;
h)-ニトロ;および
i)-フェニル
からなる群から選択される。
一実施形態では、sは1〜3の整数であり、そしてR11は独立して以下の:メチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-SO2-CH3、-SO2-CF3、-NHSO2-CH3-、-NHSO2-CF3およびシクロプロピルから成る群から選択される。別の実施形態では、sはゼロである。
b)辺fが二重結合である場合、qは2であり、DはC(R7)であり、EはCである)
である。さらなる実施形態では、R7およびR8は、以下の:水素およびC1-4アルキルから成る群から選択される。
である。さらなる実施形態では、R7およびR8は、以下の:水素およびC1-4アルキルから成る群から選択される。
b)辺fが二重結合である場合、qは2であり、DはCであり、EはC(R7)またはNである)
である。さらなる実施形態では、R7、R8およびR9は、以下の:水素およびC1-4アルキルから成る群から選択される。
化合物が式IVを有する別の実施形態では、Ar3はフェニルでありそして4位置で-C(Rf)=C(Rg)-Rfおよび-C≡C-Rfから選択される基で置換され、そしてフェニル基はさらに任意にRbから独立して選択される1〜2個の基で置換される。
化合物が式IIまたはIIIを有する一実施形態では、Ar2はRbから独立して選択される1〜3個の基で置換される。
化合物が式Iを有する一実施形態では、Ar5はRaから独立して選択される1〜3個の基で置換される。
-C1-10アルキル、
-シクロアルキル、
-ヘテロシクリル、
-トリフルオロアルキル、
-ハロゲン、
-ニトロ、
-カルボキシ、
-CO2-C1-10アルキル、
-C1-10アルキレン-CO2-C1-10アルキル、
-C2-10アルケニレン-CO2-C1-10アルキル、
-C1-10アルキレン-CO2H、
-C1-10アルケニレン-CO2H、
-O-C1-10アルキレン-C(O)NH-C1-10アルキル、
-C(O)-C1-10アルキル、
-C(O)NH-C1-10アルキル、
-O-ヘテロシクリル、
-O-C1-10アルキル、
-O-C1-10ハロアルキル、
-O-C1-10ペルハロアルキル、
-O-シクロアルキル、
-O-フェニル、
-ヒドロキシ、
-O-C1-10アルキレン-シクロアルキル、
-O-C1-10アルキレン-フェニル、
-S-ヘテロシクリル、
-S-C1-10アルキル、
-S-C1-10ハロアルキル、
-S-C1-10ペルハロアルキル、
-S-シクロアルキル、
-S-フェニル、
-S-C1-10アルキレン-シクロアルキル、
-S-C1-10アルキレン-フェニル、
-C1-10アルキレン-シクロアルキル、
-C1-10アルキレン-フェニル、
-アミノ、
-NH(C1-10アルキル)、
-N(C1-10アルキル)2、
-N(C1-10アルキル)(C1-10アルキレン-シクロアルキル)、
-NHCO2-C1-10アルキル、
-NH(C1-10アルキレンシクロアルキル)、
-S(O)2-C2-10アルキル、
-SO2-シクロアルキル、
-SO2-C1-10アルキレン-シクロアルキル、
-S(O)-C1-10アルキル、
-S(O)-シクロアルキル、および
-S(O)-C1-10アルキレン-シクロアルキル
(ここで、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキル基はRcから独立して選択される基で1〜4回任意に置換される)
から成る群から独立して選択される1〜3個の基で置換される。
-C1-10アルキル、
-シクロアルキル、
-ヘテロシクリル、
-トリフルオロアルキル、
-ハロゲン、
-ニトロ、
-CO2-C1-10アルキル、
-C1-10アルキレン-CO2-C1-10アルキル、
-C2-10アルケニレン-CO2-C1-10アルキル、
-O-C1-10アルキレン-C(O)NH-C1-10アルキル、
-C(O)-C1-10アルキル、
-C(O)NH-C1-10アルキル、
-O-ヘテロシクリル、
-O-C1-10アルキル、
-O-C1-10ハロアルキル、
-O-C1-10ペルハロアルキル、
-O-シクロアルキル、
-O-フェニル、
-O-C1-10アルキレン-シクロアルキル、
-O-C1-10アルキレン-フェニル、
-S-ヘテロシクリル、
-S-C1-10アルキル、
-S-C1-10ハロアルキル、
-S-C1-10ペルハロアルキル、
-S-シクロアルキル、
-S-フェニル、
-S-C1-10アルキレン-シクロアルキル、
-S-C1-10アルキレン-フェニル、
-C1-10アルキレン-シクロアルキル、
-C1-10アルキレン-フェニル、
-S(O)2-C2-10アルキル、
-SO2-シクロアルキル、
-SO2-C1-10アルキレン-シクロアルキル、
-S(O)-C1-10アルキル、
-S(O)-シクロアルキル、および
-S(O)-C1-10アルキレン-シクロアルキル
から成る群から独立して選択される1〜3個の基で置換される。
モルホリン-4-イル、
ピペリジン-4-イル、
ピペリジン-1-イル、
4-ピペリジニル-オキシ、
3-ピペリジニル-オキシ、
2-オキソ-ピペリジン-1-イル、
3-オキソ-ピペリジン-1-イル、
[1-(C1-10アルキルスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-オキシ、
[1-(C1-10アルキルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イル]-オキシ、
[1-(C1-10アルキルオキシカルボニル)-ピペリジン-3-イル]-オキシ、
ピペラジン-1-イル、
4-(C1-10アルキル)-ピペラジン-1-イル、
2-オキソ-ピペラジン-4-イル、
1-C1-10アルキル-2-オキソ-ピペラジン-4-イル、
1-シクロアルキル-2-オキソ-ピペラジン-4-イル、
4-テトラヒドロピラニルオキシ、
3-テトラヒドロフラニルオキシ、
4-(C1-10アルキルオキシカルボニル)ピペラジン-1-イル、
ピロリジン-1-イル、
3-フェニル-ピロリジン-1-イル、
3-シクロアルキルピロリジン-1-イル、
[1-(C1-10アルコキシカルボニル)-ピロリジン-3-イル]-オキシ、
2-チオフェニルオキシ、
2-チアゾリルオキシ、
(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-オキシ、
(1-メチル-イミダゾール-2-イル)-オキシ、および
(イミダゾール-2-イル)-C1-10アルコキシ
(ここで、アルキル、フェニル、シクロアルキル、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、シクロアルキル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、チアゾール、イミダゾール基は任意に、Rcから独立して選択される基で1〜4回置換される)
からなる群から独立して選択される1〜3個の基で置換される。
L1は直接結合または-CH2-であり、
L2は-CH2-であり、
L4は-CH2-であり、
VはCであり、WはNであり、XはCであり、YはNであり、ZはC-R6であり、そして辺a、cおよびdは単結合であって、辺bおよびeは二重結合であり、そして
Gは、次式:
である。
辺a、cおよびdが単結合であり、そして辺bおよびeが二重結合である場合、VはCであり、WはNであり、XはCであり、YはNであり、ZはC-R6であり、
辺a、bおよびdが単結合であり、そして辺cおよびeが二重結合である場合、VはCであり、WはN-R6であり、XはCであり、YはCであり、ZはNであって、
この場合、R6は水素またはRbであり;
D1はC-R21であり、そしてD2はC-R22であるか、またはD1およびD2はNであり;
D3はC-R23であり、そしてD4はC-R24であるか、またはD3およびD4はNであり;
L1は、-T1-L3-T2-であって、
この場合、L3は、直接結合、-C1-10アルキレン、-C2-10アルケニレンまたは-C2-10アルキニレンであり;
T1およびT2は、独立して、直接結合、-CH2、-O-、-N(R16)-、-C(O)-、-CON(R16)-、-N(R16)C-(O)-、-N(R16)CON(R17)-、-N(R16)C(O)O-、-OC(O)N(R16)-、-N(R16)SO2-、-SO2N(R16)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R16)SO2N(R17)-、-N=N-または-N(R16)-N(R17)-から成る群から選択され;
この場合、R16およびR17は、独立して、以下の:水素、-C1-10アルキル、アリール、-アリーレン-C1-10アルキルまたは-C1-10アルキレン-アリール(ここで、アルキルおよびアリールはRcで任意に置換される)から成る群から選択され;
L2は、以下の:-CH(R18)-CH(R19)-、-N(R18)C(O)-、-N(R18)-、-N(R18)S(O)2-、-C(O)N(R18)-、-S(O)2N(R18)、(トランス)-C(R18)=C(R19)-、(シス)-C(R18)=C(R19)-、-C≡C-、-C(O)-、-O-、-アルキレン-O-、アルキレン-O-、-(CH2)r-、1,1シクロアルキルメチレンまたは直接結合から成る群から選択され;
R1、R2、R3、R4およびR5は、独立して、水素およびRbから成る群から選択され;
R11は、Rbから成る群から選択され;
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26およびR27は、独立して、水素およびRbから成る群から選択され;
Gは、以下の:
b)辺fが二重結合である場合、DはC(R7)であり、Eは、Cであって、
ここで、R7およびR8は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、-SO3H、RfおよびRgから成る群から選択される)あるいは、
b)辺fが二重結合である場合、DはCであり、EはC(R7)であって、
ここで、R7およびR8は、独立して、以下の:ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、-SO3H、RfおよびRgから成る群から選択され、
R9はRdであり;
であり、
Rbは、以下の:
a)-シクロアルキル、
b)-シアノ、
c)-ORd、
d)-NO2、
e)-ハロゲン、
f)-S(O)mRd、
g)-SRd、
h)-S(O)2ORd、
i)-S(O)mNRdRe、
j)-NRdS(O)mRe、
k)-NRdRe、
l)-O(CRfRg)nNRdRe、
m)-C(O)Rd、
n)-CO2Rd、
o)-CO2(CRfRg)nCONRdRe、
p)-OC(O)Rd、
q)-C(O)NRdRe、
r)-NRdC(O)Re、
s)-OC(O)NRdRe、
t)-NRdC(O)ORe、
u)-NRdC(O)NRdRe、
v)-CF3、
w)-OCF3、
x)-C1-10アルキル、
y)-C2-10アルケニル、
z)-C2-10アルキニル、
aa)-C1-10アルキレン-アリール、
bb)-C1-10アルキレン-ヘテロアリール、
cc)-ヘテロアリール、
dd)-C(Rf)=C(Rg)-Rf、または、
ee)-C≡C-Rf
であり(この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキル基はRcから独立して選択される基で1〜4回任意に置換される);
a)-ハロゲン、
b)-アミノ、
c)-カルボキシ、
d)-C1-4アルキル、
e)-O-C1-4アルキル、
f)-シクロアルキル、
g)-O-シクロアルキル、
h)-アリール、
i)-C1-4アルキレン-アリール、
j)-ヒドロキシ、
k)-CF3、
l)-O-アリール、
m)-ヘテロアリール、
n)-ヘテロアリール-C1-10アルキル、
o)ヘテロシクリル、
p)-CO2-C1-10アルキル、または
q)-CO2-C1-10アルキル-アリール
であり;
RdおよびReは、独立して、水素、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、シクロアルキル、-C1-10アルキレン-シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルから選択され(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル基はRcから独立して選択される1〜4個の置換基で任意に置換される);あるいはRdおよびReは、それらが結合される原子と一緒になって、酸素、イオウおよび窒素から独立して選択される0〜2個の付加的異種原子を含有する5〜7員の複素環式環を形成し、そしてRcで1または2回任意に置換され、そして複素環式環中の1または2個の炭素原子が酸化され得る);
mは、1〜2の整数であり、
nは、1〜10の整数であり、
qは、1〜2の整数であり、
rは、1〜5の整数であり、そして
sは、0〜3の整数である)
を有する式IIaの化合物を提供する。
式(IIc)の化合物の別の実施形態では、R1、R2、R3、R4およびR5は、独立して、以下の:
a)-水素;
b)-フルオロ;
c)-クロロ;
d)トリフルオロメチル;
e)トリフルオロメトキシ;
f)-SO2-C1-6アルキル;
g)-シアノ;
h)-ニトロ;および
i)-フェニル
からなる群から選択される。
式(IIc)の化合物の別の実施形態では、sは1〜3の整数であり、そしてR11は独立して以下の:メチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-SO2-CH3、-SO2-CF3、-NHSO2-CH3-、-NHSO2-CF3およびシクロプロピルから成る群から選択される。別の実施形態では、sはゼロである。
-C1-10アルキル、
-シクロアルキル、
-ヘテロシクリル、
-トリフルオロアルキル、
-ハロゲン、
-ニトロ、
-カルボキシ、
-CO2-C1-10アルキル、
-C1-10アルキレン-CO2-C1-10アルキル、
-C2-10アルケニレン-CO2-C1-10アルキル、
-C1-10アルキレン-CO2H、
-C1-10アルケニレン-CO2H、
-O-C1-10アルキレン-C(O)NH-C1-10アルキル、
-C(O)-C1-10アルキル、
-C(O)NH-C1-10アルキル、
-O-ヘテロシクリル、
-O-C1-10アルキル、
-O-C1-10ハロアルキル、
-O-C1-10ペルハロアルキル、
-O-シクロアルキル、
-O-フェニル、
-ヒドロキシ、
-O-C1-10アルキレン-シクロアルキル、
-O-C1-10アルキレン-フェニル、
-S-ヘテロシクリル、
-S-C1-10アルキル、
-S-C1-10ハロアルキル、
-S-C1-10ペルハロアルキル、
-S-シクロアルキル、
-S-フェニル、
-S-C1-10アルキレン-シクロアルキル、
-S-C1-10アルキレン-フェニル、
-C1-10アルキレン-シクロアルキル、
-C1-10アルキレン-フェニル、
-アミノ、
-NH(C1-10アルキル)、
-N(C1-10アルキル)2、
-N(C1-10アルキル)(C1-10アルキレン-シクロアルキル)、
-NHCO2-C1-10アルキル、
-NH(C1-10アルキレンシクロアルキル)、
-S(O)2-C2-10アルキル、
-SO2-シクロアルキル、
-SO2-C1-10アルキレン-シクロアルキル、
-S(O)-C1-10アルキル、
-S(O)-シクロアルキル、および
-S(O)-C1-10アルキレン-シクロアルキル
(ここで、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキル基はRcから独立して選択される基で1〜4回任意に置換される)
から成る群から選択される。
-C1-10アルキル、
-シクロアルキル、
-ヘテロシクリル、
-トリフルオロアルキル、
-ハロゲン、
-ニトロ、
-CO2-C1-10アルキル、
-C1-10アルキレン-CO2-C1-10アルキル、
-C2-10アルケニレン-CO2-C1-10アルキル、
-O-C1-10アルキレン-C(O)NH-C1-10アルキル、
-C(O)-C1-10アルキル、
-C(O)NH-C1-10アルキル、
-O-ヘテロシクリル、
-O-C1-10アルキル、
-O-C1-10ハロアルキル、
-O-C1-10ペルハロアルキル、
-O-シクロアルキル、
-O-フェニル、
-O-C1-10アルキレン-シクロアルキル、
-O-C1-10アルキレン-フェニル、
-S-ヘテロシクリル、
-S-C1-10アルキル、
-S-C1-10ハロアルキル、
-S-C1-10ペルハロアルキル、
-S-シクロアルキル、
-S-フェニル、
-S-C1-10アルキレン-シクロアルキル、
-S-C1-10アルキレン-フェニル、
-C1-10アルキレン-シクロアルキル、
-C1-10アルキレン-フェニル、
-NH(C1-10アルキル)、
-N(C1-10アルキル)2、
-N(C1-10アルキル)(C1-10アルキレン-シクロアルキル)、
-NHCO2-C1-10アルキル、
-NH(C1-10アルキレンシクロアルキル)、
-S(O)2-C2-10アルキル、
-SO2-シクロアルキル、
-SO2-C1-10アルキレン-シクロアルキル、
-S(O)-C1-10アルキル、
-S(O)-シクロアルキル、および
-S(O)-C1-10アルキレン-シクロアルキル
から成る群から選択される。
-C1-10アルキル、
-シクロアルキル、
-トリフルオロアルキル、
-ハロゲン、
-CO2-C1-10アルキル、
-C1-10アルキレン-CO2-C1-10アルキル、
-C2-10アルケニレン-CO2-C1-10アルキル、
-O-C1-10アルキレン-C(O)NH-C1-10アルキル、
-C(O)-C1-10アルキル、
-O-C1-10アルキル、
-O-C1-10ハロアルキル、
-O-C1-10ペルハロアルキル、
-O-シクロアルキル、
-O-フェニル、
-O-C1-10アルキレン-シクロアルキル、
-O-C1-10アルキレン-フェニル、
-S-C1-10アルキル、
-S-C1-10ハロアルキル、
-S-C1-10ペルハロアルキル、
-S-シクロアルキル、
-S-フェニル、
-S-C1-10アルキレン-シクロアルキル、
-S-C1-10アルキレン-フェニル、
-C1-10アルキレン-シクロアルキル、
-C1-10アルキレン-フェニル、
-S(O)2-C2-10アルキル、
-SO2-シクロアルキル、
-SO2-C1-10アルキレン-シクロアルキル、
-S(O)-C1-10アルキル、
-S(O)-シクロアルキル、および
-S(O)-C1-10アルキレン-シクロアルキル
から成る群から選択される。
モルホリン-4-イル、
ピペリジン-4-イル、
ピペリジン-1-イル、
4-ピペリジニル-オキシ、
3-ピペリジニル-オキシ、
2-オキソ-ピペリジン-1-イル、
3-オキソ-ピペリジン-1-イル、
[1-(C1-10アルキルスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-オキシ、
[1-(C1-10アルキルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イル]-オキシ、
[1-(C1-10アルキルオキシカルボニル)-ピペリジン-3-イル]-オキシ、
ピペラジン-1-イル、
4-(C1-10アルキル)-ピペラジン-1-イル、
2-オキソ-ピペラジン-4-イル、
1-C1-10アルキル-2-オキソ-ピペラジン-4-イル、
1-シクロアルキル-2-オキソ-ピペラジン-4-イル、
4-テトラヒドロピラニルオキシ、
3-テトラヒドロフラニルオキシ、
4-(C1-10アルキルオキシカルボニル)ピペラジン-1-イル、
ピロリジン-1-イル、
3-フェニル-ピロリジン-1-イル、
3-シクロアルキルピロリジン-1-イル、
[1-(C1-10アルコキシカルボニル)-ピロリジン-3-イル]-オキシ、
2-チオフェニルオキシ、
2-チアゾリルオキシ、
(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-オキシ、
(1-メチル-イミダゾール-2-イル)-オキシ、および
(イミダゾール-2-イル)-C1-10アルコキシ
(ここで、アルキル、フェニル、シクロアルキル、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、シクロアルキル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、チアゾール、イミダゾール基は任意に、Rcから独立して選択される基で置換される)
からなる群から選択される。
式(IIc)の化合物の別の実施形態では、D1はC-R21であり、D2はC-R22であり、R21およびR22は水素であり、D3はC-R23であり、そしてD4はC-R24である。別の実施形態では、D1はC-R21であり、D2はC-R22であり、R21およびR22は水素であり、そしてD3およびD4はNである。
b)辺fが二重結合である場合、qは2であり、Dは、C(R7)であり、Eは、Cである。さらなる実施形態では、R7およびR8は、以下の:水素およびC1-4アルキルから成る群から選択される。
である。さらなる実施形態では、R7およびR8は、以下の:水素およびC1-4アルキルから成る群から選択される。
b)辺fが二重結合である場合、qは2であり、DはCであり、EはC(R7)またはNである。さらなる実施形態では、R7およびR8は、以下の:水素およびC1-4アルキルから成る群から選択される。
さらにまた本発明の範囲内に含まれるのは、上記の式(I〜IV)により表わされる化合物の個々のエナンチオマー、ならびにその任意の全部または一部ラセミ混合物である。本発明は、1つまたは複数の立体中心が転化されるそのジアステレオマーとの混合物として上記の式により表わされる化合物の個々のエナンチオマーも網羅する。別記しない限り、本明細書中に示される構造はまた、1つまたは複数の同位体富化原子の存在下でのみ異なる化合物を含むよう意図される。例えば、重水素または三重水素による水素原子の置換、あるいは13Cまたは14C富化炭素による一炭素原子の置換を除いた本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
潜在的に有用な生物学的活性を有する本発明の式(I〜IV)の化合物の例は、表1中に以下の名称で列挙される。PTP-1Bを阻害する式(I〜IV)の化合物の能力は、PTP-1B活性の阻害を測定する標準一次/二次検定試験手法を用いて、表1に列挙された式(I〜IV)の代表的化合物で確立された。表1注の化合物は、10マイクロモル(μM:10-6 M)未満のIC50でPTP-1Bを阻害し得る。
別の態様では、本発明は、式(I〜IV)の化合物、ならびに製薬上許容可能な担体、賦形剤、希釈剤またはその混合物を含む製剤組成物を包含する。
本明細書中で用いる場合、「アルキル」という用語は、1〜10個の炭素原子を有し、任意に置換されて、多重置換度が許される直鎖または分枝鎖炭化水素を指す。本明細書中で用いられるような「アルキル」の例としては、メチル、n-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソブチルおよびイソプロピル等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で用いる場合、「アルケニル」という用語は、2〜10個の炭素原子、ならびに少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有し、任意に置換されて、多重置換度が許される炭化水素ラジカルを指す。本明細書中で用いられるような「アルケニル」の例としては、3,3-ジメチル-ブト-1-エニル、4-へクス-1-エニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で用いる場合、「複素環式」という用語または「ヘテロシクリル」という用語は、任意に1つまたは複数の不飽和度を保有し、S、SO、SO2、OまたはNから選択される1つまたは複数の異種原子置換を含有し、任意に置換されて、多重置換度が許される非芳香族3〜12員複素環式環を指す。このような環は、1つまたは複数の別の「複素環式」環(単数または複数)またはシクロアルキル環(単数または複数)と任意に縮合され得る。「ヘテロシクリル」の例としては、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で用いる場合、「アルコキシ」という用語は、基RaO-(式中、Raはアルキルである)を指す。
本明細書中で用いる場合、「アルキニルオキシ」という用語は、基RaO-(式中、Raはアルキニルである)を指す。
本明細書中で用いる場合、「アルキルスルファニル」という用語は、基RaS-(式中、Raはアルキルである)を指す。
本明細書中で用いる場合、「アルケニルスルファニル」という用語は、基RaS-(式中、Raはアルケニルである)を指す。
本明細書中で用いる場合、「アルキニルスルファニル」という用語は、基RaS-(式中、Raはアルキニルである)を指す。
本明細書中で用いる場合、「アルキルスルフィニル」という用語は、基RaS(O)-(式中、Raはアルキルである)を指す。
本明細書中で用いる場合、「アルケニルスルフィニル」という用語は、基RaS(O)-(式中、Raはアルケニルである)を指す。
本明細書中で用いる場合、「アルキニルスルフィニル」という用語は、基RaS(O)-(式中、Raはアルキニルである)を指す。
本明細書中で用いる場合、「アルキルスルホニル」という用語は、基RaSO2-(式中、Raはアルキルである)を指す。
本明細書中で用いる場合、「アルキニルスルホニル」という用語は、基RaSO2-(式中、Raはアルキニルである)を指す。
本明細書中で用いる場合、「アシル」という用語は、基RaC(O)-(式中、Raはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクリルである)を指す。
本明細書中で用いる場合、「アロイル」という用語は、基RaC(O)-(式中、Raはアリールである)を指す。
本明細書中で用いる場合、「ヘテロアロイル」という用語は、基RaC(O)-(式中、Raはヘテロアリールである)を指す。
本明細書中で用いる場合、「アルコキシカルボニル」という用語は、基RaOC(O)-(式中、Raはアルキルである)を指す。
本明細書中で用いる場合、「アシルオキシ」という用語は、基RaC(O)O-(式中、Raはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクリルである)を指す。
本明細書中で用いる場合、「アロイルオキシ」という用語は、基RaC(O)O-(式中、Raはアリールである)を指す。
本明細書中で用いる場合、「ヘテロアロイルオキシ」という用語は、基RaC(O)O-(式中、Raはヘテロアリールである)を指す。
本明細書中で用いる場合、「任意に」という用語は、後述の事象(単数または複数)が起こり得るし、あるいは起こり得ない、ということを意味し、そして起こる事象(単数または複数)および起きない事象の両方を包含する。
本明細書中で用いる場合、「含有する」または「含有している」という用語は、O、S、SO、SO2、NまたはN-アルキル、例えば-CH2-O-CH2-、-CH2-SO2-CH2-、-CH2-NH-CH3等のいずれかのうちの1つまたは複数による上記のアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル置換基に沿った任意の位置での一列置換を指す。
「アルキル」または「アリール」という用語またはそれらの接頭辞語根のいずれかが置換基の名称中に現れる場合(例えばアリールアルコキシアリールオキシ)はいつも、それらは「アルキル」および「アリール」に関して上記されたようなその制約を包含すると理解される。炭素原子の指示数(例えばC1-10)は、独立して、アルキル、アルケニルまたはアルキニルあるいは環状アルキル部分中の炭素数を指すか、あるいは「アルキル」という用語がその接頭辞語根として現れるより大きな置換基のアルキル部分を指す。
本明細書中で用いる場合、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、ヨウ素、臭素、塩素およびフッ素を含む。
本明細書中で用いる場合、「メルカプト」という用語は、置換基-SHを指す。
本明細書中で用いる場合、「カルボキシ」という用語は、置換基-COOHを指す。
本明細書中で用いる場合、「シアノ」という用語は、置換基-CNを指す。
本明細書中で用いる場合、「アミノスルホニル」という用語は、置換基-SO2NH2を指す。
本明細書中で用いる場合、「カルバモイル」という用語は、置換基-C(O)NH2を指す。
本明細書中で用いる場合、「スルファニル」という用語は、置換基-S-を指す。
本明細書中で用いる場合、「スルフィニル」という用語は、置換基-S(O)-を指す。
本明細書中で用いる場合、「スルホニル」という用語は、置換基-S(O)2-を指す。
本明細書中で用いる場合、「ハロアルキル」という用語は、少なくとも1つのハロゲン原子で置換され、そして任意に残りの位置でハロゲン原子で置換される1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素を指す。ハロアルキル基は、1つまたは複数の型のハロゲン原子で置換され得る。本明細書中で用いられるような「ハロアルキル」の例としては、トリフルオロメチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基等が挙げられるが、これらに限定されない。
化合物は、容易に入手可能な出発物質および試薬を用いて、以下の反応スキーム(ここで、変数は上記と同様であるかまたは限定される)に従って調製され得る。これらの反応において、それ自体、当業者に既知であるが、さらに詳細に記述されない変異体を使用することも可能である。
本明細書中で用いる場合、「医薬として許容される(製薬上許容可能な)担体」、「医薬として許容される(製薬上許容可能な)希釈剤」および「医薬として許容される(製薬上許容可能な)賦形剤」という用語は、担体、希釈剤または賦形剤が、処方物の他の成分と相溶性でなければならないが、しかしそのレシピエントに有害でない、ということを意味する。
さらに、本発明は、製薬上許容可能な担体、ならびにI型糖尿病を治療するのに十分な治療的有効量の本発明の式(I〜IV)の化合物を含む製剤組成物を提供する。
さらに本発明は、製薬上許容可能な担体、ならびにII型糖尿病を治療するのに十分な治療的有効量の本発明の式(I〜IV)の化合物を含む製剤組成物を提供する。
さらに本発明は、製薬上許容可能な担体、ならびに免疫機能不全を治療するのに十分な治療的有効量の本発明の式(I〜IV)の化合物を含む製剤組成物を提供する。
さらに本発明は、製薬上許容可能な担体、ならびに肥満症を治療するのに十分な治療的有効量の本発明の式(I〜IV)の化合物を含む製剤組成物を提供する。
さらに本発明は、製薬上許容可能な担体、ならびに感染性疾患を治療するのに十分な治療的有効量の本発明の式(I〜IV)の化合物を含む製剤組成物を提供する。
さらに本発明は、製薬上許容可能な担体、ならびに成長ホルモンの産生に影響を及ぼす成長因子またはサイトカインの合成調整に少なくとも一部は関与する疾患を治療するのに十分な治療的有効量の本発明の式(I〜IV)の化合物を含む製剤組成物を提供する。
さらに本発明は、製薬上許容可能な担体、ならびにアルツハイマー病を治療するのに十分な治療的有効量の本発明の式(I〜IV)の化合物を含む製剤組成物を提供する。
本発明の化合物を含有する製剤組成物は、経口使用に適した形態、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳濁液、硬質または軟質カプセル、あるいはシロップまたはエリキシルであり得る。経口使用のために意図される組成物は、任意の既知の方法に従って調製され、そしてこのような組成物は、製薬的に洗練された且つ美味な調製物を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤から成る群から選択される1つまたは複数の作用物質を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適している非毒性製薬上許容可能な賦形剤と混合して、活性成分を含有し得る。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム;造粒および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸;結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム;ならびに滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は被覆されないこともあるし、あるいはそれらは、既知の技法により被覆されて、消化管中での崩壊および吸収を遅延し、それにより長期間に亘って持続性作用を提供し得る。例えば時間遅延材料、例えばグリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートが用いられ得る。それらはさらにまた、制御放出のための浸透性治療用錠剤を形成するために当該技法によって被覆され得る。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して、活性化合物を含有し得る。このような賦形剤は、沈殿防止剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムである;分散または湿潤剤は、例えば、天然ホスファチド、例えばレシチン、あるいは酸化アルキレンと脂肪酸との縮合産物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、または酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物、例えばヘプタデカエチル-エネオキシセタノール、または酸化エチレンと脂肪酸由来部分エステルおよびヘキシトールとの縮合産物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、または酸化エチレンと脂肪酸および無水ヘキシトール由来ポリエチレンソルビタンエステルとの縮合産物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートである。水性懸濁液は、1つまたは複数の着色剤、1つまたは複数の風味剤、ならびに1つまたは複数の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンも含有し得る。
本発明の製剤組成物は、水中油型エマルションの形態でもあり得る。油性相は、植物油、例えばオリーブ油または落花生油、あるいは鉱油、例えば液体パラフィン、あるいはその混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えばアラビアゴムまたはトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えば大豆レシチン、ならびに脂肪酸および無水ヘキシトール由来のエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、ならびに上記部分エステルと酸化エチレンとの縮合産物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。エマルションは、甘味剤および風味剤も含有し得る。
局所使用に関しては、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、懸濁溶液などが意図される。この適用のために、局所適用は、マウスウォッシュおよびうがい液を包含する。
本発明のプロドラッグも、本発明により提供される。塩基性または酸性基が構造中に存在する本発明の化合物の製薬上許容可能な塩も、本発明の範囲内に含まれる。「製薬上許容可能な塩」という用語は、遊離塩基を適切な有機または無機酸と反応させることにより、あるいは酸を適切な有機または無機塩基と反応させることにより一般的に調製される本発明の化合物の非毒性塩を指す。代表的塩としては、以下の塩が挙げられる:酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、硫酸水素塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カムシレート、炭酸塩、塩化物、クラブラネート、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチルブロミド、メチルニトレート、メチルスルフェート、マレイン酸一カリウム、ムケート、ナプシレート、硝酸塩、N-メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモエート(エンボネート)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、スバセート、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド、トリメチルアンモニウムおよび吉草酸塩。酸性置換基、例えば-COOHが存在する場合、剤形として使用するためのアンモニウム、モルホリニウム、ナトリウム、カリウム、バリウム、カルシウム塩等が生成され得る。塩基性基、例えばアミノ、または塩基性ヘテロアリールラジカル、例えばピリジルが存在する場合、酸性塩、例えば塩酸塩、臭化水素塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ピクリン酸塩等が生成され、そしてJournal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977) p. 1-19に列挙された製薬上許容可能な塩に関連した酸を包含する。
製薬上許容可能である他の塩は、本発明の化合物の調製において有用であり、そしてこれらは本発明のさらなる態様を形成する。
したがってさらなる実施形態では、本発明の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ、ならびに1つまたは複数の製薬上許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含む製剤組成物が提供される。
本発明の化合物は、1つまたは複数の他のPTPアーゼより優先してあるPTPアーゼの阻害剤として選択的に作用し、したがって他の者より優先して、1つまたは複数のPTPアーゼ媒介性疾患の治療における利点を保有し得る。
1. アルキル化剤: シクロホスファミド、ニトロソ尿素、カルボプラチン、シスプラチン、プロカルバジン
2. 抗生物質: ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン
3. 抗代謝物質: メトトレキセート、シタラビン、フルオロウラシル
4. 植物アルカロイド: ビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、パクリタキセル
5. ホルモン: タモキシフェン、酢酸オクトレオチド、フィナステリド、フルタミド
6. 生体応答修飾因子: インターフェロン、インターロイキン
1. 鎮痛剤: アスピリン
2. NSAID(非ステロイド系抗炎症薬): イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク
3. DMARD(疾患修飾性抗リウマチ薬): メトトレキセート、金製剤、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン
4. 生体応答修飾因子、DMARD: エタネルセプト、インフリキシマブ、糖質コルチコイド
1. スルホニル尿素: トルブタミド、トラザミド、グリブリド、グリピジド
2. ビグアニド: メトフォルミン
3. 多種雑多な経口薬: 小腸からのグルコースの吸収を低減するよう意図される作用物質(例えばアカルボース)、PPARアゴニスト、例えばトログリタゾン、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン)、DPP-IV阻害剤、グルコキナーゼ活性剤
4. インスリン、インスリン模倣物質、インスリン分泌促進薬(例えばグリベンクラミド、グリピジド)、インスリン増感剤
5. GLP-1、GLP-1模倣物質
1. コリンエステラーゼ阻害剤: タクリン、ドネペジル
2. 抗精神病薬: ハロペリドール、チオリダジン
3. 抗うつ薬: デシプラミン、フルオキセチン、トラゾドン、パロキセチン
4. 抗痙攣薬: カルバマゼピン、バルプロ酸
1. HMG CoAレダクターゼ阻害剤: メビノリン
2. 胆汁酸遮蔽剤、例えばコレスチラミン
3. フィブレート
1)長期高血糖症の合併症を治療するよう意図される作用物質;
2)抗異脂肪血症剤、例えばHMG-CoAレダクターゼ阻害剤(スタチン、例えばプラバスタチン);PPARaアゴニスト(フィブレート、例えばゲムフィブロジル);コレステロール吸収阻害剤(植物スタノール、合成阻害剤);胆汁酸吸収阻害剤(IBATi)、ならびにニコチン酸および類似体(ナイアシンおよび徐放性処方物);
3)抗高血圧剤、例えば3遮断薬(例えばアテノロール、インデラル);ACE阻害剤(例えばリシノプリル);カルシウムアンタゴニスト(例えばニフェジピン);アンギオテンシン受容体アンタゴニスト(例えばカンデサルタン)、アンタゴニストおよび利尿薬(例えばフロセミド、ベンズチアジド);
4)血流遮断調節剤、例えば抗血栓薬、繊維素溶解の活性剤および抗血小板薬;トロンビンアンタゴニスト;因子Xa阻害剤;因子VIIa阻害剤;抗血小板薬(例えばアスピリン、クロピドグレル);抗凝固薬(ヘパリンおよび低分子量類似体、ヒルジン)およびワルファリン;ならびに
5)抗炎症薬、例えば非ステロイド系抗炎症薬(例えばアスピリン)、およびステロイド系抗炎症薬(例えばコルチゾン)。
1. NPY受容体アンタゴニスト、
2. メラノサイト凝集ホルモン(MCH)アンタゴニスト、
3. GHSRアンタゴニスト、
4. CRHアンタゴニスト、
5. β3アドレナリン作動性アゴニスト
6. リパーゼ阻害剤(オルリスタット)、
7. セロトニン(およびドーパミン)再取込み阻害剤(シブトラミン、トピラメートまたはアキソキン)、
8. 甲状腺ホルモン受容体β薬、および/または
9. 食欲抑制剤(デキサムフェタミン、アンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマジンドール)、
10. CB1アンタゴニスト(リモナバント)。
本発明の化合物と組合せて用いられ得るリパーゼ阻害剤の例としては、オルリスタットまたはATL-962(Alizyme)が挙げられる。
本発明の化合物と組合せて用いられ得るセロトニン(およびドーパミン)再取込み阻害剤としては、シブトラミン、トピラメート(Johnson & Johnson)またはアキソキン(Regeneron)が挙げられる。
本発明の化合物と組合せて用いられ得る甲状腺ホルモン受容体β化合物の例としては、甲状腺ホルモン受容体リガンド、例えばWO 97/21993(U. Cal SF)、WO 99/00353(KaroBio)およびGB 98/284425(KaroBio)に開示されたものが挙げられる。
本発明の化合物と組合せて用いられ得る食欲抑制剤としては、デキサムフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマジンドールが挙げられる。
本発明の化合物と組合せて用いられ得るCB1アンタゴニストの一例としては、リモナバントが挙げられる。
概して、式(I〜IV)の化合物は、約0.003〜500 mg/治療されている被験者の体重1 kgの投与量レベルで投与され得る。一実施形態では、式(I〜IV)の化合物は、約0.003〜200 mg/体重1 kg/日の投与量範囲で投与され得る。一実施形態では、式(I〜IV)の化合物は、約0.1〜100 mg/体重1 kg/日の投与量範囲で投与され得る。単一投与量を生じるために担体材料と組合せられ得る活性成分の量は、治療されている宿主ならびに投与の特定方式によって変わり得る。例えばヒトへの経口投与のために意図される処方物は、1 mg〜2 グラムの式(I〜IV)の化合物を、総組成物の約5%から95%まで変わり得る適切な且つ便利な量の担体材料とともに含有し得る。投与量単位形態は一般に、約5 mg〜約500 mgの活性成分を含有し得る。この投与量は、治療されている被験者の特定の臨床状態に基づいて、臨床医により個別化され得る。したがって、任意の特定患者に関する特定投与量レベルは、種々の因子、例えば用いられる特定の化合物、年齢、体重、全身的健康、性別、食餌、投与時間、投与経路、排出率、薬剤組合せならびに治療を受けている特定疾患の重症度によっている、と理解される。
本発明の方法に用いられる一般手順を、以下に記載する。
一般的実験手順
2487二重波長検出器およびYMC Combiscreen ODE-A 50×4.6 MMカラムを用いるLeap Technologies HTS PALオートサンプラーを装備したWaters 600制御装置上での勾配溶離を用いて、LC-MSデータを得た。25%B(97.5%アセトニトリル、2.5%水、0.05%TFA)および75%A(97.5%水、2.5%アセトニトリル、0.05%TFA)から100%Bまで、3分勾配を実行した。用いた質量分光計は、Micromass ZMD計器であった。別記しない限り、データはすべて、ポジティブ・モードで得た。1H NMRデータは、Varian 400 MHz分光計で得た。
無水DMF中(0.1〜0.5 M)のカルボン酸(1当量)および芳香族アシルブロミド(2当量)の混合物に、DIEA(3当量)を付加した。反応混合物を、室温で窒素下で6〜8時間撹拌した。その後、それを水中に注ぎ入れ、10%クエン酸で酸性にして、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、薄褐色残渣をEtOAc-ヘキサンから再結晶化して、乾燥して、次のステップに直接用いた。
無水DMF中(0.1〜0.5 M)のイミダゾール化合物(1当量)の溶液に、適切な活性化フッ化アリールまたは臭化アリール(1.5当量)を、その後、Cs2CO3(3当量)を付加した。次に反応混合物を、窒素下で2時間、120℃で加熱した。完了時に、反応混合物を水/EtOAcで希釈し、層を分離した。水性層をEtOAcで再抽出し、有機層を併合して、水およびブラインで洗浄した。次に有機相をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、アリールイミダゾール誘導体を得た。
HOAc中(0.1〜0.5 M)のアリールニトロ化合物(1当量)の懸濁液に、鉄粉末(-325メッシュ、8当量)を付加し、次に混合物を窒素下で5〜10分間、80℃で加熱した。次に反応混合物を水/EtOAcで希釈し、残った鉄粉末を濾過し、EtOAcで洗浄した。併合有機層を水、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。次に有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、アニリン誘導体を得た。
エタノール中(0.1〜0.5 M)の脱保護化スルファミド化合物の懸濁液に、5.0当量のNaOHを水中の2 M溶液として付加した。混合物を、室温で5〜7分間撹拌し、次に2%クエン酸/EtOAcで希釈し、そして層を分離した。有機層を、水およびブラインで洗浄した。次に有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド誘導体を得た。
HOAc中(0.1〜0.5 M)のアリールニトロ化合物(1当量)の懸濁液に、鉄粉末(-325メッシュ、8当量)を付加し、次に混合物を窒素下で5〜10分間、80℃で加熱した。次に反応混合物を水/EtOAcで希釈し、残った鉄粉末を濾過し、EtOAcで洗浄した。併合有機層を水、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。次に有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、アニリン誘導体を得た。
方法I) 無水DMF中(0.1〜0.5 M)のアニリン化合物(1当量)の懸濁液に、室温で、1.2当量のα-ブロモエステルを、その後、2.5当量のDIEAを付加した。次に反応混合物を、室温で窒素下で18時間、撹拌した。次に反応混合物を水/EtOAcで希釈し、層を分離した。水性層をEtOAcで再抽出し、有機層を併合して、水およびブラインで洗浄した。次に有機相をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、α-アニリノ-エステル誘導体を得た。
無水1,2-ジクロロエタン中(0.1〜0.5 M)のクロロスルホニルイソシアネート(1.5当量)の溶液に、0℃で、1.5当量のtert‐ブタノールを無水1,2-ジクロロエタン(0.5 M)中の溶液として付加した。撹拌しながら混合物を室温に温めて、次に再び0℃に冷却した。1,2-ジクロロエタン(0.3〜0.5 M)中の一般手順Eからのアニリン-エステル(1.0当量)および2.5当量のDIEAの懸濁液を0℃に冷却し、クロロスルホニルイソシアネート-tert‐ブタノール混合物を撹拌しながら滴下した。混合物を室温で1時間撹拌し、次に水/CH2Cl2で希釈して、層を分離した。有機層を併合し、水およびブラインで洗浄した。次に有機相をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、アニリンN-Boc-スルファミド誘導体を得た。
エタノール中(0.1〜0.5 M)の脱保護化スルファミド化合物の懸濁液に、5.0当量のNaOHを水中の2 M溶液として付加した。混合物を、室温で5〜7分間撹拌し、次に2%クエン酸/EtOAcで希釈し、そして層を分離した。有機層を、水およびブラインで洗浄した。次に有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド誘導体を得た。
トルエンおよびエタノールの2:1混合物中(0.1〜0.5 M)のブロモ化合物(1当量)の溶液に、適切なボロン酸(2当量)および触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.1当量)を、その後、水中の2 M炭酸ナトリウム溶液(30当量)を付加した。反応混合物を、窒素下で6時間、90℃で撹拌した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を真空除去後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。
無水DMF中(0.1〜0.5 M)のヒドロキシフェニルボロン酸(1当量)の溶液に、臭化アルキルまたはメシレート(2当量)を、その後、新たに粉砕したK2CO3(4当量)を付加し、反応混合物を窒素下で6時間、100℃で加熱した。次に混合物を水/EtOAcで希釈し、層を分離した。水性層をさらにEtOAcで抽出し、そして有機層を併合して、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
無水DMF中(0.1〜0.5 M)のメルカプトフェニルボロン酸(1当量)の溶液に、臭化アルキル(2当量)を、その後、DIEA(4当量)を付加し、反応混合物を窒素下で室温で一晩撹拌した。次に混合物を水/EtOAcで希釈し、層を分離した。水性層をさらにEtOAcで抽出し、そして有機層を併合して、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
無水DMF中(0.1〜0.5 M)のアミノフェニルボロン酸(1当量)の溶液に、臭化アルキル/アリールを、その後、新たに粉砕したK2CO3(4当量)を付加し、反応混合物を窒素下で室温で16時間撹拌した。次に混合物を水/EtOAcで希釈し、層を分離した。水性層をさらにEtOAcで抽出し、そして有機層を併合して、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
無水DMF中(0.1〜0.5 M)のフェノール、アニリンまたはチオール(1当量)の溶液に、ハロゲン化アルキル(2当量)を、その後、新たに粉砕したCs2CO3(4当量)を付加した。反応混合物を窒素下で2時間、100℃で加熱した。次に混合物を水/EtOAcで希釈し、層を分離した。水性層をさらにEtOAcで抽出し、そして有機層を併合して、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
無水DMF中(0.1〜0.5 M)のフェノール、アルコール、アニリンまたはイミダゾール(1当量)の溶液に、水素化ナトリウム(2当量)を付加した。反応混合物を室温で20分間撹拌し、DMF中のハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ヘテロアリール(1〜3当量)を付加した。3時間撹拌を継続した後、混合物を水/EtOAcで希釈し、10%水性クエン酸で中和した。有機層をブラインで洗浄して、Na2SO4上で乾燥し、真空蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
無水DMF中(0.1〜0.5 M)の3-アミノアセトアニリド(1当量)および芳香族アシルブロミド(2当量)の混合物に、NaHCO3(5当量)を付加した。反応混合物を、室温で窒素下で3時間撹拌した。完了時に、反応混合物を水/EtOAcで希釈し、層を分離した。水性相をEtOAcで抽出し、有機層を併合して、水およびブラインで洗浄した。次に有機溶液をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、残渣を乾燥し、次のステップに直接用いた。
上記で得られた中間体を、4 MHCl/ジオキサンおよび水の6:1 v/v混合物中(0.1〜0.5 M)に溶解し、70℃で3時間加熱した。次に混合物を水中に注ぎ入れ、飽和重炭酸ナトリウムで中和して、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を真空除去後、残渣を乾燥し、そしてさらに精製せずに用いた。
上記で得られたアニリン誘導体を乾燥DMF中(0.1〜0.5 M)に溶解し、5当量のNaHCO3を付加した。氷上で窒素下で撹拌しながら、ベンゼン中のp-ブロモフェニルアセチルクロリド(1.1当量)の溶液を滴下した。次に混合物を1時間撹拌し、室温に温めた。反応混合物を水/EtOAcで希釈し、層を分離した。水性層をEtOAcで抽出し、有機層を併合して、水およびブラインで洗浄した。次に有機溶液をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、残渣を乾燥し、次のステップに直接用いた。
上記で得られた第三級アニリドを氷酢酸中(0.1〜0.5 M)に溶解し、酢酸アンモニウム(10当量)を付加した。次に混合物を、窒素下で8時間、110℃で加熱した。完了時に、混合物を水中に注ぎ入れ、飽和重炭酸ナトリウムで中和して、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を真空除去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の1-(3-アセトアミド)フェニルイミダゾール誘導体を得た。
エステル(1当量)を、MeOH:THF:H2Oの混合物(1:1:1;0.1〜0.2 M)中に懸濁し、混合物を100℃で0.5時間撹拌した。溶液を10%クエン酸溶液で酸性にして、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を併合し、ブラインで洗浄して、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を真空除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の酸を得た。
メタノール中(0.1〜0.5 M)の1当量の所望の置換フェニル化合物懸濁液に、触媒量の酸化白金(IV)(湿重量)を付加した。脱気し、窒素を導入し、そして再び脱気後、水素を導入した(〜50 psi)。反応混合物を室温で3〜4日間撹拌した(水素を再投入して、40〜50 spi圧を保持した)。次に反応混合物をセライトを通して濾過し、セライトケークを酢酸エチルで3回洗浄し、濾液を併合した。次に溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。
無水NMP中(0.1〜0.5 M)の酸素または窒素含有求核性試薬(1当量)の溶液に、適切な臭化またはヨウ化アリール(1.5当量)を、その後、CuCl(0.2当量)、2,2,6,6-テトラメチル-3,5-ヘプタンジオン(0.2当量)およびCs2CO3(3当量)を付加した。次に反応混合物を、120℃で窒素下で6〜8時間加熱した。完了時に、反応混合物を水/EtOAcで希釈し、層を分離した。水性層をEtOAcで再抽出し、有機層を併合して、水およびブラインで洗浄した。次に有機相をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(ジアリールエーテルまたは置換アニリン誘導体)を得た。
1:1DCM/HOAc中(0.1〜0.5 M)のチオエーテル化合物(1当量)の溶液に、過酢酸(酢酸中の32 重量%溶液、10当量)を0℃で付加し、溶液を同一温度で1時間半撹拌した。完了時に、反応混合物を水/EtOAcで希釈した。併合有機層を水、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。次に有機相をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサンで数回粉砕して、所望のスルホン誘導体を得た。
メタノール中(0.1〜0.5 M)のチオエーテル化合物(1当量)の溶液または懸濁液に、過酢酸(水中の50%溶液、10当量)を0℃で付加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。完了時に、反応混合物を水/EtOAcで希釈した。併合有機層を水およびブラインで洗浄した。次に有機相をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサンで数回粉砕して、所望のスルホキシド誘導体を得た。
無水DCM中(0.1〜0.5 M)のアミン化合物(1当量)の懸濁液に、0℃で、DIEA(1.2当量)を、その後、適切な塩化スルホニル、無水スルホン酸またはクロロホルメート(1.2当量、無水DCM中に希釈)を付加した。次に反応混合物を温めて、室温で窒素下で3〜4時間撹拌した。完了時に、反応混合物を水/EtOAcで希釈し、層を分離した。水性層をEtOAcで再抽出し、有機層を併合して、10%クエン酸、水およびブラインで洗浄した。次に有機相をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、スルホンアミドまたはカルバメート誘導体を得た。
boc保護化化合物を、4 NHCl/ジオキサン中で1時間撹拌した。溶媒を除去し、生成物をエーテルで数回粉砕して、所望の化合物を得た。
THF中(0.1〜0.5 M)のO-またはN-シリル化合物(1当量)の溶液に、5当量のフッ化テトラブチルアンモニウムをTHF中の溶液として付加した。混合物を、65℃で1〜3時間撹拌し、次に蒸発させて容積を小さくして、水/EtOAc中に取った。層を分離し、水性層をEtOAcでさらに抽出した。併合有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
1,2-ジクロロエタン中(0.1〜0.5 M)のアミン(1当量)の溶液に、アルデヒド(1.2当量)および触媒量の酢酸を付加した。混合物を室温で窒素下で30分間撹拌し、次に取りアセトキシホウ水素化ナトリウム(3当量)を付加し、混合物を室温で12〜16時間撹拌させた。次に混合物を水/EtOAcで希釈し、層を分離した。水性層をEtOAcで付加的に抽出し、併合有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た。
THF中(0.1〜0.5 M)のm-またはp-ブロモベンズアルデヒド(1当量)の懸濁液に、氷上で撹拌しながら、エーテルまたはTHF中(1.1当量)の臭化または塩化アルキルマグネシウムを滴下した。混合物を室温に温めて、30分間撹拌し、次に飽和NH4Cl/EtOAc中に注ぎ入れて、層を分離した。水性層をEtOAcで抽出し、有機層を併合して、水およびブラインで洗浄した。次に有機溶液をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、残渣を乾燥し、次のステップに直接用いた。
上記で得られたグリニャール生成物を窒素下でトリフルオロ酢酸中(0.1〜0.5 M)に溶解し、−10℃に保持された氷-塩浴中で冷却した。浴を−10℃に保持するために、トリエチルシラン(4当量)を徐々に溶液に付加した。次に溶液を室温に温めて、3時間撹拌した。完了時に、混合物を水中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を飽和水性NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を真空除去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望のm-またはp-ブロモフェニルアルカン生成物を得た。
THF中(0.1〜0.5 M)のm-またはp-ブロモベンズアルデヒドの懸濁液に、氷上で撹拌しながら、エーテルまたはTHF中(1.1当量)の臭化または塩化アルキルマグネシウムを滴下した。混合物を室温に温めて、30分間撹拌し、次に飽和NH4Cl/EtOAc中に注ぎ入れて、層を分離した。水性層をEtOAcで抽出し、有機層を併合して、水およびブラインで洗浄した。次に有機溶液をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、残渣を乾燥し、次のステップに直接用いた。
一般手順Zから得られたアルコールを窒素下でトリフルオロ酢酸中(0.1〜0.5 M)に溶解し、−10℃に保持された氷-塩浴中で冷却した。浴を−10℃に保持するために、トリエチルシラン(4当量)を徐々に溶液に付加した。次に溶液を室温に温めて、3時間撹拌した。完了時に、混合物を水中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を飽和水性NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を真空除去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望のm-またはp-ブロモフェニルアルカン生成物を得た。
ジチオ酸(1.0当量)を塩化チオニル中(0.1〜0.5 M)に溶解し、混合物を3〜6時間、80〜100℃で加熱した。完了時に、余分量の塩化チオニルを圧力下で除去し、化合物を真空乾燥して、生じた白色固体を次のステップに直接用いた。
tert‐ブチルアミン(1.0当量)を、乾燥DMF中(0.1〜0.5 M)に溶解し、5当量のNaHCO3を付加した。氷上で窒素下で撹拌しながら、ベンゼン中のアリール/アルキルアセチルクロリド(1.1当量)の溶液を滴下した。次に混合物を1時間撹拌し、室温に温めた。反応混合物を水/EtOAcで希釈し、層を分離した。水性層をEtOAcで抽出し、有機層を併合して、水およびブラインで洗浄した。次に有機溶液をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、残渣を乾燥し、次のステップに直接用いた。
無水ジオキサン中(0.1〜0.5 M)のアリールボロン酸(1.0当量)の溶液に、窒素雰囲気下で炭酸カリウム(5〜10当量)、ハロゲン化アリール(1.1当量)およびPdCl2(dppf)(2.5当量)を付加した。反応混合物を凍結-解凍法により3回脱気して、24〜48時間80℃で加熱した。完了時に、反応混合物を25℃に冷却し、水中に注ぎ入れて、ジクロロメタンで抽出した。併合有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空濃縮した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、薄赤色固体を得た。
無水DMF中(0.1〜0.5 M)の置換アリールブロミド(1当量)の溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(3当量)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロ-パラジウム(II)(0.1当量)および炭酸セシウム(5当量)を付加した。着色不均一反応混合物を、窒素下で4〜6時間、100℃で撹拌した。完了時に、その結果生じたスラリーをセライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。併合有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空乾燥させた。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望のアリールボロン酸-ピナコールエステルを得た。
THF中(0.1〜0.5 M)のm-またはp-ブロモベンズアルデヒドの懸濁液に、氷上で撹拌しながら、エーテルまたはTHF中(1.1当量)の臭化または塩化アルキルマグネシウムを滴下した。混合物を室温に温めて、30分間撹拌し、次に飽和NH4Cl/EtOAc中に注ぎ入れて、層を分離した。水性層をEtOAcで抽出し、有機層を併合して、水およびブラインで洗浄した。次に有機溶液をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、残渣を乾燥し、次のステップに直接用いた。
無水DMF中(0.1〜0.5 M)のブロモ化合物(1当量)の溶液に、適切な末端アルキン化合物(2当量)および触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.2当量)を、その後、ヨウ化銅(I)(0.2当量)およびDIEA(5当量)を付加した。反応混合物を、窒素下で6時間、120℃で撹拌した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を真空除去後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。
TFA中(0.1〜0.5 M)のN-tert‐ブチル化合物(1.0当量)の溶液を、トリイソプロピルシラン(0.05 M)で処理した。反応混合物を24〜48時間、70℃で加熱した。完了時に、混合物を25℃に冷却し、真空濃縮して、トルエンと同時蒸発させた。粗製残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイト色固体を得た。
DCM中の1当量のn-アルキルフェノール性エーテルに、−78℃で、10当量のBBr3を付加した。溶液を30分掛けて室温に温めて、反応混合物をMeOHでクエンチした。次に反応混合物を水/EtOAcで希釈し、層を分離した。水性層をさらにEtOAcで抽出し、有機層を併合して、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、最終産物を得た。
4-ブロモフェニル酢酸(107.5 g, 0.5 mol)を、臭化2,4-ジクロロフェナシルを用いて、一般手順Aに従って処理して、2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-イミダゾールを得た。
LCMS:m/z 504(M+H)+。
2-(4-ブロモ-ベンジル)-1-(4-ニトロ-フェニル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-イミダゾール(30.2 g, 60 mmol)を、一般手順Cに記載されたように処理して、5-{4-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
5-{4-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(59 mg, 0.1 mmol)を、4-シクロペンチルフェニルボロン酸(38 mg, 0.2 mmol)を用いて、一般手順Gに記載されたように処理して、5-{4-[2-(4’-シクロペンチル-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
5-{4-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(59 mg, 0.1 mmol)を、3-プロポキシフェニルボロン酸(36 mg, 0.2 mmol)を用いて、一般手順Gに記載されたように処理して、5-{4-[4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-(3’-プロポキシ-ビフェニル-4-イルメチル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
5-{4-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(59 mg, 0.1 mmol)を、4-プロポキシフェニルボロン酸(36 mg, 0.2 mmol)を用いて、一般手順Gに記載されたように処理して、5-{4-[4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-(4’-プロポキシ-ビフェニル-4-イルメチル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
5-{4-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(59 mg, 0.1 mmol)を、3-(シクロペンチルメトキシ)フェニルボロン酸(44 mg, 0.2 mmol、一般手順Hに従って調製)を用いて、一般手順Gに記載されたように処理して、5-{4-[2-(3’-シクロペンチルメトキシ-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
5-{4-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(59 mg, 0.1 mmol)を、3-(3,3-ジメチル-ブトキシ)フェニルボロン酸(45 mg, 0.2 mmol、一般手順Hに従って調製)を用いて、一般手順Gに記載されたように処理して、5-(4-{4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-[3’-(3,3-ジメチル-ブトキシ)-ビフェニル-4-イルメチル]-イミダゾール-1-イル}-フェニル)-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
5-{4-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(119 mg, 0.2 mmol)を、4-フェニルピペリジン(162 mg, 1 mmol)を用いて、一般手順Rに記載されたように処理して、5-(4-{4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-[4-(4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-ベンジル]-イミダゾール-1-イル}-フェニル)-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
5-{4-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(119 mg, 0.2 mmol)を、3-メトキシカルボニルフェニルボロン酸(108 mg, 0.6 mmol)を用いて、一般手順Gに記載されたように処理して、4’-{4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1-[4-(1,1,4-トリオキソ[1,2,5]-チアジアゾリジン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イルメチル}-ビフェニル-3-カルボン酸メチルエステルを得た。
4’-{4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1-[4-(1,1,4-トリオキソ[1,2,5]-チアジアゾリジン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イルメチル}-ビフェニル-3-カルボン酸メチルエステル(33 mg, 0.05 mmol)を、一般手順Pに記載されたように処理して、4’-{4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1-[4-(1,1,4-トリオキソ[1,2,5]-チアジアゾリジン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イルメチル}-ビフェニル-3-カルボン酸を得た。
5-{4-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(592 mg, 1 mmol)を、2-クロロ-5-ピリジン-ボロン酸(315 mg, 2 mmol)を用いて、一般手順Gに記載されたように処理して、5-{4-[2-[4-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
5-{4-[2-[4-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(63 mg, 0.1 mmol)を、シクロヘキサノール(20 mg, 0.2 mmol)を用いて、一般手順Lに記載されたように処理して、5-{4-[2-[4-(6-シクロヘキシルオキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
5-{4-[2-[4-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(63 mg, 0.1 mmol)を、ピペリジン(17 mg, 0.2 mmol)を用いて、一般手順Lに記載されたように処理して、5-(4-{4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-[4-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2’]ビピリジニル-5’-イル)-ベンジル]-イミダゾール-1-イル}-フェニル)-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-イミダゾール(382 mg, 1 mmol)を、5-フルオロ-2-ニトロトルエン(310 mg, 2 mmol)を用いて、一般手順Bに記載されたように処理して、2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3-メチル-4-ニトロ-フェニル)-1H-イミダゾールを得た。
LCMS:m/z518(M+H)+。
2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3-メチル-4-ニトロ-フェニル)-1H-イミダゾール(310 mg, 0.6 mmol)を、一般手順Cに記載されたように処理して、5-{4-[2-(4-ブロモベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
5-{4-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(後続的に一般手順A、BおよびCに従って調製)(56 mg, 0.1 mmol)を、4-シクロヘキシルフェニルボロン酸(41 mg, 0.2 mmol)を用いて、一般手順Gに記載されたように処理して、5-{4-[2-(4’-シクロヘキシル-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
5-{4-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(592 mg, 1 mmol)を、4-アミノフェニルボロン酸(274 mg, 2 mmol)を用いて、一般手順Gに記載されたように処理して、5-{4-[2-(4’-アミノ-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
LCMS:m/z604(M+H)+。
5-{4-[2-(4’-アミノ-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(61 mg, 0.1 mmol)を、後続的に、3-(ブロモメチル)-5-メチルイソキサゾール(27 mg, 0.15 mmol)を用いて、一般手順Kに従って、そしてイソプロピルクロロホルメート(トルエン中の1 M溶液)(0.2 mL, 0.2 mmol)を用いて、一般手順Uに従って処理して、(4’-{4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1-[4-(1,1,4-トリオキソ-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イルメチル}-ビフェニル-4-イル)-(5-メチル-イソキサゾール-3-イルメチル)-カルバミン酸イソプロピルエステルを得た。
5-{4-[2-(4’-アミノ-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(61 mg, 0.1 mmol)を、後続的に、1-ブロモ-2-メチルプロパン(21 mg, 0.15 mmol)を用いて、一般手順Kに従って、そしてイソプロピルクロロホルメート(トルエン中の1 M溶液)(0.2 mL, 0.2 mmol)を用いて、一般手順Uに従って処理して、(4’-{4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1-[4-(1,1,4-トリオキソ-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イルメチル}-ビフェニル-4-イル)-イソブチル-カルバミン酸イソプロピルエステルを得た。
3-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニルアミン(一般手順Mに記載されたように調製)(28.4 g, 60 mmol)を、一般手順E〜Fに記載されたように処理して、5-{3-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
5-{3-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(59 mg, 0.1 mmol)を、4-tert‐ブチルフェニルボロン酸(36 mg, 0.2 mmol)を用いて、一般手順Gに記載されたように処理して、5-{3-[2-(4’-tert‐ブチル-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
5-{3-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(59 mg, 0.1 mmol)を、3-(3,3-ジメチル-ブトキシ)フェニルボロン酸(45 mg, 0.2 mmol、一般手順Hに従って調製)を用いて、一般手順Gに記載されたように処理して、5-(3-{4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-[3’-(3,3-ジメチル-ブトキシ)-ビフェニル-4-イルメチル]-イミダゾール-1-イル}-フェニル)-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
5-(3-{4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-[3’-(3,3-ジメチル-ブチルスルファニル)-ビフェニル-4-イルメチル]-イミダゾール-1-イル}-フェニル)-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(14 mg, 0.02 mmol)を、一般手順Sに記載されたように処理して、5-(3-{4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-[3’-(3,3-ジメチル-ブタン-1-スルホニル)-ビフェニル-4-イルメチル]-イミダゾール-1-イル}-フェニル)-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
5-(3-{4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-[3’-(3,3-ジメチル-ブチルスルファニル)-ビフェニル-4-イルメチル]-イミダゾール-1-イル}-フェニル)-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(14 mg, 0.02 mmol)を、一般手順Tに記載されたように処理して、5-(3-{4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-[3’-(3,3-ジメチル-ブタン-1-スルフィニル)-ビフェニル-4-イルメチル]-イミダゾール-1-イル}-フェニル)-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
5-{3-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(119 mg, 0.2 mmol)を、3-(シクロヘキシルメチルスルファニル)フェニルボロン酸(100 mg, 0.4 mmol、一般手順Iに従って調製)を用いて、一般手順Gに記載されたように処理して、5-{3-[2-(3’-シクロヘキシルメチルスルファニル-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル}-フェニル]-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
5-{3-[2-(3’-シクロヘキシルメチルスルファニル-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル}-フェニル]-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(15 mg, 0.02 mmol)を、一般手順Sに記載されたように処理して、5-{3-[2-(3’-シクロヘキシルメチルスルホニル-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
5-{3-[2-(3’-シクロヘキシルメチルスルファニル-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル}-フェニル]-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(15 mg, 0.02 mmol)を、一般手順Tに記載されたように処理して、5-{3-[2-(3’-シクロヘキシルメチルスルフィニル-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
5-{3-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(119 mg, 0.2 mmol)を、3-(シクロヘキシルメチルスルファニル)フェニルボロン酸(106 mg, 0.4 mmol、一般手順Iに従って調製)を用いて、一般手順Gに記載されたように処理して、5-{3-[2-(3’-シクロヘキシル-エチルスルファニル)-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
5-{3-[2-(3’-(2-シクロヘキシル-エチルスルファニル)-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(15 mg, 0.02 mmol)を、一般手順Sに記載されたように処理して、5-{3-[2-(3’-(2-シクロヘキシル-エタンスルホニル)-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
5-{3-[2-(3’-(2-シクロヘキシル-エチルスルファニル)-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル}-フェニル]-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(15 mg, 0.02 mmol)を、一般手順Tに記載されたように処理して、5-{3-[2-(3’-(2-シクロヘキシル-エタンスルフィニル)-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
5-{3-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(119 mg, 0.2 mmol)を、3-(フェネチルスルファニル)フェニルボロン酸(104 mg, 0.4 mmol、一般手順Iに従って調製)を用いて、一般手順Gに記載されたように処理して、5-{3-[4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-(3’-フェネチルスルファニル-ビフェニル-4-イルメチル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
5-{3-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(段階的に、一般手順A、JおよびCに従って調製)(112 mg, 0.2 mmol)を、3-(3,3-ジメチル-ブチルスルファニル)フェニルボロン酸(96 mg, 0.4 mmol、一般手順Iに従って調製)を用いて、一般手順Gに記載されたように処理して、5-(3-{4-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2-[3’-(3,3-ジメチル-ブチルスルファニル)-ビフェニル-4-イルメチル]-イミダゾール-1-イル}-フェニル)-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
5-(3-{4-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2-[3’-(3,3-ジメチル-ブチルスルファニル)-ビフェニル-4-イルメチル]-イミダゾール-1-イル}-フェニル)-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(14 mg, 0.02 mmol)を、一般手順Sに記載されたように処理して、5-(3-{4-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2-[3’-(3,3-ジメチル-ブタン-1-スルホニル)-ビフェニル-4-イルメチル]-イミダゾール-1-イル}-フェニル)-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
5-(3-{4-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2-[3’-(3,3-ジメチル-ブチルスルファニル)-ビフェニル-4-イルメチル]-イミダゾール-1-イル}-フェニル)-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(14 mg, 0.02 mmol)を、一般手順Tに記載されたように処理して、5-(3-{4-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2-[3’-(3,3-ジメチル-ブタン-1-スルフィニル)-ビフェニル-4-イルメチル]-イミダゾール-1-イル}-フェニル)-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
5-{3-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(段階的に、一般手順A、RおよびCに従って調製)(56 mg, 0.1 mmol)を、4-シクロヘキシルフェニルボロン酸(41 mg, 0.2 mmol)を用いて、一般手順Gに記載されたように処理して、5-{3-[2-(4’-シクロヘキシル-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
4-ヨードフェニル酢酸(26.2 g, 0.1 mol)を、2,4-ジクロロフェナシルブロミドを用いて、一般手順Aに従って処理して、4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-(4-ヨード-ベンジル)-1H-イミダゾールを得た。
LCMS:m/z429(M+H)+。
4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-(4-ヨード-ベンジル)-1H-イミダゾール(12.9 g, 30 mmol)を、段階的に一般手順BおよびCに記載されたように処理して、5-{4-[4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-(4-ヨード-ベンジル)-イミダゾール-1-イル]フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
LCMS:m/z639(M+H)+。
5-{4-[4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-(4-ヨード-ベンジル)-イミダゾール-1-イル]フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(3.2 g, 5 mmol)を、4-ブロモフェニルボロン酸(2.0 g, 10 mmol)を用いて、一般手順Gに記載されたように処理して、5-{4-[2-(4’-ブロモ-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
5-{4-[2-(4’-ブロモ-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(67 mg, 0.1 mmol)を、余分量の1-メチルピペラジン(100 mg, 1 mmol)を用いて、一般手順Rに記載されたように処理して、5-(4-{4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-[4’-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ビフェニル-4-イルメチル]-イミダゾール-1-イル}-フェニル)-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
5-{4-[2-(4’-ブロモ-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(134 mg, 0.2 mmol)を、余分量の1-ピペラジン-2-オン(200 mg, 2 mmol)を用いて、一般手順Rに記載されたように処理して、4-(4’-{4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1-[4-(1,1,4-トリオキソ-[1,2,5]-チアジアゾリジン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イルメチル}-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-2-オンを得た。
5-{4-[4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-(4’-ピペラジン-1-イル-ビフェニル-4-イルメチル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(20 mg, 0.03 mmol)を、ネオペンチルクロロホルメート(9 mg, 0.06 mmol)を用いて、一般手順Uに従って処理して、4-(4’-{4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1-[4-(1,1,4-トリオキソ-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イルメチル}-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸2,2-ジメチルプロピルエステルを得た。
5-{4-[2-(4’-ブロモ-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(268 mg, 0.4 mmol)を、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(142 μL, 0.8 mmol)を用いて、一般手順Lに記載されたように処理して、5-{4-[2-(4’-ブロモ-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-2-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
LCMS:m/z799(M+H)+。
5-{4-[2-(4’-ブロモ-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-2-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(240 mg, 0.3 mmol)を、余分量のピペラジン-2-オン(301 mg, 3 mmol)を用いて、一般手順Rに記載されたように処理して、4-[4’-(4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1-{4-[1,1,4-トリオキソ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-[1,2,5]-チアジアゾリジン-2-イル]-フェニル}-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-ビフェニル-4-イル]-ピペラジン-2-オンを得た。
LCMS:m/z817(M+H)+。
4-[4’-(4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1-{4-[1,1,4-トリオキソ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-[1,2,5]-チアジアゾリジン-2-イル]-フェニル}-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-ビフェニル-4-イル]-ピペラジン-2-オン(17 mg, 0.02 mmol)を、段階的に一般手順L(ヨードエタンを使用)および一般手順Wに記載されたように処理して、4-(4’-{4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1-[4-(1,1,4-トリオキソ-[1,2,5]-チアジアゾリジン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イルメチル}-ビフェニル-4-イル)-1-エチル-ピペラジン-2-オンを得た。
4-[4’-(4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1-{4-[1,1,4-トリオキソ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-[1,2,5]-チアジアゾリジン-2-イル]-フェニル}-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-ビフェニル-4-イル]-ピペラジン-2-オン(17 mg, 0.02 mmol)を、段階的に一般手順L(2-ヨードプロパンを使用)および一般手順Wに記載されたように処理して、4-(4’-{4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1-[4-(1,1,4-トリオキソ-[1,2,5]-チアジアゾリジン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イルメチル}-ビフェニル-4-イル)-1-イソプロピル-ピペラジン-2-オンを得た。
4-[4’-(4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1-{4-[1,1,4-トリオキソ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-[1,2,5]-チアジアゾリジン-2-イル]-フェニル}-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-ビフェニル-4-イル]-ピペラジン-2-オン(17 mg, 0.02 mmol)を、段階的に一般手順L[2-ヨードシクロヘキサン(13 mg, 0.06 mmol)を使用]および一般手順Wに記載されたように処理して、1-シクロヘキシル-4-(4’-{4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1-[4-(1,1,4-トリオキソ-[1,2,5]-チアジアゾリジン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イルメチル}-ビフェニル-4-イル)-ピペラジン-2-オンを得た。
5-{4-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(592 mg, 1 mmol)を、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(354 μL, 2 mmol)を用いて、一般手順Lに記載されたように処理して、5-{4-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,1-ジオキソ-2-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-[1,2,5]-チアジアゾリジン-3-オンを得た。
LCMS:m/z723(M+H)+。
LCMS:m/z734(M+H)+。
2-(4-ブロモ-ベンジル)-1-(4-ニトロ-フェニル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-イミダゾール(5.0 g, 10 mmol)を、3-クロロ-4-ピリジン-ボロン酸(3.2 g, 20 mmol)を用いて、一般手順Gに記載されたように処理して、2-クロロ-4-{4-[4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1-(4-ニトロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-フェニル}-ピリジンを得た。
LCMS:m/z535(M+H)+。
LCMS:m/z599(M+H)+。
5-{4-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(59 mg, 0.1 mmol)を、4-(3-エチル-シクロブチル)フェニルボロン酸(41 mg, 0.2 mmol、ブロモベンズアルデヒドの代わりに3-(4-ブロモフェニル)シクロブタン-1-オンを用いて一般手順Yに従って調製)を用いて、一般手順Gに記載されたように処理して、5-(4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-[4’-(3-エチル-シクロブチル)-ビフェニル-4-イルメチル]-イミダゾール-1-イル)-フェニル)-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
2-(4-ブロモ-ベンジル)-1-(4-ニトロ-フェニル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-イミダゾール(503 mg, 1 mmol)を、メチル2-ブロモプロピオネート(335 μL, 3 mmol)を用いて、一般手順EおよびFに記載されたように処理して、5-{4-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-4-メチル-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
5-{4-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(段階的に、一般手順A、BおよびCに従って調製)(56 mg, 0.1 mmol)を、4-tert‐ブチルフェニルボロン酸(36 mg, 0.2 mmol)を用いて、一般手順Gに記載されたように処理して、5-{4-[2-(4’-tert‐ブチル-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-イミダゾール(3.8 g, 10 mmol)を、4-tert‐ブチルフェニルボロン酸(3.6 g, 20 mmol)を用いて、一般手順Gに記載されたように処理して、2-(4’-tert‐ブチル-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-イミダゾールを得て、これを、1,4-ジヨードベンゼン(13.2 g, 40 mmol)を用いて、一般手順Rに記載されたように処理して、2-(4’-tert‐ブチル-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾールを得た。
LCMS:m/z 637(M+H)+。
2-(4’-tert‐ブチル-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール(191 mg, 0.3 mmol)を、L-2-アミノ酪酸(310 mg, 3 mmol)を用いて、一般手順Rに記載されたように処理して、(S)-2-{4-[2-(4’-tert‐ブチル-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニルアミノ}-酪酸を得て、これを次に、一般手順Fに記載されたように処理して、(4S)-5-{4-[2-(4’-tert‐ブチル-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-4-エチル-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
2-(4’-tert‐ブチル-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1-(4-ヨード-フェニル)-1H-イミダゾール(191 mg, 0.3 mmol)を、L-ノルバリン(352 mg, 3 mmol)を用いて、一般手順Rに記載されたように処理して、(S)-2-{4-[2-(4’-tert‐ブチル-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニルアミノ}-ペンタン酸を得て、これを次に、一般手順Fに記載されたように処理して、(4S)-5-{4-[2-(4’-tert‐ブチル-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-4-プロピル-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
4-ヨードフェニル酢酸(26.2 g, 0.1 mol)を、2,4-ジクロロフェナシルブロミドを用いて、一般手順Aに従って処理して、4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-(4-ヨード-ベンジル)-1H-イミダゾールを得た。
LCMS:m/z429(M+H)+。
4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-(4-ヨード-ベンジル)-1H-イミダゾール(12.9 g, 30 mmol)を、段階的に一般手順RおよびCに記載されたように処理して、5-{3-[4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-(4-ヨード-ベンジル)-イミダゾール-1-イル]フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
LCMS:m/z639(M+H)+。
2-(4-ブロモ-フェニル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(4-ニトロ-フェニル)-1H-イミダゾール(一般手順Aに従って調製)(979 mg, 2 mmol)を、4-tert‐ブチルフェニルボロン酸(712 mg, 4 mmol)を用いて、一般手順Gに記載されたように処理して、2-(4’-tert‐ブチル-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(4-ニトロ-フェニル)-1H-イミダゾールを得て、これを、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(0.7 mL, 4 mmol)を用いて、一般手順Lに記載されたように処理して、2-(4’-tert‐ブチル-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(4-ニトロ-フェニル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾールを得た。
LCMS:m/z 672(M+H)+。
2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(4-ニトロ-フェニル)-1H-イミダゾール(一般手順Aに従って調製)(1.0 g, 2 mmol)を、4-tert‐ブチルフェニルボロン酸(712 mg, 4 mmol)を用いて、一般手順Gに記載されたように処理して、2-(4’-tert‐ブチル-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(4-ニトロ-フェニル)-1H-イミダゾールを得て、これを、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(0.7 mL, 4 mmol)を用いて、一般手順Lに記載されたように処理して、2-(4’-tert‐ブチル-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-5-(4-ニトロ-フェニル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾールを得た。
LCMS:m/z 686(M+H)+。
2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-イミダゾール(382 mg, 1 mmol)を、4-ニトロベンジルブロミド(432 mg, 2 mmol)を用いて、一般手順Kに記載されたように処理して、2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1-(4-ニトロ-ベンジル)-1H-イミダゾールを得た。
LCMS:m/z 518(M+H)+。
2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1-(4-ニトロ-ベンジル)-1H-イミダゾール(310 mg, 0.6 mmol)を、一般手順Cに記載されたように処理して、5-{4-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イルメチル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
LCMS:m/z 607(M+H)+。
4-ニトロ-安息香酸(1.7 g, 10 mmol)を、一般手順Aに記載されたように処理して、4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-(4-ニトロ-フェニル)-1H-イミダゾールを得て、これを、4-ブロモベンジルブロミド(3.8 g, 15 mmol)を用いて、一般手順Kに記載されたように処理して、1-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-(4-ニトロ-フェニル)-1H-イミダゾールを得た。
LCMS:m/z504(M+H)+。
1-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-(4-ニトロ-フェニル)-1H-イミダゾール(503 mg, 1 mmol)を、一般手順Cに記載されたように処理して、5-{4-[1-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
LCMS:m/z 593(M+H)+。
5-{3-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(59 mg, 0.1 mmol)を、3-ヒドロキシフェニルボロン酸(28 mg, 0.2 mmol)を用いて、一般手順Gに記載されたように処理して、5-{4-[4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-(3’-ヒドロキシ-ビフェニル-4-イルメチル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
5-{4-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(592 mg, 1 mmol)を、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(354 μL, 2 mmol)を用いて、一般手順Lに記載されたように処理して、5-{4-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,1-ジオキソ-2-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-[1,2,5]-チアジアゾリジン-3-オンを得て、これを次に、一般手順ADに従って処理して、5-(4-{4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-イミダゾール-1-イル}-フェニル)-1,1-ジオキソ-2-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-[1,2,5]-チアジアゾリジン-3-オンを得た。
LCMS:m/z769(M+H)+。
LCMS:m/z800(M+H)+。
LCMS:m/z802(M+H)+。
5-{3-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(1.19 g, 2 mmol)を、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(708 μL, 4 mmol)を用いて、一般手順Lに記載されたように処理して、5-{3-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,1-ジオキソ-2-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-[1,2,5]-チアジアゾリジン-3-オンを得て、これを次に、一般手順ADに従って処理して、5-(3-{4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-イミダゾール-1-イル}-フェニル)-1,1-ジオキソ-2-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-[1,2,5]-チアジアゾリジン-3-オンを得た。
LCMS:m/z769(M+H)+。
LCMS:m/z756(M+H)+。
LCMS:m/z847(M+H)+。
5-{3-[2-[4-(6-クロロ-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,1-ジオキソ-2-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-[1,2,5]チアジアゾリジン-3-オン(76 mg, 0.1 mmol)を、乾燥エタノール1 mL中に溶解した。チオ尿素(76 mg, 1 mmol)を付加し、混合物を窒素下で一晩還流した。完了時に、反応混合物を次に水/EtOAcで希釈した。併合有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、5-(3-{4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-[4-(6-メルカプト-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-イミダゾール-1-イル}-フェニル)-1,1-ジオキソ-2-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-[1,2,5]-チアジアゾリジン-3-オンを得て、これを次に、1-ブロモ-2-シクロヘキシルエタン(79 μL, 0.5 mmol)を用いて、一般手順Kに記載されたように処理して、5-{3-[2-{4-[6-(2-シクロヘキシル-エチルスルファニル)-ピリダジン-3-イル]-ベンジル}-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,1-ジオキソ-2-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-[1,2,5]-チアジアゾリジン-3-オンを得た。
LCMS:m/z863(M+H)+。
4-ブロモフェニル酢酸(10.7 g, 50 mmol)を、臭化2,4-ジクロロフェナシルを用いて、一般手順Aに従って処理して、2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-イミダゾールを得た。2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-イミダゾール(3.8 g, 10 mmol)を、一般手順Bに記載されたように4-ニトロベンジルブロミド(2.5 g, 12 mmol)と反応させて、2-(4-ブロモベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1-(4-ニトロ-ベンジル)-1H-イミダゾールを得た。
2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1-(4-ニトロ-ベンジル)-1H-イミダゾール(2.6 g, 5 mol)をアミンに還元して、一般手順D&Eに従ってメチルブロモアセテートと反応させて、{4-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イルメチル]-フェニルアミノ}-酢酸メチルエステルを得た。
5-{4-[2-(4’-sec‐ブチル-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イルメチル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを、一般手順Fに従って、{4-[2-(4’-sec‐ブチル-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イルメチル]-フェニルアミノ}-酢酸メチルエステル(275 mg, 0.4 mmol)から調製した。LCMS:m/z659(M+H)+。
4-ブロモフェニル酢酸(107.5 g, 0.5 mmol)を、臭化2,4-ジクロロフェナシルを用いて、一般手順Aに従って処理して、2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-イミダゾールを得た。2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-イミダゾール(38.2 g, 0.1 mmol)を、1-フルオロ-4-ニトロベンゼンを用いて、一般手順Bに記載されたように処理して、2-(4-ブロモベンジル)-1-(4-ニトロ-フェニル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-イミダゾールを得た。
4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1-(4-ニトロ-フェニル)-2-(4-ブロモ-ベンジル)-1H-イミダゾール(5.0 g, 10 mol)をアミンに還元して、一般手順D&Eに従ってメチルブロモアセテートと反応させて、{4-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニルアミノ}-酢酸メチルエステルを得た。
{4-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]フェニルアミノ}-酢酸メチルエステル(1.5 g, 2.7 mmol)を、一般手順Gに従って4-シクロヘキシル-フェニル-ボロン酸(700 mg, 3.4 mmol)とカップリングさせて、{4-[2-(4’-シクロヘキシル-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニルアミノ}-酢酸メチルエステルを得た。
{4-[2-(4’-シクロヘキシル-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニルアミノ}-酢酸メチルエステル(312 mg, 0.5 mmol)を、一般手順Fに従って処理して、5-{4-[2-(4’-シクロヘキシル-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
5-{4-[2-(3’-ニトロ-4’-イソ-ブチル-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-[1,2,5]チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(70 mg, 0.10 mmol)を、一般手順Dに従って、5-{4-[2-(3’-アミノ-4’-イソブチル-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドに還元した。
LCMS:m/z660(M+H)+。
5-{4-[2-(3’-アミノ-4’-イソブチル-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-[1,2,5]チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(22 mg, 0.03 mmol)を、一般手順Xに従ってアセトアルデヒド(1.7 mg, 0.03 mmol)と反応させて、5-{4-[4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-(3’-ジエチルアミノ-4’-イソブチル-ビフェニル-4-イルメチル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
LCMS:m/z716(M+H)+。
4-ブロモフェニル酢酸(10.7 g, 50 mmol)を、4-(2-ブロモ-アセチル)安息香酸メチルエステルを用いて、一般手順Aに従って処理して、4-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]-安息香酸メチルエステルを得た。
4-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-1H-イミダゾール-4-イル]-安息香酸メチルエステル(12.3 g, 33 mmol)を、1-フルオロ-4-ニトロベンゼンを用いて、一般手順Bに記載されたように処理して、4-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-1-(4-ニトロ-フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-安息香酸メチルエステルを得た。
4-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-1-(4-ニトロ-フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-安息香酸メチルエステル(9.8 g, 20 mmol)をアミンに還元して、一般手順D&Eに従ってメチルブロモアセテートと反応させて、4-{2-(4-ブロモ-ベンジル)-1-[4-(メトキシ-カルボニルメチル-アミノ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル}-安息香酸メチルエステルを得た。
4-{2-(4’-シクロヘキシル-ビフェニル-4-イルメチル)-1-[4-(メトキシカルボニルメチル-アミノ)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル}-安息香酸メチルエステル(1.0 g, 1.6 mmol)を、一般手順Fに従って処理して、4-{2-(4’-シクロヘキシル-ビフェニル-4-イルメチル)-1-[4-(1,1,4-トリオキソ-1-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル}-安息香酸メチルエステルを得た。
4-{2-(4’-シクロヘキシル-ビフェニル-4-イルメチル)-1-[4-(1,1,4-トリオキソ-1-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル}-安息香酸メチルエステル(220 mg, 0.33 mmol)を、一般手順Pに従って加水分解して、4-{2-(4’-シクロヘキシル-ビフェニル-4-イルメチル)-1-[4-(1,1,4-トリオキソ-1-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル}-安息香酸を得た。
{4-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]フェニルアミノ}-酢酸メチルエステル(1.8 g, 3.3 mmol)を、一般手順Gに従って4-プロピオニル-フェニル-ボロン酸(712 mg, 4.0 mmol)とカップリングさせて、{4-[4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-(4’-プロピオニル-ビフェニル-4-イルメチル)-イミダゾール-1-イル]-フェニルアミノ}-酢酸メチルエステルを得た。
{4-[4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-(4’-プロピオニル-ビフェニル-4-イルメチル)-イミダゾール-1-イル]-フェニルアミノ}-酢酸メチルエステル(299 mg, 0.5 mmol)を、一般手順Fに従って処理して、5-{4-[4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-(4’-プロピオニル-ビフェニル-4-イルメチル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
LCMS:m/z645(M+H)+。
{4-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]フェニルアミノ}-酢酸メチルエステル(1.8 g, 3.3 mmol)を、一般手順Gに従って4-n-ペンチルベンゼンボロン酸(769 mg, 4.0 mmol)とカップリングさせて、{4-[4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-(4’-ペンチル-ビフェニル-4-イルメチル)-イミダゾール-1-イル]-フェニルアミノ}-酢酸メチルエステルを得た。
{4-[4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-(4’-ペンチル-ビフェニル-4-イルメチル)-イミダゾール-1-イル]-フェニルアミノ}-酢酸メチルエステル(310 mg, 0.5 mmol)を、一般手順Fに従って処理して、5-{4-[4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-(4’-ペンチル-ビフェニル-4-イルメチル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
4-ブロモフェニル酢酸(10.7 g, 50 mmol)を、4-トリフルオロメチルフェナシルブロミドを用いて、一般手順Aに従って処理して、2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾールを得た。
2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール(9.6 g, 25 mmol)を、1-フルオロ-4-ニトロベンゼンを用いて、一般手順Bに記載されたように処理して、2-(4-ブロモ-ベンジル)-1-(4-ニトロ-フェニル)-4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾールを得た。
2-(4-ブロモ-ベンジル)-1-(4-ニトロ-フェニル)-4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール(2.5 g, 5 mmol)をアミンに還元して、一般手順D&Eに従ってメチルブロモアセテートと反応させて、{4-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニルアミノ}-酢酸メチルエステルを得た。
{4-[2-(4’-シクロヘキシル-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニルアミノ}-酢酸メチルエステル(312 mg, 0.5 mmol)を、一般手順Fに従って処理して、5-{4-[2-(4’-シクロヘキシル-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
LCMS:m/z670(M+H)+。
{4-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]フェニルアミノ}-酢酸メチルエステル(1.8 g, 3.3 mmol)を、一般手順Gに従って4-n-プロピルフェニルボロン酸(659 mg, 4.0 mmol)とカップリングさせて、{4-[4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-(4’-プロピル-ビフェニル-4-イルメチル)-イミダゾール-1-イル]-フェニルアミノ}-酢酸メチルエステルを得た。
{4-[4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-(4’-プロピル-ビフェニル-4-イルメチル)-イミダゾール-1-イル]-フェニルアミノ}-酢酸メチルエステル(295 mg, 0.5 mmol)を、一般手順Fに従って処理して、5-{4-[4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-(4’-プロピル-ビフェニル-4-イルメチル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
4-ブロモフェニル酢酸(10.7 g, 50 mmol)を、2-ブロモ-1-(4-メチルスルホニル-フェニル)-1-エタノンを用いて、一般手順Aに従って処理して、2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(4-メタンスルホニル-フェニル)-1H-イミダゾールを得た。
2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(4-メタンスルホニル-フェニル)-1H-イミダゾール(9.8 g, 25 mmol)を、1-フルオロ-4-ニトロベンゼンを用いて、一般手順Bに記載されたように処理して、2-(4-ブロモ-ベンジル)-1-(4-ニトロ-フェニル)-4-(4-メタンスルホニル-フェニル)-1H-イミダゾールを得た。
{4-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(4-メタンスルホニル-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニルアミノ}-酢酸メチルエステル(1.4 g, 2.5 mmol)を、一般手順Gに従って4-シクロヘキシル-フェニルボロン酸(615 mg, 3.0 mmol)とカップリングさせて、{4-[2-(4’-シクロヘキシル-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(4-メタンスルホニル-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニルアミノ}-酢酸メチルエステルを得た。
5-{4-[4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-(4’-プロピオニル-ビフェニル}-[1,2,5]チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(66 mg, 0.1 mmol)を、一般手順Zに従って臭化エチルマグネシウム(40 mg, 0.3 mmol)と反応させて、その結果生じた第三級アルコールを一般手順AAに従って還元して、5-(4-{4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-[4’-(1-エチル-プロピル)-ビフェニル-4-イルメチル]-イミダゾール-1-イル}-フェニル)-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
5-{4-[2-(3’-アミノ-4’-イソブチル-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-[1,2,5]チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(22 mg, 0.03 mmol)を、一般手順Uに従ってイソプロピルクロロホルメート(5 mg, 0.04 mmol)と反応させて、(4-{4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1-[4-(1,1,4-トリオキソ-1-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イルメチル}-4-イソブチル-ビフェニル-3-イル)-カルバミン酸イソプロピルエステルを得た。
LCMS:m/z746(M+H)+。
5-{4-[2-(3’-アミノ-4’-イソブチル-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-[1,2,5]チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(22 mg, 0.03 mmol)を、一般手順Xに従ってブチルアルデヒド(2.2 mg, 0.03 mmol)と反応させて、5-{4-[2-(3’-ブチルアミノ-4’-イソブチル-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
LCMS:m/z716(M+H)+。
2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-イミダゾール(3.9 g, 10 mmol)を、1-ヨード-3-ニトロベンゼンを用いて、一般手順Bに記載されたように処理して、2-(4-ブロモ-ベンジル)-1-(3-ニトロ-フェニル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-イミダゾールを得た。
2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1-(3-ニトロ-フェニル-フェニル)-1H-イミダゾール(1.3 g, 2.5 mmol)をアミンに還元して、一般手順D&Eに従ってメチルブロモアセテートと反応させて、{3-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニルアミノ}-酢酸メチルエステルを得た。
{3-[2-(4’-ブチル-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニルアミノ}-酢酸メチルエステル(30 mg, 0.05 mmol)を、一般手順Fに従って処理して、5-{3-[2-(4’-ブチル-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
3-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]フェニルアミノ}-酢酸メチルエステル(55 mg, 0.1 mmol)を、一般手順Gに従って4-イソ-ブチル-フェニルボロン酸(36 mg, 0.2 mmol)とカップリングさせて、{3-[2-(4’-イソブチル-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニルアミノ}-酢酸メチルエステルを得た。
{3-[2-(4’-イソ-ブチル-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニルアミノ}-酢酸メチルエステル(20 mg, 0.033 mmol)を、一般手順Fに従って処理して、5-{3-[4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-(4’-イソブチル-ビフェニル-4-イルメチル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
5-{3-[2-(3’-アミノ-4’-イソブチル-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを、一般手順Dに従って、実施例122の化合物から調製した。
LCMS:m/z660(M+H)+。
(4’-{4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1-[3-(1,1,4-トリオキソ-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イルメチル}-4-イソブチル-ビフェニル-3-イル)-カルバミン酸メチルエステルを、一般手順Uに従って、実施例123の化合物から調製した。
実施例120を調製するために用いたものと類似の方法により、以下の化合物を合成した:
3-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]フェニルアミノ}-酢酸メチルエステル(55 mg, 0.1 mmol)を、4-(シクロヘキシルメチルスルファニル)-フェニルボロン酸(50 mg, 0.2 mmol、一般手順Iに従って調製)を用いて、一般手順Gに記載されたように処理して、{3-[2-(4’-シクロヘキシルメチルスルファニル-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニルアミノ}-酢酸メチルエステルを得た。
{3-[2-(4’-シクロヘキシルメチルスルファニル-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニルアミノ}-酢酸メチルエステル(23 mg, 0.033 mmol)を、一般手順Fに従って処理して、5-{3-[2-(4’-シクロヘキシルメチルスルファニル-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
5-{3-[2-(4’-シクロヘキシルメチルスルファニル-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(7.2 mg, 0.01 mmol)を一般手順Sに記載されたように処理して、5-{3-[2-(4’-シクロヘキシルメチルスルホニル-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
3-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]フェニルアミノ}-酢酸メチルエステル(55 mg, 0.1 mmol)を、3-(2-シクロヘキシル-エトキシ)-フェニルボロン酸(50 mg, 0.2 mmol、一般手順Hに従って調製)を用いて、一般手順Gに記載されたように処理して、{3-[2-(4’-(2-シクロヘキシル-エトキシ)-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニルアミノ}-酢酸メチルエステルを得た。
{3-[2-[4’-(2-シクロヘキシル-エトキシ)-ビフェニル-4-イルメチル]-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニルアミノ}-酢酸メチルエステル(22 mg, 0.03 mmol)を、一般手順Fに従って処理して、5-{3-[2-[4’-(2-シクロヘキシル-エトキシ)-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
5-{3-[2-(4’-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(59 mg, 0.1 mmol)を、4-(シクロヘキシルメチルアミノ)-フェニルボロン酸(47 mg, 0.2 mmol、一般手順Jに従って調製)を用いて、一般手順Sに記載されたように処理して、5-{3-[2-[4’-(シクロヘキシルメチル-アミノ)-ビフェニル-4-イルメチル]-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
5-{3-[2-(4’-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(59 mg, 0.1 mmol)を、4-アミノ-フェニルボロン酸(28 mg, 0.2 mmol)を用いて、一般手順Gに記載されたように処理して、5-{3-[2-(4’-アミノ-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
LCMS:m/z604(M+H)+。
5-{3-[2-(4’-アミノ-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-[1,2,5]チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(7 mg, 0.01 mmol)を、一般手順Eに従って1-ブロモ-3-3-ジメチルブタン(3.3 mg, 0.02 mmol)と反応させて、5-{3-[2-{4’-[ビス-(3,3-ジメチル-ブチル)-アミノ]-ビフェニル-4-イルメチル}-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
LCMS:m/z772(M+H)+。
3-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニルアミノ}-酢酸メチルエステル(55 mg, 0.1 mmol)を、一般手順Gに従って4-モルホリノ-フェニルボロン酸(40 mg, 0.2 mmol)とカップリングさせて、{3-[4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-(4’-モルホリン-4-イル-ビフェニル-4-イルメチル)-イミダゾール-1-イル]-フェニルアミノ}-酢酸メチルエステルを得た。
{3-[4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-(4’-モルホリン-4-イル-ビフェニル-4-イルメチル)-イミダゾール-1-イル]-フェニルアミノ}-酢酸メチルエステル(20 mg, 0.03 mmol)を、一般手順Fに従って処理して、5-{3-[4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-(4’-モルホリン-4-イル-ビフェニル-4-イルメチル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
3-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]フェニルアミノ}-酢酸メチルエステル(55 mg, 0.1 mmol)を、4-(2-シクロヘキシルエチルスルファニル)-フェニルボロン酸(52 mg, 0.2 mmol、一般手順Iに従って調製)を用いて、一般手順Gに記載されたように処理して、{3-[2-(4’-(2-シクロヘキシル-エチルスルファニル)-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニルアミノ}-酢酸メチルエステルを得た。
{3-[2-[4’-(2-シクロヘキシル-エチルスルファニル)-ビフェニル-4-イルメチル]-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニルアミノ}-酢酸メチルエステル(23 mg, 0.033 mmol)を、一般手順Fに従って処理して、5-{3-[2-[4’-(2-シクロヘキシル-エチルスルファニル)-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
5-{3-[2-(4’-シクロヘキシルメチル-アミノ)-ビフェニル-4-イルメチル]-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-[1,2,5]チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(7 mg, 0.01 mmol)を一般手順Xに従ってアセトアルデヒド(2 mg, 0.04 mmol)と反応させて、5-{3-[2-[4’-(シクロヘキシルメチル-エチル-アミノ)-ビフェニル-4-イルメチル]-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
LCMS:m/z728(M+H)+。
2-tert‐ブチル-5-クロロ-イソチアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド[(2.3 g, 10 mg)、一般手順ABに従って調製]を、一般手順ACに従って3-boc-アミノ-フェニルボロン酸(3.0 g, 12 mmol)とカップリングさせて、[3-(2-tert‐ブチル-1,1,3-トリオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソチアゾール-5-イル)-フェニル]-カルバミン酸tert‐ブチルエステルを得た。
[3-(2-tert‐ブチル-1,1,3-トリオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソチアゾール-5-イル)-フェニル]-カルバミン酸tert‐ブチルエステル(77 mg, 0.20 mmol)を、一般手順Vに従って1,4-ジオキサン-HClで処理して、5-(3-アミノ-フェニル)-2-tert‐ブチル-イソチアゾール-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
LCMS:m/z280(M+H)+;1H NMR(CDCl3, 400 MHz):δ1.68(s, 9H), 6.66(s, 1H), 7.32(d, 2H), 7.34(d, 2H), 7.39(dd, 1H), 7.79(s, 1H) ppm。
5-(3-アミノ-フェニル)-2-tert‐ブチル-イソチアゾール-3-オン-1,1-ジオキシド(70 mg, 0.25 mmol)を、一般手順Nに従って2-ブロモ-2,4-ジクロロ-アセトフェノン(70 g, 0.26 mmol)で処理して、2-tert‐ブチル-5-(3-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-オキソ-エチルアミノ]-フェニル}-イソチアゾール-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
LCMS:m/z645(M+H)+;1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz):δ1.59(s, 9H), 3.66(s, 2H), 7.14(s, 1H), 7.28(d, 2H), 7.47-7.53(m, 5H), 7.73(d, 2H), 8.06(s, 1H), 10.4(s, 1H) ppm。
2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロフェニル)-1H-イミダゾール(3.27 g, 8.6 mmol)を、4-フルオロニトロベンゼンを用いて、一般手順Bに記載されたように処理して、2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1-(4-ニトロ-フェニル)-1H-イミダゾールを得て、これを、一般手順Gに従って4-ヒドロキシフェニルボロン酸で処理して、4’-[4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1-(4-ニトロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-ビフェニル-4-オール(996 mg, 2段階に関して22%)を得た。THF中(0.5 M)のフェノールの溶液に、N-boc-4-ヒドロキシピペリジン(2当量)およびトリフェニルホスフィン(2当量)を窒素下で付加し、次に、音波処理しながら、この混合物ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(2当量)を付加した。1時間音波処理後、反応混合物を真空蒸発させて、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-{4’-[4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1-(4-ニトロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-ビフェニル-4-イルオキシ}-ピペリジン-1-カルボン酸tert‐ブチルエステルを得た。
5-{4-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(100 mg, 0.17 mmol)を、3-イソプロピルフェニルボロン酸を用いて、一般手順Gに記載されたように処理して、5-{4-[4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-(3’-イソプロピル-ビフェニル-4-イルメチル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
LCMS:m/z631(M+H)+。
5-{4-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(100 mg, 0.17 mmol)を、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸を用いて、一般手順Gに記載されたように処理して、5-{4-[4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-(4’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルメチル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
LCMS:m/z657(M+H)+。
5-{4-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(143 mg, 0.24 mmol)を、室温で12時間、窒素下で1.1当量のN-クロロスクシンイミドとともに、DMF中(0.1〜0.5 M)で撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、飽和水性NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を真空除去後、残渣を乾燥し、そして次のステップに直接用いた。
粗製塩素化化合物を、4-シクロヘキシルフェニルボロン酸を用いて一般手順Gに記載されたように処理して、5-{2-クロロ-4-[2-(4’-シクロヘキシル-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
LCMS:m/z705(M+H)+。
2-(4’-シクロヘキシル-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-イミダゾール(250 mg, 0.54 mmol)を、2-フルオロ-5-ニトロトルエンを用いて一般手順Bに従って処理して、2-(4’-シクロヘキシル-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1-(2-メチル-4-ニトロ-フェニル)-1H-イミダゾールを得て、これを、精製せずに収集した。一般手順Cに記載されたようなニトロ化合物の処理により、5-{4-[2-(4’-シクロヘキシル-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-3-メチル-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
LCMS:m/z685(M+H)+。
実施例145を調製するために用いたものと類似の方法により、以下の化合物を合成した:
5-{4-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(200 mg, 0.34 mmol)を、4-(2-エトキシカルボニル-ビニル)フェニルボロン酸を用いて、一般手順Gに記載されたように処理して、3-(4’-{4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1-[4-(1,1,4-トリオキソ[1,2,5]-チアジアゾリジン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イルメチル}-ビフェニル-4-イル)アクリル酸エチルエステルを得た。
5-{4-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(300 mg, 0.51 mmol)を、4-(2-エトキシカルボニル-エチル)フェニルボロン酸を用いて、一般手順Gに記載されたように処理して、3-(4’-{4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1-[4-(1,1,4-トリオキソ[1,2,5]-チアジアゾリジン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イルメチル}-ビフェニル-4-イル)プロピオン酸エチルエステルを得た。
4’-{4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1-[4-(1,1,4-トリオキソ-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イルメチル}-ビフェニル-4-イル)-アクリル酸エチルエステル(36 mg, 52 μmol)を、一般手順Pに記載されたように処理して、3-(4’-{4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1-[4-(1,1,4-トリオキソ-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イルメチル}-ビフェニル-4-イル)-アクリル酸を得た。
3-(4’-{4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1-[4-(1,1,4-トリオキソ-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イルメチル}-ビフェニル-4-イル)-プロピオン酸エチルエステル(54 mg, 78 μmol)を、一般手順Pに記載されたように処理して、3-(4’-{4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1-[4-(1,1,4-トリオキソ-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-2-イルメチル}-ビフェニル-4-イル)-プロピオン酸を得た。
4’-[4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-2-イルメチル]-ビフェニル-4-カルボン酸エチルエステル(500 mg, 1.1 mmol)を、2当量のプロピルマグネシウムクロリドを用いて一般手順Zに記載されたように処理した。粗グリニャール生成物を一般手順AAに従って還元に直接付して、その後、還元生成物を、一般手順Bに従って4-フルオロニトロベンゼンでアルキル化した。粗製ニトロ化合物を一般手順Cに記載されたように処理して、5-(4-{4(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-[4’-(1-プロピル-ブチル)-ビフェニル-4-イルメチル]-イミダゾール-1-イル}-フェニル)-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-イミダゾール(1 g, 2.6 mmol)を、一般手順Rに従って(3-ヨード-フェニル)-カルバミン酸tert‐ブチルエステルで処理して、{3-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-カルバミン酸tert‐ブチルエステルを得た。ブロモフェニル生成物(370 mg, 0.64 mmol)を、4-エトキシカルボニルフェニルボロン酸を用いて一般手順Gに記載されたように処理して、4’-[1-(3-tert‐ブトキシカルボニルアミノ-フェニル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イルメチル]-ビフェニル-4-カルボン酸エチルエステルを得た。
LCMS:m/z771(M+H)+。
4-ブロモベンズアルデヒド(1 g, 5.4 mmol)を、3,3-ジメチルブチルマグネシウムクロリド(1当量)を用いて一般手順Yに従って、4-(4,4-ジメチル-ペンチル)フェニルボロン酸に転化した。
3-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニルアミンを、一般手順Mに従って3-アミノアセトアニリドから調製し、次に一般手順Eに従ってメチルブロモアセテートでアルキル化して、粗製{3-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニルアミノ}-酢酸メチルエステルを得た。ブロモ化合物(44 mg, 80 μmol)を、一般手順Gに記載されたように4-(4,4-ジメチル-ペンチル)フェニルボロン酸とカップリングさせて、(3-{4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-[4’-(4,4-ジメチル-ペンチル)-ビフェニル-4-イルメチル]-イミダゾール-1-イル}-フェニルアミノ)-酢酸メチルエステルを得た。次に生成物を一般手順Fに従って処理して、5-(3-{4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-{4’-(4,4-ジメチル-ペンチル)-ビフェニル‐4‐イルメチル}-イミダゾール-1-イル}-フェニル)-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
4-ブロモベンズアルデヒド(6.5 g, 35 mmol)を、シクロヘキシルメチルマグネシウムブロミドを用いて一般手順AEに従って、4-(2-シクロヘキシルビニル)フェニルボロン酸に転化した。
3-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニルアミンを、一般手順Mに従って3-アミノアセトアニリドから調製し、次に一般手順Eに従ってメチルブロモアセテートでアルキル化して、粗製{3-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニルアミノ}-酢酸メチルエステルを得た。ブロモ化合物(500 mg, 0.91 mmol)を、一般手順Gに記載されたように4-(2-シクロヘキシルビニル)フェニルボロン酸とカップリングさせて、{3-[2-[4’-(2-シクロヘキシルビニル)-ビフェニル-4-イルメチル]-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニルアミノ)-酢酸メチルエステルを得た。次に生成物を一般手順Fに従って処理して、5-{3-[2-[4’-(2-シクロヘキシルビニル)-ビフェニル-4-イルメチル]-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
4-ブロモフェニル酢酸(2.2 g, 10 mmol)を、一般手順AおよびBに従って処理して、2-(4-ブロモ-ベンジル)-1-(4-ニトロ-フェニル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-イミダゾールを得て、これを次に、一般手順Cに記載されたように処理して、5-{4-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
4-ブロモフェニル酢酸(2.2 g, 10 mmol)を、一般手順AおよびBに従って処理して、2-(4-ブロモ-ベンジル)-1-(4-ニトロ-フェニル)-4-(2,6-ジクロロ-フェニル)-1H-イミダゾールを得て、これを次に、一般手順Cに記載されたように処理して、5-{4-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,6-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
2-(4-ブロモ-ベンジル)-1-(3-ニトロ-フェニル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-イミダゾール(一般手順AおよびRに従って4-ブロモフェニル酢酸から調製)(503 mg, 1 mmol)を、一般手順Cに記載されたように処理して、5-{3-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
2-(4-ブロモ-ベンジル)-1-(4-ニトロ-フェニル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-イミダゾール(一般手順AおよびBに従って4-ブロモフェニル酢酸から調製)(470 mg, 1 mmol)を、一般手順Cに記載されたように処理して、5-{4-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1-(4-メチル-3-ニトロ-フェニル)-1H-イミダゾール(一般手順AおよびRに従って4-ブロモフェニル酢酸から調製)(517 mg, 1 mmol)を、一般手順Cに記載されたように処理して、5-{5-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1-(4-メチル-3-ニトロ-フェニル)-1H-イミダゾール(一般手順AおよびRに従って4-ブロモフェニル酢酸から調製)(484 mg, 1 mmol)を、一般手順Cに記載されたように処理して、5-{5-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-2-メチル-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
5-{3-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(59 mg, 0.1 mmol)を、4-フェノキシフェニルボロン酸(43 mg, 0.2 mmol)を用いて、一般手順Gに記載されたように処理して、5-{3-[4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-(4’-フェノキシ-ビフェニル-4-イルメチル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
5-{4-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(1.19 g, 2 mmol)を、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(708 μL, 4 mmol)を用いて、一般手順Lに記載されたように処理して、5-{4-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,1-ジオキソ-2-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-[1,2,5]-チアジアゾリジン-3-オンを得て、これを次に、一般手順ADに従って処理して、5-(4-{4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-イミダゾール-1-イル}-フェニル)-1,1-ジオキソ-2-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-[1,2,5]-チアジアゾリジン-3-オンを得た。
LCMS:m/z769(M+H)+。
LCMS:m/z756(M+H)+。
LCMS:m/z847(M+H)+。
5-{4-[2-{4-[6-(2-シクロヘキシル-エトキシ)-ピリダジン-3-イル]-ベンジル}-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,1-ジオキソ-2-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-[1,2,5]-チアジアゾリジン-3-オン(17 mg, 0.02 mmol)を、テトラブチルアンモニウムフルオリド(26 mg, 0.1 mmol)を用いて、一般手順Wに記載されたように処理して、5-{4-[2-{4-[6-(2-シクロヘキシル-エトキシ)ピリダジン-3-イル]-ベンジル}-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
5-{3-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(1.19 g, 2 mmol)を、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(708 μL, 4 mmol)を用いて、一般手順Lに記載されたように処理して、5-{3-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,1-ジオキソ-2-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-[1,2,5]-チアジアゾリジン-3-オンを得て、これを次に、一般手順ADに従って処理して、5-(3-{4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-イミダゾール-1-イル}-フェニル)-1,1-ジオキソ-2-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-[1,2,5]-チアジアゾリジン-3-オンを得た。
LCMS:m/z769(M+H)+。
5-(3-{4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-イミダゾール-1-イル}-フェニル)-1,1-ジオキソ-2-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-[1,2,5]-チアジアゾリジン-3-オン(385 mg, 0.5 mmol)を、3,6-ジクロロピリダジン(149 mg, 1 mmol)を用いて、一般手順Gに記載されたように処理して、5-{3-[2-[4-(6-クロロ-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,1-ジオキソ-2-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-[1,2,5]チアジアゾリジン-3-オンを得た。
LCMS:m/z756(M+H)+。
LCMS:m/z801(M+H)+。
5-{3-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(59 mg, 0.1 mmol)を、トランス-1-オクテン-1-イルボロン酸(47 mg, 0.3 mmol)を用いて、一般手順Gに記載されたように処理して、5-{3-[4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-(4-オクト-1-エニル-ベンジル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
5-{4-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(119 mg, 0.2 mmol)を、1-ヘキシン(46 μL, 0.4 mmol)を用いて、一般手順AFに記載されたように処理して、5-{4-[4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-(4-ヘキス-1-イニル-ベンジル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
2-tert‐-ブチル-5-{3-[2-(4’-シクロヘキシルメトキシ-ビフェニル-‐4‐イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-イソチアゾール-3-オン-1,1-ジオキシド(4 mg, 0.005 mmol)を一般手順に従ってTFAで処理して、5-{3-[2-(4’-シクロヘキシルメトキシ-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-イソチアゾール-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
{4-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]フェニルアミノ}-酢酸メチルエステル(55 mg, 0.1 mmol)を、4-(シクロヘキシルメトキシ)フェニルボロン酸(47 mg, 0.2 mmol、一般手順Hに従って調製)を用いて、一般手順Gに記載されたように処理して、{4-[2-(4’-シクロヘキシルメトキシ-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニルアミノ}-酢酸メチルエステルを得た。
{4-[2-(4’-シクロヘキシルメトキシ-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニルアミノ}-酢酸メチルエステル(22 mg, 0.033 mmol)を、一般手順Fに従って処理して、5-{4-[2-(4’-シクロヘキシルメトキシ-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
{4-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]フェニルアミノ}-酢酸メチルエステル(55 mg, 0.1 mmol)を、4-(3,3-ジメチル-ブトキシ)フェニルボロン酸(45 mg, 0.2 mmol、一般手順Hに従って調製)を用いて、一般手順Gに記載されたように処理して、(4-{4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-[4’-(3,3-ジメチル-ブトキシ)-ビフェニル-4-イルメチル]-イミダゾール-1-イル}-フェニルアミノ)-酢酸メチルエステルを得た。
(4-{4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-[4’-(3,3-ジメチル-ブトキシ)-ビフェニル-4-イルメチル]-イミダゾール-1-イル}-フェニルアミノ)-酢酸メチルエステル(22 mg, 0.033 mmol)を、一般手順Fに従って処理して、5-(4-{4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-[4’-(3,3-ジメチル-ブトキシ)-ビフェニル-4-イルメチル]-イミダゾール-1-イル}-フェニル)-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
4-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]フェニルアミノ}-酢酸メチルエステル(55 mg, 0.1 mmol)を、3-(2-シクロヘキシル-エトキシ)-フェニルボロン酸(50 mg, 0.2 mmol、一般手順Hに従って調製)を用いて、一般手順Gに記載されたように処理して、{4-[2-(4’-(2-シクロヘキシル-エトキシ)-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニルアミノ}-酢酸メチルエステルを得た。
{4-[2-[4’-(2-シクロヘキシル-エトキシ)-ビフェニル-4-イルメチル]-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニルアミノ}-酢酸メチルエステル(22 mg, 0.03 mmol)を、一般手順Fに従って処理して、5-{4-[2-[4’-(2-シクロヘキシル-エトキシ)-ビフェニル-4-イルメチル]-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
6-メトキシ-2-ナフチル酢酸(1.0 g, 4 mmol)を、2,4-ジクロロフェナシルブロミドを用いて、一般手順Aに従って処理して、4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-1H-イミダゾールを得た。
4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1-(4-ニトロ-フェニル)-2-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-1H-イミダゾール(252 mg, 0.5 mmol)を、一般手順D&Eに従って、アミンに還元し、そしてメチルブロモアセテートと反応させて、{4-[4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-(6-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-イミダゾール-1-イル]-フェニルアミノ}-酢酸メチルエステルを得た。
{4-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニルアミノ}-酢酸メチルエステル(137 mg, 0.25 mmol)を、一般手順Gに従って2-シクロヘキシルビニルボロン酸(59 mg, 0.38 mmol)とカップリングさせて、{4-[2-[4-(2-シクロヘキシル-ビニル)-ベンジル]-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニルアミノ}-酢酸メチルエステルを得た。
{4-[2-[4-(2-シクロヘキシル-ビニル)-ベンジル]-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニルアミノ}-酢酸メチルエステル(60 mg, 1 mmol)を、一般手順Fに従って処理して、5-{4-[2-[4-(2-シクロヘキシル-ビニル)-ベンジル]-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5]-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアルデヒド(3.48 g, 15 mmol)を、シクロペンチルメチルマグネシウムブロミドを用いて、一般手順Zに従って、2-シクロペンチル-1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-エタノールに転化した。
3-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニルアミンを、一般手順Mに従って3-アミノアセトアニリドから調製し、次に一般手順EおよびFに記載されたように、アニリンを5-{3-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドに転化した。ブロモチアジアゾリジノン(100 mg, 0.17 mmol)を、一般手順Gに従って2-シクロペンチル-1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-エタノールとカップリングさせて、5-{3-[2-[4’(2-シクロペンチル-1-ヒドロキシ-エチル)-ビフェニル-4-イルメチル]-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
5-{3-[2-[4’(2-シクロペンチル-1-ヒドロキシ-エチル)-ビフェニル-4-イルメチル]-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(45 mg, 64 μmol)を、一般手順AAにしたがって還元して、5-{3-[2-[4’(2-シクロペンチル-エチル)-ビフェニル-4-イルメチル]-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
4-ブロモベンズアルデヒド(4.26 g, 23 mmol)を、3,3-ジメチルブチルマグネシウムクロリドを用いて、一般手順AEに従って4’-(4,4-ジメチル-ペント-1-エニル)フェニルボロン酸に転化した。
3-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニルアミンを、一般手順Mに従って3-アミノアセトアニリドから調製し、次に一般手順EおよびFに記載されたように、アニリンを5-{3-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドに転化した。ブロモチアジアゾリジノン(50 mg, 84 μmol)を、一般手順Gに従って4’-(4,4-ジメチル-ペント-1-エニル)フェニルボロン酸とカップリングさせて、5-(3-{4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-[4’(4,4-ジメチル-ペント-1-エニル)-ビフェニル-4-イルメチル]-イミダゾール-1-イル}-フェニル)-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
LCMS:m/z685(M+H)+。
4-ブロモベンズアルデヒドを、3-メチルブチルマグネシウムブロミド(1当量)を用いて、一般手順Yに従って4-(4-メチルペンチル)フェニルボロン酸に転化した。
{4-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニルアミノ}-酢酸メチルエステル(500 mg, 0.91 mmol)を、一般手順Gに従って4-(4-メチルペンチル)フェニルボロン酸とカップリングさせて、(4-{4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-[4’(4-メチルペンチル)-ビフェニル-4-イルメチル]-イミダゾール-1-イル}-フェニルアミノ)-酢酸メチルエステルを得た。
(4-{4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-[4’(4-メチルペンチル)-ビフェニル-4-イルメチル]-イミダゾール-1-イル}-フェニルアミノ)-酢酸メチルエステル(356 mg, 0.57 mmol)を、一般手順Fに従って処理して、5-(4-{4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-[4’(4-メチル-ペンチル)-ビフェニル-4-イルメチル]-イミダゾール-1-イル}-フェニル)-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアルデヒド(3.48 g, 15 mmol)を、シクロペンチルメチルマグネシウムブロミドを用いて、一般手順Zに従って、2-シクロペンチル-1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-エタノールに転化した。
{4-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニルアミノ}酢酸メチルエステル(433 mg, 0.79 mmol)を、一般手順Gに従って2-シクロペンチル-1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-エタノールとカップリングさせて、{4-[2-[4’-(2-シクロペンチル-1-ヒドロキシ-エチル)-ビフェニル-4-イルメチル]-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニルアミノ}-酢酸メチルエステルを得た。生成物ベンジルアルコールを、一般手順AAに従って還元して、還元生成物を一般手順Fに従って処理して、5-{4-[2-[4’-(2-シクロペンチル-エチル)-ビフェニル-4-イルメチル]-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
5-{3-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(59 mg, 0.1 mmol)を、トランス-1-ヘプテニルボロン酸(43 mg, 0.3 mmol)を用いて、一般手順Gに記載されたように処理して、5-{3-[4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-(4-ヘプト-1-エニル-ベンジル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
5-{3-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(59 mg, 0.1 mmol)を、トランス-1-ペンテン-1-イルボロン酸(34 mg, 0.3 mmol)を用いて、一般手順Gに記載されたように処理して、5-{3-[4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-(4-ペント-1-エニル-ベンジル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
5-{3-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(59 mg, 0.1 mmol)を、トランス-3-フェニル-1-プロペン-1-イルボロン酸(49 mg, 0.3 mmol)を用いて、一般手順Gに記載されたように処理して、5-{3-[4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-[4-(3-フェニル-プロペニル)-ベンジル]-イミダゾール-1-イル}-フェニル]-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
5-{3-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(1.19 g, 2 mmol)を、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(708 μL, 4 mmol)を用いて、一般手順Lに記載されたように処理して、5-{3-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,1-ジオキソ-2-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-[1,2,5]-チアジアゾリジン-3-オンを得て、これを次に、一般手順ADに従って処理して、5-(3-{4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-イミダゾール-1-イル}-フェニル)-1,1-ジオキソ-2-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-[1,2,5]-チアジアゾリジン-3-オンを得た。
LCMS:m/z769(M+H)+。
LCMS:m/z756(M+H)+。
5-{3-[2-[4-(6-クロロ-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,1-ジオキソ-2-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-[1,2,5]チアジアゾリジン-3-オン(38 mg, 0.05 mmol)を、シクロヘキサンメタノール(31 μL, 0.25 mmol)を用いて、一般手順Lに記載されたように処理して、5-{3-[2-[4-(6-シクロヘキシルメトキシ-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,1-ジオキソ-2-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-[1,2,5]-チアジアゾリジン-3-オンを得た。
LCMS:m/z833(M+H)+。
5-{3-[2-[4-(6-クロロ-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,1-ジオキソ-2-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-[1,2,5]チアジアゾリジン-3-オン(76 mg, 0.1 mmol)を、1-シクロヘキセン-1-イル-ボロン酸(51 mg, 0.4 mmol)を用いて、一般手順Gに記載されたように処理して、5-{3-[2-[4-(6-シクロヘキ-1-エニル-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,1-ジオキソ-2-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-[1,2,5]チアジアゾリジン-3-オンを得て、これを次に、乾燥酢酸1 mL中に溶解し、鉄粉末(-325メッシュ、112 mg, 2 mmol)を付加し、混合物を次に、窒素下で2日間、100℃で加熱した。完了時に、反応混合物を次に水/EtOAcで希釈し、残った鉄粉末を濾過し、EtOAcで洗浄した。併合有機層を水、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。次に有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、5-{3-[2-[4-(6-シクロヘキシル-ピリダジン-3-イル)-ベンジル]-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,1-ジオキソ-2-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-[1,2,5]-チアジアゾリジン-3-オンを得た。
LCMS:m/z803(M+H)+。
5-{3-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(59 mg, 0.1 mmol)を、4-メチル-1-ペンテニルボロン酸(39 mg, 0.3 mmol)を用いて、一般手順Gに記載されたように処理して、5-(3-{4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-[4-(4-メチル-ペント-1-エニル)-ベンジル]-イミダゾール-1-イル}-フェニル)-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
乾燥THF2 mL中の2-ヘプチン(129 μL, 1 mmol)の溶液に、0℃で、THF中の0.5 M9-BBN溶液2 mLを付加した。その結果生じた溶液を、窒素下で4時間、室温で撹拌した。次にそれを真空濃縮して、一般手順Gに従ってボロン酸誘導体として用いて、5-{3-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(119 mg, 0.2 mmol)と反応させて、5-(3-{4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-[4-(1-メチル-ヘキ-1-エニル)-ベンジル]-イミダゾール-1-イル}-フェニル)-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
5-{3-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(59 mg, 0.1 mmol)を、5-メチル-1-ヘキセニルボロン酸(43 mg, 0.3 mmol)を用いて、一般手順Gに記載されたように処理して、5-(3-{4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-[4-(5-メチル-ヘキ-1-エニル)-ベンジル]-イミダゾール-1-イル}-フェニル)-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
乾燥THF2 mL中の3-シクロヘキシル-1-プロピン(145 μL, 1 mmol)の溶液に、0℃で、THF中の0.5 M9-BBN溶液2 mLを付加した。その結果生じた溶液を、窒素下で4時間、室温で撹拌した。次にそれを真空濃縮して、一般手順Gに従ってボロン酸誘導体として用いて、5-{3-[2-(4-ブロモ-ベンジル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド(119 mg, 0.2 mmol)と反応させて、5-{3-[2-[4-(3-シクロヘキシル-プロペニル)-ベンジル]-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドを得た。
以下の検定方法を利用して、ある種のホスファターゼ(この一例は、本明細書中で用いる場合、PTP1Bである)の活性を抑制するのに有効である式1の化合物を同定する。
PTP1B検定
PTP1B抑制に関する検定は、マラカイトグリーン染料と遊離ホスファターゼ(PTPアーゼ作用によりリンペプチド基質から遊離される)間の複合体の検出を基礎にしている。平底検定プレートの各ウエルに、45 μLの検定緩衝液[〜50 mMイミダゾール、pH7.2、100 mMNaCl、5 mMDTTおよび1 mMEDTA]および10 μLのペプチド基質(チロシンリンペプチド-1、END(pY)INASL(配列番号1)、80 μMのFAC、Promegaカタログ番号V256A)を付加して、総容積を55 μLとする。次に、試験化合物(50%までのDMSO中に10μL)を付加した。混合物を、25℃で5分間インキュベートし、そして10 μLのPTP-1B(タンパク質チロシンホスファターゼ1B(PTP-1B);FAC0.8 nM;BIOMOL-SE332)を次に付加する。混合物を25℃で30分間インキュベートする。その後、25 μLのマラカイトグリーン試薬(水中10%(w/v)モリブデン酸アンモニウム、Sigmaカタログ番号A-7302、4 NHCl中の0.2%(w/v)マラカイトグリーン、Aldrichカタログ番号21,302-0)を次に付加する。27℃で15分間のインキュベーション後、反応終点を640 nMで測定する。
Claims (7)
- 以下の:
5-{3-[2-(4’-シクロヘキシル-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド;
5-(3-{4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-[3’-(3,3-ジメチル-ブトキシ)-ビフェニル-4-イルメチル]-イミダゾール-1-イル}-フェニル)-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド;及び
5-{3-[2-(4’-シクロヘキシルメトキシ-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシド;
からなる群から選択される化合物又は医薬として許容されるその塩。 - 5-{3-[2-(4’-シクロヘキシル-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドである、請求項1に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
- 5-{3-[2-(4’-シクロヘキシル-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドである、請求項2に記載の化合物。
- 5-(3-{4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-[3’-(3,3-ジメチル-ブトキシ)-ビフェニル-4-イルメチル]-イミダゾール-1-イル}-フェニル)-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドである、請求項1に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
- 5-(3-{4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-[3’-(3,3-ジメチル-ブトキシ)-ビフェニル-4-イルメチル]-イミダゾール-1-イル}-フェニル)-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドである、請求項4に記載の化合物。
- 5-{3-[2-(4’-シクロヘキシルメトキシ-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドである、請求項1に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
- 5-{3-[2-(4’-シクロヘキシルメトキシ-ビフェニル-4-イルメチル)-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-フェニル}-1,2,5-チアジアゾリジン-3-オン-1,1-ジオキシドである、請求項6に記載の化合物。
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