KR20080037715A - Ｏ-데스메틸벤라팍신의 합성 방법 - Google Patents

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Abstract

O-데스메틸벤라팍신의 합성을 위한 방법 및 중간체를 제공한다.

Description

Ｏ-데스메틸벤라팍신의 합성 방법{PROCESSES FOR THE SYNTHESIS OF O-DESMETHYLVENLAFAXINE}
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 미국 가출원 번호 60/833,616호(2006년 7월 26일 출원); 60/837,879호(2006년 8월 14일 출원); 60/849,216호(2006년 10월 3일 출원); 60/843,998호(2006년 9월 11일 출원); 60/849,255호(2006년 10월 3일 출원); 60/906,639호(2007년 3월 12일 출원); 및 60/906,879호(2007년 3월 13일 출원)를 우선권으로 주장한다. 상기 출원들의 내용은 본원에 참고 인용된다.
기술 분야
본 발명은 O-데스메틸벤라팍신의 합성 방법을 포함한다.
하기 화학식으로 표시되는 벤라팍신인 (±)-1-[2-(디메틸아미노)-1-(4-메톡시페닐)에틸]시클로헥산올은 항울제 부류 중 으뜸이다:
Figure 112008018801909-PCT00001
벤라팍신은 노르에피네프린 및 세로토닌의 재흡수를 억제하도록 작용하며, 삼환계 항울제 및 선택적 재흡수 억제제의 대안이다.
하기 화학식으로 표시되는 O-데스메틸벤라팍신인 4-[2-(디메틸아미노)-1-(1-히드록시시클로헥실)에틸]페놀은 벤라팍신의 대사산물이 되는 것으로 보고되어 있고, 또한 노르에피네프린 및 세로토닌 흡수를 억제하는 것으로 공지되어 있다:
Figure 112008018801909-PCT00002
문헌[Klamerus, K. J. et al., "Introduction of the Composite Parameter to the Pharmacokinetics of Venlafaxine and its Active O-Des메틸 Metabolite," J. Clin. Pharmacol. 32:716-724 (1992)] 참조.
벤라팍신의 메톡시기를 탈메틸화하는 단계에 의한 O-데스메틸벤라팍신의 합성 방법은 미국 특허 번호 7,026,508호 및 6,689,912호에 기술되어 있다.
상기 특허에 개시되어 있는 합성은 하기 반응식에 따라 수행된다:
Figure 112008018801909-PCT00003
상기 식에서, "MBC"란 메틸 벤질 시아나이드이고, "CMBC"란 시클로헥실 메틸벤질 시아나이드이고, "DDMV"란 디데스메틸 벤라팍신이며, "ODV"란 O-데스메틸벤라팍신이다.
미국 특허 번호 7,026,508호에 개시된 탈메틸화 공정은 트리알킬 보로히드라이드의 알칼리 금속 염인 L-셀렉트라이드를 사용하여 ODV 숙시네이트 염을 제공한다(이때, 수고 기체는 반응 동안 형성됨). 따라서, 공정은 공업 규모의 제조에 적당하지 않다.
미국 출원 번호 2005/0197392호는 벤라팍신과 리튬 디페닐 포스피드를 반응시켜 (±) O-데스메틸벤라팍신 히드로클로라이드 염을 제조하는 방법을 기술하고 있다.
미국 특허 번호 6,689,912호는 양성자성 또는 비양성자성 용매의 존재 하에 고분자량 알칸, 아렌, 또는 아릴알킬 티올레이트 음이온의 염을 사용함으로써 수행 하는 탈메틸화 과정을 기술하고 있다. 상기 염은 개별적으로 제조한 후 벤라팍신과 반응시킬 수 있거나 또는 동일계에서 벤라팍신과 반응시킬 수 있다. 개별적으로 제조하는 경우, 용매, 즉 메탄올은 제거되어야 한다. 이러한 작업은, 염 함유 혼합물의 점성이 매우 높아서 고 진공에서도 작업에 장시간이 필요하기 때문에 상당히 복잡하다. 동일계에서 메탄올의 제거를 통해 반응을 동일계에서 수행하는 경우, 반응을 진척시키는데 필요한 높은 온도에 도달하기 어렵기 때문에 상기 작업은 여전히 장황하고 부분적으로만 성공하게 된다.
기술된 ODV 합성 방법은 모두 간접적, 즉 벤라팍신을 통해 수행된다. 본 발명은 O-데스메틸벤라팍신, 즉 중간체로서 벤라팍신을 통하지 않는 직접 합성을 제공한다.
발명의 개요
한 구체예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식으로 표시되는 히드록시페닐 디메틸아미드(OBA)를 포함한다:
[OBA]
Figure 112008018801909-PCT00004
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 히드록시벤질 카르복시(OB카르복시; OBCarboxy), 촉매 및 산 활성화제를 배합하여 활성화된 산을 얻는 단계; 활성화된 산을 회수하는 단계, 및 이를 디메틸아민과 배합하여 OBA를 얻는 단계를 포함하는 히드록시페닐 디메틸아미드(OBA)의 제조 방법을 제공한다.
바람직하게는, OBA의 제조 공정은 유기 용매의 존재 하에서 실시된다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 상기 기술된 OBA의 제조 단계, 및 이를 ODV로 전환시키는 단계에 의한 ODV의 제조 방법을 제공한다. OBA는 COBA와 같은 또다른 중간체를 통해 ODV로 변환될 수 있다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식으로 표시되는 히드록시 보호된 OBA(POBA)를 포함한다:
[POBA]
Figure 112008018801909-PCT00005
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 OBA와 히드록실 보호제 및 염기를 배합시키는 단계를 포함하는 POBA의 제조 방법을 포함한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 상기 기술된 POBA의 제조 단계, 및 이를 ODV로 전환시키는 단계에 의한 ODV의 제조 방법을 제공한다. POBA는 PCOBA와 같은 또다른 중간체를 통해 ODV로 변환될 수 있다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식으로 표시되는 시클로헥실OBA(COBA)를 포함한다:
[COBA]
Figure 112008018801909-PCT00006
한 구체예에 있어서, 시클로헥실OBA(COBA)의 제조 방법은 OBA와 시클로헥산온 및 탄소음이온 형성 가능한 염기를 반응시키는 단계; 및 얻어진 COBA를 회수하는 단계를 포함한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 당분야에 공지된 임의의 방법, 즉 상기 언급된 방법에 의한 상기 기술된 COBA의 제조 단계, 및 이를 ODV로 전환시키는 단계에 의한 ODV의 제조 방법을 제공한다.
또다른 구체예에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 히드록실 보호된 COBA(PCOBA)를 포함한다:
[PCOBA]
Figure 112008018801909-PCT00007
또다른 구체예에 있어서, PCOBA의 제조 방법은 POBA와 시클로헥산온 및 탄소음이온 형성 가능한 염기를 배합하는 단계; 및 얻어진 PCOBA의 회수 단계를 포함한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 당분야에 공지된 임의의 방법, 즉 상기 언급된 방법에 의한 상기 기술된 PCOBA의 제조 방법 및 이를 ODV로 전환시키는 단계에 의한 ODV의 제조 방법을 제공한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 COBA와 환원제를 반응시켜 ODV를 얻는 단계(이때, 경우에 따라, PCOBA가 출발 물질로 사용될 수 있음)를 포함하는, COBA로부터의 ODV의 제조 방법을 포함한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 OB카르복시, 촉매 및 산 활성화제를 배합하여 활성화된 산을 얻는 단계; 활성화된 산을 회수하는 단계 및 이를 아민과 배합하여 OBA를 얻는 단계; 얻어진 OBA와 시클로헥산온 및 탄소음이온 형성 가능한 염기를 반응시키는 단계; 얻어진 COBA를 회수하는 단계 및 얻어진 COBA와 환원제를 반응시키는 단계; 및 얻어진 ODV를 회수하는 단계를 포함하는 ODV의 제조 방법(이때, 경우에 따라, OBA의 보호된 유도체(POBA)는 출발 물질로 사용되고 PCOBA를 얻은 후 환원제와 반응시켜 ODV를 얻을 수 있음)을 포함한다.
발명의 상세한 설명
본원에 사용된 용어 "상온"이란 약 18℃∼약 25℃의 온도를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "OBA"란 하기 화학식으로 표시되는 히드록시페닐 디메틸아미드(IUPAC 명칭 2-(4-히드록시페닐)-N,N-디메틸아세트아미드)를 나타낸다:
[OBA]
Figure 112008018801909-PCT00008
본원에 사용된 용어 "POBA"란 하기 화학식으로 표시되는 보호된 히드록시페닐 디메틸아미드(IUPAC 명칭: 보호된 2-(4-히드록시페닐)-N,N-디메틸아세트아미드)를 나타낸다:
[POBA]
Figure 112008018801909-PCT00009
(상기 식에서, x는 히드록시 보호기임).
본원에 사용된 용어 "COBA"란 하기 화학식으로 표시되는 시클로헥실 히드록시페닐 디메틸아미드(IUPAC 명칭 2-(1-히드록시시클로헥실)-2-(4-히드록시페닐)-N,N-디메틸아세트아미드)를 나타낸다:
[COBA]
Figure 112008018801909-PCT00010
본원에 사용된 용어 "PCOBA"란 하기 화학식으로 표시되는 보호된 시클로헥실 히드록시페닐 디메틸아미드(IUPAC 명칭: 보호된 2-(1-히드록시시클로헥실)-2-(4-히드록시페닐)-N,N-디메틸아세트아미드)를 나타낸다:
[PCOBA]
Figure 112008018801909-PCT00011
(상기 식에서, x는 히드록시 보호기임).
본원에 사용된 용어 "ODV"란 O-데스메틸벤라팍신을 나타낸다.
본 발명은 신규한 중간체를 통해 ODV의 직접 합성을 제공한다. 상기 방법은 ODV와 이의 중간체를 고수율 및 고순도로 생성한다. 본 발명의 방법에 있어서, ODV는 벤라팍신을 통하지 않기 때문에 탈메틸화 단계를 생략하고 합성된다.
본 발명의 방법에 있어서, 중간체 OBA는 시클로헥산온과 응축되어 중간체 COBA를 형성한다. 또한, COBA의 카르복실기를 환원시키고, 환원된 생성물을 ODV로 전환시킨다. 본 방법은 보호된 중간체 POBA 및 PCOBA를 통해 수행되어 수율을 높이고, 부작용을 방지할 수 있다. 본 방법은 하기 반응식에 기술한다.
Figure 112008018801909-PCT00012
한 구체예에 있어서, 본 발명은 히드록시페닐 디메틸아미드(OBA)(IUPAC 명칭 2-(4-히드록시페닐)-N,N-디메틸아세트아미드)를 포함한다. OBA는 δ: 2.80 (s, CH3-N), 2.96 (s, CH3N), 3.53 (s, CH2), 6.70 (m, H 원자), 6.98 (m, H 원자), 9.24 (s, OH)를 갖는 1HNMR (Bruker DPX-300 (DMSO-d6))을 특징으로 한다. OBA는 질량 180(MS (CI+) = 180)을 갖는다.
한 구체예에 있어서, 본 발명은 단리되거나 또는 정제된 OBA를 제공한다. '단리된'이란 대상 성분이 형성되어 있는 반응 혼합물로부터 분리되는 것을 의미한다. 바람직하게는, OBA는 HPLC로 측정시 순도가 약 50% 이상이다.
OBA는 히드록시벤질 카르복시 OB카르복시(IUPAC 명칭: (4-히드록시페닐)아세트산)), 촉매 및 산 활성화제를 배합하여 활성화된 산을 얻는 단계; 활성화된 산을 회수하는 단계, 및 이를 아민과 배합하여 OBA를 얻는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다.
바람직하게는, 촉매는 유기 촉매이다. 가장 바람직하게는, 촉매는 디메틸 포름아미드(DMF) 또는 피리디늄 p-톨루엔 설포네이트(PPTS)이다. 일반적으로, 반응은 용매의 존재 하에서 실시된다. 용매는 산 활성화제와 반응하지 않는 유기 용매이다. 더욱 바람직하게는, 용매는 C6-C12 방향족 탄화수소, 바람직하게는 C6-C8 방향족 탄화수소, C1-4 할로겐화 탄화수소, 바람직하게는 클로로포름, 디클로로메탄, C4-8 에테르, 바람직하게는 C4-C6 에테르, 더욱 바람직하게는 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르, 메틸tert-부틸 에테르 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택한다. 더욱 더 바람직하게는, 용매는 톨루엔, CH2Cl2 및 THF로 이루어진 군에서 선택한다. 가장 바람직하게는, 용매는 CH2Cl2이다.
통상, 산 활성화제와의 반응은 발열성이고; 따라서 혼합물은 이를 산 활성화제와 배합하기 전에 냉각된다. 바람직하게는, 혼합물은 약 -10℃∼약 10℃, 바람직하게는 -5℃∼약 5℃, 더욱 바람직하게는, 약 0℃의 온도로 냉각된다.
반응의 발열성 효과를 감소시키기 위해, 바람직하게는 30분∼약 3시간 동안 산 활성화제를 적하한다. 바람직하게는, 산 활성화제는 카르복실산을 활성화시키는, 즉 "OH"를 적당한 이탈기로 전환시키는 제제이다. 활성화제는 SOCl2, COCl2, DCC(N'-디시클로헥실 카르보디이미드) 또는 유사체, HOBT(N-히드록시벤조트리아졸), FMOC(플루오렌일메톡시카르보닐) 또는 유사체 (및 펩티드 화학에 사용된 기타 유사체) 또는 PC15 또는 (COCl)2일 수 있다. 가장 바람직하게는, 활성화제는 SOCl2이다.
활성화제의 첨가 후, 얻어진 혼합물을, 바람직하게는 약 0℃∼약 30℃, 바람직하게는 약 15℃∼약 28℃의 온도로 가열한다. 더욱 바람직하게는, 가열 온도는 대략 상온이다.
가열된 혼합물을 충분한 시간, 바람직하게는 약 0.5∼약 3시간, 바람직하게는 약 1∼약 2.5시간 동안 교반하여 활성화된 산을 얻는다. 더욱 바람직하게는, 교반은 약 2시간 동안 실시한다.
활성화된 산은 경우에 따라 당분야에 공지된 임의의 방법에 의해 회수된다. 바람직하게는, 용매를 제거하고 활성화된 산을 포함하는 잔류물을 제공함으로써 회수된다. 당업자는 또한 합성 반응식에서 중간체의 회수는 건너뛰는 원 포트 공정을 고려할 수 있다.
바람직하게는 용매는 감압(1 미만의 대기압) 하에 증발시켜 제거한다.
그리고나서, 잔류물은 경우에 따라 또다른 유기 용매 중에 용해되고; 이때 용매는 상기 기술된 것이다. 이후, 용액은 디메틸아민과 배합되어 혼합물을 제공한다. 이러한 반응은 디메틸아민 염을 사용하는 경우 더욱 용이하며, 이후 염은 또다른 아민을 이용하여 제거한다. 바람직하게는 아민 염은 디메틸아민-HCl이고 제2 아민은 C3-C9 트리알킬아민이며, 이때 각 알킬 쇄는 독립적으로 C1-C7 탄소에서 선택된다. 이러한 아민의 예는 디이소프로필에틸아민을 포함한다. 또한 기상 아민을 사용할 수 있다. 바람직하게는, 제2 아민을 더욱 바람직하게는, 약 1시간 동안 적하한다.
그리고나서 혼합물을 충분한 시간 동안 교반하여 OBA를 얻는다. 바람직하게는, 교반은 약 1시간∼약24시간, 더욱 바람직하게는 약 4시간∼약 16시간 동안 실시한다. 더욱 바람직하게는, 교반은 밤새 수행한다.
OBA를 회수할 수 있다. 회수는 바람직하게는 새로운 혼합물을 켄칭; 세척, 여과, 및 건조를 실시하여 침전물을 제공한다. 바람직하게는, 켄칭은 염기의 포화 용액을 첨가함으로써 실시한다. 더욱 바람직하게는, 염기는 무기 염기, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 카르보네이트/바이카르보네이트이다. 가장 바람직하게는, 염기는 NaHCO3이다.
바람직하게는, 침전물을 감압 하에 여과한다. 바람직하게는, 메틸렌 클로라이드를 이용하여 세척하고, 감압(약 lOO mmHg 미만 압력) 하에 건조시킨다. 바람직하게는, 약 20℃∼약 80℃의 온도에서 건조시킨다. 더욱 바람직하게는, 실온에서 건조시킨다.
OBA의 제조 방법은 OBA를 ODV로 전환시키는 공정을 추가로 포함할 수 있다. OBA는 COBA와 같은 또다른 중간체를 통해 ODV로 변환시킬 수 있다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 히드록시 보호된 OBA (POBA)를 포함한다. 적당한 히드록시기 보호기는 문헌[T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, (2nd ed.)]에 열거되어 있으며, 본원에 참고 인용하고 있다. 가장 바람직하게는, POBA는 실릴기 보호된 POBA, 예컨대 트리(C1-6 알킬)실릴기 보호된 POBA(이때, 알킬기는 동일하거나 상이할 수 있음), 바람직하게는 t-부틸디메틸실릴 에테르(TBDMS) 보호된 OBA, 또는 트리메틸실릴(TMS), 이중 TBDMS가 바람직하고, 또는 DHP 보호된 OBA이다.
한 구체예에 있어서, 본 발명은 TBDMS-OBA를 비롯한, 단리되거나 정제된 POBA를 제공한다. '단리된'이란 대상 성분이 형성되어 있는 반응 혼합물로부터 분리되는 것을 의미한다. 바람직하게는 HPLC로 측정시 POBA의 순도가 약 50% 이상이다.
TBDMS-OBA는 δ: 0.20 (s, Me2Si), 0.99 (s, tBuSi), 2.85 (s, CH3-N), 2,99 (s, CH3N), 3.62 (s, CH2), 6.77 (m, H 원자), 7.10 (m, H 원자)을 갖는 1HNMR (Bruker DPX-300 (DMSO-d6))을 특징으로 한다.
TBDMS-OBA 비롯한 POBA는 OBA와 적당한 히드록실 보호제 및 염기를 배합함으로써 제조할 수 있다. 또한 염기 대신 산을 사용할 수 있다.
통상, 반응은 용매의 존재 하에서 실시된다. 바람직하게는, 용매는 유기 용매이다. 바람직하게는, 용매는 비양성자성 용매이다. 유기 용매는 C6-C12 방향족 탄화수소 또는 C1-C6 염소화된 탄화수소 또는 C4-6 에테르일 수 있다. 더욱 바람직하게는, 용매는톨루엔, CH2Cl2 및 THF로 이루어진 군에서 선택한다. 가장 바람직하게는, 용매는 CH2Cl2이다.
바람직하게는, 히드록실 보호제는 트리알킬실릴 할라이드, 바람직하게는 트리(C1-6 알킬)실릴 할라이드(이때, 알킬는 동일하거나 상이할 수 있음), 바람직하게는 트리알킬실릴 할라이드는 트리메틸실릴 할라이드 또는 tert-부틸디메틸실릴 할라이드(이때, 할라이드는 클로라이드 또는 브로마이드 또는 DHP (디히드로피란)이다. 바람직하게는, 히드록실 보호제는 실릴 보호기 또는 DHP(디히드로피란)이다. 더욱 바람직하게는, 히드록실 보호제는 TBDMS-Cl, 아세틸클로라이드 또는 아세트산 무수물이다.
바람직하게는, 염기는 이미다졸이다. 기타 염기, 예컨대 피리딘, 트리에틸아민, 루티딘, 디메틸아미노피리딘을 또한 사용할 수 있다.
얻어진 배합물을 약 0℃∼약 100℃, 바람직하게는 약 40℃∼약 70℃의 온도에서 교반한다. 바람직하게는, 약 55℃에서 교반을 실시한다.
바람직하게는 약 0.5시간∼약 24시간, 바람직하게는 약 1시간∼약 4시간, 더욱 바람직하게는 약 2시간 동안 교반하면서 POBA를 형성하는 동안 상기 배합물을 유지한다.
POBA의 제조 방법은 회수 공정을 추가로 포함할 수 있다. 회수 단계는, 바람직하게는 배합물을 켄칭; 얻어진 2상을 분리하는 단계, 유기상을 세척 및 건조시킨 후, 여과시켜 감압(1 미만의 대기압) 하에 용매를 증발시키는 단계를 실시하여 2상 시스템을 제공한다. 바람직하게는, 배합은 염수 및 구연산 10% 수용액을 이용하여 켄칭한다.
POBA의 제조 방법은 POBA를 ODV로 전환시키는 공정을 추가로 포함한다. POBA는 COBA 또는 PCOBA를 통해 ODV로 전환시킬 수 있다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 시클로헥실OBA(COBA)를 포함한다. 또한 단리되거나 정제된 COBA를 제공한다. '단리된'이란 대상 성분이 형성되어 있는 반응 혼합물에서 분리되는 것을 의미한다. 바람직하게는, COBA는 HPLC로 측정시 순도가 약 50% 이상이다.
COBA는 OBA와 시클로헥산온 및 탄소음이온 형성 가능한 염기를 반응시키는 단계; 및 얻어진 COBA를 회수하는 단계에 의해 제조할 수 있다. 경우에 따라, OBA의 보호된 유도체를 출발 물질로 사용하여 PCOBA를 얻을 수 있다.
통상, 반응은 용매의 존재 하에서 실시한다. 바람직하게는, 용매는 상기 기술된 바와 같다. 더욱 바람직하게는, 용매는 THF이다.
초기에, OBA 또는 POBA를 용매와 배합하여 혼합물을 얻는다. 그리고나서 탄소음이온 형성 가능한 염기를 첨가하여, 새로운 혼합물을 제공한다.
바람직하게는, 염기는 탄소음이온을 형성할 수 있다. 더욱 바람직하게는, 염기는 LDA; 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속(예, 리튬) 디이소프로필아미드; 또는 BuLi이다. 또한 염기는 수소화나트륨(NaH); 또는 비스 트리메틸실릴아미드의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속(예, 나트륨 또는 칼륨 또는 리튬) 염{MN(SiMe3)2}; 또는 tert-부톡사이드의 금속 염(MOtBu)일 수 있다.
염기와 시약의 반응은 발열성이다. 바람직하게는, 염기는 약 80℃∼약 25℃의 온도에서 첨가한다. 예를 들어, 염기가 LDA인 경우, 첨가는 상온에서 실시할 수 있고, 염기가 BuLi인 경우, 첨가는 약 -80℃의 온도에서 실시할 수 있다.
통상, 염기는 적하된다. 바람직하게는, 적하는 약 30분 동안 실시한다. 그리고나서 새로운 혼합물을 교반한다. 바람직하게는, 교반 단계는 약 10분∼약 2시간 동안 수행한다. 더욱 바람직하게는, 새로운 혼합물은 약 30분 동안 교반한다.
그리고나서 시클로헥산온을 혼합물에 첨가한다. 바람직하게는 시클로헥산온을 적하하고, 더욱 바람직하게는, 30분 동안 적하한다.
바람직하게는, 얻어진 혼합물을 약 30분∼약 24시간 동안 교반하면서 유지하고, 더욱 바람직하게는, 교반을 밤새 실시한다.
그리고나서 반응 혼합물은 반응 혼합물과 양성제 공여체, 예컨대 NH4Cl을 반응시킴으로써 켄칭할 수 있다. 회수는 출발 물질에 따라 COBA 또는 PCOBA를 제공한다.
그리고나서 PCOBA 및 COBA를 회수할 수 있다. 바람직하게는, 회수 단계는 켄칭 후 얻어진 층을 분리시키는 단계, 염수로 켄칭 후 얻어진 유기 층을 세척하는 단계, 및 감압(1 미만의 대기압) 하에 잔류 유기 용매를 증발시켜 COBA 또는 PCOBA를 얻는 단계를 포함한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 히드록실 보호된 시클로헥실OBA(PCOBA)를 포함한다. 바람직하게는, PCOBA는 TBDMS 보호된 COBA이다.
COBA 또는 PCOBA의 제조 방법은 COBA 또는 PCOBA를 ODV로 전환시키는 공정을 추가로 포함할 수 있다. COBA 및 PCOBA는 COBA 또는 PCOBA와 환원제를 반응시킴으로써 ODV로 전환되고, ODV를 얻기 위해 회수할 수 있다.
통상, COBA 또는 PCOBA를 용매와 배합하여 용액을 얻는다. 환원제에 불활성인 용매를 사용할 수 있다. 바람직하게는 용매는 THF이다. 이후, 환원제를 첨가하는데, 바람직하게는, 환원제는 금속 히드라이드 착체이다. 더욱 바람직하게는, 금속 히드라이드 착체는 BH3 유도체 또는 수소화알루미늄 유도체로 이루어진 군에서 선택한다. 가장 바람직하게는, 환원제는 LiAlH4, NaBH4, NaBH3CN: 나트륨 시아노보로히드라이드이다. 금속 히드라이드 착체를 이용하는 대신, 촉매, 예컨대 Ni 또는 Co의 존재 하에서 H2 압력 하에 수소 반응을 실시할 수 있다.
통상, 환원제를 적하하여 열이 축적되는 것을 방지한다. 약 30분 동안 첨가를 실시할 수 있다. 바람직하게는, 약 -50℃∼약 RT에서 첨가를 실시할 수 있다. 바람직하게는, 온도는 상온이다.
환원제의 첨가는 혼합물을 제공한다. 바람직하게는, 혼합물은 약 1시간∼약 24시간 동안 교반한다. 더욱 바람직하게는, 교반 단계는 밤새 교반하는 것이다.
바람직하게는, ODV의 회수는 켄칭에 의해 실시한다. 더욱 바람직하게는, 켄칭 단계는 혼합물의 산성화에 의해 실시한다. 산성화는, 예를 들어 HCl 또는 NH4Cl의 수용액을 첨가함으로써 실시한다. 통상, 켄칭은 수성상 및 유기상으로 구성된 이상 시스템을 제공한다. 상을 분리하고, 바람직하게는 염기를 첨가함으로써 수성상을 중화시킨다. 중화는 염기, 예컨대 알칼리 또는 알칼리 토금속 카르보네이트/바이카르보네이트를 첨가함으로써 실시한다. 바람직하게는, 염기는 NaHCO3의 포화 용액이다.
ODV의 제조 방법은 회수 공정을 추가로 포함할 수 있다. 회수는 수성층으로부터 ODV를 추출, 예를 들어 수비혼화성 유기 용매를 첨가함으로써 실시할 수 있다. 바람직하게는, 수비혼화성 유기 용매는 CH2Cl2, EtOAc, 헥산 또는 톨루엔이다.
그리고나서 추출물을 건조시키고, 여과하고 감압(1 미만의 대기압) 하에 증발시킬 수 있다. 건조는 바람직하게는 Na2SO4 상에서 실시한다.
당업자는 상기 기술된 각 방법이 ODV의 합성을 위한 하나의 연속 공정으로 조합될 수 있음을 알 것이다. 그러한 공정에 있어서, ODV는 OB카르복시, 촉매 및 산 활성화제를 배합하여 활성화된 산을 얻는 단계; 활성화된 산을 회수하는 단계, 이를 아민과 배합하여 OBA를 얻는 단계; 얻어진 OBA와 시클로헥산온 및 탄소음이온 형성 가능한 염기를 반응시키는 단계; 얻어진 COBA를 회수하는 단계; 얻어진 COBA와 환원제를 반응시키는 단계; 및 얻어진 ODV를 회수하는 단계에 의해 합성할 수 있다. 경우에 따라, PCOBA의 제조 공정에서 OBA의 보호된 유도체(POBA)를 출발 물질로 사용할 수 있으며, 경우에 따라, COBA의 보호된 유도체(PCOBA)는 ODV의 제조에서 출발 물질로 사용할 수 있다.
지금까지 특정한 바람직한 구체예와 관련하여 본 발명을 기술하였으나, 본 명세서를 고려할 때 다른 구체예는 당업자에게 명백하게 될 것이다. 본 발명은 화합물 OBA, COBA, 이의 보호된 형태의 합성 및 추가로 이들의 O-데스메틸벤라팍신으로의 전환을 상세하게 기술하는 하기 실시예와 관련하여 추가로 정의된다. 이러한 물질 및 방법의 다수의 변형들은 본 발명의 범위에서 벗어나지 않도록 실시될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다.
OBA의 제조
실시예 1:
질소 유입구, 온도계 및 기계 교반기가 구비된 500 ㎖ 삼구 플라스크에 OB카르복시 (10 g, 65.72 mmol), DMF (1 ㎖) 및 CH2Cl2 (50 ㎖)를 투입하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 교반하고 SOCl2를 적하하였다.
반응물을 2시간 동안 상온에서 교반한 후 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (50 ㎖) 중에 용해시키고 디메틸아민-HCl (100 g, 1.22 mol)을 첨가하였다. 그리고나서 디이소프로필에틸아민 (150 ㎖, 0.882 mol)을 적하하였다. 혼합물을 밤새 상온에서 교반한 후 NaHCO3의 포화 용액으로 세척하고; 침전물이 발생하였다. 침전물을 감압 하에 여과하고 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 이렇게 얻어진 고체를 실온의 진공 오븐에서 건조시켜 OBA 5.55 g을 얻었다(순도 99.45%).
유기층을 염수로 세척하고 증발 건조시켜 결정체 OBA 5.84 g을 얻었다(순도 96.57%). 총 수율=97.85%.
보호된 OBA (POBA)의 제조
실시예 2 :
질소 유입구, 온도계 및 기계 교반기가 구비된 100 ㎖ 삼구 플라스크에 OBA (2.4 g, 13.39 mmol) TBDMS-Cl (4.5 g, 29.9 mmol), 이미다졸 (5.5 g, 80.78 mmol) 및 CH2Cl2 (20㎖)를 투입하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응을 염수 및 구연산 10% 수용액으로 켄칭하였다. 그리고나서 유기상을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압 하에 증발시켜 OBA-P 3.82 g을 얻었다(순도: 99.34%, 수율: 97.45%).
실시예 3:
기계 교반기가 구비된 50 ㎖ 플라스크에서, OBA (1.45 g, 8.09 mmol)를 질소 하에 실온에서 DHP (8 ㎖) 중에 용해시켰다. 피리디늄 p-톨루엔 설포네이트 (PPTS, 촉매량)를 첨가하고 반응 혼합물을 5시간 동안 55℃로 가열하였다. 반응을 HPLC로 모니터링하였다. EtOAc를 첨가하고 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 감압 하에 여과시켜 OBA-DHP를 얻었다.
보호된 COBA (PCOBA)의 제조
실시예 4:
질소 유입구, 온도계 및 기계 교반기가 구비된 100 ㎖ 삼구 플라스크에 OBA-TBDMS (3.8 g 12.95 mmol) 및 THF (50 ㎖)를 투입하였다. 용액을 -80℃로 냉각시키고 n-BuLi (헥산 8.5 ㎖ 중 1M 13.6 mmol)를 적하하였다. 반응물을 45분 동안 -80℃에서 교반하고 시클로헥산온(1.7 g, 17.32 mmol)을 적하하였다. 이러한 혼합물을 상기 온도에서 3시간 동안 교반하고 NH4Cl의 포화 용액에 부었다. 층을 분리시켰다.
유기층을 염수로 세척하고 Na2Cl4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압 하에 증발시켜 COBA-P 4.85 g을 얻었다(순도: 79.63%, 수율: 95.65%)
OBA를 통한 COBA의 제조
실시예 5:
질소 유입구, 온도계 및 기계 교반기가 구비된 100 ㎖ 삼구 플라스크에 OBA (1.2 g, 6.69 mmol) 및 THF (10 ㎖)를 투입하였다. 혼합물을 상온에서 교반하고 LDA (THF 7㎖ 중 2 M, 14.02 mmol)를 적하하였다. 혼합물을 30분 동안 상기 온도에서 교반하고 시클로헥산온 (1.4 g, 14.26 mmol)을 적하하였다. 이러한 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후 NH4Cl 포화 수용액에 부었다. 층을 분리시키고 유기상을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 COBA를 얻었다.
PCOBA를 통한 ODV의 제조
실시예 6:
질소 유입구, 온도계 및 기계 교반기가 구비된 100 ㎖ 삼구 플라스크에 PCOB A-TBDMS (2.2 g, 5.6 mmol) 및 THF (30 ㎖)를 투입하였다. 상기 용액을 상온에서 교반하고 LiAlH4 (THF 1O ㎖ 중 1 M, 10 mmol)를 적하하였다. 혼합물을 밤새 상온에서 교반하였다. 그리고나서 HCl의 10% 수용액으로 상기 혼합물을 산성화시켰다. 층을 분리시키고 수성상을 NaHCO3 포화 용액으로 염기성화시켰다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 증발시켜 ODV 0.43 g을 얻었다(순도=100%).
COBA를 통한 ODV의 제조
실시예 7:
질소 유입구, 온도계 및 기계 교반기가 구비된 100 ㎖ 삼구 플라스크에 COBA-TBDMS (2.2 g, 5.6 mmol) 및 THF (30 ㎖)를 투입하였다. 상기 용액을 상온에서 교반하고 LiAlH4 (THF lO ㎖ 중 1M, 10 mmol)를 적하하였다. 혼합물을 밤새 상온에서 교반하였다. 그리고나서 상기 혼합물을 HCl의 10% 수용액으로 산성화시켰다. 층을 분리시키고 수성상을 NaHCO3 포화 용액으로 염기성화시켰다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 증발시켜 ODV를 얻었다.

Claims (71)

  1. 하기 화학식으로 표시되는 2-(4-히드록시페닐)-N,N-디메틸아세트아미드(OBA):
    Figure 112008018801909-PCT00013
  2. 제1항에 있어서, δ: 2.80 (s, CH3-N), 2.96 (s, CH3N), 3.53 (s, CH2), 6.70 (m, H 원자), 6.98 (m, H 원자), 9.24 (s, OH)를 갖는 1HNMR (Bruker DPX-300 (DMSO-d6)) 및 질량 180(MS (CI+) = 180)을 특징으로 하는 2-(4-히드록시페닐)-N,N-디메틸아세트아미드.
  3. 제1항에 있어서, HPCL로 측정한 순도가 50%인 2-(4-히드록시페닐)-N,N-디메틸아세트아미드.
  4. 4-히드록시페닐아세트산 (4-히드록시페닐)아세트산)의 산 활성화된 유도체를 형성하는 단계, 및 활성화된 산과 디메틸아민을 반응시키는 단계를 포함하는 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 따른 2-(4-히드록시페닐)-N,N-디메틸아세트아미드 의 제조 방법.
  5. 제4항에 있어서, 4-히드록시페닐아세트산의 산 활성화된 유도체는 4-히드록시페닐아세트산과 산 활성화제 및 촉매를 배합하는 단계, 및 경우에 따라 활성화된 산을 회수하는 단계에 의해 제조되는 방법.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 활성화된 산을 아민과 배합하여 OBA를 얻고, 경우에 따라 OBA를 회수하는 것인 방법.
  7. 제5항에 있어서, 촉매는 유기 촉매인 방법.
  8. 제5항에 있어서, 촉매는 디메틸 포름아미드(DMF) 또는 피리디늄 p-톨루엔 설포네이트(PPTS)인 방법.
  9. 제4항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 산은 용매의 존재 하에서 활성화되는 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 용매는 C6-12 방향족 탄화수소, C1-4 할로겐화 탄화수소, C4-8 에테르 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택하는 방법.
  11. 제9항에 있어서, 용매는 톨루엔, CH2Cl2 및 THF로 이루어진 군에서 선택하는 방법.
  12. 제9항에 있어서, 용매는 CH2Cl2인 방법.
  13. 제9항에 있어서, 용매는 약 -40℃∼약 70℃의 온도로 냉각하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 용매는 약 -10℃∼약 10℃의 온도로 냉각하는 방법.
  15. 제5항에 있어서, 활성화제는 SOCl2, COCl2, DCC(N'-디시클로헥실 카르보디이미드) 또는 유사체, HOBT 또는 유사체, 또는 FMOC 또는 유사체인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 활성화제는 SOCl2인 방법.
  17. 제5항에 있어서, 활성화된 산은 용매를 제거하여 회수하는 방법.
  18. 제5항에 있어서, 디메틸아민은 염이며, 활성화된 산과 반응 후, 제2 아민을 첨가하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 아민 염은 디메틸아민 HCl인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 제2 아민은 C3-C9 3차 아민인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 제2 아민은 디이소프로필아민인 방법.
  22. 제17항에 있어서, 회수 단계는 켄칭; 세척, 여과 및 건조에 의해 실시하는 방법.
  23. 제6항에 있어서, OBA를 O-데스메틸벤라팍신 또는 이의 염으로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  24. 하기 화학식으로 표시되는 보호된 히드록시페닐 디메틸아미드:
    Figure 112008018801909-PCT00014
    (상기 식에서, x는 히드록시 보호기임).
  25. 제24항에 있어서, x는 실릴기 또는 DHP(디히드로피란), 아세테이트, 벤질 또는 벤조일, 바람직하게는 트리(C1-6 알킬) 실릴 기(이때, 알킬기는 동일하거나 상이할 수 있음), 또는 THP(테트라히드로피라닐)인 보호된 히드록시페닐 디메틸아미드.
  26. 제24항에 있어서, x는 트리(C1-6 알킬) 실릴기인 보호된 히드록시페닐 디메틸아미드.
  27. 제26항에 있어서, t-부틸디메틸실릴 에테르 (TBDMS)-OBA인 보호된 히드록시페닐 디메틸아미드.
  28. 제24항에 있어서, x는 테트라히드로피라닐인 보호된 히드록시페닐 디메틸아미드.
  29. 제24항에 있어서, HPLC로 측정한 순도가 50%인 보호된 히드록시페닐 디메틸아미드.
  30. 제24항 내지 제29항 중 어느 하나의 항에 있어서, δ: 0.20 (s, Me2Si), 0.99 (s, tBuSi), 2.85 (s, CH3-N), 2,99 (s, CH3N), 3.62 (s, CH2), 6.77 (m, H 원 자), 7.10 (m, H 원자)을 갖는 1HNMR을 특징으로 하는 보호된 히드록시페닐 디메틸아미드.
  31. OBA와 적당한 히드록실 보호제 및 경우에 따라 염기를 배합하는 단계를 포함하는 제24항에 따른 화합물의 제조 방법.
  32. 제31항에 있어서, 반응은 용매의 존재 하에서 실시하는 것인 방법.
  33. 제32항에 있어서, 용매는 C6-C12 방향족 탄화수소, C1-C6 염소화 탄화수소, 및 C4-8 에테르로 이루어진 군에서 선택된 유기 용매인 방법.
  34. 제33항에 있어서, 유기 용매는 톨루엔, CH2Cl2 또는 THF인 방법.
  35. 제33항에 있어서, 유기 용매는 CH2Cl2인 방법.
  36. 제31항에 있어서, 보호제는 실릴 보호기 또는 DHP(디히드로피란)인 방법.
  37. 제31항에 있어서, 보호제는 TBDMS-Cl인 방법.
  38. 제31항에 있어서, 염기는 이미다졸, 피리딘, 트리에틸아민, 루티딘 또는 디메틸아미노피리딘인 방법.
  39. 제31항에 있어서, OBA를 ODV(O-데스메틸벤라팍신) 또는 이의 염으로 전환하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  40. 하기 화학식으로 표시되는 2-(1-히드록시시클로헥실)-2-(4-히드록시페닐)-N,N-디메틸아세트아미드(COBA):
    Figure 112008018801909-PCT00015
  41. 제40항에 있어서, HPLC로 측정한 순도가 50%인 2-(1-히드록시시클로헥실)-2-(4-히드록시페닐)-N,N-디메틸아세트아미드.
  42. OBA와 시클로헥산온 및 탄소음이온 형성 가능한 염기를 반응시키는 단계 및 얻어진 COBA를 회수하는 단계를 포함하는 제40항에 따른 화합물의 제조 방법.
  43. 제42항에 있어서, 히드록시 보호된 OBA를 사용하여 히드록시 보호된 COBA를 얻는 방법.
  44. 제42항에 있어서, 반응은 용매의 존재 하에서 실시하는 것인 방법.
  45. 제44항에 있어서, 용매는 C6-C12 방향족 탄화수소, C1-C6 염소화 탄화수소, 및 C4-8 에테르로 이루어진 군에서 선택된 유기 용매인 방법.
  46. 제45항에 있어서, 유기 용매는 톨루엔, CH2Cl2 또는 THF인 방법.
  47. 제46항에 있어서, 유기 용매는 CH2Cl2인 방법.
  48. 제46항에 있어서, 용매는 THF인 방법.
  49. 제42항에 있어서, OBA를 용매와 배합하여 혼합물을 얻고, 이후 탄소음이온을 형성할 수 있는 염기를 첨가하는 방법.
  50. 제42항에 있어서, 염기는 알킬리 금속 또는 알칼리 토금속 디이소프로필아미드 또는 BuLi인 방법.
  51. 제49항에 있어서, 염기는 리튬 디이소프로필아미드인 방법.
  52. 제49항에 있어서, 염기는 나트륨 히드라이드(NaH), 비스 트리메틸실릴아미드의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속(예컨대, 나트륨 또는 칼륨 또는 리튬) 염{MN(SiMe3)2}, tert-부톡사이드의 금속 염(MOtBu)인 방법.
  53. 제42항에 있어서, 회수 단계는 켄칭 단계, 켄칭 단계 후 얻어진 층의 분리 단계, 염수로 켄칭한 후 얻어진 유기 층의 세척 단계, 및 추가로 1 미만의 대기압 하에 잔류 유기 용매를 증발시켜 COBA 또는 히드록시 보호된 COBA를 얻는 단계를 포함하는 방법.
  54. 하기 화학식으로 표시되는 히드록실 보호된 2-(1-히드록시시클로헥실)-2-(4-히드록시페닐)-N,N-디메틸아세트아미드(PCOBA):
    [PCOBA]
    (상기 식에서, x는 히드록시 보호기임).
  55. 제54항에 있어서, TBDMS 보호된 COBA인 히드록실 보호된 2-(1-히드록시시클로헥실)-2-(4-히드록시페닐)-N,N-디메틸아세트아미드.
  56. 히드록시 보호된 OBA(POBA)와 시클로헥산온 및 탄소음이온 형성 가능한 염기를 반응시키는 단계 및 얻어진 PCOBA를 회수하는 단계를 포함하는 제54항 또는 제55항에 따른 히드록실 보호된 2-(1-히드록시시클로헥실)-2-(4-히드록시페닐)-N,N-디메틸아세트아미드의 제조 방법.
  57. 제40항에 따른 COBA 또는 제54항에 따른 PCOBA를 ODV(O-데스메틸벤라팍신) 또는 이의 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 ODV(O-데스메틸벤라팍신)의 제조 방법.
  58. 제57항에 있어서, 전환 단계는 COBA 또는 PCOBA와 환원제를 반응시키는 단계, 및 ODV 또는 이의 염을 얻기 위해 회수하는 단계에 의해 수행하는 방법.
  59. 제58항에 있어서, 전환 단계는 테트라히드로퓨란(THF) 중에서 수행하는 방법.
  60. 제58항에 있어서, 환원제는 금속 히드라이드 착체인 방법.
  61. 제58항에 있어서, 환원제는 촉매의 존재 하의 수소인 방법.
  62. 제60항에 있어서, 금속 히드라이드 착체는 BH3 유도체 또는 수소화알루미늄 유도체인 방법.
  63. 제60항에 있어서, 환원제는 LiAlH4 또는 NaBH4인 방법.
  64. 제60항에 있어서, 회수 단계는 수비혼화성 유기 용매를 첨가하여 수성 층으로부터 ODV를 추출하는 단계에 의해 수행하는 방법.
  65. 제64항에 있어서, 수비혼화성 유기 용매는 CH2Cl2, EtOAc, 헥산 또는 톨루엔인 방법.
  66. 제65항에 있어서, 건조, 여과 및 1 대기압 미만에서의 증발 단계를 추가로 포함하는 방법.
  67. OB카르복시(OBCarboxy), 촉매 및 산 활성화제를 배합하여 활성화된 산을 얻는 단계; 상기 활성화된 산을 회수하고, 이를 디메틸아민 또는 이의 염 및 아민과 배합하여 OBA를 얻는 단계; 얻어진 OBA와 시클로헥산온 및 탄소음이온 형성 가능한 염기를 반응시키는 단계; 얻어진 COBA를 회수하는 단계; 얻어진 COBA와 환원제를 반응시키는 단계; 및 얻어진 ODV(O-데스메틸벤라팍신) 또는 이의 염을 회수하는 단계를 포함하는 ODV(O-데스메틸벤라팍신) 또는 이의 염의 제조 방법.
  68. 제67항에 있어서, OBA의 보호된 유도체(POBA)는 PCOBA를 제조하기 위해 출발 물질로 사용하고, 경우에 따라 COBA의 보호된 유도체(PCOBA)는 ODV 또는 이의 염을 제조하기 위해 사용하는 방법.
  69. (i) 제4항 내지 제22항 중 어느 하나의 항에 따른 방법에 의해 4-히드록시페닐아세트산으로부터 OBA를 제조하는 단계;
    (ii) 경우에 따라 제27항 내지 제35항 중 어느 하나의 항에 따른 방법에 의해 OBA로부터 POBA를 제조하는 단계;
    (iii) 제42항 내지 제53항 중 어느 하나의 항에 따른 방법에 의해 OBA로부터 COBA를 제조하는 단계;
    (iv) 경우에 따라 제56항에 따라 POBA로부터 PCOBA를 제조하는 단계;
    (v) 제57항 내지 제68항 중 어느 하나의 항에 따른 방법에 의해 COBA 또는 PCOBA를 ODV(O-데스메틸벤라팍신)로 전환시키는 단계
    를 포함하는 ODV(O-데스메틸벤라팍신) 또는 이의 염의 제조 방법.
  70. 제67항에 있어서, OBA의 보호된 유도체(POBA)는 PCOBA를 제조하기 위해 출발 물질로 사용하고, 경우에 따라 COBA의 보호된 유도체(PCOBA)는 ODV를 제조하기 위해 사용하는 방법.
  71. O-데스메틸벤라팍신의 제조 방법에서의 제1항 내지 제3항, 제23항 내지 제30항, 제40항, 제41항, 제50항 및 제51항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 용도.
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