KR101019454B1 - Ｏ-데스메틸벤라팍신의 합성 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 O-데스메틸벤라팍신 및 O-데스메틸벤라팍신의 제조 단계에서 중간체로 사용할 수 있는 트리데스메틸벤라팍신의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

Ｏ-데스메틸벤라팍신의 합성 방법{PROCESSES FOR THE SYNTHESIS OF O-DESMETHYLVENLAFAXINE}
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 미국 가출원 번호 60/833,616호(2006년 7월 26일 출원); 60/837,879호(2006년 8월 14일 출원); 60/849,216호(2006년 10월 3일 출원); 60/843,998호(2006년 9월 11일 출원); 60/849,255호(2006년 10월 3일 출원); 60/906,639호(2007년 3월 12일 출원); 및 60/906,879호(2007년 3월 13일 출원)를 우선권으로 주장한다. 상기 출원들의 내용은 본원에 참고 인용된다.
기술 분야
본 발명은 O-데스메틸벤라팍신 및 신규한 중간체인 트리데스메틸벤라팍신의 합성 방법을 포함한다.
벤라팍신인 (±)-1-[2-(디메틸아미노)-1-(4-메톡시페닐)에틸]시클로헥산올은 항울제 부류 중 으뜸이다. 벤라팍신은 노르에피네프린 및 세로토닌의 재흡수를 억제하도록 작용하며, 삼환계 항울제 및 선택적 재흡수 억제제의 대안이다. 벤라팍신은 하기 화학식 I을 갖는다:
Figure 112008018800807-pct00001
O-데스메틸벤라팍신인 4-[2-(디메틸아미노)-1-(1-히드록시시클로헥실)에틸]페놀은 벤라팍신의 대사산물이 되는 것으로 보고되어 있고 노르에피네프린 및 세로토닌 흡수를 억제하는 것으로 보고되었다. 문헌[Klamerus, K. J. et al., "Introduction of the Composite Parameter to the Pharmacokinetics of 벤라팍신 and its Active O-Des메틸 Metabolite," J. Clin. Pharmacol. 32:716-724 (1992)] 참조. O-데스메틸벤라팍신은 하기 화학식 II를 갖는다:
Figure 112008018800807-pct00002
벤라팍신의 페놀기를 탈메틸화하는 단계를 포함하는 O-데스메틸벤라팍신의 합성 방법은 미국 특허 번호 7,026,508호 및 6,689,912호, 및 미국 공개 번호 2005/0197392호에 기술되어 있으며, 본원에 참고 인용된다.
상기 문헌에 개시되어 있는 합성은 하기 반응식에 따라 수행된다:
Figure 112008018800807-pct00003
상기 식에서, "MBC"란 메틸 벤질 시아나이드이고, "CMBC"란 시클로헥실 메틸벤질 시아나이드이고, "DDMV"란 디데스메틸 벤라팍신이며, "ODV"란 O-데스메틸벤라팍신이다.
하지만, 상기 모든 미국 특허 및 미국 특허 출원에 개시된 방법들은 공업 규모 생산에 적용시 과제가 남아있다. 미국 특허 번호 7,026,508호의 공정에는, 공업 분야 적용을 위한 방법으로 규모를 향상시킬 경우 상당히 문제가 되는 화합물인 L-셀렉트라이드를 사용한다. 또한, 미국 출원 공개 번호 2005/0197392호에 개시된 방법은 공업 규모 공정에 취급 사용하기에 극도로 위험한 화합물인 리튬디페닐 포스핀을 사용한다. 또한, 미국 특허 번호 6,689,912호에 개시된 공정에는 용매로 메탄올을 사용하는데, 미량의 메탄올이 잔류하고 후속 공정 단계에서 높은 온도를 적용하는 경우 사용에 문제가 된다.
따라서, O-데스메틸벤라팍신을 직접 얻기 위해 벤라팍신의 전구체를 사용하 여 O-데스메틸벤라팍신을 얻는 신규 합성 경로가 당분야에 필요한 실정이다.
발명의 개요
한 구체예에 있어서, 본 발명은 트리데스메틸벤라팍신을 포함한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 디데스메틸벤라팍신을 탈메틸화시켜 트리데스메틸벤라팍신을 얻는 단계를 포함하는 트리데스메틸벤라팍신의 제조 방법을 포함한다. 바람직하게는 디데스메틸벤라팍신의 탈메틸화 방법은 디데스메틸벤라팍신, 용매, 및 설피드 함유 탈메틸화제를 배합하여 혼합물을 형성하는 단계, 혼합물을 가열하는 단계, 및 경우에 따라 혼합물로부터 트리데스메틸벤라팍신을 회수하는 단계를 포함한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 디데스메틸벤라팍신을 탈메틸화시켜 트리데스메틸벤라팍신을 얻는 단계, 및 언급된 트리데스메틸벤라팍신을 O-데스메틸벤라팍신으로 전환하는 단계를 포함하는 O-데스메틸벤라팍신의 제조 방법을 제공한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 트리데스메틸벤라팍신을 환원성 아민화시켜 O-데스메틸벤라팍신을 얻는 단계를 포함하는 O-데스메틸벤라팍신의 제조 방법을 제공한다. 바람직하게는 트리데스메틸벤라팍신의 환원성 아민화 방법은 트리데스메틸벤라팍신 용액과 포름알데히드 공급원을 환원제, 바람직하게는 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드, 또는 나트륨 시아노보로히드라이드와 배합하여 반응 혼합물을 얻는 단계, 및 상기 반응 혼합물로부터 O-데스메틸벤라팍신을 회수하는 단계를 포함한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 트리데스메틸벤라팍신을 선택적으로 N,N 메틸화시켜 O-데스메틸벤라팍신을 얻는 단계를 포함하는 O-데스메틸벤라팍신의 제조 방법을 제공한다. 바람직하게는 트리데스메틸벤라팍신의 선택적 N,N 메틸화 방법은 트리데스메틸벤라팍신, 유기 용매, 및 메틸화제를 배합시켜 혼합물을 형성하는 단계, 및 혼합물로부터 O-데스메틸벤라팍신을 회수하는 단계를 포함한다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 구체예는 벤라팍신 중간체로부터 바로 O-데스메틸벤라팍신을 얻는 신규한 합성 경로를 포함한다.
본 발명에 따른 방법에 있어서, 디데스메틸벤라팍신("DDMV")의 메톡시기(이의 화학적 명칭 1-[2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에틸]시클로헥산올)을 탈메틸화시켜 중간체인 트리데스메틸벤라팍신("TDMV")(이의 화학적 명칭 4-[2-아미노-1-(1-히드록시시클로헥실)에틸]페놀)을 형성한다. 그리고나서 중간체 TDMV에 환원성 아민화 또는 선택적 N,N 메틸화를 실시하여 하기 반응식에 기술된 바와 같이 O-데스메틸벤라팍신("ODV")을 생성한다:
Figure 112008018800807-pct00004
(상기 식에서, "TDMV"란 신규한 중간체 트리데스메틸벤라팍신을 의미함).
본원에 사용된 용어 "실온"이란 통상적인 실험실의 상온을 의미하며, 일반적으로 표준 온도 및 압력(STP)의 대략적 온도이다.
본원에 사용된 용어 "증압"이란 1 이상의 대기압으로 당업자에 의해 통상적으로 이해된다. 역으로, 본원에 사용된 용어 "감압"이란 1 미만의 대기압으로 당업자에 의해 통상적으로 이해된다.
본원에 사용된 용어 "실질적으로 순수"란 초고순도, 예를 들어 HPLC 면적%를 기준으로 순도가 95% 이상의 화합물을 의미하는 것으로 당업자에 의해 이해된다.
본원에 사용된 용어 "단리된" 화합물이란 대상 성분이 형성되어 있는 반응 혼합물로부터 분리되는 것을 의미한다.
한 구체예에 있어서, 본 발명은 다음과 같은 화학식 III을 갖는 트리데스메틸벤라팍신(화학적 명칭 4-[2-아미노-1-(1-히드록시시클로헥실)에틸]페놀)을 제공한다:
Figure 112008018800807-pct00005
본 발명에 있어서 트리데스메틸벤라팍신 또는 이의 염은 HPLC 면적%를 기준으로 75% 이상의 순도를 가질 수 있다. 바람직하게는, 트리데스메틸벤라팍신 또는 이의 염은 실질적으로 순수하고, 더욱 바람직하게는 HPLC 면적%를 기준으로 95% 이 상, 가장 바람직하게는 HPLC 면적%를 기준으로 98% 이상 순수하다.
한 구체예에 있어서, 트리데스메틸벤라팍신은 디데스메틸벤라팍신을 탈메틸화시켜 트리데스메틸벤라팍신을 얻는 단계에 의해 제조된다. 디스데스메틸벤라팍신의 탈메틸화는 디데스메틸벤라팍신과 설피드 함유 탈메틸화제를 반응시키는 단계에 의해 수행할 수 있다. 상기 반응은 디데스메틸벤라팍신과 설피드 함유 탈메틸화제의 혼합물을 고온에서 충분한 시간 동안 유지하여 트리데스메틸벤라팍신을 형성하는 단계를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "고온"이란 약 50℃를 초과하나, 반응 과정에 걸쳐 약 10% 이상의 반응물 또는 생성물이 분해되는 온도 미만을 의미한다. 바람직하게는, 본 발명의 방법 중 탈메틸화 반응이 수행되는 고온은 대기압에서 약 100℃∼약 300℃, 더욱 바람직하게는 약 120℃∼약 250℃, 더욱 더 바람직하게는 약 140℃∼약 210℃이다. 대안적으로, 설피드 함유 탈메틸화제의 존재 하에서 디데스메틸벤라팍신의 탈메틸화 반응은 증압 하에 상응하게 낮은 온도에서 수행할 수 있다.
바람직하게는, 트리데스메틸벤라팍신은 디데스메틸벤라팍신, 용매, 및 설피드 함유 탈메틸화제를 배합하여 혼합물을 형성하는 단계, 혼합물을 가열하는 단계, 및 경우에 따라 혼합물로부터 트리데스메틸벤라팍신을 회수하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 방법에 사용하기 적당한 용매는 특히 상기 방법을 대기압에서 수행하는 경우 고비점 용매일 수 있다. 용어 "고비점 용매"는 당업자에 의해 사용되고 이해되며, 이는 약 100℃ 이상의 비점을 갖는 용매를 의미한다. 바람직하게는, 고비점 용매는 톨루엔, 디메틸포름아미드("DMF"), 디메틸설폭사이드("DMSO"), N-메틸-2-피리돈, N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 1-메틸-2-피롤리딘온, 디메틸아세트아미드("DMA"), 폴리에틸렌 글리콜, 마를로테름(Marlotherm), 실리콘 오일, N,N' 디메틸프로필렌우레아("DMPU"), 디메틸올에틸렌우레아("DMEU"), 헥사메틸포스포라미드("HMPA"), 디에틸포름아미드("DEF"), 디에틸렌아민("DEA"), 모르폴린, 설포란, 페닐에테르 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택한다. 더욱 바람직하게는, 고비점 용매는 폴리에틸렌 글리콜, NMP 또는 DMA이다.
바람직하게는, 디데스메틸벤라팍신 출발 물질은, 예를 들어 미국 특허 번호 7,026,508 및 미국 특허 번호 6,689,912(본원에 참고 인용됨)에 기술된 바와 같이 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해, 또는 구입 가능한 염을 유리 염기 형태로 전환시킴으로써 얻을 수 있는 디데스메틸벤라팍신 유리 염기이다. 그러한 전환은 디데스메틸벤라팍신의 구입 가능한 염, 예컨대 이의 히드로클로라이드 염 또는 아세테이트 염을 유기 용액, 바람직하게는 C1-4알콜, 예컨대 메탄올 중에 용해시키는 단계, 및 예를 들어 수산화나트륨 등의 염기를 용액에 첨가하는 단계를 포함할 수 있다. 그리고나서, 디데스메틸벤라팍신 유리 염기는, 예를 들어 용매의 증발에 의해 회수할 수 있다. 대안적으로, 디데스메틸벤라팍신의 염은 이전에 유리 염기로 전환시키지 않고 출발 물질로 사용할 수 있다. 그리고나서 디데스메틸벤라팍신의 유리 염기는 염기를 부가하여 동일계에서 제조할 수 있다.
설피드 함유 탈메틸화제는 원자가가 -1 또는 -2인 금속 설피드, 티올레이트 및 티올에서 선택한다. 바람직하게는, 탈메틸화제는 머캅탄 또는 이의 염, 티오알콜의 염, 또는 황화나트륨이다. 바람직한 티올레이트는 고분자량의 티올레이트 또는 아렌 티올레이트이다. 더욱 바람직하게는, 설피드 함유 탈메틸화제는 나트륨 도데칸티올레이트 또는 티오페놀이다. 나트륨 도데칸티올레이트는 당업자에게 공지된 임의의 방법, 예컨대 나트륨 메톡사이드, 메탄올 및 도데칸티올을 배합하여 얻을 수 있다.
티오페놀이 사용될 때마다, 바람직하게는 염기 촉매가 반응 혼합물에 사용된다. 바람직하게는, 염기 촉매는 금속 카르보네이트, 히드라이드, 히드록사이드, 아미드 또는 옥사이드이다. 더욱 바람직하게는 염기 촉매는 K2CO3, Li2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, MgCO3, CaCO3, BaCO3, SrCO3, ZnCO3, NaHCO3, KHCO3, LiOH, NaOH, CsOH, LiH, NaH, KH, CaH2, LiNH2, NaNH2, 및 tBuOK로 이루어진 군에서 선택하고, 가장 바람직하게는 탄산칼륨이다.
바람직하게는, 대기압에서 약 100℃∼약 300℃, 바람직하게는 약 140℃∼약 210℃, 바람직하게는 약 155℃∼약 190℃의 온도로 혼합물을 가열한다. 반응 혼합물은 탈메틸화 반응을 압력(증압) 하에 수행할 때마다 약 50℃∼약 200℃, 바람직하게는 약 80℃의 온도로 가열할 수 있다. 압력 하에서, 반응은 1 이상의 대기의 증압, 바람직하게는 약 1 bar∼약 10 bar의 압력으로 수행할 수 있다. 혼합물을 적당한 시간, 바람직하게는 약 1시간∼약 12시간, 더욱 바람직하게는 약 2시간∼약 6시간, 더욱 더 바람직하게는 약 2.5시간∼약 5.5시간 동안 가열하여 트리데스메틸 벤라팍신을 얻는다.
트리데스메틸벤라팍신은 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 혼합물로부터 회수할 수 있다. 한 구체예에 있어서, 반응물로부터 트리데스메틸벤라팍신을 회수하는 방법은 혼합물을 냉각시키는 단계, 바람직하게는 실리카를 첨가함으로써 얻어진 냉각된 혼합물을 슬러리화하는 단계, C1-C4알콜, 바람직하게는 이소프로판올로 슬러리를 여과 및 세척시키는 단계; C1-C4알콜, 바람직하게는 이소프로판올 중에 슬러리를 현탁하는 단계, 및 pH를 pH 8로 조정하는 단계; 현탁액을 여과하는 단계; 및 여과물로부터 용매를 증발시키는 단계를 포함한다.
그리고나서 균일하게 순수한 생성물을 얻기 위해, 상기 기술된 바와 같이 회수된 TDMV를 약 10분∼약 24시간, 바람직하게는 약 2시간 동안 상온에서 수중에 슬러리시킨 후 물을 제거하고 바람직하게는 물로 얻어진 생성물을 세척할 수 있다. 그리고나서 이렇게 얻어진 TDMV는 바람직하게는 여과하고 건조시켜 결정질 TDMV를 얻는다. 경우에 따라, 슬러리는 약 0℃로 냉각시킬 수 있다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 디데스메틸벤라팍신을 탈메틸화시켜 트리데스메틸벤라팍신을 얻는 단계, 및 상기 트리데스메틸벤라팍신을 O-데스메틸벤라팍신으로 전환하는 단계를 포함하는 O-데스메틸벤라팍신의 제조 방법을 제공한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 트리데스메틸벤라팍신을 환원성 아민화시켜 O-데스메틸벤라팍신을 얻는 단계를 포함하는 O-데스메틸벤라팍신 또는 이의 염의 제조 방법을 제공한다. 바람직하게는 트리데스메틸벤라팍신의 환원성 아민화 방법은 트리데스메틸벤라팍신 용액 및 포름알데하이드 공급원과 환원제를 배합하여 반응 혼합물을 얻는 단계 및 반응 혼합물로부터 O-데스메틸벤라팍신을 회수하는 단계를 포함한다.
트리데스메틸벤라팍신 출발 물질은 적당한 용매, 바람직하게는 유기 용매, 예컨대 C1-4 알콜, 바람직하게는 메탄올 또는 이소프로판올, 또는 C1-6카르복실산, 바람직하게는 아세트산 또는 포름산, 또는 C6-C8 방향족 탄화수소, 바람직하게는 톨루엔, 또는 C3-C5 케톤, 바람직하게는 아세톤 및 이의 혼합물을 갖는 용액 중에 제공될 수 있다. 사용할 수 있는 부가 용매는 또한 NMP 및 DMF이다. 대안적으로, 적당한 용매는 물일 수 있다.
경우에 따라, 방법은 산성 조건 하에서 수행된다. 사용된 용매가 산성이 아닌 경우, 무기산, 예컨대 HCl, 또는 유기산, 바람직하게는 C1-6 카르복실산, 더욱 바람직하게는 포름산 또는 아세트산을 첨가한다.
트리데스메틸벤라팍신의 바람직한 N,N 디메틸화는 알데하이드를 사용하여 수행할 수 있고, 바람직한 알데하이드는 포름알데하이드이다. 포름알데하이드의 임의의 공급원, 예컨대 기상 포름알데하이드, 파라포름알데하이드("파라폼"), 포르말린 용액, 및 당업자에게 공지된 일부 언급된 트리옥산을 사용할 수 있다.
적당한 환원제는 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드, 및 나트륨 시아노보로히드라이드로 이루어진 군에서 선택한다.
환원제를 배합하기 전에, 용액을 약 10℃ 미만, 바람직하게는 약 5℃ 미만, 더욱 바람직하게는 약 0℃∼약 5℃의 온도로 냉각시킬 수 있다.
O-데스메틸벤라팍신은 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 회수할 수 있다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 트리데스메틸벤라팍신을 선택적으로 N,N 메틸화시켜 O-데스메틸벤라팍신을 얻는 단계를 포함하는 O-데스메틸벤라팍신의 제조 방법을 제공한다. 바람직하게는 트리데스메틸벤라팍신의 선택적 N,N 메틸화 방법은 바람직하게는 트리데스메틸벤라팍신 및 메틸화제와 유기 용매를 배합하여 혼합물을 형성하는 단계, 및 혼합물로부터 O-데스메틸벤라팍신을 형성하는 단계를 포함한다.
바람직한 유기 용매는 디클로로메탄, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르, 및 헥산으로 이루어진 군에서 선택한다.
경우에 따라, 발명은 염기성 조건 하에서 수행한다.
바람직하게는, 염기성 반응 조건을 제공하기 위한 공급원은 부틸리튬, 트리에틸아민, 및 수소화나트륨으로 이루어진 군에서 선택할 수 있다.
바람직한 메틸화제는 메틸 할라이드, 바람직하게는 메틸 요오다이드, 및 디메틸설페이트로 이루어진 군에서 선택한다.
반응은 O-데스메틸벤라팍신을 얻기에 충분한 시간 동안 수행할 수 있다. "충분한" 시간은 목적하는 반응의 범위 및 반응 조건, 예컨대 온도에 따라 일부 달라진다. 충분한 시간이 경과하는 경우 반응을 측정하기 위해 당업자는 용이하게 모니터링할 수 있다. 바람직한 시간은 통상 약 30분∼약 24시간, 바람직하게는 약 18시 간이다.
O-데스메틸벤라팍신은 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 혼합물로부터 회수할 수 있다.
지금까지 특정 바람직한 구체예와 관련하여 본 발명을 기술하였지만, 본 명세서를 고려할 때 다른 구체예는 당업자에게 명백해질 것이다. 본 발명은 화합물 트리데스메틸벤라팍신의 합성 및 추가로 이의 O-데스메틸벤라팍신으로의 전환을 상세히 기술하는 하기 실시예와 관련하여 추가로 정의한다. 물질 및 방법의 다수의 변형은 본 발명의 범위에서 벗어나지 않도록 실행될 수 있음을 당업자는 알 것이다.
실시예 1 : HPLC에 의해 트리데스메틸벤라팍신 및 O-데스메틸벤라팍신의 순도/불순물 프로파일을 측정하는 단계.
HPLC
컬럼 & 팩킹: Zorbax SB C-18 4.6*250 mm 파트 번호 28105-020 또는 등가 컬럼
컬럼 온도: 25℃
완충제 트리플루오로아세트산 4.0 ㎖ 및 트리에틸아민 7.0 ㎖을 물 1 ℓ에 첨가. 트리에틸아민을 이용하여 pH 3.0으로 조정.
용리액:
저장소 A 30% 아세토니트릴 및 70% 완충제
저장소 B 아세토니트릴 700 ㎖ 및 완충제 300 ㎖의 혼합물에 트리플루오로아세트산 1.6 ㎖ 및 트리에틸아민 2.9 ㎖를 첨가. pH가 약 3.0이도록 측정(필요한 경우 트리에틸아민 또는 트리플루오로아세트산을 이용하여 pH를 조정).
구배
시간 저장소 A 저장소 B
0 100% 0%
21분 100% 0%
55분 45% 55%
평형 시간: 10분
유속: 1.0 ㎖/분
검출기: 230 nm
샘플 부피: 10 ㎕
희석제: 용리액 A
이동상 조성물 및 유속은 요구된 시스템의 타당성을 실현하기 위해 달라질 수 있다.
샘플 제조
20 ㎖ 앰버 용적 플라스크 중에 샘플 약 10 mg을 정확하게 칭량한다. 용리액 A로 용해시킨다.
방법
크로마토그래프로 샘플 용액을 주사하고, 구배가 종료될 때까지 샘플의 크로 마토그램을 계속한다. 적당한 적분기를 사용하여 각 용액에서 각 피크에 대한 면적을 측정한다.
계산
불순물 프로파일 계산법
Figure 112008018800807-pct00006
실시예 2: 트리데스메틸벤라팍신의 제조
1) 디데스메틸벤라팍신 히드로클로라이드("DDMVxHCl")의 중화
DDMVxHCl(5.73 g, 20 mmol)을 최소 부피의 메탄올 중에 용해시키고, 수산화나트륨(0.88 g, 22 mmol)을 첨가하여 혼합물을 형성하였다. 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 그리고나서 용매를 감압 하에 90℃에서 증발시켰다.
2) 나트륨 도데칸티올레이트의 제조
또다른 플라스크에서, 나트륨 메톡사이드(1.43 g, 26 mmol)를 메탄올 10 ㎖ 중에 용해시키고, 도데칸티올(6.5 ㎖, 27 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 그리고나서 용액을 감압 하에 90℃에서 증발시켰다.
3) 탈메틸화
폴리에틸렌 글리콜 ("PEG") 400(5 ㎖) 중에 단계 1)에서 생성된 DDMV 유리 염기를 넣고 단계 2)의 나트륨 도데칸틸오레이트를 포함하는 플라스크에 첨가하였다. 추가 PEG 400 (3㎖)을 사용하여 단계 1)의 플라스크를 세척하였다. 질소 유동 하에서 샌드 배쓰를 이용하여 생성된 혼합물을 190℃에서 가열하였다. 플라스크의 내부 온도는 155℃에 도달하였다. 반응은 박막 크로마토그래피 ("TLC")에 의해 모니터링하고 측정하여 2.5시간 후 완료되었다.
실시예 3: 트리데스메틸벤라팍신의 제조
1) 디데스메틸벤라팍신 히드로클로라이드("DDMVxHCl")의 중화
DDMVxHCl(30 g, 105 mmol)을 최소 부피의 메탄올 중에 용해시키고, 수산화나트륨(6.24 g, 115 mmol)을 첨가하여 혼합물을 형성하였다. 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 그리고나서 용매를 90℃에서 감압 하에 증발시켰다. 100℃에서 밤새 감압 하에 톨루엔을 첨가하고 이를 증발시킴으로써 미량의 메탄올을 증발시켰다.
2) 나트륨 도데칸티올레이트의 제조
또다른 플라스크에서, 나트륨 메톡사이드(8.1 g, 150 mmol)를 메탄올 10 ㎖ 중에 용해시키고, 도데칸티올(32.8 ㎖, 136.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 그리고나서 용매를 90℃에서 감압 하에 증발시켰다. 100℃에서 2시간 동안 감압 하에 톨루엔을 첨가하고 이를 증발시킴으로써 미량의 메탄올을 증발시켰다.
3) 탈메틸화
폴리에틸렌 글리콜 ("PEG") 400 (30 ㎖) 중에 단계 1)에서 생성된 DDMV 유리 염기를 넣고 단계 2)의 나트륨 도데칸틸오에이트를 포함하는 플라스크에 첨가하였다. 추가 PEG 400 (3㎖)을 사용하여 단계 1)의 플라스크를 세척하였다. 질소 유동 하에서 샌드 배쓰를 이용하여 생성된 혼합물을 190℃에서 가열하였다. 플라스크의 내부 온도는 190℃에 도달하였다. 반응은 박막 크로마토그래피에 의해 모니터링하고 측정하여 3시간 후 완료되었다.
4) 워크업
반응 혼합물을 냉각시켰다. 온도가 110℃에 도달하는 경우, 톨루엔 (100 ㎖)을 첨가하였다. 온도가 실온에 도달하는 경우, 실리카 (30 g)를 첨가하고 생성된 슬러리를 1시간 동안 교반하였다. 그리고나서 실리카를 여과하였다. TLC 분석에 의해 여과물을 측정하여 도데칸티올 (및 메틸 도데칸 티오에테르)을 포함하였다. 그리고나서 생성물을 포함하는 실리카는 이소프로판올 (100 ㎖) 중에 현탁되어 슬러리를 형성하였다. 생성된 슬러리를 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 그리고나서 슬러리를 여과하고 여과물을 측정하여 ODV, DDMV, 및 불순물을 포함하였다. 실리카를 다시 이소프로판올 (100㎖) 중에 현탁시키고 이소프로판올 중 염산 용액을 pH 8이 될 때까지 첨가하였다. 그리고나서 실리카를 여과하고 여과물로부터 용매를 증발시켜 순수한 TDMV를 회수하여 HPLC 면적%로 측정시 100% 순도 중 52%를 얻었다.
실시예 4: 트리데스메틸벤라팍신의 제조
DDMVxHCl (2 g, 7 mmol), NaOMe (0.96g, 17.7 mmol), 도데칸티올 (2.3 ㎖=1.84 g, 9 mmol) 및 DMA (4 ㎖)를 함께 혼합하여 감압 하에 회전증발기 중에 배치하여 NaOMe와 도데칸티올 및 DDMV.HCl의 접촉 동안 형성된 모든 미량의 MeOH를 증발시켰다. 그리고나서 혼합물을 샌드 배쓰 중에서 180℃에서 가열하였다. (tin=135℃). 2.5시간 후, 샘플을 HPLC에 의해 분석하여, 36% TDMV를 포함하였다.
실시예 5: 트리데스메틸벤라팍신의 제조
DDMVxHCl (1 g, 4 mmol), K2CO3 (0.6g, 4.4 mmol), 티오페놀 (0.8㎖, 6 mmol) 및 NMP (4 ㎖)를 50 ㎖ 플라스크에 투입하고 샌드 배쓰에서 가열하였다. 배쓰의 온도를 6시간 동안 210℃에서 유지하였다. DDMV를 모두 소비하여 HPLC 분석을 확인하였다. TDMV는 HPLC 면적%로 측정시 83.5%의 순도를 얻었다.
실시예 6: 트리데스메틸벤라팍신의 제조
DDMVxHCl (10 g, 40 mmol), K2CO3 (6g, 44 mmol), 티오페놀 (8㎖, 60 mmol) 및 NMP (40 ㎖)를 자석 교반기, 콘덴서 및 질소 유입구를 구비한 250 ㎖ 플라스크에 투입하고, 샌드 배쓰에서 가열하였다. 배쓰의 온도를 5.5시간 동안 210℃에서 유지하였다. DDMV를 모두 소비하여 HPLC 분석을 확인하였다. TDMV는 HPLC 면적%로 측정시 95%의 순도를 얻었다.
실시예 7: DDMV로부터의 TDMV의 제조
1) DDMVxHCl의 중화
MeOH(15 ㎖) 중에 DDMVxHCl (10 g, 0.034 mol)을 용해시키고, NaOMe (2.07 g, 0.038 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고, 90℃에서 감압 하에 용매를 증발시켰다.
2) 탈메틸화
NMP (15 ㎖) 중에 (단계 1에서 제조된) DDMV 유리 염기를 넣고 Na2S (4.3g, 0.035 mol)를 기계 교반기, 콘덴서 및 질소 유입구를 구비한 250 ㎖ 플라스크에 첨 가하였다. 샌드 배쓰에서 반응 혼합물을 230℃로 가열하고 반응을 HPLC에 의해 모니터링하였다.
실시예 8: 압력 하에서 TDMV의 제조
250 ㎖ 오토클레이브에 DDMV 염기 (0.020mol) 5g, 4.41 g 티오페놀 (0.040 mol, 2 당량) 및 용매 (10 ㎖) 및 K2CO3의 촉매량을 투입하였다. 반응 혼합물을 40℃∼220℃ 및 1∼10 bar 압력에서 4시간 동안 교반하였다. 그리고나서 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 상온에서 용매 (10 ㎖) 및 물(10 ㎖)을 첨가하고 생성물을 회수하여 TDMV를 얻는다.
실시예 9: DDMV로부터의 TDMV의 제조
DDMV.HC1 (10 g, 35 mmol), K2CO3 (5.1 g, 38.4 mmol), 티오페놀(6.2 ㎖, 52.5 mmol) 및 NMP (20 ㎖)를 기계 교반기, 콘덴서 및 질소 유입구가 구비된 100 ㎖ 플라스크에 투입하고, 샌드 배쓰에서 가열하였다. 반응 혼합물의 온도는 4시간 동안 약 125℃±10℃였다. 반응 혼합물을 90℃로 냉각시키고 H2O (50 ㎖)를 적하하여 침전을 유도하였다. 슬러리를 25℃로 냉각시키고 80분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, H2O (20 ㎖)로 세척하고 밤새 필터 상에 두고 일정 중량이 될 때까지 진공 하에서 40℃에서 건조시켜 백색 결정질 생성물을 얻었다(HPLC로 측정시 순도 98.5 면적%). 이렇게 얻어진 화합물을 상온에서 2시간 동안 수중(50 ㎖)에서 슬러리시켰다. 고체를 여과하고, H2O (20 ㎖)로 세척하고 밤새 필터 상에 두고 진공 하 에 40℃에서 건조시켜 결정질 생성물을 얻었다.
실시예 10: DMA 중 DDMV로부터의 TDMV의 제조
DDMV.HC1 (10 g, 35 mmol), K2CO3 (5.1 g, 38.4 mmol), 티오페놀(6.2 ㎖, 52.5 mmol) 및 DMA (20 ㎖)를 기계 교반기, 콘덴서 및 질소 유입구가 구비된 100 ㎖ 플라스크 중에 투입하고 샌드 배쓰에서 가열하였다. 반응 혼합물의 온도는 3시간 동안 약 110℃±10℃였다. 반응 혼합물을 90℃로 냉각시키고 H2O (50 ㎖)를 적하하여 침전을 유도하였다. 슬러리를 25℃로 냉각시키고 약 4시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, H2O (20 ㎖)로 세척하고 밤새 필터 상에 두었다(HPLC로 측정시 95 면적% 순도). 그렇게 얻어진 화합물을 2시간 동안 상온에서 수중(50 ㎖)에 슬러리시키고, 여과하고, H2O (20 ㎖)로 세척하고 진공 하에 40℃에서 건조하여 결정질 생성물을 얻었다.
실시예 11 : NMP 중 Na 2 S와의 DDMV로부터의 TDMV의 제조
DDMV.HC1 (81.36 g, 284 mmol), Na2S (40.Og, 313 mmol), 및 NMP (165 ㎖)를 기계 교반기, dean stark 콘덴서 및 질소 유입구가 구비된 500 ㎖ 반응기에 투입하였다. 반응 혼합물을 185℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 8시간 동안 185℃에서 교반하였다. 반응 생성물을 90℃로 냉각시키고 H2O (500 ㎖) 중 숙신산(20 g, 169 mmol)을 적하하여 침전을 유도하였다. 슬러리를 25℃로 냉각시키고 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고, H2O (2x80 ㎖)로 세척하고 밤새 진공 하에 50℃에서 건조시켜 TDMV를 얻었다(HPLC로 측정시 96.91 면적% 순도-80%를 얻음).
실시예 12: O-데스메틸벤라팍신의 제조
메탄올 중에 TDMV (0.2 g, 0.85 mmol)를 용해시켰다. 포르말린 용액 (0.4 ㎖, 5 mmol)을 첨가하고 생성된 용액을 얼음 배쓰 중에 냉각시켰다. 냉각 용액에, NaBE4 (65 mg, 1.7 mmol)를 첨가하였다. 15분 후, 샘플을 HPLC에 의해 분석하고, 측정하여 HPLC 면적%에 의해 85 % ODV를 포함하였다.
실시예 13: O-데스메틸벤라팍신의 제조
TDMV (0.2 g, 0.85 mmol)를 아세트산 (1 ㎖) 중에 용해시켰다. 포르말린 용액 (1.5 ㎖, 17 mmol)을 용액에 첨가하고 용액을 얼음 배쓰에 냉각시켰다. 냉각 배쓰에 NaBH(OAc)3 (65 mg, 1.7 mmol)을 첨가하고, 슬러리를 형성하고 이를 교반하지 않는다. 아세트산 (1 ㎖)을 첨가하여 슬러리를 희석시켰다. 15분 후, 샘플을 HPLC에 의해 분석하고 측정하여 HPLC 면적%에 의해 36 % ODV를 얻었다.
실시예 14: O-데스메틸벤라팍신의 제조
TDMV (0.2g, 0.85 mmol)를 디메틸설폭사이드 (2.5 ㎖) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 얼음 배쓰 중에서 냉각시켜 이의 고체화를 유도하였다. 헥산 (1.1 ㎖, 1.7 mmol) 중 1.6 M 부틸 리튬 용액을 첨가하고, 온도를 실온으로 상승시켰다. 그리고나서 메틸 요오다이드(0.13 ㎖, 2.04 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, HPLC 분석은 ODV의 존재를 제시하였다.
실시예 15: O-데스메틸벤라팍신의 제조
TDMV (0.5 g, 2.12 mmol)를 CH2Cl2 중에 현탁하였다. 메틸 요오다이드(0.26 ㎖, 4.3 mmol) 및 트리에틸아민 (0.66 ㎖, 4.73 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기 하에 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 상기 단계에서, 메틸 요오다이드(0.5 ㎖) 및 NEt3 (1.2 ㎖)을 첨가하였다. 이 첨가는 온도 상승을 유도하였다. 16시간 후, HPLC 분석은 ODV의 존재를 제시하였다.

Claims (42)

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  6. 디데스메틸벤라팍신의 탈메틸화 단계를 포함하는 트리데스메틸벤라팍신의 제조 방법.
  7. 제6항에 있어서, 탈메틸화 단계는 디데스메틸벤라팍신과 설피드 함유 탈메틸화제를 반응시키는 단계를 포함하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 디데스메틸벤라팍신과 탈메틸화제의 반응 단계는 트리데스 메틸벤라팍신을 형성시키는데 충분한 시간 동안 고온에서 용매 중에서 디데스메틸벤라팍신과 탈메틸화제의 혼합물을 유지하는 단계를 포함하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 디데스메틸벤라팍신, 고비점 용매, 및 탈메틸화제를 배합하여 혼합물을 형성하는 단계, 및 상기 혼합물을 100℃∼300℃의 온도로 가열하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 온도는 140℃∼210℃인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 온도는 155℃∼190℃인 방법.
  12. 제8항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 혼합물은 1시간∼12시간 동안 고온에서 유지하는 방법.
  13. 제9항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 고비점 용매는 톨루엔, 디메틸포름아미드("DMF"), 디메틸설폭사이드("DMSO"), N-메틸-2-피리돈, N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 1-메틸-2-피롤리딘온, 디메틸아세트아미드("DMA"), 폴리에틸렌 글리콜, 마를로테름(Marlotherm), 실리콘 오일, N,N'-디메틸프로필렌우레아("DMPU"), 디메틸올에틸렌우레아("DMEU"), 헥사메틸포스포라미드("HMPA"), 디에틸포름아미드("DEF"), 디에틸렌아민("DEA"), 모르폴린, 설포란, 페닐에테르 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 고비점 용매는 폴리에틸렌 글리콜, NMP 또는 DMA인 방법.
  15. 제8항에 있어서, 혼합물은 1 bar∼10 bar의 압력 하에 50℃∼200℃의 온도로 가열하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 온도는 80℃인 방법.
  17. 제7항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 설피드 함유 탈메틸화제는 금속 설피드, 원자가가 -1 또는 -2인 설피드, 티올레이트 및 티올에서 선택하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 탈메틸화제는 머캅탄, 티오알콜의 염, 및 황화나트륨에서 선택하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 탈메틸화제는 고분자량 티올레이트 또는 아렌 티올레이트 또는 티올인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 탈메틸화제는 나트륨 도데칸티올레이트 또는 티오페놀인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 탈메틸화제는 티오페놀이며, 촉매를 혼합물에 첨가하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 촉매는 금속 카르보네이트, 금속 히드라이드, 금속 히드록사이드, 금속 아미드, 및 금속 옥사이드로 이루어진 군에서 선택된 염기 촉매인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 촉매는 탄산칼륨인 방법.
  24. 제7항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 혼합물로부터 트리데스메틸벤라팍신을 회수하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  25. 트리데스메틸벤라팍신("TDMV")을 환원성 아민화시켜 O-데스메틸벤라팍신("ODV")을 생성하는 단계를 포함하는 O-데스메틸벤라팍신의 제조 방법.
  26. 제25항에 있어서, 트리데스메틸벤라팍신 및 포름알데하이드 공급원과 환원제를 배합하여 O-데스메틸벤라팍신을 형성하는 단계를 포함하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 트리데스메틸벤라팍신은 C1-4 알콜, C1-6 카르복실산, C6-C8 방향족 탄화수소, C3-C5 케톤, NMP, DMF, 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 용매의 용액 중에 존재하는 방법.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서, 산성 조건 하에서 수행하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 유기산의 존재 하에서 수행하는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 유기산은 포름산 또는 아세트산인 방법.
  31. 제26항 또는 제27항에 있어서, 포름알데하이드의 공급원은 기상 포름알데하이드, 파라포름알데하이드, 포르말린 용액, 및 트리옥산으로 이루어진 군에서 선택하는 방법.
  32. 제26항 또는 제27항에 있어서, 환원제는 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드, 및 나트륨 시아노보로히드라이드로 이루어진 군에서 선택하는 방법.
  33. 제26항 또는 제27항에 있어서, 트리데스메틸벤라팍신과 포름알데하이드 공급원의 혼합물을 10℃ 미만의 온도로 냉각시킨 후, 상기 혼합물과 환원제를 배합하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  34. 트리데스메틸벤라팍신과 메틸화제를 배합하여 O-데스메틸벤라팍신을 형성하는 단계를 포함하는, 트리데스메틸벤라팍신의 선택적 N,N 메틸화에 의한 O-데스메틸벤라팍신의 제조 방법.
  35. 제34항에 있어서, 트리데스메틸벤라팍신 및 메틸화제는 디클로로메탄, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르, 및 헥산으로 이루어진 군에서 선택된 유기 용매와 배합하는 방법.
  36. 제34항 또는 제35항에 있어서, 염기성 조건 하에서 수행하는 방법.
  37. 제36항에 있어서, 염기성 조건은 부틸리튬, 트리에틸아민, 및 수소화나트륨으로 이루어진 군에서 선택된 염기에 의해 제공하는 방법.
  38. 제34항 또는 제35항에 있어서, 메틸화제는 메틸 할라이드, 및 디메틸설페이트로 이루어진 군에서 선택하는 방법.
  39. 제6항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 따라 디데스메틸벤라팍신을 탈메틸화시켜 트리데스메틸벤라팍신을 얻는 단계, 및 상기 트리데스메틸벤라팍신을 O-데스메틸벤라팍신으로 전환시키는 단계를 포함하는 O-데스메틸벤라팍신의 제조 방법.
  40. 제39항에 있어서, 전환 단계는 트리데스메틸벤라팍신을 환원성 아민화시켜 O-데스메틸벤라팍신을 형성하는 단계를 포함하는 방법.
  41. 제39항에 있어서, 전환 단계는 메틸화제를 이용하여 트리데스메틸벤라팍신을 선택적으로 N,N 메틸화시켜 O-데스메틸벤라팍신을 형성하는 단계를 포함하는 방법.
  42. O-데스메틸벤라팍신의 제조 방법에 트리데스메틸벤라팍신을 이용하는 방법.
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