KR101019453B1 - Ｏ-데스메틸벤라팍신의 합성 방법 - Google Patents

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Abstract

O-데스메틸벤라팍신의 제조 방법 및 중간체를 제공한다.

Description

Ｏ-데스메틸벤라팍신의 합성 방법{PROCESSES FOR THE SYNTHESIS OF O-DESMETHYLVENLAFAXINE}
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 미국 가출원 번호 60/833,616호(2006년 7월 26일 출원); 60/837,879호(2006년 8월 14일 출원); 60/849,216호(2006년 10월 3일 출원); 60/843,998호(2006년 9월 11일 출원); 60/849,255호(2006년 10월 3일 출원); 60/906,639호(2007년 3월 12일 출원); 및 60/906,879호(2007년 3월 13일 출원)를 우선권으로 주장한다. 상기 출원들의 내용은 본원에 참고 인용된다.
기술 분야
본 발명은 O-데스메틸벤라팍신의 합성 방법을 포함한다.
벤라팍신인 (±)-1-[2-(디메틸아미노)-1-(4-메톡시페닐)에틸]시클로헥산올은 항울제 부류 중 으뜸이다. 벤라팍신은 노르에피네프린 및 세로토닌의 재흡수를 억제하도록 작용하며, 삼환계 항울제 및 선택적 재흡수 억제제의 대안이다. 벤라팍신은 하기 화학식 I을 갖는다:
Figure 112008018796250-pct00001
O-데스메틸벤라팍신인 4-[2-(디메틸아미노)-1-(1-히드록시시클로헥실)에틸]페놀은 벤라팍신의 대사산물이 되는 것으로 보고되어 있고 노르에피네프린 및 세로토닌 흡수를 억제하는 것으로 보고되었다. 문헌[Klamerus, K. J. et al., "Introduction of the Composite Parameter to the Pharmacokinetics of Venlafaxine and its Active O-Desmethyl Metabolite," J. Clin. Pharmacol. 32:716-724 (1992)] 참조. O-데스메틸벤라팍신은 하기 화학식 II을 갖는다:
Figure 112008018796250-pct00002
벤라팍신의 메톡시기를 탈메틸화하는 단계를 포함하는 O-데스메틸벤라팍신의 합성 방법은 미국 특허 번호 7,026,508호 및 6,689,912호, 및 미국 공개 번호 2005/0197392호에 기술되어 있다.
상기 문헌에 개시되어 있는 합성은 하기 반응식에 따라 수행된다:
Figure 112008018796250-pct00003
상기 식에서, "MBC"란 메틸 벤질 시아나이드이고, "CMBC"란 시클로헥실 메틸벤질 시아나이드이고, "DDMV"란 디데스메틸 벤라팍신이며, "ODV"란 O-데스메틸벤라팍신이다.
하지만, 상기 모든 미국 특허 및 미국 특허 출원에 개시된 방법들은 공업 규모 생산에 적용시 과제가 남아있다. 미국 특허 번호 7,026,508호의 공정에는, 공업 분야 적용을 위한 방법으로 규모를 향상시킬 경우 상당히 문제가 되는 화합물인 L-셀렉트라이드를 사용한다. 또한, 미국 출원 공개 번호 2005/0197392호에 개시된 방법은 공업 규모 공정에 취급 사용하기에 극도로 위험한 화합물인 리튬디페닐 포스핀을 사용한다. 또한, 미국 특허 번호 6,689,912호에 개시된 공정에는 용매로 메탄올을 사용하는데, 미량의 메탄올이 잔류하고 후속 공정 단계에서 고온을 적용하는 경우 사용에 문제가 된다.
O-데스메틸벤라팍신을 직접 얻기 위해 벤라팍신의 전구체를 사용하여 O-데스 메틸벤라팍신을 얻는 신규 합성 경로가 당분야에 필요한 실정이다.
발명의 개요
하나의 구체예에 있어서, 본 발명은 (4-브로모페닐)(1-히드록시시클로헥실)아세토니트릴(CBBC)을 포함한다.
하나의 구체예에 있어서, 본 발명은 BBC와 시클로헥산온을 반응시키는 단계를 포함하는 CBBC의 제조 방법을 제공한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 브로모페닐아세토니트릴(BBC), 무수 유기 용매, 염기 및 시클로헥산온의 혼합물로부터 CBBC를 침전시키는 단계를 포함하는 (4-브로모페닐)(1-히드록시시클로헥실)아세토니트릴(CBBC)의 제조 방법을 제공한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 브로모페닐아세토니트릴(BBC), 상 전이 촉매, 염기 및 시클로헥산온의 혼합물로부터 (4-브로모페닐)(1-히드록시시클로헥실)아세토니트릴(CBBC)를 얻는 방법을 제공한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 상기 기술된 방법 중 어느 하나로 CBBC를 제조하는 단계, 및 추가로 CBBC를 O-데스메틸벤라팍신으로 전환시키는 단계를 포함하여 O-데스메틸벤라팍신을 얻는 방법을 제공한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 1-[2-아미노-1-(4-브로모페닐)에틸]시클로헥산올(BDDMV)을 포함한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 CBBC, 유기 용매 및 보란을 배합하여 반응 혼합물을 생성한 후, 이 반응 혼합물로부터 BDDMV를 회수하는 단계를 포함하는 1-[2-아미노-1-(4-브로모페닐)에틸]시클로헥산올(BDDMV)의 제조 방법을 제공한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 상기 기술된 BDDMV를 제조하는 단계, 및 추가로 BDDMV를 O-데스메틸벤라팍신으로 전환시키는 단계를 포함하여 O-데스메틸벤라팍신을 얻는 방법을 제공한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 1-[1-(4-브로모페닐)-2-(디메틸아미노)에틸]시클로헥산올(BODV)을 포함한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 BDDMV, 포름알데히드 및 환원제를 배합하여 반응 혼합물을 생성한 후, 이 반응 혼합물로부터 BODV를 회수하는 단계를 포함하는 1-[1-(4-브로모페닐)-2-(디메틸아미노)에틸]시클로헥산올(BODV)의 제조 방법을 제공한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 BDDMV, 유기 용매, 및 메틸화제를 배합하여 혼합물을 형성하는 단계, 및 상기 혼합물로부터 BODV를 회수하는 단계를 포함하는 1-[1-(4-브로모페닐)-2-(디메틸아미노)에틸]시클로헥산올(BODV)의 제조 방법을 제공한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 상기 기술된 방법 중 어느 하나로 BODV를 제조하는 단계, 및 추가로 BODV를 O-데스메틸벤라팍신으로 전환시키는 단계를 포함하여 O-데스메틸벤라팍신을 얻는 방법을 제공한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 BODV, 히드록사이드 공여체 염기 및 금속 염을 배합하여 반응 혼합물을 생성한 후, 이 반응 혼합물로부터 O-데스메틸벤라팍신을 회수하는 단계를 포함하는 O-데스메틸벤라팍신의 제조 방법을 제공한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 그리나드(Grignard) 반응 또는 유기쿠프레이트 반응을 이용하여 BODV를 O-데스메틸벤라팍신으로 전환시키는 방법을 제공한다.
하나의 구체예에 있어서, 본 발명은 BODV를 Mg 또는 Cu, 및 유기 용매와 배합하여 그리나드 시약 또는 유기쿠프레이트 시약을 얻는 단계, 및 상기 시약과 붕산염 및 산을 배합하여 O-데스메틸벤라팍신을 배합하는 단계를 포함하는 O-데스메틸벤라팍신의 제조 방법을 제공한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 히드록시기 보호된 1-[1-(4-브로모페닐)-2-(디메틸아미노)에틸]시클로헥산올(BODV-P)을 포함한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 BODV, 유기 용매, 염기 및 보호제를 배합하여 반응 혼합물을 생성하는 단계, 및 이 반응 혼합물로부터 BODV-P를 회수하는 단계를 포함하는 히드록시기 보호된 1-[1-(4-브로모페닐)-2-(디메틸아미노)에틸]시클로헥산올(BODV-P)의 제조 방법을 제공한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 상기 기술된 바와 같이 BODV-P를 제조하는 단계, 및 추가로 BODV-P를 O-데스메틸벤라팍신으로 전환시키는 단계를 포함하여 O-데스메틸벤라팍신을 얻는 방법을 제공한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 그리나드 반응 또는 유기쿠프레이트 반응을 이용하여 BODV-P를 O-데스메틸벤라팍신으로 전환시키는 방법을 제공한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 BODV-P, 히드록사이드 공여체 염기 및 금속 염을 배합하여 반응 혼합물을 생성한 후, 이 반응 혼합물로부터 O-데스메틸벤라팍신을 회수하는 단계를 포함하는 O-데스메틸벤라팍신의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 상기 기술된 중간체를 통해 O-데스메틸벤라팍신을 제조하는 방법을 추가로 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 4-브로모페닐아세토니트릴(BBC), (4-브로모페닐)(1-히드록시시클로헥실)아세토니트릴(CBBC), 1-[2-아미노-1-(4-브로모페닐)에틸]시클로헥산올(BDDMV), 1-[1-(4-브로모페닐)-2-(디메틸아미노)에틸]시클로헥산올(BODV) 및 히드록시기 보호된 1-[1-(4-브로모페닐)-2-(디메틸아미노)에틸]시클로헥산올(BODV-P)로부터 O-데스메틸벤라팍신을 얻기 위한 신규한 합성 경로를 포함한다.
본 발명의 방법에 있어서, 하기 반응식에 기술된 바와 같이, 중간체 브로모페닐아세토니트릴(BBC)을 시클로헥산온으로 응축시켜 중간체 (4-브로모페닐)(1-히드록시시클로헥실)아세토니트릴(CBBC)을 형성한다. 또한, CBBC 상의 시아노기를 환원시켜 중간체 1-[2-아미노-1-(4-브로모페닐)에틸]시클로헥산올(BDDMV)을 형성한 후 선택적 알킬화를 실시하여 1-[1-(4-브로모페닐)-2-(디메틸아미노)에틸]시클로헥산올(BODV)을 생성하고, 마지막으로 할로겐화물을 교환함으로써 O-데스메틸벤라팍신(ODV)으로 전환시킨다(경우에 따라, 최종 전환 단계는 생성된 BODV 중간체를 통해 진행될 수 있음):
Figure 112008018796250-pct00004
상기 식에서, x는 적당한 히드록시 보호기이다.
O-데스메틸벤라팍신을 얻기 위한 신규 합성 경로에 할로겐기를 포함하는 벤라팍신 전구체를 사용하면 반응의 수율이 상당히 향상된다.
하나의 구체예에 있어서, 본 발명은 (4-브로모페닐)(1-히드록시시클로헥실)아세토니트릴(CBBC)을 포함한다. 또한 단리된 형태 또는 정제된 형태의 CBBC를 제공한다. '단리된'이란 대상 성분이 형성되어 있는 반응 혼합물로부터 분리되는 것을 의미한다. CBBC는 HPLC로 측정시 약 50% 이상의 순도를 가질 수 있다.
화합물은 NMR 1H (DMSO-d6)δ: 1.56 (4H, H 시클로헥실), 1.71 (2H, H 시클로헥실), 2.25 (2H, H 시클로헥실), 2.61 (2H, H 시클로헥실), 3.32 (1H,CHCN), 7.27 (2H, H 방향족), 7.65 (2H, H 방향족)을 특징으로 한다.
또한 본 발명은 BBC와 시클로헥산온을 반응시켜 (4-브로모페닐)(1-히드록시시클로헥실)아세토니트릴(CBBC)을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 브로모페닐아세토니트릴(BBC), 유기 용매, 염기 및 시클로헥산온의 혼합물로부터 CBBC를 침전시키는 단계를 포함할 수 있다. 유기 용매는 무수 용매인 것이 바람직하다. 물의 잔량이, 검출 가능한 경우, 본 발명의 이점을 실현하는 것을 방해하는 방식으로 (예를 들어, 촉매 또는 시약을 파괴함으로써) 반응을 방해하지 않도록 유기 용매가 본질적으로 물을 함유하지 않는 경우, 이 유기 용매는 무수 용매이다. 통상 물을 1% 미만으로 갖는 유기 용매는 무수 용매인 것으로 당업자에 의해 간주된다.
바람직하게는, 무수 유기 용매는 C4-8 에테르, 극성 비양성자성 용매 (극성 지수가 약 2.0보다 큼), C1-C8 염소화된 지방족 탄화수소, C6-C12 방향족 탄화수소, 및 C1-6 알콜로 이루어진 군에서 선택한다. 더욱 바람직하게는, 에테르는 디이소프로필 에테르, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로퓨란(THF)으로 이루어진 군에서 선택하고, 극성 비양성자성 용매는 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드(DMA) 및 디메틸설폭사이드(DMSO)로 이루어진 군에서 선택하고, 염소화된 유기 용매는 메틸렌 클로라이드 및 클로로벤젠 또는 클로로포름으로 이루어진 군에서 선택하며 방향족 탄화수소는 톨루엔 및 벤젠으로 이루어진 군에서 선택한다. 가장 바람직하게는, 무수 유기 용매는 테트라히드로퓨란(THF), 메탄올, 메틸렌 클로라이드 및 톨루엔으로 이루어진 군에서 선택한다. 유기 용매는 개별적으로, 또는 다른 용매, 특히 메탄올과 혼합물로 사용할 수 있다.
염기는 무기 염기, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속일 수 있다. 더욱 바람직하게는, 염기는 리튬 디이소프로필 아미드(LDA), 리튬 비스(트리메틸 실릴)아미드(LiN[(CH3)3Si]2), 수산화칼륨(KOH), 수산화리튬(LiOH), 수소화나트륨(NaH), 칼륨 tert-부톡시드(t-BuOK), 리튬 tert-부톡시드(t-BuOLi), 부틸 리튬(BuLi) 및 나트륨 메톡시드(NaOCHa)로 이루어진 군에서 선택한다. 염기는 바람직하게는 BBC의 1 몰 당 약 1∼약 5 몰로 존재한다.
상기 방법은 무수 유기 용매 및 BBC의 용액 또는 슬러리와 염기를 배합하여 반응 혼합물을 얻는 단계, 이후 이 반응 혼합물과 시클로헥산온을 배합하여 CBBC를 얻는 단계를 통해 수행할 수 있다. 시클로헥산온을 적하 방식으로 반응 혼합물에 첨가할 수 있다. 반응 혼합물과 시클로헥산온을 배합한 후, 반응을 완료할 때까지 혼합물을 더 유지한다.
그리고나서 CBBC를 회수할 수 있다. 용매를 증발시키고 잔류물을 수비혼화성 용매, 예컨대 톨루엔, EtOAc(에틸 아세테이트), CH2Cl2, 디에틸 에테르, MTBE(메틸-t-부틸 에테르), MEK(메틸 에틸 케톤) 중에 용해시키고 물 또는 염수로 세척하고, 증발시켜 오일을 얻을 수 있다. 그리고나서 이 오일을 유기 용매, 예컨대 메탄올에 첨가하여 용액을 얻고 CBBC를 결정화시킬 수 있다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 브로모페닐아세토니트릴 (BBC), 경우에 따라 상 전이 촉매, 염기 및 시클로헥산온의 혼합물로부터 (4-브로모페닐)(1-히드록시시클로헥실)아세토니트릴(CBBC)을 얻는 방법을 제공한다. 이 반응은 유기 용매 또는 물의 존재 하에 또는 부재 하에 발생할 수 있다. 바람직하게는, 이 반응은 물의 존재 하에 일어난다. 물을 사용하면, 그렇지 않은 경우 잔류 유기 용매로 오염되는 생성물을 얻을 수 있다.
상 전이 촉매는 테트라알킬암모늄, 테트라알킬포스포늄, 테트라아릴암모늄 또는 테트라아릴포스포늄일 수 있고, 이때, 바람직하게는 알킬기는 동일하거나 상이할 수 있고 1∼10개의 탄소를 포함하며, 아릴기는 동일하거나 상이할 수 있고 6∼8개의 탄소를 포함한다.
상 전이 촉매는 테트라알킬암모늄 할라이드일 수 있고, 이때 바람직하게는 알킬기는 동일하거나 상이할 수 있고 1∼6개, 바람직하게는 1∼4개의 탄소 원자를 포함하며, 할라이드는 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드, 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드이다.
바람직하게는, 상 전이 촉매는 테트라부틸암모늄 히드로겐설페이트, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 요오다이드, 벤질트리에틸 암모늄 클로라이드, 분액(aliquot), 4차 암모늄 염, 4차 포스포늄 염 및 크라운 에테르로 이루어진 군에서 선택한다. 더욱 바람직하게는, 상 전이 촉매는 테트라 부틸 암모늄 브로마이드(TBAB)이다.
염기는 무기 염기, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 히드록사이드 또는 카르보네이트, 바람직하게는, NaOH, KOH, LiOH, CsOH, K2CO3 또는 NaCO3, Cs2CO3, KHCO3 또는 NaHCO3일 수 있다.
BBC, 시클로헥산온, 상 전이 촉매, 예컨대 TBAB 및 염기, 예컨대 NaOH를 배합한다. 바람직하게는, 염기는 BBC의 1 몰 당 약 0.5∼약 1 몰의 양으로 첨가된다. 시클로헥산온은 BBC의 1 몰 당 약 1∼약 1.15 몰의 양으로 첨가된다. 그리고나서 반응을 유지하여 CBBC를 얻는다. 반응은 약 1∼약 24시간 유지할 수 있다. 또한 유지하는 동안 교반할 수 있다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 상기 기술된 방법 중 어느 하나로 CBBC를 제조하는 단계, 및 추가로 CBBC를 O-데스메틸벤라팍신으로 전환시키는 단계를 포함하여 O-데스메틸벤라팍신을 얻는 방법을 제공한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 1-[2-아미노-1-(4-브로모페닐)에틸]시클로헥산올(BDDMV)을 포함한다. 또한 단리된 형태 또는 정제된 형태의 BDDMV를 제공한다. '단리된'이란 대상 성분이 형성되어 있는 반응 혼합물로부터 분리되는 것을 의미한다. BDDMV는 HPLC로 측정시 약 50% 이상의 순도를 가질 수 있다.
BDDMV는 CBBC와 환원제를 반응시켜 제조할 수 있다. 더욱 자세하게는, BDDMV는 CBBC를 유기 용매, 예컨대 THF와 배합하여 환원제를 첨가하는 용액을 얻음으로써 제조할 수 있다. 바람직하게는, 용매는 상기 기술된 바와 같이 무수 유기 용매, 더욱 바람직하게는 THF이다. 염소화된 용매, 예컨대 C1-C8 염소화된 탄화수소 및 C4-C8 에테르가 또한 사용될 수 있다. 바람직하게는, 환원제는 보란 또는 히드라이드, 더욱 바람직하게는 보란 디메틸설피드 복합체이며, 적하한다. 바람직하게는, 보란은 CBBC 1 몰 당 약 1∼약 3 몰의 양으로 존재한다. 대안적으로, 환원제는 촉매, 예컨대 Ni 또는 Co 또는 Pt의 존재 하의 H2일 수 있다. 그리고나서 생성된 반응 혼합물은, 바람직하게는 약 1시간∼약48시간, 예컨대 약 12시간 동안 유지할 수 있다. 그리고나서 상기 혼합물은, 예컨대 NH4Cl 및 과산화수소를 첨가하여 켄칭할 수 있다.
그리고나서 BDDMV를 회수할 수 있다. 생성된 층을 분리하고, 유기층은, 예를 들어 구연산을 이용하여 산성화시킬 수 있다. 경우에 따라, 수성상은, 예를 들어 NH4OH를 이용하여 염기성화시키고 디에틸에테르로 추출하여 더 많은 생성물을 회수할 수 있다. 그리고나서 염수 또는 물로 유기층을 세척하여 수용성 불순물을 제거하고 건조시킬 수 있다. Na2SO4 상에서 또는 1 미만의 대기압 하에서 또는 둘 다에서 건조시킬 수 있다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 상기 기술된 바와 같이 BDDMV를 제조하는 단계, 및 추가로 BDDMV를 O-데스메틸벤라팍신으로 전환시키는 단계를 포함하여 O-데스메틸벤라팍신을 얻는 방법을 제공한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 1-[1-(4-브로모페닐)-2-(디메틸아미노)에틸]시클로헥산올(BODV)을 포함한다. 또한 단리된 형태 또는 정제된 형태의 BODV를 제공한다. '단리된'이란 대상 성분이 형성되어 있는 반응 혼합물로부터 분리되는 것을 의미한다. BODV는 HPLC로 측정시 약 50% 이상의 순도를 가질 수 있다.
본 발명은 또한 1-[1-(4-브로모페닐)-2-(디메틸아미노)에틸]시클로헥산올(BODV)의 제조 방법을 제공한다. BODV는 환원제의 존재 하에서 포름알데히드 공급원 및 BDDMV의 환원성 아민 반응에 의해 제조할 수 있다. 하나의 구체예에 있어서, 상기 방법은 BDDMV, 포름알데히드 및 환원제를 배합하는 단계를 포함한다. 그리고나서 얻어진 반응 혼합물로부터 BODV를 회수한다.
예를 들어, 상기 제조된 BDDMV는 C1-4 알콜, 예컨대 MeOH 중에 용해 또는 현탁(바람직하게는, 용해)할 수 있다. 그리고나서, 바람직하게는 포르말린 용액 형태의 포름알데히드를 첨가하여 용액을 얻는다. 수중 포름알데히드는 또한 용매로 사용할 수 있다. 그리고나서 환원제, 바람직하게는 NaBH4 또는 포름산을 첨가한다. 반응은 발열 반응이이서, 나트륨 보로히드라이드와 포름알데히드 용액을 배합하기 이전에, 포름알데히드 용액을 약 10℃ 미만의 온도로 냉각시키는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 약 1∼약 24시간, 예컨대 약 12시간 동안 교반하면서 반응 혼합물을 유지한다. 바람직하게는, 포름알데히드는 BDDMV의 1 몰 당 약 1몰∼과량, 예컨대 약 50 몰의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 나트륨 보로히드라이드는 BDDMV의 1 몰 당 약 1 몰의 양으로 존재한다.
그리고나서 BODV를 회수할 수 있다. 예를 들어 감압 하에 유기 용매를 증발시켜 잔류물을 얻음으로써 회수할 수 있다. 그리고나서 잔류물을 수비혼화성 유기 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드, EtOAc, 톨루엔, MEK, TBME, 디에틸 에테르 중에 용해시키고 약 2∼약 6의 pH로 산성화시킬 수 있다. 무기산, 예컨대 HCl 또는 H2SO4를 사용할 수 있다. 경우에 따라 수성상을 약 8∼약 10의 pH로 염기화하여 BODC 추가량의 추출을 촉진한다. NH4OH는 염기로서, 메틸렌 클로라이드는 추출용 용매로서 사용할 수 있다. 그리고나서, 예를 들어 약 1 미만의 대기압 하에서 유기상을 증발시켜 BODV를 얻을 수 있다.
BODV는 또한 BDDMV, 유기 용매, 및 메틸화제를 배합하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다. 그리고나서 BODV는 얻어진 반응 혼합물로부터 회수한다.
예컨대, 상기 제조된 BDDMV를 유기 용매, 바람직하게는 디클로로메탄 또는 디메틸설폭사이드 중에 용해시킨다. 경우에 따라 염기를 용액에 첨가한다. 염기는 BuLi 또는 C3-C9 트리알킬아민, 예컨대 트리에틸아민일 수 있다. 또한, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 히드라이드 또는 히드록사이드, 예컨대 NaH 및 NaOH를 사용할 수 있다. 무기 염기를 사용하는 경우, 불활성 유기 용매를 또한 첨가할 수 있다. 예를 들어, BuLi는 C5-C12 포화 (지방족) 또는 방향족 탄화수소, 예컨대 헥산 중 용액으로서 첨가할 수 있다. 메틸화제를 첨가한다. 바람직하게는 메틸화제는 메틸 할라이드, 바람직하게는, 메틸 요오다이드이다. 디메틸설페이트를 또한 사용할 수 있다. 단독 반응으로 반응을 실시할 수 있고, 메틸요오다이드는 용매 및 시약이다. 바람직하게는, 유기 용매는 디클로로메탄 또는 디메틸설폭사이드 또는 THF이다. 그리고나서 혼합물은 약 30분∼약 16시간 동안 유지하여 BODV를 얻을 수 있다. 그리고나서 BODV를 회수할 수 있다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 상기 기술된 방법 중 어느 하나로 BODV를 제조하는 단계, 및 추가로 BODV를 O-데스메틸벤라팍신으로 전환시키는 단계를 포함하여 O-데스메틸벤라팍신을 얻는 방법을 제공한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 BODV, 히드록사이드 공여체 염기 및 금속 염을 배합하여 반응 혼합물을 생성한 후 이 반응 혼합물로부터 O-데스메틸벤라팍신을 회수하는 단계를 포함하는 O-데스메틸벤라팍신의 제조 방법을 제공한다.
바람직하게는, 히드록사이드 공여체 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 히드록사이드, 예컨대 수산화칼륨(KOH), 수산화리튬(LiOH), 수산화나트륨(NaOH), 수산화세슘이다. 바람직하게는, 금속 염은 질산은(AgNO3)이다. 경우에 따라, AgNO3은 지지된 AgNO3로서 반응 혼합물에 사용한다. 본원에 사용된 용어 "지지된 AgNO3"이란 몬모릴로나이트에 관한 것이다. 또한 실리카를 지지체로 사용할 수 있다. 몬모릴로나이트는 통상 미시적 결정을 형성하고, 점토를 형성하는 매우 연한 필로실리케이트(phyllosilicate) 무기물이다. 바람직하게는, 히드록사이드 공여체 염기는 BODV의 1 몰 당 약 1∼약 20몰의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 금속 염은 BODV의 중량을 기준으로 약 1∼약 20의 양으로 존재한다.
예시된 바와 같이, 수중 AgNO3 용액에 몬모릴로나이트를 첨가하고 생성된 혼합물을 가열한다. 가열 단계는 바람직하게는 1시간 동안 약 40∼약 150℃, 예컨대 약 100℃로 수행한다. 그리고나서, 상기 용액을, 예를 들어 가열하거나 또는 약 1 미만의 대기로 감압하에 탈수시킬 수 있다. 그리고나서, BODV, 및 염기, 예컨대 NaOH 및 지지된 AgNO3을 배합한다. 바람직하게는, 반응 혼합물을 약 20℃의 온도로 가열하고; 더욱 바람직하게는, 반응 혼합물을 약 100℃로 가열한다. 바람직하게는, 얻어진 반응 혼합물을 약 18시간 동안 교반 하에 유지한다. 그리고나서 0DV는 유기 용매, 예컨대 클로로포름과 메탄올의 혼합물을 이용하여 반응 혼합물로부터 추출할 수 있다. 다른 용매, 예컨대 EtOAc, THF, 또는 아세톤이 또한 사용될 수 있다.
본 발명은 그리나드 반응 또는 유기쿠프레이트 반응을 이용하여 BODV를 O-데스메틸벤라팍신으로 전환하는 방법을 추가로 제공한다. 하나의 구체예에 있어서, BODV는 Mg, 할로겐(유기쿠프레이트 반응의 경우 Mg 또는 Cu만을 사용) 및 무수 유기 용매와 배합하여 그리나드 시약을 제공한다. 그러한 합성 단계는 그리나드 반응으로 당업자에게 공지되어 있다. 그리고나서 그리나드 시약은 붕산염 및 산과 배합하여 O-데스메틸벤라팍신을 제공한다.
하나의 구체예에 있어서, Mg 및 할로겐, 예컨대 I2는 불활성 용매인 유기 용매, 예컨대 THF, CH2Cl2, ACN, 에테르 중 BODV와 배합된다. BODV는 적하할 수 있다. 그리고나서, 예컨대 약 30∼대략 환류 온도, 더욱 바람직하게는 대략 환류 온도로 혼합물을 가열할 수 있다. 붕산염을 첨가하기 전, 혼합물을 바람직하게는, 예를 들어 약 -20℃∼약 10℃, 바람직하게는 약 -10℃로 냉각한다. 그리고나서 트리메틸붕산염을 첨가한다. 교반 후, 유기산 또는 무기산, 예컨대 빙초산을 첨가한다. 그리고나서 반응 혼합물을, 예를 들어 과산화수소를 첨가함으로써 켄칭할 수 있다. 회수를 위해, 수비혼화성 용매인 유기 용매, 예컨대 디에틸에테르, EtOAc, TBME, 톨루엔, MEK를 반응 혼합물에 첨가하여 ODV를 얻는다. 그리고나서 용매는, 예를 들어 1 미만의 대기로 감압 하에 제거할 수 있다.
경우에 따라, O-데스메틸벤라팍신을 얻는 신규한 합성 경로는 BODV의 보호된 중간체를 통해 진행할수 있다.
BODV의 보호된 중간체는 임의의 적당한 히드록실 보호기, 예컨대 실릴, 아세틸 및 디히드로피란(DHP)을 포함할 수 있다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 히드록시기 보호된 1-[1-(4-브로모페닐)-2-(디메틸아미노)에틸]시클로헥산올(BODV-P)을 포함한다. 바람직하게는, BODV는 아세틸로 보호된다. 또한 단리된 형태 또는 정제된 형태의 BODV-P, 특히 아세틸 보호기를 제공한다. '단리된'이란 대상 성분이 형성되어 있는 반응 혼합물로부터 분리되는 것을 의미한다. 아세틸 보호기를 포함하는 BODV-P는 HPLC로 측정시 약 50% 이상의 순도를 가질 수 있다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 BODV, 유기 용매, 염기 및 보호제를 배합하여 반응 혼합물을 생성하는 단계, 및 이 반응 혼합물로부터 BODV-P를 회수하는 단계를 포함하는 히드록시기 보호된 1-[1-(4-브로모페닐)-2-(디메틸아미노)에틸]시클로헥산올(BODV-P)의 제조 방법을 제공한다.
통상, 사용된 용매는 임의의 유기 용매일 수 있다. 바람직하게는, 유기 용매는 에틸 아세테이트이다. 다른 유기 용매, 예컨대 CH2Cl2, 에테르, 예컨대 THF, 톨루엔, 헥산 또는 ACN이 또한 사용될 수 있다.
바람직하게는, 공정은 염기성 조건 하에서 수행된다. 통상, 염기성 공급원은 유기 염기 또는 무기 염기이다. 바람직하게는, 염기성 공급원은 C3-C9 트리알킬 아민, 예컨대 트리에틸아민 또는 이미다졸 또는 루티딘 또는 피리딘이다. 무기 염기, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 카르보네이트, 예컨대 K2CO3이 또한 사용될 수 있다,
바람직하게는, 보호제는 실릴, 아세틸, DHP 및 이의 유도체로 이루어진 군에서 선택한다. 더욱 바람직하게는, 보호제는 아세틸 클로라이드 또는 무수 초산이다. 반응 혼합물을 경우에 따라 약 30분∼약 24시간 동안 유지하여 BODV-P를 얻는다. 그리고나서 당분야에 공지된 임의의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 BODV-P를 회수할 수 있다.
당업자는 CBBC, BDDMV, BODV, BODV-P 및 ODV의 제조를 위해 상기 기술된 방법들 각각을 조합할 수 있음을 알 것이다. 그러한 조합은 CBBC의 방법과 BDDMV를 조합하여 BODV를 제조하고, 추가로 BODV-P를 제조하고, 바람직한 경우, 추가로 ODV를 제조하는 단계일 수 있다. 또한 그러한 방법은 BDDMV, BODV 또는 BODV-P를 이용하여 출발할 수 있다. 그러한 조합은 하기에 보다 상세하게 제공된다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 상기 기술된 바와 같이 BODV-P를 제조하는 단계, 및 추가로 BODV-P를 O-데스메틸벤라팍신으로 전환시키는 단계를 포함하여 O-데스메틸벤라팍신을 얻는 방법을 제공한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 그리나드 방법을 이용하여 BODV-P를 O-데스메틸벤라팍신으로 전환시키는 방법을 제공한다.
BODV를 위해 상기 기술된 바와 같이 전환될 수 있다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 BODV-P, 히드록사이드 공여체 염기 및 금속 염을 배합하는 단계를 포함하는 O-데스메틸벤라팍신의 제조 방법을 제공한다. 그리고나서 O-데스메틸벤라팍신은 반응 혼합물로부터 회수된다.
반응에 사용된 히드록사이드 공여체 염기 및 금속 염은 상기에 기술된 바와 같다.
당업자는 CBBC, BDDMV, BODV, BODV-P 및 ODV의 제조를 위해 상기 기술된 방법들 각각이 조합될 수 있음을 알 것이다. 그러한 조합은 CBBC의 방법과 BDDMV를 조합하여 BODV를 제조하고, 추가로 BODV-P를 제조하고, 바람직한 경우, 추가로 ODV를 제조하는 단계일 수 있다. 또한 그러한 방법은 BDDMV, BODV 또는 BODV-P를 이용하여 출발할 수 있다. 그러한 조합은 하기에 보다 상세하게 제공된다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 BBC, 무수 유기 용매, 염기 및 시클로헥산온의 혼합물로부터 CBBC를 침전시키는 단계; CBBC, 유기 용매 및 보란을 배합하여 반응 혼합물을 생성하는 단계, 이 반응 혼합물로부터 BDDMV를 회수하는 단계; BDDMV, 포름알데히드 및 환원제를 배합하여 반응 혼합물을 생성하는 단계, 이 반응 혼합물로부터 BODV를 회수하는 단계; BODV, 히드록사이드 공여체 염기 및 금속 염을 배합하여 반응 혼합물을 생성하는 단계 및 이 반응 혼합물로부터 O-데스메틸벤라팍신을 회수하는 단계를 포함하는 O-데스메틸벤라팍신의 제조 방법을 제공한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 BBC, 무수 유기 용매, 염기 및 시클로헥산온의 혼합물로부터 CBBC를 침전시키는 단계; CBBC, 유기 용매 및 보란을 배합하여 반응 혼합물을 생성하는 단계, 이 반응 혼합물로부터 BDDMV를 회수하는 단계; BDDMV, 포름알데히드 및 환원제를 배합하여 반응 혼합물을 생성하는 단계, 이 반응 혼합물로부터 BODV를 회수하는 단계; BODV, 유기 용매, 염기 및 보호제를 배합하여 반응 혼합물을 생성하는 단계; 이 반응 혼합물로부터 BODV-P를 회수하는 단계; BODV-P, 히드록사이드 공여체 염기 및 금속 염을 배합하여 반응 혼합물을 생성하는 단계 및 이 반응 혼합물로부터 O-데스메틸벤라팍신을 회수하는 단계를 포함하는 O-데스메틸벤라팍신의 제조 방법을 제공한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 BBC, 무수 유기 용매, 염기 및 시클로헥산온의 혼합물로부터 CBBC를 침전시키는 단계; CBBC, 유기 용매 및 보란을 배합하여 반응 혼합물을 생성하는 단계, 이 반응 혼합물로부터 BDDMV를 회수하는 단계; BDDMV, 포름알데히드 및 환원제를 배합하여 반응 혼합물을 생성하는 단계, 이 반응 혼합물로부터 BODV를 회수하는 단계 및 그리나드 반응 또는 유기쿠프레이트 반응을 이용하여 BODV를 O-데스메틸벤라팍신으로 전환시키는 단계를 포함하는 O-데스메틸벤라팍신의 제조 방법을 제공한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 BBC, 무수 유기 용매, 염기 및 시클로헥산온의 혼합물로부터 CBBC를 침전시키는 단계; CBBC, 유기 용매 및 보란을 배합하여 반응 혼합물을 생성하는 단계, 이 반응 혼합물로부터 BDDMV를 회수하는 단계; BDDMV, 포름알데히드 및 환원제를 배합하여 반응 혼합물을 생성하는 단계, 이 반응 혼합물로부터 BODV를 회수하는 단계; BODV, 유기 용매, 염기 및 보호제를 배합하여 반응 혼합물을 생성하는 단계; 이 반응 혼합물로부터 BODV-P를 회수하는 단계 및 그리나드 반응 또는 유기쿠프레이트 반응을 이용하여 BODV-P를 O-데스메틸벤라팍신으로 전환시키는 단계를 포함하는 O-데스메틸벤라팍신의 제조 방법을 제공한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 BBC, 무수 유기 용매, 염기 및 시클로헥산온의 혼합물로부터 CBBC를 침전시키는 단계; CBBC, 유기 용매 및 보란을 배합하여 반응 혼합물을 생성하는 단계, 이 반응 혼합물로부터 BDDMV를 회수하는 단계; BDDMV, 유기 용매, 및 메틸화제를 배합하여 혼합물을 형성하는 단계; 이 혼합물로부터 BODV를 회수하는 단계; BODV, 히드록사이드 공여체 염기 및 금속 염을 배합하여 반응 혼합물을 생성하는 단계 및 이 반응 혼합물로부터 O-데스메틸벤라팍신을 회수하는 단계를 포함하는 O-데스메틸벤라팍신의 제조 방법을 제공한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 BBC, 무수 유기 용매, 염기 및 시클로헥산온의 혼합물로부터 CBBC를 침전시키는 단계; CBBC, 유기 용매 및 보란을 배합하여 반응 혼합물을 생성하는 단계, 이 반응 혼합물로부터 BDDMV를 회수하는 단계; BDDMV, 유기 용매, 및 메틸화제를 배합하여 혼합물을 형성하는 단계; 이 혼합물로부터 BODV를 회수하는 단계; BODV, 유기 용매, 염기 및 보호제를 배합하여 반응 혼합물을 생성하는 단계; 이 반응 혼합물로부터 BODV-P를 회수하는 단계; BODV-P, 히드록사이드 공여체 염기 및 금속 염을 배합하여 반응 혼합물을 생성하는 단계 및 이 반응 혼합물로부터 O-데스메틸벤라팍신을 회수하는 단계를 포함하는 O-데스메틸벤라팍신의 제조 방법을 제공한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 BBC, 무수 유기 용매, 염기 및 시클로헥산온의 혼합물로부터 CBBC를 침전시키는 단계; CBBC, 유기 용매 및 보란을 배합하여 반응 혼합물을 생성하는 단계, 이 반응 혼합물로부터 BDDMV를 회수하는 단계; BDDMV, 유기 용매, 및 메틸화제를 배합하여 혼합물을 형성하는 단계; 이 혼합물로부터 BODV를 회수하는 단계 및 그리나드 반응을 이용하여 BODV를 O-데스메틸벤라팍신으로 전환시키는 단계를 포함하는 O-데스메틸벤라팍신의 제조 방법을 제공한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 BBC, 무수 유기 용매, 염기 및 시클로헥산온의 혼합물로부터 CBBC를 침전시키는 단계; CBBC, 유기 용매 및 보란을 배합하여 반응 혼합물을 생성하는 단계, 이 반응 혼합물로부터 BDDMV를 회수하는 단계; BDDMV, 유기 용매, 및 메틸화제를 배합하여 혼합물을 형성하는 단계; 이 혼합물로부터 BODV를 회수하는 단계; BODV, 유기 용매, 염기 및 보호제를 배합하여 반응 혼합물을 생성하는 단계; 이 반응 혼합물로부터 BODV-P를 회수하는 단계 및 그리나드 반응을 이용하여 BODV-P를 O-데스메틸벤라팍신으로 전환시키는 단계를 포함하는 O-데스메틸벤라팍신의 제조 방법을 제공한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 BBC, 상 전이 촉매, 염기 및 시클로헥산온의 혼합물로부터 CBBC를 얻는 단계; CBBC, 유기 용매 및 보란을 배합하여 반응 혼합물을 생성하는 단계, 이 반응 혼합물로부터 BDDMV를 회수하는 단계; BDDMV, 포름알데히드 및 환원제를 배합하여 반응 혼합물을 생성하는 단계, 이 반응 혼합물로부터 BODV를 회수하는 단계; BODV, 히드록사이드 공여체 염기 및 금속 염을 배합하여 반응 혼합물을 생성하는 단계 및 이 반응 혼합물로부터 O-데스메틸벤라팍신을 회수하는 단계를 포함하는 O-데스메틸벤라팍신의 제조 방법을 제공한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 BBC, 상 전이 촉매, 염기 및 시클로헥산온의 혼합물로부터 CBBC를 얻는 단계; CBBC, 유기 용매 및 보란을 배합하여 반응 혼합물을 생성하는 단계, 이 반응 혼합물로부터 BDDMV를 회수하는 단계; BDDMV, 포름알데히드 및 환원제를 배합하여 반응 혼합물을 생성하는 단계, 이 반응 혼합물로부터 BODV를 회수하는 단계; BODV, 유기 용매, 염기 및 보호제를 배합하여 반응 혼합물을 생성하는 단계; 이 반응 혼합물로부터 BODV-P를 회수하는 단계; BODV-P, 히드록사이드 공여체 염기 및 금속 염을 배합하여 반응 혼합물을 생성하는 단계 및 이 반응 혼합물로부터 O-데스메틸벤라팍신을 회수하는 단계를 포함하는 O-데스메틸벤라팍신의 제조 방법을 제공한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 BBC, 상 전이 촉매, 염기 및 시클로헥산온의 혼합물로부터 CBBC를 얻는 단계; CBBC, 유기 용매 및 보란을 배합하여 반응 혼합물을 생성하는 단계, 이 반응 혼합물로부터 BDDMV를 회수하는 단계; BDDMV, 포름알데히드 및 환원제를 배합하여 반응 혼합물을 생성하는 단계, 이 반응 혼합물로부터 BODV를 회수하는 단계 및 그리나드 반응 또는 유기쿠프레이트 반응을 이용하여 BODV를 O-데스메틸벤라팍신으로 전환시키는 단계를 포함하는 O-데스메틸벤라팍신의 제조 방법을 제공한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 BBC, 상 전이 촉매, 염기 및 시클로헥산온의 혼합물로부터 CBBC를 얻는 단계; CBBC, 유기 용매 및 보란을 배합하여 반응 혼합물을 생성하는 단계, 이 반응 혼합물로부터 BDDMV를 회수하는 단계; BDDMV, 포름알데히드 및 환원제를 배합하여 반응 혼합물을 생성하는 단계, 이 반응 혼합물로부터 BODV를 회수하는 단계; BODV 유기 용매, 염기 및 보호제를 배합하여 반응 혼합물을 생성하는 단계; 이 반응 혼합물로부터 BODV-P를 회수하는 단계 및 그리나드 반응 또는 유기쿠프레이트 반응을 이용하여 BODV-P를 O-데스메틸벤라팍신으로 전환시키는 단계를 포함하는 O-데스메틸벤라팍신의 제조 방법을 제공한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 BBC, 상 전이 촉매, 염기 및 시클로헥산온의 혼합물로부터 CBBC를 얻는 단계; CBBC, 유기 용매 및 보란을 배합하여 반응 혼합물을 생성하는 단계, 이 반응 혼합물로부터 BDDMV를 회수하는 단계; BDDMV, 유기 용매, 및 메틸화제를 배합하여 혼합물을 형성하는 단계; 이 혼합물로부터 BODV를 회수하는 단계; BODV, 히드록사이드 공여체 염기 및 금속 염을 배합하여 반응 혼합물을 생성하는 단계 및 이 반응 혼합물로부터 O-데스메틸벤라팍신을 회수하는 단계를 포함하는 O-데스메틸벤라팍신의 제조 방법을 제공한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 BBC, 상 전이 촉매, 염기 및 시클로헥산온의 혼합물로부터 CBBC를 얻는 단계; CBBC, 유기 용매 및 보란을 배합하여 반응 혼합물을 생성하는 단계, 이 반응 혼합물로부터 BDDMV를 회수하는 단계; BDDMV, 유기 용매, 및 메틸화제를 배합하여 혼합물을 형성하는 단계; 이 혼합물로부터 BODV를 회수하는 단계; BODV 유기 용매, 염기 및 보호제를 배합하여 반응 혼합물을 생성하는 단계; 이 반응 혼합물로부터 BODV-P를 회수하는 단계; BODV-P, 히드록사이드 공여체 염기 및 금속 염을 배합하여 반응 혼합물을 생성하는 단계 및 이 반응 혼합물로부터 O-데스메틸벤라팍신을 회수하는 단계를 포함하는 O-데스메틸벤라팍신의 제조 방법을 제공한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 BBC, 상 전이 촉매, 염기 및 시클로헥산온의 혼합물로부터 CBBC를 얻는 단계; CBBC, 유기 용매 및 보란을 배합하여 반응 혼합물을 생성하는 단계, 이 반응 혼합물로부터 BDDMV를 회수하는 단계; BDDMV, 유기 용매, 및 메틸화제를 배합하여 혼합물을 형성하는 단계; 이 혼합물로부터 BODV를 회수하는 단계 및 그리나드 반응 또는 유기쿠프레이트 반응을 이용하여 BODV를 O-데스메틸벤라팍신으로 전환시키는 단계를 포함하는 O-데스메틸벤라팍신의 제조 방법을 제공한다.
또다른 구체예에 있어서, 본 발명은 BBC, 상 전이 촉매, 염기 및 시클로헥산온의 혼합물로부터 CBBC를 얻는 단계; CBBC, 유기 용매 및 보란을 배합하여 반응 혼합물을 생성하는 단계, 이 반응 혼합물로부터 BDDMV를 회수하는 단계; BDDMV, 유기 용매, 및 메틸화제를 배합하여 혼합물을 형성하는 단계; 이 혼합물로부터 BODV를 회수하는 단계; BODV, 유기 용매, 염기 및 보호제를 배합하여 반응 혼합물을 생성하는 단계; 이 반응 혼합물로부터 BODV-P를 회수하는 단계 및 그리나드 반응 또는 유기쿠프레이트 반응을 이용하여 BODV-P를 O-데스메틸벤라팍신으로 전환시키는 단계를 포함하는 O-데스메틸벤라팍신의 제조 방법을 제공한다.
이의 특정 구체예에 있어서 본 발명은 하기 비제한적인 실시예에 의해 예시된다.
CBBC의 제조
실시예 1
상온에서 질소 유입구, 온도계 및 기계 교반기가 구비된 250 ㎖ 삼구 플라스크에 MeOH (50 ㎖) 및 NaOCH3(1O g, 185 mmol)를 서서히 투입하였다. DMF(4 ㎖) 및 브로모페닐아세토니트릴(20 g, 102 mmol)을 첨가하였다. 완전히 용해될 때까지 상온에서 반응 혼합물을 교반하였다. 그리고나서 시클로헥산온(20 g, 203 mmol)을 적하하고 상온에서 반응물을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 톨루엔 중에 용해시키고, 염수로 세척하고 증발시켜 오일을 얻고 MeOH로부터 결정화하여 CBBC를 얻었다.
실시예 2
온도계 및 기계 교반기가 구비된 100 ㎖ 삼구 플라스크에 BBC(2 g, 10 mmol), 시클로헥산온(2 g, 20.3 mmol), TBAB(0.2 g) 및 NaOH(6 ㎖, 10%)를 투입한다. 실온에서 반응물을 밤새 교반하여 CBBC를 얻는다.
BDDMV의 제조
실시예 3
질소 유입구, 온도계 및 기계 교반기가 구비된 250 ㎖ 삼구 플라스크에 CBBC(7 g, 23.79 mmol) 및 THF(100 ㎖)를 투입하였다. 이 용액을 상온에서 교반하였다. 그리고나서 보란 디메틸설피드 복합체(20 ㎖, THF 중 2M, 39.89 mmol)의 용액을 적하하였다. 이 혼합물을 상온에서 밤새 교반하고 NH4Cl의 포화 용액으로 부었다. 그리고나서 과산화수소 30% 용액을 첨가하였다. 층을 분리하고 유기층을 구연산으로 산성화시켰다.
수성상을 NH4OH로 염기화하고 디에틸에테르로 추출하였다. 그리고나서 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 감압하에 증발시켜 BDDMV를 얻었다.
BODV 의 제조
실시예 4
BDDMV(0.81 g, 2.72 mmol)를 MeOH(20 ㎖) 중에 용해시켰다. 포르말린 용 액(1.3 ㎖, 16.25 mmol)을 첨가하고 용액을 얼음 배쓰를 이용하여 냉각시켰다. 냉각 용액에 NaBH4(0.25 g, 6.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고 10% HCl로 산성화하였다. 수성상을 NH4OH로 염기화시키고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 그리고나서 유기상을 감압 하에 증발시켜 BODV를 얻었다.
실시예 5
BDDMV(0.2 g, 0.68 mmol)를 DMSO(2.5 ㎖) 중에 용해시킨다. 용액을 얼음 배쓰 안에서 냉각시켜 이의 고체화를 유도한다. 헥산 중 1.6 M BuLi 용액(0.4 mmol)을 첨가하고, 실온으로 가열한다. 그리고나서 MeI(0.25 mmol)를 첨가한다. BODV를 얻을 때까지(HPLC 모니터링) 반응 혼합물을 교반한다.
실시예 6
BDDMV(0.5 g, 1.67 mmol)를 CH2Cl2 중에 현탁한다. 메틸 요오다이드(2.65 mmol) 및 트리에틸아민(2.9 mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 6시간 동안 실온에서 질소 대기 하에 교반한다. 이 단계에서 MeI(5 mmol) 및 NEt3(3 ㎖)를 첨가한다. 이를 첨가하면 온도가 상승한다. 16시간 후의 분석은 BODV의 존재를 제시한다.
BODV 로부터 ODV 의 제조
실시예 7
지지된 AgNO 3 의 제조:
AgNO3(H2O 100 ㎖ 중 3.38 g)의 용액에, 몬모릴로나이트 K10(15 g)을 첨가하고 혼합물을 30분 동안 상온에서 교반하였다. 그리고나서 용액을 증발 건조시키고 잔류물을 1시간 동안 100℃의 오븐에서 건조하였다. BODV(1.26 mmol) 0.4 g, NaOH(5 mmol) 0.2 g 및 지지된 AgNO3 2 g을 분쇄기로 철저하게 혼합하였다. 혼합물을 기계 교반 하에서 밤새 100℃로 가열하였다. 그리고나서 혼합물을 클로로포름과 메탄올로 추출하여 ODV를 얻었다.
실시예 8
질소 유입구, 온도계, 기계 교반기 및 응축기가 구비된 100 ㎖ 삼구 플라스크에 Mg(0.2 g, 8.23 mmol) 및 I2(0.1 g 0.39 mmol)를 투입하였다. THF (30 ㎖) 중 BODV(0.3 g, 0.92 mmol)를 적하하고 혼합물을 1시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 혼합물을 -10℃로 냉각시키고 트리메틸보레이트 (1 ㎖, 8.8 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 교반 후, 빙초산(2 ㎖, 34.9 mmol)을 첨가하였다. 그리고나서 30% 과산화수소(2 ㎖, 19.64 mmol)의 냉각 용액을 또한 첨가하였다. 디에틸에테르를 첨가하고 유기상을 여과하여 ODV를 얻었다.
BODV -P의 제조
실시예 9
질소 유입구, 온도계, 기계 교반기 및 응축기가 구비된 100 ㎖ 삼구 플라스크에 BODV(0.37 g, 1.13 mmol), EtOAc(20 ㎖) 및 Et3N(1 ㎖, 7.16 mmol)을 투입하였다. 아세틸클로라이드(1 ㎖, 14 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 상온에서 교반하고 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 증발시켜 BODV-P를 얻었다.
BODV -P로부터 ODV 의 제조
실시예 10
질소 유입구, 온도계, 기계 교반기 및 응축기가 구비된 250 ㎖ 삼구 플라스크에 Mg(0.7 g, 28.80 mmol) 및 I2(0.2 g, 0.78 mmol)를 투입하였다. THF (30 ㎖) 중 BODV-P(1 g, 2.71 mmol)를 적하하고 혼합물을 2시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 그리고나서 혼합물을 -10℃로 냉각시키고 트리메틸보레이트(20 ㎖, 176 mmol)를 첨가하였다. 이 온도에서 30분 동안 교반 후, 빙초산(15 ㎖, 261.75 mmol)을 첨가하였다. 그리고나서 30% 과산화수소(20 ㎖, 196.4 mmol)의 냉각 용액을 첨가하였다. 유기상을 포화 황산암모늄철로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 농축시켜 ODV를 얻었다.
실시예 11
지지된 AgNO 3 의 제조:
AgNO3(H2O 100 ㎖ 중 3.38 g)의 용액에 몬모릴로나이트 K1O(15 g)을 첨가하고 혼합물을 30분 동안 상온에서 교반한다. 그리고나서 용액을 증발 건조시키고 잔류물을 1시간 동안 100℃의 오븐에서 건조한다.
P-BODV 0.4 g, NaOH(5 mmol) 0.2 g 및 지지된 AgNO3 2 g을 분쇄기에서 철저하게 혼합한다. 기계 교반 하에서 혼합물을 밤새 100℃로 가열한다. 그리고나서 혼 합물을 클로로포름과 메탄올로 추출하여 ODV를 얻는다.

Claims (85)

  1. (4-브로모페닐)(1-히드록시시클로헥실)아세토니트릴(CBBC).
  2. 제1항에 있어서, 단리된 형태 또는 정제된 형태인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, HPLC로 측정한 순도가 50% 이상인 화합물.
  4. BBC와 시클로헥산온을 반응시키는 단계를 포함하는 제1항에 따른 화합물의 제조 방법.
  5. 제4항에 있어서, 브로모페닐아세토니트릴(BBC), 유기 용매, 염기 및 시클로헥산온을 배합하여 CBBC를 침전시키는 단계를 포함하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 유기 용매는 C2-8 에테르, 극성 비양성자성 용매(극성 지수가 2.0보다 큼), C1-C8 염소화된 지방족 탄화수소, C1-C8 염소화된 방향족 탄화수소, C6-C12 방향족 탄화수소, 및 C1-6 알콜로 이루어진 군에서 선택하는 방법.
  7. 제5항에 있어서, 유기 용매는 디이소프로필 에테르, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로퓨란(THF), 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드(DMA), 디메틸설폭사이드(DMSO), 메틸렌 클로라이드, 클로로벤젠, 톨루엔 및 벤젠으로 이루어진 군에서 선택하는 방법.
  8. 제5항에 있어서, 유기 용매는 테트라히드로퓨란(THF), 메탄올, 메틸렌 클로라이드 및 톨루엔으로 이루어진 군에서 선택하는 방법.
  9. 제5항에 있어서, 유기 용매는 물을 1 부피% 미만으로 포함하는 방법.
  10. 제5항에 있어서, 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속인 방법.
  11. 제5항에 있어서, 염기는 리튬 디이소프로필 아미드(LDA), 리튬 비스(트리메틸 실릴)아미드(LiN[(CH3)3Si]2), 수산화칼륨(KOH), 수산화리튬(LiOH), 수소화나트륨(NaH), 칼륨 tert-부톡사이드(t-BuOK), 리튬 tert-부톡사이드(t-BuOLi), 부틸 리튬(BuLi) 및 나트륨 메톡사이드(NaOCH3)로 이루어진 군에서 선택하는 방법.
  12. 제5항에 있어서, 무수 유기 용매 및 BBC의 용액 또는 슬러리와 염기를 배합하여 반응 혼합물을 얻는 단계, 이후 상기 반응 혼합물과 시클로헥산온을 배합하여 CBBC를 얻는 단계를 통해 수행하는 방법.
  13. 제5항에 있어서, CBBC를 회수하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 회수 단계는 용매를 증발시키고, 수비혼화성 용매 중에 잔류물을 용해시키고, 물 또는 염수로 세척하고, 증발시켜 잔류물을 얻는 것을 포함하는 방법.
  15. 제13항에 있어서, 잔류물로부터 CBBC를 결정화시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  16. 제4항에 있어서, 브로모페닐아세토니트릴(BBC), 상 전이 촉매, 경우에 따라 염기 및 시클로헥산온을 배합하는 단계를 포함하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 반응은 물의 존재 하에서 일어나는 방법.
  18. 제16항에 있어서, 상 전이 촉매는 테트라알킬암모늄, 테트라알킬포스포늄, 테트라아릴암모늄 또는 테트라아릴포스포늄(이때, 알킬기는 동일하거나 상이할 수 있고 1∼10개의 탄소를 포함하며, 아릴기는 동일하거나 상이할 수 있고 6∼8개의 탄소를 포함함)인 방법.
  19. 제16항에 있어서, 상 전이 촉매는 테트라부틸암모늄 히드로겐설페이트, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 요오다이드, 벤질트리에틸 암모늄 클로라이드, 분액(aliquot), 4차 암모늄 염, 4차 포스포늄 염 및 크라운 에테르로 이루어진 군에서 선택하는 방법.
  20. 제16항에 있어서, 상 전이 촉매는 테트라 부틸 암모늄 브로마이드(TBAB)인 방법.
  21. 제5항에 있어서, 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 히드록사이드 또는 카르보네이트인 방법.
  22. 제16항에 있어서, 염기는 NaOH, KOH, LiOH, CsOH, K2CO3, NaCO3 또는 Cs2CO3인 방법.
  23. 제4항에 따라 CBBC를 제조하는 단계 및 추가로 CBBC를 O-데스메틸벤라팍신으로 전환하는 단계를 포함하는 O-데스메틸벤라팍신의 제조 방법.
  24. 1-[2-아미노-1-(4-브로모페닐)에틸]시클로헥산올(BDDMV).
  25. 제24항에 있어서, 단리된 형태 또는 정제된 형태인 화합물.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, HPLC로 측정한 순도가 50% 이상인 화합물.
  27. CBBC와 환원제를 반응시키는 단계를 포함하는 제24항에 따른 화합물의 제조 방법.
  28. 제27항에 있어서, CBBC와 유기 용매를 배합하여 용액을 얻는 단계, 및 상기 용액에 환원제를 첨가하는 단계를 포함하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 용매는 무수 유기 용매인 방법.
  30. 제28항에 있어서, 환원제는 보란 또는 히드라이드인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 환원제는 보란 디메틸설피드인 방법.
  32. 제28항에 있어서, 환원제는 촉매의 존재 하의 H2인 방법.
  33. 제27항에 있어서, 용매는 테트라히드로퓨란(THF)인 방법.
  34. 제31항에 있어서, 보란은 CBBC 1 몰 당 1∼3몰의 양으로 존재하는 방법.
  35. 제27항에 있어서, 켄칭 단계, 생성된 유기 층을 산성화시키는 단계, 및 상기 유기층으로부터 CBBC를 추출하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  36. 제27항에 있어서, Na2SO4 상에서 또는 1 미만의 대기압 하에서 또는 둘 다에서 유기층을 건조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  37. 제27항에 따라 BDDMV를 제조하는 단계, 및 추가로 BDDMV를 O-데스메틸벤라팍신으로 전환하는 단계를 포함하는 O-데스메틸벤라팍신의 제조 방법.
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. BDDMV, 포름알데히드 및 환원제를 배합하는 단계를 포함하는, 1-[1-(4-브로모페닐)-2-(디메틸아미노)에틸]시클로헥산올(BODV)의 제조 방법.
  42. 제41항에 있어서, BDDMV를 유기 용매 중에 용해 또는 현탁시킨 후, 포름알데히드 및 환원제를 첨가하는 것인 방법.
  43. 제41항 또는 제42항에 있어서, 환원제는 NaBH4인 방법.
  44. 제41항 또는 제42항에 있어서, 환원제는 포름산인 방법.
  45. 제41항 또는 제42항에 있어서, 유기 용매로부터 BODV를 회수하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  46. 제41항 또는 제42항에 있어서, 회수 단계는 유기 용매를 증발시켜 잔류물을 얻고, 경우에 따라 제2의 유기 용매 중에 잔류물을 용해시키고, 산성화시키고, 제2의 유기 용매를 증발시키는 것을 포함하는 방법.
  47. BDDMV, 유기 용매, 및 메틸화제를 배합하는 단계를 포함하는, 1-[1-(4-브로모페닐)-2-(디메틸아미노)에틸]시클로헥산올(BODV)의 제조 방법.
  48. 제47항에 있어서, 경우에 따라 유기 용매 중에 BDDMV를 용해시켜 용액을 얻는 단계, 상기 용액에 염기 및 메틸화제를 첨가하여 BODV를 얻는 단계를 포함하는 방법.
  49. 제47항 또는 제48항에 있어서, 용매는 디클로로메탄 또는 디메틸설폭사이드, THF, ACN 또는 톨루엔인 방법.
  50. 제48항에 있어서, 염기는 BuLi 또는 C3-C9 트리알킬아민인 방법.
  51. 제50항에 있어서, 염기는 트리에틸아민인 방법.
  52. 제43항에 있어서, 메틸화제는 메틸 할라이드 또는 디메틸설페이트인 방법.
  53. 제52항에 있어서, 메틸화제는 메틸 요오다이드인 방법.
  54. 제53항에 있어서, NaI는 순(neat) 시약인 방법.
  55. 제41항 또는 제42항에 있어서, 얻어진 반응 혼합물로부터 BODV를 회수하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  56. 제41항에 따라 BODV를 제조하는 단계, 및 추가로 BODV를 O-데스메틸벤라팍신으로 전환하는 단계를 포함하는 O-데스메틸벤라팍신의 제조 방법.
  57. 1-[1-(4-브로모페닐)-2-(디메틸아미노)에틸]시클로헥산올(BODV)을 가수분해하는 단계를 포함하는 O-데스메틸벤라팍신의 제조 방법.
  58. 1-[1-(4-브로모페닐)-2-(디메틸아미노)에틸]시클로헥산올(BODV), 히드록사이드 공여체 염기 및 금속 염을 배합하여 반응 혼합물을 얻는 단계, 이후 상기 반응 혼합물로부터 O-데스메틸벤라팍신을 회수하는 단계를 포함하는 O-데스메틸벤라팍신의 제조 방법.
  59. 제58항에 있어서, 히드록사이드 공여체 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 히드록사이드인 방법.
  60. 제59항에 있어서, 염기는 수산화칼륨(KOH), 수산화리튬(LiOH) 또는 수산화나트륨(NaOH), 및 CsOH인 방법.
  61. 제58항 내지 제60항 중 어느 하나의 항에 있어서, 금속 염은 질산은(AgNO3)인 방법.
  62. 제61항에 있어서, 금속 염은 경우에 따라 지지체 상의 AgNO3인 방법.
  63. 제56항에 있어서, 수중 AgNO3과 고체 지지체(몬모릴로나이트 또는 실리카)를 배합하여 반응 혼합물을 얻는 단계, 상기 혼합물을 가열하는 단계, 물을 제거하여 잔류물을 얻는 단계, BODV, 염기 및 잔류물을 배합하여 ODV를 얻는 단계를 포함하는 방법.
  64. 제63항에 있어서, 유기 용매로 ODV를 추출하여 ODV를 회수하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  65. 제64항에 있어서, 용매는 클로로포름과 메탄올의 혼합물인 방법.
  66. 1-[1-(4-브로모페닐)-2-(디메틸아미노)에틸]시클로헥산올(BODV)과 Mg 또는 Cu, 및 유기 용매를 배합하여 그리나드 시약 또는 유기쿠프레이트 시약을 얻는 단계, 및 상기 시약과 보레이트 및 산을 배합하여 O-데스메틸벤라팍신을 제공하는 단계를 포함하는 O-데스메틸벤라팍신의 제조 방법.
  67. 제66항에 있어서, 유기 용매 중에 Mg 또는 Cu 및 할로겐(Cu를 사용하지 않는 경우)과 BODV를 배합하는 단계를 포함하는 방법.
  68. 제67항에 있어서, 할로겐은 I2인 방법.
  69. 제66항 내지 제68항 중 어느 하나의 항에 있어서, 보레이트는 트리메틸보레이트인 방법.
  70. 제66항 내지 제68항 중 어느 하나의 항에 있어서, 산은 빙초산인 방법.
  71. 제66항 내지 제68중 어느 하나의 항에 있어서, 과산화수소로 켄칭하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  72. 제66항 내지 제68항 중 어느 하나의 항에 있어서, O-데스메틸벤라팍신이 용해되는 수비혼화성 유기 용매를 첨가하여 O-데스메틸벤라팍신을 회수하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  73. 제23항, 제37항 또는 제56항 중 어느 하나의 항에 있어서, 히드록실기 보호 BODV를 사용하여 O-데스메틸벤라팍신을 합성하는 것인 방법.
  74. 제73항에 있어서, BODV의 보호된 중간체는 실릴, 아세틸 및 디히드로피란(DHP)으로 이루어진 군에서 선택하는 적당한 히드록실 보호기를 갖는 방법.
  75. 제74항에 있어서, BODV는 아세틸기로 보호하는 방법.
  76. 히드록시기 보호된 1-[1-(4-브로모페닐)-2-(디메틸아미노)에틸]시클로헥산올(BODV-P).
  77. 제76항에 있어서, 단리된 형태 또는 정제된 형태인 BODV-P.
  78. 제76항 또는 제77항에 있어서, 보호기는 아세틸기인 BODV-P.
  79. 제76항 또는 제77항에 있어서, 보호기는 실릴, 아세틸 또는 디히드로피란(DHP)인 BODV-P.
  80. 제76항 또는 제77항에 있어서, HPLC로 측정한 순도가 50% 이상인 BODV-P.
  81. BODV, 유기 용매, 염기 및 보호제를 배합하여 반응 혼합물을 생성하는 단계, 및 상기 반응 혼합물로부터 BODV-P를 회수하는 단계를 포함하는 제76항에 따른 히드록시기 보호된 1-[1-(4-브로모페닐)-2-(디메틸아미노)에틸]시클로헥산올(BODV-P)의 제조 방법.
  82. 제81항에 있어서, 유기 용매는 에틸 아세테이트인 방법.
  83. 제81항 또는 제82항에 있어서, 염기성 조건 하에서 수행하는 방법.
  84. 제81항 또는 제82항에 있어서, 염기는 C3-C9 트리알킬 아민 또는 이미다졸 또는 루티딘 또는 피리딘 또는 무기 염기인 방법.
  85. 제81항 또는 제82항에 있어서, 보호제는 실릴, 아세틸, DHP 및 이의 유도체로 이루어진 군에서 선택하는 방법.
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