ES2354114T3 - Nuevos compuestos farmacéuticos. - Google Patents
Nuevos compuestos farmacéuticos. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2354114T3 ES2354114T3 ES06764476T ES06764476T ES2354114T3 ES 2354114 T3 ES2354114 T3 ES 2354114T3 ES 06764476 T ES06764476 T ES 06764476T ES 06764476 T ES06764476 T ES 06764476T ES 2354114 T3 ES2354114 T3 ES 2354114T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- nitro
- benzo
- dihydroxy
- chloro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
- C07D277/66—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2 with aromatic rings or ring systems directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/84—Naphthothiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
- C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
- C07D307/89—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with two oxygen atoms directly attached in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
Un compuestode la fórmula I, **Fórmula** donde R2 está en una posición orto con respecto a R3 y R1 está en una posición orto con respecto a R2 o R1 está en una posición orto con respecto a R3 y R4 está en una posición orto con respecto a R1; R1 es ciano o nitro; R2es hidroxi; 10 R3es hidroxi; R4es h, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), ciano, formilo,alquilo (C1-C6)-(C=O)-, halógeno o nitro; la línea punteada representa un enlace sencillo o un enlace doble; dos de X, Y o Z son independientemente CR5(R6), N(R7), OoS y uno de X, Y o Z es N(R7), OoS; m es, independientemente en cada presencia, 0 o 1; n es, independientemente en cada presencia, 0, 1 o 2; R5 es, independientemente en cada presencia, H, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2- C6),halógeno, hidroxi, alcoxi (C1-C6), halo alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6)- 20 (C=O)-, (C1-C8) alcoxi-(C=O)-, ciano, formilo,alquilo (C1-C6)-(C=S)-, (R8)2N-(C=S)-, R8- (C=NR8)-, carboxi,cicloalquilo (C3-C7), heterociclilo, arilo, heteroarilo, heterociclil-(C=O)-, arilo alquilo (C1-C6), (R8)2N-, (R8)2N-alquilo (C1-C6), (R8)2N-(C=O)-, alquilo (C1-C6)-S-, R9-(S=O)-, R9-(O=S=O)-, alcoxi (C1-C6)alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-(C=O)-alquilo (C1-C6), alquilo (C1- C6)-(C=O)-O-, alquilo (C1-C6)-(C=O)-O-alquilo (C1-C6), hidroxialcoxi (C1-C6)alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6)-S-alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6)-S-(C=O)-, (C3-C7)cicloalquilalquilo (C1-C6), ariloxi,ariloxialquilo (C1-C6), arilalcoxi (C1-C6), arilalcoxi (C1-C6)alquilo (C1-C6) o heterociclil- (C=S)-, donde dichocicloalquilo (C3-C7), heterociclilo,arilo o heteroarilo como tal o como parte de otro grupo está no sustituido o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyente(s) siendo cada uno independientementealquilo (C1-C6), halógeno, hidroxi, carboxi,alcoxi (C1-C6) o (R8)2N-; R6 es, independientemente en cada presencia, H, alquilo (C1-C6), halógeno, hidroxi, hidroxialquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6); o R5 y R6 ambos enlazados al mismo átomo de carbono del anillo forman, junto con el átomo de carbono de anillo al cual están enlazados, un grupo -(C=O)-; o R5 y R6 ambos enlazados al mismo átomo de carbono del anillo forman, junto con el átomo de carbono de anillo al cual están enlazados, C=C(R8)2; o R5 y R6 ambos enlazados al mismo átomo de carbono del anillo forman, junto con el átomo de carbono de anillo al cual están enlazados, un anillo carbocíclico saturado o insaturado de 5, 6 ó 7 miembros, donde dicho anillo está no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyente(s) siendo cada uno independientementealquilo (C1-C6), halógeno, hidroxi, alcoxi (C1-C6) o carboxi; R7 es, independientemente en cada presencia, H, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3- C7),alcoxi (C1-C6), arilo o O-, donde dicho (C3-C7)cicloalquilo o arilo está no sustituido o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyente(s) siendo cada uno independientementealquilo (C1-C6),halógeno, hidrox5 i, alcoxi (C1-C6) o carboxi; o R5 y R5, R5 y R7, o R7 y R7 enlazados a átomos de anillo adyacentes forman, junto con los átomos de anillo a los cuales están enlazados, un anillo carbocíclico saturado o insaturado condensado de 5, 6 o 7 miembros o un anillo heterocíclico saturado o insaturado condensado de 5, 6 o 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados deN, O y S, donde dichoanillo carbonado o heterocíclico está no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyente(s) siendo cada uno independientementealquilo (C1-C6), halógeno, hidroxi, alcoxi (C1-C6), carboxi u oxo; R8 es, independientemente en cada presencia, H, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), arilo o arilalquilo (C1-C6), donde dichoarilo como tal o como parte de otro grupo está no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyente(s) siendo cada uno independientementealquilo (C1-C6), halógeno, hidroxi, carboxi o alcoxi (C1-C6); R9 es, independientemente en cada presencia, alquilo (C1-C6), (R8)2N-, hidroxi o alcoxi (C1-C6); ouna sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos; con la condición de que el compuesto no es2-bencil-7-bromo-6-nitro-benzofuran-4,5-diol.
Description
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona con heterociclos de cinco miembros benzofusionados farmacológicamente activos, o sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como 5 con composiciones farmacéuticas que los contienen y con su uso como inhibidores de la enzima catecol-O-metiltransferasa (COMT).
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Se sabe y acepta en general en la técnica que los inhibidores de COMT son útiles en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Los inhibidores de COMT han demostrado ser efectivos 10 en el uso clínico para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson como adjuntos a la terapia con levodopa. Con el fin de alcanzar una concentración balanceada de levodopa en el plasma, es deseable que el inhibidor de COMT tenga una buena biodisponibilidad y una larga duración de su acción. Sin embargo, los inhibidores de COMT disponibles comercialmente están asociados con una duración más bien corta de su acción y su biodisponibilidad oral es limitada. 15
Los inhibidores de COMT también han sido indicados como útiles en el tratamiento de, por ejemplo, hipertensión, fallo cardiaco y depresión (cf. e.g. US 5,446,194) así como inhibidores para la prevención de disfunciones diabéticas vasculares (cf. US 6,207,706). Los inhibidores de COMT también han sido divulgados por ser útiles para el tratamiento o control del (cf. US 6,723,754) así como para el tratamiento del síndrome de piernas inquietas (RLS), el cual también es conocido como 20 el síndrome deEkbom (cf. WO 2006/051154). El RLS se caracteriza por una urgencia irresistible de mover las piernas acompañada por otras sensaciones desagradables profundas en las piernas
Algunos compuestos con actividad inhibidora de COMT son conocidos en la técnica. Por ejemplo, los derivados de catecol como inhibidores de COMT han sido divulgados, e.g., en US 5,389,653; US 5,446,194; US 6,150,412; US 6,512,136; WO 01/98250; WO 01/98251; WO 25 02/02548; US 6,903,114, WO 2004/112729 y WO 2005/058228. Derivados de isoflavona como inhibidores de COMT han sido divulgados en US3,973,608. La capacidad del 5,6-dihidroxiindoil una serie de sus análogos sustituidos en 4- y 7-, para inactivar la COMT de hígado de rata, se estudia en Borchardt et al. Journal of Medicinal Chemistry, 25 (1982) 263-271.
Al igual que los heterociclos de cinco miembros benzofusionados conocidos, el 2-bencil-7-30 bromo-6-nitro-benzofuran-4,5-diol ha sido divulgado enLyubchanskaya et al. Khimiko-FamnatsevticheskiiZhurnal, 23 (1989) 843.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
Un objeto de la presente invención es proveer inhibidores adicionales de la enzima catecol-O-metiltransferasaque puedan ser usados para el tratamiento de enfermedades o condiciones donde 35 está indicada como útil la inhibición de la COMT. De acuerdo con esto, un objeto de la presente invención es proveer compuestos adicionales para ser usados como agentes inhibidores de la COMT en el tratamiento de mamíferos, incluyendo humanos y animales. Adicionalmente, se proveen composiciones farmacéuticas que contienen los presentes compuestos.
Debido a la eliminación lenta a través de una glucuronidación, los inhibidores de COMT de 40 la presente invención tienen una biodisponibilidad mejorada y/o una duración prolongada de acción.Adicionalmente, los compuestos de la presente invención posee propiedades farmacológicas primarias potenciadas, i.e., actividad inhibidora de la COMT. Más aún, los compuestos no desacoplan la fosforilación oxidativa y poseen por lo tanto un perfil de seguridad deseable.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN 45
La presente invención de relaciona con novedosos inhibidores de la COMT que tienen la fórmula general I,
donde 5
R2 está en una posición orto con respecto a R3 y R1 está en una posición orto con respecto a R2
o R1 está en una posición orto con respecto a R3 y R4 está en una posición orto con respecto a R1;
R1 es ciano o nitro; 10
R2es hidroxi;
R3es hidroxi;
R4es h, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), ciano, formilo,alquilo (C1-C6)-(C=O)-, halógeno o nitro;
la línea punteada representa un enlace sencillo o un enlace doble; 15
dos de X, Y o Z son independientemente CR5(R6), N(R7), OoS y uno de X, Y o Z es N(R7), OoS;
m es, independientemente en cada presencia, 0 o 1;
n es, independientemente en cada presencia, 0, 1 o 2;
R5 es, independientemente en cada presencia, H, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-20 C6),halógeno, hidroxi, alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6),hidroxialquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6)-(C=O)-, (C1-C8) alcoxi-(C=O)-, ciano, formilo,alquilo (C1-C6)-(C=S)-, (R8)2N-(C=S)-, R8-(C=NR8)-, carboxi,cicloalquilo (C3-C7), heterociclilo, arilo, heteroarilo, heterociclil-(C=O)-, arilalquilo (C1-C6), (R8)2N-, (R8)2N-alquilo (C1-C6), (R8)2N-(C=O)-, (C1-C6)alquil-S-, R9-(S=O)-, R9-(O=S=O)-, alcoxi (C1-C6)alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-(C=O)-alquilo (C1-C6), alquilo (C1-25 C6)-(C=O)-O-, alquilo (C1-C6)-(C=O)-O-alquilo (C1-C6), hidroxialcoxi (C1-C6)alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6)-S-alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6)-S-(C=O)-, (C3-C7)cicloalquilalquilo (C1-C6), ariloxi,ariloxialquilo (C1-C6),arilalcoxi (C1-C6), aril(C1-C6)alcoxi(C1-C6)alquilo o heterociclil-(C=S)-, donde dichocicloalquilo (C3-C7),heterociclilo, arilo o heteroarilo como tal o como parte de otro grupo está no sustituido o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyente(s) siendo cada uno 30 independientemente alquilo (C1-C6), halógeno, hidroxi, carboxi,alcoxi (C1-C6) o (R8)2N-; R6 es, independientemente en cada presencia, H, alquilo (C1-C6), halógeno, hidroxi, hidroxi(C1-C6)alquilo o (C1-C6)alcoxi;
o R5 y R6 ambos enlazados al mismo átomo de carbono del anillo forman, junto con el átomo de carbono de anillo al cual están enlazados, un grupo -(C=O)-; 35
o R5 y R6 ambos enlazados al mismo átomo de carbono del anillo forman, junto con el átomo de carbono de anillo al cual están enlazados, C=C(R8)2;
o R5 y R6 ambos enlazados al mismo átomo de carbono del anillo forman, junto con el átomo de carbono de anillo al cual están enlazados, un anillo carbocíclico saturado o insaturado de 5, 6 ó 7 miembros, donde dicho anillo está no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyente(s) siendo cada uno independientemente alquilo (C1-C6), halógeno, hidroxi, alcoxi (C1-C6) o carboxi;
R7 es, independientemente en cada presencia, H, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-5 C7),alcoxi (C1-C6), arilo o O-, donde dicho (C3-C7)cicloalquilo o arilo está no sustituido o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyente(s) siendo cada uno independientemente alquilo (C1-C6),halógeno, hidroxi, alcoxi (C1-C6) o carboxi;
o R5 y R5, R5 y R7, o R7 y R7 enlazados a átomos de anillo adyacentes forman, junto con los átomos de anillo a los cuales están enlazados, un anillo carbocíclico saturado o insaturado 10 condensado de 5, 6 o 7 miembros o un anillo heterocíclico saturado o insaturado condensado de 5, 6 o 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados deN, O y S, donde dicho anillo carbo- o heterocíclico está no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyente(s) siendo cada uno independientemente (C1-C6) alquilo,halógeno, hidroxi, alcoxi (C1-C6), carboxi u oxo;
R8 es, independientemente en cada presencia, H, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), arilo o 15 arilalquilo (C1-C6), donde dicho arilo como tal o como parte de otro grupo está no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyente(s) siendo cada uno independientemente alquilo (C1-C6), halógeno, hidroxi, carboxi o alcoxi (C1-C6);
R9 es, independientemente en cada presencia, alquilo (C1-C6), (R8)2N-, hidroxi o alcoxi (C1-C6); o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos; 20
con la condición de que el compuesto no sea 2-bencil-7-bromo-6-nitro-benzofuran-4,5-diol.
En un posible subgrupo de los compuestos de la fórmula I, R2 está en una posición orto con respecto a R3 y R1 está en una posición orto con respecto a R2.
En otro posible subgrupo de los compuestos de la fórmula I, R1 está en una posición orto con respecto a R3 y R4 está en una posición orto con respecto a R1. 25
En otro posible subgrupo de los compuestos de la fórmula I, R4es h, halógeno o nitro, por ejemplo, H.
En otro posible subgrupo de los compuestos de la fórmula I, R1 es ciano.
En otro posible subgrupo de los compuestos de la fórmula I, R1 es Nitro.
En aun otro posible subgrupo de los compuestos de la fórmula I, una de las líneas punteadas 30 representa un doble enlace.
En un posible subgrupo adicional de los compuestos de la fórmula I, dos de X, Y o Z son CR5(R6)m y uno de X, Y o Z es N.
En un posible subgrupo adicional de los compuestos de la fórmula I, uno de X, Y o Z es CR5(R6), uno de X, Y o Z es N(R7)n, y uno de X, Y o Z es S. 35
En un posible subgrupo adicional de los compuestos de la fórmula I, dos de X, Y o Z son CR5(R6) y uno de X, Y o Zes O.
En un posible subgrupo adicional de los compuestos de la fórmula I, dos de X, Y o Z son CR5(R6)m y uno de X, Y o Z es S.
En otro posible subgrupo de los compuestos de la fórmula I, R7 es, independientemente en 40 cada presencia, H, alquilo (C1-C6) o arilo,donde dicho arilo está no sustituido o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyente(s) siendo cada uno independientemente halógeno.
En aun otro posible subgrupo de los compuestos de la fórmula I, R5 es, independientemente en cada presencia, H, alquilo (C1-C6), halógeno, halo(C1-C6)alquilo, (C1-C8) alcoxi-(C=O)-, carboxi, arilo, heteroarilo, heterociclil-(C=O)- o 45
(R8)2N-(C=O)-, donde dicho heterociclilo,arilo o heteroarilo como tal o como parte de otro grupo está no sustituido o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyente(s) siendo cada uno independientemente alquilo (C1-C6) o hidroxi, R6 es, independientemente en cada presencia, H, o R5 y R6 ambos enlazados al mismo átomo de carbono del anillo forman, junto con el átomo de carbono de anillo al cual están enlazados, un grupo -(C=O)-, y R8 es, independientemente en cada presencia, alquilo (C1-5 C6) o arilo,donde dichoarilo está no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyente(s) siendo cada uno independientemente carboxi o alcoxi (C1-C6), por ejemplo, m es, independientemente en cada presencia, 0, R5 es, independientemente en cada presencia, H, halógeno, (C1-C8) alcoxi-(C=O)-, carboxi, heterociclil-(C=O)- o (R8)2N-(C=O)-, donde dicho heterociclilo como parte de otro grupo está no sustituido o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyente(s) siendo cada uno independientemente alquilo 10 (C1-C6) o hidroxi, y R8 es, independientemente en cada presencia, alquilo (C1-C6) o arilo,donde dicho arilo está no sustituido o sustituido con 1 sustituyente que es carboxi o alcoxi (C1-C6).
En un posible subgrupo adicional de los compuestos de la fórmula I, el compuesto es 2-(4-clorofenil)-5,6-dihidroxi4-nitro-2,3-dihidro-isoindol-1-ona, 5,6-dihidroxi-7-nitro-3H-isobenzofuran-1-ona, 7-nitro-2-piridin-4-il-benzotiazol 5,6-diol, metano sulfonato, ácido 3-cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-15 benzo[b]tiofen-2-carboxílico, ácido 3-cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-carboxílicoetil éster, ácido 3-cloro-5,6-dihidroxi-4-nitro-benzo[b]tiofen-2-carboxílico, 3-cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofeno, (3-cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona, ácido 3-cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-carboxílico dietilamida, (3cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-piperidin-1-il-metanona, ácido 3-cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b] tiofen-2-20 carboxílicofenilamida, ácido 3-[(3-cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-carbonil)-amino]-benzóico, ácido 4-[(3-cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-carbonil)-amino]-benzóico, ácido 3-cloro-5,6dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-carboxílico (4-metoxi-fenil)amida, 2-metil-7-nitro-benzotiazol-5,6diol, (5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona, ácido 5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-carboxílico, ácido 5,6-dihidroxi-7-nitro-benzofuran-2-carboxílico, 25 5,6-dihidroxi-2-metil-7-nitro-benzo[d] isotiazol-3-ona, (5,6-dihidroxi-3-metil-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)morfolin-4-il-metanona, ácido 5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-carboxílicoetil éster, 5,6-dihidroxi-4-nitro-isobenzofuran-1,3-diona, 5,6-dihidroxi-4-nitro-3H-isobenzofuran-1-ona, 5,6-dihidroxi-4,7-dinitro-3H-isobenzofuran-1-ona, 7-nitro-2-fenilbenzotiazol-5,6-diol, ácido 6,7-dihidroxi-5-nitro-benzo[b]tiofen-2-carboxílico metil éster, 1-(5,6-dimetoxi-7-nitro-benzo[b]tiofen2-30 il)-nonan-1-ona, (3-cloro-5,6-dihidroxi-4,7-dinitro-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona, (3,4-cloro5,6-dihidroxi-7-dinitro-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona, (3-cloro-5,6-dihidroxi-4-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona, (3-cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metanona, (3-cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-metanona, (3bromometil-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-35 metanona, 5,6-dihidroxi-3-metil-2-(morfolina-4-carbonil)-benzo[b]tiofen-4-carbonitrilo o (3-cloro-5,6-dihidroxi-7-ciano-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona.
Es evidente para una persona experimentada en la técnica que, en el compuesto de fórmula I, al menos uno dedos enlaces representados por una línea punteada y que tiene un átomo común representado por X, Y o Z es un enlace sencillo y que se retiene el carácter aromático del anillo de seis 40 miembros.
De la misma forma, es evidente para una persona experimentada en la técnica que, en el compuesto de fórmula I, cuando el sustituyente R7 es O-, el átomo de nitrógeno, al cual está enlazado dicho sustituyente, es un átomo de nitrógeno cuaternario cargado positivamente.
Los términos empleados aquí tienen los siguientes significados: 45
El término "ciano", tal como se emplea aquí, se refiere a un grupo -CN.
El término "nitro", tal como se emplea aquí, se refiere a un grupo-NO2.
El término "alquilo (C1-C6)", tal como se emplea aquí como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo hidrocarburo insaturado de cadena recta o ramificada que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomo(s) de carbono. Ejemplos representativos de (C1-C6) alquilo incluyen, pero no se limitan a, 5 metilo,etilo, n-propilo,iso-propilo, n-butilo,iso-butilo,sec-butilo,tert-butilo, n-pentilo,iso-pentilo, y n-hexilo.
El término "halo" o "halógeno", tal como se emplea aquí como tal o como parte de otro grupo, se refiere aflúor, cloro, bromo o yodo.
El término "haloalquilo (C1-C6)", tal como se emplea aquí, se refiere a al menos un 10 halógeno, tal como se define aquí, conectado a la unidad estructural original a través de un grupo alquilo (C1-C6), tal como se define aquí. Ejemplos representativos de halo alquilo (C1-C6)incluyen, pero no se limitan a, fluorometilo,clorometilo,difluorometilo,trifluorometilo, 2-cloroetilo, 3-bromopropilo, y 2-cloropropilo.
El término "formilo”, tal como se emplea aquí, se refiere a un grupo -CHO. 15
El término "hidroxi", tal como se emplea aquí como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo -OH.
El término "alcoxi (C1-C6)", tal como se emplea aquí como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo alquilo (C1-C6), tal como se define aquí, conectado a la unidad estructural original a través de un átomo de oxígeno. Ejemplos representativos dealcoxi (C1-C6)incluyen, pero no 20 se limitan a metoxi,etoxi, n-propoxi, n-butoxi,iso-butoxi,sec-butoxi, y tert-butoxi.
El término " (C1-C8) alcoxi", tal como se emplea aquí como parte de otro grupo, se refiere a un grupo hidrocarburo insaturado de cadena recta o ramificada que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 o 8 átomo(s) de carbono conectado a la unidad estructural molecular original a través de un átomo de oxígeno. Ejemplos representativos de (C1-C8)alcoxiincluyen, pero no se limitan a metoxi,etoxi, n-propoxi, n-25 butoxi,iso-butoxi,sec-butoxi,tert-butoxi, y n-octoxi.
El término "hidroxialcoxi (C1-C6)", tal como se emplea aquí como parte de otro grupo, se refiere al menos un grupo hidroxi, tal como se define aquí, conectado a la unidad estructural original a través de un grupoalcoxi (C1-C6), tal como se define aquí.
Ejemplos representativos dehidroxialcoxi (C1-C6)incluyen, pero no se limitan a, 30 hidroximetoxi,dihidroximetoxi, 2-hidroxietoxi, 2-hidroxipropoxi, y 2-hidroxi-1-metiletoxi.
El término "(C3-C7)cicloalquilo”, tal como se emplea aquí como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico saturado que contiene 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono. Ejemplos representativos de (C3-C7)cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo,ciclopentilo, y ciclohexilo. 35
El término "(C2-C6) alquenilo”, tal como se emplea aquí, se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono y que contiene almenos un doble enlace carbono-carbono. Ejemplos representativos de (C2-C6)alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo y 2-propenilo.
El término "arilo", tal como se emplea aquí como tal o como parte de otro grupo, se refiere a 40 un grupo carbocíclico aromático mono o bicíclico que contiene 6 o 10 átomos de carbono.
El término "arilalquilo (C1-C6)", tal como se emplea aquí, se refiere a un grupo arilo, tal como se define aquí, conectado a la unidad estructural original a través de un grupo alquilo (C1-C6), tal como se define aquí. Ejemplos representativos dearilalquilo (C1-C6)incluyen, pero no se limitan a, fenilmetil y naft-1-ilmetil. 45
El término "hidroxialquilo (C1-C6)", tal como se emplea aquí, se refiere a al menos un grupohidroxi, tal como se define aquí, conectado a la unidad estructural original a través de un grupo alquilo (C1-C6), tal como se define aquí. Ejemplos representativos dehidroxialquilo (C1-C6)incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2,2-dihidroxietilo, 1-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1-hidroxi-1-metiletilo, y 1-hidroxi-1-metilpropilo. 5
El término "heterociclilo”, tal como se emplea aquí como tal o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo cíclico saturado de 5, 6 o 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomo(s) cada uno seleccionado independientemente de N, O, y S. Ejemplos representativos de heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo,piperidinilo,piperazinilo,morfolinilo, y azepanilo.
El término "carboxi", tal como se emplea aquí, se refiere a un grupo-COOH. 10
El término "heteroarilo”, tal como se emplea aquí, se refiere a un grupo aromático de 5, 6 o 7 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos(s)cada uno seleccionado independientemente de N, O, y S. Ejemplos representativos de heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, pirrolilo,furanilo,tiofenilo,imidazolilo,oxazolilo,tiazolilo,triazolilo,tetrazolilo,pirazolilo,piridinilo,pirimidinilo,pirazinilo,piridazinilo,piranilo, y azepinilo. 15
El término "alcoxi (C1-C6)alquilo (C1-C6)", tal como se emplea aquí como tal o como parte de otro grupo, se refiere almenos un grupoalcoxi (C1-C6), tal como se define aquí, conectado a la unidad estructural original a través de un grupo alquilo (C1-C6), tal como se define aquí. Ejemplos representativos dealcoxi (C1-C6)alquilo (C1-C6)incluyen, pero no se limitan a, metoximetilo,propoximetilo, 2-etoxietilo, 2,2-dimetoxietilo, 1-metil-2-propoxietil y 4-metoxibutilo. 20
El término "arilalcoxi (C1-C6)", tal como se emplea aquí como tal o como parte de otro grupo, se refiere aun grupo arilo, tal como se define aquí, conectado a la unidad estructural original a través de un grupoalcoxi (C1-C6), tal como se define aquí. Ejemplos representativos dearilalcoxi (C1-C6)incluyen, pero no se limitan a, fenilmetoxi, 2-feniletoxi, y 2-naft-2-iletoxi.
El término "oxo", tal como se emplea aquí, se refiere a grupo un =O. 25
Sales farmacéuticamente aceptables, e.g., sales metálicas y sales de adición ácidas, tanto con ácidos orgánicos como inorgánicos, son bien conocidas en el campo de los farmacéuticos. Ejemplos representativos desales metálicas farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y zinc. Ejemplos representativos desales de adición ácidasfarmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, cloruros, bromuros, sulfatos, 30 nitratos, fosfatos, sulfonatos, metano sulfonatos, formiatos, tartratos, maleatos, citratos, benzoatos, salicilatos, y ascorbatos.
Ésteres farmacéuticamente aceptables,cuando es aplicable, pueden prepararse mediante métodos conocidos usando ácidos farmacéuticamente aceptables que son convencionales en el campo de los farmacéuticos y que retienen las propiedades farmacológicas de la forma libre. Ejemplos no 35 limitantes de ésteres incluyenésteres de alcoholes alifáticos o aromáticos, e.g., ésteres metilo,etilo, n-propilo,iso-propilo, n-butilo,iso-butilo,sec-butilo, y tert-butilo.
La invención incluye dentro de su alcance todos los posibles isómeros geométricos, e.g., isómeros Z y E (isómeros cis y trans) de los compuestos, así como todos los posibles isómeros ópticos, e.g., diastereómeros y enantiómeros de los compuestos. Adicionalmente, la invención incluye 40 dentro de su alcance tanto los isómeros individuales como cualquier mezcla de los mismos, e.g., mezclas racémicas. Los isómeros individuales pueden obtenerse usando las formas isoméricas correspondientes del material de partida o pueden separarse después de la preparación del compuesto final de acuerdo con métodos de separación convencionales. Para la separación de los isómeros
ópticos, e.g., enantiómeros, de la mezcla de los mismos, pueden usarse métodos convencionales de resolución, e.g., cristalización fraccionada.
Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse a través de una variedad de rutas sintéticas de forma análoga a o de acuerdo con métodos conocidos en la literatura usando materiales de partida adecuados. 5
Los derivados de benzofurano pueden prepararse, por ejemplo, de acuerdo con el esquema de reacción 1:
Esquema 1
10
En el esquema 1 los sustituyentes metoxi están en posición orto uno con respecto a otro, R4 es como se definió más arriba y en posición orto con respecto bien al sustituyente acilo o al sustituyente hidroxi en la fórmula II, y R5 es como se definió más arriba. Un compuesto acilfenol se alquila con un haloderivadofuncionalizado a temperatura ambiente, en presencia de una base adecuada 15 en un solvente adecuado, e.g., carbonato de potasio en N,N-dimetilformamida o hidruro de sodio en tetrahidrofurano.El grupo metileno activado se condensa con el carbonilo usando una base adecuada, e.g., etanolato de sodio. Además del grupo carbetoxi, el grupo metileno puede activarse con cualquier grupo activador de metileno como nitro, ciano, acilo, arilo,ariloxi,alquiltio, o ariltio. El grupo carbetoxi puede ser convertido entonces en otros grupos funcionales, si se desea. 20
La preparación de derivados de benzofurano se ejemplifica adicionalmente en el Ejemplo 18.
Los derivados de 2,3-Dihidro-isoindol-1-onapueden prepararse, por ejemplo, de acuerdo con el esquema de reacción 2:
25
Esquema 2
En el esquema 2 los sustituyentes metoxi están en posición orto uno con respecto a otro, R4 5 es como se definió más arriba y en una posición orto con respecto bien al sustituyente metoxicarboniloo al sustituyente CBrR5R6- en la fórmula V, y R5, R6, y R7 son como se definió más arriba. El anillo se forma sometiendo a reflujo un compuesto de la fórmula V con una amina en un solvente adecuado, e.g., tolueno.
La preparación de derivados de la 2,3-dihidro-isoindol-1-onase ejemplifica adicionalmente en 10 el Ejemplo 1.
Los derivados de benzotiazolpueden prepararse, por ejemplo, de acuerdo con el esquema 3:
Esquema 3
15
En el esquema 3 lossustituyentes metoxi están en una posición orto uno con respecto a otro, R4 es como se definió más arriba y en una posición 4 o 7 en la fórmula VIII, y R5 es, por ejemplo, arilo o heteroarilo. El anillo se forma sometiendo a reflujo una anilina con un aldehído y azufre 20 elemental en un solvente adecuado, e.g., dimetil acetamida.
La preparación de derivados de benzotiazolse ejemplifica adicionalmente en losEjemplos 3, 15 y 25.
Los derivados de benzo[b]tiofenopueden prepararse, por ejemplo, de acuerdo con el esquema de reacción 4: 25
Esquema 4
En el esquema 4 lossustituyentes metoxi están en un posición orto uno con respecto a otro, 5 R4 es como se definió más arriba y en a en una posición 4 o 7en la fórmula XI, y R5’ es,por ejemplo, (C1-C8) alcoxi, heterociclilo que contiene N o (R8)2N-, donde R8 es como se definió más arriba. Un benzaldehído se condensa con ácido malónico en un solvente adecuado, e.g. piridina, dando como resultado un derivado de ácido acrílico. El anillo se forma hacienda reaccionar el ácido con cloruro de tionilo en un solvente adecuado, e.g. clorobenceno o tolueno. 10
Otra ruta para prepararderivados de benzo[b]tiofeno se ilustraen el esquema 5:
Esquema 5
En el esquema 5 los sustituyentes metoxiestán en un posición orto uno con respecto a otro. 15 UN benzaldehído se condensa con rodanina en un solvente adecuado, e.g. un ácido carboxílicotal comoácido acético, dando como resultado un intermedio XIII. Con la ayuda de una base adecuada, e.g. hidróxido de sodio, el intermedio es convertido en un derivado del ácido 2-mercapto-acrílico. El anillo se forma tratando el compuesto mercapto con, por ejemplo, yodo en un solvente adecuado, e.g. tetrahidrofurano.El grupo carboxi puede ser convertido entonces en otros grupos funcionales si se 20 desea.
LA preparación de derivados de benzo[b]tiofenose ejemplifica adicionalmente en los Ejemplos 4-14, 16-17, 20-21, y 26-35.
La desalquilación de los intermedios resultantes dialcoxi así como l a inserción del sustituyente R1 ciano o nitro se describe en el compuesto específico.
Ejemplos.
Es obvio para una persona experimentada en la técnica que cualquier material de partida o intermedio en las reacciones descritas anteriormente puede ser protegido, si es necesario, de una forma 5 bien conocida en el campo químico. Cualquier funcionalidad protegida puede ser desprotegida subsecuentemente de una forma conocida en la técnica.
Las rutas sintéticas descritas más arriba pretender ilustrar la preparación de los compuestos de la fórmula I y la preparación de ninguna manera está limitada a la presente, i.e., hay otros posibles métodos sintéticos que pertenecen al conocimiento general de una persona experimentada en la 10 técnica.
Los compuestos de la fórmula I pueden ser convertidos, si se desea, en su forma de sal o éster farmacéuticamente aceptables usando métodos bien conocidos en la técnica
LA presente invención se explicará en más detalle mediante los siguientes Ejemplos. Los Ejemplos tienen únicamente propósitos de ilustración, y no limitan el alcance de la invención definida 15 en las reivindicaciones.
EJEMPLO 1: 2-(4-Cloro-fenil)-5,6-dihidroxi-4-nitro-2,3-dihidro-isoindol-1-ona 2-(4-Cloro-fenil)5,6-dimetoxi-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
Una solución deácido 2-bromometil-4,5-dimetoxi-benzóico metil éster (2.9 g), 4-cloroanilina (1.28 g) y trietilamina (1.4 ml) se sometió a reflujo entoluenopor seis horas. La mezcla de reacción fue 20 agitada en un baño de hielo, filtrada y lavada con ácido clorhídrico 1 M y agua. Rendimiento: 0.74 g
1H RMN (DMSO-d6): d = 3.85 (s, 3H, CH3O), 3.88 (s, 3H, CH3O), 4.89 (s, 2H, CH2), 7.23 (s, 1H, ArH), 7.24 (s, 1H, ArH), 7.48 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.91 (d, 2H, J = 8.9 Hz).
2-(4-Cloro-fenil)-5,6-dihidroxi-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
2-(4-Cloro-fenil)-5,6-dimetoxi-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.74 g) se desmetiló con 4 eqde 25 tribromuro de boro como se describe en el Ejemplo 8. Rendimiento: 0.79 g (material crudo usado como tal en la siguiente etapa)
1H RMN (DMSO-d6): d = 4.80 (s, 2H, CH2), 6.77 (s, 1H, ArH), 6.82 (s, 1H, ArH), 7.48 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 7.91 (d, 2H, J = 9.1 Hz).
Ácido acético 6-acetoxi-2-(4-cloro-fenil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il éster 30
2-(4-Cloro-fenil)-5,6-dihidroxi-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0.79 g de material crudo) y anhídrido acético (10 ml) se agitó a 80 °C con una gota de ácido sulfúrico como catalizador durante una hora. La mezcla fue vertida en agua, filtrada y recristalizadadesde ácido acético. Rendimiento: 0.5 g
1H RMN (DMSO-d6): d = 2.29 (s, 3H, CH3COO), 2.34 (s, 3H, CH3COO), 5.04 (s, 2H, 35 CH2), 7.51 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.62 (s, 1H, ArH), 7.70 (s, 1H, ArH), 7.92 (d, 2H, J = 8.8 Hz).
Ácido acético 2-(4-cloro-fenil)-6-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il éster
Una solución deácido acético 6-acetoxi-2-(4-cloro-fenil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il éster(0.5 g) en N,N-dimetilformamida seca (15 ml) se trató conmorfolina (0.13 ml) a 0-5 °Cy se agitó entonces duranteuna hora a temperatura ambiente. La reacción fue vertida sobrehielo-aguay se filtró. 40 Rendimiento: 0.34 g
1H RMN (DMSO-d6): d = 2.29 (s, 3H, CH3COO), 4.92 (s, 2H, CH2), 7.14 (s, 1H, ArH), 7.43 (s, 1H, ArH), 7.48 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.90 (d, 2H, J = 8.9 Hz).
Ácido acético 2-(4-cloro-fenil)-6-hidroxi-7-nitro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il éster
Una suspensión deácido acético 2-(4-cloro-fenil)-6-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il éster(0.34 g) enácido acético(7 ml) se trató conácido nítrico 2M en diclorometano(0.6 ml). Después deuna horala mezcla de reacción fue filtrada. Rendimiento: 0.24 g (material crudo usado como tal en la siguiente etapa)
1H RMN (DMSO-d6): d = 2.35 (s, 3H, CH3COO), 5.25 (s, 2H, CH2), 7.50 (d, 2H, J = 8.8 5 Hz), 7.89 (s, 1H, ArH), 7.93 (d, 2H, J = 8.8 Hz).
2-(4-Cloro-fenil)-5,6-dihidroxi-4-nitro-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
Ácido acético 2-(4-cloro-fenil)-6-hidroxi-7-nitro-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il éster(0.24 g material crudo) se sometió a reflujo en metanol (15 ml) con tres gotas de ácido clorhídrico concentradopor seis horas. La mezcla de reacción se enfríay se filtró. Rendimiento: 80 mg 10
1H RMN (DMSO-d6): d = 5.13 (s, 2H, CH2), 7.34 (s, 1H, ArH), 7.48 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.91 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 10.4-11.5 (b, 2H, OH).
EJEMPLO 2: 5,6-Dihidroxi-7-nitro-3H-isobenzofuran-1-ona
5,6-Dihidroxi-7-nitro-3H-isobenzofuran-1-ona
A una solución de 5,6-dihidroxi-3H-isobenzofuran-1-ona (0.4 g) en ácido sulfúricoa -30 °C 15 se agregó 5 M ácido nítricoen ácido sulfúrico (0.55 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y luego se vertió sobrehielo-agua. El producto fue filtrado y recristalizado desdeácido acético. Rendimiento: 0.2 g
1H RMN (DMSO-d6): d = 5.26 (s, 2H, CH2), 7.14 (s, 1H, ArH), 10.6 (b, 1H, OH), 11.75 (b, 1H, OH). 20
EJEMPLO 3: 7-Nitro-2-piridin-4-il-benzotiazol-5,6-diol, metano sulfonato 5,6-Dimetoxi-2-piridin-4-ilbenzotiazol
Una solución de 3,4-dimetoxianilina (6 g) y azufre (5 g) se sometió a reflujo en 4-picolina (15 ml) durante cinco horas. La mezcla de reacción fría fue vertida sobre metanol, se mantuvo sobre un baño de hielo durante 30 minutosy se filtró. El producto fue lavado con metanol y disulfuro de 25 carbono. Rendimiento: 6.14 g
1H RMN (DMSO-d6): d = 3.88 (s, 3H, CH3O), 3.89 (s, 3H, CH3O), 7.67 (s, 1H, ArH), 7.76 (s, 1H, ArH), 7.94 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 8.75 (d, 2H, J = 6.4 Hz).
5,6-Dimetoxi-4-nitro-2-piridin-4-il-benzotiazol
A una solución de 5,6-dimetoxi-2-piridin-4-il-benzotiazol (1.1 g) en ácido sulfúrico (10 ml) 30 se agregónitrato de potasio (0.5 g). Después de 60 minutos en temperatura ambientela mezcla fue vertida sobrehielo-aguay se filtró. La recristalización desde acetona produjoel producto puro. Rendimiento: 0.8 g
1H RMN (DMSO-d6): d = 4.05 (s, 3H, CH3O), 4.07 (s, 3H, CH3O), 8.07 (d, 2H, J = 6 Hz), 8.25 (s, 1H, ArH), 8.81 (d, 2H, J = 6 Hz). 35
7-Nitro-2-piridin-4-il-benzotiazol-5,6-diol, metano sulfonato
Una solución de 5,6-dimetoxi-4-nitro-2-piridin-4-il-benzotiazol (0.4 g) se sometió a reflujo en 48% HBr (14.5 ml) durante dos horas. Los cristales se filtraron, se pusieron en ácido metanosulfónico (2 ml) por calentamiento y se diluyeron con metanol. Después de agitar en baño de hielose filtró la sal. Rendimiento: 0.44 g Punto de fusión: >350°C 40
1H RMN (DMSO-d6): d = 2.37 (s, 3H, CH3SO3-), 7.83 (s, 1H, ArH), 8.42 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 8.94 (d, 2H, J = 6.3 Hz).
EJEMPLO 4: ácido 3-Cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-carboxílico
Ácido 3-(3,4-Dimetoxi-fenil) acrílico
3,4-Dimetoxibenzaldehído (5g), ácido malónico (4.7g), piperidina (0.5ml) y piridina (15ml) se sometieron a reflujopor seis horas. La mezcla de reacción fue vertida sobreagua enfriada con hieloy se acidificó conácido clorhídrico 6M. El sólido resultante fue filtrado, lavado conaguay secado bajo vacío.
1H RMN (DMSO-d6): d = 3.80 (d, 6H), 6.44 (d, 1H), 7.20 (q, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 5 12 (br, 1H).
Ácido 3-Cloro-5,6-dimetoxi-benzo[b]tiofen-2-carboxílico metil éster
Ácido 3-(3,4-Dimetoxi-fenil) acrílico (1.0g) fue suspendido en clorobenceno (25ml) y luego se agregócloruro de tionilo (1.5ml). La suspensión se agitó a temperatura ambiente y después de 30 min se agregó piridina (0.1ml). La mezcla de reacción se sometió a reflujo 24 horas. El sólido 10 resultante fue filtrado y disuelto en clorobenceno (20ml) y metanol (20ml). La mezcla de reacción se sometió a reflujouna horay luego se enfrió. El sólido fue filtrado, lavado con metanoly secado bajo vacío.
1H RMN (DMSO-d6): d = 3.88 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.29 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.68 (s, 1H). 15
Ácido 3-Cloro-5,6-dihidroxi-benzo[b]tiofen-2-carboxílico
Ácido 3-Cloro-5,6-dimetoxi-benzo[b]tiofen-2-carboxílico metil éster (0.2g) se suspendió en diclorometano (10ml) bajo nitrógeno, se enfrió hasta -20°C y se agregó tribromuro de boro (0.4ml). La mezcla resultante se agitóa -20°C durante 30 min y y luego en frío durante la noche. La mezcla fue vertida sobreagua enfriada con hielo, extraída con acetato de etilo y evaporada hasta sequedad. El 20 producto fue usado para la etapa siguiente sin purificación alguna.
Ácido 3-Cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-carboxílico
Ácido 3-Cloro-5,6-dihidroxi-benzo[b]tiofen-2-carboxílicose disolvió en acetato de etilo y una solución deácido nítrico en diclorometano (2M, 0.38ml) se agregó gradualmente a 20°C. La solución se agitó 10 min a temperatura ambiente y luego se vertió en agua enfriada con hieloy se extrajo con 25 acetato de etilo. Los extractos orgánicos fueron combinados, secados y evaporados hasta sequedad. El residuo fue recristalizado desdeácido acético. Rendimiento: 94 mg Punto de fusión: 298-300°C
1H RMN (DMSO-d6): d = 7.49 (s, 1H), 13-14 (br, 1H).
EJEMPLO 5: ácido 3-Cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-carboxílicoetil éster ácido 3-Cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-carboxílicoetil éster. 30
Ácido 3-Cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-carboxílico (70mg) del Ejemplo 4, etanol (2ml) y cloruro de tionilo (0.16ml) se sometieron a reflujo durante 4 horas. Se evaporó el etanol. El residuo fue calentado con etanol absolutoy la mezcla caliente fue calentada. El producto fue secado bajo vacío. Rendimiento: 34 mg Punto de fusión: 215°C
1H RMN (DMSO-d6): d = 1.36 (t, 3H), 4.36 (q, 2H) 7.50 (s, 1H). 35
EJEMPLO 6: ácido 3-Cloro-5,6-dihidroxi-4-nitro-benzo[b]tiofen-2-carboxílico
Ácido 3-Cloro-5-benciloxi-6-metoxi-benzo[b]tiofen-2-carboxílico metil éster
Ácido 3-(3-Benciloxi-4-metoxi-fenil) acrílicofue convertido enácido 3-cloro-5-benciloxi-6-metoxi-benzo[b] tiofen-2-carboxílico metil éster repitiendo el método delEjemplo 4, excepto que se usóácido 3-(3-benciloxi-4-metoxifenil) acrílicoen vez deácido 3-(3,4-dimetoxi-fenil) acrílico. El 40 producto era una mezcla de dos compuestosy se usó para la siguiente etapa sin purificación alguna.
Ácido 3-Cloro-5-hidroxi-6-metoxi-benzo[b]tiofen-2-carboxílico metil éster
Ácido 3-Cloro-5-benciloxi-6-metoxi-benzo[b]tiofen-2-carboxílico metil éster (0.7g), ácido acético (17.5ml) y ácido clorhídrico concentrado (2.1ml) se sometió a reflujopor seis horas. La mezcla fue enfriada y evaporada hasta sequedad. La mezcla resultante fue extraída primero endietil éter y 45
luego en una solución dehidróxido de sodio 1M. La fase acuosa fue acidificada conácido clorhídrico 6M. La solución se agitó hasta enfriarsedurante dos horasy se filtró. El sólido se lavó conaguay secado bajo vacío. El producto era una mezcla de dos compuestosy se usó para la siguiente etapa sin purificación alguna.
Ácido 3-Cloro-5-hidroxi-6-metoxi-benzo[b]tiofen-2-carboxílico 5
Ácido 3-Cloro-5-hidroxi-6-metoxi-benzo[b]tiofen-2-carboxílico metil éster (0.5g) se disolvió en metanol (10ml) y se añadió hidróxido de sodio 5M (10ml). La solución se mantuvo en reflujodurante dos horas. Se evaporó el etanol y la solución resultante fue acidificada conácido clorhídrico 2M. El sólido resultante fue secado bajo vacío. El producto fue usado para la etapa siguiente sin purificación alguna. 10
Ácido 3-Cloro-5-hidroxi-6-metoxi-4-nitro-benzo[b]tiofen-2-carboxílico
Ácido 3-Cloro-5-hidroxi-6-metoxi-benzo[b]tiofen-2-carboxílico (0.28g) se disolvió en acetato de etilo y se agregó gradualmente una solución deácido nítrico en diclorometano (2M, 0.75ml) a 20°C. La solución se agitó a temperatura ambiente por 10 min y luego se vertió en agua enfriada con hieloy se extrajo con acetato de etiloy se evaporó hasta sequedad. 15
1H RMN (DMSO-d6): d = 3.98 (s, 3H), 7.90 (s, 1H) 10.9 (br, 1H), 13.4-14.4 (br, 1H).
Ácido 3-Cloro-5,6-dihidroxi-4-nitro-benzo[b]tiofen-2-carboxílico
A la solución deácido 3-cloro-5-hidroxi-6-metoxi-4-nitro-benzo[b]tiofen-2-carboxílico (0.2g), piridina (6.3ml) en acetato de etilo (5ml) se agregó de manera gradualtricloruro de aluminio (0.32g). La mezcla de reacciónse sometió a reflujo a 90°C durante dos horas. A la solución de la 20 reacción en caliente (60°C)se agrególa mezcla de ácido clorhídrico concentrado y hielo (1:1). El producto fue extraído en acetato de etilo, secado y evaporado. El residuose trató condietil éter y el sólido resultante fue sometido a filtración. Rendimiento: 32 mg Punto de fusión: 215-219°C
1H NNM (DMSO-d6): d = 7.54 (s, 1H), 10-12 (br, 2H), 13.5-14 (br, 1H)
EJEMPLO 7: 3-Cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofeno 25
Ácido 3-Cloro-6-benciloxi-5-metoxi-benzo[b]tiofen-2-carboxílico metil éster
Ácido 3-(4-Benciloxi-3-metoxi-fenil) acrílicofue convertido enácido 3-cloro-6-benciloxi-5-metoxi-benzo[b] tiofen-2-carboxílico metil éster repitiendo el método delEjemplo 4, excepto que se usó 3-(4-benciloxi-3-metoxifenil) acrílicoen vez deácido 3-(3,4-dimetoxi-fenil) acrílico.
1H RMN (DMSO-d6): d = 3.88 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 5.20 (s, 2H) 7.32-7.50 (m, 5H), 7.81 (s, 30 1H).
3-Cloro-6-hidroxi-5-metoxi-benzo[b]tiofeno
Ácido 3-Cloro-6-benciloxi-5-metoxi-benzo[b]tiofen-2-carboxílico metil éster (1.33g), metanol (27 ml)e hidróxido de sodio 5M (27 ml) se sometieron a reflujo durante 2.5 horas. Se evaporó el etanol y el sólido resultante fue sometido a filtración. El sólidose disolvió en aguay se acidificó 35 conácido clorhídrico concentrado. La mezclase agitó en un baño de hielo y agua, se filtró y se secó al vacío. El sólido resultante, cobre (0.17g) y quinolina (10.6 ml) se calentaron a 210°C duranteuna hora. A la mezcla enfriadase agregó 10% ácido clorhídrico (26ml)y se disolvió en acetato de etilo. La solución fue lavada concarbonato de sodio al 10% y ácido clorhídrico 1M y luego se evaporó hasta sequedad. El residuo, ácido acético (24 ml) y ácido clorhídrico concentrado (3.2 ml) se sometieron a 40 reflujo 5 horas. La solución fue evaporada hasta sequedad. El residuose disolvió en dietil étery luego se extrajo conhidróxido de sodio 1M. La fase acuosa fue acidificada conácido clorhídrico 6My se extrajo enacetato de etilo. La solución fue secada, evaporada hasta la sequedad y luego triturada condietil étery se filtró.
1H RMN (DMSO-d6): d = 3.89 (s, 3H), 7.17 (s, 1H), 7.35 (s, 1H) 7.56 (s, 1H), 9.52 (s, 1H). 45
3-Cloro-6-hidroxi-5-metoxi-7-nitro-benzo[b]tiofeno
3-Cloro-6-hidroxi-5-metoxi-benzo[b]tiofeno (0.39g) se disolvió en acetato de etilo (26 ml). A la soluciónse agregó de manera gradualuna solución deácido nítrico en diclorometano (2M, 0.9ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a temperatura ambiente por 10 min y luego se vertió en agua enfriada con hieloy se extrajo con acetato de etiloy se evaporó hasta sequedad. El producto se 5 purificó por cromatografía de columna usandotolueno-acetato de etilo-ácido acético 8:1:1 1 como eluyente.
1H RMN (DMSO-d6): d = 4.02 (s, 3H), 7.58 (s, 1H), 7.87 (s, 1H).
3-Cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofeno
A la solución de 3-cloro-6-hidroxi-5-metoxi-7-nitro-benzo[b]tiofeno (0.13g) y piridina 10 (3.3ml) se agregó de manera gradualtricloruro de aluminio (0.09g). La mezcla de reacciónse calentó hasta 90°C durante 2 horas. A la mezcla de reacción en caliente (60°C)se agrególa mezclade hielo y ácido clorhídrico concentrado (1:1). El producto fue filtrado, lavado conácido clorhídrico 1M y aguay secado bajo vacío. Rendimiento: 110 mg Punto de fusión: 182-184°C
1H RMN (DMSO-d6): d = 7.49 (s, 1H), 7.83 (s, 1H) 10-12 (br, 2H). 15
EJEMPLO 8: (3-Cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona
(3-Cloro-5,6-dimetoxi-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona
Ácido 3-(3,4-Dimetoxifenil) acrílicofue convertido en (3-cloro-5,6-dimetoxi benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanonarepitiendo el método delEjemplo 4, excepto que se usómorfolinaen vez de metanol. 20
1H RMN (DMSO-d6): d = 3.53 (m, 4H), 3.64 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 7.21 (s, 1H), 7.67 (s, 1H).
(3-Cloro-5,6-dihidroxi-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona
(3-Cloro-5,6-dimetoxi-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona (8.6g) se suspendió en diclorometano (50ml) bajo nitrógeno, se enfrió hasta -20°C y se trató gota a gota con 1M tribromuro 25 de boro (100ml) en diclorometano. La suspensión resultante fue agitadaa -20°C durante 30 min y luego en frío durante la noche. La mezcla fue vertida sobreagua enfriada con hieloy se agitó por 30 min a temperatura ambiente. El producto fue filtrado y lavado conagua.
1H RMN (DMSO-d6): d = 3.40 (br, 4H), 3.62 (br, 4H), 7.11 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 9.5-10.0 (br, 2H). 30
(3-Cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona
(3-Cloro-5,6-dihidroxi-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona (7.7g) se disolvió en acetato de etilo (500ml) y una solución deácido nítrico en diclorometano (2M, 13.6ml) se agregó gradualmente a 20°C.La solución se agitó 30 min a temperatura ambiente y luego se vertió en agua enfriada con hielo y el sólido resultante fue sometido a filtracióny se secó al vacío. El producto fue 35 recristalizado desdeácido acético. Rendimiento: 4.8 g
Punto de fusión: 259°C
1H RMN (DMSO-d6): d = 3.53 (br, 4H), 3.62 (br, 4H), 7.51 (s, 1H), 10-11 (br, 2H).
EJEMPLO 9: ácido 3-Cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-carboxílico dietilamida 40
Ácido 5,6-Diacetoxi-3-cloro-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-carboxílico
Ácido 3-Cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-carboxílico (0.32g) del Ejemplo 4, acetanhídrido (1.6ml) y ácido sulfúrico concentrado (2 gotas) se calentaron hasta 50-60°C duranteuna hora. La mezcla de reacción fue vertida sobreagua enfriada con hieloy se agitó en frío. El producto fue filtrado, lavado conagua fríay se secó al vacío. 45
1H RMN (DMSO-d6): d = 2.41 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 13.5-14.5 (br, 1H)
Ácido 5,6-Diacetoxi-3-cloro-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-carboxílico dietilamida
A la solución deácido 5,6-diacetoxi-3-cloro-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-carboxílico (0.39g) en tolueno (3.9ml) se agregócloruro de tionilo (0.11ml) y N,N-dimetilformamida (una gota). La solución se calentó hasta 80°C duranteuna hora y luego se evaporó hasta sequedady secado bajo vacío. El 5 residuose disolvió en diclorometano (3.9ml) y la solución de dietilamina (0.12ml) y N,N-diisopropilamina (0.5ml) en diclorometano (3.9ml) se agregó. La solución de reacción se agitóa temperatura ambiente por treshoras. Se evaporó hasta sequedad y metanol (5ml) y se agregó ácido clorhídrico concentrado (1ml) al residuo. El producto fue extraído con diclorometano y después de eso se lavó con agua y la solución debicarbonato de sodio. La solución fue secada y evaporada. El 10 producto fue usado para la etapa siguiente sin purificación alguna.
Ácido 3-Cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-carboxílico dietilamida
Ácido 5,6-Diacetoxi-3-cloro-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-carboxílico dietilamida (0.32g) se disolvió en metanol (16 ml) y se agregó una solución de carbonato de potasio (0.61g) en agua (3 ml) a la solución de reacción. Se agitó a temperatura ambiente poruna hora. Se evaporó el etanol y el 15 residuose mantuvo en fríoy se filtró. El sólido se lavó conaguay se recristalizó desde metanol.
Rendimiento: 138 mg
Punto de fusión: 202-205°C
1H RMN (DMSO-d6): d = 1.14 (b, 6H), 3.41(b, 4H), 7.49 (s, 1H), 10-12 (br, 2H).
EJEMPLO 10: (3-Cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-piperidin-1-il-metanona 20
(3-Cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-piperidin-1-il-metanona
El compuesto del título fue preparado a partir del producto delEjemplo 4 repitiendo el método delEjemplo 9, excepto que se usópiperidinaen vez de dietilamina.
Rendimiento: 192 mg
Punto de fusión: 254-256°C 25
1H RMN (DMSO-d6): d = 1.55-1.62 (m, 10H), 7.48 (s, 1H), 10-11 (br, 2H).
EJEMPLO 11: ácido 3-Cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-carboxílicofenilamida
Ácido 3-Cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-carboxílicofenilamida
El compuesto del título fue preparado a partir del producto delEjemplo 4 repitiendo el método delEjemplo 9, excepto que se usó anilinaen vez de dietilamina. 30
Rendimiento: 100 mg
Punto de fusión: 288°C
1H RMN (DMSO-d6): d = 7.15 (t, 1H), 7.38 (t, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 10.37 (s, 1H).
EJEMPLO 12: ácido 3-[(3-Cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-carbonil)-amino]-35 benzóico
Ácido 3-[(3-Cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-carbonil)-amino]-benzóico
El compuesto del título fue preparado a partir del producto delEjemplo 4 repitiendo el método delEjemplo 9, excepto que se usóácido 3-amino-benzóicoen vez de dietilamina.
Rendimiento: 53 mg 40
Punto de fusión: 293-294°C
1H RMN (DMSO-d6): d = 7.50 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.95(d, 1H), 8.36(s, 1H), 10.58 (s, 1H).
EJEMPLO 13: ácido 4-[(3-Cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-carbonil)-amino]-benzóico 45
Ácido 4-[(3-Cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-carbonil)-amino]-benzóico
El compuesto del título fue preparado a partir del producto delEjemplo 4 repitiendo el método delEjemplo 9, excepto que se usóácido 4-amino-benzóicoen vez de dietilamina.
Rendimiento: 110 mg
Punto de fusión: 298-300°C 5
1H RMN (DMSO-d6): d = 7.55(s, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 10.70 (s, 1H).
EJEMPLO 14: ácido 3-Cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-carboxílico (4-metoxi-fenil)amida
Ácido 3-Cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-carboxílico (4-metoxifenil)amida
El compuesto del título fue preparado a partir del producto delEjemplo 4 repitiendo el 10 método delEjemplo 9, excepto que se usó 4-metoxi-anilinaen vez de dietilamina.
Rendimiento: 94 mg
Punto de fusión: >350°C
1H RMN (DMSO-d6): d = 3.74(s, 3H), 6.88 (s, 1H), 6.92 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 8.46 (br, 2H), 9.82 (br, 1H). 15
EJEMPLO 15: 2-Metil-7-nitro-benzotiazol-5,6-diol
1-Bromo-4,5-dimetoxi-2-nitro-benceno
A la solución de 4-bromoveratrol (20g) en ácido acético (50ml) se agregóácido nítrico 2M (48ml). Se agitóa temperatura ambiente por 30 min y luego la solución de reacción fue vertida sobreagua. El sólido resultante fue filtrado, lavado conaguay se secó al vacío. 20
1H RMN (DMSO-d6): d = 3.85 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.38(s, 1H), 7.67 (s, 1H).
5,6-Dimetoxi-2-metil-benzotiazol
1-Bromo-4,5-dimetoxi-2-nitro-benceno (10g) se suspendió enetanol (50ml). A la mezcla de reacciónse agrególa suspensión desulfuro de sodio (5g) y azufre (0.65g) en etanol (12ml). La mezcla de reacciónse sometió a reflujo 1.5 horay luegoel sólido resultante fue sometido a filtracióny se lavó 25 con agua caliente y etanol. El sólido seco fue suspendido enácido acético (60ml) y anhídrido acético (35ml). A la suspensiónse agregó de manera gradual zinc (16.6g) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente por 15 min antes de la filtración. El residuose evaporó hasta sequedad. El producto se purificó por cromatografía de columna usandotolueno-acetato de etilo-ácido acético 8:1:1 1 como eluyente. 30
1H RMN (DMSO-d6): d = 2.72 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 7.44(s, 1H), 7.56 (s, 1H).
2-Metil-benzotiazol-5,6-diol
5,6-Dimetoxi-2-metil-benzotiazol (3.9g) se sometió a reflujo con ácido bromhídrico al 47% (40ml) durante cuatrohoras. El sólido fue filtradoy secado bajo vacío.
1H RMN (DMSO-d6): d = 2.66(s, 3H), 7.21(s, 1H), 7.33(s, 1H), 9.23(s, 2H) 35
2-Metil-7-nitro-benzotiazol-5,6-diol
2-Metil-benzotiazol-5,6-diol se disolvió en acetato de etilo y una solución deácido nítrico en diclorometano (2M, 0.38ml) se agregó gradualmente a 20°C.La solución se agitó 10 min a temperatura ambiente y luego se vertióhielo-aguay se extrajo enacetato de etiloy se evaporó. El producto se purificó por cromatografía de columna usandotolueno-acetato de etilo-ácido acético 8:1:1 40 1 como eluyente.
Rendimiento: 75 mg
Punto de fusión: 219°C
1H RMN (DMSO-d6): d = 2.73 (s, 3H), 7.63 (s, 1H), 10.1-10.9 (br, 2H).
EJEMPLO 16: (5,6-Dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona 45
5-[1-(4-Benciloxi-3-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-2-tioxotiazolidin-4-ona
4-Benciloxi-3-metoxi-benzaldehído (29g) se disolvió en ácido acético (16g)y luegose agregaron rodanina (16g) y acetato de sodio (36g.La soluciónse sometió a reflujo poruna hora. La solución de reacción se vertió sobreagua. El sólido fue filtrado, lavado conaguay secado bajo vacío.
1H RMN (DMSO-d6): d = 3.83 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 7.15-7.22 (q, 3H), 7.33-7.46 (m, 5H), 5 7.60 (s, 1H), 13.0-14.0 (br, 1H).
Ácido (Z)-3-(4-Benciloxi-3-metoxi-fenil)-2-mercapto-acrílico
5-[1-(4-Benciloxi-3-metoxi-fenil)-met-(Z)-iliden]-2-tioxotiazolidin-4-ona (38g) y NaOH2.5M se calentaron hasta 80°C duranteuna hora. A continuación la soluciónse enfrió hasta 10°Cy se vertió lentamente sobresolución de HCl 6 M (200ml). La mezcla de reacciónse agitó a 10 temperatura ambiente poruna hora. El sólido fue filtrado, lavado conaguay secado bajo vacío.
1H RMN (DMSO-d6): d = 3.80 (s, 3H), 5.14 (s, 2H), 7.14-7.16 (d, 1H), 7.26-7.46 (m, 6H), 7.70 (s, 1H).
Ácido 6-Hidroxi-5-metoaril-benzo[b]tiofen-2-carboxílico
Ácido (Z)-3-(4-Benciloxi-3-metoxi-fenil)-2-mercapto-acrílico (21g) y yodo (21g) en 15 tetrahidrofurano(300ml) se agitó a 60°C durante 15 horas. Luego se vertió en agua (1 1) y se agregó 120g de bisulfito de sodio. El producto fue extraído conacetato de etiloy luego se extrajo conbicarbonato de sodio. La fase acuosa fue acidificada conácido clorhídrico concentradoy se agitó a temperaturaambiente poruna hora. El sólido fue filtrado, lavado conaguay secado bajo vacío.
1H RMN (DMSO-d6): d = 3.83 (s, 3H), 7.29 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 9.70 (br, 20 1H), 12.8-13.3 (br, 1H).
Ácido 6-Hidroaril-5-metoxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-carboxílico
Ácido 6-Hidroxi-5-metoxi-benzo[b]tiofen-2-carboxílico (3.2g) se disolvió en acetato de etilo (200ml) y se agregó de manera gradual una solución deácido nítrico en diclorometano (2M, 7.7ml) a 0°C.La solución se agitó 30 min a temperatura ambiente y luego se vertió en agua enfriada con hieloy 25 se filtró. El sólido se lavó conacetato de etiloy fue secado bajo vacío.
1H RMN (DMSO-d6): d = 3.96 (s, 3H), 7.95 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 11.5-12.0 (br, 1H), 12.8-13.6 (br, 1H).
(6-Hidroxi-5-metoxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona
ácido 6-Hidroxi-5-metoxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-carboxílico(2.7g) se disolvió en tolueno 30 (45ml). Se añadieron cloruro de tionilo (1.2ml) y N,N-dimetilformamida (4 gotas). La solución se agitó at 80°C durante dos horas y después de eso se evaporó. El residuose disolvió en diclorometano (45ml)se agregaron y morfolina (1.4ml) y trietilamina (1.2ml). La solución de reacción se agitó a temperatura ambientedurante la noche. La solución deagua y 2M HClse agregóa la solución. El sólido se lavó conaguay secado bajo vacío. 35
1H RMN (DMSO-d6): d = 3.67 (b, 4H), 3.69 (b, 4H), 3.95 (s, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 11.0-11.8 (br, 1H).
(5,6-Dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona
(6-Hidroxi-5-metoxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona (1.0g) se disolvió en acetato de etilo (11ml) y se agregó piridina (14ml.A continuaciónse agregó tricloruro de aluminio 40 (0.47g) de manera graduala la solución. La mezcla de reacción se sometió a reflujo 2 horas a 110°C. A la solución de la reacción en caliente (60°C)se agrególa mezclade hielo y ácido clorhídrico concentrado (1:1)y luegose agitó a temperatura ambiente poruna hora. El sólido fue filtrado, lavado conaguay se trató con dietil éter.
Rendimiento: 114 mg 45
Punto de fusión: 266°C
1H RMN (DMSO-d6): d = 3.65 (b, 4H), 3.68 (b, 4H), 7.64 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 10-11 (br, 2H).
EJEMPLO 17: ácido 5,6-Dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-carboxílico
4-Benciloxi-3-etoxi-benzaldehído 5
A la solución de 3-etoxi-4-hidroxi-benzaldehído (83g) en N,N-dimetilformamida (400ml) se agregó de manera gradual 10 M hidróxido de sodio (55 ml)y luegose agregó cloruro de bencilo (60ml) a una temperatura por debajo de 40°C. La mezclase agitó a temperatura ambiente pormedia hora y por 2 horas a 60°C. La soluciónse vertió sobre hielo-agua frío (21)y se extrajo con dietil éter. La fase orgánica se lavó con aguae hidróxido de sodio 5My luego se sometió a secadoy se evaporó. El 10 producto fue recristalizado desdetolueno-heptano.
1H RMN (DMSO-d6): d = 1.34 (t, 3H), 4.12 (q, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.34-7.53 (m, 7H), 9.83 (s, 1H).
4-Benciloxi-5-etoxi-2-nitro-benzaldehído
4-Benciloxi-3-etoxi-benzaldehído (20g) se disolvió en diclorometano (100ml) y se agregó 15 gradualmente una solución deácido nítrico en diclorometano (2M, 200ml) auna temperatura por debajo de 30°C. La solución se agitó a temperatura ambiente por 10 min y luego se vertió en agua enfriada con hielo. La fase orgánica se lavó con hidróxido de sodio 1M y aguay luego se sometió a secadoy se evaporó.
1H RMN (DMSO-d6): d = 1.37 (t, 3H), 4.25 (q, 2H), 5.34 (s, 2H), 7.36-7.49 (m, 5H), 7.82 (s, 20 1H), 10.19 (s, 1H)
5-Etoxi-4-hidroxi-2-nitro-benzaldehído
4-Benciloxi-5-etoxi-2-nitro-benzaldehído (23g) se disolvió en ácido acético (93ml) y ácido clorhídrico concentrado (10ml). La solución de reacciónse sometió a reflujo por 24 horas. Luegola solución fue evaporada hasta sequedad y el residuose disolvió en dietil éter. El producto fue extraído 25 conhidróxido de sodio 1My se acidificó conácido clorhídrico 6M. El sólido resultante fue sometido a filtracióny secado bajo vacío.
1H RMN (DMSO-d6): d = 1.37 (t, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 10.6-11.2 (br, 1H).
5-Etoxi-4-hidroxi-2,3-dinitro-benzaldehído 30
5-Etoxi-4-hidroxi-2-nitro-benzaldehído (1.6g) se disolvió en diclorometano (30ml) y una solución deácido nítrico en diclorometano (2M, 13ml) se agregó gradualmente auna temperatura por debajo de 30°C. La solución se agitó a temperatura ambiente por 10 min y luego se vertió en agua enfriada con hielo. La fase orgánica se lavó con aguay luego se sometió a secadoy se evaporó.
1H RMN (DMSO-d6): d = 1.41 (t, 3H), 4.32 (q, 2H), 7.56 (s, 1H), 9.93 (s, 1H). 35
4,5-Dietoxi-2,3-dinitro-benzaldehído
5-Etoxi-4-hidroxi-2,3-dinitro-benzaldehído (3.77g), N,N-dimetilformamida (35ml), K2CO3 (3.877g) y etil bromuro (50ml) se sometieron a reflujo 24 horas. A la solución de reacciónse agregódietil éter (100ml)y luego se lavó con aguae hidróxido de sodio 1M. La solución fue secada y evaporada. 40
1H RMN (DMSO-d6): d = 1.26 (t, 3H), 1.43 (t, 3H), 4.36 (m, 6H), 7.70 (s, 1H), 10.05 (s, 1H).
Ácido 5,6-Dietoxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-carboxílico metil éster
4,5-Dietoxi-2,3-dinitro-benzaldehído (1.53g) se disolvió enN,N-dimetilformamida (6ml)y luegose agregó metiltioglicolato (1.36ml). Se agregó trietilamina (2.6ml) en fríoa la solución de 45
reacción. La mezclase agitódurante la noche. El sólido fue filtradoy se lavó con N,N-dimetilformamida.
1H RMN (DMSO-d6): d = 1.39 (t, 3H), 1.44 (t, 3H), 4.24 (t, 3H), 4.28 (q, 3H), 8.08 (s, 1H), 8.19 (s, 1H).
Ácido 5,6-Dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-carboxílico 5
Ácido 5,6-Dietoxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-carboxílico metil éster (160mg), ácido bromhídrico (8ml) y ácido acético (8ml) se sometió a reflujo por 6 horasy se agitó a temperatura ambientedurante la noche. El sólido fue filtradoy se lavó con una solución deácido acéticoy ácido bromhídrico (1:1) y agua. El producto fue recristalizado desde acetonitrilo.
Rendimiento: 90 mg 10
1H RMN (DMSO-d6): d = 7.71 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 10-11 (br, 2H), 13-13.5 (br, 1H).
EJEMPLO 18: ácido 5,6-Dihidroxi-7-nitro-benzofuran-2-carboxílico
2,4-Dihidroxi-5-metoxibenzaldehído
2,4,5-Trimetoxibenzaldehído (20 g) se disolvió en diclorometano (20 ml) y cloruro de aluminio (34.1 g) se agregó en porciones pequeñas. La mezcla resultantese agitó a temperatura 15 ambiente por 5 horasy luego se vertió en hielo-agua ácido. Se separó la capa de diclorometano y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se extrajeron con NaOH 1 N. La fase acuosa fue acidificada con HCI y se filtró el precipitado. El producto fue recristalizado desdetolueno.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 3.74 (s, 3H), 6.41 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 20 10.4 (br, 1H), 10.52 (br, 1H).
4-Benciloxi-2-hidroxi-5-metoxibenzaldehído
2,4-Dihidroxi-5-metoxibenzaldehído (6.0 g), bromuro de bencilo (9.7 g) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (8.6 g) en N,N-dimetilformamida (30 ml) se calentaron a 100 °C bajo nitrógeno por 5 horas. Después deenfriar hastatemperatura ambiente, se agregó NaOH 1 Ny la mezcla 25 se lavó con acetato de etilo. La fase acuosa fue acidificada con HCI y se filtró el precipitado.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 3.74 (s, 3H), 5.16 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.36-7.47 (m, 5H), 10.02 (s, 1H), 10.68 (s, 1H).
Ácido (5-Benciloxi-2-formil-4-metoxifenoxi)acéticoetil éster 30
4-Benciloxi-2-hidroxi-5-metoxibenzaldehído (2.9 g), bromoacetato de etilo (2.3 g) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0] undec-7-eno (2.1 g) en N,N-dimetilformamida (30 ml) se calentaron a 100°C bajo nitrógeno por 5 horas. Después deenfriar hastatemperatura ambiente, aguase agregó y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilose lavó con NaOH 1 N y 1 N HCI, se secó con Na2SO4y se evaporó hasta sequedad. 35
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 1.20 (t, 3H, J 7.2 Hz), 3.76 (s, 3H), 4.15 (q, 2H, J 7.2 Hz), 4.98 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.36-7.47 (m, 5H), 10.29 (s, 1H).
Ácido 6-Benciloxi-5-metoxibenzofuran-2-carboxílicoetil éster
Ácido (5-Benciloxi-2-formil-4-metoxifenoxi) acéticoetil éster (1.5 g), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0.33 g) y ácido acético (0.026 g) en N,N-dimetilformamida (8 ml) se 40 agitarona 100 °C bajo nitrógeno por 5 horas. Después deenfriar hastatemperatura ambientela mezclase vertió en hielo-agua y se filtró el precipitado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 1.32 (t, 3H, J 7.1 Hz), 3.82 (s, 3H), 4.37 (q, 2H, J 7.1 Hz), 5.18 (s, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.33-7.50 (m,6H), 7.62 (d, 1H, J 0.8 Hz).
Ácido 6-Hidroxi-5-metoxi-benzofuran-2-carboxílicoetil éster 45
Ácido 6-Benciloxi-5-metoxibenzofuran-2-carboxílicoetil éster (7.3 g), ácido acético (45 ml) y HCL conc. (24 ml) se agitarona 50 °C durante 0.5 hora. Aguase agregó y se ajustó el pH a 3 con NaOH. La mezclase extrajo con acetato de etilo. Acetato de etilose secó con Na2SO4y se evaporó hasta sequedad. El producto fue recristalizado desdetolueno.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 1.32 (t, 3H, J 7.1 Hz), 3.82 (s, 3H), 4.31 (q, 2H, J 7.1 5 Hz), 7.07 (d, 1H, J 0.9 Hz), 7.20 (s, 1H), 7.58 (d, 1H, J 0.9 Hz).
Ácido 6-Hidroxi-5-metoxi-7-nitro-benzofuran-2-carboxílicoetil éster
Ácido 6-Hidroxi-5-metoxibenzofuran-2-carboxílicoetil éster (1.5 g) se disolvió en diclorometano (30 ml) y la soluciónse enfrió hasta -20 °C. 1 M HNO3 en diclorometano (6.4 ml) se agregó y después de 10 minutos la mezcla se vertió en hielo-agua. Se separó la capa de diclorometano 10 y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4y se evaporó hasta sequedad.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 1.33 (t, 3H, J 7.1 Hz), 3.94 (s, 3H, 4.35 (q, 2H, J 7.1 Hz), 7.57 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 11.3 (br, 1H).
Ácido 5,6-Dihidroxi-7-nitro-benzofuran-2-carboxílico 15
Ácido 6-Hidroxi-5-metoxi-7-nitro-benzofuran-2-carboxílicoetil éster (0.25 g) se disolvió en diclorometano y se enfrió hasta -5 °C. Se agregó solución de tribromuro de boro 1 M en diclorometano (4.5 ml) y la mezcla se agitóa 0 °C durante 24 horas. La mezclase vertió en hielo-agua y se separó la capa de diclorometano. La fase acuosase extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4y se evaporó hasta sequedad. El producto fue purificado 20 por cromatografía de columna en fase reversa usando metanol (1%) en diclorometanocomo eluyente.
1H RMN (400 MHz, CD3OD): d = 7.37 (s, 1H), 7.53 (s, 1H).
EJEMPLO 19: 5,6-Dihidroxi-2-metil-7-nitro-benzo[d]isotiazol-3-ona
Ácido 2-Mercapto-4,5-dimetoxibenzóico
A una solución deácido 2-amino-4,5-dimetoxibenzóico (10.2 g) en HCl (9 ml conc. HCl y 30 25 ml agua) se agregóuna solución deNaNO2 (3.6 g en 20 ml ofagua) a 5 °Cy se agitó por 2 horas. La solución de diazonio fue filtrada y el filtradose agregó a una solución fría deNa2S2preparada a partir de sulfuro de sodio nonahidratado (11.6 g en 20 ml ofagua) y azufre (1.5 g) en Solución de NaOH (1.8 g en 20 ml ofagua). La mezclase agitó a temperatura ambientedurante la noche, se filtróy se acidificó conHCl concentrado. Se filtró el precipitado. El producto fue una mezcla deácido 2-mercapto-4,5-30 dimetoxi-benzóicoy el producto dimerizadoácido 4,4’,5,5’-tetrametoxi-2,2’-ditiobis(benzóico)y fue usado para la etapa de continuación sin purificación.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = monómero 3.65 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 7.29 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), el producto dimerizado
3.59 (s, 6H), 3.78 (s, 6H), 7.24 (s, 2H), 7.48 (s, 2H). 35
2-Clorosulfenil-4,5-dimetoxibenzoilocloruro
Ácido 2-Mercapto-4,5-dimetoxibenzóico (12.8 g), tolueno (50 ml) y cloruro de tionilo (100 ml) se calentaron a 80 °C durante 3 horas. Se separaron el solvente y el exceso de SOCl2. Se agregóTolueno al residuo y la mezclase evaporó una vez más hasta sequedad. El residuose suspendió en tolueno (50 ml), se agregó cloruro de sulfurilo (14.3 ml), y la mezcla se calentóa 65 °C durante 2 40 horas. La mezclase evaporó hasta sequedad y el residuose usó para una etapa de continuación sin purificación.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 3.84 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 7.32 (s, 1H), 7.79 (s, 1H).
5,6-Dimetoxi-2-metilbenzo[d]isotiazol-3-ona
2-Clorosulfenil-4,5-dimetoxibenzoilocloruro ( 5.0 g) se disolvió en piridina (30 ml) y clorhidarto de metilamina (6.0 g) se agregó. La mezclase agitó a temperatura ambiente por 2 días. Se agregó Acetato de etiloy la mezclase lavó con 1 N HCl y agua. El acetato de etilose secó con Na2SO4y se evaporó hasta sequedad. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea eluyendo con heptano-acetato de etilo (1:9). 5
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 3.30 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.85 (s, 3 H), 7.26 (s, 1H), 7.53 (s, 1H).
5,6-Dihidroxi-2-metilbenzo[d]isotiazol-3-ona
A una suspensión de 5,6-dimetoxi-2-metilbenzo[d]isotiazol-3-ona (0.35 g) en diclorometano (30 ml) se agregó tribromuro de boro (3.1 ml, 1 M solución en diclorometano) a -40 °C. La mezclase 10 dejó calentar hasta -10 °C. A continuaciónse agregó metanol (30 ml) y la mezclase evaporó hasta sequedad. Al residuose agregaron solución de sulfito de sodio (9 ml, 5% en agua) y salmuera (9 ml). Después de agitara 0 °C se filtró el precipitado.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 3.24 (s, 3H), 7.13 (s, 1H), 7.20 (s, 3H), 9.53 (br, 1H), 10.0 (br, 1H). 15
Ácido acético 6-acetoxi-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-benzo[d]isotiazol-5-il éster
5,6-Dihidroxi-2-metilbenzo[d]isotiazol-3-ona (0.23 g) se suspendió en N,N-dimetilformamida y se agregaron trietilamina (0.47 g) y ácido acéticoanhídrido (0.24 g) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente poruna horala mezclase vertió enhielo-agua y se filtró el precipitado. 20
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 2.31 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.94 (s, 1H).
Ácido acético 6-hidroxi-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-benzo[d]isotiazol-5-il éster
A una solución de ácido acético 6-acetoxi-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-benzo[d]isotiazol-5-il éster(0.21 g) en dimetilformamidamorfolina (0.070 g) se agregóa 0 °C. La mezclase agitóa 0 °C 25 duranteuna horay luegose vertióhielo-agua. Se filtró el producto precipitado.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 2.27 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 10.72 (s, 1H).
Ácido acético 6-hidroxi-2-metil-7-nitro-3-oxo-2,3-dihidro-benzo[d]isotiazol-5-il éster
A una solución de ácido acético 6-hidroxi-2-metil-3-oxo-2,3-dihidro-benzo[d]isotiazol-5-il 30 éster(0.055 g) en ácido acéticoa 10 °C ácido nítrico (100% 0.015 g) se agregó y se continuó la agitación a temperatura ambiente por 15 minutos. La mezcla se vertió sobrehielo-aguay se extrajo con acetato de etilo. Acetato de etilose secóy se evaporóhasta sequedad.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 2.29 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 7.73 (s, 1H).
5,6-Dihidroxi-2-metil-7-nitro-benzo[d]isotiazol-3-ona 35
Ácido acético 6-hidroxi-2-metil-7-nitro-3-oxo-2,3-dihidro-benzo[d]isotiazol-5-il éster(0.046 g) en metanol-HCl (14:1, 7 ml) se calentó hasta 60 °C durante 3 horas. La mezclase evaporó hasta sequedad. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usandoacetato de etilocomo eluyente y seguida por cristalización desde isopropanol-metanol.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 3.30 (s, 3H), 7.49 (s, 1H). 40
EJEMPLO 20: (5,6-Dihidroxi-3-metil-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)morfolin-4-il-metanona
(5,6-Dimetoxi-3-metilbenzo[b]tiofen-2-il)morfolin-4-il-metanona
(3-Cloro-5,6-dimetoxibenzo[b]tiofen-2-il)morfolin-4-il-metanona (3.0 g) del Ejemplo 8, trimetilaluminio (3.2 g) y [1,3-bis(difenilfosfino)propano]dicloroníquel (II) (1.2 g) en 1,2-dimetoxietano (100 ml) se sometieron a reflujobajo argón por 10 horas. Se añadieron a la mezcla fría 45
respectivamente etanol (50 ml), agua y HCly la mezclase extrajo con acetato de etilo. Se secó el acetato de etiloy se evaporó hasta sequedad. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea eluyendo con heptano-acetato de etilo (5:5).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 2.34 (s, 3H), 3.52 (br, 4H), 3.61 (br, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.26 (s, 1H), 7.54 (s, 1H). 5
(5,6-Dihidroxi-3-metilbenzo[b]tiofen-2-il)morfolin-4-il-metanona
A una solución de (5,6-dimetoxi-3-metilbenzo[b]tiofen-2-il)morfolin-4-il-metanona (0.80 g) en diclorometano (8 ml) tribromuro de boro (5.2 ml, 2 M solución en diclorometano) se agregóa 0 °C. La mezclase dejó calentar hastatemperatura ambiente. Después de 2 horas a temperatura ambiente metanol (16 ml) y se evaporaron los solventes. Al residuose agregó solución de sulfito de sodio (16 10 ml, 5% en agua) se agregó y después de agitarpor 0.5 horasse filtró el precipitado.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 2.24 (s, 3H), 3.51 (br, 4H), 3.59 (br, 4H), 7.07 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.42 (s, 1H).
(5,6-Dihidroxi-3-metil-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)morfolin-4-il-metanona
(5,6-Dihidroxi-3-metilbenzo[b]tiofen-2-il)morfolin-4-il-metanona (0.10 g) se disolvió 15 enacetato de etilo (60 ml). Ácido nítrico (2 eq, 2 M solución en diclorometano) se agregó en porciones pequeñasa 55 °C. 15 minutos después de la última adiciónla mezclase enfrió, se lavó con agua, se secó con Na2SO4y se concentró hasta un volumen pequeño. Se filtró el producto precipitado.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 2.31 (s, 3H), 3.53 (br, 4H), 3.61 (br, 4H), 7.54 (s, 1H), 10.5 (br, 2H). 20
EJEMPLO 21: ácido 5,6-Dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-carboxílicoetil éster
Ácido 5,6-Dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-carboxílicoetil éster
Ácido 5,6-Dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-carboxílico (50 mg, 0.20 mmol) del Ejemplo 17 y cloruro de tionilo (130 Pl) en etanol (2 ml) se sometieron a reflujo durante 1.5 horas, se evaporóhasta sequedady se recristalizó desdeetanol. 25
Rendimiento: 46 mg
1H RMN (DMSO-d6): d = 8.13 (1H, s), 7.72 (1H, s), 4.34 (2H, q), 1.34 (3H, t).
EJEMPLO 22: 5,6-Dihidroxi-4-nitro-isobenzofuran-1,3-diona
5,6-Dimetoxi-3H-isobenzofuran-1-ona
Una mezcla deácido 3,4-dimetoxi-benzóico (10 g) en 37% HCl (150 ml) y formaldehído (25 30 ml, 37 % en pesosolución en agua) se calentó a 90 °C durante 4 horas,y luegoel material insoluble fue retirado por filtración. El filtrado fue enfriado con agua (200 ml)y se extrajotres veces con acetato de etilo (200 ml). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con NaOH acuoso (40 ml, 2.5 M) y agua (100 ml). El solvente orgánico se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtróy se evaporó hasta sequedad 35
Rendimiento: 8.9 g
1H RMN (DMSO-d6): d = 7.27 (1H, s), 7.24 (1H, s), 5.28 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.84 (3H, s).
Ácido 4,5-Dimetoxi-ftálico
A una mezcla de 5,6-dimetoxi-3H-isobenzofuran-1-ona (4.5 g) y NaOH acuosoal 7% (47 ml) se agregóKMnO4 (4.0 g) diluido en agua (125 ml). La mezclase agitó a temperatura ambiente por 4 40 días. El material insoluble fue retirado por filtración. El filtradose enfrió con un baño de hielo y aguay se acidificó conHCl concentrado. La solución ácidase extrajotres veces con acetato de etilo (300 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidroy se evaporaron.
Rendimiento: 4.8 g
1H RMN (DMSO-d6): d = 7.19 (2H, s), 3.83 (6H, s). 45
5,6-Dimetoxi-4-nitro-isobenzofuran-1,3-diona
Ácido 4,5-Dimetoxi-ftálico (1.0 g) se enfrió en un baño de hielo y agua. Una mezcla enfriada de ácido sulfúrico (3.0 ml) y ácido nítrico fumante (3.0 ml) se agregógota a gota. La mezclase agitópor 10 minutos y se dejó en reposopor 10 minutos. Una mezcla desalmuera y ice se agregó (1:1). El el sólido fue filtrado, se lavó con aguay se recristalizó desdeetanol. 5
Rendimiento: 0.46 g
1H RMN (DMSO-d6): d = 8.19 (1H, s), 4.11 (3H, s), 4.05 (3H, s).
5-Hidroxi-6-metoxi-4-nitro-isobenzofuran-1,3-diona
Se calentaron 5,6-Dimetoxi-4-nitro-isobenzofuran-1,3-diona (346 mg), bromuro de hidrógeno al 48% (1.5 ml), Ácido acético (15 ml) y bencil trietilamoniobromuro (37 mg) a 140 °C 10 durante 3 horas. El ácido acéticoy el agua fueron eliminados en vacuo. El remanente fue filtrado a través de sílica gel usandouna mezcla detolueno, acetato de etilo y metanol (8:1:1) como eluyente. Se recolectaron las fracciones apropiadasy se evaporó.
Rendimiento: 275 mg
1H RMN (DMSO-d6): d = 7.44 (1H, s), 3.85 (3H, s). 15
5,6-Dihidroxi-4-nitro-isobenzofuran-1,3-diona
5-Hidroxi-6-metoxi-4-nitro-isobenzofuran-1,3-diona (115 mg), cloruro de aluminio (80 mg) se mezcló con acetato de etilo (3 ml). Piridina (155 Pl) en acetato de etilo (2 ml) se agregógota a gota. La mezcla resultantese agitó a temperatura ambiente por 0.5 horas, 3 horas,y luego se enfrió con agua (0.5 ml) y HCL conc. (0.5 ml) a 60 °C. Acetato de etiloy el agua fueron eliminados en vacuo. El 20 remanentese mezcló con salmuera (2 ml)y se extrajodos veces conacetato de etilo (15ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se evaporaron y trituraron con dietil éter.
Rendimiento: 55 mg
1H RMN (DMSO-d6): d = 7.42 (1H, s). 25
EJEMPLO 23: 5,6-Dihidroxi-4-nitro-3H-isobenzofuran-1-ona
5,6-Dihidroxi-3H-isobenzofuran-1-ona
5,6-Dimetoxi-3H-isobenzofuran-1-ona (2.91 g) se disolvió en diclorometano (150 ml) seguido por enfriamiento hasta -50 °C. Se agregó gota a gota Tribromuro de boro (34.9 ml, 1.0M solución en diclorometano) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezclase dejó calentar lentamentedurante 30 la nochea temperatura ambiente y se continuó la agitación por 3 horas. La reacción fue enfriada con metanol seguida por evaporaciónhasta sequedad. El remanentese mezcló con Na2SO3 acuoso al 5 % (20 ml) y salmuera (20 ml) y se filtró.
Rendimiento: 2.31 g
1H RMN (DMSO-d6): d = 10.22 (1H, bs), 9.70 (1H, bs), 7.09 (1H, s), 6.93 (1H, s), 5.17 (2H, 35 s).
Ácido acético 6-acetoxi-3-oxo-1,3-dihidro-isobenzofuran-5-il éster(8).
5,6-Dihidroxi-3H-isobenzofuran-1-ona (2.26 g), anhídrido acético (25 ml) y piridina (2.31 ml) se agitaronpor 5horas a temperatura ambiente. El anhídrido acéticofue eliminado en vacuo y el remanentese mezcló con agua (20 ml) , se filtró y se lavó con agua. 40
Rendimiento: 3.35 g
1H RMN (DMSO-d6): d = 7.81 (1H, s), 7.64 (1H, s), 5.42 (2H, s), 2.34 (3H, s), 2.32 (3H, s).
Ácido acético 6-hidroxi-3-oxo-1,3-dihidro-isobenzofuran-5-il éster
Ácido acético 6-acetoxi-3-oxo-1,3-dihidro-isobenzofuran-5-il éster(5.0 g) se disolvió en N,N-dimetilformamida (100 ml) seguido por adición de morfolina (1.78 ml). La solución se agitó a 45
temperatura ambientedurante la nocheseguida por concentración bajo presión reducida. Se agregó acetato de etilo (200 ml) al remanente. La fase orgánica se lavódos veces con una mezcla deHCl acuoso (50 ml, 2M) y salmuera (50 ml). El solvente orgánico se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtróy se evaporó hasta sequedad.
Rendimiento: 3.96 g 5
1H RMN (DMSO-d6): d = 11.01 (1H, bs), 7.51 (1H, s), 7.12 (1H, s), 5.29 (2H, s), 2.28 (3H, s).
Ácido acético 6-hidroxi-7-nitro-3-oxo-1,3-dihidro-isobenzofuran-5-il éster
Ácido acético 6-hidroxi-3-oxo-1,3-dihidro-isobenzofuran-5-il éster(3.8 g) se mezcló con ácido acético (150 ml) seguido por la adición de 65% ácido nítrico (2.5 ml). Después de disoluciónla 10 mezclase agitó a temperatura ambiente por 2 horasseguida por la eliminación del ácido acético y agua en vacuo. El remanente fue filtrado a través de sílica gel usandouna mezcla detolueno, acetato de etilo y metanol (8:1:1) como eluyente. Se recolectaron las fracciones apropiadasy se evaporó hasta sequedad.
Rendimiento: 4.1 g 15
1H RMN (DMSO-d6): d = 7.91 (1H, s), 5.59 (2H, s), 2.33 (3H, s).
5,6-Dihidroxi-4-nitro-3H-isobenzofuran-1-ona
Ácido acético 6-hidroxi-7-nitro-3-oxo-1,3-dihidro-isobenzofuran-5-il éster(4.1 g) se suspendió en metanol (150 ml) y 37% HCl (20 ml) seguido por agitación a temperatura ambiente por 3 días. Se filtró el precipitadoy se lavó con metanol. 20
Rendimiento: 2.25 g
1H RMN (DMSO-d6): d = 7.32 (1H, s), 5.50 (2H, s).
EJEMPLO 24: 5,6-Dihidroxi-4,7-dinitro-3H-isobenzofuran-1-ona
5,6-Dimetoxi-4,7-dinitro-3H-isobenzofuran-1-ona
5,6-Dimetoxi-3H-isobenzofuran-1-ona (582 mg) se enfrió en un baño de hielo y agua. Se 25 agregó una mezcla enfriada de ácido sulfúrico (2 ml) y se agregó gota a gota ácido nítrico fumante (2 ml). La mezclase agitópor 15 minutos y se dejó en reposo por 45 minutos. La reacción fue enfriadacon hielo. La fase acuosase extrajotres veces con acetato de etilo (30 ml)y se lavó con salmuera (15 ml). El solvente orgánico se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtróy se evaporó hasta sequedad.
Rendimiento: 586 mg 30
1H RMN (DMSO-d6): d = 5.67 (2H, s), 4.12 (3H, s), 4.00 (3H, s).
5-Hidroxi-6-metoxi-4,7-dinitro-3H-isobenzofuran-1-ona
5,6-Dimetoxi-4,7-dinitro-3H-isobenzofuran-1-ona (450 mg), ácido acético (15 ml) y HCl acuoso (3 ml) al 37% se sometieron a reflujo durante 7.25 horas. El ácido acético y el aguafueron evaporados en vacuo. El residuose purificó por cromatografía de columna (tolueno-acetato de etilo-35 metanol 8:1:1). Rendimiento: 215 mg
1H RMN (DMSO-d6): d = 5.48 (2H, s), 3.86 (3H, s).
5,6-Dihidroxi-4,7-dinitro-3H-isobenzofuran-1-ona
5-Hidroxi-6-metoxi-4,7-dinitro-3H-isobenzofuran-1-ona (210 mg) se disolvió en acetato de etilo (2.5 ml) seguido por la adición decloruro de aluminio (132 mg) en atmósfera de nitrógeno. Se 40 agregó Piridina (265 Pl, 3.28 mmol) gota a gota. La mezcla resultantese calentó a reflujo por 2 horas,y luego se enfrió con agua (0.5 ml) y HCL conc. (0.5 ml) a 75°C. Se agregó Acetato de etilo (15 ml) y las fases fueron separadas. La capa acuosase extrajo una vez con acetato de etilo (15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Se filtró el producto, se evaporóhasta sequedady se recristalizó desdeheptano-tolueno-acetato de etilo. 45
Rendimiento: 76 mg
1H RMN (DMSO-d6): d = 5.41 (2H, s).
EJEMPLO 25: 7-Nitro-2-fenil-benzotiazol-5,6-diol
Catecolciclohexilidencetal
Catecol (55 g), ciclohexanona (65 ml), ácido p-toluenosulfónico monohidrato (0.50 ml) y 5 tolueno (500 ml) se sometieron a reflujo en un aparato Dean-Starkpor 4.5 horas. La mezcla de reacciónse lavó con NaOH-solución y agua, se secóy se evaporó hasta sequedad.
Rendimiento: 90 g
1H RMN (DMSO-d6): d = 1.46 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.85 (t, 4H, J 6.2), 6.75-6.85 (m, 4H)
4-Nitrocatecolciclohexilidencetal 10
A una solución decatecolciclohexilidencetal (87.3 g) en cloruro de metileno (900 ml) se agregóuna solución deácido nítrico en cloruro de metileno (2 M, 250 ml) a una rata para mantener la temperatura a aproximadamente 25 ° C con el uso de un baño de agua. La mezcla de productose lavó con hidróxido de sodio (1 M, 500 ml). La fase orgánica fue separada, se secóy se evaporó.
Rendimiento: 106 g 15
1H RMN (DMSO-d6): d = 1.49 (m, 2H), 1.67 (m, 4H), 1.95 (t, 4H, J 6.2), 7.08 (d, 1H, J 8.8 Hz), 7.70 (d, 1H, J 2.4 Hz), 7.86 (dd, 1H, J 2.4 y 8.8).
4-Aminocatecolciclohexilidencetal
4-Nitrocatecolciclohexilidencetal (2 g) se hidrogenó en acetato de etilo (12 ml) con Pd-C (0.2 g) como catalizador. 20
Rendimiento: 1.77 g
1H RMN (DMSO-d6): d =1.45 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.79 (m, 4H), 4.62 (br, 2H), 5.94 (dd, 1H, J 3.1 y 12.2 Hz), 6.14 (d, 1H, J 3.1), 6.48 (d, 1H, J 12.2 Hz).
2-Fenil-benzotiazol-5,6-diol ciclohexilidencetal
4-Aminocatecolciclohexilidencetal (1.77 g), benzaldehído (0.82 ml) y azufre (0.55 g) se 25 sometieron a reflujo en dimetil acetamida (8.6 ml) durante dos horas. La mezcla de reacción fue vertida sobreagua (100 ml)y se extrajo con éter (100 ml), se secó, se evaporóy se recristalizó desde acetonitrilo.
Rendimiento: 0.93 g
1H RMN (DMSO-d6): d = 1.49 (m, 2H), 1.69 (m, 4H), 1.94 (m, 4H), 7.50-7.57 (m, 5H), 30 7.99-8.01 (m, 2H).
7-Nitro-2-fenil-benzotiazol-5,6-diol ciclohexilidencetal
A una solución de 2-fenil-benzotiazol-5,6-diol ciclohexilidencetal (0.93 g) en ácido acético (25 ml) se agregóácido nítrico concentrado (1.5 ml). La mezcla de reacciónfue filtrada. Se agregóagua al filtrado y se filtró el precipitado. Este último producto fue recristalizado desde acetonitrilo. 35
Rendimiento: 0.40 g
1H RMN (DMSO-d6): d = 1.57 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 2.10 (m, 4H), 7.58-7.60 (m, 3H), 7.99 (s, 1H), 8.09-8.11 (m, 2H).
7-Nitro-2-fenil-benzotiazol-5,6-diol
7-Nitro-2-fenil-benzotiazol-5,6-diol ciclohexilidencetal (0.35 g), ácido acético (8.8 ml) y 40 ácido clorhídrico concentrado (3.5 ml) se sometieron a reflujodurante dos horas. El producto fue filtrado y lavado conácido acético.
Rendimiento: 0.27 g
Punto de fusión: 221-224°C
1H RMN (DMSO-d6): d = 7.55-7.58 (m, 3H), 7.79 (s, 1H), 8.07-8.09 (m, 2H), 10.6 (br, 2H). 45
EJEMPLO 26: ácido 6,7-Dihidroxi-5-nitro-benzo[b]tiofen-2-carboxílico metil éster
4-Hidroxi-3-metoxi-5-nitrobenzaldehído
A una solución deácido nítrico concentrado (900 ml) y agua (900 ml) se agregó 4-hidroxi-3-metoxibenzaldehído (300 g) a temperatura por debajo de 10 °C. Después de agitar 1 horaa 0 °C se filtró el precipitadoy se lavó con agua. 5
1H RMN (DMSO-d6): d = 3.90 (s, 3H), 7.64 (d, 1H, J 1.8 Hz), 8.09 (d, 1H, J 1.8 Hz), 9.88 (s, 1H).
2-Bromo-3,4-dihidroxi-5-nitrobenzaldehído
El producto de la etapa de reacción previa, ácido bromhídrico concentrado (21) y ácido acético (21) se sometieron a reflujo durante 2 días. Se agregaron agua (11) y solución saturada de 10 Na2SO4 (11) y la mezclase extrajo con éter. La fase orgánicase secó con Na2SO4y se evaporóhasta un volumen pequeño. Se filtró el producto precipitado.
1H RMN (DMSO-d6): d = 7.92 (s, 1H), 10.3 (s, 1H).
2-Bromo-3,4-dietoxi-5-nitrobenzaldehído
2-Bromo-3,4-dihidroxi-5-nitrobenzaldehído (5.2 g), bromuro de etilo (4.5 ml) y N,N-15 diisopropiletilamina (10.5 ml) en N,N-dimetilformamida (50 ml) se agitarona 70 °C durante 2 días. La mezcla fue vertida sobreaguay se extrajo con éter. La fase orgánica se lavó con NaOH-solución, se secó con Na2SO4y se evaporó hasta sequedad.
1H RMN (DMSO-d6): d = 1.33 (t, 3H, J 8.0 Hz), 1.40 (t, 3H, J 8.0 Hz), 4.15 (q, 2H, 8.0 Hz), 4.30 (q, 2H, J 8.0 Hz), 8.09 (s, 1H), 10.2 (s, 1H). 20
Ácido 6,7-Dietoxi-5-nitro-benzo[b]tiofen-2-carboxílico metil éster
A una solución de 2-bromo-3,4-dietoxi-5-nitrobenzaldehído (1.5 g) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se adicionaron metil tioglicolato (1.5 g) y trietilamina (2.2 ml) a 0 °C. Se continuó la agitación a temperatura ambientedurante la noche. Se agregóHCl 1 M y el producto fue extraído conéter. La fase orgánicase secó con Na2SO4y se evaporó. 25
El producto crudo fue triturado con metanol.
1H RMN (DMSO-d6): d = 1.34 (t, 3H, J 7.8 Hz), 1.39 (t, 3H, J 7.8 Hz), 3.92 (s, 3H), 4.22 (q, 2H, J 7.8 Hz), 4.31 (q, 2H, J 7.8 Hz), 8.30 (s, 1H), 8.82 (s, 1H).
Ácido 6,7-Dihidroxi-5-nitro-benzo[b]tiofen-2-carboxílico metil éster
Ácido 6,7-Dietoxi-5-nitro-benzo[b]tiofen-2-carboxílico metil éster (0.77 g), cloruro de zinc 30 (5.0 g) y HCL conc. (1.3 ml) se mezclaron y calentarona 100 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió. Se agregó Agua (20 ml) y se filtró el precipitado. El producto crudo fue recristalizado dos veces desde metanol.
Punto de fusión: 216-218°C
1H RMN (DMSO-d6): d = 3.84 (s, 3H), 8.17 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 10.2 (br, 2H). 35
EJEMPLO 27: 1-(5,6-Dimetoxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-nonan-1-ona
1-(5,6-Dimetoxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-nonan-1-ona
Ácido 5,6-Dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-carboxílico (0.1g) del Ejemplo 17, 1-octanol (2ml) y ácido sulfúrico concentrado (una gota) se sometieron a reflujo a 120°C durante 3 horas. El producto se purificó por cromatografía de columna usandotolueno-acetato de etilo-ácido acético 8:1:1 40 como eluyente.
Punto de fusión: 115-117°C
Rendimiento: 62.4 mg
1H RMN (DMSO-d6): d = 0.83-0.87 (m, 3H), 1.26-1.39 (m, 10H), 1.68-1.73 (m, 2H), 4.26-4.30 (q, 2H), 7.69 (s, 1H), 8.11 (s, 1H). 45
EJEMPLO 28: (3-Cloro-5,6-dihidroxi-4,7-dinitro-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona
(3-Cloro-5,6-dihidroxi-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona
Cloruro de aluminio (6.62g) se agregó de manera gradual acetonitrilofrío (14.7ml) a 10°Cy luegose agregó yoduro de sodio (5.57g). La solución se agitó a temperatura ambiente 30 min. Se 5 agregó (3-Cloro-5, 6-dimetoxi-benzo[b]tiofen2-il)-morfolin-4-il-metanona (2.1g) del Ejemplo 8. La solución se agitóa 50°C cincohoras y a temperatura ambientedurante la noche. Se agregóHCl 2N (8.4ml) en la solución fría de la reaccióny luegose adicionaron sulfito de sodio (1.58g) y agua (35ml). La mezclase agitóa 40°C 30 min. El producto fue filtrado, lavado conaguay se secó al vacío.
1H RMN (DMSO-d6): d = 3.52 (m, 4H), 3.63 (m, 4H), 7.11 (1H), 7.32 (1H), 9.63 (1H), 9.70 10 (1H).
(3-Cloro-5,6-dihidroxi-4,7-dinitro-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona
(3-Cloro-5,6-dihidroxi-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona (1.0g) se suspendió en ácido metanosulfónico (20ml)y luegose agregó de manera gradualnitrato de potasio (0.73g). La mezcla de reacciónse agitó a temperatura ambiente y después de 15 min se vertió sobrehielo-agua 15 (100ml). El producto fue filtrado, lavado conagua y metanoly se secó al vacío.
Punto de fusión: 233-235°C
1H RMN (DMSO-d6): d = 3.52 (m, 4H), 3.62 (m, 4H), 9.6-10.4 (br, 2H).
EJEMPLO 29: (3,4-Cloro-5,6-dihidroxi-7-dinitro-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona 20
(3,4-Cloro-5,6-dihidroxi-7-dinitro-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona
(3-Cloro-5,6-dihidroxi-7-dinitro-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona (0.5g) del Ejemplo 8, cobre(II) cloruro (0.9g) y cloruro de litio (0.3g) en ácido acético (5ml) se sometieron a reflujodurante cinco horas. Se agregó aguaa la mezcla de reacción. El sólido resultante fue filtrado, lavado conaguay se secó al vacío. 25
Punto de fusión: 273-279°C
1H RMN (DMSO-d6): d = 3.64 (m, 8H), 8.8-10.8 (br, 2H).
EJEMPLO 30: (3-Cloro-5,6-dihidroxi-4-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona
(3-Cloro-5,6-dihidroxi-4-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona
(3-Cloro-5,6-dihidroxi-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona (2.0g) del Ejemplo 28 se 30 suspendió en ácido metanosulfónico (40ml)y luegose agregó nitrato de potasio (0.64g) de manera gradual. La mezcla de reacciónse agitó a temperatura ambiente y después de 15 min se vertió sobrehielo-agua (100ml). El sólido fue filtrado, lavado conagua (50ml)y se secó al vacío. El sólido resultantese disolvió en DMF (6.2ml)y luegose agregó etanol (18.4ml). El producto fue filtrado y lavado con metanol (15ml). 35
Punto de fusión: 216°C
1H RMN (DMSO-d6): d = 3.43 (m, 4H), 3.62 (m, 4H), 7.59 (s, 1H), 10.55 (b, 1H), 11.21 (br, 1H).
EJEMPLO 31: (3-Cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metanona 40
(3-Cloro-5,6-dimetoxi-benzo[b]tiofen-2-il)-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metanona
Cloruro de 3-Cloro-5,6-dimetoxi-benzo[b]tiofen-2-carbonilo (2.0 g) y 2,6-dimetilmorfolina (1.82 g) se suspendieron en tetrahidrofurano(15 ml) y se agregó trietilamina (0.96 ml) y la agitación continuó a temperatura ambiente durante el fin de semana. Aguase agregó, se ajustó el pH a 3 conHCl, y se filtró el precipitado. 45
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 1.10 (s, 6H), 2.6-4.5 (br, 6H), 3.85 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 7.22 (s, 1H), 7.68 (s, 1H).
(3-Cloro-5,6-dihidroxi-benzo[b]tiofen-2-il)-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metanona
Se agregó yoduro de sodio (1.62 g) a una solución decloruro de aluminio (2.16 g) en acetonitrilo (5 ml). Después de 30 minutos de agitaciónse agregó (3-cloro-5,6-dimetoxi-5 benzo[b]tiofen-2-il)-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metanonay la mezclase calentó hasta 50 °C durante 12 horas. A la mezcla se agregaron HCl 2 N (4 ml), Na2SO3 (0.68 g) y aguay la mezclase calentó hasta 60 °C durante 30 minutosy luego se enfrióa temperatura ambiente. Se filtró el precipitado.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 1.09 (s, 6H), 2.6-4.4 (br, 6H), 7.11 (s, 1H), 7.31 (s. 1H), 9.63 (s, 1H), 9.70 (s, 1H). 10
(3-Cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metanona
(3-Cloro-5,6-dihidroxi-benzo[b]tiofen-2-il)-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metanona (0.20 g) se disolvió en acetato de etilo y se agregó HNO3 en solución1 N en diclorometano (0.64 ml). Se continuó la agitaciónpor 4 horas. La mezclase concentró hasta un volumen menor y se filtró el precipitadoy se lavó con agua. El producto crudo fue recristalizado desdeN,N-15 dimetilformamida/etanol (25:75).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 1.09 (s, 6H), 2.6-4.5 (br, 6H), 7.49 (s, 1H).
EJEMPLO 32: (3-Cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-metanona
(3-Cloro-5,6-dimetoxi-benzo[b]tiofen-2-il)-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-metanona 20
3-Cloro-5,6-dimetoxi-benzo[b]tiofen-2-carbonilo cloruro (2.0 g) y 4-hidroxi-piperidina (1.60 g) se suspendió en tetrahidrofurano(15 ml) y trietilamina (0.96 ml) se agregó y la agitación continuó a temperatura ambientedurante dos horas. Se agregó Agua, se ajustó el pH a 3 conHCl y se filtró el precipitado.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 1.38-1.42 (m, 2H), 1.72-1.85 (m, 2H), 3.2-3.3 (m, 2H), 25 3.4-4.2 (br, 2H) 3.7-3.8 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.81 (d, 1H, J= 4.1), 7.21 (s, 1H), 7.67 (s, 1H).
(3-Cloro-5,6-dihidroxi-benzo[b]tiofen-2-il)-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-metanona
Yoduro de sodio (1.62 g) se agregóa una solución decloruro de aluminio (2.52 g) en acetonitrilo (7 ml). Después de 30 minutos de agitaciónse agregó (3-cloro-5,6-dimetoxi-30 benzo[b]tiofen-2-il)-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-metanona (0.96 g) y la mezclase calentó hasta 50 °C. por 12 horas. A la mezcla se agregaron HCl2 N (4 ml), Na2SO3 (0.68 g) y aguay la mezclase calentó hasta 60 °C durante 30 minutosy luego se enfrióa temperatura ambiente. Se filtró el precipitado.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 1.35-1.45 (m, 2H), 1.72-1.82 (m, 2H), 3.18-3.30 (m, 2H), 3.4-4.2 (br, 2H), 3.7-3.8 (m, 1H), 4.80 (d, 1H, J = 4.1 Hz), 7.10 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 9.61 (s, 35 1H), 9.68 (s, 1H).
(3-Cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-metanona
Una solución de 1 M HNO3 en diclorometano (0.67 ml) se agregóa una solución de (3-cloro-5,6-dihidroxi-benzo [b]tiofen-2-il)-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-metanona (0.17 g) en acetato de etilo (10 ml). Se continuó la agitacióna 60 °C durante 3 horasy luego a temperatura ambientedurante la noche. 40 La mezclase concentró hasta n volumen menor y se filtró el precipitadoy se lavó con agua. El producto crudo fue recristalizado desdeN,N-dimetilformamida/etanol (25:75).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 1.35-1.45 (m, 2H), 1.70-1.85 (br, 2H), 3.1-4.0 (br, 6H), 7.49 (s, 1H).
EJEMPLO 33: (3-Bromometil-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona (3-Bromometil-5,6-dimetoxi-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona
(5,6-Dimetoxi-3-metilbenzo[b]tiofen-2-il)morfolin-4-il-metanona (2.0 g) del Ejemplo 20, N-bromosuccinimida (1.18 g) y 2,2’-azobis(2-metilpropionitrilo) (40 mg) en tetracloruro de carbono (6 ml) se sometió a reflujobajo argón por 4 horas. La mezclase enfrióy se filtró y el filtradose 5 evaporóhasta sequedad. El producto fue una mezcla de (4-bromo-5,6-dimetoxi-3-metil-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona y (3-bromometil-5,6dimetoxi-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona. Los compuestos fueron separados por cromatografía instantánea usando acetato de etilo/heptano (1:4) como eluyente.
(3-Bromometil-5,6-dimetoxi-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona: 1H RMN (400 10 MHz, DMSO-d6): d = 3.53 (br, 4H), 3.64 (br, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.91 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.61 (s, 1H).
(4-Bromo-5,6-dimetoxi-3-metil-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 2.56 (s, 3H), 3.51 (br, 4H), 3.57 (br, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 7.73 (s, 1H). 15
(3-Bromometil-5,6-dihidroxi-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona
Una solución de 1 N tribromuro de boro en diclorometano (3.4 ml) se agregóa una solución de (3-bromometil-5,6dimetoxi-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona) (0.46 g) en diclorometano (10 ml) a -20 °C. Se continuó la agitacióna 0 °C duranteuna hora. Se agregó metanol y la mezclase evaporó hasta sequedad.Alresiduose agregó solución de Na2SO3al 5 % (5 ml), la 20 mezclase acidificó y se filtró el precipitado.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 3.52 (br, 4H), 3.61 (br, 4H), 4.78 (s, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.56 (s, 1H).
(3-Bromometil-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona
Una solución de 1 M HNO3 en diclorometano (1.02 ml) se agregóa una solución de (3-25 bromometil-5,6-dihidroxibenzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona (0.35 g) en acetato de etilo (50 ml) y la agitación continuóa 60 °C durante 2 horas. La mezcla enfriadase lavó con agua, se secóy se evaporó hasta sequedad. El producto fue recristalizado desde acetona.
1H RMN (400 MHz, CDCl3): d = 3.68 (br, 4H), 3.78 (br, 4H), 4.70 (s, 2H), 5.94 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 11.6 (s, 1H). 30
EJEMPLO 34: 5,6-Dihidroxi-3-metil-2-(morfolina-4-carbonil)-benzo[b]tiofen-4-carbonitrilo 5,6-Dimetoxi-3-metil-2-(morfolina-4-carbonil)-benzo[b]tiofen-4-carbonitrilo
(4-Bromo-5,6-dimetoxi-3-metil-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona (0.42 g) del Ejemplo 33 y cobre(I) cianuro (2.0 g) en N,N-dimetilformamida (8 ml) fueron irradiados en un horno microondasa 150 °C durante 1.5 horas. Se agregó agua a la mezclay el producto fue extraído 35 conacetato de etilo. Se secó el acetato de etiloy se evaporó hasta sequedad.
1H RMN (400 MHz, CDC13): d = 2.66 (s, 3H), 3.5-3.8 (br, 8H), 3.96 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 7.46 (s, 1H). NOESY RMNindicó que el grupo ciano estaba en la posición 4.
5,6-Dihidroxi-3-metil-2-(morfolina-4-carbonil)-benzo[b]tiofen-4-carbonitrilo
Una solución de 1 N tribromuro de boro en diclorometano (3.4 ml) se agregóa una solución 40 de 5,6-dimetoxi-3metil-2-(morfolina-4-carbonil)-benzo[b]tiofen-4-carbonitrilo (0.19 g) en diclorometano (40 ml) a 0 °C. La mezclase dejó en reposoa 6 °C durantedosdías. Se agregó metanol y la mezclase evaporó hasta sequedad.Alresiduose agregó HCl0.1 N y el producto fue extraído conacetato de etilo. El acetato de etilose secóy se evaporó hasta sequedad. El compuestofue recristalizado desde isopropanol. 45
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d = 2.49 (s, 3H), 3.51 (br, 4H), 3.60 (br, 4H), 7.54 (s, 1H).
EJEMPLO 35: (3-Cloro-5,6-dihidroxi-7-ciano-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona
(3-Cloro-6-hidroxi-5-metoxi-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona
(3-Cloro-5,6-dimetoxi-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona (11.8g) del Ejemplo 8 se suspendió en diclorometano (250ml) y se agregó cloruro de aluminio (33g) de manera gradual. La 5 mezcla de reacciónse agitó a temperatura ambiente por 24 horas. Luegose agregó ácido clorhídrico 6M (96ml) de manera gradual. La capa orgánicase secó con sulfato de sodio, se evaporóy se secó al vacío. El producto era una mezcla de dos compuestosy fue usado para una etapa siguiente sin purificación alguna.
(7-Bromo-3-cloro-6-hidroxi-5-metoxi-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona 10
(3-Cloro-6-hidroxi-5-metoxi-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona (6.9g) se suspendió en ácido acético. Se agregó una solución debromo (3.51g) en ácido acético (31ml) de manera gradual. La mezcla de reacciónse agitó a temperatura ambiente y después de 15 minutos agua (125 ml) se agregó. La mezcla de reacciónse agitóen fríopor 1.5 horas. El sólido fue filtradoy se secó al vacío. El producto era una mezcla de dos compuestosy fue usado para una etapa siguiente sin purificación 15 alguna.
(7-Bromo-3-cloro-5,6-dimetoxi-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona
(7-Bromo-3-cloro-6-hidroxi-5-metoxi-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona (7.0g) se disolvió en 1-metil-2-pirrolidinona (35ml) y diisopropiletilaminase agregó de manera gradual. La solución de reacciónse calentó hasta 80°C durante 3 horas. Luegose agregó agua (350 ml). La 20 solución de reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. El producto fue extraído conacetato de etilo. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1M y una solución desulfato de sodio, se evaporóy se secó al vacío. El producto fue purificado por cromatografía instantánea usandoheptano-acetato de etilocomo eluyente.
1H RMN (DMSO-d6): d = 3.46 (br, 4H), 3.64 (br, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 7.39 (s, 25 1H).
(3-Cloro-7-ciano-5,6-dimetoxi-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona
(7-Bromo-3-cloro-5,6-dimetoxi-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona (0.7g) y cobre(I) cianuro (2.3g) en N,N-dimetilformamidafueron irradiados en un horno microondasa 180°C durante 1.5 horas. A la mezcla se agregaron agua (40ml) y acetato de etilo (40ml). El sólido fue 30 filtrado y la fase orgánicase evaporóy se secó al vacío. El producto fue purificado por cromatografía instantánea usandoheptano-acetato de etilocomo eluyente.
1H RMN (DMSO-d6): d = 3.65 (br, 8H), 4.00 (m, 3H), 4.05 (m, 3H), 7.39 (s,1H).
(3-Cloro-7-ciano-5,6-dihidroxi -benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona
(3-Cloro-7-ciano-5,6-dimetoxi-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona (0.05g) se 35 suspendió en diclorometanobajo nitrógeno, se enfrió hasta -20°C y se trató gota a gota conuna solución detribromuro de boro1M en diclorometano. La suspensión se agitóa -20°C durante 30 minutos y en frío durante la noche. La mezcla fue vertida sobreagua enfriada con hieloy se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. El producto fue filtrado y purificado mediante una placa preparativa (fase reversa) usandouna mezcla detolueno, acetato de etilo y ácido acético (8:1:1) como 40 eluyente.
1H RMN (DMSO-d6): d = 3.52 (m, 4H), 3.63 (br, 4H), 7.02 (s, 1H).
Como ya se mencionó antes, los compuestos de la fórmula I muestran interesantes propiedades farmacológicas, a saber, una actividad inhibidora potenciada de la enzima catecol-O-metiltransferasa (COMT) y tiene una biodisponibilidad mejorada y/o una duración de acción 45
prolongada debido a la lenta eliminación vía glucuronidación. Además, no desacoplan la fosforilación oxidativa. Dichas propiedades se demuestran con las pruebas farmacológicas que se demuestran más abajo.
EXPERIMENTO 1: Determinación de la actividad inhibidora de COMT invitro
Los valores Ki se determinaronmidiendo la actividad de COMT con diversas concentraciones 5 de fármaco usando la forma soluble humana recombinante de COMT (hS-COMT). hS-COMT fue preincubadacon 25 PM S-adenosil-L-metionina (SAM)e inhibidor deCOMT en regulador 100 PM Na2HPO4(pH 7.4) que contenía 5 PM MgCl2por 5 min a 37°C. La reacción se inició añadiendo el sustrato esculetina (10 PM). La producción deesculetina O-metiladase midió como fluorescencia resuelta con el tiempo (excitación a 355 nm, emisión a 460 nm) usando un fluorómetroFlexStation 10 (Molecular Probes, USA). La prueba se llevó a cabo en placas de 96 pozos. La constante de inhibición de enlace fuerte, Ki, se resolvió a partir de la cinética de reacción observada con concentraciones variables del inhibidor usando el software PlateKi (BioKin, USA).
Los resultados se muestran en la Tabla 1. Los resultados muestran que los compuestos de la fórmula I son capaces de inhibir la actividad de COMT in vitro con una eficacia mejor o igual a la 15 entacapona.
Tabla 1. Actividad inhibidora de COMT in vitro.
Compuesto Ki/nM
Compuesto del Ejemplo 4 0.5 20
Compuesto del Ejemplo 5 1.5
Compuesto del Ejemplo 7 1.5
Compuesto del Ejemplo 8 0.6
Compuesto del Ejemplo 12 0.6
Compuesto del Ejemplo 13 0.2 25
Compuesto del Ejemplo 16 0.9
Compuesto del Ejemplo 23 2.0
Entacapona 1.9
EXPERIMENT 2: Determinación de la estabilidad metabólica invitro 30
La estabilidad metabólica se estudió incubando los compuestos junto con microsomas de hígado humano (Human Biologics Inc.) usandoácido uridin-5’-difosfoglucurónico (UDPGA, Sigma) como cofactor. La incubación se llevó a cabo en regulador100 mMde fosfato (pH 7.4) que contenía MgCl25mM. La concentración final de la sustancia de prueba fue 100 PM y la cantidad de proteína microsomal fue de 0.4 mg/ml. Después de 5 min de preincubaciónl reacción se inició con UDPGA 35 precalentado, concentración final de 5 mM. La mezclafue incubada en tubos Eppendorfpor 60 min a 37°C, y la reacción fue terminada bien agregando metanol o mezcla de ácido perclórico / metanol (1:9). Después dela precipitación de la proteína, el glucorónido formado se separó por cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC). El área del glucorónido en el cromatograma de HPLC se comparó con el formado a partir de la entacapona en las mismas condiciones experimentales para 40 obtener un valor de glucuronidación relativo para cada compuesto.
Los resultados se muestran en laTabla 2. Los resultados muestran que los compuestos de la fórmula I poseen una estabilidad metabólica incrementada en comparación con la entacapona con respecto a la glucuronidación. La glucuronidación ha demostrado ser la principal ruta de eliminación
de la entacapona y así compuestos de la fórmula I tienen una biodisponibilidad mejorada y/o una duración de acción prolongada.
Tabla 2. Estabilidad metabólica invitro (glucuronidación relativa; entacapona = 1.00).
5
Compuesto glucuronidación relativa
Compuesto del Ejemplo 4 <0.01
Compuesto del Ejemplo 12 0.03
Compuesto del Ejemplo 16 <0.01
Compuesto del Ejemplo 23 0.26 10
Entacapona 1.00
EXPERIMENTO 3: Determinación del desacoplamiento de la fosforilación oxidativa in vitro
El desacoplamiento de la fosforilación oxidativafue estudiado en mitocondrias aisladas de hígado de rata midiendo el consumo de oxígeno mediante una técnica con fluorescencia. 15
Las preparaciones mitocondriales se hicieron como se describe en Nissinen et al. European Journal ofPharmacology, 340 (1997) 287. En resumen, se decapitó una rata, se extrajo el hígado, se lavó en NaCl al 0.9% enfriado con hielo y se cortó en piezas. El tejido fue colocado en 409 ml de regulador de homogenización que contenía Tris-HCl2mM, sacarosa 0.25 M, EDTA 0,1 mMpH 6.8 (1:4 p/vol) y se homogenizó con 5-20 pasos (800 rpm) en un homogenizador Braun de acoplamiento 20 medio de teflón en vidrio. El homogenizado fue centrifugado a 1000 g por 10 min a 4 °C. Se recolectó el sobrenadante y se centrifugó a 8200g por 10 min a 4 °C. Se descartó el sobrenadante y la pella se lavó dos veces con 10 ml de regulador de homogenización. La suspensión fue centrifugada a 8200 g por 10 min a 4 °C. Se descartó el sobrenadante y a pella se suspendió en 2 ml de regulador de homogenización y se mantuvo en hielo hasta su uso (hasta 2-6 horas). Se midió la concentración de 25 proteína.
Se usaron placas de 96 micropozosBD™ Oxigen Biosensor 96 microwellpara medir el consumo de oxígeno de las mitocondrias. La microplaca tenía un compuesto fluorescente sensible al (Tris 1,7-difenil-1,10-fenantrolina rutenio (II) cloruro) embebido en el fondo permeable a los gases del pozo. El oxígeno inhibe la fluorescencia del colorante de manera que el consumo de oxígeno de 30 las mitocondrias se detecta por un incremento en la fluorescencia. Los compuestos de prueba fueron añadidos en la placa de ensayo en diversas concentraciones finales (1, 2.5, 5, 10, 25, 50 PM). Un conocido desacoplante de la fosforilación oxidativa de las mitocondrias, el dinitrofenol (DNP; 10 PM), fue utilizado como compuesto de referencia (cf.HemkerBiochimica et Biophysica Acta, 81 (1964) 1, Nissinen et al. European Journal ofPharmacology, 340 (1997) 287). El control 35 conteníasolamente 2% DMSO. Se agregó una solución madre de mitocondrias (0.72 ml = 4 mg/protein/ml) en 2.28 ml de regulador respiratorio (37 °C) que contenía sacarosa 250 mM, Na2HPO45mM, MgCl22mM, EGTA1 mM, succinato de sodio5 mMy MOPS 10 mMpH 7.0. La medición se inició con la adición de la suspensiónmitocondriana(50 Pl/well) a los pozos. La placa se agitópor 20 s y la fluorescencia en los pozos se midió por 10 min usando intervalos de 9 s, excitación 40 a 485 nm, emisión a 630 nm y y corte de emisióna 610 nm. La opción de sensibilidad del tubo fotomultiplicador fue mantenida en “baja”.
Se determinó el factor de pendiente de cada medición de consumo de oxígeno. La media de dos replicados fue dividida por la media de seis valores de control, y se determinaron los valores de
umbral del desacoplamiento para los compuestos. Las relaciones DNP/Control describen la actividad de las mitocondrias.
Si la relación de pendiente de una muestra /Control excedía 2, se interpretó como desacoplamiento de la fosforilación oxidativa. Como control para la calidad del ensayo, se calcularon las relaciones DNP/Control, lo que da la actividad de las mitocondrias. Sólo los ensayos donde la 5 relación DNP/Control fue mayor de 4 fueron considerados como aceptables y fueron usados en las pruebas.
Los resultados se muestran en la Tabla 3. Los resultados muestran que los compuestos de la fórmula I no desacoplan la fosforilación oxidativa. Los compuestos de la fórmula I poseen así un perfil de seguridad deseable. 10
Tablea3. Desacoplamiento de la fosforilación oxidativa in vitro.
Compuesto Desacoplamiento/PM
Compuesto del Ejemplo 4 >50 15
Compuesto del Ejemplo12 >50
Compuesto del Ejemplo 13 >50
Compuesto del Ejemplo 23 >50
DNP 10
Tolcapona 2.6 20
Los compuestos de la fórmula I exhiben actividad inhibidora de COMT. La presente invención proporciona así compuestos, sales o ésteresde los mismos, para uso como medicamento. Adicionalmente, se provee un método para el tratamiento de enfermedades o condiciones donde los agentes inhibidores de COMT están indicados. Por ejemplo, se provee un método para el tratamiento 25 de d ela enfermedad de Parkinson, tal como el potenciamiento de la terapia con levodopa o terapia con otro precursor de la dopamina. En dicho método, se administra a un sujeto que requiere tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la fórmula I. Se provee el uso de los compuestos de la fórmula I para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o condiciones donde los agentes inhibidores de COMT están indicados 30 comoútiles, e.g., la enfermedad de Parkinson.
Los compuestos de la fórmula I pueden administrarse, por ejemplo, por vía entérica, tópicamente o parentéricamente por medio de cualquier formulación farmacéutica útil para dicha administración y que contiene al menos un compuesto activo de la fórmula Ien cantidades farmacéuticamente aceptables y efectivas, junto con diluyentes, vehículos y/o excipientes 35 farmacéuticamente aceptables conocidos en el arte.
La dosis farmacéutica que se administra a un paciente que requiere el tratamiento variará dependiendo del compuesto que está siendo administrado, la edad y el sexo el sujeto que está siendo tratado, la condición particular que está siendo tratada, así como la ruta y el método de administración, y es determinable fácilmente por una persona experimentada en la técnica. De acuerdo con lo anterior, 40 la dosificación típica para administración oral va de 5 Pg/kga 100 mg/kg por día para administración parentérica va de 0.5 Pg/kga 10 mg/kgpara un mamífero adulto.
El compuestos de acuerdo con esta invención se dan a pacientes como tales o en combinación con uno o más otros ingredientes activos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables. Este último grupo comprende convencionalmente excipiente usados y ayudas de formulación, tales como agentes 45
de relleno, aglomerantes, agentes de desintegración, lubricantes, solventes, agentes formadores de gel, emulsificantes, estabilizantes, colorantes y/o preservativos.
Los compuestos de la fórmula I se formulan en formas de dosificación usando métodos de manufactura farmacéutica comúnmente conocidos. Las formas de dosificación pueden ser, e.g., tabletas, cápsulas, gránulos, supositorios, emulsiones, suspensiones o soluciones. Dependiendo de la 5 ruta de administración y del régimen galénico, la cantidad de ingrediente activo en una formulación puede variar típicamente entre 0.01% y 100% (p/p).
Para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson los compuestos de la fórmula I pueden darse junto con levodopa u otro precursor de la dopamina, cada uno en su propia composición o combinado en una única composición. También puede estar presente como un inhibidor de dopa 10 decarboxilasa (DDC), tal como benserazida o carbidopa, y/oun inhibidor de monoamina oxidasatypo B (MAO-B), tal como lazabemida,rasagilina, safinamida o selegilina. La cantidad de levodopa puede ir desde 50 mg a 400 mg, e.g. desde 50 mg a 300 mg, tal como desde 50 mg a 200 mg. La cantidad de carbidopapuede ir desde 5 mg a 200 mg, e.g. desde 5 mg a 100 mg, tal como desde 5 mg a 50 mg.
El inhibidor de DDC y el precursor de dopamina, tal como levodopa, se administran 15 típicamente en una relación de 1:1 a 1:40, e.g. de 1:4 a 1:10.
La dosis diaria de lazabemida va típicamente de 100 mg a 800 mg, e.g. desde100 mg a 200 mg, dividida en1 a 10 dosis individuales, e.g. 1 a 2 dosis individuales. La dosis diaria de rasagilina va típicamente de 0.1 mg a 5 mg, e.g. desde 0.5 mg a 2 mg, dividida en 1 a 10 dosis individuales, e.g. 1 a 2 dosis individuales. La dosis diaria desafinamidava típicamente de 10 mg a 600 mg, e.g. desde 50 mg 20 a 150 mg, dividida en 1 a 10 dosis individuales, e.g. 1 a 2 dosis individuales. La dosis diaria de selegilinava típicamente de 1 mg a 20 mg, e.g. desde 2 mg a 10 mg, dividida en 1 a 10 dosis individuales, e.g. 1 a 2 dosis individuales.
Claims (22)
- REIVINDICACIONES
- 1. Un compuestode la fórmula I,
donde 5R2 está en una posición orto con respecto a R3 y R1 está en una posición orto con respecto a R2 o R1 está en una posición orto con respecto a R3 y R4 está en una posición orto con respecto a R1;R1 es ciano o nitro;R2es hidroxi;R3es hidroxi; 10R4es h, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), ciano, formilo,alquilo (C1-C6)-(C=O)-, halógeno o nitro;la línea punteada representa un enlace sencillo o un enlace doble;dos de X, Y o Z son independientemente CR5(R6), N(R7), OoS y uno de X, Y o Z es N(R7), OoS; 15m es, independientemente en cada presencia, 0 o 1;n es, independientemente en cada presencia, 0, 1 o 2;R5 es, independientemente en cada presencia, H, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6),halógeno, hidroxi, alcoxi (C1-C6), halo alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6)-(C=O)-, (C1-C8) alcoxi-(C=O)-, ciano, formilo,alquilo (C1-C6)-(C=S)-, (R8)2N-(C=S)-, R8-20 (C=NR8)-, carboxi,cicloalquilo (C3-C7), heterociclilo, arilo, heteroarilo, heterociclil-(C=O)-, arilo alquilo (C1-C6), (R8)2N-, (R8)2N-alquilo (C1-C6), (R8)2N-(C=O)-, alquilo (C1-C6)-S-, R9-(S=O)-, R9-(O=S=O)-, alcoxi (C1-C6)alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-(C=O)-alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6)-(C=O)-O-, alquilo (C1-C6)-(C=O)-O-alquilo (C1-C6), hidroxialcoxi (C1-C6)alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6)-S-alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6)-S-(C=O)-, (C3-C7)cicloalquilalquilo (C1-C6), 25 ariloxi,ariloxialquilo (C1-C6), arilalcoxi (C1-C6), arilalcoxi (C1-C6)alquilo (C1-C6) o heterociclil-(C=S)-, donde dichocicloalquilo (C3-C7), heterociclilo,arilo o heteroarilo como tal o como parte de otro grupo está no sustituido o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyente(s) siendo cada uno independientementealquilo (C1-C6), halógeno, hidroxi, carboxi,alcoxi (C1-C6) o(R8)2N-; 30R6 es, independientemente en cada presencia, H, alquilo (C1-C6), halógeno, hidroxi, hidroxialquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6);o R5 y R6 ambos enlazados al mismo átomo de carbono del anillo forman, junto con el átomo de carbono de anillo al cual están enlazados, un grupo -(C=O)-;o R5 y R6 ambos enlazados al mismo átomo de carbono del anillo forman, junto con el 35 átomo de carbono de anillo al cual están enlazados, C=C(R8)2;o R5 y R6 ambos enlazados al mismo átomo de carbono del anillo forman, junto con el átomo de carbono de anillo al cual están enlazados, un anillo carbocíclico saturado o insaturado de 5,6 ó 7 miembros, donde dicho anillo está no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyente(s) siendo cada uno independientementealquilo (C1-C6), halógeno, hidroxi, alcoxi (C1-C6) o carboxi;R7 es, independientemente en cada presencia, H, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7),alcoxi (C1-C6), arilo o O-, donde dicho (C3-C7)cicloalquilo o arilo está no sustituido o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyente(s) siendo cada uno independientementealquilo (C1-C6),halógeno, hidroxi, 5 alcoxi (C1-C6) o carboxi;o R5 y R5, R5 y R7, o R7 y R7 enlazados a átomos de anillo adyacentes forman, junto con los átomos de anillo a los cuales están enlazados, un anillo carbocíclico saturado o insaturado condensado de 5, 6 o 7 miembros o un anillo heterocíclico saturado o insaturado condensado de 5, 6 o 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados deN, O y S, donde dichoanillo carbonado 10 o heterocíclico está no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyente(s) siendo cada uno independientementealquilo (C1-C6), halógeno, hidroxi, alcoxi (C1-C6), carboxi u oxo;R8 es, independientemente en cada presencia, H, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), arilo o arilalquilo (C1-C6), donde dichoarilo como tal o como parte de otro grupo está no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyente(s) siendo cada uno independientementealquilo (C1-C6), halógeno, 15 hidroxi, carboxi o alcoxi (C1-C6);R9 es, independientemente en cada presencia, alquilo (C1-C6), (R8)2N-, hidroxi o alcoxi (C1-C6);ouna sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos;con la condición de que el compuesto no es2-bencil-7-bromo-6-nitro-benzofuran-4,5-diol. 20 - 2. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, donde R2 está en una posición orto con respecto a R3 y R1 está en una posición orto con respecto a R2.
- 3. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 donde R1 está en una posición orto con respecto a R3 y R4 está en una posición orto con respecto a R1.
- 4. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, 2 o 3, donde R4es h, halógeno o 25 nitro.
- 5. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 4, donde R4es h.
- 6. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones1 a 5, donde R1 es ciano, o donde R1 es Nitro.
- 7. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones1 a 6, 30 dondeuna de las líneas punteadas representa un doble enlace.
- 8. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones1 a 7, dondedos de X, Y o Z son CR5(R6)m y uno de X, Y o Z es N(R7)n; o dondeuno deX, Y o Z es CR5(R6), uno de X, Y o Z es N(R7), y uno de X, Y o Z es S.
- 9. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones1 a 7, donde 35dos de X, Y o Z son CR5(R6) y uno de X, Y o Z es O; o dondedos de X, Y o Z son CR5(R6) y uno de X, Y o Z es S.
- 10. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones1 a 8, donde R7 es, independientemente en cada presencia, H, (C1-C6) alquilo o arilo,donde dichoarilo está no sustituido o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyente(s) siendo cada uno independientementehalógeno. 40
- 11. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones1 a 10, dondeR5 es, independientemente en cada presencia, H, alquilo (C1-C6), halógeno, haloalquilo (C1-C6), (C1-C8) alcoxi-(C=O)-, carboxi, arilo, heteroarilo, heterociclil-(C=O)- o (Rs)2N-(C=O)-,donde dicho heterociclilo,arilo o heteroarilo como tal o como parte de otro grupo está no sustituido o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyente(s) siendo cada uno independientementealquilo (C1-C6) o hidroxi;R6 es, independientemente en cada presencia, H;o R5 y R6 ambos enlazados al mismo átomo de carbono del anillo forman, junto con el 5 átomo de carbono de anillo al cual están enlazados, un grupo -(C=O)-;R8 es, independientemente en cada presencia, alquilo (C1-C6) o arilo,donde dichoarilo está no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyente(s) siendo cada uno independientemente carboxi o alcoxi (C1-C6).
- 12. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 11, donde 10m es, independientemente en cada presencia, 0;R5 es, independientemente en cada presencia, H, halógeno, (C1-C8) alcoxi-(C=O)-, carboxi, heterociclil-(C=O)- o(R8)2N-(C=O)-, donde dicho heterociclilo como parte de otro grupoestá no sustituido o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyente(s) siendo cada uno independientementealquilo (C1-C6) o hidroxi; 15R8 es, independientemente en cada presencia, alquilo (C1-C6) o arilo,donde dichoarilo está no sustituido o sustituido con 1 sustituyente que es carboxi o alcoxi (C1-C6).
- 13. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, dondeel compuestois 2-(4-cloro-fenil)-5,6-dihidroxi-4-nitro-2,3-dihidroisoindol-1-ona, 5,6-dihidroxi-7-nitro-3H-isobenzofuran-1-ona, 7-nitro-2-piridin-4-il-benzotiazol-5,6-diol, metano sulfonato, ácido 3-cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-20 benzo[b]tiofen-2-carboxílico, ácido 3-cloro-5,6-dihidroxi-7-nitrobenzo[b]tiofen-2-carboxílicoetil éster, ácido 3-cloro-5,6-dihidroxi-4-nitro-benzo[b]tiofen-2-carboxílico, 3-cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofeno, (3-cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona, ácido 3-cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-carboxílico dietilamida, (3-cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-piperidin-1-il-metanona, ácido 3-cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b] tiofen-2-25 carboxílicofenilamida, ácido 3-[(3-cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-carbonil)-amino]-benzóico, ácido 4-[(3-cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-carbonil)-amino]-benzóico, ácido 3-cloro5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-carboxílico (4-metoxi-fenil)amida, 2-metil-7-nitro-benzotiazol-5,6-diol, (5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona, ácido 5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-carboxílico, ácido 5,6-dihidroxi-7-nitro-benzofuran-2-carboxílico, 30 5,6-dihidroxi-2-metil-7-nitro-benzo[d]isotiazol-3-ona, (5,6-dihidroxi-3-metil-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)morfolin-4-il-metanona, ácido 5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-carboxílicoetil éster, 5,6-dihidroxi-4-nitro-isobenzofuran-1,3-diona, 5,6-dihidroxi-4-nitro-3H-isobenzofuran-1-ona, 5,6-dihidroxi-4,7-dinitro-3H-isobenzofuran-1-ona, 7-nitro-2fenil-benzotiazol-5,6-diol, ácido 6,7-dihidroxi-5-nitro-benzo[b]tiofen-2-carboxílico metil éster, 1-(5,6dimetoxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-35 il)-nonan-1-ona, (3-cloro-5,6-dihidroxi-4,7-dinitro-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona, (3,4-cloro-5,6-dihidroxi-7-dinitro-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona, (3-cloro-5,6-dihidroxi-4-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona, (3-cloro-5,6-dihidroxi7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metanona, (3-cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b] tiofen-2-il)-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-metanona, (3-bromometil-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-40 metanona, 5,6-dihidroxi-3-metil-2-(morfolina-4-carbonil)-benzo[b]tiofen-4-carbonitrilo o (3-cloro-5,6-dihidroxi-7-ciano-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona.
- 14. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, dondeel compuestoes(3-cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-morfolin-4-il-metanona; o ácido 3-cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-carboxílico dietilamida; o (3-cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-45benzo[b]tiofen-2-il)-piperidin-1-il-metanona; o ácido 3-cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-carboxílicofenilamida; o ácido 3-[(3-cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-carbonil)-amino]-benzóico; o ácido 4-[(3-cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-carbonil)-amino]-benzóico; o ácido3-cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-carboxílico (4-metoxifenil)amida; o (3-cloro-5,6-dihidroxi-7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il)-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metanona; o (3-cloro-5,6-dihidroxi-5 7-nitro-benzo[b]tiofen-2-il-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-metanona.
- 15. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones1 a 14 para uso como unmedicamento.
- 16. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones1 a 14, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, para uso en el tratamiento de una enfermedad 10 o condición donde un agente inhibidor de COMT está indicado como útil.
- 17. El compuestotal como se reivindica en la reivindicación 16, dondela enfermedad es enfermedad de Parkinson.
- 18. El compuestotal como se reivindica en la reivindicación 17, para uso en la potenciación de la terapia con levodopa. 15
- 19. Uso deun compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones1 a 14, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condición donde un agente inhibidor de COMT está indicado como útil.
- 20. Una composición farmacéuticaque comprendecomo ingrediente activo al menos un 20 compuesto como el reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones1 a 14, o un éster o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un vehículo, diluyente y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.
- 21. Una composición farmacéuticatal como se reivindica en la reivindicación 20, dondela composición comprendeadicionalmenteal menosotro ingrediente activo. 25
- 22. Una composición farmacéuticatal como se reivindica en la reivindicación 20 o 21, dondela composición comprende levodopa ((2S)-2amino-3-(ácido 3,4-dihidroxifenil)poropanóico) y carbidopa ((2S)-3-(ácido 3,4-dihidroxifenil)-2-hidrazinil-2-metilpropanóico).
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US69989805P | 2005-07-18 | 2005-07-18 | |
US699898P | 2005-07-18 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2354114T3 true ES2354114T3 (es) | 2011-03-10 |
Family
ID=37500024
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES06764476T Active ES2354114T3 (es) | 2005-07-18 | 2006-07-17 | Nuevos compuestos farmacéuticos. |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8318785B2 (es) |
EP (1) | EP1910325B1 (es) |
JP (1) | JP5015152B2 (es) |
KR (1) | KR20080035571A (es) |
CN (1) | CN101282957B (es) |
AR (1) | AR058800A1 (es) |
AT (1) | ATE483702T1 (es) |
AU (1) | AU2006271631B2 (es) |
BR (1) | BRPI0613778A2 (es) |
CA (1) | CA2615466C (es) |
DE (1) | DE602006017378D1 (es) |
DK (1) | DK1910325T3 (es) |
EA (1) | EA017329B1 (es) |
EC (1) | ECSP088156A (es) |
ES (1) | ES2354114T3 (es) |
GE (1) | GEP20115222B (es) |
IL (1) | IL188438A (es) |
MX (1) | MX2008000875A (es) |
MY (1) | MY148644A (es) |
NO (1) | NO20080779L (es) |
NZ (1) | NZ565112A (es) |
PE (1) | PE20070206A1 (es) |
TW (1) | TW200745074A (es) |
UA (1) | UA98608C2 (es) |
WO (1) | WO2007010085A2 (es) |
ZA (1) | ZA200800368B (es) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5369854B2 (ja) | 2008-04-21 | 2013-12-18 | 住友化学株式会社 | 有害節足動物防除組成物および縮合複素環化合物 |
JP5540640B2 (ja) | 2009-10-07 | 2014-07-02 | 住友化学株式会社 | 複素環化合物及びその有害節足動物防除用途 |
KR101868326B1 (ko) | 2010-03-04 | 2018-06-19 | 오리온 코포레이션 | 파킨슨병의 치료를 위한 레보도파, 카르비도파 및 엔타카폰의 용도 |
US8796306B2 (en) | 2010-06-23 | 2014-08-05 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Noxious arthropod controlling composition and heterocyclic compound |
BR112013001595A2 (pt) * | 2010-07-27 | 2016-05-17 | Hoffmann La Roche | ''método para a identificação de um modular da atividade de uma enzina catecol ometiltransferase (comt) e método para a indentificação de um substrato de uma enzima catecolo- metiltransferase (comt)'' |
CN106986862A (zh) | 2010-12-22 | 2017-07-28 | Abbvie 公司 | 丙型肝炎抑制剂及其用途 |
TWI638802B (zh) | 2012-05-24 | 2018-10-21 | 芬蘭商奧利安公司 | 兒茶酚o-甲基轉移酶活性抑制化合物 |
KR101551313B1 (ko) * | 2014-07-28 | 2015-09-09 | 충남대학교산학협력단 | 신규한 인덴 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 망막 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
CA3007458A1 (en) * | 2015-12-18 | 2017-06-22 | Hubert Koester | Bicyclic-compounds for use as a medicament, in particular for trea tment of parkinson's disease |
GB201617339D0 (en) | 2016-10-12 | 2016-11-23 | Lytix Biopharma As | Therapeutic compounds |
CN111253335B (zh) * | 2020-03-12 | 2023-06-06 | 浙江扬帆新材料股份有限公司 | 一种n-取代苯并异噻唑啉-3-酮衍生物的新合成方法 |
CN113121472B (zh) * | 2021-03-05 | 2022-12-16 | 上海应用技术大学 | 一种利用金配合物制备n-磺酰基四氢吡咯类化合物的方法 |
CN115286594B (zh) * | 2022-07-24 | 2023-07-25 | 浙江工业大学 | 一种以s8为原料合成醌并噻唑类化合物的方法 |
Family Cites Families (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3973608A (en) | 1973-08-01 | 1976-08-10 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Microbial production of certain isoflavones |
US4198415A (en) | 1979-01-22 | 1980-04-15 | Eli Lilly And Company | Prolactin inhibiting octahydro pyrazolo[3,4-g]quinolines |
GB8406906D0 (en) | 1984-03-16 | 1984-04-18 | Akzo Nv | Benzo-thiazole and benzothiophene derivatives |
CA1281325C (en) | 1984-06-20 | 1991-03-12 | Patrice C. Belanger | Benzofuran derivatives |
US5236952A (en) | 1986-03-11 | 1993-08-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Catechol derivatives |
US5283352A (en) | 1986-11-28 | 1994-02-01 | Orion-Yhtyma Oy | Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same |
DE3832848A1 (de) | 1988-09-28 | 1990-03-29 | Bayer Ag | Benzothiophen-2-carboxamid-s,s-dioxide |
DE3832846A1 (de) | 1988-09-28 | 1990-03-29 | Bayer Ag | Verwendung von benzothiophen-2-carboxamid-s,s-dioxiden zur behandlung von krankheiten |
US5446294A (en) | 1991-07-31 | 1995-08-29 | Texas Instruments Incorporated | Microwave heterojunction bipolar transistors suitable for low-power, low-noise and high-power applications and method for fabricating same |
JP3272819B2 (ja) | 1993-06-16 | 2002-04-08 | 協和醗酵工業株式会社 | 安息香酸およびニコチン酸誘導体の製造方法 |
US5426191A (en) | 1993-12-03 | 1995-06-20 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of 3-chlorobenzo[b]thiophene-2-carbonyl chlorides |
GB9414139D0 (en) | 1994-07-13 | 1994-08-31 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
US5863936A (en) | 1995-04-18 | 1999-01-26 | Geron Corporation | Telomerase inhibitors |
GB9510481D0 (en) * | 1995-05-24 | 1995-07-19 | Orion Yhtymae Oy | New catechol derivatives |
DE19545465A1 (de) | 1995-12-06 | 1997-06-12 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Benzothiophen-Derivaten |
GB9626472D0 (en) | 1996-12-20 | 1997-02-05 | Aperia Anita C | New use of comt inhibitors |
SE9701681D0 (sv) | 1997-05-05 | 1997-05-05 | Astra Ab | New compounds |
HN1999000146A (es) | 1998-09-21 | 2000-11-11 | Pfizer Prod Inc | Agentes farmaceuticos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson, adhd y microadenomas. |
GB2344819A (en) | 1998-12-18 | 2000-06-21 | Portela & Ca Sa | 2-Phenyl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-ethanones |
AU5319700A (en) | 1999-06-02 | 2000-12-18 | S. Mbua Ngale Efange | Nicotine receptor ligands |
FI109453B (fi) | 1999-06-30 | 2002-08-15 | Orion Yhtymae Oyj | Farmaseuttinen koostumus |
AU7939200A (en) | 1999-11-01 | 2001-05-14 | Clariant Finance (Bvi) Limited | Use of phthalides in stabiliser mixtures for organic materials |
FI20000635A0 (fi) | 2000-03-17 | 2000-03-17 | Orion Yhtymae Oyj | COMT-inhibiittoreiden käyttö analgeettina |
GB0015228D0 (en) | 2000-06-21 | 2000-08-16 | Portela & Ca Sa | Substituted nitrated catechols, their use in the treatment of some central and peripheral nervous system disorders |
GB2363792A (en) | 2000-06-21 | 2002-01-09 | Portela & Ca Sa | Nitrocatechols |
FI20001593A (fi) | 2000-07-03 | 2002-01-04 | Orion Yhtymo Oyj | Comt-entsyymiõ inhiboivaa aktiivisuutta omaavia kumariinijohdannaisia |
FI20002044A0 (fi) | 2000-09-15 | 2000-09-15 | Orion Yhtymae Oyj | Comt-entsyymiä estäviä naftaleenijohdannaisia |
CA2464214C (en) | 2001-10-22 | 2011-02-08 | The Research Foundation Of State University Of New York | Protein kinase and phosphatase inhibitors, methods for designing them, and methods of using them |
EP1513522A2 (en) | 2002-01-18 | 2005-03-16 | Sri International | Methods of treating conditions associated with an edg receptor |
WO2003064617A2 (en) | 2002-01-30 | 2003-08-07 | Montana State University | Pestalotiopsis microsporia isolates and compounds derived therefrom |
DE10210779A1 (de) | 2002-03-12 | 2003-10-09 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Amide |
AU2003290584B2 (en) | 2002-11-01 | 2009-07-16 | Viropharma Incorporated | Benzofuran compounds, compositions and methods for treatment and prophylaxis of hepatitis C viral infections and associated diseases |
AU2002953533A0 (en) | 2002-12-24 | 2003-01-16 | Arthron Limited | Fc receptor modulating compounds and compositions |
GB0308025D0 (en) | 2003-04-07 | 2003-05-14 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
JP2006526606A (ja) | 2003-06-05 | 2006-11-24 | ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー | 治療薬としてのシクロアルキル及びヘテロシクロアルキル置換されるベンゾチオフェン |
EP1658077A4 (en) | 2003-06-19 | 2007-06-06 | Psychiatric Genomics Inc | CONNECTIONS WITH DOUBLE FUNCTION AND ITS USES |
JP2005145859A (ja) | 2003-11-13 | 2005-06-09 | Nippon Steel Chem Co Ltd | 脱水素化方法及び芳香族複素環化合物の製造方法 |
WO2005058228A2 (en) | 2003-12-19 | 2005-06-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Comt inhibitors |
KR20050110955A (ko) | 2004-05-20 | 2005-11-24 | 금호석유화학 주식회사 | 포토레지스트용 스트리퍼 조성물 및 이를 포토레지스트박리에 사용하는 방법 |
WO2006051154A1 (en) | 2004-11-10 | 2006-05-18 | Orion Corporation | Treatment of restless legs syndrome |
-
2006
- 2006-07-10 MY MYPI20063265A patent/MY148644A/en unknown
- 2006-07-17 ES ES06764476T patent/ES2354114T3/es active Active
- 2006-07-17 KR KR1020087001315A patent/KR20080035571A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-07-17 DE DE602006017378T patent/DE602006017378D1/de active Active
- 2006-07-17 EP EP06764476A patent/EP1910325B1/en active Active
- 2006-07-17 DK DK06764476.5T patent/DK1910325T3/da active
- 2006-07-17 AT AT06764476T patent/ATE483702T1/de not_active IP Right Cessation
- 2006-07-17 AU AU2006271631A patent/AU2006271631B2/en not_active Ceased
- 2006-07-17 NZ NZ565112A patent/NZ565112A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-07-17 MX MX2008000875A patent/MX2008000875A/es active IP Right Grant
- 2006-07-17 CA CA2615466A patent/CA2615466C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-07-17 US US11/995,878 patent/US8318785B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-07-17 GE GEAP200610512A patent/GEP20115222B/en unknown
- 2006-07-17 JP JP2008521999A patent/JP5015152B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-07-17 UA UAA200801948A patent/UA98608C2/ru unknown
- 2006-07-17 BR BRPI0613778-4A patent/BRPI0613778A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-07-17 WO PCT/FI2006/000257 patent/WO2007010085A2/en active Application Filing
- 2006-07-17 EA EA200800357A patent/EA017329B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-07-17 CN CN2006800262421A patent/CN101282957B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-07-18 TW TW095126141A patent/TW200745074A/zh unknown
- 2006-07-18 AR ARP060103074A patent/AR058800A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-07-18 PE PE2006000859A patent/PE20070206A1/es not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-12-26 IL IL188438A patent/IL188438A/en not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-01-11 ZA ZA200800368A patent/ZA200800368B/xx unknown
- 2008-01-31 EC EC2008008156A patent/ECSP088156A/es unknown
- 2008-02-13 NO NO20080779A patent/NO20080779L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2354114T3 (es) | Nuevos compuestos farmacéuticos. | |
Yeh et al. | Anti-influenza drug discovery: structure− activity relationship and mechanistic insight into novel angelicin derivatives | |
JP5844376B2 (ja) | 強力な尿酸トランスポーター阻害剤の開発:それらの尿酸***効果のために設計された化合物 | |
HU198030B (en) | Process for production of derivatives of benzotiasole and benzotiophen and medical preparatives containing these compounds as active substance | |
AU2018311725B2 (en) | 1,3-di-substituted ketene compound and application thereof | |
PT1571142E (pt) | Novas amidinas heterocíclicas anti-inflamatórias e analgésicas que inibem a produção de óxido nítrico (no) | |
BRPI0616939A2 (pt) | derivado de ácido triarilacarboxìlico | |
WO2014017087A1 (ja) | ピラゾロピリジン誘導体、またはその薬理学的に許容される塩 | |
EP3725780B1 (en) | Sulfonamide derivative or pharmaceutically acceptable acid-addition salt | |
KR101391746B1 (ko) | 인다논 유도체, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 광학 이성질체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
TW200845961A (en) | Tricyclic compounds useful in treating iron disorders | |
WO2010007944A1 (ja) | 含窒素二環性複素環化合物 | |
US6903114B2 (en) | Derivatives of naphthalene with COMT inhibiting activity | |
NZ573352A (en) | Substituted carboxamides as group i metabotropic receptor antagonists | |
JPH09512542A (ja) | D▲下4▼リセプタ拮抗剤としてのベンゾフラン誘導体 | |
KR101391745B1 (ko) | 1,3-다이옥소인덴 유도체, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 광학 이성질체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 항바이러스용 약학적 조성물 | |
CA2517446A1 (en) | 6-sulfonamide quinoline and chromene derivative as androgen receptor antagonists | |
KR101630243B1 (ko) | 신규한 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
CN109134419A (zh) | 一种2,2-二甲基-1,3-二氧戊环类衍生物、其制备方法和用途 | |
CA2566166A1 (en) | Improved flavonols | |
MURAHARI et al. | SYNTHESIS AND CHARACTERISATION OF NEW 9-NITRO-10H-BENZO-[B]-PYRIDO-[2, 3-E][1, 4] OXAZINE][1, 4] OXAZINE-7-SULFONIC ACID AMIDE AND DERIVATIVES DERIVATIVES | |
SA et al. | DESIGN, SYNTHESIS AND EVALUATION OF SOME NOVEL-{[(1H-INDOL-4-YL) OXY] METHYL}-5-PHENYL-1, 3, 4-OXADIAZOLE DERIVATIVES AS POTENTIAL ANTIOXIDANT AGENTS | |
Sheorey et al. | PHARMACOLOGICAL EVALUATION OF 3-ETHYL-2-SUBSTITUTEDAMINO-3H-QUINAZOLIN-4-ONES AS ANALGESIC AND ANTI-INFLAMMATORY AGENTS | |
CZ20011111A3 (cs) | Deriváty indeno-, nafto- a benzocyklohepťadihydrothiazolu, jejich příprava a použití jako anorektická léčiva |