KR20080018908A - 암 치료용 디아릴 우레아 화합물 및 ｐｉ３, ａｋｔ 키나제또는 ｍｔｏｒ 억제제 (라파마이신)를 포함하는 병용요법 - Google Patents

암 치료용 디아릴 우레아 화합물 및 ｐｉ３, ａｋｔ 키나제또는 ｍｔｏｒ 억제제 (라파마이신)를 포함하는 병용요법 Download PDF

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바이엘 헬스케어 아게
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Abstract

본 발명은 디아릴 우레아 화합물, 예를 들어 4{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-3-플루오로페녹시}-피리딘-2-카복실산 메틸아미드 및 시그날링 경로 억제제를 포함하는, 암을 치료하기 위한 약제학적 조성물 및 조합물에 관한 것이다. PI3K/AKT 시그날링 경로 억제제는 PI3 억제제 {예컨대, 셀레콕시브, 비리딘, 워르트만닌}, AKT 키나제 억제제 {예컨대, 페리포신, 트리시리빈} 및 mTOR 억제제 {예컨대, 라파마이신, 템시롤리무스 및 에버롤리무스}를 포함한다.
디아릴 우레아 화합물, PI3K/AKT 시그날링 경로 억제제, 워르트만닌, 라파마이신

Description

암 치료용 디아릴 우레아 화합물 및 ＰＩ３, ＡＫＴ 키나제 또는 ＭＴＯＲ 억제제 (라파마이신)를 포함하는 병용요법{COMBINATION THERAPY COMPRISING A DIARYL UREA COMPOUND AND A PI3, AKT KINASE OR MTOR INHIBITORS (RAPAMYCINS) FOR CANCER TREATMENT}
예를 들어 US 20050038080호에 기재된 디아릴 우레아 화합물, 예컨대 4{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-3-플루오로페녹시}-피리딘-2-카복실산 메틸아미드는 VEGFR, PDGFR, raf, p38 및/또는 flt-3 키나제 시그날링 분자에 대한 억제활성을 포함하는 다양한 활성을 갖는 강력한 항암 및 항혈관형성제이다. RAS/RAF/MEK/ERK 경로는 세포 증식, 분화 및 변형에 관여하며, 다수의 암에 연루된다. PI3K/AKT 시그날링 경로는 세포에서 또 다른 중요한 생리학적 경로이다. 이것은 성장인자, 사이토킨, 세포-세포 유착 및 세포-세포외 매트릭스를 포함하는 세포외 자극을 매개한다 (Vivanco and Sawyers, Nat Rev Cancer, 2: 489-501, 2002,Downward, Curr Opin Cell Biol, 10: 262-267, 1998). AKT 경로는 인간 암의 다양한 유형에서 활성인 것으로 보인다 (Nicholson and Anderson, Cell Signal, 14: 381-395, 2002).
본 발명은 세포 증식성 장애 (예를 들어, 암), 염증, 면역조절 장애, 및 비정상적이거나 바람직하지 않은 혈관형성과 연관된 상태를 치료하기 위한 약물 조합물, 조성물 및 방법을 제공한다. 약물 조합물은 화학식 I의 화합물, 및 PI3K/AKT 시그날링 경로의 억제제인 하나 이상의 제 2 화합물을 포함한다. 방법은 예를 들어, 이하에 기술하는 바와 같은 디아릴 우레아 화합물 및 시그날링 경로 억제제, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 그의 유도체 등을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
포스파티딜이노시톨-3-키나제 (PI3K) 및 AKT (단백질 키나제 B) 시그날링 경로는 세포 생존, 세포 증식, 세포 성장, 및 세포 운동성을 포함하는 다양한 생물학적 과정을 조절한다. PI3K-AKT 시그날링에서의 이상은 세포 증식성 장애 (예를 들어, 암), 염증 및 면역조절 장애를 포함하는 다수의 질환 및 상태 발병기전의 원인이 된다.
다수의 성장 및 생존 인자는 PI3K 집단 구성원을 활성화시켜 하나의 지질 시그날링 분자 PIP2를 또 다른 것인 PI(3,4,5)P3로 특이적으로 전환시킨다. 포스포릴화된 생성물은 내부 형질막에 Akt 집단 구성원을 보충하여 그들의 단백질 키나제 활성을 자극한다. 현재까지, 몇 가지 생물학적 과정에 수반되는 다수의 Akt 효과기가 확인되었다. 예를 들어, Akt 키나제는 세포소멸성 기관 성분의 포스포릴화 및 불활성화를 통해서 세포 생존을 매개한다. PI3K/AKT 시그날링 경로는 시그날 전달체계 (signal transduction cascade)에 참여하는 모든 구성원 또는 성분을 포함한다. 이들에는 예를 들어, PI3-키나제, Akt-키나제, FKBP12, mTOR (라파마이신의 포유동물성 표적; 또한 FRAP, RAFT1 또는 RAPT1), RAPTOR (mTOR인 경우의 조절 관련된 단백질), TSC (결절성 경화증 컴플렉스 (tuberous sclerosis complex)), PTEN (포스파타제 및 텐신 동족체), 및 그의 하류 효과기가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 본 발명의 조합물은 상기 언급한 활성 중의 어떤 것과 관련된 모든 상태 및/또는 질환을 치료 및/또는 예방하기 위해서 사용될 수 있다.
PI3K/AKT 시그날링 경로의 억제제는 상기 언급한 시그날 전달체계의 하나 또는 그 이상의 구성원을 억제하는 화합물이다. 이러한 화합물은 경로 억제제로 불릴 수 있지만, 본 발명은 작용의 기전이나 치료학적 효과가 어떻게 달성되는지 와는 관계없이 상기 언급된 질환 또는 상태 중의 어떤 것을 치료하기 위한 이들 억제제의 용도를 포함한다. 실제로, 이러한 화합물은 하나 이상의 표적을 가질 수 있으며, 화합물에 대해서 인식된 초기 활성은 대상체에 투여된 경우에 이것이 생체내에서 가지는 활성이나 그에 의해서 그의 치료학적 효과를 달성하는 활성이 아닐 수도 있는 것으로 인식된다. 따라서, 경로 또는 단백질 표적 (예를 들어, Akt 또는 mTOR) 억제제로서 화합물을 기술하는 것은 화합물이 이러한 활성을 갖는 것을 나타내지만, 치료학적 또는 예방적 약제로 사용되는 경우에 화합물을 그 활성을 갖는 것으로 어떤 식으로든 제한하는 것은 아니다.
AKT 집단 구성원의 예로는 Akt1, Akt2 (통상적으로, 종양에서 과발현됨; Bellacosa et al., Int . J. Cancer, 64:280-285, 1995) 및 Akt3이 포함된다.
PI3K 집단 구성원의 예로는 p110-알파, p110-베타, p110-델타 및 p110-감마 (촉매적)가 포함된다.
PI3K/AKT 시그날링 경로 억제제의 예로는,
FTY720 (예를 들어, Lee et al., Carcinogenesis, 25(12):2397-2405, 2004);
UCN-01 (예를 들어, Amornphimoltham et al., Clin Cancer Res., 10(12 Pt 1):4029-37, 2004)
이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
포스파티딜이노시톨-3-키나제 (PI3-키나제) 억제제의 예로는,
셀레콕시브 및 OSU-03012 및 OSU-03013 (예를 들어, Zhu et al., Cancer Res., 64(12):4309-18, 2004)과 같은 그의 유사체;
PX-316 (예를 들어, 미국 출원 제 20040192770 호; Meuillet et al., Oncol . Res., 14:513-27, 2004)과 같은 3-데옥시-D-마이오-이노시톨 유사체;
2'-치환된 3'-데옥시-포스파티딜-마이오-이노시톨 유사체 (예를 들어, Tabellini et al., Br. J. Haematol., 126(4): 574-82, 2004);
융합된 헤테로아릴 유도체 (미국 특허 제 6,608,056 호);
3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일) 유도체 (예를 들어, 미국 특허 제 6,403,588 및 6,653,320 호);
Ly294002 (예를 들어, Vlahos, et al., J. Biol. Chem,., 269(7): 5241-5248, 1994);
IC486068 (예를 들어, 미국 출원 제 20020161014; Geng et al., Cancer Res., 64:4893-99, 2004)과 같은 퀴나졸린-4-온 유도체;
3-(헤테로)아릴옥시 치환된 벤조(b)티오펜 유도체 (예를 들어, WO 04 108715; 또한 WO 04 108713);
PX-866 (아세트산 (1S,4E,10R,11R,13S,14R)-[4-디알릴아미노메틸렌-6-하이드록시-1-메톡시메틸-10.13-디메틸-3,7,17-트리옥소-1,3,4,7,10,11,12,13,14,15,16,17-옥타데카하이드로-2-옥사-사이클로펜타[a]페난트렌-11-일 에스테르) (예를 들어, Ihle et al., Mol . Cancer Ther., 3(7):763-72, 2004; 미국 출원 제 20020037276 호; 미국 특허 제 5,726,167 호)과 같은 반합성 비리딘을 포함하는 비리딘; 및
워르트만닌 및 그의 유도체 (예를 들어, 미국 특허 제 5,504,103; 5,480,906; 5,468,773; 5,441,947; 5,378,725; 3,668,222 호)
가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
Akt-키나제 (또한, 단백질 키나제 B로도 공지됨) 억제제의 예로는,
Akt-1-1 (Akt1을 억제함) (Barnett et al., Biochem . J., 385 (Pt.2): 399-408, 2005);
Akt-1-1,2 (Ak1 및 2를 억제함) (Barnett et al., Biochem . J., 385 (Pt.2): 399-408, 2005);
API-59CJ-Ome (예를 들어, Jin et al., Br. J. Cancer., 91:1808-12, 2004);
1-H-이미다조[4,5-c]피리디닐 화합물 (예를 들어, WO05011700);
인돌-3-카비놀 및 그의 유도체 (예를 들어, 미국 특허 제 6,656,963 호; Sarkar and Li, J Nutr., 134(12 Suppl):3493S-3498S, 2004);
페리포신 (예를 들어, Akt 막 국재화를 저해함; Dasmahapatra et al., Clin . Cancer Res., 10(15):5242-52, 2004);
포스파티딜이노시톨 에테르 지질 유사체 (예를 들어, Gills and Dennis, Expert. Opin . Investig . Drugs, 13:787-97, 2004);
트리시리빈 (TCN 또는 API-2 또는 NCI 식별명: NSC 154020; Yang et al., Cancer Res., 64:4394-9, 2004)
이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
mTOR 억제제의 예로는,
FKBP12 인핸서 (enhancer);
CCI-779 (템시롤리무스), RAD001 (에버롤리무스; WO9409010), TAFA93 및 AP23573; 예를 들어, WO 98/02441 및 WO 01/14387에 기술된 것과 같은 라파로그 (rapalogs), 예를 들어, AP23573, AP23464, AP23675 또는 AP23841; 40-(2-하이드록시에틸)라파마이신, 40-[3-하이드록시(하이드록시메틸) 메틸프로파노에이트]-라파마이신 (또한, CC1779로 불림), 40-에피-(테트라졸릴)-라파마이신 (또한, ABT578로 불림), 32-데옥소라파마이신, 16-펜티닐옥시-32(S)-디하이드로라파마이신, 및 WO 05005434에 기술된 그 밖의 유도체; USP 5,258,389, WO 94/090101, WO 92/05179, USP 5,118,677, USP 5,118,678, USP 5,100,883, USP 5,151,413, USP 5,120,842, WO 93/111130, WO 94/02136, WO 94/02485, WO 95/14023, WO 94/02136, WO 95/16691 (예를 들어, SAR 943), EP 509795, WO 96/41807, WO 96/41807 및 USP 5,256,790에 기술된 유도체를 포함하는 라파마이신 및 그의 유도체;
인-함유 라파마이신 유도체 (예를 들어, WO 05016252); 및
4H-1-벤조피란-4-온 유도체 (예를 들어, 미국 가출원 제 60/528,340 호)
가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
전임상용 또는 임상용 화합물의 예로는 AP23573, AP23841, CCI-779 및 RAD001이 포함된다.
관심의 대상인 포스파티딜이노시톨-3-키나제 (PI3-키나제) 억제제의 예는 워르트만닌 및 그의 유도체 또는 유사체, 및 워르트만닌 및 그의 유도체 또는 유사체의 약제학적으로 허용되는 염이다. 따라서, 본 발명의 방법은 하기 화학식 W의 PI3-키나제 억제제인 워르트만닌, 화학식 W의 화합물의 유도체 또는 유사체, 화학식 W의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 및 화학식 W의 화합물의 유도체 또는 유사체의 약제학적으로 허용되는 염의 사용을 포함한다:
Figure 112007093139152-PCT00001
본 명세서에서 워르트만닌 또는 "화학식 W"의 화합물의 유도체 및 유사체를 언급하는 것은 미국 특허 제 5,504,103; 5,480,906; 5,468,773; 5,441,947; 5,378,725; 3,668,222 호에서 확인된 유도체 및 유사체를 포함하고자 하는 것이다. 화학식 W의 화합물의 적합한 유도체 및 유사체에는 다음의 화합물들이 포함된다:
a) 화학식 W1의 화합물
Figure 112007093139152-PCT00002
상기식에서, R은 H (11-데스아세톡시워르트만닌) 또는 아세톡시이고, R'는 C1-C6 알킬이다;
b) 화학식 W2의 Δ9,11-데하이드로데스아세톡시워르트만닌 화합물
Figure 112007093139152-PCT00003
상기식에서, R'는 C1-C6 알킬이다;
c) 화학식 W3의 17(α-디하이드로-워르트만닌 화합물
Figure 112007093139152-PCT00004
상기식에서, R은 H 또는 아세톡시이고, R'는 C1-C6 알킬이며, R"는 H, C1-C6 알킬, -C(O)OH 또는 -C(O)O-C1-C6 알킬이다;
d) 화학식 W4의 워르트만닌 화합물의 개방 A-환 산 또는 에스테르
Figure 112007093139152-PCT00005
상기식에서, R1은 H, 메틸 또는 에틸이고, R2는 H 또는 메틸이다; 또는
e) 화학식 W5의 워르트만닌의 11-치환 및 17-치환된 유도체
Figure 112007093139152-PCT00006
상기식에서, R4는 =O 또는 -O(CO)R6이고, R3은 =O, -OH 또는 -O(CO)R6이며, R6는 각각 독립적으로 페닐, C1-C6 알킬 또는 치환된 C1-C6 알킬이고, 여기에서 R4가 =O 또는 -OH이면, R3는 =O가 아니다.
{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-우레이도]-3-플루오로페녹시}-피리딘-2-카복실산 메틸아미드, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 다형체, 용매화물, 수화물, 대사산물 및 전구약물에 해당하는 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물을 본 명세서에서는 총체적으로 "화학식 I의 화합물"이라 칭한다. 화학식 I은 다음과 같다:
Figure 112007093139152-PCT00007
단어 화합물, 염 등이 복수 형태로 사용되는 경우에, 이것은 또한 단일 화합물, 염 등도 의미하는 것으로 해석된다.
용어 C1 -6 알킬은 다른 식으로 나타내지 않는 한, 환형이거나, 선형이거나 하나 또는 다수의 가지치기 (branching)로 분지될 수 있는, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬기를 의미한다. 이러한 기에는 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸 등이 포함된다. 본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 염 및 대사산물과 같은 본 명세서에 기술된 화합물의 유용한 형태에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 전구약물에 관한 것이다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 비교적 비독성인 무기 또는 유기 산부가염을 나타낸다 (예를 들어, 참조: S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm . Sci . 1977, 66, 1-19). 약제학적으로 허용되는 염에는 염기로 작용하는 주화합물을 무기 또는 유기산과 반응시켜 염, 예를 들어, 염산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 캄포설폰산, 옥살산, 말레산, 석신산 및 시트르산의 염을 형성시킴으로써 수득되는 것이 포함된다. 약제학적으로 허용되는 염은 또한 주화합물이 산으로 작용 하고, 적절한 염기와 반응하여 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 및 콜린 염을 형성한 것을 포함한다. 본 기술분야에서 숙련된 전문가는 또한, 특허청구된 화합물의 산부가염이 다수의 공지된 방법들 중의 어떤 것에 의해 적절한 무기 또는 유기산과 화합물의 반응에 의해서 제조될 수 있음을 인식할 것이다. 대신으로, 알칼리 및 알칼리 토금속염은 본 발명의 화합물을 공지된 다수의 방법에 의해서 적절한 염기와 반응시킴으로써 제조된다.
본 발명의 화합물의 대표적인 염에는 예를 들어, 본 기술분야에서 잘 알려진 방법에 의해서 무기 또는 유기산 또는 염기로부터 형성된 통상적인 비독성염 및 4급 암모늄염이 포함된다. 예를 들어, 이러한 산부가염에는 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 신나메이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 이타코네이트, 락테이트, 말리에이트, 만델레이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 설포네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 트리플루오로메탄설포네이트 및 운데카노에이트가 포함된다.
염기 염은 칼륨 및 나트륨염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속염, 및 디사이클로헥실아민 및 N-메틸-D-글루카민과 같은 유기 염기와의 암모늄염을 포함한다. 추가로, 염기성 질소 함유 기는 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같은 저급 알킬 할라이드; 디메틸, 디에틸 및 디부틸 설페이트와 같은 디알킬 설페이트; 및 디아밀 설페이트, 데실, 라우릴, 미리스틸, 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같은 장쇄 할라이드, 벤질 및 펜에틸 브로마이드와 같은 아릴 또는 아르알킬 할라이드, 및 그 밖의 다른 일치환된 아르알킬 할라이드 또는 다치환된 아르알킬 할라이드와 같은 물질에 의해서 4급화될 수 있다.
본 발명의 목적에 따른 용매화물은 용매 분자가 고체 상태의 컴플렉스를 형성하는 화합물의 형태이며, 예를 들어 에탄올 및 메탄올을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 수화물은 용매 분자가 물인 경우의 용매화물의 특정한 형태이다.
특정의 약물학적 활성 약제는 생체내 투여한 후에 분해되어 모 활성약제 및 약물학적으로 불활성인 유도체화 기를 공급하는 불안정한 작용기에 의해서 더 변형될 수 있다. 통상적으로 전구약물으로 불리는 이들 유도체는 예를 들어, 활성약제의 물리화학적 특성을 변화시키고, 활성약제를 특정 조직에 대해 표적화하고, 활성약제의 약력학적 및 약동학적 특성을 변화시키고, 원치 않는 부작용을 감소시키기 위해서 사용될 수 있다. 본 발명의 전구약물은 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 펜틸 에스테르를 포함하는 알킬 에스테르와 같은 내약성이 우수한 약제학적으로 허용되는 에스테르인 본 발명의 적절한 화합물의 에 스테르를 포함한다. 메틸 에스테르가 바람직하지만, 페닐-C1-C5 알킬과 같은 추가의 에스테르가 사용될 수도 있다.
다른 전구약물을 합성하기 위해서 사용될 수 있는 방법은 이 주제에 대한 이하의 문헌들에 기술되어 있으며, 이들은 이들 합성방법의 설명에 대한 참고로 본 명세서에 포함되어 있다:
Figure 112007093139152-PCT00008
본 발명의 화합물의 대사산물은, 하나 또는 그 이상의 질소가 하이드록시기에 의해서 치환된 화학식 I의 화합물의 산화된 유도체를 포함하며, 여기에는 피리딘기의 질소 원자가 옥사이드 형태이거나 (본 기술분야에서 1-옥소-피리딘이라 칭함), 하이드록시 치환체를 갖는 (본 기술분야에서 1-하이드록시-피리딘이라 칭함) 유도체가 포함된다.
일반적 제조방법
본 발명의 화합물을 공지된 화학 반응, 및 예를 들어 하기의 공지된 국제 출원 WO 2005/009961에 기재된 절차를 이용하여 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 이미 Raf/MEK/ERK 경로, raf 키나제, p38 키나제, VEGFR 키나제, PDGFR 키나제를 억제하는 것을 포함하는 다양한 활성을 갖는 것으로 특정화되었다. 이들 활성 및 다양한 질환 및 상태를 치료하는데 있어서의 그들의 용도는, 예를 들어 본 명세서에 온전히 참고로 포함된 WO 2005/009961에 기술되어 있다.
적응증
본 발명의 약물 조합물은 조합물을 구성하는 화합물에 의해서 변조되는 세포성 경로와 연관되거나, 그에 의해서 매개되는 모든 질환 또는 상태를 치료하기 위해서 사용될 수 있다. 이들 경로에는 예를 들어, VEGFR, VEGFR2, Raf/Mek/Erk, Akt/PI3K, MTOR, PTEN 등을 포함하는 시그날링 경로가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다 (또한, 상기 참조). 약물 조합물은 PTEN, ras, Raf, Akt, PI3K 등에서의 암-연관된 돌연변이를 포함하는, 이들 경로에 존재하는 다수의 유전자 중의 하나에서의 돌연변이와 연관되거나, 그러한 돌연변이에 의해서 매개되는 질환을 치료하는데 유용할 수 있다.
상기 언급한 바와 같이, 비록 화합물은 특이적 억제제로 공지될 수 있지만, 본 발명은 작용기전 또는 이것이 어떻게 달성되는지 와는 무관하게 임의의 개선적 또는 치료학적 효과를 포함한다.
약물 조합물은 항증식성; 항종양성; 항혈관형성성; 내피 또는 종양 세포의 증식 억제성; 항신생물성; 면역억제성; 면역조절성; 세포소멸-촉진성 등을 포함하는 활성 중의 하나 또는 그 이상을 가질 수 있다.
본 발명에 따라서 치료될 수 있는 상태 또는 질환에는 증식성 장애 (예를 들어, 암), 염증성 장애, 면역-조절성 장애, 앨러지, 자가면역질환 (예를 들어, 류마티스성 관절염 또는 다발성 경화증), 비정상적이거나 과도한 혈관형성 등이 포함된다.
raf, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-베타, Flt-3, ras, PTEN, Akt, PI3K, mTOR 뿐만 아니라 이들이 일부분인 시그날링 경로의 상류 또는 하류의 모든 구성원에서 하나 또는 그 이상의 돌연변이를 갖는 암을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 모든 종양 또는 암이 치료될 수 있다. 종양 또는 암은 이것이 책임지는 기전과는 관계없이 본 발명의 약물 조합물로 치료될 수 있다. 결장, 췌장, 유방, 전립선, 뼈, 간, 신장, 폐, 고환, 피부, 췌장, 위, 전립선, 난소, 자궁, 두경부, 혈구, 림프 등을 포함한 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 어떤 기관의 암이라도 치료될 수 있다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 암에는 특히 뇌종양, 유방암, 뼈의 육종 (예를 들어, 골육종 및 유잉육종 (Ewings sarcoma)), 기관지 전암상태, 자궁내막암, 교아세포종, 혈액종양, 간세포암, 호지킨병, 신장 신생물, 백혈병, 평활근육종, 지방육종, 림프종, 레미테-듀클로즈병 (Lhermitte-Duclose disease), 악성 신경교종, 흑색종, 악성 흑색종, 전이성 암, 다발성 골수종, 골수양화생, 골수성백혈구 증후 군, 비-소세포 폐암, 췌장암, 전립선암, 신세포암 (예를 들어, 진행성, 진행성 치료저항성), 횡문근육종, 연조직 육종, 피부의 편평상피암, PTEN의 기능 상실, 활성화된 Akt과 연관된 암 (예를 들어, PTEN 부재 종양 및 ras 돌연변이를 갖는 종양)이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
유방암의 예로는 침습성 유관암, 침습성 소엽암, 유관상피내암 및 소엽상피내암이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
호흡기의 암의 예로는 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 기관지 선종 및 흉막폐아세포종이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
뇌암의 예로는 뇌간 및 시상하부 신경교종, 소뇌 및 대뇌 성상세포종, 수아세포종, 상의세포종, 및 신경외배엽 및 송과체 종양이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
남성 생식기관의 종양에는 전립선 및 고환 암이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 여성 생식기관의 종양에는 자궁내막, 경구, 난소, 질 및 외음부 암뿐만 아니라 자궁의 육종이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
소화기계의 종양에는 항문, 결장, 결장직장, 식도, 담낭, 위, 췌장, 직장, 소장 및 타액선의 암이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
요로의 종양에는 방광, 음경, 신장, 신우, 요관 및 요도의 암이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
안암에는 안내 흑색종 및 망막아세포종이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
간암의 예로는 간세포암 (섬유층판 변이 (fibrolamellar variant)가 있거나 없는 간세포암), 담관암 (간내 담관암) 및 혼합된 간세포 담관암이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
피부암에는 편평세포암, 카포시 육종, 악성 흑색종, 머켈 세포 (Merkel cell) 피부암 및 비-흑색종 피부암이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
두경부암에는 후두, 하인두, 비인두, 및/또는 구강인두의 암, 및 구순 및 구강의 암이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
림프종에는 AIDS-관련된 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 호지킨병 및 중추신경계의 림프종이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
육종에는 연조직의 육종, 골육종, 악성 섬유성조직구종, 림프육종 및 횡문근육종이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
백혈병에는 급성 골수성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 및 모양세포성 백혈병이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
종양세포의 증식을 억제하는 것 이외에도, 본 발명의 약물 조합물은 또한 종양 퇴행, 예를 들어 종양의 크기 또는 신체에서 암의 범위의 감소를 야기할 수 있다.
바람직한 것은 흑색종, 신장암, 간세포암, 비-소세포 폐암, 난소암, 전립선암, 결장직장암, 유방암 또는 췌장암의 치료에 대한 것이다.
혈관형성-관련된 상태 및 장애도 또한 본 발명의 약물 조합물로 치료될 수 있다. 혈관형성의 부적절하고 이소성인 발현은 유기체에 유해할 수 있다. 다수의 병리학적 상태는 생체외 혈관의 성장과 연관된다. 이들에는 예를 들어, 당뇨병성 망막증, 혈관신생성 녹내장, 건선, 후수정체 섬유증식증, 혈관섬유종, 염증, 재발협착증 등이 포함된다. 또한, 암 및 신생물성 조직과 연관된 증가된 혈액 공급은 성장을 촉진하여 빠른 종양 확대 및 전이를 야기한다. 더구나, 종양에서 새로운 혈관의 성장은 변절한 세포 (renegade cell)를 위한 탈출 경로를 제공하여 전이를 및 이에 따른 암의 확산을 촉진시킨다.
혈관형성을 변조시키는데 유용한 시스템에는, 예를 들어 종양 이식물의 혈관신생 (예를 들어, 미국 특허 제 5,192,744; 6,024,688 호), 닭의 융모요막 (chicken chorioallantoic membrane; CAM) 시험 (예를 들어, Taylor and Folkman, Nature, 297:307-312, 1982; Eliceiri et al., J. Cell Biol., 140, 1255-1263, 1998), 소의 모세혈관 내피 (bovine capillary endothelial cell assay; BCE) 세포 시험 (예를 들어, 미국 특허 제 6,024,688 호; Polverini, P.J. et al., Methods Enzymol., 198: 440-450, 1991), 이동시험 (migration assay) 및 HUVEC (인간 제대혈관 내피세포 (human umbilical cord vascular endothelial cell)) 성장 억제시험 (예를 들어, 미국 특허 제 6,060449 호)이 포함된다. 또한, 림프관형성을 변조시키는데 유용한 시스템에는, 예를 들어 토끼 귀 모델 (예를 들어, Szuba et al., FASEB J., 16(14):1985-7, 2002)이 포함된다.
혈관형성의 변조는 어떤 적합한 방법에 의해서라도 측정될 수 있다. 예를 들어, 조직 혈관분포의 정도는 일반적으로 제시된 샘플 내에 존재하는 혈관의 수 및 밀도를 평가함으로써 측정된다. 예를 들어, 미세혈관 밀도 (MVD)는 강확대 현미경시야에서 내피 클러스터의 수를 계수하거나, CD31 (또한, 혈소판-내피세포 유착분자 또는 PECAM)과 같은 미세혈관 내피에 대해서 특이적인 마커 또는 성장하거나 정착된 혈관의 다른 마커를 검출함으로써 평가될 수 있다. CD31 항체는 예를 들어, 문헌 (Penfold et al., Br. J. Oral and Maxill. Surg., 34: 37-41; 미국 특허 제 6,017,949 호; Dellas et al., Gyn. Oncol., 67:27-33, 1997 등)에 기술된 바와 같이 조직 절편을 면역염색하기 위한 통상적인 면역조직화학적 방법에서 사용될 수 있다. 혈관형성에 대한 그 밖의 다른 마커에는 예를 들어, Vezf1 (예를 들어, Xiang et al., Dev. Bio., 206:123-141, 1999), 안지오포이에틴, Tie-1, 및 Tie-2 (예를 들어, Sato, et al., Nature, 376:70-74, 1995)가 포함된다.
본 발명의 약물 조합물은 또한, 염증성 상태, 관상혈관 재발협착증, 종양-연관된 혈관형성, 아테롬성 경화증, 자가면역질환, 염증, 사구체 또는 사구체간질 세포의 증식과 연관된 특정의 신장질환, 및 망막혈관 증식과 연관된 안질환, 건선, 간경화증, 당뇨병, 아테롬성 경화증, 재발협착증, 혈관이식 재발협착증, 스텐트-내 협착증, 혈관형성, 안질환, 폐섬유증, 폐색성 세기관지염, 사구체신염, 류마티스성 관절염과 같은 광범한 부류의 질환의 진행을 치료하거나 예방하는 광범한 치료학적 활성을 갖는다.
본 발명은 또한, 인간 및/또는 다른 포유동물에서 다음의 상태들 중의 하나 또는 그 이상을 치료하거나, 예방하거나, 변조시키는 등의 방법을 제공한다: 당뇨병성 망막증, 허혈성 망막-정맥 폐색, 미숙아의 망막증 및 연령-관련된 황반변성을 포함한 망막증; 류마티스성 관절염, 건선, 또는 수포성 유사천포창, 다형홍반 또는 포진성 피부염을 포함하는 표피하 수포 형성과 연관된 수포성 장애, 류마티스 열, 골흡수, 폐경기후 골다공증, 패혈증, 그람 음성 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소 쇼크, 독성 쇼크 증후군, 전신성 염증반응 증후군, 염증성 장질환 (크론병 및 궤양성 대장염), 야리쉬-헤륵스하이머 (Jarisch-Herxheimer) 반응, 천식, 성인성 호흡곤란 증후군, 급성 폐섬유증 질환, 폐 유육종증, 앨러지성 호흡기 질환, 규폐증, 탄광부 진폐증, 폐포 손상, 간부전, 급성 염증 중의 간질환, 중증의 알콜성 간염, 말라리아 (플라스모디움 팔시파룸 말라리아 (Plasmodium falciparum malaria) 및 뇌 말라리아), 비-인슐린-의존성 진성당뇨병 (NIDDM), 울혈성 심부전, 심장질환에 의한 손상, 아테롬성 경화증, 알츠하이머병, 급성 뇌염, 뇌손상, 다발성 경화증 (다발성 경화증에서의 수초탈락 및 회돌기교세포 상실), 진행된 암, 림프계 종양, 췌장염, 감염, 염증 및 암에서 손상된 창상 치유, 골수이형성 증후군, 전신성 홍반성 루푸스, 담도 경화증, 장괴사, 방사선 손상/모노클로날 항체의 투여에 의한 독성, 이식편대숙주 반응 (허혈성 재관류 손상 및 신장, 간, 심장 및 피부의 동종이식 거부반응), 폐 동종이식 거부반응 (폐쇄성 기관지염), 또는 고관절 전치환술에 기인한 합병증, 및 결핵, 소화성 궤양 질환 중의 헬리코박터 파일로리 (Helicobacter pylori) 감염, 트리파노소마 크루지 (Trypanosoma cruzi) 감염으로 인한 샤가병 (Chaga's disease), 이. 콜라이 (E. coli) 감염으로 인한 시가-양 (Shiga-like) 독소의 영향, 스타필로코커스 감염으로 인한 장독소 A의 영향, 수막염균 감염, 및 보렐리아 버그도르페리 (Borrelia burgdorferi), 트레포네마 팔리둠 (Treponema pallidum), 사이토메갈로바이러스, 인플루엔자 바이러스, 타일러의 (Theiler's) 뇌척수염 바이러스 및 인간 면역결핍성 바이러스 (HIV)의 감염으로부터 선택된 감염성 질환, 유두종, 블라스토글리오마 (blastoglioma), 카포시 육종, 흑색종, 폐암, 난소암, 전립선암, 편평세포암, 성상세포종, 두부암, 경부암, 방광암, 유방암, 결장직장암, 갑상선암, 췌장암, 위암, 간세포암, 백혈병, 림프종, 호지킨병, 버킷병 (Burkitt's disease), 관절염, 류마티스성 관절염, 당뇨병성 망막증, 혈관형성, 재발협착증, 스텐트-내 재발협착증, 혈관 이식 재발협착증, 폐섬유증, 간경호, 아테롬성 경화증, 사구체신염, 당뇨병성 신장병증, 혈전성 미세혈관증 증후군, 이식 거부반응, 건선, 당뇨병, 창상 치유, 염증 및 신경변성 질환, 과면역 (hyperimmune) 장애, 혈관종, 심근성 혈관형성, 관상 및 뇌측부 혈관신생, 허혈증, 각막 질환, 피부조홍, 혈관신생성 녹내장, 미숙아의 황반변성 망막증, 창상 치유, 궤양 헬리코박터 관련 질환, 골절, 자궁내막증, 당뇨병성 상태, 묘소열, 갑상선 과형성, 천식, 또는 화상, 외상, 만성 폐질환, 졸중, 폴립 (polyps), 낭포, 활막염, 만성 및 앨러지성 염증에 의한 부종, 난소 과자극 증후군, 폐 및 뇌 부종, 켈로이드 (keloid), 섬유증, 경화증, 수근관 증후군, 성인성 호흡곤란 증후군, 복수, 안질환, 심혈관 질환, 크로우-후케이스 (POEMS) 병 (Crow-Fukase disease), 크론병, 사구체신염, 골관절염, 다발성 경화증, 이식 거부반응, 라임병 (Lyme disease), 패혈증, 폰 힙펠-린도우병 (von Hippel Lindau disease), 유천포창, 파제트병 (Paget's disease), 다낭성 신장병, 유육종증, 갑상선염, 과점성 증후군, 오슬러-웨버-랑뒤병 (Osler-Weber-Rendu disease), 만성 폐쇄성 폐질환, 방사선 조사, 저산소증, 자 간전증, 기능성자궁출혈, 자궁내막증, 헤르페스 심플렉스 (Herpes simplex)에 의한 감염, 허혈성 망막증, 각막 혈관형성, 헤르페스 주스터 (Herpse Zoster), 인간 면역결핍성 바이러스, 파라폭스바이러스, 프로토조아, 톡소플라즈모시스, 척추관절염, 강직성 척추염, 베크테로병 (Morbus Bechterew), 예를 들어, 혈청형 H5N1을 포함하는 조류 인플루엔자, 및 종양-연관된 삼출 및 부종.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 및 PI3K/AKT 시그날링 경로 억제제 (예를 들어, 라파마이신 또는 라파마이신의 유도체 또는 유사체, 또는 워르트만닌 또는 워르트만닌의 유도체 또는 유사체)인 하나 이상의 제 2 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 전술한 질환 및/또는 상태 (인용된 문헌들 중의 어떤 것에나 언급된 것을 포함)를 치료하는 방법을 제공한다. "유효량"은 원하는 결과를 달성하는 데, 예를 들어, 질환 또는 상태를 치료하는 데 유용한 화합물의 양이다.
본 발명은 또한, 본 명세서에 기술된 화합물의 유효량의 조합물을 시스템에 투여하는 것을 포함하는, 세포를 포함하는 시스템에서 혈관형성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 세포를 포함하는 시스템은 환자에게서의 종양, 분리된 기관, 조직 또는 세포와 같은 생체내 시스템, 시험관내 시험 시스템 (CAM, BCE 등), 동물 모델 (예를 들어, 생체내 피하, 암 모델), 치료가 필요한 숙주 (예를 들어, 암과 같이 혈관형성성 성분을 갖는 질환을 앓고 있거나; 재발협착증을 겪는 숙주) 등일 수 있다.
또한, 약물 조합물은 다음의 과정들 중의 하나 또는 그 이상을 변조시키기 위해서 투여될 수 있다: 세포 성장 (예를 들어, 증식), 종양세포 성장 (예를 들어, 분화, 세포 성장 및/또는 증식을 포함), 종양 퇴행, 내피세포 성장 (예를 들어, 분화, 세포 생존 및/또는 증식을 포함), 혈관형성 (혈관 성장), 혈관형성 및/또는 조혈 (예를 들어, 증식, T-세포 발생 등).
본 발명의 화합물 또는 약물 조합물은 예를 들어, 경구, 장관외, 장내, 정맥내, 복강내, 국소, 경피 (예를 들어, 어떤 표준 패치라도 사용함), 안내, 비내, 국부, 비-경구, 예를 들어, 에어로졸, 흡입, 피하, 근육내, 협측, 설하, 직장, 질내, 동맥내 및 초내 등을 포함하는 어떤 효과적인 경로에 의해서, 어떤 형태로도 투여될 수 있다. 이들은 단독으로, 또는 활성이거나 비활성인 어떤 성분(들)과의 조합물로도 투여될 수 있다. 이들은 어떤 유효 용량으로도, 예를 들어, 총 체중 ㎏당 약 0.1 내지 약 200 ㎎으로 투여될 수 있다.
본 발명의 조합물은 어떤 시점에, 어떤 효과적인 형태로도 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물들은 동시에, 예를 들어, 단일 조성물 또는 단위 투약형 (예를 들어, 두 가지 조성물을 함유하는 환제 또는 액체)로 투여될 수 있거나, 이들은 별도의 조성물로 동시에 (예를 들어, 하나의 약물은 정맥내로 투여하고, 다른 것은 경구 또는 근육내로 투여하는 경우) 투여할 수도 있다. 약물은 또한, 상이한 시점에 순차적으로 투여될 수도 있다. 약제들은 연장된 시간에 걸쳐서, 예를 들어, 12-시간, 24-시간에 걸쳐서 원하는 방출율을 달성하도록 통상적으로 제제화될 수 있다. 이것은 적합한 대사적 반감기를 갖는 약제 및/또는 그들의 유도체를 사용하거나, 조절방출 제제를 사용함으로써 달성될 수 있다.
약물 조합물은 상승적으로 작용할 수 있는데, 예를 들어, 약물의 공동작용이 조합효과가 그들 각각의 효과의 대수적 합보다 크도록 할 수 있다. 따라서, 감소된 양의 약물을 투여하여 예를 들어, 독성 또는 그 밖의 다른 유해하거나 원치 않는 효과를 감소시킬 수 있고/있거나, 약제를 단독으로 투여하는 경우에 사용된 것과 동일한 양을 사용하여 더 큰 효능을 달성할 수, 예를 들어, 더 강력한 항증식성 및 전-세포소멸성 작용을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 약물 조합물은 어떤 다른 적합한 첨가제 또는 약제학적으로 허용되는 담체와 더 조합될 수도 있다. 이러한 첨가제에는 이미 언급된 모든 물질뿐만 아니라 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro and Gennaro, eds, 20th edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2000); Theory and Practice of Industrial Pharmacy (Lachman et al., eds., 3rd edition, Lippincott Williams & Wilkins, 1986); Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (Swarbrick and Boylan, eds., 2nd edition, Marcel Dekker, 2002)]에 기술된 것과 같은 통상적으로 사용되는 모든 성분들이 포함된다. 이들을 본 명세서에서는, 활성 약물과 조합하여 대상체에게 치료 목적으로 안전하게 투여할 수 있음을 나타내는 "약제학적으로 허용되는 담체"라 칭한다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 약물 조합물은 상기 언급된 질환 및/또는 상태를 치료하기 위해서 사용되는 다른 활성 약제 또는 치료법 (예를 들어, 방사선 조사)과 함께 투여될 수 있다.
본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 및 예를 들어, 질환 또는 장애를 치료하는데 유용한 PI3K/AKT 시그날링 경로 억제제인 하나 이상의 제 2 화합물의 조합물을 제공한다. 본 발명의 목적에 따르면, "조합물"에는 다음이 포함된다:
- 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 PI3K/AKT 시그날링 경로 억제제인 하나 이상의 제 2 화합물을 함유하는 단일 조성물 또는 투약형;
- 동시에 또는 순차적으로 투여되는, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 PI3K/AKT 시그날링 경로 억제제인 하나 이상의 제 2 화합물을 함유하는 조합 팩 (packs);
- 서로 별도로 포장된 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 PI3K/AKT 시그날링 경로 억제제인 하나 이상의 제 2 화합물을, 이들을 동시에 또는 순차적으로 투여하도록 하는 설명서가 있거나 없이, 단위 투약형으로 또는 독립적인 단위 투약형으로 포함하는 키트; 및
- 동시에 또는 순차적으로 투여한 경우에 치료학적 효과, 예를 들어, 동일한 질환의 예방 또는 치료를 달성하도록 협력하는 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 PI3K/AKT 시그날링 경로 억제제인 하나 이상의 제 2 화합물의 별개의 독립적인 투약형.
조합물의 각각의 약제의 투약량은 원하는 치료학적 활성을 제공하기 위하여 질환 및/또는 질환 상태의 유형 및/또는 그 밖의 다른 것들을 참고로 하여 선택될 수 있다. 예를 들어, 조합물 중에서 활성 약제는 고정된 조합물로 존재하여 투여될 수 있다. "고정된 조합물"이란 여기에서 성분들이 원하는 효능을 제공하는 고정된 비로 존재하는 약제학적 형태를 의미하는 것이다. 이들 양은 개개 환자에 대해서 일상적으로 결정될 수 있는데, 여기에서는 다양한 파라메터를 이용하여 적절 한 용량이 선택되거나 (예를 들어, 암의 유형, 환자의 연령, 질환 상태, 환자 건강, 체중 등), 양은 비교적 표준일 수 있다.
조합물은 어느 하나의 화합물을 단독으로 사용하는 경우에 비해서 더 큰 치료학적 효능을 달성하는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 PI3K/AKT 시그날링 경로 억제제인 하나 이상의 제 2 화합물을 포함할 수 있다. 조합물은 종양 퇴행을 생성시키거나, 질환 안정성을 발생시키거나, 전이를 방지 또는 감소시키거나, 약제를 단독으로 사용한 경우에는 치료학적 효과가 관찰되지 않거나 조합물을 투여한 경우에 증진된 효과가 관찰되는 다른 치료학적 종말점을 제공하는데 유용할 수 있다.
조합물 내에서의 각각의 화합물의 상대적 비는 그들 각각의 작용 기전 및 질환 생물학을 기준으로 선택될 수 있다. 예를 들어, B-RAF 유전자의 활성화 돌연변이는 인간 흑색종의 60％ 이상에서 관찰되며, 흑색종의 치료를 위한 조성물은 유리하게는 화학식 I의 화합물을 PI3K/AKT 시그날링 경로 억제제인 하나 이상의 화합물보다 더 강력한 양으로 포함할 수 있다. 비교하여, 암이 PI3K/AKT 시그날링 경로에서의 돌연변이와 연관된 경우에는 (예를 들어, 난소 및 유방암)이 시그날링 경로에서 활성을 갖는 약제가 Ref/MEK/ERK 경로 억제제에 비해서 더 강력한 양으로 존재할 수 있다. 각각의 화합물의 상대적 비는 광범하게 변화할 수 있으며, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 제 2 활성 약제의 양을 어느 하나가 더 다량으로 존재하도록 일상적으로 조정할 수 있는 암 치료용 조합물을 포함한다.
조합물의 하나 또는 그 이상의 약제의 방출은 또한, 경우에 따라서, 단일 투 약형, 조합 팩, 키트로, 또는 별도의 독립적 투약형으로 존재하는 경우에 원하는 치료학적 활성을 제공하도록 조절될 수 있다.
시험방법
본 발명의 조합물의 활성은 효과적인 시험관내 또는 생체내 방법에 따라서 측정될 수 있다.
키나제 활성
키나제 활성은 통상적인 시험방법을 사용하여 일상적으로 측정될 수 있다. 키나제 시험은 일반적으로 키나제 효소, 기질, 완충제, 및 검출 시스템의 성분들을 포함한다. 대표적인 키나제 시험은 단백질 키나제와 펩타이드 기질 및 32P-ATP와 같은 ATP의 반응으로 포스포릴화된 최종-생성물 (예를 들어, 펩타이드 기질이 사용된 경우에는 포스포프로테인)을 생성하는 것을 수반한다. 생성된 최종-생성물은 어떤 적합한 방법에 의해서도 검출될 수 있다. 방사성 ATP가 사용되는 경우에, 방사성 표지된 포스포프로테인은 친화성 막 또는 겔 전기영동을 사용하여 미반응된 감마-32P-ATP로부터 분리하여, 자가방사기록법을 사용하여 가시화하거나 섬광계수기로 검출할 수 있다. 비-방사성 방법이 사용될 수도 있다. 이 방법은 포스포릴화된 기질, 예를 들어, 안티-포스포타이로신 항체를 인식하는 항체를 이용할 수 있다. 예를 들어, 키나제 효소는 기질을 포스포릴화시키는 효소에 대해 효과적인 조건 하에서 ATP 및 키나제 완충제의 존재 하에 기질과 함께 배양할 수 있다. 반응 혼합물은 예를 들어, 전기영동적으로 분리시킬 수 있으며, 그 다음에 기질의 포스 포릴화는 예를 들어, 안티-포스포타이로신 항체를 사용한 웨스턴 블럿팅에 의해서 측정할 수 있다. 항체는 검출가능한 표지물, 예를 들어, HRP와 같은 효소, 아비딘 또는 비오틴, 화학발광성 시약 등으로 표지될 수 있다. 그 밖의 다른 방법은 ELISA 체제, 친화성 막분리, 형광 편광측정법, 발광측정법 등을 이용할 수 있다.
방사성 체제에 대한 대용법은 시간-분해 형광 공명 에너지 전달 (time-resolved fluorescence resonance energy transfer; TR-FRET)이다. 이 방법은 기질, 예를 들어 비오티닐화된 폴리(GluTyr)을 ATP의 존재 하에서 단백질 키나제로 포스포릴화시키는 표준 키나제 반응에 따른다. 그 후에, 최종-생성물은 유로피움 킬레이트 포스포특이적 항체 (안티-포스포타이로신 또는 포스포세린/트레오닌), 및 비오티닐화된 기질을 결합시키는 스트렙타비딘-APC에 의해서 검출될 수 있다. 이들 두 가지 성분은 결합시에 공간적으로 함께 접촉하며, 포스포특이적 항체로부터 수용체 (SA-APC)로의 에너지 전달은 균질한 체제에서 형광성 리드아웃 (readout)을 발생시킨다.
Raf / MEK / ERK 활성
c-Raf 키나제 측정시험은 Lck 키나제에 의해서 활성화된 (포스포릴화된) c-Raf 효소를 사용하여 수행될 수 있다. Lck-활성화된 c-Raf (Lck/c-Raf)는 Sf9 곤충세포에서 그 세포를 폴리헤드린 프로모터의 조절 하에, GST-c-Raf (아미노산 302부터 아미노산 648까지) 및 Lck (전체-길이)를 발현하는 바큘로바이러스로 공동-감염시킴으로써 생산된다. 두 가지 바큘로바이러스는 모두 2.5의 감염 중복도 (multiplicity of infection)로 사용되며, 세포는 감염시킨 지 48시간 후에 수거한 다.
MEK-1 단백질은 Sf9 곤충세포에서 그 세포를 GST-MEK-1 (전체-길이) 융합 단백질을 발현하는 바큘로바이러스에 의해서 5의 감염 중복도 감염시키고, 감염시킨 지 48 시간 후에 세포를 수거함으로써 생산된다. 유사한 정제과정을 GST-c-Raf 302-648 및 GST-MEK-1에 대해서 사용된다.
형질감염된 세포를 10 mM 인산나트륨, 140 mM 염화나트륨 pH 7.3, 0.5％ 트리톤 X-100 및 프로테아제 억제제 칵테일을 함유하는 완충제 중에서 ㎖당 100 ㎎의 습윤 세포 생물량 (wet cell biomass)으로 현탁시킨다. 세포를 폴리트론 균질화기로 붕괴시키고, 30 분 동안 30,000 g으로 원심분리한다. 30,000 g 상등액을 GSH-세파로즈 상에 적용한다. 수지를 50 mM 트리스, pH 8.0, 150 mM NaCl 및 0.01％ 트리톤 X-100을 함유하는 완충제로 세척한다. GST-태그 (tag)를 붙인 단백질을 100 mM 글루타치온, 50 mM 트리스, pH 8.0, 150 mM NaCl 및 0.01％ 트리톤 X-100을 함유하는 용액으로 용출시킨다. 정제된 단백질을 20 mM 트리스, pH 7.5, 150 mM NaCl 및 20％ 글리세롤을 함유하는 완충액 내로 투석한다.
시험화합물은 DMSO 중에서 일반적으로 50 μM 내지 20 nM의 원액 농도로 3-배 희석을 사용하여 계열 희석한다 (예를 들어, 시험에서의 최종 농도는 1 μM 내지 0.4 nM의 범위일 수 있다). c-Raf 생화학적 시험은 96-웰 코스타 (Costar) 폴리프로필렌 플레이트 (Costar 3365)에서 방사성 필터매트 시험 (radioactive filtermat assay)으로 수행한다. 플레이트를 50 mM HEPES pH 7.5, 70 mM NaCl, 80 ng의 Lck/c-Raf 및 1 ㎍ MEK-1을 함유하는 75 ㎕의 용액으로 부하시킨다. 이어서, ATP를 첨가하기 전에 2 ㎕의 계열 희석된 개개 화합물을 반응에 첨가한다. 반응은 5 μM ATP 및 0.3 μCi [33P]-ATP를 함유하는 25 ㎕ ATP 용액에 의해서 개시시킨다. 플레이트를 밀봉하고, 32℃에서 1 시간 동안 배양한다. 반응을 50 ㎕의 4％ 인산을 첨가하여 켄칭하고, 월락 톰테크 하베스터 (Wallac Tomtec Harvester)를 사용하여 P30 필터매트 상에서 수거한다. 필터매트를 일차는 1％ 인산으로, 이차는 탈이온화 H2O로 세척한다. 필터를 마이크로웨이브 중에서 건조시키고, 섬광 유체에 침지시켜 월락 1205 베타플레이트 계수기 (Wallac 1205 Betaplate Counter; Wallac Inc., Atlanta, GA, U.S.A.)에서 판독한다. 결과는 억제율 ％로 표현한다.
억제율 ％ = [100-(Tib/Ti)]×100
여기에서,
Tib = (억제제 존재하에서의 분당 계수) - (배경량)
Ti = (억제제 부재하에서의 분당 계수) - (배경량)
Raf 활성은 또한, ERK 포스포릴화를 유도하는 캐스케이드 (cascade) (즉, raf/MEK/ERK)를 개시시켜 포스포-ERK를 제공하는 그의 능력에 의해서 모니터될 수 있다. 바이오-플렉스 (Bio-Plex) 포스포-ERK1/2 면역측정시험은 다음과 같이 수행될 수 있다:
레이저 유세포분석 플랫폼 (laser flow cytometry platform)을 사용한 96-웰 포스포-ERK (pERK) 면역측정법은 세포 라인에서 기본적 pERK의 억제를 측정하기 위해서 확립되었다. MDA-MB-231 세포를 완전 성장배지 중의 96-웰 미량역가 플레이 트에서 웰당 50,000 세포로 플레이팅한다. 기본적 pERK1/2 억제에 대한 시험 화합물의 효과에 대해서는, 플레이팅한 다음 날에 MDA-MB-231 세포를 0.1％ BSA를 함유하는 DMEM 에 옮기고, 0.1％ DMSO 중에서 3 mM 내지 12 mM의 최종 농도로 1:3 희석된 시험 화합물과 함께 배양한다. 세포를 2 시간 동안 시험 화합물과 함께 배양하고, 세척하고, 바이오-플렉스 전세포 용해 완충액 A 내에서 용해시켰다. 샘플을 완충액 B 1:1 (v/v)로 희석하고, 직접 시험 플레이트에 옮기거나, 처리할 때까지 -80℃에서 동결시킨다. 50 ㎖의 희석된 MDA-MB-231 세포 용해물을 실온에서 안티-ERK1/2 항체와 컨쥬게이트된 5 미크론 바이오-플렉스 비드 약 2000 개와 함께 진탕기 상에 밤새 배양한다. 다음 날, 비오티닐화된 포스포-ERK1/2 샌드위치 면역측정법을 수행하고, 비드를 각각의 배양 중에 3 회 세척한 다음, 현색제로서 50 ㎖의 PE-스트레파비딘을 사용한다. pERK1/2의 상대적 혈광단위는 고감도의 바이오-플렉스 유동 세포 (프로브)에 의해서 25 개의 비드를 계수함으로써 검출된다. IC50은 최대치로 비처리된 세포를, 배경량으로 세포 부재 (비드 단독)를 채택함으로서 계산된다.
포스파티딜이노시톨 3- 키나제 활성
PKI3 활성은 예를 들어, 시판품으로 이용가능한 키트 (예를 들어, Perkin-Elmer, FlashPlate Platform)를 사용하여 일상적으로 측정될 수 있다 (Frew et al., Anticancer Res., 14(6B):2425-8, 1994). 또한, PKI3 억제제에 대해 기술된 문헌들도 참고로 한다.
Akt 활성
AKT는 WO 05011700에 기술된 바와 같이 His-태그를 붙인 AKT1 (aa 136-480)를 발현하는 곤충세포로부터 분리할 수 있다. 발현 세포를 25 mM HEPES, 100 mM NaCl, 20 mM 이미다졸, pH 7.5 중에서 폴리트론을 사용하여 용해시킨다 (5 ㎖ 용해 완충액/세포 g). 세포 파편을 28,000×g으로 30 분 동안 원심분리하여 제거한다. 상등액을 4.5 미크론 필터를 통해서 여과한 다음에, 용해 완충액으로 전-평형화시킨 니켈-킬레이트화 칼럼 상에 부하시킨다. 칼럼을 5 칼럼 용적 (column volumes; CV)의 용해 완충액으로 세척한 다음에, 5 CV의 20％ 완충액 B (여기에서, 완충액 B는 25 mM HEPES, 100 mM NaCl, 300 mM 이미다졸; pH 7이다)로 세척한다. His-태그를 붙인 AKT1 (aa 136-480)을 10 CV에 걸쳐서 완충액 B의 20-100％ 선형 구배로 용출시킨다. His-태그를 붙인 AKTI (136-480) 용출 분획을 모아서 완충액 C (여기에서, 완충액 C는 25 mM HEPES, pH 7이다)로 3-배 희석한다. 그 후, 샘플을 완충액 C로 전-평형화된 Q-세파로즈 HP 칼럼 상에서 크로마토그라피한다. 칼럼을 5 CV 완충액으로 세척한 다음에 5 CV 10％ D, 5 CV 20％ D, 5CV 30％ D, 5 CV 50％ D 및 5 CV의 100％ D로 단계적 용출시키는데, 여기에서 완충액 D는 25 mM HEPES, 1000 mM NaCl; pH 7.5이다.
His-태그를 붙인 AKT1 (aa 136-480) 함유 분획을 모아서 10-kDa 분자량 컷오프 농축기에서 농축시킨다. His-태그를 붙인 AKT1 (aa 136-480)을 25 mM HEPES, 200 mM NaCl, 1 mM DTT; pH 7.5로 전-평형화된 슈퍼덱스 (Superdex) 75 겔여과 칼럼 상에서 크로마토그라피한다. His-태그를 붙인 AKT1 (aa 136-480) 분획을 SDS-PAGE 및 질량분석을 사용하여 검사한다. 단백질을 모아서 농축시키고, 80℃에서 저장한다.
His-태그를 붙인 AKT2 (aa 138-481) 및 His-태그를 붙인 AKT3 (aa 135-479)를 유사한 방식으로 분리하여 정제할 수 있다.
AKT 효소 측정시험 화합물은 기질 포스포릴화 측정시험에서 AKT 단백질 세린 키나제 억제활성에 대해 시험할 수 있다. 이 측정시험은 펩타이드 기질의 세린 포스포릴화를 억제하는 소분자 유기 화합물의 능력을 검사하는 것이다. 기질 포스포릴화 측정시험은 AKT 1, 2 또는 3의 촉매적 영역을 사용한다. AKT 17 2 및 3은 또한, 업스테이트 유에스에이, 인코포레이티드 (Upstate USA, Inc.)로부터 시판품을 이용할 수 있다. 이 방법은 감마-포스페이트가 ATP로부터 비오티닐화된 합성 펩타이드 (비오틴-ahx-ARKRERAYSFGHHA-아미드)의 세린-72 잔기 상으로 전이하는 것을 촉진시키는 분리된 효소의 능력을 측정하는 것이다. 기질 포스포릴화는 WO 05011700에 기술된 다음의 방법에 의해서 검출될 수 있다.
측정시험은 384 웰 U-바닥 백색 플레이트에서 수행된다. 10 nM 활성화된 AKT 효소를 100％ DMSO 중에 50 mM MOPS, pH 7.5, 20 mM MgCl2, 4 μM ATP, 8 μM 펩타이드, 0.04 μCi [g-33P] ATP/웰, 1 mM CHAPS, 2 mM DTT 및 1 ㎕의 시험 화합물을 함유하는 시험 용적 중에서 실온으로 40 분 동안 배양한다. 반응은 50 ㎕ SPA 비드 혼합물 (Mg2+ 및 Ca2+를 함유하지 않는 둘베코 (Dulbecco)의 PBS, 0.1％ 트리톤 X-100, 5 mM EDTA, 50 μM ATP, 2.5 ㎎/㎖ 스트렙타비딘-코팅된 SPA 비드)을 첨가하여 중지시킨다. 플레이트를 밀봉하고, 비드를 밤새 침강하도록 둔 다음에, 플 레이트를 팩카드 톱카운트 마이크로플레이트 섬광계수기 (Packard Topcount Microplate Scintillation Counter; Packard Instrument Co., Meriden, CT)에서 계수하였다.
용량 반응에 대한 데이타는 화합물의 농도에 대비한 데이타 감소식 100*(U1-C2)/(C1-C2)에 의해서 계산된 제어율 ％ (Control ％)로 도시될 수 있으며, 여기에서 U는 미지의 값이며, C1은 DIVISO에 대해서 수득된 평균 제어값이고, C2는 0,1 M EDTA에 대해서 수득된 평균 제어값이다. 데이타는 y = ((Vmax*x)K+x))로 기술되는 곡선에 부합하며, 여기에서 Vmax는 상위 점근선이고, K는 IC50이다.
세포 증식
세포 증식시험의 예는 이하의 실시예에 기술된다. 그러나, 증식시험은 어떤 적합한 방법에 의해서나 수행될 수 있다. 예를 들어, 유방암 세포 증식은 다음과 같이 수행될 수 있다. 다른 유형의 세포가 MDA-MB-231 세포 라인에 대해서 대체될 수 있다.
인간 유방암 세포 (MDA MB-231, NCI)를 가습된 배양기 내에서 5％ CO2 (vol/vol) 하에 37℃에서 10％ 열-불활성화된 FBS가 보충된 표준 성장배지 (DMEM) 내에서 배양한다. 세포를 96 웰 배양접시 내에서 90 ㎕ 성장 배지 내에 웰당 3000 세포의 밀도로 플레이팅한다. TOh CTG 값을 측정하기 위해서, 플레이팅한 지 24 시간 후에, 각각의 웰에 100 ㎕의 셀타이터-글로 (CellTiter-Glo) 발광시약 (Promega)을 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 배양한다. 발광을 월락 빅터 (Wallac Victor) II 장치 상에서 기록한다. 셀타이터-글로 시약은 세포 용해, 및 존재하는 세포의 수에 또한 정비례하는 존재하는 ATP의 양에 비례하는 발광 시그날의 생성을 야기한다.
시험 화합물을 100％ DMSO에 용해시켜 10 mM 원액을 제조한다. 원액을 성장배지 내에서 1:400으로 더 희석하여 0.25％ DMSO 중의 25 μM 시험 화합물의 작업용 원액을 수득한다. 시험 화합물을 0.25％ DMSO를 함유하는 성장배지 내에서 계열 희석하여 모든 웰에 대해서 일정한 DMSO 농도를 유지시킨다. 60 ㎕의 희석된 시험 화합물을 각각의 배양 웰에 첨가하여 180 ㎕의 최종 용적을 수득한다. 개별적인 시험 화합물의 존재 및 부재 하의 세포를 72 시간 동안 배양하는데, 이 시기에 ATP 의존성 발광을 전술한 바와 같이 측정하여 T72h 값을 수득한다. 임의로, IC50 값은 화합물 농도 대비 억제율 ％를 사용하는 최소자승 분석 프로그램에 의해서 결정될 수 있다.
억제율 ％ = [1-(T72h test - T0h)/(T72h ctrl-T0h)]×100
여기에서,
T72h test = 시험 화합물의 존재 하의 72 시간에 ATP 의존성 발광
T72h ctrl = 시험 화합물의 부재 하의 72 시간에 ATP 의존성 발광
T0h = 시간 0에서의 ATP 의존성 발광.
혈관형성
혈관형성을 시험하는 한가지 유용한 모델은, 성장인자 (예를 들어, FGF-I)가 보충된 매트리겔 (Matrigek)과 같은 재구성된 기저막 매트릭스를 숙주 동물에게 피하 주사한 경우에 내피세포가 매트릭스 내로 보강되어 며칠의 기간에 걸쳐서 새로운 혈관을 형성한다는 관찰결과를 기초로 한다 (참조예: Passaniti et al., Lab. Invest., 67:519-528, 1992). 다양한 시점에서 추출물의 샘플을 취하여 혈관형성을 일시적으로 세밀히 조사하여 예를 들어, 내피세포의 매트릭스 내로의 이동, 혈관형성 경로에 대한 내피세포의 참여, 세포 연장 및 주머니 모양의 공간의 형성, 및 적혈구를 함유하는 연결된 선형 구조를 포함하는 기능적 모세관의 정착을 포함하는 혈관형성의 모든 단계에 수반된 유전자를 확인할 수 있다. 성장인자를 안정화시키고/시키거나, 매트릭스로부터의 그의 방출을 느리게 하기 위하여, 성장인자를 헤파린 또는 또 다른 안정화제에 결합시킬 수 있다. 매트릭스는 또한, 주기적으로 성장인자를 재주입하여 혈관형성 과정을 증진 및 연장시킬 수 있다.
혈관형성을 시험하는데 유용한 그 밖의 다른 시스템에는 예를 들어, 종양 이식물의 혈관신생 (예를 들어, 미국 특허 제 5,192,744; 6,024,688 호), 닭의 융모요막 (CAM) 시험 (예를 들어, Taylor and Folkman, Nature, 297:307-312, 1982; Eliceiri et al., J. Cell Biol., 140, 1255-1263, 1998), 소의 모세혈관 내피 (BCE) 세포 시험 (예를 들어, 미국 특허 제 6,024,688 호; Polverini, P.J. et al., Methods Enzymol., 198: 440-450, 1991), 이동시험 및 HUVEC (인간 제대혈관 내피세포) 성장 억제시험 (예를 들어, 미국 특허 제 6,060449 호)이 포함된다.
본 발명은 다음의 특징들 중의 하나 또는 그 이상을 제공한다:
화학식 I의 화합물 및 PI3K/AKT 시그날링 경로 억제제인 제 2 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 상기 언급된 질환 및/또는 상태를 치료하는 방법.
화학식 I의 화합물 및 PI3K/AKT 시그날링 경로 억제제인 제 2 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 하나 또는 그 이상의 상기 언급된 활성을 변조시키는 (예를 들어, 억제하는) 방법.
화학식 I의 화합물 및 PI3K/AKT 시그날링 경로 억제제인 제 2 화합물을 포함하는 조성물.
더 상세함이 없이도, 본 기술분야에서 숙련된 전문가는 선행하는 설명을 사용하여 본 발명을 그의 최대 범위까지 이용할 수 있는 것으로 믿어진다. 따라서, 바람직한 특정의 구체예는 단순히 예시적인 것으로 해석되며 기술내용의 나머지를 어떤 것도 어떤 식으로든 제한하는 것으로 해석되지는 않는다. 상기 및 이하에서 인용된 모든 특허 및 문헌들의 전체 기술내용은 온전히 본 명세서에 참고로 포함된다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 다형체, 용매화물, 수화물, 대사산물 또는 전구약물 형태, 및 PI3K/AKT 시그날링 경로 억제제인 하나 이상의 제 2 화합물을 포함하는 조합물:
    [화학식 I]
    Figure 112007093139152-PCT00009
  2. 제1항에 있어서, 상기 제 2 화합물이 셀레콕시브, OSU-03012, OSU-03013, PX-316, 2'-치환된 3'-데옥시-포스파티딜-마이오-이노시톨 유도체, 3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일) 유도체, Ly294002, IC486068, 3-(헤테로)아릴옥시 치환된 벤조(b)티오펜 유도체, PX-866, 페리포신, 트리시리빈, FKBP12 인핸서, 포스파티딜이노시톨 에테르 지질 유사체, 워르트만닌 또는 라파마이신 또는 그의 유도체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염인 조합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 제 2 화합물이 하기 화학식 W의 워르트만닌 화합물, 화학식 W의 워르트만닌 화합물의 유도체 또는 유사체, 화학식 W의 워르트만닌 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 W의 워르트만닌 화합물의 유도체 또 는 유사체의 약제학적으로 허용되는 염인 조합물:
    [화학식 W]
    Figure 112007093139152-PCT00010
  4. 제3항에 있어서, 상기 화학식 W의 화합물의 유도체 또는 유사체가 다음의 화합물 a) 내지 e)로부터 선택되는 조합물:
    a) 화학식 W1의 화합물
    [화학식 W1]
    Figure 112007093139152-PCT00011
    (상기식에서, R은 H (11-데스아세톡시워르트만닌) 또는 아세톡시이고, R'는 C1-C6 알킬이다);
    b) 화학식 W2의 Δ9,11-데하이드로데스아세톡시워르트만닌 화합물
    [화학식 W2]
    Figure 112007093139152-PCT00012
    (상기식에서, R'는 C1-C6 알킬이다);
    c) 화학식 W3의 17(α-디하이드로-워르트만닌 화합물
    [화학식 W3]
    Figure 112007093139152-PCT00013
    (상기식에서, R은 H 또는 아세톡시이고, R'는 C1-C6 알킬이며, R"는 H, C1-C6 알킬, -C(O)OH 또는 -C(O)O-C1-C6 알킬이다);
    d) 화학식 W4의 워르트만닌 화합물의 개방 A-환 산 또는 에스테르
    [화학식 W4]
    Figure 112007093139152-PCT00014
    (상기식에서, R1은 H, 메틸 또는 에틸이고, R2는 H 또는 메틸이다); 또는
    e) 화학식 W5의 워르트만닌의 11-치환 및 17-치환된 유도체
    [화학식 W5]
    Figure 112007093139152-PCT00015
    (상기식에서, R4는 =O 또는 -O(CO)R6이고, R3는 =O, -OH 또는 -O(CO)R6이며, R6는 각각 독립적으로 페닐, C1-C6 알킬 또는 치환된 C1-C6 알킬이고, 여기에서 R4가 =O 또는 -OH이면, R3는 =O가 아니다).
  5. 제1항에 있어서, 상기 제 2 화합물이 Akt-키나제 억제제인 조합물,
  6. 제1항에 있어서, 상기 제 2 화합물이 Akt-1-1, Akt-1-1,2, API-59CJ-Ome, 1-H-이미다조[4,5-c]피리디닐 유도체, 인돌-3-카비놀 및 그의 유도체, 페리포신, 포스파티딜이노시톨 에테르 지질 유사체, 트리시리빈, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염인 조합물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 제 2 화합물이 mTOR 억제제인 조합물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 제 2 화합물이 라파마이신, 템시롤리무스, 에버롤리무스, AP23573, AP23675, AP23464, AP23841, 40-(2-하이드록시에틸)라파마이신, 40-[3-하이드록시(하이드록시메틸) 메틸프로파노에이트]-라파마이신, 40-에피-(테트라졸릴)-라파마이신, 32-데옥소라파마이신, 또는 16-펜티닐옥시-32(S)-디하이드로라파마이신, SAR 943, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염인 조합물.
  9. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물 및 워르트만닌을 포함하는 조합물.
  10. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물 및 라파마이신을 포함하는 조합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 조합물의 활성성분의 양이 상승적인 양인 조합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 암을 치료하기 위한 것인 조합물.
  13. 제12항에 있어서, 암이 흑색종, 간세포암, 신세포암, 비-소세포 폐암, 난소암, 전립선암, 결장직장암, 유방암 또는 췌장암인 조합물.
  14. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 다형체, 용매화물, 수화물, 대사산물 또는 전구약물의 유효량, 및 PI3K/AKT 시그날링 경로 억제제인 제 2 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료가 필요한 대상체에서 암을 치료하는 방법:
    [화학식 I]
    Figure 112007093139152-PCT00016
  15. 암을 치료하기 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 조합물을 제조하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 암이 흑색종, 간세포암, 신세포암, 비-소세포 폐암, 난소암, 전립선암, 결장직장암, 유방암 또는 췌장암인 방법.
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