JP2014504258A - 選択的プロトン共役葉酸輸送体および葉酸受容体ならびにGARFTaseおよび/または他の葉酸代謝酵素のインヒビター化合物、ならびにその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
この実用特許出願は、2008年10月1日に出願された米国特許出願番号第12/242,988号の一部継続特許出願であり、米国特許出願番号第12/242,988号への優先権の利益を主張する。米国特許出願番号第12/242,988号の全容は、本明細書に参考として援用される。
本発明は、契約番号R01 CA125153のもとで、米国保健社会福祉省・国立衛生研究所によって一部支援された。政府は本発明において一定の権利を有する場合がある。
本発明は、選択的プロトン共役葉酸輸送体(PCFT)およびアルファ葉酸受容体(FRアルファ)、ベータ葉酸受容体(FRベータ)ならびにグリシンアミドリボヌクレオチドホルミル転移酵素(GARFTase)酵素のインヒビター化合物と、それらの使用方法とに関する。好ましくは、これらの化合物は、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート置換基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート置換基を有する。経***性な選択的抗腫瘍薬を提供するために、本発明の化合物を水溶性の塩にすることができる。
R2は、(a)水素(H)、(b)CH3、(c)OHおよび(d)NHR(ここで、Rは、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)のうちの1つであり;
Aは、(a)CR’R”、(b)NR’(ここで、R’およびR”は同じであるかまたは異なり、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)、(c)硫黄(S)および(d)酸素(O)のうちの1つであり;
5〜6位の結合は二重結合であり;
式IIの複素環の5員環の6位に側鎖が結合しており、場合によって、5位および6位の炭素原子に独立に、(a)1個の水素原子、または(b)1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、およびその組合せが結合していることを包含し;
R3は、(a)水素(H)、(b)CH3、(c)トリフルオロメチル、(d)ジフルオロメチル、(e)モノフルオロメチル、(f)メチルケトン、(g)トリフルオロメチルケトン、(h)ジフルオロメチルケトン、(i)モノフルオロメチルケトン、(j)ホルミル、(k)メチルアルコール、(l)メチルアミンまたは(m)結合のうちの1つであり;
Bは、(a)硫黄(S)原子、(b)酸素(O)原子、(c)CH2または(d)NR’のうちの1つであり;
yは、0から8以下の範囲の整数であり、
式IIの側鎖の(CH)yは、式IIの側鎖の5員環に式IIの側鎖の5員環の2、3、4および5位(式IIの側鎖の5員環の元素Bを1位として時計回りに番号付けして)のうちのいずれか1つで結合しており、式IIの側鎖のカルボニル−L−グルタメート置換基は、式IIの側鎖の5員環に2、3、4および5位のうちのいずれか1つで結合しているが、但し、(CH)yおよびカルボニル−L−グルタメートは、式IIの側鎖の5員環の異なる位置で結合している(即ち、CHy基およびカルボニル−L−グルタメート置換基は、どのような所定の組合せにおいても同じ位置を占めることは決してない)]。
式IVの複素環の5員環の6位に側鎖が結合しており、場合によって、5位および6位の炭素原子に独立に、(a)1個の水素原子、または(b)1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、およびその組合せが結合していることを包含し;R3は、(a)水素(H)、(b)CH3、(c)トリフルオロメチル、(d)ジフルオロメチル、(e)モノフルオロメチル、(f)メチルケトン、(g)トリフルオロメチルケトン、(h)ジフルオロメチルケトン、(i)モノフルオロメチルケトン、(j)ホルミル、(k)メチルアルコール、(l)メチルアミンまたは(m)結合のうちの1つであり;Bは、(a)硫黄(S)原子、(b)酸素(O)原子、(c)CH2または(d)NR’のうちの1つであり;yは、0から8以下の範囲の整数であり、式IVの側鎖の(CH)yは、式IVの側鎖の5員環に式IVの側鎖の5員環の2、3、4および5位(式IVの側鎖の5員環の元素Bを1位として時計回りに番号付けして)のうちのいずれか1つで結合しており、式IVの側鎖のカルボニル−L−グルタメート置換基は、式IVの側鎖の5員環に前記2、3、4および5位のうちのいずれか1つで結合しているが、但し、前記(CH)yおよびカルボニル−L−グルタメートは、式IVの側鎖の5員環の異なる位置で結合している(即ち、CHy基およびカルボニル−L−グルタメート置換基は、どのような所定の組合せにおいても同じ位置を占めることは決してない)。
(a)式Iを含む化合物を得るステップと、
R2は、(a)水素(H)、(b)CH3、(c)OHおよび(d)NHR(ここで、Rは、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)のうちの1つであり;
Aは、(a)CR’R”、(b)NR’(ここで、R’およびR”は同じであるかまたは異なり、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)、(c)硫黄(S)および(d)酸素(O)のうちの1つであり;
5〜6位の結合は、単結合または二重結合のいずれであってもよく;
5員環の5、6または7位に側鎖が結合しており、前記側鎖の結合が7位にある場合、Aは、(a)CR’および(b)Nのうちの1つであり、場合によって、5および6位の炭素原子に独立に、(a)炭素原子5と6との間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは炭素原子5と6との間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、または(b)5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子もしくは炭素原子5と6との間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを包含し;
R3は、(a)水素(H)、(b)CH3、(c)トリフルオロメチル、(d)ジフルオロメチル、(e)モノフルオロメチル、(f)メチルケトン、(g)トリフルオロメチルケトン、(h)ジフルオロメチルケトン、(i)モノフルオロメチルケトン、(j)ホルミル、(k)メチルアルコール、(l)メチルアミンまたは(m)結合のうちの1つであり;
Xは、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基、ヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基または水素(H)のいずれかであり、ここで、Xが水素である場合、R4は、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基であり、Xがヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基である場合、R4は水素または結合であり;
R5は、R5が結合ではないこと以外はR3と同じであり;
yは0から7以下の範囲の整数であり;
zは、0から7以下の範囲の整数であり、ここで、整数yおよびzの合計は7以下である];
(b)ヒトプロトン共役葉酸輸送体(PCFT)を発現するがん性細胞を前記式Iの化合物に供するステップと;
(c)前記式Iの化合物と前記ヒトPCFTとの選択的結合を確立するステップと;
(d)前記ヒトPCFTに結合している前記式Iの化合物の、標的がん性細胞に対する選択的輸送を生じさせるステップであって、前記式Iの化合物が、前記標的がん性細胞の増殖インヒビターとして作用し、前記標的がん性細胞内でGARFTaseを阻害する、ステップと
を含む方法を提供する。
(a)細胞毒性効果を有する式Iの化合物を得るステップと、
R2は、(a)水素(H)、(b)CH3、(c)OHおよび(d)NHR(ここで、Rは、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)のうちの1つであり;
Aは、(a)CR’R”、(b)NR’(ここで、R’およびR”は同じであるかまたは異なり、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)、(c)硫黄(S)および(d)酸素(O)のうちの1つであり;
5〜6位の結合は、単結合または二重結合のいずれであってもよく;
5員環の5、6または7位に側鎖が結合しており、前記側鎖の結合が7位にある場合、Aは、(a)CR’および(b)Nのうちの1つであり、場合によって、5および6位の炭素原子に独立に、(a)炭素原子5と6との間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは炭素原子5と6との間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、または(b)5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子もしくは炭素原子5と6との間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを包含し;
R3は、(a)水素(H)、(b)CH3、(c)トリフルオロメチル、(d)ジフルオロメチル、(e)モノフルオロメチル、(f)メチルケトン、(g)トリフルオロメチルケトン、(h)ジフルオロメチルケトン、(i)モノフルオロメチルケトン、(j)ホルミル、(k)メチルアルコール、(l)メチルアミンまたは(m)結合のうちの1つであり;
Xは、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基、ヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基または水素(H)のいずれかであり、ここで、Xが水素である場合、R4は、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基であり、Xがヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基である場合、R4は水素または結合であり;
R5は、R5が結合ではないこと以外はR3と同じであり;
yは0から7以下の範囲の整数であり;
zは、0から7以下の範囲の整数であり、ここで、整数yおよびzの合計は7以下である];
(b)前記化合物を前記がん性細胞に選択的に送達するステップと;
(c)前記がん性細胞中への前記化合物の進入を生じさせるステップと;
(d)前記化合物とGARFTase酵素との結合を生じさせるのに十分な時間、前記化合物を前記がん性細胞内に保持するステップと;
(e)前記化合物と前記GARFTase酵素との前記結合および前記がん性細胞のDNA複製の阻害を介して、前記がん性細胞を溶解するステップと
を含む方法を提供する。
(a)式Iを含む化合物を得るステップと、
R2は、(a)水素(H)、(b)CH3、(c)OHおよび(d)NHR(ここで、Rは、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)のうちの1つであり;
Aは、(a)CR’R”、(b)NR’(ここで、R’およびR”は同じであるかまたは異なり、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)、(c)硫黄(S)および(d)酸素(O)のうちの1つであり;
5〜6位の結合は、単結合または二重結合のいずれであってもよく;
5員環の5、6または7位に側鎖が結合しており、前記側鎖の結合が7位にある場合、Aは、(a)CR’および(b)Nのうちの1つであり、場合によって、5および6位の炭素原子に独立に、(a)炭素原子5と6との間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは炭素原子5と6との間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、または(b)5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子もしくは炭素原子5と6との間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを包含し;
R3は、(a)水素(H)、(b)CH3、(c)トリフルオロメチル、(d)ジフルオロメチル、(e)モノフルオロメチル、(f)メチルケトン、(g)トリフルオロメチルケトン、(h)ジフルオロメチルケトン、(i)モノフルオロメチルケトン、(j)ホルミル、(k)メチルアルコール、(l)メチルアミンまたは(m)結合のうちの1つであり;
Xは、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基、ヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基または水素(H)のいずれかであり、ここで、Xが水素である場合、R4は、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基であり、Xがヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基である場合、R4は水素または結合であり;
R5は、R5が結合ではないこと以外はR3と同じであり;
yは0から7以下の範囲の整数であり;
zは、0から7以下の範囲の整数であり、ここで、整数yおよびzの合計は7以下である];
(b)葉酸受容体(FR)を発現する活性化マクロファージを前記式Iの化合物に供するステップと;
(c)前記式Iの化合物と前記FRとの選択的結合を確立するステップと;
(d)前記FRに結合している前記式Iの化合物の、前記自己免疫疾患の標的活性化マクロファージに対する選択的輸送を生じさせるステップであって、前記式Iの化合物が、前記活性化マクロファージによる破壊性炎症性メディエイタ放出のインヒビターとして作用する、ステップと
を含む方法を提供する。
R2は、(a)水素(H)、(b)CH3、(c)OHおよび(d)NHR(ここで、Rは、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)のうちの1つであり;
Aは、(a)CR’R”、(b)NR’(ここで、R’およびR”は同じであるかまたは異なり、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)、(c)硫黄(S)および(d)酸素(O)のうちの1つであり;
5〜6位の結合は二重結合であり;
複素環の5員環は、6位に結合している側鎖を有し、場合によって、5位および6位の炭素原子に独立に、(a)1個の水素原子、または(b)1から6個の炭素原子を有するアルキル基ならびにその組合せが結合していることを包含し;
R3は、(a)水素(H)、(b)CH3、(c)トリフルオロメチル、(d)ジフルオロメチル、(e)モノフルオロメチル、(f)メチルケトン、(g)トリフルオロメチルケトン、(h)ジフルオロメチルケトン、(i)モノフルオロメチルケトン、(j)ホルミル、(k)メチルアルコール、(l)メチルアミンまたは(m)結合のうちの1つであり;
Bは、(a)硫黄(S)原子、(b)酸素(O)原子、(c)CH2または(d)NR’のうちの1つであり;
yは、0から8以下の範囲の整数であり、
式IIの側鎖の(CH)yは、式IIの側鎖の5員環に式IIの側鎖の5員環の2、3、4および5位(式IIの側鎖の5員環の元素Bを1位として時計回りに番号付け)のうちのいずれか1つで結合しており、式IIの側鎖のカルボニル−L−グルタメート置換基は、式IIの側鎖の5員環に2、3、4および5位のうちのいずれか1つで結合しているが、但し、(CH)yおよびカルボニル−L−グルタメートは、式IIの側鎖の5員環の異なる位置で結合している(即ち、側鎖の5員環に結合しているCHy基の炭素原子およびカルボニル−L−グルタメート置換基の炭素原子は、どのような所定の組合せにおいても5員環上の同じ位置でそれぞれ結合していることは決してない)。式IIは、側鎖の5員環の置換基結合は、例えばこれらに限られないが、2および5位で(「B」を1位として時計回りに番号付け)、2および3位で、2および4位で、3および4位で、3および5位で、ならびに4および5位でなど、多くの可能な位置的組合せにあることを示している]。
R2は、(a)水素(H)、(b)CH3、(c)OHおよび(d)NHR(ここで、Rは、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)のうちの1つであり;Aは、(a)CR’R”、(b)NR’(ここで、R’およびR”は同じであるかまたは異なり、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)、(c)硫黄(S)および(d)酸素(O)のうちの1つであり;5〜6位の結合は二重結合であり;
式IIIの複素環の5員環の6位に側鎖が結合しており、場合によって、5位および6位の炭素原子に独立に、(a)1個の水素原子、または(b)1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、およびその組合せが結合していることを包含し;R3は、(a)水素(H)、(b)CH3、(c)トリフルオロメチル、(d)ジフルオロメチル、(e)モノフルオロメチル、(f)メチルケトン、(g)トリフルオロメチルケトン、(h)ジフルオロメチルケトン、(i)モノフルオロメチルケトン、(j)ホルミル、(k)メチルアルコール、(l)メチルアミンまたは(m)結合のうちの1つであり;Bは、(a)硫黄(S)原子、(b)酸素(O)原子、(c)CH2または(d)NR’のうちの1つであり;yは、0から8以下の範囲の整数であり、式IIIの側鎖の(CH)yは、式IIIの側鎖の5員環に式IIIの側鎖の5員環の2、3、4および5位(式IIIの側鎖の5員環の元素Bを1位として時計回りに番号付けして)のうちのいずれか1つで結合しており、式IIIの側鎖のカルボニル−L−グルタメート置換基は、式IIIの側鎖の5員環に前記2、3、4および5位のうちのいずれか1つで結合しているが、但し、(CH)yおよびカルボニル−L−グルタメートは、式IIIの側鎖の5員環の異なる位置で結合している(即ち、側鎖の5員環に結合しているCHy基の炭素原子およびカルボニル−L−グルタメート置換基の炭素原子は、どのような所定の組合せにおいても5員環の同じ位置でそれぞれ結合していることは決してない)。式IIIは、側鎖の5員環の置換基結合は、例えばこれらに限られないが、2および5位で(「B」を1位として時計回りに番号付け)、2および3位で、2および4位で、3および4位で、3および5位で、ならびに4および5位でなど、多くの可能な位置的組合せにあることを示している]。
式IVの複素環の5員環は、6位に結合している側鎖を有し、場合によって、5位および6位の炭素原子に独立に、(a)1個の水素原子、または(b)1から6個の炭素原子を有するアルキル基ならびにその組合せが結合していることを包含し;R3は、(a)水素(H)、(b)CH3、(c)トリフルオロメチル、(d)ジフルオロメチル、(e)モノフルオロメチル、(f)メチルケトン、(g)トリフルオロメチルケトン、(h)ジフルオロメチルケトン、(i)モノフルオロメチルケトン、(j)ホルミル、(k)メチルアルコール、(l)メチルアミンまたは(m)結合のうちの1つであり;Bは、(a)硫黄(S)原子、(b)酸素(O)原子、(c)CH2または(d)NR’のうちの1つであり;yは、0から8以下の範囲の整数であり、式IVの側鎖の(CH)yは、式IVの側鎖の5員環に式IVの側鎖の5員環の2、3、4および5位(式IVの側鎖の5員環の元素Bを1位として時計回りに番号付け)のうちのいずれか1つで結合しており、式IVの側鎖のカルボニル−L−グルタメート置換基は、式IVの側鎖の5員環に前記2、3、4および5位のうちのいずれか1つで結合しているが、但し、(CH)yおよびカルボニル−L−グルタメートは、式IVの側鎖の5員環の異なる位置で結合している(即ち、側鎖の5員環に結合しているCHy基の炭素原子およびカルボニル−L−グルタメート置換基の炭素原子は、どのような所定の組合せにおいても5員環上の同じ位置でそれぞれ結合していることは決してない)。式IVは、側鎖の5員環の置換基結合は、例えばこれらに限られないが、2および5位で(「B」を1位として時計回りに番号付け)、2および3位で、2および4位で、3および4位で、3および5位で、ならびに4および5位でなど、多くの可能な位置的組合せにあることを示している]。
図5は、化合物G104〜G109(G108以外)は、ヒトFRα(葉酸受容体α)を葉酸/抗葉酸の唯一の輸送体として含有する細胞(RT16)を選択的に輸送および阻害することを示している。1.25〜215nMの範囲の値および化合物G105、G106およびG107は、公知の臨床化合物MTX、PMXなどよりもかなり良好なインヒビターである。化合物G107は、KB腫瘍細胞において評定される最も効力のある類似体であり、PMX(ペメトレキセド)よりも100倍効力がある。加えて、LMTXを除いて、G105およびG107は両方とも、KB腫瘍細胞に対して、MTX、PMX、RTX、GW1843U89およびPT523よりも良好である。これらの化合物は、RFCのみを含有するPC43−10細胞によっては輸送されず、したがって、G104〜G109(G108以外)は、葉酸受容体αおよびβを発現する腫瘍細胞を選択的に阻害すると期待される。
図6は、化合物G114〜G123が、葉酸/抗葉酸輸送体を含有するPC43−10(RFC)に対しては活性ではないが、G116〜G118およびG122〜G123が、FRα(RT16)を含有する細胞に対しては有意に効力があり、G117およびG118もまた、PCFT発現細胞に対して効力があることを示している。したがってG116〜G118およびG122〜G123は、葉酸/抗葉酸輸送体を発現する腫瘍に対して選択的である。標準的な化合物MTX、PMX、RTXは、hRFCを発現する細胞(PC43−10細胞)に対して活性であるので、選択的ではない。化合物G116〜G118、特にG117およびG118は、標準と比較してKB腫瘍細胞および卵巣がん細胞(IGROV1)に対して有意により効力がある。したがってG117〜G118は、RFCを発現する正常細胞には非毒性であり、MTX、PMXおよびRTXは、この選択性を持たない。
図7は、化合物G150が、標準化合物MTX、PMX、RTXなどよりもかなり効力のあるKB細胞のインヒビターであることを示している。これはまた、hRFC(PC43−10)よりもhFRα(RT16)について約100倍選択的である。化合物は、PCFTを介しての輸送も有する。
化学
a条件:(a)319〜321、CuI、Pd(0)(PPh3)4、Et3N、DMF、室温、12時間;(b)10%Pd/C、H2、55psi、2時間;(c)i.1NのNaOH、室温、6時間;ii.1NのHCl。
a条件:(a)N−メチルモルホリン、2−クロロ−4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン、L−グルタメートジエチルエステルヒドロクロリド、DMF、室温、12時間。
a条件:(a)333〜337、CuI、Pd(0)(PPh3)4、Et3N、DMF、室温、12時間;(b)10%Pd/C、H2、55psi、2時間;(c)i.1NのNaOH、室温、6時間;ii.1NのHCl。
a条件:(a)N−メチルモルホリン、2−クロロ−4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン、L−グルタメートジエチルエステルヒドロクロリド、DMF、室温、12時間。
a条件:(a)4−ブロモ−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステルまたは5−ブロモ−チオフェン−3−カルボン酸メチルエステル、CuI、PdCl2、PPh3、Et3N、CH3CN、100℃、6時間;(b)10%Pd/C、H2、55psi、MeOH、4時間;(c)2.2当量のH5IO6、2mol%のPCC、CH3CN、0℃、1時間;(d)塩化オキサリル、CH2Cl2、還流、1時間;(e)ジアゾメタン、Et2O、室温、1時間;f.濃HCl、還流、1.5時間;g.24、DMF、60℃、3日間;(h)i.1NのNaOH、室温、12時間;ii.1NのHCl;(i)N−メチルモルホリン、2−クロロ−4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン、L−グルタメートジエチルエステルヒドロクロリド、DMF、室温、12時間。
全ての蒸発を、真空中で回転蒸発器を用いて実施した。分析試料をCHEM−DRY乾燥装置内、P2O5上、60℃で真空乾燥(0.2mmHg)させた。FLUKE 51 K/J電子温度計を備えたMEL−TEMP II融点装置で、融点を決定し、補正していない。プロトンについての核磁気共鳴スペクトル(1H NMR)をBruker Avance II 400(400MHz)および500(500MHz)分光計で記録した。化学シフト値は内部標準としてのテトラメチルシランに対するppm(百万分率)で表されている:s、一重項;d、二重項;t、三重項;q、四重項;m、多重項;br、ブロードの一重項。薄層クロマトグラフィー(TLC)をWhatman Sil G/UV254シリカゲルプレート上で蛍光インジケーターを用いて行い、スポットを254および366nmの照明下で可視化した。TLCで使用される溶媒の割合は体積による。カラムクロマトグラフィーを230〜400メッシュシリカゲル(Fisher、Somerville、NJ)カラムで行った。カラムクロマトグラフィーでのシリカゲルの量(重量)は、分離される粗製化合物の量(重量)の50〜100倍の範囲であった。別段に規定されていない限り、カラムをドライパックした。元素分析はAtlantic Microlab,Inc.、Norcross、GAが行った。元素組成は、算出値の±0.4%の範囲内である。抗葉酸の一部の分析試料において多くの場合に見出される水または有機溶媒のモル分率は、24〜48時間の真空乾燥にもかかわらず防ぐことができず、可能な場合には、1H NMRスペクトルにおけるその存在によって確認された。高分解能質量分析法(HRMS)は、Waters Q−TOF(API−US)で、Department of Chemistry、University of Pittsburgh、Pittsburgh、PAが行った。全ての溶媒および化学薬品をAldrich Chemical Co.およびFisher Scientificから購入し、受け取ったままで使用した。
電磁式攪拌機およびガス入口を備えた250mL丸底フラスコに、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(370mg、0.32mmol)、トリエチルアミン(2.02g、20mmol)、319、320または321(1.13g、3mmol)および無水DMF(20mL)の混合物を加えた。撹拌混合物にN2下で、ヨウ化銅(I)(61mg、0.32mmol)および303(404mg、2mmol)を加えた。次いで、反応混合物を室温で一晩(17〜18時間)撹拌した。反応熟成物にシリカゲル(1g)を加え、溶媒を減圧蒸発させた。生じたプラグをシリカゲルカラム(2×12cm)に載せ、CHCl3で、続いてCHCl3中3%のMeOH、次いでCHCl3中5%のMeOHで溶離した。所望のRf(TLC)を有するフラクションを貯留し、蒸発させて、322〜324を得た。
Parrフラスコに、322、323または324(200mg、0.39mmol)、活性炭上10%のパラジウム(100mg)およびMeOH(50mL)を加えた。水素化をH255psiで4時間実施した。反応混合物をセライトで濾過し、MeOH(100mL)で洗浄し、減圧下で濃縮して、325〜327を得た。
322〜327(100mg、0.19mmol)のMeOH(10mL)中の溶液に、1NのNaOH(5mL)を加え、混合物をN2下、室温で16時間撹拌した。TLCは、出発物質の消失(Rf0.54、CHCl3/MeOH 5:1)および起点に1つの大きなスポットを示した。反応混合物を減圧下で乾燥するまで蒸発させた。残渣を水(10mL)に溶かし、生じた溶液を氷浴中で冷却し、1NのHClを滴加することで、pHを3〜4に調節した。生じた懸濁液をドライアイス−アセトン浴中で凍結させ、冷蔵庫中で4〜5℃まで解凍し、濾過した。残渣を少量の冷水で洗浄し、P2O5を使用して真空中で乾燥させて、G104〜G109を得た。
電磁式攪拌機およびガス入口を備えた250mL丸底フラスコに、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(277mg、0.24mmol)、トリエチルアミン(1.52g、15mmol)、333〜337(882mg、2.25mmol)および無水DMF(20mL)の混合物を加えた。撹拌混合物にN2下で、ヨウ化銅(I)(46mg、0.24mmol)および303(303mg、1.5mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩(17〜18時間)撹拌した。次いで、シリカゲル(0.5g)を加え、溶媒を減圧下で蒸発させた。生じたプラグをシリカゲルカラム(1.5×12cm)上に載せ、CHCl3で、続いてCHCl3中3%のMeOHで、次いでCHCl3中5%のMeOHで溶離した。所望のRf(TLC)を有するフラクションを貯留し、蒸発させて、338〜342を得た。
Parrフラスコに、338〜342(200mg、0.39mmol)、活性炭上10%のパラジウム(100mg)およびMeOH(50mL)を加えた。水素化をH255psiで4時間実施した。反応混合物をセライトで濾過し、MeOH(100mL)で洗浄し、減圧下で濃縮して、343〜347を得た。
338〜347(100mg、0.19mmol)のMeOH(10mL)中の溶液に、1NのNaOH(5mL)を加え、混合物をN2下、室温で16時間撹拌した。TLCは、出発物質の消失(Rf0.54、CHCl3/MeOH 5:1)および起点に1つの大きなスポットを示した。反応混合物を減圧下で乾燥するまで蒸発させた。残渣を水(10mL)に溶かし、生じた溶液を氷浴中で冷却し、1NのHClを滴加することで、pHを3〜4に調節した。生じた懸濁液をドライアイス−アセトン浴中で凍結させ、冷蔵庫中で4〜5℃まで解凍し、濾過した。残渣を少量の冷水で洗浄し、P2O5を使用して真空中で乾燥させて、G114〜G123を得た。
Claims (134)
- 式I:
R1は、(a)水素(H)、(b)OH、(c)CH3および(d)NHR(ここで、Rは、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)ならびに該(b)および該(d)の互変異性体のうちの1つであり;
R2は、(a)水素(H)、(b)CH3、(c)OHおよび(d)NHR(ここで、Rは、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)のうちの1つであり;
Aは、(a)CR’R”、(b)NR’(ここで、R’およびR”は同じであるかまたは異なり、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)、(c)硫黄(S)および(d)酸素(O)のうちの1つであり;
5〜6位の結合は、単結合または二重結合のいずれであってもよく;
5員環の5、6または7位に側鎖が結合しており、該側鎖の結合が7位にある場合、Aは、(a)CR’および(b)Nのうちの1つであり、場合によって、5および6位の炭素原子に独立に、(a)炭素原子5と6との間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは炭素原子5と6との間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、または(b)5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子もしくは炭素原子5と6との間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを包含し;
R3は、(a)水素(H)、(b)CH3、(c)トリフルオロメチル、(d)ジフルオロメチル、(e)モノフルオロメチル、(f)メチルケトン、(g)トリフルオロメチルケトン、(h)ジフルオロメチルケトン、(i)モノフルオロメチルケトン、(j)ホルミル、(k)メチルアルコール、(l)メチルアミンまたは(m)結合のうちの1つであり;
Xは、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基、ヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基または水素(H)のいずれかであり、ここで、Xが水素である場合、R4は、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基であり、Xがヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基である場合、R4は水素または結合であり;
R5は、R5が結合ではないこと以外はR3と同じであり;
yは0から7以下の範囲の整数であり;
zは、0から7以下の範囲の整数であり、ここで、整数yおよびzの合計は7以下である、
化合物。 - 前記側鎖の結合が炭素原子6位にあり、Aが前記CR’R”であることを含み、前記5位の炭素原子に独立に、(a)5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、または(b)5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む、請求項1に記載の化合物。
- 前記側鎖の結合が炭素原子6位にあり、AがNR’(ここで、R’は水素原子または1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)であり、前記5位の炭素原子に独立に、(a)5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、または(b)5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを含む、請求項1に記載の化合物。
- 前記側鎖の結合が炭素原子5位にあり、Aが前記CR’R”であることを含み、前記6位の炭素原子に独立に、(a)5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、または(b)5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む、請求項1に記載の化合物。
- 前記側鎖の結合が炭素原子5位にあり、AがNR’(ここで、R’は水素原子または1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)であり、前記6位の炭素原子に独立に、(a)5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、または(b)5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを含む、請求項1に記載の化合物。
- 前記ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基が、ジヒドロチオフェン−カルボニル−L−グルタメート基、テトラヒドロチオフェン−カルボニル−L−グルタメート基、ジヒドロフラン−カルボニル−L−グルタメート基、テトラヒドロフラン−カルボニル−L−グルタメート基、ジヒドロピロール−カルボニル−L−グルタメート基、テトラヒドロピロール−カルボニル−L−グルタメート基、モノヒドロピリジル−カルボニル−L−グルタメート基、ジヒドロピリジル−カルボニル−L−グルタメート基およびピペリジル−カルボニル−L−グルタメート基ならびにそれらの立体異性体からなる群より選択されることを含む、請求項1に記載の化合物。
- 1個または複数の炭素−炭素二重または三重結合を(C)yおよび(C)zの炭素原子の間に有する前記側鎖を含む、請求項1に記載の化合物。
- AがNR’であり、R’が水素原子であり、yが1から6個の炭素原子であり、zが0であり、R3およびR5がそれぞれ水素原子であり、Xがヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基およびヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基からなる群より選択されることを含む、請求項1に記載の化合物。
- 前記ヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基が、チオフェン−カルボニル−L−グルタメート基、フラン−カルボニル−L−グルタメート基、ピロール−カルボニル−L−グルタメート基およびピリジン−カルボニル−L−グルタメート基からなる群より選択されることを含む、請求項1に記載の化合物。
- 式Iの前記側鎖が、E異性体およびZ異性体を構成する二重結合を0個または1個もしくは複数含む、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物を含む、化合物。
- 治療有効量の式I:
R1は、(a)水素(H)、(b)OH、(c)CH3および(d)NHR(ここで、Rは、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)ならびに該(b)および該(d)の互変異性体のうちの1つであり;
R2は、(a)水素(H)、(b)CH3、(c)OHおよび(d)NHR(ここで、Rは、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)のうちの1つであり;
Aは、(a)CR’R”、(b)NR’(ここで、R’およびR”は同じであるかまたは異なり、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)、(c)硫黄(S)および(d)酸素(O)のうちの1つであり;
5〜6位の結合は、単結合または二重結合のいずれであってもよく;
5員環の5、6または7位に側鎖が結合しており、該側鎖の結合が7位にある場合、Aは、(a)CR’および(b)Nのうちの1つであり、場合によって、5および6位の炭素原子に独立に、(a)炭素原子5と6との間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは炭素原子5と6との間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、または(b)5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子もしくは炭素原子5と6との間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを包含し;
R3は、(a)水素(H)、(b)CH3、(c)トリフルオロメチル、(d)ジフルオロメチル、(e)モノフルオロメチル、(f)メチルケトン、(g)トリフルオロメチルケトン、(h)ジフルオロメチルケトン、(i)モノフルオロメチルケトン、(j)ホルミル、(k)メチルアルコール、(l)メチルアミンまたは(m)結合のうちの1つであり;
Xは、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基、ヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基または水素(H)のいずれかであり、ここで、Xが水素である場合、R4は、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基であり、Xがヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基である場合、R4は水素または結合であり;
R5は、R5が結合ではないこと以外はR3と同じであり;
yは0から7以下の範囲の整数であり;
zは、0から7以下の範囲の整数であり、ここで、整数yおよびzの合計は7以下である、
医薬組成物。 - 前記側鎖の結合が炭素原子6位にあり、Aが前記CR’R”であることを含み、前記5位の炭素原子に独立に、(a)5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、または(b)5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記側鎖の結合が炭素原子6位にあり、AがNR’(ここで、R’は水素原子または1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)であり、前記5位の炭素原子に独立に、(a)5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、または(b)5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを含む、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記側鎖の結合が炭素原子5位にあり、Aが前記CR’R”であることを含み、前記6位の炭素原子に独立に、(a)5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、または(b)5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記側鎖の結合が炭素原子5位にあり、AがNR’(ここで、R’は水素原子または1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)であり、前記6位の炭素原子に独立に、(a)5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、または(b)5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを含む、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基が、ジヒドロチオフェン−カルボニル−L−グルタメート基、テトラヒドロチオフェン−カルボニル−L−グルタメート基、ジヒドロフラン−カルボニル−L−グルタメート基、テトラヒドロフラン−カルボニル−L−グルタメート基、ジヒドロピロール−カルボニル−L−グルタメート基、テトラヒドロピロール−カルボニル−L−グルタメート基、モノヒドロピリジル−カルボニル−L−グルタメート基、ジヒドロピリジル−カルボニル−L−グルタメート基およびピペリジル−カルボニル−L−グルタメート基ならびにそれらの立体異性体からなる群、ジヒドロチオフェン−L−グルタメート基、テトラヒドロチオフェン−L−グルタメート基、ジヒドロフラン−L−グルタメート基、テトラヒドロフラン−L−グルタメート基、ジヒドロピロール−L−グルタメート基およびテトラヒドロピロール−L−グルタメート基からなる群より選択されることを含む、請求項12に記載の医薬組成物。
- 1個または複数の炭素−炭素二重または三重結合を(C)yおよび(C)zの炭素原子の間に有する前記側鎖を含む、請求項12に記載の医薬組成物。
- AがNR’であり、R’が水素原子であり、yが1から6個の炭素原子であり、zが0であり、R3およびR5がそれぞれ水素原子であり、Xがヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基およびヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基からなる群より選択されることを含む、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記ヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基が、チオフェン−カルボニル−L−グルタメート基、フラン−カルボニル−L−グルタメート基、ピロール−カルボニル−L−グルタメート基およびピリジン−カルボニル−L−グルタメート基からなる群より選択されることを含む、請求項12に記載の医薬組成物。
- 式Iの前記側鎖が、E異性体およびZ異性体を構成する二重結合を0個または1個もしくは複数含む、請求項12に記載の医薬組成物。
- 請求項12に記載の医薬組成物であって、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物を含む、医薬組成物。
- がんと診断された患者を処置する方法であって、該患者に、治療有効量の式I:
R1は、(a)水素(H)、(b)OH、(c)CH3および(d)NHR(ここで、Rは、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)ならびに該(b)および該(d)の互変異性体のうちの1つであり;
R2は、(a)水素(H)、(b)CH3、(c)OHおよび(d)NHR(ここで、Rは、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)のうちの1つであり;
Aは、(a)CR’R”、(b)NR’(ここで、R’およびR”は同じであるかまたは異なり、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)、(c)硫黄(S)および(d)酸素(O)のうちの1つであり;
5〜6位の結合は、単結合または二重結合のいずれであってもよく;
5員環の5、6または7位に側鎖が結合しており、該側鎖の結合が7位にある場合、Aは、(a)CR’および(b)Nのうちの1つを含み、場合によって、5および6位の炭素原子に独立に、(a)炭素原子5と6との間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは炭素原子5と6との間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、または(b)5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子もしくは炭素原子5と6との間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを包含し;
R3は、(a)水素(H)、(b)CH3、(c)トリフルオロメチル、(d)ジフルオロメチル、(e)モノフルオロメチル、(f)メチルケトン、(g)トリフルオロメチルケトン、(h)ジフルオロメチルケトン、(i)モノフルオロメチルケトン、(j)ホルミル、(k)メチルアルコール、(l)メチルアミンまたは(m)結合のうちの1つであり;
Xは、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基、ヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基または水素(H)のいずれかであり、ここで、Xが水素である場合、R4は、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基であり、Xがヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基である場合、R4は水素または結合であり;
R5は、R5が結合ではないこと以外はR3と同じであり;
yは0から7以下の範囲の整数であり;
zは、0から7以下の範囲の整数であり、ここで、整数yおよびzの合計は7以下である、
方法。 - 前記側鎖の結合が炭素原子6位にあり、Aが前記CR’R”であり、前記5位の炭素原子に独立に、(a)5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、または(b)5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む前記化合物を含むことを包含する、請求項23に記載の方法。
- 前記側鎖の結合が炭素原子6位にあり、AがNR’(ここで、R’は水素原子または1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)であり、前記5位の炭素原子に独立に、(a)5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、または(b)5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合している前記化合物を含むことを包含する、請求項23に記載の方法。
- 前記側鎖の結合が炭素原子5位にあり、Aが前記CR’R”であり、前記6位の炭素原子に独立に、(a)5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、または(b)5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む前記化合物を含むことを包含する、請求項23に記載の方法。
- 前記側鎖の結合が炭素原子5位にあり、AがNR’(ここで、R’は水素原子または1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)であり、前記6位の炭素原子に独立に、(a)5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、または(b)5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合している前記化合物を含むことを包含する、請求項23に記載の方法。
- 前記ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基が、ジヒドロチオフェン−カルボニル−L−グルタメート基、テトラヒドロチオフェン−カルボニル−L−グルタメート基、ジヒドロフラン−カルボニル−L−グルタメート基、テトラヒドロフラン−カルボニル−L−グルタメート基、ジヒドロピロール−カルボニル−L−グルタメート基、テトラヒドロピロール−カルボニル−L−グルタメート基、モノヒドロピリジル−カルボニル−L−グルタメート基、ジヒドロピリジル−カルボニル−L−グルタメート基およびピペリジル−カルボニル−L−グルタメート基ならびにその立体異性体からなる群より選択されることを含むことを包含する、請求項23に記載の方法。
- 前記側鎖が1個または複数の炭素−炭素二重または三重結合を(C)yおよび(C)zの炭素原子の間に有する前記化合物を含むことを包含する、請求項23に記載の方法。
- AがNR’であり、R’が水素原子であり、yが1から6個の炭素原子であり、zが0であり、R3およびR5がそれぞれ水素原子であり、Xがヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基およびヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基からなる群より選択される前記化合物を含むことを包含する、請求項23に記載の方法。
- 前記ヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基が、チオフェン−カルボニル−L−グルタメート基、フラン−カルボニル−L−グルタメート基、ピロール−カルボニル−L−グルタメート基およびピリジン−カルボニル−L−グルタメート基からなる群より選択される前記化合物を含むことを包含する、請求項30に記載の方法。
- 式Iの前記側鎖が、E異性体およびZ異性体を構成する二重結合を0個または1個もしくは複数含む前記化合物を含むことを包含する、請求項23に記載の方法。
- 前記化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物を含むことを包含する、請求項23に記載の方法。
- プロトン共役葉酸輸送体経路を介してがん性細胞を標的とするための方法であって、
(a)式I:
R1は、(a)水素(H)、(b)OH、(c)CH3および(d)NHR(ここで、Rは、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)ならびに該(b)および該(d)の互変異性体のうちの1つであり;
R2は、(a)水素(H)、(b)CH3、(c)OHおよび(d)NHR(ここで、Rは、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)のうちの1つであり;
Aは、(a)CR’R”、(b)NR’(ここで、R’およびR”は同じであるかまたは異なり、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)、(c)硫黄(S)および(d)酸素(O)のうちの1つであり;
5〜6位の結合は、単結合または二重結合のいずれであってもよく;
5員環の5、6または7位に側鎖が結合しており、該側鎖の結合が7位にある場合、Aは、(a)CR’および(b)Nのうちの1つを含み、場合によって、5および6位の炭素原子に独立に、(a)炭素原子5と6との間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは炭素原子5と6との間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、または(b)5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子もしくは炭素原子5と6との間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを包含し;
R3は、(a)水素(H)、(b)CH3、(c)トリフルオロメチル、(d)ジフルオロメチル、(e)モノフルオロメチル、(f)メチルケトン、(g)トリフルオロメチルケトン、(h)ジフルオロメチルケトン、(i)モノフルオロメチルケトン、(j)ホルミル、(k)メチルアルコール、(l)メチルアミンまたは(m)結合のうちの1つであり;
Xは、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基、ヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基または水素(H)のいずれかであり、ここで、Xが水素である場合、R4は、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基であり、Xがヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基である場合、R4は水素または結合であり;
R5は、R5が結合ではないこと以外はR3と同じであり;
yは0から7以下の範囲の整数であり;
zは、0から7以下の範囲の整数であり、ここで、整数yおよびzの合計は7以下である、
ステップと;
(b)ヒトプロトン共役葉酸輸送体(PCFT)を発現するがん性細胞を該式Iの化合物に供するステップと;
(c)該式Iの化合物と該ヒトPCFTとの選択的結合を確立するステップと;
(d)該ヒトPCFTに結合している該式Iの化合物の、標的がん性細胞に対する選択的輸送を生じさせるステップであって、該式Iの化合物が、該標的がん性細胞の増殖インヒビターとして作用し、該標的がん性細胞内でGARFTaseを阻害する、ステップと
を含む、方法。 - 前記式Iの化合物が、発現しているがん性細胞に関連しているFRアルファの受容体およびヒトPCFTについて選択的であることを包含する、請求項34に記載の方法。
- 前記式Iの化合物が、還元葉酸キャリアシステムを使用して、組織または細胞によって有意に取り込まれないことを包含する、請求項34に記載の方法。
- 前記側鎖の結合が炭素原子6位にあり、Aが前記CR’R”であり、前記5位の炭素原子に独立に、(a)5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、または(b)5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む前記化合物を含むことを包含する、請求項34に記載の方法。
- 前記側鎖の結合が炭素原子6位にあり、AがNR’(ここで、R’は水素原子または1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)であり、前記5位の炭素原子に独立に、(a)5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、または(b)5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合している前記化合物を含むことを包含する、請求項34に記載の方法。
- 前記側鎖の結合が炭素原子5位にあり、Aが前記CR’R”であり、前記6位の炭素原子に独立に、(a)5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、または(b)5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む前記化合物を含むことを包含する、請求項34に記載の方法。
- 前記側鎖の結合が炭素原子5位にあり、AがNR’(ここで、R’は水素原子または1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)であり、前記6位の炭素原子に独立に、(a)5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、または(b)5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合している前記化合物を含むことを包含する、請求項34に記載の方法。
- 前記ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基がジヒドロチオフェン−カルボニル−L−グルタメート基、テトラヒドロチオフェン−カルボニル−L−グルタメート基、ジヒドロフラン−カルボニル−L−グルタメート基、テトラヒドロフラン−カルボニル−L−グルタメート基、ジヒドロピロール−カルボニル−L−グルタメート基、テトラヒドロピロール−カルボニル−L−グルタメート基、モノヒドロピリジル−カルボニル−L−グルタメート基、ジヒドロピリジル−カルボニル−L−グルタメート基およびピペリジル−カルボニル−L−グルタメート基ならびにその立体異性体からなる群より選択される前記化合物を含むことを包含する、請求項34に記載の方法。
- 前記側鎖が1個または複数の炭素−炭素二重または三重結合を(C)yおよび(C)zの炭素原子の間に有する前記化合物を包含することを含む、請求項34に記載の方法。
- AがNR’であり、R’が水素原子であり、yが1から6個の炭素原子であり、zが0であり、R3およびR5がそれぞれ水素原子であり、Xがヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基およびヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基からなる群より選択される前記化合物を含むことを包含する、請求項34に記載の方法。
- 前記ヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基がチオフェン−カルボニル−L−グルタメート基、フラン−カルボニル−L−グルタメート基、ピロール−カルボニル−L−グルタメート基およびピリジン−カルボニル−L−グルタメート基からなる群より選択されることを含むことを包含する、請求項43に記載の方法。
- 式Iの前記側鎖が、E異性体およびZ異性体を構成する二重結合を0個または1個もしくは複数含む前記化合物を含むことを包含する、請求項34に記載の方法。
- 前記化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物を含むことを包含する、請求項34に記載の方法。
- 前記化合物が、卵巣の腫瘍、***の腫瘍、子宮頚部の腫瘍、腎臓の腫瘍および脳の腫瘍からなる群より選択されるがん性細胞を標的とすることを包含する、請求項34に記載の方法。
- がん性細胞中のGARFTaseを阻害するための方法であって、
(a)細胞毒性効果を有する式I:
R1は、(a)水素(H)、(b)OH、(c)CH3および(d)NHR(ここで、Rは、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)ならびに該(b)および該(d)の互変異性体のうちの1つであり;
R2は、(a)水素(H)、(b)CH3、(c)OHおよび(d)NHR(ここで、Rは、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)のうちの1つであり;
Aは、(a)CR’R”、(b)NR’(ここで、R’およびR”は同じであるかまたは異なり、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)、(c)硫黄(S)および(d)酸素(O)のうちの1つであり;
5〜6位の結合は、単結合または二重結合のいずれであってもよく;
5員環の5、6または7位に側鎖が結合しており、該側鎖の結合が7位にある場合、Aは、(a)CR’および(b)Nのうちの1つを含み、場合によって、5および6位の炭素原子に独立に、(a)炭素原子5と6との間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは炭素原子5と6との間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、または(b)5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子もしくは炭素原子5と6との間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを包含し;
R3は、(a)水素(H)、(b)CH3、(c)トリフルオロメチル、(d)ジフルオロメチル、(e)モノフルオロメチル、(f)メチルケトン、(g)トリフルオロメチルケトン、(h)ジフルオロメチルケトン、(i)モノフルオロメチルケトン、(j)ホルミル、(k)メチルアルコール、(l)メチルアミンまたは(m)結合のうちの1つであり;
Xは、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基、ヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基または水素(H)のいずれかであり、ここで、Xが水素である場合、R4は、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基であり、Xがヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基である場合、R4は水素または結合であり;
R5は、R5が結合ではないこと以外はR3と同じであり;
yは0から7以下の範囲の整数であり;
zは、0から7以下の範囲の整数であり、ここで、整数yおよびzの合計は7以下である、
ステップと;
(b)該化合物を該がん性細胞に選択的に送達するステップと;
(c)該がん性細胞中への該化合物の進入を生じさせるステップと;
(d)該化合物とGARFTase酵素との結合を生じさせるのに十分な時間、該化合物を該がん性細胞内に保持するステップと;
(e)該化合物と該GARFTase酵素との結合および該がん性細胞のDNA複製の阻害を介して、該がん性細胞を溶解するステップと
を含む、方法。 - 前記化合物が、発現しているがん性細胞に関連しているFRアルファの受容体について選択的であることを含むことを包含する、請求項48に記載の方法。
- 前記側鎖の結合が炭素原子6位にあり、Aが前記CR’R”であり、前記5位の炭素原子に独立に、(a)5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、または(b)5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む前記化合物を含むことを包含する、請求項48に記載の方法。
- 前記側鎖の結合が炭素原子6位にあり、AがNR’(ここで、R’は水素原子または1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)であり、前記5位の炭素原子に独立に、(a)5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、または(b)5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合している前記化合物を含むことを包含する、請求項48に記載の方法。
- 前記側鎖の結合が炭素原子5位にあり、Aが前記CR’R”であり、前記6位の炭素原子に独立に、(a)5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、または(b)5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む前記化合物を含むことを包含する、請求項48に記載の方法。
- 前記側鎖の結合が炭素原子5位にあり、AがNR’(ここで、R’は水素原子または1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)であり、前記6位の炭素原子に独立に、(a)5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、または(b)5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合している前記化合物を含むことを包含する、請求項48に記載の方法。
- 前記ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基がジヒドロチオフェン−カルボニル−L−グルタメート基、テトラヒドロチオフェン−カルボニル−L−グルタメート基、ジヒドロフラン−カルボニル−L−グルタメート基、テトラヒドロフラン−カルボニル−L−グルタメート基、ジヒドロピロール−カルボニル−L−グルタメート基、テトラヒドロピロール−カルボニル−L−グルタメート基、モノヒドロピリジル−カルボニル−L−グルタメート基、ジヒドロピリジル−カルボニル−L−グルタメート基およびピペリジル−カルボニル−L−グルタメート基ならびにその立体異性体からなる群より選択される前記化合物を含むことを包含する、請求項48に記載の方法。
- 前記側鎖が1個または複数の炭素−炭素二重または三重結合を(C)yおよび(C)zの炭素原子の間に有する前記化合物を含むことを包含する、請求項48に記載の方法。
- AがNR’であり、R’が水素原子であり、yが1から6個の炭素原子であり、zが0であり、R3およびR5がそれぞれ水素原子であり、Xがヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基およびヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基からなる群より選択される前記化合物を含むことを包含する、請求項48に記載の方法。
- 前記ヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基が、チオフェン−カルボニル−L−グルタメート基、フラン−カルボニル−L−グルタメート基、ピロール−カルボニル−L−グルタメート基およびピリジン−カルボニル−L−グルタメート基からなる群より選択される前記化合物を含むことを包含する、請求項56に記載の方法。
- 式Iの前記側鎖が、E異性体およびZ異性体を構成する二重結合を0個または1個もしくは複数含む前記化合物を含むことを包含する、請求項48に記載の方法。
- 前記化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物を含むことを包含する、請求項48に記載の方法。
- 自己免疫疾患を有する患者において活性化マクロファージを選択的に標的とするための方法であって、
(a)式I:
R1は、(a)水素(H)、(b)OH、(c)CH3および(d)NHR(ここで、Rは、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)ならびに該(b)および該(d)の互変異性体のうちの1つであり;
R2は、(a)水素(H)、(b)CH3、(c)OHおよび(d)NHR(ここで、Rは、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)のうちの1つであり;
Aは、(a)CR’R”、(b)NR’(ここで、R’およびR”は同じであるかまたは異なり、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)、(c)硫黄(S)および(d)酸素(O)のうちの1つであり;
5〜6位の結合は、単結合または二重結合のいずれであってもよく;
5員環の5、6または7位に側鎖が結合しており、該側鎖の結合が7位にある場合、Aは、(a)CR’および(b)Nのうちの1つを含み、場合によって、5および6位の炭素原子に独立に、(a)炭素原子5と6との間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは炭素原子5と6との間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、または(b)5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子もしくは炭素原子5と6との間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを包含し;
R3は、(a)水素(H)、(b)CH3、(c)トリフルオロメチル、(d)ジフルオロメチル、(e)モノフルオロメチル、(f)メチルケトン、(g)トリフルオロメチルケトン、(h)ジフルオロメチルケトン、(i)モノフルオロメチルケトン、(j)ホルミル、(k)メチルアルコール、(l)メチルアミンまたは(m)結合のうちの1つであり;
Xは、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基、ヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基または水素(H)のいずれかであり、ここで、Xが水素である場合、R4は、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基であり、Xがヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基である場合、R4は水素または結合であり;
R5は、R5が結合ではないこと以外はR3と同じであり;
yは0から7以下の範囲の整数であり;
zは、0から7以下の範囲の整数であり、ここで、整数yおよびzの合計は7以下である、
ステップと;
(b)葉酸受容体(FR)を発現する活性化マクロファージを該式Iの化合物に供するステップと;
(c)該式Iの化合物と該FRとの選択的結合を確立するステップと;
(d)該FRに結合している該式Iの化合物の、該自己免疫疾患の標的活性化マクロファージに対する選択的輸送を生じさせるステップであって、該式Iの化合物が、該活性化マクロファージによる破壊性炎症性メディエイタ放出のインヒビターとして作用する、ステップと
を含む、方法。 - 前記式Iの化合物が、発現しているマクロファージ細胞に関連しているFRアルファの受容体およびヒトプロトン共役葉酸輸送体について選択的であることを包含する、請求項60に記載の方法。
- 前記FRを発現する前記活性化マクロファージ細胞を有する前記自己免疫疾患が関節リウマチであることを包含する、請求項60に記載の方法。
- 前記側鎖の結合が炭素原子6位にあり、Aが前記CR’R”であり、前記5位の炭素原子に独立に、(a)5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、または(b)5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む前記化合物を含むことを包含する、請求項60に記載の方法。
- 前記側鎖の結合が炭素原子6位にあり、AがNR’(ここで、R’は水素原子または1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)であり、前記5位の炭素原子に独立に、(a)5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、または(b)5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合している前記化合物を含むことを包含する、請求項60に記載の方法。
- 前記側鎖の結合が炭素原子5位にあり、Aが前記CR’R”であり、前記6位の炭素原子に独立に、(a)5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、または(b)5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む前記化合物を含むことを包含する、請求項60に記載の方法。
- 前記側鎖の結合が炭素原子5位にあり、AがNR’(ここで、R’は水素原子または1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)であり、前記6位の炭素原子に独立に、(a)5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには2個の水素原子もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1個の水素原子、または(b)5位および6位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基もしくは5位および6位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには1から6個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合している前記化合物を含むことを包含する、請求項60に記載の方法。
- 前記ヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基が、ジヒドロチオフェン−カルボニル−L−グルタメート基、テトラヒドロチオフェン−カルボニル−L−グルタメート基、ジヒドロフラン−カルボニル−L−グルタメート基、テトラヒドロフラン−カルボニル−L−グルタメート基、ジヒドロピロール−カルボニル−L−グルタメート基、テトラヒドロピロール−カルボニル−L−グルタメート基、モノヒドロピリジル−カルボニル−L−グルタメート基、ジヒドロピリジル−カルボニル−L−グルタメート基およびピペリジル−カルボニル−L−グルタメート基ならびにその立体異性体からなる群より選択される前記化合物を含むことを包含する、請求項60に記載の方法。
- 前記側鎖が1個または複数の炭素−炭素二重または三重結合を(C)yおよび(C)zの炭素原子の間に有する前記化合物を包含することを含む、請求項60に記載の方法。
- AがNR’であり、R’が水素原子であり、yが1から6個の炭素原子であり、zが0であり、R3およびR5がそれぞれ水素原子であり、Xがヘテロシクロアルキル−カルボニル−L−グルタメート基およびヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基からなる群より選択される前記化合物を含むことを包含する、請求項60に記載の方法。
- 前記ヘテロシクロアリール−カルボニル−L−グルタメート基がチオフェン−カルボニル−L−グルタメート基、フラン−カルボニル−L−グルタメート基、ピロール−カルボニル−L−グルタメート基およびピリジン−カルボニル−L−グルタメート基からなる群より選択されることを含むことを包含する、請求項60に記載の方法。
- 式Iの前記側鎖が、E異性体およびZ異性体を構成する二重結合を0個または1個もしくは複数含む前記化合物を含むことを包含する、請求項60に記載の方法。
- 前記式Iの化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物を含むことを包含する、請求項60に記載の方法。
- 前記式Iの化合物または該式Iの化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物を、患者の関節または滑液内への注射によって送達するステップを包含する、請求項60に記載の方法。
- 式II:
R1は、水素(H)または1から6個の炭素原子を有するアルキル基のうちの1つであり;
R2は、(a)水素(H)、(b)CH3、(c)OHおよび(d)NHR(ここで、Rは、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)のうちの1つであり;
Aは、(a)CR’R”、(b)NR’(ここで、R’およびR”は同じであるかまたは異なり、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)、(c)硫黄(S)および(d)酸素(O)のうちの1つであり;
5〜6位の結合は二重結合であり;
式IIの複素環の5員環の6位に側鎖が結合しており、場合によって、5位および6位の炭素原子に独立に、(a)1個の水素原子、または(b)1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、およびその組合せが結合していることを包含し;
R3は、(a)水素(H)、(b)CH3、(c)トリフルオロメチル、(d)ジフルオロメチル、(e)モノフルオロメチル、(f)メチルケトン、(g)トリフルオロメチルケトン、(h)ジフルオロメチルケトン、(i)モノフルオロメチルケトン、(j)ホルミル、(k)メチルアルコール、(l)メチルアミンまたは(m)結合のうちの1つであり;
Bは、(a)硫黄(S)原子、(b)酸素(O)原子、(c)CH2または(d)NR’のうちの1つであり;
yは、0から8以下の範囲の整数であり、
式IIの該側鎖の(CH)yは、式IIの該側鎖の5員環に式IIの該側鎖の該5員環の2、3、4および5位(式IIの該側鎖の該5員環の元素Bを1位として時計回りに番号付け)のうちのいずれか1つで結合しており、式IIの該側鎖のカルボニル−L−グルタメート置換基は、式IIの該側鎖の該5員環に、該2、3、4および5位のいずれか1つで結合しているが、但し、該(CH)yおよび該カルボニル−L−グルタメートは、式IIの該側鎖の該5員環の異なる位置で結合している、
化合物。 - 前記側鎖が、1個または複数の炭素−炭素二重または三重結合を(C)y1〜8の炭素原子の間に有することを含む、請求項74に記載の化合物。
- 式IIの前記側鎖が、E異性体およびZ異性体を構成する二重結合を0個または1個もしくは複数含む、請求項74に記載の化合物。
- 請求項74に記載の化合物であって、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物のうちの1つを含む、化合物。
- 式IIの前記複素環の互変異性体を包含する、請求項74に記載の化合物。
- 前記互変異性体が、ケト−エノール形態またはラクタム−ラクチム形態のものである、請求項78に記載の化合物。
- 前記式IIの位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体を包含する、請求項74に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項74に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- Aが硫黄原子である式Iの前記化合物を与えることによって、AICARFTaseを阻害するステップを包含する、請求項48に記載の方法。
- 式III:
R1は、水素(H)または1から6個の炭素原子を有するアルキル基のうちの1つであり;
R2は、(a)水素(H)、(b)CH3、(c)OHおよび(d)NHR(ここで、Rは、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)のうちの1つであり;
Aは、(a)CR’R”、(b)NR’(ここで、R’およびR”は同じであるかまたは異なり、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)、(c)硫黄(S)および(d)酸素(O)のうちの1つであり;
5〜6位の結合は二重結合であり;
式IIIの複素環の5員環の6位に側鎖が結合しており、場合によって、5位および6位の炭素原子に独立に、(a)1個の水素原子、または(b)1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、およびその組合せが結合していることを包含し;
R3は、(a)水素(H)、(b)CH3、(c)トリフルオロメチル、(d)ジフルオロメチル、(e)モノフルオロメチル、(f)メチルケトン、(g)トリフルオロメチルケトン、(h)ジフルオロメチルケトン、(i)モノフルオロメチルケトン、(j)ホルミル、(k)メチルアルコール、(l)メチルアミンまたは(m)結合のうちの1つであり;
Bは、(a)硫黄(S)原子、(b)酸素(O)原子、(c)CH2または(d)NR’のうちの1つであり;
yは、0から8以下の範囲の整数であり、
式IIIの該側鎖の(CH)yは、式IIIの該側鎖の5員環に式IIIの該側鎖の該5員環の2、3、4および5位(式IIIの該側鎖の該5員環の元素Bを1位として時計回りに番号付け)のうちのいずれか1つで結合しており、式IIIの該側鎖のカルボニル−L−グルタメート置換基は、式IIIの該側鎖の該5員環に、該2、3、4および5位のいずれか1つで結合しているが、但し、該(CH)yおよび該カルボニル−L−グルタメートは、式IIIの該側鎖の該5員環の異なる位置で結合している、
化合物。 - 前記側鎖が、1個または複数の炭素−炭素二重または三重結合を(C)y1〜8の炭素原子の間に有することを含む、請求項83に記載の化合物。
- 式IIIの前記側鎖が、E異性体およびZ異性体を構成する二重結合を0個または1個もしくは複数含む、請求項83に記載の化合物。
- 請求項83に記載の化合物であって、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物のうちの1つを含む、化合物。
- 式IIIの前記複素環の互変異性体を包含する、請求項83に記載の化合物。
- 前記互変異性体が、ケト−エノール形態またはラクタム−ラクチム形態のものである、請求項87に記載の化合物。
- 前記式IIIの位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体を包含する、請求項83に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項83に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 式IV:
R1は、水素(H)または1から6個の炭素原子を有するアルキル基のうちの1つであり;
R2は、(a)水素(H)、(b)CH3、(c)OHおよび(d)NHR(ここで、Rは、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)のうちの1つであり;
Aは、(a)CR’R”、(b)NR’(ここで、R’およびR”は同じであるかまたは異なり、Hまたは1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである)、(c)硫黄(S)および(d)酸素(O)のうちの1つであり;
5〜6位の結合は二重結合であり;
式IVの複素環の5員環の6位に側鎖が結合しており、場合によって、5位および6位の炭素原子に独立に、(a)1個の水素原子、または(b)1から6個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、およびその組合せが結合していることを包含し;
R3は、(a)水素(H)、(b)CH3、(c)トリフルオロメチル、(d)ジフルオロメチル、(e)モノフルオロメチル、(f)メチルケトン、(g)トリフルオロメチルケトン、(h)ジフルオロメチルケトン、(i)モノフルオロメチルケトン、(j)ホルミル、(k)メチルアルコール、(l)メチルアミンまたは(m)結合のうちの1つであり;
Bは、(a)硫黄(S)原子、(b)酸素(O)原子、(c)CH2または(d)NR’のうちの1つであり;
yは、0から8以下の範囲の整数であり、
式IVの該側鎖の(CH)yは、式IVの該側鎖の5員環に式IVの該側鎖の該5員環の2、3、4および5位(式IVの該側鎖の該5員環の元素Bを1位として時計回りに番号付け)のうちのいずれか1つで結合しており、式IVの該側鎖のカルボニル−L−グルタメート置換基は、式IVの該側鎖の該5員環に、該2、3、4および5位のいずれか1つで結合しているが、但し、該(CH)yおよび該カルボニル−L−グルタメートは、式IVの該側鎖の該5員環の異なる位置で結合している、
化合物。 - 前記側鎖が、1個または複数の炭素−炭素二重または三重結合を(C)y1〜8の炭素原子の間に有することを含む、請求項91に記載の化合物。
- 式IVの前記側鎖が、E異性体およびZ異性体を構成する二重結合を0個または1個もしくは複数含む、請求項91に記載の化合物。
- 請求項91に記載の化合物であって、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物のうちの1つを含む、化合物。
- 式IVの前記複素環の互変異性体を包含する、請求項91に記載の化合物。
- 前記互変異性体が、ケト−エノール形態またはラクタム−ラクチム形態のものである、請求項95に記載の化合物。
- 前記式IVの位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体を包含する、請求項91に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項91に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 請求項99に記載の化合物であって、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物のうちの1つを含む、化合物。
- 式Vの前記複素環の互変異性体を包含する、請求項99に記載の化合物。
- 前記互変異性体がケト−エノール形態またはラクタム−ラクチム形態のものである、請求項101に記載の化合物。
- 前記式Vの位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体を包含する、請求項99に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項99に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 請求項105に記載の化合物であって、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物のうちの1つを含む、化合物。
- 式VIの前記複素環の互変異性体を包含する、請求項105に記載の化合物。
- 前記互変異性体がケト−エノール形態またはラクタム−ラクチム形態のものである、請求項107に記載の化合物。
- 前記式VIの位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体を包含する、請求項105に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項105に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 請求項111に記載の化合物であって、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物のうちの1つを含む、化合物。
- 式VIIの前記複素環の互変異性体を包含する、請求項111に記載の化合物。
- 前記互変異性体がケト−エノール形態またはラクタム−ラクチム形態のものである、請求項113に記載の化合物。
- 前記式VIIの位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体を包含する、請求項111に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項111に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 請求項117に記載の化合物であって、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物のうちの1つを含む、化合物。
- 式VIIIの前記複素環の互変異性体を包含する、請求項117に記載の化合物。
- 前記互変異性体がケト−エノール形態またはラクタム−ラクチム形態のものである、請求項119に記載の化合物。
- 前記式VIIIの位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体を包含する、請求項117に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項117に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 請求項123に記載の化合物であって、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物のうちの1つを含む、化合物。
- 式IXの前記複素環の互変異性体を包含する、請求項123に記載の化合物。
- 前記互変異性体がケト−エノール形態またはラクタム−ラクチム形態のものである、請求項125に記載の化合物。
- 前記式IXの位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体を包含する、請求項123に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項123に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 請求項129に記載の化合物であって、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物のうちの1つを含む、化合物。
- 式Xの前記複素環の互変異性体を包含する、請求項129に記載の化合物。
- 前記互変異性体がケト−エノール形態またはラクタム−ラクチム形態のものである、請求項129に記載の化合物。
- 前記式Xの位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体を包含する、請求項129に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項129に記載の化合物を含む、医薬組成物。
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