KR20080016671A - 치환된 3-시아노퀴놀린 및 그것의 중간체를 합성하는 방법 - Google Patents

치환된 3-시아노퀴놀린 및 그것의 중간체를 합성하는 방법 Download PDF

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KR20080016671A
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (IV)에 따른 화합물을 비롯한 치환된 3-시아노퀴놀린을 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 대량 스케일 제조에 적용가능하며, 크로마토그래피 분리의 이용을 피하며, 종래 기술에 비해 더 효율적인 안정한 고순도 생성물을 제공한다.
Figure 112007092692133-PCT00095
(IV)

Description

치환된 3-시아노퀴놀린 및 그것의 중간체를 합성하는 방법{METHODS OF SYNTHESIZING SUBSTITUTED 3-CYANOQUINOLINES AND INTERMEDIATES THEREOF}
본 발명은 치환된 특정 3-시아노퀴놀린 화합물 뿐 아니라 그들의 약학적 허용 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법으로 제조한 화합물은 특정 성장 인자 수용체 단백질 타이로신 키나제 (PTK: protein tyrosine kinase)와 다른 단백질 키나제의 작용을 억제할 수 있으며 그럼으로써 특정 세포 유형의 비정상적인 성장을 억제하게 된다. 본 발명의 방법으로 제조한 화합물은 따라서 이들 PTK의 탈조절의 결과인 특정 질병의 치료, 예컨대, 포유동물에서 암의 치료에 유용할 수 있다. 본원의 방법은 대량-스케일 합성에 적용하여 왔다.
단백질 키나제는 ATP로부터 단백질 기질 상에 위치하는 타이로신, 세린, 트레오닌, 또는 히스티딘 잔기로 인산기를 전달시키는 것을 촉매하는 효소 중 하나의 클래스이며, 이들 중 다수는 정상 세포 성장에 역할을 담당한다. 이와 상응하게, 몇가지 성장 인자 수용체 단백질들은 단백질 타이로신 키나제 (PTK)로서 기능하여 신호전달에 영향을 미치며 그리고 수용체 타이로신 키나제 (RTK: receptor tyrosine kinase)로서 알려져 있다.
RTK는 PTK의 더 큰 패밀리 중 하나를 포함하며 그리고 다양한 생물학적 활성 을 가진다.
현재까지, RTK의 명백한 서브패밀리 중 19개 이상이 확인되었다. 그런 서브패밀리 중 하나가 RTK의 "HER" 패밀리이며, 이것은 EGFR (상피 성장 인자 수용체), HER2, HER3 및 HER4를 포함한다. 특정 조건 하에서, 돌연변이화 또는 과잉 발현의 결과로서, 이들 RTK는 탈조절될 수 있으며; 조절되지 않은 세포 증식의 결과로서 종양 성장과 암을 유발할 수 있는 것으로 보여지고 있다. 문헌[Wilks, A. F., Adv. Cancer Res., 60, 43 (1993) and Parsons, J. T.; Parsons, S. J., Important Advances in Oncology, DeVita, V. T. Ed., J. B. Lippincott Co., Phila., 3 (1993)]. 예컨대, erbB-2 종양유전자의 수용체 키나제 생성물의 과잉 발현은 인간의 유방암 및 난소암과 관련되어 있다. 문헌[Slamon, D. J. et al., Science, 244, 707 (1989) and Science, 235, 177 (1987)]. 추가로, EGFR 키나제의 탈조절은 유상피(epidermoid) 종양 (Reiss, M., et al., Cancer Res., 51, 6254 (1991)), 유방 종양 (Macias, A. et al., Anticancer Res., 7, 459 (1987)), 및 기타 주요 장기에 관련된 종양류 (Gullick, W. J., Brit. Med . Bull, 47, 87 (1991))와 관련되어 있다. RTK 억제제는, 따라서 조절되지 않거나 또는 비정상적인 세포 성장을 특징으로 하는 암과 다른 질병들을 치료하는데 잠재적인 치료적 가치를 가진다. 따라서, 최근의 많은 연구는 잠재적인 항암 치료제로서 특이적인 RTK 억제제의 개발을 다루고 있다. 몇가지 최근의 보고는 다음의 문헌: 문헌[Traxler, P., Exp . Opin. Ther . Patents, 8, 1599 (1998) and Bridges, A. J., Emerging Drugs, 3, 279 (1998)]을 포함한다.
미국특허 No. 6,002,008, 6,288,082, 및 6,297,258 (Wissner et al.), 그리고 No. 6,384,051 (Frost et al.)은, 특정 치환된 3-시아노퀴놀린류, 그들을 제조하는 방법 그리고 그들의 생물학적 활성을 기재하고 있다. 이들 특허의 개시사항은 본원에서 그것의 전문을 참고문헌으로 인용하고 있다. 더 효율적인 합성 방법, 특히 대량 스케일 합성에 적합한 방법이 상당히 바람직하다.
발명의 개요
본 발명은 하기 스킴(scheme), 화학식 및 정의에 따라 화합물들을 제조하는 방법에 관한 것이다. 그 방법들은 대량 스케일 제조에 적용가능하며, 일부 경우에 크로마토그래피 분리의 이용을 피하며, 그리고 선행 기술보다 더 효율적인 안정한 고순도 생성물을 제공한다.
하나의 태양에서, 본 발명은 치환된 3-시아노퀴놀린을 제조하는 방법으로서,
(i) 화학식 H-Z-(CH2)n-X와
(ii) 하기 화학식 (Ia)인 3-시아노퀴놀린 중간체를
산 촉매의 촉매적 유효량의 존재하에 반응시켜 하기 화학식 (IIa)의 화합물을 생성시키는 단계를 포함하는 방법이다:
Figure 112007092692133-PCT00001
(Ia)
Figure 112007092692133-PCT00002
(IIa)
상기 식 중에서, X는 8 내지 12개의 원자로 된 바이사이클릭 아릴 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 고리 시스템이며, 여기서 바이사이클릭 헤테로아릴 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하며, 다만 바이사이클릭 헤테로아릴 고리는 O-O, S-S, 또는 S-O 결합을 포함하지 않으며, 그리고 여기서 바이사이클릭 아릴 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 고리는 할로겐, 옥소, 티오, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬, 2-6개의 탄소 원자로 된 알케닐, 2-6개의 탄소 원자로 된 알키닐, 아지도, 1-6개의 탄소 원자로 된 하이드록시알킬, 할로메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알콕시메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알카노일옥시메틸, 1-6개의 탄소 원자로 된 알콕시, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알콕시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬아미노, 2-12개의 탄소 원자로 된 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알카노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알케노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알키노일아미노, 2-7개의 탄소 원자로 된 카복시알킬, 3-8개의 탄소 원자로 된 카보알콕시알킬, 1-5개의 탄소 원자로 된 아미노알킬, 2-9개의 탄소 원자로 된 N-알킬아미노알킬, 3-10개의 탄소 원자로 된 N,N-디알킬아미노알킬, 2-9개의 탄소 원자로 된 N-알킬아미노알콕시, 3-10개의 탄소 원자로 된 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토, 및 벤조일아미노로 구성되는 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 모노-, 디-, 트리-, 또는 테트라-치환될 수 있으며; 또는
X는 3-7개의 탄소 원자로 된 사이클로알킬이며, 이것은 1 내지 6개의 탄소 원자 군으로 된 1 이상의 알킬로 선택적으로 치환될 수 있으며; 또는
X는 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 고리이며, 여기서 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 고리는 할로겐, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬, 2-6개의 탄소 원자로 된 알케닐, 2-6개의 탄소 원자로 된 알키닐, 아지도, 1-6개의 탄소 원자로 된 하이드록시알킬, 할로메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알콕시메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알카노일옥시메틸, 1-6개의 탄소 원자로 된 알콕시, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알콕시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬아미노, 2 내지 12개의 탄소 원자로 된 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알카노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알케노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알키노일아미노, 그리고 벤조일아미노로 구성되는 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 모노-, 디-, 또는 트리-치환될 수 있으며; 또는
X는 화학식
Figure 112007092692133-PCT00003
을 갖는 라디칼이며,
여기서 A는 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 고리이며; 여기서 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 고리는 할로겐, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬, 2-6개의 탄소 원자로 된 알케닐, 2-6개의 탄소 원자로 된 알키닐, 아지도, 1-6개의 탄소 원자로 된 하이드록시알킬, 할로메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알콕시메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알카노일옥시메틸, 1-6개의 탄소 원자로 된 알콕시, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알콕시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬아미노, 2 내지 12개의 탄소 원자로 된 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알카노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알케노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알키노일아미노, 2-7개의 탄소 원자로 된 카복시알킬, 3-8개의 탄소 원자로 된 카보알콕시알킬, 1-5개의 탄소 원자로 된 아미노알킬, 2-9개의 탄소 원자로 된 N-알킬아미노알킬, 3-10개의 탄소 원자로 된 N,N-디알킬아미노알킬, 2-9개의 탄소 원자로 된 N-알킬아미노알콕시, 3-10개의 탄소 원자로 된 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토, 및 벤조일아미노로 구성되는 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 모노- 또는 디-치환될 수 있으며;
T는 A의 탄소에 결합되며, 그리고
-NH(CH2)m-, -O(CH2)m-, -S(CH2)m-, -NR(CH2)m-, -(CH2)m-, -(CH2)mNH-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, 또는 -(CH2)mNR-이며;
L은 치환되지 않은 페닐 고리이거나 또는 할로겐, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬, 2-6개의 탄소 원자로 된 알케닐, 2-6개의 탄소 원자로 된 알키닐, 아지도, 1-6개의 탄소 원자로 된 하이드록시알킬, 할로메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알콕시메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알카노일옥시메틸, 1-6개의 탄소 원자로 된 알콕시, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알콕시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬아미노, 2 내지 12개의 탄소 원자로 된 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알카노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알케노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알키노일아미노, 2-7개의 탄소 원자로 된 카복시알킬, 3-8개의 탄소 원자로 된 카보알콕시알킬, 1-5개의 탄소 원자로 된 아미노알킬, 2-9개의 탄소 원자로 된 N-알킬아미노알킬, 3-10개의 탄소 원자로 된 N,N-디알킬아미노알킬, 2-9개의 탄소 원자로 된 N-알킬아미노알콕시, 3-10개의 탄소 원자로 된 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토, 및 벤조일아미노로 구성되는 군으로부터 선택된 치환기로 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐 고리이며; 또는
L은 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리이며, 여기서 헤테로아릴 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며, 다만 헤테로아릴 고리는 O-O, S-S, 또는 S-O 결합을 포함하지 않으며, 그리고 여기서 헤테로아릴 고리는 할로겐, 옥소, 티오, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬, 2-6개의 탄소 원자로 된 알케닐, 2-6개의 탄소 원자로 된 알키닐, 아지도, 1-6개의 탄소 원자로 된 하이드록시알킬, 할로메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알콕시메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알카노일옥시메틸, 1-6개의 탄소 원자로 된 알콕시, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알콕시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬아미노, 2 내지 12개의 탄소 원자로 된 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알카노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알케노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알키노일아미노, 2-7개의 탄소 원자로 된 카복시알킬, 3-8개의 탄소 원자로 된 카보알콕시알킬, 1-5개의 탄소 원자로 된 아미노알킬, 2-9개의 탄소 원자로 된 N-알킬아미노알킬, 3-10개의 탄소 원자로 된 N,N-디알킬아미노알킬, 2-9개의 탄소 원자로 된 N-알킬아미노알콕시, 3-10개의 탄소 원자로 된 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토, 및 벤조일아미노로 구성되는 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 모노- 또는 디-치환되며;
LV는 이탈기이며;
Z는 -NH-, -O-, -S-, 또는 -NR-이며;
R은 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬이며;
G1, G2, R1, 및 R4는 각각, 독립적으로, 수소, 할로겐, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬, 2-6개의 탄소 원자로 된 알케닐, 2-6개의 탄소 원자로 된 알키닐, 2-6개의 탄소 원자로 된 알케닐옥시, 2-6개의 탄소 원자로 된 알키닐옥시, 하이드록시메틸, 할로메틸, 1-6개의 탄소 원자로 된 알카노일옥시, 3-8개의 탄소 원자로 된 알케노일옥시, 3-8개의 탄소 원자로 된 알키노일옥시, 2-7개의 탄소 원자로 된 알카노일옥시메틸, 4-9개의 탄소 원자로 된 알케노일옥시메틸, 4-9개의 탄소 원자로 된 알키노일옥시메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알콕시메틸, 1-6개의 탄소 원자로 된 알콕시, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬티오, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬설피닐, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬설포닐, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬설폰아미도, 2-6개의 탄소 원자로 된 알케닐설폰아미도, 2-6개의 탄소 원자로 된 알키닐설폰아미도, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로, 카복시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알콕시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤질, 아미노, 하이드록시아미노, 1-4개의 탄소 원자로 된 알콕시아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬아미노, 2 내지 12개의 탄소 원자로 된 디알킬아미노, N-알킬카바모일, N,N-디알킬카바모일, 4 내지 12개의 탄소 원자로 된 N-알킬-N-알케닐아미노, 6-12개의 탄소 원자로 된 N,N-디알케닐아미노, 페닐아미노, 벤질아미노,
Figure 112007092692133-PCT00004
R7-(C(R6)2)g-Y-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-, 또는 Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2-Y-이며; 또는 선택적으로
G1 및/또는 G2는 독립적으로 보호된 아미노 기와 R2-NH-로부터 선택되며;
Y는 -(CH2)a-, -o-, 및
Figure 112007092692133-PCT00005
로 구성되는 군으로부터 선택된 2가 (divalent) 라디칼이며;
R7은 -NR6R6, -OR6, -J, -N(R6)3 +, 또는 -NR6(OR6)이며;
M은 >NR6, -O-, >N-(C(R6)2)p NR6R6, 또는 >N-(C(R6)2)p-OR6이며;
W는 >NR6, -O- 또는 결합이며;
Het는 모폴린, 티오모폴린, 티오모폴린 S-옥시드, 티오모폴린 S,S-디옥시드, 피페리딘, 피롤리딘, 아지리딘, 피리딘, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 티아졸, 티아졸리딘, 테트라졸, 피페라진, 푸란, 티오펜, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 1,3-디옥솔란, 테트라하이드로파이란, 및
Figure 112007092692133-PCT00006
으로 구성되는 군으로부터 선택되며,
여기서 Het는 선택적으로 탄소 또는 질소 상에 R6로 모노- 또는 디-치환되며, 선택적으로 탄소 상에 하이드록시, -N(R6)2, 또는 -OR6로 모노- 또는 디-치환되며, 선택적으로 탄소 상에 1가 (mono-valent) 라디칼 -(C(R6)2)sOR6 또는 -(C(R6)2)sN(R6)2로 모노- 또는 디-치환되며, 그리고 선택적으로 포화 탄소 상에 2가 라디칼 -O- 또는 -O(C(R6)2)sO-로 모노- 또는 디-치환되며;
R6은 수소, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬, 2-6개의 탄소 원자로 된 알케닐, 2-6개의 탄소 원자로 된 알키닐, 1-6개의 탄소 원자로 된 사이클로알킬, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알킬, 2-7개의 탄소 원자로 된 카복시알킬, 페닐, 또는 1 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 1-6개의 탄소 원자로 된 알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 1-3개의 탄소 원자로 된 알킬아미노, 2-6개의 탄소 원자로 된 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 아지도, 할로메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알콕시메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알카노일옥시메틸, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬티오, 하이드록시, 카복실, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알콕시, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 페닐아미노, 벤질아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알카노일아미노, 또는 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬이며; 다만 알케닐 또는 알키닐 모이어티(moiety)는 질소 또는 산소 원자에 포화 탄소 원자를 통해 결합되며;
R2는 아세틸, t-BOC, CBZ,
Figure 112007092692133-PCT00007
Figure 112007092692133-PCT00008
Figure 112007092692133-PCT00009
Figure 112007092692133-PCT00010
로 구성되는 군으로부터 선택되며,
R3은 독립적으로 수소, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬, 1-6개의 탄소 원자로 된 아미노알킬, 4-12개의 탄소 원자로 된 사이클로아미노알킬, 카복시, 1-6개의 탄소 원자로 된 카보알콕시, 페닐, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알킬,
Figure 112007092692133-PCT00011
R7-(C(R6)2)s-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R7)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-, 또는 Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-이며;
R5는 독립적으로 수소, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬, 카복시, 1-6개의 탄소 원자로 된 카보알콕시, 페닐, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알킬,
Figure 112007092692133-PCT00012
R7-(C(R6)2)s-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-, 또는 Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-이며;
R8, 및 R9는 각각, 독립적으로, -(C(R6)2)rNR6R6, 또는 -(C(R6)2)rOR6이며;
J는 독립적으로 수소, 염소, 불소, 또는 브롬이며;
Q는 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬 또는 수소이며;
a=0 또는 1;
g=1-6;
k=0-4;
m=0-3;
n=0-1,
p=2-4;
q=0-4;
r=1-4;
s=1-6;
u=0-4 및 v=0-4이며, 여기서 u+v의 합계는 2-4이다.
다른 구체예에서, G1은 아세트아미드류 (한정 없이 트리플루오로아세트아미드 포함), 벤즈아미드, 사이클릭 이미드류 (한정 없이, 프탈이미드, 말레이미드, 및 2,5-디메틸피롤 포함), tert-부톡시카보닐 (t-BOC) 보호된 아민 및 벤질옥시카보닐 (CBZ) 보호된 아민으로 구성되는 군으로부터 선택되는 보호된 아민이며.
본 발명의 더 다른 태양에서, 본 발명에 따른 4-아미노-3-시아노퀴놀린을 제조하는 방법은
(i) 화학식 H2N-(CH2)n-X의 화합물과
(ii) 하기 화학식 (I)의 3-시아노퀴놀린 출발 물질을
산 촉매의 촉매적 유효량의 존재하에 반응시켜 하기 화학식 (II)의 4-아미노-3-시아노퀴놀린을 생성시키는 단계를 포함하는 방법이다:
Figure 112007092692133-PCT00013
(I)
Figure 112007092692133-PCT00014
(II)
[상기 식 중에서, n, X, R1, R4, 및 G2는 위에서 정의한 바와 같으며, LV는 클로로, 아이오도, 브로모, 알킬설포네이트 등이며, 그리고 여기서 PG는 보호기, 예컨대 t-BOC, CBZ, 또는 아실이다]
더 다른 태양에서, 본 발명의 방법에 따라 제조된 화합물은 재결정화되어 염, 예컨대 말레에이트 염을 형성하게 된다.
이 태양에서, 본 발명에 따른 치환된 3-시아노퀴놀린을 합성하는 방법은
하기 화학식 (VI)의 활성화 카복실레이트와 하기 화학식 (III')의 중간체를 반응시켜 하기 화학식 (VII)의 화합물을 형성시키는 단계; 및
Figure 112007092692133-PCT00015
(VI)
Figure 112007092692133-PCT00016
(III')
Figure 112007092692133-PCT00017
(VII)
용매 중의 상기 화합물 (VII)로부터 상기 화합물 (VII)를 재결정화시켜 상기 화합물의 염을 형성하는 단계
를 포함할 수 있으며, 상기 식 중에서,
LG는 이탈기로서, 화학식 (IV)의 활성화된 카복실레이트가 할리드, 무수물 (예컨대. 이소부틸클로로포르메이트), 아실 아지드, 1,3,5-트리아진, 방향족성 보론산, 로베손 시약 (Lawesson's reagent), 또는 DCC, TiCl4, 활성화된 포스페이트, Sn[N(TMS)2]2, N-할로숙신이미드/Ph3P, Cl3CCN/Ph3P, (R2N)2Mg, SO2ClF, 클로로설포닐 이소시아니드, TsCl/베이스, 금속 알콕시드, PyBOP, BOP, 및 EDCI/HOBt(이에 한정되는 것은 아님)를 비롯한 펩티드-유형 커플링 시약이 되도록 선택되는 이탈기이며;
R'2는 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬이며, 선택적으로 아미노기 또는 사이클로아미노기로 모노 또는 디-치환되며, 또는 R'2는 2-6개의 탄소 원자로 된 알케닐이며 선택적으로 아미노기 또는 사이클로아미노기로 모노 또는 디-치환되며; 그리고 여기서
X는 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 고리이며, 여기서 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 고리는 할로겐, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬, 2-6개의 탄소 원자로 된 알케닐, 2-6개의 탄소 원자로 된 알키닐, 아지도, 1-6개의 탄소 원자로 된 하이드록시알킬, 할로메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알콕시메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알카노일옥시메틸, 1-6개의 탄소 원자로 된 알콕시, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알콕시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬아미노, 2 내지 12개의 탄소 원자로 된 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알카노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알케노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알키노일아미노, 그리고 벤조일아미노로 구성되는 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 모노-, 디, 또는 트리-치환되며; 또는
X는 화학식
Figure 112007092692133-PCT00018
을 갖는 라디칼이며,
여기서 A는 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 고리이며; 여기서 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 고리는 할로겐, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬, 2-6개의 탄소 원자로 된 알케닐, 2-6개의 탄소 원자로 된 알키닐, 아지도, 1-6개의 탄소 원자로 된 하이드록시알킬, 할로메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알콕시메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알카노일옥시메틸, 1-6개의 탄소 원자로 된 알콕시, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알콕시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬아미노, 2 내지 12개의 탄소 원자로 된 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알카노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알케노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알키노일아미노, 2-7개의 탄소 원자로 된 카복시알킬, 3-8개의 탄소 원자로 된 카보알콕시알킬, 1-5개의 탄소 원자로 된 아미노알킬, 2-9개의 탄소 원자로 된 N-알킬아미노알킬, 3-10개의 탄소 원자로 된 N,N-디알킬아미노알킬, 2-9개의 탄소 원자로 된 N-알킬아미노알콕시, 3-10개의 탄소 원자로 된 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토, 및 벤조일아미노로 구성되는 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 모노- 또는 디-치환될 수 있으며;
T는 A의 탄소에 결합되며, 그리고
-NH(CH2)m-, -O(CH2)m-, -S(CH2)m-, -NR(CH2)m-, -(CH2)m-, -(CH2)mNH-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, 또는 -(CH2)m-NR-이며;
L은 치환되지 않은 페닐 고리이거나 또는 할로겐, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬, 2-6개의 탄소 원자로 된 알케닐, 2-6개의 탄소 원자로 된 알키닐, 아지도, 1-6개의 탄소 원자로 된 하이드록시알킬, 할로메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알콕시메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알카노일옥시메틸, 1-6개의 탄소 원자로 된 알콕시, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알콕시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬아미노, 2 내지 12개의 탄소 원자로 된 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알카노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알케노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알키노일아미노, 2-7개의 탄소 원자로 된 카복시알킬, 3-8개의 탄소 원자로 된 카보알콕시알킬, 1-5개의 탄소 원자로 된 아미노알킬, 2-9개의 탄소 원자로 된 N-알킬아미노알킬, 3-10개의 탄소 원자로 된 N,N-디알킬아미노알킬, 2-9개의 탄소 원자로 된 N-알킬아미노알콕시, 3-10개의 탄소 원자로 된 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토, 및 벤조일아미노로 구성되는 군으로부터 선택된 치환기로 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐 고리이며; 또는
L은 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리이며, 여기서 헤테로아릴 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며, 다만 헤테로아릴 고리는 O-O, S-S, 또는 S-O 결합을 포함하지 않으며, 그리고 여기서 헤테로아릴 고리는 할로겐, 옥소, 티오, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬, 2-6개의 탄소 원자로 된 알케닐, 2-6개의 탄소 원자로 된 알키닐, 아지도, 1-6개의 탄소 원자로 된 하이드록시알킬, 할로메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알콕시메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알카노일옥시메틸, 1-6개의 탄소 원자로 된 알콕시, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알콕시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬아미노, 2 내지 12개의 탄소 원자로 된 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알카노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알케노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알키노일아미노, 2-7개의 탄소 원자로 된 카복시알킬, 3-8개의 탄소 원자로 된 카보알콕시알킬, 1-5개의 탄소 원자로 된 아미노알킬, 2-9개의 탄소 원자로 된 N-알킬아미노알킬, 3-10개의 탄소 원자로 된 N,N-디알킬아미노알킬, 2-9개의 탄소 원자로 된 N-알킬아미노알콕시, 3-10개의 탄소 원자로 된 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토, 및 벤조일아미노로 구성되는 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 모노- 또는 디-치환되며; 그리고
여기서 G2, R1, 및 R4는 각각, 독립적으로, 수소, 할로겐, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬, 2-6개의 탄소 원자로 된 알케닐, 2-6개의 탄소 원자로 된 알키닐, 2-6개의 탄소 원자로 된 알케닐옥시, 2-6개의 탄소 원자로 된 알키닐, 하이드록시메틸, 할로메틸, 1-6개의 탄소 원자로 된 알카노일옥시, 3-8개의 탄소 원자로 된 알케노일옥시, 3-8개의 탄소 원자로 된 알키노일옥시, 2-7개의 탄소 원자로 된 알카노일옥시메틸, 4-9개의 탄소 원자로 된 알케노일옥시메틸, 4-9개의 탄소 원자로 된 알키노일옥시메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알콕시메틸, 1-6개의 탄소 원자로 된 알콕시, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬티오, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬설피닐, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬설포닐, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬설폰아미도, 2-6개의 탄소 원자로 된 알케닐설폰아미도, 2-6개의 탄소 원자로 된 알키닐설폰아미도, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로, 카복시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알콕시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알킬, 페녹시, 프탈이미드, 페닐, 티오페녹시, 벤질, 아미노, 하이드록시아미노, 1-4개의 탄소 원자로 된 알콕시아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬아미노, 2 내지 12개의 탄소 원자로 된 디알킬아미노, N-알킬카바모일, N,N-디알킬카바모일, 4 내지 12개의 탄소 원자로 된 N-알킬-N-알케닐아미노, 6-12개의 탄소 원자로 된 N,N-디알케닐아미노, 페닐아미노, 벤질아미노,
Figure 112007092692133-PCT00019
R7-(C(R6)2)g-Y-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-, 또는 Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2-Y-이며; 또는
R1과 R4는 위에서 정의한 바와 같으며, 그리고 G2는 R2-NH-이며;
Y는 -(CH2)a-, -o-, 및
Figure 112007092692133-PCT00020
로 구성되는 군으로부터 선택된 2가 라디칼이며;
R7은 -NR6R6, -OR6, -J, -N(R6)3 +, 또는 -NR6(OR6)이며;
M은 >NR6, -O-, >N-(C(R6)2)p NR6R6, 또는 >N-(C(R6)2)p-OR6이며;
W는 >NR6, -O- 또는 결합이며;
Het는 모폴린, 티오모폴린, 티오모폴린 S-옥시드, 티오모폴린 S,S-디옥시드, 피페리딘, 피롤리딘, 아지리딘, 피리딘, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 티아졸, 티아졸리딘, 테트라졸, 피페라진, 푸란, 티오펜, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 1,3-디옥솔란, 테트라하이드로파이란, 및
Figure 112007092692133-PCT00021
으로 구성되는 군으로부터 선택되며,
여기서 Het는 선택적으로 탄소 또는 질소 상에 R6로 모노- 또는 디-치환되며, 선택적으로 탄소 상에 하이드록시, -N(R6)2, 또는 -OR6로 모노- 또는 디-치환되며, 선택적으로 탄소 상에 1가 라디칼 -(C(R6)2)sOR6 또는 -(C(R6)2)sN(R6)2로 모노- 또는 디-치환되며, 그리고 선택적으로 포화 탄소 상에 2가 라디칼 -O- 또는 -O(C(R6)2)sO-로 모노- 또는 디-치환되며;
R6은 수소, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬, 2-6개의 탄소 원자로 된 알케닐, 2-6개의 탄소 원자로 된 알키닐, 1-6개의 탄소 원자로 된 사이클로알킬, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알킬, 카복시알킬 (2-7개의 탄소 원자), 페닐, 또는 1 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 1-6개의 탄소 원자로 된 알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 1-3개의 탄소 원자로 된 알킬아미노, 2-6개의 탄소 원자로 된 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 아지도, 할로메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알콕시메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알카노일옥시메틸, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬티오, 하이드록시, 카복실, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알콕시, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 페닐아미노, 벤질아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알카노일아미노, 또는 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬이며; 다만 알케닐 또는 알키닐 모이어티는 질소 또는 산소 원자에 포화 탄소 원자를 통해 결합되며;
R2는
Figure 112007092692133-PCT00022
Figure 112007092692133-PCT00023
Figure 112007092692133-PCT00024
Figure 112007092692133-PCT00025
로 구성되는 군으로부터 선택되며;
R3은 독립적으로 수소, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬, 1-6개의 탄소 원자로 된 아미노알킬, 4-12개의 탄소 원자로 된 사이클로아미노알킬, 카복시, 1-6개의 탄소 원자로 된 카보알콕시, 페닐, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알킬,
Figure 112007092692133-PCT00026
R7-(C(R6)2)s-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R7)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-, 또는 Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-이며;
R5는 독립적으로 수소, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬, 카복시, 1-6개의 탄소 원자로 된 카보알콕시, 페닐, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알킬,
Figure 112007092692133-PCT00027
R7-(C(R6)2)s-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-, 또는 Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-이며;
R8, 및 R9는 각각, 독립적으로, -(C(R6)2)rNR6R6, 또는 -(C(R6)2)rOR6이며;
J는 독립적으로 수소, 염소, 불소, 또는 브롬이며;
Q는 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬 또는 수소이며;
a=0 또는 1;
g=1-6;
k=0-4;
m=0-3;
n=0-1,
p=2-4;
q=0-4;
r=1-4;
s=1-6;
u=0-4 및 v=0-4이며, 여기서 u+v의 합계는 2-4이다.
구체예에서, 상기 화학식 (VII)에서 R'2는 4-(디메틸아미노)-2-부테닐 라디칼, 4-(피페리디노)-2-부테닐 라디칼, 4-(피롤리디노)-2-부테닐 라디칼, 또는 3,4-(디피롤리디노)-2-부테닐 라디칼이다.
다른 태양에서, 본 발명은 상기 스킴과 정의에 따라 화합물을 제조하기 위한 축소된 (telescoped) 반응 순서를 포함하며, 여기서 반응 중간체들은 다음 반응 단계를 실시하기 전에 분리하지 않는 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1은 (E)-N-{4-[3-클로로-4-(2-피리디닐메톡시)아닐리노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐}-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드 말레에이트의 DSC 열분석도 (thermogram)를 보여준다.
발명에 관한 상세한 설명
정의
본 발명의 목적상 용어 "알킬"은 달리 언급이 없다면, 직선형과 분지형 알킬 모이어티를 다 포함하며 최대 12개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 알킬 모이어티는 1내지 6개의 탄소 원자를 포함하지만, 1내지 4개의 탄소 원자가 더 바람직할 수 있다. 용어 "알케닐"은 1 이상의 이중 결합을 포함하는 라디칼 지방족 탄화수소를 의미하며 2 내지 6개의 탄소 원자의 직선형과 분지형 알케닐 모이어티를 포함한다. 그런 알케닐 모이어티는 E 또는 Z 구조(configuration)로 존재할 수 있다; 이 발명의 화합물은 두 구조를 다 포함한다. 용어 "알키닐"은 1 이상의 삼중 결합을 가지는 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄와 분지쇄 모이어티를 포함한다. 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소 원자를 가지는 지환족 (alicyclic) 탄화수소 기를 의미하며 그리고 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 노르보밀, 또는 아다만틸을 포함하지만, 이것 만으로 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 목적상 용어 "아릴"은 방향족 탄화수소 모이어티로서 정의하며 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다. 아릴 기는 바람직하게는 6 내지 12개의 탄소 원자를 포함하며, 페닐, α-나프틸, β-나프틸, 피페닐, 안트릴, 테트라하이드로나프틸, 페난트릴, 플루오레닐, 인다닐, 비페닐레닐, 아세나프네틸, 아세나프틸리일레닐, 또는 페난트레닐 기로부터 선택할 수 있지만, 이것 만으로 한정하는 것은 아니다. 아릴 기는 알킬, 아실, 알콕시카보닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로프로필, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디알킬아미노알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬티오, -SO3H, -SO2NH2, - SO2NH(알킬), -SO2N(알킬)2, -CO2H, CO2NH2, CO2NH(알킬), 그리고 -CO2N(알킬)2로 구성되는 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 모노-, 디-, 트리- 또는 테트라- 치환될 수 있지만, 이것 만으로 한정하는 것은 아니다. 아릴과 헤테로아릴에 대한 바람직한 치환기는 알킬, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아릴알킬, 그리고 알킬아릴을 포함한다.
본 발명의 목적상 용어 "헤테로아릴"은 방향족 헤테로사이클릭 고리 시스템 (모노사이클릭 또는 바이사이클릭)으로서 정의하며 여기서 헤테로아릴 모이어티는 S, N, 그리고 O로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 고리이며, 그리고 (1) 푸란, 티오펜, 인돌, 아자인돌, 옥사졸, 티아졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 이미다졸, N-메틸이미다졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피롤, N-메틸피롤, 피라졸, N-메틸피라졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,4-트리아졸, 1-메틸-1,2,4-트리아졸, lH-테트라졸, 1-메틸테트라졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 벤조푸란, 벤즈이소옥사졸, 벤즈이미다졸, N-메틸벤즈이미다졸, 아자벤즈이미다졸, 인다졸, 퀴나졸린, 퀴놀린, 피롤리디닐; (2) 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클을 포함하지만 이것 만으로 한정하는 것은 아니며, 여기서 페닐, 피리딘, 피리미딘 또는 피리디진 고리는: (i) 1 이상의 헤테로원자를 가지는 6-원 방향족 (불포화) 헤테로사이클릭 고리에 융합된 것; (ii) O, N 또는 S로부터 선택된 1 이상의 헤테로원자를 가지는 5-원 방향족 또는 비방향족 (불포화) 헤테로사이클릭 고리에 융합된 것이다. 바람직하게는 바이사이클릭 헤테로아릴 기는 8 내지 12개의 탄소 원자를 포함한다. 헤테로아릴에 대한 바람직한 치환기는 알킬, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아릴알킬, 그리고 알킬아릴을 포함한다.
본 발명의 목적상 용어 "알콕시"는 C1-C6-알킬-O-로서 정의하며; 용어 "아릴옥시"는 아릴-O-로서 정의하며; 용어 "헤테로아릴옥시"는 헤테로아릴-O-로서 정의하며; 여기서 알킬, 아릴, 그리고 헤테로아릴은 앞서 정의한 바와 같다.
본 발명의 목적상 용어 "아릴알킬"은 아릴-C1-C6-알킬-로서 정의하며; 아릴알킬 모이어티는 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2- 페닐프로필 등을 포함한다.
본 발명의 목적상 용어 "알카노일옥시메틸" -CH2OC(O)R로서 정의하며, 여기서 R은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알킬이다.
본 발명의 목적상 용어 "알킬티오"는 C1-C6-알킬-S로서 정의한다.
본 발명의 목적상 "알킬티오알킬" 그리고 "아릴옥시알킬"은 앞서 정의한 알킬 기로서 앞서 정의한 알콕시 또는 알킬티오로 추가 치환된 것을 의미한다.
용어 "알킬아미노" 그리고 "디알킬아미노"는 1 또는 2개의 알킬 기를 가지는 모이어티를 의미하며 여기서 알킬 체인은 1 내지 6개의 탄소이며 그 기는 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
용어 "모노알킬아미노알킬"과 "디알킬아미노알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자로 된 알킬 기에 인접한 질소 원자에 결합한 1 또는 2개의 알킬 기 (동일하거나 또는 상이한)를 가지는 모노알킬아미노와 디알킬아미노 모이어티를 의미한다. 바람직하게는 디알킬아미노알킬 모이어티는 3 내지 10개의 탄소 원자로 구성되고 알킬아미노알킬 모이어티는 2 내지 9개의 탄소 원자로 구성된다.
용어 "알킬아미노알콕시"와 "디알킬아미노알콕시"는 1 내지 6개의 탄소 원자로 된 알콕시 기에 인접한 질소 원자에 결합한 1 또는 2개의 알킬 기 (동일하거나 또는 상이한)를 가지는 알킬아미노와 디알킬아미노 모이어티를 의미한다. 바람직하게는 디알킬아미노알콕시 모이어티는 3 내지 10개의 탄소 원자로 구성되고 알킬아미노알콕시 모이어티는 2 내지 9개의 탄소 원자로 구성된다.
본 발명의 목적상 용어 "벤조일아미노"는 Ph-OC(O)NH- 모이어티로서 정의한다.
본 발명의 목적상 용어 "카복시"는 -COOH 모이어티로서 정의한다.
본 발명의 목적상 용어 "알카노일아미노"는 -NH-COOR 모이어티로서 정의하며, 여기서 R은 1 내지 6개의 탄소 원자로 된 알킬이다.
본 발명의 목적상 용어 "알케노일아미노"와 "알키노일아미노"는 -NH-COOR 모이어티로서 정의하며, 여기서 R은 3 내지 8개의 탄소 원자로 된 알케닐 또는 알키닐이다.
본 발명의 목적상 용어 "카보알콕시"는 -CO2R로서 정의하며, 여기서 R은 1 내지 6개의 탄소 원자로 된 알킬이다.
본 발명의 목적상 용어 "카보알킬"은 -COR로서 정의하며, 여기서 R은 1 내지 6개의 탄소 원자로 된 알킬이다.
본 발명의 목적상 용어 "카복시알킬"은 HOOCR- 모이어티로서 정의하며, 여기서 R은 1 내지 6개의 탄소 원자로 된 알킬이다.
본 발명의 목적상 용어 "카보알콕시알킬"은 -R-CO2-R' 모이어티로서 정의하며, 여기서 R과 R'은 알킬이며 모두 2 내지 7개의 탄소 원자로 구성된다.
본 발명의 목적상 용어 "아미노알킬"은 H2N-알킬로서 정의하며, 여기서 알킬 기는 1 내지 5개의 탄소 원자로 구성된다.
"아지도"는 화학식 -N3의 라디칼이다.
"아실"은 카복실산으로부터 유래된 유기 라디칼이다. 바람직한 예는, 아세틸, 프로피오닐, 트리플루오로아세틸 그리고 벤조일을 포함하지만, 이것 만으로 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 목적상 용어 "알킬설피닐"은 R'SO- 라디칼로서 정의하며, 여기서 R'은 1 내지 6개의 탄소 원자로 된 알킬 라디칼이다. 알킬설포닐은 R'SO2- 라디칼로서 정의하며, 여기서 R'은 1 내지 6개의 탄소 원자로 된 알킬 라디칼이다. 알킬설폰아미도, 알케닐설폰아미도, 알키닐설폰아미도는 R'SO2NH- 라디칼이며, 여기서 R'은 각각 1 내지 6개의 탄소 원자로 된 알킬 라디칼, 2 내지 6개의 탄소 원자로 된 알케닐 라디칼, 또는 2 내지 6개의 탄소 원자로 된 알키닐 라디칼이다.
포화되거나 또는 부분 포화된 헤테로아릴 기는 본 발명에서 모이어티: 아제티디닐, 1,4-디옥사닐, 헥사히드로아제피닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 디히드로벤즈이미다졸일, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티에닐, 디히드로벤즈옥사졸일, 디히드로푸푸라닐, 디히드로이미다졸일, 디히드로인돌릴, 디히드로이소옥사졸일, 디히드로이소티아졸일, 디히드로옥사디아졸일, 디히드로옥사졸일, 디히드로피라지닐, 디히드로피라졸일, 디히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 디히드로피롤일, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로테트라졸일, 디히드로티아디아졸일, 디히드로티아졸일, 디히드로티에닐, 디히드로트리아졸일, 디히드로아제티디닐, 디히드로-1,4-디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 그리고 테트라하이드로이소퀴놀리닐로부터 선택된 헤테로사이클릭 고리로서 정의하지만 이것 만으로 한정하는 것은 아니다.
본원에서 사용한 용어 "치환기"란 분자 상에 수소 라디칼을 대체한 원자 라디칼, 작용기 라디칼 또는 모이어티 라디칼을 의미한다. 달리 표현상으로 언급하지 않았다면, 임의의 치환기는 알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 니트로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 콕시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 옥소, 알킬티오, 머캅토, 할로알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 아실, -CO2-알킬, -SO3H, -SO2NH2, -SO2NH-알킬, -SO2NH-(알킬)2, -CO2H, -CO2NH2, -CO2NH-알킬 그리고 -CO2N-(알킬)2로부터 선택된 1 이상의 기로 선택적으로 치환될 수 있는 것으로 가정되어진다.
본 발명의 목정상 용어 "치환된"이란 분자 상의 수소 라디칼이 다른 원자 라디칼, 작용기 라디칼 또는 모이어티 라디칼로 대체된 것을 의미하며; 이들 라디칼은 일반적으로 "치환기"를 의미한다.
용어 "보호기" (PG)는 그 분자의 다른 부분으로 전환시키거나 또는 반응시키는 시약이나 또는 조건에 그 분자가 노출되었을 때 민감한 작용기 또는 분자 상의 특정 위치로 하여금 반응하는 것으로부터 보호하기 위해 분자 내에 도입시키는 기를 의미한다. 이후 보호기는 제거할 수 있다. "보호기"는 보호 모이어티와 함께 민감한 작용기이다. 적절한 보호기는 본 기술분야에 주지되어 있으며 산-반응성 (acid-labile), 염기-반응성, 광제거성, 또는 중화 조건하 제거성을 포함한다. 예컨대, 본원에서 참고문헌으로 인용한 문헌[Green, Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley 1991, 2nd ed., pp. 309-405]을 참조할 수 있다. 그런 보호기는 아세틸, tert-부톡시카복실 그리고 벤질옥시카보닐을 포함하지만, 이것 만으로 한정하는 것은 아니다. 일부 경우, 아미노 기를 보호시킨다. 예시적인 보호시킨 아미노 기는 아세트아미드, 벤즈아미드, 사이클릭 이미드류 (예컨대, 프탈이미드, 말레이미드, 2,3-디클로로말레이미드, 숙신이미드, 디히드로프탈이미드), 피롤 (예컨대 2,5-디메틸피롤), tert-부톡시카보닐 보호시킨 아민 그리고 벤질옥시카보닐 보호시킨 아미드를 포함한다. 그렇지만, 본원에서 사용한 것으로서, "보호시킨 아미노 기"는 우레아 기 또는 보호시킨 우레아 기를 포함하지 않는다. 보호기 (PG)는 우레아 또는 보호시킨 우레아를 포함하지 않으며 보호되어서 우레아 기 또는 보호시킨 우레아 기를 형성하게 되는 기도 함께 포함하지 않는다.
구체적으로 정의한 경우를 제외하고는, 용어 "이탈기" (LV 또는 LG)는 반응의 과정 중에 목적하는 기로 대체시킬 수 있는 산의 컨쥬게이트 염기인 임의의 기를 의미한다. 좋은 이탈기는, 클로로, 아이오도 그리고 브로모, 알킬설포네이트 예컨대 메탄설포네이트, 그리고 아릴 설포네이트, 예컨대 메틸 벤젠설포네이트, 에틸 p-톨루엔설포네이트 등을 포함하지만, 이것 만으로 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있으며 따라서 입체이성체, 예컨대 거울상이성체와 부분입체이성체를 제공할 수 있다. 본 발명의 입체이성체는 칸-잉골드-프렐로그 시스템 (Cahn-Ingold-Prelog System)에 따라 명명하였다. 화학식 (I)과 (II)에 입체화학을 나타내지 않는 것으로 그려져 있지만, 본 발명은 모든 개별적으로 가능한 입체이성체; 뿐 아니라 라세미체 혼합물과 R과 S 입체이성체의 다른 혼합물 (거울상이성체의 동일하지 않은 양의 혼합물로 된 scalemic 혼합물) 그리고 그들의 프로드럭과 약학적 허용 염을 포함한다. 키랄 중심에서 상대적으로 동일한 구조를 가지는 본 발명의 입체이성체는 그럼에도 불구하고 제시된 키랄 중심에서 치환에 좌우하여 상이한 R과 S 지정을 가질 수 있다는 것을 유념하여야 한다
Ac는, 달리 정의하지 않았다면, 아실을 의미한다.
ACN은 아세토니트릴을 의미한다.
Ar은, 달리 정의하지 않았다면, 아릴을 의미한다.
BOP는 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 의미한다.
DMF는 데메틸포름아미드를 의미한다.
DSC는 시차 주사 열량계 (differential scanning calorimetry)를 의미한다.
EtOH는 에탄올을 의미한다.
EtOAc는 에틸아세테이트를 의미한다.
IPA는 이소프로판올을 의미한다.
HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미한다.
MEK는 메틸 에틸 케톤을 의미한다.
MEBK는 메틸 이소-부틸케톤을 의미한다.
MeOH는 메탄올을 의미한다.
MeSO3H는 메탄설폰산을 의미한다.
MTBK는 메틸 t-부틸케톤을 의미한다.
NMP는 N-메틸피롤리돈을 의미한다.
n-PrOH는 n-프로판올을 의미한다.
n-BuOH는 n-부탄올을 의미한다.
PyBOB는 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄헥사플루오로포스페이트, (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 PF6를 의미한다.
THF는 테트라하이드로푸란을 의미한다.
합성
하나의 태양에서, 본 발명은 이하의 화학식으로 된 치환된 3-시아노퀴놀린을 제조하는 방법이다:
Figure 112007092692133-PCT00028
(IV)
중간 단계에서, 화학식 H2N-(CH2)n-X로 된 중간체가 4 위치에 이탈기를 가지고 6 위치에 보호기를 가지는 3-시아노퀴놀린과 반응한다. 그 반응은 바람직하게는 시간의 기간 (예컨대 4-6 시간)에 걸쳐 알콜 중에서 함께 반응물을 가열시킴으로써 실시하여 4-치환된 화합물을 형성하게 된다. 반응을 대량 스케일로 개시시키기 위해, 반드시 산 촉매의 촉매량을 첨가하여야 하는 것을 발견하였으며, 이는 반응 혼합물을 산성으로 만드는데 충분한 양으로 정의한다. 따라서 유효량은 사용한 특정 산 촉매와 반응 혼합물의 pH를 포함하는 인자에 좌우한다. 피리딘 염산염은 약 1.16 당량(eq)의 양으로 효과적으로 사용하였다. 메탄설폰산은 약 0.025 eq의 양으로 효과적으로 사용하였다. 적절한 산 촉매는 피리딘 염산염, 염산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 인산, p-톨루엔설폰산 그리고 메탄설폰산을 포함한다. 메탄설폰산이 가장 바람직하다. 산 촉매의 유효량은 일반적으로 약 0.025 eq. 내지 1.2 eq.의 범위이다.
바람직하게는, 아민 중간체 H2N-(CH2)n-X는 아닐린이며, 여기서 n은 0이며, 그리고 X는 선택적으로 치환된 페닐 고리로서 앞서 정의한 것이다. 이 아닐린 중간체는 화학식 X-NO2의 화합물을 환원시킴으로써, 예컨대 수소화시킴으로써 제조할 수 있다.
구체예에서, 특정 아닐린 중간체는 화학식 AR-NO2의 니트로아릴 또는 니트로헤테로아릴을 화학식 AR'-CH2-OH의 화합물과, 염기와 적절한 용매, 예컨대 DMF, ACN 또는 THF의 존재 하에 반응시킴으로써, 이어서 얻어지는 니트로 화합물을 탄소상 백금을 사용하여 촉매 수소화시킴으로써 얻는다. 이 경우, AR과 AR'는 모두 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타낸다. 따라서, 특정 아닐린 중간체는 아릴옥시아닐린을 포함하며, 이는 예컨대, 피리딜 카비놀을 클로로 치환된 니트로벤젠과 반응시킴으로써 3-클로로-4-(피리딜메톡시)아닐린을 형성하게 됨으로써 얻을 수 있다. 다른 적절한 아릴옥시아닐린 중간체는 3-클로로-4-(벤질옥시)아닐린, 3-클로로-4-(플루오로벤질옥시)아닐린, 그리고 3-클로로-4-(티오페닐)아닐린을 포함하며, 이들은 유사한 방식으로 합성할 수 있는 것이다.
대안으로, 아닐린 중간체는 화학식 HO-AR-NO2의 하이드록시니트로아릴 또는 하이드록시니트로헤테로아릴과 화학식 AR'-CH2-LV의 화합물을 염기와 적절한 용매, 예컨대 DMF, ACN 또는 THF의 존재 하에 반응시킴으로써, 이어서 탄소상 백금을 사용하여 얻어지는 니트로 화합물을 촉매 수소화시킴으로써 제조할 수 있으며, 여기서 AR과 AR'는 모두 독립적으로 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타낸다. LV는 하이드록시니트로아릴 또는 하이드록시니트로헤테로아릴에 의해 대체될 수 있는 이탈기를 나타낸다. 이탈기는 통상적으로 강산의 짝염기 음이온, 예컨대 클로로, 브로모, 아이오도, 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트이다. 바람직한 이탈기는 클로로와 브로모이다.
바람직하게는, 아닐린 중간체는 촉매 수소화에 의해 형성되며, 그리고 이 단계의 반응 생성물은 전술한 산 촉매화 커플링 반응을 실시하기 이전에는 완전하게 분리되지 않는다. 이것을 본원에서는 "축소된 (telescoped)" 반응 순서라고 한다.
구체예에서, 전술한 커플링 반응에 대한 출발 3-시아노퀴놀린은 이하의 화학식 I이다:
Figure 112007092692133-PCT00029
(I)
LV는 임의의 이탈기로서 4 위치에서 아닐린 중간체로 대체될 수 있다. 이탈기는 통상적으로 상간의 짝염기 음이온, 예컨대 클로로, 브로모, 아이오도, 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트 기이다. 구체예에서 LV는 클로로, 아이오도 그리고 브로모로 구성되는 군으로부터 선택된다. 바람직한 이탈기는 클로로이다. PG는 퀴놀린 모이어티의 6 위치에 아미노 질소에 대한 보호기, 바람직하게는 아세틸, tert-부톡시카보닐 (t-BOC) 또는 벤질카보닐 (CBZ)이며; 또는 PG는 PG에 인접한 아민과 함께 트리플루오로아세트아미드기, 벤즈아미드기, 또는 사이클릭 이미드기, 예컨대 프탈이미드, 말레이미드, 2,5-디메틸피롤 등을 형성하게 된다. 전술한 커플링이 이어져 6 위치에서 아미드를 가수분해시킴으로써 2차 중간체 아닐린 화합물을 형성하게 될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 가수분해는 HCl과 물의 존재 하에 우선적으로 실시한다. R1, G2 그리고 R4는 앞서 정의한 바와 같다. 바람직한 구체예에서, R1과 R4는 수소이며 G2는 알콕시이다.
바람직하게는, 커플링과 가수분해는 "축소된" 것이며 즉, 앞선 단계로부터 중간체 반응 생성물을 완전하게 분리하지 않고도 순서대로 실시한다. 가수분해는 산 염을 생성하게 되며 그것은 유리 염기로 전환될 수 있으며, 실시예에서 상세히 설명하였다.
다른 구체예에서, 측쇄는 퀴놀린 코어 (core)와 화학식 R'2-(C=O)-LG의 활성화된 카복실레이트를 반응시킴으로써 퀴놀린 코어의 6 위치에 인접하며 여기서 LG는 클로로 또는 -O(C=O)-알킬이다. 따라서, 대응하는 카복실산으로부터 유래한 활성화된 카복실레이트는, 제한하지 않는 것으로서, 산 클로라이드, 혼합 무수물, 활성화된 에스테르 또는 펩티드형 커플링 시약 또는 다른 아미드화 촉매에 의해 촉진되는 활성화기이며, 여기서 R'2는 임의의 유기 모이어티로서 측쇄의 커플링이 완료된 이후, 얻어진 화합물의 6 위치는 전술한 G1에 따라 정의한 바와 같다. 바람직한 구체예에서 R2'은, 예컨대, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬로서, 선택적으로 아미노기 또는 사이클로아미노기로 모노- 또는 디-치환된 것이며, 또는 R2'은 2-6개의 탄소 원자로 된 알케닐로서, 선택적으로 아미노기 또는 사이클로아미노기로 모노- 또는 디-치환된 것일 수 있다. 다른 바람직한 구체예에서, 활성화된 카복실레이트는 산 클로라이드 또는 혼합 무수물이다.
바람직하게는, 대량-스케일 생산을 위해서는, (a) 니트로아릴 화합물을 수소화시켜 1차 아닐린 중간체를 제조하는 단계, (b) 1차 아닐린 중간체와 3-시아노퀴놀린 코어를 커플링시키는 단계, (c) 퀴놀린을 탈보호시켜 2차 아닐린 중간체를 제조하는 단계, 그리고 (d) 2차 아닐린 중간체의 유리 염기를 제조하는 단계가 축소되어, 단계 (a) 내지 (c)로부터의 중간체 반응 생성물은 완전히 분리되지는 않지만, 실질적으로 다음 반응 순서에 "그 자체로" 반응시킬 수 있게 된다.
이들 단계의 순서에 보여지는 일반적 스킴은 스킴 1에 보여진다.
스킴 1
Figure 112007092692133-PCT00030
Figure 112007092692133-PCT00031
Figure 112007092692133-PCT00032
Figure 112007092692133-PCT00033
Figure 112007092692133-PCT00034
산 클로라이드 대신에, 스킴 1에 보여지는 바와 같이, 혼합 무수물 또는 대응하는 카복실산으로부터 유래한 활성화된 카복실레이트를 사용할 수 있다. 바람직한 활성화모드는 산 클로라이드 또는 혼합 무수물을 경유하는 것이다.
본 발명에 따른 바람직한 출발 물질의 특정 예는 스킴 2와 스킴 3에 보여진다.
스킴 2
Figure 112007092692133-PCT00035
스킴 3
Figure 112007092692133-PCT00036
수소화에 이어지는 AR-NO2와 AR'-CH2-OH의 반응으로 특정 아닐린 중간체, 3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)아닐린 (스킴 3)를 형성하는 것과 관련하여 이하의 실시예 1과 2에 기술한 1차 아닐린 중간체를 제조하게 된다. 3-클로로-[4-(3-플루오로벤질옥시)아닐린 (스킴 2), 그리고 3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)아닐린의 유사한 합성은, 각각 실시예 1a, 2a 그리고 1b, 2b에 기재하였다.
실시예 1
3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)니트로벤젠의 합성
Figure 112007092692133-PCT00037
2-피리디닐 카비놀 (31.08 g, 1.05 eq)을 ACN (750 mL) 중에 용해시키고 KOH 플레이크 (flake) (85%)를 첨가하였다 (20.6 g, 1.25 eq.). 얻어진 현탁액을 35 ℃로 가온시켰다. ACN (250 mL) 중 3-클로로-4-플루오로니트로벤젠의 용액 (50.0 g, 0.285 mol)을 35-40 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 14 시간 동안 유지시켰다. 이후 혼합물을 다시 20-25 ℃로 냉각시키고, H2O (1L)로 켄칭시키고 얻어진 슬러리를 여과시키고 H2O로 세척하였다 (3 × 100 mL). 얻어진 생성물은 그을린 고체로서 93% 수율로 HPLC 면적으로 측정한 것으로서 99.5% 이상의 순도로 분리하였다.
실시예 1a
3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시) 니트로벤젠의 유사한 합성을 실시하기 위해, 3-플루오로벤질 알콜 (0.30 kg, 2.39 mole, 1.05 eq)을 ACN (6.0 L) 중에 용해 시키고 거기에 수산화칼륨 플레이크를 첨가하였다 (85%) (0.16 kg, 1.25 eq). 얻어진 현탁액을 35 ℃로 가온시켰다. ACN (2.0 L) 중 3-클로로-4-플루오로니트로벤젠 (0.40 kg, 2.28 mol)의 용액을 35-40 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 유지시켰다. 이후 혼합물을 다시 20-25 ℃로 냉각시키고, 물 (8 L)로 켄칭시키고 얻어진 슬러리를 여과시키고 물로 세척하였다 (2 × 0.40 L). 얻어진 생성물을45 ℃에서, 10 mm Hg 압력 하에서, 25 시간 동안 건조시켜 0.59 kg (92% 수율)을 얻었다.
실시예 1b
4-(벤질옥시)3-클로로니트로벤젠을 제조하기 위해, 벤질 알콜 (0.34 kg, 3.14 mole, 1.10 eq)을 아세토니트릴 (1.70 L) 중에 용해시키고 거기에 수산화칼륨 플레이크를 첨가하였다 (85%) (0.24 kg, 1.50 eq). 얻어진 현탁액을 25 ℃로 가온시켰다. 아세토니트릴 (0.75 L) 중의 3-클로로-4-플루오로니트로벤젠 (0.50 kg, 2.85 mol, 1.0 eq) 용액을 용기(pot) 온도 <45 ℃를 유지하면서 첨가하였다. 혼합물을 14 h 동안 유지시켰다. 이후 혼합물을 다시 0-15 ℃로 냉각시키고, 물로 켄칭시키고 (2.5 L) 얻어진 슬러리를 여과시키고 물로 세척하여다 (2 × 0.50 L). 얻어진 생성물을 50 ℃에서, 10 mm Hg 압력 하에서, 24 시간 동안 건조시켜 0.73 kg을 얻었다 (97% 수율).
실시예 1의 반응에 대한 실험 결과를 상이한 베이스와 용매에 대해 표 1에 나타내었다. 표 1에서 최종 3개의 항목은 대량 스케일 실시이며 여기서 5% 과량의 피리딜 카비놀을 사용한 것이다.
표 1 - 니트로아릴 중간체의 제조
Figure 112007092692133-PCT00038
Figure 112007092692133-PCT00039
NA = 적용하지 않음 (not applicable)
RT = 실온 (20-25 ℃)
실시예 2
실시예 1의 니트로벤젠 생성물로부터 3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)아닐린을 제조하는 것은 탄소상 백금을 사용하여 촉매 수소화로 실시하였다.
Figure 112007092692133-PCT00040
6 부피의 THF, 2 중량%의 5% Pt/C (50% 물 습윤)을 사용하여, 25 psi에서 그리고 25-30 ℃에서 대략 4-6 시간 동안 통상적인 수소화를 실시하였다. 이 반응은 약하게 발열성이며 온도는 약 30-35 ℃로 상승하게 된다. 냉각은 반드시 온도 30 ℃ 이하를 유지시킨다.
특정 실시예에서, 테트라하이드로푸란 (0.90 L) 중의 3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)니트로벤젠 (0.15 kg, 0.57 mole)과 2% (w/w)의 5% Pt/C (6.0 g)의 혼합물을 25 psi에서 적어도 5 시간 동안 수소화시켰다. 그 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 테트라하이드로푸란으로 세척하였다 (0.60 L). 여과물을 증류시켜 부피 약 0.75 L가 되게 하였으며 에탄올 (1.12 L)을 첨가하였다. 계속해서 증류시켜 부피 약 0.75 L가 되게 하였으며 에탄올 (2.85 L)을 첨가하였다. 혼합물을 "그 자체로" 이하의 실시예 3의 단계에서 사용하였다.
실시예 2a
3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)아닐린의 유사한 합성을 실시하기 위해, 아연 (0.464 kg)을 3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)니트로벤젠 (0.40 kg, 1.42 mole)과 에탄올 (4.0 L)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 40-50 ℃로 가열하였다. 물 (0.80 L) 중 염화암모늄 (0.152 kg)의 용액을 0.5 시간에 걸쳐 용기 온도 40-50 ℃를 유지하면서 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반시키고, 여과시키고 뜨거운 (40-50 ℃) 에탄올로 세척하였다 (2 × 0.40 L). 여과물을 증류시켜 부피 약 0.80 L가 되게 하였으며 2-메틸테트라하이드로푸란 (2.0 L)을 용해시킨 생성물에 첨가하였다. 물 (0.80 L)과 포화 식염액 (0.40 L)을 첨가하고 층을 분리시켰 다. 유기층을 물로 세척하고 (0.60 L), 증류시켜 부피 약 0.40 L가 되게 하였다. 에탄올을 첨가하였으며 (2.0 L) 계속해서 증류시켜 부피 1.2 L가 되게 하였다.
실시예 2b
4-(벤질옥시)-3-클로로아닐린을 얻기 위해, 이소프로판올 (3.25 L) 중의 4-(벤질옥시)-3-클로로니트로벤젠 (0.325 kg, 1.23 mole, 1.0 eq)과 1% (w/w)의 5% Pt/C (3.25 g)의 혼합물을 25 psi에서 최소 4.5 h 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 이소프로판올로 세척하였다 (2.0 L). 여과물을 그 자체로 다음 단계에 사용하였다.
이소프로필 알콜 (PA), 메탄올 (MeOH), 또는 에탄올 (EtOH) 중에서 수소화를 실시하면 용액 중에서 부분적으로 침전된 불순물이 늦게 용출된 것으로 생성물을 오염시킬 수 있게 된다. 생성물과 출발 물질이 모두 가용성인 경우의 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 (THF)에서 수소화를 실시하면, 생성물의 순도가 더 높아지고 필요한 용매의 양은 감소하게 되는 것을 발견하였다. 따라서, 이 단계에서는 THF가 바람직한 용매이다. 상이한 반응 조건의 효과를 보여주는 실험 결과를 표 2에 도시하였다. 더 큰 스케일로 실시하기 위해서는, 다음 단계를 진행하기 이전에 1차 아닐린 중간체를 분리하지 않았다 (not isolated, "NI").
표 2 - 1차 아닐린 중간체를 제조하기 위한 수소화
Figure 112007092692133-PCT00041
Figure 112007092692133-PCT00042
* 고체 불순물은 반응 완료 이후를 나타낸다.
** 출발 물질의 중량%.
실시예 3
1차 아닐린 중간체를 생성시키기 위한 수소화에 이어서, 4-[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)아닐리노]-3-시아노-7-에톡시-6-N-아세틸아미노퀴놀린을 제조하기 위한 산 촉매화 커플링을 다음과 같이 실시하였다:
Figure 112007092692133-PCT00043
Figure 112007092692133-PCT00044
커플링 반응을 실시하기 위해, 2개의 반응물을 함께 알콜 중에서 65-78℃에서 4-6 시간 동안 가열하여, 생성물을 얻었다. 반응은 앰버 (amber) 슬러리로서 시작하였으며 완료에 접근하면서 더 밝은 베이지색 슬러리로 농축되었다. 75 g으로부터 350 g으로 스케일 업 시키면서, 반드시 촉매량 (0.025 eq.)의 메탄설폰산을 첨가하여 반응을 개시시키는 것을 증명하였다. 특정 실시예로서, 4-클로로-3-시아노-7-에톡시-6-N-아세틸아미노퀴놀린 (0.141 kg, 0.49 mole)을 실시예 2의 혼합물에 첨가하고, 이어서 에탄올 (0.037 L)을 첨가하여 현탁액을 얻었다. 촉매량의 메탄설폰산 (1.17 g)을 20-25 ℃에서 첨가하였다. 얻어진 슬러리를 70-75 ℃로 가열시키고 최소 4 시간 동안 유지시켰다. 1.5 시간 이후 슬러리가 농축된 것이 명백하였다. 반응 종료 이후, 그 혼합물을 실온으로 냉각시키고 "그 자체로" 이하의 실시예의 축소시킨 반응에 사용할 수 있다.
실시예 3a
6-아세트아미도-4-[3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)아닐리노]-3-시아노-7-에톡시퀴놀린을 제조하기 위해, 에탄올 (4.80 L)을 아닐린 용액에 첨가하고 이어서 4-클로로-3-시아노-7-에톡시-6-N-아세틸아미노퀴놀린을 첨가하였다 (0.350 kg, 1.11 mole). 촉매량의 메탄설폰산 (2.0 ml)을 20-25℃에서 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 70-75℃로 가열시키고 최소 2 h 동안 유지시켰다. 이 유지 기간 동안 슬러리가 농축된 것이 명백하였다. 반응 완료 이후, 그 혼합물을 이하의 축소시킨 반응에 그 자체로 사용하였다.
실시예 3b
6-아세트아미도-4-[4-(벤질옥시)-3-클로로아닐리노]-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린을 제조하기 위해, 이소프로판올 (6.75 L)을 아닐린 용액에 첨가하고 이어서 4- 클로로-3-시아노-7-에톡시-6-N-아세틸아미노퀴놀린을 첨가하였다 (0.277 kg, 0.96 mole, 0.78 eq). 촉매량의 메탄설폰산 (3.50 ml)을 20-25℃에서 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 80-85℃로 가열하고 최소 10 hr 동안 유지시켰다. 이 유지 기간 동안 슬러리가 농축된 것이 명백하였다. 반응 완료 이후, 그 혼합물을 25-35 ℃로 냉각시키고, 여과시켰으며 그 케이크를 이소프로판올 (3 × 0.25 L)로 세척하였다. 그 케이크를 이하의 축소시킨 반응에 그 자체로 사용하였다.
용매로서 EtOH, DMF 또는 다른 적절한 용매를 사용할 수 있다. 상이한 용매와 반응 조건을 사용하여 얻어진 실험 결과를 표 3에 도시하였다. 이 단계의 생성물을 여과시키기 어려운 것은 (표 3의 몇개 항목에 표시된 것으로서) 이 지점에서 고체를 분리하지 않음으로써 해결하였지만, 다음 단계에서 반응을 축소시켰다. 20 부피의 차수의 EtOH가 필요한만큼의 교반을 얻는데 필요하지만, 순도를 눈에 띄게 잃지 않으면서도 반응은 단지 10 부피의 DMF 만으로 진행할 수 있다는 것을 발견하였다.
표 3에서, 항목을 NI로 표시한 경우, 중간체 생성물은 분리하지 않은 것이지만, 다음 반응 단계에서 실시하였다.
표 3 - 커플링 반응
용매 커플링 용매 온도 (℃) 시간 (h) 수율 (%) 주의
IPA EtOH 78 4 85.4 불순물 함유
THF EtOH 78 4 90.5 v. 느린 여과
THF THF 68 4 NA 단지 16% 생성물 생성
THF EtOH 78 4 94.2 v. 느린 여과
EtOH IPA 82 5 NA 반응 진행하지 않음
EtOH MeOH 65 5 60.0 v. 느린 여과
THF EtOH (MeSO3OH) 78 1.5 80.3 v. 느린 여과
THF EtOH 78 4 86.0 v. 느린 여과
THF EtOH (MeSO3OH) 78 3 85.7 4h 여과 - 건조시 경질, 녹색 코팅된 고체
THF 디메톡시 에탄 85 2 74.2 빠른 여과 (＜1hr) 우수한 노랑색 고체
THF 디에톡시 메탄 85 5 - -
THF 디메톡시 에탄 70 6 - -
THF EtOH 78 6 96.6 느린 여과
THF DMF (MeSO3OH) 78 0.5 65.6 여과시 약간의 생성물 손실
THF DMF (MeSO3OH) 70 8 NI 각주 1 참고
THF EtOH (MeSO3OH) 78 6 ND 각주 2 참조
THF EtOH (MeSO3OH) 78 4 NI 유리 염기에 대한 수율 80.4%3
THF EtOH (MeSO3OH) 75 4 NI 유리 염기에 대한 수율 83%3
THF EtOH (MeSO3OH) 75 4 NI 유리 염기에 대한 수율 86%3
NR = 반응이 없음 (no reaction), NI = 분리하지 않음 (not isolated); ND = 측정하지 않음 (not determined); NA = 측정 불가 (not available)
1. 탈보호 및 유리 염기의 생성을 통해 실시하여 69.5% 전체 수율을 얻었다.
2. 탈보호 및 유리 염기의 생성 이후 전체 수율은 76.1%였다.
3. 이 반응은 전혀 여과하지 않았지만 다음 단계에서 슬러리로서 얻었다.
실시예 4 - 탈보호
물 중 2N HCl을 사용한 커플링 반응에 의해 형성된 퀴놀린 중간체를 탈보호 시키면 이하의 표 4에 주지한 바와 같은 것이 바람직하다. 이전 실시예에서와 같이, 이 단계의 중간체 생성물을 우선적으로 분리하지는 않았지만, 다음 단계에서 습윤 케이크로서 실시하였다.
4-[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)아닐리노]-3-시아노-7-에톡시-6-아미노퀴놀린 염산염의 제조.
Figure 112007092692133-PCT00045
Figure 112007092692133-PCT00046
이전 단계 (실시예 3)로부터의 반응 혼합물을 그 자체로 취하고 거기에 H2O (16.0 L) 중 2.7N HCl (3.3L)을 첨가하였다. 슬러리를 70℃로 가열하고 19 시간 동안 유지시켰다. 얻어진 슬러리를 이후 여과시키고 1:1 EtOH/H2O (4 × 1.0 L)로 린싱하였다. 생성물을 습윤 케이크로서 분리하였으며 다음 단계를 통해 실시하였다. 소량의 시료를 이 스테이지에서 건조시키고 분석하였다. HCl 염은 강도 98.9%였다.
실시예 4a
6-아미노-4-[3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)아닐리노]-3-시아노-7-에톡시퀴놀린 염산염을 제조하기 위해, 이전 단계로부터의 반응 혼합물을 그 자체로 취하고 에탄올 (1.6 L)과 농축 염산 (1.38 L)을 첨가하여 pH를 1-3이 되게 하였다. 현 탁액을 70-75 ℃에서 최소 2 h 동안 유지시켰다. 1 h 이후, 혼합물을 농축시키고 에탄올 (0.80 L)을 첨가하였다. 2 h 이후, 물 (6.80 L)을 첨가하고, 혼합물을 1 h 동안 교반시키고 이후 35-45 ℃로 냉각시키고 밤새 (12 h) 교반시켰다. 혼합물을 여과시키고 1 : 1 에탄올/물 (2 × 0.84 L)로 35-45 ℃에서 린싱하였다. 생성물을 습윤 케이크로 분리하였으며 다음 단계를 통해 실시하였다.
실시예 4b
6-아미노-4-[4-(벤질옥시)-3-클로로아닐리노]-3-시아노-7-에톡시퀴놀린 염산염을 제조하기 위해, 이전 단계로부터의 습윤 케이크를 그 자체로 취하고 메탄올 (5.84 L) 중의 농축 염산 (1.16 L)의 2 N 용액을 첨가하였다. 현탁액을 63-68 ℃로 가열시키고 최소 30 h 동안 유지시켰다. 혼합물을 20-30℃로 냉각시키고, 여과시키고 메탄올 (2 × 0.30 L)로 린싱하였다. 생성물을 습윤 케이크로 분리하였으며 다음 단계를 통해 실시하였다.
표 4 -탈보호
스케일(g) 반응시약/ 용매 (vols) 온도 (℃) 시간 (h) 수율 (%) 순도
1.0 2N HCl EtOH (5) 50 1 1 시간 이후 반응 진행하지 않음 NA
1.0 2N HCl H2O (50) 60 1 87.5 97.6% str 1.3% SM
3.0 2N HCl H2O (30) 85 1 97.0 97.8% str 1.7% SM
10.0 2N HCl H2O (25) 85 3 95 99.0% str 0.3% SM
10.0 2N HCl H2O (25) 85 4 90.3 98.7% str 0.4% SM
634 2N HCl H2O (25) 85 4 ND 98.7% str 0.3% SM
795 2N HCl H2O (25) 70 19 ND 98.8% str 0.09% SM
184 8.4N HCl H2O (2) 70 20 44 ND NA
ND = 측정하지 않음 (생성물은 습윤 케이크로서 다음 단계에서 사용하였다)
NA = 측정할 수 없음
SM = 출발 물질
실시예 5 - 유리 염기의 제조
4-[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)아닐리노]-3-시아노-7-에톡시-6-아미노퀴놀린 HCl 염을 MeOH (2.82 L) 중의 10% 탄산칼륨 (1.8 L)으로 처리함으로써 대응하는 유리 염기로 전환시켰다. 혼합물을 최소 2.5 시간 동안 교반시키고 pH는 9-10에 맞추었다. 생성물을 여과시키고, 1:1 메탄올/물 (3 × 0.19 L)로 세척시키고 건조시켜 (45-50 ℃, 압력 10 mm Hg, 24 시간) 0.186 kg의 생성물을 4 단계에 걸쳐 전체 수율 86%로 얻었다.
Figure 112007092692133-PCT00047
Figure 112007092692133-PCT00048
실시예 5a
6-아미노-4-[3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)아닐리노]-3-시아노-7-에톡시퀴놀린 유리 염기를 제조하기 위해, 6-아미노-4-[3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)아닐리노]-3-시아노-7-에톡시퀴놀린 염산염을 메탄올 (7.21 L) 중의 10% 탄산칼륨 (2.27 L 물 중 0.22 kg)으로 pH 10이 될 때까지 처리시킴으로써 그것의 대응하는 유리 염기로 전환시켰다. 혼합물을 최소 2 h 동안 교반시켰다. 베이지색 현탁액을 여과시키고, 1:1 메탄올/물 (2 × 0.84 L)로 세척하고 건조시켜 (45-50 ℃, 10 mm Hg, 24 h) 0.51 kg의 생성물을 4 단계에 걸쳐 전체 수율 99%로 얻었다.
실시예 5b
6-아미노-4-[4-(벤질옥시)-3-클로로아닐리노]-3-시아노-7-에톡시퀴놀린 유리 염기를 제조하기 위해, 6-아미노-4-[4-(벤질옥시)-3-클로로아닐리노]-3-시아노-7-에톡시퀴놀린 염산염을 메탄올 (6.40 L) 중의 10% 수성 탄산칼륨 (2.13 L 중 0.213 kg)으로 처리시킴으로써 대응하는 유리 염기로 전환시켰다. pH 9-10을 유지시키면서 혼합물을 최소 1.5 h 동안 교반시켰다. 생성물을 여과시키고, 물 (2 × 0.50 L)로 세척하고 건조시켜 (50-60 ℃, 10 mm Hg, 20 h) 0.347 kg의 생성물을 4 단계 에 걸쳐 전체 수율 82%로 얻었다.
실시예 6 - 측쇄 커플링
대응하는 카복실산으로부터 유래한 화학식 R'2(C=O)-Cl의 산 클로라이드, 혼합 무수물 또는 활성화된 카복실레이트 R'2-(C=O)-LG를, 사용하여 6 위치에서 측쇄를 커플링시켜 6-아미도-4-아미노-3 시아노퀴놀린을 형성할 수 있었다. R'2는 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬일 수 있으며, 이는 아미노기 또는 사이클로아미노기로 모노- 또는 디-치환된 것일 수 있으며, 또는 R'2는 2-6개의 탄소 원자로 된 알케닐일 수 있으며 이는 아미노기 또는 사이클로아미노기로 모노- 또는 디-치환된 것일 수 있다.
이하에 보여지는 2-단계 순서를 사용하여, 활성화된 카복실레이트를 인시투(in situ) 제조하였으며 그리고 아닐린과 커플링시켰다. 산 클로라이드는 아세토니트릴 중에서 제조할 수 있지만, THF 중에서 산 클로라이드를 제조하는 경우 더 나은 수율을 얻게된다. 두 경우, 아닐린은 아미드화 이전에 NMP에 용해시켰다. ACN/NMP 조합에서보다는 THF/NMP 혼합물 중에서 아닐린의 용해도가 좋기 때문에 생성물의 생성이 더 좋아지는 것으로 여겨진다.
Figure 112007092692133-PCT00049
Figure 112007092692133-PCT00050
Figure 112007092692133-PCT00051
필요한 4-N,N-디메틸아미노크로톤산의 양은 아닐린에 대응하여 2 당량이다. 약하게 낮은 하전(undercharge)의 1.95 eq 염화옥살일을 DMF의 촉매량 (3 mol %)과 더불어 첨가하였다. 산 클로라이드는 빌스마이어 (Vilsmeier) 중간체를 경유하여 제조하였다. 산 클로라이드 반응에 대한 완료 테스트는 에탄올 중에서 반응의 분취량을 켄칭시키는 단계 그리고 HPLC에 의해 크로톤산 에틸 에스테르를 검출하는 단계로 구성된다. 이 방법은 염화옥살일의 완전히 소비된 것을 확인하는 것을 체크한다. 과량의 염화옥살일은 에탄올에서 켄칭시키는 경우 디에틸 옥살레이트를 생성시키게 된다.
분해가 시작되는 때, 5 시간 이내에 0-10 ℃에서 유지시켜도 산 클로라이드는 안정하였다. 20 시간 이후, 완전한 분해가 일어났다. 만약 산 클로라이드를 가온시키면, 분해가 일어나고 그것의 효율은 감소하였다.
상업상 구입할 수 있는 크로톤산은 아세트산을 포함할 수 있기 때문에, 출발하는 크로톤산의 품질은 또한 이 커플링 반응에 역할을 한다. 아세트산은 이 반응에 해가 된다. 6-N-아세틸 퀴놀린이 생성될 수 있으며 이는 최종 생성물로부터 제거하기가 어렵다. 아세트산은 크로톤산을 실온에서 4 부피의 이소프로판올 중에서 재-슬러리화시킴으로써, 여과시키고 건조시켜 바람직하게는 0.01% 이하의 수준으로 제거할 수 있었다.
NMP 중의 아닐린 용액을 산 클로라이드에 첨가하면 아닐린에 산 클로라이드를 첨가하는 것에 비해 더 나은 수율을 얻게 된다는 것을 발견하였다. 첨가하는 것은 온도 0-5 ℃를 유지하면서 실시하였다. 커플링 반응은 느렸으며 밤새 이 온도를 유지시켰다. 산 클로라이드의 안정성이 감소하지 않도록 반응 온도를 상승시키는 것은 바람직하지 않다.
40 ℃에서 수성 수산화나트륨을 사용하여 반응을 켄칭시켰으며 이후 그 온도에서 여과시켰다. 40 ℃에서 반응을 켄칭시키면 더 큰 결정을 얻게되면 이는 여과하기가 더 쉽다. 40 ℃에서 여과하는 것이 실온에서보다 더 빠른 것을 관찰하였다. 생성물을 아세토니트릴:THF (15 부피)의 1.5:1 혼합물로부터 70-75 ℃에서 재결정화시켰다. 이 반응-중(in-process) 정제는 반응하지 않은 아닐린을 이롭게 제거한다. 회수율은 통상 85% 이상이었다.
(E)-N-{4-[3-클로로-4-(2-피리디닐메톡시)아닐리노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐}-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드를 특이적으로 합성하는 것을 설명하기 위해, THF (1.88 L) 중의 4-N,N-디메틸아미노크로톤산 염산염 (186 g, 1.12 mol)의 용액과 촉매량의 DMF (2 mL)를 0-5 ℃로 냉각시켰다. 염화옥살일 (97 mL, 1.09 mol, 0.95 eq)을 45 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 이후 25-30 ℃로 가온시키고 2 시간 동안 교반시켰다. 노랑색 용액으로 HPLC에 의해 염화옥살일이 완전히 소진되는 것을 체크하였으며, 이후 0-5 ℃로 냉각시켰다.
반응이 완료된 것으로 추정되는 때에, N-메틸-2-피롤리디논 (1.88 L) 중의 4-[4-(2-피리딜메톡시)-3-클로로]아미노-6-아미노-3-시아노-7-에톡시퀴놀린 (250 g, 0.56 mol)의 용액을 2 시간에 걸쳐 온도 0-5 ℃를 유지하면서 적가하였다. HPLC에 의해 출발하는 아닐린이 약 2% 이하로 남을 때까지 혼합물을 3 시간 이상 교반시켰으며, 이는 약 3 시간이 소요되었다.
완료시, 반응을 물 (3.0 L)로 켄칭시켰으며, 30 분 동안 방치하고 이후 40 ℃로 가온시켰다. 수성 수산화나트륨 (1.25 L 물 중 170 g)을 1.25 시간에 걸쳐 첨가하여 pH가 10-11이 되게 하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반시켰으며, 이후 실온으로 냉각시키고 3 시간 동안 유지시켰다. 얻어진 침전을 여과시키고 물 (100 mL)과 헵탄 (100 mL)으로 세척하였다. 습윤 고체를 환류 (70-75 ℃)시키면서 아세토니트릴:THF 중에서 가열하였으며 그 용액을 3 시간에 걸쳐 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 여과시키고 냉 아세토니트릴:THF로 세척하였다. 생성물을 건조시켜 (40-50 ℃, 10 mm Hg, 24 시간) 보정되지 않은 83% 수율로 얻었다.
실시예 6a
(E)-N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)아닐리노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐}-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드를 유사하게 합성하기 위해, 테트라하이 드로푸란 (1.13 L) 중의 4-N,N-디메틸아미노크로톤산 염산염 (108 g, 0.65 mole)의 용액과 촉매량의 디메틸포름아미드 (1.2 mL)를 0-5 ℃로 냉각시켰다. 염화옥살일 (55 mL, 0.62 mole, 0.95 eq)을 50 분에 걸쳐 적가하였다. 이후 혼합물을 25-30 ℃로 가온시키고 2 h 동안 교반시켰으며 이후 0-5 ℃로 냉각시켰다. N-메틸-2-피롤리디논 (0.225 L)을 25 분에 걸쳐 첨가하고 이어서 N-메틸-2-피롤리디논 (1.20 L) 6-아미노-4-[3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)]아닐리노-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린 (150 g, 0.32 mol)의 용액을 온도 0-5 ℃를 유지하면서 2 시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 약 3 시간 이상 교반시켰으며, 10-15 ℃로 가온시키고 추가 12 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 0-10 ℃로 냉각시켰으며, 물 (1.8 L)을 2 시간에 걸쳐 첨가함으로써 켄칭시키고, 30 분 동안 교반시켰다. 혼합물을 40 ℃로 가온시켰다. 수성 수산화나트륨 (0.75 L 물 중 101 g)을 1 시간에 걸쳐 첨가하여 pH가 10-11이 되게 하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반시키고, 가온 여과시키고 (40 ℃) 그리고 마지막 세척시 pH가 약 7이 될 때까지 물 (2 × 0.30 L)로 세척하였다. 습윤 고체를 60:40 아세토니트릴:테트라하이드로푸란 (2.25 L) 중에서 환류시켜 (70-75 ℃) 가열함으로써 재결정화시켰으며 그 용액을 3 시간에 걸쳐 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 여과시켰으며 냉 60:40 아세토니트릴:테트라하이드로푸란 (2 × 0.30 L)으로 세척하였다. 생성물을 건조시켜 (40-50 ℃, 10 mm Hg, 16 h) 0.154 kg을 얻었다 (83% 수율).
실시예 6b
(E)-N-{4-[4-(벤질옥시)-3-클로로아닐리노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐}- 4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드 유리 염기를 제조하기 위해, 아세토니트릴 (295 ml) 중의 4-N,N-디메틸아미노크로톤산 염산염 (18.6 g, 112 mmole)의 용액과 촉매량의 디메틸포름아미드 (0.25 mL)를 0-5 ℃로 냉각시켰다. 염화옥살일 (9.3 mL, 106 mmole, 0.95 eq)을 5 분에 걸쳐 적가하였다. 이후 혼합물을 25-30 ℃로 가온시키고 1-1.5 h 동안 교반시켰으며 이후 0-10 ℃로 냉각시켰다. N-메틸-2-피롤리디논 (175 ml) 중의 6-아미노-4-[4-(벤질옥시)-3-클로로아닐리노]-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린 (25 g, 56 mmole)의 용액을 온도 0-10 ℃를 유지하면서 30 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 최소 1 h 동안 0-10 ℃에서 교반시켰다. 반응 완료 이후, 중탄산나트륨 (870 ml 물 중 69.7 g)의 용액을 30 분에 걸쳐 첨가함으로써 혼합물을 켄칭시켰으며, 실온으로 가온시키면서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 여과시키고 물 (3 × 25 ml)로 세척하였다. 조 생성물을 아세토니트릴 (570 ml) 중에서 환류 (80-82 ℃)시켜 재결정화시켰다. 생성물을 건조시켜 (45-50 ℃, 10 mm Hg, 28 h) 12.81 g을 얻었다 (41% 수율). 1H NMR : δ (DMSO-d6) 9.44 (s, 1H, NH), 8.97 (s, 1H, Ar), 8.44 (s, 1H, Ar), 7.53-7.35 (m, 7H, Ar), 7.35-7.10 (m, 2H, Ar), 6.78 (dt, 1H, -CH2 CH=CH-), 6.59 (d, 1H, -CH2CH=CH-), 5.21 (s, 2H, OCH 2 Ph), 4.30 (q, 2H, OCH 2 CH3), 3.07 (s, 2H, NCH2), 2.18 (s, 6H, N(CH3)2), 1.47 (t, 3H, OCH2 CH 3 ).
2-피리딜메톡시 유사체의 상이한 수준의 스케일-업 합성에 대해 상이한 반응 과정으로 얻어진 결과를 표 5에 도시하였다.
표 5 - 측쇄 커플링
스케일 (g) 용매 수율 (%) 순도 LC (%) 주의
1 ACN 64 84 산 클로라이드를 아닐린에 첨가, NaHCO3 켄칭
10 THF 88 97 역반응, NaHCO3 켄칭
10 THF 86 99 물, NaOH 켄칭
150 THF 68 TI 2.02* 물, 40 ℃, NaOH 켄칭, 빠른 여과
250 THF 85 98 물, 40 ℃, NaOH 켄칭, 빠른 여과
300 THF 87 99 물, 40 ℃, NaOH 켄칭, 빠른 여과
250 THF 90 99 물, 40 ℃, NaOH 켄칭, 빠른 여과
150 THF 83 98.8 물, 40 ℃, NaOH 켄칭, 빠른 여과, 4% SM 잔류
* TI = 총 불순물 (total impurities)
생성물을 정제시키는 것은 적절한 용매 중에서 재결정화시키고 이어서 물로 재슬러리화시키고 필요하다면 이어서 추가로 재결정화시킴으로써 실시하였다. 표 6에서 주지한 바와 같이, 2-피리딜메톡시 유사체의 합성시, 상이한 용매에서 몇차례 시도로는 생성물의 단일 결정다형 (polymorphic form)을 분리하지 못하였다.
표 6
스케일 (g) 용매 부피 수율 (%) 주의
4.00 2:5:5 H2O:THF:ACN 12 97 결정화 ~42℃
1.00 1:5 H2O:THF 12 84 DSC 125℃, 183℃
1.00 1:10:5 H2O:THF:EtOAc 16 93 DSC 122℃, 190℃
1.00 11:10 DMSO:EtOAc 12 91 DSC 104℃, 188℃
1.00 1:4 EtOAc:MTBK 50 92 DSC 109℃, 180℃, 188℃
1.00 1:4 EtOAc:MEK 50 92 DSC 182℃, 189℃
1.00 MIBK 22 91 DSC 180℃, 187℃
1.00 1:3 EtOAc:THF 40 94 DSC 119℃, 186℃
1.00 10:7 EtOAc:MeOH 17 78 DSC 120℃, 189℃
3.00 EtOAc 133 87
1.00 MIBK 40 98 DSC 101℃, 179℃, 186℃
1.00 1:4 EtOAc:MIBK 50 92 DSC 179℃, 187℃
2.00 1:4 EtOAc:MIBK 50 93
1.00 아세톤 100 80
실시예 7 - 염의 제조
유리 염기는 흡습성(hygroscopic)이며 용이하게 가수분해를 진행한다. 화합물의 염, 예컨대 푸마레이트 또는 메실레이트 염을 형성시키면, 분자를 안정화시키고 그리고 그 화합물을 더 가용성으로 만들어 준다. 가장 바람직한 염은 말레에이트 염이며, 이것은 상당히 결정성인며 도 1의 DSC 열분석도에서 보여지는 바와 같이 실질적으로 단일 결정다형으로 존재한다는 것을 발견하였다.
산의 존재 하에 생성물을 재결정화시키면 생성물의 안정한 염 형태를 얻게 되는 것을 발견하였다. 재결정시 상이한 용매를 사용하여 얻은 실험 결과를 표 7에 표시하였다. 표 7에 보여지는 바와 같이, n-프로판올/물을 용매 시스템으로 사 용하였을 때 향상되는 것을 보여준다. 말레에이트 염이 가장 바람직하며, 그것은 단일 결정다형으로 존재하였다.
표 7 - 재결정화
Figure 112007092692133-PCT00052
Figure 112007092692133-PCT00053
Figure 112007092692133-PCT00054
(E)-N-{4-[3-클로로-4-(2-피리디닐메톡시)아닐리노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐}-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드 말레에이트, WAY-179272-B의 제조
(E)-N-{4-[3-클로로-4-(2-피리디닐메톡시)아닐리노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐}-4-디메틸아미노)-2-부텐아미드 조(crude) 유리 염기 (0.1 kg, 0.159 mole)와 말레산 (0.019 kg, 0.164 mole)을 40-50 ℃에서 10% 물/n-프로판올 혼합물 (1.20 L)에 용해시켰다. 뜨거운 용액이 투명하게 되었으며 2 h에 걸쳐 실온으로 냉각시키고 12-15 hr 동안 방치시켰다. 생성물을 여과시키고 10% 물/n-프로판올 (2 × 0.15 L)로 세척하였다. 생성물을 건조시켜 (50 ℃, 10 mm Hg, 24 h) 94.4 g을 얻었다 (88% 수율). DSC: 204 ℃ (단일 결정형). 1H NMR : δ (DMSO-d6) 9.73 (s, 1H, NH), 9.62 (s, 1H, NH), 8.93 (s, 1H, Ar), 8.60 (dd, 1H, Ar), 8.50 (s, 1H, Ar), 7.88 (dd, 1H, Ar), 7.58 (d, 1H, Ar), 7.40 (m, 3H, Ar), 7.24 (m, 2H, Ar), 6.75 (d, 2H, -CH=CH-), 6.03 (s, 2H, HOOC-CH=CH-COOH), 5.29 (s, 2H, OCH 2 Pyr), 4.33 (q, 2H, OCH 2 CH3), 3.89 (s, 2H, NCH 2 ), 2.76 (s, 6H, N(CH3)2), 1.47 (t, 3H, OCH 2 CH3). 13C NMR : δ (DMSO-d6) 168.0, 163.2, 156.9, 154.2, 153.2, 151.9, 151.3, 149.8, 148.5, 137.8, 136.5, 134.7, 133.4, 132.2, 128.0, 126.6, 124.9, 123.8, 122.3, 122.2, 117.9, 116.4, 115.1, 113.9, 109.5, 88.1, 72.0, 65.3, 57.8, 43.1, 14.9.
실시예 7a
(E)-N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)아닐리노]-3-시아노-7-에톡시-6- 퀴놀리닐}-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드 디말레에이트를 제조하기 위해, (E)-N-{4-[3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)아닐리노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐}-4-디메틸아미노)-2-부텐아미드 조 유리 염기 (0.516 kg, 0.90 mole)와 말레산 (0.214 kg, 1.84 mole)을 40-50 ℃에서 6.5% 물/n-프로판올 혼합물 (12.60 L) 중에 용해시켰다. 뜨거운 용액이 투명하게 되었으며, 5% 물/n-프로판올 (0.52 L)과 n-프로판올 (2.0 L)로 린싱하였다. 혼합물을 45 ℃에서 3 hr 동안 방치하고, 2 h에 걸쳐 실온으로 냉각시키고 밤새 방치하였다. 혼합물을 추가로 5-10 ℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과시키고 차가운 5% 물/n-프로판올 (0.52 L)로 세척하였다. 생성물을 건조시켜 (45 ℃, 10 mm Hg, 16-24 h) 0.586 kg을 얻었다 (81% 수율). DSC: 184 ℃ (단일 결정형). 1H NMR : δ (DMSO-d6) 9.77 (s, 1H, NH), 8.95 (s, 1H, Ar), 8.53 (s, 1H, Ar), 7.49-7.16 (m, 8H, Ar), 6.78 (m, 2H, -CH=CH-), 6.15 (s, 4H, 2 × HOOC-CH=CH-COOH), 5.26 (s, 2H, OCH 2 Pyr), 4.33 (q, 2H, OCH 2 CH3), 3.97 (dd, 2H, NCH2), 2.82 (s, 6H, N(CH3)2), 1.47 (t, 3H, OCH2 CH 3 ). 13C NMR : δ (DMS0-d6) 167.0, 163.8, 162.3, 160.6, 153.6, 152.2, 151.3, 150.8, 139.5, 139.4, 133.7, 133.2, 132.2, 131.8, 130.5, 130.4, 127.4, 126.1, 124.3, 123.3, 121.7, 116.9, 115.7, 114.8, 114.5, 114.4, 114.1, 113.8, 113.1, 108.1, 87.2, 69.5, 64.6, 56.9, 42.1, 14.2.
실시예 7b
(E)-N-{4-[4-(벤질옥시)-3-클로로아닐리노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐}-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드 말레에이트를 제조하기 위해, (E)-N-{4-[4-(벤질옥시)-3-클로로아닐리노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐}-4-디메틸아미노)-2-부텐아미드 조 유리 염기 (2.0 g, 3.6 mmole)와 말레산 (0.43 g, 3.7 mmole)을 40-50 ℃에서 10% 물/n-프로판올 혼합물 (24 ml) 중에서 2 hr 동안 혼합시켰다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 여과시키고 10% 물/n-프로판올로 세척하였다 (2 × 3 ml). 생성물을 건조시켜 (40 ℃, 10 mm Hg, 24 h) 0.32 g을 얻었다 (13% 수율). 1H NMR : δ (DMSO-d6) 9.75 (s, 1H, NH), 8.95 (s, 1H, Ar), 8.49 (s, 1H, Ar), 7.49-7.37 (m, 7H, Ar), 7.23 (dd, 2H, Ar), 6.78 (s, 2H, -CH2 CH=CH-), 6.06 (s, 2H, HOOC-CH=CH-COOH), 5.22 (s, 2H, OCH 2 Ph), 4.31 (q, 2H, OCH 2 CH3), 3.93 (s, 2H, NCH2), 2.79 (s, 6H, N(CH3)2), 1.46 (t, 3H, OCH2 CH 3 ). 13C NMR : δ (DMSO-d6) 167.9, 163.1, 154.2, 153.3, 152.1, 151.3, 148.5, 137.3, 136.3, 134.5, 133.2, 132.3, 129.3, 129.2, 128.7, 128.3, 128.2, 128.0, 126.7, 124.9, 122.4, 117.9, 116.4, 115.2, 113.9, 109.5, 88.0, 71.1, 65.3, 57.7, 43.0, 15.0.
(E)-N-{4-[4-(벤질옥시)-3-클로로아닐리노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐}-4-디메틸아미노)-2-부텐아미드 조 유리 염기 (2.0 g, 3.6 mmole)와 말레산 (0.43 g, 3.7 mmole)을 40-50 ℃에서 10% 물/n-프로판올 혼합물 (24 ml) 중에서 2 hr 동 안 혼합시켰다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 여과시키고 10% 물/n-프로판올로 세척하였다 (2 × 3 ml). 생성물을 건조시켜 (40 ℃, 10 mm Hg, 24 h) 0.32 g을 얻었다 (13% 수율). 1H NMR : δ (DMSO-d6) 9.75 (s, 1H, NH), 8.95 (s, 1H, Ar), 8.49 (s, 1H, Ar), 7.49-7.37 (m, 7H, Ar), 7.23 (dd, 2H, Ar), 6.78 (s, 2H, -CH2 CH=CH-), 6.06 (s, 2H, HOOC-CH=CH-COOH), 5.22 (s, 2H, OCH 2 Ph), 4.31 (q, 2H, OCH 2 CH3), 3.93 (s, 2H, NCH2), 2.79 (s, 6H, N(CH3)2), 1.46 (t, 3H, OCH2 CH 3 ). 13C NMR : δ (DMSO-d6) 167.9, 163.1, 154.2, 153.3, 152.1, 151.3, 148.5, 137.3, 136.3, 134.5, 133.2, 132.3, 129.3, 129.2, 128.7, 128.3, 128.2, 128.0, 126.7, 124.9, 122.4, 117.9, 116.4, 115.2, 113.9, 109.5, 88.0, 71.1, 65.3, 57.7, 43.0, 15.0.
본 발명의 범위는 본원에 개시한 구체예에 의해 제한되는 것은 아니다. 개시한 방법의 변이와 변형은 본 기술 분야에서 당업자에게 명백하며 이하의 청구항에 의해 정의되는 본 발명의 범위 내에 속한다.

Claims (14)

  1. 치환된 3-시아노퀴놀린의 제조 방법으로서,
    (i) 화학식 H-Z-(CH2)n-X와
    (ii) 하기 화학식 (Ia)을 갖는 3-시아노퀴놀린 중간체를
    산 촉매의 촉매적 유효량의 존재하에 반응시켜 하기 화학식 (IIa)을 갖는 화합물을 생성시키는 단계를 포함하는 방법:
    Figure 112007092692133-PCT00055
    (Ia)
    Figure 112007092692133-PCT00056
    (IIa)
    상기 식 중에서, X는 8 내지 12개의 원자로 된 바이사이클릭 아릴 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 고리 시스템이며, 여기서 바이사이클릭 헤테로아릴 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하며, 다만 바이사이클릭 헤테로아릴 고리는 O-O, S-S, 또는 S-O 결합을 포함하지 않으며, 그리고 여기서 바이사이클릭 아릴 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 고리는 할로겐, 옥소, 티오, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬, 2-6개의 탄소 원자로 된 알케닐, 2-6개의 탄소 원자로 된 알키닐, 아지도, 1-6개의 탄소 원자로 된 하이드록시알킬, 할로메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알콕시메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알카노일옥시메틸, 1-6개의 탄소 원자로 된 알콕시, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알콕시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬아미노, 2-12개의 탄소 원자로 된 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알카노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알케노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알키노일아미노, 2-7개의 탄소 원자로 된 카복시알킬, 3-8개의 탄소 원자로 된 카보알콕시알킬, 1-5개의 탄소 원자로 된 아미노알킬, 2-9개의 탄소 원자로 된 N-알킬아미노알킬, 3-10개의 탄소 원자로 된 N,N-디알킬아미노알킬, 2-9개의 탄소 원자로 된 N-알킬아미노알콕시, 3-10개의 탄소 원자로 된 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토, 및 벤조일아미노로 구성되는 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 모노-, 디-, 트리-, 또는 테트라-치환될 수 있으며; 또는
    X는 3-7개의 탄소 원자로 된 사이클로알킬이며, 이것은 1 내지 6개의 탄소 원자 군으로 된 1 이상의 알킬로 선택적으로 치환될 수 있으며; 또는
    X는 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 고리이며, 여기서 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 고리는 할로겐, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬, 2-6개의 탄소 원자로 된 알케닐, 2-6개의 탄소 원자로 된 알키닐, 아지도, 1-6개의 탄소 원자로 된 하이 드록시알킬, 할로메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알콕시메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알카노일옥시메틸, 1-6개의 탄소 원자로 된 알콕시, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알콕시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬아미노, 2 내지 12개의 탄소 원자로 된 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알카노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알케노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알키노일아미노, 그리고 벤조일아미노로 구성되는 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 모노-, 디-, 또는 트리-치환될 수 있으며; 또는
    X는 화학식
    Figure 112007092692133-PCT00057
    을 갖는 라디칼이며,
    여기서 A는 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 고리이며; 여기서 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 고리는 할로겐, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬, 2-6개의 탄소 원자로 된 알케닐, 2-6개의 탄소 원자로 된 알키닐, 아지도, 1-6개의 탄소 원자로 된 하이드록시알킬, 할로메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알콕시메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알카노일옥시메틸, 1-6개의 탄소 원자로 된 알콕시, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알콕시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬아미노, 2 내지 12개의 탄소 원자로 된 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알카노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알케노일아미노, 3-8개의 탄소 원 자로 된 알키노일아미노, 2-7개의 탄소 원자로 된 카복시알킬, 3-8개의 탄소 원자로 된 카보알콕시알킬, 1-5개의 탄소 원자로 된 아미노알킬, 2-9개의 탄소 원자로 된 N-알킬아미노알킬, 3-10개의 탄소 원자로 된 N,N-디알킬아미노알킬, 2-9개의 탄소 원자로 된 N-알킬아미노알콕시, 3-10개의 탄소 원자로 된 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토, 및 벤조일아미노로 구성되는 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 모노- 또는 디-치환될 수 있으며;
    T는 A의 탄소에 결합되며, 그리고
    -NH(CH2)m-, -O(CH2)m-, -S(CH2)m-, -NR(CH2)m-, -(CH2)m-, -(CH2)mNH-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, 또는 -(CH2)mNR-이며;
    L은 치환되지 않은 페닐 고리이거나 또는 할로겐, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬, 2-6개의 탄소 원자로 된 알케닐, 2-6개의 탄소 원자로 된 알키닐, 아지도, 1-6개의 탄소 원자로 된 하이드록시알킬, 할로메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알콕시메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알카노일옥시메틸, 1-6개의 탄소 원자로 된 알콕시, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알콕시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬아미노, 2 내지 12개의 탄소 원자로 된 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알카노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알케노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알키노일아미노, 2-7개의 탄소 원자로 된 카복시알 킬, 3-8개의 탄소 원자로 된 카보알콕시알킬, 1-5개의 탄소 원자로 된 아미노알킬, 2-9개의 탄소 원자로 된 N-알킬아미노알킬, 3-10개의 탄소 원자로 된 N,N-디알킬아미노알킬, 2-9개의 탄소 원자로 된 N-알킬아미노알콕시, 3-10개의 탄소 원자로 된 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토, 및 벤조일아미노로 구성되는 군으로부터 선택된 치환기로 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐 고리이며; 또는
    L은 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리이며, 여기서 헤테로아릴 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며, 다만 헤테로아릴 고리는 O-O, S-S, 또는 S-O 결합을 포함하지 않으며, 그리고 여기서 헤테로아릴 고리는 할로겐, 옥소, 티오, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬, 2-6개의 탄소 원자로 된 알케닐, 2-6개의 탄소 원자로 된 알키닐, 아지도, 1-6개의 탄소 원자로 된 하이드록시알킬, 할로메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알콕시메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알카노일옥시메틸, 1-6개의 탄소 원자로 된 알콕시, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알콕시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬아미노, 2 내지 12개의 탄소 원자로 된 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알카노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알케노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알키노일아미노, 2-7개의 탄소 원자로 된 카복시알킬, 3-8개의 탄소 원자로 된 카보알콕시알킬, 1-5개의 탄소 원자로 된 아미노알킬, 2-9개의 탄소 원자로 된 N-알킬아미노알킬, 3-10개의 탄소 원자로 된 N,N-디알킬아미노알킬, 2-9개의 탄소 원자로 된 N-알킬아미노 알콕시, 3-10개의 탄소 원자로 된 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토, 및 벤조일아미노로 구성되는 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 모노- 또는 디-치환되며;
    LV는 이탈기이며;
    Z는 -NH-, -O-, -S-, 또는 -NR-이며;
    R은 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬이며;
    G1, G2, R1, 및 R4는 각각, 독립적으로, 수소, 할로겐, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬, 2-6개의 탄소 원자로 된 알케닐, 2-6개의 탄소 원자로 된 알키닐, 2-6개의 탄소 원자로 된 알케닐옥시, 2-6개의 탄소 원자로 된 알키닐옥시, 하이드록시메틸, 할로메틸, 1-6개의 탄소 원자로 된 알카노일옥시, 3-8개의 탄소 원자로 된 알케노일옥시, 3-8개의 탄소 원자로 된 알키노일옥시, 2-7개의 탄소 원자로 된 알카노일옥시메틸, 4-9개의 탄소 원자로 된 알케노일옥시메틸, 4-9개의 탄소 원자로 된 알키노일옥시메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알콕시메틸, 1-6개의 탄소 원자로 된 알콕시, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬티오, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬설피닐, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬설포닐, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬설폰아미도, 2-6개의 탄소 원자로 된 알케닐설폰아미도, 2-6개의 탄소 원자로 된 알키닐설폰아미도, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로, 카복시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알콕시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤질, 아미노, 하이드록시아미노, 1-4개의 탄소 원자로 된 알콕시아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬아미노, 2 내지 12개의 탄소 원자로 된 디 알킬아미노, N-알킬카바모일, N,N-디알킬카바모일, 4 내지 12개의 탄소 원자로 된 N-알킬-N-알케닐아미노, 6-12개의 탄소 원자로 된 N,N-디알케닐아미노, 페닐아미노, 벤질아미노,
    Figure 112007092692133-PCT00058
    R7-(C(R6)2)g-Y-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-, 또는 Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2-Y-이며; 또는 선택적으로
    G1 및/또는 G2는 독립적으로 보호된 아미노 기와 R2-NH-로부터 선택되며;
    Y는 -(CH2)a-, -o-, 및
    Figure 112007092692133-PCT00059
    로 구성되는 군으로부터 선택된 2가 (divalent) 라디칼이며;
    R7은 -NR6R6, -OR6, -J, -N(R6)3 +, 또는 -NR6(OR6)이며;
    M은 >NR6, -O-, >N-(C(R6)2)p NR6R6, 또는 >N-(C(R6)2)p-OR6이며;
    W는 >NR6, -O- 또는 결합이며;
    Het는 모폴린, 티오모폴린, 티오모폴린 S-옥시드, 티오모폴린 S,S-디옥시드, 피페리딘, 피롤리딘, 아지리딘, 피리딘, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 티아졸, 티아졸리딘, 테트라졸, 피페라진, 푸란, 티오펜, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 1,3-디옥솔란, 테트라하이드로파이란, 및
    Figure 112007092692133-PCT00060
    으로 구성되는 군으로부터 선택되며,
    여기서 Het는 선택적으로 탄소 또는 질소 상에 R6로 모노- 또는 디-치환되며, 선택적으로 탄소 상에 하이드록시, -N(R6)2, 또는 -OR6로 모노- 또는 디-치환되며, 선택적으로 탄소 상에 1가 (mono-valent) 라디칼 -(C(R6)2)sOR6 또는 -(C(R6)2)sN(R6)2로 모노- 또는 디-치환되며, 그리고 선택적으로 포화 탄소 상에 2가 라디칼 -O- 또는 -O(C(R6)2)sO-로 모노- 또는 디-치환되며;
    R6은 수소, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬, 2-6개의 탄소 원자로 된 알케닐, 2-6개의 탄소 원자로 된 알키닐, 1-6개의 탄소 원자로 된 사이클로알킬, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알킬, 2-7개의 탄소 원자로 된 카복시알킬, 페닐, 또는 1 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 1-6개의 탄소 원자로 된 알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 1-3개의 탄소 원자로 된 알킬아미노, 2-6개의 탄소 원자로 된 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 아지도, 할로메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알콕시메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알카노일옥시메틸, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬티오, 하이드록시, 카복실, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알콕시, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 페닐아미노, 벤질아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알카노일아미노, 또는 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬이며; 다만 알케닐 또는 알키닐 모이어 티는 질소 또는 산소 원자에 포화 탄소 원자를 통해 결합되며;
    R2는
    Figure 112007092692133-PCT00061
    Figure 112007092692133-PCT00062
    Figure 112007092692133-PCT00063
    Figure 112007092692133-PCT00064
    로 구성되는 군으로부터 선택되며,
    R3은 독립적으로 수소, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬, 1-6개의 탄소 원자로 된 아미노알킬, 4-12개의 탄소 원자로 된 사이클로아미노알킬, 카복시, 1-6개의 탄소 원자로 된 카보알콕시, 페닐, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알킬,
    Figure 112007092692133-PCT00065
    R7-(C(R6)2)s-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R7)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-, 또는 Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-이며;
    R5는 독립적으로 수소, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬, 카복시, 1-6개의 탄소 원자로 된 카보알콕시, 페닐, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알킬,
    Figure 112007092692133-PCT00066
    R7-(C(R6)2)s-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-, 또는 Het- (C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-이며;
    R8, 및 R9는 각각, 독립적으로, -(C(R6)2)rNR6R6, 또는 -(C(R6)2)rOR6이며;
    J는 독립적으로 수소, 염소, 불소, 또는 브롬이며;
    Q는 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬 또는 수소이며;
    a=0 또는 1;
    g=1-6;
    k=0-4;
    m=0-3;
    n=0-1,
    p=2-4;
    q=0-4;
    r=1-4;
    s=1-6;
    u=0-4 및 v=0-4이며, 여기서 u+v의 합계는 2-4이다.
  2. 제1항에 있어서, G1이 아세트아미드, 벤즈아미드, 사이클릭 이미드, 피롤, tert-부톡시카보닐 보호된 아민 및 벤질옥시카보닐 보호된 아민으로 구성된 군으로부터 선택되는 보호된 아미노기인 방법.
  3. 4-아미노-3-시아노퀴놀린의 제조 방법으로서,
    (i) 화학식 H2N-(CH2)n-X의 화합물과
    (ii) 하기 화학식 (I)을 갖는 3-시아노퀴놀린 출발 물질을
    산 촉매의 촉매적 유효량의 존재하에 반응시켜 하기 화학식 (II)을 갖는 4-아미노-3-시아노퀴놀린을 생성시키는 단계를 포함하는 방법:
    Figure 112007092692133-PCT00067
    (I)
    Figure 112007092692133-PCT00068
    (II)
    상기 식 중에서, X는 8 내지 12개의 원자로 된 바이사이클릭 아릴 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 고리 시스템이며, 여기서 바이사이클릭 헤테로아릴 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하며, 다만 바이사이클릭 헤테로아릴 고리는 O-O, S-S, 또는 S-O 결합을 포함하지 않으며, 그리고 여기서 바이사이클릭 아릴 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 고리는 할로겐, 옥소, 티오, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬, 2-6개의 탄소 원자로 된 알케닐, 2-6개의 탄소 원자로 된 알 키닐, 아지도, 1-6개의 탄소 원자로 된 하이드록시알킬, 할로메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알콕시메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알카노일옥시메틸, 1-6개의 탄소 원자로 된 알콕시, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알콕시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬아미노, 2-12개의 탄소 원자로 된 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알카노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알케노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알키노일아미노, 2-7개의 탄소 원자로 된 카복시알킬, 3-8개의 탄소 원자로 된 카보알콕시알킬, 1-5개의 탄소 원자로 된 아미노알킬, 2-9개의 탄소 원자로 된 N-알킬아미노알킬, 3-10개의 탄소 원자로 된 N,N-디알킬아미노알킬, 2-9개의 탄소 원자로 된 N-알킬아미노알콕시, 3-10개의 탄소 원자로 된 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토, 및 벤조일아미노로 구성되는 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 모노-, 디-, 트리-, 또는 테트라-치환될 수 있으며; 또는
    X는 3-7개의 탄소 원자로 된 사이클로알킬이며, 이것은 1 내지 6개의 탄소 원자 군으로 된 1 이상의 알킬로 선택적으로 치환될 수 있으며; 또는
    X는 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 고리이며, 여기서 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 고리는 할로겐, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬, 2-6개의 탄소 원자로 된 알케닐, 2-6개의 탄소 원자로 된 알키닐, 아지도, 1-6개의 탄소 원자로 된 하이드록시알킬, 할로메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알콕시메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알카노일옥시메틸, 1-6개의 탄소 원자로 된 알콕시, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알콕시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬아미노, 2 내지 12개의 탄소 원자로 된 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알카노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알케노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알키노일아미노, 그리고 벤조일아미노로 구성되는 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 모노-, 디-, 또는 트리-치환될 수 있으며; 또는
    X는 화학식
    Figure 112007092692133-PCT00069
    을 갖는 라디칼이며,
    여기서 A는 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 고리이며; 여기서 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 고리는 할로겐, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬, 2-6개의 탄소 원자로 된 알케닐, 2-6개의 탄소 원자로 된 알키닐, 아지도, 1-6개의 탄소 원자로 된 하이드록시알킬, 할로메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알콕시메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알카노일옥시메틸, 1-6개의 탄소 원자로 된 알콕시, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알콕시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬아미노, 2 내지 12개의 탄소 원자로 된 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알카노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알케노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알키노일아미노, 2-7개의 탄소 원자로 된 카복시알킬, 3-8개의 탄소 원자 로 된 카보알콕시알킬, 1-5개의 탄소 원자로 된 아미노알킬, 2-9개의 탄소 원자로 된 N-알킬아미노알킬, 3-10개의 탄소 원자로 된 N,N-디알킬아미노알킬, 2-9개의 탄소 원자로 된 N-알킬아미노알콕시, 3-10개의 탄소 원자로 된 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토, 및 벤조일아미노로 구성되는 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 모노- 또는 디-치환될 수 있으며;
    T는 A의 탄소에 결합되며, 그리고
    -NH(CH2)m-, -O(CH2)m-, -S(CH2)m-, -NR(CH2)m-, -(CH2)m-, -(CH2)mNH-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, 또는 -(CH2)mNR-이며;
    L은 치환되지 않은 페닐 고리이거나 또는 할로겐, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬, 2-6개의 탄소 원자로 된 알케닐, 2-6개의 탄소 원자로 된 알키닐, 아지도, 1-6개의 탄소 원자로 된 하이드록시알킬, 할로메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알콕시메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알카노일옥시메틸, 1-6개의 탄소 원자로 된 알콕시, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알콕시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬아미노, 2 내지 12개의 탄소 원자로 된 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알카노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알케노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알키노일아미노, 2-7개의 탄소 원자로 된 카복시알킬, 3-8개의 탄소 원자로 된 카보알콕시알킬, 1-5개의 탄소 원자로 된 아미노알킬, 2-9개의 탄소 원자로 된 N-알킬아미노알킬, 3-10개의 탄소 원자로 된 N,N-디알킬아미노알킬, 2-9개의 탄소 원자로 된 N-알킬아미노알콕시, 3-10개의 탄소 원자로 된 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토, 및 벤조일아미노로 구성되는 군으로부터 선택된 치환기로 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐 고리이며; 다만 m＞0이고 T가 -CH2-NH-가 아닌 경우에만 L은 치환되지 않은 페닐 고리일 수 있으며; 또는
    L은 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리이며, 여기서 헤테로아릴 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며, 다만 헤테로아릴 고리는 O-O, S-S, 또는 S-O 결합을 포함하지 않으며, 그리고 여기서 헤테로아릴 고리는 할로겐, 옥소, 티오, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬, 2-6개의 탄소 원자로 된 알케닐, 2-6개의 탄소 원자로 된 알키닐, 아지도, 1-6개의 탄소 원자로 된 하이드록시알킬, 할로메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알콕시메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알카노일옥시메틸, 1-6개의 탄소 원자로 된 알콕시, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알콕시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬아미노, 2 내지 12개의 탄소 원자로 된 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알카노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알케노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알키노일아미노, 2-7개의 탄소 원자로 된 카복시알킬, 3-8개의 탄소 원자로 된 카보알콕시알킬, 1-5개의 탄소 원자로 된 아미노알킬, 2-9개의 탄소 원자로 된 N-알킬아미노알킬, 3-10 개의 탄소 원자로 된 N,N-디알킬아미노알킬, 2-9개의 탄소 원자로 된 N-알킬아미노알콕시, 3-10개의 탄소 원자로 된 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토, 및 벤조일아미노로 구성되는 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 모노- 또는 디-치환되며;
    LV는 이탈기이며;
    PG는 보호기이며;
    G2, R1, 및 R4는 각각, 독립적으로, 수소, 할로겐, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬, 2-6개의 탄소 원자로 된 알케닐, 2-6개의 탄소 원자로 된 알키닐, 2-6개의 탄소 원자로 된 알케닐옥시, 2-6개의 탄소 원자로 된 알키닐옥시, 하이드록시메틸, 할로메틸, 1-6개의 탄소 원자로 된 알카노일옥시, 3-8개의 탄소 원자로 된 알케노일옥시, 3-8개의 탄소 원자로 된 알키노일옥시, 2-7개의 탄소 원자로 된 알카노일옥시메틸, 4-9개의 탄소 원자로 된 알케노일옥시메틸, 4-9개의 탄소 원자로 된 알키노일옥시메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알콕시메틸, 1-6개의 탄소 원자로 된 알콕시, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬티오, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬설피닐, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬설포닐, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬설폰아미도, 2-6개의 탄소 원자로 된 알케닐설폰아미도, 2-6개의 탄소 원자로 된 알키닐설폰아미도, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로, 카복시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알콕시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알킬, 페녹시, 프탈이미드, 페닐, 티오페녹시, 벤질, 아미노, 하이드록시아미노, 1-4개의 탄소 원자로 된 알콕시아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬아미노, 2 내지 12개의 탄소 원자로 된 디알킬아미노, N-알킬카바모일, N,N-디알킬카바모일, 4 내지 12개의 탄소 원자로 된 N-알킬-N-알케닐아미노, 6-12개의 탄소 원자로 된 N,N-디알케닐아미노, 페닐아미노, 벤질아미노,
    Figure 112007092692133-PCT00070
    R7-(C(R6)2)g-Y-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-, 또는 Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2-Y-이며; 또는
    R1과 R4는 앞서 정의한 바와 같으며, 그리고 G2는 R2-NH-이며;
    Y는 -(CH2)a-, -o-, 및
    Figure 112007092692133-PCT00071
    로 구성되는 군으로부터 선택된 2가 라디칼이며;
    R7은 -NR6R6, -OR6, -J, -N(R6)3 +, 또는 -NR6(OR6)이며;
    M은 >NR6, -O-, >N-(C(R6)2)p NR6R6, 또는 >N-(C(R6)2)p-OR6이며;
    W는 >NR6, -O- 또는 결합이며;
    Het는 모폴린, 티오모폴린, 티오모폴린 S-옥시드, 티오모폴린 S,S-디옥시드, 피페리딘, 피롤리딘, 아지리딘, 피리딘, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 티아졸, 티아졸리딘, 테트라졸, 피페라진, 푸란, 티오펜, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 1,3-디옥솔란, 테트라하이드로파이란, 및
    Figure 112007092692133-PCT00072
    으로 구성되는 군으로부터 선택되며,
    여기서 Het는 선택적으로 탄소 또는 질소 상에 R6로 모노- 또는 디-치환되며, 선택적으로 탄소 상에 하이드록시, -N(R6)2, 또는 -OR6로 모노- 또는 디-치환되며, 선택적으로 탄소 상에 1가 라디칼 -(C(R6)2)sOR6 또는 -(C(R6)2)sN(R6)2로 모노- 또는 디-치환되며, 그리고 선택적으로 포화 탄소 상에 2가 라디칼 -O- 또는 -O(C(R6)2)sO-로 모노- 또는 디-치환되며;
    R6은 수소, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬, 2-6개의 탄소 원자로 된 알케닐, 2-6개의 탄소 원자로 된 알키닐, 1-6개의 탄소 원자로 된 사이클로알킬, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알킬, 2-7개의 탄소 원자로 된 카복시알킬, 페닐, 또는 1 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 1-6개의 탄소 원자로 된 알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 1-3개의 탄소 원자로 된 알킬아미노, 2-6개의 탄소 원자로 된 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 아지도, 할로메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알콕시메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알카노일옥시메틸, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬티오, 하이드록시, 카복실, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알콕시, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 페닐아미노, 벤질아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알카노일아미노, 또는 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬이며; 다만 알케닐 또는 알키닐 모이어티는 질소 또는 산소 원자에 포화 탄소 원자를 통해 결합되며;
    R2는
    Figure 112007092692133-PCT00073
    Figure 112007092692133-PCT00074
    Figure 112007092692133-PCT00075
    Figure 112007092692133-PCT00076
    로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    R3은 독립적으로 수소, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬, 1-6개의 탄소 원자로 된 아미노알킬, 4-12개의 탄소 원자로 된 사이클로아미노알킬, 카복시, 1-6개의 탄소 원자로 된 카보알콕시, 페닐, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알킬,
    Figure 112007092692133-PCT00077
    R7-(C(R6)2)s-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R7)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-, 또는 Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-이며;
    R5는 독립적으로 수소, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬, 카복시, 1-6개의 탄소 원자로 된 카보알콕시, 페닐, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알킬,
    Figure 112007092692133-PCT00078
    R7-(C(R6)2)s-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-, 또는 Het- (C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-이며;
    R8, 및 R9는 각각, 독립적으로, -(C(R6)2)rNR6R6, 또는 -(C(R6)2)rOR6이며;
    J는 독립적으로 수소, 염소, 불소, 또는 브롬이며;
    Q는 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬 또는 수소이며;
    a=0 또는 1;
    g=1-6;
    k=0-4;
    n=0-1;
    m=0-3;
    p=2-4;
    q=0-4;
    r=1-4;
    s=1-6;
    u=0-4 및 v=0-4이며, 여기서 u+v의 합계는 2-4이다.
  4. 제1항에 있어서,
    X는 할로겐, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬, 2-6개의 탄소 원자로 된 알케닐, 2-6개의 탄소 원자로 된 알키닐, 아지도, 1-6개의 탄소 원자로 된 하이드록시알킬, 할로메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알콕시메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알카노일 옥시메틸, 1-6개의 탄소 원자로 된 알콕시, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알콕시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬아미노, 2 내지 12개의 탄소 원자로 된 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알카노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알케노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알키노일아미노, 2-7개의 탄소 원자로 된 카복시알킬, 3-8개의 탄소 원자로 된 카보알콕시알킬, 1-5개의 탄소 원자로 된 아미노알킬, 2-9개의 탄소 원자로 된 N-알킬아미노알킬, 3-10개의 탄소 원자로 된 N,N-디알킬아미노알킬, 머캅토, 또는 벤조일아미노로 선택적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환된 페닐 고리이며; 또는
    X는 -A-T-L로 정의되는 라디칼이며, 여기서
    A는 치환되지 않거나 또는 할로겐으로 모노- 또는 디-치환된 페닐 고리이며;
    T는 A의 탄소에 결합되며, 그리고 -O(CH2)m-이며, 그리고
    L은 치환되지 않은 페닐 고리이거나 또는 할로겐으로 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐 고리이며; 또는
    L은 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리이며, 여기서 헤테로아릴 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며, 다만 헤테로아릴 고리는 O-O, S-S, 또는 S-O 결합을 포함하지 않으며, 그리고 여기서 헤테로아릴 고리는 할로겐으로 선택적으로 모노- 또는 디-치환되며;
    R1과 R4는 수소이며;
    G2는 알콕시이며;
    n=0이며; 그리고
    m=1인 것인 방법.
  5. 제3항에 있어서, 화학식 (II)의 4-아미노-3-시아노퀴놀린을 탈보호시켜 하기 화학식 (III)의 4-아미노-3-시아노퀴놀린을 형성시키는 단계를 더 포함하는 방법:
    Figure 112007092692133-PCT00079
    (III)
    [상기 식 중에서, n, X, R1, R4 및 G2는 제1항에서 정의한 바와 같음]
  6. 제5항에 있어서, 상기 탈보호 단계는 화학식 (II)의 4-아미노-3-시아노퀴놀린을 분리하지 않고 실시하는 것인 방법.
  7. 제5항에 있어서, 화학식 (III)의 4-아미노-3-시아노퀴놀린을 화학식
    Figure 112007092692133-PCT00080
    의 카복실산 클로라이드 또는 대응하는 카복실산의 혼합 무수물과 반응시 켜 하기 화학식 (A')의 4-아미노-3-시아노퀴놀린을 형성시키는 단계를 더 포함하는 방법:
    Figure 112007092692133-PCT00081
    (A')
    [상기 식 중에서,. R'2는 아미노기 또는 사이클로아미노기로 선택적으로 모노 또는 디- 치환된 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬이며, 또는 R'2는 아미노기 또는 사이클로아미노기로 선택적으로 모노 또는 디- 치환된 2-6개의 탄소 원자로 된 알케닐임]
  8. 제3항에 있어서, 상기 화학식 H2N-(CH2)n-X의 화합물은
    (a') Ar-NO2와 L'-(CH2)-OH를 반응시켜 니트로아릴 중간체 NO2-Ar-O-CH2-L'을 형성시키는 단계, 및
    (a") 단계 (a')의 니트로아릴 중간체를 촉매에 의해 수소화시켜 제1 아닐린 중간체 NO2-Ar-O-CH2-L'을 형성시키는 단계
    에 의해, n이 0이며 그리고 X가 Ar-O-CH2-L'이 되도록 형성시키는 것인 방법:
    상기 식 중에서, Ar은 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 고리이며, 여기서 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 고리는 할로겐, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬, 2-6개의 탄소 원자로 된 알케닐, 2-6개의 탄소 원자로 된 알키닐, 아지도, 1-6개의 탄소 원자로 된 하이드록시알킬, 할로메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알콕시메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알카노일옥시메틸, 1-6개의 탄소 원자로 된 알콕시, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알콕시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬아미노, 2 내지 12개의 탄소 원자로 된 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알카노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알케노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알키노일아미노, 그리고 벤조일아미노로 구성되는 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 모노-, 디-, 또는 트리-치환되며; 그리고
    L'은 치환되지 않은 페닐 고리이거나 또는 할로겐, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬, 2-6개의 탄소 원자로 된 알케닐, 2-6개의 탄소 원자로 된 알키닐, 아지도, 1-6개의 탄소 원자로 된 하이드록시알킬, 할로메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알콕시메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알카노일옥시메틸, 1-6개의 탄소 원자로 된 알콕시, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알콕시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬아미노, 2 내지 12개의 탄소 원자로 된 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미 노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알카노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알케노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알키노일아미노, 2-7개의 탄소 원자로 된 카복시알킬, 3-8개의 탄소 원자로 된 카보알콕시알킬, 1-5개의 탄소 원자로 된 아미노알킬, 2-9개의 탄소 원자로 된 N-알킬아미노알킬, 3-10개의 탄소 원자로 된 N,N-디알킬아미노알킬, 2-9개의 탄소 원자로 된 N-알킬아미노알콕시, 3-10개의 탄소 원자로 된 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토, 및 벤조일아미노로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 모노-, 디- 또는 트리-치환된 페닐 고리이며; 또는
    L'은 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리이며, 여기서 헤테로아릴 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며, 다만 헤테로아릴 고리는 O-O, S-S, 또는 S-O 결합을 포함하지 않으며, 그리고 여기서 헤테로아릴 고리는 할로겐, 옥소, 티오, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬, 2-6개의 탄소 원자로 된 알케닐, 2-6개의 탄소 원자로 된 알키닐, 아지도, 1-6개의 탄소 원자로 된 하이드록시알킬, 할로메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알콕시메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알카노일옥시메틸, 1-6개의 탄소 원자로 된 알콕시, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알콕시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬아미노, 2 내지 12개의 탄소 원자로 된 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알카노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알케노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알키노일아미노, 2-7개의 탄소 원자로 된 카복시알킬, 3-8개의 탄소 원자로 된 카보알콕시알킬, 1-5 개의 탄소 원자로 된 아미노알킬, 2-9개의 탄소 원자로 된 N-알킬아미노알킬, 3-10개의 탄소 원자로 된 N,N-디알킬아미노알킬, 2-9개의 탄소 원자로 된 N-알킬아미노알콕시, 3-10개의 탄소 원자로 된 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토, 및 벤조일아미노로 구성되는 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 모노- 또는 디-치환된다.
  9. 제8항에 있어서, 단계 (a")에서 형성된 상기 제1 아닐린 중간체가 3-클로로-4-(피리딜메톡시)아닐린, 3-클로로-4-(벤질옥시)아닐린, 3-클로로-4-(플루오로벤질옥시)아닐린, 및 3-클로로-4-(티오페닐)아닐린으로 구성되는 군으로부터 선택된 아릴옥시 아닐린인 방법.
  10. 치환된 3-시아노퀴놀린의 합성 방법으로서,
    하기 화학식 (VI)의 활성화된 카복실레이트와 하기 화학식 (III')의 중간체를 반응시켜 하기 화학식 (VII)의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하는 방법:
    Figure 112007092692133-PCT00082
    (VI)
    Figure 112007092692133-PCT00083
    (III')
    Figure 112007092692133-PCT00084
    (VII)
    상기 식 중에서, LG는 이탈기로서, 화학식 (IV)이 할리드, 무수물, 아실 아지드, 1,3,5-트리아진, 방향족성 보론산, 로베손 시약 (Lawesson's reagent), 펩티드-유형 커플링 시약, DCC, TiCl4, 활성화된 포스페이트, Sn[N(TMS)2]2, N-할로숙신이미드/Ph3P, Cl3CCN/Ph3P, (R2N)2Mg, SO2ClF, 클로로설포닐 이소시아니드, TsCl/베이스, 금속 알콕시드, PyBOP, BOP, 및 EDCI/HOBt로 구성되는 군으로부터 선택되는 활성화된 카복실레이트가 되도록 하는 이탈기이며;
    R'2는 선택적으로 아미노기 또는 사이클로아미노기로 모노 또는 디-치환된 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬이며, 또는 R'2는 선택적으로 아미노기 또는 사이클로아미노기로 모노 또는 디-치환된 2-6개의 탄소 원자로 된 알케닐이며;
    X는 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 고리이며, 여기서 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 고리는 할로겐, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬, 2-6개의 탄소 원자로 된 알케닐, 2-6개의 탄소 원자로 된 알키닐, 아지도, 1-6개의 탄소 원자로 된 하이드록시알킬, 할로메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알콕시메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알카노일옥시메틸, 1-6개의 탄소 원자로 된 알콕시, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 2-7개의 탄소 원 자로 된 카보알콕시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬아미노, 2 내지 12개의 탄소 원자로 된 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알카노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알케노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알키노일아미노, 그리고 벤조일아미노로 구성되는 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 모노-, 디, 또는 트리-치환되며; 또는
    X는 화학식
    Figure 112007092692133-PCT00085
    을 갖는 라디칼이며,
    여기서 A는 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 고리이며;
    여기서 피리디닐, 피리미디닐, 또는 페닐 고리는 할로겐, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬, 2-6개의 탄소 원자로 된 알케닐, 2-6개의 탄소 원자로 된 알키닐, 아지도, 1-6개의 탄소 원자로 된 하이드록시알킬, 할로메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알콕시메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알카노일옥시메틸, 1-6개의 탄소 원자로 된 알콕시, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알콕시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬아미노, 2 내지 12개의 탄소 원자로 된 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알카노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알케노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알키노일아미노, 2-7개의 탄소 원자로 된 카복시알킬, 3-8개의 탄소 원자로 된 카보알콕시알킬, 1-5개의 탄소 원자로 된 아미노알킬, 2-9개의 탄소 원자로 된 N-알킬아미노알킬, 3-10개의 탄소 원자로 된 N,N-디알 킬아미노알킬, 2-9개의 탄소 원자로 된 N-알킬아미노알콕시, 3-10개의 탄소 원자로 된 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토, 및 벤조일아미노로 구성되는 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 모노- 또는 디-치환될 수 있으며;
    T는 A의 탄소에 결합되며, 그리고
    -NH(CH2)m-, -O(CH2)m-, -S(CH2)m-, -NR(CH2)m-, -(CH2)m-, -(CH2)mNH-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, 또는 -(CH2)m-NR-이며;
    L은 치환되지 않은 페닐 고리이거나 또는 할로겐, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬, 2-6개의 탄소 원자로 된 알케닐, 2-6개의 탄소 원자로 된 알키닐, 아지도, 1-6개의 탄소 원자로 된 하이드록시알킬, 할로메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알콕시메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알카노일옥시메틸, 1-6개의 탄소 원자로 된 알콕시, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알콕시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬아미노, 2 내지 12개의 탄소 원자로 된 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알카노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알케노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알키노일아미노, 2-7개의 탄소 원자로 된 카복시알킬, 3-8개의 탄소 원자로 된 카보알콕시알킬, 1-5개의 탄소 원자로 된 아미노알킬, 2-9개의 탄소 원자로 된 N-알킬아미노알킬, 3-10개의 탄소 원자로 된 N,N-디알킬아미노알킬, 2-9개의 탄소 원자로 된 N-알킬아미노알콕시, 3-10개의 탄소 원자로 된 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토, 및 벤조일아미노로 구성되는 군으로부터 선택된 치환기로 모노-, 디-, 또는 트리-치환된 페닐 고리이며; 또는
    L은 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리이며, 여기서 헤테로아릴 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며, 다만 헤테로아릴 고리는 O-O, S-S, 또는 S-O 결합을 포함하지 않으며, 그리고 여기서 헤테로아릴 고리는 할로겐, 옥소, 티오, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬, 2-6개의 탄소 원자로 된 알케닐, 2-6개의 탄소 원자로 된 알키닐, 아지도, 1-6개의 탄소 원자로 된 하이드록시알킬, 할로메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알콕시메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알카노일옥시메틸, 1-6개의 탄소 원자로 된 알콕시, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬티오, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알콕시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬아미노, 2 내지 12개의 탄소 원자로 된 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알카노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알케노일아미노, 3-8개의 탄소 원자로 된 알키노일아미노, 2-7개의 탄소 원자로 된 카복시알킬, 3-8개의 탄소 원자로 된 카보알콕시알킬, 1-5개의 탄소 원자로 된 아미노알킬, 2-9개의 탄소 원자로 된 N-알킬아미노알킬, 3-10개의 탄소 원자로 된 N,N-디알킬아미노알킬, 2-9개의 탄소 원자로 된 N-알킬아미노알콕시, 3-10개의 탄소 원자로 된 N,N-디알킬아미노알콕시, 머캅토, 및 벤조일아미노로 구성되는 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 모노- 또는 디-치환되며; 그리고
    여기서 G2, R1, 및 R4는 각각, 독립적으로, 수소, 할로겐, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬, 2-6개의 탄소 원자로 된 알케닐, 2-6개의 탄소 원자로 된 알키닐, 2-6개의 탄소 원자로 된 알케닐옥시, 2-6개의 탄소 원자로 된 알키닐, 하이드록시메틸, 할로메틸, 1-6개의 탄소 원자로 된 알카노일옥시, 3-8개의 탄소 원자로 된 알케노일옥시, 3-8개의 탄소 원자로 된 알키노일옥시, 2-7개의 탄소 원자로 된 알카노일옥시메틸, 4-9개의 탄소 원자로 된 알케노일옥시메틸, 4-9개의 탄소 원자로 된 알키노일옥시메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알콕시메틸, 1-6개의 탄소 원자로 된 알콕시, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬티오, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬설피닐, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬설포닐, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬설폰아미도, 2-6개의 탄소 원자로 된 알케닐설폰아미도, 2-6개의 탄소 원자로 된 알키닐설폰아미도, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로, 카복시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알콕시, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알킬, 페녹시, 프탈이미드, 페닐, 티오페녹시, 벤질, 아미노, 하이드록시아미노, 1-4개의 탄소 원자로 된 알콕시아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬아미노, 2 내지 12개의 탄소 원자로 된 디알킬아미노, N-알킬카바모일, N,N-디알킬카바모일, 4 내지 12개의 탄소 원자로 된 N-알킬-N-알케닐아미노, 6-12개의 탄소 원자로 된 N,N-디알케닐아미노, 페닐아미노, 벤질아미노,
    Figure 112007092692133-PCT00086
    R7-(C(R6)2)g-Y-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-, 또는 Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2-Y-이며; 또는 선택적으로
    G2는 보호된 아미노기와 R2-NH-로부터 선택되며;
    Y는 -(CH2)a-, -o-, 및
    Figure 112007092692133-PCT00087
    로 구성되는 군으로부터 선택된 2가 라디칼이며;
    R7은 -NR6R6, -OR6, -J, -N(R6)3 +, 또는 -NR6(OR6)이며;
    M은 >NR6, -O-, >N-(C(R6)2)p NR6R6, 또는 >N-(C(R6)2)p-OR6이며;
    W는 >NR6, -O- 또는 결합이며;
    Het는 모폴린, 티오모폴린, 티오모폴린 S-옥시드, 티오모폴린 S,S-디옥시드, 피페리딘, 피롤리딘, 아지리딘, 피리딘, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 티아졸, 티아졸리딘, 테트라졸, 피페라진, 푸란, 티오펜, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 1,3-디옥솔란, 테트라하이드로파이란, 및
    Figure 112007092692133-PCT00088
    으로 구성되는 군으로부터 선택되며,
    여기서 Het는 선택적으로 탄소 또는 질소 상에 R6로 모노- 또는 디-치환되며, 선택적으로 탄소 상에 하이드록시, -N(R6)2, 또는 -OR6로 모노- 또는 디-치환되 며, 선택적으로 탄소 상에 1가 라디칼 -(C(R6)2)sOR6 또는 -(C(R6)2)sN(R6)2로 모노- 또는 디-치환되며, 그리고 선택적으로 포화 탄소 상에 2가 라디칼 -O- 또는 -O(C(R6)2)sO-로 모노- 또는 디-치환되며;
    R6은 수소, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬, 2-6개의 탄소 원자로 된 알케닐, 2-6개의 탄소 원자로 된 알키닐, 1-6개의 탄소 원자로 된 사이클로알킬, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알킬, (2-7개의 탄소 원자로 된) 카복시알킬, 페닐, 또는 1 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 1-6개의 탄소 원자로 된 알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 1-3개의 탄소 원자로 된 알킬아미노, 2-6개의 탄소 원자로 된 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 아지도, 할로메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알콕시메틸, 2-7개의 탄소 원자로 된 알카노일옥시메틸, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬티오, 하이드록시, 카복실, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알콕시, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 페닐아미노, 벤질아미노, 1-6개의 탄소 원자로 된 알카노일아미노, 또는 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬이며; 다만 알케닐 또는 알키닐 모이어티는 질소 또는 산소 원자에 포화 탄소 원자를 통해 결합되며;
    R2는
    Figure 112007092692133-PCT00089
    Figure 112007092692133-PCT00090
    Figure 112007092692133-PCT00091
    Figure 112007092692133-PCT00092
    로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    R3은 독립적으로 수소, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬, 1-6개의 탄소 원자로 된 아미노알킬, 4-12개의 탄소 원자로 된 사이클로아미노알킬, 카복시, 1-6개의 탄소 원자로 된 카보알콕시, 페닐, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알킬,
    Figure 112007092692133-PCT00093
    R7-(C(R6)2)s-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R7)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-, 또는 Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-이며;
    R5는 독립적으로 수소, 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬, 카복시, 1-6개의 탄소 원자로 된 카보알콕시, 페닐, 2-7개의 탄소 원자로 된 카보알킬,
    Figure 112007092692133-PCT00094
    R7-(C(R6)2)s-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-, 또는 Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-이며;
    R8, 및 R9는 각각, 독립적으로, -(C(R6)2)rNR6R6, 또는 -(C(R6)2)rOR6이며;
    J는 독립적으로 수소, 염소, 불소, 또는 브롬이며;
    Q는 1-6개의 탄소 원자로 된 알킬 또는 수소이며;
    a=0 또는 1;
    g=1-6;
    k=0-4;
    m=0-3;
    n=0-1,
    p=2-4;
    q=0-4;
    r=1-4;
    s=1-6;
    u=0-4 및 v=0-4이며, 여기서 u+v의 합계는 2-4이다.
  11. 제10항에 있어서, 용매 중의 상기 화합물 (VII)의 혼합물로부터 상기 화합물 (VII)을 재결정화시켜 염을 형성시키는 단계를 더 포함하는 방법.
  12. 제10항에 있어서, R'2가 4-(디메틸아미노)-2-부테닐 라디칼, 4-(피페리디노)-2-부테닐 라디칼, 4-(피롤리디노)-2-부테닐 라디칼, 또는 3,4-(디피롤리디노)-2-부테닐 라디칼인 방법.
  13. 제10항에 있어서, n=0이며 그리고 X가 3-클로로-4-(피리딜메톡시)페닐 라디 칼, 3-클로로-4-(벤질옥시)페닐 라디칼, 3-클로로-4-(플루오로벤질옥시)페닐 라디칼, 또는 3-클로로-4-(티오페닐)페닐 라디칼인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 화합물 (VII)은 말레산의 존재하에 재결정화시켜 상기 화합물의 말레에이트 염을 헝성시키는 것인 방법.
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