CN101432261A - 作为组织胺-3拮抗剂的n-苯甲酰基-吡咯烷-3-基胺和n-苄基-吡咯烷-3-基胺 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种式(I)化合物和其用于治疗与组织胺－3受体有关或受组织胺－3受体影响的中枢神经***病症的用途。

Description

作为组织胺-3拮抗剂的N-苯甲酰基-吡咯烷-3-基胺和N-苄基-吡咯烷-3-基胺
技术领域
无
背景技术
组织胺-3(H3)受体为四种组织胺受体亚型(H1-H4)中的一种，其均为受体的较大G蛋白偶联受体(GCPR)超家族的成员。H3受体主要表达于中枢神经***中。在大脑中，其位于与学习和记忆相关的区域中，诸如大脑皮质、海马区以及纹状体。H3受体作为自身受体和异源受体而用以调节组织胺和其它神经传递素的释放。在皮质内，H3受体似乎直接调节GABA从皮层中间神经元的释放。H3受体的拮抗作用导致GABA释放降低以及皮层胆碱能***的抑制解除，从而导致乙酰胆碱含量增加(巴可替尼(Bacciottini)，L.等人，行为脑研究(Behavioral Brain Research)，124，2001，183-194)。除直接调节胆碱能神经传递之外，已展示H3受体调节多巴胺、血清素和去甲肾上腺素的释放(莱尔斯(Leurs)，R.等人，药理科学前沿(Trends in Pharmacological Sciences)，19，1998，177-183)。人类死后研究表明，大脑组织胺含量降低可直接或经由胆碱能***促成阿兹海默氏症(Alzheimer′s disease)中所发生的认知衰退(帕努拉(Panula)，P.等人，神经科学(Neuroscience)，82，1998，993-997)。已报导H3促效剂在诸如目标识别、被动回避(布朗蒂纳(Blandina)，P.等人，英国药理学杂志(British Journal of Pharmacology)，119(8)，1996，1656-1664)和社会性嗅觉记忆(柏斯(Prast)，H.等人，734，1996，316-318)的各种任务中使记忆受损，尽管已报导H3拮抗剂救治药理学上或遗传学上所产生的损伤，也就是宫崎(Miyazaki)，S.等人，生命科学(Life Sciences)，61，1997，355-361；目黑(Meguro)，K.，等人，药理学、生物化学和行为(Pharmacology，Biochemistry and Behavior)，50，1995，321-325；福克斯(Fox)，G.B.等人，行为脑研究(Behavioral Brain Research)，131，2002，151-161；和科迈特(Komater)，V.A.等人，精神药理学(Psychopharmacology)，167，2003，363-372。
累积神经解剖学、神经化学、药理学和行为资料证明以下观念：H3受体拮抗剂可改善诸如轻度认知障碍和阿兹海默氏症的疾病病况中的认知表现且可对治疗注意力缺陷过动症(ADHD)、精神***症、肥胖症以及睡眠障碍具有治疗价值。
因此，本发明的目的在于提供作为H3受体抑制剂且适用于作为在治疗多种与H3受体有关或受H3受体影响的中枢神经***病症中的治疗剂的化合物。
本发明的另一目的在于提供适用于治疗与H3受体有关或受H3受体影响的中枢神经***病症的治疗方法和医药组合物。
本发明的特征为，所提供的化合物也可适用于进一步研究并说明H3受体。
发明内容
本发明提供式I的N-苯甲酰基吡咯烷-3-基胺化合物或N-苄基吡咯烷-3-基胺化合物：
Figure A200780015538D00071
其中
X为CO、CH2或SOm；
Y为NR6、NR6CO、O或SOP；
m和p各自独立地为0或1或2的整数；
R1和R2各自独立地为H或视情况经取代的烷基或R1和R2可与其所连接的原子结合在一起形成视情况经取代的4至7元环，所述环视情况含有一或两个选自N、O或S的其它杂原子；
R3为NR7R8或各自视情况经取代的芳基或杂芳基，其限制条件为当Y为NR6、O或SOP时则R3必须为各自视情况经取代的芳基或杂芳基；
R4和R5各自独立地为H、卤素、OR9或各自视情况经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R6和R9各自独立地为H或视情况经取代的烷基；且
R7和R8与其所连接的原子结合在一起形成视情况经取代的稠合双环或三环9至13元环***，所述环***视情况含有1至3个选自N、O或S的其它杂原子；或
其立体异构体或其医药学上可接受的盐。
本发明也提供适用于治疗性治疗与组织胺-3受体有关或受组织胺-3受体影响的中枢神经***病症的方法和组合物。
附图说明
无
具体实施方式
阿兹海默氏症(AD)的特征在于记忆和认知功能进行性丧失且为老年时痴呆的最常见病因。相信AD影响全世界约1.5-2千万人。对AD的治疗目标除逆转疾病过程之外为改善或至少减缓记忆和认知丧失且保持患有轻度至中度疾病的患者中的独立功能。AD特征在于大量缺乏神经传递素功能(穆勒(
Figure A200780015538D0008124010QIETU
)，H-J.，欧洲神经精神药理学(EuropeanNeuropsychopharmacology)，9，1999，S53-S59)，人类死后研究进一步表明大脑组织胺含量降低可直接或经由胆碱能***促成与AD相关的认知衰退(帕努拉(Panula)，P.等人，神经科学(Neuroscience)，82，1998，993-997)。已报导组织胺-3(H3)受体拮抗剂救治药理学上或遗传学上所产生的损伤(宫崎(Miyazaki)，S.等人，生命科学(Life Sciences)，61，1997，355-361；目黑(Meguro)，K.，等人，药理学、生物化学和行为(Pharmacology，Biochemistry and Behavior)，50，1995，321-325；福克斯(Fox)，G.B.等人，行为脑研究(Behavioral Brain Research)，131，2002，151-161；和科迈特(Komater)，V.A.等人，精神药理学(Psychopharmacology)，167，2003，363-372)。神经解剖学、神经化学、药理学和行为资料支持以下看法：H3受体拮抗剂可改善诸如轻度认知障碍和阿兹海默氏症的疾病病况中的认知表现且可对治疗注意力缺陷过动症(ADHD)、精神***症、肥胖症以及睡眠障碍具有治疗价值。为此，认真地寻找抑制H3受体且充当H3拮抗剂的化合物。
目前令人惊讶地发现，式I的N-苯甲酰基吡咯烷-3-基胺化合物和N-苄基吡咯烷-3-基胺化合物证明H-3亲和力以及显著的亚型选择性和作为H-3拮抗剂的功能。有利的是，所述式I化合物为治疗与H-3受体相关或受H-3受体影响的中枢神经***(CNS)病症的有效治疗剂。因此，本发明提供式I的N-苯甲酰基吡咯烷-3-基胺化合物或N-苄基吡咯烷-3-基胺化合物：
Figure A200780015538D00091
其中
X为CO、CH2或SOm；
Y为NR6、NR6CO、O或SOP；
m和p各自独立地为0或1或2的整数；
R1和R2各自独立地为H或视情况经取代的烷基或R1和R2可与其所连接的原子结合在一起形成视情况经取代的4至7元环，所述环视情况含有一或两个选自N、O或S的其它杂原子；
R3为NR7R8或各自视情况经取代的芳基或杂芳基，其限制条件为当Y为NR6、O或SOP时则R3必须为各自视情况经取代的芳基或杂芳基；
R4和R5各自独立地为H、卤素、OR9或各自视情况经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R6和R9各自独立地为H或视情况经取代的烷基；且
R7和R8与其所连接的原子结合在一起形成视情况经取代的稠合双环或三环9至13元环***，所述环***视情况含有1至3个选自N、O或S的其它杂原子；或
其立体异构体或其医药学上可接受的盐。
应了解权利要求书涵盖所有可能的立体异构体和前药。此外，除非另有说明，否则预期各烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基视情况经取代。
视情况经取代的部分可经一个或多个取代基取代。视情况存在的取代基可为通常用于开发医药化合物或改良所述化合物以影响其结构/活性、持久性、吸收性、稳定性或其它有利特性的一个或多个取代基。所述取代基的特定实例包括卤素原子、硝基、氰基、硫氰氧基、氰氧基、羟基、烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲酰基、烷氧基羰基、羧基、烷酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨甲酰基、烷基酰胺基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、杂环基或环烷基，优选为卤素原子或低碳烷基或低碳烷氧基。除非另作说明，否则通常可存在0-4个取代基。当任一上述取代基中表示或含有烷基取代基时，其可为直链或支链且可含有至多12个碳原子、优选至多6个碳原子、更佳至多4个碳原子。
如本文中所用，术语烷基包括(C1-C10)直链和(C3-C12)支链(除非另作定义，否则)单价饱和烃部分。烷基优选为低碳烷基，也就是C1-C6直链烷基或C3-C6支链烷基、更佳C1-C4直链烷基或C3-C4支链烷基。饱和烃烷基部分的实例包括(但不限于)诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、高级同系物(诸如正戊基、正己基)等化学基团。彼等视情况经取代的烷基特定包括于烷基的定义中。合适的烷基取代包括(但不限于)CN、OH、NR10R11、卤素、苯基、氨甲酰基、羰基、烷氧基或芳氧基。
如本文中所用，术语卤烷基表示具有1至2n+1个可相同或不同的卤素原子的基团CnH2n+1。卤烷基的实例包括CF3、CH2Cl、C2H3BrCl、C3H5F2等。
如本文中所用，术语卤素表示氟、氯、溴和碘。
如本文中所用，术语烯基是指含有至少一个双键的(C2-C10)直链或(C3-C10)支链单价烃部分。所述烃烯基部分可为单不饱和或多不饱和部分且可以E或Z构型存在。本发明的化合物意欲包括所有可能的E和Z构型。烯基优选为C2-C6直链烯基或C3-C6支链烯基、更佳C2-C4直链烯基或C3-C4支链烯基。单不饱和或多不饱和烃烯基部分的实例包括(但不限于)诸如乙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、丁二烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)和高碳同系物、异构体等化学基团。
如本说明书和权利要求书中所用，术语炔基表示具有至少一个三键的(C2-C10)直链或(C3-C10)支链单价烃部分。所述烃炔基部分可为单或多不饱和部分且可以E或Z构型存在。本发明的化合物意欲包括所有可能的E和Z构型。炔基优选为低碳炔基，也就是C1-C6直链炔基或C3-C6支链炔基、更佳C1-C4直链炔基或C3-C4支链炔基。单不饱和或多不饱和烃炔基部分的实例包括(但不限于)丙炔基、丁炔基、1，3-丁二炔基、戊炔基、己炔基等。
如本文中所用，术语环烷基是指具有3-10个碳原子(例如3-6个碳原子)的单环、双环、三环、稠合、桥接或螺环单价饱和烃部分。环烷基部分的实例包括(但不限于)诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基、金刚烷基、螺[4.5]癸基等化学基团。
如本文中所用，术语杂环烷基表示5至7元环烷基环***，所述环***含有1、2或3个可相同或不同的选自N、O或S的杂原子且视情况含有一个双键。包括于本文中所表示的术语中的杂环烷基环***的实例为下列环，其中X1为NR′、O或S且R′为H或如上文所定义的可选取代基：
如本文中所用，术语芳基是指具有至多20个碳原子的芳香族碳环部分，其可为单个环(单环)或稠合到一起或共价键联的多个环(双环、至多三环)。优选具有6至12个碳原子的芳基。芳基部分的实例包括(但不限于)诸如苯基、1-萘基、2-萘基、联苯基、蒽基、菲基、芴基、茚满基、苊基等化学基团。芳基尤其优选为苯基和萘基。
如上所指出，芳基可未经取代或经取代。经取代的芳基优选经至多四个、更佳一或两个选自卤素、氰基、烷基、卤烷基、烷氧基、苯基、苯氧基、杂环或环烷基的取代基取代。特定卤基取代基包括氯、氟和溴。特定卤烷基取代基为三氟甲基。特定烷氧基取代基包括甲氧基和乙氧基，尤其甲氧基。环己基为特定环烷基取代基的实例。杂环取代基包括杂芳基，例如单环杂芳基，尤其5元杂芳基。特定实例为咪唑。最佳芳基取代基为烷基、烷氧基、卤基、杂环、氰基、环烷基和苯氧基。
如本文中所用，术语杂芳基表示芳香族杂环***，其可为单个环(单环)或稠合到一起或共价键联的多个环(双环、至多三环)。杂芳基优选为5至6元单环或9至10元双环***。所述环可含有1至4个选自氮、氧或硫的杂原子，其中氮或硫原子视情况经氧化或氮原子视情况经四级化。杂芳基部分的实例包括(但不限于)诸如呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、噁二唑、***、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并噻吩、噻嗯、二苯并呋喃、二苯并噻吩、吲哚、吲唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、嘌呤等杂环。
如上所指出，杂芳基可未经取代或经取代。经取代的芳基优选经至多四个、更佳一或两个选自卤素、氰基、烷基、卤烷基、烷氧基、苯基、苯氧基、杂环或环烷基的取代基取代。特定卤基取代基包括氯、氟和溴。特定卤烷基取代基为三氟甲基。特定烷氧基取代基包括甲氧基和乙氧基，尤其甲氧基。环己基为特定环烷基取代基的实例。杂环取代基包括杂芳基，例如单环杂芳基，尤其5元杂芳基。特定实例为咪唑。最佳杂芳基取代基为苯基、卤烷基、烷基、烷氧基和卤基。
当R7和R8与其所连接的氮原子结合在一起时所形成的稠合双环或三环9至13元环***的实例为吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、四氢咔唑基、六氢吲哚嗪并吲哚酮基、四氢吡喃并吲哚基、氮杂吲哚基、咪唑并吡啶基、吲哚啉基、四氢喹啉基、吡啶并吲哚基、二氢二苯并氮呯基等。
除非另作说明，否则本文中所描述的结构也意欲包括所述结构的所有立体化学形式，也就是对于各不对称中心来说的R和S构型。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构和非对映异构混合物均在本发明的范畴内。除非另作说明，否则本文中所描述的结构也意欲包括其差异仅在其中所出现的一个或多个同位素富集原子的化合物。举例来说，除了以氘或氚替换氢或以富集13C或14C的碳替换碳以外却仍具有本发明结构的化合物也属于本发明的范畴内。
可使用此项技术认可的程序将本发明的化合物转化成盐，尤其医药学上可接受的盐。与碱形成的合适盐为(例如)金属盐，诸如碱金属或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐或镁盐；或与氨或诸如以下各物的有机胺形成的盐：吗啉、硫代吗啉、哌啶、吡咯烷、单、二或三低碳烷基胺(例如乙基-叔丁胺、二乙胺、二异丙胺、三乙胺、三丁胺或二甲基丙胺)或单、二或三羟基低碳烷基胺(例如单、二或三乙醇胺)。此外可形成内盐。也包括不适用于医药用途但可用于(例如)分离或纯化游离化合物或其医药学上可接受的盐的盐。如本文中所用，当本发明的化合物含有碱性部分时，术语“医药学上可接受的盐”是指衍生自以下有机酸和无机酸的盐：诸如乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、洒石酸、琥珀酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、邻苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲烷磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸和类似的已知可接受的酸。当本发明的化合物含有羧酸酯或酚系部分或能够形成碱加成盐的类似部分时，盐也可由有机碱和无机碱形成，优选为形成碱金属盐，例如钠盐、锂盐或钾盐。
本发明的化合物包括酯类、氨基甲酸酯类或其它常规前药形式，其通常为本发明的化合物的官能性衍生物且于活体内易于转化成本发明的活性部分。因此，本发明的方法包含使用式I化合物或并未特别揭示但在投予后于活体内转化成式I化合物的化合物治疗上文所描述的各种病状。也包括本发明的化合物的代谢物，其是定义为在此等化合物引入生物***后所产生的活性物质。
本发明的优选化合物为其中X为CO或CH2的式I化合物。
更佳化合物为其中X为CO的化合物。
另一组优选化合物为其中Y为NR6、NR6CO或O的式I化合物，例如其中Y为O的化合物；或其中Y为NH的化合物或其中Y为NHCO的化合物。
更佳化合物为其中Y为O的化合物。
其中R1和R2与其所连接的原子结合在一起形成视情况经取代的5元环的式I化合物也是优选的化合物。其中R1和R2与其所连接的原子结合在一起形成吡咯烷的式I化合物是尤其优选的化合物。
其它优选式I化合物为其中R1和R2各自为烷基、更佳甲基的化合物。
本发明的更佳化合物为其中X为CO或CH2且R1和R2与其所连接的原子结合在一起形成5元环的式I化合物。另一组更佳化合物为其中X为CO或CH2且Y为O的式I化合物。另一组更佳化合物为其中X为CO，Y为O且R1和R2与其所连接的原子结合在一起形成5元环的式I化合物。
本发明的优选化合物为：
(3′S)-1′-(4-苯氧基苯甲酰基)-1，3′-二吡咯烷；
N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-1-萘甲酰胺；
N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)喹啉-2-甲酰胺；
N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-2-苯基喹唑啉-4-胺；
N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)吡啶-2-胺；
N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-7-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)异喹啉-1-胺；
N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)嘧啶-2-胺；
1-[4-(1-苯并噻吩-3-基氨基)苯甲酰基]-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺；
N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-4-胺；
N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-1H-吲哚-5-胺；
3-氯-N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)噻吩-2-甲酰胺；
N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-2-萘甲酰胺；
N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)异喹啉-1-甲酰胺；
N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺；
N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺；
N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-4-甲氧基喹啉-2-甲酰胺；
N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-7-甲氧基-1-苯并呋喃-2-甲酰胺；
N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)联苯-4-甲酰胺；
5-溴-N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)噻吩-2-甲酰胺；
4-环己基-N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)苯甲酰胺；
6-氯-N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-2H-色烯-3-甲酰胺；
3-氯-N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-4-苯氧基苯甲酰胺；
N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)喹啉-5-胺；
1-[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基氨基)苯甲酰基]-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺；
1-[4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氨基)苯甲酰基]-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺；
(3′S)-1′-(4-苯氧基苯甲酰基)-1，3′-二吡咯烷；
(3′S)-1′-[4-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]-1，3′-二吡咯烷；
(3′S)-1′-[4-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯甲酰基]-1，3′-二吡咯烷；
(3′S)-1′-[4-(3-氯-4-氟苯氧基)苯甲酰基]-1，3′-二吡咯烷；
(3′S)-1′-[4-(3-氟苯氧基)苯甲酰基]-1，3′-二吡咯烷；
(3′S)-1′-[4-(2-氯-4-氟苯氧基)苯甲酰基]-1，3′-二吡咯烷；
4-{4-[(3′S)-1，3′-二吡咯烷-1′-基羰基]苯氧基}喹啉；
(3′S)-1′-{4-[4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基]苯甲酰基}-1，3′-二吡咯烷；
4-{4-[(3′S)-1，3′-二吡咯烷-1′-基羰基]苯氧基}苯甲腈；
(3′S)-1′-[4-(3-甲基苯氧基)苯甲酰基]-1，3′-二吡咯烷；
(3′S)-1′-[4-(4-甲基苯氧基)苯甲酰基]-1，3′-二吡咯烷；
(3′S)-1′-[4-(3-甲氧基苯氧基)苯甲酰基]-1，3′-二吡咯烷；
(3′S)-1′-[4-(4-氯苯氧基)苯甲酰基]-1，3′-二吡咯烷；
(3′S)-1′-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯甲酰基]-1，3′-二吡咯烷；
(3′S)-1′-[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)苯甲酰基]-1，3′-二吡咯烷；
(3′S)-1′-[4-(2-氯-4-甲基苯氧基)苯甲酰基]-1，3′-二吡咯烷；
(3′S)-1′-[4-(2-甲基苯氧基)苯甲酰基]-1，3′-二吡咯烷；
(3′S)-1′-{4-[4-(4-氟苯氧基)苯氧基]苯甲酰基}-1，3′-二吡咯烷；
(3′S)-1′-{4-[3-(3-氟苯氧基)苯氧基]苯甲酰基}-1，3′-二吡咯烷；
(3′S)-1′-{4-[(4-氯-1-萘基)氧基]苯甲酰基}-1，3′-二吡咯烷；或
其立体异构体；或其医药学上可接受的盐。
有利的是，本发明提供一种制备其中X为CO的式I化合物(Ia)的方法，其包含在碱存在下且视情况在溶剂存在下使式II的苯甲酸或苯甲酰氯化合物与式III的吡咯烷反应。所述反应展示于流程I中，其中Z为OH或Cl。
流程I
Figure A200780015538D00151
适用于本发明的方法的碱为有机胺，诸如三乙胺、甲基二乙胺、二异丙基乙胺或任何在有机合成程序中可用作除酸剂的合适有机碱。适用于本发明的方法的溶剂包括二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃等。
其中X为CH2的式I化合物(Ib)可通过使式Ia化合物与合适还原剂(诸如LiAlH4或硼烷)反应以提供式Ib的所需化合物来容易地制备。所述反应展示于流程II中。
流程II
Figure A200780015538D00161
其中X为SO2的式I化合物(Ic)可以类似于反应流程I中所述方式的方式通过将式II的苯甲酸或苯甲酰氯替换为对应的式IV的苯基磺酰氯来制备。举例来说，式IV的苯基磺酰氯可与式III的3-氨基吡咯烷反应以提供式Ic的所需化合物。所述反应展示于流程III中。
流程III
Figure A200780015538D00162
类似地，其中X为S或SO的式I化合物可通过使用合适还原剂还原式Ic化合物以提供相应的式I的亚磺酰基化合物或硫代化合物来制备。
或者，其中X为CO且Y为NR6的式I化合物(Id)可通过使式Va的溴苯甲酰氯与式II的吡咯烷-3-基胺在诸如二异丙基乙胺(DIEA)的碱存在下反应以提供式VI的化合物且使所述式VI化合物与式VII的胺在钯偶联剂存在下反应以提供所需式Id化合物来制备。所述反应展示于流程IV中。
流程IV
其中R6为H的式Id化合物(Ie)也可通过使式VIII的硝基苯甲酰基化合物与式III的吡咯烷-3-基胺在DIEA和诸如四氢呋喃的溶剂存在下反应以提供式IX的化合物；经由催化氢化作用还原式IX化合物以提供式X的化合物；以及使式X化合物与式XI的芳基卤化物在诸如吡啶盐酸盐或钯催化剂的催化剂存在下反应来制备。所述反应展示于流程V中，其中Z为Cl或OH且Hal表示Cl、Br或I。
流程V
Figure A200780015538D00172
其中X为CO且Y为NHCO的式I化合物(If)可以类似于上文所述方式的方式制备。举例来说，可使式X化合物与式XII的芳基酸或芳基酰氯在碱存在下反应以提供式If的所需化合物。除芳基酸和芳基酰氯之外，也可使用混合酸酐。所述反应展示于流程VI中，其中Z为OH或Cl。
流程VI
Figure A200780015538D00181
有利的是，本发明的式I化合物适用于治疗与组织胺-3受体有关或受组织胺-3受体影响的CNS病症，包括认知障碍，例如阿兹海默氏症、轻度认知障碍、注意力缺陷过动症、精神***症、记忆丧失、睡眠障碍、肥胖症等。因此，本发明提供一种治疗有需要的患者中与组织胺-3受体有关或受组织胺-3受体影响的中枢神经***病症的方法，其包含提供给所述患者治疗有效量的如上文所描述的式I化合物。所述化合物可通过经口或不经肠投药或以任何已知可有效投予治疗剂的常见方式向有需要的患者提供。
如本文中关于提供本发明所包含的化合物或物质所用的词语“提供”表示直接投予所述化合物或物质或投予可在体内形成等量化合物或物质的前药、衍生物或类似物。
本发明方法包括：一种治疗精神***症的方法；一种治疗伴随记忆缺陷、认知缺陷或学习缺陷的疾病或诸如阿兹海默氏症或注意力缺陷过动症等认知障碍的方法；一种治疗轻度认知障碍的方法；一种治疗诸如精神***症等发育障碍的方法；一种治疗睡眠障碍或任何其它CNS疾病或与H3受体相关或与H3受体有关的病症的方法。
在一实施例中，本发明提供一种治疗儿童与成人的注意力缺陷过动症(ADHD，也称为注意力缺陷障碍或ADD)的方法。因此，在此实施例中，本发明提供一种治疗儿科患者的注意力缺陷障碍的方法。
因此本发明提供一种治疗患者(优选为人类)的上述病状中的每一者的方法，所述方法包含提供给所述患者治疗有效量的如上文所描述的式I化合物。所述化合物可通过经口或不经肠投药或以任何已知可有效投予治疗剂的常见方式向有需要的患者提供。
本发明也提供如本文中所描述的式I化合物在制造用于治疗与组织胺-3受体有关或受组织胺-3受体影响的中枢神经***病症的药物中的用途。中枢神经***病症可为(例如)认知障碍、发育障碍或睡眠障碍，尤其认知障碍。特定病症包括阿兹海默氏症；学习障碍；注意力缺陷障碍；和精神***症。
本发明进一步提供如本文中所描述的式I化合物在制造用于抑制H3受体的药物中的用途。
在治疗特定CNS病症中所提供的治疗有效量可根据所治疗的特定病状、患者的体格、年龄和反应模式、病症严重程度、主治医师诊断等因素而改变。通常，每日经口投药的有效量可为约0.01至1,000mg/kg、优选约0.5至500mg/kg且不经肠投药的有效量可为约0.1至100mg/kg、优选约0.5至50mg/kg。
在实践中，通过单独投予或与一种或多种常规医药载剂或赋形剂组合投予固体或液体形式的化合物或其前体来提供本发明的化合物。因此，本发明提供一种包含医药学上可接受的载剂和有效量的如上文所描述的式I化合物的医药组合物。
在一实施例中，本发明涉及包含至少一种式I化合物或其医药学上可接受的盐和一种或多种医药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂的组合物。所述组合物包括用于治疗或控制中枢神经***的疾病病况或病状的医药组合物。在特定实施例中，所述组合物包含一种或多种式I化合物的混合物。
在特定实施例中，本发明涉及包含至少一种式I化合物或其医药学上可接受的盐和一种或多种医药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂的组合物。根据可接受的医药程序制备所述组合物。医药学上可接受的载剂为与调配物中的其它成份相容且在生物学上可接受的载剂。
可经口或不经肠单独投予或与常规医药载剂组合投予式I化合物。适用的固体载体可包括一种或多种也可充当调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、滑动剂、压缩助剂、粘合剂、片剂崩解剂或囊封材料的物质。在散剂中，载剂为与细粉状活性成份混合的细粉状固体。在片剂中，活性成份与具有必要压缩特性的载剂以适当比例混合且压实成所需形状和尺寸。散剂和片剂优选含有高达99％的活性成份。适当固体载体包括(例如)磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡和离子交换树脂。
在特定实施例中，以适用于儿科投药的崩解性片剂调配物形式提供式I化合物。
液体载剂可用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆剂和酏剂。活性成份可溶解或悬浮于医药学上可接受的液体载剂(诸如水、有机溶剂、两者的混合物或医药学上可接受的油或脂肪)中。液体载剂可含有其它合适的医药添加剂，诸如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。用于经口和不经肠投药的液体载剂的合适实例包括水(尤其含有如上所述的添加剂，例如纤维素衍生物、优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇类(包括一元醇和多元醇，例如二醇)和其衍生物和油类(例如分馏椰子油和花生油)。对于不经肠投药来说，载剂也可为油性酯，诸如油酸乙酯和十四烷酸异丙酯。将无菌液体载剂用于无菌液体形式组合物中以供不经肠投药。用于加压组合物的液体载剂可为卤化烃或其它医药学上可接受的推进剂。
在特定实施例中，提供一种液体医药组合物，其中所述组合物适合于儿科投药。在其它实施例中，液体组合物为糖浆剂或悬浮液。
可通过(例如)肌肉内、腹膜内或皮下注射投予作为无菌溶液或悬浮液的液体医药组合物。也可静脉内投予无菌溶液。用于经口投药的组合物可为液体或固体形式。
式I化合物可经直肠或经***以常规栓剂形式投予。对于经鼻内或支气管内吸入或吹入投药来说，可将式I化合物调配成水溶液或部分水溶液后，其可再以气溶胶形式使用。式I化合物也可经由使用含有活性化合物和载剂的经皮贴片剂经皮投予，所述载剂对活性化合物呈惰性、对皮肤无毒性且允许经由皮肤将药剂输送入血流中用于全身吸收。载剂可采用多种形式，诸如油膏和软膏、糊剂、凝胶和闭合式装置(occlusive device)。油膏和软膏可为水包油型或油包水型粘性液体或半固体乳液。由吸水性粉末分散于含有活性成分的石油或亲水性石油中构成的糊剂也是适合的。多种闭合式装置可用于将活性成份释放于血流中，诸如覆盖含有活性成份(有或无载剂)的储集器或含有活性成份的基质的半透膜。在文献中已知其它闭合式装置。
医药组合物优选呈单位剂型，例如作为片剂、胶囊、散剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂或栓剂。在所述形式中，将组合物再分成含有适量活性成份的单位剂量；所述单位剂型可为包装式组合物，例如包装式散剂、小瓶、安瓿、预装填的注射器或含有液体的药囊。单位剂型可为(例如)胶囊或片剂本身，或其可为呈包装形式的适当数量的任何所述组合物。
向患者提供的式I化合物的治疗有效量将视欲投予的物质、投药目的(诸如预防或治疗)、患者病况、投药方式等因素而改变。在治疗应用中，提供给罹病患者的式I化合物量应足以治疗或至少部分治疗所述病状和其并发症的症状。足以实现此目的的量为如先前本文中所描述的“治疗有效量”。欲用于治疗特定病例的剂量主观上必须由主治医师确定。所涉及的变量包括特定病状和患者的体格、年龄和反应模式。通常，起始剂量为每日约5mg，同时逐渐增加日剂量至每日约150mg，以在患者中提供所需剂量水平。
在特定实施例中，本发明涉及式I化合物的前药。如本文中所用，术语“前药”意谓于活体内通过代谢方式(例如通过水解)可转化成式I化合物的化合物。在此项技术中已知各种形式的前药，例如在邦德加德(Bundgaard)，(编)，前药设计(Design of Prodrugs)，爱思唯尔(Elsevier)(1985)；维德(Widder)(编)，酶学方法(Methods in Enzymology)，第4卷，美国学术出版社(Academic Press)(1985)；克洛戈斯加德-拉森(Krogsgaard-Larsen)等人(编).前药设计和应用(Design and Application of Prodrugs)，药物设计和研发手册(Textbook of Drug Design and Development)，第5章，113-191(1991)，邦德加德(Bundgaard)等人，药物传递综述杂志(Journal of Drug Deliver reviews)，8：1-38(1992)，邦德加德，药学杂志(J.of Pharmaceutical Sciences)，77：285以及下列等等(1988)；以及
Figure A200780015538D0021124335QIETU
口(Higuchi)与斯特拉(Stella)(编)作为新颖药物传递***的前药(Prodrugs as Novel DrugDelivery Systems)，美国化学学会(American Chemical Society)(1975)中所讨论的前药。
为了达到更清晰的理解且为了更清楚地说明本发明，下文阐述其特定实例。下列实例仅为说明性且不应理解为以任何方式限制本发明的范畴和根本原则。术语HPLC和NMR分别表示高效液相色谱和质子核磁共振。术语MS表示质谱，其中(+)涉及正离子模式，其通常提供M+1(或M+H)吸收，其中M＝分子质量。至少通过MS和NMR分析所有化合物。术语Boc表示叔丁氧基羰基。术语EtOAc、DMSO和THF分别表示乙酸乙酯、二甲亚砜和四氢呋喃。除非另作说明，否则所有份数均为重量份。
实例1
制备1′-(4-苯氧基苯甲酰基)-1，3′-二吡咯烷盐酸盐
Figure A200780015538D00211
步骤1.将经Boc保护的3-氨基吡咯烷(1mL，11.6mmol)与1，4-二溴丁烷(1.2eq，1.7mL)和K2CO3(2eq)混合于甲苯中且加热到回流温度历时16小时。将反应混合物冷却到室温，以EtOAc稀释，以水洗涤，经MgSO4干燥且在真空中蒸发以提供残余物。
步骤2.将残余物(1g，粗，约4.2mmol，理论量)与2N存干二噁烷中的HCl一起搅拌3小时直到完全去保护。过滤反应混合物以提供呈其结晶形式的3-(N-吡咯烷基)吡咯烷盐酸盐产物。
步骤3.将3-(N-吡咯烷基)吡咯烷的盐酸盐(0.44g，2.1mmol)与4-苯氧基苯甲酸(0.34g，1.6mmmol)于CH2Cl2中的搅拌混合物以0.85mL三乙胺在室温下处理。将反应混合物用固体六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷鏻(1.2g，2.4mmol)处理，在氮气下搅拌过夜，用CH2Cl2稀释，用水和盐水依次洗涤，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。将所得残余物进行色谱且用存于***中的HCl处理以提供呈白色固体状的标题化合物，其通过NMR和MS分析加以鉴定。
实例2
制备1-(4-氨基苯甲酰基)-3-二甲氨基-吡咯烷
Figure A200780015538D00221
将4-氨基苯甲酸(1.4g，10mmol)、3-(二甲氨基)-吡咯烷(1.5g，13mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(2.5g，13mmol)于CH2Cl2中的混合物在室温下搅拌16小时，以CH2Cl2稀释，以水洗涤，经MgSO4干燥且在真空中浓缩以提供标题化合物(1.1g)，其通过NMR分析加以鉴定。
实例3
制备N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-2-苯基喹唑啉-4-胺
步骤1.将3-(二甲氨基)吡咯烷(1.4mL，11mmol)添加到4-硝基苯甲酰氯(1.8g，10mmol)和二异丙基乙胺(2.8mL，20mmol)于THF中的溶液中。将反应液在室温下搅拌2小时且在真空中浓缩以提供3-二甲氨基-1-(4-硝基苯甲酰基)吡咯烷，其通过HPLC和MS[264.3m/e(M+H)]分析加以鉴定。
步骤2.将步骤1中所获得的3-二甲氨基-1-(4-硝基苯甲酰基)吡咯烷(2.4g，粗)溶解于甲醇中，用肼(5mL)和阮尼镍(Raney-Nickel)(存于水中的悬浮液，约1g)依次处理，在室温下搅拌4小时且经硅藻土过滤。将滤饼以甲醇洗涤。将滤液合并且浓缩以提供呈淡褐色油状的1-(4-氨基苯甲酰基)-3-二甲氨基-吡咯烷，其通过HPLC和MS[234.5m/e(M+H)]加以鉴定。
步骤3.将1-(4-氨基苯甲酰基)-3-二甲氨基-吡咯烷(46mg，0.2mmol)、4-氯-2-苯基喹唑啉(48mg，0.2mmol)和盐酸吡啶(23mg，0.2mmol)于乙氧基乙醇中的混合物加热到135℃过夜，冷却到室温且在真空中浓缩。将所得残余物溶解于DMSO、甲醇和水的混合物中且通过反相半制备型HPLC1纯化以提供呈白色粉末状的标题产物(15mg)，其通过HPLC和质谱分析加以鉴定。滞留时间，2.69分钟；MS[438.2m/e(M+H)]。
1半制备型HPLC条件：A＝0.02％于水中的TFA，B＝0.02％于乙腈中的TFA，10-95％B历时8分钟，34毫升/分钟，50℃，215nm下检测，Waters XterraTM20×50mm管柱。
实例4-10
制备N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-杂芳基-4-胺化合物
Figure A200780015538D00231
使用与实例3步骤3中所描述基本上相同的程序且使用适当杂芳基氯化物R3-Cl来获得展示于表I中的化合物且通过HPLC和质谱分析进行鉴定。HPLC条件与用于实例3的条件相同。
表I
Figure A200780015538D00241
Figure A200780015538D00242
实例11
制备1-[4-(1-苯并噻吩-3-基氨基)苯甲酰基]-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺
Figure A200780015538D00243
将1-(4-氨基苯甲酰基)-3-二甲氨基-吡咯烷(50mg，0.21mmol)、3-溴苯并噻吩(50mg，0.23mmol)、叔丁醇钠(44mg，34mmmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(3mg，0.002mmol)、CTC-Q-Phos(6mg，0.004mmol)的混合物加热到80℃历时16小时且在真空中浓缩。将所得残余物溶解于DMSO、甲醇和水的混合物中且通过反相半制备型HPLC1纯化以提供呈白色粉末状的标题化合物(11mg)，其通过HPLC和质谱分析加以鉴定。滞留时间，2.62分钟；MS[366.2m/e(M+H)]。
1半制备型HPLC条件：A＝0.02％于水中的TFA，B＝0.02％于乙腈中的TFA，10-95％B历时8分钟，34毫升/分钟，50℃，215nm下检测，Waters XterraTM20×50mm管柱。
实例12
制备N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-4-胺
Figure A200780015538D00251
步骤1.将3-(二甲氨基)吡咯烷(1.14mL，10mmol)在0℃下添加到4-溴苯甲酰氯(2.2g，10mmol)和吡啶(1mL)于CH2Cl2中的溶液中。将反应液在室温下搅拌2小时，用***稀释且过滤。将滤饼用***洗涤，用0.1N氢氧化钠处理，搅拌且过滤。将这个滤饼用***洗涤且由石油醚中再结晶以提供呈白色粉末状的1-(4-溴苯甲酰基)-3-二甲氨基吡咯烷(1.5g)，其通过NMR分析加以鉴定。
步骤2.将1-(4-溴苯甲酰基)-3-二甲氨基吡咯烷(40mg，0.13mmol)、4-氨基-2，1，3-苯并噻二唑(23mg，0.13mmol)、磷酸钾(27mg，0.13mmmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(3mg，0.002mmol)和CTC-Q-Phos(6mg，0.004mmol)的混合物加热到80℃历时16小时且在真空中浓缩。将所得残余物溶解于DMSO、甲醇和水的混合物中且通过反相半制备型HPLC1纯化以提供呈白色粉末状的标题化合物(11mg)，其通过HPLC和质谱分析加以鉴定。滞留时间，1.74分钟；MS[368.6m/e(M+H)]。
1半制备型HPLC条件：A＝0.02％于水中的TFA，B＝0.02％于乙腈中的TFA，10-95％B历时8分钟，34毫升/分钟，50℃，215nm下检测，Waters XterraTM20×50mm管柱。
实例13-16
制备N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-杂芳基-4-胺化合物
Figure A200780015538D00252
使用与实例12步骤2中所描述基本上相同的程序且使用适当杂芳基胺R3-NH2来获得展示于表II中的化合物且通过HPLC和质谱分析进行鉴定。HPLC条件与用于实例12的条件相同。
表II
Figure A200780015538D00261
实例17
制备N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)喹啉-2-甲酰胺
将1-(4-氨基苯甲酰基)-3-二甲氨基-吡咯烷(46mg，0.2mmol)、喹啉-2-碳酰氯(38mg，0.2mg)和二异丙基乙胺(0.1mL，0.6mmol)于CH2Cl2中的混合物在室温下搅拌5小时且在真空中浓缩。将所得残余物溶解于DMSO、甲醇和水的混合物中且通过反相半制备型HPLC(使用与实例1中所述相同的HPLC条件)纯化以提供呈白色粉末状的标题化合物(10mg)，其通过HPLC和质谱分析加以鉴定。滞留时间，MS[366.2m/e(M+H)]。
实例18-33
制备N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)芳基-甲酰胺化合物和N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)杂芳基-甲酰胺化合物
Figure A200780015538D00271
使用与实例17中所描述基本上相同的程序且使用所需芳基或杂芳基酰氯来获得展示于表III中的化合物且通过NMR和质谱分析进行鉴定。HPLC条件与于实例1中所描述的条件相同。
表III
Figure A200780015538D00273
表III(续)
Figure A200780015538D00274
Figure A200780015538D00281
实例34
制备(3′S)-1′-[4-(3-甲基苯氧基)苯甲酰基]-1，3′-二吡咯烷盐酸盐
Figure A200780015538D00282
步骤1)(3′S)-1′-(4-氟苯甲酰基)-1，3′-二吡咯烷
将4-氟苯甲酸(1.5g，10.71mmol)于二氯乙烷：DMF(4:1)中的溶液用四氟硼酸O-苯并***-1-基-N，N，N′，N′-四甲脲盐(4.13g，12.85mmol)和N-甲基吗啉(5.41g，53.55mmol)处理，接着用(3′S)-1，3′-二吡咯烷(2.52g，11.77mmol)于二氯乙烷：DMF(4:1)中的溶液处理。将反应混合物在室温下搅拌3小时且用饱和碳酸氢钠中止反应。分离各相。将水相用乙酸乙酯萃取。将有机相与萃取物合并，依次以水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥且在真空中浓缩。将所得残余物通过急骤管柱色谱纯化以提供呈白色固体状的(3′S)-1′-(4-氟苯甲酰基)-1，3′-二吡咯烷(57％)。
步骤2)(3′S)-1′-[4-(3-甲基苯氧基)苯甲酰基]-1，3′-二吡咯烷盐酸盐
将(3′S)-1′-(4-氟苯甲酰基)-1，3′-二吡咯烷(0.011g，0.381mmol)于二甲基甲酰胺中的溶液用间甲酚(0.127g，1.14mmol)和碳酸钾(0.105g，0.762mmol)处理，经由微波辐射加热到150℃历时20分钟且冷却到室温。将反应混合物用二氯甲烷稀释，依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥且在真空中浓缩。将所得残余物通过急骤管柱色谱(二氧化硅，甲醇：二氯甲烷5:95)纯化以提供呈黄色油状的标题产物的游离胺。将所述油状物溶解于异丙醇和***(1:10)中，用1.0N存于***中的HCl处理且过滤。将滤饼干燥以提供0.021g(16％)呈黄色固体状的标题产物，其通过NMR和质谱分析加以鉴定。MS[351.3m/e(M+H)]。
实例35-43
制备(3′S)-1′-[4-(经取代的苯氧基)苯甲酰基]-1，3′-二吡咯烷盐酸盐化合物
Figure A200780015538D00291
使用与实例34步骤2中所描述基本上相同的程序且使用所需酚来获得展示于表IV中的化合物且通过NMR和质谱分析进行鉴定。
表IV
Figure A200780015538D00292
Figure A200780015538D00293
实例44
制备(3′S)-1′-(4-苯氧基苯甲酰基)-1，3′-二吡咯烷盐酸盐
Figure A200780015538D00301
将100mg(3′S)-1′-(4-氟苯甲酰基)-1，3′-二吡咯烷(0.4mmol)、1.5当量酚和2.0当量碳酸铯于1mL DMF中的混合物在CEM微波容器中照射10分钟。将反应混合物冷却到室温且通过吉尔森(Gilson)反相色谱纯化以提供标题产物的游离胺。将游离胺用醚性HCl处理且在真空中蒸发至干燥以提供标题产物，其通过NMR和质谱分析加以鉴定。[M+H]337.4。
实例45-53
制备(3′S)-1′-(4-苯氧基苯甲酰基)-1，3′-二吡咯烷
Figure A200780015538D00302
使用与实例44中所描述基本上相同的程序且使用所需经取代酚试剂来获得展示于表V中的化合物且通过NMR和质谱分析进行鉴定。
表V
Figure A200780015538D00311
Figure A200780015538D00312
*当氟化物的置换发生一次以上时作为副产物分离。
实例54
对人类组织胺H3受体细胞株中甲基组织胺结合的评估
由以下方式评估测试化合物对于组织胺3(H3)受体的亲和力。使经稳定转染的HEK293T细胞生长于含有10％热灭活FBS和G-418(500μg/ml)的DMEM中。将细胞从平板上刮落，转移到离心管中，通过在Sorvall RT7 Plus离心机(2000rpm 10分钟，4℃)中离心而在PBS中洗涤一次。将所得离心块保存在-80℃下以备用。将细胞再悬浮于缓冲液(50mM Tris，pH＝7.5)中且置于杜恩斯均化器(Dounce homogenizer)中，运作10次以使细胞均化。通过离心(Sorvall RT7 Plus，1800rpm 10分钟，4℃)将匀浆旋转至下部。将上清液置于Corex管中且通过离心(Sorvall RC 5c Plus，17,000rpm 20分钟，4℃)旋转至下部。将离心块再悬浮于缓冲液(50mM Tris，pH7.5)中。使用Micro-BCA蛋白质测定来测定蛋白质浓度(μg/μl)。在96孔微量滴定板中以250μL的总体积进行结合分析。在10μM环苯普匹(clobenpropit)存在下测定非特异性结合。最终放射性配体浓度为1nM。使用贝克曼贝尔麦克(Beckman Biomek)2000连续稀释测试化合物至100μM至100pM的最终近似范围。将膜悬浮于缓冲液中，使用设定在功率设定5下的Vitris机械均化器以10秒内2次冲击的速度使其均化。将10μg膜添加到各孔中。在30℃下培养1小时之后，通过添加冰冷缓冲液且用帕克菲特迈特收集器(Packard Filtermate Harvester)经由以1％ PEI预浸透1小时的GF/B过滤器快速过滤来终止反应。将平板在37℃下干燥1小时且将60μL微森特闪烁流体(Microscint Scintillant)添加到各孔中。在帕克拓普康(Packard Top Count)NXT上测量每孔CPM。以nM为单位测定Ki值。由IC50(也就是置换50％的放射性配体的特异性结合的竞争性配体浓度)计算Ki。CPM值表示为特异性结合％且对比化合物浓度绘制成图。使用四参数逻辑拟合法拟合曲线且确定IC50值。使用陈-普鲁索夫(Cheng-Prusoff)等式由IC50计算Ki：pKi＝IC50/1+(L/Kd)，其中L＝用于分析的游离放射性配体的浓度且Kd为受体的放射性配体的解离常数。通过计数经稀释的放射性配体的等分试样(对应于添加到各孔的放射性配体)测定每次实验的L且先前已在相同条件下对所述细胞株/放射性配体测定Kd。
对组织胺受体H3拮抗活性的环状AMP分析
将稳定的H3细胞保持于组织培养烧瓶中具有高葡萄糖、10％ FBS、1X pen/strep、500μg/ml GY18的DMEM中直到进行实验。去除培养基且将细胞用PBS w/Ca++和Mg++加上500μM IBMX洗涤两次。随后通过轻敲烧瓶侧部使细胞脱落且将其再悬浮于相同缓冲液中。将2,000个细胞/孔用1μM组织胺加上10μM弗斯可林(forskolin)加上各种浓度的化合物以30μL的总体积在30℃下于96孔板中培养30分钟。最终测试化合物浓度范围在满对数稀释下介于10-4M至10-9.5M。使用来自Discoverx，目录号900041的HitHuntercAMP试剂盒根据制造商用法说明书测量环状AMP含量。使用拓普康(Top Count)(帕克(Packard))检测化学发光信号。将接受10μM弗斯可林加上100nM组织胺的对照细胞中的环状AMP含量视为0％，且将接受10μM弗斯可林加上100nM组织胺加上1μM环苯普匹的细胞中的环状AMP含量视为100％。数据表示为对照％且使用普林斯(Prizm)软件进行分析。使用以下等式计算Kb值：KB＝EC50或IC50/[1+(配体/Kd)]。数据展示于下表VI中。
对于表VI
A＝≤10nM
B＝10.1nM-50.0nM
C＝50.1nM-100nM
D＝>100nM
表VI
Figure A200780015538D00331
Figure A200780015538D00341

Claims (14)

1.一种式I化合物：
Figure A200780015538C00021
其中
X为CO、CH2或SOm；
Y为NR6、NR6CO、O或SOp；
m和p各自独立地为0或1或2的整数；
R1和R2各自独立地为H或视情况经取代的烷基，或R1和R2可与其所连接的原子结合在一起形成视情况经取代的4至7元环，所述环视情况含有一或两个选自N、O或S的额外杂原子；
R3为NR7R8或各自视情况经取代的芳基或杂芳基，其限制条件为当Y为NR6、O或SOp时，则R3必须为各自视情况经取代的芳基或杂芳基；
R4和R5各自独立地为H、卤素、OR9或各自视情况经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R6和R9各自独立地为H或视情况经取代的烷基；且
R7和R8与其所连接的原子结合在一起形成视情况经取代的稠合双环或三环9至11元环***，所述环***视情况含有1至3个选自N、O或S的额外杂原子；
或
其立体异构体或其医药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中X为CO或CH2。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中Y为NR6、NR6CO或O。
4.如权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中R1和R2与其所连接的原子结合在一起形成视情况经取代的5元环。
5.如权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物，其中Y为O。
6.如权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物，其中X为CO。
7.如权利要求1所述的化合物，其为下列化合物中的一者：
(3′S)-1′-(4-苯氧基苯甲酰基)-1，3′-二吡咯烷；
N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-1-萘甲酰胺；
N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)喹啉-2-甲酰胺；
N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-2-苯基喹唑啉-4-胺；
N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)吡啶-2-胺；
N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-7-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺；
N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)异喹啉-1-胺；
N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺；
N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)嘧啶-2-胺；
1-[4-(1-苯并噻吩-3-基氨基)苯甲酰基]-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺；
N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-4-胺；
N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-1H-吲哚-5-胺；
3-氯-N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)噻吩-2-甲酰胺；
N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-2-萘甲酰胺；
N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)异喹啉-1-甲酰胺；
N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺；
N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺；
N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-4-甲氧基喹啉-2-甲酰胺；
N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-7-甲氧基-1-苯并呋喃-2-甲酰胺；
N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)联苯-4-甲酰胺；
5-溴-N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)噻吩-2-甲酰胺；
4-环己基-N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)苯甲酰胺；
6-氯-N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-2H-色烯-3-甲酰胺；
3-氯-N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-4-苯氧基苯甲酰胺；
N-(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)喹啉-5-胺；
1-[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基氨基)苯甲酰基]-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺；
1-[4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氨基)苯甲酰基]-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺；
(3′S)-1′-(4-苯氧基苯甲酰基)-1，3′-二吡咯烷；
(3′S)-1′-[4-(4-氟苯氧基)苯甲酰基]-1，3′-二吡咯烷；
(3′S)-1′-[4-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯甲酰基]-1，3′-二吡咯烷；
(3′S)-1′-[4-(3-氯-4-氟苯氧基)苯甲酰基]-1，3′-二吡咯烷；
(3′S)-1′-[4-(3-氟苯氧基)苯甲酰基]-1，3′-二吡咯烷；
(3′S)-1′-[4-(2-氯-4-氟苯氧基)苯甲酰基]-1，3′-二吡咯烷；
4-{4-[(3′S)-1，3′-二吡咯烷-1′-基羰基]苯氧基}喹啉；
(3′S)-1′-{4-[4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基]苯甲酰基}-1，3′-二吡咯烷；
4-{4-[(3′S)-1，3′-二吡咯烷-1′-基羰基]苯氧基}苯甲腈；
(3′S)-1′-[4-(3-甲基苯氧基)苯甲酰基]-1，3′-二吡咯烷；
(3′S)-1′-[4-(4-甲基苯氧基)苯甲酰基]-1，3′-二吡咯烷；
(3′S)-1′-[4-(3-甲氧基苯氧基)苯甲酰基]-1，3′-二吡咯烷；
(3′S)-1′-[4-(4-氯苯氧基)苯甲酰基]-1，3′-二吡咯烷；
(3′S)-1′-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯甲酰基]-1，3′-二吡咯烷；
(3′S)-1′-[4-(4-氯-2-甲基苯氧基)苯甲酰基]-1，3′-二吡咯烷；
(3′S)-1′-[4-(2-氯-4-甲基苯氧基)苯甲酰基]-1，3′-二吡咯烷；
(3′S)-1′-[4-(2-甲基苯氧基)苯甲酰基]-1，3′-二吡咯烷；
(3′S)-1′-{4-[4-(4-氟苯氧基)苯氧基]苯甲酰基}-1，3′-二吡咯烷；
(3′S)-1′-{4-[3-(3-氟苯氧基)苯氧基]苯甲酰基}-1，3′-二吡咯烷；
(3′S)-1′-{4-[(4-氯-1-萘基)氧基]苯甲酰基}-1，3′-二吡咯烷；
其立体异构体；以及
其医药学上可接受的盐。
8.一种治疗有需要的患者与组织胺-3受体有关或受组织胺-3受体影响的中枢神经***病症的方法，其包含向所述患者提供治疗有效量的如权利要求1至7中任一权利要求所述的式I化合物或其立体异构体或医药学上可接受的盐。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述病症为认知障碍、发育障碍或睡眠障碍。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述病症为认知障碍。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述病症选自由以下病症组成的群组：阿兹海默氏症(Alzheimer′s disease)；学习障碍；注意力缺陷障碍；以及精神***症。
12.一种抑制H3受体的方法，其包含使所述受体与有效量的如权利要求1至7中任一权利要求所述的式I化合物或其立体异构体或医药学上可接受的盐接触。
13.一种医药组合物，其包含医药学上可接受的载剂和有效量的如权利要求1至7中任一权利要求所述的式I化合物或其立体异构体或医药学上可接受的盐。
14.一种制备如权利要求1所述的式I化合物的方法，所述方法包含使式II化合物：
其中Z为Cl或OH且Y、R3、R4和R5如针对式I所描述，与式III的胺在碱存在下且视情况在溶剂存在下反应，
Figure A200780015538C00052
其中R1和R2如针对式I所描述。
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