KR101066508B1 - 히스톤 디아세틸라제 저해제로 유용한 벤즈아미드 유도체 - Google Patents

히스톤 디아세틸라제 저해제로 유용한 벤즈아미드 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR101066508B1
KR101066508B1 KR1020047015754A KR20047015754A KR101066508B1 KR 101066508 B1 KR101066508 B1 KR 101066508B1 KR 1020047015754 A KR1020047015754 A KR 1020047015754A KR 20047015754 A KR20047015754 A KR 20047015754A KR 101066508 B1 KR101066508 B1 KR 101066508B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
amino
optionally substituted
group
carbamoyl
Prior art date
Application number
KR1020047015754A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20040111478A (ko
Inventor
엘라인소피엘리자베쓰 스토크스
크라이그안토니 로버츠
마이클제임스 와링
Original Assignee
아스트라제네카 아베
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0207863A external-priority patent/GB0207863D0/en
Priority claimed from GB0229930A external-priority patent/GB0229930D0/en
Application filed by 아스트라제네카 아베 filed Critical 아스트라제네카 아베
Publication of KR20040111478A publication Critical patent/KR20040111478A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101066508B1 publication Critical patent/KR101066508B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르 또는 아미드, 이들의 제조 방법, 이들을 함유한 약학 조성물, 및 히스톤 디아세틸라제에 의해 매개되는 질환 또는 의학적 질병의 치료에 있어 이들의 용도에 관한 것으로, 화학식(I)에서 고리 A는 헤테로시클릴이고; m은 0-4이며, 각각의 R1은 히드록시, 할로, 트리플루오로메틸 및 시아노와 같은 기이고; R2는 할로이며, n은 0-2이고; 각각의 R4는 히드록시, 할로, 트리플루오로메틸 및 시아노와 같은 기이며; p는 0-4이고; R3은 아미노 또는 히드록시이다.

Description

히스톤 디아세틸라제 저해제로 유용한 벤즈아미드 유도체{BENZAMIDE DERIVATIVES USEFUL AS HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS}
본 발명은 벤즈아미드 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르 또는 아미드에 관한 것이다. 이들 벤즈아미드 유도체는 히스톤 디아세틸라제(HDAC) 저해 활성을 가지므로, 암(Marks 등, Nature Reviews, 1, 194-202, (2001)), 낭포성 섬유증(Li, S. 등, J. Biol. Chem., 274, 7803-7815,(1999)), 헌팅톤 무도병(Steffan, J. S. 등, Nature, 413, 739-743, (2001)) 및 겸상적혈구 빈혈증(Gabbianelli, M. 등, Blood, 95, 3555-3561, (2000))과 연관된 질병 상태의 치료에 있어 가치를 가지며, 인간과 같은 온혈 동물의 치료 방법에 유용하다. 본 발명은 또한 상기 벤즈아미드 유도체의 제조 방법, 이들을 함유하는 약학 조성물 및 인간과 같은 온혈 동물에서 HDAC를 저해하는 약제의 제조에 있어 이들의 용도에 관한 것이다.
진핵 세포에서, DNA는 전사 인자의 접근을 피하기 위해 컴팩트하게 존재한다. 세포가 활성화되면, 이 컴팩트한 DNA는 DNA-결합 단백질의 접근이 가능해지게 되어, 유전자 전사의 유도가 초래된다(Beato, M., J. Med. Chem., 74, 711-724 (1996); Wolffe, A. P., Nature, 387, 16-17 (1997)). 핵 DNA는 히스톤과 결합하여 크로마틴으로 알려진 복합체를 형성한다. 146 염기쌍의 DNA로 둘러싸인 H2A, H2B, H3 및 H4로 불리우는 코어 히스톤은 크로마틴의 기본 단위인 뉴클레오좀을 형성한다. 코어 히스톤의 N-말단 꼬리는 후전사 아세틸화 부위인 라이신을 함유한다. 아세틸화는 측면 사슬의 전위를 중화하여 라이신 측면 사슬상에 양성 차지를 형성하게 하며, 이는 크로마틴 구조에 중요한 영향을 준다고 여겨진다.
히스톤 디아세틸라제(HDAC)는 뉴클레오좀 히스톤의 아미노 말단 근처에 다발져 있는 라이신 잔기의 ε-아미노 말단에서 아세틸기의 제거를 촉매화하는 아연-함유 효소이다. HDAC는 2가지 부류로 나눌 수 있는데, 첫번째(HDAC 1, 2, 3 및 8)는 효모 Rpd3-유사 단백질로 나타내며, 두번째(HDAC 4, 5, 6, 7, 9 및 10)는 효모 Hdal-유사 단백질로 나타낸다. 아세틸화의 가역적 과정은 전사 조절 및 세포 주기 진행에 있어 중요하다. HDAC 억제조절은 여러 암과 연관되며, 트리코스타틴 A(스트렙토마이세스 하이그로스코피커스(Streptomyces hygroscopicus)에서 분리한 천연 산물)와 같은 HDAC 저해제는 두드러진 항암 효과 및 세포 성장의 저해를 나타냄이 밝혀졌다(Meinke, P. T., Current Medicinal Chemistry, 8, 211-235 (2001)). [Yoshida 등, Exper. Cell Res., 177, 122-131 (1988)]은 트리코스타틴 A가 랫트 섬유아 세포를 세포 주기 G1 및 G2기에 잡아두어, 세포 주기 조절에 있어 HDAC와 관련됨을 밝혔다. 더욱이, 트리코스타틴 A는 마우스에서 말단 분화를 유도하고, 세포 성장을 저해하며, 암 형성을 저해함이 밝혀졌다(Finnin 등, Nature, 401, 188-193 (1999)).
HDAC 저해제의 일부만이 본 기술 분야에 알려져 있을 뿐이다. 따라서, 추가 적인 HDAC 저해제의 확인이 요구된다.
따라서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르 또는 아미드를 제공하며;
Figure 112004044897077-pct00001
상기 화학식에서:
고리 A는 헤테로시클릴이고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유한다면, 질소는 K에서 선택된 기로 임의 치환될 수 있으며;
R1 은 탄소 상의 치환체이고, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카바모일, 메르캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카바모일, N,N-(C1-6알킬)2카바모일, C1-6알킬S(O)a(a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, 아릴, 아릴옥시, 아릴C1-6알킬, 헤테로시클기, (헤테로시클기)C1-6알킬, 또는 기(B-E-)에서 선택되며; 기(B-E-)를 비롯한 R1은 하나 이상의 W로 탄소 상에 임의 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클기가 -NH- 부분을 함유한다면, 질소는 J로 임의 치환될 수 있으며;
W는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카바모일, 메르캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6 알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카바모일, N,N-(C1-6 알킬)2카바모일, C1-6알킬S(O)a(a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, 또는 기(B'-E'-)이고; 기(B'-E'-)를 비롯한 W는 하나 이상의 Y로 탄소 상에 임의 치환될 수 있으며;
Y 및 Z는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카바모일, 메르캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, Cl-6알콕시, Cl-6알카노일, Cl-6알카노일옥시, N-(Cl-6알킬)아미노, N,N-(Cl-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카바모일, N,N-(C l-6알킬)2카바모일, Cl-6알킬S(O)a(a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(Cl-6알킬)설파모일 또는 N,N-(C1-6알킬)2설파모일에서 독립하여 선택되고;
G, J 및 K는 C1-8알킬, C2-8알케닐, C1-8알카노일, C1-8알킬설포닐, C1-8알콕시카르보닐, 카바모일, N-(C1-8알킬)카바모일, N,N-(C1-8알킬)카바모일, 벤질옥시카르보닐, 벤조일, 페닐설포닐, 아릴, 아릴C1-6알킬 또는 (헤테로시클기)C1-6알킬에서 독립하여 선택되며; G, J 및 K는 하나 이상의 Q로 탄소 상에 임의 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클기가 -NH- 부분을 함유한다면, 질소는 수소 또는 C1-6알킬로 임의 치환될 수 있으며;
Q는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카바모일, 메르캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6 알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카바모일, N,N-(C1-6 알킬)2카바모일, C1-6알킬S(O)a(a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐아미노, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, 아릴, 아릴옥시, 아릴 C1-6알킬, 아릴C1-6알콕시, 헤테로시클기, (헤테로시클기)C1-6알킬, (헤테로시클기)C1-6알콕시, 또는 기(B"-E"-)이고; 기(B"-E"-)를 비롯한 Q는 하나 이상의 Z로 탄소 상에 임의 치환될 수 있으며;
B, B' 및 B"는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알 킬C1-6알킬, 아릴, 아릴C1-6알킬, 헤테로시클기, (헤테로시클기)C1-6알킬, 페닐 또는 페닐C1-6알킬에서 독립하여 선택되고; B, B' 및 B"는 하나 이상의 D로 탄소 상에 임의 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클기가 -NH- 부분을 함유한다면, 질소는 G에서 선택된 기로 임의 치환될 수 있고;
E, E' 및 E"는 -N(Ra)-, -O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -(Ra)C(O)-, -N(Ra)C(O)N(Rb)-, -N(Ra)C(0)0-, -OC(O)N(Ra)-, -C(O)N(Ra )-, -S(O)r-, -SO2N(Ra)-, -N(Ra)SO2-에서 독립하여 선택되며; Ra 및 Rb는 수소 또는 하나 이상의 F로 임의 치환된 C1-6알킬에서 독립하여 선택되고, r은 0 내지 2이며;
D 및 F는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카바모일, 메르캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카바모일, N,N-(C 1-6알킬)2카바모일, C1-6알킬S(O)a(a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일 또는 N,N-(C1-6알킬)2설파모일에서 독립하여 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이며; R1의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;
R 2 는 할로이며;
n은 0, 1 또는 2이고; R2의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
R 3 은 아미노 또는 히드록시이고;
R 4 는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카바모일, 메르캅토, 설파모일, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3 알키닐, C1-3알콕시, C1-3알카노일, C1-3알카노일옥시, N-(C1-3알킬) 아미노, N,N-(C1-3알킬)2아미노, C1-3알카노일아미노, N-(C1-3알킬)카바모일, N,N-(C1-3 알킬)2카바모일, C1-3알킬S(0)a(a는 0 내지 2임), C1-3알콕시카르보닐, N-(C1-3알킬) 설파모일, N,N-(C1-3알킬)2설파모일이며;
p는 0, 1 또는 2이고; R4의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
단, 상기 화합물은 N-(2-아미노-6-히드록시페닐)-4-(1-메틸호모피페라진-4-일)벤즈아미드; N-(2-아미노-6-메틸페닐)-4-(1-메틸호모피페라진-4-일)벤즈아미드; N-(2-아미노페닐)-4-(1-t-부톡시카르보닐호모피페라진-4-일)벤즈아미드; 또는 N-(2-아미노페닐)-4-(1-메틸호모피페라진-4-일)벤즈아미드가 아니다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르 또는 아미드를 제공하며;
고리 A는 헤테로시클릴이고;
R 1 은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카바모일, 메르캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6 알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카바모일, N,N-(C1-6 알킬)2카바모일, C1-6알킬S(O)a(a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일 또는 기(B-E-)이며;
B는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬C1-6알킬, 페닐, 헤테로시클릴, 페닐C1-6알킬 또는 헤테로시클릴C1-6알킬에서 선택되고; B는 하나 이상의 D로 탄소 상에 임의 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유한다면, 질소는 G에서 선택된 기로 임의 치환될 수 있고;
E는 -N(Ra)-, -O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -N(Ra)C(O)-, -C(O)N(Ra )-, -S(O)r-, -SO2N(Ra)-, -N(Ra)SO2-이며; Ra 는 수소 또는 하나 이상의 D로 임의 치환된 C1-6알킬이고, r은 0-2이며;
D는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카바모일, 메르캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6 알 키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬) 아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬) 카바모일, N,N-(C1-6 알킬)2카바모일, C1-6알킬S(O)a(a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일 및 N,N-(C1-6알킬)2설파모일에서 독립하여 선택되고;
G는 C1-4알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬설포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카바모일, N-(C1-4알킬)카바모일, N,N-(C1-4알킬)카바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐에서 선택되며;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R1의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
R 2 는 할로이고;
n은 0, 1 또는 2이며; R2의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;
R 3 은 아미노 또는 히드록시이며;
R 4 는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카바모일, 메르캅토, 설파모일, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3 알키닐, C1-3알콕시, C1-3알카노일, C1-3알카노일옥시, N-(C1-3알킬) 아미노, N,N-(C1-3알킬)2아미노, C1-3알카노일아미노, N-(C1-3알킬)카바모일, N,N-(C1-3 알킬)2카바모일, C1-3 알킬S(O)a(a는 0 내지 2임), C1-3알콕시카르보닐, N-(C1-3알킬)설파모일, N,N-(C1-3알킬)2설파모일이고;
p는 0, 1 또는 2이며; R4의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;
단, 상기 화합물은 N-(2-아미노-6-히드록시페닐)-4-(1-메틸호모피페라진-4-일)벤즈아미드; N-(2-아미노-6-메틸페닐)-4-(1-메틸호모피페라진-4-일)벤즈아미드; N-(2-아미노페닐)-4-(1-t-부톡시카르보닐호모피페라진-4-일)벤즈아미드; 또는 N-(2-아미노페닐)-4-(1-메틸호모피페라진-4-일)벤즈아미드가 아니다.
본 명세서에서, 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬기 모두를 포함한다. 예컨대, "C1-8알킬" 및 "C1-6알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 펜틸, 헥실, 헵틸, 및 t-부틸을 포함한다. 그러나, '프로필'과 같은 개별적인 알킬기에 대한 언급은 단지 직쇄 버젼에 대한 것이며, '이소프로필'과 같은 개별적인 분지쇄 알킬기에 대한 언급은 단지 분지쇄 버젼에 대한 것이다. 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타낸다.
임의 치환체가 "하나 이상의" 기에서 선택되는 경우, 이 정의는 모든 치환체가 하나의 특정 기에서 선택되거나, 치환체가 2개 이상의 특정 기에서 선택됨을 포함하는 의미로 이해되어야 한다.
"헤테로시클릴"은 적어도 하나의 원자가 질소, 황 또는 산소에서 선택된, 달리 설명된 바 없다면 탄소 또는 질소 연결될 수 있는 3-12개의 원자를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화된, 모노 또는 비시클 고리이며, 고리 황 원자는 임의 산화되어 S-옥시드(들)을 형성할 수 있다. 바람직하게, "헤테로시클릴"은 적어도 하나의 원자가 질소, 황 또는 산소에서 선택된 5 또는 6개의 원자를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화된, 모노시클 고리이거나, 또는 달리 설명된 바 없다면 탄소 또는 질소 연결될 수 있는 8-10 원 비시클 고리로, 고리 황 원자는 임의 산화되어 S-옥시드(들)을 형성할 수 있다. 용어 "헤테로시클릴"의 예 및 적절한 값은 티아졸리디닐, 피롤리디닐, 1,3-벤조디옥소릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 2-아자비시클로[2.2.1]헵틸, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐, 1,3-디옥소라닐, 호모피페라지닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티에노피리미디닐, 티에노피리디닐, 티에노[3,2d]피리미디닐, 1,3,5-트리아지닐, 푸리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 벤지미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 인다졸릴, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 벤조트리아졸릴, 피롤로티에닐, 이미다조티에닐, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 피라닐, 인돌릴, 피리미딜, 티아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜, 퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 및 1-이소퀴놀리닐이다.
"헤테로시클기"는 적어도 하나의 원자가 질소, 황 또는 산소에서 선택된, 달리 설명된 바 없다면 탄소 또는 질소 연결될 수 있는 3-12개의 원자를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화된, 모노 또는 비시클 고리이며, CH2기는 C(O)로 임의 치환될 수 있고, 고리 황 원자는 임의 산화되어 S-옥시드(들)을 형성할 수 있다. 바람직하게, "헤테로시클기"는 적어도 하나의 원자가 질소, 황 또는 산소에서 선택된 5 또는 6개의 원자를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화된, 모노시클 고리이거나, 또는 달리 설명된 바 없다면 탄소 또는 질소 연결될 수 있는 9 또는 10원 비시클 고리로, CH2기는 C(O)로 임의 치환될 수 있고, 고리 황 원자는 임의 산화되어 S-옥시드(들)을 형성할 수 있다. 용어 "헤테로시클기"의 예 및 적절한 값은 피롤리디닐, 2-피롤리도닐 2,5-디옥소피롤리디닐, 2,4-디옥소이미다졸리디닐, 2-옥소- 1,3,4-트리아졸리닐, 옥사졸리디닐, 2-옥사졸리도닐, 5,6-디히드로-우라실릴, 1,3-벤조디옥소릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 2-아자비시클로[2.2.1]헵틸, 모르폴리닐, 2-옥소테트라히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥소티오모르폴리닐, 1,3-디옥소라닐, 호모피페라지닐, 티오페닐, 티에노피리디닐, 티에노피리미디닐, 티에노[3,2d]피리미디닐, 1,3,5-트리아지닐, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이미다졸릴, 벤지미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 인다졸릴, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 피라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 피리미디닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 3-피롤리닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리도닐, 피리미도닐 및 1-이소퀴놀리닐이다.
"아릴"기는 예컨대, 페닐, 인데닐, 인단일, 나프틸, 테트라히드로나프틸 또는 플루오레닐이며, 페닐이 바람직하다.
"C1-6알카노일옥시"의 예는 아세톡시이다. "C1-8알콕시카르보닐", "C1-6알콕시카르보닐" 및 C1-4알콕시카르보닐의 예에는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-및 t-부톡시카르보닐이 포함된다. C2-6알키닐의 예는 에티닐 및 2-프로피닐이다. "C1-6 알콕시"의 예에는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시가 포함된다. "C1-6알카노일아미노" 및 C1-3알카노일아미노의 예에는 포름아미도, 아세트아미도 및 프로피오닐아미노가 포함된다. "C1-6알킬S(O)a(a는 0 내지 2임)"의 예에는 C1-4알킬설포닐, C1-3알킬S(O)a, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실 및 에틸설포닐이 포함된다. "C1-8알카노일", "C1-6알카노일" 및 C1-4알카노일의 예에는 C1-3알카노일, 프로피오닐 및 아세틸이 포함된다. "N-C1-6알킬아미노" 및 N-(C1-3알킬)아미노의 예에는 메틸아미노 및 에틸아미노가 포함된다. "N,N-(C1-6알킬)2아미노" 및 "N,N-(C 1-2알킬)2아미노"의 예에는 디-N-메틸아미노, 디-(N-에틸)아미노, 디-(N-부틸)아미노 및 N-에틸-N-메틸아미노가 포함된다. "C2-8알케닐"의 예는 C2-6알케닐 및 C2-3알케닐이며, 비닐, 알릴 및 1-프로페닐이 포함된다. "N-(C1-8알킬)설파모일" 및 "N-(C1-6알킬)설파모일"의 예는 N-(C1-3알킬)설파모일, N-(메틸)설파모일 및 N-(에틸)설파모일이다. "N-(C1-6알 킬)2설파모일"의 예는 N,N-(C1-3알킬)2설파모일, N,N-(디메틸)설파모일 및 N-(메틸)-N-(에틸)설파모일이다. "N-(C1-8알킬)카바모일" 및 "N-(C1-6알킬)카바모일"의 예는 N-(C1-4알킬)카바모일, N-(C1-3알킬)카바모일, 메틸아미노카르보닐, 및 에틸아미노카르보닐이다. "N,N-(C1-8알킬)2카바모일" 및 "N,N-(C1-6알킬) 2카바모일"의 예는 N,N-(C1-4알킬)카바모일, N,N-(C1-2알킬)2카바모일, 디메틸아미노카르보닐 및 메틸에틸아미노카르보닐이다. "(헤테로시클기)C1-6알킬"의 예에는 피페리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일에틸, 피페리딘-1-일프로필, 피리딜메틸, 3-모르폴리노프로필, 2-모르폴리노에틸 및 2-피리미드-2-일에틸이 포함된다. "(헤테로시클기)C1-6알콕시"의 예에는 (헤테로시클기)메톡시, (헤테로시클기)에톡시 및 (헤테로시클기)프로폭시가 포함된다. "아릴C1-6알킬"의 예에는 벤질, 2-페닐에틸, 2-페닐프로필 및 3-페닐프로필이 포함된다. "아릴옥시"의 예에는 페녹시 및 나프틸옥시가 포함된다. "C3-8시클로알킬"의 예에는 시클로프로필 및 시클로헥실이 포함된다. "C3-8시클로알킬C1-6알킬"의 예에는 시클로프로필메틸 및 2-시클로헥실프로필이 포함된다. "C1-6알콕시카르보닐아미노"의 예에는 메톡시카르보닐아미노 및 t-부톡시카르보닐아미노가 포함된다.
본 명세서 이내에, 혼성 용어는 아릴C1-6알킬과 같은 하나 이상의 작용기를 포함하는 기를 서술하기 위해 사용된다. 이러한 용어는 본 기술 분야 당업자에 의 해 이해되는 것과 같이 해석되어야 한다. 예컨대, 아릴C1-6알킬은 아릴로 치환된 C1-6알킬을 포함하며, 이러한 기에는 벤질, 2-페닐에틸, 2-페닐프로필 및 3-페닐프로필이 포함된다.
본 발명의 화합물의 적절한 약학적으로 허용 가능한 염은 예컨대, 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산-첨가 염, 예컨대, 예컨대, 무기산 또는 유기산, 예컨대, 아세트산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 구연산 또는 말레산의 산-첨가 염이다. 덧붙여, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 적절한 약학적으로 허용 가능한 염은 알칼리 금속염, 예컨대, 나트륨염 또는 칼륨염, 알칼리 토금속염, 예컨대, 칼슘염 또는 마그네슘염, 암모늄염 또는 생리적으로 허용 가능한 양이온을 내는 유기 염기와의 염, 예컨대, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과의 염이다.
화학식(I)의 화합물은 화학식(I)의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르 또는 생체내 가수분해 가능한 아미드의 형태로 투여될 수 있다.
카르복시기 또는 히드록시기를 함유하는 화학식(I)의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르는 예컨대, 인체 또는 동물체에서 가수분해되어 모산 또는 모알콜을 생산하는 약학적으로 허용 가능한 에스테르이다. 카르복시에 대한 적절한 약학적으로 허용 가능한 에스테르에는 C1-6알콕시메틸 에스테르, 예컨대, 메톡시메틸, C1-6알카노일옥시메틸 에스테르, 예컨대, 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, C3-8시클로알콕시카르보닐옥시C1-6알킬 에스테르, 예컨대, 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥소렌-2-오닐메틸 에스테르, 예컨대, 5-메틸-1,3-디옥소렌-2-오닐메틸; 및 C1-6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예컨대, 1-메톡시카르보닐옥시에틸이 포함되며, 본 발명의 화합물의 어떠한 카르복시기에서도 형성될 수 있다.
히드록시기를 함유하는 화학식(I)의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르에는 포스페이트 에스테르 및 α-아실옥시알킬 에테르와 같은 무기 에스테르, 및 에스테르 분해의 생체내 가수분해의 결과로 모히드록시기를 내는 관련 화합물들이 포함된다. α-아실옥시알킬 에테르의 예에는 아세트옥시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시-메톡시가 포함된다. 히드록시에 대한 생체내 가수분해 가능한 에스테르 형성기의 선택에는 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐(알킬 카보네이트 에스테르를 발생), 디알킬카바모일 및 N-(N,N-디알킬아미노에틸)-N-알킬카바모일(카바메이트를 발생), N,N-디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸이 포함된다. 벤조일상 치환체의 예에는 고리 질소 원자에서 메틸렌기를 통해 벤조일 고리의 3- 또는 4-위치에 연결된 모르폴리노 및 피페라지노가 포함된다.
카르복시기를 함유하는 화학식(I)의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 아미드의 적절한 값은 예컨대, N-메틸, N-에틸, N-프로필, N,N-디메틸, N-에틸-N-메틸 또는 N,N-디에틸 아미드와 같은 N-C1-6알킬 또는 N,N-디-C1-6알킬 아미드이다.
일부 화학식(I)의 화합물은 키랄 중심 및/또는 기하학적 이성질체 중심(E- 및 Z-이성질체)을 가질 수 있으며, 본 발명이 HDAC 저해 활성을 가지는 모든 이러 한 광학적, 부분입체 이성질체 및 기하학적 이성질체를 포함하는 것이라고 이해되어야 한다.
본 발명은 HDAC 저해 활성을 가지는 화학식(I)의 화합물의 일부 및 모든 호변체 형태에 관한 것이다.
고리 A, R1, R2, R3, R4, m, n 및 p의 추가적 값은 이하와 같다. 이러한 값들은 본 명세서의 이전 및 이후에서 서술된 정의, 청구항 또는 구체예의 어떤 것과도 적절한 경우 사용될 수 있다.
고리 A는 피리딜, 퀴놀릴, 인돌릴, 피리미디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 피라지닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노피리미디닐, 티에노피리디닐, 푸리닐, 트리아지닐, 옥사졸릴, 피라졸릴, 또는 푸라닐이고, 고리 A가 -NH- 부분을 함유한다면, 질소는 K에서 선택된 기로 임의 치환될 수 있다.
고리 A는 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 퀴놀린-8-일, 피리미딘-6-일, 피리미딘-5-일, 피리미딘-4-일, 모르폴린-4-일, 피페리딘-4-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-2-일, 피페라진-4-일, 피리다진-5-일, 피라진-6-일, 티아졸-2-일, 티엔-2-일, 티에노[3,2d]피리미디닐, 티에노[3,2b]피리미디닐, 티에노[3,2b]피리디닐, 퓨린-6-일 또는 트리아진-6-일이고, 고리 A가 -NH- 부분을 함유한다면, 질소는 K에서 선택된 기로 임의 치환될 수 있다.
고리 A는 피리딜, 퀴놀릴, 피리미딜, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 피라지닐, 티아질 또는 푸라닐이다.
고리 A는 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 퀴놀린-8-일, 피라디진-2-일, 푸란-3-일, 모르폴리닐, 티아졸-2-일, 피리미딘-6-일, 피페리딘-4-일 또는 피페라진-4-일이다.
고리 A는 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 퀴놀린-8-일, 피페리딘-4-일 또는 피페라진-4-일이다.
R1은 탄소 상의 치환체이고, 할로, 아미노, C1-6알킬, C1-6알콕시, N-(C 1-6알킬) 아미노, 아릴, 아릴옥시, 아릴C1-6알킬, 헤테로시클기, (헤테로시클기)C1-6알킬, 또는 기(B-E-)에서 선택되며; 기(B-E-)를 비롯한 R1은 하나 이상의 W로 탄소 상에 임의 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클기가 -NH- 부분을 함유한다면, 질소는 J로 임의 치환될 수 있으며;
W는 히드록시, 메르캅토, C1-6알킬, C1-6알콕시, N,N-(C1-6알킬)2 아미노 또는 기(B'-E'-)이고; 기(B'-E'-)를 비롯한 W는 하나 이상의 Y로 탄소 상에 임의 치환될 수 있으며;
Y 및 Z는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, C1-6알콕시, N,N-(C1-6알킬)2아미노 또는 C1-6알카노일아미노에서 독립하여 선택되고;
G, J 및 K는 C1-8알킬, C2-8알케닐, C1-8알카노일, 아릴, 아릴C1-6 알킬 또는 (헤테로시클기)C1-6알킬에서 독립하여 선택되며; G, J 및 K는 하나 이상의 Q로 탄소 상 에 임의 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클기가 -NH- 부분을 함유한다면, 질소는 수소 또는 C1-6알킬로 임의 치환될 수 있으며;
Q는 시아노, 히드록시, C1-6알콕시, C1-6알카노일옥시, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐아미노, 아릴, 아릴옥시 또는 기(B"-E"-)이고; 기(B"-E"-)를 비롯한 Q는 하나 이상의 Z로 탄소 상에 임의 치환될 수 있으며;
B, B' 및 B"는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬C1-6알킬, 아릴, 아릴C1-6알킬, 헤테로시클기, (헤테로시클기)C1-6알킬, 페닐 또는 페닐C1-6알킬에서 독립하여 선택되고; B, B' 및 B"는 하나 이상의 D로 탄소 상에 임의 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클기가 NH- 부분을 함유한다면, 질소는 G에서 선택된 기로 임의 치환될 수 있고;
E, E' 및 E"는 -N(Ra)-, -O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -N(Ra)C(O)-, -N(Ra)C(O)N(Rb)-, -N(Ra)C(0)0-, -OC(O)N(Ra)-, -C(O)N(Ra )-, -S(O)r-, -SO2N(Ra)-, -N(Ra)SO2-에서 독립하여 선택되며; Ra 및 Rb는 수소 또는 하나 이상의 F로 임의 치환된 C1-6알킬에서 독립하여 선택되고, r은 0-2이며;
D 및 F는 할로, C1-6알콕시 또는 N,N-(C1-6알킬)2아미노에서 독립하여 선택된다.
R1은 탄소 상의 치환체이고, 플루오로, 클로로, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N-프로필아미노, N-부틸아미노, 페닐, 나프틸에틸, 피페리진-1-일, 피페르딘-1-일, 피페르딘-4-일, 2-(티오메틸)-피리미딘-4-일, 테트라히드로푸란-2-일메틸, 테트라히드로피란-2-일메틸, 1,2,5-티아디아졸-3-일에틸, 피페르딘-1-일메틸, 피리딘-2-일메틸, 또는 기(B-E-)에서 선택되며; 기(B-E-)를 비롯한 R1은 하나 이상의 W로 탄소 상에 임의 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클기가 -NH- 부분을 함유한다면, 질소는 J로 임의 치환될 수 있으며;
W는 히드록시, 메틸, 에틸, 에톡시, N,N-(디에틸)아미노, N,N-(디부틸)아미노, 또는 기(B'-E'-)이고; 기(B'-E'-)를 비롯한 W는 하나 이상의 Y로 탄소 상에 임의 치환될 수 있으며;
Y 및 Z는 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 시아노 히드록시, 메톡시, N,N-(디메틸)아미노 또는 메틸카르보닐아미노에서 독립하여 선택되고;
G, J 및 K는 메틸, 에틸, 프로필, 펜틸, 2-메틸부틸, 부틸, 아세틸, 벤질, 3-(피롤-1-일)프로필 또는 피롤리딘-2-온-(5S)-메틸에서 독립하여 선택되며; G, J 및 K는 하나 이상의 Q로 탄소 상에 임의 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클기가 -NH- 부분을 함유한다면, 질소는 수소 또는 메틸로 임의 치환될 수 있으며;
Q는 시아노, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 메틸카르보닐옥시, 메톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐아미노, 페닐 또는 기(B"-E"-)이고; 기(B"-E"-)를 비롯한 Q는 하나 이상의 Z로 탄소 상에 임의 치환될 수 있으며;
B, B' 및 B"는 메틸, 에틸, 프로필, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 3-모르폴리노프로필, 2-모르폴리노에틸, 2-피롤리딘-1-일에틸, 3-모르폴리노프로필, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필, 2-피페리딘-1-일에틸, 3-피페리딘-1-일프로필, 피리딘-3-일메틸 또는 이미다졸-1-일프로필에서 독립하여 선택되고; B, B' 및 B"는 하나 이상의 D로 탄소 상에 임의 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클기가 -NH- 부분을 함유한다면, 질소는 G에서 선택된 기로 임의 치환될 수 있고;
E, E' 및 E"는 -N(Ra)-, -O-, -C(O)-, -NHC(O)-, -N(Ra)C(O)0-에서 독립하여 선택되며; Ra는 수소 또는 하나 이상의 F로 임의 치환된 메틸이고;
D 및 F는 플루오로, 메톡시 또는 에톡시에서 독립하여 선택된다.
R1은 플루오로, 클로로, 아미노, 메틸, 메톡시, 3-모르폴린-4-일프로필아미노, (3-모르폴린-4-일)에틸아미노, 아세틸, 벤질, 메톡시카르보닐메틸, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, N-(2-플루오로페닐)프로판아미드, 4-(디에틸아미노)페닐카르보닐메틸, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필아미노, 2-피페리딘-1-일에틸아미노, 2-[N,N-(디에틸)아미노]에틸아미노, 피리딘-3-일메틸아미노, 3-피페리딘-1-일프로필아미노, 이미다졸-1-일프로필아미노, 3-메톡시프로필아미노, 3-모르폴리노프로필아미노, 피페라진-1-일, N-에틸아미노, 4-메틸피페라진-1-일, 1-(3-페녹시)프로필, 1-(3-시아노페닐)메틸, 1-(4-시아노페닐)메틸, 테트라히드로푸란-2-일메틸, 1-(3-벤질옥시)프로필, 3-메톡시벤질, 2,3-디히드록시프로필, 2-(메틸카르 보닐옥시)에틸, 3-(피롤-1-일)프로필, 1-[3-(2-메톡시에톡시)]프로필, 2-(4-아세트아미도페니옥시)에틸, 2-(t-부톡시카르보닐아미노)에틸, 2-(t-부톡시카르보닐아미노)프로필, 2-[(2-메톡시페닐)옥시]에틸, (1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)아세틸, 2-[N-(2-플루오로페닐)일아세트아미드]에틸, 메톡시카르보닐메틸, 2-(에톡시)에틸, 4-메틸펜트-3-에닐, 테트라히드로피란-2-일메틸, 1-(2S)-2-메틸부틸, 4-(벤질옥시)부틸, 2-[4-(니트로)페녹시)]에틸, 2-[N,N-(디부틸)아미노]에틸아미노, 3-[(N-메틸-N-페닐)아미노]프로필아미노, N-3-[2-(디메틸아미노)에톡시]프로필아미노, 2-[4-(아세트아미도)페녹시]에틸, 2-[4-(히드록시페녹시)]에틸, 1,2,5-티아디아졸-3-일에틸, 피페르딘-1-일메틸, 2-[4-(클로로)페녹시]에틸, 피롤리딘-2-온-(5S)-메틸, 페닐아미노카르보닐옥시메틸, 시클로헥실아미노카르보닐옥시메틸, 2-(티오메틸)-피리미딘-4-일 또는 피리딘-2-일메틸이다.
R1은 할로, 아미노, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-3알카노일옥시, N-(C1-3알킬)아미노, N,N-(C1-3알킬)2아미노, C1-3알카노일아미노, N-(C1-3알킬)카바모일, N,N-(C1-3알킬)2카바모일이다.
R1은 할로, 아미노, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이다.
R1은 할로, 아미노, 메틸 또는 메톡시이다.
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R1의 값은 동일하거나 상이할 수 있다.
m은 0, 1, 또는 2이고; R1의 값은 동일하거나 상이할 수 있다.
m은 0 또는 1이다.
m은 0이다.
m은 1이다.
R2는 할로이다.
R2는 플루오로 또는 클로로이다.
R2는 플루오로이다.
n은 0, 1 또는 2이고, R2의 값은 동일하거나 상이할 수 있다.
n은 0 또는 1이다.
n은 0이다.
n은 1이다.
R3은 아미노 또는 히드록시이다.
R3은 아미노이다.
R3은 히드록시이다.
R4는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시 또는 카바모일이다.
R4는 할로, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이다.
R4는 할로이다.
p는 0, 1 또는 2이고, R4의 값은 동일하거나 상이할 수 있다.
p는 0 또는 1이다.
p는 0이다.
p는 1이다.
따라서, 본 발명의 추가적 양태는 화학식(I)의 화합물(상기 서술된 바와 같음) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르 또는 아미드를 제공하며, 이 때,
고리 A는 피리딜, 퀴놀릴, 인돌릴, 피리미디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 피라지닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노피리미디닐, 티에노피리디닐, 푸리닐, 트리아지닐, 옥사졸릴, 피라졸릴, 또는 푸라닐이고; 고리 A가 -NH- 부분을 함유한다면, 질소는 K에서 선택된 기로 임의 치환될 수 있으며;
R1은 탄소 상의 치환체이고, 할로, 아미노, C1-6알킬, C1-6알콕시, N-(C 1-6알킬)아미노, 아릴, 아릴옥시, 아릴C1-6알킬, 헤테로시클기, (헤테로시클기)C1-6알킬, 또는 기(B-E-)에서 선택되며; 기(B-E-)를 비롯한 R1은 하나 이상의 W로 탄소 상에 임의 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클기가 -NH- 부분을 함유한다면, 질소는 J로 임의 치환될 수 있으며;
W는 히드록시, 메르캅토, C1-6알킬, C1-6알콕시, N,N-(C1-6알킬)2 아미노 또는 기(B'-E'-)이고; 기(B'-E'-)를 비롯한 W는 하나 이상의 Y로 탄소 상에 임의 치환될 수 있으며;
Y 및 Z는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, C1-6알콕시, N,N-(C1-6알킬)2아미노 또는 C1-6알카노일아미노에서 독립하여 선택되고;
G, J 및 K는 C1-8알킬, C2-8알케닐, C1-8알카노일, 아릴, 아릴C1-6 알킬 또는 (헤테로시클기)C1-6알킬에서 독립하여 선택되며; G, J 및 K는 하나 이상의 Q로 탄소 상에 임의 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클기가 -NH- 부분을 함유한다면, 질소는 수소 또는 C1-6알킬로 임의 치환될 수 있으며;
Q는 시아노, 히드록시, C1-6알콕시, C1-6알카노일옥시, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐아미노, 아릴, 아릴옥시 또는 기(B"-E"-)이고; 기(B"-E"-)를 비롯한 Q는 하나 이상의 Z로 탄소 상에 임의 치환될 수 있으며;
B, B' 및 B"는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬C1-6알킬, 아릴, 아릴C1-6알킬, 헤테로시클기, (헤테로시클기)C1-6알킬, 페닐 또는 페닐C1-6알킬에서 독립하여 선택되고; B, B' 및 B"는 하나 이상의 D로 탄소 상에 임의 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클기가 -NH- 부분을 함유한다면, 질소는 G에서 선택된 기로 임의 치환될 수 있고;
E, E' 및 E"는 -N(Ra)-, -O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -N(Ra)C(O)-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -OC(O)N(Ra)-, -C(O)N(Ra )-, -S(O)r-, -SO2N(Ra)-, -N(Ra)SO2-에서 독립하여 선택되며; Ra 및 Rb는 수소 또는 하나 이상의 F로 임의 치환된 C1-6알킬에서 독립하여 선택되고, r는 0-2이며;
D 및 F는 할로, C1-6알콕시 또는 N,N-(C1-6알킬)2아미노에서 독립하여 선택되고; m은 0, 1, 2, 3 또는 4이며; R1의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;
R2는 플루오로 또는 클로로이며;
n은 0, 1 또는 2이고, R2의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
R3은 아미노 또는 히드록시이고;
R4는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시 또는 카바모일이며;
p는 0, 1 또는 2이고, R4의 값은 동일하거나 상이할 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가적 양태에서, 화학식(I)의 화합물(상기 서술된 바와 같음) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르 또는 아미드를 제공하며, 이 때,
고리 A는 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 퀴놀린-8-일, 피리미딘-6-일, 피리미딘-5-일, 피리미딘-4-일, 모르폴린-4-일, 피페리딘-4-일, 피페리딘-3-일, 피페르딘-2-일, 피페라진-4-일, 피리다진-5-일, 피라진-6-일, 티아졸-2-일, 티엔-2-일, 티에노[3,2d]피리미디닐, 티에노[3,2b]피리미디닐, 티에노[3,2b]피리디닐, 퓨린-6-일 또는 트리아진-6-일이고; 고리 A가 -NH- 부분을 함유한다면, 질소는 K에서 선택된 기로 임의 치환될 수 있으며;
R1은 탄소 상의 치환체이고, 플루오로, 클로로, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N-프로필아미노, N-부틸아미노, 페닐, 나프틸에틸, 피페라진-1-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 2-(티오메틸)-피리미딘-4-일, 테트라히드로푸란-2-일메틸, 테트라히드로피란-2-일메틸, 1,2,5-티아디아졸-3-일에틸, 피페리딘-1-일메틸, 피리딘-2-일메틸, 또는 기(B-E-)에서 선택되며; 기(B-E-)를 비롯한 R1은 하나 이상의 W로 탄소 상에 임의 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클기가 -NH- 부분을 함유한다면, 질소는 J로 임의 치환될 수 있으며;
W는 히드록시, 메틸, 에틸, 에톡시, N,N-(디에틸)아미노, N,N-(디부틸)아미노, 또는 기(B'-E'-)이고; 기(B'-E'-)를 비롯한 W는 하나 이상의 Y로 탄소 상에 임의 치환될 수 있으며;
Y 및 Z는 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 시아노, 히드록시, 메톡시, N,N-(디메틸)아미노 또는 메틸카르보닐아미노에서 독립하여 선택되고;
G, J 및 K는 메틸, 에틸, 프로필, 펜틸, 2-메틸부틸, 부틸, 아세틸, 벤질, 3-(피롤-1-일)프로필 또는 피롤리딘-2-온-(5S)-메틸에서 독립하여 선택되며; G, J 및 K는 하나 이상의 Q로 탄소 상에 임의 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클기가 -NH- 부분을 함유한다면, 질소는 수소 또는 메틸로 임의 치환될 수 있으며;
Q는 시아노, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 메틸카르보닐옥시, 메톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐아미노, 페닐 또는 기(B"-E"-)이고; 기(B"-E"-)를 비롯한 Q는 하나 이상의 Z로 탄소 상에 임의 치환될 수 있으며;
B, B' 및 B"는 메틸, 에틸, 프로필, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 3-모르폴리노프로필, 2-모르폴리노에틸, 2-피롤리딘-1-일에틸, 3-모르폴리노프로필, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필, 2-피페리딘-1-일에틸, 3-피페리딘-1-일프로필, 피리딘-3-일메틸 또는 이미다졸-1-일프로필에서 독립하여 선택되고; B, B' 및 B"는 하나 이상의 D로 탄소 상에 임의 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클기가 -NH- 부분을 함유한다면, 질소는 G에서 선택된 기로 임의 치환될 수 있고;
E, E' 및 E"는 -N(Ra)-, -O-, -C(O)-, -NHC(O)-, -N(Ra)C(O)0-에서 독립하여 선택되며; Ra는 수소 또는 하나 이상의 F로 임의 치환된 메틸이고;
D 및 F는 플루오로, 메톡시 또는 에톡시에서 독립하여 선택되며;
m은 0, 1, 또는 2이고; R1의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
R2는 플루오로이고;
n은 0 또는 1이며;
R3은 아미노이고;
R4는 할로이며;
p는 0, 1 또는 2이고, R4의 값은 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 실시예 중 어느 하나, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르 또는 아미드이다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 다른 양태는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 제조 방법을 제공하며, 상기 제조 방법(이 때, 고리 A, R1, R2, R3, R4, m, n 및 p는 달리 설명한 바 없다면 화학식(I)에 정의된 바와 같음)은:
(a) 화학식(II)의 화합물의 화학식(III)의 화합물과의 반응;
(b) 화학식(IV)의 화합물의 화학식(V)의 화합물과의 반응; 또는
(c) 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아지닐-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드의 존재하에, 화학식(VI)의 화합물의 화학식(VII)의 화합물과의 반응을 포함하며;
그 후, 필요한 경우:
i) 화학식(I)의 화합물을 다른 화학식(I)의 화합물로 전환하는 단계; 및/또는 ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계를 포함한다.
Figure 112004044897077-pct00002
Figure 112004044897077-pct00003
Figure 112004044897077-pct00004
Figure 112004044897077-pct00005
Figure 112004044897077-pct00006
Figure 112004044897077-pct00007
상기 화학식에서, X는 반응성 기이고, L1 및 L2는 리간드이다.
반응 (a), (b) 또는 (c)에 적절한 염기는 예컨대, 유기 아민 염기, 예컨대, 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린 또는 디아자비시클로[5.4.0]언데크-7-엔, 또는 예컨대, 탄산 또는 수산화 알칼리 또는 알칼리 토금속, 예컨대, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 칼슘, 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨, 또는 예컨대, 수소화 알칼리 금속, 예컨대, 수소화 나트륨, 또는 알콕시화 금속, 예컨대, 에톡시화 나트륨이다.
적절한 반응성 기 X는 예컨대, 할로, 알콕시, 아릴옥시 또는 설포닐옥시기, 예컨대, 클로로, 브로모, 메톡시, 페녹시, 메탄설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시기이다. 본 반응은 적절한 불활성 용매 또는 희석제, 예컨대, 알칸올 또는 에스테르, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 에틸 아세테이트, 할로겐화 용매, 예컨대, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 탄소 테트라클로라이드, 에테르, 예컨대, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 또는 1,4-디옥산, 방향족 용매, 예컨대, 톨루엔, 또는 양극성 비양자성 용매, 예컨대, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸설폭시드의 존재하에 용이하게 수행된다. 본 반응은 예컨대, 10 내지 250℃ 범위의 온도에서, 바람직하게는 40 내지 80℃ 범위의 온도에서 용이하게 수행된다.
붕소 원자상에 존재하는 리간드 L1 및 L2에 대한 적절한 값에는 예컨대, 히드록시, (1-4C)알콕시 또는 (1-6C)알킬 리간드, 예컨대, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 리간드가 포함된다. 선택적으로, 리간드 L1 및 L2는 이들이 부착된 붕소 원자와 함께 고리를 형성하도록 연결될 수 있다. 예컨대, L1 및 L2는 함께 이들이 부착된 붕소 원자와 함께 시클 붕소산 에스테르기를 형성하도록, 옥시-(2-4C)알킬렌-옥시기, 예컨대, 옥시에틸렌옥시 또는 옥시트리메틸렌옥시기로 정의될 수 있다.
과정 (a) 또는 (b)에 적합한 촉매에는 예컨대, 금속 촉매, 예컨대, 팔라듐(O), 팔라듐(II), 니켈(O) 또는 니켈(II) 촉매, 예컨대, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O), 팔라듐(II) 클로라이드, 팔라듐(II) 브로마이드, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 테트라키스(트리페닐포스핀)니켈(O), 니켈(II) 클로라이드, 니켈(II) 브로마이드 또는 비스(트리페닐포스핀)니켈(II) 클로라이드가 포함된다. 덧붙여, 유리 라디칼 개시제는 예컨대, 아조(비스이소부티로니트릴)과 같은 아조 화합물이 용이하게 첨가될 수 있다.
본 발명의 화합물에서 다양한 고리 치환체의 일부는 상기 언급된 과정 이전이나 직후에 표준 방향족 치환 반응에 의해 도입되거나, 또는 종래의 작용기 변형에 의해 유발될 수 있음을 이해할 것이며, 이러한 것은 본 발명의 방법 양태에 속한다. 이러한 반응 및 변형에는 예컨대, 방향족 치환 반응의 수단에 의한 치환기의 도입, 치환기의 환원, 치환기의 알킬화 및 치환기의 산화가 포함된다. 이러한 과정의 시약 및 반응 조건은 화학 분야에 잘 알려져 있다. 방향족 치환 반응의 특정 예에는 농축 질산을 사용한 니트로기의 도입, 프리델 크래프츠(Friedel Crafts) 조건하에 예컨대, 아실 할라이드와 르위스 산(Lewis acid)(예컨대, 알루미늄 트리클로라이드)을 사용한 아실기의 도입; 프리델 크래프츠 조건하에 알킬 할라이드와 르위스 산(예컨대, 알루미늄 트리클로라이드)을 사용한 알킬기의 도입; 및 할로기의 도입이 포함된다. 변형의 특정 예에는 니켈 촉매의 촉매 수소화 또는 가열된 염산의 존재하에 철의 처리에 의한 니트로기의 아미노기로의 환원; 및 알킬티오의 알킬설피닐 또는 알킬설포닐로의 산화가 포함된다.
본 명세서에 언급된 일부 반응에서, 화합물내 일부 민감한 기를 보호하는 것이 필요/바람직할 것이라는 것 또한 이해할 것이다. 보호가 필요하거나 바람직한 예 및 보호에 적절한 방법은 본 기술 분야 당업자에게 알려져 있다. 종래의 보호기는 표준 실행에 따라 사용될 수 있다(예를 위해, T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991을 참조). 따라서, 반응물이 아미노, 카르복시 또는 히드록시와 같은 기를 포함한다면, 본 명세서에서 언급된 일부 반응에서 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.
아미노 또는 알킬아미노기에 대한 적절한 보호기는 예컨대, 아실기, 예컨대, 알카노일기, 예컨대, 아세틸, 알콕시카르보닐기, 예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐기, 아릴메톡시카르보닐기, 예컨대, 벤질옥시카르보닐, 또는 아로일기, 예컨대, 벤조일이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 필수적으로 다양하다. 따라서, 예컨대, 아실기, 예컨대, 알카노일 또는 알콕시카르보닐기 또는 아로일기는 예컨대, 수산화 알칼리 금속과 같은 적절한 염기, 예컨대, 수산화 리튬 또는 나트륨과의 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 선택적으로, t-부톡시카르보닐기와 같은 아실기는 예컨대, 적절한 산, 예컨대, 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산의 처리로 제거될 수 있으며, 벤질옥시카르보닐기와 같은 아릴메톡시카르보닐기는 예컨대, 팔라듐-온-탄소와 같은 촉매를 통한 수소화, 또는 르위스 산, 예컨대, 붕소 트리스(트리플루오로아세테이트)의 처리로 제거될 수 있다. 1차 아미노기에 대한 적절한 선택적인 보호기는 예컨대, 프탈로일기이며, 이는 알킬아민, 예컨대, 디메틸아미노프로필아민, 또는 히드라진의 처리로 제거될 수 있다.
히드록시기에 대한 적절한 보호기는 예컨대, 아실기, 예컨대, 알카노일기, 예컨대, 아세틸, 아로일기, 예컨대, 벤조일, 또는 아릴메틸기, 예컨대, 벤질이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 필수적으로 다양할 것이다. 따라서, 예컨대, 알카노일 또는 아로일기와 같은 아실기는 예컨대, 수산화 알칼리 금속과 같은 적절한 염기, 예컨대, 수산화 리튬 또는 나트륨으로의 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 선택적으로, 벤질기와 같은 아릴메틸기는 예컨대, 팔라듐 -온-탄소와 같은 촉매를 통한 수소화에 의해 제거될 수 있다.
카르복시기에 대한 적절한 보호기는 예컨대, 에스테르화기, 예컨대, 메틸 또는 에틸기(이는 예컨대, 수산화 나트륨과 같은 염기로의 가수분해에 의해 제거될 수 있음), 또는 예컨대, t-부틸기(이는 예컨대, 산, 예컨대, 트리플루오로아세트산과 같은 유기산의 처리에 의해 제거될 수 있음), 또는 예컨대, 벤질기(이는 예컨대, 팔라듐-온-탄소와 같은 촉매를 통한 수소화에 의해 제거될 수 있음)이다.
보호기는 화학 분야에 잘 알려진 종래의 기술을 사용하여 합성시 어떠한 종래의 단계에서 제거될 수 있다.
생물학적 분석
이하 분석은 HDAC 저해제, 인간 자궁경부암 세포주 HeLa에서 준비된 핵 추출물 유래의 풀 히스톤 디아세틸라제의 시험관내 저해제, Hi5 곤충 세포에서 생산된 재조합 인간 HDAC1의 시험관내 저해제, 및 전체 세포에서 히스톤 H3 아세틸화의 시험관내 유도제로서의 본 발명의 화합물의 효과를 측정하기 위해 사용될 수 있다.
(a) 풀 히스톤 디아세틸라제의 시험관내 효소 분석
HDAC 저해제는 인간 자궁경부암 세포주 HeLa에서 준비된 핵 추출물 유래의 풀 히스톤 디아세틸라제에 대해 스크리닝하였다.
디아세틸라제 분석은 40 μl 반응에서 수행하였다. 15 μl의 반응 완충액(25 mM Tris-HCl(pH 8), 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 1 mM MgCl2)에 희석된 2.5 ㎍의 핵 추출물을 완충액 단독(5 μl) 또는 화합물을 함유한 완충액(5 μl)과 30분 동안 실 온에서 혼합하였다. 그 후, 20 μl의 완충액에 희석된 25 μM의 플루오르-드-리스 기질(Biomol)을 반응에 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 항온 처리하였다. 이 반응을 트리코스타틴 A를 2 μM으로 함유하는 동일한 부피(40 μl)의 플루오르 드 디벨로퍼(Biomol)의 첨가로 중지하였다. 이 반응을 30분 동안 실온에서 현상하게 하고, 형광도를 여기 파장 360 nM 및 방출 파장 465 nM에서 측정하였다. HDAC 효소 저해제에 대한 IC50 값은 개별적인 화합물들의 투여량 반응 곡선을 작성하고, 최대 신호(무저해제 대조군)의 50% 감소를 나타내는 저해제의 농도를 결정하여 결정하였다.
(b) 재조합 HDAC1의 시험관내 효소 분석
HDAC 저해제는 Hi5 곤충 세포에서 생산된 재조합 인간 HDAC1에 대해 스크리닝 하였다. 이 효소는 유전자 C-말단의 FLAG 태그로 클로닝하고, SIGMA(A2220)의 항-FLAG M2 아가로즈를 사용하여 친화 정제하였다.
디아세틸라제 분석은 50 μl 반응에서 수행하였다. 15 μl의 반응 완충액(25 mM Tris-HCl(pH 8), 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 1 mM MgCl2)에 희석된 75 ng의 효소를 완충액 단독(5 μl) 또는 화합물을 함유한 완충액(10 μl)과 30분 동안 실온에서 혼합하였다. 그 후, 25 μl의 완충액에 희석된 50 μM의 플루오르-드-리스 기질(Biomol)을 반응에 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 항온 처리하였다. 이 반응을 트리코스타틴 A를 2 μM으로 함유하는 동일한 부피(50 μl)의 플루오르 드 디벨로퍼(Biomol)의 첨가로 중지하였다. 이 반응을 30분 동안 실온에서 현상하게 하고, 형광도를 여기 파장 360 nM 및 방출 파장 465 nM에서 측정하였다. HDAC 효소 저해제 에 대한 IC50 값은 개별적인 화합물들의 투여량 반응 곡선을 작성하고, 최대 신호(무저해제 대조군)의 50% 감소를 나타내는 저해제의 농도를 결정하여 결정하였다.
(c) 전체 세포에서 히스톤 디아세틸라제 활성의 시험관내 효소 분석
전체 세포의 히스톤 H3 아세틸화는 면역조직화학 및 셀로믹스 어래이스캔(Cellomics arrayscan)을 사용하여 분석하였다. A549 세포를 96 웰 플레이트에 1x104 세포/웰로 접종하고, 밤새 부착하도록 하였다. 이들을 저해제로 24시간 동안 처리하고, 트리스 완충된 살린(TBS) 내 1.8% 포름알데히드에서 1시간 동안 고정하였다. 세포를 얼음으로 냉각된 메탄올로 5분 동안 투과화하고, TBS에서 세척한 후, TBS 3% 저지방 건조 유유에서 90분 동안 블록킹 하였다. 그 후, 세포를 TBS 3% 우유 500에 1로 희석된 아세틸화 히스톤 H3에 특이적인 폴리클로날 항체(Upstate # 06-599)와 1시간 동안 항온 처리하였다. 세포를 TBS에서 3번 세척한 후, TBS 1% 소 혈청 알부민(Sigma #B6917)내 플루오레세인이 컨주게이트된 2차 항체(Molecular Probes #A11008) 및 훼히스트(Hoechst) 333542(1 ㎍/ml)(Molecular Probes #H3570)와 1시간 동안 항온 처리하였다. 비결합된 항체는 TBS로 3번 세척하여 제거하며, 최종 세척 이후 100 μl의 TBS를 세포에 첨가하여, 플레이트를 밀폐하고, 셀로믹스 어래이스캔을 사용하여 분석하였다.
HDAC 저해제에 대한 EC50 값은 개별적인 화합물들의 투여량 반응 곡선을 작성하고, 최대 신호(참조 화합물 대조군-트리코스타틴 A(Sigma))의 50% 감소를 나타내는 저해제의 농도를 결정하여 결정하였다.
화학식(I)의 화합물의 약리학적 성질이 기대되는 구조적 변화에 따라 다양함에도 불구하고, 하나 이상의 상기 테스트(a) 및 (b)에서의 일반적으로 화학식 I의 화합물이 가지는 활성은 이하 농도 또는 투여량에서 평가하였다:
테스트(a): - 범위내 IC50, 예컨대, < 50.0 μM;
테스트(b): - 범위내 IC50, 예컨대, < 2.5 μM;
테스트(c): - 범위내 EC50, 예컨대, < 9.0 μM;
본 발명의 추가 양태에 따라, 상기 서술한 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르 또는 아미드를 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 조성물은 경구 투여에 적합한 형태, 예컨대, 정제 또는 캡슐, 비경구 주사에 적합한 형태(정맥내, 피하, 근육내, 도관내 또는 주입을 포함), 예컨대, 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 국부 투여를 위한 형태, 예컨대, 연고 또는 크림, 직장 투여를 위한 형태, 예컨대, 좌제일 수 있다.
일반적으로, 상기 조성물은 종래의 부형제를 사용하여 종래의 방식으로 제조할 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 보통 동물체의 제곱 미터당 5-5000 mg의 범위 이내의 단위 투여량으로, 즉, 약 0.1-100 mg/kg으로 온혈 동물에게 투여될 것이며, 이는 보통 약학적으로 유효한 투여량을 제공한다. 정제나 캡슐과 같은 단위 투여량 형태 는 일반적으로 예컨대, 1-250 mg의 활성 성분을 함유할 것이다. 바람직하게는 1-50 mg/kg 범위의 하루 투여량이 사용된다. 그러나, 하루 투여량은 처리될 대상, 특정 투여 경로, 및 치료될 질병의 심각도에 따라 필수적으로 다양할 것이다. 따라서, 최적 투여량은 특정 환자를 치료하는 수행자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명자는 본 발명에 정의된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르 또는 아미드가 세포 주기 저해제(항-세포 증식제)로 유용함을 밝혔으며, 이 성질은 HDAC 저해 성질에서 유래된다고 여겨진다. 본 발명자는 또한 본 발명의 화합물이 혈관신생의 저해, 아팝토시스의 활성화 및 분화에 포함될 수 있다고 믿는다. 따라서, 본 발명의 화합물이 HDAC 효소 단독 또는 이의 일부에 의해 매개되는 질환 또는 의학적 질병의 치료에 유용할 것이라고 기대하며, 즉, 본 화합물이 이를 필요로 하는 온혈 동물에서 HDAC 저해 효과를 생산하는 데 사용될 수 있다고 기대된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 HDAC 효소의 저해에 의해 특징화되는 악성 세포의 증식을 치료하는 방법을 제공하며, 즉, 본 화합물은 HDAC 저해 단독 또는 이의 일부에 의해 매개되는 항-증식 효과를 생산하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 한 양태에 따라, 치료법에 의해 인체나 동물체의 치료 방법에 사용하기 위한, 상기 서술된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르 또는 아미드를 제공한다.
따라서, 본 발명의 추가 양태에 따라, 약제로 사용하기 위한 상기 서술된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르 또는 아미드를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 인간과 같은 온혈 동물에서 HDAC 저해 효과를 생산하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어, 상기 서술된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르 또는 아미드의 용도를 제공한다.
본 발명 본 양태의 추가 특징에 따라, 유효량의 상기 서술된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르 또는 아미드를 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에게 HDAC 저해 효과를 생산하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따라, 인간과 같은 온혈 동물에서 세포 주기 저해(항-세포 증식) 효과를 생산하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어, 상기 서술된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르 또는 아미드의 용도를 제공한다.
본 발명 본 양태의 추가 특징에 따라, 유효량의 상기 서술된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르 또는 아미드를 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에서 세포 주기 저해(항-세포 증식) 효과를 생산하는 방법을 제공한다.
본 발명 본 양태의 추가 특징에 따라, 유효량의 상기 서술된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르 또는 아미드를 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 특징에 따라, 암 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어, 상기 서술된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르 또는 아미드의 용도를 제공한다.
본 발명 본 양태의 추가 특징에 따라, 암 치료에 사용하기 위한, 상기 서술된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르 또는 아미드를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에서, 폐암, 직장암, 유방암, 전립선암, 림프종 및 백혈병에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어, 상기 서술된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르 또는 아미드의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에서, 유효량의 상기 서술된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르 또는 아미드를 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에서 폐암, 직장암, 유방암, 전립선암, 림프종 및 백혈병을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에 의해 치료될 수 있는 암에는 식도암, 골수종, 간암, 췌장 및 자궁경부암, 에윙스(Ewings) 종양, 신경아세포종, 카포시스 육종, 난소암, 유방암, 직장암, 전립선암, 방광암, 흑색종, 폐암[비소세포폐암(NSCLC) 및 소세포폐암(SCLC) 포함], 위암, 머리 및 목의 암, 뇌암, 신장암, 림프종 및 백혈병이 포함된다.
염증성 질환, 자가면역 질환 및 알레르기/아토피 질환의 치료 방법에 사용하기 위한, 상기 서술된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르 또는 아미드를 추가 제공한다.
특히, 상기 서술된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르 또는 아미드는 관절 염증(특히, 류마티즘성 관절염, 골관절염 및 통풍), 위장관 염증(특히, 염증성 장질환, 궤양성 대장염 및 위염), 피부 염증(특히, 건선, 습진 및 피부염), 다발성 경화증, 아테롬성 동맥 경화증, 척추관절병증(강직성 척추염, 건선 관절염, 궤양성 대장염과 연관된 관절염), AIDS-관련 신경 장해, 전신성홍반성난창, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 기관지염, 늑막염, 성인 호흡곤란 증후군, 패혈증, 및 급성 및 만성 간염(바이러스성, 박테리아성 또는 독성)의 치료 방법에 사용하기 위해 제공된다.
사람과 같은 온혈 동물에서 염증성 질환, 자가면역 질환 및 알레르기/아토피 질환의 치료시 약제로 사용하기 위한, 상기 서술된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르 또는 아미드를 추가 제공한다.
특히, 상기 서술된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르 또는 아미드는 관절 염증(특히, 류마티즘성 관절염, 골관절염 및 통풍), 위장관 염증(특히, 염증성 장질환, 궤양성 대장염 및 위염), 피부 염증(특히, 건선, 습진 및 피부염), 다발성 경화증, 아테롬성 동맥 경화증, 척추관절병증(강직성 척추염, 건선 관절염, 궤양성 대장염과 연관된 관절염), AIDS-관련 신경 장해, 전신성홍반성난창, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 기관지염, 늑막염, 성인 호흡곤란 증후군, 패혈증, 및 급성 및 만성 간염(바이러스성, 박테리아성 또는 독성)의 치료시 약제로 사용하기 위해 제공된다.
사람과 같은 온혈 동물에서 염증성 질환, 자가면역 질환 및 알레르기/아토피 질환의 치료시 사용되는 약제의 제조에 있어, 상기 서술된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르 또는 아미드의 용도를 추가 제공한다.
상기 언급된 바와 같이, 특정 세포 증식 질환의 치료적 또는 예방적 치료에 요구되는 투여량의 크기는 처리될 대상, 특정 투여 경로, 및 치료될 질병의 심각도에 따라 필수적으로 다양할 것이다. 예컨대, 1-100 mg/kg, 바람직하게는 1-50 mg/kg 범위의 단위 투여량이 관찰된다.
앞서 정의된 HDAC 저해 활성은 유일한 치료법으로 적용될 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물에 추가하여, 하나 이상의 다른 물질 및/또는 치료를 포함할 수 있다. 이러한 공동 치료는 동시에, 순차적으로 또는 분리하여 치료의 개별적 성분들을 투여함으로서 성취될 수 있다. 의학적 종양학 분야에서, 암을 가진 각각의 환자를 치료하기 위해 상이한 치료 형태들을 복합하여 사용하는 것은 일반적이다. 의학적 종양학에서, 앞서 정의된 세포 주기 저해 치료에 부가하여, 이러한 공동 치료 의 다른 성분(들)은 수술, 방사요법 또는 화학요법일 수 있다. 이러한 화학요법에는 하나 이상의 하기 카테고리의 항종양제를 포함할 수 있다:
(i) 앞서 정의된 것들과 동일하거나 상이한 메카니즘에 의해 작동하는 기타 세포 주기 저해제, 예컨대, 시클린 의존성 키나제(CDK) 저해제, 특히, CDK2 저해제;
(ii) 세포증식 억제제, 예컨대, 항에스트로겐(예컨대, 탐옥시펜, 토레미펜, 라록시펜, 드로록시펜, 요오독시펜), 프로게스토겐(예컨대, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 저해제(예컨대, 아나스트로졸, 레트라졸, 보라졸, 엑세메스탄), 항프로게스토겐, 항안드로젠(예컨대, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 사이프로테론 아세테이트), LHRH 작용제 및 길항제(예컨대, 고세레린 아세테이트, 루프롤라이드), 테스토스테론 5α-디히드로환원제의 저해제(예컨대, 피나스테라이드), 항-침해제(예컨대, 메탈로프로테나제 저해제 유사 마리마스타트 및 유로키나제 플라스미노젠 활성자 수용체 기능의 저해제) 및 성장 인자 기능의 저해제(이러한 성장 인자에는 예컨대, 도관 내피 성장 인자, 내피 성장 인자, 혈소판 유래 성장 인자 및 간세포 성장 인자가 포함되며, 이러한 저해제에는 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체, 타이로신 키나제 저해제 및 세린/트레오닌 키나제 저해제가 포함된다);
(iii) 의학적 종양학에서 사용되는 바와 같은 항증식/항신생 약물 및 이들의 배합물, 예컨대, 대사길항물질(예컨대, 항폴레이트 유사 메토트레세이트, 플루오로피리미딘 유사 5-플루오로우라실, 퓨린 및 아데노신 유사체, 시토신 아라비노사이 드); 항암 항생제(예컨대, 안트라사이클린 유사 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신 및 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신, 미트라마이신); 플라티넘 유도체(예컨대, 시스플라틴, 카르보플라틴); 알킬화제(예컨대, 질소 머스타드, 멜파란, 클로람부실, 부설판, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 니트로소우레아, 티오테파); 항유사분열제(예컨대, 빈카 알카로이드 유사 빈크리스틴 및 탁소이드 유사 탁솔, 탁소테레); 토모이소머라제 저해제(예컨대, 에피포도필로톡신 유사 에톱사이드 및 테니폽시드, 암사크린, 토포테칸);
(iv) 앞서 정의된 것들과 상이한 메카니즘으로 작동되는 항혈관신생제(예컨대, 수용체 티로신 키나제 유사 Tie-2, 인테그린 ανβ3 기능의 저해제, 안지오스타틴, 라족신, 탈리도마이드), 및 도관 목표화제 포함; 및
(v) 분화제(예컨대, 레티노산 및 비타민 D).
본 발명 본 양태에 따라, 암의 공동 치료를 위한 상기 서술된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 및 상기 서술된 바와 같은 추가적인 항종양 물질을 포함하는 약학 산물을 제공한다.
치료 의학에의 이들의 사용에 덧붙여, 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르 또는 아미드는 또한 새로운 치료제를 탐색하기 위한 일부분으로서, 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 랫트 및 마우스와 같은 실험 동물에서 세포 주기 활성 저해제 효과를 평가하기 위한 시험관내 및 생체내 테스트 시스템의 개발 및 표준화에서 약리학적 도구로 유용하다.
독자의 편의를 위해, 화학식(I)의 화합물을 포함하는 약학 조성물, 또는 약제로서 화학식(I)의 화합물의 용도, 또는 치료 방법에 있어 화학식(I)의 화합물의 용도, 또는 약제의 제조에 있어 화학식(I)의 화합물의 용도, 또는 암의 치료에 있어 화학식(I)의 화합물의 용도가 본원에 서술되는 경우, 본원에서 화학식(I)의 화합물의 정의에는 N-(2-아미노-6-히드록시페닐)-4-(1-메틸호모피페라진-4-일)벤즈아미드; N-(2-아미노-6-메틸페닐)-4-(1-메틸호모피페라진-4-일)벤즈아미드; N-(2-아미노페닐)-4-(l-t-부톡시카르보닐호모피페라진-4-일)벤즈아미드; 및 N-(2-아미노페닐)-4-(l-메틸호모피페라진-4-일)벤즈아미드가 포함된다고 이해되어야 한다.
이제 본 발명은 이하 실시예에서 설명될 것이다. 일반적으로;
(i) 실험은 달리 언급한 바 없다면, 실온, 즉, 17 내지 25℃의 범위, 및 아르곤과 같은 불활성 기체 대기하에서 수행하였다;
(ii) 증발은 진공하에 회전 증발로 수행하였으며, 수행 과정은 여과에 의한 잔류 고체의 제거 이후에 수행하였다;
(iii) 컬럼 크로마토그래피(플래시 과정에 의함) 및 매질 압력 액체 크로마토그래피(MPLC)를 E. Merck, Darmstadt(독일)에서 구매한 머크 키셀겔(Merck Kieselgel) 실리카(Art. 9385) 또는 머크 리크로프렙(Merck Lichroprep) RP-18(Art. 9303) 역상 실리카에서 수행하였으며, 또는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 C18 역상 실리카, 예컨대, 다이나맥스(Dynamax) C-18 60Å 예비 역상 컬럼에서 수행하였다;
(iv) 존재시 수율은 최대를 얻을 필요는 없다;
(v) 일반적으로, 화학식(I)의 최종 산물의 구조는 핵자기 공명(NMR) 및/또는 질량 스펙트럼 기술로 확인하였고; 신속-전자 충격(FAB) 질량 스펙트럼 데이타는 플렛폼(Platform) 흡광기를 사용하여 얻었으며, 적절한 경우, 양이온 데이타 또는 음이온 데이타를 얻었고; NMR 화학 쉬프트 값은 델타 스캐일[양자 자기 공명 스펙트럼은 제올(Jeol) JNM EX 400 흡광기(400 MHz의 장 강도에서 작동), 배리언 제미니(Varian Gemini) 2000 흡광기(300MHz의 장 강도에서 작동), 또는 브루커(Bruker) AM300 흡광기(300MHz의 장 강도에서 작동)를 사용하여 측정]로 측정되며; 이하 약자들이 사용되었다: s, 싱글렛; d, 더블렛; t, 트리플렛; q, 콰르텟; m, 멀티플렛; br, 브로드;
(vi) 중간체는 일반적으로 완전히 분석하지는 않으며, 순도는 박층 크로마토그래피, HPLC, 적외선(IR) 및/또는 NMR 분석으로 평가한다;
(vii) 융점은 비정확하고, 메틀러(Mettler) SP62 자동 융점 기구 또는 오일-배쓰 기구를 사용하여 측정하였으며; 화학식(I)의 최종 산물의 융점은 에탄올, 메탄올, 아세톤, 에테르 또는 헥산과 같은 종래의 용매에서(단독 또는 혼합하여) 결정화한 후에 결정하였다;
(viii) 이하 약자들이 사용되었다:
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭시드
THE 테트라히드로푸란
실시예 1
N-(2-아미노페닐)-4-피리딘-4-일벤즈아미드
N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-피리딘-4-일벤즈아미드(방법 1; 100 mg, 0.26 mmol), 1,4-디옥산(2 ml) 및 4M 염화수소의 디옥산내 용액(2 ml)을 실온에서 약 20시간 동안 교반하였다. 결과 침전물을 여과하여 회수하고, 이소-헥산 및 디에틸 에테르로 세척한 후, 진공 건조하여 표제 화합물을 이의 염산염으로 얻었다(43 mg, 46%); NMR 스펙트럼:(DMSO-d6) 7.31(m, 2H), 7.39(t, 1H), 7.54(t, 1H), 8.17(d, 2H), 8.30(d, 2H), 8.40(d, 2H), 8.96(d, 2H), 10.62(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 290.
실시예 2
실시예 1에 서술된 것과 유사한 과정을 사용하여, 적절한 N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-벤즈아미드 개시 물질을 반응하여 표 1에 서술된 화합물들을 얻었다. 달리 언급한 바 없다면, 각각의 화합물은 이의 염산염으로 얻었다.
[표 1]
Figure 112004044897077-pct00008
Figure 112010049854061-pct00055
Figure 112004044897077-pct00010
실시예 3
N-(2-아미노페닐)-4-모르폴리노벤즈아미드
1-(N-t-부톡시카르보닐아미노)-2-아미노벤젠(방법 17; 104 mg, 0.5 mmol)의 DMF(1.6 ml)내 용액을 4-모르폴리노벤조산(149 mg, 0.5 mmol)에 첨가한 후, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아지닐-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드(방법 18, 138 mg, 0.5 mmol)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 이 결과 잔류물을 에틸 아세테이트와 물간에 분류하였다. 유기층을 분리하고, 물, 염수로 세척, 황산 나트륨으로 건조, 여과하였다. 유기 추출물을 절반으로 농축하고, 4M 염화수소의 1,4-디옥산내 용액(1 ml)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 추가 64시간 동안 교반하고, 결과 침전물을 여과 하여 회수하였다. 이 고체를 예비 매스 유발 HPLC로 정제하고, 물내 아세토니트릴 구배(5%(부피/부피)의 1%(부피/부피) 포름산의 메탄올내 용액을 함유)를 증가하며 용출하여, 표제 화합물을 얻었다(17 mg, 12%); NMR 스펙트럼:(DMSO-d6) 3.25(m, 4H), 3.76(m, 4H), 4.83(s, 2H), 6.60(m, 1H), 6.79(dd, 1H), 6.96(m, 1H), 7.01(d, 2H), 7.16(dd, 1H), 7.90(d, 2H), 9.31(brs, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 298.
실시예 4
N-(2-아미노페닐)-4-(l-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
N-(2-아미노페닐)-4-피페리딘-4-일벤즈아미드(실시예 5, 48 mg, 0.16 mmol)를 교반하고, 무수 DMF(2 ml)에 실온에서 용해하였다. 탄산 칼륨(23 mg, 0.16 mmol)을 첨가한 후, 요오도메탄(0.01 ml, 0.16 mmol)을 첨가하여, 이 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(20 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 화합된 추출물을 염수로 1번 세척, 황산 마그네슘으로 건조, 여과하고, 용매를 증발하여 표제 화합물을 무색 고체로 얻었다(16 mg, 32%); NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.70(m, 4H), 1.96(m, 2H), 2.18(s, 3H), 2.85(m, 2H), 3.03(m, 1H), 4.84(b, 2H), 6.57(m, 1H), 6.76(d, 1H), 6.95(m, 1H), 7.16(d, 1H), 7.36(d, 2H), 7.99(d, 2H), 9.54(b, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 310.
실시예 5
N-(2-아미노페닐)-4-피페리딘-4-일벤즈아미드
4M 염화수소의 디옥산내 용액(5 ml, 20 mmol)을 교반된 N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)벤즈아미드(방법 15, 693 mg, 1.40 mmol)의 1,4-디옥산내 용액(5 ml)에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 결과 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 이 결과 고체를 물에 용해하고, 2M 수성 수산화 나트륨 용액으로 pH 12로 염기화 하였다. 이 결과 침전물을 여과하고, 물로 세척, 진공 건조하여 표제 화합물을 얻었다(338 mg, 82%); NMR 스펙트럼:(DMSO-d6) 1.52(m, 2H), 1.69(m, 2H), 2.60(m, 3H), 3.02(m, 2H), 4.84(br, 2H), 6.58(m, 1H), 6.76(d, 1H), 6.95(m, 1H), 7.16(d, 1H), 7.34(d, 2H), 7.89(d, 2H), 9.53(br, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 296.
실시예 6
N-(2-아미노페닐)-4-(1-메틸피페라진-4-일)벤즈아미드
N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-(1-메틸피페라진-4-일)벤즈아미드(방법 16, 196 mg, 0.48 mmol)를 1M 염화수소의 디에틸 에테르내 용액(7.2 ml, 7.2 mmol)에 용해하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 결과 침전물을 여과하여 회수하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 이 고체에 2M 수성 수산화 나트륨 용액(5 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 증발하여 표제 화합물을 무색 고체로 얻었다(16 mg, 11%); NMR 스펙트럼:(CDCl3) 2.36(s, 3H), 2.57(t, 4H), 3.33(t, 4H), 3.88(br, 2H), 6.81(m, 2H), 6.91(d, 2H) 7.06(t, 1H), 7.27(d, 1H), 7.79(s, 1H), 7. 80(m, 2H); 질량 스펙트럼: M+H+ 311.
실시예 7
N-(2-아미노페닐)-4-{2-[(3-모르폴리노프로필)아미노]-피리미딘-6-일}벤즈아미드
N-(2-아미노페닐)-4-{2-[(3-모르폴리노프로필)아미노]-피리미딘-6-일}벤즈아미드 트리염산염(방법 19, 28 mg, 0.052 mmol)을 물(2 ml)에 용해하고, 28% 수성 수산화 암모늄 용액(2 방울)을 첨가하여 pH 10으로 염기화 하였다. 이 결과 침전물을 여과하여 회수하고, 40℃에서 밤새 진공하에 건조하여 표제 화합물을 노란색 고체로 얻었다(9 mg, 40%); NMR(DMSO-d6): 1.75(m, 2H), 2.37(m, 6H), 3.41(brm, 2H), 3.59(m, 4H), 4.92(s, 2H), 6.62(t, 1H), 6.80(d, 1H), 6.99(t, 1H), 7.21(m, 2H), 7.28(t, 1H), 8.11(d, 2H), 8. 22(d, 2H), 8. 39(d, 1H), 9.74(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 433.
실시예 8
N-(2-아미노페닐)-4-{2-[(2-모르폴리노에틸)아미노]-피리미딘-6-일}벤즈아미드
N-(2-아미노페닐)-4-{2-[(2-모르폴리노에틸)아미노]-피리미딘-6-일}벤즈아미드 트리염산염(방법 24, 22 mg, 0.042 mmol)을 실시예 7에 서술된 것과 유사한 방식으로 반응하여 엷은 표제 화합물을 노란색 고체로 얻었다(12 mg, 68%); NMR(DMSO-d6): 2.45(m, 4H), 2.54(m, 2H), 3.51(m, 2H), 3.59(m, 4H), 4.92(s, 2H), 6.62(t, 1H), 6.80(d, 1H), 6.99(t, 1H), 7.07(t, 1H), 7.20(d, 1H), 7.24(d, 1H), 8.11(d, 2H), 8. 23(d, 2H), 8.40(d, 1H), 9.74(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 419.
실시예 9
실시예 1에 서술된 것과 유사한 과정을 사용하여, 적절한 N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)벤즈아미드 개시 물질을 반응하여 표 2에 서술된 화합물들을 얻었다. 달리 언급한 바 없다면, 각각의 화합물은 이의 염산염으로 얻었다.
[표 2]
Figure 112004044897077-pct00011
Figure 112004044897077-pct00012
Figure 112004044897077-pct00013

Figure 112004044897077-pct00014
Figure 112004044897077-pct00015
Figure 112004044897077-pct00016
Figure 112010049854061-pct00017
실시예 10
실시예 1에 서술된 것과 유사한 과정을 사용하여, 적절한 N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)벤즈아미드 개시 물질을 반응하여, 표 3에 서술된 화합물을 얻었다. 달리 언급한 바 없다면, 각각의 화합물은 이의 염산염으로 얻었다.
[표 3]
Figure 112004044897077-pct00018
실시예 11
실시예 7에 서술된 것과 유사한 과정을 사용하여, 적절한 N-(2-아미노페닐)-벤즈아미드 염산염 개시 물질을 반응하여, 표 4에 서술된 화합물들을 얻었다. 달리 언급한 바 없다면, 각각의 화합물은 이의 유리 염기로 얻었다.
[표 4]
Figure 112004044897077-pct00019
Figure 112010049854061-pct00020
Figure 112004044897077-pct00021
실시예 12
N-(2-아미노페닐)-4-[5-(피페리딘-1-일메틸)-1,3-티아졸-2-일]벤즈아미드
N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-[5-(피페리딘-1-일메틸)-1,3-티아졸-2-일]벤즈아미드(방법 51, 271 mg, 0.54 mmol)를 1,4-디옥산(4 ml)에 현탁하고, 4M 염화수소의 1,4-디옥산내 용액(4 ml)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 이 결과 침전물을 여과하여 회수하고, 디에틸 에테르로 세척하여, 공기로 건조하여 이의 염산염으로 표제 화합물을 얻었다. 이 원 고체를 오아시스(Oasis) MCX 컬럼을 사용하여 정제하고, 메탄올/디클로로메탄(0-100%)으로 용출한 후, 메탄올/메탄올(0-20%)내 2M 암모니아로 용출하여 표제 화합물을 이의 유리 염기로 얻었다(119 mg, 56%); NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.40(m, 2H), 1.50(m, 4H), 2.41(m, 4H), 3.74(s, 2H), 4.94(s, 2H), 6.61(t, 1H), 6.80(d, 1H), 6.99(t, 1H), 7.18(d, 1H), 7.80(s, 1H), 8.06(d, 2H), 8.09(d, 2H), 9.78(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 402.
실시예 13
N-(2-아미노페닐)-4-[2-({3-[2-(디메틸아미노)에톡시]프로필}아미노)피리미딘-4-일]벤즈아미드
디메틸아미노에톡시프로필아민(2.02 mg, 12.5 μmol)의 N,N-디메틸아세트아미드(125 μl)내 용액에 N-(2-아미노페닐)-4-[2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일]벤즈아미드(방법 62, 2.2 mg, 5 μmol)의 N,N-디메틸아세트아미드(100 μl)내 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 16시간 동안 교반한 후, 증발 건조하여 표제 화합물을 얻었다; 질량 스펙트럼: M+H+ 435.
실시예 14
실시예 13에 서술된 것과 유사한 과정을 사용하여, N-(2-아미노페닐)-4-[2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일]벤즈아미드(방법 62)를 적절한 아민과 반응하여 표 5에 서술된 화합물들을 얻었다.
[표 5]
Figure 112004044897077-pct00022
실시예 15
실시예 5에 서술된 것과 유사한 과정을 사용하여, 적절한 N-(2-아미노페닐)벤즈아미드 염산염 개시 물질을 반응하여 표 6에 서술된 화합물을 얻었다. 달리 언급한 바 없다면, 각각의 화합물은 이의 유리 염기로 얻었다.
[표 6]
Figure 112004044897077-pct00023
실시예 16
N-(2-아미노페닐)-4-피페라진-1-일벤즈아미드
4-(4-t-부톡시카르보닐피페라진-1-일)벤조산(1.0 g, 3.3 mmol) 및 1-(t-부톡시카르보닐아미노)-2-아미노벤젠(방법 17, 0.68 g, 3.3 mmol)의 DMF(10 ml)내 용액에 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아지닐-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드(1.1 g, 4.0 mmol)(방법 18)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트간에 분류하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 화합된 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하고 증발하였다. 이 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(4:1-1:1 이소헥산/에틸 아세테이트로 용출). 이 산물을 1,4-디옥산(2.5 ml)에 용해하고, 4M 염화수소의 1,4-디옥산내 용액(2.5 ml)으로 처리하였다. 이 혼 합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 결과 고체를 여과하여 회수하고, 2M 수성 수산화 나트륨 용액으로 처리한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하여 표제 화합물을 무색 고체로 얻었다(176 mg, 92%); NMR 스펙트럼:(DMSO-d6) 2.89(t, 4H), 3.25(t, 4H), 4.90(s, 2H), 6.66(t, 1H), 6.84(d, 1H), 7.01(m, 3H), 7.21(d, 1H), 7.92(d, 2H), 9.48(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 297.
실시예 17
(RS)-N-(2-아미노페닐)-4-피페리딘-3-일벤즈아미드
N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-피리딘-3-일벤즈아미드(2.0 g, 5.1 mmol) (방법 3)의 에탄올내 용액(20 ml)에 Pt02(200 mg)를 첨가하고, 이 결과 혼합물을 수소 대기하에 80 Bar에서 16시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이 혼합물을 냉각, 여과, 증발하여 (RS)-N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-피페리딘-3-일벤즈아미드를 얻었다(1.9 g, 94%).
(RS)-N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-피페리딘-3-일벤즈아미드(1.0 g, 2.5 mmol)의 1,4-디옥산내 용액(9.5 ml)에 염화수소 용액(4M 1,4-디옥산내, 9.5 ml, 38 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이 형성된 고체를 여과하여 회수하고, 디에틸 에테르로 세척, 진공 건조하였다. 이를 2M 수성 수산화 나트륨 용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 3번 추출하였다. 화합된 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조, 증발하여 산물을 무색 고체로 얻었다(0.73 g, 99%); NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.71(m, 4H), 2.61(m, 2H), 2.75(m, 1H), 3.03(m, 2H), 4.92(s, 2H), 6.65(t, 1H), 6.83(d, 1H), 7.02(t, 1H), 7.23(d, 1H), 7.42(d, 2H), 7.96(d, 2H), 9.61(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 296.
실시예 18
N-(2-아미노페닐)-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤즈아미드 디염산염
t-부틸 4-{4-[({2-[(t-부톡시카르보닐)아미노]페닐}아미노)카르보닐]페닐}-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(방법 71, 62 mg, 0.13 mmol)를 교반하고, 1,4-디옥산(0.4 ml)에 용해하여, 4M 염화수소의 1,4-디옥산내 용액(0.4 ml)에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이 결과 침전물을 여과하여 회수하고, 디에틸 에테르로 세척, 60℃에서 진공 건조하여 표제 화합물을 회색이 도는 흰색 고체로 얻었다(34 mg, 89%); NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 2.70(m, 2H), 3.30(m, 2H), 3.76(m, 2H), 6.33(m, 1H), 7.23(m, 2H), 7.33(m, 1H), 7.49(m, 1H), 7.61(d, 2H), 8. 10(d, 2H), 9.27(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 294.
실시예 19
N-(2-아미노페닐)-4-(1-{3-[(2-플루오로페닐)아미노]-3-옥소프로필}피페리딘-4-일)벤즈아미드
DMF(5 ml)내 N-(2-아미노페닐)-4-피페리딘-4-일벤즈아미드(실시예 5, 162 mg, 0.55 mmol), 탄산 칼륨(153 mg, 1.1 mmol) 및 (2-플루오로페닐)-3-브로모프로피온아미드(149 mg, 0.61 mmol)를 실온에서 약 20시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 농축하고, 이 잔류물을 물과 에틸 아세테이트간에 분류하였다. 이 유기층을 분리하고, 황산 마그네슘으로 건조, 증발하였다. 이 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여(0-25% 메탄올/디클로로메탄으로 용출) 산물을 무색 고체로 얻었다(76 mg, 30%); NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.92(m, 4H), 2.18(m, 1H), 2.57(t, 2H), 2.64(m, 2H), 2.72(t, 2H), 3.19(d, 2H), 3.62(s, 2H), 6.80(m, 2H), 7.05(m, 4H), 7.31(d, 1H), 7.34(d, 2H), 7.87(d, 2H), 8.08(s, 1H), 8.44(t, 1H), 11.39(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 461.
실시예 20
4-(1-아세틸피페리딘-4-일)-N-(2-아미노페닐)벤즈아미드
N-(2-아미노페닐)-4-피페리딘-4-일벤즈아미드(실시예 5, 30 mg, 0.10 mmol)를 교반하고, N,N-디메틸아세트아미드(2 ml)에 용해하여, 아세트 무수물(0.011 ml, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물과 에틸 아세테이트간에 분류하였다. 유기층을 분리, 염수로 세척, 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 증발하여 표제 화합물을 무색 고체로 얻었다(23 mg, 68%); NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.48(m, 1H), 1.64(m, 1H), 1.79(m, 2H), 2.02(s, 3H), 2.59(m, 1H), 2.84(m, 1H), 3.13(m, 1H), 3.92(d, 1H), 4.53(d, 1H), 4.85(s, 2H), 6.58(m, 1H), 6.76(d, 1H), 6.95(m, 1H), 7.15(d, 1H), 7.37(d, 2H), 7.90(d, 2H), 9.55(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 338.
실시예 21
실시예 19에 서술된 것과 유사한 과정을 사용하여, N-(2-아미노페닐)-4-피페리딘-4-일벤즈아미드(실시예 5)를 반응하여 표 7에 서술된 화합물들을 얻었다.
[표 7]
Figure 112004044897077-pct00024
Figure 112004044897077-pct00025
Figure 112004044897077-pct00026
Figure 112004044897077-pct00027
Figure 112004044897077-pct00028
실시예 22
N-(2-아미노페닐)-4-[1-(4-브로모벤조일)피페리딘-4-일]벤즈아미드
4-브로모벤조산(1.0 g, 3.3 mmol)의 DMF내 용액(5 ml)에 벤조트리아졸릴옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(99 mg, 0.19 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. N-(2-아미노페닐)-4-피페리딘-4-일벤즈아미드(실시예 5, 50 mg, 0.17 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 추가 24시간 동안 교반하였다. 이 결과 용액을 SCX-2 컬럼에 흡착하고, 메탄올로 세척하고(2 컬럼 부피), 2M 암모니아의 메탄올내 용액(2 컬럼 부피)으로 용출하여 산물을 얻었다. 이를 플래시 크로마토그래피로 정제하여(0-20% 메탄올/디클로로메탄으로 용출), 표제 화합물을 무색 고체로 얻었다(29 mg, 18%); NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.70(m, 4H), 2.60(m, 1H), 2.91(m, 2H), 3.31(m, 2H), 4.89(s, 2H), 6.60(t, 1H), 6.78(d, 1H), 6.97(t, 1H), 7.16(d, 1H), 7.43(d, 4H), 7.67(d, 2H), 7.93(d, 2H), 9.60(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 478.
실시예 23
실시예 19에 서술된 것과 유사한 과정을 사용하여, (RS)-N-(2-아미노페닐)-4-피페리딘-3-일벤즈아미드를 반응하여 표 8에 서술된 화합물들을 얻었다.
[표 8]
Figure 112004044897077-pct00030
Figure 112004044897077-pct00031
Figure 112004044897077-pct00032
실시예 24
실시예 19에 서술된 것과 유사한 과정을 사용하여, N-(2-아미노페닐)-4-피페라진-1-일벤즈아미드(실시예 16)를 반응하여 표 9에 서술된 화합물들을 얻었다.
[표 9]
Figure 112004044897077-pct00033
Figure 112004044897077-pct00034
개시 물질들의 제조
상기 실시예들을 위한 개시 물질들은 구매한 것이거나 공지된 물질에서 표준 방법들로 용이하게 제조한 것이다. 예컨대, 이하 반응들은 설명을 위한 것이며, 상기 반응들에 사용된 개시 물질들의 일부의 제조로 제한되는 것은 아니다.
방법 1
N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-피리딘-4-일벤즈아미드
N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-브로모벤즈아미드(방법 14; 136 mg, 0. 33 mmol), 피리딘-4-붕소산(48 mg, 0.39 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(5 mg, 0.005 mmol), THF(2 ml) 및 포화 수성 탄산수소 나트륨 용액(2 ml)을 55℃, 아르곤 대기하에서 96시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트와 물간에 분류하였다. 유기물을 염수로 세척, 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 증발하여, 표제 화합물을 얻었으며(103 mg, 80%), 추가 정제없이 사용하였다; 질량 스펙트럼: M+H+ 390.
방법 2
N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-퀴놀린-8-일벤즈아미드
N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-브로모벤즈아미드(방법 14; 200 mg, 0.5 mmol), 8-퀴놀린 붕소산(104 mg, 0.6 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(8 mg, 0.007 mmol), 1,2-디메톡시에탄(3 ml) 및 포화 수성 탄산수소 나트륨 용액(3 ml)을 80℃, 아르곤 대기하에서 20시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트와 물간에 분류하였다. 유기물을 염수로 세척, 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 증발하였다. 이 결과 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 메탄올/디클로로메탄(0-10%)으로 용출하여 표제 화합물을 얻었다(201 mg, 84%); NMR 스펙트럼: (DMSO-d6): 1.47(s, 9H), 7.20(m, 2H), 7.60(m, 4H), 7.73(t, 1H), 7.84(t, 3H), 8.06(d, 2H), 8.47(d, 1H), 8.68(s, 1H), 8.93(m, 1H), 9.91(s, 1H), 질량 스펙트럼: M+H+: 440.
방법 3
N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-피리딘-3-일벤즈아미드
이 표제 화합물을 방법 2와 유사한 과정을 사용하여 제조하여, 추가 정제없이 사용하였다; 질량 스펙트럼: M+H+ 390.
방법 4
N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-피리딘-2-일벤즈아미드
N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤즈아미드(방법 13; 132 mg, 0.3 mmol), 2-브로모피리딘(40 mg, 0.25 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(4 mg, 0.004 mmol), 1,2-디메티옥시에탄(1.5 ml) 및 포화 수성 탄산수소 나트륨 용액(1.5 ml)을 80-85℃, 아르곤 대기하에서 24시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트와 물간에 분류하였다. 유기물을 분리, 염수로 세척, 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 증발하여 표제 화합물을 얻었으며(86 mg, 74%), 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다; 질량 스펙트럼: M+H+ 390.
방법 5-12
방법 4와 유사한 과정을 사용하여, N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-(4, 4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤즈아미드 개시 물질을 적절한 브로모 화합물과 반응하여 표 10에 서술된 화합물들을 얻었다. 필요한 경우, 원 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 메탄올/디클로로메탄(1:10)으로 용출하였다.
[표 10]
Figure 112004044897077-pct00035
Figure 112010049854061-pct00056
방법 13
N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤즈아미드
N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-브로모벤즈아미드(방법 14; 3.0 g, 7.7 mmol)를 비스-피나콜라토 디붕소(2.3g, 9.2 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) 클로라이드(157 mg, 0.19 mmol) 및 칼륨 아세테이트(2.3 g, 23 mmol)의 DMF(48 ml)내 용액에 첨가하고, 80℃, 아르곤 대기하에서 20시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 이 잔류물을 에틸 아세테이트와 물간에 분류하였다. 유기물을 염수로 세척, 황산 마그네슘하에 건조, 증발하여 표제 화합물을 얻었으며(3.9 g, 정량), 추가 정제없이 사용하였다; NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.14(s, 6H), 1.31(s, 9H), 1.43(s, 6H), 7.16(m, 2H), 7.52(m, 2H). 7.79(d, 2H), 7.95(d, 2H), 8.66(s, 1H), 9.86(s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H+-Boc) 383.
방법 14
N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-브로모벤즈아미드
4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아지닐-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드(방법 18; 5.4 g, 19.4 mmol)를 4-브로모벤조산(3.5 g, 17.4 mmol) 및 1-(N-t-부톡시카르보닐아미노)-2-아미노벤젠(방법 17; 4.3 g, 20.9 mmol)의 DMF내 용액(100 ml)에 첨가하고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트간에 분류하였다. 유기물을 포화 수성 탄산수소 나트륨 용액, 물, 1M 수성 염산, 물 및 염수로 세척한 후, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 유기물을 증발하여 표제 화합물을 얻었으며(7.1 g, 정량), 추가 정제없이 사용하였다. NMR 스펙트럼: (DMSO-d6): 1.45(s, 9H), 7.18(m, 2H), 7.54(m, 2H), 7.76(d, 2H). 7.90(d, 2H), 8.63(s, 1H), 9.86(s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+E+-Boc) 291.
방법 15
N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)벤즈아미드
1-(N-t-부톡시카르보닐아미노)-2-아미노벤젠(방법 17, 3.1 g, 14.7 mmol)을 교반된 4-(l-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)벤조산(4.1 g, 13.4 mmol)의 DMF내 용액(50 ml)에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아지닐-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드(방법 18, 4.45 g, 16.1 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(100 ml)에 용해하고, 물로 세척하였다. 유기물을 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 증발하였다. 이 결과 검을 1% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 거품으로 얻었다(5.44 g, 82%); NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.41(s, 9H), 1.43(s, 9H), 1.54(m, 2H), 1.77(m, 2H), 2.79(m, 3H), 4.08(m, 2H), 7.15(m, 2H), 7.40(d, 2H), 7.52(m, 2H), 7. 87(d, 2H), 8.60(br, 1H), 9.74(br, 1H), 질량 스펙트럼: (M+H+-Boc) 396.
방법 16
N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-(1-메틸피페라진-4-일)벤즈아미드
4-(1-메틸피페라진-4-일)벤조산(250 mg, 1.13 mmol) 및 1-(N-t-부톡시카르보닐아미노)-2-아미노벤젠(방법 17, 331 mg, 1.59 mmol)을 DMF(3 ml)에 용해하였다. 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아지닐-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드(방법 18, 313 mg, 1.13 mmol)를 첨가하고, 결과 용액을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 용액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 여러번 추출하였다. 화합된 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하고, 증발하였다. 이 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여(99:1 →9:1 디클로로메탄:메탄올로 용출), 표제 화합물을 무색 검으로 얻었으며, 분쇄상에 결정화하였다(240 mg, 52%); 질량 스펙트럼: M+H+ 411.
방법 17
1-(N-t-부톡시카르보닐아미노)-2-아미노벤젠
이 표제 화합물은 [Seto, C, T.; Mathias, J. P.; Whitesides, G. M.; J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, 1321-1329]에 서술된 문헌 방법에 따라 제조하였다.
방법 18
4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아지닐-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드
4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아지닐-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드는 [Kunishima, M. , Kawachi, C. , Morita, J., Terao, K. , Iwasaki, F., Tani, S., Tetrahedron, 1999, 55, 13159-13170]에 서술된 문헌 방법에 따라 제조하였다.
방법 19
N-(2-아미노페닐)-4-{2-[(3-모르폴리노프로필)아미노]-피리미딘-6-일}벤즈아미드 트리염산염
N-(2-t-부톡시아미노페닐)-4-{2-[(3-모르폴리노프로필)아미노-피리미딘-6-일}벤즈아미드(방법 20, 64 mg, 0.120 mmol)를 1,4-디옥산(1.5 ml)에 현탁하고, 4M 염화수소의 1,4-디옥산내 용액(1 ml)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 64시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 결과 침전물을 여과하여 회수하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 공기로 건조하여, 표제 화합물을 (이의 염산염으로) 회색이 도는 흰색 고체로 얻었다(62 mg, 95%); 질량 스펙트럼: M+H+ 433.
방법 20
N-(2-t-부톡시아미노페닐)-4-{2-[(3-모르폴리노프로필)아미노]-피리미딘-6-일} 벤즈아미드
N-(2-t-부톡시아미노페닐)-4-(2-메틸설포닐-피리미딘-6-일)벤즈아미드(방법 21, 62.5 mg, 0.133 mmol)를 THF(2 ml)와 N,N-디메틸아세트아미드(2 ml)의 혼합물에 용해하고, N-(3-아미노프로필)모르폴린(60 μl, 0.411 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 냉각하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 이 결과 오일을 실리카를 통해 디클로로메탄내 5% 메탄올로 용출 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로 얻었다(65 mg, 92%); NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.45(s, 9H), 1.74(m, 2H), 2.37(m, 6H), 3.40(br, 2H), 3.59(m, 4H), 7.20(m, 2H), 7.23(d, 1H), 7.34(t, 1H), 7.57(d, 1H), 8. 08(d, 2H), 8.26(d, 2H), 8.40(m, 1H), 8.72(s, 1H), 9.94(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 534.
방법 21
N-(2-t-부톡시아미노페닐)-4-(2-메틸설포닐-피리미딘-6-일)벤즈아미드
N-(2-t-부톡시아미노페닐)-4-(2-티오메틸-피리미딘-6-일)벤즈아미드(방법 22, 140 mg, 0.32 mmol)를 메탄올(8 ml)과 소량의 에틸 아세테이트에 용해한 후, 옥손®(630 mg, 1.02 mmol)의 물내 용액(4 ml)을 용해하였다. 이 결과 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트와 물과 포화 중탄산 나트륨의 혼합물간에 분류하였다. 유기층을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트의 추가 엘리큇으로 추출하였다. 화합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조 증발하여 표제 화합물을 회색이 도는 흰색 분말로 얻었다(126 mg, 84%); NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.45(s, 9H), 3.54(s, 3H), 7.20(m, 2H), 7.57(t, 2H), 8.18(d, 2H), 8.48(d, 2H), 8.54(s, 1H), 8.73(s, 1H), 9.20(d, 1H), 10.02(s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H+-Boc) 369.
방법 22
N-(2-t-부톡시아미노페닐)-4-(2-티오메틸-피리미딘-6-일)벤즈아미드
4-요오도-2-메틸티오피리미딘(방법 23, 360 mg, 1.43 mmol)을 N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤즈아미드(방법 13, 631 mg, 1.44 mmol)와 방법 4에 서술된 것과 유사한 방식으로 반응하여, 원 표제 화합물을 얻었다. 이를 실리카를 통해 에틸 아세테이트의 이소헥산내 용액(25% 내지 50%(부피/부피))으로 용출 정제하여, 순수한 표제 화합물을 엷은 노란색 거품으로 얻었다(306 mg, 49%); NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.45(s, 9H), 2.63(s, 3H), 7.20(m, 2H), 7.57(t, 2H), 7.91(d, 1H), 8.13(d, 2H), 8.37(d, 2H), 8.72(s, 1H), 8.77(d, IH), 9.97(s, 1H); 질량 스펙트럼: (M+H+-tBu) 381.
방법 23
4-요오도-2-메틸티오피리미딘
4-클로로-2-메틸티오피리미딘(5 g, 31.15 mmol)을 냉각된 57% 수성 요오드화 수소산 용액(0℃)에 적가하였다. 교반을 0℃에서 30분 동안 계속하고, 실온으로 가온하여 24시간 동안 교반하였다. 그 후, 수성 중탄산 나트륨을 조심스럽게 첨가하고, 이 결과 현탁액을 탄산 나트륨의 첨가로 pH 9로 염기화 하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출, 황산 마그네슘으로 건조, 감압하에 농축하였다. 결과 고체를 끓고 있는 이소헥산에 용해하고, 냉각 장치에서 밤새 냉각하였다. 결과 고체를 여과, 건조하여 표제 화합물을 무색 니들로 얻었다(5.4 g, 69%); NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.55(s, 3H), 7.40(d, 1H), 7.98(d, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 253.
방법 24
N-(2-아미노페닐)-4-{2-[(2-모르폴리노에틸)아미노]-피리미딘-6-일}벤즈아미드 트리염산염
N-(2-t-부톡시아미노페닐)-4-{2-[(2-모르폴리노에틸)아미노]-피리미딘-6-일}벤즈아미드(방법 25, 59 mg, 0.113 mmol)를 방법 19에 대해 서술된 것과 유사한 방식으로 반응하여, 표제 화합물을 (이의 염산염으로) 베이지색 고체로 얻었다(56 mg, 94%); 질량 스펙트럼: M+H+ 419.
방법 25
N-(2-t-부톡시아미노페닐)-4-{2-[(2-모르폴리노에틸)아미노]-피리미딘-6-일}벤즈아미드
N-(2-t-부톡시아미노페닐)-4-(2-메틸설포닐-피리미딘-6-일)벤즈아미드(방법 21, 62.5 mg, 0.133 mmol)를 N-(2-아미노에틸)모르폴린(60 μl, 0.457 mmol)과 방법 20에 서술된 것과 유사한 방식으로 반응하여, 표제 화합물을 엷은 노란색 고체로 얻었다(66 mg, 96%); NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.46(s, 9H), 2.45(brm, 4H), 3.30(m, 2H), 3.50(brm, 2H), 3.58(m, 4H), 7.14(t, 1H), 7.17(m, 1H), 7.22(m, lH), 7.25(d, 1H), 7.57(d, 2H), 8.09(d, 2H), 8.27(d, 2H), 8.42(d, 1H), 8.73(s, 1H), 9.94(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 519.
방법 29
N(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-{2-[(3-피페리딘-1-일프로필)아미노]피리미딘-4-일}벤즈아미드
24 mm x 150 mm 파이렉스 튜브에 3-아미노프로필피페리딘(73 mg, 0.51 mmol)을 넣고, N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-(2-클로로피리미딘-4-일)벤즈아미드(방법 52, 85 mg, 0.20 mmol)의 N,N-디메틸아세트아미드(4.6 ml)내 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 16시간 동안 교반한 후, 증발 건조하였다. 이 결과 잔류물을 실리카(10 g)상에 플래시 크로마토그래피로 정제하고, 메탄올/디클로로메탄(5-15%)으로 용출하여 표제 화합물을 얻었다(48 mg, 45%); 질량 스펙트럼: M+H+ 531.
방법 30-36
방법 29에 서술된 것과 유사한 과정을 사용하여, N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-(2-클로로피리미딘-4-일)벤즈아미드 개시 물질(방법 52)을 적절한 아민과 반응하여 표 11에 서술된 화합물들을 얻었다. 필요한 경우, 원 잔류물을 실리카(10 g)상에 플래시 크로마토그래피로 정제하고, 메탄올/디클로로메탄(5-15%)으로 용출하였다.
[표 11]
Figure 112004044897077-pct00037
방법 37
N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-[2-(3-모르폴린-4-일프로폭시)피리딘-4-일]벤즈아미드
수소화 나트륨의 테트라히드로푸란내 현탁액(1 ml)에 3-N-모르폴리노프로판올 용액(147 mg, 1.01 mmol)을 주사기를 통해 적가하였다. 이 반응 혼합물을 아르곤 대기하에 30분 동안 교반한 후, N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-2-플루오로피리딘-4-일벤즈아미드(방법 8, 119 mg, 0.29 mmol)의 테트라히드로푸란내 용액(2 ml)에 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 이 혼합물을 아르곤 대기하에 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 50℃로 가열하여 추가 5.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트와 물간에 분류하였다. 유기물을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추가 추출하였다. 화합된 유기층을 화합한 후, 염수로 세척, 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 증발하였다. 이 결과 잔류물을 실리카(20 g)상에 플래시 크로마토그래피로 정제하고, 메탄올/디클로로메탄(0-10%)으로 용출하여 표제 화합물을 얻었다(70 mg, 45%); NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.46(s, 9H), 1.92(m, 2H), 2.38(m, 4H), 2.45(m, 2H), 3.59(t, 4H), 4.36(t, 2H), 7.20(m, 3H), 7.39(dd, 1H), 7.57(d, 2H), 7.97(d, 2H), 8.08(d, 2H), 8.26(d, 1H), 8.67(s, 1H), 9.91(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 533.
방법 38
N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-(6-메틸피리딘-3-일)벤즈아미드
방법 4에 서술된 것과 유사한 과정을 사용하여, N-(2-t부톡시카르보닐아미노페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤즈아미드(방법 13, 1.20 g, 2.74 mmol)를 2-메틸-5-브로모피리딘(505 mg, 2.94 mmol)과 반응하였다. 원 잔류물을 실리카(90 g) 상에 플래시 크로마토그래피로 정제하고, 에틸 아세테이트/이소헥산(40-100%)으로 용출하여 표제 화합물을 얻었다(504 mg, 46%); NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.46(s, 9H), 2.51(s, 3H), 7.19(m, 2H), 7.40(d, 1H), 7.58(m, 2H), 7.91(d, 2H), 8.08,(d, 3H), 8.66(s, 1H), 8.86(d, 1H), 9.89(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 404.
방법 39
N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-{2-[(3-피페리딘-1-일프로필)아미노]티에노[3,2-d]피리미딘-4-일}벤즈아미드
3-아미노프로필피페리딘(60 μl, 0.38 mmol) 및 N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-[2-(메틸설포닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]벤즈아미드(방법 54, 81 mg, 0.15 mmol)의 N,N-디메틸아세트아미드내 용액을 먼저 50℃로 23시간 동안 가열한 후, 75℃로 16시간 동안 추가 가열하였다. 이 반응 혼합물을 증발 건조하여, 원 잔류물을 실리카(10 g) 상에 플래시 크로마토그래피로 정제하고, 메탄올/디클로로메탄(0-15%)으로 용출하여 표제 화합물을 얻었다(23 mg, 26%); 질량 스펙트럼: M+H+ 587.
방법 40
N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-티에노[3,2-d]피리미딘-4-일벤즈아미드
방법 4에 서술된 것과 유사한 과정을 사용하여, 4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘(538 mg, 3.15 mmol)을 N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤즈아미드(방법 13, 1.53 g, 3.50 mmol)와 반응하였다. 원 잔류물을 실리카상에 플래시 크로마토그래피로 정제하고, 에틸 아세테이트/헥산(25-75%)으로 용출하여 표제 화합물을 얻었다(1.08 g, 69%); NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.47(s, 9H), 7.21(m, 2H), 7.57(t, 2H), 7.79(d, 1H), 8.23(d, 2H), 8.34(d, 2H), 8.64(d, 1H), 8.75(s, 1H), 9.35(s, 1H), 10.03(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 447.
방법 41
N-(2-아미노페닐)-4-{2-[(3-피페리딘-1-일프로필)아미노]피리미딘-5-일}벤즈아미드
N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-(2-클로로피리미딘-5-일)벤즈아미드(방법 53, 80 mg, 0.19 mmol)의 N,N-디메틸아세트아미드내 용액(3.5 ml)에 3-아미노프로필피페리딘(108 mg, 0.76 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 20시간 동안 교반한 후, 냉각하였다. 이 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트간에 분류하고, 배리언 켐 일루트(CE1010) 규조토 컬럼을 통해 중력하에 여과하였다. 이 결과 용액을 감압하에 농축하여, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 메탄올/디클로로메탄(0-20%)으로 용출하여, 표제 화합물을 얻었으며, 추가 정제없이 사용하였다; 질량 스펙트럼: M+H+ 531.
방법 42-43
방법 41에 서술된 것과 유사한 과정을 사용하여, N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-(2-클로로피리미딘-5-일)벤즈아미드(방법 53)를 적절한 아민과 반응하여 표 12에 서술된 화합물들을 얻었다. 필요한 경우, 원 잔류물을 실리카(10 g)상에 플래시 크로마토그래피로 정제하고, 메탄올/디클로로메탄(0-20%)으로 용출하였다.
[표 12]
Figure 112004044897077-pct00038
방법 44
N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-3-플루오로-4-피리딘-3-일벤즈아미드
t-부틸 2-[(4-브로모-3-플루오로벤조일)아미노]페닐카바메이트(방법 63, 205 mg, 0.5 mmol), 3-피리딘 붕소산(74 mg, 0.6 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(104 mg, 0.09 mmol), 1,2-디메톡시에탄(3 ml) 및 포화 수성 탄산수소 나트륨 용액(3 ml)을 80℃에서 아르곤 대기하에 48시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트와 물간에 분류하였다. 수성층을 배리언 켐 일루트 컬럼(CE1010)을 사용하여 제거하고, 결과 용액을 감압하에 농축하여, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 에틸 아세테이트/이소헥산(25-75%)으로 용출하여, 표제 화합물을 얻었다(186 mg, 91%). 질량 스펙트럼: M+H+ 408.
방법 45
N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-[2-(2-피롤리딘-1-일에톡시)피리미딘-5-일]벤즈아미드
방법 44에 서술된 것과 유사한 과정을 사용하여, N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤즈아미드(방법 13, 219 mg, 0.5 mmol)를 5-브로모-2-(2-피롤리딘-1-일에톡시)피리미딘(방법 64, 136 mg, 0.5 mmol)과 반응하여 표제 화합물을 얻었다(71 mg; 28%). 질량 스펙트럼: M+H+ 504.
방법 46-50
실시예 1에 서술된 것과 유사한 과정을 사용하여, 적절한 N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)벤즈아미드 개시 물질을 반응하여 표 13에 서술된 화합물들을 이들의 염산염으로 얻었다.
[표 13]
Figure 112004044897077-pct00039
Figure 112004044897077-pct00040
방법 51
N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-[5-(피페리딘-1-일메틸)-1,3-티아졸-2-일]벤즈아미드
방법 44에 서술된 것과 유사한 과정을 사용하여, N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤즈아미드(방법 13, 219 mg, 0.5 mmol)를 1-[(2-클로로-1,3-티아졸-5-일)메틸]피페리딘(108 mg, 0.5 mmol)과 반응하여 표제 화합물을 얻었으며(271 mg, > 100%), 다음 단계를 통해 사용하였다; 질량 스펙트럼: M+H+ 493.
방법 52
N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-(2-클로로피리미딘-4-일)벤즈아미드
방법 4에 서술된 것과 유사한 과정을 사용하여, N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤즈아미드(방법 13, 3.9 g, 8.9 mmol)를 2,4-디클로로피리미딘(3.06 g, 20.5 mmol)과 반응하였다. 원 잔류물을 실리카상에 플래시 크로마토그래피로 정제하고, 에틸 아세테이트/이소헥산(1: 1)으로 용출하여 표제 화합물을 얻었다(1.2 g, 32%); NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.45(s, 9H), 7.23(m, 2H), 7.57(t, 2H), 8.15(d, 2H), 8.29(d, 1H), 8.38(d, 2H), 8.73(s, 1H), 8.91(d, 1H), 10.00(s, 1H); 질량 스펙트럼: M-H+ 423.
방법 53
N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-(2-클로로피리미딘-5-일)벤즈아미드
N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤즈아미드(방법 13, 4.0 g, 9.12 mmol), 5-브로모-2-클로로피리미딘(1.76 g, 9.12 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(527 mg, 0.46 mmol), 1,2-디메톡시에탄(40 ml) 및 포화 수성 탄산수소 나트륨 용액(40 ml)을 80℃에서 아르곤 대기하에 18시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 감압하에 농축하였다. 그 후, 잔류물을 에틸 아세테이트와 1시간 동안 교반하고, 결과 고체를 흡인 여과로 회수, 건조하여 표제 화합물을 얻었다(2.38 g; 61%); NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.47(s, 9H), 7.20(m, 2H), 7.58(d, 2H), 8.02(d, 2H), 8.11(d, 2H), 8.66(s, 1H), 9.23(s, 2H), 10.93(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+-tBu 369.
방법 54
N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-[2-(메틸설포닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]벤즈아미드
냉각된(0℃) N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-[2-(메틸티오)티에노[3, 2-d]피리미딘-4-일]벤즈아미드(방법 55, 960 mg, 1.95 mg)의 DMF내 용액(40 ml)에 메타-클로로퍼벤조산(57%, 630 mg, 2.08 mmol)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 교반하여, 실온으로 가온하였다. 3시간 후, 메타-클로로퍼벤조산(70%, 589 mg, 2.40 mmol)의 추가 부분을 첨가하여 교반을 2시간 동안 계속하였다. 이 반응 혼합물을 조심스럽게 수성 메타중아황산 나트륨 용액(0.25M, 100 ml)에 붓고난 후, 에틸 아세테이트(100 ml)를 첨가하였다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 진공 건조하여 표제 화합물을 얻었다(586 mg, 57%); NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.46(s, 9H), 3.57(s, 3H), 7.18(t, 1H), 7.24(t, 1H), 7.59(m, 2H), 8.00(d, 1H), 8.27(d, 2H), 8.41(d, 2H), 8.75(s, 1H), 8.90(d, 1H), 10.07(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+Na+ 547.
방법 55-59
방법 4에 서술된 것과 유사한 과정을 사용하여, N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤즈아미드(방법 13)를 적절한 할라이드와 반응하여 표 14에 서술된 화합물들을 얻었다. 적절한 화합물을 반응 혼합물에서 여과하여 분류하는 경우나 필요한 경우, 원 잔류물을 실리카상에 플래시 크로마토그래피로 정제하고, 메탄올/디클로로메탄(0-20%)으로 용출하였다.
[표 14]
Figure 112004044897077-pct00041
Figure 112004044897077-pct00042
방법 60
N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일]벤즈아미드
방법 41에 서술된 것과 유사한 과정을 사용하여, N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-(2-클로로피리미딘-4-일)벤즈아미드(방법 52, 59 mg, 0.14 mmol)를 1-메틸피페라진(77 mg, 0.69 mmol)과 반응하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하고 메탄올/디클로로메탄(0-20%)으로 용출하여 표제 화합물을 얻었다(48 mg, 71%); 질량 스펙트럼: M+H+ 489.
방법 61
4-요오도-N-(3-모르폴린-4-일프로필)피리딘-2-아민
4-요오도-2-플루오로피리딘(2.32 g, 10.00 mmol) 및 N-(3-아미노프로필)모르폴린(4.2 ml, 26.00 mmol)의 N,N-디메틸아세트아미드내 용액(30 ml)을 100℃로 20시간 동안 가열한 후, 진공 농축하여 원 표제 화합물을 얻었으며, 추가 정제없이 사용하였다; 질량 스펙트럼: M+H+ 348.
방법 62
N-(2-아미노페닐)-4-[2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일]벤즈아미드
실시예 1에 서술된 것과 유사한 과정을 사용하여, N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-[2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일]벤즈아미드(방법 21, 1.097 g, 2.34 mmol)를 반응하여 표제 화합물을 이의 염산염으로 얻었다(1.01 g, 98%); NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 3.53(s, 3H), 7.31(m, 3H), 7.52(d, 1H), 8.30(d, 2H), 8. 48(d, 2H), 8.53(d, 1H), 9.20(d, 1H), 10.56(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 369.
방법 63
t-부틸 2-[(4-브로모-3-플루오로벤조일)아미노]페닐카바메이트
1-(N-t-부톡시카르보닐아미노)-2-아미노벤젠(방법 17, 1.25 g, 6 mmol)을 4-브로모-3-플루오로벤조산(1.1 g, 5.0 mmol)과 방법 16에 서술된 것과 유사한 방식으로 반응하여 표제 화합물을 얻었으며, 추가 정제없이 사용하였다; 질량 스펙트럼: (M+H+-Boc) 311.
방법 64
5-브로모-2-(2-피롤리딘-1-일에톡시)피리미딘
N-2-히드록시에틸피롤리딘(0.9 ml, 7.71 mmol) 및 5-브로모-2-클로로피리미딘(1.2 g, 6.20 mmol)의 DMF내 용액(7 ml)에 수산화 나트륨(60% 미네랄 오일내, 0.35 g, 8.75 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 아르곤 대기하에 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 90℃로 가열하고, 추가 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물간에 분류하였다. 유기물을 분리하고, 황산 마그네슘으로 건 조하여, 증발 건조하였다. 이 결과 오일을 실리카상에 플래시 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄내 메탄올 구배를 증가하며(1% 수성 암모니아 용액 함유, 0.88 M) 용출하여 표제 화합물을 얻었다(640 mg, 38%); NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.76(m, 4H), 2.39(m, 4H), 3.90(t, 2H), 4.48(t, 2H), 8.50(s, 2H); 질량 스펙트럼: M+H+ 272.
방법 65-66
방법 39에 서술된 것과 유사한 과정을 사용하여, N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-[2-(메틸설포닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]벤즈아미드(방법 54)를 적절한 아민과 반응하여 표 15에 서술된 화합물들을 얻었다. 이 결과 잔류물을 필요한 경우, 실리카상에 플래시 크로마토그래피로 정제하고, 메탄올/디클로로메탄(0-15%)으로 용출하였다.
[표 15]
Figure 112010049854061-pct00043
방법 67
[2-(4-{[(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)아미노]카르보닐}페닐)-1,3-티아졸-5-일]메틸 시클로헥실카바메이트
방법 4에 서술된 것과 유사한 과정을 사용하여, N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤즈아미드(방법 13, 219 mg, 0.5 mmol)를 (2-클로로-1,3-티아졸-5-일)메틸 시클로헥실카바메이트(138 mg, 0.5 mmol)와 반응하였다. 원 잔류물을 에틸 아세테이트내에서 16시간 동안 교반한 후, 여과하고, 물과 혼합하여, 수성층을 배리언 켐 일루트 컬럼(CE1010)을 사용하여 제거하였다. 결과 용액을 농축하여, 실리카상에 플래시 크로마토그래피로 정제하고, 메탄올/디클로로메탄(0-30%)으로 용출하여 표제 화합물을 얻었다; 질량 스펙트럼: M+H+ 551.
방법 68
N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-{5-[2-(메틸티오)피리미딘-4-일]티엔-2-일}벤즈아미드
방법 4에 서술된 것과 유사한 과정을 사용하여, N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤즈아미드(방법 13, 219 mg, 0.5 mmol)를 4-(5-브로모티엔-2-일)-2-(메틸티오)피리미딘(145 mg, 0.5 mmol)과 반응하였다. 원 잔류물을 에틸 아세테이트/물내에서 1시간 동안 교반한 후, 여과하고, 수성층을 배리언 켐 일루트 컬럼(CE1010)을 사용하여 제거하였다. 결과 용액을 농축하고, 메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 얻었다; 질량 스펙트럼: M+H+-Boc 463.
방법 69
[2-(4-{[(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)아미노]카르보닐}페닐)-1,3-티아졸-5-일]메틸 페닐카바메이트
방법 4에 서술된 것과 유사한 과정을 사용하여, N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤즈아미드(방법 13, 219 mg, 0.5 mmol)를 (2-클로로-1,3-티아졸-5-일)메틸 N-페닐카바메이트(136 mg, 0.5 mmol)와 반응하였다. 원 잔류물을 에틸 아세테이트/물내에서 16시간 동안 교반한 후, 여과하고, 수성층을 배리언 켐 일루트 컬럼(CE1010)을 사용하여 제거하였다. 결과 용액을 농축하여, 실리카상에 플래시 크로마토그래피로 정제하고, 메탄올/디클로로메탄(0-30%)으로 용출하여 표제 화합물을 얻었다; 질량 스펙트럼: M+H+-Boc 489.
방법 70
[2-(4-{[(2-아미노페닐)아미노]카르보닐}페닐)-1,3-티아졸-5-일]메틸 페닐카바메이트
실시예 12에 서술된 것과 유사한 과정을 사용하여, 적절한 N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)벤즈아미드 개시 물질을 반응하여 표 16에 서술된 화합물을 이의 염산염으로 얻었다.
[표 16]
Figure 112004044897077-pct00044
방법 71
t-부틸 4-{4-[({2-[(t-부톡시카르보닐)아미노]페닐}아미노)카르보닐]페닐}-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
포화 탄산수소 나트륨 용액(3 ml)을 교반된 t-부틸 4-{[(트리플루오로메틸) 설포닐]옥시}-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(방법 72, 200 mg, 0.60 mmol)의 1,2-디메톡시에탄내 용액(3 ml)에 첨가하였다. N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤즈아미드(방법 13)(318 mg, 0.72 mmol)를 첨가한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(100 mg, 0.09 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트와 물간에 분류하였다. 유기층을 분리한 후, 물로 세척, 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 증발하였다. 이 결과 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄내 0-15% 메탄올로 용출)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다(220 mg, 74%); NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.42(s, 9H), 1.43(s, 9H), 2.48(m, 2H), 3.55(m, 2H), 4.02(m, 2H), 6.31(s, 1H), 7.17(m, 2H), 7.52(m, 2H), 7.58(d, 2H), 7.92(d, 2H), 8.62(s, 1H), 9.79(s, 1H); 질량 스펙트럼: M+H+ 494.
방법 72
t-부틸 4-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
1.6 M n-부틸리튬의 헥산내 용액(6.9 ml, 11 mmol)을 교반된 디이소프로필아민(1.5 ml, 11 mmol)의 THF내 용액에 -78℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반하였다. t-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(2.0 g, 10 mmol)의 THF내 용액을 첨가하고, 2분 후 N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드)(3.9 g, 11 mmol)의 THF내 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 증발하였다. 이 결과 잔류물을 디에틸 에테르와 2M 수성 수산화 나트륨 용액간에 분류하고, 유기층을 분리하여, 염수로 세척, 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 증발하여 표 제 화합물을 얻었다(3.01 g, 83%); NMR 스펙트럼: (DMSO-d6) 1.48(s, 9H), 2.44(m, 2H), 3.63(t, 2H), 4.04(d, 2H), 5.76(s, 1H).
방법 73
1-브로모아세틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린
1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(10 g, 75 mmol)을 벤젠(40 ml)에 용해하고, 10℃로 냉각하였다. 브로모아세틸 브로마이드(16 g, 80 mmol)의 벤젠내 용액(40 ml)을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 추가 15분 동안 교반하였다. 2M 수성 수산화 나트륨 용액(500 ml)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물(100 ml)로 세척, 황산 마그네슘으로 건조, 증발하여 원 산물을 오일로 얻었다. 이를 감압하에 증류로 정제하고, 60-80 석유 에테르에서 재결정화하여 산물을 무색 고체로 얻었다(12.5 g, 66%). C11H12ONBr에 대한 분석 계산치는 C 52.0%, H 4.8%, N 5.5%, Br 31.4%이고; 측정치는 C 51.9%, 4.8%, N 5.6%, Br 30.9%이었다.
방법 74-75
방법 4에 서술된 것과 유사한 과정을 사용하여, N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤즈아미드(방법 13)를 필수적 클로로헤테로시클과 반응하여 표 17에 서술된 화합물들을 얻었다.
[표 17]
Figure 112004044897077-pct00045
Figure 112004044897077-pct00046
방법 76
7-클로로티에노[3,2-b]피리딘
티에노[3,2-b]피리딘-7-올(200 mg; 1.32 mmol)을 티오닐 클로라이드(1.57 g; 13.2 mmol)에 첨가하고, DMF 한 방울을 첨가하였다. 이 용액을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 냉각된 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 탄산수소 나트륨 용액(25 ml)으로 pH 7로 중화하였다. 유기층을 염수로 세척, 건조, 농축하여 표제 화합물을 얻었다(112 mg; 50%); 질량 스펙트럼: M+H+ 170.

Claims (17)

  1. 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112010049854061-pct00047
    상기 화학식에서:
    고리 A는 피리딜, 퀴놀릴, 인돌릴, 피리미디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 피라지닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노피리미디닐, 티에노피리디닐, 푸리닐, 트리아지닐, 옥사졸릴, 피라졸릴, 또는 푸라닐이고, 고리 A가 -NH- 부분을 함유한다면, 이 질소는 K에서 선택된 기로 임의 치환될 수 있으며;
    R1은 탄소 상의 치환체이고, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카바모일, 메르캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카바모일, N,N-(C1-6알킬)2카바모일, C1-6알킬S(O)a(a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, 아릴, 아릴옥시, 아릴C1-6알킬, 헤테로시클기, (헤테로시클기)C1-6알킬, 또는 기(B-E-)에서 선택되며; 기(B-E-)를 비롯한 R1은 하나 이상의 W로 탄소 상에 임의 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클기가 -NH- 부분을 함유한다면, 이 질소는 J로 임의 치환될 수 있으며;
    W는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카바모일, 메르캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카바모일, N,N-(C1-6알킬)2카바모일, C1-6알킬S(O)a(a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, 또는 기(B'-E'-)이고; 기(B'-E'-)를 비롯한 W는 하나 이상의 Y로 탄소 상에 임의 치환될 수 있으며;
    Y 및 Z는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카바모일, 메르캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, Cl-6알콕시, Cl-6알카노일, Cl-6알카노일옥시, N-(Cl-6알킬)아미노, N,N-(Cl-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카바모일, N,N-(Cl-6알킬)2카바모일, Cl-6알킬S(O)a(a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(Cl-6알킬)설파모일 또는 N,N-(C1-6알킬)2설파모일에서 독립하여 선택되고;
    G, J 및 K는 C1-8알킬, C2-8알케닐, C1-8알카노일, C1-8알킬설포닐, C1-8알콕시카르보닐, 카바모일, N-(C1-8알킬)카바모일, N,N-(C1-8알킬)카바모일, 벤질옥시카르보닐, 벤조일, 페닐설포닐, 아릴, 아릴C1-6알킬 또는 (헤테로시클기)C1-6알킬에서 독립하여 선택되며; G, J 및 K는 하나 이상의 Q로 탄소 상에 임의 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클기가 -NH- 부분을 함유한다면, 이 질소는 수소 또는 C1-6알킬로 임의 치환될 수 있으며;
    Q는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카바모일, 메르캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카바모일, N,N-(C1-6알킬)2카바모일, C1-6알킬S(O)a(a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐아미노, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, 아릴, 아릴옥시, 아릴 C1-6알킬, 아릴C1-6알콕시, 헤테로시클기, (헤테로시클기)C1-6알킬, (헤테로시클기)C1-6알콕시, 또는 기(B"-E"-)이고; 기(B"-E"-)를 비롯한 Q는 하나 이상의 Z로 탄소 상에 임의 치환될 수 있으며;
    B, B' 및 B"는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬C1-6알킬, 아릴, 아릴C1-6알킬, 헤테로시클기, (헤테로시클기)C1-6알킬, 페닐 또는 페닐C1-6알킬에서 독립하여 선택되고; B, B' 및 B"는 하나 이상의 D로 탄소 상에 임의 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클기가 -NH- 부분을 함유한다면, 이 질소는 G에서 선택된 기로 임의 치환될 수 있고;
    E, E' 및 E"는 -N(Ra)-, -O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -N(Ra)C(O)-, -N(Ra)C(O)N(Rb)-, -N(Ra)C(0)0-, -OC(O)N(Ra)-, -C(O)N(Ra)-, -S(O)r-, -SO2N(Ra)-, -N(Ra)SO2-에서 독립하여 선택되며; Ra 및 Rb는 수소 또는 하나 이상의 F로 임의 치환된 C1-6알킬에서 독립하여 선택되고, r은 0 내지 2이며;
    D 및 F는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카바모일, 메르캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카바모일, N,N-(C1-6알킬)2카바모일, C1-6알킬S(O)a(a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일 또는 N,N-(C1-6알킬)2설파모일에서 독립하여 선택되고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이며; R1의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;
    R2는 할로이며;
    n은 0, 1 또는 2이고; R2의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
    R3은 아미노 또는 히드록시이고;
    R4는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카바모일, 메르캅토, 설파모일, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3알콕시, C1-3알카노일, C1-3알카노일옥시, N-(C1-3알킬)아미노, N,N-(C1-3알킬)2아미노, C1-3알카노일아미노, N-(C1-3알킬)카바모일, N,N-(C1-3알킬)2카바모일, C1-3알킬S(0)a(a는 0 내지 2임), C1-3알콕시카르보닐, N-(C1-3알킬) 설파모일, N,N-(C1-3알킬)2설파모일이며;
    p는 0, 1 또는 2이고; R4의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
    단, 상기 화합물은
    N-(2-아미노페닐)-4-{5-[(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)메틸]티오펜-2-일}벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-{5-(인단-2-일아미노메틸)티오펜-2-일}벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-{5-(피리딘-2-일아미노메틸)티오펜-2-일}벤즈아미드;
    N-(2-아미노페닐)-4-모르폴린-4-일벤즈아미드; 또는
    N-(2-아미노페닐)-4-(3,5-디메틸피라졸-1-일)벤즈아미드가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 고리 A는 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 퀴놀린-8-일, 피리미딘-6-일, 피리미딘-5-일, 피리미딘-4-일, 모르폴린-4-일, 피페리딘-4-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-2-일, 피페라진-4-일, 피리다진-5-일, 피라진-6-일, 티아졸-2-일, 티엔-2-일, 티에노[3,2d]피리미디닐, 티에노[3,2b]피리미디닐, 티에노[3,2b]피리디닐, 푸린-6-일 또는 트리아진-6-일이고, 고리 A가 -NH- 부분을 함유한다면, 이 질소는 K에서 선택된 기로 임의 치환될 수 있는 것인 화학식(I)의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 고리 A는 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 퀴놀린-8-일, 피페리딘-4-일 또는 피페라진-4-일이고, 고리 A가 -NH- 부분을 함유한다면, 이 질소는 K에서 선택된 기로 임의 치환될 수 있으며;
    R1은 탄소 상의 치환체이고, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카바모일, 메르캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카바모일, N,N-(C1-6알킬)2카바모일, C1-6알킬S(O)a(a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, 아릴, 아릴옥시, 아릴C1-6알킬, 헤테로시클기, (헤테로시클기)C1-6알킬, 또는 기(B-E-)에서 선택되며; 기(B-E-)를 비롯한 R1은 하나 이상의 W로 탄소 상에 임의 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클기가 -NH- 부분을 함유한다면, 이 질소는 J로 임의 치환될 수 있으며;
    W는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카바모일, 메르캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카바모일, N,N-(C1-6알킬)2카바모일, C1-6알킬S(O)a(a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, 또는 기(B'-E'-)이고; 기(B'-E'-)를 비롯한 W는 하나 이상의 Y로 탄소 상에 임의 치환될 수 있으며;
    Y 및 Z는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카바모일, 메르캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, Cl-6알콕시, Cl-6알카노일, Cl-6알카노일옥시, N-(Cl-6알킬)아미노, N,N-(Cl-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카바모일, N,N-(Cl-6알킬)2카바모일, Cl-6알킬S(O)a(a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(Cl-6알킬)설파모일 또는 N,N-(C1-6알킬)2설파모일에서 독립하여 선택되고;
    G, J 및 K는 C1-8알킬, C2-8알케닐, C1-8알카노일, C1-8알킬설포닐, C1-8알콕시카르보닐, 카바모일, N-(C1-8알킬)카바모일, N,N-(C1-8알킬)카바모일, 벤질옥시카르보닐, 벤조일, 페닐설포닐, 아릴, 아릴C1-6알킬 또는 (헤테로시클기)C1-6알킬에서 독립하여 선택되며; G, J 및 K는 하나 이상의 Q로 탄소 상에 임의 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클기가 -NH- 부분을 함유한다면, 이 질소는 수소 또는 C1-6알킬로 임의 치환될 수 있으며;
    Q는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카바모일, 메르캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카바모일, N,N-(C1-6알킬)2카바모일, C1-6알킬S(O)a(a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐아미노, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, 아릴, 아릴옥시, 아릴 C1-6알킬, 아릴C1-6알콕시, 헤테로시클기, (헤테로시클기)C1-6알킬, (헤테로시클기)C1-6알콕시, 또는 기(B"-E"-)이고; 기(B"-E"-)를 비롯한 Q는 하나 이상의 Z로 탄소 상에 임의 치환될 수 있으며;
    B, B' 및 B"는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬C1-6알킬, 아릴, 아릴C1-6알킬, 헤테로시클기, (헤테로시클기)C1-6알킬, 페닐 또는 페닐C1-6알킬에서 독립하여 선택되고; B, B' 및 B"는 하나 이상의 D로 탄소 상에 임의 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클기가 -NH- 부분을 함유한다면, 이 질소는 G에서 선택된 기로 임의 치환될 수 있고;
    E, E' 및 E"는 -N(Ra)-, -O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -N(Ra)C(O)-, -N(Ra)C(O)N(Rb)-, -N(Ra)C(0)0-, -OC(O)N(Ra)-, -C(O)N(Ra)-, -S(O)r-, -SO2N(Ra)-, -N(Ra)SO2-에서 독립하여 선택되며; Ra 및 Rb는 수소 또는 하나 이상의 F로 임의 치환되는 C1-6알킬에서 독립하여 선택되고, r은 0 내지 2이며;
    D 및 F는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카바모일, 메르캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카바모일, N,N-(C1-6알킬)2카바모일, C1-6알킬S(O)a(a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일 또는 N,N-(C1-6알킬)2설파모일에서 독립하여 선택되고;
    m은 0, 1 또는 2이며; R1의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;
    n은 0이고;
    R3은 아미노이고;
    p는 0이고;
    화학식(I)의 화합물 중 헤테로시클기는 피롤리디닐, 2-피롤리도닐 2,5-디옥소피롤리디닐, 2,4-디옥소이미다졸리디닐, 2-옥소-1,3,4-트리아졸리닐, 옥사졸리디닐, 2-옥사졸리도닐, 5,6-디히드로-우라실릴, 1,3-벤조디옥소릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 2-아자비시클로[2.2.1]헵틸, 모르폴리닐, 2-옥소테트라히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥소티오모르폴리닐, 1,3-디옥소라닐, 호모피페라지닐, 티오페닐, 티에노피리디닐, 티에노피리미디닐, 티에노[3,2d]피리미디닐, 1,3,5-트리아지닐, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 인다졸릴, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 피라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 피리미디닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 3-피롤리닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리도닐, 피리미도닐 및 1-이소퀴놀리닐로부터 선택되는 것인 화학식(I)의 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1은 탄소 상의 치환체이고, 할로, 아미노, C1-6알킬, C1-6알콕시, N-(C1-6알킬)아미노, 아릴, 아릴옥시, 아릴C1-6알킬, 헤테로시클기, (헤테로시클기)C1-6알킬, 또는 기(B-E-)에서 선택되며; 기(B-E-)를 비롯한 R1은 하나 이상의 W로 탄소 상에 임의 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클기가 -NH- 부분을 함유한다면, 이 질소는 J로 임의 치환될 수 있으며;
    W는 히드록시, 메르캅토, C1-6알킬, C1-6알콕시, N,N-(C1-6알킬)2아미노 또는 기(B'-E'-)이고; 기(B'-E'-)를 비롯한 W는 하나 이상의 Y로 탄소 상에 임의 치환될 수 있으며;
    Y 및 Z는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, C1-6알콕시, N,N-(C1-6알킬)2아미노 또는 C1-6알카노일아미노에서 독립하여 선택되고;
    G, J 및 K는 C1-8알킬, C2-8알케닐, C1-8알카노일, 아릴, 아릴C1-6알킬 또는 (헤테로시클기)C1-6알킬에서 독립하여 선택되며; G, J 및 K는 하나 이상의 Q로 탄소 상에 임의 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클기가 -NH- 부분을 함유한다면, 이 질소는 수소 또는 C1-6알킬로 임의 치환될 수 있으며;
    Q는 시아노, 히드록시, C1-6알콕시, C1-6알카노일옥시, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐아미노, 아릴, 아릴옥시 또는 기(B"-E"-)이고; 기(B"-E"-)를 비롯한 Q는 하나 이상의 Z로 탄소 상에 임의 치환될 수 있으며;
    B, B' 및 B"는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬C1-6알킬, 아릴, 아릴C1-6알킬, 헤테로시클기, (헤테로시클기)C1-6알킬, 페닐 또는 페닐C1-6알킬에서 독립하여 선택되고; B, B' 및 B"는 하나 이상의 D로 탄소 상에 임의 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클기가 -NH- 부분을 함유한다면, 이 질소는 G에서 선택된 기로 임의 치환될 수 있고;
    E, E' 및 E"는 -N(Ra)-, -O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -N(Ra)C(O)-, -N(Ra)C(O)N(Rb)-, -N(Ra)C(0)0-, -OC(O)N(Ra)-, -C(O)N(Ra)-, -S(O)r-, -SO2N(Ra)-, -N(Ra)SO2-에서 독립하여 선택되며; Ra 및 Rb는 수소 또는 하나 이상의 F로 임의 치환되는 C1-6알킬에서 독립하여 선택되고, r은 0-2이며;
    D 및 F는 할로, C1-6알콕시 또는 N,N-(C1-6알킬)2아미노에서 독립하여 선택되는 것인 화학식(I)의 화합물.
  5. 제1항에 있어서, m이 1인 것인 화학식(I)의 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R2는 플루오로이고, n은 0 또는 1인 것인 화학식(I)의 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R3이 아미노인 것인 화학식(I)의 화합물.
  8. 제1항에 있어서, p가 0인 것인 화학식(I)의 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 고리 A는 피리딜, 퀴놀릴, 인돌릴, 피리미디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 피라지닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노피리미디닐, 티에노피리디닐, 푸리닐, 트리아지닐, 옥사졸릴, 피라졸릴, 또는 푸라닐이고; 고리 A가 -NH- 부분을 함유한다면, 이 질소는 K에서 선택된 기로 임의 치환될 수 있으며;
    R1은 탄소 상의 치환체이고, 할로, 아미노, C1-6알킬, C1-6알콕시, N-(C1-6알킬) 아미노, 아릴, 아릴옥시, 아릴C1-6알킬, 헤테로시클기, (헤테로시클기)C1-6알킬, 또는 기(B-E-)에서 선택되며; 기(B-E-)를 비롯한 R1은 하나 이상의 W로 임의 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클기가 -NH- 부분을 함유한다면, 이 질소는 J로 임의 치환될 수 있으며;
    W는 히드록시, 메르캅토, C1-6알킬, C1-6알콕시, N,N-(C1-6알킬)2아미노 또는 기(B'-E'-)이고; 기(B'-E'-)를 비롯한 W는 하나 이상의 Y로 탄소 상에 임의 치환될 수 있으며;
    Y 및 Z는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, C1-6알콕시, N,N-(C1-6알킬)2아미노 또는 C1-6알카노일아미노에서 독립하여 선택되고;
    G, J 및 K는 C1-8알킬, C2-8알케닐, C1-8알카노일, 아릴, 아릴C1-6알킬 또는 (헤테로시클기)C1-6알킬에서 독립하여 선택되며; G, J 및 K는 하나 이상의 Q로 탄소 상에 임의 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클기가 -NH- 부분을 함유한다면, 이 질소는 수소 또는 C1-6알킬로 임의 치환될 수 있으며;
    Q는 시아노, 히드록시, C1-6알콕시, C1-6알카노일옥시, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐아미노, 아릴, 아릴옥시 또는 기(B"-E"-)이고; 기(B"-E"-)를 비롯한 Q는 하나 이상의 Z로 탄소 상에 임의 치환될 수 있으며;
    B, B' 및 B"는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬C1-6알킬, 아릴, 아릴C1-6알킬, 헤테로시클기, (헤테로시클기)C1-6알킬, 페닐 또는 페닐C1-6알킬에서 독립하여 선택되고; B, B' 및 B"는 하나 이상의 D로 탄소 상에 임의 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클기가 -NH- 부분을 함유한다면, 이 질소는 G에서 선택된 기로 임의 치환될 수 있고;
    E, E' 및 E"는 -N(Ra)-, -O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -N(Ra)C(O)-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -OC(O)N(Ra)-, -C(O)N(Ra)-, -S(O)r-, -SO2N(Ra)-, -N(Ra)SO2-에서 독립하여 선택되며; Ra 및 Rb는 수소 또는 하나 이상의 F로 임의 치환되는 C1-6알킬에서 독립하여 선택되고, r은 0-2이며;
    D 및 F는 할로, C1-6알콕시 또는 N,N-(C1-6알킬)2아미노에서 독립하여 선택되고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이며; R1의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;
    R2는 플루오로 또는 클로로이며;
    n은 0, 1 또는 2이고, R2의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
    R3은 아미노 또는 히드록시이고;
    R4는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시 또는 카바모일이며;
    p는 0, 1 또는 2이고, R4의 값은 동일하거나 상이할 수 있는 것인 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항에 있어서,
    고리 A는 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 퀴놀린-8-일, 피리미딘-6-일, 피리미딘-5-일, 피리미딘-4-일, 모르폴린-4-일, 피페리딘-4-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-2-일, 피페라진-4-일, 피리다진-5-일, 피라진-6-일, 티아졸-2-일, 티엔-2-일, 티에노[3,2d]피리미디닐, 티에노[3,2b]피리미디닐, 티에노[3,2b]피리디닐, 퓨린-6-일 또는 트리아진-6-일이고; 고리 A가 -NH- 부분을 함유한다면, 이 질소는 K에서 선택된 기로 임의 치환될 수 있으며;
    R1은 탄소 상의 치환체이고, 플루오로, 클로로, 아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N-프로필아미노, N-부틸아미노, 페닐, 나프틸에틸, 피페라진-1-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 2-(티오메틸)-피리미딘-4-일, 테트라히드로푸란-2-일메틸, 테트라히드로피란-2-일메틸, 1,2,5-티아디아졸-3-일에틸, 피페리딘-1-일메틸, 피리딘-2-일메틸, 또는 기(B-E-)에서 선택되며; 기(B-E-)를 비롯한 R1은 하나 이상의 W로 탄소 상에 임의 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클기가 -NH- 부분을 함유한다면, 이 질소는 J로 임의 치환될 수 있으며;
    W는 히드록시, 메틸, 에틸, 에톡시, N,N-(디에틸)아미노, N,N-(디부틸)아미노, 또는 기(B'-E'-)이고; 기(B'-E'-)를 비롯한 W는 하나 이상의 Y로 탄소 상에 임의 치환될 수 있으며;
    Y 및 Z는 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 시아노, 히드록시, 메톡시, N,N-(디메틸)아미노 또는 메틸카르보닐아미노에서 독립하여 선택되고;
    G, J 및 K는 메틸, 에틸, 프로필, 펜틸, 2-메틸부틸, 부틸, 아세틸, 벤질, 3-(피롤-1-일)프로필 또는 피롤리딘-2-온-(5S)-메틸에서 독립하여 선택되며; G, J 및 K는 하나 이상의 Q로 탄소 상에 임의 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클기가 -NH- 부분을 함유한다면, 이 질소는 수소 또는 메틸로 임의 치환될 수 있으며;
    Q는 시아노, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 메틸카르보닐옥시, 메톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐아미노, 페닐 또는 기(B"-E"-)이고; 기(B"-E"-)를 비롯한 Q는 하나 이상의 Z로 탄소 상에 임의 치환될 수 있으며;
    B, B' 및 B"는 메틸, 에틸, 프로필, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 3-모르폴리노프로필, 2-모르폴리노에틸, 2-피롤리딘-1-일에틸, 3-모르폴리노프로필, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필, 2-피페리딘-1-일에틸, 3-피페리딘-1-일프로필, 피리딘-3-일메틸 또는 이미다졸-1-일프로필에서 독립하여 선택되고; B, B' 및 B"는 하나 이상의 D로 탄소 상에 임의 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클기가 -NH- 부분을 함유한다면, 이 질소는 G에서 선택된 기로 임의 치환될 수 있고;
    E, E' 및 E"는 -N(Ra)-, -O-, -C(O)-, -NHC(O)-, -N(Ra)C(O)O-에서 독립하여 선택되며; Ra는 수소 또는 하나 이상의 F로 임의 치환되는 메틸이고;
    D 및 F는 플루오로, 메톡시 또는 에톡시에서 독립하여 선택되며;
    m은 0, 1 또는 2이고; R1의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
    R2는 플루오로이고;
    n은 0 또는 1이며;
    R3은 아미노이고;
    R4는 할로이며;
    p는 0, 1 또는 2이고, R4의 값은 동일하거나 상이할 수 있는 것인 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법으로서, 상기 제조 방법은 화학식(II)의 화합물의 화학식(III)의 화합물과의 반응을 포함하며;
    그 후, 필요한 경우:
    i) 화학식(I)의 화합물을 화학식(I)의 다른 화합물로 전환하는 단계, 및 ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계 중 어느 하나 또는 둘 다를 포함하는 것인 제조 방법:
    Figure 112011007814534-pct00057
    Figure 112011007814534-pct00058
    상기 화학식에서, X는 반응성 기이고, L1 및 L2는 리간드이다.
  12. 제1항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법으로서, 상기 제조 방법은 화학식(IV)의 화합물의 화학식(V)의 화합물과의 반응을 포함하며;
    그 후, 필요한 경우:
    i) 화학식(I)의 화합물을 화학식(I)의 다른 화합물로 전환하는 단계, 및 ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계 중 어느 하나 또는 둘 다를 포함하는 것인 제조 방법:
    Figure 112011007814534-pct00059
    Figure 112011007814534-pct00060
    상기 화학식에서, X는 반응성 기이고, L1 및 L2는 리간드이다.
  13. 제1항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법으로서, 상기 제조 방법은 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아지닐-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드의 존재하에, 화학식(VI)의 화합물의 화학식(VII)의 화합물과의 반응을 포함하며;
    그 후, 필요한 경우:
    i) 화학식(I)의 화합물을 화학식(I)의 다른 화합물로 전환하는 단계, 및 ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계 중 어느 하나 또는 둘 다를 포함하는 것인 제조 방법:
    Figure 112011007814534-pct00061
    Figure 112011007814534-pct00062
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 폐암, 직장암, 유방암, 전립선암, 림프종, 백혈병, 식도암, 골수종, 간암, 췌장암, 자궁 경부암, 에윙스(Ewings) 종양, 신경아세포종, 카포시스 육종, 난소암, 방광암, 흑색종, 위암, 머리 및 목의 암, 뇌암, 신장암, 관절 염증, 위장관 염증, 피부 염증, 다발성 경화증, 아테롬성 동맥 경화증, 척추관절병증, AIDS-관련 신경 장해, 전신성홍반성낭창, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 기관지염, 늑막염, 성인 호흡곤란 증후군, 패혈증, 급성 또는 만성 간염의 치료용 약학 조성물.
  15. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 약제로 사용하기 위한 것인 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 삭제
  17. 삭제
KR1020047015754A 2002-04-05 2003-04-02 히스톤 디아세틸라제 저해제로 유용한 벤즈아미드 유도체 KR101066508B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0207863.2 2002-04-05
GB0207863A GB0207863D0 (en) 2002-04-05 2002-04-05 Benzamide derivatives
GB0229930A GB0229930D0 (en) 2002-12-21 2002-12-21 Benzamide derivatives
GB0229930.3 2002-12-21
PCT/GB2003/001442 WO2003087057A1 (en) 2002-04-05 2003-04-02 Benzamide derivatives useful as histone deacetylase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20040111478A KR20040111478A (ko) 2004-12-31
KR101066508B1 true KR101066508B1 (ko) 2011-09-21

Family

ID=29252435

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020047015754A KR101066508B1 (ko) 2002-04-05 2003-04-02 히스톤 디아세틸라제 저해제로 유용한 벤즈아미드 유도체

Country Status (26)

Country Link
US (3) US20050171103A1 (ko)
EP (1) EP1495002B1 (ko)
JP (1) JP4471665B2 (ko)
KR (1) KR101066508B1 (ko)
CN (2) CN1642915A (ko)
AR (1) AR039257A1 (ko)
AU (1) AU2003217054B2 (ko)
BR (1) BR0308875A (ko)
CA (1) CA2480356C (ko)
CY (1) CY1113483T1 (ko)
DK (1) DK1495002T3 (ko)
EG (1) EG25655A (ko)
ES (1) ES2392963T3 (ko)
HK (1) HK1071359A1 (ko)
IL (2) IL164373A0 (ko)
IS (1) IS2895B (ko)
MX (1) MXPA04009689A (ko)
MY (1) MY142177A (ko)
NO (1) NO330119B1 (ko)
NZ (1) NZ535143A (ko)
PL (1) PL372967A1 (ko)
PT (1) PT1495002E (ko)
RU (1) RU2376287C2 (ko)
SI (1) SI1495002T1 (ko)
TW (1) TWI319387B (ko)
WO (1) WO2003087057A1 (ko)

Families Citing this family (151)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7868204B2 (en) 2001-09-14 2011-01-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US6897220B2 (en) 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
EP1429765A2 (en) 2001-09-14 2004-06-23 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
WO2003070241A1 (en) 2002-02-15 2003-08-28 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of tubulin polymerization
WO2003075929A1 (en) 2002-03-13 2003-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of histone deacetylase
WO2003076438A1 (en) 2002-03-13 2003-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
JP4804004B2 (ja) * 2002-08-20 2011-10-26 アステラス製薬株式会社 関節軟骨細胞外マトリクス分解阻害剤
EP2017276B1 (en) 2003-09-22 2011-01-19 Euro-Celtique S.A. Phenyl-carboxamide compounds useful for treating pain
CA2539117A1 (en) 2003-09-24 2005-04-07 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
TW200533357A (en) 2004-01-08 2005-10-16 Millennium Pharm Inc 2-(amino-substituted)-4-aryl pyrimidines and related compounds useful for treating inflammatory diseases
WO2005074643A2 (en) * 2004-01-30 2005-08-18 Smithkline Beecham Corporation Benzamide compounds useful as rock inhibitors
US7253204B2 (en) 2004-03-26 2007-08-07 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
JP5319113B2 (ja) * 2004-03-26 2013-10-16 メチルジーン インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼの阻害剤
EA010652B1 (ru) 2004-07-28 2008-10-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Замещенные индолильные алкиламинопроизводные в качестве новых ингибиторов гистондеацетилазы
UA86066C2 (ru) 2004-07-28 2009-03-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные замещенного пропенилпиперазина как ингибиторы гистондеацетилазы
AR050926A1 (es) * 2004-09-03 2006-12-06 Astrazeneca Ab Derivados de benzamida como inhibidores de la histonadesacetilasa(hdac)
CN101080389A (zh) * 2004-10-15 2007-11-28 拜尔药品公司 具有抗增殖活性的茚满酰胺
ATE502025T1 (de) * 2004-10-19 2011-04-15 Compass Pharmaceuticals Llc Arylcarboxamide und ihre verwendung als antitumormittel
GB0427758D0 (en) * 2004-12-18 2005-01-19 Astrazeneca Ab Novel benzamide compounds
US7968574B2 (en) 2004-12-28 2011-06-28 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
KR101328273B1 (ko) 2004-12-28 2013-11-14 키넥스 파마슈티컬즈, 엘엘씨 세포 증식 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법
GB0500828D0 (en) * 2005-01-15 2005-02-23 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
GB0501146D0 (en) * 2005-01-20 2005-02-23 Astrazeneca Ab Novel benzamide derivatives
EP1855760A2 (en) 2005-02-03 2007-11-21 TopoTarget UK Limited Combination therapies using hdac inhibitors
EP1874755A4 (en) 2005-04-20 2010-04-28 Merck Sharp & Dohme BENZOTHIOPHENE-hydroxamic acid derivatives
EP1874295A4 (en) 2005-04-20 2009-08-12 Merck & Co Inc benzothiophene
JP2008536924A (ja) 2005-04-20 2008-09-11 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ベンゾチオフェンヒドロキサミン酸のカーバメート、ウレア、アミドおよびスルホンアミド置換誘導体
GB0509223D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
GB0509225D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of enzymatic activity
EP1719508A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-08 Yih-Lin Chung Use of histone deacetylase inhibitors for the prevention or treatment of joint destruction
PL1901729T3 (pl) 2005-05-13 2012-07-31 Topotarget Uk Ltd Formulacje farmaceutyczne inhibitorów hdac
DK1885710T3 (en) 2005-05-18 2015-11-23 Janssen Pharmaceutica Nv SUBSTITUTED AMINOPROPENYLPIPERIDINE OR MORPHOLINE DERIVATIVES AS UNKNOWN INHIBITORS OF HISTONDEACETYLASE
EP1731911A1 (fr) * 2005-06-07 2006-12-13 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Procédé utile pour la détection d'encéphalopathies
US8158825B2 (en) 2005-06-24 2012-04-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Modified malonate derivatives
EP1907347A2 (en) * 2005-07-12 2008-04-09 Arcadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity at retinoic acid receptors
BRPI0613429A2 (pt) 2005-07-14 2009-02-10 Takeda San Diego Inc inibidores de histona desacetilase
GB0521244D0 (en) * 2005-10-19 2005-11-30 Astrazeneca Ab Benzamide compounds
EP1943232B1 (en) 2005-10-27 2011-05-18 Janssen Pharmaceutica NV Squaric acid derivatives as inhibitors of histone deacetylase
US8026260B2 (en) 2005-11-03 2011-09-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Histone deacetylase inhibitors with aryl-pyrazolyl-motifs
AU2006313517B2 (en) 2005-11-10 2013-06-27 Topotarget Uk Limited Histone deacetylase (HDAC) inhibitors (PXD101) for the treatment of cancer alone or in combination with chemotherapeutic agent
AR057579A1 (es) 2005-11-23 2007-12-05 Merck & Co Inc Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac)
GB0526352D0 (en) * 2005-12-23 2006-02-01 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
GB0526351D0 (en) * 2005-12-23 2006-02-01 Astrazeneca Ab Novel benzamide derivatives
JP5261192B2 (ja) 2006-01-19 2013-08-14 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼのインヒビターとしてのピリジン及びピリミジン誘導体
CN101374828B (zh) 2006-01-19 2012-09-19 詹森药业有限公司 作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂的杂环烷基衍生物
JP5137848B2 (ja) 2006-01-19 2013-02-06 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼのインヒビターとしてのピリジン及びピリミジン誘導体
WO2007082874A1 (en) 2006-01-19 2007-07-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
DK1981875T3 (da) 2006-01-19 2014-07-14 Janssen Pharmaceutica Nv Substituerede indolylalkylaminoderivater som inhibitorer af histondeacetylase
SI1981874T1 (sl) 2006-01-19 2009-10-31 Janssen Pharmaceutica Nv Aminofenilni derivati kot novi inhibitorji histon deacetilaze
EP1984337B1 (en) * 2006-01-25 2014-04-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Vinyl-phenyl derivatives for inflammation and immune-related uses
JP2009528354A (ja) 2006-02-28 2009-08-06 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ヒストン脱アセチル化酵素のインヒビター
TW200740769A (en) 2006-03-16 2007-11-01 Astrazeneca Ab Novel process
ES2452820T3 (es) 2006-04-07 2014-04-02 Methylgene, Inc. Derivados de benzamida como inhibidores de histona desacetilasa
US8119685B2 (en) 2006-04-26 2012-02-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Disubstituted aniline compounds
EP2023924B1 (en) 2006-05-18 2016-08-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Aryl-fused spirocyclic compounds
EP2041071B1 (en) 2006-06-29 2014-06-18 Kinex Pharmaceuticals, LLC Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
EP1889830A1 (en) * 2006-07-10 2008-02-20 Pharmeste S.r.l. Biarylcarboxyarylamides as vanilloid-1 receptor modulators
AU2007275743A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Phosphorus derivatives as histone deacetylase inhibitors
GB0619753D0 (en) 2006-10-06 2006-11-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
BRPI0622100A2 (pt) 2006-10-30 2011-12-27 Chroma Therapeutics Ltd hidroxamatos como inibidores de desacetilase de histona
TWI457336B (zh) 2006-12-28 2014-10-21 Kinex Pharmaceuticals Llc 調節激酶級聯之組成物及方法
US7939529B2 (en) 2007-05-17 2011-05-10 Kinex Pharmaceuticals, Llc Process for the preparation of compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
US7935697B2 (en) 2006-12-28 2011-05-03 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
US8030344B2 (en) * 2007-03-13 2011-10-04 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
WO2008123395A1 (ja) 2007-03-28 2008-10-16 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ヒストン脱アセチル化酵素阻害作用を有する化合物を有効成分として含有する眼圧下降剤
JO2972B1 (en) 2007-06-08 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Piperidine / piperazine derivatives
AU2008258549B2 (en) 2007-06-08 2013-11-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidine/piperazine derivatives
BRPI0813331A2 (pt) 2007-06-08 2014-12-23 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de piperidina/piperazina
US8389553B2 (en) 2007-06-27 2013-03-05 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
US8461189B2 (en) 2007-06-27 2013-06-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl derivatives as histone deacetylase inhibitors
WO2009009041A2 (en) 2007-07-06 2009-01-15 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for modulating a kinase cascade
WO2009016088A1 (en) * 2007-08-02 2009-02-05 F. Hoffmann-La Roche Ag The use of benzamide derivatives for the treatment of cns disorders
EP2203421B1 (en) 2007-09-25 2014-05-07 TopoTarget UK Limited Methods of synthesis of certain n-hydroxy-3-(3-phenylsulfamoyl-phenyl)-acrylamide compounds
CA2709383A1 (en) * 2007-12-14 2009-06-25 Milton L. Brown Histone deacetylase inhibitors
DK2274301T3 (da) 2008-03-27 2013-01-02 Janssen Pharmaceutica Nv Azabicyclohexylsubstituerede indolylalkylaminoderivater som hidtil ukendte inhibitorer af histondeacetylase
WO2009147170A2 (en) 2008-06-05 2009-12-10 Janssen Pharmaceutica Nv Drug combinations comprising a dgat inhibitor and a ppar-agonist
EP2330894B8 (en) 2008-09-03 2017-04-19 BioMarin Pharmaceutical Inc. Compositions including 6-aminohexanoic acid derivatives as hdac inhibitors
JP5702293B2 (ja) 2008-11-10 2015-04-15 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な化合物
LT3354650T (lt) 2008-12-19 2022-06-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Junginiai, naudingi kaip atr kinazės inhibitoriai
EP2221053A1 (de) * 2009-02-20 2010-08-25 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Hemmstoffe der Proteinmethyltransferase I und deren Verwendung zur Behandlung von Tumorerkrankungen
GB0903480D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme Inhibitors
US20120129858A1 (en) * 2009-04-20 2012-05-24 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising pyridazine sulfonamide derivatives
CN101906076B (zh) * 2009-06-04 2013-03-13 深圳微芯生物科技有限责任公司 作为蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的萘酰胺衍生物、其制备方法及应用
MX2012002591A (es) * 2009-09-03 2012-04-02 Allergan Inc Compuestos como moduladores de tirosina cinasas.
US9340555B2 (en) 2009-09-03 2016-05-17 Allergan, Inc. Compounds as tyrosine kinase modulators
AU2011205283B2 (en) 2010-01-13 2014-07-10 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods
US8981084B2 (en) 2010-01-13 2015-03-17 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Oxadiazole HDAC inhibitors
CN102905700A (zh) 2010-04-16 2013-01-30 金克斯医药品有限公司 用于预防和治疗癌症的组合物以及方法
EP2568984A1 (en) 2010-05-12 2013-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2011143422A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2 -aminopyridine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
US8962631B2 (en) 2010-05-12 2015-02-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
RU2012153675A (ru) 2010-05-12 2014-06-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Соединения, пригодные в качестве ингибиторов atr киназы
US9062008B2 (en) 2010-05-12 2015-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
EP2569287B1 (en) 2010-05-12 2014-07-09 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
NZ605627A (en) 2010-06-23 2015-06-26 Vertex Pharma Pyrrolo-pyrazine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
WO2012068589A2 (en) * 2010-11-19 2012-05-24 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
AU2012223509B2 (en) 2011-02-28 2016-11-10 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
US10059723B2 (en) 2011-02-28 2018-08-28 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
US8957066B2 (en) 2011-02-28 2015-02-17 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
EP2694498B1 (en) 2011-04-05 2016-03-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrazine compounds useful as inhibitors of tra kinase
EP2712655B1 (en) 2011-04-28 2019-12-18 The Broad Institute, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
WO2012178124A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2012178123A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
JP2014517079A (ja) 2011-06-22 2014-07-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
GB201111630D0 (en) * 2011-07-07 2011-08-24 Cancer Rec Tech Ltd Novel compounds and their use
US8853217B2 (en) 2011-09-30 2014-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
JP6162126B2 (ja) 2011-09-30 2017-08-23 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒ阻害剤による膵臓癌及び非小細胞肺癌の治療
WO2013049722A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2751088B1 (en) 2011-09-30 2016-04-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
ES2751741T3 (es) 2011-09-30 2020-04-01 Vertex Pharma Procedimiento para fabricar compuestos útiles como inhibidores de la quinasa ATR
EP2776429A1 (en) 2011-11-09 2014-09-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2013071093A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2776419B1 (en) 2011-11-09 2016-05-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8846917B2 (en) 2011-11-09 2014-09-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
US8841337B2 (en) 2011-11-09 2014-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
EP2780013A4 (en) 2011-11-18 2015-07-01 Constellation Pharmaceuticals Inc MODULATORS OF METHYL MODIFYING ENZYMES, COMPOSITIONS AND USES THEREOF
US9206128B2 (en) 2011-11-18 2015-12-08 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
WO2013078320A1 (en) * 2011-11-21 2013-05-30 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
CA2863985C (en) * 2012-02-09 2020-08-11 Merck Patent Gmbh Furo [3,2-b] - and thieno [3,2-b] pyridine derivatives as tbk1 and ikk inhibitors
US9085583B2 (en) 2012-02-10 2015-07-21 Constellation—Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
SI2833973T1 (en) 2012-04-05 2018-04-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase and their combination therapy
WO2013169858A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy
CA2880117C (en) * 2012-07-27 2021-04-06 The Broad Institute, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
ITRM20120405A1 (it) 2012-08-09 2014-02-10 C N C C S Scarl Collezione Naziona Le Dei Compost Compounds for use in the treatment of disorders that are ameliorated by inhibition of hdac
JP6499076B2 (ja) 2012-08-30 2019-04-10 アセネックス インコーポレイテッド タンパク質チロシンキナーゼ調節因子としてのｎ−（３−フルオロベンジル）−２−（５−（４−モルホリノフェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
EP2904406B1 (en) 2012-10-04 2018-03-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for measuring atr inhibition mediated increases in dna damage
US8912198B2 (en) 2012-10-16 2014-12-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
CA2892608C (en) 2012-12-07 2021-10-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
ES2680224T3 (es) 2013-03-15 2018-09-05 Biomarin Pharmaceutical Inc. Inhibidores de HDAC
US9663519B2 (en) 2013-03-15 2017-05-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
US9745305B2 (en) 2013-03-15 2017-08-29 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015003360A2 (en) * 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US9969716B2 (en) 2013-08-15 2018-05-15 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Indole derivatives as modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
EP3055299B1 (en) 2013-10-10 2021-01-06 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine hydroxy amide compounds as histone deacetylase inhibitors
SG10201804791UA (en) 2013-12-06 2018-07-30 Vertex Pharma 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-pyridin-3-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamide compound useful as atr kinase inhibitor, its preparation, different solid forms and radiolabelled derivatives thereof
PT3152212T (pt) 2014-06-05 2020-03-13 Vertex Pharma Derivados radiomarcados de um composto de 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-piridin-3-il]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida útil como inibidor de atr quinase, preparação do dito composto e diferentes formas sólidas do mesmo
KR20170016498A (ko) 2014-06-17 2017-02-13 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Chk1 및 atr 저해제의 병용물을 사용하는 암의 치료 방법
EP3166603B1 (en) 2014-07-07 2020-02-12 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Treatment of leukemia with histone deacetylase inhibitors
CN107108581B (zh) * 2014-08-21 2020-06-23 百时美施贵宝公司 作为强效rock抑制剂的回接苯甲酰胺衍生物
EP3265445B1 (en) 2015-03-06 2021-05-05 Pharmakea, Inc. Lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof
EP3265456B1 (en) 2015-03-06 2020-11-18 Pharmakea, Inc. Fluorinated lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof
JP2018525342A (ja) * 2015-07-02 2018-09-06 バイオマリン ファーマシューティカル インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
WO2017040190A1 (en) 2015-08-28 2017-03-09 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of (r)-n-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-methyl-1-(1-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)ethyl)-1h-indole-3-carboxamide
JP7187308B2 (ja) 2015-09-30 2022-12-12 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｄｎａ損傷剤とａｔｒ阻害剤との組み合わせを使用する、がんを処置するための方法
MX2019002612A (es) 2016-09-07 2019-08-21 Pharmakea Inc Usos de un inhibidor de lisil-oxidasa tipo 2.
US10457640B2 (en) 2016-10-19 2019-10-29 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of inhibitors of EZH2
TWI741040B (zh) * 2016-10-20 2021-10-01 德商拜耳作物科學公司 製備3-烷基硫基-2-氯-n-(1-烷基-1h-四唑-5-基)-4-三氟甲基苯甲醯胺之方法
CN111566086B (zh) * 2018-01-04 2023-08-01 北京大学深圳研究生院 同时抑制lsd1和hdac靶点的化合物及其应用
CN112437768A (zh) * 2018-05-11 2021-03-02 英联邦高等教育***坦普尔大学 作为5-羟色胺受体7调节剂的新型官能化内酰胺及其使用方法
CN113368114B (zh) * 2020-03-10 2022-04-22 四川大学 一种吗啉嘧啶类化合物的抗肿瘤应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05239069A (ja) * 1992-02-28 1993-09-17 Canon Inc 液晶性化合物、これを含む液晶組成物、それを有する液晶素子、それらを用いた表示方法および表示装置
JP2000302765A (ja) * 1999-04-23 2000-10-31 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なジアゼパン誘導体又はその塩
WO2001038322A1 (en) * 1999-11-23 2001-05-31 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH117273A4 (ko) * 1973-01-26 1976-07-15
CH187973A4 (de) * 1973-02-09 1977-03-31 Hoechst Ag Verfahren zum optischen Aufhellen von Textilmaterialien
DE2918965A1 (de) * 1979-05-11 1980-11-20 Bayer Ag Benzofuranverbindungen sowie deren verwendung als optische aufheller
IT1232252B (it) * 1989-02-22 1992-01-28 Rotta Research Lab Derivati della n fenil benzamide ad attivita' antiulcera ed antiallerica e procedimento per la loro preparazione
US6174905B1 (en) 1996-09-30 2001-01-16 Mitsui Chemicals, Inc. Cell differentiation inducer
JP3354090B2 (ja) 1996-09-30 2002-12-09 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト 分化誘導剤
JPH11269140A (ja) 1998-03-23 1999-10-05 Mitsui Chem Inc 分化誘導剤
JPH11269146A (ja) 1998-03-24 1999-10-05 Mitsui Chem Inc 分化誘導剤
JP4405602B2 (ja) 1998-04-16 2010-01-27 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
JPH11335375A (ja) 1998-05-20 1999-12-07 Mitsui Chem Inc ヒストン脱アセチル化酵素阻害作用を有するベンズアミド誘導体
AU776053B2 (en) * 2000-03-31 2004-08-26 Astellas Pharma Inc. Diazepan derivatives or salts thereof
JP2002161084A (ja) 2000-11-28 2002-06-04 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 複素環誘導体
EP1429765A2 (en) * 2001-09-14 2004-06-23 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
DE10204115A1 (de) * 2002-02-01 2003-08-07 Bayer Cropscience Ag DELTA·1·-Pyrroline
RU2320331C2 (ru) 2002-03-04 2008-03-27 МЕРК ЭйчДиЭйСи Рисерч, ЛЛС. Способ индукции конечной дифференцировки
US7148257B2 (en) * 2002-03-04 2006-12-12 Merck Hdac Research, Llc Methods of treating mesothelioma with suberoylanilide hydroxamic acid
AU2003220119A1 (en) 2002-03-07 2003-09-22 University Of Delaware Methods, compositions, and kits for enhancing oligonucleotide-mediated nucleic acid sequence alteration using compositions comprising a histone deacetylase inhibitor, lambda phage beta protein, or hydroxyurea
PL205531B1 (pl) 2002-03-13 2010-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Pochodna karbonyloaminowa, jej zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna
DE60320957D1 (en) 2002-03-13 2008-06-26 Janssen Pharmaceutica Nv Sulfonylderivate als histone-deacetylase-inhibitoren
WO2003075929A1 (en) 2002-03-13 2003-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of histone deacetylase
WO2003076438A1 (en) 2002-03-13 2003-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
ATE396971T1 (de) 2002-03-13 2008-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv Sulfonylaminoderivate als neue inhibitoren von histondeacetylase
US20050123397A1 (en) * 2003-12-03 2005-06-09 Mcardle Nathan J. Compressor diffuser

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05239069A (ja) * 1992-02-28 1993-09-17 Canon Inc 液晶性化合物、これを含む液晶組成物、それを有する液晶素子、それらを用いた表示方法および表示装置
JP2000302765A (ja) * 1999-04-23 2000-10-31 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なジアゼパン誘導体又はその塩
WO2001038322A1 (en) * 1999-11-23 2001-05-31 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase

Also Published As

Publication number Publication date
US20090029991A1 (en) 2009-01-29
AR039257A1 (es) 2005-02-16
EP1495002B1 (en) 2012-09-05
PL372967A1 (en) 2005-08-08
KR20040111478A (ko) 2004-12-31
BR0308875A (pt) 2005-01-04
JP4471665B2 (ja) 2010-06-02
AU2003217054A1 (en) 2003-10-27
EG25655A (en) 2012-05-02
DK1495002T3 (da) 2012-12-03
CY1113483T1 (el) 2016-06-22
RU2376287C2 (ru) 2009-12-20
SI1495002T1 (sl) 2012-12-31
IL164373A (en) 2011-02-28
HK1071359A1 (en) 2005-07-15
IS2895B (is) 2014-09-15
IS7483A (is) 2004-10-01
US8247562B2 (en) 2012-08-21
MXPA04009689A (es) 2005-01-11
US20100331329A1 (en) 2010-12-30
ES2392963T3 (es) 2012-12-17
TWI319387B (en) 2010-01-11
EP1495002A1 (en) 2005-01-12
TW200400167A (en) 2004-01-01
CN101805309A (zh) 2010-08-18
WO2003087057A1 (en) 2003-10-23
NO20044444L (no) 2004-12-28
CA2480356C (en) 2012-01-03
CA2480356A1 (en) 2003-10-23
JP2005533011A (ja) 2005-11-04
NO330119B1 (no) 2011-02-21
PT1495002E (pt) 2012-11-26
US20050171103A1 (en) 2005-08-04
IL164373A0 (en) 2005-12-18
CN1642915A (zh) 2005-07-20
AU2003217054B2 (en) 2009-01-29
MY142177A (en) 2010-10-15
NZ535143A (en) 2007-04-27
RU2004132844A (ru) 2005-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101066508B1 (ko) 히스톤 디아세틸라제 저해제로 유용한 벤즈아미드 유도체
ES2280768T3 (es) Inhibidores de histona desacetilasa.
US11390618B2 (en) Inhibitors of cyclin-dependent kinases
US7897778B2 (en) Benzamide compounds
BRPI0713328A2 (pt) derivados de piridina e pirazina como inibidores de cinase mnk
US20080312185A1 (en) SUBSTITUTED 3-AMINO-THIENO[2,3-b]PYRIDINE-2-CARBOXYLIC ACID AMIDE COMPOUNDS AND PROCESSES FOR PREPARING AND THEIR USES
US20080119451A1 (en) Novel Benzamide Derivatives
SA03240136B1 (ar) مثبطات انزيم)

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140825

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150818

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160818

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170818

Year of fee payment: 7

LAPS Lapse due to unpaid annual fee