KR20070014174A - 히스타민 ｈ3 수용체 리간드로서 유용한테트라하이드로나프티리딘 유도체 - Google Patents

히스타민 ｈ3 수용체 리간드로서 유용한테트라하이드로나프티리딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I 또는 Ia를 갖는 테트라하이드로나프티리딘 유도체, 그의 제조방법, 그의 제조에 사용되는 중간체, 그를 함유하는 조성물, 및 상기 유도체의 용도에 관한 것이다. 상기 테트라하이드로나프티리딘 유도체는 H3 리간드이고, 수많은 질환, 장애 및 증상, 특히 염증성, 알레르기성 및 호흡 질환, 장애 및 증상에 유용하다:
화학식 I
Figure 112006082356082-PCT00089
화학식 Ia

Description

히스타민 Ｈ3 수용체 리간드로서 유용한 테트라하이드로나프티리딘 유도체{TETRAHYDRONAPHTHYRIDINE DERIVATIVES USEFUL AS HISTAMINE H3 RECEPTOR LIGANDS}
본 발명은 테트라하이드로나프티리딘 유도체, 그의 제조방법, 그의 제조에 사용되는 중간체, 상기 유도체를 함유하는 조성물, 및 상기 유도체의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 테트라하이드로나프티리딘 유도체는 히스타민 H3 수용체 리간드이고, 수많은 치료 용도, 특히 알레르기성 비염 치료에서 용도를 갖는다.
히스타민 H3 수용체는, 자율신경전달을 조정하고 자율신경계 조절하에 각종 말단 기관 반응을 조정하는 말초 신경의 시냅스전 말단에서 특히 발견된다. 이들은 또한 도파민, 글루탐에이트, 노르아드레날린, 세로토닌, GABA, 아세틸콜린, 일부 펩타이드 및 공동전달물질과 같은 수많은 기타 신경전달물질의 방출을 조정하는 헤테로수용체이다.
최근, 수많은 히스타민 H3 수용체 리간드가 개발되어 왔다. H3 리간드 연구 및 특허에서의 최근 발전에 대한 개관이 문헌[Expert Opin. Ther. Patents(2003) 13(6)]에 제공되어 있다. 히스타민 H3 수용체 리간드의 예를 WO 제02/76925호, WO 제00/06254호, WO 제02/12190호, WO 제02/12214호 및 WO 제02/06223호에서 찾을 수 있다.
H3 수용체 리간드는 중추신경계 장애 및 염증성 장애 둘 다를 포함한 각종 질환의 치료에 적합한 것으로 보인다. H3 리간드에 의한 치료가 유용한 것으로 보이는 질환의 예는 염증성 장질환, 크론병, 궤양대장염, 수면 장애, 편두통, 운동이상증, 스트레스-유발된 불안증, 정신증 장애, 간질, 알츠하이머 질환이나 경증 인식 손상증과 같은 인지 결핍 질환, 우울증, 기분 장애, 정신분열병, 불안 장애, 주의력부족 행동과다 장애(ADHD), 정신증 장애, 비만증, 현기증, 간질, 멀미, 어지럼증, 여성 및 남성의 성기능 장애, 성인 호흡곤란 증후군, 급성 호흡곤란 증후군, 기관지염, 만성 기관지염, 만성 폐쇄폐병, 낭성섬유증, 천식, 폐기종, 비염, 만성 부비동염과 같은 호흡기 질환, 알레르기, 알레르기-유발된 기도 반응, 알레르기성 비염, 바이러스성 비염, 비알레르기성 비염, 무계절성 알레르기성 비염 및 계절성 알레르기성 비염, 비충혈 및 알레르기성 충혈이다.
H3 리간드가 공지되어 있으나, 우수한 약물 후보인 신규한 H3 리간드를 제공할 필요가 여전히 존재한다. 특히, 바람직한 화합물은 다른 수용체에 대해서는 거 의 친화성을 나타내지 않으면서 히스타민 H3 수용체에 효과적으로 결합해야 한다. 이들은 위장관으로부터 충분히 흡수되어야 하고, 대사측면에서 안정되어야 하며 유리한 약물동태학적 특성을 가져야 한다. 이들은 비독성이어야 하고, 부작용을 거의 나타내지 않아야 한다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 제공한다:
Figure 112006082356082-PCT00001
Figure 112006082356082-PCT00002
상기 식에서,
R1은 할로겐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 (C1-C4)알킬, 할로겐으로 선택적으로 치환된 (C1-C4)알콕시, -CN, 모폴린오, -NR2R3, -(CH2)nC(O)NR2R3, -(CH2)nC(O)O-R4, -(CH2)n-NR5-C(O)-R4, -(CH2)n-NR5-C(O)-NR2R3, -SO2-NR2R3, -SO2-(C1-C4)알킬, -R6 및 -O-R6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 het1이고, 각 치환기에 대해 독립적으로
n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고,
R2 및 R3은 수소 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R2 및 R3은 이들이 결합되어 있는 N 원자와 함께 4원, 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클이고,
R4 및 R5는 수소 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고,
R6은 할로겐, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시로 선택적으로 치환된 페닐이고;
A는 (i) 하기 화학식 A의 기 또는 (ii) 하기 화학식 B의 기이고,
Figure 112006082356082-PCT00003
Figure 112006082356082-PCT00004
m은 2 내지 6의 정수이고,
R7 및 R8은 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 및 하이드록시(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R7 및 R8은 이들이 결합되어 있는 N 원자와 함께 4원, 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 이때 하나의 C 원자는 N, O, S, SO 또는 SO2로 선택적으로 대체되고, 상기 포화 헤테로사이클은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, 하이드록시, C(O)O(C1-C4)알킬, -C(O)-(C1-C4)알킬-NH2, -C(O)NH2, 할로, 아미노, (C1-C4)알킬아미노 및 다이[(C1-C4)알킬]아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개 기로 선택적으로 치환되고,
p는 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이고,
Q는 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬-COOH 또는 -(C1-C4)알킬-O-(C1-C4)알킬-COOH로 선택적으로 치환된 4원, 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클을 나타내며;
het1은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10 고리원을 갖는 일환 및 이환 헤테로방향족 기로부터 선택된다.
본 발명의 화합물의 이점은 증가된 H3 효능과 감소된 심장혈관 부작용의 가 능성을 결합시킨 것이다. H3 효능 및 심장혈관 부작용을 결정하기 위한 분석법이 하기 실시예에 제공되어 있다(각각 H3 세포에 근거한 작용 분석 및 hERG 생성물에 결합하는 도페틸라이드(dofetillide)).
본원의 상세한 설명에서 달리 명시하지 않는 한 하기 정의가 이용된다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택된 할로겐 원자를 지칭한다. "(C1-Cx)알킬"은 1개 내지 x개 탄소원자를 갖는 포화된 직쇄 또는 분지형 탄화수소 기를 나타내고, 예컨대(x가 4일때) 메틸, 에틸, 프로필, iso-프로필, n-뷰틸, iso-뷰틸, sec-뷰틸 및 t-뷰틸을 포함하고, 추가로(x가 6일 때) 펜틸, iso-펜틸, n-펜틸 및 헥실을 포함한다. 이는 또한 상기 알킬이 치환기를 갖거나 다른 라디칼, 예컨대 (C1-C4)알콕시 라디칼, 하이드록시(C1-C6)알킬 라디칼, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬 라디칼, (C1-C4)알킬아미노 라디칼, 다이[(C1-C4)알킬]아미노 라디칼, (C1-C4)알킬-COOH 라디칼, (C1-C4)알킬-O-(C1-C4)알킬-COOH 라디칼 등에서 치환기로서 존재하는 경우에도 적용된다. 적합한 (C1-C4)알콕시 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, iso-프로폭시, n-뷰톡시, iso-뷰톡시, sec-뷰톡시 및 t-뷰톡시이다. 하이드록시(C1-C4)알킬 라디칼은 하이드록시로 치환된 알킬 라디칼이다. 이들은 달리 표기되지 않는다면 1개 또는 수개의 하이드록시 치환기를 함유할 수 있다. 적합한 하이드록시(C1-C6)알킬 라디칼의 예는 하이드록시메 틸, 1-하이드록시에틸 또는 2-하이드록시에틸이다.
(C1-Cx)알킬 라디칼이 할로로 치환되는 경우, 상기 라디칼은 달리 표기되지 않는다면 1개 또는 수개의 할로겐 원자를 함유할 수 있다. 상기 할로는 바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도, 특히 플루오로 또는 클로로이다. 예컨대, 플루오로-치환된 알킬 라디칼에서 메틸 기는 다이플루오로메틸 또는 트라이플루오로메틸 기로서 존재할 수 있다.
"(C3-C7)사이클로알킬"은 3개 내지 7개 탄소원자를 갖는 포화된 일환 탄소고리 기를 의미하고, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다.
"포화 헤테로사이클"이란 1개의 질소원자, 및 질소(N), 산소(O) 및 황(S)으로부터 선택된 1개의 다른 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7 고리원을 갖는 포화된 일환 기를 의미한다. 적합한 포화 헤테로사이클의 예는 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 모폴린일, 피페라진일 및 아제판일이다.
"het1"은 본 발명에서 1개, 2개, 3개 또는 4개 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10 고리원을 갖는 일환 또는 이환 헤테로방향족 기로 정의된다. 헤테로원자는 질소(N), 산소(O) 및 황(S)으로부터 선택된다. 특히 헤테로방향족 기는 (a) 질소원자 1개 내지 4개, (b) 산소원자 1개 또는 황원자 1개, 또는 (c) 산소원자 1개 또는 황원자 1개와 질소 원자 1개 또는 2개를 함유한다. 바람직하게 헤테로방향족 기는 고리 질소원자 1개 내지 4개 또는 질소원자 1 또는 2개와 산소원자 1개를 함 유한다. 헤테로방향족 기는 바람직하게는 C-연결되고, 이는 고리 탄소원자에 의해 인접 원자에 연결된다. 헤테로방향족 기는 본 발명에 따른 화학식 I 및 Ia에 대해 전술한 R1의 정의에서 나타난 바와 같이 치환되지 않거나 일치환되거나 이치환될 수 있다. 바람직하게는 고리 탄소원자상에서 치환된다. 헤테로방향족 기의 예는 티오페닐, 퓨란일, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 테트라졸릴, 피란일, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 트라이아진일, 티아다이아진일, 이소벤조퓨란일, 벤조퓨란일, 크로멘일, 인돌리진일, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퓨린일, 퀴놀린일, 이소퀴놀릴, 프탈라진일, 나프티리딘일, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨란일 및 벤조티엔일을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 바람직한 양상에 따르면, het1은 질소원자 1개 내지 2개 또는 질소원자 1개와 산소원자 1개를 함유하는 5 고리원 또는 6 고리원을 갖는 일환 헤테로방향족 기, 및 질소원자 1개 내지 4개 또는 질소원자 1개와 산소원자 1개를 함유하는 9 고리원 또는 10 고리원을 갖는 이환 방향족 헤테로방향족 기로부터 선택된다. 더욱 바람직하게 het1은 1개 내지 2개 질소원자를 함유하는 5원 또는 6원을 갖는 일환 헤테로방향족 기로부터 선택된다. het1은 바람직하게는 C-연결된다.
화학식 I 또는 Ia의 화합물에서 R4 및 R5는 바람직하게는 수소 또는 메틸이 고, R6은 바람직하게는 메톡시로 치환된 페닐이다.
R1상의 1개 또는 2개 치환기는 바람직하게는 할로겐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 (C1-C4)알킬, 할로겐으로 선택적으로 치환된 (C1-C4)알콕시, CN, 모폴린오, -NR2R3, -C(O)NR2R3, -SO2-NR2R3, -R6, -O-R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R2, R3 및 R6은 상기 정의된 바와 같다.
더욱 바람직하게, R1은 치환되지 않거나, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, -C(O)NR2R3 또는 -SO2-NR2R3으로 치환되고, R2 및 R3은 수소 및 (C1-C4)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 메틸이다.
바람직한 양상에 따르면, A는 하기 화학식 A의 기이다:
화학식 A
Figure 112006082356082-PCT00005
상기 식에서,
m은 2 또는 3이고, 바람직하게는 3이고,
R7 및 R8은 이들이 결합되어 있는 N 원자와 함께, 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 (C1-C4)알킬, 바람직하게는 메틸로 치환된 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클을 형성 하고, 더욱 바람직하게 R7 및 R8은 이들이 결합되어 있는 N 원자와 함께, 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 메틸로 치환된 5원 포화 헤테로사이클을 형성한다.
또 다른 바람직한 양상에서 A는 하기 화학식 B의 기이다:
화학식 B
Figure 112006082356082-PCT00006
상기 식에서,
p는 0이고,
Q는 질소원자상에서 (C1-C4)알킬, 바람직하게는 이소프로필로 선택적으로 치환된 6원 포화 헤테로사이클이다.
본 발명에 따르는 구체적인 바람직한 화합물은 하기 실시예 부분에 기재된 것이고, 더욱 특히는 7-피리다진-3-일-2-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,7-나프티리딘, 6-피라진-2-일-2-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘, 6-(6-메틸피리딘-3-일)-2-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘, 6-피리다진-3-일-2-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘, N-메틸-6-[2-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-7,8-다이하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일]니코틴아마이드, 6-[2-(3-피페리딘-1-일프로폭시)-7,8-다이하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일]니코틴아마이드, 2-(3-피페리딘-1-일프로폭시)-6-피리다진-3-일-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티 리딘, N,N-다이메틸-6-[2-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-7,8-다이하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일]니코틴아마이드, 2-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-피리다진-3-일-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘, 6-(6-메틸피리딘-3-일)-2-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘, 2-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-피라진-2-일-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘, N-메틸-5-[2-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-7,8-다이하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일]피리딘-2-카복스아마이드, 2-{3-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-피리다진-3-일-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘, 2-{3-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-피라진-2-일-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘, 6-(6-메틸피리딘-3-일)-2-{3-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘, N-메틸-6-[2-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}-7,8-다이하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일]니코틴아마이드, 2-[(1-이소프로필피페리딘-4-일)옥시]-6-피라진-2-일-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘, N,N-다이메틸-5-[2-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-7,8-다이하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일]피리딘-2-카복스아마이드, N-메틸-5-[2-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}-7,8-다이하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일]피리딘-2-카복스아마이드, N-메틸-6-[2-{3-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}-7,8-다이하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일]니코틴아마이드, 2-[(1-이소프로필피페리딘-4-일)옥시]-6-(6-메틸피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘, 6-[2-[(1-이소프로필피페리딘-4-일)옥시]-7,8-다이하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일]-N-메틸니코틴아마이드, 5-[2-[(1-이소프로필피페리딘-4-일)옥시]-7,8-다이하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일]-N-메틸피리딘-2-카복스아마이드 및 5-[2-[(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-7,8-다이하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일]피리딘-2-카복스아마이드, 그의 약학적으로 허용되는 염 및 그의 용매화물이다.
화학식 I 또는 Ia의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 그의 산 부가염 또는 염기염을 포함한다.
적합한 산 부가염은 비독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 예에는 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루콘에이트, 글루쿠론에이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세티온에이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말론에이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-납실레이트, 니코틴에이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/하이드로겐 포스페이트/다이하이드로겐 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙신에이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트라이플루오로아세테이트 염을 포함한다.
적합한 염기 염은 비독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예에는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 다이에틸아민, 다이올아민, 글리신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염을 포함한다.
산 및 염기의 반염(hemisalt), 예컨대 헤미설페이트 및 헤미칼슘 염도 형성될 수 있다.
적합한 염에 대한 참고를 위해 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002]을 참고한다.
화학식 I 또는 Ia의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 (i) 화학식 I 또는 Ia의 화합물을 원하는 산 또는 염기와 반응시키거나, (ii) 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 적합한 전구체로부터 산- 또는 염기-불안정성(labile) 보호기를 제거하거나 또는 적합한 환형 전구체, 예컨대 락톤 또는 락탐을 원하는 산 또는 염기를 사용하여 개환시키거나, (iii) 적합한 산 또는 염기와의 반응에 의하거나 적합한 이온교환컬럼에 의해 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 한 염을 다른 염으로 전환시키는 3가지 방법중 하나에 의해 제조될 수 있다.
3가지 방법 전부는 전형적으로 용액중에서 실시된다. 생성된 염은 침전에 의해 석출되어 여과로 수거되거나 또는 용매를 증발시켜 회수될 수 있다. 생성된 염의 이온화도는 완전히 이온화되는 경우로부터 거의 이온화되지 않는 경우까지 다양할 수 있다.
본 발명의 화합물은 용매화되지 않은 형태 및 용매화된 형태 둘 다로 존재할 수 있다. 본원에서 사용되는"용매화물"이란 용어는 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 용매 분자, 예컨대 에탄올의 화학량론적 양을 포함하는 분자 복합체를 설명하는데 사용된다. "수화물"이란 용어는 상기 용매가 물인 경우 에 사용된다.
본 발명의 범위에는 전술한 용매화물과 대조적으로 약물 및 호스트가 화학량론적 양 또는 비화학량론적 양으로 존재하는 포접 화합물, 약물-호스트 포접 복합체와 같은 복합체가 포함된다. 또한, 화학량론적 양 또는 비화학량론적 양으로 존재할 수 있는 둘 이상의 유기 및/또는 무기 성분을 함유하는 약물 복합체도 포함된다. 생성된 복합체는 이온화되거나, 부분 이온화되거나 이온화되지 않을 수 있다. 이러한 복합체에 대해서는 문헌[J Pharm Sci, 64(8), 1269-1288, Haleblian, August, 1975]을 참고한다.
이후 화학식 I 또는 Ia의 화합물이라 함은 그의 염, 용매화물 및 복합체, 및 그 염의 용매화물 및 복합체를 언급함을 포함한다.
본 발명의 화합물은 이하에서 정의된 바와 같이 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 모든 다형체 및 정벽(crystal habit), 이하에서 정의되는 그의 전구약물 및 이성체(광학, 기하 및 토토머(tautomeric) 이성체 포함) 및 화학식 I 또는 Ia의 동위원소 표지된 화합물을 비롯한 상기 정의된 화학식 I 또는 Ia의 화합물을 포함한다.
전술한 바와 같이 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 소위 "전구약물"이 또한 본 발명의 범위에 포함된다. 따라서, 약리 활성을 거의 갖지 않거나 전혀 갖지 않는 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 특정 유도체는 신체내로 또는 신체상에 투여될 때에 예컨대 가수분해에 의해 원하는 활성을 갖는 화학식 I 또는 Ia의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체를 "전구약물"이라 한다. 전구약물의 용도에 대한 추가적인 정보를 문헌[Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series, T. Higuchi and W. Stella; 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987, ed. E.B. Roche, American Pharmaceutical Association]에서 찾을 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물은 예컨대 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 존재하는 적합한 작용기를 예컨대 문헌[Design of Prodrugs, H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재된 바와 같이 당업자에게 "전-잔기(pro-moiety)"로 공지된 특정 잔기로 대체시킴으로써 생성될 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물의 몇몇 예는 (i) 화학식 I 또는 Ia의 화합물이 카복실산 작용기(-COOH)를 함유하는 경우에는 그의 에스테르, 예컨대 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 카복실산 작용기의 수소가 (C1-C8)알킬로 대체된 화합물; (ii) 화학식 I 또는 Ia의 화합물이 알콜 작용기(-OH)를 함유하는 경우에는 그의 에테르, 예컨대 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 알콜 작용기의 수소가 (C1-C6)알칸오일옥시메틸로 대체된 화합물; 및 (iii) 화학식 I 또는 Ia의 화합물이 일차 또는 이차 아미노 작용기(-NH2 또는 -NHR이고, 이때 R은 H가 아니다)를 함유하는 경우에는 그의 아마이드, 예컨대 경우에 따라 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 아미노 작용기의 수소중 하나 또는 둘 다가 (C1-C10)알칸오일로 대체된 화합물을 포함한다.
전술한 예 및 다른 전구약물 유형의 예에 따른 대체 기의 추가적인 예를 전술한 문헌에서 찾을 수 있다. 또한, 화학식 I 또는 Ia의 특정 화합물은 그 자체가 화학식 I 또는 Ia의 다른 화합물의 전구약물로서 작용할 수 있다.
본 발명의 범위에는 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 대사물질, 즉 약물 투여시에 생체내에서 형성되는 화합물도 포함된다. 본 발명에 따른 대사물질의 몇몇 예는 (i) 화학식 I 또는 Ia의 화합물이 메틸 기를 함유하는 경우에는 그의 하이드록시메틸 유도체(-CH3 -> -CH2OH); (ii) 화학식 I 또는 Ia의 화합물이 알콕시 기를 함유하는 경우에는 그의 하이드록시 유도체(-OR -> -OH); (iii) 화학식 I 또는 Ia의 화합물이 3차 아미노 기를 함유하는 경우에는 그의 이차 아미노 유도체(-NRaRb -> -NHRa 또는 -NHRb); (iv) 화학식 I 또는 Ia의 화합물이 이차 아미노 기를 함유하는 경우에는 그의 일차 유도체(-NHRa -> -NH2); (v) 화학식 I 또는 Ia의 화합물이 페닐 잔기를 함유하는 경우에는 그의 페놀 유도체(-Ph -> -PhOH); 및 (vi) 화학식 I 또는 Ia의 화합물이 아마이드 기를 함유하는 경우에는 그의 카복실산 유도체(-CONRcRd -> COOH)를 포함한다.
하나 이상의 비대칭 탄소원자를 함유하는 화학식 I 또는 Ia의 화합물이 둘 이상의 입체이성체로서 존재할 수 있다. 구조 이성체가 낮은 에너지 장벽에 의해 상호전환되는 경우, 토토머 이성체(토토머 현상)가 발생할 수 있다. 이는 예컨대, 이미노, 케토 또는 옥심 기를 함유하는 화학식 I 또는 Ia의 화합물에서의 양성자 토토머 현상, 또는 방향족 잔기를 함유하는 화합물에서의 소위 원자가 토토머 현상의 형태를 취할 수 있다. 하나의 화합물은 하나보다 많은 이성체 유형을 나타낼 수 있다.
본 발명의 범위에는 하나보다 많은 이성체 유형을 나타내는 화합물을 포함한 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 모든 입체이성체, 기하 이성체 및 토토머 형태, 및 이들의 하나 이상의 혼합물이 포함된다. 또한, 짝이온이 광학활성인 산 부가염/또는 염기염, 예컨대 d-락테이트 또는 l-라이신, 또는 라세미, 예컨대 dl-타르트레이트 또는 dl-아르기닌이 포함된다.
개별 거울상 이성체의 제조/단리를 위한 통상적인 방법은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터 키랄 합성하거나, 또는 예컨대 키랄 고압 액상 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 라세메이트(또는 염 또는 유도체의 라세메이트)를 분해시키는 것을 포함한다.
선택적으로, 라세메이트(또는 라세미 전구체)는 적합한 광학 활성 화합물, 예컨대 알콜과 반응하거나, 또는 화학식 I 또는 Ia의 화합물이 산성 또는 염기성 잔기를 함유하는 경우에는 1-페닐에틸아민 또는 타르타르산과 같은 염기 또는 산과 반응할 수 있다. 생성된 부분입체이성체의 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정에 의해 분리되거나 부분입체 이성체중 하나 또는 둘 다는 당업자에게 주지된 방법에 의해 상응하는 순수한 거울상 이성체로 전환될 수 있다.
본 발명의 키랄 화합물(및 그의 키랄 전구체)은 이소프로판올 0 내지 50부피%, 전형적으로는 2 내지 20부피% 및 알킬아민 0 내지 5부피%, 전형적으로는 다이에틸아민 0.1%를 함유하는 탄화수소, 전형적으로는 헵탄 또는 헥산으로 이루어진 이동상을 사용하는 비대칭 수지상의 크로마토그래피, 전형적으로는 HPLC를 사용하여 거울상체가 풍부한 형태로 수득될 수 있다. 용출액을 농축하여 진한 혼합물을 제공한다.
입체이성체의 응집물은 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 분리될 수 있으며, 예컨대 문헌[Stereochemistry of Organic Compounds, E.L.Eliel and S.H.Wilen, Wiley, New York, 1994]을 참고한다.
본 발명은 하나 이상의 원자가 동일한 원자번호를 갖지만 원자질량 또는 질량수가 자연에 주로 존재하는 원자질량 또는 질량수와는 다른 원자로 대체된 화학식 I 또는 Ia의 약학적으로 허용되는 동위원소-표지된 화합물 전부를 포함한다.
본 발명의 화합물에 포함하기에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예컨대 2H 및 3H, 탄소의 동위원소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위원소, 예컨대 36Cl, 불소의 동위원소, 예컨대 18F, 요오드의 동위원소, 예컨대 123I 및 125I, 질소의 동위원소, 예컨대 13N 및 15N, 산소의 동위원소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인의 동위원소, 예컨대 32P 및 황의 동위원소, 예컨대 35S를 포함한다.
특정 동위원소-표지된 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 예컨대 방사선 동위원소를 포함하는 화합물이 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사선 동위원소 삼중수소, 즉 3H와 탄소-14, 즉 14C가 각각의 혼입의 용이성 및 손쉬운 검출 수단의 측면에서 본 목적에 특히 유용하다.
중수소, 즉 2H와 같은 무거운 동위원소에 의한 치환은 보다 큰 대사 안정성 으로부터 발생되는 특정한 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기의 증가 또는 투여 필요량의 감소를 제공할 수 있으며, 따라서 일부 환경에서 바람직할 수 있다.
양전자를 방출시키는 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N에 의한 치환은 기질 수용체 점유를 검사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용할 수 있다.
동위원소-표지된 화학식 I 또는 Ia의 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 방법으로 또는 이전에 사용된 표지되지 않은 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하는 첨부된 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적으로 허용되는 용매화물은 결정화 용매가 동위원소에 의해 치환될 수 있는 것, 예컨대 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 I 또는 Ia의 화합물은 하기에 제시된 일반적인 방법에 기재된 절차에 의해 또는 실시예 부분과 제조예 부분에 기재된 구체적인 방법에 의해, 또는 그의 일반적인 변형에 의해 제조될 수 있다. 본 발명은 또한 화학식 I 또는 Ia의 화합물을 제조하기 위한 하나 이상의 공정 뿐만 아니라 상기 공정에서 사용된 신규한 중간체를 포함한다.
A 및 R1이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112006082356082-PCT00007
화학식 II의 화합물은 시판중이거나 또는 문헌에 공지되어 있다. PG는 벤질 또는 알릴과 같은 보호기이고, 바람직하게는 벤질이다. 보호기의 이용은 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", T. Greene and P.Wuts, 3rd edition, 1999, John Wiley and Sons]에 기재되어 있다.
화학식 III의 화합물은 톨루엔 또는 자일렌과 같은 적합한 용매중에서 승온(예컨대, 111 내지 145℃)으로 1 내지 24시간동안 물을 동시 제거하면서 딘 앤드 스타크(Dean and Stark) 조건하에서 피롤리딘과 반응하는 공정 단계 (i)에 의해 화학식 II의 화합물로부터 제조될 수 있다.
선택적으로, 화학식 III의 화합물은 탈수 조건, 예컨대 분자체 또는 마그네슘 설페이트와 같은 탈수제의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란중에서 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 톨루엔중 화학식 II의 화합물 1당량과 피롤리딘 1 내지 1.5당량(몰)이 5시간동안 딘 앤드 스타크 조건으로 환류하에 가열되는 것을 포함한다.
화학식 V의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 톨루엔, 에탄올, 자일렌 또는 테트라하이드로퓨란중에서 1 내지 24시간동안 승온(예컨대, 111℃)에서 화학식 IV의 화합물 과량(문헌[J. Amer. Chem. Soc. 110(12), 3965-9; 1988] 참고)과 반응시키는 공정 단계 (ii)에 의해 화학식 III의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 톨루엔중 화학식 III의 화합물 1당량과 화학식 IV의 화합물 1.5 내지 2당량이 8시간동안 딘 앤드 스타크 조건에서 환류하에 가열되는 것을 포함한다.
선택적으로, 화학식 V의 화합물은 환류하에 다이옥산중 다이에틸 에톡시메틸렌말론에이트로 처리후, NH4OAc 및 환류하에 HCl(PG는 벤질, EP 제588500호 참고)으로 순차 처리한 후 승온(예컨대, 220 내지 240℃)에서 적합한 용매, 예컨대 다이(에틸렌 글리콜)중에서 탈카복시화하는 것을 포함하는 두 단계 공정에 의해 화학식 III의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 선택적으로는 적합한 염기, 예컨대 트라이에틸아민 및 적합한 용매, 예컨대 다이옥산의 존재하에 승온(예컨대, 145℃ 이하)에서 1 내지 24시간동안 옥시염화인/오염화인과 같은 적합한 염소화제와 반응시키는 공정 단계 (iii)에 의해 화학식 V의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 과량의 옥시염화인중에 화학식 V의 화합물 1당량과 오염화인 1당량이 3시간동안 환류하에 가열되는 것을 포함한다.
선택적으로, 화학식 VI의 화합물은 하기와 같이 제조될 수 있다:
Figure 112006082356082-PCT00008
화학식 XVI의 화합물은 1 내지 24시간동안 적합한 용매, 예컨대 자일렌 또는 톨루엔중에서 적합한 산, 예컨대 파라-톨루엔설폰산 또는 트라이플루오로아세트산의 존재하에 승온에서 물을 동시 제거하면서 딘 앤드 스타크 조건하에 아세트아마이드와 반응시키는 공정 단계 (xi)에 의해 화학식 II의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 톨루엔중 화학식 II의 화합물 1.0당량, 아세트아마이드 1.0 내지 3.0당량 및 파라-톨루엔설폰산 1.0 내지 1.2당량이 18시간동안 50℃에서 가열되는 것을 포함한다.
화학식 VI의 화합물은 선택적으로는 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메탄의 존재하에 승온에서 6 내지 72시간동안 N,N-다이메틸포름아마이드 또는 (클로로메틸렌)다이메틸이미늄 클로라이드와 같은 적합한 빌스마이어(Vilsmeier) 시약, 및 옥시염화인의 존재하의 빌스마이어-핵(Vilsmeier-Haack) 유형 반응인 공정 단계 (xii)에 의해 화학식 XVI의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 화학식 XVI의 화합물 1.0당량, N,N-다이메틸포름아마이드 1.0 내지 1.2당량 및 과량의 옥시염화인을 75℃에서 6시간동안 가열하는 것을 포함한다.
화학식 VII의 화합물은 1 내지 48시간동안 승온에서 톨루엔 테트라하이드로 퓨란 또는 N,N-다이메틸포름아마이드와 같은 적합한 용매중에서 트라이-n-뷰틸 포스핀 또는 트라이페닐 포스핀과 같은 적합한 포스핀 및 다이에틸 아조다이카복실레이트 또는 1,1'-아조비스(N,N-다이메틸포름아마이드)와 같은 적합한 아조 화합물의 존재하에 적합한 알콜 A-OH와의 미츠노부(Mitsunobu) 반응인 공정 단계 (iv)[a]에 의해 화학식 V의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 톨루엔중에서 화학식 V의 화합물 1당량, A-OH 1.0 내지 1.2당량, 트라이-n-뷰틸 포스핀 1.0 내지 1.2당량 및 1',1'-아조비스(N,N-다이메틸포름아마이드) 1.0 내지 1.2당량을 85℃로 18시간동안 가열하는 것을 포함한다.
바람직하게 화학식 VII의 화합물은 12 내지 24시간동안 승온(예컨대, 67℃)에서 테트라하이드로퓨란 또는 N,N-다이메틸포름아마이드와 같은 적합한 용매중에서 수소화나트륨 또는 t-뷰톡사이드 칼륨과 같은 적합한 염기 존재하에 알콜 A-OH와의 반응인 공정 단계 (iv)[b]에 의해 화학식 VI의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 테트라하이드로퓨란중 화학식 VI의 화합물 1.0당량, t-뷰톡사이드 칼륨 1 내지 2당량 및 알콜 A-OH 1.0 내지 1.5당량이 18시간동안 환류하에 가열되는 것을 포함한다.
화학식 VIII의 화합물은 문헌["Protecting Groups in Organic Synthesis", T.W.Greene and P.Wuts, 상기 참고]에 기재된 바와 같은 표준 방법론을 사용하여 화학식 VII의 화합물을 탈보호시키는 공정 단계 (v)에 의해 화학식 VII의 화합물로부터 제조될 수 있다. PG가 벤질인 경우 전형적인 조건은 화학식 VII의 화합물 1.0당량, 암모늄 포름에이트 5.0당량 및 Pd/C(촉매) 10%(w/w)가 1시간동안 에탄올중에서 환류하에 가열되는 것을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 마이크로파 반응 가열기에서 승온(예컨대, 110℃)으로 가열되는 나트륨 t-뷰톡사이드 또는 트라이에틸아민과 같은 적합한 염기 및 BINAP를 함유한 Pd2(dba)3과 같은 적합한 촉매계의 존재하에 t-뷰탄올과 같은 적합한 용매중에서 할라이드 R1X(이때, R1은 상기 정의된 바와 같고, X는 할로, 바람직하게는 클로로 또는 브로모이다)와 반응시키는 공정 단계 (vi)[a]에 의해 화학식 VIII의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 0.5 내지 3.0시간동안 110℃에서 t-뷰탄올중 화학식 VIII의 화합물 1당량, R1X 1 내지 3당량, 나트륨 t-뷰톡사이드 1.2 내지 3.6당량, Pd2(dba)3 5 내지 15몰% 및 BINAP 10 내지 30몰%를 포함한다.
선택적으로, 화학식 I의 화합물은 1 내지 48시간동안 25 내지 150℃에서 클로로벤젠, 다이메틸설폭사이드 또는 t-뷰탄올 및 NMP와 같은 적합한 용매중에서 선택적으로는 탄산칼륨, 나트륨 t-뷰톡사이드 또는 탄산나트륨과 같은 적합한 염기의 존재하에 할라이드 R1X(이때, R1은 상기 정의된 바와 같고, X는 할로, 바람직하게는 클로로 또는 브로모이다)와 반응시키는 공정 단계 (vi)[b]에 의해 화학식 VIII의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 클로로벤젠 및 NMP중 화학식 VIII의 화합물 1당량, R2X 1 내지 1.5당량 및 탄산칼륨 1 내지 1.5당량이 환류하에 24 내지 48시간동안 가열되는 것을 포함한다.
A 및 R1이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112006082356082-PCT00009
화학식 IX의 화합물은 문헌[J. Org . Chem . L. Estel 등, 53(12), 2740-4; 1988]의 방법을 유추하여 제조할 수 있다.
화학식 X의 화합물은 1 내지 6시간동안 승온(예컨대, 100℃)에서 물 또는 메탄올과 같은 적합한 용매중에서 황산 또는 염산과 같은 적합한 산으로 가수분해하는 공정 단계 (vii)에 의해 화학식 IX의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 과량의 묽은 황산중 화학식 IX의 화합물 1당량이 1시간동안 환류하에 가열 되는 것을 포함한다.
화학식 XI의 화합물은 문헌[Chem. and Pharm. Bull. T.Sakamoto 등, 33(11) 4764-8; 1985]에 기재된 방법과 유사한 방법인 공정 단계 (viii)에 의해 화학식 X의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 3시간동안 80℃에서의 N,N-다이메틸포름아마이드중 화학식 X의 화합물 1.0당량, 에틸 아크릴레이트 1.2당량, 10몰% 팔라듐 아세테이트, 20몰% 트라이-(O-톨릴)포스핀 및 트라이에틸아민 1 내지 1.5당량을 포함한다.
화학식 XII의 화합물은 문헌[Chem. and Pharm. Bull. 33(11) 4764-8; 1985]에 기재된 바와 같이 공정 단계 (ix)에 의해 화학식 XI의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 에탄올중 화학식 XI의 화합물 1당량 및 나트륨 에톡사이드 4당량을 1시간동안 환류하에 가열하는 것을 포함한다.
화학식 XIII의 화합물은 문헌["Protecting Groups in Organic Synthesis", T.W.Greene and P.Wuts]에 기재된 바와 같은 표준 방법론을 사용하여 알릴 브로마이드 또는 벤질 브로마이드와 같은 적합한 보호제에 의해 N-원자를 보호한 후에 나트륨 보로하이드라이드, 다이이소뷰틸암모늄 하이드라이드 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 적합한 환원제로 환원시키는 공정 단계 (x)에 의해 화학식 XII의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 에탄올중 화학식 XII의 화합물 1당량 및 벤질 브로마이드 1 내지 1.5당량을 1 내지 5시간동안 환류하에 가열한 후에 0 내지 60분동안 0 내지 4℃에서 나트륨 보로하이드라이드 4.0 내지 6.0당량을 첨가하는 것을 포함한다.
화학식 XIV의 화합물은 반응식 1에서 기재된 바와 같이 공정 단계 (iv)[a]에 의해 화학식 XIII의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 XV의 화합물은 반응식 1에서 기재된 바와 같이 공정 단계 (v)에 의해 화학식 XIV의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 반응식 1에서 기재된 바와 같이 공정 단계 (vi)[a]에 의해 화학식 XV의 화합물로부터 제조될 수 있다.
전술한 반응 및 전술한 방법에서 사용되는 신규한 출발물질의 제조방법 전부는 통상적이고 적절한 시약이며, 이들의 실행 또는 제조를 위한 반응 조건 뿐만 아니라 원하는 생성물을 단리시키는 절차는 전술한 문헌 및 본원의 실시예 및 제조예와 관련하여 당업자에게 주지되어 있다.
약학적 용도를 위한 본 발명의 화합물은 결정질 또는 무정형 생성물로서 투여될 수 있다. 이들은 침전, 결정, 동결건조, 분무건조 또는 증발건조와 같은 방법에 의해 예컨대 고형 플러그(plug), 분말 또는 필름으로 수득될 수 있다. 마이크로파 또는 라디오파 건조법이 본 목적에 이용될 수 있다.
이들은 단독으로 또는 본 발명의 다른 화합물 하나 이상과 함께, 또는 하나 이상의 다른 약물과 함께(또는 이들의 임의의 조합물로서) 투여될 수 있다. 일반적으로 이들은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와의 제형으로 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 "부형제"란 용어는 본 발명의 화합물 이외의 임의의 성분을 설명하기 위해 사용된다. 부형제의 선택은 구체적인 투여 방식, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 영향, 및 투여형의 특성과 같은 요인에 크게 좌우된다.
본 발명의 화합물의 전달에 적합한 약학 조성물 및 그의 제조방법이 당업자에게 쉽게 명백해질 것이다. 이러한 조성물 및 그의 제조방법을 예컨대, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition, Mack Publishing Company, 1995]에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구 투여될 수 있다. 경구 투여는 연하(swallowing)를 포함하여서 화합물이 위장관에 유입될 수 있거나, 화합물이 입으로부터 직접 혈류에 유입되는 볼 또는 설하 투여가 이용될 수 있다.
경구 투여에 적합한 제형은 고형 제형, 예컨대 정제, 미립자나 액체나 분말을 함유한 캡슐제, 로젠지제(액체-충진된 것 포함), 츄잉제, 멀티- 및 나노-미립자, 겔제, 고용제, 리포좀, 필름, 소란, 스프레이 및 액체 제형을 포함한다.
액체 제형은 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭시르(elixir)를 포함한다. 이러한 제형은 연질 및 경질 캡슐에서 충진제로서 사용될 수 있으며, 전형적으로는 담체, 예컨대 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로즈, 또는 적합한 오일, 및 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함한다. 액체 제형은 또한 예컨대 작은 용기(sachet)내의 고형물을 물에 타서 제조할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 문헌[Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986, Liang and Chen (2001)]에 기재된 바와 같은 신속히 용해되고, 신속히 붕해되는 투여형으로 사용될 수도 있다.
정제 투여형의 경우, 투여량에 따라 약물이 투여형의 1 내지 80중량%, 더욱 전형적으로는 5 내지 60중량%를 차지할 수 있다. 약물 이외에 정제는 일반적으로 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예는 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 칼슘 카복시메틸 셀룰로즈, 크로스카멜로즈 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로즈, 미세결정질 셀룰로즈, 저급 알킬-치환된 하이드록시프로필 셀룰로즈, 전분, 예비젤란틴화 전분 및 나트륨 알긴에이트를 포함한다. 일반적으로 붕해제는 투여형의 1 내지 25중량%, 바람직하게는 5 내지 20중량%를 구성한다.
결합제는 일반적으로 정제 제형에 점착적 특성을 부여하기 위해 사용된다. 이러한 결합제는 미세결정질 셀룰로즈, 젤라틴, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 고무(gum), 폴리비닐피롤리돈, 예비젤라틴화 전분, 하이드록시프로필 셀룰로즈 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈를 포함한다. 정제는 또한 희석제, 예컨대 락토즈(일수화물, 분무-건조된 일수화물, 무수물 등), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 미세결정질 셀룰로즈, 전분 및 이가 칼슘 포스페이트 이수화물을 포함한다.
정제는 또한 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리솔베이트 80와 같은 계면활성제, 및 이산화규소 및 활석과 같은 활주제(glidant)를 선택적으로 포함할 수도 있다. 계면활성제가 존재하는 경우 정제의 0.2 내지 5중량%를 구성하며, 활주제(glidant)는 정제의 0.2 내지 1중량%를 구성할 수 있다.
정제는 또한 일반적으로 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 퓨마레이트, 및 마그네슘 스테아레이트와 나트륨 라우릴 설페이트의 혼합물과 같은 윤활제를 함유한다. 윤활제는 일반적으로 정제의 0.25 내지 10중량%, 바람직하게는 0.5 내지 3중량%를 구성한다.
기타 가능한 성분은 산화방지제, 착색제, 향료, 보존제 및 맛-가리움제를 포함한다.
예시적인 정제는 약물 약 80% 이하, 결합제 약 10 내지 약 90중량%, 희석제 약 0 내지 약 85중량%, 붕해제 약 2 내지 약 10중량% 및 윤활제 약 0.25 내지 약 10중량%를 함유한다.
정제 배합물은 직접 또는 롤러에 의해 압착되어서 정제를 형성할 수 있다. 정제 배합물 또는 배합물의 일부는 선택적으로는 정제화 이전에 습윤-, 무수- 또는 용융-과립화되거나, 용융 응고되거나 압출될 수 있다. 최종 제형은 하나 이상의 층을 포함할 수 있고, 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있다; 심지어는 캡슐에 넣을 수 있다.
정제의 제형은 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms: Tablet. Vol. 1, H. Lieberman and L.Lachman, Marcel Dekker, New York, 1980]에 논의되어 있다.
인간 또는 동물에 의해 소모가능한 경구 필름은 전형적으로 신속하게 용해되거나 점막부착될 수 있는 유연한 수용성 또는 수팽윤성의 박막 필름 투여형이고, 전형적으로 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 필름-형성 중합체, 결합제, 용매, 습윤제, 가소제, 안정화제 또는 유화제, 점도-변형제 및 용매를 포함한다. 제형의 일부 성분은 하나 이상의 기능을 수행할 수 있다.
화학식 I 또는 Ia의 화합물은 수용성 또는 불용성일 수 있다. 수용성 화합 물은 전형적으로 용질의 1 내지 80중량%, 더욱 전형적으로는 20 내지 50중량%를 구성한다. 용해도가 보다 적은 화합물은 조성물의 보다 많은 비율, 전형적으로는 용질의 88중량% 이하를 구성할 수 있다. 선택적으로, 화학식 I 또는 Ia의 화합물은 멀티미립자 비드 형태일 수 있다.
필름-형성 중합체는 천연 다당류, 단백질 및 합성 하이드로콜로이드로부터 선택될 수 있고, 전형적으로는 0.01 내지 99중량%, 더욱 전형적으로는 30 내지 80중량%로 존재한다.
기타 가능한 성분은 산화방지제, 착색제, 향료 및 향료 증강제, 보존제, 침샘 자극제, 냉각제, 보조용매(오일 포함), 피부연화제, 충전제(bulking agent), 소포제, 계면활성제 및 맛-가리움제를 포함한다.
본 발명에 따른 필름은 전형적으로는 박리가능한 지지대 또는 종이위에 코팅된 수성 필름을 증발 건조시켜서 제조된다. 이는 건조 오븐 또는 터널, 전형적으로는 코팅 겸용 건조기에서 실시되거나 동결 건조 또는 진공화에 의해 실시될 수 있다.
경구 투여를 위한 고형물 제형은 즉시 방출 및/또는 변형 방출이 되도록 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연 방출, 지속 방출, 간헐(pulsed) 방출, 제어(controlled) 방출, 표적 방출 및 프로그래밍된 방출을 포함한다.
본 발명의 목적에 적합한 변형 방출 제형은 미국특허 제6,106,864호에 개시되어 있다. 고에너지 분산과 같은 기타 적합한 방출 기법 및 삼투성 코팅된 입자에 대한 상세한 설명을 문헌[Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, Verma 등, (2001)]에서 찾을 수 있다. 제어 방출이 되도록 하는 츄잉 고무의 용도가 WO 제00/35298호에 개시되어 있다.
본 발명의 화합물은 또한 혈류, 근육 또는 내부 기관에 직접 투여될 수도 있다. 비경구 투여에 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 수막강내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 및 피하 투여를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치는 바늘(미세바늘 포함) 주사기, 바늘을 갖지 않는 주사기 및 주입 기법을 포함한다.
비경구 제형은 전형적으로는 염, 탄수화물 및 완충제(바람직하게는 3 내지 9 pH로)와 같은 부형제를 함유할 수 있는 수용액이지만, 일부 용도에서는 무균의 비-수용액으로 또는 발열원을 함유하지 않는 무균수와 같은 적합한 비히클과 함께 사용되도록 한 무수 형태로 보다 적합하게 제형화될 수 있다.
예컨대, 냉동진공건조에 의해 무균 조건하에서의 비경구 제형의 제조는 당업자에게 주지된 표준 약학 기법을 사용하여 쉽게 이루어질 수 있다.
비경구 용액의 제조에 사용되는 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 용해도는 용해도-증가제의 혼입과 같은 적합한 제형 기법을 사용하여 증가될 수 있다.
비경구 투여용 제형은 즉시 방출 및/또는 변형 방출이 되도록 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연 방출, 지속 방출, 간헐 방출, 제어 방출, 표적 방출 및 프로그래밍된 방출을 포함한다. 따라서, 활성 화합물의 변형 방출을 제공하는 삽입 저장소(implanted depot)로서 투여되도록 본 발명의 화합물은 고형물, 반-고형물 또는 틱소트로피(thixotropy) 액체로서 제형화될 수 있다. 이러한 제형의 예 는 약물-코팅된 스텐트(stent) 및 폴리(dl-락틱-코글리콜)산(PGLA) 미세구를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 피부 또는 점막층에 국소적으로, 즉 진피 또는 경피 투여될 수도 있다. 본 목적에 전형적인 제형은 겔, 하이드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 살포제(dusting powder), 드레싱, 포말, 필름, 피부 패치, 웨이퍼(wafer), 삽입물, 스폰지, 섬유, 붕대 및 마이크로에멀젼을 포함한다. 리포좀도 또한 이용될 수 있다. 전형적인 담체는 알콜, 물, 광유, 유동 바셀린, 백색 바셀린, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 침투 강화제가 혼입될 수 있으며, 예컨대 문헌[J Pharm Sci. 88(10), 955-958, Finnin and Morgan, October 1999]을 참고한다.
국소 투여의 그 밖의 수단은 전기천공, 이온삼투요법, 음성영동법, 초음파치료법 및 미세바늘 또는 바늘을 사용하지 않는 (예컨대, 파우더젝트(Powderject: 상표명), 바이오젝트(Bioject: 상표명) 등) 주사에 의한 전달을 포함한다.
국소 투여용 제형은 즉시 방출 및/또는 변형 방출이 되도록 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연 방출, 지속 방출, 간헐 방출, 제어 방출, 표적 방출 및 프로그래밍된 방출을 포함한다.
본 발명의 화합물은 무수 분말 흡입기로부터 전형적으로는 무수 분말 형태(단독으로 또는 혼합물로, 예컨대 락토즈와의 무수 배합물에서, 또는 혼합된 성분입자, 예컨대 포스파티딜콜린과 같은 포스포리피드와 혼합된 형태)로, 또는 1,1,1,2-테트라하이드로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판과 같은 적합 한 추진제를 사용하거나 사용하지 않는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기(바람직하게는 미세연무를 생성시키기 위해 전기수력학을 이용하는 분무기) 또는 네불라이저로부터의 에어로졸 스프레이로서 비강내 또는 흡입 투여될 수도 있다. 비강내 사용을 위해서 분말은 생체결합제, 예컨대 키토산 또는 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다.
가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 또는 네불라이저는 용매로서 예컨대 에탄올, 수성 에탄올, 또는 적합한 다른 분산제, 가용화제 또는 활성물질 방출 연장제, 추진제 및 선택적인 계면활성제, 예컨대 솔비탄 트라이올레에이트, 올레산 또는 올리고락트산을 포함하는 본 발명의 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유한다.
무수 분말 또는 현탁액 제형으로 사용하기 전에 약물 생성물은 흡입으로 전달하기에 적합한 크기(전형적으로는 5㎛ 미만)로 미세화된다. 미세화는 나선형 제트 밀링법, 유동층 제트 밀링법, 나노입자를 형성하는 초임계 유동 가공법, 고압 균질화법 또는 스프레이 건조법과 같은 임의의 적합한 분쇄 방법에 의해 이루어질 수 있다.
흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 캡슐(예컨대, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈로부터 제조), 블리스터(blister) 및 카트리지는 본 발명의 화합물, 락토즈 또는 전분과 같은 적합한 분말 기재, 및 l-류신, 만니톨 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 성능 개질제로 이루어진 분말 믹스를 함유하도록 제형화될 수 있다. 락토즈는 무수이거나 일수화물 형태일 수 있으며, 바람직하게는 일수화물 형태이다. 기타 적합한 부형제는 덱스트란, 글루코즈, 말토즈, 솔비톨, 자일 리톨, 프럭토즈, 수크로즈 및 트레할로즈를 포함한다.
미세 연무를 생성시키기 위해 전기수력학을 사용하는 분무기에서 사용하기에 적합한 용액 제형은 1회 작동(actuation)당 본 발명의 화합물 1㎍ 내지 20mg을 함유할 수 있으며, 상기 작동 부피는 1 내지 100㎕으로 다양할 수 있다. 전형적인 제형은 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 프로필렌 글리콜, 무균수, 에탄올 및 염화나트륨을 포함할 수 있다. 프로필렌 글리콜 대신에 사용될 수 있는 선택적인 용매는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
멘톨 및 레보멘톨과 같은 적합한 향료, 또는 사카린 또는 사카린 나트륨과 같은 감미제가 흡입/비강내 투여를 위한 본 발명의 제형에 첨가될 수 있다.
흡입/비강내 투여용 제형은 예컨대, PGLA를 사용하여 즉시 방출 및/또는 변형 방출이 되도록 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연 방출, 지속 방출, 간헐 방출, 제어 방출, 표적 방출 및 프로그래밍된 방출을 포함한다.
무수 분말 흡입기 및 에어로졸의 경우에 투여 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브에 의해 정해진다. 본 발명에 따른 단위는 전형적으로는 화학식 I 또는 Ia의 화합물 1 내지 4000㎍을 함유하는 계량된 투여량 또는 "1회 취입량(puff)"을 투여하도록 결정된다. 일일 총 투여량은 전형적으로는 1㎍ 내지 20mg 범위이며, 이는 단일 투여량으로 투여되거나 또는 보다 일반적으로는 하루에 걸쳐 분할 투여량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 예컨대 좌약, 페서리(pessary) 또는 관장제 형태로 직장내 또는 질내로 투여될 수 있다. 코코아버터는 전통적인 좌약 기재이나, 다양한 대체물이 적절하게 사용될 수 있다.
직장/질 투여용 제형이 즉시 방출 및/또는 변형 방출이 되도록 제형화될 수 있다. 변형된 방출 제형은 지연 방출, 지속 방출, 간헐 방출, 제어 방출, 표적 방출 및 프로그래밍된 방출을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 전형적으로는 등장성, pH-조정된 무균 식염수중 미세화된 현탁액 또는 용액의 점적약제(drop) 형태로 눈 또는 귀에 직접 투여될 수 있다. 안구 및 귀 투여에 적합한 기타 제형은 연고, 생체분해성(예컨대, 흡수성 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비생체분해성(예컨대, 실리콘) 삽입물, 웨이퍼, 렌즈 및 미립자, 또는 니오좀 또는 리포좀과 같은 소포계를 포함한다. 가교결합된 폴리아크릴산, 폴리비닐알콜, 하이알루론산, 셀룰로즈성 중합체, 예컨대 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 하이드록시에틸셀룰로즈 또는 메틸셀룰로즈, 또는 이종다당류 중합체, 예컨대 젤란 고무와 같은 중합체가 벤즈알콘윰 클로라이드와 같은 보존제와 함께 혼입될 수 있다. 상기 제형은 또한 이온삼투요법에 의해 전달될 수도 있다.
안구/귀 투여용 제형은 즉시 방출 및/또는 변형 방출이 되도록 제형화될 수 있다. 변형 방출 제형은 지연 방출, 지속 방출, 간헐 방출, 제어 방출, 표적 방출 및 프로그래밍된 방출을 포함한다.
본 발명의 화합물은 전술한 임의의 투여 방식에서 사용하기 위해 용해도, 분해속도, 맛-가리움, 생체이용률 및/또는 안정성을 개선시키는 사이클로덱스트린, 그의 적합한 유도체 또는 폴리에틸렌 글리콜-함유 중합체와 같은 적합한 용해가능한 거대분자체와 결합될 수 있다.
약물-사이클로덱스트린 복합체는 예컨대 대부분의 투여형 및 투여 경로에 일 반적으로 유용한 것으로 알려졌다. 포접 및 비포접 복합체 둘 다가 사용될 수 있다. 약물과의 직접적인 복합체 형성에 대한 대안으로 사이클로덱스트린이 보조 첨가제로서, 즉 담체, 희석제 또는 가용화제로서 사용될 수 있다. 상기 목적에 가장 흔하게 사용되는 것은 알파-, 베타- 및 감마-사이클로덱스트린이고, 그 예를 국제특허출원 WO 제91/11172호, WO 제94/02518호 및 WO 제98/55148호에서 찾을 수 있다.
예컨대 특정한 질환 또는 증상을 치료하기 위한 목적으로 활성 화합물의 조합물을 투여하는 것이 바람직할 수 있으므로, 하나 이상의 조성물이 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 둘 이상의 약학 조성물이 조성물의 공동 투여에 적합한 키트 형태에서 편리하게 결합될 수 있는 것도 본 발명의 범위내에 있다.
따라서, 본 발명의 키트는 하나 이상의 조성물이 본 발명에 따른 화학식 I 또는 Ia의 화합물을 함유하는 둘 이상의 개별 약학 조성물을 포함하고, 용기, 분리된 병 또는 분리된 호일 포장(foil packet)과 같이 상기 조성물을 개별적으로 유지시키는 수단을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 포장에 사용되는 통상적인 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 상이한 투여형, 예컨대 경구 및 비경구 투여에 적합하거나, 상이한 투여 간격으로 개별 조성물을 투여하는데 적합하거나, 또는 개별 조성물을 서로에 대해 적정하는데 특히 적합하다. 이해를 돕기 위해 키트는 전형적으로 투여 지침서를 포함하며, 소위 메모리 보조장치(memory aid)가 제공될 수 있다.
인간 환자에 투여하기 위한 본 발명의 화합물의 총 일일 투여량은 투여 방식 에 따라 전형적으로 0.001 내지 2000mg이다. 예컨대, 경구 투여는 1 내지 2000mg의 총 일일 투여량을 필요로 할 수 있는 반면, 정맥내 투여는 단지 0.01 내지 100mg을 필요로 할 수 있다. 총 일일 투여량은 단일 투여량으로 또는 분할된 투여량으로 투여될 수 있으며, 의사 판단에 따라 본원에 제공된 전형적인 범위에서 벗어날 수 있다.
상기 투여량은 약 60 내지 70kg 체중을 갖는 평균 인간을 기준으로 한다. 의사는 상기 범위를 벗어나는 체중의 사람, 예컨대 유아 및 노인에 대한 투여량을 쉽게 결정할 수 있다.
의문의 여지를 없애기 위해 본원에서 "치료"라 함은 치유, 완화 및 예방 치료를 지칭함을 포함한다.
본 발명의 다른 양태에 따르면 화학식 I 또는 Ia의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 유도된 형태 또는 그의 조성물은 또한 일부 특별히 원하는 치료 결과를 얻기 위하여 환자에게 공동 투여되는 하나 이상의 부가적인 치료제와 조합되어 이용될 수도 있다. 두 번째 이후의 추가적인 치료제는 또한 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 유도된 형태 또는 그의 조성물, 또는 당업계에 공지된 하나 이상의 히스타민 H3 수용체 리간드일 수 있다. 더욱 전형적으로 두 번째 이후의 치료제는 상이한 종류의 치료제로부터 선택될 수 있다.
본원에서 사용될 때 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료제 와 관련하여 "공동 투여", "공동 투여되는" 및 "조합되어"란 용어는 화학식 I 또는 Ia의 화합물과 치료제가 치료가 필요한 환자에게 실질적으로 동시에 상기 성분을 방출시키는 단일 투여형으로 상기 성분이 함께 제형화되는 경우에는 상기 성분의 조합물을 상기 환자에게 동시 투여하는 것; 화학식 I 또는 Ia의 화합물과 치료제가 치료가 필요한 환자에게 실질적으로 동시에 적용되어서 상기 성분이 상기 환자에게 실질적으로 동시에 방출되도록 개별 투여형으로 각각 따로 제형화되는 경우에는 상기 환자에게 상기 성분의 조합물을 실질적으로 동시 투여하는 것; 화학식 I 또는 Ia의 화합물과 치료제가 각 투여 사이에 상당한 시간 간격을 두고 치료가 필요한 환자에게 순차적으로 적용되어서 상기 환자에게 실질적으로 상이한 시간에 방출되도록 개별 투여형으로 각각 따로 제형화되는 경우에는 상기 성분을 상기 환자에게 순차적으로 투여하는 것; 화학식 I 또는 Ia의 화합물과 치료제가 상기 성분을 제어 방식으로 방출시켜서 치료가 필요한 환자에게 동시에 및/또는 이시에 공동으로, 연속하여 및/또는 중복되게 투여되어지는 단일 투여형으로 제형화되는 경우에는 상기 성분의 조합물을 상기 환자에게 연속하여 투여하는 것을 의미하도록 의도한 것이며, 이를 지칭하며, 이를 포함하고, 이때 각 부분은 동일한 경로 또는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다.
화학식 I 또는 Ia의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 유도된 형태 또는 그의 조성물과 조합되어 사용될 수 있는 기타 치료제의 적합한 예는 히스타민 H1 수용체 길항제, 예컨대 로라티딘, 데스로라티딘, 펙소페나딘 및 세티리진; 히스타민 H4 수용체 길항제; 히스타민 H2 수용체 길항제; LTB4, LTC4, LTD4 및 LTE4 길항제를 포함한 류코트라이엔 길항제, 특히 몬테류카스트; PDE4 억제제 또는 PDE5 억제제와 같은 포스포다이에스테라아제 억제제; 신경전달물질 재흡수 억제제, 에컨대 플루옥세틴, 세트랄린, 파록세틴, 지프라시돈; 5-리폭시게나제(5-LO) 억제제 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질(FLAP) 길항제; 충혈제거 용도를 위한 α1- 및 α2-아드레날린 수용체 작용제 혈관수축제 교감신경유사작용제; 무스카린성 M3 수용체 길항제 또는 항콜린 작용제; β2-아드레날린 수용체 작용제; 테오필린; 나트륨 크로모글리케이트; COX-1 억제제(NSAID) 및 COX-2 선택적 억제제; 경구 또는 흡입용 당질 코르티코스테로이드; 내인성 염증성 단위에 활성을 갖는 단일클론 항체; 항-종양괴사인자(항-TNF-α) 약물; VLA-4 길항제를 포함한 부착 분자 억제제; 키닌-B1- 및 B2-수용체 길항제; 면역억제제; 기질 메탈로프로테아제(MMP)의 억제제; 타키키닌 NK1, NK2 및 NK3 수용체 길항제; 엘라스타아제 억제제; 아데노신 A2a 수용체 작용제; 유로키나제 억제제; 도파민 수용체상에서 작용하는 화합물, 예컨대 D2 작용제; NFκβ경로의 조정제, 예컨대 IKK 억제제; 점액용해제 또는 진해제로서 분류될 수 있는 약물; 항생제; p38 MAP 키나제, syk 키나제 또는 JAK 키나제 억제제와 같은 시토킨 신호 경로의 조정제; HDAC 억제제 및 PI3 키나제 억제제를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따를 때 화학식 I 또는 Ia의 화합물과 히스타민 H1 수용체 길항제(예컨대, 로라티딘, 데스로라티딘, 펙소페나딘 및 세티리진), 히스타민 H4 수용체 길항제, 히스타민 H2 수용체 길항제, LTB4, LTC4, LTD4 및 LTE4 길항제를 포함한 류코트라이엔 길항제(특히, 몬테류카스트), 포스포다이에스테라아제 PDE4 억제제 및 신경전달물질 재흡수 억제제(예컨대, 플루옥세틴, 세트랄린, 파록세틴, 지프라시돈)와의 조합이 바람직하다.
화학식 I 또는 Ia의 화합물은 H3 수용체와 상호작용할 수 있으며, 그 결과 H3 수용체가 모든 포유동물의 생리학에서 갖는 본질적인 역할로 인해 하기에 기재한 바와 같이 광범위한 치료 용도를 갖는다. 본 발명에 따르면, H3 리간드는 H3 수용체 길항제, 작용제 및 역작용제를 포함하는 것을 의미한다. 본 발명에 따라 치료될 바람직한 적용에 있어 H3 길항제가 가장 적합한 것으로 보인다.
따라서, 본 발명의 또 다른 양상은 H3 수용체가 관련되는 질병, 장애 및 증상의 치료에 사용하기 위한 화학식 I 또는 Ia의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 유도된 형태 또는 그의 조성물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 중추신경계 질환인 수면 장애, 편두통, 운동이상증, 스트레스-유발된 불안증, 정신증 장애, 간질, 알츠하이머 질환이나 경증 인식 손상증과 같은 인지 결핍 질환, 우울증, 기분 장애, 정신분열병, 불안 장애, 주의력부족 행동과다 장애(ADHD), 정신증 장애, 비만증, 현기증, 어지럼증, 간질, 멀미; 염증성 질환; 호 흡기 질환(성인 호흡곤란 증후군, 급성 호흡곤란 증후군, 기관지염, 만성 기관지염, 만성 폐쇄폐병, 낭성섬유증, 천식, 폐기종, 비염, 만성 부비동염), 알레르기, 알레르기-유발된 기도 반응, 알레르기성 비염, 바이러스성 비염, 비알레르기성 비염, 무계절성 알레르기성 비염 및 계절성 알레르기성 비염, 비충혈 및 알레르기성 충혈; 성욕감소 장애, 성흥분 장애, 극치감 장애 및 성교동통 장애를 포함한 여성 성기능 장애; 남성 성욕 장애, 남성 발기부전증, 조루증과 같은 남성 극치감 장애를 포함한 남성 성기능 장애; 심근허혈 및 부정맥과 같은 심기능 장애; 염증성 장질환, 크론병, 궤양대장염과 같은 위장관 질환; 암; 저혈압; 통증; 및 과활성 방광 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 질환, 장애 및 증상의 치료에 사용하기 위한 화학식 I 또는 Ia의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 유도된 형태 또는 그의 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화학식 I 또는 Ia의 화합물은 알레르기, 알레르기-유발된 기도 반응, 알레르기성 비염, 바이러스성 비염, 비알르레기성 비염, 무계절성 알레르기성 비염 및 계절성 알레르기성 비염, 비충혈 및 알레르기성 충혈의 치료에 특히 적합하다.
본 발명의 또 다른 양상은 H3 리간드인 약물 제조를 위한 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 유도된 형태 또는 그의 조성물의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 H3-매개된 질환 및/또는 증상, 특히 전술한 질환 및/또는 증상을 치료하기 위한 약물 제조를 위한 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 유도된 형태 또는 그의 조성물의 용도에 관한 것이다.
결론적으로, 본 발명은 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 유도된 형태 또는 그의 조성물의 유효량으로 인간을 비롯한 포유동물을 치료하는 특히 흥미로운 방법을 제공한다. 더욱 정확하게, 본 발명은 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 그의 유도된 형태의 유효량을 인간을 비롯한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 H3-매개된 질환 및/또는 증상, 특히 전술한 질환 및/또는 증상을 치료하기 위한 특히 흥미로운 방법을 제공한다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 화학식 I 및 Ia의 화합물의 제조방법을 예시한다.
1H 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼은 모든 경우에서 제시된 구조와 일치하였다. 특징적인 화학 이동(δ)은 주요 피크를 나타내기 위한 통상적인 약어, 예컨대 s는 단일피크(singlet), d는 이중피크(doublet), t는 삼중피크(triplet), q는 사중피크(quartet), m은 다중피크(multiplet), br은 편평한 부분을 나타내면서 테트라메틸실레인으로부터 진행 방향(downfield)으로 ppm(parts-per-million) 단위로 주어진다. 질량 스펙트럼(m/z)은 전자분사 이온화(ESI) 방법 또는 대기압 화학 이온 화(APCI) 방법을 사용하여 기록하였다. 하기의 약어를 사용하였다: Pd2(dba)3는 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐, BINAP은 2,2'-비스(다이페닐포스핀오)-1,1'-바이나프틸, TMEDA는 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌 다이아민, NMP는 1-메틸-2-피롤리딘온. "암모니아"는 0.88 비중을 갖는 물중 진한 암모니아 용액을 말한다. 박막 크로마토그래피(TLC)가 사용되는 경우, 실리카 겔 60 F254 플레이트를 사용하는 실리카 겔 TLC를 말하는 것이며, Rf는 화합물이 이동한 거리를 TLC 플레이트 전방의 용매가 이동한 거리로 나눈 것이다. 마이크로파 장치는 퍼스날 케미스트리 엠리스 리버레이터(Personal Chemistry Emrys Liberator) 또는 퍼스날 케미스트리 스미스 크리에이터(Personal Chemistry Smith Creator)이다.
실시예 1
6-피리미딘-2-일-2-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘
Figure 112006082356082-PCT00010
제조예 16의 생성물(80mg, 0.31mmol) 및 2-브로모피리미딘(49mg, 0.31mmol)을 t-뷰탄올(8ml)중에서 혼합하고, 25℃에서 12시간동안 교반하였다. 이후, 온도를 45℃로 높이고, 반응 혼합물을 7시간동안 교반하고, 3시간후에 추가적인 2-브로모피리미딘(5mg)을 첨가하였다. 이어서, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트:펜탄:0.88 암모니아 20:80:1 내지 60:40:1로 용출시킨 후 다이클 로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 100:0:1 내지 90:10:1로 용출시키면서 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여서 백색 고형물을 수득하였다. 사이클로헥산으로부터 고형물을 재결정하여서 표제 화합물을 백색 고형물로서 24% 수율인 25mg 수득하였다.
Figure 112006082356082-PCT00011
실시예 2
6-피리딘-2-일-2-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘
Figure 112006082356082-PCT00012
제조예 16의 생성물(68mg, 0.26mmol), 2-브로모피리딘(62mg, 0.39mmol), 나트륨 t-뷰톡사이드(30mg, 0.31mmol), Pd2(dba)3(4mg, 4μmol) 및 BINAP(9mg, 14μmol)의 혼합물을 t-뷰탄올(2ml)에 현탁시키고, 혼합물을 마이크로파로 30분동안 110℃에서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 메탄올에 용해시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 100:0:0 내지 80:20:1로 용출시키는 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여서 표제 화합물을 64% 수율인 57mg 수득하였다.
Figure 112006082356082-PCT00013
실시예 3
6-피라진-2-일-2-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘
Figure 112006082356082-PCT00014
제조예 16의 생성물(83mg, 0.32mmol), 2-클로로피라진(36mg, 0.31mmol), 나트륨 t-뷰톡사이드(36mg, 0.37mmol), Pd2(dba)3(7mg, 8μmol) 및 BINAP(22mg, 35μmol)을 t-뷰탄올(2ml)에 현탁시키고, 혼합물을 마이크로파에서 110℃로 3시간동안 가열하였다. 시간 간격을 두고 2-클로로피라진(36mg, 0.31mmol), 나트륨 t-뷰톡사이드(36mg, 0.37mmol), Pd2(dba)3(7mg, 8μmol) 및 BINAP(22mg, 30μmol) 추가량으로 상기 혼합물을 보충하였다. 이어서, 반응 혼합물을 메탄올과 함께 공비시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트:메탄올:0.88 암모니아 100:0:0 내지 90:10:1로 용출시키는 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 펜탄:에틸 아세테이트 100:0 내지 0:100으로 용출시키는 바이어타제(Biotage: 등록상표명) 아미노 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 추가 정제하여서 표제 화합물을 무색 오일로서 76% 수율인 80mg 수득하였다.
Figure 112006082356082-PCT00015
실시예 4 내지 32
하기 도시된 화학식을 갖는 화합물을 제조예 16, 17, 18, 19, 20, 21 및 28의 생성물 및 적절한 헤테로사이클릭 할라이드인 R1Cl 또는 R1Br로부터 제조하였다. 반응 혼합물을 마이크로파에서 110℃로 1 내지 3시간동안 가열하는 실시예 3과 유사한 방법을 이용하였다. 반응 공정을 TLC로 관측하고, 출발물질 전부가 소진될 때까지 정기적인 간격으로 반응 혼합물을 추가량의 헤테로사이클릭 할라이드, 나트륨 t-뷰톡사이드, Pd2(dba)3 및 BINAP로 처리하였다.
Figure 112006082356082-PCT00016
Figure 112006082356082-PCT00018
Figure 112006082356082-PCT00019
Figure 112006082356082-PCT00020
Figure 112006082356082-PCT00021
Figure 112006082356082-PCT00022
Figure 112006082356082-PCT00023
Figure 112006082356082-PCT00024
실시예 9는 제조예 29의 2-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘을 사용하였다.
실시예 13에서 1-브로모-2,6-나프티리딘 전구체는 문헌[Eur. J. Org. Chem(24), 4181-4184, 2002]에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
실시예 14는 제조예 31의 2-클로로-4-에틸-5-플루오로피리딘을 사용하였다.
실시예 16에서 2-클로로-6-에틸 피리딘 전구체는 문헌[Heterocycles 24(12) 3337-3340, 1986]에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
실시예 17은 제조예 32의 2-브로모-4-프로폭시피리딘을 사용하였다.
실시예 19에서 6-브로모-2-(다이메틸아미노) 피리딘 전구체는 문헌[J. Org. Chem. 53(4), 786-790, 1988]에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
실시예 20은 제조예 33의 6-브로모-N,N-다이메틸피리딘-2-설폰아마이드를 사용하였다.
실시예 21에서 3-클로로피리다진 전구체는 문헌[J. Med. Chem. 30(2), 239-49, 1987]에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
실시예 33 내지 41
하기 화학식을 갖는 화합물은 제조예 16 또는 17의 생성물 및 적절한 헤테로사이클릭 할라이드인 R1Cl 또는 R1Br로부터 제조하였다. 반응 혼합물이 마이크로파에서 110℃로 30분 내지 60분동안 가열되는 실시예 3에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하였다.
Figure 112006082356082-PCT00025
Figure 112006082356082-PCT00026
Figure 112006082356082-PCT00027
실시예 33에서 4-클로로피리미딘 전구체는 문헌[Bioorg. Chem.: 30(3), 188-198, 2002]에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
실시예 39에서 2-클로로-3-메톡시피리딘 전구체는 문헌[J. Med. Chem. 31(3), 618-624, 1988]에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
실시예 40에서 2-브로모-5-모폴린오피리딘 전구체는 문헌[Tet. Lett. 43(44), 7967-7969, 2002]에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
실시예 42
6-[2-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-7,8-다이하이드로-1,6-나프티리딘-6(5 H )-일]니코틴오니트릴
Figure 112006082356082-PCT00028
탄산칼륨(26.5mg, 0.19mmol)을 클로로벤젠(2ml)중 제조예 16의 생성물(50mg, 0.19mmol) 및 4-클로로벤조니트릴(53mg, 0.38mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 환류하에 5시간동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여서 오렌지색 오일을 수득하였다. 오일을 에틸 아세테이트:메탄올:0.88 암모니아 100:0:0 내지 80:20:1로 용출시키는 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여서 표제 화합물을 오렌지색 고형물로서 55% 수율인 38mg 수득하였다.
Figure 112006082356082-PCT00029
실시예 43 내지 48
하기 화학식을 갖는 화합물을 제조예 16, 17 및 20의 생성물 및 적절한 헤테로사이클릭 할라이드인 R1Cl 또는 R1Br로부터 실시예 42에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 반응 공정을 TLC로 관측하고, 출발물질 전부가 소진될 때까지 반응 혼합물을 환류하에 18 내지 48시간동안 가열하였다.
Figure 112006082356082-PCT00030
Figure 112006082356082-PCT00031
Figure 112006082356082-PCT00032
실시예 44, 45, 47 및 48에서 산 용해도를 돕기 위해 NMP 몇 방울을 첨가하였다.
실시예 45는 제조예 36의 6-브로모-N,N-다이메틸-니코틴아마이드를 사용하였다.
실시예 46에서 2-클로로-5-N,N-다이메틸설폰아마이도피리딘 전구체를 문헌[Helv. Chim. Acta. 22, 912-920, 1939]에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
실시예 49
6-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-[3-피롤리딘-1-일프로폭시)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘
Figure 112006082356082-PCT00033
제조예 16의 생성물(50mg, 0.19mmol), 2-클로로벤즈옥사졸(29mg, 0.19mmol), 나트륨 t-뷰톡사이드(20mg, 0.21mmol), 팔라듐 트라이플루오로아세테이트(촉매) 및 트라이-t-뷰틸포스핀(촉매)을 톨루엔(1ml)에 첨가하고 혼합물을 밀봉된 리액티비알(Reactivial: 등록상표명) 튜브에서 16시간동안 80℃로 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트:메탄올:0.88 암모니아 90:10:1로 용출시키는 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여서 표제 화합물을 황색 고형물로서 55% 수율인 40mg 수득하였다.
Figure 112006082356082-PCT00034
실시예 50
6-(1-메틸-1 H -벤즈이미다졸-2-일)-2-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘
Figure 112006082356082-PCT00035
제조예 16의 생성물(50mg, 0.19mmol), 2-클로로-1-메틸-1H-벤즈이미다졸((32mg, 0.19mmol), 문헌[J. Heterocyclic. Chem. 34(6) 1781-1788, 1997] 참고), 칼륨 포스페이트(45mg, 0.21mmol), 팔라듐 트라이플루오로아세테이트(촉매) 및 트라이-t-뷰틸포스핀(촉매)을 자일렌(1ml)에 첨가하고, 혼합물을 밀봉된 리액티비알(등록상표명) 튜브에서 120℃로 3시간동안 가열하였다. 추가의 트라이-t-뷰틸포스핀(1.8mg)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 18시간동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 메탄올에 용해시키고, 에틸 아세테이트:메탄올:0.88 암모니아 100:0:0 내지 80:20:2로 용출시키는 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 조질 생성물을 펜탄:에틸 아세테이트 100:0 내지 0:100으로 용출시키는 바이오타제(등록상표명) 아미노 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피하여 추가로 정제하여서 표제 화합물을 무색 오일로서 9% 수율인 7mg 수득하였다.
Figure 112006082356082-PCT00036
실시예 51
6-(1,3-옥사졸-2-일)-2-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘
Figure 112006082356082-PCT00037
제조예 16의 생성물 및 2-브롬옥사졸(문헌[Chem. Mater. 6(7), 1023-1032, 1994] 참고)로부터 실시예 50과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 2% 수율로 제조하였다.
Figure 112006082356082-PCT00038
실시예 52
6-[5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]-2-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘
Figure 112006082356082-PCT00039
제조예 16의 생성물(8mg, 31μmol), 트라이에틸아민(4.5㎕, 34μmol), 세슘 플루오라이드(9mg, 0.059mmol) 및 2-클로로-5-(4-메톡시페닐)피리미딘((6.8mg, 31μmol), 문헌[Bioorg. and Med. Chem. Lett. 13(4), 761-765, 2003] 참고)을 다이메틸설폭사이드(300㎕)에서 혼합하고, 24시간동안 100℃로 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 95:5 내지 5:95의 아세토니트릴:물/아세토니트릴/암모늄 아세테이트(95:5:0.005)로 용출시키는 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18 시스템을 사용하는 HPLC로 정제하여서 표제 화합물을 수득하였다. MS ES+m/z 446[MH]+
실시예 53 내지 58
하기 화학식을 갖는 화합물을 제조예 16의 생성물 및 적절한 헤테로사이클릭 할라이드인 R2Cl 또는 R2Br로부터 실시예 52에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112006082356082-PCT00040
Figure 112006082356082-PCT00041
실시예 54에서 4-클로로-6-메톡시피리미딘 전구체는 문헌[Helv. Chim. Acta. 42, 1317-1321, 1959]에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
실시예 55에서 6-클로로-7-에틸퓨린 전구체는 문헌[J. Amer. Chem. Soc. 79, 5238-5242, 1957]에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
실시예 59
2-(3-피페리딘-1-일프로폭시)-6-피라진-2-일-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘
Figure 112006082356082-PCT00042
실시예 3과 유사한 방법을 이용하여 제조예 17의 생성물 및 2-클로로피라진으로부터 표제 화합물을 39% 수율로 수득하였다.
Figure 112006082356082-PCT00043
실시예 60
2-{3-[(2R,5R)-2,5-다이메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}-6-피리다진-3-일-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘
Figure 112006082356082-PCT00044
실시예 3과 유사한 방법을 이용하여 제조예 19의 생성물 및 2-클로로피리다진으로부터 표제 화합물을 23% 수율로 수득하였다.
Figure 112006082356082-PCT00045
실시예 61
5-[2-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}-7,8-다이하이드로-1,6-나프티리딘-6(5 H )-일]피리딘-2-카복실산
Figure 112006082356082-PCT00046
제조예 20의 생성물(200mg, 0.73mmol), 제조예 34의 생성물(188mg, 0.73mmol), 나트륨 t-뷰톡사이드(86mg, 0.89mmol), Pd2(dba)3(18mg, 0.02mmol) 및 BINAP(50mg, 0.08mmol)를 t-뷰탄올(5ml)에 현탁시키고, 혼합물을 마이크로파에서 110℃로 3시간동안 가열하였다. 시간 간격을 두고 나트륨 t-뷰톡사이드(86mg, 0.89mmol), Pd2(dba)3(18mg, 0.02mmol) 및 BINAP(50mg, 0.08mmol) 추가량으로 상기 혼합물을 보충하였다. 이어서, 반응 혼합물을 메탄올(100ml) 및 빙초산(4ml)에 용해시키고, 진공하에서 적은 부피로 농축시켰다. 잔류물을 메탄올:2M 암모니아 100:0 내지 80:20으로 SCX-2 이온교환 카트리지를 통해 용출시켜서 정제하였다. 관련 분획물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 다이에틸 에테르로 분쇄시켜서 표제 화합물을 옅은 오렌지색 고형물로서 84% 수율인 285mg 수득하였다.
Figure 112006082356082-PCT00047
실시예 62
5-[2-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-7,8-다이하이드로-1,6-나프티리딘-6(5 H )-일]피리 딘-2-카복실산
Figure 112006082356082-PCT00048
실시예 61과 유사한 방법을 이용하여 제조예 16 및 34의 생성물로부터 표제 화합물을 오렌지색 고형물로서 52% 수율로 제조하였다.
Figure 112006082356082-PCT00049
실시예 63
5-[2-[(1-이소프로필피페리딘-4-일)옥시]-7,8-다이하이드로-1,6-나프티리딘-6(5 H )-일]피리딘-2-카복실산
Figure 112006082356082-PCT00050
실시예 61의 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조예 34 및 39의 생성물로부터 표제 화합물을 오렌지색 고형물로서 100% 수율로 수득하였다.
Figure 112006082356082-PCT00051
실시예 64
N-메틸-5-[2-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}-7,8-다이하이드로-1,6-나프 티리딘-6(5 H )-일]피리딘-2-카복스아마이드
1-하이드록시벤조트라이아졸 수화물(97mg, 0,72mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이마이드 하이드로클로라이드(194mg, 1.00mmol), 메틸아민 하이드로클로라이드(234mg, 3.85mmol) 및 N-에틸다이이소프로필아민(535㎕, 3.85mmol)을 N,N-다이메틸아세트아마이드(6ml)중 실시예 61의 생성물(275mg, 0.69mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 72시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 탄산수소나트륨 포화 용액에 현탁시켰다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 40ml)로 추출하고, 추출물을 합하여 황산나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트:메탄올:0.88 암모니아 100:0:0 내지 90:10:1로 용출시키는 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여서 황색 오일을 수득하였다. 이 오일을 에틸 아세테이트:펜탄 0:100 내지 100:0으로 용출시키는 바이오타제(등록상표명) 아미노 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 추가 정제하여서 표제 화합물을 옅은 황색 고형물로서 30% 수율인 84mg 수득하였다.
Figure 112006082356082-PCT00053
실시예 65
N-메틸-5-[2-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-7,8-다이하이드로-1,6-나프티리딘-6(5 H )-일]피리딘-2-카복스아마이드
Figure 112006082356082-PCT00054
실시예 64의 방법과 유사한 방법을 사용하여 실시예 62의 생성물 및 메틸아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 황색 고무로서 35% 수율로 제조하였다.
Figure 112006082356082-PCT00055
실시예 66
5-[2-[(1-이소프로필피페리딘-4-일)옥시]-7,8-다이하이드로-1,6-나프티리딘-6(5 H )-일]-N-메틸피리딘-2-카복스아마이드
Figure 112006082356082-PCT00056
실시예 64의 방법과 유사한 방법을 이용하여 실시예 63의 생성물 및 메틸아민 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 무색 고형물로서 13% 수율로 제조하였다.
Figure 112006082356082-PCT00057
실시예 67
N,N-다이메틸-5-[2-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-7,8-다이하이드로-1,6-나프티리딘-6(5 H )-일]피리딘-2-카복스아마이드
Figure 112006082356082-PCT00058
다이메틸아민 하이드로클로라이드(50mg, 0.61mmol) 및 O-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(50mg, 0.16mmol)를 N,N-다이메틸아세트아마이드(2ml)중 실시예 62의 생성물(45mg, 0.12mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 18시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(2x)로 추출하였다. 추출물을 합하여 황산나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트:메탄올:0.88 암모니아 100:0:0 내지 90:10:1로 용출시키는 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여서 황색 오일을 수득하였다. 이 오일을 에틸 아세테이트;펜탄 0:100 내지 100:0으로 용출시키는 바이오타제(등록상표명) 아미노 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 추가 정제하여서 표제 화합물을 옅은 황색 고형물로서 27% 수율인 13mg 수득하였다.
Figure 112006082356082-PCT00059
실시예 68
N-메틸-6-[2-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}-7,8-다이하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일]니코틴아마이드
Figure 112006082356082-PCT00060
제조예 35의 생성물(66mg, 0.31mmol), 탄산칼륨(38mg, 0.28mmol) 및 NMP(10㎕)를 클로로벤젠(4ml)중 제조예 20의 생성물(76mg, 0.28mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 환류하에 72시간동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 메탄올(30ml)과 공비한 후 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시키고, 유기층을 분리시키고, 황산나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트:메탄올:0.88 암모니아 100:0:0 내지 90:10:1로 용출시키는 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 관련 분획물을 에틸 아세테이트로부터 재결정하여서 표제 화합물을 백색 고형물로서 49% 수율인 55mg을 수득하였다.
Figure 112006082356082-PCT00061
실시예 69
N-메틸-6-[2-{3-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}-7,8-다이하이드로-1,6-나프티리딘-6(5 H )-일]니코틴아마이드
Figure 112006082356082-PCT00062
실시예 68과 유사한 방법을 이용하여 제조예 21 및 35의 생성물로부터 표제 화합물을 제조하였다. 조질 생성물의 정제는 에틸 아세테이트:메탄올:0.88 암모니아 100:0:0 내지 90:10:1로 용출시키는 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 우선 실시하였다. 두 번째로 생성된 오일을 에틸 아세테이트:펜탄 0:100 내지 100:0으로 용출시키며 바이오타제(등록상표명) 아미노 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 관련 분획물을 에틸 아세테이트로부터 재결정하여서 표제 화합물을 고형물로서 36% 수율로 수득하였다.
Figure 112006082356082-PCT00063
실시예 70
6-[2-[(1-이소프로필피페리딘-4-일)옥시]-7,8-다이하이드로-1,6-나프티리딘-6(5 H )- 일]-N-메틸니코틴아마이드
Figure 112006082356082-PCT00064
실시예 69와 유사한 방법을 사용하여 제조예 35 및 39의 생성물로부터 표제 화합물을 백색 고형물로서 47% 수율로 제조하였다.
Figure 112006082356082-PCT00065
실시예 71
2-[(1-이소프로필피페리딘-4-일)옥시]-6-피라진-2-일-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘
Figure 112006082356082-PCT00066
실시예 33과 유사한 방법을 이용하여 제조예 39의 생성물 및 2-클로로피라진으로부터 표제 화합물을 황색 오일로서 32% 수율로 제조하였다.
Figure 112006082356082-PCT00067
실시예 72
2-[(1-이소프로필피페리딘-4-일)옥시]-6-(6-메틸피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘
Figure 112006082356082-PCT00068
실시예 33과 유사한 방법을 이용하여 제조예 39의 생성물 및 5-클로로-2-메틸피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 조질 화합물을 에틸 아세테이트:펜탄:다이에틸아민 65:30:5로 용출시키는 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 추가 정제하여서 표제 화합물을 황색 오일로서 16% 수율로 수득하였다.
Figure 112006082356082-PCT00069
실시예 73
5-[2-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-7,8-다이하이드로-1,6-나프티리딘-6(5 H )-일]피리딘-2-카복스아마이드
Figure 112006082356082-PCT00070
N,N-다이메틸포름아마이드(25㎕)중 옥살릴 클로라이드(10ml)를 다이클로로메탄(20ml)중 실시예 62의 생성물(260mg, 0.34mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 톨루엔(10ml)과 공비시켰다. 이어서, 잔류물을 다이클로로메탄에 재용해시키 고, 다이클로로메탄(20ml)중 암모니아 포화 용액을 첨가하였다. 용액을 2시간동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 추가의 다이클로로메탄(50ml)으로 희석하고, 물(20ml)로 세척하였다. 수성상을 분리하고, 다이클로로메탄(20ml) 및 에틸 아세테이트(2 x 20ml)로 재추출하였다. 유기 추출물을 합하여 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트:메탄올:0.88암모니아 100:0:0 내지 90:10:1로 용출시키는 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여서 조질 생성물을 갈색 고형물로서 수득하였다. 고형물을 에틸 아세테이트로 분쇄하고 펜탄:에틸 아세테이트 100:0 내지 0:100으로 용출시키며 바이오타제(등록상표명) 아미노 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 추가 정제하여서 표제 화합물을 무색 고형물로서 3% 수율인 4mg 수득하였다.
Figure 112006082356082-PCT00071
하기의 제조예는 전술한 실시예의 제조에 사용되는 특정 중간체의 합성을 예시한 것이다.
제조예 1: 프로피올아마이드
메틸 프로피올레이트(12.6g, 150mmol)를 -78℃로 냉각시킨 진한 수산화암모늄 용액(42ml)에 적가하고, 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 25℃로 가온시키고, 생성된 황색 용액을 감압하에 증발시켜서 표제 화합물을 옅은 황색 고형물로서 10.5g 수득하였다.
제조예 2: 6-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2(1 H )-온
1-벤질-4-피페리돈(15g, 79.3mmol)과 피롤리딘(7.5ml, 90mmol)을 톨루엔(90ml)에 용해시키고, 딘 앤드 스타크 조건하에서 물을 제거하면서 5시간동안 용액을 환류하에 가열하였다. 이어서, 용액을 실온으로 냉각시키고, 제조예 1의 생성물(10.5g, 150mmol)을 첨가하였다. 딘 앤드 스타크 조건을 이용하여 추가로 8시간동안 혼합물을 환류하에 재가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 톨루엔(150ml)으로 분쇄시켜서 오렌지색 고형물을 얻었다. 고형물을 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켜서 적색의 유성 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 다이클로로메탄(400ml)에 용해시키고, 탄산수소나트륨 포화 용액(2 x 300ml)으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 다이클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 97:3:0.2 내지 93:7:0.7로 용출시키는 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후 다이에틸 에테르로 분쇄하여서 표제 생성물을 30% 수율인 5.57g 수득하였다.
제조예 3: 6-벤질-2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘
제조예 2의 생성물(15.1g, 63mmol), 옥시염화인(150ml) 및 오염화인(13.2g, 63mmol)의 혼합물을 환류하에 3시간동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 조심스럽게 빙수에 부었다. 수성 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 다이클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아로 용출시키는 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여서 표제 생성물을 고형물로서 36% 수율인 6g 수득하였다.
제조예 4: 3-피롤리딘-1-일프로판-1-올
3-브로모프로판-1-올(27.3ml, 302mmol)을 톨루엔(1000ml)중 피롤리딘(47.2g, 655mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 감압하에 증발하였다. 잔류물을 증류시키고, 100℃/7mmHg에서 표제 생성물을 무색 액체로서 수득하였다(23.1g, 59%).
제조예 5 내지 9
하기 화학식을 갖는 화합물을 제조예 4와 유사한 방법을 이용하여 3-브로모프로판-1-올 및 적절한 사이클릭 아민으로부터 제조하였다.
Figure 112006082356082-PCT00072
제조예 8과 9에서 2-메틸 피롤리딘의 순수한 거울상 이성체는 문헌[Acta. Pharm. Suecica 15, 255-263, 1978]에 기재된 바와 같이 +/- 타르타르산으로 분해 시켜 수득할 수 있다.
제조예 5 내지 9에서 화합물을 다이클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 100:0:0 내지 90:10:1로 용출시키는 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
제조예 10: 6-벤질-2-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘
제조예 4의 생성물(1.79g, 13.9mmol)을 테트라하이드로퓨란(100ml)에 용해시키고, 용액을 빙욕에서 냉각시켰다. 테트라하이드로퓨란(23.2ml, 23.2mmol)중 1M 칼륨 t-뷰톡사이드 용액을 적가하고, 용액을 0℃에서 10분동안 교반하였다. 테트라하이드로퓨란(50ml)중 제조예 3의 생성물(3g, 11.6mmol) 용액을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 18시간동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(150ml)와 식염수(150ml)의 혼합물로 희석하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 150ml)로 재추출하였다. 유기층을 합하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축하여서 오렌지색 고형물을 수득하였다. 다이클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 100:0:0 내지 95:5:1로 용출시키는 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 고형물을 정제하여서 표제 화합물을 무색 고형물로서 70% 수율인 2.67g 수득하였다.
제조예 11 내지 15
하기 화학식을 갖는 화합물을 제조예 10과 유사한 방법을 이용하여 제조예 3의 생성물 및 적절한 알콜로부터 제조하였다.
Figure 112006082356082-PCT00073
제조예 16: 2-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘
메탄올(250ml)중 제조예 10의 생성물(4.55g, 13.0mmol)의 빙냉 용액에 암모늄 포르메이트(4.08g, 64.8mmol) 및 10%w/w Pd/C(2.5g)을 나누어 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 35분동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 다이클로로메탄(100ml)으로 희석하고 아보셀(Arbocel: 등록상표명)을 통해 여과시키고, 다이클로로메탄(200ml)으로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 다이클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 99:1:1 내지 80:20:1로 용출시키는 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여서 표제 생성물을 백색 고형물로서 42% 수율인 1.43g 수득하였다.
제조예 17 내지 21
하기 화학식을 갖는 화합물을 제조예 16과 유사한 방법을 사용하여 적절한 테트라하이드로-1,6-나프티리딘을 탈-벤질화시켜서 제조하였다.
Figure 112006082356082-PCT00074
제조예 22: N-(4-요오도피리딘-3-일)-2,2-다이메틸프로판아마이드
테트라하이드로퓨란(10ml) 및 다이에틸 에테르(30ml)중 2,2-다이메틸-N-피리딘-3-일프로판아마이드((1g, 5.61mmol), 문헌[J. Org. Chem. 48(20), 3401, 1998] 참고) 용액을 -78℃로 냉각시키고, TMEDA(2.1ml, 14mmol)와 n-뷰틸리튬(헥산중 1.6M, 8.8ml, 14mmol)을 적가하였다. 혼합물을 15분동안 교반한 후에 -10℃로 가온시키고, 추가로 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 -78℃로 냉각시키고, 테트라하이드로퓨란(10ml)중 요오드(3.56g, 14mmol) 용액을 적가하였다. 생성된 슬러리를 -78℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 가온시키고, 나트륨 티오설페이트 포화 수용액(50ml)으로 급냉시켰다. 상을 분리하고 수성상을 다 이클로로메탄(2 x 30ml)으로 추출하였다. 유기상을 합하여 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 펜탄:에틸 아세테이트 50:50을 용출시키는 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여서 표제 화합물을 황색 고형물로서 38% 수율인 655mg 수득하였다.
제조예 23: 4-요오도피리딘-3-아민
제조예 22의 생성물(4.69g, 15.4mmol) 및 묽은 황산(24%, 120ml)을 환류하에 1시간동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 탄산수소나트륨 고형물로 pH 8까지 염기화시키고, 다이클로로메탄(3 x 200ml)으로 추출하였다. 유기 용액을 합하여 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 다이클로로메탄:메탄올 100:0 내지 90:10으로 용출시키는 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 갈색 고형물로서 90% 수율인 3.04g 수득하였다.
제조예 24: 에틸-3-(3-아미노피리딘-4-일)아크릴레이트
제조예 23의 생성물(1.1g, 5mmol), 에틸 아크릴레이트(0.65ml, 6mmol), 팔라듐 아세테이트(112mg, 0.5mmol), 트라이-(O-톨릴)포스핀(3.04g, 1mmol), 트라이에틸아민(0.84ml, 6mmol) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(10ml)를 혼합하고, 3시간동안 80℃로 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고 에틸 아세테이트(20ml) 및 물(20ml) 사이에서 분배시켰다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트(20ml)로 추출하였다. 유기 용액을 합하여 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 다이클로로메탄:메탄올 100:0 내지 95:5로 용출시키는 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여서 표제 생성 물을 암갈색 오일로서 67% 수율인 648mg 수득하였다.
제조예 25: 1,7-나프티리딘-2(1H)-온
에탄올(30ml)중 제조예 24의 생성물(1.32g, 6.89mmol) 및 나트륨 에톡사이드(에탄올중 21%, 10.3ml, 27.56mmol) 용액을 1시간동안 90℃로 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 다이클로로메탄:메탄올 100:0 내지 90:10으로 용출시키는 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여서 표제 화합물을 백색 고형물로서 63% 수율인 635mg 수득하였다.
제조예 26: 7-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-2(1H)-온
에탄올(10ml)중 제조예 25의 생성물(423mg, 2.89mmol)의 현탁액을 5분동안 70℃로 가열하고, 이어서 벤질 브로마이드(0.34ml, 2.89mmol)를 천천히 첨가하고, 혼합물을 환류하에 3시간동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 나트륨 보로하이드라이드(0.55g, 14.5mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하였다. 6M 염산(2ml)을 조심스럽게 첨가하고 실온에서 90분동안 교반을 지속하였다. 생성된 혼합물을 2M 수산화나트륨(10ml)으로 pH 10으로 염기화하고 에틸 아세테이트(20ml)와 물(10ml) 사이에서 분배시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 다이클로로메탄/메탄올 혼합물(95:5, 2 x 20ml)로 추출하였다. 유기상을 합하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축하여서 표제 화합물을 백색 고형물로서 90% 수율인 626mg을 수득하였다.
제조예 27: 7-벤질-2-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,7-나프티리딘
톨루엔(30ml)중 제조예 26의 생성물(620mg, 2.22mmol)의 용액에 제조예 4의 생성물(344mg, 2.64mmol), 트라이-n-뷰틸포스핀(0.66ml, 2.64mmol) 및 1,1'-아조비스(N,N-다이메틸포름아마이드)(458mg, 2.24mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간동안 85℃로 교반하였다. 이어서, 감압하에 용매를 증발시키고, 잔류물을 다이클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 90:10:0.5로 용출시키는 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 조질 생성물을 다이클로로메탄(20ml)에 용해시키고, 2M 수산화나트륨으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축하여서 표제 화합물을 33% 수율인 255mg 수득하였다.
제조예 28: 2-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,7-나프티리딘
제조예 16과 유사한 방법을 이용하여 제조예 27의 생성물로부터 표제 화합물을 무색 오일로서 70% 수율로 제조하였다.
제조예 29: 2-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘
나트륨 하이드라이드(광유중 60% 분산액, 0.93g, 23mmol)를 N,N-다이메틸포름아마이드(10ml)중 2,6-다이브로모피리딘(5g, 21mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 10분동안 교반하였다. 이어서, 2,2,2-트라이플루오로에탄올(2.53g, 25.2mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90분동안 60℃로 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배시키고, 층을 분리하였다. 유기층을 추가량의 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축하여서 액체 잔류물을 수득하였다. 석유 에테르(60 내지 80):다이클로로메탄 99:1로 용출시키는 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 액체를 정제하여서 표제 화합물을 백색 액체로서 80% 수 율인 4.3g 수득하였다.
제조예 30: 4-에틸-3-플루오로피리딘
n-뷰틸리튬(테트라하이드로퓨란중 1.6M, 62.4ml, 100mmol)을 -78℃로 냉각시킨 테트라하이드로퓨란(110ml)중 다이이소프로필아민(10g, 100mmol)의 용액에 적가하였다. 3-플루오로피리딘(10g, 100mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 -60℃ 미만의 온도로 유지하면서 1시간동안 교반하였다. 이어서, 에틸 요오다이드(31.2g, 200mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 천천히 희석하고, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축하여서 조질 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 증류시키고 152 내지 156℃ 온도 범위에서 표제 생성물을 35% 수율인 4.46g 수득하였다.
제조예 31: 2-클로로-4-에틸-5-플루오로피리딘
제조예 30의 생성물(7.4g, 50mmol), 수성 과산화수소(15%, 15ml) 및 아세트산(25ml)을 혼합하고, 24시간동안 60℃로 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 물(2 x 50ml)과 공비시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄(50ml)에 용해시키고, 중화될 때까지 탄산나트륨 고형물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반한 후에 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하여서 황색 오일을 수득하였다. 오일을 다이클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 93:7:1로 용출시키는 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여서 중간체인 피리딘 산화물을 수득하였다. 이어서, 중간체를 옥시염화인(40ml)과 혼합하고, 30분동안 120℃로 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 다이클로로메탄에 용해시키고 얼음과 0.88 암모니아의 혼합물에 부었다. 층을 분리시키고 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 헥산:다이에틸 에테르 95:5로 용출시키는 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여서 표제 화합물을 투명한 오일로서 28% 수율인 2.31g 수득하였다.
제조예 32: 2-브로모-4-프로폭시피리딘
1-프로판올(45ml)에 용해된 나트륨(480mg, 21mmol)의 용액에 2-브로모-4-니트로피리딘((3.2g, 19.2mmol), 문헌[J. Med. Chem. 46(7), 1273-1276, 2003] 참고)을 첨가하고, 혼합물을 2시간동안 95℃로 가열하였다. 이어서, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 클로로포름에 현탁시키고 여과하였다. 여액을 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축하여서 유성 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 증류시키고 145 내지 150℃ 온도 범위에서 표제 생성물을 고형물로서 58% 수율인 2.67g 수득하였다.
제조예 33: 6-브로모-N,N-다이메틸피리딘-2-설폰아마이드
2,6-다이브로모피리딘(12g, 50mmol)을 다이에틸 에테르(150ml)에 용해시키고, 용액을 -70℃로 냉각시켰다. n-뷰틸리튬(헥산중 1.6M, 35ml, 55mmol)을 천천히 첨가하고, 용액을 15분동안 교반하였다. 이어서, 옅은 황색 침전물이 생성될 때까지 이산화황 기체를 혼합물에 통과시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 석유 에테르와 함께 분쇄시켜서 중간체를 수득하였다. 이어서, 염을 -70℃로 냉각시킨 다이클로로메탄 에 현탁시키고, 염화설퍼릴(75ml, 93mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 75분동안 교반하고, 이어서, 염기성 pH가 얻어질 때까지 다이메틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 물로 세척하고 유기 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 다이클로로메탄 및 석유 에테르와 함께 분쇄하여서 표제 화합물을 백색 고형물로서 38% 수율인 5.1g 수득하였다.
제조예 34: 5-브로모-피리딘-2-카복실산 t-뷰틸 에스테르
파라-톨루엔 설포닐 클로라이드(262mg, 1.38mmol)를 t-뷰탄올(1ml)중 5-브로모-2-카복시피리딘(118mg, 0.58mmol) 및 피리딘(0.3ml, 0.39mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 10분동안 40℃로 교반하고, 2시간동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 탄산수소나트륨 포화 용액(4ml)을 첨가하고, 혼합물을 5분동안 교반하였다. 다이에틸 에테르를 이어서 첨가하고, 2상 혼합물을 추가로 10분동안 교반하였다. 이어서, 유기층을 분리하고 식염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 펜탄:에틸 아세테이트 100:0 내지 80:20으로 용출시키는 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여서 표제 화합물을 무색 고형물로서 73% 수율인 110mg 수득하였다.
제조예 35: 6-브로모-N-메틸-니코틴아마이드
N,N'-카보닐다이이미다졸(480mg, 2.96mmol)을 다이메틸설폭사이드(2ml)중 6-브로모니코틴산(480mg, 2.96mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 24시간동안 교반하였다. 이어서, 메틸아민(THF중 2M, 6ml, 12mmol)을 첨가하고 혼합물을 추가 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고 잔류물을 물(25ml)로 희석 하고 다이클로로메탄(3 x 10ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 황산나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여서 표제 화합물을 무색 고형물로서 59% 수율인 300mg 수득하였다.
제조예 36: 6-브로모-N,N-다이메틸-니코틴아마이드
N,N'-카보닐다이이미다졸(1g, 6.17mmol)을 다이메틸설폭사이드(4.16ml)중 6-브로모니코틴산(1g, 4.95mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 24시간동안 교반하였다. 이어서, 다이메틸아민(물중 40%, 8.3ml, 37mmol)을 첨가하고 혼합물을 추가 18시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다이클로로메탄(20ml)으로 희석하고 물(10ml)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여서 표제 화합물을 46% 수율인 520mg 수득하였다.
제조예 37: 1-이소프로필-피페리딘-4-올
4-하이드록시피페리딘(10g, 0.10mol), 아세톤(21.8ml, 0.30mol), 아세트산(5.7ml, 0.10mol) 및 테트라하이드로퓨란(150ml)의 혼합물을 빙욕에서 15분동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(31.3g, 0.15mol)를 나누어 첨가하고, 혼합물을 추가로 10분동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 가온하고 실온에서 10분동안 교반하고, 2.5시간동안 40℃로 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 물(50ml)에 용해시켰다. 수용액을 0.88 암모니아로 pH 9로 염기화하고 용액을 30분동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다이 에틸 에테르(2 x 200ml)로 추출하고, 추출물을 합하여 황산나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축하여서 황색 오일을 수득하였다. 오일을 다이클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 96:4:1 내지 90:10:1로 용출시키는 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여서 표제 생성물을 황색 오일로서 정량적 수율인 14.6g 수득하였다.
제조예 38: 6-벤질-2-[(1-이소프로필피페리딘-4-일)옥시]-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘
칼륨 t-뷰톡사이드(2.37g, 21mmol)를 테트라하이드로퓨란(20ml)중 제조예 37의 생성물(3g, 21mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 15분동안 교반하였다. 테트라하이드로퓨란(20ml)중 제조예 3의 생성물(1.8g, 6.9mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 18시간동안 환류하에 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄(150ml)과 물(30ml) 사이에서 분배시켰다. 층을 분리하고 수성층을 다이클로로메탄(150ml)으로 재추출하였다. 유기층을 합하여 황산나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축하여서 황색 오일을 수득하였다. 다이클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 96:4:1 내지 95:5:1로 용출시키는 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피로 고형물을 정제하여서 표제 화합물을 80% 수율인 2.02g 수득하였다.
제조예 39: 2-[(1-이소프로필피페리딘-4-일)옥시]-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘
팔라듐(II) 하이드록사이드(50mg)를 에탄올(8ml)중 제조예 38의 생성물(500mg, 1.37mmol) 및 2M 염산(1.37ml)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 50℃로 2시 간동안 수소 50psi하에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 아보셀(등록상표명)을 통해 여과시키고 에탄올로 세척하고 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄에 용해시키고 탄산수소나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축하여서 표제 생성물을 무색 오일로서 21% 수율인 1.43g 수득하였다.
HEK-293S 세포에서 발현되는 hERG 생성물에 결합되는 [3H]-도페틸라이드에 대한 방사선리간드 결합 분석
hERG를 발현하는 HEK-293S 세포를 위스콘신 대학(University of Wisconsin)에서 수득하고, 표준 절차에 따라 막을 제조하였다. 트리스-HCl 50mM, KCl 10mM, MgCl2 1mM로 이루어지고 NaOH에 의해 pH 7.4로 된 분석 완충액에서 막을 희석시키고, 40℃에서 2시간동안 단백질 16㎍ 대 비즈 1mg 비로 120mg/ml YSi 폴리라이신 섬광 근접 비즈(Scintillation Proximity Beads)에 의해 예비 커플링시켰다. 커플링된 비즈를 원심분리에 의해 커플링되지 않은 단백질로부터 분리시키고 차가운 분석 완충액에 재현탁시켜서 6.25mg/ml의 작업용액(working solution)을 수득하였다. 시험 화합물 20㎕를 10μM의 최종 분석 최고 농도로 96웰 미세정량플레이트에 연속된 1/2로그 희석(3.162중 1)으로 첨가하여서 10포인트 IC50 곡선을 발생시켰다. 3H-UK068798(도페틸라이드, 아머샴(Amersham), 비활성도 78 내지 83Ci/mmol) 20㎕를 5nM 이하의 최종 분석 농도로 96웰 플레이트의 각 웰에 놓았다. 여기에 비즈/막 혼합물 160㎕을 첨가하였다. 분석 플레이트를 1시간동안 실온에서 진탕시키고 비 즈가 정착되도록 추가 30분동안 실온에서 배양하였다. 이어서, 플레이트를 팩카드 탑카운트(Packard TopCount) NXT상에서 판독하였다. 웰에서 1% DMSO 비히클로 정의되는 0% 및 10μM UK068798로 정의되는 100%를 이용하여 3H-UK068798의 대체율(displacement percentage)을 계산하였다. 로지스틱(logistic)에 적합한 4개 변수를 이용하여 투여 반응 곡선을 작성하고, Ki 값을 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 식을 이용하여 유도하였다(문헌[Cheng, Y.C. & Prusoff, W.H., 1973, Biochem. Pharmacol, 22, 3099-3108] 참고).
H3 세포에 근거한 작용 분석
β-락탐아제 리포터 유전자 활성에 의해 cAMP를 측정하는 세포에 근거한 작용 분석을 이용하여 화합물을 평가하였다. CRE β-락탐아제 리포터 유전자를 발현하고 인간 히스타민 H3 수용체 cDNA로 이입된 HEK-293 세포로부터 안정한 세포주를 발생시켰다. 세포를 500,000 세포/ml 밀도로 씨딩(seeding)하고, 폴리 D 라이신 코팅된 384 웰 플레이트(BD 바이오사이언시즈(Biosciences))에 있는 1% 투석된 FBS(시그마(Sigma)), 2mM 글루타민(시그마), 1mM 나트륨 피루베이트(시그마), 0.1mM 비필수아미노산(인비트로겐(Invitrogen)) 및 25mM 헤페스(HEPES)(시그마)로 보충된 MEM(인비트로겐)에서 밤새 성장시켰다. H3 수용체 작용제 이메티트(토크리스(Tocris)) 투여는 CCF4-AM 다이(인비트로겐)를 β-락탐아제 절단한지 4.5시간후에 측정되는 10μM 포스콜린(칼바이오켐(Calbiochem))-자극된 cAMP 합성을 의존적 으로 억제하였다. IC50 결정을 위해 5 x 10-10 내지 5 x 10-5M의 투여 반응에서 분석 최종 DMSO 농도를 0.5%로 하여 시험 화합물을 PBS(시그마) 및 DMSO(시그마)에서 제조하였다. 세포를 15분 ± 화합물동안 배양하고, 1nM 이메티트 존재하에서 10μM 포스콜린-자극된 cAMP 합성을 허용하는 능력을 전술한 바와 같이 측정하였다. Ki=(IC50)/(1+([L]/Kd))의 쳉-프루소프 식에 따라 실험적으로 결정된 350pM의 이메티트 EC50(식에서 Kd로 나타남) 및 1nM의 이메티트 농도[L]에 근거하여 길항제로서 시험된 화합물의 IC50으로부터 함수 Ki 값을 계산하였다.
실시예의 화합물을 전술한 H3 분석에서 시험하였고, H3 세포에 근거한 작용 분석에서 1000nM 미만의 Ki 값을 갖는 것으로 밝혀졌다. 가장 바람직한 실시예는 H3 세포에 근거한 작용 분석에서 30nM 미만의 Ki 값을 갖고 도페틸라이드 결합 분석에서 4500nM보다 큰 Ki 값을 갖는다. 상기 바람직한 화합물중 몇몇에 대한 데이터가 실시예와 관련하여 하기에 제공되어 있다:
Figure 112006082356082-PCT00075

Claims (19)

  1. 하기 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 용매화물:
    화학식 I
    Figure 112006082356082-PCT00076
    화학식 Ia
    Figure 112006082356082-PCT00077
    상기 식에서,
    R1은 할로겐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 (C1-C4)알킬, 할로겐으로 선택적으로 치환된 (C1-C4)알콕시, CN, 모폴린오, -NR2R3, -(CH2)nC(O)NR2R3, -(CH2)nC(O)O-R4, -(CH2)n-NR5-C(O)-R4, -(CH2)n-NR5-C(O)-NR2R3, -SO2-NR2R3, -SO2-(C1-C4)알킬, -R6 및 -O-R6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 het1이고, 각 치환기에 대해 독립적으로
    n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고,
    R2 및 R3은 수소 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R2 및 R3은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 4원, 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고,
    R4 및 R5는 수소 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고,
    R6은 할로겐, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시로 선택적으로 치환된 페닐이고,
    A는 (i) 하기 화학식 A의 기 또는 (ii) 하기 화학식 B의 기이고,
    화학식 A
    Figure 112006082356082-PCT00078
    화학식 B
    Figure 112006082356082-PCT00079
    m은 2 내지 6의 정수이고,
    R7 및 R8은 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 및 하이드록시(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R7 및 R8은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 4원, 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고, 이때 하나의 탄소원자는 질소, 산소, 황, SO 또는 SO2로 선택적으로 대체되고, 상기 포화 헤테로사이클은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, 하이드록시, C(O)O(C1-C4)알킬, -C(O)-(C1-C4)알킬-NH2, -C(O)NH2, 할로, 아미노, (C1-C4)알킬아미노 및 다이[(C1-C4)알킬]아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개 기로 선택적으로 치환되고,
    p는 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이고,
    Q는 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, -(C1-C4)알킬-COOH 또는 -(C1-C4)알킬-O-(C1-C4)알킬-COOH로 선택적으로 치환된 4원, 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클을 나타내고;
    het1은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10 고리원을 갖는 일환 및 이환 헤테로방향족 기로부터 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    het1이 질소원자 1개 또는 2개를 함유하거나 질소원자 1개와 산소원자 1개를 함유하는 5 고리원 또는 6 고리원을 갖는 일환 헤테로방향족 기, 및 질소원자 1개 내지 4개를 함유하거나 질소원자 1개와 산소원자 1개를 함유하는 9 고리원 또는 10 고리원을 갖는 이환 방향족 헤테로방향족 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I 또는 Ia의 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    het1이 질소원자 1개 또는 2개를 함유하는 5원 또는 6원을 갖는 일환 헤테로방향족 기로부터 선택되는 화학식 I 또는 Ia의 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 할로겐, 할로겐으로 선택적으로 치환된 (C1-C4)알킬, 할로겐으로 선택적으로 치환된 (C1-C4)알콕시, CN, 모폴린오, -NR2R3, -C(O)NR2R3, -SO2-NR2R3, -R6 및 -O-R6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개 치환기로 치환되고, 이때 R2, R3 및 R6이 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 Ia의 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R1이 치환되지 않거나 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, C(O)NR2R3 또는 -SO2-NR2R3으로 치환되고, 이때 R2 및 R3이 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I 또는 Ia의 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    A가 하기 화학식 A의 기인 화학식 I 또는 Ia의 화합물:
    화학식 A
    Figure 112006082356082-PCT00080
    상기 식에서,
    m은 2 또는 3이고, 바람직하게는 3이고,
    R7 및 R8은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 (C1-C4)알킬, 바람직하게는 메틸로 치환된 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클을 형성한다.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R7 및 R8이 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 메틸로 치환된 5원 포화 헤테로사이클을 형성하는 화학식 I 또는 Ia의 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    A가 하기 화학식 B의 기인 화학식 I 또는 Ia의 화합물:
    화학식 B
    Figure 112006082356082-PCT00081
    상기 식에서,
    p는 0이고,
    Q는 질소원자상에서 (C1-C4)알킬로 선택적으로 치환된 6원 포화 헤테로사이클이다.
  9. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 C의 6-[2-[(1-이소프로필피페리딘-4-일)옥시]-7,8-다이하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일]-N-메틸니코틴아마이드인 화합물:
    화학식 C
    Figure 112006082356082-PCT00082
  10. 하기 화학식 VII 또는 XIV를 갖는 화합물:
    Figure 112006082356082-PCT00083
    Figure 112006082356082-PCT00084
    상기 식에서,
    A는 제 1 항에서 정의된 바와 같고,
    PG는 보호기이고, 바람직하게는 벤질 또는 알릴이다.
  11. 하기 화학식 VIII 또는 XV를 갖는 화합물:
    Figure 112006082356082-PCT00085
    Figure 112006082356082-PCT00086
    상기 식에서,
    A는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  12. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물.
  13. 약제로서 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
  14. H3 리간드가 적용되는 질환을 치료하는 약제 제조를 위한 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 용매화물의 용도.
  15. 제 14 항에 있어서,
    수면 장애, 편두통, 운동이상증, 스트레스-유발된 불안증, 정신증 장애, 간질, 알츠하이머 질환이나 경증 인식 손상증과 같은 인지 결핍 질환, 우울증, 기분 장애, 정신분열병, 불안 장애, 주의력부족 행동과다 장애(ADHD), 정신증 장애, 비만증, 현기증, 어지럼증, 간질, 멀미, 여성 및 남성의 성기능 장애, 염증성 질환, 성인 호흡곤란 증후군, 급성 호흡곤란 증후군, 기관지염, 만성 기관지염, 만성 폐쇄폐병, 낭성섬유증, 천식, 폐기종, 비염, 만성 부비동염, 알레르기, 알레르기-유발된 기도 반응, 알레르기성 비염, 바이러스성 비염, 비알레르기성 비염, 무계절성 알레르기성 비염 및 계절성 알레르기성 비염, 비충혈 또는 알레르기성 충혈의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 용도.
  16. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 용매화물 또는 그의 조성물의 유효량을 인간을 포함한 포유동물에게 투여함을 포함하는, H3 리간드가 적용되는 질환을 갖는 상기 포유동물의 치료방법.
  17. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및 다른 약물학적 활성제의 조합물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    다른 약물학적 활성제가 히스타민 H1 수용체 길항제인 조합물.
  19. R1이 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에서 정의된 바와 같고, X가 할로인 화학식 R1-X의 할라이드를 염기 존재하에 하기 화학식 VIII 또는 화학식 XV의 화합물과 각각 반응시키는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 VIII
    Figure 112006082356082-PCT00087
    화학식 XV
    Figure 112006082356082-PCT00088
    상기 식에서,
    A는 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다.
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