TW201514157A - 環丙胺化合物及其用途 - Google Patents

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TW201514157A
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TW103112463A
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Naoki Tomita
Daisuke Tomita
Yusuke Tominari
Shinichi Imamura
Shinji Morimoto
Takuto Kojima
Masashi Toyofuku
Yasushi Hattori
Tomohiro Kaku
Mitsuhiro Ito
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Takeda Pharmaceutical
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Abstract

本發明提供一種化合物，其具有離胺酸專一性脫甲基化酶1抑制作用，且適用為醫藥，如用於精神***症、阿茲海默症(Alzheimer’s disease)、帕金森氏症(Parkinson’s disease)或亨丁頓氏症(Huntington’s disease)等等之預防劑或治療劑。本發明係有關一種如下式代表之化合物 □其中A為視需要具有取代基(群)之烴基、或視需要具有取代基(群)之雜環基；B為視需要再具有其他取代基(群)之苯環；R1、R2及R3分別獨立為氫原子、視需要具有取代基(群)之烴基、或視需要具有取代基(群)之雜環基；A及R1為視需要彼此鍵結並與其相鄰之氮原子共同形成為視需要具有取代基(群)之環狀基；及R2及R3為視需要彼此鍵結並與其相鄰之氮原子共同形成視需要具有取代基(群)之環狀基，或其鹽。

Description

環丙胺化合物及其用途
本發明係有關一種環丙胺化合物，其具有離胺酸專一性脫甲基化酶1(本說明書中有時候簡稱LSD1)抑制作用，且適用為醫藥如用於癌症、精神***症、阿茲海默症(Alzheimer’s disease)、帕金森氏症(Parkinson’s disease)或亨丁頓氏症(Huntington’s disease)等等之預防劑或治療劑。
LSD1為組織蛋白之脫甲基化酵素，其催化組織蛋白H3之第4個離胺酸殘基之單甲基化產物及二甲基化產物(H3K4me1/2)之脫甲基化反應，並形成甲醛副產物。此外，LSD1會與黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)形成複合物，FAD係一種輔酶，作為氧化還原介導劑促進藉由酵素之離胺酸殘基之氧化。
當具有LSD1抑制活性之化合物作用在神經細胞時，由於該化合物之抑制LSD1組織蛋白脫甲基化酵素活性，而特別促進經甲基化修飾之組織蛋白H3(GAD1基因啟動子)之H3K4甲基化作用(參見下文中說明之實驗實例3)。許多有關基因表現程度及組織蛋白H3K4甲基化狀 態之分析法之報告之結論均為促進基因啟動子之組織蛋白H3K4甲基化作用時，會造成基因轉錄作用之活化(Becker等人之Nature 2006,442：31-32；Ruthenburg等人之Nature Reviews Molecular Cell Biology 2007,8：983-994)。因此推斷，若投與具有LSD1抑制活性之化合物時，應可在腦部神經元中累積組織蛋白H3K4甲基化作用，其進而造成腦中GAD1 mRNA表現。已習知誘導腦中GAD1 mRNA表現係有效於治療中樞神經系統疾病。例如已知對帕金森氏症患者腦內注射GAD1基因表現載體可誘導GAD1 mRNA表現，及改善帕金森氏症患者之症狀(LeWitt等人之Lancet Neurol.2011,10：309-319；Carlson Physiology of Behavior，第11版，2013)。從上文可知，投與LSD1抑制劑可提高組織蛋白H3K4甲基化作用，增加腦部之GAD1表現程度，可以有效治療中樞神經系統疾病。
WO 2010/084160(專利文獻1)揭示一種如下式化合物或其醫藥上可接受之鹽作為LSD1抑制劑：
其中R1-R5為H、鹵基等等；R6為H或烷基；R7為H、烷基或環烷基；R8為-L-雜環基或-L-芳基，其中 L為-(CH2)n-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)n-或-(CH2)nS(CH2)n-，及n為0、1、2或3。
WO 2010/043721(專利文獻2)揭示如下式化合物或其醫藥上可接受之鹽作為LSD1抑制劑：
其中R1-R5為H、鹵基等等；R6為H或烷基；R7為H、烷基或環烷基；R8為-C(=O)NRxRy或-C(=O)Rz，其中Rx及Ry分別獨立為H、烷基等等，及Rz為H、烷氧基等等。
WO 2011/035941(專利文獻3)揭示如下式化合物或其醫藥上可接受之鹽作為LSD1抑制劑：(A’)X-(A)-(B)-(Z)-(L)-(D)I
其中(A’)為芳基、芳基烷氧基、雜環基等等；(A)為雜芳基或芳基；X為0、1、2或3；(B)為環丙基環；(Z)為-NH-；(L)為-CH2CH2-等等；(D)為-N(-R1)-R2、-O-R3或-S-R3，其中R1及R2分別獨立為H、烷基等等；及R3為H、烷基等等。
WO 2011/042217(專利文獻4)揭示如下式化合物或其醫藥上可接受之鹽作為LSD1抑制劑：(A’)X-(A)-(B)-(Z)-(L)-C(=O)NH2(I)
其中(A’)為芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、雜環基等等；(A)為雜芳基或芳基；X為0、1、2或3；(B)為環丙基環；(Z)為-NH-；(L)為-(CH2)mCR1R2-，其中m為0、1、2、3、4、5或6；及R1及R2分別獨立為H或C1-6烷基。
US2010/0324147(專利文獻5)揭示如下式化合物或其鹽作為LSD1抑制劑：
其中X為鍵結、O、S或NH；及RA、RB、RC、RD及RE分別獨立為H、C1-7烷基等等。
WO 2010/143582(專利文獻6)揭示如下式化合物或其醫藥上可接受之鹽作為LSD1抑制劑：
其中R1為H、視需要附接取代基之烷基等等；R2為視需要附接取代基之伸烷基；R3為視需要附接取代基之烷基、視需要附接取代基之苯基等等；R4為視需要附接取代基之烷基、視需要附接取代基之苯基等等；及X為O、NH2、NHCO、CONH、S或CH2。
J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 6827-6833(非專利文獻1)揭示如下式化合物作為LSD 1/2抑制劑：
WO2012/156531(專利文獻7)揭示以LSD1抑制劑於預防或治療炎症上之用途。
WO2012/156537(專利文獻8)揭示以LSD1抑制劑於預防或治療血栓症、血栓形成或循環疾病上之用途。
WO2012/135113(專利文獻9)揭示作為LSD1抑制劑之如下式化合物或其醫藥上可接受之鹽：
其中R1係選自下列各物所組成之群中：C1-6烷基、-NSO2Me、-NSO2Ph、芳基烷氧基、C3-7環烷基、-NC(O)Ra、1-甲基-1H-吡唑-4-基、羥基、C1-4烷氧基、鹵素、醯胺、胺基、經取代之胺基及-C(O)ORa；R2為H或COOH；各R3係獨立地選自下列各物所組成之群中：芳基、雜芳基、H、C1-6烷基、-SO2Ra、-NC(O)Ra、-CH2C(O)ORa、-C(O)ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、經取代之胺基、胺基、脲、醯胺、磺醯胺、芳基烷基及雜芳基烷基；各Ra係獨立地為H、苯基、苯基甲基、3,5-二甲基異唑-4-基、1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基、C3-7環烷基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-3烷基胺基或-NHPh；Rb為H或C1-3烷基，或當附接至相同原子上時，Ra及Rb共同形成5-或6-員雜環烷基環；R4為C1-4烷基、醯基、-C(O)CF3或H；W為-(CH2)1-4或-CH(Rc)(CH2)0-3，其中Rc為CN或C1-4烷基；Y為N或C；X為N或C；Z為O或(CH2)q，其中q為0至2，及當q為0時，Z為鍵結；m為0至3，n為0至3； 但其限制條件為當Z為O時，Y為N及X為C；其限制條件亦為當X為C時，附接X之至少一個R3基團不為H。
The Journal of Neuroscience,October 17,2007,27(42)：11254-11262(非專利文獻2)揭示在精神***症患者之腦部觀察到組織蛋白H3K4甲基化減少及Gad1 mRNA表現降低。
MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY,Aug.2011,31(16),3298-3311(非專利文獻3)揭示包含在調節β球蛋白轉錄之蛋白質複合物中之LSD1可能涉及抑制β球蛋白轉錄。已知β球蛋白轉錄的活化有用於治療鐮狀細胞性貧血及β地中海型貧血，因此認為抑制LSD1即不會抑制β球蛋白轉錄，並可提供治療效果。
文獻列表
專利文獻
專利文獻1：WO 2010/084160
專利文獻2：WO 2010/043721
專利文獻3：WO 2011/035941
專利文獻4：WO 2011/042217
專利文獻5：US 2010/0324147
專利文獻6：WO 2010/143582
專利文獻7：WO 2012/156531
專利文獻8：WO 2012/156537
專利文獻9：WO 2012/135113
非專利文獻
非專利文獻1：J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 6827-6833
非專利文獻2：The Journal of Neuroscience, October 17, 2007, 27(42)：11254-11262
非專利文獻3：MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY, Aug. 2011, 31(16), 3298-3311
本發明之目的在於提供一種環丙胺化合物，其具有優異之LSD1抑制作用及高度LSD1選擇性，且適用為醫藥，如作為癌症、精神***症、阿茲海默症、帕金森氏症或亨丁頓氏症之預防劑或治療劑。
本發明者已進行深入研究，試圖解決上述問題，且發現如下式(I)代表之化合物具有優異之LSD1抑制作用及高度LSD1選擇性，而完成本發明。
因此，本發明係有關下列。
[1]一種下式代表之化合物
其中A為視需要具有取代基(群)之烴基、或視需要具有取代基(群)之雜環基；B為視需要再具有其他取代基(群)之苯環；R1、R2及R3分別獨立地為氫原子、視需要具有取代基(群)之烴基、或視需要具有取代基(群)之雜環基；A及R1視需要彼此鍵結並與其相鄰之氮原子共同形成視需要具有取代基(群)之環狀基；及R2及R3視需要彼此鍵結並與其相鄰之氮原子共同形成視需要具有取代基(群)之環狀基，或其鹽(下文中有時候簡稱為化合物(I))。
[2]如[1]項之化合物，其中A為(1)視需要具有取代基(群)之C1-6烷基，(2)視需要具有取代基(群)之C3-8環烷基，(3)視需要具有取代基(群)之C6-14芳基，(4)具有C6-14芳基(其視需要具有取代基(群))之C1-6烷基，該C1-6烷基視需要再具有其他取代基(群)，(5)具有雜環基(其視需要具有取代基(群))之C1-6烷基，或(6)視需要具有取代基(群)之雜環基，或其鹽。
[3]如[1]或[2]項之化合物，其中B為苯環，其視需要再具有1至3個選自下列者之取代基： (1)鹵原子，(2)C1-6烷基，及(3)C1-6烷氧基，或其鹽。
[3A]如[1]、[2]或[3]項之化合物，或其鹽，其係下式代表之化合物 或
或其鹽。
[3B]如[1]、[2]或[3]項之化合物，或其鹽，其係下式代表之化合物
或其鹽。
[4]如[1]、[2]或[3]項之化合物，其中R1為氫原子或視需要具有取代基(群)之C1-6烷基，或其鹽。
[4A]如[1]或[3]項之化合物，其中A及R1視需要彼此鍵結並與其相鄰之氮原子共同形成4-至10-員雜環基，其中除了碳原子外，另包含一個氮原子作為環組成原子，且視需要再包含一個選自氮原子、硫原子與氧原子中之雜原子，該雜環基視需要具有1至3個選自下列者之取代基：羥基及氰基，或其鹽。
[5]如[1]、[2]、[3]，[4]或[4A]項之化合物，其中R2為氫原子、視需要具有取代基(群)之C1-6烷基、或C3-8環烷基，或其鹽。
[6]如[1]、[2]、[3]、[4]、[4A]或[5]項之化合物，其中R3為(1)氫原子，(2)視需要具有取代基(群)之C1-6烷基，(3)視需要具有取代基(群)之C3-8環烷基，(4)具有C6-14芳基(其視需要具有取代基(群))之C1-6烷基，該C1-6烷基視需要再具有其他取代基(群)， (5)視需要具有取代基(群)之C3-8環烷基-C1-6烷基，(6)具有雜環基(其視需要具有取代基(群))之C1-6烷基，或(7)視需要具有取代基(群)之雜環基，或其鹽。
[6A]如[1]、[2]、[3]，[4]或[4A]項之化合物，其中R2及R3視需要彼此鍵結並與其相鄰之氮原子共同形成4-至10-員雜環基，其中除了碳原子外，另包含一個氮原子作為環組成原子，且視需要再包含一個選自氮原子、硫原子與氧原子中之雜原子，該雜環基視需要具有1至3個側氧基，或其鹽。
[6B]如[1]或[3A]項之化合物，其中A為(1)C1-6烷基，其視需要具有C3-8環烷基(其視需要具有1至5個鹵原子)，(2)C3-8環烷基，其視需要具有1至5個鹵原子，(3)C6-14芳基，其視需要具有1至3個選自下列者之取代基：(a)鹵原子，(b)C1-6烷基，其視需要具有1至5個選自下列者之取代基：鹵原子、C6-14芳基及5-至7-員非芳香族雜環基(其視需要具有1至3個側氧基)， (c)C1-6烷基磺醯基，(d)C1-6烷基磺醯基胺基，(e)C1-6烷氧基，其視需要具有1至5個鹵原子，(f)C6-14芳基，(g)4-至10-員雜環基，其中除了碳原子外，另包含1至4個選自氮原子、硫原子與氧原子中之雜原子作為環組成原子，且該雜環基視需要具有1至3個選自下列者之取代基：C1-6烷基、C1-6烷氧基及側氧基，及(h)嘧啶基氫硫基，其視需要具有1至3個C1-6烷基，(4)具有C6-14芳基之C1-6烷基，視需要具有1至3個選自下列者之取代基：(a)氰基，(b)4-至10-員雜環基，其中除了碳原子外，另包含1至4個選自氮原子、硫原子與氧原子中之雜原子作為環組成原子，該雜環基視需要具有1至3個側氧基，(c)C6-14芳基氧基，及(d)雜環基氧基，該雜環基部份為4-至10-員雜環基，其中除了碳原子外，另包含1至4個選自氮原子、硫原子與氧原子中之雜原子作為環組成原子，該C1-6烷基視需要再具有嗎啉基，(5)包含4-至10-員雜環基之C1-6烷基，該雜環基中除了碳原子外，另包含1至4個選自氮原子、硫原子與氧原子中之雜原子作為環組成原子，且該雜環基視需要具有1至3個選自C1-6烷基(其視需要具有1至5個鹵原子)之取代 基，或(6)4-至14-員雜環基，其中除了碳原子外，另包含1至4個選自氮原子、硫原子與氧原子中之雜原子作為環組成原子，該雜環基視需要具有1至3個選自下列者之取代基：(a)C1-6烷基，其視需要具有1至5個選自下列者之取代基：鹵原子、C3-8環烷基、及C6-14芳基(其視需要具有1至5個鹵原子)，(b)C6-14芳基，其視需要具有1至5個鹵原子，(c)側氧基，(d)羥基，(e)C6-14芳基氧基，其視需要具有1至5個鹵原子，及(f)5-至7-員雜環基；B為苯環，其視需要再具有1至3個選自下列者之取代基：(1)鹵原子，(2)C1-6烷基，及(3)C1-6烷氧基；R1為氫原子或C1-6烷基(其視需要具有1至3個氰基)；R2為氫原子、C1-6烷基、或C3-8環烷基；R3為(1)氫原子，(2)C1-6烷基，其視需要具有1至3個氰基， (3)C3-8環烷基，其視需要具有1至3個鹵原子，(4)具有C6-14芳基之C1-6烷基，視需要具有1至3個選自下列者之取代基：(a)鹵原子，(b)氰基，(c)C1-6烷基，其視需要具有1至5個鹵原子，(d)C1-6烷氧基，(e)單-或二-C1-6烷基胺基，(f)4-至10-員雜環基，其中除了碳原子外，另包含1至4個選自氮原子、硫原子與氧原子中之雜原子作為環組成原子，及(g)雜環基氧基，該雜環基部份為4-至10-員雜環基，其中除了碳原子外，另包含1至4個選自氮原子、硫原子與氧原子中之雜原子作為環組成原子，(5)C3-8環烷基-C1-6烷基，其視需要具有1至3個氰基，(6)具有1至3個選自下列者之取代基之C1-6烷基：4-至10-員雜環基，其中除了碳原子外，另包含1至4個選自氮原子、硫原子與氧原子中之雜原子作為環組成原子，各雜環基視需要具有1至3個選自下列者之取代基：C1-6烷基及側氧基，或(7)4-至10-員雜環基，其中除了碳原子外，另包含1至4個選自氮原子、硫原子與氧原子中之雜原子作為環組成原子，該雜環基視需要具有1至3個選自下列者之取代基： (a)C1-6烷基，其視需要具有1至5個鹵原子，(b)C3-8環烷基，(c)C6-14芳基-C1-6烷基，(d)C1-6烷基-羰基，及(e)側氧基；A及R1視需要彼此鍵結並與其相鄰之氮原子共同形成4-至10-員雜環基，其中除了碳原子外，另包含一個氮原子作為環組成原子，且視需要再包含一個選自氮原子、硫原子與氧原子中之雜原子，該雜環基視需要具有1至3個選自下列者之取代基：羥基及氰基；及R2及R3視需要彼此鍵結並與其相鄰之氮原子共同形成4-至10-員雜環基，其中除了碳原子外，另包含一個氮原子作為環組成原子，且視需要再包含一個選自氮原子、硫原子與氧原子中之雜原子，該雜環基視需要具有1至3個側氧基，或其鹽。
[7]如[1]或[3A]項之化合物，其中A為(1)C1-6烷基，其視需要具有C3-8環烷基(其視需要具有1至5個鹵原子)，(2)C3-8環烷基，其視需要具有1至5個鹵原子，(3)苯基，其視需要具有1至3個選自下列者之取代基：(a)鹵原子，(b)C1-6烷基，其視需要具有1至3個選自下列者之 取代基：鹵原子、苯基、及硫嗎啉基(其視需要具有1至3個側氧基)，(c)C1-6烷基磺醯基，(d)C1-6烷氧基，其視需要具有1至5個鹵原子，(e)苯基，(f)嘧啶基、哌基、吡咯啶基、嗎啉基、二氫咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、噻唑基或6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]***并[4,3-a]氮雜環庚烯基，其各視需要具有1至3個選自下列者之取代基：C1-6烷基、C1-6烷氧基及側氧基，及(g)嘧啶基氫硫基，其視需要具有1至3個C1-6烷基，(4)甲基或乙基，其各具有苯基，其視需要具有1至3個選自下列者之取代基：(a)氰基，(b)嗎啉基或吡咯啶基，其各視需要具有1至3個側氧基，(c)苯氧基，及(d)吡基氧基，該甲基或乙基各視需要再具有一個嗎啉基，(5)具有雜環基之C1-6烷基，視需要具有1至3個選自C1-6烷基(其視需要具有1至5個鹵原子)之取代基，該雜環基係選自：吡啶基、二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯基及吡基，或(6)吡咯啶基、哌啶基、吡啶基、吡唑基、異唑基、唑基、吲唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、四氫哌 喃基、四氫硫哌喃基、氮雜環庚烷基、苯并噻唑基、二氫苯并噻唑基、二氫苯并基、苯并咪唑基、喹啉基、7,8,9,10-四氫-6H-氮雜環庚烯并[1,2-a]苯并咪唑基、或四氫喹唑啉基，其各視需要具有1至3個選自下列者之取代基：(a)C1-6烷基，其視需要具有1至5個選自下列者之取代基：鹵原子、C3-8環烷基及苯基(其視需要具有1至5個鹵原子)，(b)苯基，其視需要具有1至5個鹵原子，(c)側氧基，(d)羥基，(e)苯氧基，其視需要具有1至5個鹵原子，及(f)嗎啉基或噻吩基；B為苯環，其視需要再具有1至3個選自下列者之取代基：(1)鹵原子，(2)C1-6烷基，及(3)C1-6烷氧基；R1為氫原子或C1-6烷基(其視需要具有1至3個氰基)；R2為氫原子或C3-8環烷基；R3為(1)氫原子，(2)C1-6烷基，(3)C3-8環烷基，其視需要具有1至3個鹵原子，(4)具有苯基之甲基，視需要具有1至3個選自下列者 之取代基：(a)鹵原子，(b)氰基，(c)C1-6烷基，其視需要具有1至5個鹵原子，(d)C1-6烷氧基，(e)二-C1-6烷基胺基，及(f)吡基，(5)C3-8環烷基-C1-6烷基，(6)具有1至3個選自下列者之取代基之C1-6烷基：3,4-二氫-2H-1,4-苯并基、噻吩基及四氫哌喃基，其各視需要具有1至3個選自下列者之取代基：C1-6烷基及側氧基，或(7)哌啶基、四氫哌喃基、或四氫硫哌喃基，其各視需要具有1至3個選自下列者之取代基：(a)C1-6烷基，其視需要具有1至5個鹵原子，(b)C3-8環烷基，(c)C1-6烷基-羰基，及(d)側氧基；及A及R1視需要彼此鍵結並與其相鄰之氮原子共同形成吡咯啶基、哌啶基、5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、或1,3-二氫-2H-異吲哚基，或其鹽。
[7A]如[1]或[3A]項之化合物，其中A為 (1)C1-6烷基，其視需要具有環丁基(其視需要具有1至5個鹵原子)，(2)環丁基、環戊基或環己基，其各視需要具有1至5個鹵原子，(3)苯基，其視需要具有1至3個選自下列者之取代基：(a)鹵原子，(b)C1-6烷基，其視需要具有1至3個選自下列者之取代基：鹵原子、苯基、及硫嗎啉基(其視需要具有1至3個側氧基)，(c)C1-6烷基磺醯基，(d)C1-6烷氧基，其視需要具有1至5個鹵原子，(e)苯基，(f)嘧啶基、哌基、吡咯啶基、嗎啉基、二氫咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、噻唑基或6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]***并[4,3-a]氮雜環庚烯基，其各視需要具有1至3個選自下列者之取代基：C1-6烷基、C1-6烷氧基及側氧基，及(g)二甲基嘧啶基氫硫基，(4)甲基或乙基，其各具有苯基，其視需要具有1至3個選自下列者之取代基：(a)氰基，(b)嗎啉基或吡咯啶基，其各視需要具有1至3個側氧基，(c)苯氧基，及(d)吡基氧基， 該甲基或乙基各視需要再具有嗎啉基，(5)具有雜環基之C1-6烷基，該雜環基視需要具有1至3個選自C1-6烷基(其視需要具有1至5個鹵原子)之取代基，該雜環基係選自：吡啶基、二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯基及吡基，或(6)吡咯啶基、哌啶基、吡啶基、吡唑基、異唑基、唑基、吲唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、氮雜環庚烷基、苯并噻唑基、二氫苯并噻唑基、二氫苯并基、苯并咪唑基、喹啉基、7,8,9,10-四氫-6H-氮雜環庚烯并[1,2-a]苯并咪唑基、或四氫喹唑啉基，其各視需要具有1至3個選自下列者之取代基：(a)C1-6烷基，其視需要具有1至5個選自下列者之取代基：鹵原子、環丙基、及苯基(其視需要具有1至5個鹵原子)，(b)苯基，其視需要具有1至5個鹵原子，(c)側氧基，(d)羥基，(e)苯氧基，其視需要具有1至5個鹵原子，及(f)嗎啉基或噻吩基；B為苯環，其視需要再具有1至3個選自下列者之取代基：(1)鹵原子，(2)C1-6烷基，及 (3)C1-6烷氧基；R1為氫原子或C1-6烷基(其視需要具有1至3個氰基)；R2為氫原子或環丁基；R3為(1)氫原子，(2)C1-6烷基，(3)環己基、環戊基、或環丁基，其各視需要具有1至3個鹵原子，(4)具有苯基之甲基，該苯基視需要具有1至3個選自下列者之取代基：(a)鹵原子，(b)氰基，(c)C1-6烷基，其視需要具有1至5個鹵原子，(d)C1-6烷氧基，(e)二-C1-6烷基胺基，及(f)吡基，(5)環丙基甲基，(6)C1-6烷基，其具有一個選自下列者之取代基：3,4-二氫-2H-1,4-苯并基、噻吩基及四氫哌喃基，其各視需要具有1至3個選自下列者之取代基：C1-6烷基及側氧基，或(7)哌啶基、四氫哌喃基、或四氫硫哌喃基，其各視需要具有1至3個選自下列者之取代基：(a)C1-6烷基，其視需要具有1至5個鹵原子， (b)環丙基，(c)乙醯基，及(d)側氧基；及A及R1視需要彼此鍵結並與其相鄰之氮原子共同形成吡咯啶基、哌啶基、5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、或1,3-二氫-2H-異吲哚基，或其鹽。
[7B]如[1]或[3A]項之化合物，其中A為(1)C1-6烷基，其視需要具有環丁基(其視需要具有1或2個鹵原子)，(2)環丁基、環戊基、或環己基，其各視需要具有1或2個鹵原子，(3)苯基，其視需要具有一個選自下列者之取代基：(a)鹵原子，(b)C1-6烷基，其視需要具有1至3個選自下列者之取代基：鹵原子、苯基、及硫嗎啉基(其視需要具有1或2個側氧基)，(c)C1-6烷基磺醯基，(d)C1-6烷氧基，其視需要具有1至3個鹵原子，(e)苯基，(f)嘧啶基、哌基、吡咯啶基、嗎啉基、二氫咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、噻唑基或6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]***并[4,3-a]氮雜環庚烯基，其各視需要具有1或2個選自 下列者之取代基：C1-6烷基、C1-6烷氧基及側氧基，及(g)二甲基嘧啶基氫硫基，(4)甲基或乙基，其各具有苯基，其視需要具有一個選自下列者之取代基：(a)氰基，(b)嗎啉基或吡咯啶基，其各視需要具有一個側氧基，(c)苯氧基，及(d)吡基氧基，該甲基或乙基各視需要再具有嗎啉基，(5)具有雜環基之C1-6烷基，該雜環基視需要具有一個選自C1-6烷基(其視需要具有1至3個鹵原子)之取代基，該雜環基係選自：吡啶基、二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯基及吡基，或(6)吡咯啶基、哌啶基、吡啶基、吡唑基、異唑基、唑基、吲唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、氮雜環庚烷基、苯并噻唑基、二氫苯并噻唑基、二氫苯并基、苯并咪唑基、喹啉基、7,8,9,10-四氫-6H-氮雜環庚烯并[1,2-a]苯并咪唑基、或四氫喹唑啉基，其各視需要具有1或2個選自下列者之取代基：(a)C1-6烷基，其視需要具有1至3個選自下列者之取代基：鹵原子、環丙基、及苯基(其視需要具有一個鹵原子)，(b)苯基，其視需要具有一個鹵原子， (c)側氧基，(d)羥基，(e)苯氧基，其視需要具有一個鹵原子，及(f)嗎啉基或噻吩基；B為苯環，其視需要再具有一個選自下列者之取代基：(1)鹵原子，(2)C1-6烷基，及(3)C1-6烷氧基；R1為氫原子或C1-6烷基(其視需要具有一個氰基)；R2為氫原子或環丁基；R3為(1)氫原子，(2)C1-6烷基，(3)環己基、環戊基、或環丁基，其各視需要具有1或2個鹵原子，(4)具有苯基之甲基，該苯基視需要具有1或2個選自下列者之取代基：(a)鹵原子，(b)氰基，(c)C1-6烷基，其視需要具有1至3個鹵原子，(d)C1-6烷氧基，(e)二-C1-6烷基胺基，及(f)吡基，(5)環丙基甲基， (6)C1-6烷基，其具有一個選自下列者之取代基：3,4-二氫-2H-1,4-苯并基、噻吩基及四氫哌喃基，其各視需要具有一個選自下列者之取代基：C1-6烷基及側氧基，或(7)哌啶基、四氫哌喃基、或四氫硫哌喃基，其各視需要具有1或2個選自下列者之取代基：(a)C1-6烷基，其視需要具有1至3個鹵原子，(b)環丙基，(c)乙醯基，及(d)側氧基；及A及R1視需要彼此鍵結並與其相鄰之氮原子共同形成吡咯啶基、哌啶基、5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、或1,3-二氫-2H-異吲哚基，或其鹽。
[8]如[1]或[3A]項之化合物，其中A為(1)C3-8環烷基，其視需要具有1至5個鹵原子，(2)苯基，其視需要具有一個嘧啶基，或(3)哌啶基、吡唑基、異唑基、噻唑基、噻二唑基、或四氫哌喃基，其各視需要具有1至3個選自下列者之取代基：C1-6烷基，其視需要具有1至5個選自下列者之取代基：鹵原子及C3-8環烷基；B為苯環，其視需要再具有一個選自下列者之取代基：(1)鹵原子，(2)C1-6烷基，及 (3)C1-6烷氧基；R1為氫原子；R2為氫原子；及R3為(1)C3-8環烷基，其視需要具有1至3個鹵原子，(2)C3-8環烷基-C1-6烷基，(3)具有一個四氫哌喃基之C1-6烷基，或(4)哌啶基或四氫哌喃基，其各視需要具有一個選自下列者之取代基：(a)C1-6烷基，其視需要具有1至5個鹵原子，及(b)C3-8環烷基，或其鹽。
[8A]如[1]或[3A]項之化合物，其中A為(1)環丁基、環戊基、或環己基，其各視需要具有1至5個鹵原子，(2)苯基，其視需要具有一個嘧啶基，或(3)哌啶基、吡唑基、異唑基、噻唑基、噻二唑基、或四氫哌喃基，其各視需要具有1至3個選自下列者之取代基：C1-6烷基，其視需要具有1至5個選自下列者之取代基：鹵原子及環丙基；B為苯環，其視需要再具有一個選自下列者之取代基：(1)鹵原子， (2)C1-6烷基，及(3)C1-6烷氧基；R1為氫原子；R2為氫原子；及R3為(1)環己基、環戊基、或環丁基，其各視需要具有1至3個鹵原子，(2)環丙基甲基，(3)具有一個四氫哌喃基之C1-6烷基，或(4)哌啶基或四氫哌喃基，其各視需要具有一個選自下列者之取代基：(a)C1-6烷基，其視需要具有1至5個鹵原子，及(b)環丙基，或其鹽。
[8B]如[1]或[3A]項之化合物，其中A為(1)環丁基、環戊基、或環己基，其各視需要具有1或2個鹵原子，(2)苯基，其視需要具有一個嘧啶基，或(3)哌啶基、吡唑基、異唑基、噻唑基、噻二唑基、或四氫哌喃基，其各視需要具有1或2個選自下列者之取代基：C1-6烷基，其視需要具有1至3個選自下列者之取代基：鹵原子及環丙基；B為 苯環，其視需要再具有一個選自下列者之取代基：(1)鹵原子，(2)C1-6烷基，及(3)C1-6烷氧基；R1為氫原子；R2為氫原子；及R3為(1)環己基、環戊基、或環丁基，其各視需要具有1或2個鹵原子，(2)環丙基甲基，(3)具有一個四氫哌喃基之C1-6烷基，或(4)哌啶基或四氫哌喃基，其各視需要具有一個選自下列者之取代基：(a)C1-6烷基，其視需要具有1至3個鹵原子，及(b)環丙基，或其鹽。
[9]如[1]或[3A]項之化合物，其中A為(1)C3-8環烷基，其視需要具有1至5個鹵原子，或(2)哌啶基、異唑基、噻二唑基、或四氫哌喃基，其各視需要具有一個C1-6烷基(其視需要具有1至5個鹵原子)；B為苯環；R1為氫原子； R2為氫原子；及R3為(1)C3-8環烷基，其視需要具有1至3個鹵原子，(2)C3-8環烷基-C1-6烷基，或(3)哌啶基或四氫哌喃基，其各視需要具有一個C3-8環烷基，或其鹽。
[9A]如[1]或[3A]項之化合物，其中A為(1)環戊基或環己基，其各視需要具有1至5個鹵原子，或(2)哌啶基、異唑基、噻二唑基、或四氫哌喃基，其各視需要具有一個C1-6烷基(其視需要具有1至5個鹵原子)；B為苯環；R1為氫原子；R2為氫原子；及R3為(1)環己基或環丁基，其各視需要具有1至3個鹵原子，(2)環丙基甲基，或(3)哌啶基或四氫哌喃基，其各視需要具有一個環丙基，或其鹽。
[9B]如[1]或[3A]項之化合物，其中A為(1)環戊基或環己基，其各視需要具有1或2個鹵原子，或(2)哌啶基、異唑基、噻二唑基、或四氫哌喃基，其各視需要具有一個C1-6烷基(其視需要具有1至3個鹵原子)；B為苯環；R1為氫原子；R2為氫原子；及R3為(1)環己基或環丁基，其各視需要具有1或2個鹵原子，(2)環丙基甲基，或(3)哌啶基或四氫哌喃基，其各視需要具有一個環丙基，或其鹽。
[9C]如[1]、[2]、[3]、[4]、[4A]、[5]、[6]、[6A]、[6B]、[7]、[7A]、[7B]、[8]、[8A]、[8B]、[9]、[9A]或[9B]項之化合物，其中式(I)代表之化合物為式(IB)代表之化合物
或其鹽。
[10]3-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,2-唑-3-基)苯甲醯胺或其鹽。
[10A](+)-3-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,2-唑-3-基)苯甲醯胺或其鹽。
[10B](-)-3-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,2-唑-3-基)苯甲醯胺或其鹽。
[11]3-(反式-2-((1-環丙基哌啶-4-基)胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺或其鹽。
[11A](+)-3-(反式-2-((1-環丙基哌啶-4-基)胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺或其鹽。
[11B](-)-3-(反式-2-((1-環丙基哌啶-4-基)胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺或其鹽。
[12]3-(反式-2-(環丁基胺基)環丙基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲醯胺或其鹽。
[12A](+)-3-(反式-2-(環丁基胺基)環丙基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲醯胺或其鹽。
[12B](-)-3-(反式-2-(環丁基胺基)環丙基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲醯胺或其鹽。
[12a]3-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,2-唑-3-基)苯甲醯胺或其鹽(光學異構物，滯留時間短，參見實例105之滯留時間測定條件)。
[12b]3-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,2-唑-3-基)苯甲醯胺或其鹽(光學異構物，滯留時間長，參見實例105之滯留時間測定條件)。
[12c]3-(反式-2-((1-環丙基哌啶-4-基)胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺或其鹽(光學異構物，滯留時間長，參見實例257之滯留時間測定條件)。
[12d]3-(反式-2-((1-環丙基哌啶-4-基)胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺或其鹽(光學異構物，滯留時間短，參見實例257之滯留時間測定條件)。
[12e]3-(反式-2-(環丁基胺基)環丙基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲醯胺或其鹽(光學異構物，滯留時間長，參見實例261之滯留時間測定條件)。
[12f]3-(反式-2-(環丁基胺基)環丙基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲醯胺或其鹽(光學異構物，滯留時間短，參見實例261之滯留時間測定條件)。
[12C]N-環戊基-3-(反式-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)環丙基)苯甲醯胺或其鹽。
[12D](+)-N-環戊基-3-(反式-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)環丙基)苯甲醯胺或其鹽。
[12E](-)-N-環戊基-3-(反式-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)環丙基)苯甲醯胺或其鹽。
[12F]3-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺或其鹽。
[12G](+)-3-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺或其鹽。
[12H](-)-3-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺或其鹽。
[12I]N-(4,4-二氟環己基)-3-(反式-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)環丙基)苯甲醯胺或其鹽。
[12J](+)-N-(4,4-二氟環己基)-3-(反式-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)環丙基)苯甲醯胺或其鹽。
[12K](-)-N-(4,4-二氟環己基)-3-(反式-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)環丙基)苯甲醯胺或其鹽。
[12L]3-(反式-2-(環丁基胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺或其鹽。
[12M](+)-3-(反式-2-(環丁基胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺或其鹽。
[12N](-)-3-(反式-2-(環丁基胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺或其鹽。
[12O]3-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(4,4-二氟環己基)苯甲醯胺或其鹽。
[12P](+)-3-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(4,4-二氟環己基)苯甲醯胺或其鹽。
[12Q](-)-3-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(4,4-二氟環己基)苯甲醯胺或其鹽。
[12R]3-(反式-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環丙基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲醯胺或其鹽。
[12S](+)-3-(反式-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環丙基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲醯胺或其鹽。
[12T](-)-3-(反式-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環丙基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲醯胺或其鹽。
[12U]3-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯甲醯胺或其鹽。
[12V](+)-3-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯甲醯胺或其鹽。
[12W](-)-3-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯甲醯胺或其鹽。
[12X]3-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,2-唑-3-基)苯甲醯胺，(+)-3-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,2-唑-3-基)苯甲醯胺，(-)-3-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,2-唑-3-基)苯甲醯胺，3-(反式-2-((1-環丙基哌啶-4-基)胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺，(+)-3-(反式-2-((1-環丙基哌啶-4-基)胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺，(-)-3-(反式-2-((1-環丙基哌啶-4-基)胺基)環丙 基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺，3-(反式-2-(環丁基胺基)環丙基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲醯胺，(+)-3-(反式-2-(環丁基胺基)環丙基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲醯胺，或(-)-3-(反式-2-(環丁基胺基)環丙基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲醯胺或其鹽。
[12Y]3-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,2-唑-3-基)苯甲醯胺，(+)-3-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,2-唑-3-基)苯甲醯胺，(-)-3-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,2-唑-3-基)苯甲醯胺，3-(反式-2-((1-環丙基哌啶-4-基)胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺，(+)-3-(反式-2-((1-環丙基哌啶-4-基)胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺，(-)-3-(反式-2-((1-環丙基哌啶-4-基)胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺，3-(反式-2-(環丁基胺基)環丙基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲醯胺，(+)-3-(反式-2-(環丁基胺基)環丙基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲醯胺， (-)-3-(反式-2-(環丁基胺基)環丙基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲醯胺，N-環戊基-3-(反式-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)環丙基)苯甲醯胺，(+)-N-環戊基-3-(反式-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)環丙基)苯甲醯胺，(-)-N-環戊基-3-(反式-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)環丙基)苯甲醯胺，3-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺，(+)-3-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺，(-)-3-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺，N-(4,4-二氟環己基)-3-(反式-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)環丙基)苯甲醯胺，(+)-N-(4,4-二氟環己基)-3-(反式-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)環丙基)苯甲醯胺，(-)-N-(4,4-二氟環己基)-3-(反式-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)環丙基)苯甲醯胺，3-(反式-2-(環丁基胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺，(+)-3-(反式-2-(環丁基胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺， (-)-3-(反式-2-(環丁基胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺，3-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(4,4-二氟環己基)苯甲醯胺，(+)-3-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(4,4-二氟環己基)苯甲醯胺，(-)-3-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(4,4-二氟環己基)苯甲醯胺，3-(反式-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環丙基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲醯胺，(+)-3-(反式-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環丙基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲醯胺，(-)-3-(反式-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環丙基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲醯胺，3-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯甲醯胺，(+)-3-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯甲醯胺，或(-)-3-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯甲醯胺或其鹽。
[13]一種包含如[1]項之化合物或其鹽之醫藥。
[14]如[13]項之醫藥，其係LSD1抑制劑。
[15]如[13]項之醫藥，其係預防或治療精神***症、阿茲海默症、帕金森氏症或亨丁頓氏症之藥劑。
[16]如[1]項之化合物或其鹽，其係用於預防或治療精神***症、阿茲海默症、帕金森氏症或亨丁頓氏症。
[17]一種抑制哺乳動物之LSD1之方法，其包括對該哺乳動物投與有效量之如[1]項之化合物或其鹽。
[18]一種預防或治療哺乳動物之精神***症、阿茲海默症、帕金森氏症或亨丁頓氏症之方法，其包括對該哺乳動物投與有效量之如[1]項之化合物或其鹽。
[19]一種以如[1]項之化合物或其鹽於製造預防或治療精神***症、阿茲海默症、帕金森氏症或亨丁頓氏症之藥劑上之用途。
本說明書中所採用各代號之定義詳細說明如下。
“鹵原子”實例包括：氟、氯、溴及碘。
A、R1、R2或R3之“視需要具有取代基(群)之烴基”中之“烴基”實例包括：(1)C1-20烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基、庚基、辛基、 壬基、癸基、十一碳烷基、十二碳烷基)，較佳為C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基)，(2)C2-6烯基(例如乙烯基、烯丙基、異丙烯基、2-丁烯基)，(3)C2-6炔基(例如乙炔基、炔丙基、2-丁炔基)，(4)C3-8環烷基(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基)，(5)C3-8環烯基(例如環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基)，(6)C3-8環烷基-C1-6烷基(例如環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環庚基甲基、環辛基甲基)，(7)C6-14芳基(例如苯基、1-萘基、2-萘基、2-蒽基、聯苯基)，(8)C6-14芳基-C1-6烷基(例如苯甲基、苯乙基、二苯基甲基、三苯基甲基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2,2-二苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基)，及(9)C10-14環狀烴基(例如四氫萘基)。
上述“視需要具有取代基(群)之烴基”之取代基實例包括：選自下列取代基群組A等等之取代基。
[取代基群組A]
(1)鹵原子(例如氟、氯、溴、碘)，(2)硝基，(3)氰基， (4)羥基，(5)視需要鹵化之C1-6烷氧基，(6)視需要鹵化之C1-6烷基硫基，(7)C6-14芳基氧基(例如苯氧基、萘氧基)，(8)C6-14芳基-C1-6烷基氧基(例如苯甲基氧基)，(9)雜環基氧基，(10)胺基，(11)單-或二-C1-6烷基胺基(例如甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、丁基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基、二丁基胺基、N-乙基-N-甲基胺基)，(12)視需要具有取代基(群)之雜環基，(13)甲醯基，(14)羧基，(15)胺甲醯基，(16)硫胺甲醯基，(17)視需要鹵化之C1-6烷基-羰基，(18)C1-6烷氧基-羰基，(19)C6-14芳基-羰基(例如苯甲醯基、1-萘甲醯基、2-萘甲醯基)，(20)視需要具有取代基(群)之雜環基羰基，(21)C6-14芳基氧基-羰基(例如苯基氧基羰基、1-萘基氧基羰基、2-萘基氧基羰基)，(22)C6-14芳基-C1-6烷基氧基-羰基(例如苯甲基氧基羰基、苯乙基氧基羰基)， (23)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基(例如甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基、N-乙基-N-甲基胺甲醯基)，(24)胺甲醯基-C1-6烷基-胺甲醯基(例如胺甲醯基甲基胺甲醯基、胺甲醯基乙基胺甲醯基)，(25)C6-14芳基-胺甲醯基(例如苯基胺甲醯基)，(26)視需要具有取代基(群)之雜環基胺甲醯基，(27)視需要鹵化之C1-6烷基磺醯基，(28)C6-14芳基磺醯基(例如苯基磺醯基、1-萘基磺醯基、2-萘基磺醯基)，(29)甲醯基胺基，(30)視需要鹵化之C1-6烷基-羰基胺基，(31)C6-14芳基-C1-6烷基胺基(例如苯甲基胺基)，(32)C6-14芳基-羰基胺基(例如苯基羰基胺基、萘基羰基胺基)，(33)C1-6烷氧基-羰基胺基(例如甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、丙氧基羰基胺基、丁氧基羰基胺基、第三丁氧基羰基胺基)，(34)C6-14芳基-C1-6烷基氧基-羰基胺基(例如苯甲基氧基羰基胺基)，(35)C1-6烷基磺醯基胺基(例如甲基磺醯基胺基、乙基磺醯基胺基)，(36)C1-6烷基-羰基氧基(例如乙醯氧基、丙醯氧基)，(37)C6-14芳基-羰基氧基(例如苯甲醯基氧基、1-萘甲醯 基氧基、2-萘甲醯基氧基)，(38)C1-6烷氧基-羰基氧基(例如甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、丁氧基羰基氧基)，(39)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基氧基(例如甲基胺甲醯基氧基、乙基胺甲醯基氧基、二甲基胺甲醯基氧基、二乙基胺甲醯基氧基)，(40)C6-14芳基-胺甲醯基氧基(例如苯基胺甲醯基氧基、萘基胺甲醯基氧基)，(41)5-或6-員雜環基羰基氧基(例如菸醯基氧基)，(42)胺磺醯基，(43)側氧基，(44)C3-8環烷基，及(45)C6-14芳基(例如苯基)，其視需要具有1至3個選自下列者之取代基：鹵原子及C1-6烷基。
取代基之數量為例如1至5個，較佳為1至3個。當取代基之數量為2個或更多個時，各該取代基可相同或相異。
當上述“視需要具有取代基(群)之烴基”之“烴基”為C3-8環烷基、C3-8環烯基、C3-8環烷基-C1-6烷基、C6-14芳基或C6-14芳基-C1-6烷基時，該“視需要具有取代基(群)之烴基”之取代基實例包括：(1)上述取代基群組A，(2)C1-3伸烷基二氧基(例如亞甲基二氧基、伸乙基二氧基)， (3)C1-6烷基，其視需要具有1至5個鹵原子，及(4)C1-6烷基，其視需要具有其中除了碳原子外尚包含2或3個氮原子作為環組成原子之5-員雜環基(例如咪唑基、***基)，等等。
取代基之數量為例如1至5個，較佳為1至3個。當取代基之數量為2個或更多個時，各該取代基可相同或相異。
上述“視需要鹵化之C1-6烷氧基”之實例包括：C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊基氧基)，其視需要具有1至5(較佳為1至3)個鹵原子(例如氟、氯、溴、碘)等等。明確實例包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、戊基氧基、己基氧基等等。
上述“視需要鹵化之C1-6烷基硫基”之實例包括：C1-6烷基硫基(例如甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、異丙基硫基、丁基硫基、第二丁基硫基、第三丁基硫基)，其視需要具有1至5(較佳為1至3)個鹵原子(例如氟、氯、溴、碘)等等。明確實例包括：甲基硫基、二氟甲基硫基、三氟甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、異丙基硫基、丁基硫基、4,4,4-三氟丁基硫基、戊基硫基、己基硫基等等。
上述“視需要具有取代基(群)之雜環基”之“雜環基”及上述“雜環基氧基”之雜環基部份基團實例 包括：4-至10-員(較佳為4-至7-員，更佳為5-至7-員)雜環基，其中除了碳原子外，另包含1至4個選自氮原子、硫原子與氧原子中之雜原子等等作為環組成原子。4-至10-員雜環基之較佳實例包括：4-至10-員(較佳為4-至7-員，更佳為5-至7-員)非芳香族雜環基，如吡咯啶基(例如1-、2-或3-吡咯啶基)；咪唑啶基(例如1-、2-、4-或5-咪唑啶基)；咪唑啉基(例如2-或4-咪唑啉基)；吡唑啶基(例如2-、3-或4-吡唑啶基)；哌啶基(例如1-、2-、3-或4-哌啶基)；哌基(例如1-或2-哌基)；四氫哌喃基；嗎啉基；硫嗎啉基；二氫吡唑基；2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯基；3,4-二氫-2H-1,4-苯并基等等；及5-至10-員(較佳為5-至7-員)芳香系雜環基，如噻吩基(例如2-或3-噻吩基)；呋喃基(例如2-或3-呋喃基)；吡咯基(例如1-、2-或3-吡咯基)；咪唑基(例如1-、2-或4-咪唑基)；噻唑基(例如2-、4-或5-噻唑基)；唑基(例如2-、4-或5-唑基)；異噻唑基(例如3-異噻唑基)；異唑基(例如3-異唑基)；吡啶基(例如2-、3-或4-吡啶基)；吡唑基(例如1-、3-或4-吡唑基)；吡基(例如2-吡基)；嘧啶基(例如2-、4-或5-嘧啶基)；嗒基(例如3-或4-嗒基)；二唑基(例如1,2,4-二唑-5-基；1,2,4-二唑-3-基)；噻二唑基(例如1,2,4-噻二唑-5-基；1,2,4-噻二唑-3-基)；***基(例如1,2,3-***-1-基；1,2,3-***-4-基；1,2,4-***-1-基；1,2,4-***-3-基)；四唑基(例如1-或5-四唑基)；哌喃基(例如2-、3-或4-哌喃基)；苯并唑基等等。
上述“視需要鹵化之C1-6烷基-羰基”實例包括：C1-6烷基-羰基(例如乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基、己醯基)，其視需要具有1至5(較佳為1至3)個鹵原子(例如氟、氯、溴、碘)等等。明確實例包括：乙醯基、單氯乙醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基、己醯基等等。
上述“C1-6烷氧基-羰基”之實例包括：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、第三丁氧基羰基等等。
上述“視需要具有取代基(群)之雜環基羰基”之“雜環基羰基”實例包括：菸醯基、異菸醯基、噻吩甲醯基(例如2-噻吩甲醯基、3-噻吩甲醯基)、呋喃甲醯基(例如2-呋喃甲醯基、3-呋喃甲醯基)、N-嗎啉基羰基、N-哌啶基羰基、吡咯啶-1-基羰基、吲哚基羰基等等。
上述“視需要具有取代基(群)之雜環基胺甲醯基”之“雜環基胺甲醯基”實例包括：N-嗎啉基胺甲醯基、N-哌啶基胺甲醯基、吡啶基胺甲醯基(例如2-吡啶基胺甲醯基、3-吡啶基胺甲醯基、4-吡啶基胺甲醯基)、噻吩基胺甲醯基(例如2-噻吩基胺甲醯基、3-噻吩基胺甲醯基)、吲哚基胺甲醯基等等。
上述“視需要鹵化之C1-6烷基磺醯基”實例包括：C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、第二丁基磺醯基、第三丁基磺醯基)，其視需要具有1至5(較佳為1至3)個鹵原子(例如氟、氯、溴、碘)等等。明確實例包括：甲基磺 醯基、二氟甲基磺醯基、三氟甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、4,4,4-三氟丁基磺醯基、戊基磺醯基、己基磺醯基等等。
上述“視需要鹵化之C1-6烷基-羰基胺基”實例包括：C1-6烷基-羰基胺基(例如乙醯基胺基、丙醯基胺基、丁醯基胺基)，其視需要具有1至5(較佳為1至3)個鹵原子(例如氟、氯、溴、碘)等等。明確實例包括：乙醯基胺基、三氟乙醯基胺基、丙醯基胺基、丁醯基胺基等等。
上述“視需要具有取代基(群)之雜環基”、“視需要具有取代基(群)之雜環基羰基”及“視需要具有取代基(群)之雜環基胺甲醯基”之取代基實例包括選自取代基群組B等等之取代基。
[取代基群組B]
(1)鹵原子(例如氟、氯、溴、碘)，(2)C1-3伸烷基二氧基(例如亞甲基二氧基、伸乙基二氧基)，(3)硝基，(4)氰基，(5)側氧基，(6)視需要鹵化之C1-6烷基，(7)胺甲醯基-C1-6烷基(例如胺甲醯基甲基)，(8)視需要鹵化之C3-8環烷基，(9)C6-14芳基(例如苯基、萘基)，(10)C6-14芳基-C1-6烷基(例如苯甲基、苯乙基)， (11)視需要鹵化之C1-6烷氧基，(12)視需要鹵化之C1-6烷基硫基，(13)羥基，(14)胺基，(15)單-或二-C1-6烷基胺基(例如甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、丁基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基、二丁基胺基、N-乙基-N-甲基胺基)，(16)甲醯基，(17)羧基，(18)胺甲醯基，(19)硫胺甲醯基，(20)視需要鹵化之C1-6烷基-羰基，(21)C1-6烷氧基-羰基，(22)C2-6烯基氧基-羰基(例如烯丙基氧基羰基)，(23)C6-14芳基-羰基(例如苯甲醯基、1-萘甲醯基、2-萘甲醯基)，(24)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基(例如甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基、N-乙基-N-甲基胺甲醯基)，(25)單-或二-C6-14芳基-C1-6烷基-胺甲醯基(例如苯甲基胺甲醯基)，(26)視需要鹵化之C1-6烷基磺醯基，(27)C6-14芳基磺醯基(例如苯基磺醯基)，(28)胺磺醯基， (29)單-或二-C1-6烷基-胺磺醯基(例如甲基胺磺醯基、乙基胺磺醯基、二甲基胺磺醯基、二乙基胺磺醯基、N-乙基-N-甲基胺磺醯基)，(30)甲醯基胺基，(31)視需要鹵化之C1-6烷基-羰基胺基，(32)C1-6烷氧基-羰基胺基(例如甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、丙氧基羰基胺基、丁氧基羰基胺基)，(33)C1-6烷基磺醯基胺基(例如甲基磺醯基胺基、乙基磺醯基胺基)，(34)C1-6烷基-羰基氧基(例如乙醯氧基、丙醯基氧基)，(35)C1-6烷氧基-羰基氧基(例如甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、丁氧基羰基氧基)，(36)5-或6-員芳香系雜環基(例如四唑基、噻唑基、唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑基)，其視需要具有1至3個C1-6烷基，(37)二氫吡唑基，其視需要具有1至3個選自下列者之取代基：C1-6烷基及側氧基，(38)具有1至3個C1-6烷基之哌基，(39)哌啶基，其視需要具有一個側氧基，(40)C1-6烷基，其視需要具有1至3個選自下列者之取代基：鹵原子、苯基、咪唑基及***基，(41)C1-6烷氧基，其視需要具有1至3個選自下列者之取代基：鹵原子及苯基，(42)苯基，其視需要具有1至3個選自下列者之取代 基：鹵原子及C1-6烷基，(43)苯氧基，(44)苯基羰基胺基，(45)苯甲基氧基羰基胺基，及(46)苯甲基胺基。
取代基之數量為例如1至3個。當取代基之數量為2個或更多個時，各該取代基可相同或相異。
上述“視需要鹵化之C1-6烷基”實例包括：C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基)，其視需要具有1至5(較佳為1至3)個鹵原子(例如氟、氯、溴、碘)。明確實例包括：甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、丙基、3,3,3-三氟丙基、異丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基、6,6,6-三氟己基等等。
上述“視需要鹵化之C3-8環烷基”之實例包括：C3-8環烷基(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基)，其視需要具有1至5(較佳為1至3)個鹵原子(例如氟、氯、溴、碘)等等。明確實例包括：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、4,4-二氯環己基、2,2,3,3-四氟環戊基、4-氯環己基等等。
上述各“視需要鹵化之C1-6烷氧基”、“視需要鹵化之C1-6烷基硫基”、“視需要鹵化之C1-6烷基-羰 基”、“C1-6烷氧基-羰基”、“視需要鹵化之C1-6烷基磺醯基”及“視需要鹵化之C1-6烷基-羰基胺基”之實例包括：上述“視需要具有取代基(群)之烴基”中例舉之彼等“取代基”。
A、R1、R2或R3之“視需要具有取代基(群) 之雜環基”之“雜環基”實例包括：(i)芳香系雜環基、(ii)非芳香族雜環基及(iii)7-至10-員橋聯雜環基，其各除了碳原子外，尚包含1至4個選自氮原子、硫原子與氧原子之雜原子作為環組成原子。
此時，“芳香系雜環基”實例包括：4-至14-員(較佳為4-至10-員)芳香系雜環基，其中除了碳原子外，另包含1至4個選自氮原子、硫原子與氧原子中之雜原子作為環組成原子等等。“芳香系雜環基”之較佳實例包括：單環狀芳香系雜環基，如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、1,2,4-二唑基、1,3,4-二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、***基、四唑基、呋咱基、哌喃基等等；稠合之多環狀(較佳為雙環或三環)芳香系雜環基，如苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、萘并[2,3-b]噻吩基、啡噻基、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹啉基、異喹啉基、喹啉基、酞基、萘啶基(例如1,8-萘啶基)、喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、咔唑基、β-咔啉基、吩萘 啶基、吖啶基、吩基、吩噻基、吩基、酞醯亞胺基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、噻吩并吡啶基等等，及類似者。
“非芳香族雜環基”實例包括：4-至14-員(較佳為4-至10-員)非芳香族雜環基，其中除了碳原子外，另包含1至4個選自氮原子、硫原子與氧原子中之雜原子作為環組成原子等等。“非芳香族雜環基”之較佳實例包括：單環狀非芳香族雜環基，如氮雜環丁烷基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、吡咯啉基、吡咯啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、唑啉基、唑啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、四氫噻唑基、四氫異噻唑基、四氫唑基、四氫異唑基、哌啶基、哌基、四氫吡啶基、二氫吡啶基、四氫嘧啶基、四氫嗒基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、氮雜環庚烷基、嗎啉基、硫嗎啉基、二氮雜環庚烷基、氮雜環庚烯基、氮雜環辛烷基、二氮雜環辛烷基等等；稠合之多環狀(較佳為雙環或三環)非芳香族雜環基，如二氫苯并呋喃基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并唑基、二氫苯并噻唑基、二氫苯并異噻唑基、二氫萘并[2,3-b]噻吩基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫噻吩并[2,3-c]吡啶基、四氫苯并氮雜環庚烯基、四氫喹啉基、四氫菲啶基、六氫吩噻基、六氫吩基、四氫酞基、四氫萘啶基、四氫喹唑啉基、四氫噌啉基、四氫咔唑基、四氫-β-咔啉基、四氫吖啶基、四氫吩 基、四氫硫雜蒽基、八氫異喹啉基、二氫苯并基、7,8,9,10-四氫-6H-氮雜環庚烯并[1,2-a]苯并咪唑基、5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基等等。
“7-至10-員橋聯雜環基”之較佳實例包括：啶基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基等等。
“視需要具有取代基(群)之雜環基”之取代基實例包括：選自上述取代基群組B等等之取代基。
取代基之數量為例如1至3個。當取代基之數量為2個或更多個時，各該取代基可相同或相異。
B之“視需要再具有取代基(群)之苯環”之“取代基”實例包括：鹵原子、氰基、硝基、視需要具有取代基(群)之烴基、視需要具有取代基(群)之雜環基、視需要具有取代基(群)之醯基、視需要具有取代基(群)之胺基、視需要具有取代基(群)之胺甲醯基、視需要具有取代基(群)之胺磺醯基、視需要具有一個取代基之羥基、視需要具有一個取代基之氫硫(SH)基等等。
上述“視需要具有取代基(群)之烴基”之實例包括：彼等類似A、R1、R2或R3之“視需要具有取代基(群)之烴基”者。
上述“視需要具有取代基(群)之雜環基”之實例包括：彼等類似A、R1、R2或R3之“視需要具有取代基(群)之雜環基”者。
上述“視需要具有取代基(群)之醯基”之醯基實例包括：-COR1A、-CO-OR1A、-SO2R1A、-SOR1A、 -PO(OR1A)(OR2A)，其中R1A及R2A分別獨立為氫原子、烴基或雜環基等等。
R1A或R2A之“烴基”實例包括：A、R1、R2或R3之取代基所例舉之“視需要具有取代基(群)之烴基”中之“烴基”實例。該烴基較佳為C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8環烷基、C3-8環烯基、C6-14芳基、C6-14芳基-C1-6烷基等等。
R1A或R2A之“雜環基”實例包括：A、R1、R2或R3之取代基所例舉之“視需要具有取代基(群)之雜環基”中之“雜環基”實例。該等雜環基較佳為噻唑基、唑基、異噻唑基、異唑基、吡唑基、吡啶基、吡基、苯并唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、吡咯啶基、哌啶基、哌基等等。
該醯基視需要在可取代之位置具有1至3個取代基。此等取代基實例包括：視需要鹵化之C1-6烷基(例如甲基、乙基)；視需要鹵化之C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)；鹵原子(例如氟、氯、溴、碘)；硝基；羥基；胺基(例如甲基胺基、二甲基胺基)，其視需要經C1-6烷基(例如甲基、乙基)單-或二-取代；C1-6烷氧基-羰基胺基(例如第三丁氧基羰基胺基)等等。
較佳醯基實例包括：甲醯基、羧基、C1-6烷基-羰基(例如乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、特戊醯基、己醯基)、C2-6烯基-羰基(例如巴豆醯基)、C3-8環烷基-羰基(例如環丁烷羰基、環戊烷羰基、 環己烷羰基、環庚烷羰基)、C3-8環烯基-羰基(例如2-環己烯羰基)、C6-14芳基-羰基(例如苯甲醯基、1-萘甲醯基、2-萘甲醯基)、C6-14芳基-C1-6烷基-羰基(例如苯甲基羰基、苯乙基羰基)、芳香系雜環基羰基(例如菸醯基、異菸醯基)、非芳香族雜環基羰基(例如吡咯啶基羰基、哌啶基羰基)、C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、第三丁氧基羰基)、C6-14芳基氧基-羰基(例如苯基氧基羰基、萘基氧基羰基)、C6-14芳基-C1-6烷基氧基-羰基(例如苯甲基氧基羰基、苯乙基氧基羰基)、C1-6烷基亞磺醯基(例如甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基)、C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基、乙基磺醯基)、C6-14芳基磺醯基(例如苯基磺醯基)、膦醯基、單-或二-C1-6烷基膦醯基(例如二甲基膦醯基、二乙基膦醯基、二異丙基膦醯基、二丁基膦醯基)等等。
上述“視需要具有取代基(群)之胺基”、“視需要具有取代基(群)之胺甲醯基”及“視需要具有取代基(群)之胺磺醯基”實例包括：胺基、胺甲醯基及胺磺醯基，其各視需要具有1或2個選自下列者之取代基：(1)A、R1、R2或R3之“視需要具有取代基(群)之烴基”及“視需要具有取代基(群)之雜環基”；(2)上述“視需要具有取代基(群)之醯基”；(3)胺甲醯基，其視需要具有1或2個選自下列者之取代基：C1-6烷基(例如甲基、乙基)、C3-8環烷基(例如環丙基、環己基)、C6-14芳基(例如苯基)及C6-14芳基-C1-6烷基(例如苯 甲基)。當構成胺基、胺甲醯基及胺磺醯基之氮原子經兩個取代基取代時，該等取代基可能與其相鄰氮原子共同形成含氮雜環。“含氮雜環”實例包括：5-至7-員含氮雜環，其中除了碳原子外，尚包含1個氮原子作為環組成原子，且視需要另包含1或2個選自氮原子、硫原子與氧原子中之雜原子。含氮雜環之較佳實例包括：吡咯啶、咪唑啶、吡唑啶、哌啶、哌、嗎啉、硫嗎啉等等。
“視需要具有取代基(群)之胺基”、“視需要具有取代基(群)之胺甲醯基”及“視需要具有取代基(群)之胺磺醯基”較佳為胺基、胺甲醯基及胺磺醯基，其各視需要具有“1或2個選自下列者之取代基：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8環烷基、C6-14芳基、C6-14芳基-C1-6烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C6-14芳基-C1-6烷基-羰基、芳香系雜環基羰基、非芳香族雜環基羰基、C1-6烷氧基-羰基、芳香系雜環基、胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基及單-或二-C6-14芳基C1-6烷基-胺甲醯基，其各視需要具有1至3個選自下列者之取代基：鹵原子(例如氟、氯、溴、碘)、視需要鹵化之C1-6烷氧基、羥基、硝基、胺基及胺甲醯基”。
視需要具有取代基(群)之胺基之較佳實例包括：胺基、單-或二-C1-6烷基胺基(例如甲基胺基、二甲基胺基、乙基胺基、二乙基胺基、丙基胺基、二丁基胺基)、單-或二-C2-6烯基胺基(例如二烯丙基胺基)、單-或二-C3-8環烷基胺基(例如環丙基胺基、環己基胺基)、單-或二-C6-14芳基胺基(例如苯基胺基)、單-或二-C6-14芳基-C1-6烷基胺基 (例如苯甲基胺基、二芐基胺基)、單-或二-(視需要鹵化之C1-6烷基)-羰基胺基(例如乙醯基胺基、丙醯基胺基)、單-或二-C6-14芳基-羰基胺基(例如苯甲醯基胺基)、單-或二-C6-14芳基-C1-6烷基-羰基胺基(例如苯甲基羰基胺基)、單-或二-芳香系雜環基羰基胺基(例如菸醯基胺基、異菸醯基胺基)、單-或二-非芳香族雜環基羰基胺基(例如哌啶基羰基胺基)、單-或二-C1-6烷氧基-羰基胺基(例如第三丁氧基羰基胺基)、芳香系雜環基胺基(例如吡啶基胺基)、胺甲醯基胺基、(單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基)胺基(例如甲基胺甲醯基胺基)、(單-或二-C6-14芳基-C1-6烷基-胺甲醯基)胺基(例如苯甲基胺甲醯基胺基)等等。
視需要具有取代基(群)之胺甲醯基之較佳實例包括：胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基(例如甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基、N-乙基-N-甲基胺甲醯基)、單-或二-C2-6烯基-胺甲醯基(例如二烯丙基胺甲醯基)、單-或二-C3-8環烷基-胺甲醯基(例如環丙基胺甲醯基、環己基胺甲醯基)、單-或二-C6-14芳基-胺甲醯基(例如苯基胺甲醯基)、單-或二-C6-14芳基-C1-6烷基-胺甲醯基(例如苯甲基胺甲醯基、苯乙基胺甲醯基)、單-或二-C1-6烷基-羰基-胺甲醯基(例如乙醯基胺甲醯基、丙醯基胺甲醯基)、單-或二-C6-14芳基-羰基-胺甲醯基(例如苯甲醯基胺甲醯基)、芳香系雜環基胺甲醯基(例如吡啶基胺甲醯基)、及含氮雜環基羰基(例如N-嗎啉基羰基)。
視需要具有取代基(群)之胺磺醯基之較佳實 例包括：胺磺醯基、單-或二-C1-6烷基-胺磺醯基(例如甲基胺磺醯基、乙基胺磺醯基、二甲基胺磺醯基、二乙基胺磺醯基、N-乙基-N-甲基胺磺醯基)、單-或二-C2-6烯基-胺磺醯基(例如二烯丙基胺磺醯基)、單-或二-C3-8環烷基-胺磺醯基(例如環丙基胺磺醯基、環己基胺磺醯基)、單-或二-C6-14芳基-胺磺醯基(例如苯基胺磺醯基)、單-或二-C6-14芳基-C1-6烷基-胺磺醯基(例如苯甲基胺磺醯基、苯乙基胺磺醯基)、單-或二-C1-6烷基-羰基-胺磺醯基(例如乙醯基胺磺醯基、丙醯基胺磺醯基)、單-或二-C6-14芳基-羰基-胺磺醯基(例如苯甲醯基胺磺醯基)、芳香系雜環基胺磺醯基(例如吡啶基胺磺醯基)等等。
“視需要具有一取代基之羥基”及“視需要具有一取代基之氫硫基”之實例包括：羥基及氫硫基，其各視需要具有選自下列者之取代基：A、R1、R2或R3之“視需要具有取代基(群)之烴基”、“視需要具有取代基(群)之雜環基”、及上述“視需要具有取代基(群)之醯基”。
“視需要具有一取代基之羥基”及“視需要具有一取代基之氫硫基”較佳為羥基及氫硫基，其各視需要具有“選自下列者之取代基：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8環烷基、C6-14芳基、C6-14芳基-C1-6烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基及芳香系雜環基，其各視需要具有1至3個選自下列者之取代基：鹵原子(例如氟、氯、溴、碘)、視需要鹵化之C1-6烷氧基、羥基、硝基、胺基及胺甲醯基”。
視需要具有一取代基之羥基之較佳實例包 括：羥基、C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊基氧基、異戊基氧基、新戊基氧基、己基氧基)、C2-6烯基氧基(例如烯丙基氧基、2-丁烯基氧基、2-戊烯基氧基、3-己烯基氧基)、C3-8環烷基氧基(例如環己基氧基)、C6-14芳基氧基(例如苯氧基、萘基氧基)、C6-14芳基-C1-6烷基氧基(例如苯甲基氧基、苯乙基氧基)、C1-6烷基-羰基氧基(例如乙醯基氧基、丙醯基氧基、丁醯基氧基、異丁醯基氧基、特戊醯基氧基)、C6-14芳基-羰基氧基(例如苯甲醯基氧基)、芳香系雜環基氧基(例如吡啶基氧基)等等。
視需要具有一取代基之氫硫基之較佳實例包括：氫硫基、C1-6烷基硫基(例如甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、異丙基硫基、丁基硫基、異丁基硫基、第二丁基硫基、第三丁基硫基、戊基硫基、異戊基硫基、新戊基硫基、己基硫基)、C2-6烯基硫基(例如烯丙基硫基、2-丁烯基硫基、2-戊烯基硫基、3-己烯基硫基)、C3-8環烷基硫基(例如環己基硫基)、C6-14芳基硫基(例如苯基硫基、萘基硫基)、C6-14芳基-C1-6烷基硫基(例如苯甲基硫基、苯乙基硫基)、C1-6烷基-羰基硫基(例如乙醯基硫基、丙醯基硫基、丁醯基硫基、異丁醯基硫基、特戊醯基硫基)、C6-14芳基-羰基硫基(例如苯甲醯基硫基)、芳香系雜環基硫基(例如吡啶基硫基)等等。
視需要由A及R1彼此鍵結並與其相鄰氮原子共同形成之“視需要具有取代基(群)之環狀基”之“環 基”實例包括：4-至10-員雜環基等等，其中除了碳原子外，尚包含1個氮原子作為環組成原子，且視需要另包含1個選自氮原子、硫原子與氧原子中之雜原子。“4-至10-員雜環基”之實例包括：氮雜環丁烷-1-基、吡咯啶-1-基、吡咯啉-1-基、吡唑啉-1-基、咪唑啉-1-基、噻唑啶-3-基、唑啶-3-基、異噻唑啶-2-基、異唑啶-2-基、噻唑啉-3-基、唑啉-3-基、異噻唑啉-2-基、異唑啉-2-基、哌啶-1-基、哌-1-基、嗎啉-4-基、硫嗎啉-4-基、氮雜環庚烷-1-基、二氮雜環庚烷-1-基、1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基、1,4-硫雜氮雜環庚烷-4-基、5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基、1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基等等。
視需要由A及R1彼此鍵結所形成“視需要具有取代基(群)之環狀基”之取代基實例包括：選自上述取代基群組B等等之取代基。
取代基之數量為例如1至3個。當取代基之數量為2個或更多個時，各該取代基可相同或相異。
視需要由R2及R3彼此鍵結並與其相鄰氮原子共同形成之“視需要具有取代基(群)之環狀基”之“環狀基”實例包括：4-至10-員雜環基等等，其中除了碳原子外，尚包含1個氮原子作為環組成原子，且視需要另包含1個選自氮原子、硫原子與氧原子中之雜原子。“4-至10-員雜環基”實例包括：氮雜環丁烷-1-基、吡咯啶-1-基、吡咯啉-1-基、吡唑啉-1-基、咪唑啉-1-基、噻唑啶-3-基、唑啶-3-基、異噻唑啶-2-基、異唑啶-2-基、噻唑啉-3-基、 唑啉-3-基、異噻唑啉-2-基、異唑啉-2-基、哌啶-1-基、哌-1-基、嗎啉-4-基、硫嗎啉-4-基、氮雜環庚烷-1-基、二氮雜環庚烷-1-基、1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基、1,4-硫雜氮雜環庚烷-4-基、5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基、1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基等等。
視需要由R2與R3彼此鍵結形成之“視需要具有取代基(群)之環狀基”之取代基實例包括選自：上述取代基群組B等等之取代基。
取代基之數量為例如1至3個。當取代基之數量為2個或更多個時，各該取代基可相同或相異。
A為視需要具有取代基(群)之烴基、或視需要具有取代基(群)之雜環基。
A較佳為(1)視需要具有取代基(群)之C1-6烷基，(2)視需要具有取代基(群)之C3-8環烷基，(3)視需要具有取代基(群)之C6-14芳基，(4)具有C6-14芳基(其視需要具有取代基(群))之C1-6烷基，該C1-6烷基視需要再具有取代基(群)，(5)具有雜環基(其視需要具有取代基(群))之C1-6烷基，或(6)視需要具有取代基(群)之雜環基。
A更佳為(1)視需要具有取代基(群)之C3-8環烷基，(2)視需要具有取代基(群)之C6-14芳基， (3)具有C6-14芳基(其視需要具有取代基(群))之C1-6烷基，該C1-6烷基視需要再具有取代基(群)，(4)具有雜環基(其視需要具有取代基(群))之C1-6烷基，或(5)視需要具有取代基(群)之雜環基。
A進一步更佳為(1)C3-8環烷基(例如環戊基、環己基)，(2)C6-14芳基(例如苯基)，其視需要具有1至3個選自下列者之取代基：(a)C1-6烷基，其視需要具有1至5個鹵原子，(b)C1-6烷基磺醯基，(c)C1-6烷基磺醯基胺基，及(d)雜環基，其視需要具有1至3個選自下列者之取代基：C1-6烷基及側氧基(較佳為4-至10-員雜環基，其中除了碳原子外，另包含1至4個選自氮原子、硫原子與氧原子中之雜原子作為環組成原子，例如哌基、二氫吡唑基、四唑基、嘧啶基、唑基)，(3)具有C6-14芳基之C1-6烷基(例如苯甲基、苯乙基)，該芳基視需要具有1至3個選自下列者之取代基：(a)氰基，(b)雜環基，其視需要具有1至3個側氧基(較佳為4-至10-員雜環基，其中除了碳原子外，另包含1至4個選自氮原子、硫原子與氧原子中之雜原子作為環組成原子，例如嗎啉基、吡咯啶基)， (c)C6-14芳基氧基(例如苯氧基)，及(d)雜環基氧基(較佳為雜環基氧基，其中該雜環基部份為4-至10-員雜環基，其中除了碳原子外，另包含1至4個選自氮原子、硫原子與氧原子中之雜原子作為環組成原子，例如吡基氧基)，該C1-6烷基視需要再具有雜環基(例如嗎啉基)，(4)具有雜環基之C1-6烷基(較佳雜環基為4-至10-員雜環基，其中除了碳原子外，另包含1至4個選自氮原子、硫原子與氧原子中之雜原子作為環組成原子，例如吡啶基、2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯基、苯并唑基、吡基)，該雜環基視需要具有1至3個選自C1-6烷基(其視需要具有1至5個鹵原子)之取代基，或(5)雜環基(較佳為4-至10-員雜環基，其中除了碳原子外，另包含1至4個選自氮原子、硫原子與氧原子中之雜原子作為環組成原子，例如吡唑基、異唑基、吲哚基)，其視需要具有1至3個選自下列者之取代基：(a)C1-6烷基，其視需要具有1至5個鹵原子，及(b)C6-14芳基(例如苯基)。
A進一步更佳為(1)C6-14芳基(例如苯基)，其視需要具有1至3個選自C1-6烷基(其視需要具有1至5個鹵原子)之取代基，或(2)C6-14芳基-C1-6烷基(例如苯甲基)。
B為苯環，其視需要再具有取代基(群)。
B較佳為苯環，其視需要再具有1至3個選 自下列者之取代基：(1)鹵原子，(2)C1-6烷基，及(3)C1-6烷氧基。
B更佳為苯環，其視需要再具有1至3(較佳為1)個C1-6烷基，進一步更佳為苯環。
R1、R2及R3分別獨立為氫原子、視需要具有取代基(群)之烴基、或視需要具有取代基(群)之雜環基。
R1較佳為氫原子或視需要具有取代基(群)之C1-6烷基，更佳為氫原子或C1-6烷基(其視需要具有1至3個氰基)，進一步較佳為氫原子或C1-6烷基，特別佳為氫原子。
A及R1視需要彼此鍵結並與其相鄰之氮原子共同形成視需要具有取代基(群)之環狀基。
由A及R1彼此鍵結並與其相鄰之氮原子共同形成之“視需要具有取代基(群)之環狀基”之較佳實例包括：4-至10-員雜環基，其中除了碳原子外，尚包含1個氮原子作為環組成原子，且視需要進一步包含一個選自氮原子、硫原子與氧原子中之雜原子(例如氮雜環丁烷-1-基、吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基、1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)，該雜環基視需要具有1至3個選自下列者之取代基：羥基及氰基。
R2較佳為氫原子、視需要具有取代基(群)之C1-6烷基、或C3-8環烷基。
R2更佳為氫原子或視需要具有取代基(群)之C1-6烷基，進一步較佳為氫原子或C1-6烷基，特別佳為氫原子。
R3較佳為(1)氫原子，(2)視需要具有取代基(群)之C1-6烷基，(3)視需要具有取代基(群)之C3-8環烷基，(4)具有C6-14芳基(其視需要具有取代基(群))之C1-6烷基，該C1-6烷基視需要再具有取代基(群)，(5)視需要具有取代基(群)之C3-8環烷基-C1-6烷基，(6)具有雜環基(其視需要具有取代基(群))之C1-6烷基，或(7)視需要具有取代基(群)之雜環基。
R3更佳為(1)氫原子，(2)C1-6烷基，其視需要具有1至3個氰基，(3)C3-8環烷基(例如環己基)，其視需要具有1至3個鹵原子，(4)具有C6-14芳基之C1-6烷基(例如苯甲基、苯乙基、3-苯基丙基)，該芳基視需要具有1至3個選自下列者之取代基：(a)鹵原子，(b)氰基，(c)C1-6烷基，其視需要具有1至5個鹵原子， (d)C1-6烷氧基，(e)單-或二-C1-6烷基胺基，(f)雜環基(較佳為4-至10-員雜環基，其中除了碳原子外，另包含1至4個選自氮原子、硫原子與氧原子中之雜原子作為環組成原子，例如嗎啉基、吡基)，及(g)雜環基氧基(較佳為雜環基氧基，其中該雜環基部份為4-至10-員雜環基，其中除了碳原子外，另包含1至4個選自氮原子、硫原子與氧原子中之雜原子作為環組成原子，例如吡基氧基)，該C1-6烷基視需要再具有雜環基(例如嗎啉基)，(5)C3-8環烷基-C1-6烷基(例如環丙基甲基)，其視需要具有1至3個氰基、(6)具有雜環基之C1-6烷基(較佳雜環基為4-至10-員雜環基，其中除了碳原子外，另包含1至4個選自氮原子、硫原子與氧原子中之雜原子作為環組成原子，例如3,4-二氫-2H-1,4-苯并基、噻吩基)，該雜環基視需要具有1至3個選自下列者之取代基：C1-6烷基及側氧基，或(7)雜環基(較佳為4-至10-員雜環基，其中除了碳原子外，另包含1至4個選自氮原子、硫原子與氧原子中之雜原子作為環組成原子，例如哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基)，其視需要具有1至3個選自下列者之取代基：(a)C1-6烷基，(b)C3-8環烷基(例如環丙基)，(c)C6-14芳基-C1-6烷基(例如苯甲基)， (d)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)，及(e)側氧基。
R3更佳為氫原子或C3-8環烷基-C1-6烷基(例如環丙基甲基)。
R2及R3視需要彼此鍵結並與其相鄰之氮原子共同形成視需要具有取代基(群)之環狀基。
由R2及R3彼此鍵結並與其相鄰之氮原子共同形成之“視需要具有取代基(群)之環狀基”之較佳實例包括：4-至10-員雜環基，其中除了碳原子外，尚包含1個氮原子作為環組成原子且視需要另包含1個選自氮原子、硫原子與氧原子中之雜原子(例如吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、嗎啉-4-基、硫嗎啉-4-基)，該雜環基視需要具有1至3個側氧基。
式(I)代表之化合物包括：下式(IA)及(IB)代表之化合物。
式(I)代表之化合物之較佳實例為下式(IA)代表之化合物。
式(I)代表之化合物之另一項較佳實例為下式(IB)代表之化合物。
式(I)中，下式代表之取代基之組態
及於環丙烷環上之式-N(R2)(R3)代表之取代基之組態係以反式組態更優於其順式組態。
具有較佳相對組態之式(I)化合物係下式(IAA)或(IBB)所示。
化合物(I)之較佳實例包括下列化合物。
[化合物A]
化合物(I)，其中A為(1)C3-8環烷基(例如環戊基、環己基)，(2)C6-14芳基(例如苯基)，其視需要具有1至3個選自下列者之取代基：(a)C1-6烷基，其視需要具有1至5個鹵原子， (b)C1-6烷基磺醯基，(c)C1-6烷基磺醯基胺基，及(d)雜環基(較佳為4-至10-員雜環基，其中除了碳原子外，另包含1至4個選自氮原子、硫原子與氧原子中之雜原子作為環組成原子，例如哌基、二氫吡唑基、四唑基、嘧啶基、唑基)，其視需要具有1至3個選自下列者之取代基：C1-6烷基及側氧基，(3)C6-14芳基-C1-6烷基(例如苯甲基、苯乙基)，其視需要具有1至3個選自下列者之取代基：(a)氰基，(b)雜環基(較佳為4-至10-員雜環基，其中除了碳原子外，另包含1至4個選自氮原子、硫原子與氧原子中之雜原子作為環組成原子，例如嗎啉基、吡咯啶基)，其視需要具有1至3個側氧基，(c)C6-14芳基氧基(例如苯氧基)，及(d)雜環基氧基(較佳為雜環基氧基，其中該雜環基部份為4-至10-員雜環基，其中除了碳原子外，另包含1至4個選自氮原子、硫原子與氧原子中之雜原子作為環組成原子，例如吡基氧基)，(4)具有雜環基之C1-6烷基(較佳雜環基為4-至10-員雜環基，其中除了碳原子外，另包含1至4個選自氮原子、硫原子與氧原子中之雜原子作為環組成原子，例如吡啶基、2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯基、苯并唑基、吡基)，該雜環基視需要具有1至3個選自C1-6烷基(其視需 要具有1至5個鹵原子)之取代基，或(5)雜環基(較佳為4-至10-員雜環基，其中除了碳原子外，另包含1至4個選自氮原子、硫原子與氧原子中之雜原子作為環組成原子，例如吡唑基、異唑基、吲哚基)，其視需要具有1至3個選自下列者之取代基：(a)C1-6烷基，其視需要具有1至5個鹵原子，及(b)C6-14芳基(例如苯基)；B為苯環，其視需要再具有1至3個C1-6烷基；R1為氫原子或C1-6烷基，其視需要具有1至3個氰基；R2為氫原子或C1-6烷基；R3為(1)氫原子，(2)C1-6烷基，其視需要具有1至3個氰基，(3)C3-8環烷基(例如環己基)，其視需要具有1至3個鹵原子，(4)C6-14芳基-C1-6烷基(例如苯甲基、苯乙基、3-苯基丙基)，其視需要具有1至3個選自下列者之取代基：(a)鹵原子，(b)氰基，(c)C1-6烷基，其視需要具有1至5個鹵原子，(d)C1-6烷氧基，(e)單-或二-C1-6烷基胺基，(f)雜環基(較佳為4-至10-員雜環基，其中除了碳原子外，另包含1至4個選自氮原子、硫原子與氧原子中之 雜原子作為環組成原子，例如嗎啉基、吡基)，及(g)雜環基氧基(較佳為雜環基氧基，其中該雜環基部份為4-至10-員雜環基，其中除了碳原子外，另包含1至4個選自氮原子、硫原子與氧原子中之雜原子作為環組成原子，例如吡基氧基)，(5)C3-8環烷基-C1-6烷基(例如環丙基甲基)，其視需要具有1至3個氰基，(6)具有雜環基之C1-6烷基(較佳雜環基為4-至10-員雜環基，其中除了碳原子外，另包含1至4個選自氮原子、硫原子與氧原子中之雜原子作為環組成原子，例如3,4-二氫-2H-1,4-苯并基、噻吩基)，該雜環基視需要具有1至3個選自下列者之取代基：C1-6烷基及側氧基，或(7)雜環基(較佳為4-至10-員雜環基，其中除了碳原子外，另包含1至4個選自氮原子、硫原子與氧原子中之雜原子作為環組成原子，例如哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基)，其視需要具有1至3個選自下列者之取代基：(a)C1-6烷基，(b)C3-8環烷基(例如環丙基)，(c)C6-14芳基-C1-6烷基(例如苯甲基)，(d)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)，及(e)側氧基；A及R1視需要彼此鍵結並與其相鄰之氮原子共同形成4-至10-員雜環基，其中除了碳原子外，尚包含1個氮原子作為環組成原子，視需要另包含1個選自氮原子、硫原子 與氧原子中之雜原子(例如氮雜環丁烷-1-基、吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)，該雜環基視需要具有1至3個選自下列者之取代基：羥基及氰基；及R2及R3視需要彼此鍵結並與其相鄰之氮原子共同形成4-至10-員雜環基，其中除了碳原子外，尚包含1個氮原子作為環組成原子，視需要另包含1個選自氮原子、硫原子與氧原子中之雜原子(例如吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、嗎啉-4-基、硫嗎啉-4-基)，該雜環基視需要具有1至3個側氧基。
[化合物B]
化合物(I)，其中A為(1)C3-8環烷基(例如環己基)，(2)C6-14芳基(例如苯基)，其視需要具有1至3個選自C1-6烷基(其視需要具有1至5個鹵原子)之取代基，(3)C6-14芳基-C1-6烷基(例如苯甲基)，或(4)雜環基(較佳為4-至10-員雜環基，其中除了碳原子外，另包含1至4個選自氮原子、硫原子與氧原子中之雜原子作為環組成原子，例如吡唑基)；B為苯環；R1為氫原子或C1-6烷基；R2為氫原子；R3為氫原子或C3-8環烷基-C1-6烷基(例如環丙基甲基)； A及R1視需要彼此鍵結並與其相鄰之氮原子共同形成4-至10-員雜環基，其中除了碳原子外，尚包含1個氮原子作為環組成原子且視需要另包含1個選自氮原子、硫原子與氧原子中之雜原子(例如哌啶-1-基)。
[化合物C]
式(IA)代表之化合物
其中A、B、R1、R2及R3係如化合物A之定義，或其鹽。
[化合物D]
式(IA)代表之化合物
其中A、B、R1、R2及R3係如化合物B之定義，或其鹽。
[化合物E]
式(IB)代表之化合物
其中A、B、R1、R2及R3係如化合物A之定義，或其鹽。
[化合物F]
式(IB)代表之化合物
其中A、B、R1、R2及R3係如化合物B之定義，或其鹽。
[化合物G]
式(IAA)代表之化合物
其中A、B、R1、R2及R3係如化合物A之定 義，且立體組態顯示相對組態，或其鹽。
[化合物H]
式(IAA)代表之化合物
其中A、B、R1、R2及R3係如化合物B之定義，且立體組態顯示相對組態，或其鹽。
[化合物I]
式(IBB)代表之化合物
其中A、B、R1、R2及R3係如化合物A之定義，且立體組態顯示相對組態，或其鹽。
[化合物J]
式(IBB)代表之化合物
其中A、B、R1、R2及R3係如化合物B之定義，且立體組態顯示相對組態，或其鹽。
式(I)代表之化合物之較佳明確實例包括下列化合物、下文述及之實例化合物、其光學活性型、及其光學異構物之混合物。
4-(反式-2-胺基環丙基)-N-苯基苯甲醯胺
4-(反式-2-胺基環丙基)-N-苯甲基苯甲醯胺
4-(反式-2-胺基環丙基)-N-甲基-N-苯基苯甲醯胺
4-(反式-2-胺基環丙基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺
4-(反式-2-胺基環丙基)-N-(1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺
4-(反式-2-胺基環丙基)-N-環己基苯甲醯胺
(4-(反式-2-胺基環丙基)苯基)(哌啶-1-基)甲酮
4-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-苯基苯甲醯胺
4-(反式-2-胺基環丙基)-N-苯甲基-N-甲基苯甲醯胺
N-苯甲基-4-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-甲基苯甲醯胺
3-(反式-2-胺基環丙基)-N-苯基苯甲醯胺
3-(反式-2-胺基環丙基)-N-苯甲基苯甲醯胺
3-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-苯基苯甲醯胺
N-苯甲基-3-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺
4-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(4-(甲基磺醯基)苯基)苯甲醯胺
4-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)苯甲醯胺
4-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲醯胺
4-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲醯胺
4-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(吡啶-4-基甲基)苯甲醯胺
N-(3-氰基苯甲基)-4-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺
4-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(4-(嗎啉-4-基)苯甲基)苯甲醯胺
4-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)苯甲醯胺
4-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯甲基)苯甲醯胺
4-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(2,3-二氫 -1,4-苯并二氧雜環己烯-5-基甲基)苯甲醯胺
N-苯甲基-N-(氰基甲基)-4-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺
(4-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)苯基)(5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)甲酮
N-(1,3-苯并唑-2-基甲基)-4-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺
4-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(2-(嗎啉-4-基)-2-苯基乙基)苯甲醯胺
4-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)苯甲醯胺
4-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-((5-甲基吡-2-基)甲基)苯甲醯胺
4-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(3-(吡-2-基氧基)苯甲基)苯甲醯胺
4-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(3-苯基-1,2-唑-5-基)苯甲醯胺
4-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(3-苯氧基苯甲基)苯甲醯胺
4-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺
4-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺
N-(1-第三丁基-1H-吡唑-4-基)-4-(反式-2-((環丙基甲基) 胺基)環丙基)苯甲醯胺
N-苯甲基-4-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺
N-苯甲基-4-(反式-2-((2,2-二甲基丙基)胺基)環丙基)苯甲醯胺
4-(反式-2-((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)環丙基)-N-苯甲基苯甲醯胺
N-苯甲基-4-(反式-2-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)環丙基)苯甲醯胺
N-苯甲基-4-(反式-2-((1-苯甲基哌啶-4-基)胺基)環丙基)苯甲醯胺
N-苯甲基-4-(反式-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)環丙基)苯甲醯胺
N-苯甲基-4-(反式-2-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)胺基)環丙基)苯甲醯胺
N-苯甲基-4-(反式-2-((1-環丙基哌啶-4-基)胺基)環丙基)苯甲醯胺
N-苯甲基-4-(反式-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環丙基)苯甲醯胺
N-苯甲基-4-(反式-2-((4-第三丁基苯甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺
N-苯甲基-4-(反式-2-(苯甲基胺基)環丙基)苯甲醯胺
N-苯甲基-4-(反式-2-((2-甲氧基苯甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺
N-苯甲基-4-(反式-2-((4-甲氧基苯甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺
N-苯甲基-4-(反式-2-((4-氰基苯甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺
N-苯甲基-4-(反式-2-((3-甲氧基苯甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺
N-苯甲基-4-(反式-2-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺
N-苯甲基-4-(反式-2-((2-氯苯甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺
N-苯甲基-4-(反式-2-((2-氟苯甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺
N-苯甲基-4-(反式-2-((2-氟-5-甲氧基苯甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺
N-苯甲基-4-(反式-2-((2-氯-5-氰基苯甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺
N-苯甲基-4-(反式-2-((4-氯-2-甲氧基苯甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺
N-苯甲基-4-(反式-2-((2-(二甲基胺基)苯甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺
N-苯甲基-4-(反式-2-((3-氰基苯甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺
N-苯甲基-4-(反式-2-((2-氰基苯甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺
N-苯甲基-4-(反式-2-(((3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基)甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺
N-苯甲基-4-(反式-2-((4-(嗎啉-4-基)苯甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺
N-苯甲基-4-(反式-2-((2-(吡-2-基氧基)苯甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺
N-苯甲基-4-(反式-2-((2-(吡-2-基)苯甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺
N-苯甲基-4-(反式-2-(((4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基)甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺
N-苯甲基-4-(反式-2-((2-噻吩基甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺
N-苯甲基-4-(反式-2-(((3-甲基-2-噻吩基)甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺
N-苯甲基-4-(反式-2-(((5-甲基-2-噻吩基)甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺
N-苯甲基-4-(反式-2-((3-苯基丙基)胺基)環丙基)苯甲醯胺
N-苯甲基-4-(反式-2-((2-苯基乙基)胺基)環丙基)苯甲醯胺
(4-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)苯基)(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲酮
(4-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)苯基)(4-羥基哌啶-1-基)甲酮
1-(4-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)苯甲醯基)哌啶-4-甲腈
1-(4-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)苯甲醯基)氮雜環丁烷-3-甲腈
4-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺
4-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺
4-(反式-2-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)胺基)環丙基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺
4-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲醯胺
4-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(4-((甲基磺醯基)胺基)苯基)苯甲醯胺
4-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(4-(3-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)苯基)苯甲醯胺
4-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)苯甲醯胺
N-甲基-4-(反式-2-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)環丙基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺
4-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(4-(嘧啶-2-基)苯基)苯甲醯胺
4-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-2-甲基-N-苯基苯甲醯胺
4-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(4-(1,3-唑-5-基)苯基)苯甲醯胺
4-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(1H-吲哚-6-基)苯甲醯胺
4-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)苯甲醯胺
4-(反式-2-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)環丙基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺
4-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(1H-吲哚-3-基)苯甲醯胺
N-苯甲基-4-(反式-2-((氰基甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺
N-苯甲基-4-(反式-2-((氰基(環丙基)甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺
N-苯甲基-4-(反式-2-((氰基(苯基)甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺
N-苯甲基-4-(反式-2-(吡咯啶-1-基)環丙基)苯甲醯胺
N-苯甲基-4-(反式-2-(哌啶-1-基)環丙基)苯甲醯胺
N-苯甲基-4-(反式-2-(嗎啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺
N-苯甲基-4-(反式-2-(1,1-二氧離子基硫嗎啉-4-基)環丙基)苯甲醯胺
N-苯甲基-4-(反式-2-((環丙基甲基)(甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺
N-苯甲基-4-(反式-2-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃 -4-基)胺基)環丙基)-N-甲基苯甲醯胺
4-(反式-2-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)胺基)環丙基)-N-苯基苯甲醯胺
4-(反式-2-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)胺基)環丙基)-N-甲基-N-苯基苯甲醯胺
N-苯甲基-4-(反式-2-((2-甲基苯甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺
N-苯甲基-4-(反式-2-((4-甲基苯甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺
N-苯甲基-4-(反式-2-((4-(吡-2-基)苯甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺
N-苯甲基-4-(反式-2-(((4-甲基-2-噻吩基)甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺
4-(反式-2-胺基環丙基)-N-(4-(嘧啶-2-基)苯基)苯甲醯胺
4-(反式-2-胺基環丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺
3-(反式-2-胺基環丙基)-N-(4-(嘧啶-2-基)苯基)苯甲醯胺
3-(反式-2-胺基環丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺
3-(反式-2-胺基環丙基)-N-環戊基苯甲醯胺
(3-(反式-2-胺基環丙基)苯基)(吡咯啶-1-基)甲酮
3-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(4-(嘧啶-2- 基)苯基)苯甲醯胺
3-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺
N-環戊基-3-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺
(3-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)苯基)(吡咯啶-1-基)甲酮
化合物(I)之鹽較佳為醫藥上可接受之鹽。此等鹽之實例包括與無機鹼形成之鹽、與有機鹼形成之鹽類、與無機酸形成之鹽類、與有機酸形成之鹽類、及與鹼性或酸性胺基酸形成之鹽類。
與無機鹼形成之鹽之較佳實例包括鹼金屬鹽類，如鈉鹽、鉀鹽等等；鹼土金屬鹽類，如鈣鹽、鎂鹽等等；鋁鹽；及銨鹽。
與有機鹼形成之鹽類之較佳實例包括：與三甲基胺、三乙基胺、吡啶、皮考啉、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己基胺、N,N’-二苯甲基乙二胺等等形成之鹽類。
與無機酸形成之鹽類之較佳實例包括：與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等等形成之鹽類。
與有機酸形成之鹽類之較佳實例包括：與甲酸、乙酸、三氟乙酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等等形成之鹽類。
與鹼性胺基酸形成之鹽類之較佳實例包括：與精胺 酸、離胺酸、鳥胺酸等等形成之鹽類。
與酸性胺基酸形成之鹽類之較佳實例包括：與天冬胺酸、麩胺酸等等形成之鹽類。
化合物(I)之鹽較佳為與無機酸(較佳為鹽酸)或有機酸(較佳為三氟乙酸、富馬酸)形成之鹽。
化合物(I)亦可作為前藥使用。化合物(I)之前藥係指一種可於活體內生理條件下，受到酵素、胃酸等等反應轉化成化合物(I)之化合物，亦即可依據酵素之氧化、還原、水解等等反應轉化成化合物(I)之化合物；及可經胃酸等等水解轉化成化合物(I)之化合物。化合物(I)之前藥可為由化合物(I)中之胺基經醯化、烷化或磷酸化得到之化合物(例如由化合物(I)中之胺基經二十碳烷醯基化、丙胺醯基化、戊基胺基羰基化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氫呋喃基化、吡咯啶基甲基化、特戊醯基氧基甲基化與第三丁基化等等製得之化合物)；由化合物(I)中之羥基經醯基化、烷基化、磷酸化或硼酸化製得之化合物(例如由化合物(I)中之羥基經乙醯基化、棕櫚醯基化、丙醯基化、特戊醯基化、琥珀醯化基、富馬醯基化、丙胺醯基化與二甲基胺基甲基羰基化等等製得之化合物)；由化合物(I)中之羧基經過酯化或醯胺化製得之化合物(例如化合物(I)中之羧基經過乙基酯化、苯基酯化、羧基甲基酯化、二甲基胺基甲基酯化、特戊醯基氧基甲酯化、乙氧基羰基氧基乙酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯化、環己基氧基羰基乙基酯化 或甲基醯胺化等等製得之化合物)等等。任何此等化合物均可由化合物(I)依本身已知之方法製得。
化合物(I)之前藥亦可為可於如”醫藥產品發展(Development of Pharmaceutical Products),vol.7,Molecular Design,163-198,Hirokawa Shoten(1990)”中說明之彼等生理條件下轉化成化合物(I)之化合物。
化合物(I)可標記同位素(例如2H、3H、14C、35S、125I、11C、18F等等)等等。
可採用經同位素標記或取代之化合物(I)，例如作為發射正子之電腦斷層攝影術(PET)之示蹤劑(PET示蹤劑)，且適用於醫學診斷領域等等
化合物(I)可為無水物或水合物。化合物(I)可為溶劑合物或非溶劑合物。此外，化合物(I)可為氘化化合物。
化合物(I)可呈結晶，且單一結晶型及結晶混合物均包括在化合物(I)範圍內。可依本身已知之結晶法進行結晶，得到晶體。
此外，化合物(I)可為醫藥上可接受之共晶體或共晶體鹽。此時，該共晶體及共晶體鹽係指由兩種或更多種分別具有不同物理性質(例如結構、熔點、熔解熱、吸濕性、及安定性)且在室溫呈固體之特定物質組成之結晶物質。該共晶體及共晶體鹽可由本身已知之共結晶法製得。
當化合物(I)具有異構物，如光學異構物、立體異構物、位置異構物、旋轉異構物、幾何異構物等等時，任一種異構物及其混合物亦包括在化合物(I)範圍內。
化合物(I)或其前藥(下文中有時候簡稱為本發明化合物)具有低毒性(例如急性毒性、慢性毒性、遺傳毒性、生殖毒性、心臟毒性、致癌性)，且可呈其本身使用，或與醫藥上可接受之載劑等等混合成醫藥組成物形式(本說明書中有時候簡稱為“本發明醫藥”)後使用，投與哺乳動物(例如人類、小鼠、大鼠、兔、狗、貓、牛、馬、豬、猴)，作為預防或治療下述各種不同疾病之藥劑。
本文中，醫藥上可接受之載劑為常用為調配原料之常用有機或無機載劑物質。可在固態調配物中添加作為媒劑、潤滑劑、結合劑及崩解劑之載劑；及在液態調配物中添加作為溶劑、溶解劑、懸浮劑、等張性劑、緩衝劑及舒緩劑等等之載劑。若需要時，可使用如防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等等作為添加劑。
較佳媒劑實例如下：乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、澱粉、α-澱粉、糊精、結晶纖維素、低取代度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、***膠、普魯蘭多醣(pullulan)、輕質無水矽酸、合成性矽酸鋁與偏矽酸鋁鎂。
較佳潤滑劑實例包括：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、膠體矽石等等。
較佳結合劑實例如下：α-澱粉、蔗糖、明膠、***膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、結晶纖維素、蔗糖、D-甘露糖醇、海藻糖、糊精、普魯蘭多醣、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、及聚乙烯基吡 咯啶酮。
崩解劑之較佳實例如下：乳糖、蔗糖、澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、羧基甲基澱粉鈉、輕質無水矽酸、及經低度取代之羥丙基纖維素。
較佳溶劑實例如下：注射用水、生理食鹽水、林格氏溶液(Linger solution)、醇類、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄欖油、及棉籽油。
較佳溶解劑實例如下：聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、海藻糖、苯甲酸苯甲基酯、乙醇、參-胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉、水楊酸鈉、及乙酸鈉。
較佳懸浮劑實例包括：界面活性劑，如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基胺基丙酸、卵磷脂、氯苄烷胺、氯苄乙氧銨、單硬脂酸甘油酯等等；親水性聚合物，如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素等等；聚山梨醇酯、及聚氧伸乙基氫化蓖麻油。
較佳等張性劑實例包括：氯化鈉、甘油、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇及葡萄糖。
較佳緩衝劑實例包括如磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽及檸檬酸鹽之緩衝溶液。
較佳舒緩劑實例包括：苯甲基醇。
較佳防腐劑實例包括：對羥基苯甲酸酯、氯 丁醇、苯甲基醇、苯乙基醇、脫氫乙酸及山梨酸。
較佳抗氧化劑實例包括：亞硫酸鹽及抗壞血酸鹽。
較佳著色劑實例包括：水溶性食用煤焦油染劑(例如食用染劑，如食用色素紅色2號與3號、食用色素黃色4號與5號、食用色素藍色1號與2號等等)；水不溶性色澱染劑(例如上述水溶性食用煤焦油染劑之鋁鹽)、及天然染劑(例如β-胡蘿蔔素、葉綠素、紅色氧化鐵)。
甜味劑之較佳實例包括：糖精鈉、甘草酸二鉀、阿斯巴甜(aspartame)、及甜菊。
本發明醫藥劑型實例包括口服製劑，如錠劑(包括舌下錠、口服崩解錠)、膠囊(包括軟膠囊、微膠囊)、粒劑、粉劑、***錠、糖漿、乳液、懸浮液等等；及非經腸式製劑，如注射(例如皮下注射、經靜脈內注射、肌內注射、腹膜內注射、點滴)、外用製劑(例如皮膚用製劑、油膏)、栓劑(例如直腸栓劑、***栓劑)、丸劑、鼻用製劑、肺部用製劑(吸入劑)、滴眼劑等等，其分別可經口或非經腸式安全投藥。
此等製劑可為控制釋放製劑(例如持續釋放性微膠囊)，如立即釋放性製劑、持續釋放性製劑等等。
本發明醫藥可採用調配物技術領域常用之方法製造，例如列於”日本藥典(the Japanese Pharmacopoeia)等等中之方法。
本發明化合物於本發明醫藥中之含量將隨劑 型、本發明化合物之劑量等等而變化。例如其為約0.1至100wt%。
本發明化合物具有優異之LSD1抑制作用，可用為哺乳動物(例如人類、小鼠、大鼠、兔、狗、貓、牛、馬、豬、猴)之各種不同疾病之預防劑或治療劑。此外，由於本發明化合物顯示低的單胺氧化酶A(MAO-A)與單胺氧化酶B(MAO-B)抑制活性及高度LSD1選擇性，因此引起之副作用較少。
此外，預期本發明化合物在轉移至腦中後，可以使抑制LSD1所致之組織蛋白H3K4甲基化作用下降及Gad1 mRNA表現下降受到抑制。因此基於其對神經元功能之優異作用，加強神經可塑性、促進神經新生、及促進產生BDNF，而亦適用為醫藥。
本發明化合物可作為癌症之預防或治療藥劑使用。癌症實例包括：乳癌、攝護腺癌、胰臟癌、胃癌、肺癌、結腸直腸癌、直腸癌、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽癌、腦腫瘤、許旺細胞瘤(schwannoma)、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肝癌、腎癌、膽管癌、子宮體癌、子宮頸癌、卵巢癌、膀胱癌、皮膚癌、血管瘤、惡性淋巴癌、惡性黑色素瘤、甲狀腺癌、骨腫瘤、血管纖維瘤、視網膜母細胞瘤、陰莖癌、兒童實體癌、卡波西肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、AIDS-相關性卡波西肉瘤、上頜竇腫瘤、纖維組織細胞瘤、子宮肌瘤、橫紋肌肉瘤及白血病。其中攝護腺癌、白血病及惡性淋巴癌較適合使用本化合物。
本發明化合物可作為貧血之治療劑使用。貧血可述及鐮狀細胞性貧血及β地中海型貧血。
本發明化合物可作為病毒感染之治療劑使用。病毒感染實例包括：流感、病毒性肝炎、病毒性腦膜炎、後天免疫缺陷症候群(AIDS)、成人T-細胞白血病、伊波拉出血熱(Ebola hemorrhagic fever)、黃熱病、感冒症候群、狂犬病、單純皰疹病毒(HSV1、HSV2)感染、水泡性口炎(VSV)感染、巨細胞病毒(CMV)感染、嚴重急性呼吸道症候群(SARS)、進行性多灶性白質腦病變、水痘、帶狀皰疹、手足口病、登革熱、傳染性紅斑、傳染性單核細胞增多症、天花、德國麻疹、急性骨髓灰白質炎(polio)、麻疹、咽喉結膜熱症(游泳池炎症)、馬堡病毒出血熱(Marburg hemorrhagic fever)、漢他病毒出血熱(Hantavirus hemorrhagic fever)、拉薩熱(Lassa fever)、流行性腮腺炎、西尼羅熱(West Nile fever)、皰疹性咽頰炎、及屈弓熱。其中，該等化合物較佳係用於單純皰疹病毒(HSV1、HSV2)感染、水泡性口炎(VSV)感染，及巨細胞病毒(CMV)感染。
已知H3K4me2(其係LSD1之受質)含量與記憶力之改善有相關性(Nature 2007,Vol.447,p.175)，且具有優異LSD1抑制作用之本發明化合物亦可作為神經退化性疾病之預防劑或治療劑使用。
本發明化合物可作為中樞神經系統疾病之預防劑或治療劑使用。其適用為下列疾病之預防劑或治療劑，如 (1)心理性疾病[例如憂鬱症、重度憂鬱症、雙極性憂鬱症、沮喪症、情緒失常(季節性情緒障礙等等)、復發性憂鬱症、產後憂鬱症、心理壓力障礙症、憂鬱症候群、躁狂症、焦慮症、廣泛性焦慮症、焦慮症障礙、情緒病、恐慌症、恐懼症、社交恐懼症、社交焦慮症、強迫症、創傷後心理壓力症候群、創傷後心理壓力症、妥瑞症候群(Tourette Syndrome)、自閉症、X-染色體脆折症、蕾特氏症(Rett syndrome)、適應障礙、雙極性障礙、神經官能症、精神***症(例如正性症狀、負性症狀、認知力障礙)、慢性疲勞症候群、焦慮性神經官能症、強迫性神經官能症、疼痛病變、癲癇、焦慮症候群、焦慮精神狀態、情緒異常、循環性精神病、神經性興奮過度、昏厥、成癮、性慾低落、注意力不足過動症(ADHD)、精神病性憂鬱症、頑固性重度憂鬱症、難治型憂鬱症、努南氏症候群(Noonan Syndrome)、天使症候群(Angelman syndrome)、普瑞德威利症候群(Prader-Willi syndrome)、貝克威思-威德曼綜合症(Beckwith-Wiedemann Syndrome)、西弗-羅素氏症候群(Silver-Russell syndrome)、結節性硬化症、威廉氏症候群(Williams syndrome)、卡爾曼氏症候群(Kallmann s syndrome)、大拇指症候群(Rubinstein-Taybi Syndrome)]、(2)神經退化性疾病[例如阿茲海默症、阿茲海默型老年失智症、帕金森氏症、亨丁頓氏症、多發性梗塞失智症、額顳葉失智症、併發帕金森氏症之額顳葉失智症、進行性上眼神經核麻痺症、皮克氏症候群(Pick’s Syndrome)、尼 曼匹克症(Niemann-Pick disease)、皮質基底核退化、唐氏症候群(Down’s Syndrome)、血管性失智症、腦炎後帕金森氏症、路易體型失智症、HIV失智症、肌萎縮側索硬化症(ALS)、運動神經新生病變(MND)、庫-賈氏症(Creutzfeldt-Jakob disease)或朊病毒病、腦性痲痺、進行性上眼神經核麻痺症、多發性硬化、神經肌肉病變]，(3)老年認知力與記憶力障礙[例如老年記憶力障礙、老年失智症]，(4)睡眠障礙[例如內因性睡眠障礙(例如心理生理性失眠等等)、外因性睡眠障礙、日夜節律睡眠障礙(例如時區變化症候群(時差)、輪班工作睡眠紊亂、不規則醒睡週期型態、睡眠周期延遲症候群、睡眠週期提前症候群、非24小時醒睡周期障礙等等)、異樣睡眠障礙、與內科或心理障礙(例如慢性阻塞性肺病、阿茲海默症、帕金森氏症、腦血管性失智症、精神***症、憂鬱症、焦慮性神經官能症)有關之睡眠障礙、心理壓力性失眠、失眠、失眠性神經官能症、睡眠窒息症候群]，(5)由麻醉劑、創傷性疾病或神經退化性疾病等等引起之呼吸抑制，(6)創傷性腦損傷、腦溢血、精神性厭食症、飲食失調、神經性厭食症、食慾過盛、其他飲食失調、酒精依賴、酗酒、酒精性失憶症、酒精性偏執症、嗜飲酒精、酒精脫癮、酒精中毒性精神病、酒精中毒、酒精性嫉妒妄想、酒精性躁狂、酒精依賴性心理障礙、酒精中毒性精神病、嗜藥癖、 恐藥症、藥物癖、藥物濫用、藥物依賴、藥物脫癮、偏頭痛、心理壓力性頭痛、緊張症頭痛、糖尿病性神經病變、肥胖症、糖尿病、肌肉痙攣、梅尼爾氏症(Meniere’s disease)、自律神經失調症、禿頭症、青光眼、聽力喪失、高血壓、心臟病、心律過快、充血性心臟衰竭、過度換氣、支氣管哮喘、窒息、嬰兒猝死症、炎症、過敏症、性無能、更年期障礙、***症、癌症、HIV感染引起之免疫缺陷症候群、心理壓力引起之免疫缺陷症候群、腦脊髓膜炎、肢端肥大症、失禁、代謝症候群、骨質疏鬆症、消化性潰瘍、腸躁症候群、發炎性腸病、潰瘍性大腸炎、克隆氏症(Crohn’s disease)、心理壓力性胃腸道疾病、心理壓力性嘔吐、心理壓力性潰瘍、下痢、便秘、手術後腸阻塞等等。
本發明化合物特別適用為如精神***症、阿茲海默症、帕金森氏症、亨丁頓氏症、X-染色體脆折症等等疾病之預防劑或治療劑。
本發明化合物特別適用為如精神***症、阿茲海默症、帕金森氏症、亨丁頓氏症等等疾病之預防劑或治療劑。
由於本發明化合物具有優異之LSD1抑制活性及作用，因此預期其對上述疾病具有優異之治療效力。
本發明化合物之劑量將隨接受投藥個體、投藥途徑目標疾病、症狀等等變化。例如供罹患癌症之成人患者經口投藥時，通常單一劑量為約0.01至100mg/kg體重，較佳為0.1至50mg/kg體重，進一步較佳為0.5至20 mg/kg體重，且此劑量較佳為每天投藥1至3次。
本發明化合物可與如化療劑、免疫治療劑、抑制細胞生長因子與其受體作用之醫藥等醫藥(下文簡稱為併用藥物)組合投藥。
組合本發明化合物與併用藥物時，可產生優越效果，如(1)其劑量可比單獨投與本發明化合物或併用藥物時降低，(2)可依據患者之症狀(中度症狀、嚴重症狀等等)，選擇可與本發明化合物組合使用之藥物，(3)藉由選擇具有與本發明化合物不同之作用及機制之併用藥物，可以設計延長醫療期；(4)藉由選擇具有與本發明化合物不同之作用及機制之併用藥物，可以得到持續之醫療效果；及(5)藉由組合使用本發明化合物與併用藥物等等，可達到增效性效果。
下文中，本發明化合物與組合使用之併用藥物稱為“本發明之組合藥劑”。
當使用本發明之組合藥劑時，本發明化合物與併用藥物之投藥時間沒有限制，且本發明化合物或其醫藥組成物與併用藥物或其醫藥組成物可同時投與個體，或可在不同時間投與個體。併用藥物之劑量可依據臨床上之使用劑量決定，且可依據接受投藥個體、投藥途徑、疾病、組合等等適當選擇。
本發明組合藥劑之投藥模式沒有特別限制，只要本發明化合物可與併用藥物組合投藥即可。此等投藥模式實例包括下列方法：
(1)由本發明化合物及併用藥物同時製成單一製劑後投藥，(2)由本發明化合物及併用藥物分開製造之兩種製劑依相同投藥途徑同時投藥，(3)由本發明化合物及併用藥物分開製造之兩種製劑依相同投藥途徑依序投藥，(4)由本發明化合物及併用藥物分開製造之兩種製劑依不同投藥途徑同時投藥，(5)由本發明化合物及併用藥物分開製造之兩種製劑依不同投藥途徑依序投藥(例如先投與本發明化合物後再投與併用藥物，或依相反順序投藥)等等。
併用藥物之劑量可依據臨床狀態所採用之劑量適當決定。本發明化合物與併用藥物之混合比例可依據接受投藥之個體、投藥途徑、目標疾病、症狀、組合等等適當決定。
例如本發明組合藥劑中之本發明化合物含量可隨製劑形式變化，且通常占製劑之約0.01至約100重量%，較佳為約0.1至約50重量%，進一步較佳為約0.5至約20重量%。
本發明組合藥劑中之併用藥物含量可隨製劑形式變化，且通常占製劑之約0.01至約100重量%，較佳為約0.1至約50重量%，進一步較佳為約0.5至約20重量%。
本發明組合藥劑中之添加劑(如載劑等等)之含量可隨製劑形式變化，且通常占製劑之約1至約99.99重量%，較 佳為約10至約90重量%。
當本發明化合物與併用藥物分開調配成製劑時，其可採用上述之類似含量。
化療劑實例包括烷化劑(例如氮芥、氮芥-N-氧化物鹽酸鹽、苯丁酸氮芥(chlorambutyl)、環磷醯胺、異環磷醯胺(ifosfamide)、硫替派(thiotepa)、卡布醌(carboquone)、抑普速芬(improsulfan)甲苯磺酸鹽、白消安(busulfan)、尼莫司汀(nimustine)鹽酸鹽、米特普(mitobronitol)、左旋***酸氮芥(melphalan)、達卡巴(dacarbazine)、雷米司汀(ranimustine)、抑特司汀(estramustine)磷酸鈉鹽、三伸乙基蜜胺、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、鏈佐星(streptozocin)、派普溴滿(pipobroman)、抑格喜(etoglucid)、卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、米鉑(miboplatin)、尼鉑(nedaplatin)、草鉑(oxaliplatin)、六甲蜜胺(altretamine)、安布司汀(ambamustine)、迪普斯定(dibrospidium)鹽酸鹽、弗特司汀(fotemustine)、得尼司汀(prednimustine)、普替派(pumitepa)、洛普司汀(ribomustin)、特莫醯胺(temozolomide)、特舒芬(treosulphan)、參磷醯胺(trophosphamide)、辛諾抑制素(zinostatin stimalamer)、阿朵辛(adozelesin)、希莫司汀(cystemustine)、必利辛(bizelesin))；代謝拮抗劑(例如氫硫基嘌呤、6-氫硫基嘌呤核糖苷、硫肌苷、胺甲喋呤、培美曲塞(pemetrexed)、抑塔本(enocitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、阿糖胞苷烷磷酯 (cytarabine ocfosfate)、安希塔本(ancitabine)鹽酸鹽、5-FU藥物(例如氟尿嘧啶、特加弗(tegafur)、UFT、朵西弗定(doxifluridine)、卡莫弗(carmofur)、加弗希本(gallocitabine)、安米特弗(emitefur)、卡培他濱(capecitabine))；胺基喋呤、奈拉濱(nelzarabine)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)鈣鹽、塔布得(tabloid)、布克辛(butocine)、亞葉酸鈣、左旋亞葉酸鈣、克奇本(cladribine)、安米特弗(emitefur)、氟達拉本(fludarabine)、真希達本(gemcitabine)、羥基甲醯胺、噴司它汀(pentostatin)、吡特辛(piritrexim)、碘苷(idoxuridine)、米格松(mitoguazone)、噻唑羧胺核苷(tiazofurin)、安莫司汀(ambamustine)、苯達莫司汀(bendamustine))；抗腫瘤抗生素(例如放射黴素D(actinomycin D)、放射黴素C(actinomycin C)、絲裂黴素C(mitomycin C)、色黴素A3(chromomycin A3)、博萊黴素(bleomycin)鹽酸鹽、博萊黴素硫酸鹽、普洛黴素(peplomycin)硫酸鹽、柔紅黴素(daunorubicin)鹽酸鹽、道紅黴素(doxorubicin)鹽酸鹽、阿克拉紅黴素(aclarubicin)鹽酸鹽、皮洛紅黴素(pirarubicin)鹽酸鹽、表紅黴素(epirubicin)鹽酸鹽、新卡抑制素(neocarzinostatin)、米拉黴素(mithramycin)、賽克黴素(sarcomycin)、卡辛諾吩(carzinophilin)、米特丹(mitotane)、索紅黴素(zorubicin)鹽酸鹽、米托恩醌(mitoxantrone)鹽酸鹽、抑達紅黴素(idarubicin)鹽酸鹽)；植物衍生之抗腫瘤劑(例如依托泊苷(etoposide)、依托泊苷磷酸鹽、長春花鹼硫酸鹽(vinblastine sulfate)、長春新鹼硫酸 鹽(vincristine sulfate)、長春地新硫酸鹽(vindesine sulfate)、鬼臼毒苷(teniposide)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇(docetaxel)、長春瑞賓(vinorelbine))；HDAC(組織蛋白脫乙醯化酶)抑制劑及DNMT(DNA甲基轉化酶)抑制劑。
免疫治療劑實例包括：溶鏈菌製劑(picibanil)、雲芝多醣(krestin)、裂褶菌多醣(schizophyllan)、香菇多醣(lentinan)、烏苯美司(ubenimex)、干擾素、間白素、巨噬細胞群落刺激因子、粒細胞群落刺激因子、促紅血球生成素、淋巴毒素、BCG疫苗、短小棒狀桿菌(corynebacterium parvum)、佐旋咪唑(levamisole)、多醣K、普達唑(procodazole)及抗-CTLA4抗體。
“抑制細胞生長因子及其受體之作用之藥物”實例包括：抗-VEGF抗體(例如巴瓦希單抗(Bevacizumab))、抗-HER2抗體(例如曲珠妥單抗(Trastuzumab)、帕妥珠單抗(Pertuzumab))、抗-EGFR抗體(例如西妥昔單抗(Cetuximab)、帕尼單抗(Panitumumab)、邁昔單抗(Matuzumab)、尼妥珠單抗(Nimotuzumab))、抗-VEGFR抗體、抗-HGF抗體、甲磺酸伊馬替尼(Imatinib mesylate)、埃羅替尼(Erlotinib)、金菲尼(Gefitinib)、索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)、達沙替尼(Dasatinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、瓦他拉尼(Vatalanib)、4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯啶基)丙氧基]喹唑啉(AZD-2171)、來妥替尼(Lestaurtinib)、帕唑帕尼 (Pazopanib)、卡奈替尼(Canertinib)、坦度替尼(Tandutinib)、3-(4-溴-2,6-二氟苯甲基氧基)-5-[3-[4-(1-吡咯啶基)丁基]脲基]異噻唑-4-羧醯胺(CP-547632)、阿西替尼(Axitinib)、N-(3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-2-(吡啶-4-基甲基胺基)吡啶-3-羧醯胺(AMG-706)、尼洛替尼(Nilotinib)、6-[4-(4-乙基哌-1-基甲基)苯基]-N-[1(R)-苯基乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(AEE-788)、凡德他尼(Vandetanib)、特西羅莫司(Temsirolimus)、依維莫司(Everolimus)、安史塔靈(Enzastaurin)、N-[4-[4-(4-甲基哌-1-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-5-基胺基)嘧啶-2-基氫硫基]苯基]環丙烷羧醯胺(VX-680)、磷酸2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-氟苯基)胺甲醯基甲基]-1H-吡唑-3-基胺基]喹唑啉-7-基氧基]丙基]-N-乙基胺基]乙基酯(AZD-1152)、4-[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮雜環庚烯-2-基胺基]苯甲酸(MLN-8054)、N-[2-甲氧基-5-[(E)-2-(2,4,6-三甲氧基苯基)乙烯基磺醯基甲基]苯基]甘胺酸鈉鹽(ON-1910Na)、4-[8-環戊基-7(R)-乙基-5-甲基-6-側氧基-5,6,7,8-四氫蝶啶-2-基胺基]-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺(BI-2536)、5-(4-溴-2-氯苯基胺基)-4-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧肟酸2-羥基乙基酯(AZD-6244)、N-[2(R),3-二羥基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基)苯甲醯胺(PD-0325901)及依維莫司(everolimus)(RAD001)。
中樞神經系統疾病之併用藥物實例包括下列。
苯并二吖呯類(氯二氮呯(chlordiazepoxide)、*** (diazepam)、氯氮卓鉀(potassium clorazepate)、樂耐平(lorazepam)、氯硝西泮(clonazepam)、阿普唑侖(alprazolam)等等)、L-型鈣通道抑制劑(普瑞巴林(pregabalin)等等)、三環或四環抗憂鬱藥(鹽酸丙咪嗪(imipramine hydrochloride)、鹽酸阿米替林(amitriptyline hydrochloride)、鹽酸去甲基丙咪嗪(desipramine hydrochloride)、鹽酸氯米帕明(clomipramine hydrochloride)等等)、選擇性血清素再吸收抑制劑(馬來酸氟伏沙明(fluvoxamine maleate)、鹽酸氟西汀(fluoxetine hydrochloride)、氫溴酸西酞普蘭(citalopram hydrobromide)、鹽酸舍曲林(sertraline hydrochloride)、鹽酸帕羅西汀(paroxetine hydrochloride)、草酸依地普侖(escitalopram oxalate)等等)、血清素-去甲基腎上腺素再吸收抑制劑(鹽酸萬拉法新(venlafaxine hydrochloride)、鹽酸度洛西汀(duloxetine hydrochloride)、鹽酸去甲基萬拉法新(desvenlafaxine hydrochloride)等等)、去甲基腎上腺素再吸收抑制劑(甲磺酸瑞波西汀(reboxetine mesylate)等等)、米氮平(mirtazapine)、鹽酸曲唑酮(trazodone hydrochloride)、鹽酸奈法唑酮(nefazodone hydrochloride)、鹽酸丁氨苯丙酮(bupropion hydrochloride)、馬來酸司普替林(setiptiline maleate)、5-HT1A促效劑(鹽酸丁螺環酮(buspirone hydrochloride)、檸檬酸坦度螺酮(tandospirone citrate)、鹽酸奧沙莫唑坦(osemozotan hydrocloride)等等)、5-HT3拮抗劑(氰美馬嗪(cyamemazine)等等)、非心臟選擇性β阻斷劑 (鹽酸普萘洛爾(propranolol hydrochloride)、鹽酸氧烯洛爾(oxprenolol hydrochloride)等等)、組織胺H1拮抗劑(鹽酸羥嗪(hydroxyzine hydrochloride)等等)、精神***症之治療藥劑(氯丙嗪(chlorpromazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、舒必利(sulpiride)、氯氮平(clozapine)、鹽酸三氟拉嗪(trifluoperazine hydrochloride)、鹽酸氟奮乃靜(fluphenazine hydrochloride)、奧氮平(olanzapine)、富馬酸喹硫平(quetiapine fumarate)、利培酮(risperidone)、阿立哌唑(aripiprazole)等等)、CRF拮抗劑、其他抗焦慮症藥物(甲丙氨酯(meprobamate)等等)、速激肽拮抗劑(MK-869、沙瑞度坦(saredutant)等等)、作用在代謝型麩胺酸受體之醫藥、CCK拮抗劑、β3腎上腺素拮抗劑(鹽酸安勃隆(amibegron hydrochloride)等等)、GAT-1抑制劑(鹽酸噻加賓(tiagabine hydrochloride)等等)、N-型鈣通道抑制劑、碳酸酐酶II抑制劑、NMDA甘胺酸位點促效劑、NMDA拮抗劑(美金剛(memantine)等等)、周邊苯并二吖呯類受體促效劑、血管加壓素拮抗劑、血管加壓素V1b拮抗劑、血管加壓素V1a拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、類鴉片拮抗劑、類鴉片促效劑、尿苷、菸鹼酸受體促效劑、甲狀腺激素(T3、T4)、TSH、TRH、MAO抑制劑(硫酸苯乙肼(phenelzine sulfate)、硫酸反苯環丙胺(tranylcypromine sulfate)、嗎氯貝胺(moclobemide)等等)、5-HT2A拮抗劑、5-HT2A逆促效劑、COMT抑制劑(恩他卡朋(entacapone)等等)、躁鬱症之治療藥劑(碳酸鋰、丙戊酸鈉、拉莫三嗪(lamotrigine)、利魯唑(riluzole)、非爾氨 酯(felbamate)等等)、***素CB1拮抗劑(利莫那班(rimonabant)等等)、FAAH抑制劑、鈉通道抑制劑、抗-ADHD藥物(鹽酸哌甲酯(methylphenidate hydrochloride)、鹽酸***(methamphetamine hydrochloride)等等)、酗酒之治療藥物、自閉症之治療藥物、慢性疲勞症候群之治療藥物、痙攣之治療藥物、纖維肌痛症候群之治療藥物、頭痛之治療藥物、失眠症之治療藥物(依替唑侖(etizolam)、佐匹克隆(zopiclone)、***侖(triazolam)、佐沛眠(zolpidem)、雷美替胺(ramelteon)、茚地普隆(indiplon)等等)、戒煙之治療藥物、重症肌無力之治療藥物、腦梗塞之治療藥物、躁狂症之治療藥物、嗜睡症之治療藥物、疼痛之治療藥物、精神抑鬱症之治療藥物、自律神經失調症之治療藥物、男性與女性性功能障礙之治療藥物、偏頭痛之治療藥物、病態賭博之治療藥物、不寧腿症候群之治療藥物、物質成癮之治療藥物、酒精相關症候群之治療藥物、腸躁症候群之治療藥物，阿茲海默症之治療藥物(多奈哌齊(donepezil)、加蘭他敏(galanthamine)、美金剛(memantine)等等)、帕金森氏症之治療藥物、ALS之治療藥物(利魯唑(riluzole)等等、神經營養因子等等)、脂質異常之治療藥物，如降膽固醇藥物(史他汀類藥物(statin)(普伐他汀鈉(pravastatin sodium)、阿托伐他汀(atrovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)等等)、類纖維脂類藥物(fibrate)(氯貝丁酯(clofibrate)等等)、鯊烯合成酶抑制劑)、行為異常之治療藥物或針對失智所引起漫遊症之抑制劑(鎮定劑、抗焦慮症藥 物等等)、細胞凋亡抑制劑、抗肥胖藥物、糖尿病之治療藥物、高血壓之治療藥物、低血壓之治療藥物、風濕之治療藥物(DMARD)、抗癌劑、副甲狀腺之治療藥物(PTH)、鈣受體拮抗劑、性激素或其衍生物(孕酮、***、***苯甲酸酯等等)、神經元分化促進劑、神經再生促進劑、非類固醇消炎藥物(美洛昔康(meloxicam)、替諾昔康(tenoxicam)、吲哚美辛(indomethacin)、布洛芬(ibuprofen)、塞來昔布(celecoxib)、羅非考昔(rofecoxib)、阿斯匹靈(aspirin)、吲哚美辛(indomethacin)等等)、類固醇(***(dexamethasone)、乙酸可體松(cortisone acetate)等等)、抗細胞素藥物(TNF抑制劑、MAP激酶抑制劑等等)、HDAC(組織蛋白脫乙醯化酶)抑制劑、DNMT(DNA甲基轉化酶)抑制劑、抗體醫藥、核酸或核酸衍生物、適體藥物等等。
上述併用藥物可依適當比例組合其中兩種或更多種使用。
當本發明化合物與併用藥物組合使用時，可考量各藥物之相反效用，而使各劑量降至安全範圍內。因此可以安全地預防此等藥劑之相反效用。
本發明化合物亦可組合使用非醫藥之療法。非醫藥療法之明確實例包括：(1)手術；(2)使用血管加壓素II等等之高血壓化學療法；(3)基因療法；(4)溫熱療法；(5)冷凍療法；(6)雷射消融法；(7)放射療法；及(8)免疫療法。
[製造方法]
本發明化合物(I)之製造方法如下。
本發明化合物(I)可依據例如下列反應圖所示之方法或其類似方法等等而製造。反應圖中所示化合物可能形成鹽，此等鹽之實例包括彼等類似上述化合物(I)之鹽類。當各步驟所得化合物為游離化合物時，其可藉由本身已知之方法轉化成所需鹽。反之，當各步驟所得之化合物呈鹽型時，其可藉由本身已知之方法轉化成游離型或另一種所需鹽。雖然各步驟所得之化合物可呈反應混合物或呈粗產物形式直接用於下一個反應，但其可依據習知方法從反應混合物中單離及純化，如濃縮、萃取、再結晶法、蒸餾法、層析法等等。此外，各步驟所得化合物可在採用已知方式進行光學解析後使用，如對掌性管柱層析法、光學分段結晶法、非對映異構物衍化法等等。當各步驟之起始物或試劑化合物可自商品取得時，該等自商品取得之產品即可直接使用。
反應圖如下所示。反應圖中，R4為烷基，如甲基、乙基等等，且其他代號分別如上述定義。化合物(Ia)與化合物(Ib)均包括在上述化合物(I)內，且其出示一組化合物(I)，其中R3=H之化合物，及一組化合物(I)，其中R2及R3彼此鍵結，分別與其相鄰氮原子形成環基之化合物。
<反應圖1>
[步驟1]
此步驟中，化合物(2)製法為由三甲基氧化鋶碘化物與鹼反應，及相同物質與化合物(1)反應。化合物(1)可為自商品取得之產品，或可依本身已知方法(例如J.Org.Chem.,2011,76,5061-5073；Org.Biomol.Chem.,2009,7,2110-2119)或其類似方法製造。此反應通常在惰性溶劑中進行，且必要時，可在氮氣、氬氣等等惰性氣體氛圍下進行。
鹼之實例包括：氫化鈉、第三丁醇鉀、雙(三甲基矽烷基)胺化鋰、雙(三甲基矽烷基)胺化鈉、雙(三甲基矽烷基)胺化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉等等。
三甲基氧化鋶碘化物與鹼之用量相對於化合物(1)通常為1至10莫耳當量。
惰性溶劑實例包括：二甲亞碸、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、1,4-二烷、***、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、乙腈、二氯甲烷等等。可依適當比例使用其中兩種或更多種溶劑。
反應溫度通常為約0-150℃。雖然反應時間沒有特別 限制，但其通常為0.1-100小時，較佳為0.5-72小時。
[步驟2]
此步驟中，化合物(3)之製法為由化合物(2)進行脫除第三丁基(-t-Bu)之反應。此反應通常在酸之存在下及在惰性溶劑中進行。或者，其可能使用溶劑量之酸本身進行，且必要時，可在氮氣、氬氣等等惰性氣體氛圍下進行。
可使用三氟乙酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸及氫氟酸作為酸類。其中以鹽酸及三氟乙酸較佳。
酸之用量相對於化合物(2)通常不低於1莫耳當量。
惰性溶劑實例包括：甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、水、二氯甲烷、甲苯、苯、二甲苯、環戊基甲基醚、四氫呋喃、1,4-二烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、乙腈等等。可依適當比例使用其中兩種或更多種溶劑。
反應溫度通常為約0-150℃。雖然反應時間沒有特別限制，但其通常為0.1-100小時，較佳為0.5-72小時。
[步驟3]
此步驟中，化合物(4)之製法為由化合物(3)與二苯基磷醯基疊氮化物及第三丁醇反應。此反應通常在鹼之存在下及在惰性溶劑中或在溶劑量之第三丁醇中進行，且必要時，可在氮氣、氬氣等等惰性氣體氛圍下進行。
可使用三乙基胺、二異丙基乙基胺、1,8-重氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、碳酸鉀、碳酸銫、第三丁醇鉀等等作為鹼。其中以三乙基胺與二異丙基乙基胺較佳。
二苯基磷醯基疊氮化物與鹼之用量相對於化合物(3) 通常為1至10莫耳當量，且第三丁基醇之用量相對於化合物(3)通常為不低於1莫耳當量。
惰性溶劑包括：甲苯、苯、二甲苯、四氫呋喃、1,4-二烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、乙腈等等。可依適當比例使用其中兩種或更多種溶劑。
反應溫度通常為約0-150℃。雖然反應時間沒有特別限制，但其通常為0.1-100小時，較佳為0.5-72小時。
[步驟4]
此步驟中，化合物(6)係由化合物(5)依步驟3之相同方式製備。化合物(5)可自商品取得，或可採用本身已知之方法(例如J.Am.Chem.Soc.,2010,132,6827-6833；J.Med.Chem.,2009,52,1885-1902)或其類似方法製造。
[步驟5]
此步驟中，化合物(4)之製法係由化合物(6)使用鈀觸媒進行一氧化碳***反應，隨後與醇進行親核性取代反應。此反應係使用鹼及鈀觸媒進行，且若必要時可使用膦配體。此反應通常在惰性溶劑中，在常壓至約10atm之一氧化碳蒙氣下進行。
鈀觸媒實例包括：肆(三苯基膦)鈀(0)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物、參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)、反式-二氯雙(三-鄰甲苯基膦)鈀(II)、三氟乙酸鈀(II)、乙酸鈀(II)等等。
膦配體實例包括：三苯基膦、2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘、2-(二-第三丁基膦基)聯苯、2-(二環己基膦基)聯苯、2-(二環己基膦基)-2’,6’-二甲氧基-1,1’-聯 苯、2-(二環己基膦基)-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯、2-(二環己基膦基)-2’-(N,N-二甲基胺基)聯苯、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵、三-第三丁基膦、三環己基膦、(9,9-二甲基-9H-呫噸-4,5-二基)雙(二苯基膦)等等。
鹼之實例包括：氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸三鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、1,8-重氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯等等。
醇之實例包括：甲醇、乙醇、2-丙醇、苯甲基醇等等。
鈀觸媒與膦配體之用量相對於化合物(6)通常為0.01-2莫耳當量，鹼之用量相對於化合物(6)通常為1-10莫耳當量，及醇之用量相對於化合物(6)通常為不低於1莫耳當量。
惰性溶劑實例包括：四氫呋喃、二甲氧基乙烷、1,4-二烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、乙腈等等。可依適當比例使用其中兩種或更多種溶劑。
反應溫度通常為約0-150℃。雖然反應時間沒有特別限制，但其通常為0.1-100小時，較佳為0.5-72小時。
[步驟6]
此步驟中，化合物(7)之製法係由化合物(4)進行水解。此反應通常在鹼之存在下及在水或含水溶劑中進行，且必要時，可在氮氣、氬氣等等惰性氣體氛圍下進行。
鹼之實例包括：氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鋇、乙醇鈉、甲醇鈉、氫過氧化鈉等等。
鹼之用量相對於化合物(4)通常為1至1000莫耳當量。
作為含水溶劑使用之溶劑實例包括：四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇、1,4-二烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、乙腈、二甲亞碸、丙酮等等。可依適當比例使用其中兩種或更多種溶劑。
反應溫度通常為約0-150℃。雖然反應時間沒有特別限制，但其通常為0.1-100小時，較佳為0.5-72小時。
[步驟7]
此步驟中，化合物(8)之製法係由化合物(7)與胺 (AR1NH)及縮合劑反應。此反應通常在鹼之存在下及在惰性溶劑中進行，且必要時，可在氮氣、氬氣等等惰性氣體氛圍下進行。
可使用三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、1,8-重氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯等等作為鹼。其中以三乙基胺及二異丙基乙基胺較佳。
惰性溶劑實例包括：N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷等等。可依適當比例使用其中兩種或更多種溶劑。
縮合劑實例包括：1-乙基-1-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、1,3-二環己基碳二亞胺、氰基磷酸二乙酯、二苯基磷醯基疊氮化物、1,1’-羰基二咪唑、苯并***-1-基氧基三(N-吡咯啶基)鏻六氟磷酸鹽、O-(苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽、O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽等等。
胺、鹼及縮合劑之用量相對於化合物(7)通常為1-10莫耳當量。
此反應中，若必要時可使用合適縮合加速劑(例如1-羥基苯并***、N-羥基琥珀醯亞胺、N,N-二甲基-4-胺基吡啶等等)。縮合加速劑之用量相對於化合物(7)通常為0.1-10莫耳當量。
反應溫度通常為約0-150℃。雖然反應時間沒有特別限制，但其通常為0.1-100小時，較佳為0.5-72小時。
[步驟8]
此步驟中，化合物(9)之製法係由化合物(8)依步驟2之相同方式進行脫除第三丁氧基羰基(-Boc)之反應。
[步驟9]
此步驟中，化合物(Ia)(R3=H)係於還原劑存在下，使化合物(9)與醛或酮反應予以製造。此反應通常於還原劑存在下及於惰性溶劑中進行，需要時，可於氮、氬等惰性氣體氛圍下進行。
還原劑之實例包括三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉、2-甲基吡啶硼烷複合物等。
相對於化合物(9)，所用醛或酮、與還原劑之量通常為1至10莫耳當量。
惰性溶劑之實例包括四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇、1,4-二烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、乙腈、二氯甲烷、乙酸、水等。可使用呈適當比率之二或多種該等溶劑。
反應溫度通常為約0至100℃。而反應時間並無特別限制，通常為0.1至100小時，較佳為0.5至72小時。
[步驟10]
此步驟中，化合物(10)係於鹼性條件下，使化合物(6)與化合物(14)(R2X；X為脫離基例如鹵原子、甲磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基等)反應予以製造。此反應通常於鹼存在下及於惰性溶劑中進行，需要時，可於氮、氬等惰性氣體氛圍下進行。
鹼之實例包括三乙胺、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜雙 環[5.4.0]十一碳-7-烯、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、第三丁醇鉀、氫氧化鈉等。其中，以三乙胺、二異丙基乙胺與碳酸鉀較佳。
所用化合物(14)之量，相對於化合物(6)，通常不小於1莫耳當量。所用鹼之量，相對於化合物(6)，通常為0.1至10莫耳當量。
惰性溶劑之實例包括四氫呋喃、1,4-二烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、乙腈、二甲亞碸、丙酮、二氯甲烷等。可使用呈適當比率之二或多種該等溶劑。
反應溫度通常為約0至150℃。而反應時間並無特別限制，通常為0.1至100小時，較佳為0.5至72小時。
[步驟11]
此步驟中，化合物(11)係如步驟5之相同方式，以化合物(10)製造。
[步驟12]
此步驟中，化合物(11)係如步驟10之相同方式，以化合物(4)製造。
[步驟13]
此步驟中，化合物(12)係如步驟6之相同方式，以化合物(11)製造。
[步驟14]
此步驟中，化合物(13)係如步驟7之相同方式，以化合物(12)製造。
[步驟15]
此步驟中，化合物(Ia)(R3=H)係如步驟2之相同方式，使化合物(13)進行第三丁氧羰基(-Boc)-去除反應予以製造。
[步驟16]
此步驟中，化合物(Ib)(其中R2與R3視需要與相鄰氮原子一起互相結合形成環狀基)係於鹼性條件下，使化合物(9)與化合物(15)(X1與X2各自獨立地為脫離基例如鹵原子、甲磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基等)反應予以製造。此反應通常於鹼存在下及於惰性溶劑中進行，需要時，可於氮、氬等惰性氣體氛圍下進行。
至於鹼，可使用例如三乙胺、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、第三丁醇鉀、氫氧化鈉等。其中，以三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸鉀與氫氧化鈉較佳。
所用化合物(15)之量，相對於化合物(9)，通常為0.1至10莫耳當量；所用鹼之量，相對於化合物(9)，通常為1莫耳當量或1莫耳當量以上。
惰性溶劑之實例包括四氫呋喃、1,4-二烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、乙腈、二甲亞碸、丙酮、二氯甲烷等。可使用呈適當比率之二或多種該等溶劑。
反應溫度通常為約0至150℃。而反應時間並無特別限制，通常為0.1至100小時，較佳為0.5至72小時。
[步驟17]
此步驟中，化合物(I)(R3≠H)係如步驟9或步驟10之 相同方式，以化合物(Ia)(R3=H)製造。
[步驟18]
此步驟中，化合物(13)係於鹼性條件下，使化合物(Ia)(R3=H)與二碳酸二第三丁酯反應予以製造。此反應通常於鹼存在下及於惰性溶劑中進行，需要時，可於氮、氬等惰性氣體氛圍下進行。
鹼之實例包括三乙胺、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、第三丁醇鉀、氫氧化鈉等。其中，以三乙胺、二異丙基乙胺與碳酸鉀較佳。
所用二碳酸二第三丁酯之量，相對於化合物(Ia)，通常不小於1莫耳當量；所用鹼之量，相對於化合物(Ia)，通常為0.1至10莫耳當量。
惰性溶劑之實例包括四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇、1,4-二烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、乙腈、二甲亞碸、丙酮、二氯甲烷等。可使用呈適當比率之二或多種該等溶劑。
反應溫度通常為約0至150℃。而反應時間並無特別 限制，通常為0.1至100小時，較佳為0.5至72小時。
[步驟19]
此步驟中，化合物(16)係如步驟2之相同方式，使化合物(4)進行第三丁氧羰基(-Boc)-去除反應予以製造。
[步驟20]
此步驟中，化合物(17)係如步驟9之相同方式，以化合物(16)製造。
[步驟21]
此步驟中，化合物(11)係如步驟18之相同方式，以化合物(17)製造。
[步驟22]
此步驟中，化合物(19)係使化合物(18)與二乙基磷醯乙酸第三丁酯反應予以製造。此反應通常於鹼存在下及於惰性溶劑中進行，需要時，可於氮、氬等惰性氣體氛圍下進行。
至於鹼，可使用三乙胺、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉、甲醇鈉、第三丁醇鉀等。其中，以1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯與三乙胺較佳，及可組合使用氯化鋰。
所用二乙基磷醯乙酸第三丁酯與鹼之量，相對於化合物(18)，通常為1至10莫耳當量；所用氯化鋰之量，相對於化合物(18)，通常不小於1莫耳當量。
惰性溶劑之實例包括甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二甲亞碸等。可使用呈適當比率之二或多種該等溶劑。
反應溫度通常為約0至100℃。而反應時間並無特別限制，通常為0.1至100小時，較佳為0.5至24小時。
[步驟23]
此步驟中，化合物(20)係如步驟1之相同方式，以化合物(19)製造。
[步驟24]
此步驟中，化合物(21)係如步驟2之相同方式，以化合物(20)製造。
[步驟25]
此步驟中，化合物(22)係如步驟3之相同方式，以化 合物(21)製造。
[步驟26]
此步驟中，化合物(24)係如步驟4之相同方式，以化合物(23)製造。
[步驟27]
此步驟中，化合物(22)係如步驟5之相同方式，以化合物(24)製造。
[步驟28]
此步驟中，化合物(25)係如步驟6之相同方式，以化合物(22)製造。
[步驟29]
此步驟中，化合物(26)係藉由氯化化合物(25)予以製造。此反應通常於惰性溶劑中進行，需要時，可於氮、氬等惰性氣體氛圍下進行。
至於氯化試劑，可使用亞硫醯氯、三氯化磷、五氯化磷、硫醯氯、草醯氯等。其中，以亞硫醯氯與草醯氯較佳，及可使用N,N-二甲基甲醯胺作為觸媒。
相對於化合物(25)，所用氯化試劑之量通常為1至10莫耳當量。
惰性溶劑之實例包括四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯等。可使用呈適當比率之二或多種該等溶劑。
反應溫度通常為約0至100℃。而反應時間並無特別限制，通常為0.1至100小時，較佳為0.1至24小時。
[步驟30]
此步驟中，化合物(27)係使化合物(26)與胺(AR1NH)反應予以製造。此反應通常於鹼存在下及於惰性溶劑中進行，需要時，可於氮、氬等惰性氣體氛圍下進行。
至於鹼，可使用三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯等。其中，以三乙胺與二異丙基乙胺較佳。
惰性溶劑之實例包括N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、乙腈、乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯等。可使用呈適當比率之二或多種該等溶劑。
相對於化合物(26)，所用胺與鹼之量通常為1至10莫耳當量。
反應溫度通常為約0至150℃。而反應時間並無特別限制，通常為0.1至100小時，較佳為0.5至72小時。
[步驟31]
此步驟中，化合物(27)係如步驟7之相同方式，以化合物(25)製造。
[步驟32]
此步驟中，化合物(28)係如步驟8之相同方式，以化合物(27)製造。
[步驟33]
此步驟中，化合物(Ia)(R3=H)係如步驟9之相同方式，以化合物(28)製造。
[步驟34]
此步驟中，化合物(I)(R3≠H)係如步驟9之相同方式，以化合物(Ia)(R3=H)製造。
[步驟35]
此步驟中，化合物(29)係如步驟18之相同方式，以化合物(Ia)(R3=H)製造。
[步驟36]
此步驟中，化合物(Ia)(R3=H)係如步驟2之相同方式，使化合物(29)進行第三丁氧羰基(-Boc)-去除反應予以製造。
[步驟37]
此步驟中，化合物(30)係如步驟2之相同方式，使化合物(22)進行第三丁氧羰基(-Boc)-去除反應予以製造。
[步驟38]
此步驟中，化合物(31)係如步驟9之相同方式，以化合物(30)製造。
[步驟39]
此步驟中，化合物(32)係如步驟18之相同方式，以化合物(31)製造。
[步驟40]
此步驟中，化合物(33)係如步驟6之相同方式，以化合物(32)製造。
[步驟41]
此步驟中，化合物(29)係如步驟7之相同方式，以化合物(33)製造。
也可能根據本身已知之方法，藉由針對化合物(I)進一步應用取代基引入或官能基轉化，製造本發明所涵蓋之化合物。取代基引入及官能基轉化係根據已知之習用方法進行：例如利用酯水解轉化為羧基、利用羧基之醯胺化轉化為胺甲醯基、利用羧基之還原轉化為羥甲基、利用羰基之還原或烷化轉化為醇化合物、羰基之還原性胺化、羰基之肟化、胺基之醯化、脲化、磺醯化或烷化、經活化之鹵素與胺之胺化、利用硝基之還原轉化為胺基、及羥基之醯化、胺甲醯化(carbamation)、磺醯化或烷化。取代基引入及官能基轉化期間，存在會引起不期望反應之反應性取代基時，可根據本身已知之方法依需要預先於該反應性取代基中引入保護基，進行標的反應，然後根據本身 已知之方法移除保護基，從而可製造本發明所涵蓋之化合物。
上述各反應中，當起始化合物具有胺基、羧基、羥基或羰基等取代基時，此類基團可利用通常用於胜肽化學等之保護基予以保護。於此情況下，若需要，則此類保護基可於反應後移除，以獲得目標化合物。
胺基保護基之實例包括甲醯基、及C1-6烷基羰基(例如，乙醯基、乙基羰基等)、苯基羰基、C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基、第三丁氧羰基等)、苯基氧基羰基、C7-10芳烷基-羰基(例如，苄基羰基等)、三苯甲基、酞醯基、N,N-二甲胺基亞甲基等，各者視需要具有取代基(s)。“胺基-保護基”之取代基之實例包括鹵原子(例如，氟、氯、溴、碘)、C1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基、乙基羰基、丁基羰基等)、硝基等，其中取代基個數為1至數個(例如，3個)。
羧基-保護基之實例包括C1-6烷基、C7-11芳烷基(例如，苄基)、苯基、三苯基甲基、經取代之矽基(例如，三甲基矽基、三乙基矽基、二甲基苯基矽基、第三丁基二甲基矽基、第三丁基二乙基矽基)、C2-6烯基(例如，1-烯丙基)等。彼等基團視需要經1至3個鹵原子、C1-6烷氧基、硝基等取代。
羥基-保護基之實例包括C1-6烷基、苯基、三苯基甲基、C7-10芳烷基(例如，苄基)、甲醯基、C1-6烷基-羰基、苯甲醯基、C7-10芳烷基-羰基(例如，苄基羰基)、2-四氫哌喃基、2-四氫呋喃基、經取代之矽基(例如，三甲基 矽基、三乙基矽基、二甲基苯基矽基、第三丁基二甲基矽基、第三丁基二乙基矽基)、C2-6烯基(例如，1-烯丙基)等。彼等基團視需要經1至3個鹵原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基等取代。
羰基-保護基之實例包括環狀縮醛(例如，1,3-二烷)、非環狀縮醛(例如，二-C1-6烷基縮醛)等。
上述保護基之去除可根據已知方法進行，例如，Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1980)等中敘述之方法。舉例而言，使用酸、鹼、紫外線、肼、苯基肼、N-甲基二硫胺甲酸鈉、氟化四丁銨、乙酸鈀、三烷基矽基鹵(例如，三甲基矽基碘、三甲基矽基溴)之方法；可使用還原法等。
實施例
於下文參照實施例、實驗例與調配例詳細說明本發明。然而，該等實施例不對本發明構成侷限且可於本發明範圍之內修飾本發明。
於下述實施例中之“室溫”通常為約10℃至約35℃。除非另行指明，否則混合溶劑之比率為容積混合比；除非另行指明，否則%意指wt%。
於矽膠管柱層析法中，NH表示法意指使用結合胺基丙基矽烷之矽膠。於HPLC(高效能液相層析法)中，C18表示法意指使用結合十八烷基之矽膠。
於消旋物化合物利用HPLC或SFC(超臨界流體層析法)之鏡像異構物分離狀態中，對應於具較長滯留時間之光學異構物以滯留時間長表示，及對應於具較短滯留時間之光學異構物以滯留時短長表示。
1H NMR(質子核磁共振譜)係利用傅立葉轉換NMR測量。關於分析，係使用ACD/SpecManager(商標名)等。未描述顯示羥基、胺基、鹽酸根等質子之非常輕微之波峰。
MS(質譜)係利用LC/MS(液相層析質譜儀)測量。至於電離法，係使用ESI(電灑游離)法或APCI(常壓化學游離)方法作為API(常壓游離)，測量係於正離子模式(positive mode)(API+)或負離子模式(negative mode)(API-)中進行。數據指示測量值(實測值)。通常觀察到分子離子峰，惟有時觀察到添加例如乙腈(CH3CN)等溶劑或鈉離子(Na+)之離子峰。於使用具有第三丁氧羰基(-Boc)之化合物時，可能觀察到呈片段離子之不含第三丁氧羰基或第三丁基(-tert-Bu)之波峰。此外，當使用具羥基(-OH)之化合物時，可能觀察到呈片段離子之不含H2O之波峰。於鹽類之情形下，通常係觀察到游離型之分子離子峰或片段離子峰。
於下述實施例中，使用下列縮寫。
mp：熔點，CDCl3：氘化氯仿，DMSO-d6：氘化二甲亞碸，TFA：三氟乙酸，DMSO：二甲亞碸，DMF：N,N-二甲基甲醯胺，THF：四氫呋喃。
實施例1 4-(反-2-胺基環丙基)-N-苯基苯甲醯胺鹽酸鹽 A)4-(反-2-(第三丁氧羰基)環丙基)苯甲酸乙酯
於氫化鈉(60%油中)(374mg)之DMSO(50mL)懸浮液中，添加三甲基碘化亞碸(trimethylsulfoxonium iodide)(2.06g)，此混合物於室溫攪拌1小時。於反應混合物中添加文獻(J.Org.Chem.2011,76,5061-5073)中敘述之4-((1E)-3-第三丁氧基-3-側氧丙-1-烯-1-基)苯甲酸乙酯(2.15g)，氮氣氛圍下，於100至110℃攪拌混合物2天。於反應混合物中加水(40mL)，此混合物以乙酸乙酯萃取3次(每次80mL)。合併萃取物，以飽和鹽水洗滌兩次(每次80mL)，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(1.42g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.38(3H,t,J=6.8Hz),1.46(9H,s),1.55-1.62(2H,m),1.81-1.94(1H,m),2.42-2.51(1H,m),4.35(2H,q,J=7.2Hz),7.12(2H,d,J=8.0Hz),7.93(2H,d,J=8.4Hz)。
B)反-2-(4-(乙氧羰基)苯基)環丙烷羧酸
冷卻4-(反-2-(第三丁氧羰基)環丙基)苯甲酸乙酯(300mg)之二氯甲烷(5mL)溶液至0℃，添加TFA(3.07g)，此混合物於室溫攪拌3小時。於反應混合物中加水(30mL)，此混合物以乙酸乙酯萃取3次(每次40mL)。合併萃取物，以飽和鹽水(40mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。所 得殘質與利用類似操作以4-(反-2-(第三丁氧羰基)環丙基)苯甲酸乙酯(1.10g)另行製備之殘質合併，以矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯)純化該混合物，得到標題化合物(987mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.29(3H,t,J=7.2Hz),1.33-1.42(1H,m),1.42-1.51(1H,m),1.83-1.93(1H,m),2.41-2.49(1H,m),4.27(2H,q,J=7.2Hz),7.29(2H,d,J=8.8Hz),7.83(2H,d,J=8.4Hz),12.38(1H,brs)。
C)4-(反-2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)苯甲酸乙酯
室溫下，於反-2-(4-(乙氧羰基)苯基)環丙烷羧酸(1.30g)之無水第三丁醇(20mL)溶液中，添加疊氮化二苯基磷醯(2.29g)與三乙胺(842mg)，此混合物於80至90℃攪拌3小時。所得反應混合物與利用類似方法以反-2-(4-(乙氧羰基)苯基)環丙烷羧酸(1.30g)分開製備之反應混合物合併。添加水(60mL)，此混合物以乙酸乙酯萃取3次(60、80、80mL)。合併萃取物，相繼以飽和碳酸氫鈉水溶液(80mL)與飽和鹽水(80mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯)純化，以石油醚(40mL)與乙酸乙酯(2mL)之混合溶劑洗滌，得到標題化合物(1.37g)。
MS(API+)：[M-Boc+H]+ 205.8。
D)4-(反-2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)苯甲酸
使4-(反-2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)苯甲酸乙酯(500mg)溶於乙醇(10mL)中，於室溫，添加4mol/L氫氧化鈉水溶液(3.0mL)，此混合物於室溫攪拌3小時。於反應混合物中加水(30mL)與乙酸乙酯(30mL)，充分攪拌此混合物。其有機層以水(30mL)萃取。合併水層，以1mol/L鹽酸調至pH 3至4，並以乙酸乙酯萃取3次(每次40mL)。合併萃取物，以飽和鹽水(40mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到標題化合物(440mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.14-1.24(2H,m),1.38(9H,s),1.93-2.01(1H,m),2.60-2.78(1H,m),7.19(2H,d,J=8.4Hz),7.33(1H,brs),7.82(2H,d,J=8.4Hz),12.79(1H,brs)。
E)(反-2-(4-(苯基胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
使4-(反-2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)苯甲酸(300mg)、N-乙基-N’-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(250mg)與1-羥基苯并***(176mg)溶於無水DMF(5mL)中，添加苯胺(121mg)與三乙胺(218mg)，此混合物於室溫攪拌4小時。於反應混合物中加水(30mL)，此混合物以乙酸乙酯萃取3次(30、50、50mL)。合併萃取物，以飽和鹽水洗滌3次(每次40mL)，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯)純化，以石油醚(40mL)與乙酸乙酯(2mL)之混合溶劑洗滌，得到標題化合物(233mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 353.1。
F)4-(反-2-胺基環丙基)-N-苯基苯甲醯胺鹽酸鹽
使(反-2-(4-(苯基胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯(100mg)懸浮於10%氯化氫/甲醇溶液(10.0mL)中，於室溫攪拌此懸浮液7小時。減壓濃縮反應混合物，得到標題化合物(83mg)。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ 1.14-1.93(2H,m),2.49(1H,brs),2.95(1H,brs),6.80-8.26(9H,m)。
實施例2 4-(反-2-胺基環丙基)-N-苄基苯甲醯胺鹽酸鹽 A)(反-2-(4-(苄基胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
於4-(反-2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)苯甲酸(52.2mg)與苄胺(24.7μL)之DMF(0.94mL)溶液中，添加1-羥基苯并***(38.2mg)與N-乙基-N’-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(54.1mg)。此混合物於室溫攪拌隔夜，將其傾入飽和氯化銨水溶液中，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物相繼以飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑，得到標題化合物(66.1mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 367.3。
B)4-(反-2-胺基環丙基)-N-苄基苯甲醯胺鹽酸鹽
使(反-2-(4-(苄基胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三 丁酯(66.1mg)溶於4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(1mL)中，此混合物於室溫攪拌2小時，減壓蒸發溶劑。殘質以甲醇/二異丙醚再結晶，得到標題化合物(44.2mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.20至1.32(1H,m),1.33-1.45(1H,m),2.23-2.38(1H,m),2.79-2.92(1H,m),4.47(2H,d,J=5.8Hz),7.20-7.38(7H,m),7.83(2H,d,J=8.3Hz),8.13(3H,brs),9.00(1H,t,J=5.8Hz)。
實施例3 4-(反-2-胺基環丙基)-N-甲基-N-苯基苯甲醯胺鹽酸鹽 A)(反-2-(4-(甲基(苯基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
於4-(反-2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)苯甲酸(49.5mg)與N-甲基苯胺(23.2μL)之DMF(0.89mL)溶液中，添加1-羥基苯并***(36.2mg)與N-乙基-N’-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(51.3mg)。此混合物於60℃攪拌隔夜，將其傾入0.5mol/L鹽酸中，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物相繼以飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑，得到標題化合物(65.5mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 367.3。
B)4-(反-2-胺基環丙基)-N-甲基-N-苯基苯甲醯胺鹽酸鹽
使(反-2-(4-(甲基(苯基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯(65.5mg)溶於4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(1mL) 中，此混合物於室溫攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑。使殘質溶於甲醇中，以碳酸氫鈉鹼化，過濾分離過量碳酸氫鈉。減壓濃縮濾液，殘質以矽膠管柱層析法純化(NH，己烷/乙酸乙酯)。添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液，過濾收集結晶沉澱，得到標題化合物(24.9mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.10至1.22(1H,m),1.26-1.39(1H,m),2.12-2.25(1H,m),2.84-3.01(1H,m),3.35(3H,s),6.99(2H,d,J=7.7Hz),7.12-7.20(5H,m),7.22-7.30(2H,m),8.26(3H,brs)。
實施例4 4-(反-2-胺基環丙基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽
於4-(反-2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)苯甲酸(48.0mg)與3-胺基三氟甲苯(25.8μL)之DMF(0.87mL)溶液中，添加1-羥基苯并***(35.1mg)與N-乙基-N’-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(49.8mg)。此混合物於室溫攪拌隔夜，將其傾入飽和氯化銨水溶液中，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物相繼以飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑，得到含(反-2-(4-((3-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯之混合物(105.6mg)。使部分(66.1mg)所得混合物溶於4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(1mL)中，此混合物於室溫攪拌隔夜。減壓蒸發溶劑。使殘質溶於甲醇中，以碳 酸氫鈉鹼化，過濾分離過量碳酸氫鈉。減壓濃縮濾液，殘質以矽膠管柱層析法純化(NH，己烷/乙酸乙酯)。添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液，減壓蒸發溶劑。殘質以甲醇/二異丙醚再結晶，得到標題化合物(14.2mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.24-1.36(1H,m),1.39-1.50(1H,m),2.32-2.44(1H,m),2.88-2.94(1H,m),7.33(2H,d,J=8.4Hz),7.45(1H,d,J=7.7Hz),7.60(1H,dd,J=8.3,7.7Hz),7.94(2H,d,J=8.3Hz),8.06(1H,d,J=8.3Hz),8.28(1H,brs),8.26(3H,s),10.52(1H,s)。
實施例5 4-(反-2-胺基環丙基)-N-(1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 A)(反-2-(4-(1H-吡唑-4-基胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
於4-(反-2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)苯甲酸(50.7mg)與1H-吡唑-4-胺(18.2mg)之DMF(0.91mL)溶液中，添加1-羥基苯并***(37.1mg)與N-乙基-N’-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(52.6mg)。此混合物於室溫攪拌隔夜，將其傾入飽和氯化銨水溶液中，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物相繼以飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(56.3mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 343.3。
B)4-(反-2-胺基環丙基)-N-(1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
使(反-2-(4-(1H-吡唑-4-基胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯(56.3mg)溶於4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(1mL)中，此混合物於室溫攪拌隔夜，減壓蒸發溶劑。殘質以甲醇/二異丙醚再結晶，得到標題化合物(32.3mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.25-1.35(1H,m),1.42-1.52(1H,m),2.37-2.46(1H,m),2.85-2.96(1H,m),7.30(2H,d,J=8.3Hz),7.86(2H,s),7.91(2H,d,J=8.3Hz),8.52(3H,d,J=3.5Hz),10.43(1H,s)。
C13H16Cl2N4O．0.2H2O之分析計算值：C,48.98；H,5.19；N,17.57；實測值：C,48.84；H,5.30；N,17.59。
實施例6 4-(反-2-胺基環丙基)-N-環己基苯甲醯胺鹽酸鹽 A)(反-2-(4-(環己基胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
於4-(反-2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)苯甲酸(38.8mg)與環己基胺(19.2μL)之DMF(0.70mL)溶液中，添加1-羥基苯并***(28.4mg)與N-乙基-N’-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(40.2mg)。此混合物於室溫攪拌3小時，將其傾入0.5mol/L鹽酸中，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物相繼以飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑，得到標題化合物(48.9mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 359.3。
B)4-(反-2-胺基環丙基)-N-環己基苯甲醯胺鹽酸鹽
使(反-2-(4-(環己基胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯(48.9mg)溶於4mol/L氯化氫/環戊基甲基醚溶液(1mL)中，此混合物於室溫攪拌2小時，減壓蒸發溶劑。殘質以甲醇/二異丙醚再結晶，得到標題化合物(30.3mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.03-1.19(1H,m),1.20至1.40(6H,m),1.57-1.65(1H,m),1.67-1.84(4H,m),2.23-2.31(1H,m),2.77-2.90(1H,m),3.67-3.80(1H,m),7.20(2H,d,J=8.3Hz),7.77(2H,d,J=8.3Hz),7.94(3H,brs),8.13(1H,d,J=7.9Hz)。
實施例7 (4-(反-2-胺基環丙基)苯基)(哌啶-1-基)甲酮鹽酸鹽 A)(反-2-(4-(哌啶-1-基羰基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
於4-(反-2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)苯甲酸(50.7mg)與哌啶(21.7μL)之DMF(0.91mL)溶液中，添加1-羥基苯并***(37.1mg)與N-乙基-N’-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(52.6mg)。此混合物於室溫攪拌3小時，將其傾入0.5mol/L鹽酸中，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物相繼以飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑，得到標題化合物(46.9mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 345.2。
B)(4-(反-2-胺基環丙基)苯基)(哌啶-1-基)甲酮鹽酸鹽
使(反-2-(4-(哌啶-1-基羰基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯(46.9mg)溶於4mol/L氯化氫/環戊基甲基醚溶液(1mL)中，此混合物於室溫攪拌2小時，減壓蒸發溶劑，得到標題化合物(36.5mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.35-1.67(8H,m),2.24-2.38(1H,m),2.78-2.91(1H,m),3.11-3.44(2H,m),3.47-3.68(2H,m),7.21(2H,d,J=8.3Hz),7.29(2H,d,J=8.3Hz),8.25(3H,brs)。
實施例8 4-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-苯基苯甲醯胺鹽酸鹽
使4-(反-2-胺基環丙基)-N-苯基苯甲醯胺鹽酸鹽(61.9mg)與碳酸氫鈉(36.0mg)溶於THF(0.54mL)/甲醇(0.54mL)中，添加環丙烷甲醛(20.8μL)。此混合物於60℃攪拌2小時，以冰冷卻下，添加硼氫化鈉(16.2mg)。此混合物於室溫攪拌1小時，將其傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘質以矽膠管柱層析法純化(NH，己烷/乙酸乙酯)，添加4mol/L氯化氫/環戊基甲基醚溶液(0.54mL)，減壓蒸發溶劑。殘質以甲醇/二異丙醚再結晶，得到標題化合物(24.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.28-0.41(2H,m),0.51-0.63(2H,m),0.97-1.12(1H,m),1.28-1.45(1H,m),1.46-1.67(1H,m),2.52-2.62(1H,m),2.87-3.09(3H,m),7.02-7.14(1H,m),7.27-7.40(4H,m),7.77(2H,d,J=8.2Hz),7.91(2H,d,J=8.2Hz),9.14(2H,brs),10.19(1H,s)。
實施例9 4-(反-2-胺基環丙基)-N-苄基-N-甲基苯甲醯胺鹽酸鹽 A)(反-2-(4-(苄基(甲基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
以冰冷卻下，於4-(反-2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)苯甲酸(144mg)、N-甲基苄胺(94mg)與三乙胺(210mg)之混合物中，添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(395mg)，此混合物於室溫攪拌6小時。以冰冷卻下，於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併萃取物，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(193mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 381.2。
B)4-(反-2-胺基環丙基)-N-苄基-N-甲基苯甲醯胺鹽酸鹽
以冰冷卻下，使(反-2-(4-(苄基(甲基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯(190mg)懸浮於4mol/L氯化氫/環 戊基甲基醚溶液(4mL)中，於室溫攪拌此懸浮液隔夜。減壓濃縮反應混合物。於殘質中添加乙酸乙酯，減壓濃縮此混合物，得到標題化合物(157mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.17-1.43(2H,m),2.22-2.31(1H,m),2.77-2.96(3H,m),4.37-4.78(2H,m),7.10-7.45(7H,m),7.82-8.26(2H,m)。
實施例10 N-苄基-4-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-甲基苯甲醯胺鹽酸鹽
使4-(反-2-胺基環丙基)-N-苄基-N-甲基苯甲醯胺鹽酸鹽(157mg)與碳酸氫鈉(45.8mg)溶於THF(1.5mL)/甲醇(1.5mL)中，添加環丙烷甲醛(53.7mg)。氮氣氛圍下，於60℃攪拌此混合物1小時，以冰冷卻下，添加硼氫化鈉(46.9mg)。以冰冷卻下，攪拌此混合物1小時，以冰冷卻下，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，此混合物以***萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。添加乙酸乙酯(5mL)，減壓濃縮此混合物至溶液總量成為約2毫升。殘質以矽膠管柱層析法純化(NH，己烷/乙酸乙酯)，添加4mol/L氯化氫/環戊基甲基醚溶液(1.24mL)，減壓蒸發溶劑，得到標題化合物(114.3mg)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 0.34-0.53(2H,m),0.62-0.79(2H,m),1.04-1.24(1H,m),1.38-1.51(1H,m),1.52-1.69(1H,m),2.49-2.66(1H,m),2.78-3.14(6H,m), 4.47-4.78(2H,m),6.62(1H,s),7.11-7.52(9H,m)。
實施例11 3-(反-2-胺基環丙基)-N-苯基苯甲醯胺鹽酸鹽 A)3-(反-2-(第三丁氧羰基)環丙基)苯甲酸甲酯
於氫化鈉(60%油中)(1.05g)之DMSO(100mL)懸浮液中，添加三甲基碘化亞碸(4.90g)，此混合物於室溫攪拌1小時。於反應混合物中添加見述於文獻(Org.Biomol.Chem.2009,7,2110-2119)中之3-((1E)-3-第三丁氧基-3-側氧丙-1-烯-1-基)苯甲酸甲酯(4.77g)，氮氣氛圍下，於100℃攪拌此混合物隔夜。於反應混合物中加水(200mL)，此混合物以乙酸乙酯萃取兩次(每次200毫升)。合併萃取物，以飽和鹽水(20.0mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。所得殘質與利用類似操作以3-((1E)-3-第三丁氧基-3-側氧丙-1-烯-1-基)苯甲酸甲酯(4.46g)分開製備之殘質合併，以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(4.21g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.25-1.30(1H,m),1.47(9H,s),1.53-1.60(1H,m),1.87(1H,ddd,J=8.4,5.4,4.4Hz),2.49(1H,ddd,J=9.1,6.4,4.2Hz),3.91(3H,s),7.27-7.38(2H,m),7.73-7.76(1H,m),7.84-7.89(1H,m)。
B)反-2-(3-(甲氧羰基)苯基)環丙烷羧酸
冷卻3-(反-2-(第三丁氧羰基)環丙基)苯甲酸甲酯(4.21 g)至0℃，添加TFA(11.7mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。於反應混合物中加水(100mL)，此混合物以乙酸乙酯萃取兩次(每次100毫升)。合併萃取物，以飽和鹽水(10.0mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(2.89g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.47(1H,ddd,J=8.1,6.6,4.9Hz),1.67-1.75(1H,m),1.91-2.00(1H,m),2.66(1H,ddd,J=9.3,6.6,4.2Hz),3.92(3H,s),7.31-7.41(2H,m),7.77(1H,s),7.90(1H,dt,J=7.0,1.6Hz),10.57(1H,brs)。
C)3-(反-2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)苯甲酸甲酯
於反-2-(3-(甲氧羰基)苯基)環丙烷羧酸(2.85g)之無水甲苯(65.0mL)溶液中，添加疊氮化二苯基磷醯(4.18mL)與三乙胺(2.71mL)，此混合物於室溫攪拌1小時。於反應混合物中添加無水第三丁醇(12.1mL)，氮氣氛圍下，於80℃攪拌此混合物隔夜。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液(100mL)，此混合物以乙酸乙酯萃取兩次(每次100毫升)。合併萃取物，相繼以水(100mL)及飽和鹽水(10.0mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(1.23g)。
MS(API+)：[M-Boc+H]+ 192.2。
D)3-(反-2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)苯甲酸
使3-(反-2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)苯甲酸甲酯 (1.23g)溶於甲醇(20.0mL)中，添加8mol/L氫氧化鈉水溶液(2.64mL)，此混合物於室溫攪拌3小時。於反應混合物中加水(50.0mL)與乙酸乙酯(50.0mL)，其有機層以水(50.0mL)萃取。合併水層，以1mol/L鹽酸調至pH 3至4，此混合物以乙酸乙酯萃取兩次(每次50.0mL)。合併萃取物，以飽和鹽水(10.0mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到標題化合物(1.10g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.07-1.21(2H,m),1.38(9H,s),1.94-2.03(1H,m),2.55-2.65(1H,m),7.27(1H,brs),7.30-7.35(1H,m),7.35-7.41(1H,m),7.67(1H,s),7.73(1H,dt,J=7.2,1.5Hz),12.83(1H,brs)。
E)(反-2-(3-(苯基胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
使3-(反-2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)苯甲酸(500mg)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(823mg)與苯胺(204mg)溶於無水DMF(10.0mL)中，添加三乙胺(0.754mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。於反應混合物中加水(50.0mL)，此混合物以乙酸乙酯萃取兩次(每次50.0mL)。合併萃取物，以飽和鹽水(10.0mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(515mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 353.2。
F)3-(反-2-胺基環丙基)-N-苯基苯甲醯胺鹽酸鹽
使(反-2-(3-(苯基胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯(468mg)溶於甲醇(15.0mL)/THF(5.00mL)中，冷卻此混合物至0℃。添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(4.98mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物，殘質以甲醇/二異丙醚再結晶，得到標題化合物(381mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.30至1.38(1H,m),1.45(1H,dt,J=9.9,5.1Hz),2.39-2.48(1H,m),2.85-2.95(1H,m),7.08-7.14(1H,m),7.32-7.42(3H,m),7.43-7.49(1H,m),7.70-7.85(4H,m),8.47(3H,brs),10.24(1H,brs)。
實施例12 3-(反-2-胺基環丙基)-N-苄基苯甲醯胺鹽酸鹽 A)(反-2-(3-(苄基胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
使3-(反-2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)苯甲酸(500mg)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(823mg)與苄胺(237mg)溶於無水DMF(10.0mL)中，添加三乙胺(0.754mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。於反應混合物中加水(50.0mL)，此混合物以乙酸乙酯萃取兩次(每次50.0mL)。合併萃取物，以飽和鹽水(10.0mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(501mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 367.3。
B)3-(反-2-胺基環丙基)-N-苄基苯甲醯胺鹽酸鹽
使(反-2-(3-(苄基胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯(482mg)溶於甲醇(10.0mL)中，冷卻此混合物至0℃。添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(4.93mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物，殘質以甲醇/乙酸乙酯再結晶，得到標題化合物(413mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.24-1.32(1H,m),1.39-1.48(1H,m),2.40(1H,ddd,J=9.9,6.3,3.8Hz),2.88(1H,dt.J=7.8,4.1Hz),4.48(2H,d,J=6.1Hz),7.20-7.29(1H,m),7.29-7.43(6H,m),7.66(1H,s),7.75(1H,dt,J=7.5,1.6Hz),8.49(3H,brs),9.07(1H,t,J=6.1Hz)。
實施例13 3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-苯基苯甲醯胺鹽酸鹽 A)(環丙基甲基)(反-2-(3-(苯基胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
使3-(反-2-胺基環丙基)-N-苯基苯甲醯胺鹽酸鹽(200mg)與碳酸氫鈉(116mg)溶於THF(2.00mL)/甲醇(2.00mL)中，添加環丙烷甲醛(58.3mg)。此混合物於60℃攪拌2小時，以冰冷卻下，添加硼氫化鈉(52.4mg)。此混合物於室溫攪拌2小時，添加二碳酸二第三丁酯(0.241mL)於反應混合物，氮氣氛圍下，於室溫攪拌此混合物隔夜。於反應混合物中加水(20.0mL)，此混合物以乙酸乙酯萃取兩次(每次20.0毫升)。合併萃取物，以飽和鹽水(5.00mL)洗滌，以無 水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(223mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.10-0.20(1H,m),0.22-0.30(1H,m),0.39-0.55(2H,m),0.95-1.10(1H,m),1.22-1.36(2H,m),1.44(9H,s),2.19(1H,ddd,J=9.7,6.6,3.4Hz),2.90(1H,ddd,J=7.5,4.4,3.6Hz),3.02(1H,dd,J=14.4,7.2Hz),3.31(1H,dd,J=14.4,6.8Hz),7.13-7.20(1H,m),7.31-7.43(4H,m),7.60-7.68(4H,m),7.81(1H,brs)。
B)3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-苯基苯甲醯胺鹽酸鹽
使(環丙基甲基)(反-2-(3-(苯基胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯(223mg)溶於THF(1.00mL)中，冷卻此混合物至0℃。添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(2.74mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物，殘質以甲醇/二異丙醚再結晶，得到標題化合物(150mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.32-0.41(2H,m),0.53-0.63(2H,m),0.98-1.14(1H,m),1.35-1.46(1H,m),1.50至1.64(1H,m),2.56(1H,dd,J=9.5,5.3Hz),2.98(2H,d,J=7.6Hz),3.03-3.09(1H,m),7.06-7.16(1H,m),7.31-7.50(4H,m),7.70-7.85(4H,m),9.13(2H,brs),10.23(1H,brs)。
實施例14 N-苄基-3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺鹽酸 鹽 A)(環丙基甲基)(反-2-(3-(苄基胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
使3-(反-2-胺基環丙基)-N-苄基苯甲醯胺鹽酸鹽(200mg)與碳酸氫鈉(111mg)溶於THF(2.00mL)/甲醇(2.00mL)中，添加環丙烷甲醛(55.6mg)。此混合物於60℃攪拌2小時，以冰冷卻下，添加硼氫化鈉(50.0mg)。此混合物於室溫攪拌2小時，於反應混合物中添加二碳酸二第三丁酯(0.230mL)，氮氣氛圍下，於室溫攪拌此混合物隔夜。於反應混合物中加水(20.0mL)，此混合物以乙酸乙酯萃取兩次(每次20.0毫升)。合併萃取物，以飽和鹽水(5.00mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(105mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.10-0.19(1H,m),0.20-0.29(1H,m),0.37-0.53(2H,m),0.95-1.07(1H,m),1.19-1.32(2H,m),1.42(9H,s),2.15(1H,ddd,J=9.6,6.3,3.4Hz),2.87(1H,ddd,J=7.5,4.6,3.4Hz),3.01(1H,dd,J=14.4,7.2Hz),3.28(1H,dd,J=14.4,6.8Hz),4.66(2H,d,J=5.7Hz),6.38(1H,brs),7.26-7.40(7H,m),7.54(1H,dt,J=6.9,1.8Hz),7.58(1H,s)。
B)N-苄基-3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺鹽酸鹽
使(環丙基甲基)(反-2-(3-(苄基胺甲醯基)苯基)環丙基) 胺甲酸第三丁酯(105mg)溶於THF(1.00mL)中，冷卻此混合物至0℃。添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(1.25mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物，殘質以甲醇/乙酸乙酯再結晶，得到標題化合物(54.9mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.32-0.39(2H,m),0.54-0.62(2H,m),0.99-1.11(1H,m),1.31-1.41(1H,m),1.48-1.56(1H,m),2.53-2.56(1H,m),2.92-3.06(3H,m),4.48(2H,d,J=6.1Hz),7.20-7.27(1H,m),7.28-7.45(6H,m),7.67(1H,s),7.75(1H,dt,J=7.2,1.5Hz),9.03(1H,t,J=5.1Hz),9.09(2H,brs)。
實施例15 4-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-((5-甲基吡-2-基)甲基)苯甲醯胺雙(三氟乙酸鹽) A)(反-2-(4-溴苯基)環丙基)(環丙基甲基)胺甲酸第三丁酯
使見述於文獻(Bioorg.Med.Chem.2011,19,3709-3716)中之(反-2-(4-溴苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯(950mg)溶於無水DMF(15.0mL)中，冷卻此混合物至0℃，添加氫化鈉(60%油中)(243mg)。於0℃攪拌此混合物10分鐘，0℃下，添加(溴甲基)環丙烷(0.443mL)之無水DMF(1.00mL)溶液，此混合物於室溫攪拌2.5小時。以冰冷卻下，於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併萃取物，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物 (970mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.09-0.31(2H,m),0.36-0.54(2H,m),0.92-1.09(1H,m),1.13-1.21(1H,m),1.23-1.31(1H,m),1.39(9H,s),2.00-2.12(1H,m),2.75-2.84(1H,m),3.02(1H,dd,J=14.4,6.8Hz),3.26(1H,dd,J=14.4,6.8Hz),6.96-7.06(2H,m),7.33-7.44(2H,m)。
B)4-(反-2-((第三丁氧羰基)(環丙基甲基)胺基)環丙基)苯甲酸甲酯
使(反-2-(4-溴苯基)環丙基)(環丙基甲基)胺甲酸第三丁酯(1.06g)與二氯(1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵)鈀(212mg)溶於甲醇(30.0mL)中，添加三乙胺(0.444mL)。於一氧化碳氛圍(3atm)，90℃下，攪拌混合物2天，過濾收集不溶物質，減壓濃縮濾液。殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(875mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.08-0.18(1H,m),0.19-0.29(1H,m),0.37-0.54(2H,m),0.93-1.07(1H,m),1.29-1.39(2H,m),1.41(9H,s),2.08-2.19(1H,m),2.83-2.93(1H,m),3.05(1H,dd,J=14.2,7.0Hz),3.26(1H,dd,J=14.2,7.0Hz),3.90(3H,s),7.10-7.19(2H,m),7.90-7.98(2H,m)。
C)4-(反-2-((第三丁氧羰基)(環丙基甲基)胺基)環丙基)苯甲酸
使4-(反-2-((第三丁氧羰基)(環丙基甲基)胺基)環丙基) 苯甲酸甲酯(870mg)溶於甲醇(15.0mL)中，於室溫，添加8mol/L氫氧化鈉水溶液(2.52mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物。於反應混合物中添加水與***，充分攪拌此混合物。其有機層以水萃取。合併水層，以6mol/L鹽酸調至pH 3至4，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併萃取物，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，得到標題化合物(631mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.04-0.14(1H,m),0.17-0.28(1H,m),0.32-0.52(2H,m),0.91-1.01(1H,m),1.20至1.39(11H,m),2.09-2.22(1H,m),2.78-2.85(1H,m),2.97(1H,dd,J=14.2,7.0Hz),3.21(1H,dd,J=14.2,7.0Hz),7.24(2H,d,J=8.3Hz),7.83(2H,d,J=8.3Hz),12.77(1H,brs)。
D)4-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-((5-甲基吡-2-基)甲基)苯甲醯胺雙(三氟乙酸鹽)
於4-(反-2-((第三丁氧羰基)(環丙基甲基)胺基)環丙基)苯甲酸(26.5mg)、2-(胺基甲基)-5-甲基吡(19.7mg)與N,N-二異丙基乙胺(0.0557mL)之DMF(1.50mL)溶液中，添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(60.8mg)，此混合物於室溫攪拌隔夜。於反應溶液中添加水與乙酸乙酯，萃取有機層，以鼓風裝置蒸發溶劑。於殘質中添加TFA(0.50mL)，攪拌此混合物1小時，以鼓風裝置蒸發TFA。殘質以HPLC純化(C18，移動相：乙腈/水(具 0.1% TFA))，以鼓風裝置蒸發溶劑，得到標題化合物(46.9mg)。
以類似於實施例15之方法，製造實施例16至30之化合物。
實施例31 N-苄基-4-(反-2-((4-第三丁基苄基)胺基)環丙基)苯甲醯胺三氟乙酸鹽
於室溫，攪拌4-(反-2-胺基環丙基)-N-苄基苯甲醯胺(21.0mg)與4-第三丁基苯甲醛(25.9mg)之DMF(1.00mL)溶液隔夜，逐滴添加硼氫化鈉(12.0mg)之甲醇(1.00mL)溶液，攪拌此混合物1小時。於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯，萃取有機層，以鼓風裝置蒸發溶劑。殘質以HPLC純化(C18，移動相：乙腈/水(具0.1% TFA))，以鼓風裝置蒸發溶劑，得到標題化合物(17.8mg)。
以類似於實施例31之方法，製造實施例32至49之化合物。
實施例50 4-(反-2-胺基環丙基)-N-(4-(嘧啶-2-基)苯基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 A)(反-2-(4-((4-(嘧啶-2-基)苯基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺 甲酸第三丁酯
使4-(反-2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)苯甲酸(400mg)、4-(嘧啶-2-基)苯胺(305mg)與六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(658mg)溶於無水DMF(10.0mL)溶液中，添加三乙胺(0.603mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。於反應混合物中加水(50.0mL)，此混合物以乙酸乙酯萃取兩次(每次50.0mL)。合併萃取物，以飽和鹽水(10.0mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(482mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 431.2。
B)4-(反-2-胺基環丙基)-N-(4-(嘧啶-2-基)苯基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
使(反-2-(4-((4-(嘧啶-2-基)苯基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯(472mg)溶於THF(15.0mL)/甲醇(15.0mL)中，冷卻此混合物至0℃。添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(4.11mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物，殘質以甲醇/乙酸乙酯再結晶，得到標題化合物(442mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.28-1.37(1H,m),1.45-1.53(1H,m),2.40-2.46(1H,m),2.89-2.97(1H,m),7.34(2H,d,J=8.3Hz),7.41(1H,t,J=4.9Hz),7.92-7.99(4H,m),8.36-8.42(2H,m),8.51(3H,brs),8.88(2H,d,J=4.9Hz), 10.45(1H,s)。
實施例51 4-(反-2-胺基環丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 A)(反-2-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
使4-(反-2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)苯甲酸(400mg)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺(147mg)與六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(658mg)溶於無水DMF(10.0mL)中，添加三乙胺(0.603mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。於反應混合物中加水(50.0mL)，此混合物以乙酸乙酯萃取兩次(每次50.0mL)。合併萃取物，以飽和鹽水(10.0mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(259mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 357.2。
B)4-(反-2-胺基環丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
使(反-2-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯(256mg)溶於THF(3.00mL)/甲醇(9.00mL)中，冷卻此混合物至0℃。添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(2.69mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。減壓 濃縮反應混合物，殘質以甲醇/乙酸乙酯再結晶，得到標題化合物(232mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.25-1.34(1H,m),1.43-1.54(1H,m),2.38-2.47(1H,m),2.85-2.95(1H,m),3.82(3H,s),7.29(2H,d,J=8.3Hz),7.59(1H,s),7.90(2H,d,J=8.3Hz),8.02(1H,s),8.59(3H,brs),10.43(1H,s)。
實施例52 4-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(4-(嘧啶-2-基)苯基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 A)(環丙基甲基)(反-2-(4-((4-(嘧啶-2-基)苯基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
使4-(反-2-胺基環丙基)-N-(4-(嘧啶-2-基)苯基)苯甲醯胺二鹽酸鹽(400mg)與碳酸氫鈉(167mg)溶於THF(4.00mL)/甲醇(4.00mL)中，添加環丙烷甲醛(83.0mg)。此混合物於60℃攪拌2小時，以冰冷卻下，添加硼氫化鈉(75.0mg)。此混合物於室溫攪拌2小時，於反應混合物中添加二碳酸二第三丁酯(0.345mL)，氮氣氛圍下，於室溫攪拌此混合物隔夜。於反應混合物中加水(40.0mL)，此混合物以乙酸乙酯萃取兩次(每次40.0毫升)。合併萃取物，以飽和鹽水(10.0mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(244mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 485.2。
B)4-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(4-(嘧啶-2-基)苯基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
使(環丙基甲基)(反-2-(4-((4-(嘧啶-2-基)苯基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯(244mg)溶於THF(5.00mL)/甲醇(5.00mL)中，冷卻此混合物至0℃。添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(1.89mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物，殘質以甲醇/二異丙醚再結晶，得到標題化合物(203mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.34-0.41(2H,m),0.55-0.63(2H,m),1.02-1.11(1H,m),1.36-1.45(1H,m),1.57-1.66(1H,m),2.55-2.62(1H,m),2.94-3.02(2H,m),3.04-3.10(1H,m),7.36(2H,d,J=8.3Hz),7.41(1H,t,J=4.7Hz),7.93-7.99(4H,m),8.36-8.42(2H,m),8.88(2H,d,J=4.9Hz),9.24(2H,brs),10.43(1H,s)。
實施例53 4-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 A)(環丙基甲基)(反-2-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
使4-(反-2-胺基環丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽(200mg)與碳酸氫鈉(153mg)溶於THF(2.00mL)/甲醇(2.00mL)中，添加環丙烷甲醛(51.1mg)。此混合 物於60℃攪拌2小時，以冰冷卻下，添加硼氫化鈉(46.0mg)。此混合物於室溫攪拌2小時，於反應混合物中添加二碳酸二第三丁酯(0.212mL)，氮氣氛圍下，於室溫攪拌此混合物隔夜。於反應混合物中加水(20.0mL)，此混合物以乙酸乙酯萃取兩次(每次20.0毫升)。合併萃取物，以飽和鹽水(5.00mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(148mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.11-0.20(1H,m),0.20-0.29(1H,m),0.38-0.54(2H,m),0.96-1.08(1H,m),1.29-1.40(2H,m),1.43(9H,s),2.11-2.19(1H,m),2.85-2.93(1H,m),3.06(1H,dd,J=14.2,7.0Hz),3.27(1H,dd,J=14.0,7.2Hz),3.90(3H,s),7.21(2H,d,J=8.3Hz),7.48(1H,s),7.71(1H,s),7.75(2H,d,J=8.3Hz),8.05(1H,s)。
B)4-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
使(環丙基甲基)(反-2-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯(148mg)溶於THF(5.00mL)/甲醇(5.00mL)中，冷卻此混合物至0℃。添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(1.36mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物，殘質以甲醇/二異丙醚再結晶，得到標題化合物(114mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.33-0.40(2H,m), 0.54-0.61(2H,m),1.02-1.13(1H,m),1.33-1.41(1H,m),1.57-1.67(1H,m),2.56-2.63(1H,m),2.92-3.00(2H,m),3.01-3.07(1H,m),3.82(3H,s),7.31(2H,d,J=8.3Hz),7.58(1H,s),7.90(2H,d,J=8.3Hz),8.01(1H,s),9.38(2H,brs),10.41(1H,s)。
實施例54 3-(反-2-胺基環丙基)-N-(4-(嘧啶-2-基)苯基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 A)(反-2-(3-((4-(嘧啶-2-基)苯基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
使3-(2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)苯甲酸(250mg)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(411mg)與4-(嘧啶-2-基)苯胺(191mg)溶於無水DMF(10.0mL)中，添加三乙胺(0.377mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。於反應混合物中加水(25.0mL)，此混合物以乙酸乙酯萃取兩次(每次25.0毫升)。合併萃取物，以飽和鹽水(5.00mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(234mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 431.2。
B)3-(反-2-胺基環丙基)-N-(4-(嘧啶-2-基)苯基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
使(反-2-(3-((4-(嘧啶-2-基)苯基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯(222mg)溶於THF(5.00mL)/甲醇(5.00mL)中，冷卻此混合物至0℃。添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(1.93mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物，殘質以甲醇/乙酸乙酯再結晶，得到標題化合物(189mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.31-1.40(1H,m),1.41-1.50(1H,m),2.39-2.45(1H,m),2.91-3.01(1H,m),7.39-7.42(1H,m),7.43(1H,s),7.45-7.51(1H,m),7.75(1H,s),7.81-7.86(1H,m),7.93-7.99(2H,m),8.37-8.43(2H,m),8.46(3H,brs),8.89(2H,d,J=4.5Hz),10.49(1H,s)。
實施例55 3-(反-2-胺基環丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 A)(反-2-(3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
使3-(2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)苯甲酸(250mg)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(411mg)與1-甲基-1H-吡唑-4-胺(92.0mg)溶於無水DMF(10.0mL)中，添加三乙胺(0.377mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。於反應混合物中加水(25.0mL)，此混合物以乙酸乙酯萃取兩次(每次25.0毫升)。合併萃取物，以飽和鹽水(5.00mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘 質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(214mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 357.2。
B)3-(反-2-胺基環丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
使(反-2-(3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯(205mg)溶於THF(5.00mL)/甲醇(5.00mL)中，冷卻此混合物至0℃。添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(2.16mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物，殘質以甲醇/乙酸乙酯再結晶，得到標題化合物(167mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.27-1.36(1H,m),1.41-1.50(1H,m),2.38-2.47(1H,m),2.88-2.98(1H,m),3.82(3H,s),7.34-7.40(1H,m),7.40-7.47(1H,m),7.59(1H,s),7.73(1H,s),7.79(1H,d,J=7.6Hz),8.02(1H,s),8.52(3H,brs),10.48(1H,brs)。
實施例56 3-(反-2-胺基環丙基)-N-環戊基苯甲醯胺鹽酸鹽 A)(反-2-(3-(環戊基胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
使3-(反-2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)苯甲酸(250mg)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四 甲基脲鎓(411mg)與環戊胺(81.0mg)溶於無水DMF(10.0mL)中，添加三乙胺(0.377mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。於反應混合物中加水(25.0mL)，此混合物以乙酸乙酯萃取兩次(每次25.0毫升)。合併萃取物，以飽和鹽水(5.00mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(286mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 345.2。
B)3-(反-2-胺基環丙基)-N-環戊基苯甲醯胺鹽酸鹽
使(反-2-(3-(環戊基胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯(280mg)溶於THF(5.00mL)/甲醇(5.00mL)中，冷卻此混合物至0℃。添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(3.05mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物，殘質以甲醇/乙酸乙酯再結晶，得到標題化合物(207mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.23-1.32(1H,m),1.38-1.47(1H,m),1.49-1.60(4H,m),1.64-1.75(2H,m),1.83-1.94(2H,m),2.35-2.44(1H,m),2.84-2.91(1H,m),4.17-4.29(1H,m),7.28-7.33(1H,m),7.34-7.40(1H,m),7.59(1H,s),7.68(1H,dt,J=7.4,1.4Hz),8.28(1H,d,J=7.2Hz),8.49(3H,brs)。
實施例57 (3-(反-2-胺基環丙基)苯基)(吡咯啶-1-基)甲酮鹽酸鹽 A)(反-2-(3-(吡咯啶-1-羰基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
使3-(反-2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)苯甲酸(250mg)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(411mg)與吡咯啶(67.5mg)溶於無水DMF(10.0mL)中，添加三乙胺(0.377mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。於反應混合物中加水(25.0mL)，此混合物以乙酸乙酯萃取兩次(每次25.0毫升)。合併萃取物，以飽和鹽水(5.00mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(190mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 331.3。
B)(3-(反-2-胺基環丙基)苯基)(吡咯啶-1-基)甲酮鹽酸鹽
使(反-2-(3-(吡咯啶-1-羰基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯(190mg)溶於THF(5.00mL)/甲醇(5.00mL)中，冷卻此混合物至0℃。添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(2.16mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物，殘質以甲醇/乙酸乙酯再結晶，得到標題化合物(150mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.22-1.31(1H,m),1.33-1.42(1H,m),1.74-1.92(4H,m),2.31-2.39(1H,m),2.82-2.90(1H,m),3.33(2H,t,J=6.2Hz),3.45(2H,t,J=6.6Hz),7.22-7.26(1H,m),7.28(1H,s),7.31-7.39(2H,m),8.31(3H,brs)。
實施例58 3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(4-(嘧啶-2-基)苯基) 苯甲醯胺二鹽酸鹽 A)(環丙基甲基)(反-2-(3-((4-(嘧啶-2-基)苯基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
使3-(反-2-胺基環丙基)-N-(4-(嘧啶-2-基)苯基)苯甲醯胺二鹽酸鹽(173mg)與碳酸氫鈉(108mg)溶於THF(5.00mL)/甲醇(5.00mL)中，添加環丙烷甲醛(36.2mg)。此混合物於60℃攪拌2小時，以冰冷卻下，添加硼氫化鈉(32.5mg)。此混合物於室溫攪拌2小時，於反應混合物中添加二碳酸二第三丁酯(0.150mL)，氮氣氛圍下，於室溫攪拌此混合物隔夜。於反應混合物中加水(20.0mL)，此混合物以乙酸乙酯萃取兩次(每次20.0毫升)。合併萃取物，以飽和鹽水(5.00mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(172mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.12-0.21(1H,m),0.23-0.31(1H,m),0.39-0.55(2H,m),0.81-0.94(1H,m),0.97-1.09(1H,m),1.31-1.37(1H,m),1.44(9H,s),2.16-2.25(1H,m),2.87-2.94(1H,m),3.02(1H,dd,J=14.0,7.2Hz),3.32(1H,dd,J=14.2,6.6Hz),7.17(1H,t,J=4.7Hz),7.33-7.38(1H,m),7.38-7.44(1H,m),7.67(1H,dd,J=7.6,1.5Hz),7.70(1H,brs),7.78-7.85(2H,m),7.97(1H,brs),8.45-8.52(2H,m),8.80(2H,d,J=4.9Hz)。
B)3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(4-(嘧啶-2-基)苯 基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
使(環丙基甲基)(反-2-(3-((4-(嘧啶-2-基)苯基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯(223mg)溶於THF(1.00mL)中，冷卻此混合物至0℃。添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(2.74mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物，殘質以甲醇/二異丙醚再結晶，得到標題化合物(150mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.34-0.42(2H,m),0.54-0.62(2H,m),1.03-1.15(1H,m),1.37-1.47(1H,m),1.57-1.67(1H,m),2.60-2.68(1H,m),2.94-3.02(2H,m),3.05-3.12(1H,m),7.41(1H,t,J=4.9Hz),7.44(1H,t,J=1.5Hz),7.46-7.51(1H,m),7.79(1H,s),7.84(1H,dt,J=7.2,1.5Hz),7.97(2H,d,J=9.1Hz),8.37-8.43(2H,m),8.89(2H,d,J=4.5Hz),9.39(2H,brs),10.51(1H,s)。
實施例59 3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 A)(環丙基甲基)(反-2-(3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
使3-(2-胺基環丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽(152mg)與碳酸氫鈉(117mg)溶於THF(5.00mL)/甲醇(5.00mL)中，添加環丙烷甲醛(38.9mg)。此混合物於60℃攪拌2小時，以冰冷卻下，添加硼氫化鈉(35.0 mg)。於室溫攪拌此混合物2小時，於反應混合物中添加二碳酸二第三丁酯(0.161mL)，氮氣氛圍下，於室溫攪拌此混合物隔夜。於反應混合物中加水(20.0mL)，此混合物以乙酸乙酯萃取兩次(每次20.0毫升)。合併萃取物，以飽和鹽水(5.00mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(100mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.11-0.20(1H,m),0.22-0.30(1H,m),0.40-0.55(2H,m),0.82-0.93(1H,m),0.97-1.08(1H,m),1.28-1.35(1H,m),1.44(9H,s),2.12-2.24(1H,m),2.86-2.93(1H,m),3.01(1H,dd,J=14.6,7.0Hz),3.31(1H,dd,J=14.2,6.2Hz),3.91(3H,s),7.30-7.35(1H,m),7.35-7.41(1H,m),7.50(1H,s),7.59-7.65(2H,m),7.81(1H,brs),8.06(1H,s)。
B)3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
使(環丙基甲基)(反-2-(3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯(100mg)溶於THF(5.00mL)/甲醇(5.00mL)中，冷卻此混合物至0℃。添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(0.914mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物，殘質以甲醇/乙酸乙酯再結晶，得到標題化合物(79.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.32-0.40(2H,m), 0.54-0.62(2H,m),1.00至1.14(1H,m),1.35-1.44(1H,m),1.53-1.63(1H,m),2.56-2.63(1H,m),2.93-3.02(2H,m),3.03-3.11(1H,m),3.83(3H,s),7.36-7.41(1H,m),7.42-7.48(1H,m),7.59(1H,s),7.75(1H,s),7.78-7.82(1H,m),8.02(1H,s),9.25(2H,d,J=15.5Hz),10.45(1H,s)。
實施例60 N-環戊基-3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺鹽酸鹽 A)(反-2-(3-(環戊基胺甲醯基)苯基)-環丙基)(環丙基甲基)胺甲酸第三丁酯
使3-(反-2-胺基環丙基)-N-環戊基苯甲醯胺鹽酸鹽(190mg)與碳酸氫鈉(170mg)溶於THF(5.00mL)/甲醇(5.00mL)中，添加環丙烷甲醛(56.8mg)。此混合物於60℃攪拌2小時，以冰冷卻下，添加硼氫化鈉(51.1mg)。此混合物於室溫攪拌2小時，於反應混合物中添加二碳酸二第三丁酯(0.235mL)，氮氣氛圍下，於室溫攪拌此混合物隔夜。於反應混合物中加水(20.0mL)，此混合物以乙酸乙酯萃取兩次(每次20.0毫升)。合併萃取物，以飽和鹽水(5.00mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(153mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.11-0.20(1H,m),0.20-0.30(1H,m),0.37-0.54(2H,m),0.96-1.08(1H,m),1.21-1.32(2H,m),1.43(9H,s),1.46-1.55(2H,m),1.60至 1.80(4H,m),2.06-2.19(3H,m),2.85-2.91(1H,m),3.03(1H,dd,J=14.4,7.2Hz),3.28(1H,dd,J=14.2,7.0Hz),4.34-4.47(1H,m),6.01(1H,d,J=6.8Hz),7.24-7.35(2H,m),7.48(1H,dt,J=7.2,1.5Hz),7.54(1H,s)。
B)N-環戊基-3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺鹽酸鹽
使(反-2-(3-(環戊基胺甲醯基)苯基)-環丙基)(環丙基甲基)胺甲酸第三丁酯(153mg)溶於THF(5.00mL)/甲醇(5.00mL)中，冷卻此混合物至0℃。添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(1.44mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物，殘質以甲醇/乙酸乙酯再結晶，得到標題化合物(91.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.32-0.40(2H,m),0.54-0.62(2H,m),0.98-1.11(1H,m),1.31-1.40(1H,m),1.49-1.59(6H,m),1.64-1.76(2H,m),1.82-1.94(2H,m),2.92-3.05(3H,m),4.15-4.27(1H,m),7.29-7.34(1H,m),7.35-7.40(1H,m),7.61(1H,s),7.69(1H,dt,J=7.6,1.5Hz),8.26(1H,d,J=7.2Hz),9.17(2H,brs)。
實施例61 (3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)苯基)(吡咯啶-1-基)甲酮鹽酸鹽 A)(環丙基甲基)(反-2-(3-(吡咯啶-1-羰基)苯基)環丙基)胺 甲酸第三丁酯
使(3-(反-2-胺基環丙基)苯基)(吡咯啶-1-基)甲酮鹽酸鹽(150mg)與碳酸氫鈉(142mg)溶於THF(5.00mL)/甲醇(5.00mL)中，添加環丙烷甲醛(47.4mg)。此混合物於60℃攪拌2小時，以冰冷卻下，添加硼氫化鈉(42.7mg)。此混合物於室溫攪拌2小時，於反應混合物中添加二碳酸二第三丁酯(0.196mL)，氮氣氛圍下，於室溫攪拌此混合物隔夜。於反應混合物中加水(20.0mL)，此混合物以乙酸乙酯萃取兩次(每次20.0毫升)。合併萃取物，以飽和鹽水(5.00mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(121mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 385.3。
B)(3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)苯基)(吡咯啶-1-基)甲酮鹽酸鹽
使(環丙基甲基)(反-2-(3-(吡咯啶-1-羰基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯(121mg)溶於THF(5.00mL)/甲醇(5.00mL)中，冷卻此混合物至0℃。添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(1.18mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物，殘質以甲醇/乙酸乙酯再結晶，得到標題化合物(102mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.33-0.39(2H,m),0.52-0.61(2H,m),1.01-1.14(1H,m),1.29-1.37(1H,m),1.49-1.60(1H,m),1.72-1.92(4H,m),2.53-2.59(1H,m), 2.90-3.03(3H,m),3.34(2H,t,J=6.4Hz),3.42-3.48(2H,m),7.24-7.30(2H,m),7.32-7.39(2H,m),9.33(2H,brs)。
實施例62 4-(反-2-((1,1-二氧離子基四氫-2H-噻喃-4-基)胺基)環丙基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽 A)4-(反-2-(第三丁氧羰基)環丙基)苯甲酸甲酯
於氫化鈉(60%油中)(2.03g)之DMSO(200mL)懸浮液中，添加三甲基碘化亞碸(9.48g)，此混合物於室溫攪拌1小時。於反應混合物中添加見述於文獻(Org.Biomol.Chem.2009,7,2110-2119)中之4-((1E)-3-第三丁氧基-3-側氧丙-1-烯-1-基)苯甲酸甲酯(4.77g)，氮氣氛圍下，於100℃攪拌此混合物隔夜。於反應混合物中加水(200mL)，此混合物以乙酸乙酯萃取兩次(每次200毫升)。合併萃取物，以飽和鹽水(20.0mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(6.60g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.25-1.31(1H,m),1.47(9H,s),1.57-1.63(1H,m),1.89(1H,ddd,J=8.5,5.5,4.2Hz),2.47(1H,ddd,J=9.1,6.1,4.2Hz),3.90(3H,s),7.10-7.16(2H,m),7.91-7.97(2H,m)。
B)反-2-(4-(甲氧羰基)苯基)環丙烷羧酸
冷卻4-(反-2-(第三丁氧羰基)環丙基)苯甲酸甲酯(4.54 g)至0℃，添加TFA(12.7mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。於反應混合物中加水(100mL)，此混合物以乙酸乙酯萃取兩次(每次100毫升)。合併萃取物，以飽和鹽水(10.0mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(2.89g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.45(1H,ddd,J=8.3,6.6,4.7Hz),1.69-1.77(1H,m),1.97(1H,ddd,J=8.3,5.3,4.2Hz),2.58-2.68(1H,m),3.91(3H,s),7.13-7.19(2H,m),7.93-7.99(2H,m)。
C)4-(反-2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)苯甲酸甲酯
於反-2-(4-(甲氧羰基)苯基)環丙烷羧酸(2.95g)之無水甲苯(65.0mL)溶液中，添加疊氮化二苯基磷醯(4.33mL)與三乙胺(2.80mL)，此混合物於室溫攪拌1小時。於反應混合物中添加無水第三丁醇(12.6mL)，氮氣氛圍下，於80℃攪拌此混合物隔夜。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液(100mL)，此混合物以乙酸乙酯萃取兩次(每次100毫升)。合併萃取物，相繼以水(100mL)及飽和鹽水(10.0mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(2.01g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.20至1.26(2H,m),1.44(9H,s),2.08(1H,td,J=7.9,3.2Hz),2.78(1H,brs),3.89(3H,s),4.83(1H,brs),7.16(2H,d,J=8.3Hz),7.90-7.96(2H,m)。
D)4-(反-2-胺基環丙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽
使4-(反-2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(828mg)溶於THF(10.0mL)/甲醇(10.0mL)中，冷卻此混合物至0℃。添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(10.7mL)，於室溫攪拌此混合物隔夜。減壓濃縮反應混合物，殘質以甲醇/二異丙醚再結晶，得到標題化合物(599mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.26-1.36(1H,m),1.42-1.51(1H,m),2.36-2.45(1H,m),2.88-2.95(1H,m),3.84(3H,s),7.31(2H,d,J=8.3Hz),7.81-7.94(2H,m),8.42(3H,brs)。
E)4-(反-2-((1,1-二氧離子基四氫-2H-噻喃-4-基)胺基)環丙基)苯甲酸甲酯
使4-(反-2-胺基環丙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(300mg)與二氫-2H-噻喃-4(3H)-酮1,1-二氧化物(234mg)溶於甲醇(36.0mL)/乙酸(3.60mL)中，添加硼烷-2-甲基吡啶複合物(211mg)，氮氣氛圍下，於室溫攪拌此混合物隔夜。於反應混合物中添加碳酸氫鈉水溶液(20.0mL)，此混合物以乙酸乙酯萃取兩次(每次20.0毫升)。合併萃取物，以飽和鹽水(5.00mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，得到標題化合物(114mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 324.1。
F)4-(反-2-((第三丁氧羰基)(1,1-二氧離子基四氫-2H-噻喃 -4-基)胺基)環丙基)苯甲酸甲酯
使4-(反-2-((1,1-二氧離子基四氫-2H-噻喃-4-基)胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(114mg)溶於THF(5.00mL)中，冷卻此混合物至0℃。添加二碳酸二第三丁酯(0.328mL)，然後添加三乙胺(0.099mL)，氮氣氛圍下，於室溫攪拌此混合物3天。於反應混合物中加水(20.0mL)，此混合物以乙酸乙酯萃取兩次(每次20.0毫升)。合併萃取物，以飽和鹽水(5.00mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(70.6mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.32-1.39(1H,m),1.41(9H,s),1.45-1.51(1H,m),2.07-2.23(3H,m),2.40-2.77(3H,m),3.02-3.14(4H,m),3.90(3H,s),3.93-4.07(1H,m),7.15(2H,d,J=8.3Hz),7.93-7.99(2H,m)。
G)4-(反-2-((第三丁氧羰基)(1,1-二氧離子基四氫-2H-噻喃-4-基)胺基)環丙基)苯甲酸
使4-(反-2-((第三丁氧羰基)(1,1-二氧離子基四氫-2H-噻喃-4-基)胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(90.4mg)溶於甲醇(5.00mL)中，於室溫，添加1mol/L氫氧化鈉水溶液(1.07mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。冷卻反應混合物至0℃，添加1mol/L鹽酸(1.12mL)，進一步添加水(20.0mL)，此混合物以乙酸乙酯萃取兩次(每次20.0毫升)。合併萃取物，以飽和鹽水(5.00mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，得到標題化合物(64.7mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.34-1.53(11H,m),2.07-2.26(3H,m),2.41-2.77(3H,m),3.02-3.16(4H,m),3.93-4.07(1H,m),7.18(2H,d,J=8.3Hz),8.02(2H,d,J=8.3Hz)。
H)(1,1-二氧離子基四氫-2H-噻喃-4-基)(反-2-(4-((3-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
使4-(反-2-((第三丁氧羰基)(1,1-二氧離子基四氫-2H-噻喃-4-基)胺基)環丙基)苯甲酸(67.8mg)、3-(三氟甲基)苯胺(32.0mg)與六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(76.0mg)溶於無水DMF(2.00mL)中，添加三乙胺(0.069mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。於反應混合物中加水(20.0mL)，此混合物以乙酸乙酯萃取兩次(每次20.0毫升)。合併萃取物，以飽和鹽水(5.00mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(22.2mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 553.2。
I)4-(反-2-((1,1-二氧離子基四氫-2H-噻喃-4-基)胺基)環丙基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽
使(1,1-二氧離子基四氫-2H-噻喃-4-基)(反-2-(4-((3-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯(22.2mg)溶於THF(2.00mL)中，冷卻此混合物至0℃。添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(0.151mL)，此混合物於室溫攪 拌隔夜。減壓濃縮反應混合物，殘質以甲醇/二異丙醚再結晶，得到標題化合物(17.4mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.44(1H,q,J=7.6Hz),1.63-1.73(1H,m),2.06-2.26(2H,m),2.39-2.60(2H,m),2.61-2.71(1H,m),3.08-3.19(1H,m),3.22-3.33(5H,m),7.38(2H,d,J=8.3Hz),7.44(1H,d,J=7.6Hz),7.60(1H,t,J=8.0Hz),7.96(2H,d,J=8.3Hz),8.07(1H,d,J=8.3Hz),8.27(1H,s),9.84(2H,brs),10.53(1H,s)。
實施例63 3-(反-2-胺基環丙基)-N-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 A)3-(反-2-(第三丁氧羰基)環丙基)苯甲酸甲酯
於氫化鈉(60%油中)(13.9g)之DMSO(1800mL)懸浮液中，添加三甲基碘化亞碸(76.5g)，氮氣氛圍下，於室溫攪拌此混合物1小時。於反應混合物中添加見述於文獻(Org.Biomol.Chem.2009,7,2110-2119)中之3-((1E)-3-第三丁氧基-3-側氧丙-1-烯-1-基)苯甲酸甲酯(76.0g)，氮氣氛圍下，於室溫攪拌此混合物18小時。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液(500mL)，此混合物以乙酸乙酯萃取三次(每次500毫升)。合併萃取物，以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。所得殘質以矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(50.0g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.25-1.27(1H,m),1.48(9H, s),1.56-1.59(1H,m),1.71-1.86(1H,m),2.47-2.50(1H,m),3.90(3H,s),7.28-7.36(2H,m),7.74(1H,s),7.84-7.87(1H,m)。
B)反-2-(3-(甲氧羰基)苯基)環丙烷羧酸
冷卻3-(反-2-(第三丁氧羰基)環丙基)苯甲酸甲酯(2.48g)至0℃，添加TFA(6.91mL)，此混合物於室溫攪拌18小時。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物相繼以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(1.76g)。
MS(API-)：[M-H]- 219.1。
C)3-(反-2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)苯甲酸甲酯
於反-2-(3-(甲氧羰基)苯基)環丙烷羧酸(2.44g)之無水第三丁醇(20.8mL)溶液中，添加三乙胺(1.85mL)與疊氮化二苯基磷醯(2.86mL)，氮氣氛圍下，於室溫攪拌此混合物1小時及於80℃攪拌16小時。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物相繼以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(2.48g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.18-1.27(2H,m),1.45(9H,s),2.09(1H,ddd,J=9.5,6.4,3.0Hz),2.75(1H,brs),3.90(3H,s),4.84(1H,brs),7.32-7.40(2H,m),7.76(1H,s), 7.82-7.87(1H,m)。
D)3-(反-2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)苯甲酸
使3-(反-2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(14.0g)溶於甲醇(30.0mL)中，添加8mol/L氫氧化鈉水溶液(30.0mL)，此混合物於室溫攪拌18小時。以乙酸乙酯洗滌反應混合物，以冰冷卻下，其水層以1mol/L鹽酸中和，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物相繼以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到標題化合物(13.0g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.09-1.15(2H,m),1.36(9H,s),1.94-1.99(1H,m),2.55-2.65(1H,m),7.25(1H,brs),7.29-7.38(2H,m),7.65(1H,s),7.71(1H,d,J=7.6Hz),12.87(1H,brs)。
E)(反-2-(3-((1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
使3-(反-2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)苯甲酸(1.00g)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(1.51g)與1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(689mg)溶於無水DMF(30.0mL)中，添加三乙胺(2.01mL)，此混合物於室溫攪拌18小時。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物相繼以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純化 (己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(1.38g)。
MS(API+)：[M+H]+ 397.3。
F)3-(反-2-胺基環丙基)-N-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
使(反-2-(3-((1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯(485mg)溶於甲醇(15.0mL)/THF(15.0mL)中，冷卻此混合物至0℃。添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(4.58mL)，此混合物於室溫攪拌18小時。減壓濃縮反應混合物，殘質以甲醇/二異丙醚結晶化，得到標題化合物(450mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.31-0.39(2H,m),0.48-0.57(2H,m),1.16-1.27(1H,m),1.27-1.36(1H,m),1.41-1.51(1H,m),2.39-2.46(1H,m),2.92(1H,brs),3.96(2H,d,J=7.2Hz),7.35-7.40(1H,m),7.41-7.47(1H,m),7.61(1H,s),7.73(1H,s),7.79(1H,d,J=7.6Hz),8.10(1H,s),8.52(3H,brs),10.48(1H,d,J=3.0Hz)。
實施例64 3-(反-2-胺基環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 A)(反-2-(3-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
使3-(反-2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)苯甲酸(4.00 g)、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.92g)與三乙胺(8.04mL)溶於無水DMF(40.0mL)中，冷卻此混合物至0℃。添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(6.58g)，此混合物於室溫攪拌30分鐘，於50℃攪拌1小時，及於室溫攪拌隔夜。將反應混合物傾入水中，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物相繼以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘質以二異丙醚洗滌，得到標題化合物(5.08g)。
MS(API+)：[M+H]+ 375.1。
B)3-(反-2-胺基環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
使(反-2-(3-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯(768mg)溶於甲醇(5.00mL)中，添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(15.4mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物，殘質以乙酸乙酯洗滌，得到標題化合物(712mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.29-1.52(2H,m),2.38-2.46(1H,m),2.65(3H,s),2.87-3.02(1H,m),7.42-7.56(2H,m),7.80-7.85(1H,m),7.88-7.96(1H,m),8.39-8.57(3H,m),12.61-12.99(1H,m)。
實施例65 3-(反-2-胺基環丙基)-N-(1-第三丁基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯 胺二鹽酸鹽 A)(反-2-(3-((1-(第三丁基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
使3-(反-2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)苯甲酸(670mg)、1-(第三丁基)-1H-吡唑-4-胺(460mg)與三乙胺(1.35mL)溶於無水DMF(15.0mL)中，冷卻此混合物至0℃。添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(1.84g)，此混合物於室溫攪拌2天。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併萃取物，以飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。其溶液以短矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯)，以NH矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯)，減壓濃縮。所得殘質於聲波作用下，以二異丙醚洗滌，得到標題化合物(776mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 399.4。
B)3-(反-2-胺基環丙基)-N-(1-第三丁基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
使(反-2-(3-((1-(第三丁基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯(775mg)溶於甲醇(40.0mL)中，添加2mol/L氯化氫/甲醇溶液(14.6mL)，此混合物於室溫攪拌20小時。減壓濃縮反應混合物，殘質以四氫呋喃/***結晶化，得到標題化合物(703mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.27-1.36(1H,m),1.41-1.48(1H,m),1.52(9H,s),2.37-2.45(1H,m),2.87-2.97 (1H,m),7.34-7.48(2H,m),7.64(1H,s),7.69-7.73(1H,m),7.76-7.82(1H,m),8.09(1H,s),8.45(3H,brs),10.43(1H,s)。
實施例66 3-(反-2-胺基環丙基)-N-(4,4-二氟環己基)苯甲醯胺鹽酸鹽 A)(反-2-(3-((4,4-二氟環己基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
使3-(反-2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)苯甲酸(300mg)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(494mg)與4,4-二氟環己胺(154mg)溶於無水DMF(10.0mL)中，添加三乙胺(0.452mL)，此混合物於室溫攪拌18小時。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物相繼以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(357mg)。
MS(API+)：[M-(tert-Bu)+H]+ 339.2。
B)3-(反-2-胺基環丙基)-N-(4,4-二氟環己基)苯甲醯胺鹽酸鹽
使(反-2-(3-((4,4-二氟環己基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯(352mg)溶於甲醇(25.0mL)/THF(10.0mL)中，冷卻此混合物至0℃。添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(3.35mL)，此混合物於室溫攪拌18小時。減壓濃縮反應混合物，殘質以甲醇/二異丙醚結晶化，得到標題化合物 (289mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.28(1H,q,J=6.6Hz),1.35-1.45(1H,m),1.56-1.72(2H,m),1.88(3H,dd,J=14.0,3.0Hz),1.99-2.11(3H,m),2.33-2.42(1H,m),2.83-2.93(1H,m),3.92-4.06(1H,m),7.29-7.34(1H,m),7.35-7.41(1H,m),7.60(1H,s),7.69(1H,dt,J=7.4,1.4Hz),8.26(1H,d,J=8.0Hz),8.36(3H,brs)。
實施例67 3-(反-2-胺基環丙基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲醯胺鹽酸鹽 A)(反-2-(3-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
使3-(反-2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)苯甲酸(250mg)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(411mg)與四氫-2H-哌喃-4-胺(115mg)溶於無水DMF(10.0mL)中，添加三乙胺(0.377mL)，此混合物於室溫攪拌18小時。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(294mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 361.3。
B)3-(反-2-胺基環丙基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲醯胺 鹽酸鹽
使(反-2-(3-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯(905mg)溶於甲醇(30.0mL)中，冷卻此混合物至0℃。添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(9.42mL)，此混合物於室溫攪拌18小時。減壓濃縮反應混合物，殘質以甲醇/***結晶化，得到標題化合物(759mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.27(1H,q,J=6.7Hz),1.39-1.49(1H,m),1.59(2H,qd,J=11.9,4.4Hz),1.70至1.80(2H,m),2.37-2.46(1H,m),2.88(1H,dq,J=8.0,4.0Hz),3.38(2H,td,J=11.6,1.7Hz),3.88(2H,dd,J=11.9,2.5Hz),3.94-4.07(1H,m),7.29-7.34(1H,m),7.34-7.41(1H,m),7.62(1H,s),7.69(1H,dt,J=7.5,1.4Hz),8.32(1H,d,J=3.0Hz),8.57(3H,brs)。
實施例68 3-(反-2-胺基環丙基)-N-甲基-N-苯基苯甲醯胺鹽酸鹽 實施例69 3-(反-2-胺基環丙基)-N-(3-(嘧啶-2-基)苯基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 實施例70 3-(反-2-胺基環丙基)-N-(4-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽 實施例71 3-(反-2-胺基環丙基)-N-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 實施例72 3-(反-2-胺基環丙基)-N-(4-氟苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽 實施例73 3-(反-2-胺基環丙基)-N-(1,1-二氧離子基四氫-2H-噻喃-4-基)苯甲醯胺鹽酸鹽
以類似於實施例67之方法，製造實施例68至73之化合物。
實施例74 3-(反-2-胺基環丙基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 A)(反-2-(3-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
使3-(反-2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)苯甲酸(400mg)、1-乙基-1H-吡唑-4-胺(0.226mL)與三乙胺(0.302mL)溶於無水DMF(10.0mL)中，添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(658mg)，此混合物於 室溫攪拌18小時。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物相繼以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(489mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 371.2。
B)3-(反-2-胺基環丙基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
使(反-2-(3-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯(480mg)溶於甲醇(15.0mL)/THF(15.0mL)中，冷卻此混合物至0℃。添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(4.85mL)，此混合物於室溫攪拌18小時。減壓濃縮反應混合物，殘質以甲醇/二異丙醚結晶化，得到標題化合物(428mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.27-1.39(4H,m),1.49(1H,ddd,J=10.0,5.9,4.5Hz),2.44-2.48(1H,m),2.94(1H,dq,J=8.0,4.1Hz),4.12(2H,q,J=7.2Hz),7.34-7.40(1H,m),7.40-7.46(1H,m),7.65(1H,s),7.76(1H,s),7.80(1H,dt,J=7.6,1.5Hz),8.07(1H,s),8.69(3H,brs),10.57(1H,s)。
實施例75 5-(反-2-胺基環丙基)-N-環戊基-2-氟苯甲醯胺鹽酸鹽 A)5-((1E)-3-第三丁氧基-3-側氧丙-1-烯-1-基)-2-氟苯甲酸甲酯
以冰冷卻下，於無水氯化鋰(1.16g)之乙腈(80.0mL)溶液中，添加2-氟-5-甲醯基苯甲酸甲酯(4.00g)與二乙基磷醯乙酸第三丁酯(5.81mL)，氮氣氛圍下，於0℃攪拌此混合物5分鐘。於反應混合物中添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(3.69mL)，氮氣氛圍下，於室溫攪拌此混合物6小時。於反應混合物中加水，此混合物以乙酸乙酯萃取兩次(每次150毫升)。合併萃取物，以水(100mL)與飽和鹽水(100mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。所得殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(4.50g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.48(9H,s),3.87(3H,s),6.56(1H,d,J=16.0Hz),7.39(1H,dd,J=10.6,8.8Hz),7.60(1H,d,J=16.0Hz),8.03-8.07(1H,m),8.14(1H,dd,J=7.0,2.2Hz)。
B)5-(反-2-(第三丁氧羰基)環丙基)-2-氟苯甲酸甲酯
於氫化鈉(50%油中)(960mg)之DMSO(150mL)懸浮液中，添加三甲基碘化亞碸(4.42g)之DMSO(2.00mL)溶液，氮氣氛圍下，於室溫攪拌此混合物1小時。於反應混合物中添加5-((1E)-3-第三丁氧基-3-側氧丙-1-烯-1-基)-2-氟苯甲酸甲酯(4.50g)之DMSO(50.0mL)溶液，氮氣氛圍下，於室溫攪拌此混合物18小時。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液(100mL)，此混合物以乙酸乙酯萃取兩次(每次150毫升)。合併萃取物，以水(100mL)與飽和鹽水(100mL) 洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。所得殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(3.50g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.30至1.33(1H,m),1.40(9H,s),1.45-1.48(1H,m),1.83-1.87(1H,m),2.44-2.47(1H,m),3.84(3H,s),7.25(1H,dd,J=10.7,8.8Hz),7.43-7.47(1H,m),7.65(1H,dd,J=6.8,2.4Hz)。
C)反-2-(4-氟-3-(甲氧羰基)苯基)環丙烷羧酸
冷卻5-(反-2-(第三丁氧羰基)環丙基)-2-氟苯甲酸甲酯(3.80g)至0℃，添加TFA(10.0mL)，此混合物於0℃攪拌18小時。濃縮反應混合物，添加水(50.0mL)，此混合物以乙酸乙酯(200mL)萃取。萃取物以水(50.0mL)與飽和鹽水(100mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以戊烷洗滌，使該固體懸浮於甲苯中，濃縮此混合物，得到標題化合物(3.00g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.37-1.39(1H,m),1.40至1.45(1H,m),1.80至1.84(1H,m),3.60-3.66(1H,brs),3.87(3H,s),7.25(1H,dd,J=10.6,8.8Hz),7.41-7.48(1H,m),7.64-7.66(1H,m),12.41(1H,brs)。
D)5-(反-2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)-2-氟苯甲酸甲酯
於反-2-(4-氟-3-(甲氧羰基)苯基)環丙烷羧酸(1.00g)之無水第三丁醇(8.00mL)溶液中，添加三乙胺(0.70mL)與疊氮化二苯基磷醯(1.10mL)，此混合物於室溫攪拌1小時及 於80℃攪拌16小時。於反應混合物中加水(100mL)，此混合物以乙酸乙酯萃取兩次(每次100毫升)。合併萃取物，相繼以水(50.0mL)與飽和鹽水(100mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(600mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 310.2。
E)5-(反-2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)-2-氟苯甲酸
使5-(反-2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)-2-氟苯甲酸甲酯(1.80g)溶於甲醇(9.00mL)中，添加8mol/L氫氧化鈉水溶液(4.50mL)，此混合物於室溫攪拌1小時。以冰冷卻下，以1mol/L鹽酸中和反應混合物，過濾收集所得沉澱，以水洗滌，得到標題化合物(1.60g)。
MS(API-)：[M-H]- 294.2。
F)(反-2-(3-(環戊基胺甲醯基)-4-氟苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
使5-(反-2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)-2-氟苯甲酸(200mg)、環戊胺(0.081mL)與三乙胺(0.142mL)溶於無水DMF(10.0mL)中，添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(309mg)，此混合物於室溫攪拌18小時。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物相繼以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)， 得到標題化合物(149mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 363.2。
G)5-(反-2-胺基環丙基)-N-環戊基-2-氟苯甲醯胺鹽酸鹽
使(反-2-(3-(環戊基胺甲醯基)-4-氟苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯(140mg)溶於甲醇(5.00mL)/THF(5.00mL)中，冷卻此混合物至0℃。添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(1.45mL)，此混合物於室溫攪拌18小時。減壓濃縮反應混合物，殘質以甲醇/乙酸乙酯結晶化，得到標題化合物(90.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.19-1.28(1H,m),1.30至1.41(1H,m),1.43-1.59(4H,m),1.60至1.72(2H,m),1.82-1.93(2H,m),2.34(1H,ddd,J=9.8,6.1,3.8Hz),2.78-2.85(1H,m),4.12-4.25(1H,m),7.15-7.22(1H,m),7.25-7.35(2H,m),8.23(1H,d,J=7.2Hz),8.28(3H,brs)。
實施例76 5-(反-2-胺基環丙基)-N-環戊基-2-甲氧苯甲醯胺鹽酸鹽 A)5-((1E)-3-第三丁氧基-3-側氧丙-1-烯-1-基)-2-甲氧苯甲酸甲酯
以冰冷卻下，於無水氯化鋰(500mg)之乙腈(50.0mL)溶液中，添加5-甲醯基-2-甲氧苯甲酸甲酯(2.00g)與二乙基磷醯乙酸第三丁酯(2.50mL)，氮氣氛圍下，於0℃攪拌此混合物5分鐘。於反應混合物中添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0] 十一碳-7-烯(1.60mL)，氮氣氛圍下，於室溫攪拌此混合物16小時。於反應混合物中加水，此混合物以乙酸乙酯萃取兩次(每次75.0毫升)。合併萃取物，以水(70.0mL)與飽和鹽水(100mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。所得殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(2.80g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.52(9H,s),3.89(3H,s),3.92(3H,s),6.28(1H,d,J=15.9Hz),6.96(1H,d,J=8.7Hz),7.51(1H,d,J=15.9Hz),7.59(1H,dd,J=8.6,2.2Hz),7.96(1H,d,J=2.2Hz)。
B)5-(反-2-(第三丁氧羰基)環丙基)-2-甲氧苯甲酸甲酯
於氫化鈉(50%油中)(552mg)之DMSO(70.0mL)懸浮液中，添加三甲基碘化亞碸(2.50g)之DMSO(2.00mL)溶液，氮氣氛圍下，於室溫攪拌此混合物1小時。於反應混合物中添加5-((1E)-3-第三丁氧基-3-側氧丙-1-烯-1-基)-2-甲氧苯甲酸甲酯(2.80g)之DMSO(30.0mL)溶液，氮氣氛圍下，於室溫攪拌此混合物20小時。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液(100mL)，此混合物以乙酸乙酯萃取兩次(每次150毫升)。合併萃取物，以水(100mL)與飽和鹽水(100mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。所得殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(1.70g)。
MS(API+)：[M+H]+ 307.0。
C)反-2-(4-甲氧基-3-(甲氧羰基)苯基)環丙烷羧酸
冷卻5-(反-2-(第三丁氧羰基)環丙基)-2-甲氧苯甲酸甲酯(1.70g)至0℃，添加TFA(4.20mL)，此混合物於室溫攪拌18小時。於反應混合物中加水(50.0mL)，此混合物以乙酸乙酯(200mL)萃取。萃取物以水(50.0mL)與飽和鹽水(100mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(1.20g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.35-1.39(1H,m),1.61-1.65(1H,m),1.82-1.87(1H,m),2.55-2.59(1H,m),3.88(6H,s),6.89(1H,d,J=8.6Hz),7.21(1H,d,J=2.2Hz),7.53(1H,d,J=2.2Hz)。
D)5-(反-2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)-2-甲氧苯甲酸甲酯
於反-2-(4-甲氧基-3-(甲氧羰基)苯基)環丙烷羧酸(5.00g)之無水第三丁醇(40.0mL)溶液中，添加三乙胺(3.40mL)與疊氮化二苯基磷醯(5.18mL)，氮氣氛圍下，於室溫攪拌此混合物1小時及於80℃攪拌16小時。於反應混合物中加水(100mL)，此混合物以乙酸乙酯萃取兩次(每次100毫升)。合併萃取物，相繼以水(50.0mL)與飽和鹽水(100mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(3.50g)。
MS(API+)：[M+H]+ 321.8。
E)5-(反-2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)-2-甲氧苯甲酸
使5-(反-2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)-2-甲氧苯甲酸甲酯(2.20g)溶於甲醇(20.0mL)中，添加8mol/L氫氧化鈉水溶液(6.00mL)，此混合物於室溫攪拌18小時。以冰冷卻下，以1mol/L鹽酸中和反應混合物，過濾收集所得沉澱，以水洗滌，得到標題化合物(1.20g)。
MS(API+)：[M+H]+ 308.2。
F)(反-2-(3-(環戊基胺甲醯基)-4-甲氧苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
使5-(反-2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)-2-甲氧苯甲酸(200mg)、環戊胺(0.078mL)與三乙胺(0.136mL)溶於無水DMF(10.0mL)中，添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(297mg)，此混合物於室溫攪拌18小時。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物相繼以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(203mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 375.3。
G)5-(反-2-胺基環丙基)-N-環戊基-2-甲氧苯甲醯胺鹽酸鹽
使(反-2-(3-(環戊基胺甲醯基)-4-甲氧苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯(193mg)溶於甲醇(10.0mL)/THF(10.0mL) 中，冷卻此混合物至0℃。添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(1.94mL)，此混合物於室溫攪拌18小時。減壓濃縮反應混合物，殘質以甲醇/二異丙醚結晶化，得到標題化合物(165mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.12-1.21(1H,m),1.29-1.37(1H,m),1.42-1.74(6H,m),1.81-1.94(2H,m),2.26-2.37(1H,m),2.68-2.78(1H,m),3.84(3H,s),4.19(1H,sxt,J=6.7Hz),7.04(1H,d,J=8.7Hz),7.23(1H,dd,J=8.5,2.5Hz),7.48(1H,d,J=2.3Hz),7.99(1H,d,J=7.2Hz),8.35(3H,brs)。
實施例77 3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 A)(環丙基甲基)(反-2-(3-((1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
使3-(反-2-胺基環丙基)-N-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽(400mg)與碳酸氫鈉(273mg)溶於THF(20.0mL)/甲醇(20.0mL)中，添加環丙烷甲醛(91.0mg)。此混合物於60℃攪拌3小時，以冰冷卻下，添加硼氫化鈉(82mg)。此混合物於室溫攪拌2小時，於反應混合物中添加二碳酸二第三丁酯(0.377mL)，此混合物於室溫攪拌16小時。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減 壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(263mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 451.3。
B)3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
使(環丙基甲基)(反-2-(3-((1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯(263mg)溶於THF(5.00mL)/甲醇(5.00mL)中，冷卻此混合物至0℃。添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(2.19mL)，此混合物於室溫攪拌18小時。減壓濃縮反應混合物，殘質以甲醇/二異丙醚結晶化，得到標題化合物(185mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.32-0.40(4H,m),0.48-0.62(4H,m),1.02-1.12(1H,m),1.15-1.28(1H,m),1.39(1H,q,J=6.7Hz),1.53-1.63(1H,m),2.58(1H,brs),2.92-3.03(2H,m),3.03-3.12(1H,m),3.96(2H,d,J=7.2Hz),7.36-7.41(1H,m),7.42-7.48(1H,m),7.61(1H,s),7.75(1H,s),7.78-7.83(1H,m),8.10(1H,s),9.27(2H,brs),10.45(1H,d,J=2.3Hz)。
實施例78 N-(1-第三丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
添加3-(反-2-胺基環丙基)-N-(1-第三丁基-1H-吡唑-4- 基)苯甲醯胺二鹽酸鹽(50.0mg)與碳酸氫鈉(42.2mg)至THF(2.00mL)/甲醇(2.00mL)中，此混合物於室溫攪拌30分鐘，以冰冷卻下，添加環丙烷甲醛(0.015mL)。此混合物於60℃攪拌3小時，然後於室溫攪拌隔夜。以冰冷卻下，添加硼氫化鈉(12.7mg)，此混合物於室溫攪拌隔夜。以冰冷卻下，於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併萃取物，以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以NH矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，冷卻所得分液至0℃。添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(2.00mL)，以冰冷卻下，攪拌此混合物30分鐘。減壓濃縮反應混合物，得到標題化合物(43.3mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.33-0.42(2H,m),0.54-0.62(2H,m),1.06-1.14(1H,m),1.36-1.42(1H,m),1.52(9H,s),1.55-1.63(1H,m),2.56-2.64(1H,m),2.93-3.11(3H,m),7.35-7.49(2H,m),7.64(1H,s),7.72-7.83(2H,m),8.09(1H,s),9.15-9.45(2H,m),10.43(1H,s)。
實施例79 3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 A)(反-2-(3-((2-甲基噻唑-5-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
使3-(反-2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)苯甲酸(600mg)、2-甲基噻唑-5-胺鹽酸鹽(342mg)與三乙胺(0.905mL) 溶於無水DMF(10.8mL)中，添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(987mg)，此混合物於室溫攪拌隔夜及於60℃攪拌隔夜。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併萃取物，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(717mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 374.2。
B)3-(反-2-胺基環丙基)-N-(2-甲基噻唑-5-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
於(反-2-(3-((2-甲基噻唑-5-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯(717mg)中，添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(10.0mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。過濾收集所得沉澱，得到標題化合物(650mg)。
MS(API+)：[M-HCl+H]+ 274.1。
C)3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
使3-(反-2-胺基環丙基)-N-(2-甲基噻唑-5-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽(100mg)與碳酸氫鈉(72.8mg)溶於THF(2.00mL)/甲醇(2.00mL)中，以冰冷卻下，添加環丙烷甲醛(0.065mL)。此混合物於室溫攪拌隔夜，以冰冷卻下，添加硼氫化鈉(21.9mg)，此混合物於室溫攪拌1小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合 物。合併萃取物，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘質以NH矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液，減壓濃縮反應混合物。所得殘質以甲醇/乙酸乙酯再結晶，得到標題化合物(57.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.31-0.42(2H,m),0.51-0.62(2H,m),1.01-1.17(1H,m),1.37-1.48(1H,m),1.55-1.67(1H,m),2.55-2.67(4H,m),2.91-3.03(2H,m),3.05-3.16(1H,m),7.42-7.53(2H,m),7.67(1H,s),7.82-7.92(2H,m),9.24-9.50(2H,m),11.92(1H,s)。
實施例80 3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-甲基-N-苯基苯甲醯 胺鹽酸鹽 實施例81 3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(3-(嘧啶-2-基)苯基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 實施例82 3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(4-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽 實施例83 N-環戊基-3-(反-2-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺鹽酸鹽 實施例84 N-(4,4-二氟環己基)-3-(反-2-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺鹽酸鹽 實施例85 3-(反-2-((2,2-二甲基丙基)胺基)環丙基)-N-(1,1-二氧離子基四氫-2H-噻喃-4-基)苯甲醯胺鹽酸鹽
以類似於實施例77之方法，製造實施例80至85之化合物。
實施例86 N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-(反-2-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 A)(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)(反-2-(3-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
使3-(反-2-胺基環丙基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽(100mg)與碳酸氫鈉(82.0mg)溶於THF(5.00mL)/甲醇(5.00mL)中，添加四氫-2H-哌喃-4-甲醛(0.034mL)。此混合物於60℃攪拌3小時，以冰冷卻下，添加硼氫化鈉(24.7mg)。此混合物於室溫攪拌2小時，於反應混 合物中添加二碳酸二第三丁酯(0.114mL)，此混合物於室溫攪拌16小時。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(52.2mg)。
MS(API-)：[M-H]- 467.3。
B)N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-(反-2-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
使(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)(反-2-(3-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯(52.2mg)溶於甲醇(5.00mL)中，冷卻此混合物至0℃。添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(0.418mL)，此混合物於室溫攪拌18小時及於60℃攪拌3小時。減壓濃縮反應混合物，殘質以乙醇/庚烷結晶化，得到標題化合物(41.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.19-1.30(2H,m),1.35-1.42(2H,m),1.51-1.62(1H,m),1.68(2H,d,J=12.2Hz),1.97(1H,brs),2.61(1H,brs),2.96-3.03(2H,m),3.04-3.11(1H,m),3.22-3.32(4H,m),3.83-3.89(3H,m),4.15(1H,d,J=3.2Hz),7.35-7.42(1H,m),7.45(1H,t,J=7.5Hz),7.60(1H,s),7.75(1H,brs),7.80(1H,d,J=8.6Hz),8.05(1H,s),9.20(2H,brs),9.90(1H,s),10.45(1H,brs)。
實施例87 N-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(反-2-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 實施例88 N-(1-第三丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(反-2-((2,2-二甲基丙基)胺基)環丙基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 實施例89 N-(1-第三丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(反-2-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 實施例90 N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-3-(反-2-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 實施例91 5-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-2-氟-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
以類似於實施例78之方法，製造實施例87至91之化合物。
實施例92 N-(3-甲基-1,2-唑-5-基)-3-(反-2-((四氫-2H-哌喃-4-基甲 基)胺基)環丙基)苯甲醯胺鹽酸鹽 A)(反-2-(3-((3-甲基異唑-5-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
使3-(反-2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)苯甲酸(80.0mg)與一滴DMF溶於THF(1.00mL)中，冷卻此混合物至0℃。添加草醯氯(0.038mL)，此混合物於0℃攪拌30分鐘，減壓濃縮。使所得殘質溶於THF(1.00mL)中，添加此溶液至3-甲基異唑-5-胺(56.6mg)之THF(1.00mL)溶液中，於室溫攪拌此混合物隔夜。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(17.0mg)。
MS(API-)：[M-H]- 356.2。
B)N-(3-甲基-1,2-唑-5-基)-3-(反-2-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺鹽酸鹽
使(反-2-(3-((3-甲基異唑-5-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯(17.0mg)溶於乙酸乙酯(1.00mL)中，添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(3.00mL)，此混合物於室溫攪拌5小時，減壓濃縮，得到3-(反-2-胺基環丙基)-N-(3-甲基異唑-5-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽(11.0mg)。
使所得3-(反-2-胺基環丙基)-N-(3-甲基異唑-5-基)苯甲醯胺鹽酸鹽(11.0mg)與碳酸氫鈉(9.44mg)溶於THF(1.00mL)/甲醇(1.00mL)中，添加四氫-2H-哌喃-4-甲醛(0.00585 mL)。氮氣氛圍下，於60℃攪拌此混合物3小時，以冰冷卻下，添加硼氫化鈉(2.83mg)。此混合物於室溫攪拌2小時，添加二碳酸二第三丁酯(0.013mL)，氮氣氛圍下，於室溫攪拌此混合物16小時。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，減壓濃縮。於所得殘質中添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(3.00mL)，此混合物於室溫攪拌3小時，減壓濃縮。所得殘質以乙醇/二異丙醚結晶化，得到標題化合物(4.00mg)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 1.25-1.79(7H,m),1.92-2.14(1H,m),2.28(3H,s),2.54-2.70(1H,m),3.05-3.17(3H,m),3.38-3.50(2H,m),3.85-4.06(2H,m),6.38(1H,s),7.41-7.57(2H,m),7.75-7.90(2H,m)。
實施例93 N-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-3-(反-2-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
以類似於實施例92之方法，製造實施例93之化合物。
實施例94 5-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-2-甲氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
以類似於實施例79之方法，製造實施例94之化合物。
實施例95 3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 A)3-(反-2-胺基環丙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽
使3-(反-2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(2.00g)溶於甲醇(40.0mL)中，冷卻此混合物至0℃。添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(25.7mL)，此混合物於室溫攪拌18小時。減壓濃縮反應混合物，殘質以甲醇/二異丙醚結晶化，得到標題化合物(1.63g)。
MS(API+)：[M-HCl+H]+ 192.2。
B)3-(反-2-((第三丁氧羰基)(環丙基甲基)胺基)環丙基)苯甲酸甲酯
使3-(反-2-胺基環丙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(1.10g)與碳酸氫鈉(808mg)溶於THF(15.0mL)/甲醇(15.0mL)中，添加環丙烷甲醛(0.435mL)。此混合物於60℃攪拌2小時，以冰冷卻下，添加硼氫化鈉(364mg)。此混合物於室溫攪拌2小時，氮氣氛圍下，添加二碳酸二第三丁酯(1.68mL)，此混合物於室溫攪拌2小時。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併萃取物，以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純 化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(1.57g)。
MS(API+)：[M-Boc+H]+ 246.2。
C)3-(反-2-((第三丁氧羰基)(環丙基甲基)胺基)環丙基)苯甲酸
3-(反-2-((第三丁氧羰基)(環丙基甲基)胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(1.57g)溶於甲醇(20.0mL)中，添加8mol/L氫氧化鈉水溶液(2.84mL)，此混合物於室溫攪拌16小時。以冰冷卻下，於反應混合物中添加1mol/L鹽酸(22.0mL)，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併萃取物，以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，得到標題化合物(1.27g)。
MS(API-)：[M-H]- 330.2。
D)(環丙基甲基)(反-2-(3-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
使3-(反-2-((第三丁氧羰基)(環丙基甲基)胺基)環丙基)苯甲酸(400mg)、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(167mg)與三乙胺(0.505mL)溶於無水DMF(15.0mL)中，冷卻此混合物至0℃。添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(551mg)，此混合物於室溫攪拌隔夜。將反應混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併萃取物，以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。所得殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，減壓濃縮，得到標題化合物(390mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 429.3。
E)3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
使(環丙基甲基)(反-2-(3-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯(48.0mg)溶於甲醇(2.00mL)中，添加2mol/L氯化氫/甲醇溶液(0.84mL)，此混合物於室溫攪拌3天。減壓濃縮反應混合物，殘質以甲醇-四氫呋喃混合物/二異丙醚結晶化，得到標題化合物(27.4mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.33-0.40(2H,m),0.54-0.63(2H,m),1.04-1.13(1H,m),1.41-1.50(1H,m),1.54-1.64(1H,m),2.56-2.62(1H,m),2.65(3H,s),2.93-3.12(3H,m),7.45-7.57(2H,m),7.82-7.96(2H,m),8.98-9.43(2H,m),12.81(1H,s)。
(未觀察到HCl之1H)
實施例96 3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺鹽酸鹽
使3-(反-2-胺基環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽(4.67g)與碳酸氫鈉(4.52g)溶於THF(67.2mL)/甲醇(67.2mL)中，以冰冷卻下，添加環丙烷甲醛(1.21mL)。此混合物於50℃攪拌1小時，室溫下，添加環 丙烷甲醛(1.21mL)。此混合物於50℃攪拌2小時，以冰冷卻下，添加硼氫化鈉(611mg)，此混合物於室溫攪拌2小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併萃取物，以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘質以NH矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，減壓濃縮。所得殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液，減壓濃縮此混合物。所得殘質以乙醇/庚烷再結晶，得到標題化合物(3.15g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.33-0.41(2H,m),0.53-0.63(2H,m),1.00至1.16(1H,m),1.39-1.50(1H,m),1.55-1.66(1H,m),2.55-2.69(4H,m),2.90-3.14(3H,m),7.50(2H,d,J=7.2Hz),7.86(1H,s),7.89-7.96(1H,m),9.13-9.52(2H,m),12.84(1H,br.s).
實施例97 3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺鹽酸鹽(光學異構物，滯留時間短) A)3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺
使3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺鹽酸鹽(120mg)溶於甲醇(4.00mL)/水(2.00mL)中，以冰冷卻下，添加碳酸氫鈉(138mg)，此混合物於室溫攪拌10分鐘。將反應混合物傾入飽和碳酸 氫鈉水溶液(5.00mL)中，此混合物以乙酸乙酯(40.0mL)萃取。其有機層相繼以水(10.0mL)與飽和鹽水(5.00mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。水層以乙酸乙酯(20.0mL)萃取，萃取物以飽和鹽水(5.00mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。合併萃取物，減壓濃縮，得到標題化合物(110mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 329.1。
B)(環丙基甲基)(反-2-(3-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
使3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺(105mg)與二碳酸二第三丁酯(0.111mL)溶於THF(2.00mL)/甲醇(2.00mL)中，以冰冷卻下，添加碳酸氫鈉(40.3mg)，此混合物於室溫攪拌2天。將反應混合物傾入水中，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併萃取物，以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(121mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 429.3。
C)(環丙基甲基)(反-2-(3-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯(光學異構物，滯留時間短)
利用SFC(管柱：CHIRALPAK ADH(商標名)，4.6mmID x 150mmL，Daicel Corporation製造，移動相：二氧化碳/ 甲醇=80/20)分劃(環丙基甲基)(反-2-(3-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯之消旋物(119mg)，得到滯留時間較短之標題化合物(53.0mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 429.3。
D)3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺鹽酸鹽(光學異構物，滯留時間短)
使(環丙基甲基)(反-2-(3-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯(光學異構物，滯留時間短)(51.0mg)溶於甲醇(3.00mL)/乙酸乙酯(1.00mL)中，添加2mol/L氯化氫/甲醇溶液(0.893mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜及於60℃攪拌40分鐘。減壓濃縮反應混合物，殘質以乙醇/庚烷再結晶，得到標題化合物(34.3mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.31-0.40(2H,m),0.53-0.62(2H,m),0.98-1.14(1H,m),1.40至1.49(1H,m),1.54-1.64(1H,m),2.55-2.62(1H,m),2.65(3H,s),2.93-3.00(2H,m),3.02-3.09(1H,m),7.44-7.58(2H,m),7.85(1H,s),7.89-7.97(1H,m),9.26(2H,brs),12.81(1H,brs)。
實施例98 3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺鹽酸鹽(光學異構物，滯留時間長)
使3-(反-2-胺基環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽[光學異構物，衍生自3-(反-2-((第三丁 氧羰基)胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(光學異構物，滯留時間長)之化合物](250mg)與碳酸氫鈉(242mg)溶於THF(3.80mL)/甲醇(3.80mL)中，以冰冷卻下，添加環丙烷甲醛(0.065mL)。此混合物於50℃攪拌1小時，室溫下，添加環丙烷甲醛(0.065mL)。此混合物於50℃攪拌1小時，以冰冷卻下，添加硼氫化鈉(32.7mg)，此混合物於室溫攪拌1小時。以冰冷卻下，於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，此混合物以乙酸乙酯/THF混合物萃取。合併萃取物，以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/甲醇)，於所得分液中添加2mol/L氯化氫/甲醇溶液(3.00mL)，減壓濃縮此混合物。殘質以乙醇/甲醇/庚烷結晶化，得到標題化合物(151mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.31-0.39(2H,m),0.53-0.62(2H,m),1.00至1.13(1H,m),1.39-1.49(1H,m),1.52-1.64(1H,m),2.53-2.62(1H,m),2.65(3H,s),2.93-3.00(2H,m),3.01-3.09(1H,m),7.42-7.57(2H,m),7.83-7.88(1H,m),7.93(1H,dt,J=7.2,1.5Hz),9.23(1H,brs),12.84(1H,brs)。
mp 202-204℃
C17H20N4OS-HCl之分析計算值：C,55.96；H,5.80；N,15.35；實測值：C,55.90；H,5.81；N,15.25。
HPLC滯留時間16.815分鐘(管柱：CHIROBIOTIC V2(商標名)，4.6mmID x 250mmL，Sigma-Aldrich Co.LLC製造，移動相：甲醇/乙酸三乙銨=1000/1，流速：1.0mL/min， 溫度：30℃，檢測：UV 254nm，濃度：0.5mg/mL，注入量：0.010mL)
實施例99 3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(3,3-二氟環丁基)苯甲醯胺鹽酸鹽 A)(環丙基甲基)(反-2-(3-((3,3-二氟環丁基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
使3-(反-2-((第三丁氧羰基)(環丙基甲基)胺基)環丙基)苯甲酸(400mg)、3,3-二氟環丁胺鹽酸鹽(173mg)與三乙胺(0.336mL)溶於無水DMF(5.00mL)中，添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(505mg)，此混合物於室溫攪拌4小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物相繼以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。所得殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，減壓濃縮，得到標題化合物(495mg)。
MS(API-)：[M-H]- 419.2。
B)3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(3,3-二氟環丁基)苯甲醯胺鹽酸鹽
使(環丙基甲基)(反-2-(3-((3,3-二氟環丁基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯(490mg)溶於乙酸乙酯(5.00mL)中，添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(7.00mL)，此 混合物於室溫攪拌5小時。減壓濃縮反應混合物，殘質以乙醇/水/庚烷再結晶，得到標題化合物(230mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.28-0.44(2H,m),0.50-0.64(2H,m),0.94-1.19(1H,m),1.28-1.40(1H,m),1.50至1.69(1H,m),2.53-3.09(8H,m),4.15-4.39(1H,m),7.29-7.47(2H,m),7.61-7.77(2H,m),8.90(1H,d,J=6.4Hz),9.39(2H,brs)。
實施例100 3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲醯胺鹽酸鹽 A)(環丙基甲基)(反-2-(3-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
使3-(反-2-((第三丁氧羰基)(環丙基甲基)胺基)環丙基)苯甲酸(100mg)、四氫-2H-哌喃-4-胺(37.4mg)與三乙胺(0.126mL)溶於無水DMF(5.00mL)中，添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(138mg)，此混合物於室溫攪拌18小時。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物相繼以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。所得殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，減壓濃縮，得到標題化合物(111mg)。
MS(API-)：[M-H]- 413.1。
B)3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲醯胺鹽酸鹽
使(環丙基甲基)(反-2-(3-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯(111mg)溶於THF(5.00mL)/甲醇(5.00mL)中，0℃下，添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(1.00mL)，此混合物於室溫攪拌18小時及於60℃攪拌3小時。減壓濃縮反應混合物，殘質以甲醇/二異丙醚結晶化，得到標題化合物(60.2mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.33-0.39(2H,m),0.53-0.62(2H,m),1.00至1.11(1H,m),1.30至1.40(1H,m),1.58(3H,qd,J=11.9,4.4Hz),1.71-1.79(2H,m),2.53-2.58(1H,m),2.93-3.03(3H,m),3.34-3.43(2H,m),3.88(2H,dd,J=11.4,2.3Hz),3.94-4.07(1H,m),7.30-7.35(1H,m),7.36-7.42(1H,m),7.62(1H,s),7.67-7.72(1H,m),8.29(1H,d,J=7.6Hz),9.17(2H,brs)。
實施例101 3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 A)(環丙基甲基)(反-2-(3-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
使3-(反-2-((第三丁氧羰基)(環丙基甲基)胺基)環丙基)苯甲酸(80.0mg)、1-乙基-1H-吡唑-4-胺(34.9mg)與六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(101 mg)溶於DMF(1.00mL)中，添加三乙胺(0.067mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。所得殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，減壓濃縮，得到標題化合物(85.0mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.08-0.33(2H,m),0.37-0.59(2H,m),0.90至1.11(1H,m),1.20至1.34(2H,m),1.44(9H,s),1.51(3H,t,J=7.4Hz),2.13-2.25(1H,m),2.83-2.93(1H,m),3.00(1H,dd,J=14.4,7.2Hz),3.31(1H,dd,J=14.4,6.8Hz),4.18(2H,q,J=7.2Hz),7.29-7.43(2H,m),7.51(1H,s),7.59-7.70(2H,m),7.90(1H,brs),8.11(1H,s)。
B)3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
使(環丙基甲基)(反-2-(3-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯(85.0mg)溶於乙酸乙酯(2.00mL)中，添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(2.00mL)，此混合物於室溫攪拌5小時。減壓濃縮反應混合物，殘質以乙醇/二異丙醚再結晶，得到標題化合物(79.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.30-0.44(2H,m),0.49-0.67(2H,m),0.95-1.21(1H,m),1.28-1.45(4H,m),1.53-1.73(1H,m),2.58-2.69(1H,m),2.88-3.16(3H,m),4.12(2H,q,J=7.2Hz),6.23(1H,brs),7.22-7.52(2H,m),7.63 (1H,d,J=0.8Hz),7.72-7.86(2H,m),8.06(1H,s),9.51(2H,brs),10.51(1H,s)。
實施例102 3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(4,4-二氟環己基)苯甲醯胺鹽酸鹽 A)(環丙基甲基)(反-2-(3-((4,4-二氟環己基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
使3-(反-2-((第三丁氧羰基)(環丙基甲基)胺基)環丙基)苯甲酸(106mg)、4,4-二氟環己胺(51.8mg)與六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(146mg)溶於無水DMF(5.00mL)中，添加三乙胺(0.133mL)，此混合物於室溫攪拌18小時。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物相繼以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。所得殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，減壓濃縮，得到標題化合物(99.7mg)。
MS(API+)：[M-(tert-Bu)+H]+ 393.2。
B)3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(4,4-二氟環己基)苯甲醯胺鹽酸鹽
使(環丙基甲基)(反-2-(3-((4,4-二氟環己基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯(99.7mg)溶於THF(2.50mL)/甲醇(2.50mL)中，0℃下，添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(0.834mL)，此混合物於室溫攪拌18小時及於60℃攪拌 3小時。減壓濃縮反應混合物，殘質以甲醇/二異丙醚結晶化，得到標題化合物(65.9mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.33-0.40(2H,m),0.52-0.61(2H,m),1.03-1.16(1H,m),1.34(1H,q,J=6.4Hz),1.56-1.74(3H,m),1.81-2.12(6H,m),2.57-2.66(1H,m),2.95(2H,d,J=7.2Hz),2.97-3.03(1H,m),3.92-4.06(1H,m),7.31-7.35(1H,m),7.35-7.42(1H,m),7.63(1H,s),7.70(1H,d,J=7.6Hz),8.31(1H,d,J=7.6Hz),9.49(2H,brs)。
實施例103 3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,2-唑-3-基)苯甲醯胺鹽酸鹽
使3-(反-2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)苯甲酸(500mg)與一滴DMF溶於THF(5mL)中，冷卻此混合物至0℃。添加草醯氯(0.196mL)，此混合物於0℃攪拌1小時，減壓濃縮。使所得殘質溶於THF(3.00mL)中，60℃下，添加此溶液至5-甲基異唑-3-胺(265mg)與N,N-二甲基-4-胺基吡啶(110mg)之吡啶(5.00mL)溶液中，於60℃攪拌此混合物2小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。使所得殘質溶於甲醇(5.00mL)中，添加2mol/L氯化氫/甲醇溶液(10.0mL)，此混合物於室溫攪拌5小時。減壓濃縮反應混合物，使所得殘質與碳酸氫鈉(756mg)溶於THF(5.00mL)/甲醇(5.00mL)中，添加 環丙烷甲醛(0.420mL)。此混合物於60℃攪拌12小時，以冰冷卻下，添加硼氫化鈉(204mg)，此混合物於室溫攪拌2小時。將水傾入反應混合物中，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(5.00mL)於所得分液。減壓濃縮該溶液，殘質以乙醇/水/庚烷再結晶，得到標題化合物(190mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.29-0.43(2H,m),0.50-0.65(2H,m),0.96-1.19(1H,m),1.36-1.47(1H,m),1.51-1.67(1H,m),2.42(3H,d,J=0.8Hz),2.58(1H,ddd,J=9.8,6.2,3.2Hz),2.96(2H,d,J=7.6Hz),3.03(1H,dt,J=7.8,4.1Hz),6.76(1H,d,J=0.8Hz),7.36-7.54(2H,m),7.72-7.79(1H,m),7.79-7.92(1H,m),9.29(2H,brs),11.27(1H,s)。
實施例104 3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,2-唑-3-基)苯甲醯胺鹽酸鹽(光學異構物，滯留時間短)
以類似於實施例105之方法，製造實施例104之化合物。
實施例105 3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,2-唑-3-基)苯甲醯胺鹽酸鹽(光學異構物，滯留時間長)
使3-(反-2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)苯甲酸[光學異構物，衍生自3-(反-2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(光學異構物，滯留時間長)之化合物](300mg)與一滴DMF溶於THF(5.00mL)中，冷卻此混合物至0℃。添加草醯氯(0.117mL)，於0℃攪拌此混合物1小時，減壓濃縮。使所得殘質溶於THF(3.00mL)中，60℃下，添加此溶液至5-甲基異唑-3-胺(159mg)與N,N-二甲基-4-胺基吡啶(66.1mg)之吡啶(5.00mL)溶液中，此混合物於60℃攪拌2小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物相繼以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，減壓濃縮。使所得殘質溶於THF(2.00mL)中，添加此溶液至4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(10.0mL)中，此混合物於室溫攪拌3小時。減壓濃縮反應混合物，使所得殘質與碳酸氫鈉(223mg)溶於THF(2.50mL)/甲醇(2.50mL)中，添加環丙烷甲醛(0.124mL)。此混合物於60℃攪拌3小時，以冰冷卻下，添加硼氫化鈉(60.2mg)，此混合物於室溫攪拌2小時。將反應混合物傾入水中，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物相繼以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘質以NH矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(5.00mL)於所得分液。減壓濃縮該溶液，殘質以乙醇/水/庚烷再結晶，得到標題化合物(83.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.29-0.45(2H,m), 0.51-0.67(2H,m),0.93-1.20(1H,m),1.33-1.49(1H,m),1.52-1.69(1H,m),2.42(3H,d,J=0.8Hz),2.54-2.65(1H,m),2.96(2H,d,J=7.6Hz),3.01-3.06(1H,m),6.76(1H,d,J=1.1Hz),7.40-7.51(2H,m),7.73-7.88(2H,m),9.35(2H,brs),11.27(1H,s)。
mp 185-190℃
C18H21N3O2-HCl之分析計算值：C,62.15；H,6.37；N,12.08；Cl,10.19；實測值：C,62.05；H,6.28；N,11.96；Cl,10.21。
HPLC滯留時間13.091分鐘(管柱：CHIROBIOTIC V2(商標名)，4.6mmID x 250mmL，Sigma-Aldrich Co.LLC製造，移動相：甲醇/三乙胺/乙酸=1000/1/1，流速：1.0mL/min，溫度：30℃，檢測：UV 220nm，濃度：0.5mg/mL，注入量：0.010mL)
實施例106 3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(3-甲基-1,2-唑-5-基)苯甲醯胺鹽酸鹽
使3-(反-2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)苯甲酸(500mg)與一滴DMF溶於THF(1.00mL)中，冷卻此混合物至0℃。添加草醯氯(0.196mL)，此混合物於0℃攪拌1小時，減壓濃縮。使所得殘質溶於THF(2.00mL)中，60℃下，添加此溶液至3-甲基異唑-5-胺(265mg)之吡啶(5.00mL)溶液中，於60℃攪拌此混合物2小時。以冰冷卻下，於反應 混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。使所得殘質溶於甲醇(5.00mL)中，添加2mol/L氯化氫/甲醇溶液(10.0mL)，此混合物於室溫攪拌5小時。減壓濃縮反應混合物，使所得殘質與碳酸氫鈉(756mg)溶於THF(15.0mL)/甲醇(15.0mL)中，添加環丙烷甲醛(0.407mL)。此混合物於60℃攪拌6小時，以冰冷卻下，添加硼氫化鈉(204mg)，此混合物於室溫攪拌2小時。將反應混合物傾入水中，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘質以NH矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(5.00mL)於所得分液。減壓濃縮該溶液，以乙酸乙酯洗滌固體，以乙醇/水/庚烷再結晶，得到標題化合物(100mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.30-0.42(2H,m),0.52-0.62(2H,m),1.01-1.15(1H,m),1.32-1.47(1H,m),1.55-1.67(1H,m),2.22(3H,s),2.61(1H,ddd,J=10.0,6.4,3.6Hz),2.96(2H,d,J=7.2Hz),3.04(1H,dt,J=7.5,4.0Hz),6.32(1H,s),7.42-7.54(2H,m),7.78(1H,s),7.81-7.90(1H,m),9.39(2H,brs),11.89(1H,s)。
實施例107 3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
使3-(反-2-((第三丁氧羰基)(環丙基甲基)胺基)環丙基)苯甲酸(50.0mg)與一滴DMF溶於THF(1.00mL)中。添加草醯氯(0.015mL)，此混合物於室溫攪拌30分鐘，減壓濃縮。使所得殘質溶於THF(1.00mL)中，添加1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(18.5mg)、三乙胺(0.063mL)與N,N-二甲基-4-胺基吡啶(3.69mg)之THF(1.00mL)溶液，此混合物於室溫攪拌隔夜。以冰冷卻下，於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。所得殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，減壓濃縮。使所得殘質溶於乙酸乙酯(1.00mL)中，添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(3.00mL)，此混合物於室溫攪拌3小時。減壓濃縮反應混合物，得到標題化合物(15.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.30-0.42(2H,m),0.50-0.66(2H,m),0.95-1.15(1H,m),1.29-1.47(1H,m),1.47-1.66(1H,m),2.13(3H,s),2.54-2.70(1H,m),2.88-3.13(3H,m),3.60(3H,s),6.01(1H,s),7.39-7.51(2H,m),7.71-7.86(2H,m),9.27(2H,brs),10.28(1H,s)。
實施例108 3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 A)(環丙基甲基)(反-2-(3-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
使3-(反-2-((第三丁氧羰基)(環丙基甲基)胺基)環丙基)苯甲酸(60.0mg)、1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-胺二鹽酸鹽(55.4mg)與三乙胺(0.076mL)溶於無水DMF(5.00mL)中，添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(83.0mg)，此混合物於室溫攪拌18小時。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物相繼以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。所得殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，減壓濃縮，得到標題化合物(44.4mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 496.3。
B)3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
使(環丙基甲基)(反-2-(3-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯(56.6mg)溶於THF(5.00mL)/甲醇(5.00mL)中，冷卻此混合物至0℃。添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(0.428mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物，殘質以甲醇/乙酸乙酯再結晶，得到標題化合物(65.2mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.32-0.41(2H,m),0.52-0.61(2H,m),1.08(1H,t,J=5.9Hz),1.35(1H,q,J=6.6Hz),1.52-1.63(1H,m),1.69-1.96(4H,m),2.54-2.62(2H,m),2.87-3.07(4H,m),3.10-3.26(1H,m),7.31-7.42(2H,m),7.65(1H,s),7.70(1H,d,J=7.2Hz),8.37(1H,brs),9.37(2H, brs)。
實施例109 3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-4-氟-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 A)(反-2-(5-溴-2-氟苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
於反-2-(5-溴-2-氟苯基)環丙烷羧酸(2.10g)之無水第三丁醇(20.0mL)溶液中，添加三乙胺(1.35mL)與疊氮化二苯基磷醯(2.10mL)，氮氣氛圍下，於室溫攪拌此混合物1小時及於80℃攪拌16小時。於反應混合物中加水(100mL)，此混合物以乙酸乙酯萃取兩次(每次100毫升)。合併萃取物，相繼以水(50.0mL)與飽和鹽水(100mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(1.70g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.68-1.20(2H,m),1.37(9H,s),1.94-1.98(1H,m),2.99(1H,brs),7.10-7.50(4H,m)
B)3-(反-2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)-4-氟苯甲酸甲酯
使(反-2-(5-溴-2-氟苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯(2.40g)溶於甲醇(70.0mL)中，添加N,N-二異丙基乙胺(0.444mL)與二氯(1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵)鈀二氯甲烷複合物(600mg)。一氧化碳氛圍(60psi)下，於75℃攪拌此混合物3小時，過濾收集不溶物質，減壓濃縮濾液。殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(750 mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 310.2。
C)3-(反-2-胺基環丙基)-4-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽
使3-(反-2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)-4-氟苯甲酸甲酯(650mg)溶於甲醇(10.0mL)中，冷卻此混合物至0℃。添加2mol/L氯化氫/甲醇溶液(15.8mL)，此混合物於室溫攪拌18小時。減壓濃縮反應混合物，於聲波作用下，以乙酸乙酯-二異丙醚混合物洗滌所得殘質，得到標題化合物(431mg)。
MS(API+)：[M-HCl+H]+ 210.2。
D)3-(反-2-((第三丁氧羰基)(環丙基甲基)胺基)環丙基)-4-氟苯甲酸甲酯
添加3-(反-2-胺基環丙基)-4-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽(430mg)與碳酸氫鈉(294mg)至THF(5.00mL)/甲醇(7.00mL)中，此混合物於室溫攪拌20分鐘，添加環丙烷甲醛(0.158mL)。此混合物於60℃攪拌3小時，以冰冷卻下，添加硼氫化鈉(132mg)。此混合物於室溫攪拌1小時，於反應混合物中添加二碳酸二第三丁酯(0.610mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。將反應混合物傾入水中，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併萃取物，以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(576mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.12-0.30(2H,m),0.39-0.54(2H,m),0.96-1.10(1H,m),1.29-1.39(2H,m),1.42(9H,s),2.25-2.34(1H,m),2.91-2.98(1H,m),3.09(1H,dd,J=14.2,6.6Hz),3.28(1H,dd,J=14.2,6.6Hz),3.90(3H,s),7.03-7.11(1H,m),7.63(1H,dd,J=7.4,2.1Hz),7.82-7.89(1H,m)。
E)3-(反-2-((第三丁氧羰基)(環丙基甲基)胺基)環丙基)-4-氟苯甲酸
使3-(反-2-((第三丁氧羰基)(環丙基甲基)胺基)環丙基)-4-氟苯甲酸甲酯(575mg)溶於甲醇(6.00mL)/THF(4.00mL)中，添加2mol/L氫氧化鈉水溶液(3.96mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。以水稀釋反應混合物並以己烷洗滌。水層以6mol/L鹽酸酸化，以乙酸乙酯萃取。合併萃取物，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到標題化合物(541mg)。
MS(API+)：[M-(tert-Bu)+H]+ 294.2。
F)(環丙基甲基)(反-2-(2-氟-5-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
使3-(反-2-((第三丁氧羰基)(環丙基甲基)胺基)環丙基)-4-氟苯甲酸(80.0mg)、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(31.6mg)與三乙胺(0.096mL)溶於無水DMF(4.00mL)中，冷卻此混合物至0℃。添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1- 基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(104mg)，此混合物於室溫攪拌隔夜。將反應混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併萃取物，相繼以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。所得殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，減壓濃縮，得到標題化合物(80.9mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 447.3。
G)3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-4-氟-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
使(環丙基甲基)(反-2-(2-氟-5-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯(80.0mg)溶於甲醇(3.00mL)-乙酸乙酯(2.00mL)混合物中，添加2mol/L氯化氫/甲醇溶液(1.34mL)，此混合物於室溫攪拌18小時。減壓濃縮反應混合物，殘質以甲醇/四氫呋喃-乙酸乙酯混合物再結晶，得到標題化合物(55.9mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.33-0.42(2H,m),0.53-0.64(2H,m),1.02-1.16(1H,m),1.48-1.57(1H,m),1.61-1.71(1H,m),2.65(3H,s),2.68-2.76(1H,m),2.93-3.04(2H,m),3.11-3.23(1H,m),7.33-7.46(1H,m),7.85(1H,dd,J=7.2,2.3Hz),7.95-8.07(1H,m),9.21-9.57(2H,m),12.84(1H,brs)。
實施例110 5-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-2-氟-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 A)5-(反-2-胺基環丙基)-2-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽
使5-(反-2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)-2-氟苯甲酸甲酯(860mg)溶於甲醇(25.0mL)中，冷卻此混合物至0℃。添加2mol/L氯化氫/甲醇溶液(20.8mL)，此混合物於室溫攪拌18小時。減壓濃縮反應混合物，於聲波作用下，以乙酸乙酯-二異丙醚混合物洗滌所得殘質，得到標題化合物(602mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.22-1.30(1H,m),1.36-1.45(1H,m),2.42(1H,ddd,J=10.0,6.4,3.6Hz),2.79-2.86(1H,m),3.86(3H,s),7.25-7.34(1H,m),7.43-7.51(1H,m),7.66-7.72(1H,m),8.44(3H,brs)。
B)5-(反-2-((第三丁氧羰基)(環丙基甲基)胺基)環丙基)-2-氟苯甲酸甲酯
添加5-(反-2-胺基環丙基)-2-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽(430mg)與碳酸氫鈉(294mg)至THF(5.00mL)/甲醇(7.00mL)中，此混合物於室溫攪拌20分鐘，添加環丙烷甲醛(0.158mL)。此混合物於60℃攪拌3小時，以冰冷卻下，添加硼氫化鈉(132mg)。此混合物於室溫攪拌1小時，於反應混合物中添加二碳酸二第三丁酯(0.610mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。將反應混合物傾入水中，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併萃取物，以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂 乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(563mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.10-0.29(2H,m),0.38-0.54(2H,m),0.94-1.08(1H,m),1.14-1.23(1H,m),1.25-1.30(1H,m),1.43(9H,s),2.08-2.16(1H,m),2.78-2.84(1H,m),2.98(1H,dd,J=14.4,6.8Hz),3.30(1H,dd,J=14.4,6.8Hz),3.93(3H,s),7.00-7.09(1H,m),7.30-7.38(1H,m),7.64-7.69(1H,m)。
C)5-(反-2-((第三丁氧羰基)(環丙基甲基)胺基)環丙基)-2-氟苯甲酸
使5-(反-2-((第三丁氧羰基)(環丙基甲基)胺基)環丙基)-2-氟苯甲酸甲酯(563mg)溶於甲醇(6.00mL)/THF(4.00mL)中，添加2mol/L氫氧化鈉水溶液(3.87mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。以水稀釋反應混合物並以己烷洗滌。水層以6mol/L鹽酸酸化，以乙酸乙酯萃取。合併萃取物，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到標題化合物(550mg)。
MS(API+)：[M-(tert-Bu)+H]+ 294.3。
D)(環丙基甲基)(反-2-(4-氟-3-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
使5-(反-2-((第三丁氧羰基)(環丙基甲基)胺基)環丙基)-2-氟苯甲酸(80.0mg)、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(31.6 mg)與三乙胺(0.096mL)溶於無水DMF(4.00mL)中，冷卻此混合物至0℃。添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(104mg)，此混合物於室溫攪拌隔夜。將反應混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併萃取物，以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。所得殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，減壓濃縮，得到標題化合物(98.0mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 447.3。
E)5-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-2-氟-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
使(環丙基甲基)(反-2-(4-氟-3-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯(98.0mg)溶於甲醇(3.00mL)/乙酸乙酯(2.00mL)混合物中，添加2mol/L氯化氫/甲醇溶液(1.65mL)，此混合物於室溫攪拌18小時。減壓濃縮反應混合物，殘質以甲醇/四氫呋喃-乙酸乙酯混合物再結晶，得到標題化合物(71.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.32-0.41(2H,m),0.53-0.62(2H,m),0.98-1.13(1H,m),1.34-1.43(1H,m),1.52-1.62(1H,m),2.54-2.61(1H,m),2.66(3H,s),2.88-3.09(3H,m),7.26-7.37(1H,m),7.44-7.60(2H,m),9.15-9.45(2H,m),12.87(1H,brs)。
實施例111 5-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-2-氟-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲醯胺鹽酸鹽 A)(環丙基甲基)(反-2-(4-氟-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
使5-(反-2-((第三丁氧羰基)(環丙基甲基)胺基)環丙基)-2-氟苯甲酸(84.3mg)、四氫-2H-哌喃-4-胺(29.9mg)與六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(110mg)溶於無水DMF(5.00mL)中，添加三乙胺(0.101mL)，此混合物於室溫攪拌18小時。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併萃取物，相繼以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。所得殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，減壓濃縮，得到標題化合物(93.9mg)。
MS(API+)：[M-(tert-Bu)+H]+ 377.2。
B)5-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-2-氟-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲醯胺鹽酸鹽
使(環丙基甲基)(反-2-(4-氟-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯(93.9mg)溶於THF(5.00mL)/甲醇(5.00mL)中，冷卻此混合物至0℃。添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(0.814mL)，此混合物於室溫攪拌18小時及於60℃攪拌3小時。減壓濃縮反應混合物，殘質以甲醇/二異丙醚結晶化，得到標題化合物(47.6mg)。 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.36(2H,d,J=4.2Hz),0.52-0.61(2H,m),1.07(1H,brs),1.25-1.34(1H,m),1.44-1.60(3H,m),1.76(2H,d,J=12.1Hz),2.55(1H,brs),2.94(3H,d,J=7.2Hz),3.37-3.43(2H,m),3.85(2H,d,J=11.0Hz),3.92-4.03(1H,m),7.16-7.25(1H,m),7.28-7.38(2H,m),8.28(1H,d,J=7.2Hz),9.34(2H,brs)。
實施例112 N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(反-2-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 A)3-(反-2-((第三丁氧羰基)((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)環丙基)苯甲酸甲酯
添加3-(反-2-胺基環丙基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(246mg)與碳酸氫鈉(182mg)至THF(3.00mL)/甲醇(5.00mL)中，添加四氫-2H-哌喃-4-甲醛(0.135mL)。此混合物於60℃攪拌2小時，以冰冷卻下，添加硼氫化鈉(82.0mg)。此混合物於室溫攪拌1小時，於反應混合物中添加二碳酸二第三丁酯(0.376mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。將反應混合物傾入水中，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併萃取物，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(150mg)。
MS(API+)：[M-Boc+H]+ 290.3。
B)3-(反-2-((第三丁氧羰基)((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺 基)環丙基)苯甲酸
使3-(反-2-((第三丁氧羰基)((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)環丙基)苯甲酸甲酯(149mg)溶於THF(2.00mL)/甲醇(2.00mL)中，添加2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.956mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。以水稀釋反應混合物並以己烷洗滌。水層以6mol/L鹽酸酸化，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併萃取物，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到標題化合物(140mg)。
MS(API+)：[M-Boc+H]+ 276.3。
C)N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(反-2-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
使3-(反-2-((第三丁氧羰基)((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)環丙基)苯甲酸(140mg)、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(51.5mg)與三乙胺(0.156mL)溶於無水DMF(8.00mL)中，冷卻此混合物至0℃。添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(170mg)，此混合物於室溫攪拌隔夜。將反應混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併萃取物，以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。所得殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，減壓濃縮。使所得殘質溶於甲醇(16.0mL)中，以冰冷卻下，添加2mol/L氯化氫/甲醇溶液(4.00mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物，殘質以甲醇-四氫呋喃/乙酸乙酯混合物結晶化，得到 標題化合物(92.3mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.21-1.35(2H,m),1.38-1.51(1H,m),1.54-1.75(3H,m),1.87-1.97(1H,m),2.54-2.69(4H,m),2.94-3.14(3H,m),3.23-3.33(2H,m),3.83-3.85(1H,m),3.87-3.90(1H,m),7.45-7.58(2H,m),7.83-7.88(1H,m),7.90-7.99(1H,m),9.02-9.28(2H,m),12.83(1H,brs)。
實施例113 (3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)苯基)(1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)甲酮三氟乙酸鹽
於3-(反-2-((第三丁氧羰基)(環丙基甲基)胺基)環丙基)苯甲酸(19.9mg)與1,3-二氫-2H-異吲哚(14.3mg)之DMF(0.50mL)溶液中，添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(45.6mg)之DMF(0.50mL)溶液。於混合物中添加N,N-二異丙基乙胺(0.0262mL)，此混合物於室溫攪拌3小時。於反應溶液中添加水與乙酸乙酯，萃取有機層，以鼓風裝置蒸發溶劑。於殘質中添加2mol/L氯化氫/甲醇溶液(0.50mL)，搖盪此混合物1.5小時，以鼓風裝置蒸發溶劑。殘質以HPLC純化(管柱：YMC Triart C18，移動相：乙腈/水(具0.1% TFA))，以鼓風裝置蒸發溶劑，得到標題化合物(21.8mg)。
實施例114 N-第三丁基-3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺三氟乙酸鹽 實施例115 3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(3,3-二氟環丁基)苯甲醯胺三氟乙酸鹽 實施例116 3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-((3,3-二氟環丁基)甲基)苯甲醯胺三氟乙酸鹽 實施例117 3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(2-側氧全氫氮雜環庚烯-3-基)苯甲醯胺三氟乙酸鹽 實施例118 N-(1-苄基吡咯啶-3-基)-3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺雙(三氟乙酸鹽) 實施例119 N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺雙(三氟乙酸鹽) 實施例120 3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(2-苯基乙基)苯甲醯胺三氟乙酸鹽
以類似於實施例113之方法，製造實施例114至120之化合物。
實施例121 3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(2-氟苯基)苯甲醯胺三氟乙酸鹽
於3-(反-2-((第三丁氧羰基)(環丙基甲基)胺基)環丙基)苯甲酸(19.9mg)與2-氟苯胺(13.3mg)之DMF(0.50mL)溶液中，添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(45.6mg)之DMF(0.50mL)溶液。於混合物中添加N,N-二異丙基乙胺(0.0262mL)，此混合物於60℃攪拌3小時。於反應溶液中添加水與乙酸乙酯，萃取有機層，以鼓風裝置蒸發溶劑。於殘質中添加2mol/L氯化氫/甲醇溶液(0.50mL)，振盪此混合物1.5小時，以鼓風裝置蒸發溶劑。殘質以HPLC純化(管柱：YMC Triart C18，移動相：乙腈/水(具0.1% TFA))，以鼓風裝置蒸發溶劑，得到標題化合物(18mg)。
實施例122 3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(3-氟苯基)苯甲醯胺三氟乙酸鹽 實施例123 3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯甲醯胺三氟乙酸鹽 實施例124 3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(4-(甲基磺醯基)苯基)苯甲醯胺三氟乙酸鹽 實施例125 3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(4-(嗎啉-4-基)苯基)苯甲醯胺雙(三氟乙酸鹽) 實施例126 3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(4-((1,1-二氧離子基硫嗎啉-4-基)甲基)苯基)苯甲醯胺雙(三氟乙酸鹽) 實施例127 3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(4-(2,3-二氫咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基)苯基)苯甲醯胺雙(三氟乙酸鹽) 實施例128 3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(4-(4,6-二甲氧嘧啶-2-基)苯基)苯甲醯胺三氟乙酸鹽 實施例129 N-(4-苄基苯基)-3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺三氟乙酸鹽 實施例130 N-(聯苯-3-基)-3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺三氟乙酸鹽 實施例131 3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(3-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)苯基)苯甲醯胺三氟乙酸鹽 實施例132 3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(3-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)硫基)苯基)苯甲醯胺三氟乙酸鹽 實施例133 3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(3-(6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]***并[4,3-a]氮雜環庚烯-3-基)苯基)苯甲醯胺三氟乙酸鹽 實施例134 3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(6-(嗎啉-4-基)吡啶 -3-基)苯甲醯胺参(三氟乙酸鹽) 實施例135 3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(6-苯氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)苯甲醯胺三氟乙酸鹽 實施例136 3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(1-甲基-3-(2-噻吩基)-1H-吡唑-5-基)苯甲醯胺雙(三氟乙酸鹽) 實施例137 3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)苯甲醯胺雙(三氟乙酸鹽) 實施例138 3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(1,3-噻唑-2-基)苯甲醯胺三氟乙酸鹽 實施例139 3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺三氟乙酸鹽 實施例140 3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(3-乙基-1,2,4-噻二 唑-5-基)苯甲醯胺三氟乙酸鹽 實施例141 N-(3-第三丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺雙(三氟乙酸鹽) 實施例142 3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(3,5-二甲基-1,2-唑-4-基)苯甲醯胺三氟乙酸鹽 實施例143 3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(喹啉-6-基)苯甲醯胺雙(三氟乙酸鹽) 實施例144 N-(1,3-苯并噻唑-6-基)-3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺三氟乙酸鹽 實施例145 N-(1H-苯并咪唑-5-基)-3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺雙(三氟乙酸鹽) 實施例146 3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(1H-吲唑-5-基)苯甲 醯胺三氟乙酸鹽 實施例147 3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-6-基)苯甲醯胺三氟乙酸鹽 實施例148 3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(7,8,9,10-四氫-6H-氮雜環庚烯并[1,2-a]苯并咪唑-3-基)苯甲醯胺雙(三氟乙酸鹽) 實施例149 3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(4-乙基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-7-基)苯甲醯胺三氟乙酸鹽 實施例150 3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(4-羥基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)苯甲醯胺三氟乙酸鹽
以類似於實施例121之方法，製造實施例122至150之化合物。
實施例151 3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙 基)-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺鹽酸鹽 實施例152 3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)苯甲醯胺鹽酸鹽
以類似於實施例99之方法，製造實施例151與實施例152之化合物。
實施例153 3-(反-2-((2,2-二甲基丙基)胺基)環丙基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲醯胺鹽酸鹽 實施例154 N-(3,3-二氟環丁基)-3-(反-2-((2,2-二甲基丙基)胺基)環丙基)苯甲醯胺鹽酸鹽 實施例155 3-(反-2-((2,2-二甲基丙基)胺基)環丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 實施例156 3-(反-2-((2,2-二甲基丙基)胺基)環丙基)-N-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 實施例157 3-(反-2-((2,2-二甲基丙基)胺基)環丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 實施例158 3-(反-2-((2,2-二甲基丙基)胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
以類似於實施例95之方法，製造實施例153至158之化合物。
實施例159 5-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-2-甲氧基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 實施例160 5-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-2-甲氧基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲醯胺鹽酸鹽
以類似於實施例110之方法，製造實施例159與160之化合物。
實施例161 3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-4-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 A)3-((1E)-3-第三丁氧基-3-側氧丙-1-烯-1-基)-4-甲基苯甲酸甲酯
以冰冷卻下，於無水氯化鋰(1.16g)之乙腈(80.0mL)溶液中，添加3-甲醯基-4-甲基苯甲酸甲酯(4.00g)與二乙基磷醯乙酸第三丁酯(5.40mL)，氮氣氛圍下，於0℃攪拌此混合物5分鐘。於反應混合物中添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(3.48mL)，氮氣氛圍下，於室溫攪拌此混合物16小時。於反應混合物中加水，此混合物以乙酸乙酯萃取兩次(每次100毫升)。合併萃取物，以水(100mL)與飽和鹽水(100mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。所得殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(4.00g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.49(9H,s),2.45(3H,s),3.82(3H,s),6.43(1H,d,J=15.8Hz),7.42(1H,d,J=7.9Hz),7.78(1H,d,J=15.9Hz),7.86(1H,d,J=8.1Hz),8.15(1H,s)。
B)3-(反-2-(第三丁氧羰基)環丙基)-4-甲基苯甲酸甲酯
於氫化鈉(50%油中)(834mg)之DMSO(100mL)懸浮液中，添加三甲基碘化亞碸(3.80g)之DMSO(2.00mL)溶液，氮氣氛圍下，於室溫攪拌此混合物1小時。於反應混合物中添加3-((1E)-3-第三丁氧基-3-側氧丙-1-烯-1-基)-4-甲基 苯甲酸甲酯(4.00g)之DMSO(30.0mL)溶液，氮氣氛圍下，於室溫攪拌此混合物20小時。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液(100mL)，此混合物以乙酸乙酯萃取三次(每次100毫升)。合併萃取物，以水(100mL)與飽和鹽水(100mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。所得殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(3.00g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.31-1.32(1H,m),1.47(9H,s),1.55-1.56(1H,m),1.70至1.72(1H,m),2.42-2.46(4H,m),3.89(3H,s),7.21(1H,d,J=7.8Hz),7.63(1H,s),7.78(1H,d,J=7.8Hz)。
C)反-2-(5-(甲氧羰基)-2-甲基苯基)環丙烷羧酸
冷卻3-(反-2-(第三丁氧羰基)環丙基)-4-甲基苯甲酸甲酯(2.00g)至0℃，添加TFA(5.30mL)，此混合物於室溫攪拌18小時。於反應混合物中加水(50.0mL)，此混合物以乙酸乙酯萃取兩次(每次100毫升)。萃取物以水(50.0mL)與飽和鹽水(100mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(1.30g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.36-1.38(1H,m),1.40至1.45(1H,m),1.65-1.70(1H,m),2.40(4H,m),3.83(3H,s),7.34(1H,d,J=7.8Hz),7.58(1H,s),7.74(1H,d,J=7.8Hz),12.39(1H,brs)。
D)3-(反-2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)-4-甲基苯甲酸甲酯
於反-2-(5-(甲氧羰基)-2-甲基苯基)環丙烷羧酸(2.00g)之無水第三丁醇(17.0mL)溶液中，添加三乙胺(1.40mL)與疊氮化二苯基磷醯(2.20mL)，氮氣氛圍下，於室溫攪拌此混合物1小時及於80℃攪拌16小時。於反應混合物中加水(100mL)，此混合物以乙酸乙酯萃取3次(每次100毫升)。合併萃取物，相繼以水(50.0mL)與飽和鹽水(100mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(1.00g)。
MS(API+)：[M+H]+ 306.0。
E)3-(反-2-胺基環丙基)-4-甲基苯甲酸甲酯鹽酸鹽
使3-(反-2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)-4-甲基苯甲酸甲酯(1.07g)溶於甲醇(15.0mL)中，冷卻此混合物至0℃。添加2mol/L氯化氫/甲醇溶液(26.4mL)，此混合物於室溫攪拌18小時。減壓濃縮反應混合物，於聲波作用下，以乙酸乙酯-二異丙醚混合物洗滌所得殘質，得到標題化合物(749mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.17-1.25(1H,m),1.34-1.42(1H,m),2.36-2.44(1H,m),2.46(3H,s),2.79-2.86(1H,m),3.83(3H,s),7.35(1H,d,J=8.0Hz),7.60(1H,d,J=1.5Hz),7.75(1H,dd,J=8.0,1.5Hz),8.42(3H,brs)。
F)3-(反-2-((第三丁氧羰基)(環丙基甲基)胺基)環丙基)-4-甲基苯甲酸甲酯
添加3-(反-2-胺基環丙基)-4-甲基苯甲酸甲酯鹽酸鹽(430mg)與碳酸氫鈉(299mg)至THF(5.00mL)/甲醇(7.00mL)中，此混合物於室溫攪拌20分鐘，添加環丙烷甲醛(0.161mL)。此混合物於60℃攪拌3小時，以冰冷卻下，添加硼氫化鈉(135mg)。此混合物於室溫攪拌1小時，於反應混合物中添加二碳酸二第三丁酯(0.620mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。將反應混合物傾入水中，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併萃取物，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(582mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.15-0.31(2H,m),0.42-0.56(2H,m),0.99-1.11(2H,m),1.27-1.35(1H,m),1.43(9H,s),2.08-2.17(1H,m),2.47(3H,s),2.97-3.12(2H,m),3.34(1H,dd,J=14.0,6.8Hz),3.89(3H,s),7.21(1H,d,J=8.0Hz),7.70(1H,s),7.73-7.79(1H,m)。
G)3-(反-2-((第三丁氧羰基)(環丙基甲基)胺基)環丙基)-4-甲基苯甲酸
使3-(反-2-((第三丁氧羰基)(環丙基甲基)胺基)環丙基)-4-甲基苯甲酸甲酯(581mg)溶於甲醇(6.00mL)/THF(4.00mL)中，添加2mol/L氫氧化鈉水溶液(4.04mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。以水稀釋反應混合物並以己烷洗 滌，水層以6mol/L鹽酸酸化，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併萃取物，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到標題化合物(560mg)。
MS(API+)：[M-(tert-Bu)+H]+ 290.3。
H)(環丙基甲基)(反-2-(2-甲基-5-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
使3-(反-2-((第三丁氧羰基)(環丙基甲基)胺基)環丙基)-4-甲基苯甲酸(75.0mg)、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(30.0mg)與三乙胺(0.091mL)溶於無水DMF(4.00mL)中，冷卻此混合物至0℃。添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(99.0mg)，此混合物於室溫攪拌隔夜。將反應混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併萃取物，以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。所得殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，減壓濃縮，得到標題化合物(50.2mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 443.4。
I)3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-4-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
使(環丙基甲基)(反-2-(2-甲基-5-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯(50.0mg)溶於甲醇(3.00mL)中，添加2mol/L氯化氫/甲醇溶液(0.847 mL)，此混合物於室溫攪拌18小時。減壓濃縮反應混合物，殘質以甲醇/四氫呋喃/乙酸乙酯混合物結晶化，得到標題化合物(42.9mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.35-0.44(2H,m),0.56-0.64(2H,m),1.03-1.18(1H,m),1.34-1.45(1H,m),1.50至1.63(1H,m),2.56-2.68(4H,m),2.94-3.04(2H,m),3.06-3.17(1H,m),7.39(1H,d,J=8.3Hz),7.71(1H,d,J=1.7Hz),7.87(1H,dd,J=8.3,1.7Hz),9.13-9.32(2H,m),12.75(1H,brs)。
(使用DMSO未觀察到甲苯基之3H)
實施例162 3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-4-甲氧基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 實施例163 3-(反-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-5-甲氧基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
以類似於實施例161之方法，製造實施例162與163之化合物。
實施例164 N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(反-2-(四氫-2H-哌喃-4-基 胺基)環丙基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
使3-(反-2-胺基環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽(50.0mg)、二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(0.016mL)與N,N-二異丙基乙胺(0.025mL)溶於甲醇(4.00mL)/乙酸(0.40mL)中，添加硼烷-2-甲基吡啶複合物(23.1mg)，氮氣氛圍下，於室溫攪拌此混合物隔夜。於反應混合物中添加二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(0.13mL)，氮氣氛圍下，於60℃攪拌此混合物20分鐘。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併萃取物，以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以NH矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/甲醇)，以冰冷卻下，於所得分液中添加2mol/L氯化氫/甲醇溶液(2.00mL)，此混合物於0℃攪拌20分鐘。減壓濃縮反應混合物，於聲波作用下，以***洗滌所得殘質，得到標題化合物(20.2mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.41-1.52(1H,m),1.58-1.78(3H,m),1.92-2.05(2H,m),2.60-2.69(4H,m),3.01-3.13(1H,m),3.25-3.37(2H,m),3.41-3.53(1H,m),3.85-3.98(2H,m),7.43-7.58(2H,m),7.82-7.88(1H,m),7.89-7.98(1H,m),9.45-9.83(2H,m),12.84(1H,brs)。
實施例165 N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(反-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)環丙基)苯甲醯胺富馬酸鹽
使3-(反-2-胺基環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基) 苯甲醯胺二鹽酸鹽(173mg)與硼烷-2-甲基吡啶複合物(92.0mg)溶於甲醇(4.00mL)/乙酸(0.40mL)中，於反應混合物中添加二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(0.160mL)，氮氣氛圍下，於室溫攪拌此混合物隔夜。以冰冷卻下，於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併萃取物，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以NH矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/甲醇)，減壓濃縮。使所得殘質溶於甲醇(2.00mL)/乙酸乙酯(2.00mL)中，添加富馬酸(44.7mg)之甲醇(1.00mL)溶液。減壓濃縮此混合物，殘質以乙醇/水/庚烷再結晶，得到標題化合物(145mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.03-1.19(2H,m),1.22-1.41(2H,m),1.70至1.82(2H,m),1.88-1.97(1H,m),2.39-2.47(1H,m),2.64(3H,s),2.75-2.88(1H,m),3.28(2H,d,J=1.9Hz),3.76-3.88(2H,m),6.60(2H,s),7.35-7.45(2H,m),7.71(1H,s),7.80-7.87(1H,m)。
實施例166 3-(反-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
使3-(反-2-胺基環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽(50.0mg)與硼烷-2-甲基吡啶複合物(23.1mg)溶於甲醇(4.00mL)/乙酸(0.40mL)中，添加4,4-二氟環己酮(0.089mL)，此混合物於室溫攪拌2天。以冰冷卻 下，於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併萃取物，以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以NH矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/甲醇)。以冰冷卻下，於所得分液中添加2mol/L氯化氫/甲醇溶液(2.00mL)，此混合物於0℃攪拌30分鐘。減壓濃縮反應混合物，所得殘質以四氫呋喃/***結晶化，得到標題化合物(31.1mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.45-1.53(1H,m),1.56-1.65(1H,m),1.66-1.75(2H,m),1.81-2.02(2H,m),2.06-2.21(4H,m),2.55-2.63(1H,m),2.65(3H,s),3.05-3.16(1H,m),3.39-3.46(1H,m),7.45-7.59(2H,m),7.83-7.87(1H,m),7.90-7.97(1H,m),9.35-9.58(2H,m),12.81(1H,brs)。
實施例167 3-(反-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺鹽酸鹽
使3-(反-2-胺基環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽(150mg)與硼烷-2-甲基吡啶複合物(69.3mg)溶於甲醇(4.00mL)/乙酸(0.40mL)中，添加4,4-二氟環己酮(0.267mL)，氮氣氛圍下，於室溫攪拌此混合物隔夜。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併萃取物，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘質以NH矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/甲醇)，添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液於所得分 液。減壓蒸發溶劑，殘質以乙醇/二異丙醚/己烷再結晶，得到標題化合物(123mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.43-1.54(1H,m),1.56-2.24(9H,m),2.55-2.69(4H,m),3.04-3.17(1H,m),3.33-3.49(1H,m),7.46-7.59(2H,m),7.85(1H,s),7.90-7.97(1H,m),9.35-9.61(2H,m),12.74-12.88(1H,m)。
實施例168 N-環戊基-3-(反-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)環丙基)苯甲醯胺鹽酸鹽 A)(反-2-(3-(環戊基胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
使3-(反-2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)苯甲酸(400mg)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(658mg)與環戊胺(0.173mL)溶於無水DMF(20.0mL)中，添加三乙胺(0.603mL)，此混合物於室溫攪拌18小時。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(483mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 345.2。
B)3-(反-2-胺基環丙基)-N-環戊基苯甲醯胺鹽酸鹽
使(反-2-(3-(環戊基胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第 三丁酯(426mg)溶於THF(15.0mL)/甲醇(15.0mL)中，冷卻此混合物至0℃。添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(4.64mL)，此混合物於室溫攪拌18小時。減壓濃縮反應混合物，殘質以甲醇/二異丙醚結晶化，得到標題化合物(414mg)。
MS(API+)：[M-HCl+H]+ 245.2。
C)N-環戊基-3-(反-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)環丙基)苯甲醯胺鹽酸鹽
使3-(反-2-胺基環丙基)-N-環戊基苯甲醯胺鹽酸鹽(200mg)與硼烷-2-甲基吡啶複合物(114mg)溶於甲醇(20.0mL)/乙酸(2.00mL)中，添加二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(0.207mL)，此混合物於室溫攪拌18小時。以冰冷卻下，於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以NH矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷)，減壓濃縮。使所得殘質溶於甲醇(10.0mL)中，添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(0.356mL)。於室溫攪拌1小時後，減壓蒸發溶劑，殘質以乙醇/庚烷再結晶，得到標題化合物(104mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.34-1.44(1H,m),1.46-1.79(10H,m),1.83-2.01(4H,m),2.53-2.56(1H,m),3.03(1H,dd,J=9.1,4.2Hz),3.34-3.39(1H,m),3.41-3.55(1H,m),3.87-3.97(2H,m),4.16-4.29(1H,m),7.31-7.35(1H,m),7.35-7.42(1H,m),7.60(1H,s),7.69(1H,dt,J=7.2,1.3 Hz),8.24(1H,d,J=7.2Hz),9.12(2H,brs)。
實施例169 3-(反-2-(環丁基胺基)環丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 A)(反-2-(3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
使3-(2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)苯甲酸(250mg)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺(96.0mg)與三乙胺(0.377mL)溶於無水DMF(4.00mL)中，添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(377mg)，此混合物於60℃攪拌隔夜。將反應混合物傾入水中，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併萃取物，以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，得到標題化合物(285mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 357.3。
B)3-(反-2-胺基環丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
使(反-2-(3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯(676mg)溶於THF(20.0mL)/甲醇(20.0mL)中，冷卻此混合物至0℃。添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(7.11mL)，此混合物於室溫攪拌18小時。減壓濃縮反應混合物，殘質以甲醇/乙酸乙酯結晶化，得到標題化合物(655mg)。
MS(API+)：[M-HCl+H]+ 257.2。
C)3-(反-2-(環丁基胺基)環丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
使3-(反-2-胺基環丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽(100mg)與硼烷-2-甲基吡啶複合物(48.7mg)溶於甲醇(2.00mL)/乙酸(0.20mL)中，添加環丁酮(63.9mg)，氮氣氛圍下，於室溫攪拌此混合物隔夜。再次，添加環丁酮(63.9mg)，氮氣氛圍下，於室溫攪拌此混合物2小時。以冰冷卻下，於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併萃取物，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/甲醇)，添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(1.14mL)於所得分液。減壓蒸發溶劑，殘質以甲醇/二異丙醚再結晶，得到標題化合物(36.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.30至1.43(1H,m),1.47-1.60(1H,m),1.72-1.91(2H,m),2.12-2.33(4H,m),2.42-2.60(2H,m),2.88-3.01(1H,m),3.82(3H,s),7.35-7.48(2H,m),7.58(1H,d,J=0.8Hz),7.70-7.74(1H,m),7.77-7.82(1H,m),8.02(1H,s),9.53(2H,br.s),10.43(1H,s)。
實施例170 3-(反-2-(二環丁基胺基)環丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
以類似於實施例169之方法，製造實施例170之化合物。
實施例171 N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(反-2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)胺基)環丙基)苯甲醯胺三鹽酸鹽
使3-(反-2-胺基環丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽(100mg)與硼烷-2-甲基吡啶複合物(48.7mg)溶於甲醇(2.00mL)/乙酸(0.20mL)中，添加1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-酮(245mg)，氮氣氛圍下，於室溫攪拌此混合物18小時。以冰冷卻下，於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併萃取物，以飽和鹽水(10.0mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(1.14mL)於所得分液。減壓蒸發溶劑，殘質以甲醇/二異丙醚再結晶，得到標題化合物(80.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.34-1.47(1H,m),1.56-1.89(3H,m),2.01-2.16(2H,m),2.52-2.71(3H,m),3.01-3.18(3H,m),3.20-3.52(3H,m),3.82(3H,s),7.37-7.49(2H,m),7.60(1H,s),7.74-7.83(2H,m),8.03(1H,s),9.56-9.80(2H,m),10.46-10.53(1H,m)。
實施例172 3-(反-2-(環戊基胺基)環丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
使3-(反-2-胺基環丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽(50.0mg)與硼烷-2-甲基吡啶複合物(24.4mg)溶於甲醇(2.00mL)/乙酸(0.20mL)中，添加環戊酮(0.040mL)，氮氣氛圍下，於室溫攪拌此混合物隔夜。再次，添加環戊酮(0.134mL)，氮氣氛圍下，於室溫攪拌此混合物3小時。以冰冷卻下，於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併萃取物，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以NH矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液於所得分液。減壓蒸發溶劑，殘質以甲醇/二異丙醚再結晶，得到標題化合物(35.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.31-1.47(1H,m),1.47-1.80(7H,m),1.90-2.05(2H,m),2.53-2.62(1H,m),2.98-3.13(1H,m),3.53-3.75(1H,m),3.82(3H,s),7.36-7.49(2H,m),7.56-7.60(1H,m),7.71-7.76(1H,m),7.77-7.83(1H,m),7.98-8.06(1H,m),9.01-9.34(2H,m),10.34-10.46(1H,m)。
實施例173 3-(反-2-(環丁基胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
使3-(反-2-胺基環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基) 苯甲醯胺二鹽酸鹽(50.0mg)與硼烷-2-甲基吡啶複合物(23.1mg)溶於甲醇(4.0mL)/乙酸(0.4mL)中，以冰冷卻下，添加環丁酮(0.043mL)，此混合物於室溫攪拌18小時。再次，於以冰冷卻下，添加環丁酮(0.022mL)，此混合物於室溫攪拌3天。以冰冷卻下，於反應混合物中添加硼烷-2-甲基吡啶複合物(11.6mg)，此混合物於室溫攪拌隔夜。以冰冷卻下，於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併萃取物，以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/甲醇)，以冰冷卻下，於所得分液中添加2mol/L氯化氫/甲醇溶液(2.00mL)，此混合物於0℃攪拌30分鐘。減壓濃縮反應混合物，殘質以甲醇-四氫呋喃/乙酸乙酯混合物結晶化，得到標題化合物(21.8mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.37-1.48(1H,m),1.49-1.59(1H,m),1.71-1.92(2H,m),2.12-2.33(4H,m),2.54-2.59(1H,m),2.65(3H,s),2.89-3.02(1H,m),3.80-3.94(1H,m),7.42-7.57(2H,m),7.78-7.86(1H,m),7.89-7.96(1H,m),9.37-9.64(2H,m),12.82(1H,brs)。
實施例174 3-(反-2-(環丁基胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺鹽酸鹽
使3-(反-2-胺基環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽(216mg)與硼烷-2-甲基吡啶複合物(100 mg)溶於甲醇(12.0mL)/乙酸(1.2mL)中，以冰冷卻下，添加環丁酮(0.139mL)，此混合物於室溫攪拌18小時。再次，於以冰冷卻下，添加硼烷-2-甲基吡啶複合物(49.9mg)，此混合物於室溫攪拌9小時。以冰冷卻下，於反應混合物中添加環丁酮(0.070mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。以冰冷卻下，於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併萃取物，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/甲醇)，於所得分液中添加2mol/L氯化氫/甲醇溶液(4.00mL)，此混合物於室溫攪拌20分鐘。減壓濃縮反應混合物，殘質以乙醇/庚烷結晶化，得到標題化合物(58.7mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.37-1.48(1H,m),1.51-1.60(1H,m),1.71-1.91(2H,m),2.15-2.29(4H,m),2.53-2.61(1H,m),2.65(3H,s),2.88-3.00(1H,m),3.80-3.92(1H,m),7.44-7.56(2H,m),7.81-7.86(1H,m),7.89-7.95(1H,m),9.46-9.73(2H,m),12.82(1H,brs)。
實施例175 3-(反-2-((1-環丙基哌啶-4-基)胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺三鹽酸鹽
使3-(反-2-胺基環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽(33.0mg)與硼烷-2-甲基吡啶複合物(15.3mg)溶於甲醇(2.00mL)/乙酸(0.20mL)中，以冰冷卻 下，添加1-環丙基哌啶-4-酮(0.046mL)，此混合物於室溫攪拌18小時。以冰冷卻下，於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併萃取物，以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以NH矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/甲醇)，以冰冷卻下，於所得分液中添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(2.00mL)，此混合物於0℃攪拌30分鐘。減壓濃縮反應混合物，所得殘質以四氫呋喃/***結晶化，得到標題化合物(21.2mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.73-0.84(2H,m),1.00至1.11(2H,m),1.42-1.54(1H,m),1.57-1.68(1H,m),1.92-2.12(2H,m),2.20-2.35(3H,m),2.65(3H,s),3.04-3.28(3H,m),3.39-3.65(4H,m),7.43-7.58(2H,m),7.79-7.88(1H,m),7.89-8.00(1H,m),9.66-10.32(3H,m),12.83(1H,brs)。
實施例176 3-(反-2-((1-環丙基哌啶-4-基)胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺富馬酸鹽
使3-(反-2-胺基環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽(130mg)與硼烷-2-甲基吡啶複合物(60.1mg)溶於甲醇(8.00mL)/乙酸(0.80mL)中，以冰冷卻下，添加1-環丙基哌啶-4-酮(0.136mL)，此混合物於室溫攪拌18小時。以冰冷卻下，於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，此混合物以四氫呋喃萃取。合併萃取物，以無水硫 酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以NH矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/甲醇)，減壓濃縮。使所得殘質溶於甲醇(4.00mL)/乙酸乙酯(2.00mL)中，添加富馬酸(24.0mg)之甲醇(2.00mL)溶液，此混合物於室溫攪拌40分鐘。減壓濃縮反應混合物，殘質以乙醇/庚烷結晶化，得到標題化合物(76.1mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.22-0.28(2H,m),0.34-0.41(2H,m),1.03-1.16(2H,m),1.17-1.33(2H,m),1.51-1.60(1H,m),1.70至1.82(2H,m),1.86-1.95(1H,m),2.09-2.21(2H,m),2.37-2.42(1H,m),2.54-2.62(1H,m),2.64(3H,s),2.81-2.92(2H,m),6.58(2H,s),7.34-7.45(2H,m),7.67-7.73(1H,m),7.79-7.87(1H,m)。
實施例177 N-(4,4-二氟環己基)-3-(反-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)環丙基)苯甲醯胺鹽酸鹽
使3-(反-2-胺基環丙基)-N-(4,4-二氟環己基)苯甲醯胺鹽酸鹽(100mg)與硼烷-2-甲基吡啶複合物(48.5mg)溶於甲醇(10.0mL)/乙酸(1.00mL)中，添加二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(0.088mL)，氮氣氛圍下，於室溫攪拌此混合物18小時。以冰冷卻下，於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以NH矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，減壓濃縮。使所得殘質溶於甲醇(5.00mL)中，添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(0.378 mL)。減壓蒸發溶劑，殘質以甲醇/二異丙醚再結晶，得到標題化合物(51.7mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.36(1H,q,J=6.4Hz),1.58-1.77(5H,m),1.81-2.13(9H,m),2.64(1H,ddd,J=9.7,6.1,3.6Hz),3.01(1H,d,J=3.0Hz),3.31(2H,t,J=11.4Hz),3.91(2H,dd,J=11.4,3.4Hz),3.96-4.06(1H,m),7.32-7.43(2H,m),7.64(1H,s),7.70(1H,d,J=7.2Hz),8.33(1H,d,J=7.6Hz),9.75(2H,brs)。
實施例178 3-(反-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環丙基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲醯胺鹽酸鹽
使3-(反-2-胺基環丙基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲醯胺鹽酸鹽(103mg)與硼烷-2-甲基吡啶複合物(55.7mg)溶於甲醇(2.00mL)/乙酸(0.20mL)中，添加4,4-二氟環己酮(69.8mg)，氮氣氛圍下，於室溫攪拌此混合物隔夜。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併萃取物，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘質以NH矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液於所得分液。減壓蒸發溶劑，殘質以乙醇/庚烷再結晶，得到標題化合物(80.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.33-1.45(1H,m),1.48-2.25(13H,m),2.53-2.62(1H,m),2.96-3.12(1H,m), 3.34-3.47(3H,m),3.81-4.08(3H,m),7.31-7.44(2H,m),7.58-7.66(1H,m),7.67-7.75(1H,m),8.22-8.34(1H,m),9.21-9.53(2H,m)。
實施例179 3-(反-2-(環丁基胺基)環丙基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲醯胺鹽酸鹽
使3-(反-2-胺基環丙基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲醯胺鹽酸鹽(300mg)與硼烷-2-甲基吡啶複合物(162mg)溶於甲醇(4.00mL)/乙酸(0.40mL)中，添加環丁酮(0.083mL)，氮氣氛圍下，於室溫攪拌此混合物18小時。以冰冷卻下，於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併萃取物，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/甲醇)，減壓濃縮。添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液，減壓蒸發溶劑，殘質以乙醇/二異丙醚再結晶，得到標題化合物(142mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.28-1.39(1H,m),1.44-1.67(3H,m),1.69-1.90(4H,m),2.11-2.31(4H,m),2.42-2.49(1H,m),2.84-2.95(1H,m),3.33-3.44(2H,m),3.77-4.09(4H,m),7.29-7.44(2H,m),7.60(1H,s),7.66-7.74(1H,m),8.23-8.34(1H,m),9.22-9.60(2H,m)。
實施例180 3-(反-2-胺基環丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
使3-(反-2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)苯甲酸(300mg)、1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(132mg)與三乙胺(0.302mL)溶於DMF(3.00mL)中，添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(452mg)，此混合物於室溫攪拌隔夜。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，減壓濃縮。於所得殘質中添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(10.0mL)，此混合物於室溫攪拌3小時。減壓濃縮反應混合物，得到標題化合物(373mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.24-1.37(1H,m),1.41-1.52(1H,m),2.15(3H,s),2.38-2.48(1H,m),2.82-3.02(1H,m),3.63(3H,s),6.05(1H,s),7.39-7.53(2H,m),7.68-7.88(2H,m),8.58(3H,brs),10.39(1H,s)。
實施例181 3-(反-2-(環丁基胺基)環丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
使3-(2-胺基環丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽(215mg)與硼烷-2-甲基吡啶複合物(100mg)溶於甲醇(2.00mL)/乙酸(0.10mL)中，添加環丁酮(0.187mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。於反應混合物中添加飽 和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/甲醇)，減壓濃縮。於所得殘質中添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(5.00mL)，減壓蒸發溶劑，以乙酸乙酯洗滌固體，得到標題化合物(16.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.28-1.44(1H,m),1.48-1.64(1H,m),1.68-1.90(2H,m),2.14(3H,s),2.16-2.38(4H,m),2.54-2.66(1H,m),2.86-3.04(1H,m),3.61(3H,s),3.73-3.95(1H,m),6.02(1H,s),7.39-7.51(2H,m),7.71-7.86(2H,m),9.68(2H,brs),10.32(1H,s)。
實施例182 5-(反-2-胺基環丙基)-2-氟-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 A)(反-2-(4-氟-3-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
使5-(反-2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)-2-氟苯甲酸(300mg)、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(140mg)與三乙胺(0.425mL)溶於無水DMF(15.0mL)中，冷卻此混合物至0℃。添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(464mg)，此混合物於室溫攪拌隔夜。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併萃取物，相繼以飽和碳酸氫鈉水溶液、水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉 乾燥。減壓濃縮該溶液，殘質以NH矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，減壓濃縮，得到標題化合物(279mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 393.3。
B)5-(反-2-胺基環丙基)-2-氟-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
使(反-2-(4-氟-3-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯(244mg)溶於甲醇(20.0mL)中，添加2mol/L氯化氫/甲醇溶液(4.66mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜及於60℃攪拌30分鐘。減壓濃縮反應混合物，得到標題化合物(227mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.27-1.35(1H,m),1.38-1.47(1H,m),2.35-2.45(1H,m),2.66(3H,s),2.83-2.96(1H,m),7.31(1H,dd,J=10.2,8.3Hz),7.43-7.57(2H,m),8.48(3H,brs),12.86(1H,brs)。
實施例183 5-(反-2-(環丁基胺基)環丙基)-2-氟-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
使5-(反-2-胺基環丙基)-2-氟-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽(125mg)與硼烷-2-甲基吡啶複合物(54.9mg)溶於甲醇(8.00mL)/乙酸(0.80mL)中，以冰冷卻下，添加環丁酮(0.077mL)，此混合物於室溫攪拌18小時。再次，於以冰冷卻下，添加硼烷-2-甲基吡啶複合物(27.5 mg)，此混合物於室溫攪拌隔夜。以冰冷卻下，於反應混合物中添加環丁酮(0.038mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。以冰冷卻下，於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併萃取物，以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/甲醇)，以冰冷卻下，於所得分液中添加2mol/L氯化氫/甲醇溶液(2.00mL)，此混合物於0℃攪拌30分鐘。減壓蒸發溶劑，殘質以甲醇-四氫呋喃之混合物/乙酸乙酯-二異丙醚之混合物結晶化，得到標題化合物(23.5mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.30至1.40(1H,m),1.45-1.57(1H,m),1.71-1.90(2H,m),2.14-2.32(4H,m),2.53-2.59(1H,m),2.66(3H,s),2.84-2.97(1H,m),3.75-3.90(1H,m),7.21-7.39(1H,m),7.43-7.59(2H,m),9.41-9.65(2H,m),12.85(1H,brs)。
實施例184 4-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(反-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)環丙基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 A)3-(反-2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)-4-甲基苯甲酸
使3-(反-2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)-4-甲基苯甲酸甲酯(1.50g)溶於甲醇(20.0mL)中，添加8mol/L氫氧化鈉水溶液(4.00mL)，此混合物於室溫攪拌18小時。以冰冷卻下，以1mol/L鹽酸中和反應混合物，過濾收集所得沉 澱，以水洗滌，得到標題化合物(900mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 290.3。
B)(反-2-(2-甲基-5-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
使3-(反-2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)-4-甲基苯甲酸(200mg)、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(95.0mg)與三乙胺(0.287mL)溶於無水DMF(7.00mL)中，冷卻此混合物至0℃。添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(313mg)，此混合物於室溫攪拌隔夜。以冰冷卻下，於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併萃取物，以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮該溶液，殘質以乙酸乙酯/二異丙醚結晶化，得到標題化合物(156mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 389.3。
C)3-(反-2-胺基環丙基)-4-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
使(反-2-(2-甲基-5-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯(156mg)溶於甲醇(6.00mL)/THF(6.00mL)中，添加2mol/L氯化氫/甲醇溶液(3.01mL)，此混合物於室溫攪拌18小時。減壓濃縮反應混合物，得到標題化合物(145mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 289.2。
D)4-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(反-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)環丙基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
使3-(反-2-胺基環丙基)-4-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽(144mg)與硼烷-2-甲基吡啶複合物(63.9mg)溶於甲醇(8.00mL)/乙酸(0.80mL)中，添加二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(0.110mL)，此混合物於室溫攪拌2天。以冰冷卻下，於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併萃取物，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以NH矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/甲醇)，減壓濃縮。使所得殘質溶於甲醇(3.00mL)/乙酸乙酯(1.00mL)中，添加2mol/L氯化氫/甲醇溶液(1.00mL)，此混合物於室溫攪拌30分鐘。減壓濃縮反應混合物，所得殘質以甲醇/THF/乙酸乙酯結晶化，得到標題化合物(13.3mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.36-1.48(1H,m),1.53-1.79(3H,m),1.97-2.07(2H,m),2.60-2.68(4H,m),3.10-3.20(1H,m),3.27-3.40(2H,m),3.42-3.57(1H,m),3.94-3.98(2H,m),7.39(1H,d,J=7.8Hz),7.68(1H,d,J=1.7Hz),7.86(1H,dd,J=7.8,1.7Hz),9.41(2H,brs),12.74(1H,brs)。
實施例185 4-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(反-2-(四氫-2H-哌 喃-4-基胺基)環丙基)苯甲醯胺鹽酸鹽
使3-(反-2-胺基環丙基)-4-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽(360mg)與硼烷-2-甲基吡啶複合物(160mg)溶於甲醇(25.0mL)/乙酸(2.50mL)中，添加二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(0.276mL)，氮氣氛圍下，於室溫攪拌此混合物2天。以冰冷卻下，於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，此混合物以乙酸乙酯/THF混合物萃取。合併萃取物，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘質以乙酸乙酯再結晶，得到4-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(反-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)環丙基)苯甲醯胺(210mg)。使所得4-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(反-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)環丙基)苯甲醯胺(210mg)溶於甲醇(20.0mL)/THF(10.0mL)中，添加2mol/L氯化氫/甲醇溶液(4.00mL)，此混合物於室溫攪拌30分鐘。減壓蒸發溶劑，殘質以乙醇/乙酸乙酯再結晶，得到標題化合物(214mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.37-1.48(1H,m),1.56-1.79(3H,m),1.95-2.09(2H,m),2.61-2.74(4H,m),3.08-3.20(1H,m),3.29-3.39(2H,m),3.44-3.54(1H,m),3.90-3.96(2H,m),7.39(1H,d,J=8.3Hz),7.68(1H,d,J=1.5Hz),7.86(1H,dd,J=8.3,1.7Hz),9.58(2H,brs),12.75(1H,brs)。
實施例186 5-(反-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環丙基)-2-氟-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺鹽酸鹽 A)(反-2-(4-氟-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
使5-(2-((第三丁氧羰基)胺基)環丙基)-2-氟苯甲酸(300mg)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺(109mg)與三乙胺(0.425mL)溶於無水DMF(5.00mL)中，添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(464mg)，氮氣氛圍下，於室溫攪拌此混合物隔夜。於反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併萃取物，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥。減壓濃縮溶液，得到標題化合物(350mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 375.2。
B)5-(反-2-胺基環丙基)-2-氟-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
使(反-2-(4-氟-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸三丁酯(350mg)溶於乙酸乙酯(5.00mL)中，添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液(10.0mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物，得到標題化合物(200mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 275.2。
C)5-(反-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環丙基)-2-氟-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
使5-(反-2-胺基環丙基)-2-氟-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽(60.0mg)與硼烷-2-甲基吡啶複合物(27.7mg)溶於甲醇(2.00mL)/乙酸(0.20mL)中，添加4,4-二氟環己酮(34.8mg)，氮氣氛圍下，於室溫攪拌此混合物隔夜。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併萃取物，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘質以NH矽膠管柱層析法純化(己烷/乙酸乙酯)，添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液於所得分液。減壓蒸發溶劑，殘質以乙醇/庚烷再結晶，得到標題化合物(56.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.29-1.43(1H,m),1.51-2.24(9H,m),2.54-2.66(1H,m),2.97-3.13(1H,m),3.30-3.50(1H,m),3.82(3H,s),7.23-7.32,(1H,m),7.36-7.48(2H,m),7.52(1H,d,J=0.8Hz),7.98(1H,s),9.43-9.65(2H,m),10.43(1H,s)。
實施例187 N-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(反-2-((1-環丙基哌啶-4-基)胺基)環丙基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
以類似於實施例164之方法，製造實施例187之化合物。
實施例188 N-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(反-2-((1-環丙基哌啶-4-基)胺基)環丙基)苯甲醯胺三鹽酸鹽[光學異構物，衍生自N-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(反-2-((1-環丙基哌啶-4-基)胺基)環丙基)苯甲醯胺(光學異構物，滯留時間短)之化合物]
使N-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(反-2-((1-環丙基哌啶-4-基)胺基)環丙基)苯甲醯胺二鹽酸鹽(75.0mg)溶於乙酸乙酯中，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。所得N-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(反-2-((1-環丙基哌啶-4-基)胺基)環丙基)苯甲醯胺之消旋物(56.8mg)利用SFC(管柱：CHIRALPAK AYH(商標名)，4.6mmID x 150mmL，Daicel Corporation製造，移動相：二氧化碳/乙醇/二乙胺=600/300/3)予以分劃，添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液於具較短滯留時間之所得分液，減壓濃縮此混合物。於殘質中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥。於溶液中添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液，減壓濃縮此混合物。殘質以乙醇/庚烷再結晶，得到標題化合物(10.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.31-0.41(2H,m),0.48-0.58(2H,m),0.71-0.90(2H,m),1.01-1.12(2H,m),1.14-1.31(1H,m),1.33-1.49(1H,m),1.54-1.70(1H,m),1.93-2.15(2H,m),2.22-2.37(3H,m),3.02-3.71(7H,m),3.96 (2H,d,J=6.8Hz),7.36-7.51(2H,m),7.62(1H,s),7.74-7.84(2H,m),8.10(1H,s),9.74-10.07(2H,m),10.19-10.38(1H,m),10.44-10.53(1H,m)。
實施例189 N-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(反-2-((1-環丙基哌啶-4-基)胺基)環丙基)苯甲醯胺三鹽酸鹽[光學異構物，衍生自N-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(反-2-((1-環丙基哌啶-4-基)胺基)環丙基)苯甲醯胺(光學異構物，滯留時間長)之化合物]
使N-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(反-2-((1-環丙基哌啶-4-基)胺基)環丙基)苯甲醯胺二鹽酸鹽(75.0mg)溶於乙酸乙酯中，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以水與飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。所得N-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(反-2-((1-環丙基哌啶-4-基)胺基)環丙基)苯甲醯胺之消旋物(56.8mg)利用SFC(管柱：CHIRALPAK AYH(商標名)，4.6mmID x 150mmL，Daicel Corporation製造，移動相：二氧化碳/乙醇/二乙胺=600/300/3)予以分劃。添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液於具較長滯留時間之所得分液，減壓濃縮此混合物。於殘質中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥。於溶液中添加4mol/L氯化氫/乙酸乙酯溶液，減壓濃縮此混合物。殘質以乙醇/庚烷再結晶，得 到標題化合物(20.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.30-0.40(2H,m),0.49-0.57(2H,m),0.73-0.84(2H,m),1.00至1.11(2H,m),1.15-1.28(1H,m),1.36-1.48(1H,m),1.54-1.67(1H,m),1.92-2.14(2H,m),2.20-2.43(3H,m),3.06-3.60(7H,m),3.92-4.00(2H,m),7.36-7.51(2H,m),7.60-7.63(1H,m),7.72-7.84(2H,m),8.08-8.11(1H,m),9.65-9.90(2H,m),10.00至10.18(1H,m),10.41-10.48(1H,m)。
實施例190 N-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(反式-2-(四氫-2H-哌 喃-4-基胺基)環丙基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
以相似於實施例164之方法，製造實施例190之化合物。
實施例191 N-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(反式-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)環丙基)苯甲醯胺二鹽酸鹽[光學異構物，衍生自N-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(反式-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)環丙基)苯甲醯胺(光學異構物，滯留時間短)之化合物]
將N-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(反式-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)環丙基)苯甲醯胺二鹽酸鹽(65.0mg)溶 解於乙酸乙酯，添加碳酸氫鈉飽和水溶液，且以乙酸乙酯萃取混合物。以水及飽和鹽水清洗萃取物，經無水硫酸鎂乾燥，且於減壓下濃縮。經HPLC(管柱：CHIRALCEL OD(商標名)，4.6mmID x 250mmL，大賽璐股份有限公司所製造，移動相：己烷/異丙醇=50/50)分液所得之N-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(反式-2-((1-環丙基哌啶-4-基)胺基)環丙基)苯甲醯胺之消旋物(47.9mg)，添加4mol/L鹽酸/乙酸乙酯溶液至具有較短滯留時間之所得分液，且於減壓下濃縮混合物。自乙醇/庚烷再結晶殘質以產生標題化合物(16.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.32-0.39(2H,m),0.49-0.57(2H,m),1.12-1.29(1H,m),1.36-1.48(1H,m),1.50-1.74(3H,m),1.91-2.04(2H,m),2.52-2.62(1H,m),3.03-3.16(1H,m),3.24-3.58(3H,m),3.88-3.99(4H,m),7.36-7.51(2H,m),7.58-7.62(1H,m),7.71-7.76(1H,m),7.77-7.84(1H,m),8.06-8.11(1H,m),9.16-9.45(2H,m),10.37-10.47(1H,m).
實施例192 N-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(反式-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)環丙基)苯甲醯胺二鹽酸鹽[光學異構物，衍生自N-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(反式-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)環丙基)苯甲醯胺(光學異構物，滯留時間長)之化合物]
將N-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(反式-2-(四氫 -2H-哌喃-4-基胺基)環丙基)苯甲醯胺二鹽酸鹽(65.0mg)溶解於乙酸乙酯，添加碳酸氫鈉飽和水溶液，且以乙酸乙酯萃取混合物。以水及飽和鹽水清洗萃取物，經無水硫酸鎂乾燥，且於減壓下濃縮。經HPLC(管柱：CHIRALCEL OD(商標名)，4.6mmID x 250mmL，大賽璐股份有限公司所製造，移動相：己烷/異丙醇=50/50)分液所得之N-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(反式-2-((1-環丙基哌啶-4-基)胺基)環丙基)苯甲醯胺之消旋物(47.9mg)。添加4mol/L鹽酸/乙酸乙酯溶液至具有較長滯留時間之所得分液，且於減壓下濃縮混合物。自乙醇/庚烷再結晶殘質以產生標題化合物(16.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.31-0.40(2H,m),0.47-0.58(2H,m),1.12-1.30(1H,m),1.34-1.48(1H,m),1.52-1.77(3H,m),1.91-2.04(2H,m),2.54-2.66(1H,m),3.01-3.16(1H,m),3.23-3.58(3H,m),3.87-4.00(4H,m),7.37-7.49(2H,m),7.59-7.62(1H,m),7.72-7.77(1H,m),7.77-7.84(1H,m),8.09(1H,s),9.31-9.55(2H,m),10.41-10.47(1H,m).
實施例193 3-(反式-2-((1,1-二氧離子基四氫-2H-噻喃-4-基)胺基)環丙基)-N-(4-(嘧啶-2-基)苯基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 實施例194 N-(1-第三丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(反式-2-(四氫-2H-哌喃-4- 基胺基)環丙基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 實施例195 N-(1-第三丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(反式-2-((1-環丙基哌啶-4-基)胺基)環丙基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 實施例196 N-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(反式-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)環丙基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 實施例197 3-(反式-2-((1,1-二氧離子基四氫-2H-噻喃-4-基)胺基)環丙基)-N-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 實施例198 N-環戊基-3-(反式-2-((1,1-二氧離子基四氫-2H-噻喃-4-基)胺基)環丙基)苯甲醯胺鹽酸鹽
以相似於實施例164之方法，製造實施例193至198之化合物。
實施例199 N-環戊基-3-(反式-2-((1-環丙基哌啶-4-基)胺基)環丙基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
將3-(反式-2-胺基環丙基)-N-環戊基苯甲醯胺鹽酸鹽(50.0mg)及硼烷-2-甲基吡啶複合物(28.6mg)溶解於甲醇(5.00mL)/乙酸(0.50mL)，添加-環丙基哌啶-4酮(0.066mL)，且於室溫下攪拌混合物18小時。於冰冷卻下添加碳酸氫鈉飽和水溶液至反應混合物，且以乙酸乙酯萃取混合物。依序以水及飽和鹽水清洗萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，且於減壓下濃縮。經NH矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘質，且於減壓下濃縮。所得殘質溶解於甲醇(5.00mL)，且混合物冷卻至0℃。於冰冷卻下添加4mol/L鹽酸/乙酸乙酯溶液(0.223mL)，且於室溫下攪拌混合物18小時。於減壓下蒸發溶劑，且自甲醇/二異丙醚再結晶殘質以產生標題化合物(27.6mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.73-0.82(2H,m),1.09(2H,brs),1.37(1H,q,J=6.4Hz),1.45-1.77(7H,m),1.83-1.94(2H,m),1.97-2.13(2H,m),2.23-2.35(2H,m),2.56-2.66(1H,m),2.72(1H,d,J=1.9Hz),3.03-3.27(3H,m),3.40-3.73(3H,m),4.15-4.29(1H,m),7.30-7.35(1H,m),7.35-7.41(1H,m),7.62(1H,s),7.67-7.73(1H,m),8.29(1H,d,J=7.2Hz),9.91(2H,brs),10.41(1H,brs).
實施例200 N-環戊基-3-(反式-2-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)環丙基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 實施例201 3-(反式-2-(環丁基胺基)環丙基)-N-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 實施例202 N-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(反式-2-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)環丙基)苯甲醯胺三鹽酸鹽 實施例203 N-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(反式-2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)胺基)環丙基)苯甲醯胺三鹽酸鹽 實施例204 N-(1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(反式-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環丙基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 實施例205 3-(反式-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 實施例206 3-(反式-2-((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)環丙基)-N-(4-氟苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽 實施例207 N-(4-氟苯基)-3-(反式-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)環丙基)苯甲醯胺鹽酸鹽
以相似於實施例164之方法，製造實施例200至207之化合物。
實施例208 3-(反式-2-((1-環丙基哌啶-4-基)胺基)環丙基)-N-(4,4-二氟環己基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
將3-(反式-2-胺基環丙基)-N-(4,4-二氟環己基)苯甲醯胺鹽酸鹽(50.0mg)及硼烷-2-甲基吡啶複合物(24.3mg)溶解於甲醇(5.00mL)/乙酸(0.50mL)，添加1-環丙基哌啶-4酮(0.056mL)，且於室溫下攪拌混合物18小時。於冰冷卻下添加碳酸氫鈉飽和水溶液至反應混合物，且以乙酸乙酯萃取混合物。依序以水及飽和鹽水清洗萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，且於減壓下濃縮。經NH矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘質，且於減壓下濃縮。所得殘質溶解於甲醇(5.00mL)，於冰冷卻下添加4mol/L鹽酸/乙酸乙酯溶液(0.189mL)，且於冰冷卻下攪拌混合物18小時。於減壓下蒸發溶劑，且自甲醇/乙酸乙酯再結晶殘質以產生標題化合物(31.3mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.74-0.87(2H,m),1.10(2H,brs),1.36(1H,q,J=6.7Hz),1.58-1.74(3H,m),1.82-2.14(9H, m),2.31(2H,d,J=13.3Hz),2.59-2.79(2H,m),3.02-3.29(2H,m),3.49-3.75(3H,m),3.91-4.06(1H,m),7.32-7.43(2H,m),7.64(1H,s),7.71(1H,d,J=7.2Hz),8.35(1H,d,J=7.6Hz),10.00(2H,brs),10.51(1H,brs).
實施例209 3-(反式-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環丙基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 實施例210 3-(反式-2-(環丁基胺基)環丙基)-N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 實施例211 3-(反式-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環丙基)-N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
以相似於實施例164之方法，製造實施例209至211之化合物。
實施例212 N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-3-(反式-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)環丙基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
將3-(反式-2-胺基環丙基)-N-(2-甲基噻唑-5-基)苯甲醯 胺二鹽酸鹽(100mg)及硼烷-2-甲基吡啶複合物(46.3mg)溶解於甲醇(2.00mL)/乙酸(0.20mL)，添加二氫2H-哌喃-4(3H)酮(43.4mg)，且於氮氣環境下於室溫攪拌混合物隔夜。添加碳酸氫鈉飽和水溶液至反應混合物，且以乙酸乙酯萃取混合物。合併萃取物，依序以水及飽和鹽水清洗，經無水硫酸鎂乾燥，且於減壓下濃縮。經NH矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘質，且添加4mol/L鹽酸/乙酸乙酯溶液至所得分液。於減壓下蒸發溶劑，且自甲醇/乙酸乙酯再結晶殘質以產生標題化合物(25.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.38-1.50(1H,m),1.54-1.80(3H,m),1.93-2.05(2H,m),2.59(4H,s),3.07-3.20(1H,m),3.25-3.38(2H,m),3.39-3.57(1H,m),3.84-3.98(2H,m),7.48(2H,s),7.63(1H,s),7.85(2H,s),9.34-9.61(2H,m),11.78-11.89(1H,m).
實施例213 N-環戊基-2-氟-5-(反式-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)環丙基)苯甲醯胺鹽酸鹽
將5-(反式-2-胺基環丙基)-N-環戊基-2-氟苯甲醯胺鹽酸鹽(72.2mg)及硼烷-2-甲基吡啶複合物(38.8mg)溶解於甲醇(7.00mL)/乙酸(0.70mL)，添加二氫2H-哌喃-4(3H)酮(0.070mL)，且於室溫下攪拌混合物18小時。於冰冷卻下添加碳酸氫鈉飽和水溶液至反應混合物，且以乙酸乙酯萃取混合物。依序以水及飽和鹽水清洗萃取物，經無水硫酸 鈉乾燥，且於減壓下濃縮。經NH矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘質，且於減壓下濃縮。所得殘質溶解於甲醇(5.00mL)，於冰冷卻下添加4mol/L鹽酸/乙酸乙酯溶液(0.302mL)，且於室溫下攪拌混合物18小時。於減壓下蒸發溶劑，且自甲醇/二異丙醚再結晶殘質以產生標題化合物(30.7mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.30(1H,d,J=5.3Hz),1.41-1.76(9H,m),1.80-2.04(4H,m),2.57(1H,brs),2.99(1H,brs),3.17(1H,d,J=1.9Hz),3.31(2H,t,J=11.5Hz),3.91(2H,d,J=9.5Hz),4.18(1H,d,J=6.1Hz),7.15-7.24(1H,m),7.31(2H,d,J=5.3Hz),8.24(1H,d,J=6.1Hz),9.60(2H,brs).
實施例214 N-環戊基-2-甲氧基-5-(反式-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)環丙基)苯甲醯胺鹽酸鹽
將5-(2-胺基環丙基)-N-環戊基-2-甲氧基苯甲醯胺鹽酸鹽(125mg)及硼烷-2-甲基吡啶複合物(64.4mg)溶解於甲醇(12.4mL)/乙酸(1.24mL)，添加二氫2H-哌喃-4(3H)酮(0.116mL)，且於室溫下攪拌混合物18小時。於冰冷卻下添加碳酸氫鈉飽和水溶液至反應混合物，且以乙酸乙酯萃取混合物。依序以水及飽和鹽水清洗萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，且於減壓下濃縮。經NH矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘質，且於減壓下濃縮。所得殘質溶解於甲醇(5.00mL)，於冰冷卻下添加4mol/L鹽酸/乙酸乙酯溶液 (0.501mL)，且於冰冷卻下攪拌混合物18小時。於減壓下蒸發溶劑以產生標題化合物(38.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.21-1.30(1H,m),1.41-1.74(9H,m),1.80-2.02(4H,m),2.86-2.98(1H,m),3.25-3.55(4H,m),3.85(3H,s),3.92(2H,dd,J=12.1,3.4Hz),4.14-4.25(1H,m),7.06(1H,d,J=8.7Hz),7.26(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),7.47(1H,d,J=2.3Hz),7.99(1H,d,J=7.6Hz),9.27(2H,brs).
實施例215 3-(反式-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
將3-(2-胺基環丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽(76.0mg)及硼烷-2-甲基吡啶複合物(35.5mg)溶解於甲醇(2.00mL)/乙酸(0.20mL)，添加4,4-二氟環己酮(89.0mg)，且於氮氣環境下於室溫攪拌混合物18小時。於冰冷卻下添加碳酸氫鈉飽和水溶液至反應混合物，且以乙酸乙酯萃取混合物。合併萃取物，依序以水及飽和鹽水清洗，經無水硫酸鎂乾燥，且於減壓下濃縮。經NH矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘質，且於減壓下濃縮。經HPLC(C18，移動相：水/乙腈(有0.1% TFA)分液所得殘質。添加碳酸氫鈉飽和水溶液至所得分液，且以乙酸乙酯萃取混合物，且經無水硫酸鎂乾燥，並添加4mol/L鹽酸/乙酸乙酯溶液。於減壓下蒸發溶劑以產生標題化合物(40.0mg)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 1.49-2.09(6H,m),2.11-2.35(4H,m),2.44(3H,s),2.59-2.75(1H,m),3.12-3.24(1H,m),3.44-3.63(1H,m),3.95(3H,s),6.65(1H,s),7.45-7.62(2H,m),7.81-7.99(2H,m).
實施例216 3-(反式-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環丙基)-N-(3-甲基-1,2-唑-5-基)苯甲醯胺鹽酸鹽 實施例217 N-(1-(4-氟苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(反式-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)環丙基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 實施例218 3-(反式-2-((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)環丙基)-N-(1-(4-氟苯甲基)-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 實施例219 3-(反式-2-((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)環丙基)-N-(2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑-5-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 實施例220 N-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-3-(反式-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)環丙基)苯甲醯胺鹽酸鹽 實施例221 2-甲氧基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(反式-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)環丙基)苯甲醯胺 實施例222 5-(反式-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環丙基)-2-甲氧基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
以相似於實施例184之方法，製造實施例216至222之化合物。
實施例223 5-(反式-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環丙基)-2-氟-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
將5-(反式-2-胺基環丙基)-2-氟-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽(125mg)及硼烷-2-甲基吡啶複合物(54.9mg)溶解於甲醇(8.00mL)/乙酸(0.80mL)，於冰冷卻下添加4,4-二氟環己酮(138mg)，且於室溫下攪拌混合物6小時。於冰冷卻下，添加碳酸氫鈉飽和水溶液，且以乙酸乙酯萃取混合物。合併萃取物，以飽和鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥，且於減壓下濃縮。經NH矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇)純化殘質。於冰冷卻下添加2mol/L鹽酸/甲醇溶液(2.00mL)至所得分液，於冰冷卻下攪拌混合物30 分鐘。於減壓下蒸發溶劑，且自甲醇/乙酸乙酯-二異丙醚之混合物再結晶殘質以產生標題化合物(48.6mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.37-1.46(1H,m),1.52-1.61(1H,m),1.62-1.78(2H,m),1.81-2.03(2H,m),2.06-2.21(4H,m),2.53-2.63(1H,m),2.66(3H,s),3.02-3.14(1H,m),3.29-3.48(1H,m),7.26-7.38(1H,m),7.48-7.57(2H,m),9.36-9.56(2H,m),12.86(1H,brs).
實施例224 4-氟-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(反式-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)環丙基)苯甲醯胺富馬酸鹽 實施例225 5-(反式-2-(環丁基胺基)環丙基)-2-氟-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 實施例226 5-(反式-2-(環丁基胺基)環丙基)-2-甲氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 實施例227 5-(反式-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環丙基)-2-甲氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 實施例228 3-(反式-2-(環丁基胺基)環丙基)-4-氟-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺鹽酸鹽
以相似於實施例184之方法，製造實施例224至228之化合物。
實施例229 3-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-4-氟-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲醯胺鹽酸鹽 A)(環丙基甲基)(2-(2-氟-5-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
將3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)(環丙基甲基)胺基)環丙基)-4-氟苯甲酸(90.0mg)、四氫-2H-哌喃-4-胺(0.032mL)及第三乙胺(0.108mL)溶解於無水DMF(4.00mL)，且混合物冷卻至0℃。添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(118mg)，且於室溫攪拌混合物隔夜。添加碳酸氫鈉飽和水溶液至反應混合物，且以乙酸乙酯萃取混合物。合併萃取物，以水及飽和鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥，且於減壓下濃縮。經矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化所得殘質，且於減壓下濃縮以產生標題化合物(111mg)。
MS(API+)：[M-(tert-Bu)+H]+ 377.2.
B)3-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-4-氟-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲醯胺鹽酸鹽
將(環丙基甲基)(2-(2-氟-5-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯(110mg)溶解於甲醇(3.00mL)/乙酸乙酯(2.00mL)，添加2mol/L鹽酸/甲醇溶液(1.91mL)，且於室溫下攪拌混合物18小時，並於60℃攪拌30分鐘。於減壓下濃縮反應混合物，自乙醇/庚烷再結晶殘質以產生標題化合物(75.7mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.33-0.39(2H,m),0.53-0.62(2H,m),0.98-1.15(1H,m),1.39-1.47(1H,m),1.49-1.64(3H,m),1.69-1.79(2H,m),2.59-2.68(1H,m),2.98(2H,d,J=7.6Hz),3.09-3.16(1H,m),3.34-3.43(2H,m),3.81-4.07(3H,m),7.22-7.35(1H,m),7.57(1H,dd,J=7.4,2.1Hz),7.68-7.88(1H,m),8.23-8.38(1H,m),9.20(2H,brs).
實施例230 3-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-4-甲基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲醯胺鹽酸鹽 A)(環丙基甲基)(2-(2-甲基-5-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
將3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)(環丙基甲基)胺基)環丙基)-4-甲基苯甲酸(90.0mg)、四氫-2H-哌喃-4-胺(0.032mL)及第三乙胺(0.109mL)溶解於無水DMF(4.00mL)，且混合物冷卻至0℃。添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1- 基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(119mg)，且於室溫攪拌混合物隔夜。添加碳酸氫鈉飽和水溶液至反應混合物(50.0mL)，且以乙酸乙酯萃取混合物。合併萃取物，以水及飽和鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥，且於減壓下濃縮。經矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化所得殘質，且於減壓下濃縮以產生標題化合物(114mg)。
MS(API+)：[M-(tert-Bu)+H]+ 373.3.
B)3-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-4-甲基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲醯胺鹽酸鹽
將(環丙基甲基)(2-(2-甲基-5-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯(112mg)溶解於甲醇(3.00mL)/乙酸乙酯(2.00mL)，添加2mol/L鹽酸/甲醇溶液(1.96mL)，且於室溫下攪拌混合物18小時，並於60℃攪拌30分鐘。於減壓下濃縮反應混合物，且自乙醇/庚烷再結晶殘質以產生標題化合物(82.7mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.34-0.42(2H,m),0.55-0.64(2H,m),1.03-1.15(1H,m),1.23-1.31(1H,m),1.45-1.64(3H,m),1.68-1.78(2H,m),2.43(3H,s),2.53-2.59(1H,m),2.94-3.09(3H,m),3.33-3.43(2H,m),3.81-4.06(3H,m),7.27(1H,d,J=8.0Hz),7.44(1H,d,J=1.5Hz),7.61-7.68(1H,m),8.20(1H,d,J=7.6Hz),9.09(2H,brs).
實施例231 N-(5-甲基-1,2-唑-3-基)-3-(反式-2-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺 A)(反式-2-(3-((5-甲基異唑-3-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)胺甲酸第三丁酯
將3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)苯甲酸(500mg)及兩滴DMF溶解於THF(5.00mL)，且混合物冷卻至0℃。添加草醯氯(0.196mL)，且於0℃攪拌混合物1小時並於減壓下濃縮。所得殘質溶解於THF(3.00mL)，於60℃添加此溶液至5-甲基異唑-3-胺(265mg)及N,N-二甲基-4-胺基吡啶(110mg)於吡啶(5.00mL)之溶液，且於60℃攪拌混合物2小時。添加碳酸氫鈉飽和水溶液至反應混合物，且以乙酸乙酯萃取混合物。以水及飽和鹽水清洗萃取物，經無水硫酸鎂乾燥，且於減壓下濃縮。經矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘質，且於減壓下濃縮以產生標題化合物(436mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 358.0.
B)3-(反式-2-胺基環丙基)-N-(5-甲基異唑-3-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
添加4mol/L鹽酸/乙酸乙酯溶液(10.0mL)至胺甲酸(反式-2-(3-((5-甲基異唑-3-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)第三丁酯(436mg)，且於室溫下攪拌混合物5小時。於減壓下濃縮反應混合物以產生標題化合物(325mg)。
MS(API+)：[M-2HCl+H]+ 257.8.
C)N-(5-甲基-1,2-唑-3-基)-3-(反式-2-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)環丙基)苯甲醯胺
將3-(反式-2-胺基環丙基)-N-(5-甲基異唑-3-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽(153mg)及碳酸氫鈉(131mg)溶解於THF(1.00mL)/甲醇(1.00mL)，且添加四氫-2H-哌喃-4-甲醛(0.081mL)。於60℃攪拌混合物3小時，於冰冷卻下添加硼氫化鈉(39.4mg)，且於室溫下攪拌混合物5小時。將水倒入反應混合物，且以乙酸乙酯萃取混合物。以水及飽和鹽水清洗萃取物，經無水硫酸鎂乾燥，且於減壓下濃縮。經NH矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘質，減壓下濃縮，且自乙醇/庚烷再結晶殘質以產生標題化合物(50.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.89-1.27(4H,m),1.50-1.71(3H,m),1.82-1.88(1H,m),2.24-2.35(1H,m),2.41(3H,d,J=0.8Hz),2.40-2.50(2H,m),3.17-3.29(2H,m),3.67-3.91(2H,m),6.75(1H,d,J=0.8Hz),7.27-7.42(2H,m),7.56-7.65(1H,m),7.69-7.80(1H,m),11.23(1H,s).
實施例232 3-(反式-2-(環丁基胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,2-唑-3-基)苯甲醯胺鹽酸鹽
將3-(反式-2-胺基環丙基)-N-(5-甲基異唑-3-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽(175mg)及硼烷-2-甲基吡啶複合物(96.0mg) 溶解於甲醇(2.00mL)/乙酸(0.10mL)，添加環丁酮(125mg)，且於室溫下攪拌混合物4小時。又，添加環丁酮(125mg)及硼烷-2-甲基吡啶複合物(96.0mg)，且於室溫下攪拌混合物4小時。於冰冷卻下添加碳酸氫鈉飽和水溶液至反應混合物，且以乙酸乙酯萃取混合物。以水及飽和鹽水清洗萃取物，經無水硫酸鎂乾燥，且於減壓下濃縮。經矽膠管柱層析法(甲醇/乙酸乙酯)純化殘質，且於減壓下濃縮。添加4mol/L鹽酸/乙酸乙酯溶液(1.99mL)至所得殘質，且於減壓下蒸發溶劑以產生標題化合物(20.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.33-1.60(2H,m),1.65-1.90(2H,m),2.00-2.35(4H,m),2.42(3H,d,J=0.8Hz),2.53-2.63(1H,m),2.83-3.04(1H,m),3.65-4.06(1H,m),6.76(1H,d,J=1.1Hz),7.40-7.52(2H,m),7.69-7.77(1H,m),7.84(1H,d,J=10.6Hz),9.55(2H,brs),11.26(1H,s).
實施例233 3-(反式-2-(二環丁基胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,2-唑-3-基)苯甲醯胺鹽酸鹽
以相似於實施例232之方法，製造實施例233之化合物。
實施例234 N-(3,3-二氟環丁基)-3-(反式-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環 丙基)苯甲醯胺鹽酸鹽 A)3-(反式-2-胺基環丙基)-N-(3,3-二氟環丁基)苯甲醯胺鹽酸鹽
將3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)苯甲酸(200mg)、3,3-二氟環丁胺鹽酸鹽(104mg)及第三乙胺(0.302mL)溶解於無水DMF(2.00mL)，添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(302mg)，且於室溫攪拌混合物隔夜。添加碳酸氫鈉飽和水溶液至反應混合物(50.0mL)，且以乙酸乙酯(每次50.0mL)萃取混合物兩次。合併萃取物，以水(50.0mL)及飽和鹽水(10.0mL)清洗，經無水硫酸鎂乾燥，且於減壓下濃縮。所得殘質冷卻至0℃，添加4mol/L鹽酸/乙酸乙酯溶液(10.0mL)，且於室溫下攪拌混合物4小時。於減壓下濃縮反應混合物以產生標題化合物(218mg)。
MS(API+)：[M-HCl+H]+ 266.9.
B)N-(3,3-二氟環丁基)-3-(反式-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環丙基)苯甲醯胺鹽酸鹽
將3-(反式-2-胺基環丙基)-N-(3,3-二氟環丁基)苯甲醯胺鹽酸鹽(218mg)及硼烷-2-甲基吡啶複合物(116mg)溶解於甲醇(2.00mL)/乙酸(0.20mL)，添加4,4-二氟環己酮(193mg)，且於氮氣環境下於室溫攪拌混合物4小時。添加碳酸氫鈉水溶液(50.0mL)至反應混合物，且以乙酸乙酯萃取混合物。合併萃取物，以水及飽和鹽水清洗，經無水硫酸鎂 乾燥，且於減壓下濃縮。經NH矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘質，且於減壓下濃縮。添加4mol/L鹽酸/乙酸乙酯溶液(5.00mL)至所得殘質，於減壓下蒸發溶劑，且自乙醇/庚烷再結晶殘質以產生標題化合物(170mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.26-2.25(10H,m),2.55-3.14(6H,m),3.21-3.51(1H,m),4.07-4.41(1H,m),7.31-7.54(2H,m),7.59-7.79(2H,m),8.88(1H,d,J=6.4Hz),9.57(2H,brs).
實施例235 N-(3-甲基-1,2-唑-5-基)-3-(反式-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)環丙基)苯甲醯胺鹽酸鹽
將3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)苯甲酸(500mg)及一滴DMF溶解於THF(5.00mL)，且混合物冷卻至0℃。添加草醯氯(0.196mL)，且於0℃攪拌混合物1小時，並於減壓下濃縮。所得殘質溶解於THF(2.00mL)，於60℃添加此溶液至3-甲基異唑-5-胺(265mg)於吡啶(5.00mL)之溶液，且於60℃攪拌混合物隔夜。於冰冷卻下，添加碳酸氫鈉飽和水溶液至反應混合物，且以乙酸乙酯萃取混合物。以水及飽和鹽水清洗萃取物，經無水硫酸鎂乾燥，且於減壓下濃縮。經NH矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘質，且於減壓下濃縮。添加4mol/L鹽酸/乙酸乙酯溶液(5.00mL)至所得殘質，且於室溫下攪拌混合物3小時。於減壓下蒸發溶劑，將所得殘質及硼烷-2-甲基吡啶複 合物(298mg)溶解於甲醇(5.00mL)/乙酸(0.50mL)，添加二氫2H-哌喃-4(3H)酮(0.538mL)，且於室溫攪拌混合物隔夜。於冰冷卻下添加碳酸氫鈉飽和水溶液至反應混合物，且以乙酸乙酯萃取混合物。以水及飽和鹽水清洗萃取物，經無水硫酸鎂乾燥，且於減壓下濃縮。經NH矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘質，且添加4mol/L鹽酸/乙酸乙酯溶液(4.00mL)。於減壓下蒸發溶劑，且自乙醇/庚烷再結晶殘質以產生標題化合物(200mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.34-1.77(4H,m),1.87-2.08(2H,m),2.22(3H,s),2.60-2.65(1H,m),2.99-3.14(1H,m),3.23-3.58(3H,m),3.78-3.98(2H,m),6.32(1H,s),7.35-7.56(2H,m),7.68-8.05(2H,m),9.52(2H,brs),11.89(1H,s).
實施例236 3-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 A)胺甲酸(環丙基甲基)(2-(2-甲基-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)第三丁酯
將3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)(環丙基甲基)胺基)環丙基)-4-甲基苯甲酸(90.0mg)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺二鹽酸鹽(57.6mg)及第三乙胺(0.145mL)溶解於無水DMF(4.00mL)，且混合物冷卻至0℃。添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(119mg)，且於室溫攪拌混合物隔夜。添加碳酸氫鈉飽和水溶液至反應混合物，且 以乙酸乙酯萃取混合物。合併萃取物，以水及飽和鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥，且於減壓下濃縮。經矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化所得殘質，且於減壓下濃縮以產生標題化合物(111mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 369.3.
B)3-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
將胺甲酸(環丙基甲基)(2-(2-甲基-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)第三丁酯(111mg)溶解於甲醇(5.00mL)，添加2mol/L鹽酸/甲醇溶液(1.96mL)，且於室溫攪拌混合物隔夜，並於60℃攪拌30分鐘。於減壓下濃縮反應混合物，自乙醇/庚烷再結晶殘質以產生標題化合物(89.8mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.36-0.43(2H,m),0.56-0.64(2H,m),1.02-1.15(1H,m),1.26-1.36(1H,m),1.52-1.60(1H,m),2.46(3H,s),2.57-2.66(1H,m),2.95-3.05(2H,m),3.08-3.18(1H,m),3.82(3H,s),7.33(1H,d,J=8.0Hz),7.54-7.64(2H,m),7.74(1H,dd,J=8.0,1.5Hz),8.00(1H,s),9.17-9.42(2H,m),10.38(1H,s).
實施例237 3-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-4-氟-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 A)胺甲酸(環丙基甲基)(2-(2-氟-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)第三丁酯
將3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)(環丙基甲基)胺基)環丙基)-4-氟苯甲酸(90.0mg)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺二鹽酸鹽(56.9mg)及第三乙胺(0.144mL)溶解於無水DMF(4.00mL)，且混合物冷卻至0℃。添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(118mg)，且於室溫攪拌混合物隔夜。添加碳酸氫鈉飽和水溶液至反應混合物，且以乙酸乙酯萃取混合物。合併萃取物，以水及飽和鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥，且於減壓下濃縮。經矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化所得殘質，且於減壓下濃縮以產生標題化合物(87.2mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 373.3.
B)3-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-4-氟-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
將胺甲酸(環丙基甲基)(2-(2-氟-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)第三丁酯(110mg)溶解於甲醇(5.00mL)，添加2mol/L鹽酸/甲醇溶液(1.93mL)，且於室溫攪拌混合物隔夜，並於60℃攪拌30分鐘。於減壓下濃縮反應混合物，自甲醇/二異丙醚再結晶殘質以產生標題化合物(87.2mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.32-0.42(2H,m),0.52-0.65(2H,m),0.99-1.17(1H,m),1.41-1.52(1H,m),1.58-1.68(1H, m),2.64-2.73(1H,m),2.93-3.03(2H,m),3.17-3.28(1H,m),3.82(3H,s),7.30-7.39(1H,m),7.59(1H,s),7.73(1H,dd,J=7.4,2.1Hz),7.83-7.91(1H,m),8.01(1H,s),9.20-9.48(2H,m),10.49(1H,s).
實施例238 3-(反式-2-(環丁基胺基)環丙基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺鹽酸鹽 A)胺甲酸(反式-2-(2-甲基-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)第三丁酯
將3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)-4-甲基苯甲酸(400mg)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺二鹽酸鹽(257mg)及第三乙胺(0.957mL)溶解於DMF(10.0mL)，於冰冷卻下添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(626mg)，且於室溫攪拌混合物隔夜。添加碳酸氫鈉飽和水溶液至反應混合物，且以乙酸乙酯萃取混合物。合併萃取物，以水及飽和鹽水清洗，經無水硫酸鎂乾燥，且於減壓下濃縮以產生標題化合物(500mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 371.2.
B)3-(反式-2-胺基環丙基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
添加4mol/L鹽酸/乙酸乙酯溶液(5.00mL)至胺甲酸(反式-2-(2-甲基-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺甲醯基)苯基)環 丙基)第三丁酯(500mg)，且於室溫下攪拌混合物18小時。 經過濾收集所產生之沉澱物以產生標題化合物(460mg)。
MS(API+)：[M-2HCl+H]+ 271.3.
C)3-(反式-2-(環丁基胺基)環丙基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺鹽酸鹽
將3-(反式-2-胺基環丙基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽(200mg)及硼烷-2-甲基吡啶複合物(93.0mg)溶解於甲醇(4.00mL)/乙酸(0.40mL)，添加環丁酮(0.065mL)，且於氮氣環境下於室溫攪拌混合物隔夜。又，添加環丁酮(0.044mL)及硼烷-2-甲基吡啶複合物(93.0mg)，且於氮氣環境下於室溫攪拌混合物3小時。於冰冷卻下，添加碳酸氫鈉飽和水溶液至反應混合物，且以乙酸乙酯萃取混合物。合併萃取物，以水及飽和鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥，且於減壓下濃縮。經矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇)純化殘質，且添加4mol/L鹽酸/乙酸乙酯溶液(2.19mL)。減壓下濃縮溶劑，且自乙醇/庚烷再結晶殘質以產生標題化合物(159mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.22-1.35(1H,m),1.47-1.58(1H,m),1.73-1.93(2H,m),2.15-2.34(4H,m),2.45(3H,s),2.52-2.61(1H,m),2.93-3.06(1H,m),3.82(3H,s),3.84-3.97(1H,m),7.32(1H,d,J=8.0Hz),7.56(1H,d,J=1.5Hz),7.58-7.60(1H,m),7.70-7.76(1H,m),8.00(1H,s),9.47-9.72(2H,m),10.37(1H,s).
實施例239 3-(反式-2-(環戊基胺基)環丙基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺鹽酸鹽
將3-(反式-2-胺基環丙基)-4-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽(150mg)及硼烷-2-甲基吡啶複合物(70.1mg)溶解於甲醇(4.00mL)/乙酸(0.40mL)，添加環戊酮(0.116mL)，且於氮氣環境下於室溫攪拌混合物4小時。又，添加環戊酮(0.116mL)及硼烷-2-甲基吡啶複合物(70.1mg)，且於氮氣環境下於室溫攪拌混合物隔夜。於冰冷卻下，添加碳酸氫鈉飽和水溶液至反應混合物，且以乙酸乙酯萃取混合物。合併萃取物，以水及飽和鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥，且於減壓下濃縮。經NH矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘質，且添加4mol/L鹽酸/乙酸乙酯溶液(1.64mL)。減壓下濃縮溶劑，且自乙醇/庚烷再結晶殘質以產生標題化合物(80.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.29-1.38(1H,m),1.48-1.81(7H,m),1.93-2.11(2H,m),2.46(3H,s),2.53-2.66(1H,m),3.06-3.17(1H,m),3.66-3.74(1H,m),3.82(3H,s),7.31-7.37(1H,m),7.54-7.59(2H,m),7.70-7.76(1H,m),7.98-8.01(1H,m),8.99-9.25(2H,m),10.29-10.35(1H,m).
實施例240 3-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(3,3-二氟環丁 基)-4-氟苯甲醯胺鹽酸鹽 A)胺甲酸(環丙基甲基)(反式-2-(5-((3,3-二氟環丁基)胺甲醯基)-2-氟苯基)環丙基)第三丁酯
將3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)(環丙基甲基)胺基)環丙基)-4-氟苯甲酸(90.0mg),3,3-二氟環丁胺鹽酸鹽(48.1mg)及第三乙胺(0.144mL)溶解於無水DMF(4.00mL)，且混合物冷卻至0℃。添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(118mg)，且於室溫下攪拌混合物1小時。添加碳酸氫鈉飽和水溶液至反應混合物，且以乙酸乙酯萃取混合物。合併萃取物，以水及飽和鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥，且於減壓下濃縮。經矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化所得殘質，且於減壓下濃縮以產生標題化合物(110mg)。
MS(API+)：[M-(tert-Bu)+H]+ 383.3.
B)3-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(3,3-二氟環丁基)-4-氟苯甲醯胺鹽酸鹽
將胺甲酸(環丙基甲基)(反式-2-(5-((3,3-二氟環丁基)胺甲醯基)-2-氟苯基)環丙基)第三丁酯(110mg)溶解於甲醇(5.00mL)，添加2mol/L鹽酸/甲醇溶液(1.89mL)，且於室溫攪拌混合物隔夜。於減壓下濃縮反應混合物，且自乙醇/庚烷再結晶殘質以產生標題化合物(73.3mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.31-0.41(2H,m),0.52-0.63(2H,m),0.97-1.15(1H,m),1.36-1.48(1H,m),1.52-1.64(1H, m),2.58-2.85(3H,m),2.87-3.03(4H,m),3.10-3.20(1H,m),4.15-4.33(1H,m),7.25-7.41(1H,m),7.53-7.66(1H,m),7.71-7.85(1H,m),8.88(1H,d,J=6.4Hz),9.17(2H,brs).
實施例241 5-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(3,3-二氟環丁基)-2-氟苯甲醯胺鹽酸鹽 A)胺甲酸(環丙基甲基)(反式-2-(3-((3,3-二氟環丁基)胺甲醯基)-4-氟苯基)環丙基)第三丁酯
將5-(反式-2-((第三丁氧基羰基)(環丙基甲基)胺基)環丙基)-2-氟苯甲酸(90.0mg),3,3-二氟環丁胺鹽酸鹽(48.1mg)及第三乙胺(0.144mL)溶解於無水DMF(4.00mL)，且混合物冷卻至0℃。添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(118mg)，且於室溫下攪拌混合物1小時。添加碳酸氫鈉飽和水溶液至反應混合物，且以乙酸乙酯萃取混合物。合併萃取物，以水及飽和鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥，且於減壓下濃縮。經矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化所得殘質，且於減壓下濃縮以產生標題化合物(83.1mg)。
MS(API+)：[M-(tert-Bu)+H]+ 383.3.
B)5-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(3,3-二氟環丁基)-2-氟苯甲醯胺鹽酸鹽
將胺甲酸(環丙基甲基)(反式-2-(3-((3,3-二氟環丁基) 胺甲醯基)-4-氟苯基)環丙基)第三丁酯(83.1mg)溶解於甲醇(4.00mL)，添加2mol/L鹽酸/甲醇溶液(1.42mL)，且於室溫攪拌混合物隔夜。於減壓下濃縮反應混合物，且自乙醇/庚烷再結晶殘質以產生標題化合物(64.1mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.31-0.41(2H,m),0.52-0.60(2H,m),0.98-1.14(1H,m),1.26-1.37(1H,m),1.48-1.59(1H,m),2.53-2.59(1H,m),2.61-2.81(2H,m),2.87-3.04(5H,m),4.16-4.31(1H,m),7.18-7.28(1H,m),7.31-7.45(2H,m),8.81(1H,d,J=6.8Hz),9.25(2H,brs).
實施例242 3-(反式-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
將3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)苯甲酸(200mg)、1,3-二甲基-1H-吡唑-4-胺二鹽酸鹽(146mg)及第三乙胺(0.402mL)溶解於無水DMF(2.00mL)，添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(302mg)，且於室溫下攪拌混合物3小時。添加碳酸氫鈉飽和水溶液至反應混合物，且以乙酸乙酯萃取混合物。以水及飽和鹽水清洗萃取物，經無水硫酸鎂乾燥，且於減壓下濃縮。經矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘質，且於減壓下濃縮。所得殘質溶解於TFA(3.00mL)，且於室溫攪拌混合物隔夜。於冰冷卻下添加碳酸氫鈉飽和水溶液至反應混合物，且以乙酸乙酯萃取混合物。以水及飽和鹽水清洗萃取 物，經無水硫酸鎂乾燥，且於減壓下濃縮。將所得殘質及硼烷-2-甲基吡啶複合物(19.6mg)溶解於甲醇(2.00mL)/乙酸(0.20mL)，添加4,4-二氟環己酮(49.2mg)，且於室溫攪拌混合物隔夜。於冰冷卻下添加碳酸氫鈉飽和水溶液至反應混合物，且以乙酸乙酯萃取混合物。以水及飽和鹽水清洗萃取物，經無水硫酸鎂乾燥，且於減壓下濃縮。經NH矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘質，且於減壓下濃縮。經HPLC(C18，移動相：水/乙腈(有0.1% TFA))分離所得殘質。添加碳酸氫鈉飽和水溶液至所得分液，且以乙酸乙酯萃取混合物，並經無水硫酸鎂乾燥。添加4mol/L鹽酸/乙酸乙酯溶液(2.00mL)，且於減壓下蒸發溶劑以產生標題化合物(3.00mg)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 1.47-2.09(6H,m),2.11-2.34(4H,m),2.37(3H,s),2.61(1H,ddd,J=10.3,6.7,3.8Hz),3.12-3.17(1H,m),3.42-3.63(1H,m),3.99(3H,s),7.41-7.55(2H,m),7.76-7.88(2H,m),8.18(1H,s).
實施例243 3-(反式-2-胺基環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽[光學異構物，衍生自苯甲酸3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲酯(光學異構物，滯留時間長)之化合物] A)苯甲酸3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲酯(光學異構物，滯留時間長)
經HPLC(管柱：CHIRALPAK IC(MD026)(商標名)，4.6mmID x 250mmL，大賽璐股份有限公司所製造，移動相：己烷/2-丙醇=650/350)分液苯甲酸3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲酯之消旋物(20.8g)以產生具有較長滯留時間之標題化合物(10.0g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.13-1.27(2H,m),1.45(9H,s),2.02-2.14(1H,m),2.68-2.82(1H,m),3.90(3H,s),4.57-5.01(1H,m),7.29-7.41(2H,m),7.73-7.78(1H,m),7.81-7.87(1H,m).
HPLC滯留時間：16.062分鐘(管柱：CHIRALPAK IC(商標名)，4.6mmID x 250mmL，大賽璐股份有限公司所製造，移動相：己烷/2-丙醇=650/350/1，流速：0.5mL/分，溫度：30℃，偵測波長：UV 220nm，濃度：0.5mg/mL，注入體積：0.010mL)
B)3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)苯甲酸[光學異構物，衍生自苯甲酸3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲酯(光學異構物，滯留時間長)之化合物]
將苯甲酸3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲酯(光學異構物，滯留時間長)(10.0g)溶解於乙醇(150mL)，添加8mol/L氫氧化鈉水溶液(8.58mL)，且於室溫攪拌混合物隔夜。以6mol/L鹽酸中和反應混合物，且以乙酸乙酯萃取。依序以水及飽和鹽水清洗萃取物，經無水硫酸鎂乾燥，且於減壓下濃縮以產生標題化合物(9.42g)。 MS(API-)：[M-H]- 276.2.
C)胺甲酸(反式-2-(3-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)第三丁酯[光學異構物，衍生自苯甲酸3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲酯(光學異構物，滯留時間長)之化合物]
將3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)苯甲酸[光學異構物，衍生自苯甲酸3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲酯(光學異構物，滯留時間長)之化合物](1.00g)、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(481mg)及第三乙胺(2.01mL)溶解於無水DMF(10.0mL)，於0℃添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(1.65g)，且於室溫下攪拌混合物30分鐘，於50℃攪拌1小時並於室溫攪拌隔夜。將水倒入反應混合物，且以乙酸乙酯萃取混合物。依序以飽和碳酸氫鈉及飽和鹽水清洗萃取物，且以無水硫酸乾燥鈉。經短矽膠管柱層析法(乙酸乙酯)純化此萃取物，且於減壓下濃縮。以二異丙醚清洗殘質以產生標題化合物(1.10g)。
MS(API+)：[M+H]+ 375.2.
D)3-(反式-2-胺基環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽[光學異構物，衍生自苯甲酸3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲酯(光學異構物，滯留時間長)之化合物]
將胺甲酸(反式-2-(3-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)第三丁酯[光學異構物，衍生自苯甲酸3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲酯(光學異構物，滯留時間長)之化合物](1.10g)懸浮於乙酸乙酯(10.0mL)/甲醇(5.00mL)，於室溫添加4mol/L鹽酸/乙酸乙酯溶液(14.7mL)，且於室溫下攪拌混合物2小時。經過濾收集所產生之沉澱物以產生標題化合物(1.02g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.31-1.40(1H,m),1.43-1.53(1H,m),2.40-2.48(1H,m),2.65(3H,s),2.89-3.00(1H,m),7.43-7.58(2H,m),7.79-7.86(1H,m),7.88-7.95(1H,m),8.57(3H,brs),12.85(1H,brs).
實施例244 3-(反式-2-胺基環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽[光學異構物，衍生自苯甲酸3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲酯(光學異構物，滯留時間短)之化合物] A)苯甲酸3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲酯(光學異構物，滯留時間短)
經HPLC(管柱：CHIRALPAK IC(MD026)(商標名)，4.6mmID x 250mmL，大賽璐股份有限公司所製造，移動相：己烷/2-丙醇=650/350)分液苯甲酸3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲酯之消旋物(20.8g)以產生具有較短滯留時間之標題化合物(10.0g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.09-1.28(2H,m),1.45(9H,s),1.93-2.23(1H,m),2.58-2.90(1H,m),3.90(3H,s),4.82(1H,brs),7.28-7.43(2H,m),7.72-7.78(1H,m),7.80-7.90(1H,m).
B)3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)苯甲酸[光學異構物，衍生自苯甲酸3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲酯(光學異構物，滯留時間短)之化合物]
以相似於實施例243步驟B之方法獲得標化合物。MS(API-)：[M-H]- 276.1.
C)3-(反式-2-胺基環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽[光學異構物，衍生自苯甲酸3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲酯(光學異構物，滯留時間短)之化合物]
以相似於實施例243步驟C至D之方法獲得標化合物。
實施例245 3-(反式-2-胺基環丙基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲醯胺鹽酸鹽[光學異構物，衍生自苯甲酸3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲酯(光學異構物，滯留時間長)之化合物] A)胺甲酸(反式-2-(3-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)第三丁酯[光學異構物，衍生自苯甲酸3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲酯(光學異構物，滯留 時間長)之化合物]
將3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)苯甲酸[光學異構物，衍生自苯甲酸3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲酯(光學異構物，滯留時間長)之化合物](700mg)、四氫-2H-哌喃-4-胺(323mg)及第三乙胺(1.06mL)溶解於無水DMF(7.00mL)，添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(1.15g)，且於室溫下攪拌混合物18小時。添加水至反應混合物，且以乙酸乙酯萃取混合物。依序以水及飽和鹽水清洗萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，且於減壓下濃縮。以二異丙醚清洗殘質以產生標題化合物(880mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 361.3.
B)3-(反式-2-胺基環丙基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲醯胺鹽酸鹽[光學異構物，衍生自苯甲酸3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲酯(光學異構物，滯留時間長)之化合物]
於室溫添加4mol/L鹽酸/乙酸乙酯溶液(5.00mL)至胺甲酸(反式-2-(3-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)第三丁酯[光學異構物，衍生自苯甲酸3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲酯(光學異構物，滯留時間長)之化合物](880mg)，且於室溫攪拌混合物隔夜。於減壓下濃縮反應混合物以產生標題化合物(725mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.22-1.33(1H,m),1.37-1.48 (1H,m),1.50-1.67(2H,m),1.69-1.80(2H,m),2.34-2.45(1H,m),2.81-2.94(1H,m),3.32-3.44(2H,m),3.83-3.93(2H,m),3.94-4.06(1H,m),7.28-7.43(2H,m),7.61(1H,s),7.66-7.73(1H,m),8.27-8.35(1H,m),8.47(3H,brs).
實施例246 3-(反式-2-胺基環丙基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲醯胺鹽酸鹽[光學異構物，衍生自苯甲酸3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲酯(光學異構物，滯留時間短)之化合物]
以相似於實施例245之方法，製造實施例246之化合物。
實施例247 3-(反式-2-胺基環丙基)-N-環戊基苯甲醯胺鹽酸鹽[光學異構物，衍生自苯甲酸3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲酯(光學異構物，滯留時間長)之化合物] A)將胺甲酸第三丁酯(反式-2-(3-(環戊基胺甲醯基)苯基)環丙基)[光學異構物，衍生自苯甲酸3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲酯(光學異構物，滯留時間長)之化合物]
將3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)苯甲酸[光學異構物，衍生自苯甲酸3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲酯(光學異構物，滯留時間長)之化合物] (310mg)、環戊胺(0.134mL)及第三乙胺(0.234mL)溶解於無水DMF(3.00mL)，添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(510mg)，且於室溫下攪拌混合物18小時。添加水至反應混合物，且以乙酸乙酯萃取混合物。依序以水及飽和鹽水清洗萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，且於減壓下濃縮。以二異丙醚清洗殘質以產生標題化合物(380mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 345.2.
B)3-(反式-2-胺基環丙基)-N-環戊基苯甲醯胺鹽酸鹽[光學異構物，衍生自苯甲酸3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲酯(光學異構物，滯留時間長)之化合物]
於室溫添加4mol/L鹽酸/乙酸乙酯溶液(3.00mL)至胺甲酸(反式-2-(3-(環戊基胺甲醯基)苯基)環丙基)第三丁酯[光學異構物，衍生自苯甲酸3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲酯(光學異構物，滯留時間長)之化合物](380mg)，且於室溫攪拌混合物隔夜。於減壓下濃縮反應混合物以產生標題化合物(310mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.23-1.33(1H,m),1.34-1.44(1H,m),1.44-1.78(6H,m),1.82-1.94(2H,m),2.29-2.40(1H,m),2.82-2.93(1H,m),4.14-4.31(1H,m),7.27-7.41(2H,m),7.56-7.61(1H,m),7.65-7.72(1H,m),8.20-8.27(1H,m),8.28-8.40(3H,m).
實施例248 3-(反式-2-胺基環丙基)-N-環戊基苯甲醯胺鹽酸鹽[光學異構物，衍生自苯甲酸3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲酯(光學異構物，滯留時間短)之化合物]
以相似於實施例247之方法，製造實施例248之化合物。
實施例249 3-(反式-2-胺基環丙基)-N-(4,4-二氟環己基)苯甲醯胺鹽酸鹽[光學異構物，衍生自苯甲酸3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲酯(光學異構物，滯留時間長)之化合物] A)胺甲酸(反式-2-(3-((4,4-二氟環己基)胺甲醯基)苯基)環丙基)第三丁酯[光學異構物，衍生自苯甲酸3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲酯(光學異構物，滯留時間長)之化合物]
將3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)苯甲酸[光學異構物，衍生自苯甲酸3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲酯(光學異構物，滯留時間長)之化合物](600mg)、4,4-二氟環己胺(351mg)及第三乙胺(0.905mL)溶解於無水DMF(20.0mL)，添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(987mg)，且於室溫下攪拌混合物18小時。添加水至反應混合物，且以乙酸乙酯萃取混合物。依序以水及飽和鹽水清洗萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，且於減壓下濃縮。經矽膠管柱層析法(己烷/乙酸 乙酯)純化所得殘質以產生標題化合物(721mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.14-1.26(2H,m),1.45(9H,s),1.60-1.71(2H,m),1.80-2.04(2H,m),2.05-2.22(5H,m),2.70-2.79(1H,m),4.02-4.19(1H,m),4.83(1H,brs),6.00(1H,d,J=6.4Hz),7.25-7.29(1H,m),7.29-7.36(1H,m),7.49-7.55(2H,m).
B)3-(反式-2-胺基環丙基)-N-(4,4-二氟環己基)苯甲醯胺鹽酸鹽[光學異構物，衍生自苯甲酸3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲酯(光學異構物，滯留時間長)之化合物]
將胺甲酸(反式-2-(3-((4,4-二氟環己基)胺甲醯基)苯基)環丙基)第三丁酯[光學異構物，衍生自苯甲酸3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲酯(光學異構物，滯留時間長)之化合物](704mg)溶解於甲醇(42.2mL)/THF(16.9mL)，且混合物冷卻至0℃。於室溫添加4mol/L鹽酸/乙酸乙酯溶液(6.70mL)，且於室溫下攪拌混合物18小時。於減壓下濃縮反應混合物，且自甲醇/乙酸乙酯再結晶殘質以產生標題化合物(536mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.23-1.32(1H,m),1.43(1H,dt,J=9.8,4.9Hz),1.56-1.73(2H,m),1.81-1.98(3H,m),1.99-2.13(3H,m),2.35-2.45(1H,m),2.82-2.92(1H,m),3.94-4.04(1H,m),7.29-7.34(1H,m),7.35-7.41(1H,m),7.60(1H,s),7.69(1H,dt,J=7.6,1.5Hz),8.29(1H,d,J=7.6Hz), 8.49(3H,brs).
實施例250 3-(反式-2-胺基環丙基)-N-(4,4-二氟環己基)苯甲醯胺鹽酸鹽[光學異構物，衍生自苯甲酸3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲酯(光學異構物，滯留時間短)之化合物]
以相似於實施例249之方法，製造實施例250之化合物。
實施例251 3-(反式-2-胺基環丙基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽[光學異構物，衍生自苯甲酸3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲酯(光學異構物，滯留時間長)之化合物] A)胺甲酸(反式-2-(3-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)第三丁酯[光學異構物，衍生自苯甲酸3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲酯(光學異構物，滯留時間長)之化合物]
將3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)苯甲酸[光學異構物，衍生自苯甲酸3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲酯(光學異構物，滯留時間長)之化合物](300mg)、1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-胺二鹽酸鹽(276mg)及第三乙胺(0.603mL)溶解於無水DMF(10.0mL)，添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲 (494mg)，且於室溫下攪拌混合物18小時。添加水至反應混合物，且以乙酸乙酯萃取混合物。依序以水及飽和鹽水清洗萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，且於減壓下濃縮。經矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化所得殘質以產生標題化合物(331mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 442.1.
B)3-(反式-2-胺基環丙基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽[光學異構物，衍生自苯甲酸3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲酯(光學異構物，滯留時間長)之化合物]
胺甲酸(反式-2-(3-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)第三丁酯[光學異構物，衍生自苯甲酸3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲酯(光學異構物，滯留時間長)之化合物](314mg)溶解於甲醇(18.8mL)/THF(7.53mL)，且混合物冷卻至0℃。於室溫添加4mol/L鹽酸/乙酸乙酯溶液(2.67mL)，且於室溫下攪拌混合物18小時。於減壓下濃縮反應混合物以產生標題化合物(312mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.22-1.32(1H,m),1.39-1.48(1H,m),1.67-1.98(4H,m),2.36-2.44(1H,m),2.64-2.94(3H,m),3.10-3.27(2H,m),3.82-3.94(3H,m),7.29-7.35(1H,m),7.35-7.41(1H,m),7.63(1H,s),7.70(1H,d,J=7.2Hz),8.37(1H,d,J=4.9Hz),8.49(3H,brs).
實施例252 3-(反式-2-胺基環丙基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽[光學異構物，衍生自苯甲酸3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲酯(光學異構物，滯留時間短)之化合物]
以相似於實施例251之方法，製造實施例252之化合物。
實施例253 3-(反式-2-(環丁基胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺1/2富馬酸鹽(光學異構物，滯留時間長)
將3-(反式-2-胺基環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽[光學異構物，衍生自苯甲酸3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲酯(光學異構物，滯留時間長)之化合物](250mg)及碳酸氫鈉(242mg)溶解於甲醇(3.80mL)/THF(3.80mL)，添加環丁酮(0.065mL)，且於60℃攪拌混合物1小時。又，於室溫添加環丁酮(0.065mL)，且於60℃攪拌混合物1小時。於冰冷卻下添加硼氫化鈉(32.7mg)至反應混合物，且於室溫下攪拌混合物1小時。於冰冷卻下，添加碳酸氫鈉飽和水溶液至反應混合物，且以乙酸乙酯/THF混合物萃取混合物。合併萃取物，依序以水及飽和鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥，且於減壓下濃縮。經矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇)純化殘質，添加2 mol/L鹽酸/甲醇溶液(3.00mL)至所得分液，且於減壓下濃縮反應混合物。自乙醇/庚烷再結晶殘質以產生3-(反式-2-(環丁基胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺鹽酸鹽[光學異構物，衍生自苯甲酸3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲酯(光學異構物，滯留時間長)之化合物](139mg)。將3-(反式-2-(環丁基胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺鹽酸鹽[光學異構物，衍生自苯甲酸3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲酯(光學異構物，滯留時間長)之化合物](139mg)溶解於水，添加碳酸氫鈉飽和水溶液，且以乙酸乙酯/THF混合物萃取混合物。合併萃取物，以飽和鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥，且於減壓下濃縮。將殘質溶解於甲醇(7.00mL)/乙酸乙酯(3.00mL)，添加富馬酸(41.8mg)於甲醇(3.00mL)之溶液，且於室溫下攪拌混合物40分鐘。於減壓下濃縮反應混合物，自甲醇/二異丙醚再結晶殘質以產生標題化合物(81.3mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.97-1.13(2H,m),1.49-1.66(2H,m),1.68-1.82(2H,m),1.85-1.93(1H,m),2.00-2.17(2H,m),2.29-2.35(1H,m),2.40-2.46(1H,m),2.64(3H,s),6.59(1H,s),7.33-7.44(2H,m),7.68-7.73(1H,m),7.79-7.87(1H,m).
HPLC滯留時間：9.640分鐘(管柱：CHIROBIOTIC V2(商標名)，4.6mmID x 250mmL，Sigma-Aldrich Co.LLC所製造，移動相：甲醇/t乙酸三乙基銨=1000/1，流速：1.0mL/分， 溫度：30℃，偵測波長：UV 254nm，濃度：0.5mg/mL，注入體積：0.010mL)
實施例254 3-(反式-2-(環丁基胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺1/2富馬酸鹽(光學異構物，滯留時間短)
以相似於實施例253之方法，製造實施例254之化合物。
實施例255 3-(反式-2-((1-環丙基哌啶-4-基)胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺乙酸鹽[光學異構物，衍生自苯甲酸3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲酯(光學異構物，滯留時間長)之化合物]
將3-(反式-2-胺基環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽[光學異構物，衍生自苯甲酸3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲酯(光學異構物，滯留時間長)之化合物](250mg)及硼烷-2-甲基吡啶複合物(116mg)溶解於甲醇(15.0mL)/乙酸(1.50mL)，於冰冷卻下添加1-環丙基哌啶-4酮(0.174mL)，且於室溫攪拌混合物隔夜。添加二異丙醚至反應混合物，且過濾所產生之沉澱物以產生標題化合物(300mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.68-0.88(2H,m),1.01-1.16(2H,m),1.41-1.53(1H,m),1.57-1.68(1H,m),1.91(3H,s), 1.95-2.13(2H,m),2.19-2.34(2H,m),2.58-2.68(4H,m),2.71-2.78(1H,m),3.05-3.23(3H,m),3.45-3.67(3H,m),7.46-7.58(2H,m),7.82-7.90(1H,m),7.91-7.98(1H,m),9.82-10.34(2H,m),12.84(1H,brs).
實施例256 3-(反式-2-((1-環丙基哌啶-4-基)胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺乙酸鹽[光學異構物，衍生自苯甲酸3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲酯(光學異構物，滯留時間短)之化合物]
以相似於實施例255之方法，製造實施例256之化合物。
實施例257 3-(反式-2-((1-環丙基哌啶-4-基)胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺二富馬酸鹽(光學異構物，滯留時間長)
3-(反式-2-((1-環丙基哌啶-4-基)胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺乙酸鹽[光學異構物，衍生自苯甲酸3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲酯(光學異構物，滯留時間長)之化合物](250mg)溶解於水，添加碳酸氫鈉飽和水溶液，且以乙酸乙酯/THF混合物萃取混合物。合併萃取物，以飽和鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥，且於減壓下濃縮。將殘質溶解於甲醇(8.00mL)/乙酸乙酯 (4.00mL)，添加富馬酸(51.7mg)於甲醇(4.00mL)之溶液，且於室溫下攪拌混合物40分鐘。於減壓下濃縮反應混合物，且自乙醇/庚烷再結晶殘質以產生標題化合物(110mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.22-0.30(2H,m),0.34-0.43(2H,m),1.07-1.18(2H,m),1.24-1.32(2H,m),1.51-1.62(1H,m),1.71-1.83(2H,m),1.89-1.97(1H,m),2.10-2.23(2H,m),2.39-2.44(1H,m),2.56-2.62(1H,m),2.65(3H,s),2.82-2.92(2H,m),6.59(4H,s),7.34-7.45(2H,m),7.69-7.74(1H,m),7.80-7.87(1H,m).
HPLC滯留時間：20.804分鐘(管柱：CHIROBIOTIC V2(商標名)，4.6mmID x 250mmL，Sigma-Aldrich Co.LLC所製造，移動相：甲醇/三乙胺/乙酸=1000/0.1/0.1，流速：1.0mL/分，溫度：30℃，偵測波長：UV 254nm，濃度：0.5mg/mL，注入體積：0.010mL)
實施例258 3-(反式-2-((1-環丙基哌啶-4-基)胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺二富馬酸鹽(光學異構物，滯留時間短)
以相似於實施例257之方法，製造實施例258之化合物。
實施例259 3-(反式-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環丙基)-N-(四氫-2H-哌 喃-4-基)苯甲醯胺鹽酸鹽(光學異構物，滯留時間長)
將3-(反式-2-胺基環丙基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲醯胺鹽酸鹽[光學異構物，之化合物衍生自苯甲酸3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲酯(光學異構物，滯留時間長)之化合物](200mg)及硼烷-2-甲基吡啶複合物(108mg)溶解於甲醇(2.00mL)/乙酸(0.20mL)，添加4,4-二氟環己酮(136mg)，且於室溫攪拌混合物隔夜。添加碳酸氫鈉飽和水溶液至反應混合物，且以乙酸乙酯萃取混合物。合併萃取物，依序以水及飽和鹽水清洗，經無水硫酸鎂乾燥，且於減壓下濃縮。經NH矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘質，且添加4mol/L鹽酸/乙酸乙酯溶液至所得分液。於減壓下蒸發溶劑，且自乙醇/庚烷再結晶殘質以產生標題化合物(229mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.32-1.45(1H,m),1.49-2.24(13H,m),2.53-2.64(1H,m),2.96-3.12(1H,m),3.33-3.47(3H,m),3.83-4.08(3H,m),7.31-7.44(2H,m),7.63(1H,s),7.67-7.74(1H,m),8.26-8.35(1H,m),9.29-9.63(2H,m).
mp 204-205℃
C21H28N2O2F2-HCl分析之計算值：C,60.79；H,7.04；N,6.75.實測值：C,60.74；H,6.98；N,6.76.
HPLC滯留時間：25.020分鐘(管柱：CHIROBIOTIC V2(商標名)，4.6mmID x 250mmL，Sigma-Aldrich Co.LLC所製造，移動相：甲醇/三乙胺/乙酸=1000/0.125/0.375，流速：0.5mL/分鐘，溫度：30℃，偵測波長：UV 220nm，濃度： 0.5mg/mL，注入體積：0.010mL)
實施例260 3-(反式-2-((4,4-二氟環己基)胺基)環丙基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲醯胺鹽酸鹽(光學異構物，滯留時間短)
以相似於實施例259之方法，製造實施例260之化合物。
實施例261 3-(反式-2-(環丁基胺基)環丙基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲醯胺鹽酸鹽(光學異構物，滯留時間長)
將3-(反式-2-胺基環丙基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲醯胺鹽酸鹽[光學異構物，之化合物衍生自苯甲酸3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲酯(光學異構物，滯留時間長)之化合物](350mg)及硼烷-2-甲基吡啶複合物(189mg)溶解於甲醇(4.00mL)/乙酸(0.40mL)，添加環丁酮(0.097mL)，且於室溫下攪拌混合物18小時。於冰冷卻下，添加碳酸氫鈉飽和水溶液至反應混合物，且以乙酸乙酯萃取混合物。合併萃取物，依序以水及飽和鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥，且於減壓下濃縮。經矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇)純化殘質，且添加4mol/L鹽酸/乙酸乙酯溶液至所得分液。於減壓下蒸發溶劑，且自乙醇/庚烷再結晶殘質以產生標題化合物(275mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.25-1.39(1H,m),1.43-1.67 (3H,m),1.68-1.90(4H,m),2.12-2.30(4H,m),2.42-2.48(1H,m),2.84-2.94(1H,m),3.33-3.44(2H,m),3.77-4.07(4H,m),7.28-7.43(2H,m),7.58-7.63(1H,m),7.66-7.73(1H,m),8.23-8.33(1H,m),9.22-9.55(2H,m).
mp 188-190℃
C19H26N2O2-HCl分析之計算值：C,65.04；H,7.76；N,7.98.實測值：C,64.97；H,7.69；N,7.95.
HPLC滯留時間：16.273分鐘(管柱：CHIROBIOTIC V2(商標名)，4.6mmID x 250mmL，Sigma-Aldrich Co.LLC所製造，移動相：甲醇/三乙胺/乙酸=1000/0.25/0.75，流速：1.0mL/分鐘，溫度：30℃，偵測波長：UV 220nm，濃度：0.5mg/mL，注入體積：0.010mL)
實施例262 3-(反式-2-(環丁基胺基)環丙基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲醯胺鹽酸鹽(光學異構物，滯留時間短)
以相似於實施例261之方法，製造實施例262之化合物。
實施例263 N-環戊基-3-(反式-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)環丙基)苯甲醯胺鹽酸鹽(光學異構物，滯留時間長)
將3-(反式-2-胺基環丙基)-N-環戊基苯甲醯胺鹽酸鹽[光學異構物，衍生自苯甲酸3-(反式-2-((第三丁氧基羰基) 胺基)環丙基)甲酯(光學異構物，滯留時間長)之化合物](300mg)及硼烷-2-甲基吡啶複合物(171mg)溶解於甲醇(3.00mL)/乙酸(0.30mL)，添加二氫2H-哌喃-4(3H)酮(0.310mL)，且於室溫下攪拌混合物18小時。於冰冷卻下添加碳酸氫鈉飽和水溶液至反應混合物，且以乙酸乙酯萃取混合物。依序以水及飽和鹽水清洗萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，且於減壓下濃縮。經NH矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)純化殘質，且添加4mol/L鹽酸/乙酸乙酯溶液(0.534mL)至所得分液。於減壓下蒸發溶劑，且自乙醇/庚烷再結晶殘質以產生標題化合物(300mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.32-1.43(1H,m),1.45-1.78(9H,m),1.81-2.03(4H,m),2.38-2.59(1H,m),2.96-3.09(1H,m),3.24-3.38(2H,m),3.39-3.55(1H,m),3.85-3.98(2H,m),4.14-4.29(1H,m),7.30-7.42(2H,m),7.58-7.65(1H,m),7.66-7.72(1H,m),8.17-8.32(1H,m),9.14-9.50(2H,m).
mp 195-196℃
C20H28N2O2-HCl分析之計算值：C,65.83；H,8.01；N,7.68.實測值：C,65.78；H,7.97；N,7.65.
HPLC滯留時間：4.542分鐘(管柱：CHIRALCEL ODRH(商標名)，4.6mmID x 250mmL，大賽璐股份有限公司所製造，移動相：水/乙腈/TFA=800/200/1，流速：1.0mL/分鐘，溫度：30℃，偵測波長：UV 254nm，濃度：0.5mg/mL，注入體積：0.010mL)
實施例264 N-環戊基-3-(反式-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)環丙基)苯甲醯胺鹽酸鹽(光學異構物，滯留時間短)
以相似於實施例263之方法，製造實施例264之化合物。
實施例265 N-(4,4-二氟環己基)-3-(反式-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)環丙基)苯甲醯胺鹽酸鹽(光學異構物，滯留時間長)
將3-(反式-2-胺基環丙基)-N-(4,4-二氟環己基)苯甲醯胺鹽酸鹽[光學異構物，之化合物衍生自苯甲酸3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲酯(光學異構物，滯留時間長)](200mg)及硼烷-2-甲基吡啶複合物(97.0mg)溶解於甲醇(20.0mL)/乙酸(2.00mL)，添加二氫2H-哌喃-4(3H)酮(0.175mL)，且於室溫下攪拌混合物18小時。於冰冷卻下添加碳酸氫鈉飽和水溶液至反應混合物，且以乙酸乙酯萃取混合物。依序以水及飽和鹽水清洗萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，且於減壓下濃縮。經NH矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘質並於減壓下濃縮。所得殘質溶解於甲醇(5.00mL)，添加4mol/L鹽酸/乙酸乙酯溶液(0.756mL)，且於0℃攪拌混合物16小時。於減壓下蒸發溶劑，且自乙醇/庚烷再結晶殘質以產生標題化合物(111mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.33-1.44(1H,m),1.47-1.55(1H,m),1.57-1.72(4H,m),1.79-2.15(9H,m),2.98-3.09(1H, m),3.26-3.38(2H,m),3.41-3.57(1H,m),3.87-4.06(3H,m),7.32-7.37(1H,m),7.37-7.43(1H,m),7.61(1H,s),7.70(1H,d,J=7.2Hz),8.26(1H,d,J=8.0Hz),9.19(2H,brs).
mp 199-201℃
C21H28N2O2F2-HCl分析之計算值：C,60.79；H,7.04；N,6.75.實測值：C,60.81；H,7.08；N,6.78.
HPLC滯留時間：6.404分鐘(管柱：CHIRALCEL ODRH(商標名)，4.6mmID x 250mmL，大賽璐股份有限公司所製造，移動相：水/乙腈/TFA=800/200/1，流速：1.0mL/分鐘，溫度：30℃，偵測波長：UV 254nm，濃度：0.5mg/mL，注入體積：0.010mL)
實施例266 N-(4,4-二氟環己基)-3-(反式-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)環丙基)苯甲醯胺鹽酸鹽(光學異構物，滯留時間短)
以相似於實施例265之方法，製造實施例266之化合物。
實施例267 3-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(4,4-二氟環己基)苯甲醯胺鹽酸鹽(光學異構物，滯留時間長) A)胺甲酸(環丙基甲基)(反式-2-(3-((4,4-二氟環己基)胺甲醯基)苯基)環丙基)第三丁酯[光學異構物，衍生自苯甲酸3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲酯(光學異構 物，滯留時間長)之化合物]
將3-(反式-2-胺基環丙基)-N-(4,4-二氟環己基)苯甲醯胺鹽酸鹽[光學異構物，衍生自苯甲酸3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲酯(光學異構物，滯留時間長)之化合物](200mg)及碳酸氫鈉(152mg)溶解於THF(5.00mL)/甲醇(5.00mL)，且添加環丙烷甲醛(0.056mL)。於氮氣環境下於60℃攪拌反應混合物2小時，且於冰冷卻下添加硼氫化鈉(45.7mg)。於室溫攪拌反應混合物2小時，添加二碳酸二第三丁酯(0.211mL)至反應混合物，且於室溫下攪拌混合物16小時。將水倒入反應混合物，且以乙酸乙酯萃取混合物。以水及飽和鹽水清洗萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，且於減壓下濃縮。經矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘質以產生標題化合物(128mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.11-0.19(1H,m),0.21-0.30(1H,m),0.38-0.54(2H,m),0.94-1.08(1H,m),1.20-1.33(2H,m),1.43(9H,s),1.54-1.76(4H,m),1.78-2.04(2H,m),2.12-2.20(3H,m),2.84-2.91(1H,m),3.01(1H,dd,J=14.4,7.2Hz),3.29(1H,dd,J=14.4,6.8Hz),4.03-4.17(1H,m),6.04(1H,brs),7.26-7.30(1H,m),7.30-7.36(1H,m),7.50(1H,dt,J=7.2,1.7Hz),7.55(1H,s).
B)3-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(4,4-二氟環己基)苯甲醯胺鹽酸鹽(光學異構物，滯留時間長)
將胺甲酸(環丙基甲基)(反式-2-(3-((4,4-二氟環己基) 胺甲醯基)苯基)環丙基)第三丁酯[光學異構物，衍生自苯甲酸3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲酯(光學異構物，滯留時間長)之化合物](128mg)溶解於THF(2.50mL)/甲醇(2.50mL)，於0℃添加4mol/L鹽酸/乙酸乙酯溶液(1.07mL)，且於室溫下攪拌混合物18小時。於減壓下濃縮反應混合物，且自乙醇/庚烷再結晶殘質以產生標題化合物(79.1mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.31-0.41(2H,m),0.54-0.62(2H,m),0.99-1.12(1H,m),1.31-1.40(1H,m),1.49-1.59(1H,m),1.60-1.72(2H,m),1.81-1.97(3H,m),1.98-2.12(3H,m),2.53-2.59(1H,m),2.93-3.05(3H,m),3.99(1H,q,J=8.7Hz),7.31-7.36(1H,m),7.36-7.42(1H,m),7.61(1H,s),7.67-7.73(1H,m),8.27(1H,d,J=7.2Hz),9.16(2H,brs).
mp 179-181℃
C20H26N2OF2-HCl分析之計算值：C,62.41；H,7.07；N,7.28.實測值：C,62.41；H,7.20；N,7.27.
HPLC滯留時間：40.244分鐘(管柱：CHIROBIOTIC V2(商標名)，4.6mmID x 250mmL，Sigma-Aldrich Co.LLC所製造，移動相：甲醇/三乙胺/乙酸=1000/0.25/0.75，流速：1.0mL/分鐘，溫度：30℃，偵測波長：UV 220nm，濃度：0.5mg/mL，注入體積：0.010mL)
實施例268 3-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(4,4-二氟環己基) 苯甲醯胺鹽酸鹽(光學異構物，滯留時間短)
以相似於實施例267之方法，製造實施例268之化合物。
實施例269 3-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽(光學異構物，滯留時間長) A)胺甲酸(環丙基甲基)(反式-2-(3-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)第三丁酯[光學異構物，衍生自苯甲酸3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲酯(光學異構物，滯留時間長)之化合物]
將3-(反式-2-胺基環丙基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽[光學異構物，衍生自苯甲酸3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲酯(光學異構物，滯留時間長)之化合物](302mg)及碳酸氫鈉(184mg)溶解於THF(5.00mL)/甲醇(5.00mL)，且添加環丙烷甲醛(0.068mL)。於氮氣環境下於60℃攪拌反應混合物3小時，且於冰冷卻下添加硼氫化鈉(55.2mg)。於室溫攪拌反應混合物2小時，添加二碳酸二第三丁酯(0.254mL)至反應混合物，且於室溫下攪拌混合物16小時。將水倒入反應混合物，且以乙酸乙酯萃取混合物。以水及飽和鹽水清洗萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，且於減壓下濃縮。經矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘質以產生標題化合物(177mg)。
MS(API+)：[M+H]+ 496.3.
B)3-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽(光學異構物，滯留時間長)
將胺甲酸(環丙基甲基)(反式-2-(3-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)胺甲醯基)苯基)環丙基)第三丁酯[光學異構物，衍生自苯甲酸3-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲酯(光學異構物，滯留時間長)之化合物](177mg)溶解於THF(2.50mL)/甲醇(2.50mL)，且混合物冷卻至0℃。添加4mol/L鹽酸/乙酸乙酯溶液(1.34mL)，且於室溫下攪拌混合物18小時。於減壓下濃縮反應混合物以產生標題化合物(192mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.33-0.41(2H,m),0.52-0.61(2H,m),1.02-1.17(1H,m),1.30-1.39(1H,m),1.47-1.55(1H,m),1.56-1.65(1H,m),1.69-1.81(1H,m),1.84-2.02(3H,m),2.61(1H,ddd,J=9.9,6.3,3.4Hz),2.86-3.09(4H,m),3.26-3.36(1H,m),3.41(1H,t,J=6.4Hz),3.64(1H,t,J=6.6Hz),7.31-7.36(1H,m),7.36-7.41(1H,m),7.67(1H,s),7.69-7.73(1H,m),8.47(1H,d,J=7.2Hz),9.52(2H,brs).
HPLC滯留時間：9.514分鐘(管柱：CHIROBIOTIC V2(商標名)，4.6mmID x 250mmL，Sigma-Aldrich Co.LLC所製造，移動相：甲醇/三乙胺/乙酸=1000/1/1，流速：1.0mL/分鐘，溫度：30℃，偵測波長：UV 220nm，濃度：0.5mg/mL， 注入體積：0.010mL)
實施例270 3-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽(光學異構物，滯留時間短)
以相似於實施例269之方法，製造實施例270之化合物。
實施例271 3-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯甲醯胺3/2富馬酸鹽(光學異構物，滯留時間長)
將3-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽(光學異構物，滯留時間長)(167mg)溶解於甲醇，於冰冷卻下添加碳酸氫鈉飽和水溶液，且以乙酸乙酯萃取混合物。合併萃取物，依序以水及飽和鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥，且於減壓下濃縮。經NH矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化殘質並於減壓下濃縮。將所得殘質溶解於乙醇(2.00mL)，添加富馬酸(52.2mg)於乙醇(3.00mL)之溶液，且於室溫下攪拌混合物10分鐘。於減壓下濃縮反應混合物，且自乙醇/庚烷再結晶殘質以產生標題化合物(65.4mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 0.09-0.18(2H,m),0.37-0.46 (2H,m),0.82-0.96(1H,m),1.02-1.19(2H,m),1.50-1.66(2H,m),1.70-1.81(2H,m),2.01(1H,dd,J=9.1,4.9Hz),2.36-2.47(2H,m),2.58(2H,d,J=6.8Hz),2.88-2.98(2H,m),3.16(2H,q,J=10.2Hz),3.25-3.45(2H,m),3.68-3.84(1H,m),6.58(3H,s),7.18-7.24(1H,m),7.28-7.35(1H,m),7.48(1H,s),7.59(1H,d,J=7.2Hz),8.16(1H,d,J=8.0Hz).
mp 120-122℃
C21H28N3OF3-1.5C4H4O4分析之計算值：C,56.94；H,6.02；N,7.38.實測值：C,56.74；H,6.09；N,7.35.
HPLC滯留時間：9.579分鐘(管柱：CHIROBIOTIC V2(商標名)，4.6mmID x 250mmL，Sigma-Aldrich Co.LLC所製造，移動相：甲醇/t乙酸三乙基銨=1000/1，流速：1.0mL/分鐘，溫度：30℃，偵測波長：UV 220nm，濃度：0.5mg/mL，注入體積：0.010mL)
實施例272 2-(反式-2-胺基環丙基)-5-氟-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽 A)(E)-丙烯酸3-(2-溴-4-氟苯基)甲酯
添加乙酸2-(三苯基膦烯)甲酯(3.11g)至2-溴-4-氟苯甲醛(7.68g)於甲苯(20.0mL)之溶液，且於室溫下攪拌混合物5小時。添加甲苯至反應混合物，且經矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化混合物以產生標題化合物(3.90g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.82(3H,s),6.33(1H,d,J=16.3 Hz),7.02-7.10(1H,m),7.34-7.39(1H,m),7.60(1H,dd,J=8.9,5.9Hz),7.99(1H,d,J=16.3Hz).
B)羧酸反式-2-(2-溴-4-氟苯基)環丙烷甲酯
以相似於實施例63步驟A之方法獲得標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.28-1.33(1H,m),1.59-1.66(1H,m),1.73-1.81(1H,m),2.60-2.68(1H,m),3.75(3H,s),6.90-7.04(2H,m),7.32(1H,dd,J=8.3,2.7Hz).
C)反式-2-(2-溴-4-氟苯基)環丙烷羧酸
將羧酸反式-2-(2-溴-4-氟苯基)環丙烷甲酯(840mg)溶解於甲醇(15.0mL)/THF(10.0mL)，添加2mol/L氫氧化鈉水溶液(4.61mL)，且於室溫攪拌混合物隔夜。添加水至反應混合物，且以二***清洗混合物。於冰冷卻下以6mol/L鹽酸中和水層，且以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水清洗萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，且於減壓下濃縮以產生標題化合物(625mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.35-1.43(1H,m),1.64-1.73(1H,m),1.74-1.81(1H,m),2.66-2.76(1H,m),6.91-7.07(2H,m),7.33(1H,dd,J=8.0,2.7Hz).
D)5-氟苯甲酸2-(反式-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲酯
以相似於實施例109步驟A及B之方法獲得標題化合 物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.17-1.26(2H,m),1.46(9H,s),2.48-2.58(2H,m),3.92(3H,s),5.18(1H,brs),7.08-7.21(2H,m),7.56-7.65(1H,m).
E)2-(反式-2-胺基環丙基)-5-氟-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
以相似於實施例63步驟D至F之方法獲得標題化合物。
實施例273 2-(反式-2-((1-環丙基哌啶-4-基)胺基)環丙基)-5-氟-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽
以相似於實施例175之方法，製造實施例273之化合物。
根據上述實施例所述方法或其相似方法所製造之化合物列示於下表。於表中，MS表示實測值。
實驗實例1
下文說明之基因工程法係依據書本(Maniatis等人之”分子選殖法(Molecular Cloning)，Cold Spring Harbor Laboratory,1989)或試劑中隨附之製程說明中之方法進行。
(1)具有TEV蛋白酶裂解序列之標記GST之表現載體之構築法
具有TEV蛋白酶裂解序列之標記GST之表現載體係採用連續2次PCR方法構築。首先，使用pGEX6P1(GE
Healthcare)(作為模板)、兩個引子：
GST-Sw-F：5’-AGAATCATTTAAATGGTGATCATGTAACCCATCCT-3’[SEQ ID NO：1]
GST-Tv-R1：5’-CGCCCTGAAAGTACAGGTTCTCATCCGATTTTGGAGGATGGTCG-3’[SEQ ID NO：2]
與PrimeStar GXL DNA聚合酶(Takara Bio Inc.)進行PCR。混合0.5μL模板DNA、10μL PrimeStar GXL DNA聚合酶緩衝液、4μL 2.5mM dNTP溶液、各1.5μL之10μM引子溶液、1μL PrimeStar GXL DNA聚合酶，及31.5μL無菌蒸餾水。於98℃處理1分鐘後，開始PCR，其係重複進行35次下列反應：98℃ 10秒，65℃ 5秒，及72℃ 25秒，然後在72℃反應1分鐘。然後使用所得PCR產物(作為模板)、兩個引子：
GST-Sw-F：5’-AGAATCATTTAAATGGTGATCATGTAACCCATCCT-3’[SEQ ID NQ：1]
GST-Tv-R2：5’-ATAATAGGATCCGCCCTGAAAGTACAGGTTCTC-3’[SEQ ID NO：3]
與PrimeStar GXL DNA聚合酶進PCR。混合0.5μL模板DNA、10μL PrimeStar GXL DNA聚合酶緩衝液、4μL 2.5mM dNTP溶液、各1.5μL之10μM引子溶液、1μL PrimeStar GXL DNA聚合酶、及31.5μL無菌蒸餾水。於98℃處理1分鐘後，開始PCR，其係重複進行25次下列反應：於98℃ 10秒，於65℃ 5秒，及於72℃ 25秒，然後於72℃反應1分鐘。所得PCR產物於瓊脂糖凝膠(1%)電泳分析，並從凝膠回收含有部份GST基因之約0.3kbp DNA片段。所回收之DNA片段使用限制酶Swa I(New England Biolabs)及Bam HI(Takara Bio Inc.)裂解，及嵌入pGEX6P1之Swa I/Bam HI位點，構築成表現載體pGEX7V1。
(2)人類LSD1(AOF2)基因之選殖
人類LSD1基因之選殖法係採用PCR方法，使用腦cDNA集合庫(Takara Bio Inc.)(作為模板)、兩個引子：
hLSD1-NheI-ko-F：5’-TATTATGCTAGCGCCACCATGTTATCTGGGAAGAAGGCGGCAGC-3’[SEQ ID NQ：4]
hLSD1-St-NotI-R：5’-TATTATGCGGCCGCTCACATGCTTGGGGACTGCTGTGC-3’[SEQ ID NO：5]
與Pyrobest DNA聚合酶(Takara Bio Inc.)。混合0.5μL模板DNA、5μL Pyrobest DNA聚合酶緩衝液、4μL 2.5mM dNTP溶液、各2.5μL之10μM引子溶液、0.5μL Pyrobest DNA聚合酶、與35μL無菌蒸餾水。於98℃反應1分鐘後，開始PCR，其係重複進行35次下列反應：98℃ 10秒，68℃ 5秒，及72℃ 2.5分鐘，然後在72℃下反應1分鐘。所得PCR產物於瓊脂糖凝膠(1%)電泳分析(1%)，並從凝膠回收含有人類LSD1基因之約2.5kbp DNA片段。所回收之DNA片段使用限制酶Nhe I及Not I(Takara Bio Inc.)裂解，及嵌入pcDNA3.1(+)(Invitrogen)之Nhe I/Not I位點，構築成表現質體pcDNA3.1/hLSD1。
(3)於大腸桿菌(Escherichia coli)中構築人類LSD1(172-833)之表現質體
於大腸桿菌中構築人類LSD1(172-833)之表現質體時係採用PCR方法，使用pcDNA3.1/hLSD1(作為模板)、兩個引子：
hLSD1-172aa-Bg12-F：5’-ATAATAAGATCTTCGGGTGTGGAGGGCGCAGCTT-3’[SEQ ID NO：6]
hLSD1-833aa-St-NotI-R：5’-ATAATAGCGGCCGCCATGGCCCCCAAAAACTGGTCTGCA-3’[SEQ ID NO：7]
與PrimeStar MAX DNA聚合酶(Takara Bio Inc.)。混合1μL模板DNA、25μL PrimeStar MAX DNA聚合酶酵素預混合物、各1.5μL之10μM引子溶液、及21μL無菌 蒸餾水。於98℃反應1分鐘後，開始PCR，其係重複進行25次下列反應：於98℃ 10秒及於68℃ 8秒，然後於72℃反應1分鐘。所得PCR產物於瓊脂糖凝膠(1%)電泳分析(1%)，並從凝膠回收含有人類LSD1(172-833)基因之約2kbp DNA片段。所回收之DNA片段使用限制酶Bgl II及Not I(Takara Bio Inc.)裂解，及嵌入pGEX7V1之Bam HI/Not I位點，構築成表現質體pGEX7V1/GST-hLSD1(172-833)。
(4)LSD1製法
大腸桿菌C43(DE3)pLysS係使用表現質體pGEX7V1/GST-hLSD1(172-833)轉形。取所得重組大腸桿菌接種至已添加100mg/L氨苄青黴素(ampicillin)及35mg/L氯黴素(chloramphenicol)之TB培養基(1.2%胰蛋白腖、2.4%酵母萃取物、0.4%甘油、17mM磷酸二氫鉀及72mM磷酸氫二鉀)中，於37℃培養。當混濁度達到500Klett單位時，改變培養溫度為16℃，添加終濃度為0.5mM之IPTG(異丙基β-D-1-硫代哌喃半乳糖苷)，以誘導表現，再培養細胞14小時。培養基於6,000g下離心15分鐘，及回收大腸桿菌集結塊。
取用於12L培養基之大腸桿菌集結塊懸浮於1000mL PBS(Immuno-Biological Laboratories Co.,Ltd.)、0.15M NaCl、5%(V/V)甘油(緩衝液A)、及5000單位Benzonase核酸酶(Merck)、1000mg溶菌酶(Lysozyme)，並添加10片蛋白酶抑制劑(Roche)錠。採用Branson超音波崩解器，利 用超音波擾動懸浮液3min，及於33,000g下離心60min，回收上清液。施加上清液至兩支GSTrap 4B 5mL管柱(GE Healthcare)(其已預先經過0.1M Tris(pH 8.0)、0.15M NaCl、5%(V/V)甘油(緩衝液B)平衡)，並分別使用30mL緩衝液B洗滌管柱。使用添加13mL GSH(終濃度20mM)之緩衝液B從各管柱中溶離出GST-hLSD1(172-833)，加至兩支HiLoad 26/60 Superdex 200pg管柱(GE Healthcare)(已預先經過緩衝液B平衡)，並使用380mL緩衝液B溶離。共取60mL包含GST-hLSD1(172-833)之溶離份，使用20mM Tris(pH 8.0)(緩衝液C)稀釋5倍，加至Mono Q 10/100 GL管柱(GE Healthcare)(已預先經過緩衝液C平衡)，並進行0-500mM NaCl梯度溶離，產生純化之GST-hLSD1(172-833)。添加3.4mg之His-TEV蛋白酶至約34mg GST-hLSD1(172-833)中，混合物使用50mM Tris(pH 8.0)、0.5mM EDTA、1mM DTT於4℃下處理16小時，裂解GST標記。取裂解反應後之反應混合物加至Ni-NTA Superflow Cartridges 1mL(QIAGEN)與GSTrap 4B 5mL管柱(GE Healthcare)兩支串聯管柱(已預先經過添加終濃度為20mM咪唑之緩衝液A平衡)，及回收包含已沒有GST標記之hLSD1(172-833)之溶離份。採用AmiconUltra 15(NWCO 30K)(日本Millipore)濃縮至10mL，使用HiLoad 26/60 Superdex 200pg管柱(GE Healthcare)(已預先經過緩衝液A平衡)純化，產生hLSD1純化產物(8.4mg)。採用BCA蛋白質分析套組(Thermo Fisher Scientific K.K.)，使用牛血清白 蛋白作為標準物，測定hLSD1之蛋白質濃度。
(5)LSD1抑制活性測定法
取試驗化合物溶於2.5% DMSO中，添加4μL至3μL包含7.5ng LSD1之反應溶液(50mM Tris-HCl(pH 8.0)、0.1% BSA、1mM DTT)，混合物於室溫下反應60分鐘。添加3μL生物素-組織蛋白H3單甲基化K4肽溶液(NH2-ART(me-K)QTARKSTGGKAPRKQLAGGK(生物素)-CONH2)(3.3μM)啟動反應。於室溫下反應5分鐘後，添加5μL之1mM 2-PCPA溶液中止反應。再添加5μL包含標記銪之抗組織蛋白H3抗體(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)及抗生物蛋白鏈菌素-XL665(Cisbio)之檢測溶液(800mM氟化鉀、0.1% BSA)，混合物靜置60分鐘。採用Envision(PerkinElmer)測定實時解析螢光(激發光320nm，發射光615nm、665nm)。採用下列公式計算試驗化合物之LSD1抑制率(%)： 抑制率(%)=(1-(試驗化合物數值-空白值)÷(對照值-空白值))x 100
以LSD1酵素反應混合物在不添加化合物條件下得到之數值作為對照值，以在不添加化合物及不添加LSD1酵素條件下之數值為空白值。以達到50%抑制率時所需濃度作為IC50值。其結果示於表2。
實驗實例2 (1)MAO-A抑制活性測定法
下文說明之MAO-A抑制活性分析法係依據來自Promega KK之MAO-Glo(註冊商標)分析法之製程。
取試驗化合物溶於4% DMSO中，添加包含400ng MAO-A酵素(Sigma-Aldrich Co.LLC.)之12.5μL至25μL反應溶液(100mM HEPES(pH 7.5)、5%甘油)，混合物於室溫下反應10分鐘。添加12.5μL MAO受質(Promega KK)(160μM)啟動反應。於室溫下反應60分鐘後，添加螢光素檢測試劑(Promega KK)(50μL)中止反應。於室溫下攪拌反應20分鐘後，採用Envision(PerkinElmer)測定發光度。採用下列公式計算試驗化合物之MAO-A抑制率(%)：抑制率(%)=(1-(試驗化合物數值-空白值)÷(對照值-空白值))x 100
以MAO-A酵素反應混合物在不添加化合物條件下得到之數值作為對照值，以在不添加化合物及不添加MAO-A酵素條件下之數值為空白值。以達到50%抑制率時所需濃度作為IC50值。其結果示於表2。
(2)MAO-B抑制活性測定法
下文說明之MAO-B抑制活性分析法係依據來自Promega KK之MAO-Glo(註冊商標)分析法之製程。
取試驗化合物溶於4% DMSO中，添加包含400ng MAO-B酵素(Sigma-Bldrich Co.LLC.)之12.5μL至25μL反應溶液(100mM HEPES(pH 7.5)、5%甘油、10%DMSO)， 混合物於室溫下反應10分鐘。添加12.5μL MAO受質(Promega KK)(16μM)啟動反應。於室溫下反應60分鐘後，添加螢光素檢測試劑(Promega KK)(50μL)中止反應。於室溫下攪拌反應20分鐘後，採用Envision(PerkinElmer)測定發光度。採用下列公式計算試驗化合物之MAO-B抑制率(%)：抑制率(%)=(1-(試驗化合物數值-空白值)÷(對照值-空白值))x 100
以MAO-B酵素反應混合物在不添加化合物條件下得到之數值作為對照值，以在不添加化合物及不添加MAO-B酵素條件下之數值為空白值。以達到50%抑制率時所需濃度作為IC50值。其結果示於表2。
如表2所示，本發明化合物具有優異之LSD1抑制活性。此外，本發明化合物之MAO-A抑制活性及MAO-B抑制活性低，且本發明化合物具有選擇性LSD1抑制活性。
實驗實例3 大鼠初代培養神經元中之Gad1 H3K4甲基化誘導活性 實驗方法
從胎齡19天之SD大鼠胚胎單離出海馬迴與腦皮質，使用神經細胞解離培養基(Nerve Cell Dissociation Medium)(SUMITOMO BAKELITE CO.,LTD.,#MB-X9901)製 備細胞懸浮液，塗佈在已塗覆聚D-離胺酸之6孔板上(日本BD,#356413)，密度為900000個細胞/孔。在37℃與5% CO2條件下，細胞於包含B27補充劑(Invitrogen,#17504044，稀釋1：50)、2mM L-麩醯胺(Lonza,#B76053)、100U/mL青黴素/100μg/mL鏈黴素(Lonza,#17-602E)與20μg/mL硫酸慶大黴素(gentamicin sulfate)(Lonza,#17-519Z)之神經基礎培養基(Invitrogen,#211103049)中培養9至12天。
然後，添加化合物至終濃度為1或10μM，細胞再培養3天。吸出培養上清液，添加冰冷之PBS，使用CELL SCRAPER(IWAKI)，於冰上收集細胞懸浮液。在3000rpm與4℃下離心5分鐘，排除上清液，取集結塊懸浮於溶胞緩衝液1[60mM KCl、30mM NaCl、10mM MgCl2、0.2mM EGTA、30mM Tris-HCl(pH 7.6)、0.3M蔗糖、0.5mM DTT、蛋白酶抑制劑(Roche,#4693132)](750μL)。另外，添加0.3% NP40/溶胞緩衝液1(750μL)，於冰上培養5分鐘溶解細胞。然後，懸浮液於10000g與4℃下離心10分鐘，排除上清液，取集結塊懸浮於溶胞緩衝液2[60mM KCl、30mM NaCl、10mM MgCl2、0.2mM EGTA、30mM Tris-HCl(pH 7.6)、1.2M蔗糖、0.5mM DTT、蛋白酶抑制劑(Roche,#4693132)](1mL)中，懸浮液於10000g與4℃下離心10分鐘。排除上清液，取集結塊懸浮於MNase緩衝液[50mM Tris-HCl(pH 7.6)、4mM MgCl2、1mM CaCl2、0.3M蔗糖、蛋白酶抑制劑(Roche、#4693132)](180μL)中， 添加MNase I(Thermo #88216)至終濃度5U/mL，混合物於37℃下培養20分鐘。添加0.5M EDTA(10μL)，混合物於13000rpm與4℃下離心5分鐘。收集上清液作為染色質部份，用於進行染色質免疫沉澱法。
染色質免疫沉澱法係採用OneDay ChIP套組(Diagenode,#313-80461)及H3K4me2抗體(Millipore,#07-030)進行。採用由染色質免疫沉澱法得到之DNA作為模板，由Gad1基因上游之基因組區進行定量性PCR，並測定Gad1 H3K4me2含量。定量性PCR係採用ABI PRISM 7900HT序列檢測系統(Applied Biosystems)，使用前向引子：5’-TGATCTTTTCCCTGCTGTCA-3’(SEQ ID NO：8)，反向引子：5’-TCCCATGAGTAATCCAGAACG-3’(SEQ ID NO：9)，及SYBR Green Realtime PCR Master Mix-Plus-(TOYOBO,#QPK-212)進行。由添加化合物時之H3K4me2含量與對照組之H3K4me2含量(未添加化合物，100%)比較，表示該化合物所誘導之Gad1 H3K4me2。
Gad1 H3K4me2誘導活性(%)(以相對於對照組之H3K4me2誘導百分比表示)=(添加化合物時之H3K4me2含量÷未添加化合物時之H3K4me2含量)×100
採用上述方法測定各化合物之Gad1 H3K4me2誘導活性示於表3。
由上述結果可見，本發明化合物具有誘導H3K4甲基化作用之效力。
實驗實例4 小鼠之血球數量分析法 實驗方法
讓雄性ICR小鼠(下文稱為小鼠)在圈養籠中適應至少一週。小鼠飼養在控制溫度與濕度之飼養室內，採用12：12小時照光-黑暗循環，且容許自由攝食與飲水。
取化合物懸浮於0.5%甲基纖維素/0.02%檸檬酸/蒸餾水中，經口投藥。所有化合物投與小鼠之劑量均為1mg/kg、10mg/kg、50mg/kg或100mg/kg(體重)。投與化合物後第2天時，收集全血。
採用Sysmex XT-1800i(Sysmex Corporation)，測定所收集全血中每單位體積之白血球數、紅血球數、及血小板數。與未接受投與化合物之小鼠(對照組)之各血球數之平均值比較，來決定各化合物對各血球數之影響，且接受投與化合物之小鼠之各血球數之數值係以百分比表示。
化合物投藥組相對於對照組之血球數百分比(%)=(化合物投藥組之平均血球數÷化合物未投藥組之平均血球數)×100
採用上述方法測定之化合物投藥組相對於對照組之血球數百分比(%)示於表4。
[表4-1]
[表4-2]
由上述結果可見，本發明化合物降低對白血球數、紅血球數及血小板數之影響。
實驗實例5 於小鼠海馬迴分佈性之分析 實驗方法
讓雄性ICR小鼠(下文稱為小鼠)在圈養籠中適應至少一週。小鼠飼養在控制溫度與濕度之飼養室內，採用12：12小時照光-黑暗循環，且容許自由攝食與飲水。
取化合物懸浮於0.5%甲基纖維素/0.02%檸檬酸/蒸餾水中，經口投藥。所有化合物投與小鼠之劑量均為10mg/kg(體重)。
在投與化合物後0.5小時、或1小時、或1.5小時時收集全血，同時單離海馬迴。採用LC/MS/MS方法測定各試驗化合物之血漿濃度與海馬迴濃度，計算比值(海馬迴濃度/血漿濃度比值)，並分析在海馬迴中之分佈。其結果示於表5。
[表5]
如表5所示，本發明化合物均已證實可分佈在海馬迴中。
縮寫列表
H3K4me2：在離胺酸4之二甲基化組織蛋白H3
PBS：磷酸鹽緩衝生理食鹽水
EGTA：乙二醇四乙酸
DTT：二硫蘇糖醇
NP40：Nonidet P-40
MNase：微球菌核酸內切酶
EDTA：乙二胺四乙酸
定量性PCR(qPCR)：定量性聚合酶鏈反應
調配實例1
可例如依據下列配方，製造包含本發明化合物作為活性成份之醫藥。
取上述(1)、(2)及(3)之總量與5mg(4)混合，混合物造 粒。添加其餘5mg(4)，全部密封於明膠膠囊中。
取上述(1)、(2)及(3)之總量與20mg(4)及2.5mg(5)混合，混合物造粒。添加其餘10mg(4)與2.5mg(5)，混合物壓縮模製成錠劑。
(工業用途)
本發明化合物具有優異之LSD1抑制作用，因此適用為醫藥，如癌症、精神***症、阿茲海默症(Alzheimer’s disease)、帕金森氏症(Parkinson’s disease)或亨丁頓氏症(Huntington’s disease)等等之預防劑或治療劑。
此申請案係依據國際申請案編號PCT/JP2013/077863，其完整揭示內容已以引用之方式併入本文中。
<110> 武田藥品工業股份有限公司
<120> 環丙胺化合物及其用途
<130> 2786
<150> PCT/JP2013/077863
<151> 2013-10-11
<160> 9
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 35
<212> DNA
<213> 人造序列
<220>
<223> 引子
<400> 1
<210> 2
<211> 44
<212> DNA
<213> 人造序列
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Claims (19)

  1. 一種下式代表之化合物或其鹽， 其中A為視需要具有取代基(群)之烴基、或視需要具有取代基(群)之雜環基；B為視需要再具有其他取代基(群)之苯環；R1、R2及R3分別獨立為氫原子、視需要具有取代基(群)之烴基、或視需要具有取代基(群)之雜環基；A及R1視需要彼此鍵結並與其相鄰之氮原子共同形成視需要具有取代基(群)之環狀基；及R2及R3視需要彼此鍵結並與其相鄰之氮原子共同形成視需要具有取代基(群)之環狀基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中A為(1)視需要具有取代基(群)之C1-6烷基，(2)視需要具有取代基(群)之C3-8環烷基，(3)視需要具有取代基(群)之C6-14芳基，(4)具有C6-14芳基之C1-6烷基，該C6-14芳基視需要具有取代基(群)，該C1-6烷基視需要再具有取代基(群)，(5)具有雜環基之C1-6烷基，該雜環基視需要具有取代基(群)，或(6)視需要具有取代基(群)之雜環基。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中B為苯環，其視需要再具有1至3個選自下列者之取代基：(1)鹵原子，(2)C1-6烷基，及(3)C1-6烷氧基。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中R1為氫原子或視需要具有取代基(群)之C1-6烷基。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中R2為氫原子、視需要具有取代基(群)之C1-6烷基、或C3-8環烷基。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中R3為(1)氫原子，(2)視需要具有取代基(群)之C1-6烷基，(3)視需要具有取代基(群)之C3-8環烷基，(4)具有C6-14芳基之C1-6烷基，該C6-14芳基視需要具有取代基(群)，該C1-6烷基視需要再具有取代基(群)，(5)視需要具有取代基(群)之C3-8環烷基-C1-6烷基，(6)具有雜環基之C1-6烷基，該雜環基視需要具有取代基(群)，或(7)視需要具有取代基(群)之雜環基。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中A為 (1)C1-6烷基，其視需要具有C3-8環烷基，該C3-8環烷基視需要具有1至5個鹵原子，(2)C3-8環烷基，其視需要具有1至5個鹵原子，(3)苯基，其視需要具有1至3個選自下列者之取代基：(a)鹵原子，(b)C1-6烷基，其視需要具有1至3個選自下列者之取代基：鹵原子、苯基、及硫嗎啉基，該硫嗎啉基視需要具有1至3個側氧基，(c)C1-6烷基磺醯基，(d)C1-6烷氧基，其視需要具有1至5個鹵原子，(e)苯基，(f)嘧啶基、哌基、吡咯啶基、嗎啉基、二氫咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、噻唑基或6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]***并[4,3-a]氮雜環庚烯基，其各視需要具有1至3個選自下列者之取代基：C1-6烷基、C1-6烷氧基及側氧基，及(g)嘧啶基氫硫基(pyrimidinylsul fanyl)，其視需要具有1至3個C1-6烷基，(4)甲基或乙基，各具有苯基，該苯基視需要具有1至3個選自下列者之取代基：(a)氰基，(b)嗎啉基或吡咯啶基，其各視需要具有1至3個側氧基，(c)苯氧基，及 (d)吡基氧基，該甲基或乙基各視需要再具有嗎啉基，(5)具有雜環基之C1-6烷基，該雜環基視需要具有1至3個選自C1-6烷基(其視需要具有1至5個鹵原子)之取代基，該雜環基係選自：吡啶基、2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯基及吡基，或(6)吡咯啶基、哌啶基、吡啶基、吡唑基、異唑基、唑基、吲唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、氮雜環庚烷基、苯并噻唑基、二氫苯并噻唑基、二氫苯并基、苯并咪唑基、喹啉基、7,8,9,10-四氫-6H-氮雜環庚烯并[1,2-a]苯并咪唑基、或四氫喹唑啉基，其各視需要具有1至3個選自下列者之取代基：(a)C1-6烷基，其視需要具有1至5個選自下列者之取代基：鹵原子、C3-8環烷基、及苯基，該苯基視需要具有1至5個鹵原子)，(b)苯基，其視需要具有1至5個鹵原子，(c)側氧基，(d)羥基，(e)苯氧基，其視需要具有1至5個鹵原子，及(f)嗎啉基或噻吩基；B為苯環，其視需要再具有1至3個選自下列者之取代基： (1)鹵原子，(2)C1-6烷基，及(3)C1-6烷氧基；R1為氫原子或C1-6烷基，該C1-6烷基視需要具有1至3個氰基；R2為氫原子或C3-8環烷基；R3為(1)氫原子，(2)C1-6烷基，(3)C3-8環烷基，其視需要具有1至3個鹵原子，(4)具有苯基之甲基，該苯基視需要具有1至3個選自下列者之取代基：(a)鹵原子，(b)氰基，(c)C1-6烷基，其視需要具有1至5個鹵原子，(d)C1-6烷氧基，(e)二-C1-6烷基胺基，及(f)吡基，(5)C3-8環烷基-C1-6烷基，(6)C1-6烷基，其具有1至3個選自下列者之取代基：3,4-二氫-2H-1,4-苯并基、噻吩基及四氫哌喃基，其各視需要具有1至3個選自下列者之取代基：C1-6烷基及側氧基，或(7)哌啶基、四氫哌喃基、或四氫硫哌喃基，其各視需 要具有1至3個選自下列者之取代基：(a)C1-6烷基，其視需要具有1至5個鹵原子，(b)C3-8環烷基，(c)C1-6烷基-羰基，及(d)側氧基；及A及R1視需要彼此鍵結並與其相鄰之氮原子共同形成吡咯啶基、哌啶基、5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、或1,3-二氫-2H-異吲哚基。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中A為(1)C3-8環烷基，其視需要具有1至5個鹵原子，(2)苯基，其視需要具有一個嘧啶基，或(3)哌啶基、吡唑基、異唑基、噻唑基、噻二唑基、或四氫哌喃基，其各視需要具有1至3個選自下列者之取代基：C1-6烷基，其視需要具有1至5個選自下列者之取代基：鹵原子及C3-8環烷基；B為苯環，其視需要再具有一個選自下列者之取代基：(1)鹵原子，(2)C1-6烷基，及(3)C1-6烷氧基；R1為氫原子；R2為氫原子；及R3為(1)C3-8環烷基，其視需要具有1至3個鹵原子， (2)C3-8環烷基-C1-6烷基，(3)具有一個四氫哌喃基之C1-6烷基，或(4)哌啶基或四氫哌喃基，其各視需要具有一個選自下列者之取代基：(a)C1-6烷基，其視需要具有1至5個鹵原子，及(b)C3-8環烷基。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中A為(1)C3-8環烷基，其視需要具有1至5個鹵原子，或(2)哌啶基、異唑基、噻二唑基、或四氫哌喃基，其各視需要具有一個C1-6烷基，該C1-6烷基其視需要具有1至5個鹵原子；B為苯環；R1為氫原子；R2為氫原子；及R3為(1)C3-8環烷基，其視需要具有1至3個鹵原子，(2)C3-8環烷基-C1-6烷基，或(3)哌啶基或四氫哌喃基，其各視需要具有一個C3-8環烷基。
  10. 一種3-(反式-2-((環丙基甲基)胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,2-唑-3-基)苯甲醯胺或其鹽。
  11. 一種3-(反式-2-((1-環丙基哌啶-4-基)胺基)環丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醯胺或其鹽。
  12. 一種3-(反式-2-(環丁基胺基)環丙基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲醯胺或其鹽。
  13. 一種醫藥，其包含申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之醫藥，其係LSD1抑制劑。
  15. 如申請專利範圍第13項所述之醫藥，其係精神***症、阿茲海默症(Alzheimer’s disease)、帕金森氏症(Parkinson’s disease)或亨丁頓氏症(Huntington’s disease)之預防劑或治療劑。
  16. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其係用於預防或治療精神***症、阿茲海默症、帕金森氏症或亨丁頓氏症。
  17. 一種於哺乳動物中抑制LSD1之方法，其包括對該哺乳動物投與有效量之申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽。
  18. 一種預防或治療哺乳動物之精神***症、阿茲海默症、帕金森氏症或亨丁頓氏症之方法，其包括對該哺乳動物投與有效量之申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽。
  19. 一種申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽之用途，其係用於製造供精神***症、阿茲海默症、帕金森氏症或亨丁頓氏症之預防劑或治療劑。
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